FI90234C - Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia kinatsoliinijohdannaisia - Google Patents

Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia kinatsoliinijohdannaisia Download PDF

Info

Publication number
FI90234C
FI90234C FI863917A FI863917A FI90234C FI 90234 C FI90234 C FI 90234C FI 863917 A FI863917 A FI 863917A FI 863917 A FI863917 A FI 863917A FI 90234 C FI90234 C FI 90234C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
tetrahydro
nujol
ethyl
dioxoquinazolin
acetate
Prior art date
Application number
FI863917A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI863917A0 (fi
FI863917A (fi
FI90234B (fi
Inventor
Masashi Hashimoto
Chiyoshi Kasahara
Teruo Oku
Yoshikuni Ito
Takayuki Namiki
Kozo Sawada
Yukihisa Baba
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of FI863917A0 publication Critical patent/FI863917A0/fi
Publication of FI863917A publication Critical patent/FI863917A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90234B publication Critical patent/FI90234B/fi
Publication of FI90234C publication Critical patent/FI90234C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Menetelmå valmistaa farmakologisesti kåyttokelpoisia kinatso- 1iinijohdannaisia - Forfarande for framstållning av farmako- logiskt anvåndbara kinazolinderivat 1 90234 Tåmån keksinnon kohteena on menetelmå valmistaa farmakologisesti kåyttokelpoisia kinatsoliinijohdannaisia, joiden kaava on R1 f-K4 pcc
Rz jossa R1 ja R2 ovat kukin vety, halogeeni, C^-Cg alkoksi tai halogeeni(Ci~Cg)alkyyli, R3 on mono-, di- tai tri-halogeenifenyyli, naftyyli(C^-Cg)-alkyyli, fenyyli(C^-Cglalkyyli, joka on substituoitu yhdellå tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmåstå, johon kuuluvat halogeeni, C^-Cg alkoksi, halogeeni(C^-Cg)alkyyli ja C^-Cg alkyyli, tai tienyyli(Cj-Cglalkyyli, R* on karboksi tai esteroity karboksi, A on happi- tai rikkiatomi, Y on karbonyyli, tiokarbonyyli tai sulfonyyli ja Z on Cj-Cg alkyleeni.
Keksinnon mukaan valmistetuilla uusilla kinatsoliinijohdok-silla ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvillå suoloilla on aldoosireduktaasia inhiboiva aktiivisuus.
Tekniikan tasosta tunnetaan erilaisia kinatsoliinijohdannaisia, joiden rakenne muistuttaa yllå olevaa kaavaa I. Kinat-soliinidioneja on kuvattu mm. julkaisuissa DE2652144A1, 2 90234 EP-Al-0040793, Eur. J. Hed. Chem 9 (3), 263-268 (1974);
Annales Pharmaceutiques Prancaises 32. (1974), 125-132; EP0089065A2 ja Chemical Abstracts, Vol 102 (1985) 123073k. Vastaavanlaisia dioneja ja tio-okso-tetrahydrokinatsoliineja on kuvattu US-julkaisussa 4,016,166 sekå kinatsolinoneja US-julkaisussa 4,490,374.
Nyt on yllåttaen havaittu, ettå muuttamalla substituointia mm. tållaisissa perusrakenteen omaavissa yhdisteisså saadaan yhdisteitå, joiden farmakologiset ominaisuudet eroavat tunne-tuista yhdisteitå. Uusilla yhdisteillå on mm. aldoosireduktaa-sia inhiboiva vaikutus.
Tåmån keksinnon mukaisesti voidaan kohteena olevat kinatso-liinijohdokset (I) ja niiden suolat valmistaa seuraavassa haivainnollistetuilla menetelmillå.
Menetelma 1; 3 90234 R1 R -z“x (III) Z-R4
\ " A tai san SUOlat \ N A
ρα, —- Fx,
2 R η2 R
R R
(1¾ (I) tai sen suolat tai sen suolat
Menetelma 2: . 1 , Z-R4
! z-R4 R - x <v> Rl I
\ n ^ A tai sen suolat F-i -- F'^·· :T: R2 (IV) !I) ·’ tai sen suolat tai sen suolat
Menetelma 3: 4
1 -sssN 1 Z-R
V NH-Z-R4 CCvw 0Λ, R2 (XVI) (I) tai sen suolat tai sen suolat
Menetelma 4: 4 90234
1 Z-r4 . i Z-COOH
\ I a Hydrolyysi R i ' r2 R2 U-a) (i-b) tai sen suolat joissa R*, R2, R3, R^f A, V ja Z tarkoittavat samaa kuin edellå, R on suojattu karboksi ja d X on poistuva ryhmå.
Edella olevien menetelmien lahtoyhdisteissa (11), (IV) ja (XVI) on uusia ja tunnettuja yhdieteita. Nama uudet yhdisteet uoidaan valmistaa esimerkiksi seuraavilla menetelmilla.
Menetelma A-l: R1 R3-NH2 (VII) i
\ H 2 NH
O tai een suolat fi^Y' ^
Py1 -:-- R2 O R2 (VI) (VII I-a) tai sen suolat tax sen suolat
Menetelma A-2: 5 90234 R1 r! \ NH2 P2SS Ux> \ μ» CONH-R3 ' CSNH-R3 H2 R2 (VIII-a) (VIII-b) tai sen suolat tai sen suolat
Menetelma A-3: RV^^°2 r3”NH2 (VII> R1 ij tai sen suolat N°2 Y-NH-R3
R
Μ (XI) : -- tai sen reaktiivinen : johdos tai suolat tai sen suolat
Meneelma A-4; R1 Pelkistys R^- 0:::.,. —· bo,
Y NH R / Y-NH-RJ
R2 R2 (XI) (VIII) ; tai sen suolat tai sen suolat
Menetelma A-5 t 6 90234
( G=A
1 k/ 2
R\ (XII) R*' S
£&*, y-nh-iR / 2 R2
R R
(VIII) (11) tai sen auoiat Menetelma B-l· 1 R1.z-X (III) R1.
V. NH2 tai aen auoiat NH 2 R
ix«, r
R2 R
(XIV) (XIII) Λ„ι. tai sen suolat tai sen suolat
Menetelma B-2i < O-**0'* x z-R4
r1 4 (XII) R v l . A
-. ίχΐ
λυ-νη, 2 H
R2 2 (XIV) (IV) , . tai sen suolat tai sen suolat
Menetelma B-3 ; 7 90234 P1 R4-Z-X(III) Z-R4
K H RX I
RZ O RZ O
(VI) (xv' tai sen suolat tai sen suolat
Menetelma B-4? - Vi::‘ r2 i R2 (XV) ... (XlV-a) tai sen suolat tai sen suolat
Menetelma C-l: R1 R4-Z-X (III) R1 NH2 tai sen suolat ^ ^ y-NH-R3 ^ y^Y-UH-R3 R2 (VIII) _ (XVI) tai sen suolat tai sen suolat 8 90234
Menetelma C-2: R1 R1 \^nh_z_r4 p2-S5 (IX) W/NH-Z-R4 CONH-R3 * JjÅ csnh_r3 R2 R2 (XVI-a) (XVI-b) tai sen suolat tai sen suolat joissa R1, R^, r^, x, y ja Z tarkoittavat samaa kuin edel1å.
Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti esimerkkien avulla keksinnon piiriin sisåltyviå eri mååritelmiå, joita on tåsså julkaisussa kåytetty.
Sopiva "halogeeni" voi olla fluori, kloori, bromi, jodi ja vastaava.
Sopiva "C^-Cg-alkoksi" voi olla suora tax haarautunut, kuten metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, pentyylioksi, isopentyylioksi, heksyylioksi ja vastaava, mieluummin, 0^-04 alkoksi ja kaikkein parhaiten metoksi.
Sopiva "halogeeni(C^-Cg)alkyyli" voi olla monohalogeeni(alem-pi)alkyyli (esimerkiksi kloorimetyy1 i, bromimetyyli, kloori-propyyli jne.), dihalogeeni(alempi)alkyyli (esimerkiksi 1,2-dikloorietyyli, 1,2-dibromietyyli, 2,2-dikloorietyyli jne.), trihalogeeni(alempi)alkyyli (esimerkiksi trifluori- 9 90234 metyyli, 1,2,2-trikloorietyyli jne.)/ mieluummin trihalogeeni (C1-C4)alkyy1 i ja kaikkein parhaiten trifluorimetyyli.
Sopiva "fenyyli- tai naftyyli(C^-Cg)alkyyli" voi olla bent-syyli, fenetyyli, fenyylipropyyli, fenyy1ipentyyli, fenyyli-heksyyli, naftyy1imetyyli, naftyylipropyyli, ja vastaava, joissa ryhmisså on yksi tai useampi sopiva substituentti, kuten edellå mainittu halogeeni C^-Cg alkoksi ja halogeeni-(Ci-Cg)alkyyli, ja C^-Cg alkyyli (esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, pentyyli, heksyyli jne.) ja vastaava. Suositeltu esimerkki nåin mååritel1ystå yhdisteestå on naftyyli(C1-C4)-alkyyli ja fenyy1 i(0^-04)alkyy1 i substituoituna yhdellå tai kahdella substituentilla ryhmåstå, johon kuuluvat halogeeni, C1-C4 alkoksi, CJ-C4 alkyyli ja trihalogeeni(C^-C4)alkyyli. Kaikkein parhaana pidetty esimerkki voi olla 4-kloori-bent-syyli 2,3-(tai 2,4- tai 2,5- tai 2,6- tai 3,4- tai 3,5-)di-klooribentsyy1 i, 4-kloori-2-fluoribentsyyli, 4-bromi-2-fluori-bentsyyli, 2-fluori-3(tai 4)-jodibentsyy1 i, 4-bromi-3-kloori-bentsyyli, 4-metoksibentsyyli, 4-metyy1ibentsyy1 i, 4-kloori- 3-metoksi (tai 3-trifluorimetyyli)bentsyyli, 3-kloori-4-jodi-(tai 4-metoksi)bentsyyli ja 3,5-bis(trif1uorimetyy1 i)bentsyy-li .
Sopiva "esteroity karboksi" voi olla alempi alkoksikarbonyy1 i (esimerkiksi metoksikarbonyy1 i, etoksikarbonyy1 i, propoksi-karbonyyli, isopropoksikarbonyyli, butoksikarbonyy1 i, tert-butoksikarbonyyli jne.), mono- (tai di- tai tri)fenyyli(alem-pi)alkoksikarbonyyli, jossa voi olla nitroryhmå (esimerkiksi bentsyylioksikarbonyyli, 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli, fenetyylioksikarbonyyli, bentshydryylioksikarbonyyli, tri-tyylioksikarbonyyli jne.) ja vastaava, joista suositeltu esimerkki voi olla C1-C4 alkoksikarbonyyli ja kaik-kein par-haimpana pidetty esimerkki voi olla etoksikarbonyyli.
Sopiva "C^-Cg alkyleeni" voi olla suora tai haarautunut, kuten metyleeni, etyleeni, trimetyleeni, tetrametyleeni, 10 90234 pentametyleeni, heksametyleeni, metyy1imetyleeni, etyyliety-leeni, propyleeni ja vastaava, joista suositeltu esimerkki voi olla C^-C4 alkyleeni ja kaikkein parhaimpana pidetty esimerkki voi olla metyleeni ja metyylimetyleeni.
Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti tåmån keksinnon mukaisten kinatsoli inijohdosten (I) valmistusmenetelmiå.
(1) Menetelma 1:
Yhdiste (I) tai sen suolat voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (I) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) tai sen suolan kanssa.
Yhdisteiden (II) ja (III) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mita on annettu yhdisteelle (I).
Suositeltuja esimerkkejå tåsså menetelmåsså kåytettåvåstå yhdisteestå (III) voivat olla halogeeni(alempi)alkaanihapon alempi alkyyliesteri (esimerkiksi metyyliklooriasetaatti, metyylibromiasetaatti, etyyliklooriasetaatti, etyylibromi-asetaatti, propyylibromiasetaatti, t-butyyliklooriasetaatti, etyyli 3-klooripropionaatti, etyyli 3-bromipropionaatti , etyyli 2-klooripropionaatti, etyyli 2-bromipropionaatti jne.), sulfonihapon alempi alkoksikarbonyyli(al empi)alkyyli-esteri (esimerkiksi etoksikarbonyylimetyylimetaanisulfonaatti, 1-etoksikarbonyylietyylimetaanisulfonaatti, etoksikarbonyyli-metyyl ibentseenisulfonaatti, 1-etoksikarbonyylietyylibent-seenisulfonaatti, etoksikarbonyylimetyylitolueenisulfonaatti , 1-etoksikarbonyylietyylitolueenisulfonaatti jne.) ja vastaava .
Tåma reaktio voidaan suorittaa orgaanisen tai epåorgaanisen emåksen 1åsnåol1essa. Nåitå ovat esimerkiksi alkalimetal1 i 11 90234 (esimerkiksi litium, natrium, kalium jne.), maa-alkali-metalli (esimerkiksi kalsium jne.), alkalimetalihydridi ^esimerkiksi natriumhydridi jne.), maa-alkalimetallihydridi (esimerkiksi kalsiumhydridi jne.), alkalimetallihydroksidi (eimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi jne.), alkalimetallikarbonaatti (esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti jne.), alkalimetallibikarbonaatti (esimerkiksi natriumbikarbonaatti, kaliumbikarbonaatti jne.), alkalimetallialkoksidi (esimerkiksi natriummetoksi-di, natriumetoksidi, kalium tert-butoksidi jne.), alkali-metallialkaanihappo (esimerkiksi natriumasetaatti jne.), trialkyyliamiini (esimerkiksi trietyyliamiini jne.), pyridiiniyhdiste (esimerkiksi pyridiini, lutidiini, pikoliini, 4-dimetyyliaminopyridiini jne.), kinoliini ja uastaava.
Tama reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten dikloorimetaanissa, metanolissa, etanolissa, propanolissa, pyridiinissa , N,N-dimetyyliformamidissa jne., tai naiden seoksessa.
Reaktiolampotila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jaahdyttaen - kuumentaen.
(2) Menetelma 2:
Yhdisteet (I) tai sen suolat voidaan valmistaa saattamalla .:. yhdiste (IV) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (V) tai sen suolan kanssa.
Yhdisfceiden (IV) ja (V) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mita on annettu yhdisteille (I).
Tama reaktio suoritetaan parhaiten orgaanisen tai epii-orgaanisen emaksen lasnaollessa. Naista on annettu esimerkkejå menetelmån 1 yhteydessa.
’2 90234
Tama reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavalja kuin menetelmån 1 reaktio. Reaktiomenetelmån ja reaktio-olosuhteiden (esimerkiksi liuotin, reaktion lampotila jne.) suhteen viitataan sen vuoksi menetelmån 1 selitys-osaan.
(3) Menetelma 3;
Yhdisteet (I) tai sen suolat voidaan valmistaa saattamalla yhdiseet (XVI) tai sen suolat reagoimaan yhdisteen (XII) kanssa.
Yhdisteiden (XVI) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mita on annettu yhdisteille (I).
Tama reaktio suoritetaan tavallisesti ilman liuotinta tai tavanomaisen liuottimen lasnaollessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten asetonin, bentseenin, tetrahydrofuraanin, pyridiinin, N,N-dimetyyliformamidin, dioksaanin jne. tai niiden seosten lasnaollessa.
Reaktiolampotila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jaåhdyttaen - kuumentaen.
(4) Menetelma 4:
Yhdistee_t (I-b) tai sen suolat voidaan valmistaa hydro-. lysoimalla yhdisteet (I-a).
Yhdisteiden (I-b) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mita on annettu yhdisteille (I).
Hydrolyysi voidaan suorittaa emaksen tai hapon lasnaollessa. Sopiva emas voi olla menetelmassa 1 annetunlainen 13 90234 epåorgaaninen emas. Sopiva happo voi o Ha orgaaninen happo (esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propioniu happo, trifluorietikkahappo, bentseenisul fonihappo, p-tolueonisulfonihappo jne.) ja epåorgaaninen happo (esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo jne.).
Tåma reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessa, asetonissa, dikloorimetaanissa, metanolissa, etanolissa, propanolissa , pyridiinissa , N,N-dimetyyli-formamidissa jne., tai niiden seoksessa. Siina tapauksessa, etta tassa reaktiossa kaytettava emas tai happo on nestemainen, myos sita voidaan kayttaa liuottimena.
Reaktiolampotila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jaahdyttaen - kuumentaen.
Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti menetelmia A, B ja C, joilla valmistetaan uusia lahtoyhdisteita (II), (1W), (XVI) ja niiden vålituotteita.
(1) Menetelma A-l:
Yhdiste (VIII-a) tai sen suolat voidaan valmistaa saat-tamalla yhdiste (VI) tai sen suola reagoimaan yhdisteen · (VII) tai sen suolan kanssa.
: Yhdisteen (VIII-a) sopivat suolat voivat olla suoloja, ; jotka on muodostettu yhdisteiden (I) yhteydessa annetun- laisen emaksen kanssa, suoloja, jotka on muodostettu hapon kanssa, kuten epaorgaanisen hapon additiosuola (esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti jne.), orgaanisen hapon additiosuola (esimerkiksi formaatti, asetaatti, trifluoriasetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti , bentseenisulfonaatti, 14 90234 tolueenisulfonaatti jne.).
Yhdisteen (VI) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mita on annettu yhdisteille (I).
Yhdisteen (VII) sopivat suolat voivat olla happoadditio-suoloja, joista on annettu esimerkkejå yhdisteen (VIII-a) yhteydesså.
Tamå reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten asetonissa, bentseenisså, tetrahydrofuraanissa, pyridiinissa, N,N-dimetyyliformamidissa jne. tai niiden seoksessa.
Reaktiolampotila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jaahdyttaen - kuumentaen.
(2 ) Menetelma A-2:
Yhdiste (VIII-b) tai sen suolat voidaan valmistaa saat-tamalla yhdiste (VIII-a) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (IX) kanssa.
Yhdisteen (VIII-b) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mita on annettu yhdisteelle (VIII-a).
Tama reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottinvessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, : kuen dikloorimetaanissa, metanolissa, etanolissa, propa- nolissa, pyridiinisså, N,N-dimetyyliformamidissa, di-oksaanissa jne., tai nåiden seoksessa.
Reaktiolampotila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jaahdyttaen - kuumentaen.
(3) Menetelma A-3: is 90234
Yhdiste (XI) tai sen suolat voidaan valmistaa saatfcamalla yhdiste (X) tai sen reaktiivinen johdos tai suola reagoi-maan yhdisteen (VII) tai sen suolojen kanssa.
Yhdsteen (X) sopiva reaktiivinen johdos voi olla happo-halogenidi, kuten happokloridi, happobromidi jne., happoanhydridi, kuten seka-happoanhydridi hapon kanssa (esimerkiksi fosforihappo, dialkyylifosforihapoke, rikkihapoke, rikkihappo, alkyylikarbonaatti, alifaattinen karboksyylihappo, aromaattinen karboksyylihappo jne.), aktivoitu happoamidi heterosyklisen yhdisteen kanssa (esimerkiksi imidatsoli, triatsoli jne.), aktivoitu esteri (esimerkiksi syanometyyliesteri, 2,4-dinitro-fenyyliesteri jne.), ja vastaava. Nåistå suositeltu esimerkki voi olla happchalogenidi ja aktivoitu happoamidi edellå mainitun heterosyklisen yhdisteen kanssa, ja kaikkein parhaimpana pidetty esimerkki voi olla happokloridi ja aktivoitu happoamidi imidatsolin kanssa.
Yhdisteiden (XI) ja (X) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mitå on annettu yhdisteille (1).
i".. Reaktio suoritetaan parhaiten epaorgaanisen tai orgaanisen emaksen lasnaollessa. Naita ovat esimerkiksi alkalime-tallihydroksidi (esimerkiksi natriumhydroksidi, kalium--· hydroksidi jne.), alkalimetallikarbonaatti (esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti jne.), alkali-nietallibikarbonaatti (esimerkiksi natriumbikarbonaatti, kaliumbikarbonaatti jne.), tri (alemp i ) al ky yliami i ni (esimerkiksi trimetyyliamiini, trietyyliamiini jne.), pyridiini tai sen johdos (esimerkiksi pikoliini, lutidiini, 4-dimetyyliaminopyridiini jne.) ja vastaava.
Kun tassa reaktiossa kaytetaan yhdisLetta (X) vapaussa 16 90234 happomuodossa tai sen suolan muodossa, reaktio suoritetaan parhaiten tavanomaisen kondensointiaineen lasnaollessa. Naita ovat esimerkiksi N ,N '-disykloheksyy likarbodi-imiili , N-sykloheksyyli-N'-morfolinoetyylikarbodi-imidi, N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidi, tionyylikloridi, oksalyylikloridi, alempi alkoksi-karbonyylihalogenidi (esimerkiksi etyyliklooriformaa11i, isobutyyliklooriformaatti jne.), l-(p-klooribentseeni-sulfonyylioksi)-6-kloori-lH-bentsotriatsoli ja vastaava.
Tama reaktio voidaan edelleen suorittaa tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten asetonissa, dikloorimetaanissa, kloroformissa, pyridiinissa , N,N-dimetyyliformamidissa jne. tai niiden seoksessa. Siina tapauksessa, etta kaytettava emas tai kondensointiaine on nestemåinen, myos sita voidaan kayttaa liuottimena.
Reaktiolampotila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jaahdyttaen - kuumentaen.
(4) Menetelma A-4:
Yhdiste (VIII) tai sen suola voidaan valmistaa pelkista-målla yhdiste (XI) tai sen suola.
Yhdisteen (VIII) sopivat suolat voivat olla sarnoja kujn mita on annettu yhdisteelle (VIII-a).
Yhdisteen (XI) pelkistaminen voidaan suorittaa tavan-omaisella menetelmållå , esimerkiksi kayttamalla pelkis-tintå, kuten litiumalumiinihydridia, stannokloridia jne.; pelkistamalla kemiallisesti kayttamalla metallia (esimerkiksi sinkki, rauta, kunari jne.) ja happoa (esimerkiksi suolahappo, rikkihappo, etikkahappo jne.), 17 90234 tai pelkiståmaJlå katalyyttisesti. Katalyyttinen pelkis-tåminen sunritetaan tavallisesti tavanomaisen katalyytin, kuten Raney-nikkelin, palladiumin, platinan, rodiumin, kuparin ja vastaavan låsnåollessa.
Tamå reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedesså, alkoholissa (esimerkiksi metanoli, etanoli jne.), pyridiinisså, N,N-dimetyyli formamidissa jne., ja naiden seoksessa. Edelleen siina tapauksessa, etta kemia 1lisessa pelkistamisessa kåytettåvå happo on neste-måinen, myos sita voidaan kåyttaa liuottimena.
Reaktiolampotila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jaahdyttaen - kuumentaen.
(5) Menetelma A-5 ja menetelma B—2:
Yhdisteet (II) ja (IV) tai niiden suolat voidaan valmistaa saattamalla yhdisteet (VIII) ia (XIV) tai niiden suolat reagoimaan vastaavasti yhdisteen (XII) kanssa.
Yhdisteen (XIV) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mita on annettu yhdisteelle (VIII-a).
Tama reaktio suouritetaan tavallisesti ilman liuotinta tai tavanomaisen liuottimen låsnaollesa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten asetonin, bentseenin, : . tetrahydrofuraanin, pyridiinin, N,N-dimetyyliformamidin, - ‘ : dioksaanin jne. tai niiden seoksen lasnaollessa.
Reaktiolampotila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jaahdyttaen - kuumentaen.
(6) Menetelma B-l;
Yhdiste (XIV) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla 18 90234 yhdiste (XIII) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) tai sen suolan kanssa.
Yhdisteen (XIII) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mita on annettu yhdisteelle (VIII-a).
Tama reaktio suoritetaan parhaiten orgaanisen tai epa-orgaanisen emaksen lasnaollessa. Nåista on annettu esimerkkeja menetelman 1 yhteydessa.
Tama reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavoin kuin menetelman 1 reaktio. Sen vuoksi reaktio-menetelmån ja -olosuhteiden suhteen (esimerkiksi liuotin, reaktiolampotila jne.) viitataan menetelman 1 seiitysosaan.
(7) Meneteima B-3:
Yhdiste (XV) tai sen suolat voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (VI) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) tai sen suolan kanssa.
Yhdisteen (XV) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mita on annettu yhdisteille (I).
Tama reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavoin kuin menetelman 1 reaktio. Sen vuoksi reaktio-menetelmån ja -olosuhteiden suhteen (esimerkiksi liuotin, reaktiolampotila jne.) viitataan menetelman 1 seiitysosaan.
Taman menetelman reaktiotuotetta voidaan kayttaa seuraa-vassa menetelmassa sita eristamatta ja/tai puhdistamatta tai eristaminen ja puhdistaminen voidaan suorittaa.
(8) Meneteima B-4:
Yhdiste (XlV-a) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (XV) tai sen suola reagoimaan ammoniakin kanssa.
>9 90234
Yhdisteen (XIV-a) sopivat suolat voivat olia samoja kuin mita on annettu yhdisteelle (XIV).
Tama reaktio voidaan suorittaa tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedesså, metanolissa, etanolissa, propanolissa, pyridiinissa, N,N-dimetyyliformamidissa, tolueenissa, dioksaanissa jne. tai naiden seoksessa.
Reaktiolampotila ei ole kriittinen. Reaktio suoiitetaan tavallisesti jaahdyttaen - låmmittåen.
(9) Menetelma C-l;
Yhdiste (XVI) tai sen suolat voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (VIII) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) tai sen suolan kanssa.
Tama reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavoin kuin menetelman 1 reaktio. Sen vuoksi reaktio-menetelman ja -olosuhteiden suhteen (esimerkiksi liuotin, reaktiolampotila jne.) viitataan menetelman 1 selitysosaan.
(10) Menetelma C-2:
Yhdiste (XVI-b) tai sen suolat voidaan valmistaa saatta-.( . malla (XVI-a) tai sen suolat reagoimaan yhdisteen (IX) · kanssa.
Yhdisteiden (XVI-a) ja (XVI-b) sopivat suolat voivat olla samoja kuin rnita on annettu yhdisteelle (XVI).
Tama reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavalla kuin menetelman A-2 reaktio. Sen vuoksi reaktiomenetelman ja -olosuhteiden suhteen (esimerkiksi liuotin, reaktiolampotila jne.) viitaaan menetelman A-2 selitysosaan.
ao 90234
Yhdisteet, jotka on saatu edella menetelmisså 1-4 ja menetelmisså A, B ja C, voidaan eristaa ja puhdistaa tavalliseen tapaan, esimerkiksi uuttamalla, saostamalla, fraktiokromatograafisesti, fraktiokiteyttåmållå, kiteyt-tamalla uudelleen ja vastaawalla taualla.
Nain valmistetut kohdeyhdisteet (I) voidaan haluttaessa muuntaa tavanomaisilia menetelmilla farmaseuttisesti hyvåksyttåviksi suoloiksi.
Uusilla kinatsoliinijohdoksilla (I) ja niiden farmaseut-tisesti hyvåksyttåvillå suoloilla on havaittu olevan aldoooireduktaasia inhiboiva aktiivisuus. Niillå on arvoa esimerkiksi laakeaineina, joilla terapeuttisesti hoidetaan sokeritautikomplikaatioita, kuten sarveiskalvon haavauman paranemispuutteita, harmaakaihia, hermotautia, verkkokalvotautia , munuaistautia ja erityisesti harmaakaihia ja hermotautia.
Seuraavassa on annettu eråiden tyypillisten kinatsoliini-johdosten (I) aldoosireduktaasia inhiboiva aktiivisuus.
(A) in vitro-koe (1) Entsymaattinen maaritysmenetelma; 0,5 M fosfaattipuskuri (pH 6,2) 0,1 ml 2,0 M litiumsulfaatti 0,2 ml Jåljempånå kohdassa (3) mainittu taman keksinnon mukainen yhdiste 0,1 ml (liuotet-tuna fysiologiseen suolaliuokseen ) - Entsyymiliuos /aldoosireduktaasi-liuos, valmistettu jåljempånå (2) kuvatulla tavalla/ 0,5 ml ·.·. 60mMD,L-glyseraldehydi 0,05ml 2,5 mM nikotiiniamidiadeniinidinukleo-t i di f os f aa 11 i (pelkistetty muoto) (slADPH) 0,05 ml 2i 90234
Edellå olevat reaktiokomponentit sekoitettiin ja niiden annet-tiin reagoida 2 minuuttia 35oC:ssa. NADPH-måårån pieneneminen mitattiin LKB-8600-1aitteel1a (Automatic Reaction Rate analyzer Model, tavaramerkki, valmistaja, LKB Producter A.B.)· Entsyymiaktiivisuuden yksikoksi otettiin 0,001 suuruisen absorbanssin muutos minuutissa.
( 2) Entsyymi1 iuoksen valmistusmenetelma:
Kaniinin silmåt poistettiin kuorimalla ja linssit otettiin talteen. Linssit homogenisoitiin 3 tilavuuden kanssa tislattua vettå 4oC:ssa (myos kaikki seuraavat toimenpiteet suoritettiin 4oC:ssa) ja sentrifugoitiin 60 minuuttia 10.000G voimalla. Supernatantti dialysoitiin 0,05 M suolaliuosta vastaan (2 litraa) ja dialysoitua liuosta kåytettiin entsyymi1iuoksena.
(3) Testatut yhdisteet: (1) 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-3-(2-naftyylimetyyli)-2,4-diokso-kinatsolin-l-yyli]etikkahappo (2) 2-[3-(4-Bromi-2-f1uoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-7-jodi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo ( 3) 2-[3-(4-Bromi-2-f1uoribentsyyli)-7-fluori-1,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (4) 2-[7-Kloori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli )-1,2,3,4-tetrahyd-ro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (5) 2-[3-(3,4-Diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-4-tioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (6) 2-[7-Kloori-3-(3-kloori-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahyd-ro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (7) 2-[ 7-K1 oori-3-(4-kloori-3-(trifluorimethy1)bentsyyli)- 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (8) 2-[3-(4-Bromi-2-f1uoribentsyyli)-6,7-dikloori-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (9) 2-[2-(3,4-Diklooribentsyyli)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l,2,4-bentsotiadiatsin-4-yyli]etikkahappo-1,1-dioksidi 22 90234 (10) 2-[3-(4-Bromi-2-fluoribentsyyli)-5,7-dikloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (11) 2-[3-(4-Bromi-2-fluoribentsyyli)-7-trifluorimetyyli- 1,2,3,4-tetrahydro~2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (12) 2-[6,7-Dikloori-3-(2-f1uori-4-jodibentsyy1 i)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (13) 2 -[7-Bromi-3-(2-fluori~4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tet rahyd-ro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (14) 2-[7-Fluori-3-(2-fluori-4-jodibentsyy1i)-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (15) 2-[3-(2-Fluori-4-jodibentsyyli)-7-jodi-l,2,3,4-tetrahyd-ro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (16) 2-[3-(3,4-Diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-4-okso-2-tioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (17) 2 -[3-(3,4-Diklooribentsyyli )-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di-tioksokinat solin-l-yyli]etikkahappo (18) 2-[3-(3,4-Diklooribentsyy1 i )-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (19) 2-£ 3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli )-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (20) 2 - [ 3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli )-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo ( 21) 2-[3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (22) 2-[7-bromi-3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (4) Koetulokset:
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Kukin ICjQ-arvo (M) on tåmån keksinnon mukaisten yhdisteiden se konsentraatio, jossa aldoosireduktaasiaktiivisuudesta on inhiboitunut 50 %.
(1) 7,7 x 10"9 (2) 4,0 x 10"9 23 90234 (3) 2,6 x ΙΟ-9 (4) 2,3 χ 1CT9 (5) 1,1 χ 10“8 (6) 2,5 χ ΙΟ'9 (7) 5,0 χ 10~9 (8) 3,4 χ ΙΟ'9 (9) 2,6 χ ΙΟ'8 (10) 2,9 χ ΙΟ"9 (11) 5,1 χ ΙΟ"9 (12) 3,5 χ 10~9 (13) 3,1 χ ΙΟ"9 (14) 2,8 χ ΙΟ'9 (15) 3,2 χ ΙΟ'9 (16) 1,6 χ ΙΟ"8 (17) 5,2 χ ΙΟ"9 (18) 5,4 χ ΙΟ'9 (19) 4,8 χ 10~9 (20) 5,4 χ ΙΟ"9 (21) 5,3 χ ΙΟ"9 (22) 3,1 χ 10~9 (Β) in vivo-koe Lååkkeen inhiboiva vaikutus sorbitol in kerååntymiseen lonkka-hermossa: (1) Koemenetelma;
Spraque-Dawley-koirasrottia (6 viikon vanhoja) paastotettiin 24 tuntia ja sen jålkeen tehtiin diabeettisiksi injisoitnal 1 a intraperitoneaalisesti 2 ml/kg) streptotsotosiinia (75 mg/kg) liuotettuna 2 mM sitraattipuskuriin (pH 4,5).
Seitsemån påivån kuluttua streptotsotosiinin injisoinnista mitattiin veren glukoosiarvo ottamalla verta hantåsuonesta. Streptotsotosiinilla indusoituina diabeettisinå elaiminå 24 9 0 2 3 4 kåytettiin rottia, joiden veren glukoosiarvo oli yli 300 mg/dl.
Diabeettiset elaimet jaettiin mielivaltaisesti kahteen ryhmåån (ryhma (A) ja ryhma (B)).
Låake suspendoitiin 0,5-prosenttiseen vesipitoiseen metyyli-sellul oosaliuokseen ja annettiin oraalisesti ryhmån (A) jokai-selle rotalle kerran påivåsså 5 påivån ajan [jaljempånå nåitå rottia kutsutaan laåkkeellå kasitellyiksi diabeettisiksi rotiksi ] .
Jokaiselle rotalle ryhmåsså (B) ja normaaleil1e rotille annettiin valiteainetta (0,5-prosenttinen vesipitoinen metyy-lisellu-loosaliuos) [jaljempånå nåitå rottia kutsutaan vastaa-vasti kå-sittelemåttomiksi diabeettisiksi rotiksi ja kontrol-1irotiksi ] .
Kuuden tunnin kuluttua lååkkeen tai våliteaineen viimeisestå antamisesta elaimet tapettiin ja mååritettiin 1onkkahermosta sorbitolipitoisuus. Lååkkeen prosentuaalinen inhibiitiovaiku-tus sorbitolin kerååntymiseen lonkkahermossa laskettiin seu-raavasti .
/ s - Sd ^ i (%) = V - ) x loo
S - N
I : Inhibiitioprosentti S : Sorbitolipitoisuus kåsittelemåttominen diabeettisten rottien lonkkahermossa.
SD : Sorbitolipitoisuus laåkkeellå kåsiteltyjen diabeettisten rottien lonkkahermossa.
N : Sorbitolipitoisuus kontrol 1irottien lonkkahermossa.
(2) Testatut yhdisteet: 2-[3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsolin-l-yyli]etikkahappo (yhdiste A) 25 9 0 2 3 4 2-[7-bromi-3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (yhdiste B) 2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-kloori-l,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo (yhdiste C) (3) Kokeen tulokset:
Testatut yhdisteet I
(lååkkeet)_annostus mg/kg_(%)
Yhdiste A 32 101
Yhdiste B 32 103
Yhdiste C 32 99
Farmaseuttinen seos tehdaån eri muodoiksi, kuten kiinteiksi valmisteiksi, puolikiinteiksi valmisteiksi ja nestemåisiksi valmisteiksi, jotka sisåltåvåt tåmån keksinnon mukaisia aktiivisia yhdisteitå, so. yhdisteitå (I) tai niiden farma-seuttisesti hyvåksyttåvia suoloja yhdessa ulkoiseen, sisåiseen tai paikalliseen antamiseen sopivan orgaanisen tai epåorgaani-sen kantajan tai/ja apuaineen kanssa. Tåtå aktiivista yhdis-tettå kåytetåån yhdistelmånå vaarattomien ja farmakologisesti hyvaksyttåvien apukomponenttien kanssa niin, ettå saadaan sellaisia sopivia annostusmuotoja kuin tabletit, pelletit, kapselit, lååkepuikot, liuokset, emulsiot, suspensiot jne. Esimerkkeja tållaisista apukomponenteista ovat aineet, joi-ta voidaan kåyttåå tehokkaasti valmistettaessa kiinteita, puolikiinteitå tai nestemåisiå valmisteita, esimerkiksi ....· vesi, glukoosi, laktoosi, gelatiini, mannitoli, tårkkelys-tahna, magnesiumtrisi1ikaatti, maissitårkkelys, keratiini, kol1oidaalinen piidioksidi, perunatårkkelys, urea jne. Lisåk-si mukaan voidaan laittaa sellaisia apuaineita kuin stabi-1ointiaineita, jatkoaineita, våriaineita ja hajuaineita.
Tåmån keksinnon mukaiset farmaseuttiset seokset voivat myos sisåltåå såilytysaineita, jolloin aktiivisen yhdisteen . . aktiivisuus voidaan såilyttåå. Tållaisten seosten tulisi sisåltåå aktiivista yhdistettå niin paljon, ettå saadaan 26 9 0 2 3 4 aikaan halutut terapeuttiset vaikutukset kyseessa olevan taudin etenemista vastaan tai itse sen tilaa vastaan.
Kun farmaseuttisia seoksia annetaan ihmisille, ne annetaan mielnummin intravenoosisti, intramuskulaarisesti tai suun kautta. Kunkim aktiivisen yhdisteen tehokas annos riippuu hoidettavan potilaan iasta ja/tai oireista. Yleisesti sanoen farmaseuttiset valmisteet kuitenkin sisaltavat noin 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg tai 1000 mg aktiivista yhdistetta yksikkoannostusmuotoa kohti, ja niita annetaan ihmisille tai elaimille påivaannoksena 0,1 - 100 mq/painokilo.
Seuraavat valmistusesimerkit ja esimerkit havainnolliatavat yksityiskohtaisemmin tata keksintoa.
ValmistU8esimerkki 1 a) 2H-3,1-bentsoksatsi ini-2,4(1H)-dionin (20 g) ja 3,4-diklkooribentsyyliamiinin (16,4 ml) seosta bentseeniesa (200 ml) refluksoitiin 3 tuntia. Jaahdyttamisen jalkeen liuotin poistettiin alipaineessa. Saatu jåannos kitey-tettiin uudelleen n-heksaani-etyyliasetaatieta (1:2), jolloin saatiin 2-amino-N-(3,4-diklooribentsyyli)bent8-amidia (30,5 g ) .
IR (Nujol): 3450, 3350, 3300, 1620 cm"1 NMR (DMS0-dg, 6): 3,30 (2H, leveå s), 4,30 (2H, d, J=7Hz), 6,00-7,70 (7H, m), 8,70 (1H, t, J=7Hz)
Seuraava yhdiste saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin walmistusesimerkin 1-1) yhdiste.
2) 2-a^ino-N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)bent8amidi 5p. : 117-117,5°C
27 90234 IR (Nujol): 3470, 3350, 3270, 1765, 1730, 1610, 1585, 1540 cm'1 NMR (DMSO-d , g): 4,40 (2H, d, J=6Hz), 6,39 (2H, levea s), 6,4-6,8 (2H, m), 7,0-7,8 (5H, x,), , 7L8>70y(IH. t, J = 6Hz) i
Valmistusesimerkki 2 2-amino-N-(3,4-diklooribentsyyli)bentsamidin (3,5 g) ja fosforipentasulfidin (4,74 g) seosta dioksaanissa (56 ml) sekoitettiin huoneen lampotilassa 5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veaipitoiseen natriumbikarbonaattiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedella ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin saatiin jaannos, joka kromatografoitiin silikageellllå. Eluoimalla kloro-formilla ja sen jalkeen kiteyttamålla uudelleen iso-propyylieetterista saatiin 2-amino-N-(3,4-diklooribentsyy li ) bentseenikarbotioamidi (1,56 g).
Sp.: 89-91°C
IR Nujol), 3370, 1605 cm-1 Valmistusesimerkki 3 1) 3,4-diklooribentsyyliamiinin (3,97 g) ja trietyyli-amiinin (3,5 ml) liuokseen kloroformissa (80 ml) lisåttii 2-nitrobentseenisulfonyylikloridin (5 g) liuoe klorofor-missa (20 ml) 0°C:ssa samalla sekoittaen ja seosta sekoitettiin samassa lampotilasaa 30 minuuttia. Reaktioseos pestiin perakkain laimealla suolahapolla ja vedella ja sen jalkeen kuivattiin. ^aihduttamalla liuotin saatiin N-(3,4-diklooribentayyli)-2-nitrobentseeni8ulfonamidia ' : (6,87 g).
IR (Nujol): 3330, 1530, 1160 cm-1 NMR (DMS0-d^, 6): 4,23 (2H, d, Jr5Hz), 7,15-8,03 (7H, m), 8,67 (IH, t, J=5Hz) 28 9 0 2 3 4
Seuraava yhdiste saatiin oleellieesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 3-1) yhdiste.
2) N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-3-metoksi-2-nitrobents-amidi IR (Nujol): 3300,'1640, 1610 cm-1 NMR (DMS0-d6, 6): 3,95 (3H. s), 4,39 (2H, d, J=6Hz), 7,13-7,63 (6H, m), 9,22 (1H, t, J=6Hz) \la Imistusesimerkki 4 1) N-(3,4-diklooribent8yyli)-2-nitrobentseenisulfon-amidin (4 g) ja raudan (2 g) seosta etikkahapoeea (30 ml) sekoitettiin 45 minuuttia 100°C:ssa. Jaåhdyttamisen jalkeen rauta erotettiin suodattamalla . Suodos tehtiin alkaliseksi laimealla vesipitoisella natriumhydroksidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedella, kuivattiin ja haihdutettiin, Kiteyttamalla uudelleen etyylieetterista saatiin 2-amino-N-(3,4-d’klooribentsyyli)-bentseenisulfonamidi (3,40 g).
IR (Nujol): 3500, 3380, 3290, 1615 cm-1 NMR (DMS0-dg, 6): 3,99 (2H, s), 5,88 (2H, levea s), 6,44-7,54 (7H, m), 8,12 (1H, levea s)
Seuraava yhdiste saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 4-1) yhdiste.
2) 2-amino-N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-3-metoksi-bentsamidi IR (Nujol): 3500, 3380, 3300, 1630, 1600 cm'1 NMR (DMSO-d 6, 6): 3,82 (3H, s), 4,43 (2H, d, J=6Hz), 6,12 (2H, levea s), 6.52-7,57 (6H, m), 8,72 (1H, t, J=6Hz) 29 90234
Valroistusesimerkki 5 1) 2-amino-N-(3,4-diklooribentsyylibentsamidin (0,295 g) ja N, N' -karbonyylidi-imidatsolin (0,18 g) seosta bentseenisså (3 ml) refluksoitiin 15 minuuttia. Jååhdyttåmisen jålkeen saadut kiteet otettiin talteen ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin 3-(3,4-diklooribentsyy1 i)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsoliini (0,25 g).
Sp.: 274-275°C
IR (Nujol): 1710, 1660 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 5,07 (2H, s), 7,10-8,07 (7H, m), 11.50 (IH, leveå s)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 5-1) yhdiste.
2) 3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsoliini
Sp.: 251-252°C
IR (Nujol): 1720, 1660 cm-1 NMR (DMSO-d6, 6): 5,15 (2H, s), 8,70-8,0 (7H, m) , 11.50 (IH, leveå s) 3) 3-(3,4-diklooribentsyy1 i)-1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-4-tioksokinatsoliini
Sp.: 287-288°C
IR (Nujol): 1690, 1590 cm-1 NMR (DMSO-d6, 6): 5,73 (2H, s), 7,13-8,50 (7H, m) , 12,03 (IH, leveå s) 4) 2 -(3,4-diklooribentsyyli)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,2,4-bentsotiadiatsiini-1,1-dioksidi IR (Nujol): 1695, 1600 cm'1 NMR (DMSO-dg, 6): 5,00 (2H, s), 7,18-7,95 (7H, m), 11,53 (IH, leveå s) 30 90234 5) 3-(4-bromi-2-flunribentsyyli)-8-metoksi-l,2,3,4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsoliini IR (Nujol): 1720, 1660 cm-1
Ualmistuseaimerkki 6 1) 2-aminobentsamidin (100 g), etyyl&fecomiaaetaatin (97,74 ml) ja kaliumkarbonaatin (253,78 g) seosta
N,N-dimetyyliformamidissa (400 ml) sekoitettiin 4,5 tuntia 60°C:ssa. Jåahdyttåmisen jålkeen reaktioseos kaadettiin jaaveteen (2 1) ja saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla. Nain saatu tuote puhdistettiin kiteyttamålla uudelleen etanoliata, jolloin aaatiin etyyli N-(2-karbamoyy1 ifenyyli)aminoasetaa11i (123,93 g). Sp.: 147-148°C
IR (Nujol): 3380, 3180, 1740, 1635, 1615 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ). 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,02 (2H, s), 4,14 (2H, q, J=7Hz), 6,48-6,68 (2H, m), 7,11-7,68 (4H, m)
Seuraavat yhdisteet aaatiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 6-1) yhdiete.
2) Etyyli N-(2-karbamoyyli-5-metokaifenyyli)amino-asetaatti IR (Nujol): 3420, 3390, 3320, 3240, 1725, 1655, 1625 cm-1 NMR (DMS0-dg, δ): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,73 (3H, s), 4,00 (2H, d, J=5Hz), 4,12 (2H, q, J=7Hz), 6,00 (IH, dd, J=2, 8Hz), 6,22 (IH, d, J=2Hz), 7,23 (2H, levea s), 7,57 (IH, d, J=8Hz), 8,73 (IH, t, J= 5Hz) 3) Etyyli N-(2-karbamoyyli-4-metokaifenyyli)amino-
asetaatti Sp.: 108-110°C
3i 90234 IR (Nujol): 3373, 3200, 1720, 1645, 1600, 1510 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,73 (3H, s), 3,92-4,28 (4H, m), 6,53 (IH, d, J=6Hz), 6.97 (IH, dd, J = 2,6Hz) , 7,23 (IH, d, J=2Hz), 7.98 (2H, m) 4) Etyyli N-(2-karbamoyy1 i-5-kloorifenyy1 i)aminoasetaatti IR (Nujol): 3420, 1730, 1670, 1645, 1610 cm"1 NMR (DMSO-dg, 5): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,14 (2H, q, J=7Hz), 4,08 (IH, d, J = 9Hz), 4,82 (IH, d, J = 9Hz), 6,50-8,60 (6H, m)
5) Etyyli N-(2-karbamoyyli-4-kloorifenyy1 i)aminoasetaatti Sp.: 139-140°C
IR (Nujol): 3400, 3225, 1720, 1650, 1615 cm'1 NMR (CDCl3, δ): 1,28 (3H, t, J=7Hz), 3,93 (2H, q, J=6Hz), 4,23 (2H, d, J=7Hz), 6,05 (2H, leveå s), 6,47 (IH, d, J=9Hz), 7,24 (IH, dd, J=2,9Hz), 7,40 (IH, d, J=2Hz), 8,17 (IH, t, J=6Hz)
6) Etyyli N-(2-karbamoyyli-3-kloorifenyyli)aminoasetaatti Sp.: 151-154°C
IR (Nujol): 3370, 3180, 1750, 1645, 1615 cm'1
7) Etyyli N-(2-karbamoyyli-3-metoksifenyyli)aminoasetaatti Sp.: 138-140°C
IR (Nujol): 3425, 3310, 3180, 1735, 1630, 1605, 1590 cm'1 Valmistusesimerkki 7 1) Etyyli N-(2-karbamoyylifenyyli)aminoasetaatin (54 g) ja N,N'-karbonyylidi-imidatsolin (78,8 g) seosta sekoitettiin 40 minuuttia 130°C:ssa. Jååhdyttåmisen jålkeen saadut kiteet otettiin talteen suodattamal1a ja pestiin etanolilla, jol loin 32 90234 saatiin etyyli 2-(1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli)asetaatti (54,96 g).
Sp.: 249-250°C
IR (Nujol): 3170, 3050, 1740, 1705, 1685, 1605 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,24 (3H, t, J=7Hz), 4,16 (2H, q, J=7Hz), 4,91 (2H, s), 7,13-8,10 (4H, m)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 7-1) yhdiste.
2) Etyyli 2-(1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-2,4-dioksokinatso-1in-l-yyli)asetaatti IR (Nujol): 3150, 1730, 1710, 1695, 1610 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 3,87 (3H, s), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,92 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J=2,8 Hz), 6,93 (1H, d, J=2Hz), 7,97 (1H, d, J=8Hz) 3) Etyyli 2-(1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-2,4-dioksokinatso-lin-l-yyli)asetaatti
Sp.t 260-261°C
IR (Nujol): 3175, 3050, 1740, 1705, 1670, 1480 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 3,83 (3H, s), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,88 (2H, s), 7,32 (2H, m), 7,47 (1H, m), 11,73 (IH, leveå s) 4) Etyyli 2-(6-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli)asetaatti
Sp.: 251-252°C
IR (Nujol): 1735, 1700 (sh), 1690, 1610 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,60 (3H, t, J=7Hz), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4.90 (2H, s), 7,42 (1H, d, J=9Hz), 7.78 (1H, dd, J=3,9Hz), 7,95 (1H, d, J=3Hz), 11.90 (IH, leveå s) 33 90234 5) Etyyli 2-(5-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsolin-l-yyli)asetaatti
Sp. : 233-235°C
IR (Nujol): 1735, 1720, 1690, 1590, 1580 cm*1 6) Etyyli 2-(1,2,3\4-tetrahydro-5-metoksi-2,4-diokso-kir,atsolin-l-yyli)asetaatti
Sp. : 258-260°C
IR (Nujol): 3175, 1740, 1700, 1680, 1600, 1590 (oh) cm'1 falmistusesimerkki 8
Etyyli N-(2-karbamoyyli-5-kloorifanyyli)aminoasetaattia ( 357 g) ja N, N 1-karbonyylidi-imidatsolia (451 g) liuotet-tiin 1,4-dioksaaniin (1,5 1) ja 1,4-dioksaani vakevoitiin noin 0,5 litraksi tislaamalla. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia 150oC:ssa. Jaahdyttåmisen jalkeen saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etano-lilla, jolloin saatiin etyyli 2-(7-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinat.solin-l-yy li Jasetaatti (353 g). IR (Nujol): 3200, 3070, 1740, 1690, 1605, 'i 1580 cm*1 NMR (DMS0-6, δ): 1,23 (3H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,92 (2H, s), 7,32 (IH, dd, J=2, 8Hz), 7,55 (IH, d, J= 2Hz), 8,00 (IH, d, J = 8Hz) t'almistusesimerkki 9 2-bent syy1ioksikarbonyyliamino-4-klooribentsoehapon (564 g) ja fosforitribromidin (1,5 kg) seosta dietyyli-eetterisså (9 1) refluksoitiin 40 tuntia ja annettiin seista huoneen lampotilassa 5 paivaa. Saatu aakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin perakkåin dietyyli-eetterilla (5 1) ja etanolilla (3 1), jolloin saatiin 7-kloori-2H-3,l-bentsoksatsiini-2,4(lH-dioni (335 g).
34 90234
Sp. : 282-283°C (haj. ) IR (Nujol): 3175, 1740 (leveå), 1710, 1615 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ ): 7,15 (IH, d, J=l,5Hz), 7,30 (IH, dd, J=1,5 , 5Hz), 7,93 (IH, d, J=5Hz), 11,83 (IH, s) i
Valmistuseaimerkki 10 4,6-diklooriindolin-2,3-dionin (5,95 g) suspensioon etikkahapossa (95 ml) lisattiin 15 minuutin aikana 60°C:ssa ja samalla sekoittaen kromitrioksidia (16 g) ja seosta sekoitettiin 1 tunti 70-75°C:8sa. Jååhdyttåmisen jalkeen reaktioseos kaadettiin veteen (360 ml) ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla. Suodos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedella ja kuivattiin. Liuotin poistettiin, jolloin aaatiin jåannds, joka yhdistettiin sakkojen kanssa. Kiteyttamalla uudellaen isopropyylieetteriata aaatiin 5,7-dikloori-2H-3,1-bentsokaataiini-2,4(IH)-dioni (2,85 g).
Sp.: 267-268°C .
IR (Nujol): 3225, 3200, 3100, 3075, 1790, 1775, 1705, 1610, 1585 cm*1 NMR (DMS0-d6, δ): 7,09 (IH, d, J=l,2Hz), 7,48 (IH, d, J=1,2Hz)
Valmistusesimerkki 11 7-kloori-2H-3,l-bentsok8at8iini-2,4(lH)-dionin (18,4 g) ja 4-bromi-2-fluoribentsyyliamiinin (26 g) aeoeta tetrahydrofuraanisaa (200 ml) refluksoitiin 15 minuuttia. Jaahdyttårn isen i al keen tetrahydrofuraani haihdutettiin jaanndkseksi. Kiteyttamalla uudelleen iaopropyylieetteristå saatiin 2-amino-N-(4-bromi-l-fluoribentsyyli)-4-kloori-bentsamidi (26,6 g).
Sp.: 119,5°C
IR (Nujol): 3460, 3350, 3260, 1625, 1605 cm"1 35 90234 NMR (DMS0-d6, <$ ): 4,4 (2H, d, J=5,6Hz), 6,5-6,8 (4H, m), 7,3-7,6 (4H, m), 8,8 (IH, t, J= 5,6 Hz )
Valmistusesimerkki 12 i 1) 4-bromi-2-nitrobentsoyylikloridin (2,69 g) liuos kloroformissa (10 ml) lisattiin 0°C:ssa tipottain ja samalla sekoittaen 4-bromi-2-fluorlbentsyyliamiinin (2,3 g) ja trietyyliamiinin (1,55 ml) liuokseen kloro-formissa (40 ml) ja seoeta sekoitettiin samassa låmpoti-lassa 1 tunti. Reaktioaeos pestiin perakkain laimealla vesipitoisella suolahapolla ja vedella ja sen jalkeen kuivattiin. Haihduttamalla liuotin ja kiteyttåmallå
sen jalkeen uudelleen dietyy lieetterista saatiin 4-bromi-N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-2-nitrobentsamidi (3,60 g). SP.: 192 - 193°C
IR (N'ujol): 3275, 1650, 1605, 1555, 1535, 1485 cm-1 NMR (DMS0-d6, 6): 4,42 (2H, d, J=5,7Hz), 7,39-7,62 (4H, m), 8,02 (IH dd, J=l,9, 8,2Hz), 8,28 (IH, d, J=l,9Hz), 9,29 (IH, t, J=5,7Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleelliaesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 12-1) yhdiste.
2) N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-4-jodi-2-nitrobents-amid i
Sp.: 204-205°C
IR (Nujol): 3270, 1645, 1580, 1570, 1535, 1495 cm-1 NMR (DMS0-dg, δ): 4,42 (2H, d, J=6Hz), 7,34-7,58 (4H, m), 8,17 (IH, d, J=l,3, 8Hz) 8,36 (IH, d, J=l,3Hz), 9,26 (IH, t, J=5,8Hz) 3) N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-4-fluori-2-nitrobents-amidi
ςρ. : 157-159°C
36 90234 IR (Nujol): 3250, 1620, 1540, 1360 cm’1 NMR (CDC13, δ ): 4,62 (2H, d, J=5,9Hz), 6,24 (IH, lev. s), 7,24-7,78 (6H, m) 4) N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-4-kloori-2-nitrobents- amidi i TR (Wujol): 3300, 1645, 1610, 1540, 1360 cm"1 5) N-(4-brcmi-2-fluoribentsyyli)-3-kloori-2-nitrobents-amidi
Sp. : 198-2Q0°C
IR (Nujol): 3260, 1635 cm’1 NMR (DMSO-dg, 6): 4,43 (2H, d, J=6Hz), 7,23-8,07 (6H, m), 9,50 (IH, t, J=6Hz) 6) 4-kloori-N-(4-kloori-3-(trifluorimetyyli)bentsyyli/-2-nitrobentsamidi
Sp. : 151-152°C
IR (Nujol): 3260, 1640, 1600, 1550, 1530 cm"1 NMR (DMS0-dg, 6): 4,55 (2H, d, J=6Hz), 7,52-8,08 (5H, m), 8,17 (IH, d, J=2Hz), 9,33 (IH, t, J=6Hz) 7; N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-2-nitro-4-(trifluori- metyyli)bentsamidi
Sp.: 174-175°C
IR (Neat): 1640, 1530, 1400, 1360, 1320, 1120 cm"1 8) 4-fluori-N-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-2-nitro-bentsamidi IR (Nujol): 3250, 3050, 1640, 1620, 1605, 1535, 1360 cm-1 NMR (DMS0-dg, δ); 4,4 (2H, d, J=5}6Hz)( 7.2 (IH, dd, J = 8, 8Hz), 7,6-7,8 (5H, m), 8,0 (IH, dd, J=l,8, θ,ό^ζ), 9.3 (IH, t, J;=5,6Hz) ” 90234
9) N-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-4-jodi-2-nitrobentsamidi Sp. : 213-214°C
IR (Nujol): 3270, 3080, 1650, 1540, 1360, 860 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 9,29 (IH, t, J=5,8Hz), 8,36-7,18 (6H, m), 4,41 (2H , d, J^5,8 Hz) l/almistusesimerkki 13 4-bromi-2-nitrobentsoehapon (3,0 g) ja N,N'-karbonyylidi-imidatsolin (2,37 g) seosta tetrahydrofuraanissa (30 ml) sekoitettiin huoneen lampotilassa 4 tuntia. Tahån seokseen lisåttiin 2-fluori-4-jodibentsyyliamiinin (3,37 g) liuos tetrahydrofuraanissa (10 ml) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lampotilassa yon yli. Reaktio-seos kaadettiin etyyliasetaatin ja 0,5N suolahapon seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin perakkain vedella, vesipitoisella nat iiumbikarbonaatilla, vedella ja kyllastety11a vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjosså ja kiteinen jåannBe kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja hekeaanin seokseeta, jolloin saatiin 4-bromi-N-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-2-nitrobentsamidi (4,88 g).
..V c>p . : 139-140°C
IR (Nujol): 3260, 1645 cm-1 NMR (DMS0-dg, 6): 4,43 (2H, d, J=5,5Hz), 7,23 (IH, t, J=8Hz), 7,58-7,67 (3H, m), 8,03 (IH, dd, .1 = 2,8Hz), 8,28 (IH, d, J=2Hz), 9,28 (IH, t, J=5,5Hz)
Valmistusesimerkki 14 1) 4-bromi-N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli )-2-nitrobents-amidin (3,4 g) ja raudan (1,45 g) seosta etikkahapossa (66 ml) sekoitettiin 30 minuuttia 100°C;ssa. Jååhdyttamisen 38 90234 jalkeen raufca erotsttiin suodattamalla. Suodos haihdu-tettiin. Saatu jaannos tehtiin alkalisksi IN natriumhyd- roksidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedella ja kuiyattiin. Liuotin poistettiin, jolloin saatiin 2-amino-4-brumi-N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-bentsamidi (3,10 g).
Sp.: 143-144°C
IR (Nujol): 3460, 3350, 3260, 1630, 1610, 1580, 1535, 1485 cm"1 NMR (DMS0-d ,, δ): 4,39 (2H, d, J = 6Hz), 6 6,64 (IH, d, J=1,5Hz), 6,68 (2H, s), 6,92 (IH, d, J=1,5Hz), 7,25-7,54 (4H, m), 8,85 (1H, t, J = 5,8 Hz )
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 14-1) yhdiste.
2) 2-amino-N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-4-jodibents- amid i
Sp.: 180°C
IR (Nujol): 3450, 3350, 3275, 1635, 1605, 1570, 1535 cm"1 NMR (DMS0-d6, 6): 4,39 (2H, d, J=6Hz), 6,58 (2H, s), 6,84 (1H, d, J=8Hz), 7,13 (1H, s), 7,25-7,54 (4H, m), 8,84 (1H, t, J=6Hz) 3) 2-amino-N-(4-bromi-2-fluoribent8yyli)-4-klooribents- amidi IR (Nujol): 3460, 3350, 3260, 1625, 1605 cm"1 4) 2-amino-N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-3-klooribents- amidi
Sp.: 170-171°C
IR (Nujol): 3480, 3375, 3290, 1625, 1605 cm"1 39 90234 NMR (DMSO-dg, 6): 4,43 (2H, d, J=6Hz), 6,50 (2H, lev. s), 6,57-7,70 (6H, m), 8,97 (IH, t, J = 6Hz) 5) 2-amino-4-kloori-N-/4-kloori-3-(trifluorimetyyli)-bentsyyli/bentsamidi
Sp. : 122-125°C
IR (Nujol): 3450, 3300, 1630, 1580, 1525, 1480 cm"1 NMR (DMSO-dg, <5 ) : 4,48 (2H, d, J=6Hz), 6,43-6,93 (4H, in), 7,47-7,90 (4H, m), 8,87 (IH, t, J=6Hz) 6) 2-amino-4-bromi-N-(2-fluori-4-jodibentsyyli)bents-am id i
Sp.: 111-112°C
IR (Nujol): 3400, 3300, 3270, 1630 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 4,43 (2H, d, J=5,5Hz), 7,24 (IH, t, J = 8Hz), 7,57-7,67 (3H, m), 8,16 (IH, dd, J = 2,8Hz), 8,28 (IH, d, J=2Hz), 9,28 (IH, t, J = 5,5Hz) 7) 2-amino-4-fluori-N-(2-fluori-4-jodibentsyyll)bents-amidi IR (Nujol): 3460, 3350, 3260, 1630, 1600 cm*1 NMR (DMS0-d6, 6): 4,4 (2H, d, J=5,5 Hz), 6,3-6,5 (2H, m), 6,8 (2H, s), 7,1 (IH, dd, J=8, 8Hz), 7,5-7,7 (3H, m), 8,8 (IH, t, J=5,5Hz)
Valmistusesimerkki 15 1) N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-4-fluori-2-nitro-bentsamidin (4,79 g) ja stannokloridin (12,24 g) liuosta etanolissa (26 ml) sekoitettiin 30 minuuttia 70-80°Csssa typpikaasun alla. Jåahdyttamisen jalkeen reaktioseos kaadettiin jaakylmaan ve teen ja neutraloitiin vesipitoi- 40 90234 sella kyllåstéty11a natriumbikarbonaatilla. Saatu sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla. Suodos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin vedella ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 2-amino-N-(4-brnmi-2-fluoribentsyyli)-4-fluoribentsamidi (3,58 g).Sp.: 120-121°C IR (Nujol): 3250, 1610, 1520, 1360 cm-1 NMR (OMSO-d^, δ ): 4,41 UH, d, J=5,6Hz), 6,33 (1H, t, J=8,3Hz), 6,47 (1H, d, J=8,2Hz), 6.78 (2H, s), 7,67-7,27 (4H, m), 8.78 (1H, t, J=5,6Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tawoin kuin valmistusesimerldden 15-1) yhdiste.
2) 2-amino-N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-4-(trifluori-metyyli)bentsamidi
Sp.: 174-175°C
IR (Nujol): 1640, 1590, 1530, 1370 cm"1
3) 2-amino-N-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-4-jodibentsamidi Sp.: 178-179°C
IR (Nujol): 3470, 3150, 3260, 1630, 1600, 1570, 1530, 1300, 860, 720 cm"1 NMR (DMS0-dg, δ): 4,44 (2H, d, J=5,5Hz), 6,65-7,70 (6H, m), 8,89 (1H, t, J=5,5Hz)
Valmistusesimerkki 16 1) 2-amino-4-bromi-N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)bents-amidia (2,90 g) ja N,N'-karbonyyidi-imidatsolia (4,68 q) liuotettiin dioksaaniin (50 ml). Liuos haihdutettiin jåagnokseksi, jota sekoitettiin 30 miauuttia 150°C;ssa. Jaahdyttamisen jalkeen sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etanolilla, jo'lloi'n saatiin 7-bromi-3-(4-bromi-2-fluoribentyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di-oksokinatsoliini (2,92 g).
Sp.: 280°C
41 90234 IR (Nuja.1): 1720, 1660, 1610, 1595, 1580, 1485 era'1 NMR (DMSO-dg, <S ): 5,07 (2H, s), 7,19-7,86 (6H, m)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 16-1) yhdiete.
i 2) 3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-jodi-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsoliini
sp . : > 280°C
IR (Nujol): 1715, 1660, 1605, 1590, 1580, 1485 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 5,06, (2H, s), 7,16 (IH, dd, J=8, 8Hz), 7,32 (IH, d, J=8Hz), 7,51-7,59 (3H, m), 7,66,(IH, d, J=8Hz) 3) 3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-fluori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsoliini
Sp. : 250-251°C
IR (Nujol): 1720, 1660, 1600, 1360 cm-1 NMR (DMS0-dg, δ): 5,08 (2H, s), 7,57-6,93 (5H, m), 8,01 (IH, dd, J=6, 7Hz) 4) 3-(4-bromi-2-fluoribent8yyli)-7-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsoliinl
Sp.: 280°C
IR (Nujol): 3200, 3060, 1720, 1660, 1615, 1600, 1580 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 5,1 (2H, s), 7,2-7,3 (4H, m), 7,5 (IH, d, J=8Hz), 7,9 (IH, d, J=8Hz) 5) 3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-8-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diok8okinatsoliini
Sp.: 288-290°C
IR (Nujol): 1715, 1660, 1610 cm"1 42 90234 NMR (DMS0-d6, δ): 5,10 (2H, s), 7,10-8,00 (6H, m) 6) 7-kloori-3-/4-kloori-3-(tlrufoirmetyyli)bentsyyli/-
1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsoliini Sp. : 239°C
IR (Nujol): 1720, 1700, 1630 cm-1 NMR (DMS0-d6, 6): 5,15 (2H, s), 7,07-7,40 (2H, m), 7,53-8,13 (4H, m) 7) 3-(4-bromi-2-fluoribent3yyli)-7-trifluorimetyyli-
1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinat8oliini Sp. : 260-261°C
IR (Nujol): 1720, 1660, 1600, 1380, 1360, 1170, 1130 cm'1
Valmistusesimerkki 17 1) 2-amino-4-bromi-N-(2-fluori-4-jodibentsyyli)bentsamidin (3,80 g), N ,N '-karbonyylidi-imidatsolin (5,5 g) ja 1.4- dioksaanin (30 ml) seosta reflukeoitiin 2 tuntia. Saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin 1.4- dioksaanilla ja kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 7-bromi-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-diokeikinat8oliini (2,85 g).
Sp.: 303-304°C
IR (Nujol): 1715, 1655 cm'1 NMR (DMS0-dg, δ): 5,05 (2H, s), 7,00 (IH, t, J=8Hz), 7,37 (2H, s), 7,46 (IH, t, J=8Hz), 7,63 (IH, d, J=9Hz), 7,85 (IH, d, J=9Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 17-1) yhdiste.
2) 7-fluori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinateoliini IR (Nujol): 1720, 1660, 1620, 1610, 1600 cm'1 90234 NMR (DMS0-d6, δ): 5,1 (2H, s), 6,9-7,1 (3H, m), 7.5 (IH, dd, J=l,4, 8,1Hz), 7.6 (IH, dd, J=1,6, 9,7Hz), 8,0 (IH, dd, J = 6,2 , 8,8Hz ) 3) 3-(2-fluori-4-jo(dibentsyyli)-7-jodi-l,2,3,4-tetrahydro-
2,4-diok8okinatsoliini Sp. : 320-322°C
IR (Nujol): 3470, 3360, 3270, 1720, 1660, 1600, 1480, 960, 860, 760 cm'1 NMR (DMS0-d6, 6): 5,0 (2H, s), 7,0 (IH, t, J=8Hz), 7,45-7,68 (5H, m)
Valmistusesimerkki 18 1) Etyyli N-(2-karbamoyyli-4,5-dikloorifenyyli)amino-asetaattia (4,6 g) ja N ,N'-karbonyylidi-imidatsolia (5,12 g) liuotettiin dioksaaniin (50 ml). Liuos haihdu-tettiln. Saatua jåannoata sekoitettiin 30 minuuttia 140°C:ssa. Jaahdyttamiaen.jalkeen eakka otattiin talteen suodattamalla ja pestiin atanolilla, jolloin eaatiin etyyli 2-(6,7-dikloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokao-kinatsolin_l-yyli)asetaatti (4,40 g).
Sp.: 280°C
IR (Nujol): 1735, 1720, 1690, 1605, 1570 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 4,90 (2H, a), 7,86 (IH, s), 8,11 (IH, a)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 18-1) yhdiste.
2) Etyyli 2-(5,7-dikloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokai-kinatsolin-l-yyli )asetaatti
Sp. : 244-247°C
IR (Nujol): 1750, 1740 (sh), 1710, 1690, 1590, 1565 cm-1 44 90234 NMR (DMSO-dg, δ): 1,22 (3H, t, Jr7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,92 (2H, s), 7,49 (IH, s), 7,57 (IH, s), 11,89 (IH, s)
Valmistusesimerkki 19 - 1) 7-kloori-2H-3,l-bentsoksastsiini-2,4(lH)-dionin (330 g) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (3,3 1) liuokseen lisattiin natriumhydridia (60-prosenttinen mineraalioljyssa, 86,8 g) alle 20°C:ssa ja seosta sekoi-tettiin 30 minuuttia 5°C:ssa. Tahån liuokseen lisattiin 10°C:ssa 30 minuutin aikana etyylibromiasetaattia (222 ml) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lampotilassa 1,5 tuntia. Tahan reaktioseokseen lisattiin 28¾ vesi-pitoista ammoniakkia (696 ml) alle 10°C:ssa ja saatua seosta sekoitettiin 20 minuuttia 5°C:ssa. Seos kaadettiin IN suolahappoon (16,5 1). Sakke otettiin talteen suodat-tamalla ja pestiin perakkain vedellå (3 kertaa) ja dietyylieetterilla, jolloin saatiin atyyli N-(2-karbamoyyli-5-kloorifanyyli)aminoasetaattia (360 g).
Sp.: 157-155°C
IR (Nujol): 3400, 1725, 1650, 1610 cm-1 NMR (DMS0-dg, δ): 1,20 (3H, t, J=4,5Hz), 4,05 (2H, d, J=4Hz), 4,15 (2H, q, J=4,5Hz), 6,58 (IH, d, J = 1,5 Hz) , 6,62 (IH, dd, J = l,5, 6Hz), 7,63 (IH, d, J=6Hz), 7,7 (2H, levea), 8,67 (IH, t, J = 4Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla taval la kuin valmistusesimerkin 19-1) yhdiste.
2) Etyyli N-(2-karbamoyyli-4,5-dikloorifenyyli)amino-asetaatti
Sp. : 1β10 C
IR (Nujol): 3400, 3360, 3225, 1720, 1655, 1620, 1570, 1505 cm"1 45 90234 NMR (DMS0-d6, δ ): 1,21 (3H, t, J=7Hz), 4,09 (2H, d, J = 5,5Hz ) , 4,15 (2H, q, J=7Hz), 6,80 (IH, s), 7.86 (IH, s), 8,58 (lH, t, J=5,5Hz) 3) Etyyli N-(2-karbamoyyli-3,5-dikloorifenyyli)amino-
asetaatti Sp.: 171-173°C
IR (Nujol): 3400 (sh), 3375, 3200, 1750, 1645, 1615, 1585, 1565 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,21 (3H, t, J=7Hz), 3,99 (2H, d, J=5,5Hz), 4,14 (2H, q, J=7Hz), 5.87 (IH, t, J=5,5Hz), 6,53 (IH, s), 6,78 (IH, s), 7,80 (IH, s), 7,98 (IH, s)
Valmistusesimerkki 20 1) 2-amino-N-bentsyylibentsamidin (400 mg), etyylibromi-asetaatin (295 mg) ja kaliumkarbonaatin (244 mg) seosta N ,N-dimetyyliformamidissa (10 ml) sekoitettiin 17 tuntia 100°C:ssa. Jaahdyttamisen jalkesn reaktioseos kaadettiin jååkylmaån veteen ja uutettiin dietyyli-eetterillå. Uute pestiin vedella ja kuivattiin. Pois-tamalla liuotin saatiin jaannos, joka kromatografoitiln si 1ikageelilla. Fluoimalla kloroformin kansaa saatiin etyyli 2-/2-(N-bentsyylikarbamoyyli)anilino/ase-taatti(137mg).
IR (Nujol): 1735, 1630 cm'1 NMR (CDC13, δ ): 3,25 (3H, t, J=7Hz), 3,95 (2H, d, J=5Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,60 (2H, d, J = 5Hz), 6,60 (2H, d, J=8Hz), 7,10-7,50 (9H, m), 8,00 (IH, lev. s)
Seuraava yhdiste saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 20-1) yhdiste.
46 90234 2) Etyyli 2-/2- N-(3,4-diklooribentsyyli)karbamoyyli -anilino/asetaatti
Valmistusesimerkki 21
Etyyli 2-/2-{ N-(3,4-diklooribentsyyli)karbamoyyli}-anilino/asetaatin (16,3 q), fosforipentasulfidin (19,0 g) ja 1,4-dioksaanin (320 ml) seosta refluksoitiin 1 tunti. Reaktioseos suodatettiin ja suodos våkevoitiin tyhjossa. Jaannos kromatografoitiin silikageelilla (300 g) eluoimalla kloroformilla, jolloin saatiin etyy^ii 2-/2- N-(3,4-diklooribenteyyli)tiokarbamoyyli -anilino/asetaatti (13,72 g).
IR (CHC13): 3400, 1740 cm"1 NMR (CDC13, 6): 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,83 (2H, s), 4,22 (2H, q, J=7Hz), 4,96 (2H, d, J=5,5Hz), 6,47 (IH, d, J=8Hz), 6,67 (IH, dt, J=l,8Hz), 7,12-7,29 (3H, m), 7,42-7,51 (2H, m), 8,23 (IH, t, J=5,5Hz)
Esimerkki 1 1) Matriumhydridia (60% mineraalioljyesa, 0,17 g) lisattiin aekoittaen 0°C:ssa 3-(3,4-diklooribentayy li )- l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diok8ikinateoliinin (1 g) suspensioon N,N-dimetyyliformarnidi88a (15 ml) ja seosta sekoitettiin samaasa lampotilassa 15 minuuttia. Tahån seokseen lisattiin etyylibromiasetaattia (0,45 ml) ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lampotilassa. Reaktioseos kaadettiin laimeaan suolahappoon ja uutettiin etyyiiasetaatilla. Uute pestiin suolaliuoksella, kui-vattiin ja haihdutettiin jaannoksekei. Nain saatu tuote puhdistettiin kiteyttamallM uudelleen iso-propyylieetteristå, jolloin saatiin etyyli 2-/3-(3,4- diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsolin-l-yy1i/asetaatti (1,21 g).
Sp. 121-122°C
47 90234 IR (Nujol): 1725, 1700, 1665, 1605 cm-1
Seuraavat yhdlsteet saatiln oleellisesti samalla tav/oin kuin esimerkin 1-1) yhdiste.
2) Etyyli 2-/3-(4-Jbromi-2-fluoribentsyyli )-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinat8olin-l-yyli)asetaatti
Sp. : 153 - 154°C
IR (Nujol): 1735, 1715, 1665, 1605 cm"1 NMR (DMS0-d6, <5 ): 1,15 (3H, t, J=7Hz), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4,97 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,0-8,2 (7H, m) 3) Etyyli 2-/3-bentsyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1740, 1700, 1660, 1650 cm"1 NMR (DMS0-d6, 6): 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,32 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 5,10 (2H, d, J=10Hz), 7,30-8,30 (9H , φ), 4) Etyyli 2-/3-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tatra-hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1740, 1710, 1665, 1605 cm'1 NMR (DMS0-dg, fi)t 1,23 (3H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,97 (2H, s), 7,18-8,15 (7H, m)
5) Etyyli 2-/3-(3,4-diklooribantsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/propionaatti Sp. 130-131°C
IR (Nujol$: 1735, 1700, 1655, 1605 cm'1 6) Etyyli 2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetra-hydro-2-okso-4-tioksokinateolin-l-yyli/asetaatti
Sp. 157-158°C
IR (Nujol): 1740, 1690, 1605, 1590 cm-1 48 90234 NMR (CDC13, δ): 1,27 (3H, t, J=7Hz), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,90 2H, s), 5,85 (2H, a), 6,87-8,85 (7H, m) 7) Etyyli 2-/2-(3,4-diklooribentsyyli)-3,4-dihydro- 3-okso-2H-l,2,4-be;ntsotiadiatsin-4-yyli/asetaatti- 1,1 - d'oksidi IR (CHC1 )s 1740, 1690, 1600 cm"1 8) Etyyli 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/-asetaatti IR (Nujol): 1755, 1745, 1700, 1660, 1600 cm-1 NMR (DMS0-d6, ξ): 1,22 (3H, t, Js7Hz), 3,83 (3H, a), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 5,03 (2H, a), 5,17 (2H, s), 7,00-7,80 (6H, m) 9) Etyyli 2-/3-(4-klooribentayyli)l,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti
Sp. 137°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1670, 1605, 1480 cm'1
10) Etyyli 2-/3-(2,6-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp. 182-183°C
IR (Nujol): 1745, 1720, 1680, 1610, 1480 cm-1
11) Etyyli 2-/3-(3,5-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp. 122-123°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1600, 1570, 1480 cm"1 12) F.tyyli 2-/3-(2,4-diklooribenteyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinat8olin-l-yyli/aeetaatti IR (Nujol): 1730, 1710, 1660, 1610 cm"1 μ 90234 13) Etyyli 2-/3-(2,5-d^klooribentsyyli )-1,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatoslin-l-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1740, 1705, 1660, 1605 cm”1 14) Etyyli 2-/l,2,3,4-tetrahydro-3-(4-metoksibentsyyli)-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp.: 135°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1600, 1480 cm-1 15) Etyyli 2-/1,2,3,4-tetrahydro-3-(l-naftyylimetyyli)-
2.4- dioksokinasolin-l-yyli/asetaatti Sp. 164-167°C
IR (Nujol): 1745, 1700, 1660, 1605 cm"1 16) Etyyli 2-/1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-3-(2-pyridyylimetyyli)-kinatsolin-l-yyli/asetaatti
Sp.: 141-143°C
IR (Nujol): 1740, 1700, 1650, 1610 cm"1 17) Etyyli 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-2,4-diok8okinat8olin-l-yyli/ase- taatti IR (KNujol): 1740, 1690, 1650, 1610 cm”1 18) Etyyli 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-2,4-diok8okinateolin-l-yyli/ase- t aa 11 i
Sp. 160-160,5°C
IR (Nujol): 1725, 1700, 1655, 1500, 1480 cm”1 19) Etyyli 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-6-kloori- 1,2,3 ,4-tetrahydro-2,4-diok8okinatsolin-1-yyli/ase- taatti
Sp. 146-147°C
IR (Nujol): 1730, 1710, 1675, 1610 cm”1 20) Etyyli 2-/3-(2-fluori-4-jodibentsyy1 i)_if2,3,4- 50 90234
tetrahydro-2,4-uioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp. 15 7°C
IR (Nujol): 1750, 1705, 1670, 1610, 1480 cm”1 21) Etyyli 2-/3-(4-kloori-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-i-yyli/asetaatti
Sp. 144-145°C
IR (Nujol): 1730, 1705, 1660, 1610, 1480 cm-1
22) Etyyli 2-/3-(4-bromi-3-klooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp.: 128-129°C
IR (Nujol!): 1735, 1700, 1660, 1600, 1480 cm-1 23) Etyyli 2-/3-(2,3-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetra-nydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/aset aa tti
Sp. 158-160°C
IR (Nujol): 1740, 1705, 1660, 1605, 1480 cm"1 24) Etyyli 2-/1,2,3,4-tetrahydro-3-(4-metyylibentsyyli)- 2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/a8etaatti
Sp. 140-141°C
IR (Nujol): 1735, 1700, 1660, 1605, 1480 cm"1 25) Etyyli 2-/3-(4-kloori-3-metoksibentsyy li )-l, 2,3,4-r tetrahydro-2,4-dioksikinat801in-l-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1740, 1705, 1660, 1610 cm"1 26) Etyyli 2-/3(3-kloori-4-^etoksibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksikinat8olin-l-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1605 cm"1 27) Etyyli 2-/1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-3-(2-tienyylimetyyli)kinat8olin-l-yyli/aeetaatti
Sp. 115-120°c IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1605 cm"1 si 90234 28) Etyyli 2-[1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-3-(2-naftyy1 i -metyyli)kinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp. 149-150°C
29) Etyyli 2-[3-(4-bromi-2-f1uoribentsyy1 i)-5-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp. 186-187°C
IR (Nujol): 1740, 1710, 1670, 1590 cm'1 30) Etyyli 2-[3-(4-bromi-2-f1uoribentsyy1 i)-1,2,3,4-1etrahyd-ro-5-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp. 166-168°C
IR (Nujol): 1735, 1710, 1665, 1600, 1580 cm'1 31) 2 - [ 3-(3,4-diklooribentsyyli )-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di-oksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo
Sp. 225-227°C
IR (Nujol): 1695, 1650, 1600 cm"1 32) 2-[3-(4-bromi-2-f1uoribentsyy1 i)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo
Sp. 208-210°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1610 cm"1 33) 2-[3-bentsyyli-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyl i ]etikkahappo
Sp. 222-223°C
IR (Nujol): 1725, 1700, 1655, 1605, 1480 cm"1 34) 2-[3-(3,4-diklooribentsyyli-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsolin-l-yyli]propionihappo
Sp. 93°C
IR (Nujol): 1700, 1655, 1605, cm"1 35) 2-[3-(3,4-diklooribentsyyli-1,2,3,4-tetrahydro- 52 90234
2-okso-4-tiokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp. 253,5-254,5°C
IR (Nujol): 1705, 1680, 1660, 1600, 1585 cm-1 36) 2-/3-(4-klooribentsyyli)_l>2,3,4-tetrahydro-2,4-di oksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp. 229-2 30°C
IR (Nujol) I 1725, 1705, 1660, 1600, 1480 cm"1 37) 2-/3-(2,6-diklooribenteyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo ςρ. 273-275°C
IR (Nujol): 1720, 1660, 1605, 1475 cm"1 38) 2-/3-(3,5-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo cp. : 212-213°C
IR (Nujol): 1740, 1720, 1690, 1635, 1605, 1560, 1480 cm”" 39) 2-/3-(2,4-di'klooribent8yyli)-l,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp. 223°C
IR (Nujol): 1720, 1675, 1615 cm"1 40) 2-/3-(2,5-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 1D7°C
IR (Nujol): 1710, 1665, 1605 cm"1 41) 2-/l,2,3,4-tetrahydro-3-(4-metokeibentsyyli)-
2.4- dloksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 213-215°C
IR (Nujol): 1720, 1700, 1660, 1600, 1480 cm”1 42) 2-/1,2,3,*-tetrahydro-3-(1-naftyylimetyyli )-2,4-dJ-oksokinatsolin - 1-y y li/et ikkahappo
Sp. : 216-218°C
53 90234 IR (Nujol): 1705, 1660, 1605 cm-1 43) 2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo
Sp.: 2 2 2-2 2 3°C
IR (Nujol): 1715, 1660, 1620 cm-1 44) 2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyy1 i )-1,2,3,4-tetrahydro- 6-metoksi - 2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo
Sp.: 224-226°C
IR (Nujol): 1740, 1690, 1640, 1500, 1480 cm-1 45) 2-(3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo
Sp.: 223-224°C
IR (Nujol): 1720, 1700, 1660, 1600 cm"1
46) 2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-6-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo Sp.: 238-239°C
IR (Nujol): 1725, 1710 (sh), 1665, 1605 crn-1 47) 2-[2-(3,4-di11ooribentsyyli)-3,4-dihydro-3-okso-2H-
1.2.4- bentsotiadiatsin-4-yyli]etikkahappo-1,1-dioksidi Sp.: 190°C
IR (Nujol): 1720, 1690, 1660 cm'1 48) 2-[3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioksokinatsolin-l-yyli]etikkahappo 54 90234
Sp.: 217°C
IR (Nujol): 1765, 1705, 1645, 1605, 1480 cm-1 49) 2-/3-(4-kioori-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-ietrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp. : 215°C
IR (Nujoi): 1730, 1710, 1665, 1630, 1610, 1480 cm"1 50) 2-/3-(4-bromi-3-klooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 233-234°C
IR (Nujol): 1695, 1680, 1600, 1470 cm-1 51) 2-/3-(2,3-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetfahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp.: 212°C
IR (Nujol): 1720, 1700, 1660, 1600, 1480 cm"1 NMR (DMSO-d^. 5): 4,93 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,83-8,23 (7M, m) 52) 2-/1-/1,2,3,4,5-tetrahydro-3-(4-metyylibentsyyli)-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp. : 223-224°C
IR (Nujol): 1725, 1700, 1655, 1605, 1480 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ): 2,27 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,97-8,20 (8H, m) 53) 2-/3-(4-kloori-3-metoksibentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 184°C
IR (Nujol): 1725, 1700, 1650, 1610 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ): 3,,81 (3H, s), 4,92 (2H, s), 5,18 (2M, s), 6,78-8,18 (7H, m) 54) 2-/3-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 1.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo 55 90234
Sp.s 198 °C
IR (Nujol): 1740, 1695, 1640, 1605 cm'1 55) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp.: 204-206°C
IR (Nujol): 1730, 1700, )660, 1600 cm"1 56) 2-/l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-3-(2-tienyyli-metyyli)-kinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp. : 248-250°C (haj.) IR (Nujol): 1725, 1700, 1555, 1605 cm"1 57) 2-/l,2,3,4-tetrahydro-3-(2-naftyylimetyyli)-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp.: 183-185°C
58) 2-/3-( 4-bromi-2-Fluoribentsyyli)-5-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 217-218°C
IR (Nujol): 1725, 1710, 1660, 1590 cm'1 59) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 5-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp. : 253-255°C
; IR (Nujol): 1735, 1700, 1640, 1600 cm"1 ; Esimerkki 2 1) Etyyli-2-(l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-: 1-yyli)asetaatin (2,0 g) liuos N ,N-dimetyyliformamidissa (35 ml) lisåttlin typen alla huoneen lampotilassa ja samalla sekoittaen natriumhydridin (60S mineraalioljysså, 367 mg) suspensioon N,N-dimetyyliformamidissa (15 ml). Seosta sekoitettiin samassa lampotilassa 15 minuuttia. Tahan seokseen lisattiin sekoittaen huoneen lampotilassa se 90234 4-klooribentsyylikloridia (1,48 g) ja seosta sekoitettiin samassa låmpotilassa 1 tunti. Liuotin haihdutettiin tyhjosså, jolloin saatiin jaånnos, joka liuotettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattiliuos pestiin vedellå ja kuiuattiin. Haihduttamalla liuotin saatiin jaånnos, joka pestiin n-heksaanilla, jolloin saatiin etyyli 2-/3-(4-klooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsolin-l-yyli/asetaatti (2,55 g).
Sp. : 137°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1670, 1605, 1480 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,20 (3H, t, J=7HZ), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,00 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7.17- 8,23 (8H, m)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkin 2-1) yhdiste.
2) Etyyli-2-/3-(2,6-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti
Sp.: 182-183°C
IR (Nujol): 1745, 1720, 1680, 1610, 1480 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,17 (3H, t, J=7Hz), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4,93 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7.17- 8,17 (7H, m) 3) Etyyli-2-/3-(3,5-diklooribentsyyli )-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti
Sp.: 122-123°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1600, 1570, 1480 rm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz) , 5,00 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,15-8,23 (7H, m) 4) Etyy1 i-2-/3-(2,4-diklooribentsyyli )-l,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti 57 90234 IR (Nujol): 1730, 1710, 1660, 1610 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 5,00 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,02-8,18 (7H, m) 5) Etyyli-2-[3-(2,5-diklooribentsyy1 i)-1,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1740, 1705, 1660, 1605 cm-1 NMR (DMSO-d6, 6): 1,21 (3H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J = 7Hz), 5,00 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,06-8,17 (7H, m) 6) Etyyli-2-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(4-metoksibentsyyli)-2,4-di-oksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 135°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1600, 1480 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,72 (3H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 5,00 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=9Hz), 7,30 (2H, d, J=9Hz), 7,17-8,20 (4H, m) 7) Etyyli-2-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(1-natfyy1imetyyli)-2,4-di-oksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp . : 164-167°C
IR (Nujol): 1745, 1700, 1660, 1605 cm'1 - " NMR (CDCl3, δ): 1,25 (3H, t, J=7Hz), 4,23 (2H, " q, J=7Hz), 4,90 (2H, s), 5,80 (2H, s), -/: -. 6,90-8,43 (11H, m) 8) Etyyl i-.2-[ 3-( 4-bromi-2-f luoribentsyyl i )-1,2,3,4-tet rahydro- 7-metoksi - 2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1740, 1690, 1650, 1610 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,88 (3H, s), 4,14 (2H, q, J=7Hz), 4,97 (2H, s), 5,10 (2H, s), /. 6,83-8,05 (6H, m) se 90234 9) Etyyli-2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 160-160,5°C
IR (Nujol): 1725, 1700, 1655, 1500, 1480 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,88 (3H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 5,00 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,95-7,67 (6H, m) 10) Etyyli-2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-6-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 146-147°C
IR (Nujol): 1730, 1710, 1675, 1610 cm*1 NMR (CDCl3, δ): 1,27 (3H, t, J=7Hz), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,87 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,87-8,33 (6H, m) 11) Etyyli-2-[3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 157°C
IR (Nujol): 1750, 1705, 1670, 1610, 1480 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,98 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,77-8,20 (7H, m) 12) Etyyli-2-[3-(4-kloori-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahyd-ro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 144-145°C
IR (Nujol): 1730, 1705, 1660, 1610, 1480 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,18 (3H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,97 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,10-8,23 (7H, m) 13) Etyyli-2-[3-(4-bromi-3-klooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahyd-ro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 128-129°C
59 90234 IR (Nujol): 1735, 1700, 1660, 1600, 1480 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,0 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,10-8,23 (7H, m) 14) Etyyli-2-[3-(2,3-diklooribentsyyli )-1,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti Sp.: 158-160°C
IR (Nujol): 1740, 1705, 1660, 1605, 1480 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,02 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,88-8,22 (7H, m) 15) Etyyli-2-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(4-metyylibentsyyli)-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti Sp.: 140-141°C
IR (Nujol): 1735, 1700, 1660, 1605, 1480 cm'1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 2,30 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 5,03 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,01-8,30 (8H, m) 16) Etyyli-2-[3-(4-kloori-3-metoksibentsyyli)-1,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1740, 1705, 1660, 1610 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,81 (3H, s), 4,16 (2H, q, J=7Hz), 4,98 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,77-8,13 (7H , m) 17) Etyyli-2-[3-(3-kloori-4-metoksibentsyy1 i)-1,2,3,4-tetra- - hydro-2,4-_dioksokinatsol in-l-yyl i ]asetaatti V.‘: IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1605 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,21 (3H, t, J=7Hz), 3,83 (3H, s), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 5,00 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,98-8,18 (7H, m) βο 90234 19) Etyyli-2-/l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-3-(2-tienyyli-metyyli)kinatsolin-l-yyli/asetaattl
Sp. : 115-120°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1605 cm"1 NMR (CDC13, «): 1,25 (3H, t, J = 7Hz), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 4,88 (2H, s), 5,42 (2H, s), 6,82-840 (7H, m) 20) Etyyli-2-/l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-3-(2-naftyylime ty yli)kinatsol in-l-yy li/ as etaatti
Sp.: 149-150°C
NMR (CDC13, 6): 1,23 (3H, t, J-=7Hz), 4,22 (2H, q, J = 7Hz), 4,87 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,87 - 8,40 (HH, m) 21) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-5-kloori- l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/ase-taatti
Sp.: 186-187°C
IR (Nujol): 1740, 1710, 1670, 1590 cm"1
22) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-5-metoksi-2,4-dioksikinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp.: 166-168°C
IR (Nujol): 1735, 1710, 1665, 1600, 1580 cm"1 23) Ecyyli-2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti
Sp.: 121-122°C
IR (Nujol): 1725, 1700, 1665, 1605 cm-1
24) Etyy1 i-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp.: 153-154°C
IR (Nujol): 1735, 1715, 1665, 1605 cm"1 61 90234 25) Etyyli-2-/3-bentsyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsolin-l-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1740, 1700, 1660, 1650 cm-1 26) Etyyli-2-/3-(3,4-diklocribentsyyli)-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/propionaatti
Sp.: 130-131°C
IR (Nujol): 1735, 1700, 1655, 1605 cm'1 27) Etyyli-2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetra-hydro-2-okso-4-tioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti
Sp.: 157-158°C
IR (Nujol): 1740, 1690, 1605, 1590 cm'1 28) Etyyli-2-/2-(3,4-diklooribentsyyli)-3,4-dihydro- 3-okso-2H-l,2,4-bentsotiatsin-4-yyli/asetaatti 1,1-dioksidi IR (CHC13): 1740, 1690, 1600 cm'1 29) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1755, 1745, 1700, 1660, 1600 cm'1
Esimerkki 3 :·. 1) Etyyli-2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetra- hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatln (1,2 g) ja vesipitoisen IN natriumhydroksidin (3 ml) seosta metanolissa (25 ml) refluksoitiin 1 tunti. Jaahdyttamisen jålkeen liuotin poistettiin alipaineessa. Saatu jaannos tehtiin happameksi vesipitoisella IN suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Nain saatu tuote puhdistettiin kiteyttamållå uudelleen isopropyylieetterista, jolloin saatiin 2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo (1,075 g).
Sp.: 225-227°C
62 90234 IR (Nujol) : 1695, 1650, 1600 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ ): 4,88 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7.17- 8,20 (7W, m)
Seuraavat yhdlsteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkin 3-1) yhdiste.
2) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 208-210°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1610 cm"1 NMR (DMS0-d6, 6); 4,90 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,9-8,1 (7H , m) 3) 2-/3-(bentsyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksoki-natsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp.: 222-223°C
IR (Nujol): 1725, 1700, 1655, 1605, 1480 cm-1 NMR (DMSG-dfi, δ): 4,87 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7.17- 8,23 (9H, m) 4) 2-/3-(3,4-dikloorifenyyli)-l,2,3,4-telrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
ςρ. : 268°C
IR (Nujol): 1730, 1720, 1670, 1640, 1610 cm"1 NMR (DMS0-d6, δ): 4,88 (2H, s), 7,18-8,17 (7H, m) 5) 2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-betfahydro- 2.4- dioksokinatsolin-l-yyli)propionihappo
/i Sp.: 93°C
IR (Nujol): 1700, 1655, 1605 cm"1 NMR (CDC1 , e): 1,70 (3H, d, J=7Hz), 5,15 (2H, s), 5,38 (IH, q, J=7Hz), 7,00-837 (7H, m) ____: 6) 2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2- okso-4-tioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo 63 90234
Sp.: 253,5-254,5°C
IR (Nujol): 1705, 1680, 1660, 1600, 1585 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 4,95 (2H, s), 5,80 (2H, s), 7,20-8,70 (7H, m) 7) 2-/3-(4-klooribentsyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsolin-l-yyll/etikkahappo
Sp. : 229-2 30°C
IR (Nujol): 1725, 1705, 1660, 1600, 1480 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ). 4,90 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,23-8,23 (8H , m) 8) 2-/3-(2,6-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 273-275°C
IR (Nujol): 1720, 1660, 1605, 1475 cm"1 NMR (DMS0-d6, δ): 4,85 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,07-8,13 (7H, m) 9) 2-/3-(3,5-diklooribentsyy!i)-l,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 212-213°C
IR(Nujol): 1740, 1720, 1690, 1635, 1605, 1560, 1480 cm"1 NMR (DMS0-d6, 0): 4,88 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,13-8,20 (7H, m) 10) 2-/3-(2,4-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2, 4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp.: 223°C
IR (Nujol): 1720, 1675, 1615 cm-1 NMR (DMS0-dg, 6): 4,90 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,00-8,15 (7H, m) 11) 2-/3-(2,5-diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo 64 90234
Sp.: 207 °C
IR (Nujol): 1710, 1665, 1605 cm'1 NMR (DMSO-d6, 6): 4,90 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,09-8,17 (7H, s) 12) 2-[1,2,3,4-tetrahydro-3-(4-metoksibentsyyli)-2,4-diok-sokinolin-l-yyli]etikkahappo
Sp.: 213-215°C
IR (Nujol): 1720, 1700, 1660, 1600, 1480 cm'1 NMR (DMS0-d6, 5): 3,70 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,90 (2H, d, J=6Hz), 7,30 (2H, d, J= 6Hz), 7,22-8,22 (4H, m) 13) 2-[1,2,3,4-tetrahydro-3-(1-naftyylimetyyli)-2,4-diokso-kinolin-l-yyli]etikkahappo
Sp.: 216-218°C
IR (Nujol): 1705, 1660, 1605 cm"1 NMR (DMSO-d6, 6): 4,93 (2H, s), 5,67 (2H, s), 7,03-8,40 (11H, m), 13,20 (IH, leveå s) 14) 2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-2,4-dioksokinolin-l-yyli]etikkahappo
Sp.: 222-223°C
IR (Nujol): 1715, 1660, 1620 cm"1 NMR (DMSO-dg, 6): 3,88 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,83-8,07 (6H, m) 15) 2-[3-(4-bromi-2-f 1 uoribentsyyl i)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-2,4-dioksokinolin-l-yyli]etikkahappo
Sp.: 224-226°C
IR (Nujol): 1740, 1690, 1640, 1500, 1480 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 3,83 (3H, s), 4,87 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,87-7,75 (6H, m) 65 90234 16) 2-[3-(4-bromi-2-f1uoribentsyyli)-6-kloori-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinolin-l-yy1 i]etikkahappo
Sp.: 238-239°C
IR (Nujol): 1725, 1710 (olka), 1665, 1605 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 4,82 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,05-8,12 (6H, m)
17) 2-[2-(3,4-diklooribentsyy1 i)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,2,3,4-bentsotiadiatsin-1-yyli]etikkahappo-1,1-dioksidi Sp.: 190°C
IR (Nujol): 1722, 1690, 1660 cm'1 NMR (DMSO-dg, 6): 3,98 (2H, s), 4,90 (2H, s), 7,20-8,07 (7H, m) 18) 2-[3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokino lin-1-yyli]etikkahappo
Sp.: 217°C
IR (Nujol): 1765, 1705, 1645, 1605, 1480 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 4,87 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,77-8,23 (7H, m) 19) 2-[3-(4-kloori-2-f1uoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-1-yyli]etikkahappo-l,1-dioksidi
Sp.: 215°C
IR (Nujol): 1730, 1710, 1665, 1630, 1610, 1480 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 4,88 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,12-8,22 (7H, m) 20) 2-[3-(4-bromi-2-klooribentsyyli )-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli]etikkahappo 66 9 0 2 3 4
Sp.: 233-234°C
IR (Nujol)s 1695, 1680, 1470 cm"1 NMR (DMSO-dg, 6): 4,93 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,05-8,25 (7H, m) 21) 2-/3-(2,3-diklooribcntsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 212°C
IR (Nujol): 1720, 1700, 1660, 1600, 1480 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ): 4,93 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,83-8,23 (7H, m) 22) 2-/l,2,3,4-tetrahydro-3-(4-metyylibentsyyli)-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp.: 223-224°C
IR (Nujol): 1725, 1700, 1655, 1605, 1480 cm"1 NMR (DMS0-d6, δ): 2,27 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,97-8,20 (8H, m) 23) 2-/3-(4-kloori-3-metoksibentsyyli9-l,2,3,4-,'etrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 184°C
IR (Nujol): 1725, 1700, 1650, 1610 cm"1 NMR (DMS0-dg, 6): 3,81 (3H, s), 4,92 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,78-8,18 (7H, m) : 24) 2-/3-(3-kloori-4-metoksibentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokiatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 198°C
IR (Nujol): 1740, 1695, 1640, 1605 cm'1 NMR (DMS0-dg, δ): 3,83 (3H, s), 4,90 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,99-8,15 (7H, m) 25) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-
8-metoksi-2,4-dioksokiatsolin-l-yyli/et ikkahappo Sp.: 204-206°C
67 90234 IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1600 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 3,83 (3H, s), 3,00 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,13-7,80 (6H, m) 26) 2-/l,2,3,4-tetrahydi:o-2,4-dioksa-3 (2-tienyylime-tyyli)kinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp.: 248-250°C (haj.) IR (Nujol): 1725, 1700, 1655, 1605 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 4,88 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,87-8,23 (7H, m), 12,67 (IH, levea s) 27) 2-/1,2,3,4-tetrahydro-3-(2-naftyylimetyyli)-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp.: 183-185°C
NMR (DMS0-d6, 6): 4,92 (2H, s), 5,33 (2H, s), 7,23-8,23 (11H, m) 28) 2-/3-(4-bromi-2-fluuribentsyyli)-5-klcori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp. : 217-218°C
IR (Nujol): 1725, 1710, 1660, 1590 cm-1 29) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 5-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
: " Sp. : 253-255°C
IR (Nujol): 1735, 1700, 1640, 1600 cm'1 NMR (DMS0-dg, δ): 3,83 (3H, s), 4,83 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,80-7,80 (6H, m) ' Esimerkki 4
Natriumhydridiå (60°ό mineraal iol jyssa, 32,3 g) lisattiin 0°C:ssa etyyli 2-(7-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli)asetaatin (176 o) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (3,5 1) ja seosta sekoltettiin huoneen lampotilassa 4 tuntia. Reaktioseokseen lisattiin ... 4-bromi-2-fluoribentsyylibromidin (ZOO g) liuos N,N-dime- ββ 90234 tyyliformamidissa (100 ml) alle 20°C:ssa 20 minuutin aikana ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lampotilassa 1 tunti. Seokseen lisattiin alle 15°C:ssa 3N vesipitoista suolahappoa (62,? ml) ja liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjossa. Jaannos kaadettiin etyyliasetaatin (3 1) ja veden (3 1) seokseen ja saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Sakka erotettiin suodattamalla ja orgaaninen kerros erotettiin. Liuos pestiin suolaliuoksella, kuivat-tiin magnesiumsulfaatilla ja haihdu^ettiin tyhjossa.
Jaannos kiteytettiin lisaamalla isopropyylieetteria ja kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin di-isopropyylieetterilla. Puhdistamattonr.at kiteet ja sakka sekoitettiin yhteen ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin (0,9 1) ja n-heksaanin (0,9 1) seoksesta, jolloin saatiin etyyli 2-/3-(4-bromni-2-fluoribentsyyli)-7-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti (251 a).
IR (Nujol): 1740, 1720, 1680, 1610, 1580 cm-1 NMR (DMS0-dg, <S ): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 4,98 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,07-8,15 (6H, m)
Esimerkki 5
Etyyli 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatin (249 g) ja IN vesipitoisen natriumhydroksidin (795 ml) seosta metanolissa (1,6 1) refluksoitiin 30 minuuttia samalla sekoittaen. Liuotin haihdutettiin ja jaannos liuctettiin kuumaan veteen (5 1). Vesiliuos kaadettiin jaakylmaan 0,5N suolahappoon (3 1). Sakka otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolin (6 1) ja veden (3 1) seoksesta, jolloin saatiin 2-/3-(4-bromi-2-f luor ibentsyy li )-7-kloo.ri-1,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappoa (198 g).
Sp. : 223-224°C
IR (Nujol): 1720, 1700, 1660, 1600 cm-1 69 90234 NMR (DMS0-d6, δ): 4,88 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,05-8,12 (6H, m)
Esimerkki 6 1) 3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsoliinin (500 mg), etyyli-bromiasetaatin (218 mg) ja kaliumkarbonaatin (360 mg) liuosta N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml) sekoitettiin 30 minuuttia 30°C:ssa. Liuos haihdutettiln ja jaånnos liuotettiin etyyliasetaattiln. Liuos pestiin perakkain 0,5N vesipitoisella suolahapolla ja vedellå ja sen jalkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin pois-tettiin tyhjossa. Saatu kiteinen jåannos kiteytettiin etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin etyyli 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti (550 mg).
IR (Nujol): 1740, 1720, 1680, 1610, 15C0 cm'1
Seuraava yhdiste saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkin 6-1) yhdiste.
2) Etyyli-2-/7-fluori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)- 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1730, 1710, 1680, 1625, 1600, 1570 cm-1 NMR (DMS0-d6, 6): 1,2 (3H, t, J=7,0Hz), 4,2 (2H, q, J = 7,0Hz), 5,0 (2H, s), 5,1 (2H, s), 7,0 (IH, dd, 0=8, 8Hz), 7,2 (IH, dd, J = 8, 8Hz), 7,5-7,7 (3H, m), 8,1 (IH, dd, J=6, 8Hz)
Esimerkki 7 1) Matriumhydridia (60S» mineraalioljysså, 334 mg) lisåttiin 70 90234 0°C:ssa typen alla ja samalla sekoittaen 7-bromi-3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-t.etrahydro-2,4-diokso-kinatsoliinin (2,80 g) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (56 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa 1 tunti. Etyylibromiasetaattia (0,85 ml) lisattiin tipottain tahan seokseen ja seosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa Z tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa. Saatu jåånnos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliase-taatilla. Uute pestiin vedellå ja kuivattiin. Haihdut-tamalla liuotin ja kiteyttåmållå sen jalkeen uudelleen isopropyylieetteristå saatiin etyyli 2-/7-bromi-3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti (3,11 g).
Sp. : 163-164°C
IR (Nujol): 1740, 1710, 1675, 1600, 1580, 1490 cm'1 NMR (DMS0-d6, 6): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,16 (2H, q, J = 7Hz). 4,9B (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,14 (IH, dd, J=8, 8Hz), 7,35 (IH d, J=8Hz), 7,52-7,57 (2H, m), 7,83 (IH, s), 7,99 (IH, d, J=8Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkin 7-1) yhdiste.
2) Etyyli 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-8-kloori-
1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yy1 i/asetaatti Sp. : 83-85°C
IR (Nujol): 1735, 1710, 1660, 1595 cm-1 NMR (CDC13, 6): 1,25 (3H, t, J=7Hz), 4,25 (2H, 1, J=7Hz), 5,25 (2H, s), 5,27 (2H, s), 7,10-8,33 (6H, m) 3) Etyyli 2-/7-kloori-3-{4-kloori-3-(trifluorimetyyli)-bentsyyli}-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yy li/asetaatti τι 90234
Sp.: 133-134°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1630, 1600 cm"1 NMR (DMS0-d6, 6): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,20 (2H, q, J=7HZ), 4,98 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7.23-8,20 (6H, m)
4) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fiuoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-7-jodi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/as'staatti Sp.: 169-169,5°C
IR (Nujol): 1740, 1710, 1675, 1595, 1575, 1490 cm'1 NMR (DMS0-d6, <5 ): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,17 (2H, q, J = 7Hz), 4,97 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,13 (IH, dd, J = 8, 8Hz) , 7,34 (IH, d, J = 8Hz), 7,55 (IH, d, J=8Hz), 7,75 (2H, m), 7.92 (IH, s) 5) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7~fl,Jori-
1.2.3.4- tetrahydro-l,4-dioksokinatsolin~l-yyli/asetaatti Sp.: 144-145°C
IR (Nujol): 1700, 1660, 1600, 1370 cm"1 NMR (DMS0-d6, i): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,16 (2H, q, J = 7Hz), 4,96 (2H, s), 5,14 (2H, s), 7,10-7,58 (5H, m), 8,16 (IH, dd, J=7, 7Hz) 6) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-trifluori-metyyli-l,2,3,4-tqetrahydro-2,4-dioksokinctsclin-1-yyli/asetaatti
: Sp. : 150-152°C
IR (Nujol): 1700, 1660, 1600, 1370, 1260 cm"1 7) Etyyli-2-/7^bromi-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-
1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp.: 183-184°C
IR (Nujol): 1735, 1710, 1670 cm"1 72 90234 NMR (DMS0-d6> δ): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 4,98 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,96 (IH, t, J = 8Hz), 7,51 (2H, t, J=8HZ), 7,64 (IH, d, J=10Hz), 7,82 (IH, s), 7,99 (IH, d, J=8Hz) 8) Etyyli-2-/3-(2-fluori-4-jodibentsyli)-7-jodi-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksckinatsolin-l-yyli/asetaatti
Sp. : 184-185°C
IR (Nujol): 1740, 1715, 1670, 1600, 720 cm"1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,2 (3H, t, J=7Hz), 4,2 (2H, q, J = 7Hz), 5,0 (2H, s), 5,1 (2H, s), 7,0 (IH, t, J = 8HZ), 7,5-8,3 (5H, m) 9) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-6,7-dikloori- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksikinatsolin-l-yyli/ase-taatti IR (Nujol): 1730, 1710, 1675, 1575, 1490 cm"1 10) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-5,7-dikloori- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1730, 1720, 1680, 1595, 1570 cm-1 11) Etyyli-2-/7-kloori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-1,2,3,4 -tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatt i IR (Nujol): 1740, 1715, 1675, 1610 cm'l 12) Etyy1 i-2-/7-kloori - 3-(2-fluori-3-jodibentsyyli)-1,2,3,4 -tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1750, 1720, 1660, 1610 cm"1 13) Etyyli-2-/7-kloori-3-(3-kloori-4-jodibentsyyli )- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1735, 1710, 1670, 1605, 1580 cm'1 73 9 0 2 3 4 14) Etyy 1 i-2-/7-kloori-3- (3,5-bis(irifluorimetyyli)bentsyy-liJ-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokin«itsolin-l-yyli/ase-taatti IR (Nujol), 1735, 1710, 1665, 1610, 1580 cm"1 15) Etyyli-2-/6,7-dikloori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-
1.2.3.4- etrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp.: 225-2 26°C
IR (Nujol): 1725, 1710, 1675, 1605, 1575 cm-1 16) Natrium-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-kloori- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinataolin-l-yyli/ase- taa 11 i
Sp.: 300°C
IR (Nujol): 3500, 1705, 1670, 1610 cm"1 17) 2-/7-bromi-3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkaiiappo IR (Nujol): 1725, 1710, 1660, 1600, 1580, 1490 cm'1 18) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetra-hydro-7-jodi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo IR (Nujol): 1710, 1670, 1600, 1580, 1490 cm"1 19) 2-/3-(4-bromi-2-f luoribent syy li ) - 7-f luori-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo / IR (Nujol): 1710, 1660, 1580, 1360 cm"1 20) 2-/7-kioori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo IR (Nujol): 1730, 1710, 1670, 1610 cm"1 21) 2-/7-kloori-3-(2-fluoii-3-jodibentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo IR (Nujol): 1720, 1700, 1660, 1600 cm-1 7A 90234 22) 2-/7-kloori-3-(3-kloori-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2, 4-dioksokinatsolin-1-yyli/etikkahappo IR (Nujol): 1725, 1710, 1665, 1605, 1580 cm-1 23) 2-/7-kloori-3-{4-kloori-3-(trifluorimetyyli)bentsyy-li}-1,2,3,4-tetrhydro-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli/etikkahappo IR (Nujol): 1720, 1705, 1660, 1600, 1575 cm"1 24) 2-/7-kloori-{3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyli}- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo IR (Nujol): 1740, 1700, 1650, 1605, 1590 cm"1 25) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-B-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo IR (Nujol): 1730, 1710, 16780, 1605 (olka), 1595 cm"1 26) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-6,7-dikloori-l,2,3,4-tetrhydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo IR (Nujol): 1720, 1675, 1600, 1570, 1485 cm"1 27) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-5,7-dikloori- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-d i oksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo IR (Nujol): 3250, 1730, 1710, 1670, 1665 (olka), 1605, 1590, 1570 cm"1 28) 2-/3-(4-hnjmi-2-fluoribentsyyli)-7-trifluorimetyyli- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokiatsolin-1-yyli/etikkahappo IR (Nujol): 1700, 1660, 1580, 1360 cm"1 29) 2-/6,7-dikloori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-
1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 255-257°C
IR (Nujol): 1725 (olka), 1710, 1675, 1600, 1570 cm"1 75 9 0 2 3 4
30) 2-/7-bromi-3-(2~fluori-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 252-253°C
IR (Nujol): 1715, 1675, 1600 cm-1 31) 2-/7-fluori~3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikka- happo
Sp. : 214-215°C
IR (Nujol): 3480, 1710, 1660, 1620, 1600 cm"1 32) 2-/3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-7-jodi- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp. : 279-281°C
IR (Nujol): 1715, 1680, 1600, 1340, 1260, 840 cm-1 33) 2-(3-bentsyyli-l,2,3,4-tetrahydro-4-okso-2-tiokso-kinatsolin-l-yyli)etikkahappo
Sp. : 194-197°C
IR (Nujol): 1720, 1700 cm-1 34) 2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetra- ;·. hydro-4-okso-2-tioksokinatsolin-l-yyll/etikkahappo
Sp. : 105-110°C IR (CHC1 ): 1700 cm"1 " 35) Etyyli-2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-1,2,3,4- tetrahydro-2,4-ditioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp.s 155-156°C IR (Nujol): 1725 cm”1 36) 2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 2.4- ditioksokintsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 222-223°C (haj.) IR (Nujol): 1710, 1685 cm-1 76 9 0 2 3 4
Esimerkki 8
Natriumhydridiå (60¾ mineraalibljyssa, 288 mg) lisattiin huoneen lampotilassa ja samalla sekoitaen etyyli 2-(6,7-dikloori-l,23,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli )asetaatin (2,0 g) suspensioon N ,Ν-dimetyyliformamidissa (50 ml). Seosta sekoitettiin samassa lampotilassa yksi tunti. 4-bromi-2-fluoribentsyylibromidia (1,93 g) lisattiin huoneen lampotilassa sekoittaen tahan seokseen ja seosta sekoitettiin samassa lampotilassa 2 tuntia. Liuotin poistettiin jåannokseksi, joka kaadettiin veteen. Saatu sakka otettiin tal teen suodattama 11a ja pest i in n-heksaa-nilla, jolloin saatiin etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluori-bentsyyli)-6,7-dikloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsolin-l-yyli/asetaatti (2,94 g).
Sp.: 220-221°C
IR.(NOjol)j Ϊ730, 1710, 1675, 1575, 1490 cm-1 NMR (DMS0-d^, δ): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,16 (2H, q, J=7Hz), 4,97 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,16 (IH, dd, J=8, 8Hz), 7,34 (IH, d, J = 8Hz), 7,55 (IH, d, J=8Hz), 7,97 (IH, s), 8,19 (IH, s)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkin 8-1) yhdiste.
2) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-5,7-dikloori- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti
: Sp. : 172-173°C
IR (Nujol): 1730, 1720, 1680, 1595, 1570 cm-1 NMR (CDC13, 6): 1,30 (3H, t, J=7Hz), 4,28 (2H, q, J = 7Hz), 4,86 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,87-7,33 (5H, m) 3) Etyyli-2-/7-kloori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/ase- 77 90234 taatti
Sp.: 178-179 0 C
IR (Nujol): 1740, 1715, 1675, 1610 cm-1 NMR (CDC13,5): 1,29 (3H, t, J=7Hz), 4,27 (2H, q, J= 7Hz ), 4,85 (2H, s), 5,28 (2H: s), 6,97-8,20 (6H, m) 4) Etyyli-2-/7-kloori-3-(2-fluori-3-jodibentsyyli.·)-
1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp.: 140-141°C
IR (Nujol): 1750, 1720, 1660, 1610 cm"1 5) Etyyli-2-/7-kloori-3-(3-kloori-4-jodibentsyyli)_ 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinataolin-l-yyli/ase-taatti
Sp.: 144-145°C
IR (Nujol): 1735, 1710, 1670, 16G5, 1580 cm"1 6) Etyyli-2-/7-kloori-3-{ 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyy-li}-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/ase-taatti
Sp.: 111-112°C
IR (Nujol): 1735, 1710, 1665, 1610, 1580 cm"1 7) Etyy1i-2-/6,7-dikloori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli ) - 1.2.3.4- tetrahydro-2, 4-dioksokinatisolin-l-yyli/asetaatti
-- Sp. : 225-226°C
IR (Nujol): 1725, 1^10, 1675, 1605, 1575 cm"1 NMR (DMS0-dg, δ): 1,19 (3H, t, J=7Hz), 4,16 (2H j q, J=7Hz), 4,97 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,90-7,75 (3H, m), 7,96 (1H, s), 8,19 (1H, s) 8) Etyyli-2-/7-bromi-3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/ase-taatti 78 90234 IR (Nujol): 1740, 1710, 1675, 1600, 1580, 1490 cra"^ 9) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-8-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokiantsolin-l-yyli)asetaatti IR (Nujol): 1735, 1710, 1660, 1595 cm-1 10 ) E ty y li-2-/7-k loari-3-{ 4-kloori-3-(trifluorime.tyyli)-bentsyyli}-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1730, 1700, 1650, 1600 cm'1 11) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2--fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-7-jodi-2,4-dioksokinatsolin- 1-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1740, 1710, 1675, 1595, 1575, 1490 cm"1 12) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-fluori- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1700, 1660, 1600, 1370 cm-1 13) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-frifluori-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1700, 1660, 1600, 1370, 1260 cm'1 14) Ftyyli-2-/7-fluori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti IR (Nyjol): 1730, 1710, 1680, 1625, 1600, 1570 cm-1 15) Etyyli-2-/7-bromi-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-
1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsol’ n-l-yyli/asetaatti Sp.: 183-I84°C
IR (Nujol): 1735, 1710, 1670 cn."1 79 90234 16) Etyyli-2-/3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-7-jodi-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti
Sp.: 184-185°C
IR (Nujol): 1740, 1713, 1670, 16U0, 720 cm-1
17) Etyy1 i-2-/3-(3,4-d4klooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-ditioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp.: 153-156°C
IR (Nujol): 1725 cm-*
Esimerkki 9
Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-kloori- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatin (69 g) ja IN vesipitoisen natriumhydroksidin (191 ml) liuosta etanolissa (350 ml) sekoitettiin 3 tuntia 60°C:ssa. 0°C:een jaahdyttamisen jalkeen sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedella ja kuivattiin fosfori-pentoksidilla. Kiteyttamållå uudelleen vedesta (360 ml) saatiin natrium 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti (39,2 g).
Sp.: 300°C
IR (Nujol): 3500, 1705, 1670, 1610 cm-1 NMR (D20, 6): 4,66, (2H, s), 5,21 (2H, s), 7,1-7,4 (6H, m), 8,04 (IH, d, J=9Hz) ' Esimerkki 10 1) ttyyli-2-/7-bromi-3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatin (3,0 g) ja IN vesipitoisen natriumhydroksidin (5,83 ml) liuosta metanoUssa (69,6 ml) refluksoitiin 1 tunti samaila sekoittaen. Liuotin haihdutettiin jåahdyttamisen jalkeen jaånnokseksi, joka tehtiin happameksi IN vesipi-toisella suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla.
Uute pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin. Poistamalla 80 90234 liuotin, jolloin saatiin jaånnos, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 2-/7-bromi-3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)- l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo (2,36 g).
Sp.: 217°C
IR (Nujol): 1725, 1710, 1660, 1600, 1580, 1490 cm-1 NMR (DMS0-d6, &): 4,90 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,14 (IH, dd, J=8, 8Hz), 7,34 (IH, d, J=8Hz), 7,50-7,58 (2H, m), 7,78 (IH, s), 7,99 (IH: d, J=8Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesi samalla tavoin kuin esimerkin 10-1) yhdiste.
2) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-7-jodi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo.
Sp. : 252-252,5°C
IR (Nujol): 1710, 1670, 1600, 1580, 1490 cm”1 NMR (DMS0-d6, 6): 4,89 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7.13 (IH, dd, J=8, &Hz), 7,34 (IH, d, J=8HZ), 7,55 (IH, d, J=8Hz), 7,75 (2H, m), 7,89 (IH, s)
3) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-fluori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokiBatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp. : 210-211°C
IR (Nujol): 1710, 1660, 1580, 1360 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 3,50 (IH, lev. s), 4,87 (2H, s), 5.14 (2H, s) 7,10-7,56 (5H, m), 8,15 (IH, dd, 0=6,6, 7,5Hz)
4) 2-/7-kloori-3-(2-fluori-4-jodibent8yyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 232-233°C
81 90234 IR (Nujol): 1730, 1710, 1670, 1610 cm"1 NMR (DMS0-d6, 6): 4,90 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,93-8,10 (6H, m)
5) 2-/7-kloori-3-(2-flucri-3-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokiansolin-.l-yyli/etikkahappo Sp. : 165-167°C
IR (Nujol): 11720, 1700, 1660, 1600 cm-1
6) 2-/7-kloori-3-(3-klocri-4-jodibentsyyli)-1,2,3,4-tettrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 240°C
IR (Nujol): 1725, 1710, 1665. 1605, 1580 cm-1 7) 2-/7-kloori-3- 4-kloori-3-(trifluorimetyyli)bent-syyli -l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsnlin-l-yyli/etikkahappo
Sp. : 212-213°C
IR (Nujol): 1720, 1705, 1660, 1600, 1575 cm-1 8) 2-/7-kloori-3- 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyl i -
l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp. : 202-203°C
IR (Nujol): 1740, 1700, 1650, 1605, 1590 cm-1 • 9) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-8-kloori-l,2,3,4-
tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp. : 212-215°C
IR (Nujol): 1730, 1710, 1670, 1605 (olka), 1595 cm-1 NMR (DMS0-dg, 6: 5,03 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,10-8,23 (6H, m)
10) 2-/3-(4-bromi-2-fiuoribentsyyli)-6,7-dikloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokiantsolin-l-yyli/etikkahappo Sp. : 255°C
82 90234 IR (Nujol): 1720, 1675, 1600, 1570, 1485 cm-1 NMR (DMSO-dg, ¢): 4,90 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,17 (IH, dd, J=8, 8Hz), 7,34 (IH, d, J=8Hz), 7,55 (IH, d, J=8Hz), 7,93 (IH, s), 8,19 (IH, s) 11) 2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-5,7-dikloori-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
Sp.: 238-239°C
IR (Nujol): 3250, 1730, 1710, 1670, 1665 (olka), 1605, 1590, 1570 cm"1 NMR (DMS0-d6, ¢): 4,92 (2H, s), 5,10 (2H, s), 7,13-7,63 (5H, m) 12) 2-/3-(4-bromi-2-flucribentsyyli)-7 trifluorimetyyli-
l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp. : 230-231°C
IR (Nujol): 1700, 1660, 1580, 1360 cm-1 13) 2-/6,7-dikloori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo
ςρ.: 255-257°C
IR (Nujol): 1725 (olka), 1710, 1675, 1600, 1570 cm"1 NMR (DMS0-dg, ¢): 4,90 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,90-7,70 (3H, m), 7,93 (IH, s), 8,18 (IH, s), 13,30 (IH, lev. s)
14) 2-/7-bromi-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 252-253uC
IR (Nujol): 1715, 1675, 1600 cm"1 NMR (DMS0-d6, ¢): 4,90 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,96 (IH, t, J=8Hz), 7,50 (2H, t, J=8HZ), 7,64 (IH, d, JslOHz), 7,78 (IH, s), 7,98 (1H, d, J=8Hz) β3 90234
15) 2-/7-fluori-3-(2-flucri-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp. : 214-215°C
IR (Nujol): 3480, 1710, 1660, 1620, 1600 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ): 4,9 (2H, s), 5,1 (2H, s), 7,0 (IH, dd, J = 8, 8 Hz) , 7,2 (IH, dd, J = 8, 8Hz), 7,4-7,7 (3H, m), 8,1 (IH, dd, J=7, 8Hz)
16) 2-/3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-7-jodi-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp. : 279-281°C
IR (Nujol): 1715, 1680, 1600, 1340, 1260, 840 cm"1 NMR (DMSG-d6, δ): 4,90 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,96 (IH, l·, J=8Hz), 7,46-7,89 (5H, m) ^simerkki 11 1) Etyy1Ϊ-2-/2-(N-bentsyylikabamoyyli)aniliino/asetaatin (1,5 g) ja N,N'-tiokarbonyylidi-imidatsolin (2,85 g) seosta sekoltettiin 30 minuuttia 120°C:ssa. Reaktioseos laimennetti in jaåhdyttamisen jalkeen kloroformilla ja kromatografoitiin silikageelilla. Eluoimalla kloroformilla saatiin etyyli 2-(3-bentsyyli-l,2,3,4-tetrahydro-4-okso-2-tioksokiBatsolin-l-yyli)asetaatti. Etyyli 2—(3— bentsyyli-l,2,3,4-tetrahydro-4-okso-2-dioksokinat-solin-l-yyli)asetaatin ja lw natriumhydroksidin (2 ml) seosta metanolissa (10 ml) sekoitettiin 4 tuntia huoneen lampot ilassa. Reaktioseos kaadettiin laimeaan suolahappoon ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin. Poistamalla liuotin saatiin 2-(3-bentsyyli- 1,2,3,4-tetrahydro-4-okso-2-tioksokinatsolin-l-yy1 i)etik-kahappo (280 mg).
Sp.: 194-19 7°C
IR (Nujol): 1720, 1700 cm-1 84 90234 NMR (CD3OD, 5 ): 4,90 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,00-7,50 (9H, m)
Seuraava yhdiste saatiin oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkin 11-1) yhdiste.
2) 2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 4-okso-2-tioksokinatsolin-l-yyli/etikkahappo Sp.: 105-110°C IR (CHC13): 1700 cm'1
Esimsrkki 12 1) Etyyli-2-/2- N-(3,4-diklooribentsyyli)tiokarbamoyyli aniliino/asetaatiri (4,0 g) ja N ,N '-tiokarbonyy 1 idi-imidat-solin (8,97 q) seosta kuumennettiin 15 minuuttia 120°C:ssa. Reaktioseos kromatografoitiin silikageelilla (100 g) eluoimalla kloroformilla. Haluttua yhdistetta sisåltåvåt jakeet yhdistettiin ja våkevoitiin tyhjossa. Jåånnos kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin etyyli-2-/3-(3,4-dikloori-bentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-ditioksokinatsolin-l- yyli/asetaatti (560 mg).
Sp.: 155-156°C ; IR (Nujol): 1725 cm'1 NMR (CDC13, <$): 1,31 (3H, t, J=7Hz), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 5,55 (2H, lev. s), 6,53 (2H, s), 7,06-7,39 (5H, m), 7,71 (IH, dt, J=l,5, 8Hz), 8,71 (IH, dd, J=1,5, 8Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin oleellisesti samalla tavoin : kuin esimerkin 12-1) yhdiste.
2) Etyyli-2-/3-(3,4-diklooribent8yyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti
Sp. : 121-122°C
es 90234 IBfi (Nujol): 1725, 1700, 1665, 1605 Cl»'1
3) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti Sp.: 153-154°C
IR (Nujol): 1735, 1715, 1665, 1605 cm-1 4) Etyyli-2-/3-bentsyyli-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-. dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1740, 1700, 1660, 1650 cm'1 5) Etyyli-2-/3-(3,4-dikloorifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioksokinatsolin-l-yyli/asetaatti IR (Nujol): 1740, 1710, 1665, 1605 cm-1
6) Etyyli-2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinkatsolin-l-yyli/propionaatti Sp.: 130-131°C
IR (Nujol): 1735, 1700, 1655, 1605 cm"1
7) Etyyll-2-/3-(3,4-diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetra-hydro-2-okso-4-tioksokinatsolin-l- yyli/asetaatti Sp.: 157-158°C
IR (Nujol): 1740, 1690, 1605, 1590 cm"1 : 8) Etyyli-2-/2-(3,4-diklooribentsyyli)· 3,4-dihydro-3- okso-2H-l,2,4-bentsotiadiatsln-4-yyli/asetaatti 1,1-dioksidi : IR (CHCl-j): 1740, 1690, 1600 cm"1 9) Etyyli-2-/3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli/ase- . . taatti IR (Nujol): 1755, 1745, 1700, 1660, 1600 cm-1 10) Etyyli-2-/3-(4-klooribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioksokinasolin-l-yyli/asetaatti 86 90234
Sp.: 137 °C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1670, 1605, 1480 cm"1 11) Etyyli-2-[3-(2,6-diklooribentsyyl i )-1,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yy1 i]asetaatti Sp.: 182-183°C
IR (Nujol): 1745, 1720, 1680, 1610, 1480 cm"1 12) Etyyli-2-[3-(3,5-diklooribentsyyli )-1,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli]asetaat ti Sp.: 122-123°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1600, 1570, 1480 cm'1 13) Etyyli-2-[3-(2,4-dik1ooribentsyyli )-1,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1730, 1710, 1660, 1610 cm"1 14) Etyyli-2-[3-(2,5-diklooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1740, 1705, 1660, 1605 cm"1 15) Etyyli-2-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(4-metoksibentsyyli )-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 135°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1600, 1480 cm"1 16) Etyyli-2-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(1-naftyylimetyyli)-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 164-167°C
IR (Nujol): 1745, 1700, 1660, 1605 cm"1 17) Etyy1i-2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyy1 i )-1,2,3,4-tetrahyd-ro-7-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1740, 1690, 1650, 1610 cm"1 18) Etyyli-2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-l,2,3,4-tetrahyd-ro-6-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yy1 i]asetaat ti 90234
Sp.: 160-160,5°C
IR (Nujol): 1725, 1700, 1655, 1500, 1480 cm-1
19) Etyyli-2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyy1 i)-6-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yy1 i]asetaatti Sp.: 146-146°C
IR (Nujol): 1730, 1710, 1675, 1610 cm'1 20) Etyyli-2-[3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti Sp.: 157°C
IR (Nujol): 1750, 1705, 1670, 1610, 1480 cm'1 21) Etyyli-2-[3-(4-kloori-2-fluoribentsyy1 i )-1,2,3,4-tetrahyd-ro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 144-145°C
IR (Nujol): 1730, 1705, 1660, 1610, 1480 cm'1 22) Etyyli-2-[3-(4-bromi-2-klooribentsyy1 i)-1,2,3,4-tetrahyd-ro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 128-129°C
IR (Nujol): 1735, 1700, 1660, 1600, 1480 cm-1 23) Etyyli-2-[3-(2,3-diklooribentsyy1 i )-1,2,3,4-tetrahydro-
2.4- dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti Sp.: 158-160°C
IR (Nujol): 1740, 1705, 1660, 1605, 1480 cm"1 24) Etyyli-2-[1,2,3,4-tetrahydro-3-( 4-metyylibentsyyli)-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
: Sp.: 140-141°C
IR (Nujol): 1735, 1700, 1660, 1605, 1480 cm'1 25) Etyyli-2-[3-(4-kloori-3-metoksibentsyyli)-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyliJasetaatti IR (Nujol): 1740, 1705, 1660, 1610 cm-1 88 90234 26) Etyyli-2-[3-(4-kloori-3-metoksibentsyyli)-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1740, 1705, 1660, 1610 cm"1 27) Etyyli-2-[l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-3-(2-tienyylime-tyyli)kinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 115-120°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1660, 1605 cm'1 28) Etyyli-2-[l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-3-(2-naftyylime-tyyli)kinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 149-150°C
29) Etyyli-2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-5-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli jasetaatti
Sp.: 186-187°C
IR (Nujol): 1740, 1710, 1670, 1590 cm"1 30) Etyyli-2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahyd-ro-5-metoksi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 166-168°C
IR (Nujol): 1735, 1710, 1665, 1600, 1580 cm'1 31) Etyyli — 2 — [3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1740, 1720, 1680, 1610, 1580 cm'1 32) Etyyli-2-[7-fluori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1730, 1710, 1680, 1625, 1600, 1570 cm'1 33) Etyyli-2-[7-bromi-3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 163-164°C
IR (Nujol): 1740, 1710, 1675, 1600, 1580, 1490 cm"1 89 90234
34) Etyyli-2-[3-bromi-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-8-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti Sp.: 83-85°C
IR (Nujol): 1735, 1710, 1660, 1595 cm-1
35) Etyyli-2-[7-kloori-3-{4-kloori-3-(trifluorimetyyli)bents-yyliJ-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli]asetaatti Sp.: 133-134°C
IR (Nujol): 1730, 1700, 1650, 1600 cm'1 36) Etyyli-2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahyd-ro-7-jodi-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 169-169,5°C
IR (Nujol): 1740, 1710, 1675, 1595, 1575, 1490 cm"1 37) Etyyli-2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-fluori-1,2,3,4-tet rahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti
Sp.: 144-145°C
IR (Nujol): 1700, 1660, 1600, 1370 cm-1
38) Etyyli-2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-7-trifluorimetyy-1i-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli]asetaatti Sp.: 150-152°C
IR (Nujol): 1700, 1660, 1600, 1370, 1260 cm'1 39) Etyyli-2-[7-bromi-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli]asetaatti
Sp.: 183-184°C
IR (Nujol): 1735, 1710, 1670 cm-1 40) Etyyli-2-[3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-7-jodi-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-1-yyli]asetaatti
Sp.: 184-185°C
IR (Nujol): 1740, 1715, 1670, 1600, 720 cm-1 so 90234 41) Etyyli-2-[3-(4-bromi-2-fluoribentsyyli) - 6,7-dikloori- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1730, 1710, 1675, 1575, 1490 cm'1 42) Etyy1 i-2-[3-(4-bromi-2-f1uoribentsyy1 i)-5,7-dikloori- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1730, 1720, 1680, 1595, 1570 cm'1 43) Etyyli-2-[7-kloori-3-(2-fluori-4-jodibentsyy1i)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1740, 1715, 1675, 1610 cm'1 44) Etyyli-2-[7-kloori-3-(2-fluori-3-jodibentsyy1 i )-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1750, 1720, 1660, 1610 cm"1 45) Etyyli-2-[7-kloori-3-(3-kloori-4-jodibentsyy1i)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1735, 1710, 1670, 1605, 1580 cm"1 46) Etyyli-2-[7-kloori-3-{3,5-bis-(trifluormetyyli)bentsyyli}- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti IR (Nujol): 1735, 1710, 1665, 1610, 1580 cm'1 47) Etyyli-2-[6,7-dikloori-3-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-
1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-l-yyli]asetaatti Sp.: 225-226°C
IR (Nujol): 1725, 1710, 1675, 1605, 1575 cm'1 Esimerkki 13
Etyyli-2-[3-(3,4-diklooribentsyy1 i)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-ditioksokinatsolin-l-yyli]asetaatin (85 mg), IN vesipitoisen natriumhydroksidin (0,5 ml) ja tetrahydrofuraanin (1 ml) seosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa 20 tuntia. Reak-tioseos kaadettiin etyyliasetaatin ja 0,5N suolahapon seok-seen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellå ja suola- 9i 90234 liuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaati11 a. Liuotin pois-tettiin ja jåånnos kiteytettiin kloroformista, jolloin saatiin 2-[3-(3,4-diklooribentsyyli )-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-ditiokso-kinatsolin-l-yylijetikkahappo (36 mg).
Sp.: 222-223°C (haj.) NMR (DMSO-d6, δ): 5,54 (2H, lev. s), 5,75 (2H, s), 7,17-7,60 (5H, m), 7,88 (IH, t, J=7HZ), 8,16 (IH, d, J=8Hz)

Claims (2)

  1. 92 9 0 2 3 4 Patenttivaatimus Menetelmå valmistaa farmakologisesti kåyttokelpoisia kinatso-1iinijohdannaisia, joiden kaava on R1 ^“r4 (I) y/v jossa R1 ja R2 ovat kukin vety, halogeeni, C^-Cg alkoksi tai halogeeni (Ci-Cg)alkyyli , R3 on mono-, di- tai tri-halogeenifenyyli, naftyyli(Ci-Cg)al-kyyli, fenyyli(C1-C6)alkyyli, joka on substituoitu yhdella tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmasta, johon kuuluvat halogeeni, C^-Cg alkoksi, halogeeniiCj^-CgJalkyyli ja C^-Cg alkyyli, tai tienyyliiCj^-CgJalkyyli, R4 on karboksi tai esteroity karboksi, A on happi- tai rikkiatomi, Y on karbonyyli, tiokarbonyyli tai sulfonyyli ja Z on C^-Cg alkyleeni, tai sen suoloja, tunnettu siitå, etta (a) yhdiste, jonka kaava on pX ™ jossa R1, R2, R3, A ja Y tarkoittavat kukin samaa kuin edellå, tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R4-Z-X (III) 93 90234 jossa R4 ja Z tarkoittavat samaa kuin edella, ja X on halogeeni, tai sen suolan kanssa; tai (b) yhdiste, jonka kaava on R1 (IV) JxAy^h R jossa rI, R^, R4, A, Y ja Z tarkoittavat kukin samaa kuin edella, tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava on R3-X (V) jossa R3 ja X tarkoittavat kukin samaa kuin edella, tai sen suolan kanssa; tai (c) yhdiste, jonka kaava on (XVI) ' 2^^ϊ,-ΝΗ-Ε3 ' ' R. jossa R-*-, R^, r3( y ja Z tarkoittavat kukin samaa kuin edella, tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (0^=λ - (XII) jossa A tarkoittaa samaa kuin edella, tai 94 90 2 34 (d) hydrolysoidaan yhdiste, jonka kaava on J5X - R jossa Ri, , R^, A, Y ja Z tarkoittavat kukin samaa kuin edellå, ja R* on esteroity karboksi, cl jol loin saadaan yhdiste, jonka kaava on Z-COOH RhrV RrJ>^i-N-R3 jossa R* , R^, R^, A, Y ja Z tarkoittavat kukin samaa kuin edellå, tai sen suola. 95 90234 * Forfarande for framstållning av farmakologiskt anvandbara quinazolinderivat med formeln R1 K (i) PX R dår R1 och R2 år var och en våte, halogen, C^-Cg alkoxi eller halogen(C^-Cg)alkyl, R3 år mono-, di- eller tri-halogenfenyl, naf tyl (C]_-Cg)alkyl , fenyl(C^-Cgjalkyl, som år substituerad med en eller två substituenter valda ur gruppen bestående av halogen, C^-Cg alkoxi, halogen(Ci-Cg)alkyl och C^-Cg alkyl, eller tienyl(C^-Cg)alkyl, R4 år karboxi eller forestrad karboxi, A år syre- eller svavelatom, Y år karbonyl, tiokarbonyl eller sulfonyl och Z år C^-Cg alkylen, eller dess salter, kånnetecknat dårav, att (a) en forening med formeln px dår 1 Λ ^ R , R , R°, A och Y avser var och en det samma som ovan, eller dess salt omsåtts med en forening med formeln R4-Z-X (III) « 90234 dår R4 och Z avser var och en det samma som ovan, och X år halogen, eller dess salt; eller (b) en forening med formeln 4
  2. 1 Z-R (j<^rN'YA (IV) R dår R1, R2, R4, A, Y och Z avser var och en det samma som ovan, eller dess salt omsåtts med en forening med formeln R3-X (V) dår R3 och X avser var och en det samma som ovan, eller dess salt; el ler (c) en forening med formeln (XVI) 2S<<^ Y-NH-R3 K dår R1, R2, R3, R4, Y och Z avser var och en det samma som ovan, eller dess salt omsåtts med en forening med formeln (0N")rc"A (χιό dår A avser det samma som ovan; eller (d) en forening med formeln 97 90 2 34 Z-R4 R1 I 3 rK^Y'”·^ (I-a) R dår R1, R2, R3, A, Y och Z avser var och en det samma som ovan, och R4 år forestrad karboxi, hydrolyseras, varvid erhålls en forening med formeln Z-COOH R1 1 ίΚ^γΝγΑ (I-b) R dår R1, R2, R3, A, Y och Z avser var och en det samma som ovan, eller dess salt. 1
FI863917A 1985-10-07 1986-09-29 Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia kinatsoliinijohdannaisia FI90234C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858524663A GB8524663D0 (en) 1985-10-07 1985-10-07 Quinazoline derivatives
GB8524663 1985-10-07

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI863917A0 FI863917A0 (fi) 1986-09-29
FI863917A FI863917A (fi) 1987-04-08
FI90234B FI90234B (fi) 1993-09-30
FI90234C true FI90234C (fi) 1994-01-10

Family

ID=10586291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI863917A FI90234C (fi) 1985-10-07 1986-09-29 Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia kinatsoliinijohdannaisia

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4734419A (fi)
EP (1) EP0218999B1 (fi)
JP (3) JPS6296476A (fi)
KR (1) KR940007270B1 (fi)
CN (1) CN1017242B (fi)
AT (1) ATE60761T1 (fi)
AU (1) AU596611B2 (fi)
CA (1) CA1289139C (fi)
DE (1) DE3677452D1 (fi)
DK (1) DK158838C (fi)
ES (1) ES2021266B3 (fi)
FI (1) FI90234C (fi)
GB (1) GB8524663D0 (fi)
GR (1) GR3001502T3 (fi)
HK (1) HK6993A (fi)
HU (1) HU196972B (fi)
IE (1) IE59309B1 (fi)
IL (1) IL80213A (fi)
NO (1) NO171785C (fi)
SG (1) SG112092G (fi)
SU (1) SU1588283A3 (fi)
UA (1) UA5562A1 (fi)
ZA (1) ZA867043B (fi)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8524663D0 (en) * 1985-10-07 1985-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives
MX7829A (es) * 1986-08-21 1993-08-01 Pfizer Quinazolindionas y piridopirimindionas y procedimiento para su preparacion
US4889851A (en) * 1986-11-21 1989-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co, Ltd. Benzothiadiazine compounds, and pharmaceutical composition comprising the same
US4931440A (en) * 1987-07-29 1990-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Uricosuric composition
AU599515B2 (en) * 1987-09-16 1990-07-19 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thienopyrimidine derivatives
JP2621460B2 (ja) * 1988-02-29 1997-06-18 藤沢薬品工業株式会社 利尿または降圧剤
US5324747A (en) * 1992-07-15 1994-06-28 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted anilines, inhibitors of phospholipases A2
KR950703539A (ko) * 1992-09-28 1995-09-20 알렌 제이. 스피겔 당뇨병 합병증 치료용 치환된 피리미딘(substituted pyrimidines for control or diabetic complications)
DE19532052C2 (de) * 1995-08-31 1998-11-19 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten
US5973189A (en) * 1995-08-31 1999-10-26 Clariant Gmbh Monoesters of carboxymethylene anthranilic acids and process for preparing the same
DE69614986T2 (de) * 1995-12-26 2002-04-25 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur Herstellung von Isatosäureanhydriden
US6201121B1 (en) 1995-12-28 2001-03-13 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Process for the preparation of 3-dihalobenzyl-2,4-quinazolinedione derivatives
CA2196510C (en) * 1996-02-01 2000-08-01 Masashi Komatsu Process for producing dioxoquinazolines
DE19650975A1 (de) * 1996-12-09 1998-06-10 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte Benzamide und deren Anwendung
NZ525021A (en) * 1997-04-15 2004-05-28 Csir Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity
US6444816B1 (en) 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
US6403598B1 (en) * 1998-01-30 2002-06-11 R-Tech Ueno, Ltd. Ophthalmic composition
AU2129500A (en) * 1999-01-25 2000-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Eye drops
US6339088B1 (en) 1999-02-18 2002-01-15 R-Tech Ueno. Ltd. Composition for treatment of external secretion disorders except hypol acrimation
RU2001127308A (ru) * 1999-03-09 2004-02-27 Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP) Способ получения производных хиназолина или их солей
GB2396815B (en) * 1999-10-27 2004-09-08 Phytopharm Plc A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6380200B1 (en) 1999-12-07 2002-04-30 Pfizer, Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications
GB2363985B (en) * 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
SK6092003A3 (en) 2000-11-30 2004-07-07 Pfizer Prod Inc Combination of GABA agonists and aldosereductase inhibitors
WO2002098462A1 (fr) * 2001-06-01 2002-12-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contenant un inhibiteur d'aldose reductase en tant qu'agent actif destines a des troubles de demyelinisation ou des troubles associes a la demyelinisation
JP2005529076A (ja) * 2002-02-15 2005-09-29 サイトキネティクス・インコーポレーテッド キナゾリノンの合成
MXPA04011074A (es) * 2002-05-09 2005-06-08 Cytokinetics Inc Compuestos de pirimidinona, composiciones y metodos.
WO2003097053A1 (en) 2002-05-09 2003-11-27 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
AU2003290507A1 (en) * 2002-05-10 2004-04-08 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
EP1513820A4 (en) * 2002-05-23 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
CA2489367A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
WO2004009036A2 (en) * 2002-07-23 2004-01-29 Cytokinetics, Inc. Compounds compositions and methods
JP2005536553A (ja) * 2002-08-21 2005-12-02 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
JP2006501306A (ja) * 2002-09-30 2006-01-12 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
JP2007510652A (ja) * 2003-11-03 2007-04-26 サイトキネティクス・インコーポレーテッド ピリミジン−４−オン化合物、組成物、および方法
US20050148593A1 (en) * 2003-11-07 2005-07-07 Gustave Bergnes Compounds, compositions, and methods
WO2005061460A1 (en) * 2003-12-08 2005-07-07 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US20070010537A1 (en) * 2004-08-20 2007-01-11 Kazumasa Hamamura Fused pyramidine derivative and use thereof
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
CA2656357C (en) * 2006-07-19 2014-05-06 E.I. Du Pont De Nemours And Company Process for making 3-substituted 2-amino-5-halobenzamides
ATE518544T1 (de) 2007-03-12 2011-08-15 Zadec Aps Rotbusch-extrakt gegen diabetes
US8273746B2 (en) * 2007-03-23 2012-09-25 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibitors
KR101167773B1 (ko) * 2007-08-03 2012-07-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ１ 리간드로서의 피리딘카복스아마이드 및 벤즈아마이드 유도체
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
CN102219759B (zh) * 2010-04-16 2013-07-24 中国科学院上海药物研究所 芳基甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2012088525A2 (en) 2010-12-23 2012-06-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating copd
WO2014182951A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Nimbus Apollo, Inc. Acc inhibitors and uses thereof
CN105358152A (zh) 2013-05-10 2016-02-24 尼普斯阿波罗有限公司 Acc抑制剂和其用途
CA2911932A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Nimbus Apollo, Inc. Acc inhibitors and uses thereof
TW201623257A (zh) 2014-05-09 2016-07-01 奧利安公司 藥理活性之喹唑啉二酮衍生物
CN111499616B (zh) * 2020-05-07 2022-07-22 盐城工学院 一种芳杂环取代的喹唑啉酮衍生物及其合成方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016166A (en) * 1973-12-14 1977-04-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 1-Nitrophenylquinazoline-2,4(1H,3H)-diones
DE2652144A1 (de) * 1976-11-16 1978-05-18 Merck Patent Gmbh Neue chinazolindione
CA1161036A (en) * 1980-05-15 1984-01-24 Masayuki Ishikawa Quinazoline-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof
EP0040793B1 (en) * 1980-05-22 1985-08-28 Masayuki Ishikawa Novel quinazoline-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof
JPS58159480A (ja) * 1982-03-17 1983-09-21 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
DD232702A1 (de) * 1982-09-20 1986-02-05 Adw Ddr Verfahren zur herstellung von 1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2,4-dion-essigsaeuren, deren salzen und estern
US4490374A (en) * 1982-09-30 1984-12-25 Ortho Pharmaceutical Corporation 5,6-Dialkoxy-3,4-optionally substituted-2(1H)quinazolinones, composition and method of use
JPS59186963A (ja) * 1983-04-08 1984-10-23 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
GB8524663D0 (en) * 1985-10-07 1985-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE3677452D1 (de) 1991-03-14
DK158838B (da) 1990-07-23
EP0218999A2 (en) 1987-04-22
FI863917A0 (fi) 1986-09-29
JPH0794447B2 (ja) 1995-10-11
JPH0482148B2 (fi) 1992-12-25
HK6993A (en) 1993-02-05
HUT41747A (en) 1987-05-28
DK158838C (da) 1991-01-14
DK459086A (da) 1987-04-08
ATE60761T1 (de) 1991-02-15
IE59309B1 (en) 1994-02-09
ES2021266B3 (es) 1991-11-01
JPS6296476A (ja) 1987-05-02
CA1289139C (en) 1991-09-17
IL80213A0 (en) 1987-01-30
GR3001502T3 (en) 1992-11-23
AU596611B2 (en) 1990-05-10
HU196972B (en) 1989-02-28
FI863917A (fi) 1987-04-08
FI90234B (fi) 1993-09-30
NO863980D0 (no) 1986-10-06
JPH05366B2 (fi) 1993-01-05
KR870003998A (ko) 1987-05-06
ZA867043B (en) 1987-07-29
EP0218999B1 (en) 1991-02-06
UA5562A1 (uk) 1994-12-28
NO171785C (no) 1993-05-05
NO171785B (no) 1993-01-25
CN1017242B (zh) 1992-07-01
GB8524663D0 (en) 1985-11-13
EP0218999A3 (en) 1988-01-13
SU1588283A3 (ru) 1990-08-23
JPH01125322A (ja) 1989-05-17
IL80213A (en) 1991-06-30
AU6358986A (en) 1987-04-09
JPH01131164A (ja) 1989-05-24
DK459086D0 (da) 1986-09-25
US4883800A (en) 1989-11-28
IE862520L (en) 1987-04-07
KR940007270B1 (en) 1994-08-12
NO863980L (no) 1987-04-08
CN86106984A (zh) 1987-05-20
US4734419A (en) 1988-03-29
SG112092G (en) 1992-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90234C (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia kinatsoliinijohdannaisia
US4818756A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
US3702849A (en) 4-(isoquinolin-1-yl) piperazine-1-carboxylic acid esters
KR100622323B1 (ko) 질소-함유헤테로고리화합물
KR100494347B1 (ko) 2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체, 그의 제조방법, 이를함유하는 의약조성물, 및 이 화합물의 중간체
CA1300139C (en) Piperazinyl-heterocyclic compounds
US3517005A (en) Certain 2- and 4-substituted quinazolines
US20050277643A1 (en) Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
JPH07165708A (ja) 二環式ヘテロ環含有スルホンアミドおよびスルホン酸エステル誘導体
KR20050055694A (ko) 바닐로이드 수용체 리간드 및 치료시 이들의 용도
AU2228301A (en) Heterocyclic compounds having sulfonamide groups
JPH05501249A (ja) ２―ビシクロベンゾイミダゾール類、それらの製法およびそれらを含む医薬組成物
HU207999B (en) Process for producing quinazolin-3-alkanoic acids and pharmaceutical compositions containing them
BRPI0611537A2 (pt) (3,4-diidro-quinazolin-2-il) -(2-arilóxi-etil)-aminas tendo uma atividade sobre o receptor de 5-ht
EP0318225A2 (en) 6-Aryl aminomethyl quinoline derivatives and their use as anti-tumour agents
CA2575785A1 (en) 5-ht7 receptor antagonists
JP2000309534A (ja) 血管新生阻害剤
JPH07242666A (ja) 複素環化合物
EP0901473B1 (en) Piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the novel compounds
WO2013030358A1 (en) Glycine b antagonists
JP2004538278A (ja) 緑内障および近視を処置するためのベンゾ［ｇ］キノリン誘導体
US5187276A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
BRPI0610439A2 (pt) (3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1-il-aminas
KR19990088520A (ko) 녹내장및허혈성망막증치료용제약조성물
JP3004041B2 (ja) キノリン誘導体、その製法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.