KR19990088520A - 녹내장및허혈성망막증치료용제약조성물 - Google Patents
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Abstract
치료상 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류의 녹내장 및 허혈성 망막증 치료용 제약 조성물이 개시되어 있다.
식 중,
Ar은 각각 임의로 하나의 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노, 니트로에 의해 치환된 벤조이소티아졸릴 또는 그의 산화물 또는 이산화물; 또는 임의로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 나프틸; 퀴놀릴; 6-히드록시-8-퀴놀릴; 이소퀴놀릴; 퀴나졸릴; 벤조티아졸릴; 벤조티아디아졸릴; 벤조트리아졸릴; 벤족사졸릴; 벤족사졸로닐; 인돌릴; 임의로 하나 또는 두개의 플루오로에 의해 치환된 인다닐, 임의로 1-트리플루오로메틸페닐에 의해 치환된 3-인다졸릴; 또는 프탈라지닐이고;
n은 1 또는 2이고;
X 및 Y는 이들이 결합되는 페닐과 함께 퀴놀릴; 2-히드록시퀴놀릴; 벤조티아졸릴; 2-아미노벤조티아졸릴; 벤조이소티아졸릴; 인다졸릴; 2-히드록시인다졸릴; 인돌릴, 스피로시클로알킬 옥신돌릴 (여기서, 상기 시클로알킬 잔기의 탄소수는 4 내지 7개이고, 상기 스피로시클로알킬 옥신돌은 임의로 1 내지 3개의 (C1-C3)알킬 또는 하나의 클로로, 플루오로 또는 페닐 (여기서, 페닐은 임의로 하나의 클로로 또는 플루오로에 의해 치환됨)에 의해 치환될 수 있음); 벤족사졸릴; 2-아미노벤족사졸릴; 벤족사졸로닐; 2-아미노벤족사졸리닐; 벤조티아졸로닐; 벤조이미다졸로닐; 및 벤조트리아졸릴로부터 선택된 환식 고리계를 형성한다.
Description
본 발명은 녹내장 및 허혈성 망막증 치료를 위한 하기 정의된 화학식 1의 피페라지닐-헤테로시클릭 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 1의 피페라지닐-헤테로시클릭 화합물, 및 정신분열증을 포함하는 정신 질환의 치료를 위한 그의 용도는 각각 1989년 5월 16일 및 동년 11월 28일자로 허여된 미국 특허 제4,831,031호 및 동 제4,883,795호에 언급되어 있다. 강박 반응 질환 및 투렛 (Tourette) 증후군의 치료에 이러한 화합물을 사용하는 것은 1997년 9월 5일자로 출원된 미국 가출원 제60/057,987호에 언급되어 있다. 거동 장애 (예를 들어, 불안, 이극성 질환, 주요 우울성 질환, 자폐성 질환, 행위 질환, 알츠하이머병과 관련된 치매를 포함하는 치매, 및 약물로 유발된 운동장애 및 신경변성에 기초한 운동장애) 증상을 갖는 특정 정신의학적 질환의 치료를 위해 이러한 화합물을 사용하는 것은 1997년 12월 18일자로 출원된 미국 가출원 제60/068,069호에 언급되어 있다. 상기 특허들 및 특허 출원들 모두는 본 출원과 함께 양도된다.
본 발명의 방법에서의 화합물 (즉, 하기에 정의되는 화학식 1의 화합물)과 유사한 티몰롤 및 베탁솔롤과 같은 베타-아드레날린성 길항제의 사용을 포함하는 녹내장에 대한 현행 치료법은 안내압을 경감시키는데 효과적이다. 그러나, 화학식 1의 화합물은 베타-아드레날린성 차단 활성을 나타내지 않으므로 베타-아드레날린성 차단항체와 관련된 부정적인 심부작용 (예를 들어, 심장의 감속을 초래하는 전신 흡수)과는 관련없다.
화학식 1의 신규한 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법은 각각 상기 언급된 미국 특허 제4,831,031호, 동 제4,883,795호, 및 각각 1993년 4월 27일 및 1994년 8월 16일자로 허여된 미국 특허 제5,206,366호 및 동 제5,338,846호에 언급되어 있다. 모든 상기 특허들은 본 출원과 함께 양도되고, 이들의 전체내용은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
본 발명의 목적은 인간을 포함하는 포유류에 치료상 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류의 안내압을 감소시키므로써 치료될 수 있는 질환 또는 질병의 치료 방법을 제공하는 것이다.
<화학식 1>
식 중,
Ar은 각각 임의로 하나의 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노, 니트로에 의해 치환된 벤조이소티아졸릴 또는 그의 산화물 또는 이산화물; 또는 임의로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 나프틸; 퀴놀릴; 6-히드록시-8-퀴놀릴; 이소퀴놀릴; 퀴나졸릴; 벤조티아졸릴; 벤조티아디아졸릴; 벤조트리아졸릴; 벤족사졸릴; 벤족사졸로닐; 인돌릴; 임의로 하나 또는 두개의 플루오로에 의해 치환된 인다닐, 임의로 1-트리플루오로메틸페닐에 의해 치환된 3-인다졸릴; 또는 프탈라지닐이고;
n은 1 또는 2이고;
X 및 Y는 이들이 결합되는 페닐과 함께 퀴놀릴; 2-히드록시퀴놀릴; 벤조티아졸릴; 2-아미노벤조티아졸릴; 벤조이소티아졸릴; 인다졸릴; 2-히드록시인다졸릴; 인돌릴, 스피로시클로알킬 옥신돌릴 (여기서, 상기 시클로알킬 잔기의 탄소수는 4 내지 7개이고, 상기 스피로시클로알킬 옥신돌은 임의로 1 내지 3개의 (C1-C3)알킬 또는 하나의 클로로, 플루오로 또는 페닐 (여기서, 페닐은 임의로 하나의 클로로 또는 플루오로에 의해 치환됨)에 의해 치환될 수 있음); 벤족사졸릴; 2-아미노벤족사졸릴; 벤족사졸로닐; 2-아미노벤족사졸리닐; 벤조티아졸로닐; 벤조이미다졸로닐; 및 벤조트리아졸릴로부터 선택된 환식 고리계를 형성한다.
<발명의 개요>
본 발명은 또한 치료상 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류의 안내압을 감소시키므로써 치료될 수 있는 질환 또는 질병 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 1>
식 중,
Ar은 각각 임의로 하나의 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노, 니트로에 의해 치환된 벤조이소티아졸릴 또는 그의 산화물 또는 이산화물; 또는 임의로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 나프틸; 퀴놀릴; 6-히드록시-8-퀴놀릴; 이소퀴놀릴; 퀴나졸릴; 벤조티아졸릴; 벤조티아디아졸릴; 벤조트리아졸릴; 벤족사졸릴; 벤족사졸로닐; 인돌릴; 임의로 하나 또는 두개의 플루오로에 의해 치환된 인다닐, 임의로 1-트리플루오로메틸페닐에 의해 치환된 3-인다졸릴; 또는 프탈라지닐이고;
n은 1 또는 2이고;
X 및 Y는 이들이 결합되는 페닐과 함께 퀴놀릴; 2-히드록시퀴놀릴; 벤조티아졸릴; 2-아미노벤조티아졸릴; 벤조이소티아졸릴; 인다졸릴; 2-히드록시인다졸릴; 인돌릴, 스피로시클로알킬 옥신돌릴 (여기서, 상기 시클로알킬 잔기의 탄소수는 4 내지 7개이고, 상기 스피로시클로알킬 옥신돌은 임의로 1 내지 3개의 (C1-C3)알킬 또는 하나의 클로로, 플루오로 또는 페닐 (여기서, 페닐은 임의로 하나의 클로로 또는 플루오로에 의해 치환됨)에 의해 치환될 수 있음); 벤족사졸릴; 2-아미노벤족사졸릴; 벤족사졸로닐; 2-아미노벤족사졸리닐; 벤조티아졸로닐; 벤조이미다졸로닐; 및 벤조트리아졸릴로부터 선택된 환식 고리계를 형성한다.
본 발명은 또한 치료상 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류의 녹내장 (예를 들어, 개방각 녹내장, 광각 녹내장, 무수정체 녹내장 및 속발성 녹내장) 또는 허혈성 망막증 (즉, 허혈성 망막 퇴화)의 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 1>
식 중,
Ar은 각각 임의로 하나의 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노, 니트로에 의해 치환된 벤조이소티아졸릴 또는 그의 산화물 또는 이산화물; 또는 임의로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 나프틸; 퀴놀릴; 6-히드록시-8-퀴놀릴; 이소퀴놀릴; 퀴나졸릴; 벤조티아졸릴; 벤조티아디아졸릴; 벤조트리아졸릴; 벤족사졸릴; 벤족사졸로닐; 인돌릴; 임의로 하나 또는 두개의 플루오로에 의해 치환된 인다닐, 임의로 1-트리플루오로메틸페닐에 의해 치환된 3-인다졸릴; 또는 프탈라지닐이고;
n은 1 또는 2이고;
X 및 Y는 이들이 결합되는 페닐과 함께 퀴놀릴; 2-히드록시퀴놀릴; 벤조티아졸릴; 2-아미노벤조티아졸릴; 벤조이소티아졸릴; 인다졸릴; 2-히드록시인다졸릴; 인돌릴, 스피로시클로알킬 옥신돌릴 (여기서, 상기 시클로알킬 잔기의 탄소수는 4 내지 7개이고, 상기 스피로시클로알킬 옥신돌은 임의로 1 내지 3개의 (C1-C3)알킬 또는 하나의 클로로, 플루오로 또는 페닐 (여기서, 페닐은 임의로 하나의 클로로 또는 플루오로에 의해 치환됨)에 의해 치환될 수 있음); 벤족사졸릴; 2-아미노벤족사졸릴; 벤족사졸로닐; 2-아미노벤족사졸리닐; 벤조티아졸로닐; 벤조이미다졸로닐; 및 벤조트리아졸릴로부터 선택된 환식 고리계를 형성한다.
본 발명은 또한 치료상 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류의 망막의 혈류를 개선시키므로써 치료될 수 있는 질환 또는 질병의 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 1>
식 중,
Ar은 각각 임의로 하나의 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노, 니트로에 의해 치환된 벤조이소티아졸릴 또는 그의 산화물 또는 이산화물; 또는 임의로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 나프틸; 퀴놀릴; 6-히드록시-8-퀴놀릴; 이소퀴놀릴; 퀴나졸릴; 벤조티아졸릴; 벤조티아디아졸릴; 벤조트리아졸릴; 벤족사졸릴; 벤족사졸로닐; 인돌릴; 임의로 하나 또는 두개의 플루오로에 의해 치환된 인다닐, 임의로 1-트리플루오로메틸페닐에 의해 치환된 3-인다졸릴; 또는 프탈라지닐이고;
n은 1 또는 2이고;
X 및 Y는 이들이 결합되는 페닐과 함께 퀴놀릴; 2-히드록시퀴놀릴; 벤조티아졸릴; 2-아미노벤조티아졸릴; 벤조이소티아졸릴; 인다졸릴; 2-히드록시인다졸릴; 인돌릴, 스피로시클로알킬 옥신돌릴 (여기서, 상기 시클로알킬 잔기의 탄소수는 4 내지 7개이고, 상기 스피로시클로알킬 옥신돌은 임의로 1 내지 3개의 (C1-C3)알킬 또는 하나의 클로로, 플루오로 또는 페닐 (여기서, 페닐은 임의로 하나의 클로로 또는 플루오로에 의해 치환됨)에 의해 치환될 수 있음); 벤족사졸릴; 2-아미노벤족사졸릴; 벤족사졸로닐; 2-아미노벤족사졸리닐; 벤조티아졸로닐; 벤조이미다졸로닐; 및 벤조트리아졸릴로부터 선택된 환식 고리계를 형성한다.
본 명세서에서 사용되는 "치료"라는 용어는 이러한 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 이러한 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상의 발전을 반전, 경감, 억제시키거나 또는 이를 예방하는 것을 말한다. 본 명세서에서 사용되는 "치료법"이라는 용어는 "치료"가 앞서 정위된 바와 같은 경우 치료의 행위를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "치료상 유효량"이라는 용어는 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 투여되는 질환 또는 질병을 치료하는데 효과적인, 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 양을 말한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염이 녹내장 치료를 위한 상술한 본 발명의 모든 제약 조성물과 관련있다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염이 허혈성 망막증의 치료를 위한 상술한 본 발명의 모든 제약 조성물과 관련있다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 투여되는 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염이 Ar이 벤조이소티아졸릴이고 n이 1인 것인 상술한 발명의 모든 제약 조성물과 관련있다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 투여되는 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염이, X 및 Y가 이들이 결합되는 페닐 잔기와 함께 임의로 클로로, 플루오로 또는 페닐에 의해 치환된 옥신돌기를 형성하는 것인 상술한 발명의 모든 제약 조성물과 관련있다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 투여되는 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염이 지프라시돈 (5-[2-{4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐}에틸]-6-클로로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온) 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 상술한 발명의 모든 제약 조성물과 관련있다.
<발명의 상세한 설명>
화학식 1의 피페라지닐-헤테로시클릭 화합물은 미국 특허 제4,831,031호, 동 제4,883,795호, 동 제5,206,366호 및 동 제5,338,846호에 기재 및 언급되는 하나 이상의 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 바람직한 제조 방법은 미국 특허 제5,338,846호에 언급되어 있다.
화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 피페라진을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키므로써 제조될 수 있다.
식 중, Hal은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드이다. 이 커플링 반응은 일반적으로 4급 아민 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)와 같은 약 염기의 존재하에 저급 알콜 (예를 들어, 에탄올), 디메틸포름아미드 또는 메틸이소부틸케톤과 같은 극성 용매에서 수행된다. 바람직하게는, 반응은 또한 촉매량의 요오드화나트륨, 및 염산염에 대한 중화제, 예컨대 탄산나트륨의 존재하에 수행된다. 이 반응은 바람직하게는 용매의 환류 온도에서 수행된다.
화학식 2의 피페라진 유도체는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이러한 화합물은 실온 정도 내지 환류 온도 정도의 온도에서 약 30 분 내지 약 24 시간 동안 화학식 ArHal (이 때, Ar은 상술한 바와 같고, Hal은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요도드임)의 아릴 할라이드를 톨루엔과 같은 탄화수소 용매중의 피페라진과 반응시키므로써 제조될 수 있다. 별법으로, 화학식 2의 화합물은 화학식 ArNH2(이 때, Ar은 상술한 바와 같음)의 아미노 치환 아릴 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 함께 가열시키므로써 제조될 수 있다.
식 중, G는 클로로, 브로모 또는 메실레이트와 같은 이탈기이고, R1은 후속적으로 제거되어 아릴기 Ar에 결합되는 피페리진 고리를 형성할 수 있는 벤질 또는 COOR2(이 때, R2는 벤질 또는 (C1-C6) 알킬임)와 같은 기이다.
화학식 3의 화합물은 또한 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 할로겐 치환체가 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드인 할로아세트산 또는 할로부티르산을 하기 반응식 1과 같이 화학식 IV의 화합물과 반응시키므로써 제조될 수 있다.
식 중, X 및 Y는 상술한 바와 같고, m은 1 또는 3이다. 이어서, 화학식 V의 생성 화합물은 예를 들어, 질소 분위기하에서 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산을 사용하여 환원되어 화학식 3의 화합물을 형성한다.
Ar이 벤조이소티아졸릴의 산화물 또는 이산화물인 경우, 상응하는 벤조이소티아졸릴 화합물은 저온에서 산 조건하에 산화된다. 사용되는 산은 바람직하게는 황산과 질산과의 혼합물이다.
바람직하게는, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2a의 피페라진 염을 과량의 시약을 갖는 수중에서 하기 화학식 3의 화합물을 함유하는 알킬 할라이드와 반응시켜 히드로할릭산을 중화시키고, 상기 피페라진 염을 화합물을 함유하는 상기 알킬 할라이드와 커플링시키는데 적합한 조건하에 혼합물을 가열시키고, 필요에 따라 상응하는 제약상 허용가능한 산 부가 염을 제조하므로써 제조된다.
식 중, Z는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 또는 트리플루오로아세테이트이고, Ar은 상술한 바와 같다.
<화학식 3>
식 중, n, X 및 Y는 상술한 바와 같고, Hal은 플루오로, 클로로, 브로모 도는 요오도이다. 바람직하게는, 이 혼합물은 환류 온도 정도로 가열된다. 특히 바람직하게는, 화학식 1의 화합물은 수성 염산과 반응하여 염산염 일수화물를 형성한다.
화학식 1의 화합물의 제약상 허용가능한 산 부가 염은 유리 염기 (I)의 용액 또는 현탁액을 약 1 화학 당량의 제약상 허용가능한 산으로 처리하므로써 통상의 방식으로 제조된다. 통상의 농축 및 재결정화 기술은 염을 단리시키는데 사용된다. 적합한 산의 예로는 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 시나미산, 푸마르산, 황산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 술팜산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산과 같은 술폰산, 및 관련된 산이 있다.
화학식 1의 화합물들 및 이들의 제약상 허용가능한 염 (이하, "본 발명의 활성 화합물"로서 총칭됨)은 제약적 실시시 인간에게 단독으로, 또는 바람직하게는 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 화합물은 (예를 들어, 점안액, 연고제 또는 로션제의 형태로) 경구적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 이러한 국소적 제약적 투여형에 있어서, 활성제는 일반적으로 약 0.05 내지 1.0 중량%, 바람직하게는 약 0.12 내지 약 0.5 중량%의 농도로 존재할 것이다. 활성제의 중량%는 활성 성분의 용해도, 고려되는 투여량 및 투여의 정확한 경로와 같은 인자에 따라 좌우될 것이다.
경구용의 경우, 본 발명의 활성 화합물은 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로, 또는 수용액 또는 수현탁액으로서 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 사용될 수 있는 담체에는 락토스 및 옥수수 전분이 포함되고, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 첨가될 수 있다. 캡슐제형으로 경구 투여되데 유용한 희석제로는 락토스 및 건조 옥수수 전분이 있다. 수현탁액이 경구용으로 요구되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합될 수 있다. 필요에 따라, 특정 감미료 및(또는) 향미료가 첨가될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물이 인간에게 사용되어 녹내장 또는 허혈성 망막증을 치료하게 되는 경우, 일일 투여량은 일반적으로 의사의 처방에 의해 결정될 것이다. 또한, 투여량은 환자 증상의 격렬함 뿐만 아니라 개개 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변할 것이다. 그러나, 대부분의 경우, 이러한 질환을 치료하기에 효과적인 양은 단일 또는 분할된 투여량으로, 경구적 또는 국소적으로 약 0.025 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일, 바람직하게는 0.5 ㎎/일 내지 약 8.0 ㎎/일 범위의 일일 투여량일 것이다. 몇몇의 경우, 이들 한계를 벗어난 투여량을 사용하는 것이 요구될 수도 있다.
본 발명의 활성 성분은 또한 동일한 제약적 조성물의 부분으로서 항녹내장제인 1종 이상의 다른 활성제와 함께 또는 동일한 투여 식이요법의 부분으로서 개별적인 제약적 조성물로 투여될 수도 있다. 본 발명의 활성 성분과 함께 사용될 수 있는 항녹내장제의 예로는 베탁솔롤 및 티몰롤과 같은 베타-아드레날린성 수용체 길항제, 및 아세타졸아미드 및 도르졸아미드와 같은 탄산 무수화효소 억제인자가 있다.
지프라시돈, 5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-6-클로로옥신돌 염산염에 대한 신경전달물질 흡수 억제 프로파일 및 수용체 결합은 전체적으로 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 문헌 (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275, 101-113 (1995))에 기재되어 있다. 중앙 신경계 조직내 여러 수용체에 대한 그의 친화도 (pKi)가 하기 표 1에 요약되어 있다.
| 수용체 (리간드) | pKi |
| DA D1 ([3H]SCH23390) | 6.28 ± 0.17 (3) |
| DA D2 ([3H]스피페론) | 8.32 ± 0.04 (6) |
| DA D3 ([3H]라클로프리드) | 8.14 ± 0.03 (3) |
| DA D4 ([3H]스피페론) | 7.49 ± 0.11 (3) |
| 5-HT2A ([3H]케탄세린) | 9.38 ± 0.03 (5) |
| 5-HT1A ([3H]-80H-DPAT) | 8.47 ± 0.05 (4) |
| 5-HT2C-([3H]메술레르진) | 8.88 ± 0.05 (6) |
| 5-HT1D-([3H]-5-HT) | 8.69 ± 0.04 (6) |
| 알파-1 ([3H]프라조신) | 7.98 ± 0.03 (3) |
| 히스타민 H1([3H]메피라민) | 7.33 ± 0.07 (3) |
| 신경전달물질 재흡수 차단제 | |
| 노르핀프린 | 7.30 ± 0.01 (4) |
| 5-HT | 7.29 ± 0.06 (3) |
| DA | 6.58 ± 0.02 (3) |
지프라시돈은 정신 질환, 급성 조병, 불안 상태, 정신분열증, 이극성 질환, 알츠하이머병 (망상, 섬망), 우울증 및 정진 질환의 전조에 효과적인 것으로 밝혀졌다.
하기 실시예들은 화학식 1의 여러 화합물의 제조 방법을 예시한다.
<실시예 1>
6-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸)벤족사졸론 염산염
A. 기계적 교반기 및 질소 투입구가 장착된 500 ㎖ 3구 환저 플라스크에 폴리인산 200 g, 벤족사졸론 13.51 g (0.1 몰) 및 브로모아세트산 13.89 g (0.1 몰)을 첨가하였다. 반응물을 115 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하면서 가열시키고, 얼음 1 ㎏에 부었다. 혼합물을 1 시간 동안 기계적으로 교반시켜 자색 고상물을 형성한 후, 이것을 여과제거시키고 물로 세척하였다. 고상물을 30 분 동안 아세톤으로 슬러리화시키고, 소량의 자색 고상물을 여과제거시키고, 갈색 여과물을 증발시켰다. 생성된 암갈색 검을 에탄올 150 ㎖를 사용하여 30 분 동안 슬러리화시키고, 갈색 고상물을 여과제거시켜 에탄올로 세척하였다. 이 고상물의 융점은 192 ℃-194 ℃이었다.
고상물 (6.6 g, 0.0257 몰)을 자석 교반기, 적하 깔대기, 온도계 및 질소 투입구가 장착된 100 ㎖ 3구 환저 플라스크에 위치시키고, 트리플루오로아세트산 19.15 ㎖ (0.257 몰)을 첨가하였다. 트리에틸실란 (9.44 ㎖, 0.0591 몰)을 30 분에 걸쳐 교반중인 슬러리에 적가시켰다. 반응물을 실온에서 밤샘 교반시킨 후, 얼음 150 g에 부었다. 혼합물을 15 분 동안 교반시키고, 갈색 검을 여과제거시켰다. 검을 에틸 아세테이트 100 ㎖에 용해시키고, 시클로헥산 125 ㎖를 첨가하여 갈색 침전물을 얻었으며, 이것을 여과시켜 시클로헥산으로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 생성된 황색 고상물을 이소프로필 에테르 50 ㎖로 슬러리화시키고, 담황색 고상물을 여과제거시키고, 건조시켜 융점 148 ℃-151 ℃의 6-(2-브로모에틸)벤족사졸론 2.7 g (2 단계 동안 11% 수율)을 얻었다.
B. 자석 교반기, 응축기 및 질소 투입구가 장착된 100 ㎖ 환저 플라스크에 N-(1-나프틸)피페라진 0.618 g (2.10 mmol), 6-(2-브로모에틸)벤족사졸론 0.472 g (1.95 mmol), 트리에틸아민 0.411 ㎖ (2.92 mmol), 에탄올 50 ㎖ 및 촉매량의 요오드화나트륨을 첨가하였다. 반응물을 3 일 동안 환류시키고, 냉각시키고, 증발시켜 갈색 검을 얻었다. 검을 물 50 ㎖와 염화메틸렌 75 ㎖ 사이에 분리시키고, pH를 1 N 수산화나트륨 수용액으로 조정하고, 소량의 메탄올을 첨가하여 상 분리를 용이하게 하였다. 염화메틸렌층을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시킨 후, 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 배합하여 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 염산염 기체로 처리하고, 생성된 생성물의 염산염을 여과제거시켜 융점 282 ℃-285 ℃의 백색의 고상 표제 화합물 213 ㎎ (23% 수율)을 얻었다.
<실시예 2>
6-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸)벤즈이미다졸론 염산염
A. 기계적 교반기 및 질소 투입구가 장착된 500 ㎖ 3구 환저 플라스크에 폴리인산 100 g, 벤족사졸론 6.7 g (0.05 몰) 및 브로모아세트산 6.95 g (0.05 몰)을 첨가하였다. 반응물을 115 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하면서 가열시키고, 얼음 1 ㎏에 부었다. 혼합물을 1 시간 동안 기계적으로 교반시켜 회색 고상물을 형성한 후, 이것을 여과제거시켜 물로 세척하였다. 고상물을 30 분 동안 아세톤으로 슬러리화시키고, 소량의 자색 고상물을 여과제거시키고, 갈색 여과물을 증발시켰다. 생성된 암갈색 검을 에틸 아세테이트/물에 용해시키고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 고상물 6.5 g (51%)로 증발시켰다. NMR (δ, DMSO-d6): 5.05 (s, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.7-8.05 (m, 2H).
고상물 (6.0 g, 0.0235 몰)을 자석 교반기, 적하 깔대기, 온도계 및 질소 투입구가 장착된 100 ㎖ 3구 환저 플라스크에 위치시키고, 트리플루오로아세트산 18.2 ㎖ (0.235 몰)을 첨가하였다. 트리에틸실란 (8.64㎖, 0.0541 몰)을 30 분에 걸쳐 교반중인 슬러리에 적가시켰다. 반응물을 실온에서 밤샘 교반시킨 후, 얼음 150 g에 부었다. 혼합물을 14 분 동안 교반시키고, 분홍색의 고상 6-(2-브로모에틸)벤즈이미다졸론을 융점 226 ℃-230 ℃의 생성물 5.0 g (2 단계 동안 42% 수율)을 얻었다.
B. 자석 교반기, 응축기 및 질소 투입구가 장착된 100 ㎖ 환저 플라스크에 N-(1-나프틸)피페라진 2.64 g (12.4 mmol), 6-(2-브로모에틸)벤즈이미다졸론 3.0 g (12.4 mmol), 탄산나트륨 1.31 g (12.4 mmol), 메틸이소부틸케톤 50 ㎖ 및 촉매량의 요오드화나트륨을 첨가하였다. 반응물을 3 일 동안 환류시키고, 냉각시키고, 증발시켜 갈색 검을 얻었다. 검을 물 50 ㎖와 에틸 아세테이트 75 ㎖ 사이에 분리시키고, 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시킨 후, 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 배합하여 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란에 분해시키고, 염산 기체로 처리하고, 생성된 생성물의 염산염을 여과제거시켜 융점 260 ℃-262 ℃의 백색 고상물 716 ㎎ (14% 수율)을 얻었다.
<실시예 3>
6-(2-(4-(8-퀴놀릴)피페라지닐)에틸)벤족사졸론 염산염
응축기 및 질소 투입구가 장착된 35 ㎖ 환저 플라스크에 6-(2-브로모에틸)벤족사졸론 0.36 g (1.5 mmol), 8-피페라지닐 퀴놀린 0.32 g (1.5 mmol), 탄산나트륨 0.2 g (1.9 mmol), 요오드화나트륨 50 ㎎ 및 에탄올 5 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 20 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 물로 희석시키고, pH를 1 N 수산화나트륨으로 4로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트내로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 황색 오일 0.3 g을 얻었다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염산 기체로 포화된 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올로부터 결정화시켜 황색 염 0.18 g (32%)을 얻었다. 융점 > 200 ℃, NMR (δ, CDCl3): 2.74 (m, 2H), 2.89 (m, 6H), 3.44 (m, 4H), 6.76-7.42 (m, 7H), 8.07 (m, 1H), 8.83 (m, 1H).
<실시예 4>
6-(2-(4-(4-퀴나졸리닐)피페라지닐)에틸)벤족사졸론 염산염
응축기 및 질소 투입구가 장착된 35 ㎖ 환저 플라스크에 6-(2-브로모에틸)벤족사졸론 1.22 g (5.05 mmol), 4-피페라지닐퀴나졸린 1.08 g (1.5 mmol), 탄산나트륨 0.85 g (8.0 mmol), 요오드화나트륨 2 ㎎ 및 에탄올 35 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 3 일 동안 환류시키고, 냉각시키고, 물로 희석시키고, pH를 1 N HCl로 4로 조정하였다. 수성층을 분리하고, pH를 1 N 수산화나트륨으로 7로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트내로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 황색 오일 1.3 g을 얻었다. 오일을 클로로포름 (1.1 g)으로부터 결정화시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염산 기체로 포화된 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 건조물로 농축시켰다. 잔류물에 의해 융점 > 200 ℃의 황색 염 0.9 g (58%)을 얻었다. NMR (δ, CDCl3): 2.72 (m, 6H), 2.86 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 6.9-7.9 (m, 7H), 8.72 (s, 1H).
<실시예 5>
6-(2-(4-(4-프탈라지닐)피페라지닐)에틸)벤족사졸론 염산염
응축기 및 질소 투입구가 장착된 35 ㎖ 환저 플라스크에 6-(2-브로모에틸)벤족사졸론 1.13 g (4.7 mmol), 4-피페라지닐 프탈라진 1.0 g (4.7 mmol), 탄산나트륨 0.64 g (6.0 mmol) 및 에탄올 30 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 20 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 물로 희석시키고, pH를 1 N HCl로 4로 조정하였다. 수성층을 분리하고, pH를 1 N 수산화나트륨으로 7로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트내로 추출시켰다. 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 적색 오일 0.5 g을 얻었다. 오일을 용리제로서 클로로포름/메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 분홍색 오일 0.2 g을 얻었다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염산 기체로 포화된 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 융점 > 200 ℃의 황색 염 0.37 g (11%)을 얻었다. NMR (δ, CDCl3): 2.78 (m, 2H), 2.88 (m, 6H), 3.65 (m, 4H), 7.0-8.1 (m, 7H), 9.18 (s, 1H).
<실시예 6>
6-(2-(4-(4-메톡시-1-나프틸)피페라지닐)에틸)벤족사졸론 염산염
응축기 및 질소 투입구가 장착된 35 ㎖ 환저 플라스크에 6-(2-브로모에틸)벤족사졸론 0.24 g (1.0 mmol), 4-메톡시-1-피페라지닐나프탈렌 0.24 g (1.0 mmol), 탄산나트륨 0.13 g (1.2 mmol) 및 에탄올 25 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 36 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 물로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트내로 추출시켰다. 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 황색 결정 0.36 g을 얻었다. 고상물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염산 기체로 포화된 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 건조물로 농축시켜 융점 > 200 ℃의 백색 염 결정 0.26 g (55%)을 얻었다. NMR (δ, CDCl3): 2.8-3.2 (m, 12H), 4.01 (s, 3H), 6.7-7.6 (m, 7H), 8.26 (s, 2H).
<실시예 7>
6-(2-(4-(5-테트랄리닐)피페라지닐)에틸)벤족사졸론 염산염
응축기 및 질소 투입구가 장착된 35 ㎖ 환저 플라스크에 6-(2-브로모에틸)벤족사졸론 1.0 g (3.9 mmol), 5-피페라지닐테트랄린 0.85 g (3.9 mmol), 탄산나트륨 0.4 g (3.9 mmol), 요오드화나트륨 2 ㎎ 및 이소프로판올 30 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 건조물로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물에 용해시켰다. pH를 1 N HCl로 2.0으로 조정하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 에틸 아세테이트/물에 현탁시키고, pH를 1 N 수산화나트륨으로 8.5로 조정하고, 에틸 아세테이트층을 분리하였다. 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 고상물 0.7 g을 얻었다. 고상물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염산 기체로 포화된 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 건조물로 농축시켜 융점 > 200 ℃의 황색 염 0.70 g (40%)을 얻었다. NMR (δ, CDCl3): 1.9 (m, 4H), 2.95 (m, 16H), 6.8-7.2 (m, 6H).
<실시예 8>
6-(2-(4-(6-히드록시-8-퀴놀릴)피페라지닐)에틸)벤족사졸론 염산염
응축기 및 질소 투입구가 장착된 35 ㎖ 환저 플라스크에 6-(2-브로모에틸)벤족사졸론 0.84 g (3.5 mmol), 6-히드록시-8-피페라지닐 퀴놀린 0.80 g (3.5 mmol), 탄산나트륨 0.37 g (3.5 mmol), 요오드화나트륨 2 ㎎ 및 이소프로판올 30 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물에 용해시켰다. pH를 1 N HCl로 2.0으로 조정하고, 상분리시켰다. 수성층을 pH 8.5로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 황색 고상물 0.33 g을 얻었다. 고상물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염산 기체로 포화된 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올로부터 결정화시켜 융점 250 ℃ (감소)의 황색 염 0.32 g (20%)을 얻었다. NMR (δ, CDCl3): 2.8 (m, 8H), 3.4 (m, 4H), 6.7-7.3 (m, 7H), 7.7-7.9 (m, 1H).
<실시예 9>
6-(2-(4-(1-(6-플루오로)나프틸)피페라지닐)에틸)벤족사졸론 염산염
A. 응축기 및 질소 투입구가 장착된 환저 플라스크에 플루오로벤젠 345 ㎖ (3.68 몰) 및 푸로인산 48 g (0.428 몰)을 첨가하였다. 교반중인 현탁액에 염화알루미늄 120 g (0.899 몰)을 부분적으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 95 ℃에서 16 시간 동안 교반시킨 후, 얼음/물/1 N HCl에 첨가하여 급냉시켰다. 1 시간 교반 후, 수성층을 따라 제거하고, 벤젠 및 이탄산나트륨의 포화 수용액을 첨가하였다. 1 시간 교반 후, 층들을 분리하고, 수성층을 벤젠으로 세척하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트내로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 고상물로 증발시켰다. 고상물을 이소프로필 에테르로 분쇄시켜 백색의 고상 6-플루오로-1-나프톤산 5.0 g (6.1%)을 얻었다. NMR (δ, DMSO-d6): 7.0-8.0 (m, 5H), 8.6 (m, 1H).
B. 응축기, 첨가 깔대기 및 질소 투입구가 장착된 125 ㎖ 환저 플라스크에 6-플루오로-1-나프톤산 5.0 g (26.3 mmol) 및 아세톤 50 ㎖를 첨가하였다. 교반중인 현탁액에 디페닐포스포릴 아지드 6.25 ㎖ (28.9 mmol) 및 트리에틸아민 4 ㎖ (28.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 환류시켜 물/에틸 아세테이트내로 붓고 여과시켰다. 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 염산으로 추가로 처리하여 염산염을 형성하고, 이어서 수산화나트륨으로 유리화시켜 오일로서의 유리 염기 6-플루오로-1-아미노나프탈렌 1.0 g (24%)을 얻었다.
C. 응축기 및 질소 투입구가 장착된 125 ㎖ 환저 플라스크에 6-플루오로-1-아미노나프탈렌 1.0 g (6.21 mmol), N-벤질 비스(2-클로로에틸)아민 염산염 1.8 g (7.76 mmol), 디이소프로필에틸아민 3.3 ㎖ (19.2 mmol) 및 이소프로판올 50 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 24 시간 환류시키고, 냉각시키고, 오일로 증발시켰다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 오일로 증발시켰다. 오일을 용리제로서 염화메틸렌을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 오일인 1-벤질-4-(6-플루오로나프틸)피페라진 1.5 g (75.5%)을 얻었다.
D. 질소 투입구가 장착된 125 ㎖ 환저 플라스크에 1-벤질-4-(6-플루오로나프틸)피페라진 1.5 g (4.69 mmol), 포름산 1.2 ㎖ (31.3 mmol), 탄소상의 5% 팔라듐 3.0 g 및 에탄올 50 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반시키고, 촉매를 질소 분위기하에서 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 오일인 N-(1-(6-플루오로)나프틸)피페라진 (0.420 g, 39%)을 하기 단계에 직접 사용하였다.
E. 자석 교반기, 응축기 및 질소 투입구가 장착된 100 ㎖ 환저 플라스크에 N-(6-플루오로-1-나프틸)피페라진 0.420 g (1.83 mmol), 6-(2-브로모에틸)벤족사졸론 0.440 g (1.83 mmol), 탄산나트륨 194 ㎎ (1.83 mmol), 메틸이소부틸케톤 50 ㎖ 및 촉매량의 요오드화나트륨을 첨가하였다. 반응물을 3 일 동안 환류시키고, 냉각시키고, 갈색 검으로 증발시켰다. 검을 물 50 ㎖ 및 에틸 아세테이트 75 ㎖ 사이에 분리시키고, pH를 1 N 수산화나트륨 수용액으로 조정하고, 층들을 분리하고, 에틸 아세테이트층을 물 및 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 배합시켜 증발시키고, 잔류물을 에테르/염화메틸렌에 용해시키고, 염산 기체로 처리하고, 생성물의 생성된 염산염을 여과제거하여 융점 295 ℃-300 ℃의 백색 고상물 214 ㎎ (22% 수율)을 얻었다.
<실시예 10>
6-(4-(4-(1-나프틸)피페라지닐)부틸)벤족사졸론 염산염
A. 기계적 교반기 및 질소 투입구가 장착된 500 ㎖ 환저 플라스크에 폴리인산 200 g, 4-브로모부티르산 16.7 g (0.1 몰) 및 벤족사졸론 13.51 g (0.1 몰)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 115 ℃로, 그리고 1.5 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 이어서, 이것을 얼음에 붓고, 45 분 동안 교반시키고, 고상물을 여과시켜 물로 세척하였다. 고상물을 아세톤에 현탁시키고, 20 분 동안 교반시키고, 여과시켜 석유 에테르로 세척하고, 건조하여 백색의 고상 6-(4-브로모부티릴)벤족사졸론 12.3 g (43%)을 얻었다. NMR (δ, DMSO-d6): 1.77 quin, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 7.0-7.8 (m, 3H).
B. 적가 깔대기, 온도계 및 질소 투입구가 장착된 100 ㎖ 3구 환저 플라스크에 6-(4-브로모부티릴)벤족사졸론 10 g (0.035 몰) 및 트리플루오로아세트산 26.08 ㎖ (0.35 몰)를 첨가하였다. 교반중인 현탁액에 트리에틸실란 12.93 ㎖ (0.080 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 붓고, 생성된 백색 고상물을 여과하여 물로 세척하였다. 이어서, 이것을 이소프로필 에테르에 현탁시키고, 교반하고 여과시켜 융점 100 ℃-103 ℃인 백색의 고상 6-(4-트리플루오로아세톡시부틸)벤족사졸론 10.47 g (98.7%)을 얻었다.
C. 질소 투입구가 장착된 250 ㎖ 환저 플라스크에 6-(트리플루오로아세톡시부틸)벤족사졸론 5.0 g (0.0164 몰), 메탄올 100 ㎖ 및 탄산나트륨 1 g을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌/메탄올에 용해시키고, 수성 HCl로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 융점 130 ℃-133 ℃의 백색의 고상 6-(4-클로로부틸)벤족사졸론 2.57 g (75.7%)으로 증발시켰다.
D. 응축기 및 질소 투입구가 장착된 100 ㎖ 환저 플라스크에 6-(4-클로로부틸)벤족사졸론 0.658 g (3.10 mmol), N-(1-나프틸)피페라진 0.7 g (3.10 mmol), 탄산나트륨 0.328 g, 요오드화나트륨 2 ㎎ 및 이소프로판올 50 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 3 일 동안 환류시키고, 증발시키고, 염화메틸렌에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시키고, 생성물을 아세톤에 용해시키고, 에테르성 HCl로 침전시키고, 백색 고상물을 여과시키고, 아세톤으로 세척하고, 건조하여 융점 231 ℃-233 ℃의 백색 고상물 6.76 g (46.0%)을 얻었다.
<실시예 11>
6-(2-(4-(N-(3-트리플루오로메틸)페닐인다졸릴)피페라지닐)에틸)벤족사졸론 염산염
응축기가 장착된 125 ㎖ 환저 플라스크에 N-(3-트리플루오로메틸페닐)인다졸릴)피페라진 1.0 g (2.89 mmol), 6-(2-브로모에틸)벤족사졸론 0.70 g (2.89 몰), 탄산나트륨 0.31 g (2.89 mmol) 및 메틸이소부틸케톤 50 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리시켰다. 에틸 아세테이트층을 단리시키고, 물 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 오일로 증발시켰다. 오일을 용리제로서 에틸 아세테이트/염화메틸렌을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시키고, 생성물 분획을 수집하여 에테르에 용해시키고, 염산염 기체로 침전시키고, 고상물을 수집하여 융점 280 ℃-282 ℃의 표제 화합물인 염산염 0.75 g (47%)을 얻었다.
<실시예 12>
5-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸)옥신돌 염산염
A. 응축기 및 질소 투입구가 장착된 250 ㎖ 환저 플라스크에 염화알루미늄 30.7 g (230 mmol), 카본 디설파이드 150 ㎖ 및 클로로아세틸 클로라이드 3.8 ㎖ (48 mmol)을 첨가하였다. 교반중인 혼합물에 15 분에 걸쳐 옥신돌 5.0 g (37 mmol)을 부분적으로 첨가하였다. 반응물을 10 분 더 교반시킨 후, 2 시간 환류시켰다. 반응무을 냉각시키고, 얼음에 첨가하고, 전체적으로 교반시키고, 베이지색 침전물을 여과하여 물로 세척하고, 건조하여 5-클로로아세틸옥신돌 7.67 g (97%)을 얻었다. NMR (δ, DMSO-d6): 3.40 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.8-7.9 (m, 3H).
B. 응축기 및 질소 투입구가 장착된 100 ㎖ 환저 플라스크에 5-클로로아세틸 옥신돌 5.0 g (23.9 mmol) 및 트리플루오로아세트산 18.5 ㎖를 첨가하였다. 교반중인 용액에 발열을 방지하기 위해 냉각시키면서 트리에틸실란 8.77 ㎖ (54.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 교반시켰다. 이어서, 반응물을 빙수내로 붓고, 교반시키고, 베이지색 고상물을 여과시켜 물 및 헥산으로 세척하고, 건조시켜 융점 168 ℃-170 ℃의 5-(2-클로로에틸)옥신돌 3.0 g (64%)을 얻었다.
C. 응축기 및 질소 투입구가 장착된 50 ㎖ 환저 플라스크에 5-(2-클로로에틸)옥신돌 370 ㎎ (1.69 mmol), N-(1-나프틸)피페라진 염산염 400 ㎎ (1.69 mmol), 탄산나트륨 200 ㎎ (1.69 mmol), 요오드화나트륨 2 ㎎ 및 메틸이소부틸케톤 50 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 24 시간 환류시키고, 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시키고, 생성물 분획을 수집하고, 증발시켜 포말을 얻었다. 포말을 에테르에 용해시키고, 염산 기체로 처리하고, 침전물을 수집하여 에테르로 세척하고, 건조시켜 융점 303 ℃-305 ℃의 백색 고상물 603 ㎎ (84%)를 얻었다.
<실시예 13>
6-(2-(4-(4-(2,1,3-벤조티아디아졸릴)피페라지닐)에틸)벤족사졸론 염산염
A. 응축기 및 질소 투입구가 장착된 125 ㎖ 환저 플라스크에 4-아미노-2,1,3-벤조티아디아졸 2.0 g (13.2 mmol), 메클로레타민 염산염 2.54 g (13.2 mmol), 탄산나트륨 4.19 g (39.6 mmol), 요오드화나트륨 2 ㎎ 및 에탄올 50 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 2 일 환류시키고, 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시키고, 생성물 분획을 수집하고, 4-(2,1,3-벤조티아디아졸릴)-N-메틸피페라진의 오일 628 ㎎ (20%)으로 증발시켰다. NMR (δ, CDCl3): 2.5 (s, 3H), 2.8 (m, 4H), 3.6 (m, 4H), 6.8 (m, 1H), 7.5 (m, 2H).
B. 응축기 및 질소 투입구가 장착된 25 ㎖ 환저 플라스크에 4-(2,1,3-벤조티아디아졸릴)-N-메틸피페라진 620 ㎎ (2.64 mmol), 비닐 클로로포르메이트 0.224 ㎖ (2.64 mmol) 및 디클로로에탄 15 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 16 시간 환류시키고, 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 염화메틸렌/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시키고, 생성물 분획을 수집하여 황색의 고상 4-(2,1,3-벤조티아디아졸릴)-N-비닐옥시카르보닐피페라진 530 ㎎ (69%)을 얻었다. NMR (δ, CDCl3): 3.6 (m, 4H), 3.8 (m, 4H), 4.4-5.0 (m, 2H), 6.6-7.6 (m, 4H).
C. 응축기 및 질소 투입구가 장착된 50 ㎖ 환저 플라스크에 4-(2,1,3-벤조티아디아졸릴)-N-비닐옥시카르보닐피페라진 530 ㎎ (1.83 mmol) 및 에탄올 25 ㎖를 첨가하고, 현탁액을 염산 기체로 포화시켰다. 반응물을 2.75 시간 환류시키고, 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 아세톤으로 분쇄시켜 융점 240 ℃-244 ℃의 황색의 고상 N-(2,1,3-벤조티아디아졸릴)피페라진 365 ㎎ (62%)을 얻었다.
D. 응축기 및 질소 투입구가 장착된 125 ㎖ 환저 플라스크에 N-(2,1,3-벤조티아디아졸릴)피페라진 365 ㎎ (1.13 mmol), 6-(2-브로모에틸)벤족사졸론 275 ㎎ (1.13 mmol), 탄산나트륨 359 ㎎ (3.39 mmol), 요오드화나트륨 2 ㎎ 및 에탄올 40 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 2 일 동안 환류하에 가열하고, 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시켜 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시키고, 생성물 분획을 수집하여 염화메틸렌/메탄올에 용해시키고, HCl의 에테르 용액을 첨가하여 침전시키고, 고상물을 여과하여 에테르로 세척하고, 건조하여 융점 166 ℃-170 ℃의 생성물 228 ㎎ (45%)을 얻었다.
<실시예 14>
6-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸)벤조티아졸론
응축기 및 질소 투입구가 장착된 100 ㎖ 환저 플라스크에 6-(2-브로모에틸)벤조티아졸론 1.0 g (3.88 mmol), N-(1-나프틸)피페라진 822 ㎎ (3.88 mmol), 탄산나트륨 410 ㎎ (3.88 mmol) 및 메틸이소부틸케톤 50 ㎖를 첨가하였다. 잔류물을 24 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 증발시켰다. 생성된 고상물을 고온의 에틸 아세테이트로 처리하여 융점 198 ℃-220 ℃의 백색 고상물 540 ㎎ (36%)을 얻었다.
<실시예 15>
6-(2-(4-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라지닐)에틸)벤족사졸론
응축기가 장착된 125 ㎖ 환저 플라스크에 N-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라진 (미국 특허 제4,411,901호에 주어진 수순에 따라 제조됨) 4.82 g (0.022 몰), 6-(2-브로모에틸)벤족사졸론 5.32 g (0.022 몰), 탄산나트륨 2.33 g (0.022 몰) 및 메틸이소부틸케톤 50 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분리시켰다. 에틸 아세테이트층을 단리시켜 물 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 생성물 분획을 수집하고, 건조물로 농축시키고, 염화메틸렌/이소프로필 에테르로 분쇄하여 융점 185 ℃-187 ℃의 백색 고상물을 얻었다. NMR (δ, CDCl3): 1.7 (bs, 1H), 2.8 (m, 8H), 3.6 (m, 4H), 6.9-8.0 (m, 7H).
<실시예 16>
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)옥신돌 염산염
질소 투입구 및 응축기가 장착된 125 ㎖ 환저 플라스크에 N-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라진 0.70 g (3.20 mmol), 5-(2-클로로에틸)옥신돌 0.62 g (3.20 mmol), 탄산나트륨 0.68 g (6.40 mmol), 요오드화나트륨 2 ㎎ 및 메틸이소부틸케톤 30 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 40 시간 환류시키고, 냉각시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 부산물을 에틸 아세테이트 (1:1)로 용리시키고, 생성물을 에틸 아세테이트중의 4% 메탄올 (1.5:1)로 용리시켜 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물 분획 (Rf=에틸 아세테이트중의 5% 메탄올중의 0.2)을 증발시켜 염화메틸렌에 용해시키고, HCl로 포화된 에테르를 첨가하여 침전시키고, 고상물을 여과시켜 에테르로 세척하고, 건조하여 아세톤으로 세척하였다. 세척은 고상물을 아세톤으로 슬러리화시키고 여과시켜 수행하였다. 표제 화합물을 고용융물로서 융점 288 ℃-288.5 ℃의 비건습 고상 생성물 0.78 ㎎ (59%)을 얻었다.
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)옥신돌의 제조 방식과 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-1-에틸옥신돌 염산염, 25%, 융점 278 ℃-279 ℃;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-1-메틸옥신돌염산염 반수화물, 42%, 융점 283 ℃-285 ℃; MS(%): 392 (1), 232 (100), 177 (31); C22H24N4OS·HCl·½H2O에 대한 분석: 이론치: C 60.33, H 5.98, N 12.79. 실측치: C 60.37, H 5.84, N 12.77;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-1-(3-클로로페닐)옥신돌염산염 수화물, 8%, 융점 221 ℃-223 ℃; MS(%): 488 (1), 256 (4), 232 (100), 177 (15); C27H25CIN4OS·HCl·H2O에 대한 분석: 이론치: C 59.67, H 5.19, N 10.31. 실측치: C 59.95, H 5.01, N 10.14;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-3,3-디메틸옥신돌 염산염 반수화물, 40%, 융점 289 ℃-291 ℃; MS(%): 406 (1), 232 (100), 177 (42); C23H26N4OS·HCl·½H2O에 대한 분석: 이론치: C 61.11, H 6.24, N 12.39. 실측치: C 61.44, H 6.22, N 12.01;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-1,3-디메틸옥신돌, 76%, 융점 256 ℃;
5'-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌린-]-2'-온 염산염 반수화물, 50%, 융점 291 ℃-293 ℃ (감소); MS(%): 432 (1), 232 (100), 200 (11), 177 (36); C25H28N4OS·HCl·½H2O에 대한 분석: 이론치: C 62.81, H 6.33, N 11.72. 실측치: C 63.01, H 6.32, N 11.34;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-1,3,3-트리메틸옥신돌 염산염 반수화물, 63%, 융점 225 ℃-257 ℃; MS(%): 420 (1), 232 (100), 177 (37); C24H28N4OS·HCl·½H2O에 대한 분석: 이론치: C 61.85, H 6.49, N 12.02. 실측치: C 61.97, H 6.34, N 11.93;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에테르)-6-플루오로옥신돌 염산염 수화물, 18%, 융점 291 ℃-293 ℃; MS(%): 396 (1), 232 (100), 177 (53); C21H21N4FOS·HCl·½H2O에 대한 분석: 이론치: C 55.93, H 5.36, N 12.42. 실측치: C 56.39, H 5.30, N 12.19;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-7-플루오로옥신돌 염산염, 9%, 융점 253 ℃;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-6-클로로옥신돌 염산염, 20%, 융점 > 300 ℃; MS(%): 488 (1), 256 (4), 232 (100), 177 (15); C21H21CIN4OS·HCl·½H2O에 대한 분석: 이론치: C 52.50, H 4.71, N 11.39. 실측치: C 52.83, H 4.93, N 11.42;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-6-플루오로-3,3-디메틸옥신돌 염산염, 35%, 융점 284 ℃-286 ℃; C23H25FN4OS·HCl·H2O에 대한 분석: 이론치: C 57.67, H 5.89, N 11.70. 실측치: C 58.03, H 5.79, N 11.77;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)부틸)옥신돌 반수화물, 26%, 융점 131 ℃-135 ℃; MS(%): 406 (2), 270 (8), 243 (65), 232 (23), 177 (45), 163 (100); C23H26N4OS·½H2O에 대한 분석: 이론치: C 66.48, H 6.55, N 13.48. 실측치: C 66.83, H 6.30, N 13.08;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)부틸)-7-플루오로옥신돌 수화물, 7%, 융점 126 ℃-129 ℃; MS(%): 424 (3); C23H25FN4OS·H2O에 대한 분석: 이론치: C 57.67, H 5.89, N 11.70. 실측치: C 57.96, H 5.62, N 11.47;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)부틸)-1-에틸옥신돌 반수화물, 25%, 융점 126 ℃-128 ℃; MS(%): 434 (2), 298 (10), 271 (55), 232 (34), 177 (53), 163 (100); C25H30N4OS·½H2O에 대한 분석: 이론치: C 67.69, H 7.04, N 12.63. 실측치: C 67.94, H 6.73, N 12.21;
5-(2-(4-(나프탈렌-1-일)피페라지닐)에틸)-1-에틸옥신돌 염산염 수화물, 21%, 융점 >300 ℃; MS(%): 399 (1), 225 (96), 182 (30), 70 (100); C26H29N3O·HCl·H2O에 대한 분석: 이론치: C 68.78, H 7.10, N 9.26. 실측치: C 69.09, H 6.72, N 9.20;
5-(2-(4-(나프탈렌-1-일)피페라지닐)에틸)-6-플루오로옥신돌 염산염, 23%, 융점 289 ℃-291 ℃; MS(%): 389 (1), 232 (3), 225 (100), 182 (32), 70 (84); C24H24FN3O·HCl·½CH2Cl2에 대한 분석: 이론치: C 62.82, H 5.60, N 8.97. 실측치: C 62.42, H 5.82, N 8.77;
5-(2-(4-(나프탈렌-1-일)피페라지닐)에틸)-7-플루오로옥신돌 염산염, 22%, 융점 308 ℃ (감소); MS(%): 389 (1), 225 (100); C24H24FN3O·HCl·CH2Cl2에 대한 분석: 이론치: C 58.78, H 5.93, N 8.23. 실측치: C 58.82, H 5.80, N 8.27;
<실시예 17>
6-(4-(2-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라지닐)에틸) 벤조티아졸론 염산염
응축기 및 질소 투입구가 장착된 100 ㎖ 환저 플라스크에 6-(2-브로모에틸)벤조티아졸론 1.03 g (4 mmol), N-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라진 0.88 g (4 mmol), 탄산나트륨 0.84 g (8 mmol), 요오드화나트륨 2 ㎎ 및 메틸이소부틸케톤 40 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 36 시간 환류시키고, 냉각시키고, 여과시키고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 오일을 얻고, 이것을 염화메틸렌에 용해시키고, HCl로 포화된 에테르를 첨가하여 침전시켰다. 고상물을 여과시켜 에테르로 세척하고, 잠시 건조하고, 소량의 아세톤으로 세척하고, 건조하여 융점 288 ℃-290 ℃의 백색 고상물 1.44 g (76.7%)을 얻었다.
<제법 A>
A. 실시예 12A에서 5-(클로로아세틸)옥신돌의 제조에 대한 일반적인 수순을 따라, 하기 중간체들을 적절한 옥신돌로부터 제조하였다:
5-(클로로아세틸)-1-에틸옥신돌, 81%, 융점 157 ℃-159 ℃, NMR (CDCl3): δ 1.30 (t, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.85 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.85-8.15 (m, 2H);
5-(클로로아세틸)-1-메틸옥신돌, C11H10CINO2, 92%, 융점 201 ℃-202 ℃;
1-(3-클로로페닐)-5(클로로아세틸)옥신돌, 98% 융점 143 ℃-145 ℃, NMR (DMSO-d6): δ 3.85 (br s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.9 (s+d, 2H); MS(%): 319 (17), 270 (100), 179 (46), 178 (38);
1,3-디메틸-5-(클로로아세틸)옥신돌, 97%, 융점 206 ℃-207 ℃;
5-(클로로아세틸)스피로시클로펜탄[1,3']-인돌-2'-온, 99%, 융점 203 ℃-204 ℃ (감소), NMR (DMSO-d6): δ 2.0 (br s, 8H), 4.95 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.8 (d+s, 2H), 10.6 (br s, 1H);
5-(클로로아세틸)-1,3,3-트리메틸옥신돌, 82%, 융점 182 ℃-185 ℃, NMR (CDCl3): δ 1.45 (s, 6H), 3.25 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.0 (d, 1H);
6-플루오로-5-(클로로아세틸)옥신돌, 96%, 융점 178 ℃-180 ℃, NMR (DMSO-d6): δ 3.5 (s, 2H), 4.8 (d, 2H), 6.7-7.2 (m, 2H), 7.8 (d, 1H);
7-플루오로-5-(클로로아세틸)옥신돌, 91%, 융점 194 ℃-196 ℃, NMR (DMSO-d6): δ 3.68 (s, 2H), 5.13 (s, 2H) 7.65-7.9 (dd, 2H);
6-클로로-5-(클로로아세틸)옥신돌, 99%, 융점 206 ℃-207 ℃;
5-(클로로아세틸)-3,3-디메틸-6-플루오로옥신돌, 89%, 융점 185 ℃-188 ℃;
5-(4-클로로부티릴)옥신돌, 84%, 오일, MS(%): 239, 237 (55);
1-에틸-5-(4-클로로부티릴)옥신돌, 99%, 오일, NMR (CDCl3): δ 1.2 (t, 3H), 1.5-2.7 (m, 5H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.5-4.0 (m, 3H), 6.8-7.0 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.95 (d, 1H); 및
5-(y-클로로부티릴)-7-플루오로옥신돌, 53%, 융점 156 ℃-160 ℃.
<제법 B>
실시예 12B에서 5-(2-클로로에틸)옥신돌의 제조에 사용된 바와 동일한 수순에 의해 하기 물질들을 제조하였다:
5-(2-클로로에틸)-1-에틸옥신돌, 93%, 융점 120 ℃-122 ℃, NMR (CDCl3): δ 1.30 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 3.65-4.0 (m, 4H), 6.8-7.3 (m, 3H);
5-(2-클로로에틸)-1-메틸옥신돌, 99%, 융점 127 ℃-130 ℃, NMR (CDCl3): δ 3.1 (t, 2H), 3.2 (s, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.3 (d, 1H);
5-(2-클로로에틸)-1-(3-클로로페닐)옥신돌, 83%, 융점 75 ℃-76 ℃;
5-(2-클로로에틸)-1,3-디메틸옥신돌, 58%, 융점 73 ℃-75 ℃, NMR (CDCl3): δ 1.45-1.55 (d, 3H), 3.03-3.2 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.30-3.60 (q, 1H), 3.65-3.90 (t, 2H), 6.85-6.90 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.15-7.30 (d, 1H);
5'-(2-클로로에틸)-스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온, 92%, 융점 140 ℃-142 ℃, NMR (DMSO-d6): δ 2.8 (br s, 8H), 2.90 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 6.6-7.1 (m, 3H), 10.2 (br s, 1H);
5-(2-클로로에틸)-3,3-트리메틸옥신돌, 83%, 오일;
5-(2-클로로에틸)-6-플루오로옥신돌 62%, 융점 188 ℃-190 ℃, NMR (DMSO-d6): δ 3.05 (t, 2H), 3.5 (2, 2H), 3.85 (t, 2H), 6.6-7.3 (m, 2H);
5-(2-클로로에틸)-7-플루오로옥신돌, 79%, 융점 176 ℃-179 ℃, MS(%): 213 (50), 180 (20), 164 (100), 136 (76);
5-(2-클로로에틸)-6-클로로옥신돌, 94%, 융점 210 ℃- 211 ℃;
5-(2-클로로에틸)-3,3-디메틸-6-플루오로옥신돌 (C12H13CIFNO), 84%, 융점 195 ℃-196 ℃, NMR (DMSO-d6): δ 1.3 (s,6H), 3.05 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 10.1 (br s, 1H);
5-(4-클로로부틸)옥신돌, 40%, 오일, NMR (CDCl3): δ 1.6-2.0 (m, 4H), 2.6 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 6.8-7.15 (m, 3H), 9.05 (br s, 1H);
5-(4-클로로부틸)-1-에틸옥신돌, 48%, 오일, NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, 3H), 1.5-1.95 (m, 4H), 2.6 (m, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.75 (q, 2H), 6.7-7.2 (m, 3H); 및
5-(4-클로로부틸)-7-플루오로옥신돌, 71%, 융점 168 ℃-173 ℃.
치료상 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 의해 포유류의 녹내장 및 허혈성 망막증을 치료할 수 있다.
Claims (10)
- 치료상 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류의 안내압을 감소시키므로써 치료될 수 있는 질병 또는 질환 치료용 제약 조성물.<화학식 1>식 중,Ar은 각각 임의로 하나의 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노, 니트로에 의해 치환된 벤조이소티아졸릴 또는 그의 산화물 또는 이산화물; 또는 임의로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 나프틸; 퀴놀릴; 6-히드록시-8-퀴놀릴; 이소퀴놀릴; 퀴나졸릴; 벤조티아졸릴; 벤조티아디아졸릴; 벤조트리아졸릴; 벤족사졸릴; 벤족사졸로닐; 인돌릴; 임의로 하나 또는 두개의 플루오로에 의해 치환된 인다닐, 임의로 1-트리플루오로메틸페닐에 의해 치환된 3-인다졸릴; 또는 프탈라지닐이고;n은 1 또는 2이고;X 및 Y는 이들이 결합되는 페닐과 함께 퀴놀릴; 2-히드록시퀴놀릴; 벤조티아졸릴; 2-아미노벤조티아졸릴; 벤조이소티아졸릴; 인다졸릴; 2-히드록시인다졸릴; 인돌릴, 스피로시클로알킬 옥신돌릴 (여기서, 상기 시클로알킬 잔기의 탄소수는 4 내지 7개이고, 상기 스피로시클로알킬 옥신돌은 임의로 1 내지 3개의 (C1-C3)알킬 또는 하나의 클로로, 플루오로 또는 페닐 (여기서, 페닐은 임의로 하나의 클로로 또는 플루오로에 의해 치환됨)에 의해 치환될 수 있음); 벤족사졸릴; 2-아미노벤족사졸릴; 벤족사졸로닐; 2-아미노벤족사졸리닐; 벤조티아졸로닐; 벤조이미다졸로닐; 및 벤조트리아졸릴로부터 선택된 환식 고리계를 형성한다.
- 제약상 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류의 녹내장 또는 허혈성 망막증 치료용 제약 조성물.<화학식 1>식 중,Ar은 각각 임의로 하나의 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노, 니트로에 의해 치환된 벤조이소티아졸릴 또는 그의 산화물 또는 이산화물; 또는 임의로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 나프틸; 퀴놀릴; 6-히드록시-8-퀴놀릴; 이소퀴놀릴; 퀴나졸릴; 벤조티아졸릴; 벤조티아디아졸릴; 벤조트리아졸릴; 벤족사졸릴; 벤족사졸로닐; 인돌릴; 임의로 하나 또는 두개의 플루오로에 의해 치환된 인다닐, 임의로 1-트리플루오로메틸페닐에 의해 치환된 3-인다졸릴; 또는 프탈라지닐이고;n은 1 또는 2이고;X 및 Y는 이들이 결합되는 페닐과 함께 퀴놀릴; 2-히드록시퀴놀릴; 벤조티아졸릴; 2-아미노벤조티아졸릴; 벤조이소티아졸릴; 인다졸릴; 2-히드록시인다졸릴; 인돌릴, 스피로시클로알킬 옥신돌릴 (여기서, 상기 시클로알킬 잔기의 탄소수는 4 내지 7개이고, 상기 스피로시클로알킬 옥신돌은 임의로 1 내지 3개의 (C1-C3)알킬 또는 하나의 클로로, 플루오로 또는 페닐 (여기서, 페닐은 임의로 하나의 클로로 또는 플루오로에 의해 치환됨)에 의해 치환될 수 있음); 벤족사졸릴; 2-아미노벤족사졸릴; 벤족사졸로닐; 2-아미노벤족사졸리닐; 벤조티아졸로닐; 벤조이미다졸로닐; 및 벤조트리아졸릴로부터 선택된 환식 고리계를 형성한다.
- 제2항에 있어서, 상기 제약 조성물이 녹내장 치료용인 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 제약 조성물이 허혈성 망막증 치료용인 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염이, X 및 Y가 이들이 결합되는 페닐과 함께 벤족사졸로닐기를 형성하는 것인 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염이, Ar은 벤조이소티아졸릴이고 n은 1인 것인 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염이, X 및 Y가 이들이 결합되는 페닐과 함께 임의로 클로로, 플루오로 또는 페닐에 의해 치환된 옥신돌을 형성하는 것인 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염이, Ar은 나프틸이고 n은 1인 것인 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염이 지프라시돈 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염이 지프라시돈 메실레이트 삼수화물 또는 지프라시돈 염산염 일수화물인 제약 조성물.
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