JPH01125322A - アルドース還元酵素阻害剤 - Google Patents

アルドース還元酵素阻害剤

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JPH01125322A
JPH01125322A JP63207571A JP20757188A JPH01125322A JP H01125322 A JPH01125322 A JP H01125322A JP 63207571 A JP63207571 A JP 63207571A JP 20757188 A JP20757188 A JP 20757188A JP H01125322 A JPH01125322 A JP H01125322A
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眞志 橋本
Teruo Oku
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Yoshikuni Ito
義邦 伊藤
Kozo Sawada
弘造 澤田
Chiyoshi Kasahara
千義 笠原
Yukihisa Baba
幸久 馬場
Takayuki Namiki
隆之 並木
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、一般式（Ｉ） Ｚ　−Ｃ０ＯＨ ［式中、Ｒ１は水素、／司ゲンまたは低級アルコキシ、 Ｒ２はジハロフェニル（低級）アルキル、モして２は低
級アルキレンをそれぞれ意味するコで示きれるキナゾリ
ン誘導体またはその医薬として許容きれる塩を有効成分
として含有するアルドース還元酵素（アルドースリダク
ターゼ）阻害剤に関する。
この発明のキナゾリン誘導体（Ｉ）の医薬として許容さ
れる塩としては、次のようなものを包含しうる。すなわ
ち無機塩基塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナト
リウム塩、カリウム塩、等）、アルカリ土類金属塩（た
とえばカルシウム塩、マグネシウム塩、等）、アンモニ
ウム塩；有機塩基塩、たとえば有機アミン塩（たとえば
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノ
ールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩、等）；塩基性アミノ酸（たとえばアルギニン）と
の塩：その他。
キナゾリン誘導体（Ｉ）及びその塩は新規化合物であり
、以下に示すようなプロセスで製造することができる。
プロセスＩ す （Ｉ［） 又はその塩 −Ｒ３ （Ｉａ） 又はその塩 プロセス２ （Ｉｂ） −ＣＯＯＨ 又はその塩 ［式中、Ｒ１、Ｒ２および２はそれぞれ前と同じ意味、
Ｒ３はカルボキシまたは保護されたカルボキシ、Ｘは脱
離基、モしてＲ３は保護されたカルボキシをそれぞれ意
味する］ 上記プロセスにおける出発物質（Ｉ［）はたとえば次の
方法で製造することができる。
方法Ａ−１ （ＩＶ） 又はその塩 （ＶＩ） 又はその塩 方法Ａ−２ （■） 又はその反応性誘 導体又はその塩 （■） 又はその塩 方法Ａ−３ （■） 又はその塩 （ＶＩ） 又はその塩 方法Ａ−４ （Ｖｌ） 又はその塩 す （Ｉ） 又はその塩 ［式中、Ｒ１及びＲ２は既に定義されたものである。］ この明細書の前述及び後述の記載において、定義の範囲
内に包含される種々の適当な例が以下にくわしく説明さ
れる。
一７＝ この明細書で用いられる１低級」という用語は、別設の
指示がない限り１〜６個の炭素原子を意味するものとす
る。
適当な１ハロゲン」および「ジハロフェニル（低級）ア
ルキル」における適当な「ハロゲン」としてはフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素その他を包含しろる。
適当な１低級アルコキシ」は直鎖又は分枝のものを包含
し、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、
イソペンチルオキシ、ヘキシルオキジ、等であり、なか
でも更に好ましいのは０１〜Ｃ４アルコキシであり、そ
して最も好ましいのはメトキシである。
１ジハロフエニル（低級）アルキル」における適当な′
フェニル（低級）アルキル」としては、ベンジル、フェ
ネチル、フェニルプロピＪＬ−，フェニルブチル、フェ
ニルペンチル、フェニルヘキシル等を包含することがで
きる。
ジハロフェニル（低級）アルキルの最も好ましい例は、
２．３−（又は２．４−又は２．５−又は２．６−又は
３．４−又は３．５−）ジクロロベンジル、４−クロロ
−２−フルオロベンジル、４−プロモー２−フルオロベ
ンジル、２−フルオロ−３−（又は４−）ヨードベンジ
ル、４−プロモー３−クロロベンジルおよび３−クロロ
−４−ヨードベンジルである。
適当な「保護されたカルボキシ」は、エステル化された
カルボキシ基、たとえば低級アルコキシカルボニル（た
とえばメトキシカルポニＪ呟エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニルロポキシカルボニル ブトキシカルボニル、等）、ニトロ基を有していてもよ
い良いモノ（又はジ又はトリ）フェニル（低級）アルコ
キシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニル、
４−ニトロベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキ
シカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル ルボニル、等）、その他であって良く、それらのうちさ
らに好ましい例は０１〜Ｃ４アルコキシカルボニルであ
り、そして最も好ましいものはエトキシカルボニル 適当な「低級アルキレン、は、たとえばメチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、
プロブレン、等のよウナ直鎖式の又は分枝状のものを包
含し得、これらのうちきらに好ましい例は０１〜Ｃ４ア
ルキレンであり、そして最も好ましいものはメチレン及
びメチルメチレンである。
適当な「脱離基」はヒドロキシ及び酸残基を包含し得、
そして「酸残基，の適当な例はハロゲン（たとえば塩素
、臭素、ヨウ素、等）、スルホニルオキシ（たとえばメ
タンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ト
ルエンスルホニルオキシ、等）、その他であり得、その
うちで好ましい例はハロゲンである。
この発明のキナゾリン誘導体（Ｉ）を製造する方法は、
以下にくわしく説明され、る。
（１）プロセス１ 化合物（Ｉａ）又はその塩は、化合物（Ｉｆ）又はその
塩を化合物（Ｉ［）又はその塩と反応きせることにより
製造することができる。
化合物（Ｉ［）及び（Ｉ［［）の適当な塩は、化合物（
Ｉ＞について述べたものと同様のものであって良い。
このプロセスで用いられる化合物（Ｉ）の好ましい例は
ハロ（低級）アルカン酸の低級アルキルエステル（たと
えばクロロ酢酸メチル、ブロモ酢酸メチル、クロロ酢酸
エチル、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸プロピル、クロ
ロ酢酸ｔ−ブチル、３−クロロプロピオン酸エチル、３
−ブロモプロピオン酸エチル、２−クロロプロピオン酸
エチル、２−ブロモプロピオン酸エチル、等）、スルホ
ン酸の低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルエス
テル（たとえばメタンスルホン酸エトキシカルボニルメ
チルエステル、メタンスルホン酸１−エトキシカルボニ
ルエテルエステル ルホン酸エトキシカルボニルメチルエステルンゼンスル
ホン酸１−エトキシカルボニルエチルエステル、トルエ
ンスルホン ルメチルエステル、トルエンスルホン酸１−エトキシカ
ルボニルエチルエステル、等）その他であり得る。
この反応は次のような有機又は無機の塩基の存在下で行
うことができる。すなわちアルカリ金属（たとえばリチ
ウム、ナトリウム、カリウム、等）、アルカリ土類金属
（たとえばカルシウム、等）、アルカリ金属の水素化物
（たとえば水素化ナトリウム、等）、アルカリ土類金属
の水素化物（たとえば水素化カルシウム、等）、アルカ
リ金属の水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、等）、アルカリ金属の炭酸塩（たとえば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、等）、アルカリ金属のｊｉ
２酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、等）、アルカリ金属のアルフキサイド（たとえ
ばナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、
カリウムｔ−ブトキサイド、等）、アルカリ金属アルカ
ン酸（たとえば酢酸ナトリウム、等）、トリアルキルア
ミン（たとえばトリエチルアミン、等）、ピリジン化合
物（たとえばピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメ
チルアミノピリジン、等）、キノリン、その他。
通常、この反応はたとえばジクロロメタン、メタノール
、エタノール、プロパツール、ピリジン、Ｎ．Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等、もしくはそれらの混合物のような
、反応に悪い影響を及ぼきない溶媒中で行なわれる。
反応の温度は臨界的なものでなく、そして反応は通常冷
却下から加熱下の間で行なわれる。
（２）プロセス２ 化合物（Ｉ）又はその塩は、化合物（Ｉｂ）を加水分解
して製造することができる。
加水分解は塩基又は酸の存在下に行うことができ、適当
な塩基はプロセス１に示したような無機塩基である。適
当な酸は有機酸（たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、等）及び無機酸（たとえば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、すン酸、等）である。
通常、この反応はたとえば水、アセトン、ジクロロメタ
ン、メタノール、エタノール、プロパツール、ピリジン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、等又はその混合物の
ようなこの反応に悪影響を及ぼきない溶媒中で行われる
。なおこの反応に用いる塩基又は酸が液体のときは、そ
れもまた溶媒として使用することができる。
反応温度は臨界的なものでなく、該反応はふつう冷却下
から加熱下のあいだで行われる。
出発物質（Ｉ［）及びそれらの中間体を製造するための
方法Ａを以下にくわしく説明する。
（１）裏板人口」 化合物（Ｖｌ）又はその塩は、化合物（ＩＶ）又はその
塩を化合物（Ｖ）又はその塩と反応させて製造すること
ができる。
化合物（ＶＩ）の適当な塩は、化合物（Ｉ）についての
それのような塩基との塩、酸と共に形成される塩例えば
無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、リン酸塩、等）や有機酸付加塩（たとえばギ酸塩、酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩、等）などである。
化合物（ＩＶ）の適当な塩は、化合物（Ｉ）のそれと同
様である。
化合物（Ｖ）の適当な塩は、化合物（ｌで例示した酸付
加塩である。
この反応は通常は、たとえばアセトン、ベンゼン、テト
ラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、等又はその混合物のような反応に悪影響を及ぼき
ない溶媒中で行われる。
反応温度は臨界的のものでなく、該反応は冷却下から加
熱下のあいだで通常は行われる。
（２〉方法Ａ−２ 化合物（■）又はその塩は、化合物（■）又はその反応
性誘導体又はその塩と化合物（Ｖ）又はその塩の反応に
より製造することができる。
化合物（■）の適当な反応性誘導体は、たとえば酸クロ
リドや酸プロミドのような酸ハライド；酸（たとえばリ
ン酸、ジアルキルリン酸、硫酸、亜硫酸、炭酸アルキル
、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸、等）との混合
酸無水物のような酸無水物；複素環式化合物（たとえば
イミダゾール、トリアゾール、等）との活性化酸アミド
；活性化エステル（たとえばシアノメチルエステル、２
゜４−ジニトロフェニルエステル、等）；ソの他の如き
ものを包含し得、このうちさらに好ましい例は上述のよ
うな複素環式化合物との活性化酸アミド及び酸ハライド
であり、そして最も好ましいものはイミダゾールとの活
性化酸アミド及び酸クロリドである。
化合物〈■）及び（■）の適当な塩は、化合物（Ｉ）の
それと同様のものである。
反応は、たとえばアルカリ金属水酸化物（たとえば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、等）、アルカリ金属次
酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、等）、
アルカリ金属炭酸水素塩（たとえ４ｆ炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、等）、トリ（低級）アルキルア
ミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、
等）、ピリジンやその誘導体（たとえばピコリン、ルチ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン、等）その他のよう
な無機又は有機塩基の存在下で好ましく行なうことがで
きる。
この反応において化合物（■）が反応中で遊離酸の形で
またはその塩の形で用いられるときは、該反応は好まし
くは次のような縮合剤の存在下で行われる。すなわちＮ
、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シク
ロへキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド −（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、チ
オニルクロライド、オキサリルクロライド、イ氏級アル
コキシカルボニルハライド（たとえばエチルクロロホル
メート、インブチルクロロホルメート、等）、１−（ｐ
−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−Ｉ
Ｈ−ベンゾトリアゾール、その他。
さらに、この反応は通常、たとえばアセトン、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド、等やその混合物のような、
この反応に悪影響を及ぼさぬような溶媒中で行われる。
使用される塩基や縮合剤がもし液状であるときは、それ
はまた溶媒としても用いることができる。
反応温度は臨界的なものでなく、この反応は通常は、冷
却下から加熱下のあいだで行なわれる。
（３）方法Ａ−３ 化合物（ＶＩ）又はその塩は、化合物（■）又はその塩
を還元して製造することができる。
化合物（■）の還元は通常の方法により行うことができ
る。たとえばリチウムアルミニウムハライド、塩化第一
スズ、等のような還元剤により；金属（たとえば亜鉛、
鉄、銅、等）と酸（たとえば塩酸、硫酸、酢酸、等）を
用いる化学的還元により；又は接触還元による。接触還
元はふつう、たとえばラネーニッケル、パラジウム、白
金、ロジウム、銅、その他のような触媒の存在下に行な
われる。
この反応は通常、たとえば水、アルコール（たとえばメ
タノール、エタノール、等）、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、等又はその混合物のような、反応に
悪影響を及ぼさぬような溶媒中で行われ、もし化学的還
元で使用される酸が液状のものであれば、それはまた溶
媒としても用いることができる。
反応温度は臨界的なものではなく、この反応は通常は冷
却下から加熱下のあいだで行なわれる。
（４）方法Ａ−４ 化合物（Ｉ）又はその塩は、化合物（Ｗ）又はその塩と
、化合物（ＩＸ）の反応により製造することができる。
この反応は、通常はたとえばアセトン、ベンゼン、テト
ラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジオキサン、等又はそれらの混合物のような、反
応に悪影響を及ぼきない溶媒の存在下に、又は不存在下
に行なわれる。
反応温度は臨界的のものでなく、この反応は通常は冷却
下から加熱下までの間で行なわれる。
以上のプロセス１〜２及び方法Ａで得られた化合物は、
公知の方法たとえば抽出、沈澱、分画クロマトグラフィ
ー、分別結晶化、再結晶、等によって単離しそして精製
することができる。
このようにして製造されたキナゾリン誘導体（１）は、
もし所望とあれば公知の方法により塩に変えることがで
きる。
この発明のキナゾリン誘導体（１）およびその塩はアル
ドース還元酵素（アルドースリダクターゼ）阻害活性を
有し、アルドース還元酵素阻害剤の有効成分として有用
であり、たとえば角膜損傷癒合欠損、白内障、ニューロ
パシー、網膜症、腎障害のような糖尿病合併症とくに白
内障や二ニーロバシーの治療的処置のための薬剤として
価値がある。
キナゾリン誘導体（１）のうち幾つかの代表的なもの一
アルドースリダクターゼ阻害活性値及び毒性試験を下に
示す。
＝２０− （Ａ）試験管内テスト （１）酵素アッセイ法： ０．５Ｍりん酸緩衝液（ｐ）１６．２）　　　　　　　
０．１　ｍＱ２．０Ｍ硫酸リチウム　　　　　　　　　
　　０．２ｍＱ被検化合物（生理食塩水に 溶かしたもの）０１ｍＩｌ！ 酵素溶液（アルドース・リダクターゼ 溶液、下記（２）で調整したもの）ｏ、ｓｍａ６０ｍＭ
Ｄ、Ｌ−グリセルアルデハイド　　　０．０５ｍ９２、
５ｍＭニコチンアミド　アデニン　ジヌクレオチド　ホ
スフェート（還元体）（ＮＡＤＰＨ）　　　　　　　　
　　　　　　　　０．０５ｍＱ上記反応液を３５″′Ｃ
で２分間反応したときのＮＡＤＰＨの減少度合をエルケ
ービー　プロダククーＡ、Ｂ、社製（ＬＫＢ　Ｐｒｏｄ
ｕｃｔｅｒ　Ａ、Ｂ、　）のオートマチック　リアクシ
ョン　レート　アナライザーエルケービ−８６００（Ａ
ｕｔｏｍａｔｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　ＲａｔｅＡｎａ
ｌｙｚｅｒ　ＬＫＢ−８６００）を用いて測定した。吸
光度の変化が１分間当りｏ、　ｏｏｔのときの酵素活性
を１単位と決めた。
（２）酵素溶液の調製 うさぎの眼をとり、そこから水晶体を集める。
４°Ｃ（以下の操作も全て４℃で行った）で水晶体を３
倍量の蒸留水でホモジナイズし、次に１０，０００Ｇで
６０分間遠心分離して、上澄液を得た。この上澄液を０
．０５Ｍ食塩水２Ｐに対して透析した。このようにして
得られた透析内液を酵素溶液として使用した。
（３）被検化合物 ■　２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン
−１−イル］酢酸（以下１化合物Ａ」と称する） ■　２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキ
ナゾリン−１−イル］酢酸（以下１化合物Ｂ」と称する
） ■　２−［３−（４−ブロモー２−フルオロベンジル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イ　６ル］酢酸（以下「
化合物Ｃ」と称する）■　２−［３−（２−フルオロ−
４−ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸（以下
「化合物Ｄ」と称する） ■　２−［７−ブロモ−３−（４−プロモー２＝フルオ
ロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イルコ酢＃（以下１化合物
Ｅ」と称する） （４〉テスト結果 結果を以下の表に示す。
各々の工Ｃ５ｏ値（Ｍ）は、アルドースリダクターゼ活
性を５０％抑制するときの化合物の濃度をあられす。
（Ｂ）生体内テスト 座骨神経中のソルビトールの蓄積に及ぼす薬物の阻害効
果 （１）テスト方法 １群５匹のスプラグードウリイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａ
ｗｌｅｙ）系雄性ラット（６週令）を２４時間絶食した
後、ストレプトシトシンを２ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ
４，５）に溶解し、２ｍｆｌ／ｋｇ（７）用量（ストレ
フトシトシン７５ｍｇ／　ｋｇ　）を腹腔的投与した。
１週間後、尾静脈より採血して血糖値を測定し、３００
ｍｇ／ｄＱ以上の血糖値を有するラットをストレプトシ
トシン糖尿病ラットとして、試験に使用した。これらの
ｍｇ病フラット所定量の被検薬物を０．５％メチルセル
ロース溶液に懸濁させたものを、ストレプトシトシン投
与後８臼目から１日１回５日間経口投与した（これらを
ストレプトシトシン処置薬物投与群とする）。最終薬物
投与６時間後にラットを殺し、座骨神経中のソルビトー
ルの含量を測定した。
対照群であるストレプトシトシン無処置薬物非投与群お
よびストレプトシトシン処置薬物非投与群からもそれぞ
れ座骨神経中のソルビトールの含量を測定し、それらの
結果より被検薬物の座骨神経中のソルビトール蓄積阻害
作用を下記の式より算出した阻害率の値で示した。
式 ： Ｓ：ストレプトシトシン処置薬物非投与群における座骨
神経中のンルビトール含量 Ｓ、：ストレプトゾトシン処置薬物投与群における座骨
神経中のソルビトール含量 Ｎ：ストレプトシトシン処置薬物投与群における座骨神
経中のソルビトール含量 （２）被検化合物 ■　化合物Ｄ ■　化合物Ｅ ■　２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）
−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロー２．４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢＃（以下「化合物
Ｆ」と称する） （３）テスト結果 （ｃ）急性毒性： 雄ＳＤ系ラット（１群＝５匹）に試験化合物を含む０．
５％メチルセルロース懸濁液を経口投与後１４日間観察
した。
試験結果 この発明の医薬組成物（すなわちアルドース還元酵素阻
害剤）は種々の形態で、たとえば本発明の活性化合物す
ケわちキナゾリン誘導体（１）又はその医薬として許容
される塩を、外用、内服又は局所投与に適した有機又は
無機の担体又は／及び賦形薬と共に含有するところの固
形製剤、半固形製剤及び液状製剤の形態で提供される。
この活性化合物は、無毒で薬理的に許容される補助成分
と共に、たとえば錠剤、ペレット剤、カプセル剤、平割
、液剤、乳剤、けんだく剤、等のような適当な用量形態
を提供するために使用きれる。そのような補助的成分は
、たとえば水、グルコース、ラクトース、ゼラチン、マ
ンニトーノ呟澱粉ヘースト、トリケイ酸マグネシウム、
コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、バレイ
ショ澱粉、尿素、等のような固形、半固形又は液状の製
剤の製造に効果的に使用できるものを包含する。さらに
は、安定剤、増量剤、着色剤及び芳香剤のような補助剤
もまた包含されうる。この発明による医薬組成物（アル
ドース還元酵素阻害剤）はまた、その活性化合物の活性
を保存するために保存°　剤を含有することもできる。
該組成物は、関連する疾病の進度又は病状に対して所望
の治療的効果を生ぜしめるに充分な量の該活性化合物を
含有しているべきである。
この医薬組成物（アルドース還元酵素阻害剤）がヒトに
用いられるときは、望ましくは静脈内、筋肉内又は経口
的に投与きれる。各々の活性化合物の有効量は、治療を
うける患者の年令及び／又は症状に依存する。しかし一
般には該医薬組成物は単位用量形態ごとに約５０ｍｇ、
１００ｍｇ、　２５０ｍｇ。
５００ｍｇ又は１０００ｍｇの活性化合物を含有してお
り、そしてヒト又は動物に対し体重１ｋｇあたり０．１
〜１００ｍｇの一日量が投与される。
次にキナゾリン誘導体（Ｉ）の製造例を以下に示す。
製造例１ １）２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（ＩＨ）
−ジオン（２０ｇ）および３．４−ジクロロヘンジＬ７
ミン（１６，４ｍＱ　）　（７）ベンゼン（２００ｍ１
１　）中温合物を３時間還流した。冷却後、減圧下に溶
媒を除去して残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：
２）で再結晶して、２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロ
ロペンシル）ベンズアミド（３０，５ｇ）を得た。
ＩＲ（３１シヨール）　　’　　３４５０．　３３５０
．　３３００．　１６２０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６．ｌ；　　）　　：　　３．３０　　（２Ｈ，
ブロード　ｓ）、　　４．３０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、　６．００−７．７０　（７Ｈ，ｍ）、　８．７０
（ＩＨ，ｔ、Ｊニア）１ｚ） 製造例１−１）と実質的に同様の方法により下記の化合
物を得た。
２）２−アミノ−Ｎ−（４−プロモー２−フルオロベン
ジル）ベンズアミド ｍｐ　：　１１７−１１７．５℃ ＩＲ（スジョール）　　：　　３４７０．　３３５０．
　３２７０．　１７６５．　１７３０゜１６１０、１５
８５．１５４０　ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ
）　’　４．４０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．
３９（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　６．４−６．８　　
（２Ｈ，ｍ）、　　７．０−７．８（５Ｈ，ｍ＞、　　
８．７０　（１）１．ｔ、Ｊ　＝６Ｈｚ）製造例２ ７−クロロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４
（ＩＨ）−ジオン（１８，４ｇ）および４−ブロモー２
−フルオロベンジルアミン（２６ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（２００ｍＡ　）中温合物を１５分間還流した。冷
却後、テトラヒドロフランを蒸発させて残留物を得た。
イソプロピルエーテルから再結晶して、２−アミノ−Ｎ
−（４−ブロモー２−フルオロベンジル）−４−クロロ
ベンズアミド（２６，６ｇ）を得た。
ｍｐ　：　１１９．５℃ ＩＲ（ヌジョール）　　：　　３４６０．　３３５０．
　３２６０．　１６２５゜１６０５　ｃｔｎ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）　：　４．４　（２）１
．ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ＞、　６．５−６．８　（４Ｈ，
ｍ）、　７．３−７．６　（４Ｈ，ｍ）、　８．８　（
ＩＨ，ｔ。
Ｊ＝５．６Ｈｚ） 製造例３ １〉４−ブロモー２−フルオロベンジルアミン（２，３
ｇ）およびトリエチルアミン（１，５５ｍｍ　）のクロ
ロホルム（４０ｍｍ　）　溶液に４−ブロモー２−ニト
ロベンゾイル　クロリド（２，６９ｇ）のクロロホルム
（１０ｍ１ｔ　）溶液を０℃で攪拌しながら滴下し、混
合物を同し温度で１時間攪拌した。反応混合物を希塩酸
、次いで水で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発許せた後、
ジエチルエーテルで再結晶して、４−ブロモーＮ−（４
−ブロモー２−フルオロベンジル）−２−ニトロベンズ
アミド（３，６０ｇ）を得た。
ｍｐ　；　１９２−１９３℃ ＩＲ（ヌジョール）　　：　　３２７５．　１６５０．
　１６０５．　１５５５．　１５３５゜１４８５　ｃｍ
−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｅ　）　：４．４２　（２）
１．ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ＞。
７．３９−７．５２　（４Ｈ，ｍ）、　８．０２　（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１．９゜８．２Ｈｚ）、　８．２８　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ＞、　９．２９　（１）１．
ｔ。
Ｊ＝５．７Ｈｚ＞ 製造例３−１）と実質的に同様の方法により、下記の化
合物を得た。
２）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４−
ヨード−２−ニトロベンズアミドｍｐ　：　２０４−２
０５’Ｃ ＩＲ（スジョール）　　：　　３２７０．　１６４５．
　１５８０．　１５７０．　１５３５゜１４８５　ｃｍ
−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）　：　４．４２　（２）
１．ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．３４−７．５８　（４Ｈ
，ｍ）、　８．１７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．３．８Ｈｚ
）。
８．３６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ＞、　９．２６
　（１Ｂ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）３）Ｎ−（４−ブロモ
−２−フルオロベンジル）−４−フルオロ−２−ニトロ
ベンズアミドｍｐ　：　１５７−１５９℃ ＩＲ（ヌジョール）　　’　　３２５０．　１６２０．
　１５４０．　１３６０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
２．８）　７４．６２　（２Ｈ，ｄ、、Ｃ５，９Ｈｚ）
、　６．２４（１Ｂ、ｂｒ　ｓ）、　７．２４−７．７
８　（６）１．ｍ）４）Ｎ−（４−ブロモー２−フルオ
ロベンジル）−４−クロロ−２−ニトロベンズアミドＩ
Ｒ（ヌジョール）　　：　　３３００．　１６４５．　
１６１０．　１５４０゜１３６０　ｃｍ” ５）Ｎ−（４−ブロモー２−フルオロベンジル）−３−
クロロ−２−二トロベンズアミドｍｐ　：　１９８−２
００℃ ＩＲ（ヌジジール）　　：　　３２６０．　　Ｌ６Ｓ５
　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｌ；　）　’　
４．４３　＜２Ｈ１ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ＞　、７．２３−８
．０７　（６Ｈ，ｍ＞、　９．５０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝
６Ｈｚ＞６〉４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−２−ニトロベンズアミドＩＲ（スジ
シール）　　：　　３２５０．　３０５０．　１６４０
．　１６２０．　１６０５゜１５３５、１３６０　ａｍ
−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ　）　　：　　４．４　　
（２）１．ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、　　７．２（ＩＨ，
ｄｄ、、Ｃ８，８Ｈｚ）、　７．６−７．８　（５Ｈ，
ｍ）、　８．０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．８．８．６Ｈｚ
）、　９．３　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ＞７）Ｎ−
（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−４−ヨード−
２−ニトロベンズアミドｍｐ　：　２１３−２１４℃ ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　３２７０．　３０８０．
　１６５０．　１５４０．　１３６０゜８６０ＣＩＩＩ
−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）　：　９．２９　（ＩＨ
，ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）。
８．３６−７．１８　（６Ｈ，ｍ）、　４．４ｔ　（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）製造例４ ４−ブロモー２−二トロ安息香酸（３，Ｏｇ）およびＮ
、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾールｇ）のテトラヒド
ロフラン（　３０１１ｔＱ　）中混合物を室温で４時間
攪拌した。この混合物に２−フルオロ−４−ヨードベン
ジルアミン（３．３７ｇ）のテトラヒドロフラン（　Ｉ
ＯＩＩＩＱ　）溶液を加え、得られた混合物を室温で一
夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび０．５Ｎ塩
酸の混合物に注いだ。有機層を分取し、水、炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液の順で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で
除去し、結晶状残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物で
再結晶して、４−ブロモ−Ｎ＝（２−フルオロ−４−ヨ
ードベンジル）−２−二トロベンズアミド（４．８８ｇ
）を得た。
ｍｐ　：　１３９−１４０℃ ＩＲ（スジシール）　　：　　３２６０．　　１６４５
　　ｃｍ’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ，ｌ；　）　：４．
４３　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．　５Ｈｚ＞、　７．　２３
（１）１，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．５８−７．６７　
（３Ｈ，ｍ）、　８．０３（１８，ｄｄ，Ｊ＝２．　　
８）１ｚ）、　　８．２８　（ＬＨ，ｄ．Ｊ−２Ｈｚ＞
。
９、２８　　＜ＩＨ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）製造例５ １）４−ブロモーＮ−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−２−ニトロベンズアミド（３。４ｇ）および鉄
（１．４５ｇ）の酢酸（　ｕｍａ　）中混合物を１０（
１″Ｃで３０分間攪拌した。冷却後、鉄を濾去した。濾
液を蒸発許せ、得られた残留物をＩＮ水酸化ナトリウム
水溶液でアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。抽出
物を水洗し、乾燥した。溶媒を除去して、２−アミノ−
４−ブロモーＮ−（４−ブロモー２−フルオロベンジル
）ベンズアミド（３．１０ｇ）を得た。
ｍｐ：　１４３−１４４℃ ＩＲ（スジａ−ル’）　　：　　３４６０，　　３３５
０，　　３２６０，　　１６３０，　　１６１０。
１５８０、　１５３５．　１４８５　ｃｍ−’ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄｅ，δ）　：　４．３９　（２）１．ｄ，
Ｊ＝６Ｈｚ＞、６６４（１）１，ｄ．Ｊ＝１．５Ｈｚ＞
、　６．６８　（２Ｈ，ｓ）、　６、９２　（ＩＨ。
ｄ．Ｊ＝１．５Ｈｚ）、　７．２５−７．５４　（４Ｈ
，ｍ＞、　８．８５　（ＩＨ。
ｔ，　Ｊ＝５．　８Ｈｚ） 製造例５−１）と実質的に同様の方法により、下記の化
合物を得た。
２）２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモー２−フルオロベン
ジル）−４−ヨードベンズアミドｍｐ　：　１８０℃ ＩＲ（ス九−ル）　　：　　３４５０．　　３３５０．
　　３２７５，　　１６３５，　　１６０５。
１５７０、　１５３５　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ，、ｌ；　）　’　４−　３９
　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６−　５８（２Ｈ．ｓ）
、　６．８４　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．１３
　（ＩＨ．ｓ）。
７、２５−７．５４　（４Ｈ，ｍ）、　８．８４　（Ｉ
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）３）２−アミノ−Ｎ−（４−ブロ
モ−２−フルオロベンジル）−４−クロロベンズアミド
ＩＲ（スジシール）　　ｉ　　３４６０．　　３３５０
，　　３２６０．　　１６２５。
１６０５　ｃｍ−１ ４）２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−３−クロロベンズアミドｍｐ　：　１７０−１
７１℃ ＩＲ（スジシール）　　：　　３４８０，　　３３７５
．　　３２９０．　　１６２５。
１６０５　ｃｍ’ ＝３６− ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｅ，δ）　：　４．４３　（２
Ｈ．ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ＞、　６．５０（２Ｈ．ブロード　
ｓ）、　　６．５７−７、７０　　（６Ｈ．ｍ）、　　
８．９７（ＩＨ．ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ５）２−アミノ−４−ブロモーＮ＝（２−フルオロ−４
−ヨードベンジル）ベンズアミドｍｐ　：　１１１−１
１２℃ ＩＲ（スジ計ル）　　’　　３４００．　　３３００，
　　３２７０．　　１６３０　　ｃｍ−’ＮＭＲ＜ＤＭ
ＳＯ−ｄｅ，８　）　’　４．　４３　（２Ｈ−　ｄ．
Ｊ＝５．　５Ｈｚ＞、７．　２４（ＩＨ，ｔ．Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、　７．５７−７、６７　（３Ｈ．ｍ）、　８．１
６（ＩＨ．ｄｄ，Ｊ＝２．　８）１ｚ）、　８．２８　
（１）１，ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ＞。
９、２８　　（ＩＨ，ｔＪ＝５．５Ｈｚ）６）２−アミ
ノ−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードベ
ンジル）ベンズアミドＩＲ（スジシール）　　ｉ　　３
４６０．　　３３５０．　　３２６０，　　１６３０。
１６００　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ．８）　：　４．４　（２Ｈ，
ｄＪ＝５．５Ｈｚ）、　６．３−６、５　（２Ｈ．ｍ）
、　６．８　（２Ｈ．ｓ）、　７．１　（ＩＨ．ｄｄ．
Ｊ＝８。
８）１ｚ）、　７．５−７．７　（３）１，ｍ）、　８
．８　（１８，ｔ．Ｊ＝５．５Ｈｚ）製造例６ １）Ｎ−（４−ブロモー２−フルオロベンジル）−４−
フルオロ−２−ニトロベンズアミド（４，７９ｇ）およ
び塩化第一スズ（１２，２４ｇ）のエタノール（２６ｍ
Ｑ　）溶液を窒素雰囲気下７０〜８０℃で３０分間攪拌
した。冷却下、反応混合物を氷水に注ぎ飽和度酸水素ナ
トリウム水溶液で中和した。得られた析出物を濾過し、
酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出し、抽
出物を水洗後、乾燥した。溶媒を除去して、２−アミノ
−Ｎ−（４−ブロモー２−フルオロベンジル）−４−フ
ルオロベンズアミド（３，５８ｇ）を得た。
ｍｐ　：　１２０−１２１”Ｃ ＩＲ（スジ９−ル）　　’　　３２５０．　１６１０．
　１５２０．　１３６０　　ＣｍＣｍ−１Ｎ　（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６．δ）　’　４．４１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．
６Ｈｚ＞、　６．３３（１）１．　ｔ、　Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）、　６．４７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．３）１ｚ）。
６．７８　（２Ｈ，ｓ）、　７．６７−７．２７　（４
Ｈ，ｍ）、　８．７８（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝５．６Ｈｚ） 製造例６−１〉と実質的に同様の方法により、下記の化
合物を得た。
２〉２−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードベン
ジル）−４−ヨードベンズアミドｍｐ　’　　１７８−
１７９℃ ＩＲ（７ジ９−ル）　：　　３４７０．　３１５０．　
３２６０．　１６３０．　１６００゜１５７０、１５３
０．１３００．８６０．７２０　ｃｍ−’ＮＭＲ＜ＤＭ
ＳＯ−ｄ６，８　　）　　：　４−４４　　（２Ｈ９ｄ
、Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
６．６５−７．７０　（６Ｈ，ｍ＞、　　８．８９　（
ＬＨ，ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ＞製造例７ １〉２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）ベ
ンズアミド（０，２９５ｇ）およびＮ、　Ｎ’　−カル
ボニルジイミダゾール（０，１８ｇ）のベンゼン（３＋
ｎＱ）中温合物を１５分間還流した。冷却後、析出した
結晶を集め、エタノールで洗浄し、３−（３，４−ジク
ロロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン（０，２５ｇ）を得た。
ｍｐ　：　２７４−２７５℃ ＩＲ（スジジール）　　’　　１７１０．　１６６０　
　ｃｍ’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ｌ；　）　：　５
．０７　（２Ｈ，ｓ）、　７．１０−８．０７（７Ｈ，
ｍ）、　　１１．５０　　（ＬＨ，ブロード　Ｓ）製造
例７−１）と実質的に同様の方法によって、下記の化合
物を得た。
２）３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリ
ン ｆｌｌｐ：　２５１−２５２℃ ＩＲ（スジョール）　　’　　１７２０．　１６６０　
　ａｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　７５．１５
　（２Ｈ，ｓ）、　８．７０−８．０（７Ｈ，ｍ）、　
　１１．５０　　（ＬＨ，ブロード　５）３）３−（４
−ブロモー２−フルオロベンジル）−８−メトキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾ
リン ＩＲ（スジョール）　　’　　１７２０．　１６６０　
　ｃｍ’製造例８ １）２−アミノ−４−ブロモーＮ−（４−ブロモー２−
フルオロベンジル）ベンズアミｌ’　（２，９０ｇ）お
よびＮ、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール（４．６８
ｇ）をジオキサン（　５０１ｎ１１　）に溶解した。溶
液を蒸発させ、得られた残留物を１５０℃で３０分間攪
拌した。冷却後、析出物を濾取し、エタノールで洗浄し
て、７−ブロモー３−（４−プロモー２−フルオロベン
ジル）−１．２．３．４−テトラヒドロー２．４−ジオ
キソキナゾリン（２、９２ｇ）を得た。
ｒａｐ　：　＞２８０℃ ＩＲ＜スジ３−ル）　　：　　１７２０．　　１６６０
．　　１６１０．　　１５９５．　　１５８０。
１４８５　ｃｍ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　５．０７　（２Ｈ
．ｓ）、　７．１９−７．８６（６Ｈ．ｍ） 製造例８−１）と実質的に同様の方法により、下記の化
合物を得た。
２）３−（４−ブロモー２−フルオロベンジル）−７−
ヨード−１．２．３．４−テトラヒドロ−２。
４−ジオキソキナゾリン ｍｐ　：　＞２８０℃ ＩＲ（スジａ−ル）　　：　　ｔ７ｔｓ．　　１６６０
．　　１６０５，　　１５９０，　　１５８０。
１４８５　Ｃｍ−１ ＮＭＲ＜ＤＭＳＯ−ｄ６−　８　）　’　５−　０６　
（２Ｈ，ｓ）、７．１６　（　ＬＨ，ｄｄ。
Ｊ＝８．　８Ｈｚ）、　７．３２　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝８
Ｈｚ）、　７．５１−７．５９（３Ｈ，ｍ＞、　７．６
６　（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）３）３−（４−ブロモー
２−フルオロベンジル）−７−フルオロ−１．２，３．
４−テトラヒドロー２．４−ジオキソキナゾリン ｍｐ　：　２５０−２５１℃ ＩＲ（Ｘジｓ−ル）　　：　　１７２０．　１６６０．
　１６００．　１３６０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６．δ）　：　５．０８　（２Ｈ，ｓ）、　７．５
７−６．９３（５Ｈ，ｍ）、　８．０１　（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝６．７Ｈｚ）４）３−（４−ブロモー２−フルオ
ロベンジル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２゜４−ジオキソキナゾリン ｖｎｐ　：　＞２８０℃ ＩＲ（スジョール）　　：　　３２００．　３０６０．
　１７２０．　１６６０．　１６１５゜１６００、１５
８０　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｌ；　）　’　５．１　（２
Ｈ９ｓ）、７−２−７．３　（４Ｈ１ｍ）、　　７．５
　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：８）１ｚ）、　７．９　（１８，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ＞５）３−（４−ブロモ−２−フルオロベ
ンジル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２゜４−ジオキソキナゾリン １ｌｌｐ　：　２８８−２９０℃ ＩＲ（スジヲール）　　：　　１７１５．　１６６０．
　１６１０　　ｃｍ’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　
　：　５．１０　（２）１．ｓ）、　　７．１０−８．
００（６Ｈ，ｍ） 製造例９ １）２−アミノ−４−ブロモーＮ−（２−フルオロ−４
−ヨードベンジル）ベンズアミド（３，８０ｇ）、Ｎ、
Ｎ’　−カルボニルジイミダゾールｇ）および１．４−
ジオキサン（　３０１１１１１　）の混合物を２時間還
流した。得られた結晶を濾取し、１。
４−ジオキサンで洗浄後、五酸化溝で乾燥して、７−ブ
ロモー３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−１
．２．３．４−テトラヒドロ−２．４−ジオキソキナゾ
リン（’２．８５ｇ）を得た。
ｍｐ　：　３０３−３０４℃ ＩＲ（スジョール）　　’　　１７１５．　　１６５５
　　ｃｍ’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　５．
０５　（２Ｈ．ｓ）、　７．００　（ＬＨ，ｔ。
Ｊ４Ｈｚ＞、　７．３７　（２Ｈ，ｓ）、　７．４６　
（ＬＨ，ｔ，Ｊ：８Ｈｚ）。
７、６３　＜１８，ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．８５　（
ＩＨ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ＞製造例９−１）と実質的に同様
の方法により、下記の化合物を得た。
２）７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードベ
ンジル）−１．２．３．４−テトラヒドロ−２．４−ジ
オキソキナゾリン ＩＲ（Ｘジｉ−Ｌ）　　：　　１７２０．　　１６６０
，　　１６２０．　　１６１０。
１６００　ｃｍ’ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　５．１　（２）
１，ｓ）、　６．９−７．１　（３８。
ｍ＞、　　７．５　（１）１，ｄｄ．Ｊ＝１．４，　　
８．１Ｈｚ＞、　　７．６　（１８。
ｄｄ，Ｊ＝１．６，　　９．７Ｈｚ）、　　８．０　（
ＩＨ．ｄｄ，Ｊ＝６．２。
８、８Ｈｚ） ３）３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−７−
ヨード−１．２，３．４−テトラヒドロ−２。
４−ジオキソキナゾリン ｍｐ　’　３２０−３２２℃ ＩＲ（Ｘジｔ−ル〉　：　　３４７０，　　３３６０．
　　３２７０，　　１７２０．　　１６６０。
１６００、　１４８０，　９６０，　８６０．　７６０
　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｓ）：５．０（２
Ｈ，ｓ）、７．ｏ（ＩＨ，ｔ。
Ｊ＝８Ｈｚ＞、　、７．４５−７．６８　（５Ｈ，ｍ）
製造例１０ １）３−（３．４−ジクロロベンジル）−１．２。
３、４−テトラヒドロ−２．４−ジオキソキナゾリン（
１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＱ　）
中懸濁液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、ｏ．ｔ７
ｇ）をＯ′Ｃで攪拌しながら加え、混合物を同じ温度で
１５分間攪拌した。この混合物にブロモ酢酸エチル（０
．　４５１１１Ｑ　）を加え、室温で１時間攪拌した。
反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽
出物を食塩水で洗浄し、乾燥後、蒸発させて残留物を得
た。得られた生成物をイソプロピルエーテルで再結晶し
て精製し、２−［３−（３．４−ジクロロベンジル）−
１．２．３．４−テトラヒドロ−２．４−ジオキソキナ
ゾリン−１−イル］酢酸エチル（１．２１ｇ）を得た。
ｍｐ　：　１２１−１２２℃ ＩＲ（スジョール）　　：　　１７２５，　　１７００
，　　１６６５．　　１６０５　　ｃｍ−’製造側１０
−１＞と実質的に同様の方法により、下記の化合物を得
た。
２）２−［３−（４−ブロモー２−フルオロベンジル）
−１．２，３．４−テトラヒドロ−２．４−ジオキソキ
ナゾリン−１−イル］酢酸エチルｍｐ　：１５３（５４
℃ ＩＲ（スジョール）　　：　　１７３５，　　１７１５
，　　１６６５．　　１６０５　　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６，ｌ；　）　’　１　、　１５　（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　４−　１５（２Ｈ．ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、　４．９７　（２Ｈ，ｓ）、　５．１５　（２Ｈ
．ｓ）。
７．０−８．２　（７）１．ｍ） ３）２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン
−１−イルコブロビオン酸エチルｍｐ　：　１３０（３
１℃ ＩＲ（ヌ九−ル）　　’　　１７３５．　１７００．　
１６５５．　１６０５　　ｃｍ−１４）２−［３−（４
−ブロモー２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−８−メトキシ−２，４−ジオキソキナゾ
リン−１−イル］酢酸エチル ＩＲ（スジａ−ル）　　：　　１７５５．　１７４５．
　１７００．　１６６０゜１６００　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ、Ｅ　）　’　１．２２　（３Ｈ
７ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３゜８３（３Ｈ，ｓ）、　４．１
８　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．０３　（２Ｈ，
ｓ）。
５．１７　（２Ｈ，ｓ）、　７．００−７．８０　（６
Ｈ，ｍ）５）２−［３−（２，６−ジクロロベンジル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキ
ナゾリン−１−イル］酢酸エチル ｍｐ　：　１８２−１８３℃ ＩＲ（スジョール）　　：　　１７４５．　１７２０．
　１６８０．　１６１０゜１４８０　ｃｍ−１ ｂ）２−［３−（３，５−ジクロロベンジル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン
−１−イル］酢酸エチル ｍｐ　：　１２２−１２３℃ ＩＲ（スジョール）　　：　　１７３０．　１７００．
　１６６０．　１６００．　１５７０゜１４８０　ｃｍ
−１ ７）２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン
−１−イル］酢酸エチル ＩＲ（スジョール）　　’　　１７３０．　１７１０．
　１６６０．　１６１０　　ｃｍ−１８）２−［３−（
２，５−ジクロロベンジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸
エチル ＩＲ（スジョール）　　：　　１７４０．　１７０５．
　１６６０．　１６０５　　ｃｍ−’９）２−［３−（
４−ブロモー２−フルオロベンジル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−７−メトキシ−２，４−ジオキソキナ
ゾリン−１−イル］酢酸エチル ＩＲ（スジョール）　　ｉ　　１７４０．　１６９０．
　１６５０．　１６１０　　ｃｍ’１０）２−［３−（
４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−６−メトキシ−２，４−ジオキソキナ
ゾリン−１−イル］酢酸エチル ｍｐ　ｉ　１６０（６０，５℃ ＩＲ（スジョール’）　　：　　１７２５．　１７００
．　１６５５．　１５００゜１４８０　ｃｍ−’ １１）２−［３−（４−ブロモー２−フルオロベンジル
）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル ｍｐ　：　１４６１４７℃ ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　１７３０．　１７１０．
　１６７５．　１６１０　　ｃｍ−１１２）２−［３−
（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−
イル］酢酸エチルｍｐ　：　１５７℃ ＩＲ（スジシール’）　　：　　１７５０．　１７０５
．　１６７０．　１６１０゜１４８０　ｃｍ−１ １３）２−［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチルｍｐ　：　１４４−
１４５℃ ＩＲ（スジョール）　　：　　１７３０．　１７０５．
　１６６０．　１６１０゜１４８０　ｃｍ−１ １４）２−［３−（４−ブロモー３−クロロベンジル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキ
ナゾリン−１−イル］酢酸エチルｍｐ　：　１２ｇ−１
２９℃ ＩＲ（スジョール）　　：　　１７３５．　１７００．
　１６６０．　１６００゜１４８０　ｃｍ−１ １５）２−［３−（２，３−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリ
ン−１−イル］酢酸エチル ｍｐ　：　１５ｇ−１６０℃ ＩＲ（スジョール）　　：　　１７４０．　１７０５．
　１６６０．　１６０５゜１４８０　ｃｍ−” １６）２−［３−（４−ブロモー２−フルオロベンジル
）−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロー２．
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル ｍｐ　：　１８６−１８７°Ｃ ＩＲ（スジミール）　　：　　１７４０．　１７１０．
　１６７０．　１５９０　　ｃｍ−’１７）２−［３−
（４−プロモー２−フルオロベンジル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−５−メトキシ−２，４−ジオキソキ
ナゾリン−１−イル］酢酸エチル ｍｐ：　１６６−１６８℃ ＩＲ（スジシール）　　：　　１７３５．　１７１０．
　１６６５．　１６００゜１５８０　ｃｍ　’ １８）２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキンキナゾリ
ン−１−イル］酢酸 ＋ｔ’ｌｐ：　２２５−２２７℃ ＩＲ（スジシール）　　’　　１６９５．　１６５０．
　１６００　　ｃｍ−１１９）２−［３−（４−プロモ
ー２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　２０８−２１０℃ ＩＲ（スジ３−ル）　　’　　１７３０．　１７００．
　１６６０．　１６１０　　ｃｍ−１２０）２−［３−
（３，４−ジクロロベンジル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イルコプ
ロビオン酸 ｍｐ　：　９３℃ ＩＲ（スジミール）　　’　　１７００．　１６５５．
　１６０５　　ｃｍ−’２１）２−［３−（２，６−ジ
クロロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　２７３−２７５℃ ＩＲ（７ジｈ−Ｌ）　　’　　１７２０．　１６６０．
　１６０５．　１４７５　　ｃｍ−’２２）２〜［３−
（３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢
酸 ｍｐ　：　２１２−２１３℃ ＩＲ（スジシール）　　：　　１７４０．　１７２０．
　１６９０．　１６３５．　１６０５゜１５６０、１４
８０　ｃｍ−’ ２３）２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリ
ン−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　　２２３℃ ＩＲ（スジシール）　　：　　１７２０．　１６７５．
　１６１５　　ｃｍ−１２４）２−［３−（２，５−ジ
クロロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　２０７℃ ＩＲ（スジミール）　　：　　１７１０．　１６６５．
　１６０５　　Ｃｍ−’２５）２−［３−（４−プロモ
ー２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−７−メトキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１
−イル］酢酸 ｍｐ　：　２２２−２２３℃ ＩＲ（スジミール）　　ｉ　　１７１５．　１６６０．
　１６２０　　ａｍ−１２６）２−［３−（４−プロモ
ー２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６−メトキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１
−イル］酢酸 ｍｐ　ｉ　２２４−２２６℃ ＩＲ（スジシール）　　：　　１７４０．　１６９０．
　１６４０．　１５００゜１４８０　ｃｍ’ ２７）２−［３−（４−プロモー２−フルオロベンジル
）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　　：　　２２３−２２４℃ ＩＲ（スジｇ４）　　：　　１７２０．　　Ｌ７００．
　１６６０．　１６００　　ｃｍ−’２８）２−［３−
（４−プロモー２−フルオロベンジル）−６−クロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナ
ゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　　：　　２３８−２３９℃ ＩＲ（スジミール）　　：　　１７２５．　１７１０　
　（ｓｈ）、　　１６６５゜１６０５　ｃｍ−’ ２９）２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　２１７℃ ＩＲ（スジシール）　　：　　１７６５．　１７０５．
　１６４５．　１６０５゜１４８０　ｃｍ−’ ３０）２−［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　２１５℃ ＩＲ（スジョール）　　：　　１７３０．　１７１０．
　１６６５．　１６３０．　１６１０゜１４８０　ｃｍ
−’ ３１）２−［３−（４−ブロモー３−クロロベンジル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキ
ナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　２３３−２３４℃ ＩＲ（スジョール）　　：　　１６９５．　１６８０．
　１６００．　１４７０　　ｃｍ−１３２）２−［３−
（２，３−ジクロロベンジル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢
酸 ｍｐ　：　２１２℃ ＩＲ（スジョール）　　：　　１７２０．　１７００．
　１６６０．　１６００゜１４８０　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　４．９３　（２）
１．ｓ）、　５．２７　（２８，ｓ）。
６．８３−８．２３　（７１，ｍ＞ ３３）２−［３−（４−ブロモー２−フルオロベンジル
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メトキシ−２
，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　２０４−２０６℃ ＩＲ（スジう一ル）　　’　　１７３０．　１７００．
　１６６０．　１６００　　ｃｍ−１３４）２−［３−
（４−ブロモ−２−フルオロヘンシル）−５−クロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナ
ゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　’　２１７−２１８℃ ＩＲ（スジジール）　　’　　１７２５．　１７１０．
　　Ｌ６６０．　１５９０　　ｃｍ−’３５）２−［３
−（４−ブロモー２−フルオロベンジル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　２５３−２５５℃ ＩＲ（スジ３−ル）　　’　　１７３５．　１７００．
　１６４０．　１６００　　ｃｍ−’製造側１１ １）３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−
クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２゜４−ジオ
キソキナゾリン（５００ｍｇ）　、ブロモ酢酸エチル（
２１８ｍｇ）および次酸カリウム（３６０ｍｇ　）のＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌｋ）溶液を３０°
Ｃで３０分間攪拌した。溶液を蒸発させて、残留物を酢
酸に溶解した。溶液を０．５Ｎ塩酸および水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去
し、得られた結晶性の残留物を酢酸エチルおよびＮ−ヘ
キサンの混合物で結晶化して、２−　［３−（４−ブロ
モー２−フルオロベンジル）−７−クロロ−１，２，３
，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１
−イル］酢酸エチル（５５０ｍｇ）を得た。
ＩＲ（スジョール’）　　ｉ　　１７４０．　１７２０
．　１６８０．　１６１０゜１５８０　ｃｍ’ 製造例１ｌ−４）と実質的に同様の方法により、下記の
化合物を得た。
２）、２−［７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル ＩＲ（スジョール）　　：　　１７３０．　１７１０．
　１６８０．　１６２５．　１６００゜１５７０　ｃｍ
−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：１．２　（３８，ｔ
、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　４．２（２８，ｑ、Ｊ＝７．０
Ｈｚ＞、　　５．０　（２Ｈ，ｓ）、　　５．１　（２
Ｈ，ｓ）。
７．０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．　８Ｈｚ）、　　７．
２　（ＩＨ，ｄｄ、に８゜８Ｈｚ）、　　７．５−７．
７　（３Ｈ，ｍ）、　　８．１（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝６゜
８Ｈｚ　） 製造例１２ １）７−ブロモー３−（４−ブロモー２−フルオロベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２゜４−ジオ
キソキナゾリンＣｚ、ｓｏｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（５５ｍＱ　）溶液に水素化ナトリウム（鉱油
中６０％、３３４ｍｇ　）を窒素雰囲気下Ｏ″Ｃで攪拌
しながら加え、混合物を室温で１時間攪拌した。この混
合物にブロモ酢酸エチル（０，８５ｍＱ）を滴下し、混
合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、
得られた残留物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽
出物を水洗し、乾燥した。溶媒を除去し、イソプロピル
エーテルで再結晶して、２−［７〜プロモー３−（４−
プロモ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］
酢酸エチル（３，１１ｇ）を得た。
ｍｐ　：　１６３−１６４℃ ＩＲ（スジョール）　　ｉ　　１７４０．　１７１０．
　１６７５．　１６００．　１５８０゜１４９０　ｃｍ
−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．２０　（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７）１ｚ）、　４．１６（２Ｈ，ｑ、Ｊニア
Ｈｚ）、　４．９８　（２Ｈ，ｓ）、　５．１３　（２
Ｈ，ｓ）。
７．１４　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ＞、　７．３
５　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ＞、　７．５２−７．５７　（２Ｈ，ｍ＞、
　７．８３　（ＬＨ，ｓ）。
７．９９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 製造例１２−１）と実質的に同様の方法により、下記の
化合物を得た。
２）２−［３−（４−ブロモー２−フルオロペンシル）
−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル ｍｐ　：　８３−８５℃ ＩＲ（スジョール）　　’　　１７３５．　１７１０．
　１６６０．　１５９５　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ
２．δ）　：　１．２５　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、
　４．２５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　５．２５　
（２Ｈ，ｓ）、　　５．２７　（２Ｈ，ｓ）。
７．１０−８．３３　　（６Ｈ，ｍ＞ ３）２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ヨード−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル ｍｐ　：　１６９−１６９．５℃ ＩＲ（スジョール）　　：　　１７４０．　１７１０．
　１６７５．　１５９５．　１５７５゜１４９０　ｃｍ
”−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．２０　（３Ｍ
、ｔ、Ｊ＝７）１ｚ）、　４．１７（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、　４．９７　（２Ｈ，ｓ）、　５．１２　（２
Ｈ，ｓ）。
７．１３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　７．３
４　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ：８Ｈｚ＞、　７．５５　（ＩＨ，ｄ、、Ｃ３Ｈｚ）
、　７．７５　（２Ｈ，ｍ＞。
７．９２　（ＬＨ，５） ４）２−［３−（４−ブロモー２−フルオロヘンシル）
−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル ｍｐ　：　１４４−１４５℃ ＩＲ（スジジール）　　’　　１７００．　１６６０．
　１６００．　１３７０　　ｃｍ−’ＮＭＲ＜ＤＭＳＯ
−ｄ６．Ｓ　＞　’　１．２０　（３Ｈ９ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ＞、４．１６（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４．９
６　（２Ｈ，ｓ）、　　５．１４　（２Ｈ，ｓ）。
７．１０−７．５８　（５８，ｍ）、　　８．１６　＜
ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．　７Ｈｚ）５）２−［７−ブロモ
ー３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン
−１−イル］酢酸エチル ｍｐ　７１８３−１８４℃ ＬＲ（スジョール）　　’　　１７３５．　１７１０．
　１６７０　　ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）
　：　１．２０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．１
７（２Ｈ，（１，Ｊ＝７Ｈ２）、　４．９８　（２Ｈ，
ｓ）、　５．１１　（２Ｈ，ｓ）。
６．９６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．５１　（
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
７．６４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、　７．８２　
（１１，ｓ）、　７．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２） ６）２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）
−７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル ｍｐ　：　１８４−１８５°Ｃ ＩＲ（スジヲール）　　：　　１７４０．　１７１５．
　１６７０．　１６００゜７２０　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．２　（３Ｈ，
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　４．２（２１，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ＞
、　　５．０　（２Ｈ，ｓ＞、　　５．１　　（２Ｈ，
ｓ）。
７、Ｏ（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．５−８．３
　（５Ｈ，ｍ）７）２−［７−クロロ−３−（２−フル
オロ−４−ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸
エチル ＩＲ（スジヲール）　　：　　１７４０．　１７１５．
　１６７５．　１６１０　　ｃｍ−’８）２−［７−ク
ロロ−３−（２−フルオロ−３−ヨードベンジル）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾ
リン−１−イル］酢酸エチル ＩＲ（スジョール）　　’　　１７５０．　１７２０．
　１６６０．　１６１０　　ｃｍ−１９）２−［７−ク
ロロ−３−（３−クロロ−４−ヨードベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリ
ン−１−イル］酢酸エチル ＩＲ（スジョール）　　：　　１７３５．　１７１０．
　１６７０．　１６０５゜１５８０　ｃ＋ｎ−１ ｔｏ＞２−［３−（４−ブロモー２−フルオロペンシル
）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イルコ酢酸ナトリウム ｍｐ　：　＞３００℃ ＬＲ（スジシール）　　：　　３５００．　１７０５．
　１６７０．　１６１０　　ｃｍ−’１１）２−、［７
−ブロモー３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキ
ナゾリン−１−イル］酢酸 ＩＲ（スジシール）　　：　　１７２５．　１７１０．
　１６６０．　１６００．　１５８０゜１４９０　ｃｍ
　’ １２）２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ヨード−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 ＩＲ（スジシール’）　　：　　１７１０．　１６７０
．　１６００．　１５８０゜１４９０　ｃｍ−１ １３）２−［３−（４−ブロモー２−フルオロペンシル
）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 ＩＲ（スジシール）　　’　　１７１０．　１６６０．
　１５８０．　１３６０　　ｃｍ　　’１４）２−［７
−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキ
ナゾリン−１−イル］酢酸 ＩＲ（スジミール）　　’　　１７３０．　１７１０．
　１６７０．　１６１０　　ｃｍ’１５）２−［７−ク
ロロ−３−（２−フルオロ−３−ヨードベンジル）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾ
リン−１−イル］酢酸 ＩＲ（スジシール）　　：　　１７２０．　１７００．
　１６６０．　１６００　　ｃｍ−’１６）２−［７−
クロロ−３−（３−クロロ−４−ヨードベンジル）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾ
リン−１−イル］酢酸ＩＲ（スジシール）　　：　　１
７２５．　１７１０．　１６６５．　１６０５゜１５８
００ｍ−１ １７）２−［３−（４−ブロモー２−フルオロベンジル
）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ３− ロー２．４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 ＩＲ（スジシール）　　：　　１７３０．　１７１０．
　１６７０．　１６０５　　（ｓｈ）。
１５９５　ｃｍ−” １８）２−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ヨ
ードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　２５２−２５３℃ ＩＲ（スジシール）　　’　　１７１５．　１６７５．
　１６００　　ｃｍ−’１９）２−［７−フルオロ−３
−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１
−イル］酢酸 ｍｐ　：　２１４−２１５℃ ＩＲ（スジシール）　　：　　３４８０．　１７１０．
　１６６０．　１６２０゜１６００　ｃｍ−’ ２０）２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル
）−７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 ｔａｐ　　ｉ　　２７９−２８１’Ｃ ＩＲ（ヌ九−ル）　　：　　１７１５．　１６８０．　
１６００．　１３４０．　１２６０゜８４０　ａｍ−’ 製造例１３ １）２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン
−１−イルコ酢酸エチル（１，２ｇ）およびＩＮ水酸化
ナトリウム水溶液（ａｍＨのメタノール（ｚ５ｍＱ）中
温合物を１時間還流した。冷却後、溶媒を減圧下留去し
、得られた残留物をＩＮ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで
抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し乾燥後、蒸発許せた
。得られた生成物をイソプロピルエーテルで再結晶して
精製し、２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾ
リン−１−イル］酢酸（１，０７５ｇ　）を得た。
ｍｐ　：　２２５−２２７℃ ＩＲ（ｙＬショール）　　ｉ　　１６９５．　１６５０
．　１６００　　ｃｒｎ　　’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
．δ）　：　４．８８　（２Ｈ，ｓ）、　５．１３　（
２Ｈ，ｓ）。
７．１７−８．２０　　（７Ｈ，ｍ＞ 製造例１３−１）と実質的に同様の方法により、下記の
化合物を得た。
２）２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキ
ナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　２０８−２１０℃ ＩＲ（スジタール）　　’　　１７３０．　１７００．
　１６６０．　１６１０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄａ、δ）　：　４．９０　（２Ｈ，ｓ）、　５．１
７　（２Ｈ，ｓ）。
６．９−８．１　（７Ｈ，ｔｎ） ３）２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン
−１−イルコブロビオン酸 ｍｐ　：　９３℃ ＩＲ（スジタール）　　’　　１７００．　１６５５．
　１６０５　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２，８　）　
：１．７０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．１５（２
Ｈ，ｓ）、　５．３８　（１）１．ｑ、ＪニアＨｚ）、
　７．００−８．３７（７）１．　ｍ） ４）２−［３−（２，６−ジクロロベンジル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン
−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　２７３−２７５°Ｃ ＩＲ（ヌ九−ル）　　：　　１７２０．　１６６０．　
１６０５．　１４７５　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄａ、ｆ；　）　’　４．８５　（２Ｈ１ｓ）、５．４
０　（２Ｈ１ｓ）。
７．０７−８．１３　（７Ｈ，ｍ） ５）２−［３−（３，５−ジクロロベンジル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン
−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　２１２−２１３℃ ＩＲ（スジタール）　　；　　１７４０．　１７２０．
　１６９０．　１６３５．　１６０５゜１５６０、１４
８０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　８　）　：　４．８８　（
２Ｈ，ｓ）、　５．１３　（２）１．ｓ）。
７．１３−８．２０　（７Ｈ，ｍ） ６）２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン
−１−イル］酢酸 ｍｐ：　２２３℃ ＩＲ（スジタール）　　：　　１７２０．　１６７５．
　１６１５　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）
　’　４．９０　（２Ｈ，ｓ）、　５．１８　（２Ｈ，
ｓ）。
７．００−８．１５　（７Ｈ，ｍ） ７）２−［３−（２，５−ジクロロベンジル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン
−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　２０７℃ ＩＲ（Ｘジｓ−ル）　　’　　１７１０．　１６６５．
　１６０５　　ｃｍ　　’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、Ｓ
）　：　４．９０　（２）１．ｓ＞、　５．２０　（２
Ｈ，ｓ）。
７．０９−８．１７　（７Ｈ，５） ８）２−［３−（４−ブロモー２−フルオロベンジル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　　：　　２２２−２２３℃ ＩＲ（スジａ−Ｌ）　　’　　１７１５．　１６６０．
　１６２０　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　　
δ　）　　　：　　３．８８　　（３）１．ｓ）、　　
４．８８　　（２Ｈ，ｓ）。
５．１２　（２Ｈ，ｓ）、　　６．８３−８．０７　（
６Ｈ，ｍ＞９）２−［３−（４−ブロモー２−フルオロ
ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メト
キシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　２２４−２２６℃ ＩＲ（スジシール）　　：　　１７４０．　１６９０．
　１６４０．　１５００゜１４８００ｍ”” ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）　：　３．８３　（３）
１．ｓ）、　４．８７　（２Ｈ，ｓ）。
５．１７　（２Ｈ，ｓ）、　　６．８７−７．７３　（
６８，ｍ）１０）２−［３−（４−ブロモー２−フルオ
ロベンジル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　　：　　２３８−２３９℃ ＩＲ（スジタール）　　：　　１７２５．　１７１０　
　（ｓｈ）、　　１６６５゜１６０５　ｃｍ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、８　＞　’　４．８８　（２
Ｈ１ｓ）、５．１５　（２Ｈ１ｓ）。
７．０５−８．１２　（６１，ｍ） １１）２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　２１７℃ ＩＲ（スジタール）　　：　　１７６５．　１７０５．
　１６４５．　１６０５゜１４８０　ｃｍ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、Ｓ）　’　４．８７　（２８
，ｓ）、　５．１３　（２Ｈ−ｓ）。
６．７７−８．２３　（７Ｈ，ｍ） １２）２−［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　２１５℃ ＩＲ（スジミール）　　：　　１７３０．　１７１０．
　１６６５．　１６３０．　１６１０゜１４８０　ｃｍ
−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　４．８８　（２Ｈ
，ｓ＞、　５．１８　（２Ｈ，ｓ）。
７．１２−８．２２　（７Ｈ，ｍ） １３）２−［３−（４−ブロモー３−クロロベンジル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキ
ナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ：　２３３−２３４℃ ＩＲ（Ｘジａ−ル）　　：　　１６９５．　１６８０．
　１６００．　１４７０　　ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６．δ）　：　４．９３　（２８，ｓ）、　５．１
７　（２）１．ｓ）。
７．０５−８．２５　（７）１．ｍ） １４）２−［３−（２，３−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリ
ン−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　２１２℃ ＩＲ（スジミール）　　：　　１７２０．　１７００．
　１６６０．　１６００゜１４８０　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　４．９３　（２Ｈ
，ｓ）、　５．２７　（２）１．ｓ）。
６．８３−８．２３　（７８，ｍ） １５）２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メトキシ−２
，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　２０４−２０６℃ ＩＲ（スジミール）　　：　　１７３０．　１７００．
　１６６０．　１６００　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６．δ）　：　３．８３　（３）１．ｓ）、　５．
００　（２Ｈ，ｓ）。
５．１５　（２Ｈ，ｓ）、　７．１３−７．８０　（６
Ｈ，ｍ）１６）２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロ
ベンジル）−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　２１７−２１８℃ ＩＲ（スジミール）　　：　　１７２５．　１７１０．
　１６６０．　１５９０　　ｃｍ−’１７）２−［３−
（４−ブロモー２−フルオロベンジル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−５−メトキシ−２，４−ジオキソキ
ナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　２５３−２５５℃ ＩＲ（ヌ九−ル）　　’　　１７３５．　１７００．　
１６４０．　１６００　　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６．δ）　：　３．８３　（３Ｈ，ｓ）、　４．８３
　（２Ｈ，ｓ）。
５．０８　（２Ｈ，ｓ）、　６．８０−７．８０　（６
Ｈ，ｍ＞（ギ免し） 製造例１４ ２−［３−（４−ブロモー２−フルオロペンシル）−７
−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジ
オキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル（２４９ｇ）
およびＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（７９５ｍＱ　）の
メタノール（１，６ｉ中混合物を攪拌しながら３０分間
還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を一熱水（５りに溶
解した。この水溶液を氷冷した０、５Ｎ塩酸（３Ｐ）に
注いだ。析出物を濾取し、エタノール（６Ｎ）および水
（３ρ）の混合物で再結晶して、２−［３−（４−ブロ
モー２−フルオロベンジル）−７−クロロ−１，２゜３
．４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１
−イル］酢酸（１９８ｇ）を得た。
ｍｐ　：　２２３−２２４℃ ＩＲ（：Ｅジョー＆）　　；　　１７２０．　１７００
．　１６６０．　１６００　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６．δ）：４．８８　（２Ｈ，ｓ）、　５．１２
　（２）１．ｓ）。
７．０５−８．１２　（６Ｈ，ｍ） 製造例１５ ２−［３−（４−ブロモー２−フルオロベンジル）−７
−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジ
オキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル（６９ｇ）お
よびＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（１９１ｍＱ）のエタ
ノール（３５０ｍＱ　）溶液を６０℃で３時間攪拌した
。Ｏ′Ｃまで冷却した後、析出物を濾取し、水洗後、五
酸化燐で乾燥した。水（３６０ｍＱ　）で再結晶して、
２−［３−（４−ブロモー２−フルオロベンジル）−７
−クロロ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−２，４−ジ
オキソキナゾリン−１−イル］酢酸ナトリウム（３９，
２ｇ）を得た。
ｍｐ　；　＞３００℃ ＩＲ（スジ３−ル）　　’　　３５００．　１７０５．
　１６７０．　１６１０　　ｃｍ−”ＮＭＲ（Ｄ２０．
ｌ；　　）　　　：　　４．６６　　（２Ｈ，ｓ）、　
　　５．２１　　（２Ｈ，ｓ）。
７．１−７．４　（６Ｈ，ｍ）、　８．０４　（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞製造例１６ １）、２−［７−ブロモー３−（４−ブロモー２−フル
オロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル（３，
０ｇ）およびＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（５，８３ｍ
Ｑ　）　（７）メタノール（６９，６ｍＡ　）溶液を１
時間攪拌しながら還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、
得られた残留物をＩＮ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽
出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を除
去し、得られた残留物を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン
の混合物で再結晶して、２−［７−ブロモー３−（４−
ブロモー２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−゛イル
］酢酸（２，３６ｇ）を得た。
＋１１ｐ：　２１７℃ ＩＲ（スジョール）　　：　　１７２５．　１７１０．
　１６６０．　１６００．　１５８０゜１４９０　ｃｍ
−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．Ｓ）　’　４．９０　（２Ｈ
，ｓ）、　５．１３　（２Ｈ，ｓ）。
７．１４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　７．３
４　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ＞、　７．５０−７．５８　（２Ｈ，ｍ＞、
　７．７８　（ＩＨ，ｓ）。
７．９９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 製造例１６−１＞と実質的に同様の方法により、下記の
化合物を得た。
２）２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ヨービー２．４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　　ｉ　　２５１−２５２．５℃ ＩＲ（スジョール）　　：　　１７１０．　１６７０．
　１６００．　１５８０゜１４９０　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　４．８９　（２）
１．ｓ）、　５．１３　（２Ｈ，ｓ）。
７．１３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．　８Ｈｚ＞、　　７
．３４　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ＞、　　７．５５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
＞、　　７．７５　（２Ｈ，ｍ）。
７．８９　（ＩＨ，５） ３）２−［３−（４−ブロモー２−フルオロベンジル）
−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　２１０−２１１℃ ＩＲ（Ｘジａ−Ｌ）　　’　　１７１０．　１６６０．
　１５８０．　１３６０　　ｃｍ−’ＮＭＲ＜ＤＭＳＯ
−ｄ６−１；　）　’　３．５０　（１）！、ｂｒ　ｓ
）、　４．８７　（２）１゜ｓ）、　５．１４　（２Ｌ
ｓ）、　７．１０−７．５６　（５）１．ｍ）、　８．
１５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．６．７．５Ｈｚ）４）２−
［７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒトロー２．４−ジオキ
ソキナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　　：　　２３２−２３３℃ ＩＲ（スジョール）　　’　　１７３０．　１７１０．
　１６７０．　１６１０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＦ
ｄｓ、ｌ；　）　’　４．９０　（２Ｈ１ｓ）、５．１
２　（２Ｈ，ｓ）。
６．９３−８．１０　（６Ｈ，ｍ） ５）２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−３−ヨー
ドベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　　：　　１６５−１６７℃ ＩＲ（７Ｌシヨール）　　’　　１７２０．　１７００
．　１６６０．　１６００　　ｃｍ−’６）２−［７−
クロロ−３−（３−クロロ−４−ヨードベンジル）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾ
リン−１−イル］酢酸ｍｐ　：　２４０℃ ＩＲ（スジョール’）　　：　　１７２５．　１７１０
．　１６６５．　１６０５゜１５８０　ｃｍ−’ ７）２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）
−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロー２．４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　　：　　２１２−２１５℃ ＩＲ（スジシール）　　：　　１７３０．　１７１０．
　１６７０．　１６０５　　（ｓｈ）。
１５９５　ｃｍ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．８　）　’　５．０３　（２
Ｈ，ｓ）、　５．１２　（２）１．ｓ）。
７．１０−８．２３　（６Ｈ，ｍ） ８）２−［７−プロモー３−（２−フルオロ−４−ヨー
ドベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　　：　　２５２−２５３℃ ＩＲ（スジシール）　　’　　１７１５．　１６７５．
　１６００　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．８　
）　：　４．９０　（２Ｈ，ｓ）、　５．１２　（２Ｂ
、ｓ）。
６．９６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ＞、　　７．５０　
（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
７．６４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ＞、　　７．７８
　（１）１．ｓ）、　　７．９８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
２） ９）２−［７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨ
ードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　：　２１４−２１５℃ ＩＲ（スジシール）　　：　　３４ｇ０．　１７１０．
　１６６０．　１６２０゜１６００　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．Ｓ）　：　４．９　（２Ｈ１
ｓ）、　５．１　（２Ｈ，ｓ）。
７．０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ＞、　７．２　
（ＩＬｄｄ、Ｊ＝８゜８Ｈｚ＞、　７．４−７．７　（
３Ｈ，ｍ）、　８．１　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝７゜８Ｈｚ
　） １０）２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル
）−７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 ｍｐ　　：　　２７９−２８１℃ ＩＲ（スジシール）　　：　　１７１５．　１６８０．
　１６００．　１３４０．　１２６０゜８４０　ｃｍ”
−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．Ｓ）　’　４．９０　（２Ｈ
，ｓ）、　５．１２　（２Ｈ，ｓ＞。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ
    、 Ｒ＾２はジハロフェニル（低級）アルキル、そしてＺは
    低級アルキレンをそれぞれ意味する］ で示されるキナゾリン誘導体またはその医薬として許容
    される塩を有効成分として含有することを特徴とするア
    ルドース還元酵素阻害剤。
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