HU196972B - Process for producing new quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing new quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU196972B
HU196972B HU864192A HU419286A HU196972B HU 196972 B HU196972 B HU 196972B HU 864192 A HU864192 A HU 864192A HU 419286 A HU419286 A HU 419286A HU 196972 B HU196972 B HU 196972B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
nujol
tetrahydro
formula
ethyl
compound
Prior art date
Application number
HU864192A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41747A (en
Inventor
Masashi Hashimoto
Yoshikuni Ito
Chiyoshi Kasahara
Kozo Sawada
Teruo Oku
Takayuki Namiki
Yukihisa Baba
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HUT41747A publication Critical patent/HUT41747A/hu
Publication of HU196972B publication Critical patent/HU196972B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgyát új, (I) általános képletű kinazolin-származékok előállítása képezi. A szóban forgó kinazolin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sóik aldóz reduktáz-gátló hatásúak. A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.
A 222 307 és a 232 702 számú N DK-bcli szabadalmi bejelentések (XVII), illetve (XVIII) általános képletű kinazolin-származékokat ismertetnek, a jelen találmány szerinti eljárással előállítható kinazolin-vegyületek azonban eltérnek az említett két szabadalmi bejelentés oltalmi körébe tartozó vegyületektől.
A találmány célja tehát űj és hasznos kinazolinszármazékok, gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.
A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyűletek állíthatók elő, melyek képletében R* és R2 mindegyike hidrogénatom, halogénatom,
1—4 szénatomos alkoxi- vagy halogénül—4 szénatomos alkil)-csoport,
R3 1—2 halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, naftil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport,
1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport,
1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport,
1—2 trihalogén-(l—4’ szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport,
1— 2 halogénatommal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos alki!)-csoport, egy halogén és egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l— 4 szénatomos alki!)-csoport, egy halogén és egy trihalogén-(l —4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált fenil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport,
2- piridil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport,
2-tienil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport,
R4 karboxi- vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,
A oxigén- vagy kénatom,
Y karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfonilcsoport, és Z 1—4 szénatomos alkilén-csoport.
Az (I) általános képletű vegyűletek megfelelő bázisos sói a szokásos, gyógyszerészetileg elfogadható sók, ilyenek a szervetlen bázisokkal képzett sók, például az alkálifémsók, így a nátriumsók, káliumsók stb., az alkáliföldfémsók, így a kalciumsók, magnéziumsók stb., az ammóniumsók, a szerves bázisokkal képzett sók, például a szerves aniinsók, így trietilaminsók, piridinsók, pikolinsók, etanol-aminsók, trietanol-aminsók, diciklohexil-aminsók, N,N’-dibenzil-etilén-diaminsók stb.; a bázisos aminosavakkai, így az argininnel képzett sók és hasonlók.
Az (1) általános képletű kinazolin-származékokat és bázisos sóikat az [A] rcakcióvázlaton feltüntetett eljárásokkal állíthatjuk elő. A reakcióvázlat képleteiben R1, R2, R3, R4, A, Y és Z a fenti jelentésűek, RJ (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport és X kilépő csoport.
A fenti eljárások (II), (IV) és (XVI) általános kép2 letű vegyületei között vannak új és ismert vegyűletek.
Az új vegyületeket például előállíthatjuk a [B] reakcióvázlat módszerei szerint. A [ B] reakcióvázlat képleteiben R1, R2, R3, R4, A, X, Y és Z a fenti jelentésűek.
A találmány leírásának fenti és további részeiben a különböző definíciók jelentése a következő.
A megfelelő „halogénatom” fluor-, klór-, brómvagy jódatom és hasonlók
Az 1—4 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó láncú, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-csoport lehet, legelőnyösebb a metoxiesoport.
A megfelelő „halogén-(l—4 szénatomos alkilcsoport” lehet monohalogén-alkil-, például klór-metil-, bróm-metil-, klór-propil-csoport stb.; dihalogénalkil-, például 1,2-diklór-etil-, 1,2-dibróm-etil-, 2,2diklór-etilcsoport stb.; trihalogén-alkil-, például trifluor-metil-, 1,2,2-triklór-etil-csoport stb., amelyek közül előnyösek a trihalogén-(C,—C4)-alkilcsoportok és a legelőnyösebb a trifluor-metil-csoport.
Megfelelő „(1—4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport” lehet például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-csoport, a legelőnyösebb az etoxi-karbonil-csoport.
A megfelelő „1—4 szénatomos alkiléncsoportok” egyenes vagy elágazó láncú csoportok, például metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, metil-metilén-, etil-etilén-, propiléncsoport és hasonlók, ezek közül legelőnyösebbek a metilén- és metil-metilén-csoport.
Megfelelő „kilépő csoportok” a hidroxiesoport és a savmaradék. A savmaradék például halogén-, így klór-, bróm-, jód-csoport stb., szulfonil-oxi-, például metán-szulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, toluolszulfonil-oxi-csoport stb. és hasonlók, az előnyösek a halogéncsoportok.
Az alábbiakban részletesen ismertetjük az (1) általános képletű kinazolin-származékok előállítására szolgáló eljárásokat.
(1)1. eljárás
Az (1) általános képletű vegyületeket vagy sóikat előállíthatjuk úgy, hogy egy (11) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.
A (II) és (III) általános képletű vegyűletek megfelelő sói ugyanazok mint az (1) általános képletű vegyületeké.
Az ebben az eljárásban használható előnyös (ÍII) általános képletű vegyűletek például a halogén (rövidszénláncú) - alkánsavak rövidszénláncú alkilészterei, például a metil-klór-acetát, metil-brómacetát, etil-klór-acetát, etil-bróm-acetát, propiíbróm-acetát, terc-butil-klór-acetát, etil-3-klórpropionát, etil-3-bróm-propionát, etil-2-klórpropionát, etil-2-bróni-propionát stb.; a szulfonsavak rövidszénláncú alkoxi - karbonil - (rövidszénláncú) - alkil - észterei, például etoxi - karbonil metil - metánszulfonát, 1 - etoxi - karbonil - etil metánszulfonát, etoxi - karbonil - metil - benzolszulfonát, 1 - etoxi - karbonil - etil - benzolszulfo-23
196 972 nát, etoxi - karbonil - metil - toluolszulfonát, 1 etoxi - karbonil - etil - toluolszulfonát stb. és hasonlók.
A reakciót egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezhetjük. A bázis lehet egy alkálifém, például lítium, nátrium, kálium stb., alkáliföldfém, például kalcium stb., alkálifém-hidrid, például nátrium-hidrid stb., alkáliföldfém-hidrid, például kalcium-hidrid stb., alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb., alkálifém-karbonát, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát stb., alkálifém - hidrogén - karbonát, például nátrium - hidrogén - karbonát, kálium hidrogén - karbonát stb., alkálifém-alkoxid, például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-tercbutoxid stb., alkálifém-alkánsav, például nátriumacetát stb., trialkil-amin, például trietil-amin stb., piridinvegyület, például piridin, lutidin, pikolin,
4-dimetiI-amino-piridin stb., kinolin és hasonlók.
A reakciót általában egy szokásos oldószerben végezzük, amely a reakciót nem befolyásolja hátrányosan, ilyen például a diklór-metán, metanol, etanol, propanol, piridin, Ν,Ν-dimetil-formamid stb. vagy ezek keveréke.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus, és a reakciót általában a hűtés és melegítés közötti hőmérsékleten végezzük.
(2) 2. eljárás
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat előállíthatjuk úgy, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.
A (TV) és (V) általános képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok, mint az (I) általános képletű vegyületeké.
A reakciót előnyösen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezzük, ezek lehetnek az 1. eljárás kivitelezésénél megadottak.
A reakciót lényegileg azonos módon végezzük, mint az 1. eljárást, és ezért a reakció végzése és a körülmények (például oldószer, reakcióhőmérséklet stb.) az 1. eljárás kivitelezésére megadottak.
(3) 3. eljárás
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat előállíthatjuk úgy, hogy egy (XVI) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A (XVI) általános képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok, mint az (I) általános képletű vegyületeké.
A reakciót általában egy szokásos oldószer jelenlétében vagy enélkül végezzük. Az oldószer a reakciót nem befolyásolhatja hátrányosan, ilyen például az aceton, benzol, tetrahidrofurán, piridin, Ν,Ν-dimetil-formamid, dioxán stb., vagy ezek keveréke.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus, és a reakciót rendszerint a hűtés és melegítés közötti hőfokon végezzük.
(4) 4. eljárás
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét érintő (Ib) általános képletű vegyületeket vagy sóikat előállíthatjuk úgy, hogy a fenti három eljárás bármelyikével kapott (la) általános képletű vegyületet, ahol RJ jelentése (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, hidrolizálunk.
Az (Ib) általános képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok lehetnek, mint az (I) általános képletű vegyületeké.
A hidrolízist bázis vagy sav jelenlétében végezzük. A megfelelő bázisok a szervetlen bázisok, így az 1. eljárásnál megadottak. A megfelelő savak lehetnek szerves savak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb. és szervetlen savak, így sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav stb.
A reakciót általában a reakciót hátrányosan nem befolyásoló, szokásos oldószerben végezzük, ez lehet víz, aceton, diklór-metán, metanol, etanol, propanol, piridin, Ν,Ν-dimetil-formamid stb. vagy ezek keverékei, továbbá, abban az esetben, amikor a reakcióban alkalmazott bázis vagy sav folyadék, ez is használható oldószerként.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus, és a reakciót általában a hűtés és melegítés közötti hőmérsékleten végezzük.
A (II), (IV) és (XVI) általános képletű új kiindulási vegyületek és köztitermékeik előállítására szolgáló A, B és C módszereket a következőkben részletesen ismertetjük.
(1) A-l módszer
A (Vlll-a) általános képletű vegyületeket vagy sóikat előállíthatjuk úgy, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (Vll) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.
A (VIII-a) általános képletű vegyületek megfelelő sói lehetnek az (I) általános képletű vegyületekre megadott bázisokkal képezett sók; savakkal, így szervetlen savakkal képezett savaddíciós sók, például hidroklorid, hidrogén-bromid, szulfát, foszfát stb , és szerves savaddíciós sók, például formiát, acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, metánszulfonát, benzolszulfonát, toluolszulfonát stb.
A (VI) általános képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok, mint az (I) általános képletű vegyületeké.
A (Vll) általános képletű vegyületek megfelelő sói a savaddíciós sók, például a (Villa) általános képletű vegyületekre megadottak.
A reakciót általában egy szokásos, a reakciót hátrányosan nem befolyásoló oldószerben végezzük, ez lehet például aceton, benzol, tetrahidrofurán, piridin, Ν,Ν-dimetil-formamid stb. vagy ezek keveréke.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus, és a reakciót általában a hűtés és melegítés közötti hőmérsékleten végezzük.
196 972 kloroform, piridin, Ν,Ν-dimetil-formamid stb., vagy ezek keveréke. Abban az esetben, amikor a használt bázis vagy kondenzálószer folyadék, ez is 'ehet az oldószer.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus, és a reakciót általában a hűtés és melegítés közötti hőmérsékleten végezzük.
(2) A-2 módszer
A (VlIIb) általános képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok, mint a (Villa) általános képletű vegyületekre megadottak.
A reakciót általában egy szokásos, a reakciót hátrányosan nem befolyásoló oldószerben végezzük, ez lehet például diklór-metán, metanol, etanol, propanol, piridin, Ν,Ν-dimetil-formamid, dioxán stb. vagy ezek keveréke.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót általában a hűtés és melegítés közötti hőmérsékleten végezzük.
(3) A-3 módszer
A (XI) általános képletű vegyületet vagy sóikat előállíthatjuk úgy, hogy egy (X) általános képletű vegyületet vagy reaktív származékát vagy sóját egy (VII) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.
A (X) általános képletű vegyületek megfelelő reaktív származékai a savhalogenidek, így savkloridok, savbromidok stb., savanhidridek, így savakkal, például foszforsawal, dialkil-foszforsawal, kénessavval, kénsavval, alkil-karbonáttal, alifás karbonsavval, aromás karbonsavval stb. képezett vegyes savanhidridek, egy heterociklusos vegyülettel, például imidazoílal, triazollal stb. képezett aktivált savamidok, aktivált észterek, például ciano-metilészter, 2,4-dinitro-feniI-észter stb. és hasonlók, ezek közül előnyösek a savhalogenidek és a fent említett heterociklusos vegyületekkel képezett aktivált savamidok, és a legelőnyösebbek a savkloridok és az imidazoílal képezett aktivált savamidok.
A (XI) és (X) általános képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok, mint az (I) általános képletű vegyületeké.
A reakciót előnyösen egy szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében végezzük, ez lehet például egy alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb., alkálifém-karbonát, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát stb., alkálifémhidrogén-karbonát, például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát stb. tri (rövidszénláncú)-alkil-aminok, például trimetil-amin, trietíl-amin stb., piridin vagy származékai, például pikolin, lutidin, 4-dimetÍl-amino-piridin stb. és hasonlók.
Ha ennél a reakciónál a (X) általános képletű vegyületet szabad sav formájában vagy só formájában használjuk, akkor a reakciót előnyösen egy szokásos kondenzálószer jelenlétében végezzük, ami például N,N’ - diciklohexil - karbodiimid, N ciklohexil - N’ - morfolino - etil - karbodiimid, N etil - N’ - (3 - dimetil - amino - propil) - karbodiimid, tionil-klorid, oxalil-klorid, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-balogenid, például etil-klór-formiát, izobutil-klór-formiát stb. 1 - (p - klór - benzol szulfonil - oxi) - 6 - klór - IH - benztriazol és hasonlók.
A reakciót továbbá rendszerint egy szokásos, a reakciót hátrányosan nem befolyásoló oldószerben végezzük, ez lehet például aceton, diklór-metán, (4) A-4 módszer
A (Vili) általános képletű vegyületeket vagy sóikat előállíthatjuk úgy, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet vagy sóját redukálunk.
A (VIII) általános képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok, mint a (Vlllu) általános képletű vegyületeké.
A (XI) általános képletű vegyületek redukcióját a szokásos módon végezzük, például úgy, hogy egy redukálószert használunk, így lítium-alumíniumhidridet, ónkloridot stb.; kémiai redukcióval, egy fémet, például cinket, vasat, rezet, stb. és savat, például sósavat, kénsavat, ecetsavat stb. használva; vagy katalitikus redukcióval. A katalitikus redukciót rendszerint egy szokásos katalizátor, így Raneynikkel, palládium, platina, rádium, réz és hasonlók jelenlétében végezzük.
A reakciót általában egy szokásos, a reakciót hátrányosan nem befolyásoló oldószerben végezzük, ez lehet víz, alkohol, például metanol, etanol stb., piridin, Ν,Ν-dimetil-formamid stb. vagy ezek keveréke, és abban az esetben, amikor a kémiai redukcióhoz használt sav folyadék, akkor ez is alkalmazható oldószerként.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus, és a reakciót rendszerint a hűtés és melegítés közötti hőmérsékleten végezzük.
(5) A-5 módszer és B-2 módszer
Λ (II) és (IV) általános képletű vegyületeket vagy sóikat előállíthatjuk úgy, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet, illetve egy (XIV) általános képletű vegyületet vagy ezek sóit egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A (XIV) általános képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok lehetnek, mint a (Villa) általános képletű vegyületeké.
A reakciót általában egy szokásos, a reakciót hátrányosan nem befolyásoló oldószer jelenlétében vagy enélkül végezzük. Az oldószer lehet például aceton, benzol, tetrahidrofurán, piridin, Ν,Ν-dimetil-formamid, dioxán stb., vagy ezek keveréke.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus, és a reakciót általába a hűtés és melegítés közötti hőmérsékleten végezzük (6) B-I módszer
A (XIV) általános képletű vegyületeket vagy sóikat előállíthatjuk úgy, hogy egy (XI11) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.
-4Ί
196 972
Α (XIII) általános képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok lehetnek, mint a (Villa) általános képletű vegyületeké.
A reakciót előnyösen egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezzük, ezek lehetnek például az 11 eljárás kivitelezésénél felsoroltak.
A reakciót lényegileg azonos módon végezhetjük, mint az 1. eljárás szerintit, és ezért a reakció elvégzése és a reakciókörülmények, például oldószer, reakcióhőmérséklet stb. azok, amelyeket az 1. eljárás kivitelezésénél ismertetünk.
(7) B-3 módszer
A (XV) általános képletű vegyületeket vagy sóikat előállíthatjuk ügy, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel yagy sójával reagáltatunk.
A (XV) általános képletű vegyületek sói ugyanazok lehetnek, mint az (I) általános képletű vegyületeké.
A reakciót lényegileg azonos módon végezhetjük, mint az 1. eljárás szerintit, és ezért a reakció elvégzése és a reakciókörülmények, például oldószer, reakcióhőmérséklet stb. azok, amelyeket az 1. eljárásnál ismertettünk.
Ennek az eljárásnak a reakció terméke a következő eljárásban izolálás nélkül vagy izolálva és tisztítás nélkül vagy tisztítva használható.
(8) B-4 módszer
A (XlVa) általános képletű vegyületeket vagy sóikat előállíthatjuk úgy, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet vagy sóját ammóniával reagáltatunk.
A (XTVa) általános képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok lehetnek, mint a (XIV) általános képletű vegyületeké.
A reakciót egy szokásos, a reakciót hátrányosan nem befolyásoló oldószerben végezzük, ami például víz, metanol, etanol, propanol, piridin, N,N-dimetií-formamid, toluol, dioxán stb., vagy ezek keverékei.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus, és a reakciót általában a hűtés és melegítés közötti hőmérsékleten végezzük.
(9) C-l módszer
A (XVI) általános képletű vegyületeket vagy sóikat előállíthatjuk úgy, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.
A reakciót lényegileg azonos módon végezhetjük, mint az II. eljárás szerintit, és ezért a reakció elvégzése és a reakciókörülmények, például oldószer, reakcióhőmérséklet stb. azok, amelyeket az II. eljárásnál ismertettünk.
(10) C-2 módszer
A (XVlb) általános képletű vegyületeket vagy sóikat előállíthatjuk úgy, hogy egy (XVIa) általános képletű vegyületet vagy sóját a (IX) képletű vegyületekkel reagáltatunk.
A (XVIa) általános képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok lehetnek, mint a (XVI) általános képletű vegyületeké.
A reakciót lényegileg ugyanolyan módon végezzük, mint a A-2 módszer szerintit, és ezért a reakció elvégzése és a reakciókörülmények, például oldószer, reakcióhőmérséklet stb. azok, amelyeket az A-2 módszer kivitelezésére ismertettünk.
Az 1—4. eljárások és A, B és C módszerek szerint előállított vegyületek a szokásos módon izolálhatok és tisztíthatok, így például extrakcióval, kicsapással, frakcionált kromatográfiával, frakcionált kristályosítással, átkristályosítással és hasonlókkal.
Az így előállított (I) általános képletű cél szerinti termékek kívánt esetben a szokásos eljárásokkal gyógyszerészetiieg elfogadható bázisos sóikká alakíthatók.
Azt találtuk, hogy az új (I) általános képletű kinazolin-származékok és gyógyszerészetiieg elfogadható bázisos sóik áldoz reduktáz-gátló hatással rendelkeznek, és mint gyógyszerek értékesíthetők például diabetikus szövődmények, így nem gyógyuló szaruhártya-sérülések, szürkehályog, neurózis, recehártya-betegség, vesebaj és elsősorban szürkehályog és neurózis terápiás kezelésére.
Az (1) általános képletű kinazolin-származékok néhány jellemző képviselőjének áldoz reduktázgátló hatásának értékeit az alábbiakban ismertetjük.
(A) In vitro teszt (1) Enzimatikus vizsgálati eljárás:
0,5 M foszfát-puffer (pH — 6,3) 0,1 ml
2,0 M lítium-szulfát 0,2 ml
A (3) pontban megadott vegyület (fiziológiás sóoldatban feloldva) 0,1 ml
Enzim-oldat [a (2) pont szerint előállított aldóz reduktáz-oldat] 0,5 ml mM D,L-glicerinaldehid 0,05 ml
2,5 mM Nikotinamid-adenindinukleotid-foszfát (redukált forma) 0,05 ml (NADPH)
A fenti reagenseket összekeveijük és 35 *C-on 2 percig reagáltatjuk és a NADPH mennyiségének csökkenését mérjük (Automatic Reaction Rate Analyzer Model LKB-8600, az LKP Produckter A.B. védjegyzett terméke).
Az enzimaktivitás egysége: az abszorpció 0,001 változása 1 perc alatt.
196 972 (2) Eljárás az enzim-oldat előállítására
Nyulak szemét kivesszük és a lencséket izoláljuk. A lencséket 3 térfogat desztillált vízzel 4 ’C-on homogenizáljuk (valamennyi ezután következő műveletet is 4 ’C-on végezzük) és 60 percig centrifugáljuk (10000 G). A felülúszó részt 2 liter 0,05 M sóoldat ellenében dializáljuk, és a dializált oldatot használjuk mint enzim-oldatot.
(3) Kísérleti vegyületek
1. 2 - [3 - (3,4 - diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav (A vegyület),
2. 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 1,2,3,4
- tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav (B vegyület),
3. 2 - (3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 1,2,3,4
- tetrahidro - 7 - metoxi - 2,4 - dioxo - kinazolin 1 - il] - ecetsav (C vegyület),
4. 2 - [3 - (2 - fluor - 4 - jód - benzil) - 1,2,3,4 tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav (D vegyület),
5. 2 - [7 - bróm -4-(4- bróm - 2 - fluor - benzil] - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin 1 - il] - ecetsav (E vegyület).
(4) Kísérleti eredmények
Az eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti. Mindegyik IC50-érték (M) a találmány szerinti vegyületek azon koncentrációja, amely az aldóz reduktáz aktivitást 50%-ban gátolja.
Kísérleti vegyületek IC50 (M)
A vegyület 5,4xl0-9
B vegyület 4,8X1O~9
C vegyület 5,4Xl0~9
D vegyület 5,3 X 10~9
Ε vegyület 5,lXlO~9 (B) In vivő teszt
A gyógyszer inhibitor hatása a szorbit felszaporodására az ülőidegben.
(1) Kísérleti eljárás
Hím, 6 hetes Sprague-Dawley patkányokat 24 órán át koplaltattunk, majd 2 mM citrát-pufferban (pH = 4,5) oldott sztreptozot cin (75 mg/kg) intraperitoneális injekciójával (2 ml/kg) az állatoknál diabetest idéztünk elő.
Hét nappal a sztreptozotocin injekció után az állatok farokvénájából vért vettünk és a vér glükózértékét mértük. Azokat a patkányokat, amelyeknél a vér glükózértéke nagyobb volt, mint 300 mg/dl, használtuk mint sztreptozotocin nal előidézett diabetikus állatokat.
A diabetikus állatokat találomra két csoportra osztottuk (az A és B csoportra).
A kísérleti vegyületet 0,5%-os vizes metilcellulóz-oldatban szuszpendáltuk, és az A csoportbeli patkányok mindegyikének beadtuk orálisan, naponta egyszer, öt napon át (ezek a következőkben a gyógyszerrel kezelt diabetikus patkányok).
A B csoport valamennyi patkányának és normál patkányoknak oldószert (0,5%-os vizes metilcellulóz-oldatot) adtunk (ezek a kezeletlen, diabetikus patkányok, illetve kontroll patkányok).
A gyógyszer vagy az oldószer utolsó beadása után 6 órával az állatokat leöltük és az ülőideg szorbittartalmát meghatároztuk. A gyógyszer százalékos gátló hatását a szorbit felhalmozódására az ülőidegbén a következő egyenlettel számoltuk ki:
I% - (s) - >«>· az egyenletben
I gátló hatás, %,
S szorbittartalom a kezeletlen diabetikus patkányok ülőidegében, % szorbittartalom a gyógyszerrel kezelt diabetikus patkányok ülőidegében,
N szorbittartalom a kontroll patkányok ülőidegében.
(2) Kísérleti vegyületek
1. D vegyületek
2. E vegyület
3. F vegyület (2-(3-(4- bróm - 2 - fluor benzil) - 7 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav (3) Kísérleti eredmények
Kísérleti vegyület Dózis 1(%)
(gyógyszer) mg/kg
D vegyület 32 101
E vegyület 32 103
F vegyület 32 99
A gyógyszerkészítmények különböző formájúnk lehetnek, így szilárd készítmények, félig szilárd készítmények és folyékony készítmények, amelyek tartalmaznak egy találmány szerinti hatóanyagot, vagyis egy (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sóját, egy külső, belső vagy helyi alkalmazásra megfelelő szerves vagy szervetlen hordozó- és/vagy kötőanyaggal. A hatóanyagot ártalmatlan és gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal keverve használjuk, s ezekkel megfelelő dózisformákat, így tablettákat, pirulákat, kapszulákat, kúpokat, oldatokat, emulziókat, szuszpenziókat stb. állítunk elő. A szilárd, félig szilárd és folyékony készítmények
-611
196 972 maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. A terméket kloroformmal eluáljuk és izopropil-éterből átkristályosftjuk. így 1,56 g 2 - amino - N - (3,4 diklór - benzil) - benzol - karbo - tioamidot kapunk.
Olvadáspontja: 89—91 ’C IR (nujol): 3370, 1605 cm-1.
előállításához hatásosan alkalmazható ilyen segédanyagok, például a víz, glukóz, laktóz, zselatin, mannit, keményftőpaszta, magnézinm-triszilikát, gabonakeményítő, keratin, kolloid szilícium-dioxid, burgonyakeményítő, karbamid stb. Használhatunk továbbá segédanyagokként stabilizátorokat, töltőanyagokat, színezékeket és illatanyagokat. A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak még konzerválószereket, s így a hatóanyag aktivitását megőrizhetjük. A készítményeknek a hatóanyagot elegendő mennyiségben kell tartalmazni ahhoz, hogy a szóban forgó betegség előrehaladása vagy az aktuális állapot ellen a kívánt terápiás hatást kifejtsék.
Ha a gyógyszerkészítményeket embereknél alkalmazzuk, akkor ezeket célszerűen intravénás, intramuszkuláris vagy orális úton adjuk be. Minden egyes hatóanyag effektív dózisa függ a kezelendő beteg korától és/vagy szimptómáitól. A gyógyszerkészítmények azonban általában körülbelül 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg vagy 1000 mg hatóanyagot tartalmaznak egységdózis formában és embereknek vagy állatoknak ezeket 0,1—100 mg/kg testtömeg napi dózisban adjuk be.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját az alábbi előkészítő példák és példák közelebbről szemléltetik.
1. Előkészítő példa
1. 20 g 2H - 3,1 - benzoxazin - 2,4(1H) - dión és 16,4 ml 3,4 - diklór - benzil - amin keverékét 200 ml benzolban 3 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a keveréket lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és az így kapott maradékot n-hexán és etil-acetát 1:2 arányú kcvekéréből átkristályosftjuk, így 30,5 g 2 - amino - N (3,4 - diklór - benzil) - benzamidot kapunk
ÍR (nujol): 3450, 3350, 3300, 1620 cm'1.
NMR (DMSO-d6, δ): 3,30 (2H, széles g), 4,30 (2H, d, J - 7 Hz), 6,00-7,70 (7H, m), 8,70 (IH, t, J - 7 Hz).
Az alábbi vegyületet lényegileg az 1-1. példa szerint állítjuk elő.
2. 2 - Amino - N - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - benzamid
Op: 117-117,5 ’C.
IR (nujol): 3470, 3350, 3270, 1765, 1730, 1610, 1585, 1540 cm-'.
MMR (DMSO-d6, ö): 4,40 (2H, d, J = 6H),
6,39 -2H, széles s), 6,4-6,8 (2H, m), 7,0-7,8 (5H, m), 8,70 (IH, t, J - 6 Hz).
Előkészítő példa
3,5 g 2 - amino - N - (3,4 - diklór - benzil) benzamid és 4,74 g foszfor-pentaszulfid keverékét 56 ml dioxánban szobahőmérsékleten 5 órán át keveijük. A reakciókeveréket vizes nátrium - hidrogén - karbonát - oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és az így kapott
3. Előkészítő példa
1. 3,97 g 3,4-diklór-amin és 3,5 ml trietil-amin 80 ml kloroformmal készített oldatához 0 ’C-on keverés közben 20 ml kloroformban oldott 5 g
2-nitro-benzolszulfonil-kloridot adunk, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakciókeveréket ezután egymás után hígított sósavval és vízzel mossuk és szárítjuk Az oldószert lepároljuk, fgy 6,87 g N - (3,4 - diklór - benzil) - 2 - nitro - benzolszulfonamidot kapunk.
IR (nujol): 3330, 1530, 1160 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,23 (2H, d, J - 5 Hz),
7,15-8,03 (7H, ml, 8,67 (IH, t, J «= 5 Hz).
Az alábbi vegyületet lényegileg a 3-1. példa szerint állítjuk elő.
2. N - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 3 - metoxi - 2 - nitro - benzamid ,
ÍR (nujol): 3300, 1640, 1610 cm-'.
NMR (DMSO-d6, δ): 3,95 (3H, s), 4,39 (211, d, J - 6 Hz), 7,13-7,63 (6H, m), 9,22 (IH, t, J = 6 Hz).
4. Előkészítő példa
1. 4 g N - (3,4 - diklór - benzil) - 2 - nitro - benzolszulfonamid és 2 g vas keverékét 30 ml ecetsavban 45 percig 100 ’C-on keverjük Az elegyet lehűtjük és a vasat kiszűtjük. A szűrletet hígított vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk A terméket etil-éterből átkristályosftva 3,40 g 2 - amino - N - (3,4 diklór - benzil) - benzolszulfonamidot kapunk.
ÍR (nujol): 3500, 3380, 3290, 1615 cm1.
MMR (DMSO-d6, δ): 3,99 (2H, s), 5,88 (2H, széles s), 6,44—7,54 (7H, m), 8,12 (IH, széles s).
Az alábbi vegyületet lényegileg a 4-1. példa szerint állítjuk elő.
2. 2 - Amino - N - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 3 - metoxi - benzamid
IR (nujol): 3500, 3380, 3300, 1630,1600 cm1.
MMR (DMSO-d,, δ): 3,82 (3H, s), 4,43 (2H, d, J - 6 Hz), 6,12 (2H, széles s), 6,52—7,57 (6H, m), 8,72 (IH, t, J - 6 Hz).
5. Előkészítő példa
1. 0,295 g 2 - amino - N - (3,4 - diklór - benzil) - benzamid és 0,18 g N,N’ - karbonil - diimidazol keverékét 3 ml benzolban 15 percig visszafolyatással forraljuk Ezután a keveréket lehűtjük, a kivált
-713
196 972 kristályokat kiszűrjük és etanollal mossuk. így 0,25 g 3 - (3,4 - diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro 2,4 - dioxo - kinazolint kapunk.
Olvadáspontja: 274—275 ’C.
IR (nujol): 1710, 1660 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 5,07 (2H, s), 7,10—8,07 (7H, m), 11,50 (IH, széles s).
Az alábbi vegyületeket lényegileg az 5-1. példa szerint állítjuk elő.
2. 3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil - 1,2,3,4 tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin
Olvadáspont: 251—252 ’C.
IR (nujol): 1720, 1660 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 5,15 (2H, s), 8,70-8,0 (711, m) 11,50 (111, széles s).
3. 3 - (3,4 - Diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2 - oxo - 4 - tioxo - kinazolin
Olvadáspont: 287—288 ‘C.
IR (nujol): 1690, 1590 cm-'.
MMR (DMSO-d6, δ): 5,73 (2H, s), 7,13-8,50 (7H, m), 12,03 (IH, széles s).
4. 2 - (3,4 - Diklór - benzil) - 3,4 - dihidro - 3 oxo - 2H - 1,2,4 - benzotiadiazin -1,1 - dioxid
IR (nujol): 1695, 1660 cm-1.
MMR (DMSO-d6. Ő): 5,00 (2H, s), 7,18-7,95 (7H, m), 11,53 (IH, széles s).
5. 3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 8 - metoxi - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin .
IR (nujol): 1720, 1660 cm’1.
6. Előkészítő példa
1. 100 g 2-amino-benzamíd, 97,74 ml etil-brómacetát és 253,78 g kálium-karbonát keverékét 400 ml N,N-dimetil-formamidban 60 ’C-on 4,5 órán át keverünk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 2 liter jeges vízbe öntjük és az fgy kapott kristályokat kiszűrjük. A terméket etanolból átkristályosítva tisztítjuk, így 123,93 g etil - N - (2 - karbamoil fenil) - amino - acetátot kapunk.
Olvadáspont: 147—148 ’C.
IR (nujol): 3380, 3180, 1740, 1635, 1615 cnr>.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,22 (311, t, J - 7 Hz), 4,02 (2H, s), 4,14 (2H, q, J - 7 Hz), 6,48-6,68 (2H, m), 7,11-7,68 (4H, m).
A következő vegyületeket lényegileg a 6-1. példa szerint állítjuk elő.
2. Etil - N - (2 - karbamoil - 5 - metoxi - fenil) amino - acetát
IR (nujol): 3420, 3390, 3320, 3240, 1725, 1655, 1625 cm-*.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,20 (3H, t, J - 7 Hz), 3,73 (3H, s), 4,00 (2H, d, J = 5 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 6,00 (IH, dd, J =- 2, 8 Hz), 6,22 (IH, d, J — 2 Hz), 7,23 (2H, széles s), 7,57 (IH, d, J 8 Hz), 8,73 (IH, t,J-5Hz).
3. Etil - N - (2 - karbamoil - 4 - metoxi - fenil) amino - acetát.
Olvadáspont: 108—110 °C.
ÍR (nujol): 3375, 3200, 1720, 1645, 1600, 1510 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,20 (3H, t, J - 7 Hz), 3,73 (3H, s), 3,92-4,28 (4H, m), 6,53 (IH, d, J = 6 Hz), 6,97 (IH, dd, J - 2, 6 Hz), 7,23 (IH, d, J = 2 Hz), 7,98 (2H, m).
4. Etil - N - (2 - karbamoil - 5 - klór - fenil) amino - acetát
IR (nujol): 3420, 1730, 1670, 1645, 1610 cm1.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz),
4,14 (2H, q, J = 7 Hz), 4,08 (IH, d, J = 9 Hz),
4,82 (IH, d, J = 9 Hz), 6,50-8,60 (6H, m).
5. Etil - N - (2 - karbamoil - 4 - klór - fenil) amino - acélát
Olvadáspontja: 139—140°C.
ÍR (nujol): 3400, 3225, 1720, 1650, 1615 cm’.
MMR (DMSO-dft, δ): 1,28 (3H, 5, J - 7 Hz),
3,93 (211. d, 1 — 6 Hz), 4,23 (2H, q, J - 7 Hz), 6,05 (2H, széles s), 6,47 (IH, d, J = 9 Hz), 7,24 (IH, dd, J - 2, 9 Hz), 7,40 (IH, d. J - 2 Hz),
8,17 (IH, t, J = 6 Hz).
6. Etil - N - (2 - karbamoil - 3 - klór - fenil) amino - acetát.
IR (nujol): 3370, 3180, 1750, 1645, 1615 cm1.
7. Etil - N - (2 - karbamoil - 3 - metoxi - fenil) amino - acetát.
Olvadáspontja: 138—140 ’C.
IR (nujol): 3425, 3310, 3180, 1735, 1630, 1605, 1590 cm1.
7. Előkészítő példa
1. 54 g etil - N - (2 - karbamoil - fenil) - amino acetát és 78,8 g N,N’ - karbont! - diimidazoí keverékét 130 C-on 40 percig keverjük. Ezután a keveréket lehűtjük, a kapott kristályokat kiszűtjük és etanollal mossuk. így 54,96 g etil - 2 - (1,2,3,4 tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetátot kapunk.
Olvadáspontja: 249—250 ’C.
ÍR (nujol): 3170, 3050, 1740, 1705, 1685, 1605 cm-1.
MMR (DMSO-d«, δ): 1,24 (3H, t, J == 7 Hz),
4,16 (2H, q, J = 7 Hz), 4,91 (2H, s), 7,13-8,10 (4H, m).
A következő vegyületeket lényegileg a 7-1. példa szerint állítjuk elő.
2. Etil - 2 - (1,2,3,4 - tetrahidro - 7 - metoxi 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetát.
IR (nujol): 3150, 1730,1710, 1695, 1610 cm-’.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz),
3,87 (3H, s), 4,18 (2H, q, J - 7 Hz), 4,92 (2H, s),
6,77 (IH, dd, J - 2, 8 Hz), 6,93 (IH, d, J - 2 Hz), 7,97 (IH, d, J—8 Hz).
3. Etil - 2 - (1,2,3,4 - tetrahidro - 6 - metoxi 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetát
Olvadáspontja: 260—261 ’C.
-815
196 972
IR (nujol): 3175, 3050, 1740, 1705, 1670, 1480 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz),
3,83 (3H, s), 4,20 (2H, q, J - 7 Hz), 4,88 (2H, s),
7,32 (2H, m), 7,47 (IH, m), 11,73 (IH, széles s).
4. Etil -2-(6- klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetát
Olvadáspontja: 251—252 ’C.
IR (nujol): 1735, 1700 (váll), 1690, 1610 cm-1.
MMR (DMSO-dő, δ): 1,60 (3H, t, J - 7 Hz),
4,15 (2H, q, J - 7 Hz), 4,90 (2H, s), 7,42 (IH, d, J - 9 Hz), 7,78 (IH, dd, J = 3, 9 Hz), 7,95 (IH, d, J = 3 Hz), 11,90 (IH, széles s).
5. Etil -2-(5- klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetát
Olvadáspontja: 233—235 ’C.
IR (nujol): 1735, 1720, 1690, 1590, 1580 cm-'.
6. Etil - 2 - (1,2,3,4 - tetrahidro - 5 - metoxi 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetát
Olvadáspontja: 258—260 ’C.
ÍR (nujol): 3175, 1740, 1700, 1680, 1600, 1590 (váll) cm-1.
8. Előkészítő példa
357 g etil - N - (2 - karbamoil - 5 - klór - fenil) amino - acetátot & 451 g N,N’ - karbonil - diimidazolt 1,5 liter 1,4 dioxánban feloldunk és az 1,4dioxánt desztillációval körülbelül 0,5 literre koncentráljuk. Az fgy kapott keveréket 30 percig 150 ’C-on keveijük. Ezután a keveréket lehűtjük, a kivált kristályokat kiszűijük és etanollal mossuk. így 353 g 2 - (7 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetátot kapunk.
ÍR (nujol): 3200, 3070, 1740, 1710, 1690, 1605, 1580 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz),
4,18 (2H, q, J == 7 Hz), 4,92 (2H, s), 7,32 (IH, dd, J - 2, -8 Hz), 7,55 (IH, d, J = 2 Hz), 8,00 (lh, d, J - 8 Hz).
9. Előkészítő példa
564 g 2 - benzil - oxi - karbonil - amino - 4 klór - benzoesav és 1,5 kg foszfor-tribromid keverékét 9 liter dietil-éterben 40 órán át visszafolyatással forraljuk és szobahőmérsékleten 5 napig állni hagyjuk. Az így kapott csapadékot kiszűijük és egymás után 5 liter dietil-éterrel és 3 liter etanollal mossuk. így 335 g 7-klór-2H-3,í-benzoxazin2,4(lH)-diont kapunk.
Olvadáspontja bomlás közben 282—283 ”C.
IR (nujol): 3175, 1740 (széles), 1710, 1615 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 7,15 (IH, d, J = 1,5 Hz),
7,30 (IH, dd, J = 1,5, 5 Hz), 7,93 (IH, d, J - 5 Hz), 11,83 (IH, s).
10. Előkészítő példa
5,95 g 4,6-diklór-indolin-2,3-diont 95 ml ecetsavban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 60 ’Con, keverés közben, 15 perc alatt 16 g króm-trioxidot adunk, és az elegyet egy órán át 70—75 ’C-on keveijük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 360 ml vízbe öntjük és a kivált csapadékot kiszűijük. A szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot a csapadékkal egyesítjük, a terméket izopropil-éterből átkristályosítjuk, így
2,85 g 5,7 - diklór - 2H - 3,1 - benzoxazin 2,4(1H) - diont kapunk.
Olvadáspontja 267—268 ’C.
IR (nujol): 3225, 3200, 3100, 3075, 1790 cm-'; 1775, 1705, 1610, 1585 cm-'.
MMR (DMSO-d6, δ): 7,09 (IH, d, J = 1,2 Hz); 7,48(111, d,J-1,2 Hz).
11. Előkészítő példa
18,4 g 7 - klór - 2H - 3,1 - benzoxazin - 2,4(111)
- dión és 26 g 4 - bróm - 2 - fluor - benzil - amin keverékét 200 ml tetrahidrofuránban 15 percig visszafolyatással forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, majd a tetrahidrofuránt lepároljuk. A maradékot izopropil-éterből átkristályosítjuk, így 26,6 g 2 - amino - N - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 4
- klór - benzamidot kapunk.
Olvadáspontja 119,5 ’C.
IR (nujol): 3460, 3350, 3260, 1625, 1605 cm-'. MMR (DMSO-de, δ): 4,4 (2H, d, J = 5,6 Hz)
5,4-6,8 (4H, m), 7,3-7,6 (4Hm, m) 8,8 (IH, t, J « 5,6 Hz).
12. Előkészítő példa
1. 2,3 g 4 - bróm - 2 - fluor - benzil - amint és
1,55 ml trietil-amint 40 ml kloroformban feloldunk, az oldathoz 0 ’C-on, keverés közben 10 ml kloroformban oldott 2,69 g 4 - bróm - 2 - nitro benzoil - kloridot csepegtetünk, és a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keveijük. A reakciókeveréket hígított vizes sósavval, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot dietU-éterből átkristályosítjuk. így 3,60 g 4
- bróm - N - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 2 nitro - benzamidot kapunk.
Olvadáspontja 192—193 ’C.
IR (nujol): 3275, 1650, 1605, 1555, 1535, 1485 cm-1.
MMR (DMSO-d5, δ): 4,42 (2H, d, J = 5,7 Hz), 7,39-7,62 (4H, m), 8,02 (IH, dd, J - 1,9, 8,2 Hz), 8,28 (IH, d, J = 1,9 Hz), 9,29 (IH, t, J - 5,7 Hz).
A következő vegyületeket lényegileg a 12-1. példa szerint állítjuk elő.
2. N - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 4 - jód - 2
- nitro - benzainid
-917
196 972
Olvadáspontja 204—205 ’C.
IR (nujol): 3270, 1645, 1580, 1570, 1535, 1485 cm'1.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,42 (2H, d, J - 6 Hz), 7,34-7,58 (4H, m), 8,17 (IH, d, J - 1,3, 8 Hz),
8,36 (IH, d, J — 1,3 Hz), 9,26 (IH, t, J - 5,8 Hz).
3. N - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 4 - fluor 2 - nitro - benzamid
Olvadáspontja 157—159 ’C.
IR (nujol): 3250, 1620, 1540, 1360 cm'1.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,62 (2H, d, J - 5,9 Hz),
6,24 (IH, széles s), 7,24-7,78 (6H, m).
4. N - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 4 - klór 2 - nitro - benzamid
IR (nujol): 3300, 1645, 1610, 1540, 1360 cm-'.
5. N - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 3 - klór 2 - nitro - benzamid
Olvadáspontja 198—200 ’C.
IR (nujol): 3260, 1635 cm*1.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,43 (2H, d, J = 6 Hz), 7,23-8,07 (6H, m), 9,50 (IH, t, J - 6 Hz).
6. 4 - Klór - N - (4 - klór - 3 - (trifluor - metil) benzil) - 2 - nitro - benzamid
Olvadáspontja 151—152’C.
IR (nujol): 3260, 1640, 1600, 1550, 1530 cm-'.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,55 (2H, d, J - 6 Hz), 7,52-8,08 (5H, m), 8,17 (IH, d, J - 2 Hz), 9,33 (1H, t, J = 6 Hz).
7. N - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 2 - nitro 4 - (trifluor - metil) - benzamid
Olvadáspontja 174—175 ’C.
ÍR (nujol): (tisztán): 1640, 1530, 1400, 1360, 1320, 1120.
8. 4 - Fluor - N - (2 - fluor - 4 - jód - benzil) - 2 - nitro - benzamid
ÍR (nujol): 3250, 3050, 1640, 1620, 1605, 1535, 1360 cm~'.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,4 (2H, d, J - 5,6 Hz),
7,2 (IH, dd, J - 8, 8 Hz), 7,6-7,8 (5H, m), 8,0 (IH, dd, J - 1,8, 8,6 Hz), 9,3 (IH, t, J - 5,6 Hz).
9. N - (2 - Fluor - 4 - jód - benzil) - 4 - jód - 2 nitro - benzamid
Olvadáspontja 213—214 ‘C.
ÍR (nujol): 3270, 3080, 1650, 1540, 1360, 860 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 9,29 (IH, t, J = 5,8 Hz), 8,36-7,18 (6H, m), 4,41 (2H, d, J - 5,8 Hz).
13. Előkészítő példa
3,0 g 4-bróm-2-nitro-benzoesav és 2,37 g N,N’karbonil-diimidazol keverékét 30 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. Ehhez a keverékhez hozzáadjuk 3,37 g 2 - fluor - 4 - jód - benzil - amin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és az így kapott keveréket éjszakán át, szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a reak10 ciókeveréket etil-acetát és 0,5 n sósav keverékébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, egymás után '/ízzel, vizes nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát és hexán keverékéből átkristályosítjuk. 4,88 g 4 - bróm - N - (2 - fluor - 4 - jód - benzil) - 2 - nitro - benzamidot kapunk.
Olvadáspontja 139—140’C.
IR (nujol): 3260, 1645 cm-'.
MMR (DMSO-dj, δ): 4,43 (2H, d, J - 5,5 Hz),
7,23 (1H, t, J - 8 Hz), 7,58-7,67 (3H, m), 8,03 (IH, dd, J - 2,8 Hz), 8,28 (IH, d, J « 2 Hz), 9,28 (IH, t, J - 5,5 Hz).
14. Előkészítő példa
1. 3,4 g 4 - bróm - N - (4 - bróm - 2 - fluor benzil) - 2 - nitro - benzamid és 1,45 g vas keverékét 66 ml ecetsavban 100 ’C-on 30 percig keverjük. Ezután a keveréket lehűtjük és a vasat kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal megldgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szántjuk. Az oldószert eltávolftva 3,10 g 2 amino - 4 - bróm - N - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - benzamidot kapunk.
Olvadáspontja 143—144’C.
IR (nujol): 3460, 3350, 3260, 1630, 1610, 1580,1535, 1485 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,39 (2H, d, J = 6 Hz),
6,64 (IH, d, J « 1,5 Hz), 6,68 (2H, s), 6,92 (IH, d, J = 1,5 Hz), 7,25-7,54 (4H, m), 8,85 (IH, t, J
- 5,8 Hz).
A következő vegyületeket lényegileg a 14-1. példa szerint állítjuk elő.
2. 2 - Amino - N - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil)
- 4 - jód - benzamid
Olvadáspontja 180’C.
IR (nujol): 3450, 3350, 3275, 1635, 1605, 1570, 1535 cm'1.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,39 (2H, d, J « 6 Hz),
6,58 (2H, s), 6,84 (IH, d, J = 8 Hz), 7,13 (IH, s), 7,25-7,54 (4H, m), 8,84 (IH, t, J - 6 Hz).
3. 2 - Amino - N - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil)
- 4 - klór - benzamid
IR (nujol): 3460, 3350, 3260, 1625, 1605 cm-».
4. 2 - Amino - N - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil)
- 3 - klór - benzamid
Olvadáspontja 170-171 ’C.
IR (nujol): 3480, 3375, 3290, 1625, 1605 cm-'.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,43 (2H, d, J » 6 Hz),
6,50 (2H, széles s), 6,57—7,70 (6H, m), 8,97 (IH, t, J =» 6 Hz).
5. 2 - Amino - 4 - klór - N - 14 - klór - 3 - (trifluor - metil) - benzil] - benzamid
Olvadáspontja 122—125 °C.
IR (nujol): 3450, 3300, 1630, 1580, 1525, 1480 cm1.
-1019
196 972
MMR (DMSO-d6, δ): 4,48 (2H, d, J - 6 Hz), 6,43-6,93 (4H, m), 7,47-7,90 (4H, m), 8,87 (IH, t, J - 6 Hz).
6.2- Amino - 4 - bróm - N - (2 - fluor - 4 - jód
- benzil) - benzamid
Olvadáspontja 111—122 ‘C
IR (nujol): 3400, 3300, 3270, 1630 cm-'.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,43 (2H, d, J = 5,5 Hz),
7,24 (IH, t, J - 8 Hz), 7,57-7,67 (3H, m), 8,16 (IH, dd, J ° 2,8 Hz), 8,28 (IH, d, J = 2 Hz), 9,28 (IH, t, J - 5,5 Hz).
7. 2 - Amino - 4 - fluor - N - (2 - fluor - 4 - jód
- benzil) - benzamid
ÍR (nujol): 3460, 3350, 3260, 1630, 1600 cm-’.
MMR (DMSO-d5, δ): 4,4 (2H, d, J - 5,5 Hz),
6,3-6,5 (2H, m), 6,8 (2H, s), 7,1 (IH, dd, J - 8 Hz), 7,5-7,7 (3H, m), 8,8 (IH, t, J - 5,5 Hz).
15. Előkészítő példa
1. 4,79 g N - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 4 fluor - 2 - nitro - benzamid és 12,24 g ón(II)-klorid 26 ml etanollal készített oldatát 70—80 ’C-on nitrogénatmoszférában 30 percig keveqük. Eután a reakciókeveréket lehűtjük, jeges vízbe öntjük és telített vizes nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal semlegesítjük. Az így kapott csapadékot kiszűqük és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert eltávolítva 3,58 g 2 - amino - N (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 4 - fluor - benzamidot kapunk.
Olvadáspontja 120—121 ’C.
IR (nujol): 3250, 1610, 1520, 1360 cm-'.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,41 (2H, d, J
5,6 Hz), 6,33 (IH, t, J = 8,3 Hz), (IH, d, J - 8,3 Hz), 6,78 (2H, s), 7,67-7,27 (4H, m), 8,78 (IH, t, J - 5,6 Hz).
A következő vegyületeket lényegileg a 15-1. példa szerint állítjuk elő.
2. 2 - Amino - N - 04 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 4 - (trifluor - metil) - benzamid
Olvadáspontja 174—175 C.
IR (nujol): 1640, 1590, 1530, 1370 cm1.
3. 2 - Amino - N - (2 - fluor - 4 - jód - benzil) 4 - jód - benzamid
Olvadáspontja 178—179 ’C.
IR (nujol): 3470, 3150, 3260, 1630, 1600, 1570, 1530, 1300, 860, 720 cm-'.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,44 (2H, d, J = 5,5 Hz), 6,65—7,70 (6H, m), 8,89 (IH, t, J = 5,5 Hz).
16. Előkészítő példa
1. 2,90 g 2 - Amino - 4 - bróm - N - (4 - bróm 2 - fluor - benzil) - benzamidot és 4,68 g N,N’-karbonil-diirnidazolt 50 ml dioxánban feloldunk. Az oldatot bepároljuk és az így kapott maradékot 30 percig 150 C-on keveijük. Az elegyet lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük és etanollal mossuk. így 2,92 g 7 - bróm -3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolint kapunk.
Olvadáspontja 280 ’C felett.
IR (nujol): 1720, 1660, 1610, 1595, 1580, 1485 cnr1,
MMR (DMSO-d6, δ): 5,07 (2H, s), 7,19-7,86 (6H, m).
A következő vegyületeket lényegileg a 16-1. példa szerint állítjuk elő.
2. 3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 - jód 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin
Olvadáspontja 280 ’C felett.
IR (nujol): 1715, 1660, 1605, 1590, 1580, 1485 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 5,06 (2H, s), 7,16 (IH, dd, J - 8, 8 Hz), 7,32 (IH, d, J = 8 Hz), 7,51—
7,59 (3H, m), 7,66 (IH, d, J - 8 Hz).
3. 3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) -7 - fluor 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin
Olvadáspontja 250—251 ’C.
ÍR (nujol): 1720,1660,1600, 1360 cm-*.
MMR (DMSO-d6, δ): 5,08 (2H, s), 7,57-6,93 (5H, m), 8,01 (IH, dd, J = 6,7 Hz).
4. 3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 - klór 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin
Olvadáspontja 280 ’C felett.
IR (nujol): 3200, 3060, 1720, 1660, 1615, 1600, 1580 cm-*.
MMR (DMSO-d6, δ): 5,1 (211, s), 7,2-7,3 (4H, rn), 7,5 (IH, d, J - 8 Hz), 7,9 (IH, d, J - 8 Hz).
5. 3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 8 - klór 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin
Olvadáspontja 288—290 ’C.
ÍR (nujol): 1715, 1660, 1610 cm1.
MMR (DMSO-d6, δ): 5,10 (2H, s), 7,10-8,00 (6H, m).
6. 7 - Klór - 3 - [4 - klór - 3 - (trifluor - metil) benzil] -1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazoiin
Olvadáspontja 239 C.
IR (nujol): 1720,1700,1630 cm-*.
MMR (DMSO-d6, δ): 5,15 (2H, s), 7,07-7,40 (2H, m), 7,53-8,13 (4H, m)
7. 3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 - trifluor - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazoiin
Olvadáspontja 260—261 ’C.
IR (nujol): 1720, 1660, 1600, 1380, 1360, 1170, 1130 cm-1.
/7. Előkészítő példa
1. 3,80 g 2 - amino - 4 - bróm - N - (2 - fluor 4 - jód - benzil) - benzamid, 5,5 g N,N'-karbonildiimidazoí és 30 ml 1,4-dioxán keverékét 2 órán át visszafolyatással forraljuk. Az így kapott kristályo11
-1121
196 972 kát kiszűijük, 1,4 dioxánnal mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. így 2,85 g 7 - bróm - 3 (2 - fluor - 4 - jód - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro 2.4 - dioxo - kinazolínt kapunk.
Olvadáspontja 303—304 ’C.
IR (nujol): 1715, 1655 cm-1.
MMR (DMSO-df„ 6): 5,05 (211, s), 7,00 (IH, t, J - 8 Hz), 7,37 (2H, s), 7,46 (IH, t, J = 8 Hz),
7,63 (IH, d, J = 9 Hz), 7,85 (IH, d, J - 9 Hz).
A következő vegyületeket lényegileg a 17-1. példa szerint állítjuk elő.
2. 7 - Fluor -3-(2-4- jód - benzil) - 1,2,3,4 tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin
IR (nujol): 1720, 1660, 1620, 1610, 1600 cm-'.
MMR (DMSO-d6, δ): 5,1 (2H, s), 6,9-7,1 (3H, m), 7,5 (IH, dd, J = 1,4, 8,1 Hz), 7,6 (IH, dd, J = 1,6, 9,7 Hz), 8,0 (IH, dd, J - 6,2, 8,8 Hz).
3. 3 - (2 - Fluor - 4 - jód - benzil) - 7 - jód 1.2.3.4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin
Olvadáspontja 320—322 °C.
IR (nujol): 3470, 3360, 3270, 1720, 1660, 1600, 1480, 960, 860, 760 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 5,0 (2H, s), 7,0 (IH, t, J - 8 Hz), 7,45-7,68 (5H, m).
18. Előkészítő példa
1. 4,6 g etil - N - (2 - karbamoil - 4,5 - diklór fenii) - amino - acetátot és 5,12 g N,N’-karbonildiimidazolt 50 ml dioxánban feloldunk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot 140 ‘C-on 30 percig keveijük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, a csapadékot kiszűijük és etanollal mossuk. így 4,40 g etil - 2 - (6,7 - diklór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetátot kapunk.
Olvadáspontja 280 ’C felett.
ÍR (nujol): 1735, 1720, 1690, 1605, 1570 cm-'.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz),
4.17 (2H, q, J - 7 Hz), 4,90 (2H, s), 7,86 (IH, s),
8,11 (IH, s).
A következő vegyületet lényegileg a 18-1. példa szerint állítjuk elő.
2. Etil - 2 - (5,7 - diklór - 1,2,3,4 - tetrahidro 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetát
Olvadáspontja 244—247 ’C.
ÍR (nujol): 1750, 1740 (váll), 1710,1690,1590, 1565 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,22 (3H, t, J - 7 Hz),
4.18 (2H q, J - Hz), 4,92 (2H, s), 7,49 (IH, s), 7,57 (IH, s), 11,89 (IH, s).
19. Előkészítő példa
1. 330 g 7 - klór - 2H - 3,1 - benzoxazin 2,4(1H) - dión 3,3 liter Ν,Ν-dimetil-formamidda! készített oldatához 86,8 g 60 %-os, ásványolajos nátrium-hidridet adunk 20 °C alatt, és az elegyet 5 ’C-on 30 percig keveijük. Ehhez az oldathoz 10 ’C-on, 30 perc alatt 222 ml etil-bróm-acetátot adunk és a kapott keveréket szobahőmérsékleten
1,5 órán át keveijük. Ezután a reakciókeverékhez 10 ‘C alatt 696 ml 28 %-os vizes ammónia-oldatot adunk, és az így kapott keveréket 5 ’C-on 20 percig keveijük. A keveréket ezután 16,5 liter 1 n sósavba öntjük. A képződött csapadékot kiszűijük, egymás után vízzel háromszor, majd dietil-éterrel mossuk, így 360 g etil - N - (2 - karbamoil - 5 klór - fenii) - amino - acetátot kapunk.
Olvadáspontja 157—155 ’C.
ÍR (nujol): 3400, 1725, 1650, 1610 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,20 (3H, t, J = 4,5 Hz), 4,05 (2H, d, J - Hz), 4,15 (2H, q, J = 4,5 Hz), 6,58 (IH, d, J - 1,5 Hz), 6,62 (IH, dd, J = 1,5, 6 Hz), 7,63 (IH, d, J - 6 Hz), 7,7 (2H, széles), 8,67 (IH, t, J == 4 Hz).
A következő vegyületeket lényegileg a 19-1. példa szerint állítjuk elő.
2. Etil - N - (2 - karamoii - 4,5 - diklór - fenii) amino - acetát
Olvadáspontja 181 ’C.
ÍR (nujol): 3400, 3360, 3225, 1720, 1655,
Olvadáspontja 121—122 ’C.
ÍR (nujol): 1725, 1700,1665, 1605 cm1.
A következő vegyületeket lényegileg az 1-1. példa szerint állítjuk elő.
2. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 il) - acetát
Olvadáspontja 153—154 ’C.
IR (nujol): 1735, 1715, 1665, 1605 cm-'..
MMR (DMSO-dg, δ): 1,15 (311, t, J - 7 Hz),
4,15 (2H, q, J - 7 Hz), 4,97 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,0-8,2 (7H, m).
3. Etil - 2 - [3 - benzil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin -1 - il] - acetát
ÍR (nujol): 1740, 1700, 1660, 1650 cm-*.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,30 (3H, t, 3 - 7 Hz),
3,32 (2H, s), 4,25 (2H, q, J - 7 Hz), 5,10 (2H, d, J - 10 Hz), 7,30—8,30 (9H, m).
4. Etil - 2 - [3 - (3,4 - diklór - fenii) - 1,2,3,4 tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
ÍR (nujol): 1740, 1710, 1665, 1605 cm-'.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,23 (3H, t, J - 7 Hz),
4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 4,97 (2H, s), 7,18-8,15 (7H, m).
5. Etil - 2 - 13 - (3,4 - diklór - benzil) - 1,2,3,4 tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - propionát
Olvadáspontja 130—131 ’C.
ÍR (nujol): 1735, 1700, 1655, 1605 cm-1.
6. Etil - 2 - [3 - (3,4 - diklór - benzil) - 1,2,3,4 tetrahidro - 2 - oxo - 4 - tioxo - kinazolin - 1 - il] acetát
Olvadáspontja 157—158 ’C.
IR (nujol): 1740, 1690, 1605, 1590 cm'1.
MMR (DMSO-dfi, δ): 1,27 (3H, t, J - 7 Hz),
4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 4,90 (2H, s), 5,85 (2H, s),
6,87-8,85 (7H, m).
-1223
196 972
7. Etil - 2 - [2 - (3,4 - diklór - benzil) - 3,4 - dihidro - 3 - oxo - 2H - 1,2,4 - benzo - tiadiazin - 4 il] - acetát -1,1, - dioxid
IR (CHClj): 1740, 1690, 1600 cm-'.
8. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 8 - metoxi - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetát
IR (nujol): 1755, 1745, 1700, 1660, 1600 cm-'.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,22 (3H, t, J - 7 Hz),
3,83 (3H, s), 4,18 (2H, q, J - 7 Hz), 5,03 (2H, s),
5,17 (2H, s), 7,00—7,80 (6H, m).
9. Etil -2-(3-(4- klór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 137 ’C.
ÍR (nujol): 1730, 1700, 1670, 1605, 1480 cm-1.
10. Etil -2-(3- (2,6 - diklór - benzil) - 1,2,3,4
- tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 182—183’C.
ÍR (nujol): 1745, 1720, 1680, 1610, 1480 cm-*.
11. Etil -2-(3- (3,5 - diklór - benzil) - 1,2,3,4
- tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - 11] - acetát
Olvadáspontja 122—123 ’C.
IR (nujol): 1730, 1700, 1660, 1600, 1570, 1480 cm-1.
12. Etil - 2 - (3 - (2,4 - diklór - benzil) - 1,2,3,4
- tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
ÍR (nujol): 1730, 1710, 1660, 1610 cm-'.
13. Etil - 2 - [3 - (2,5 - diklór - benzil) - 1,2,3,4
- tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
IR (nujol): 1740, 1705, 1660, 1605 cm-*.
14. Etil - 2 - (1,2,3,4 - tetrahidro -3-(4- metoxi - benzil) - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - ilj acetát
Olvadáspontja 135 ’C.
IR (nujol): 1730, 1700, 1660, 1600, 1480 cm-’.
15. Etil - 2 - (1,2,3,4 - tetrahidro -3-(1- naftil
- metil) - 2,4 - dioxo - kinazolin 1 il] - acetát
Olvadáspontja: 164—167 ’C.
IR (nujol): 1745, 1700, 1660, 1605 cm-'.
16. Etil - 2 - (1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo 3 - (2 - piridil - metil) - kinazolin -1 - il] - acetát
Olvadáspontja 141—143’C.
ÍR (nujol): 1740, 1700, 1650, 1610 cm-*.
17. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 7 - metoxi - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
ÍR (nujol): 1740, 1690, 1650, 1610 cm-'.
18. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 6 - metoxi - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 160—160,5 ’C.
IR (nujol): 1725,1700, 1655, 1500, 1480 cm'1.
19. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 6 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - ilj - acetát
Olvadáspontja 146—147 ’C.
ÍR (nujol): 1730,1710, 1675, 1610 cm-1.
20. Etil -2-(3-(2- fluor - 4 - jód - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 ilj - acetát
Olvadáspontja 157 ’C.
IR (nujol): 1750,1705, 1670, 1610, 1480 cm-*.
21. Etil -2-(3-(4- klór - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 ilj - acetát
Olvadáspontja 144—145 ’C.
IR (nujol): 1730, 1705, 1660, 1610, 1480 cm-1.
22. Etil -2-(3-(4- bróm - klór - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 ilj - acetát
Olvadáspontja 128—129 ’C.
IR (nujol): 1735, 1700, 1660, 1600, 1480 cm-1.
23. Etil - 2 - [3 - (2,3 - diklór - benzil) - 1,2,3,4
- tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 158—160’C.
IR (nujol): 1740, 1705, 1660, 1605, 1480 cm-1.
24. Etil - 2 - (1,2,3,4 - tetrahidro -3-(4- metil
- benzil) - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 140—141 ’C.
ÍR (nujol): 1735, 1700, 1660, 1605, 1480 cm-'.
25. Etil -2-(3-(4- klór - 3 - metoxi - benzil)
- 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 il) - acetát
IR (nujol): 1740, 1705, 1660, 1610 cm-*.
26. Etil -2-(3-(3- klór - 4 - metoxi - benzil)
- 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 il] - acetát
IR (nujol): 1730, 1700, 1660, 1605 cm-1.
27. Etil - 2 - [1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo 3 - (2 - tienil - metil) - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 115—120’C.
IR (nujol): 1730,1700, 1660, 1605 cm-1.
28. Etil - 2 - [1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo 3 - (2 - naftil - metil) - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 149—150’C.
29. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 5 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 186—187’C.
IR (nujol): 1740, 1710, 1670, 1590 cm-1.
30. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 5 - metoxi - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
-1325
196 972
Olvadáspontja 166—168 ’C.
IR (nujol): 1735, 1710, 1665, 1600, 1580 cm-'.
31. 2 - [3 - (3,4 - Diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 225—227 ’C.
ÍR (nujol): 1695, 1650, 1600 cm-'.
32. 2-(3-(4- Bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 il j - ecetsav
Olvadáspontja 208—210 ’C.
IR (nujol): 1730, 1700, 1660, 1610 cm-1.
33. 2 - [3 - Benzil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 222-223 ’C.
IR (nujol): 1725, 1700, 1655, 1605, 1480 cm1.
34. 2 - [3 - (3,4 - Diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - propionsav
Olvadáspontja 93 ’C.
IR (nujol): 1700, 1655, 1605 cm-'.
35. 2 - [3 - (3,4 - diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2 - oxo - 4 - tioxo - kinazolin - 1 - il] ecetsav
Olvadáspontja 253,5—254,5 ’C
IR (nujol): 1705, 1680,1660,1600,1585 cm-'.
36. 2-(3-(4- Klór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 229—230 ’C.
IR (nujol): 1725, 1705, 1660, 1600, 1480 cm-'.
37. 2 - (3 - (2,6 - Diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 273—275 ’C.
IR (nujol): 1720, 1660, 1605, 1475 cm~*.
38. 2 - [3 - (3,5 Diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 212—213 ’C.
IR (nujol): 1740, 1720, 1690, 1635, 1605, 1560, 1480 cm1.
39. 2 - [3 - (2,4 - Diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 223 ‘C.
ÍR (nujol): 1720, 1675, 1615 cm-1.
40. 2 - (3 - (2,5 - Diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 207 ’C.
ÍR (nujol): 1710, 1665, 1605 cm-1.
41. 2 - [1,2,3,4 - Tetrahidro -3-(4- metoxi benzil) - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 213—215 ’C.
IR (nujol): 1720, 1700, 1660, 1600, 1480 cm-1.
42. 2 - [1,2,3,4 - Tetrahidro -3-(1- naftil metil) - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 216—218 ’C.
IR (nujol): 1705,1660,1605 cm-*.
43. 2 - [1,2,3,4 - Tetrahidro - 2,4 - dioxo - 3 (2 - piridil - metil) - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 220—223 ’C.
IR (nujol): 1710, 1660, 1610 cm-’.
44. 2-(3-(4- Bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tctrnhiuro - 7 - metoxi - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 222—223 ’C.
ÍR (nujol): 1715, 1660, 1620 cm-’.
45. 2 - [3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 6 - metoxi - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 224—226 ’C.
IR (nujol): 1740, 1690, 1640, 1500, 1480 cm1.
46. 2-(3-(4- Bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin
- 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 223—224 ’C.
ÍR (nujol): 1720, 1700, 1660, 1600 un-'.
47. 2-(3-(4- Bróm - 2 - fluor - benzil) - 6 klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin
- 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 238—239 ’C.
ÍR (nujol): 1725, 1710 (váll), 1665, 1605 cm-'.
48. 2 - [2 - (3,4 - Diklór - benzil) - 3,4 - dihidro
- 3 - oxo - 2H - 1,2,3,4 - benzotiadiazin - 4 - il] ecetsav - 1,1 - dioxid
Olvadáspontja 190 ’C.
IR (nujol): 1720, 1690, 1660 cm-'.
49. 2-(3-(2- Fluor - 4 - jód - benzil) - 1,2,3,4
- tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 217 ’C.
IR (nujol): 1765, 1705, 1645, 1605, 1480 cm-*.
50. 2-(3-(4- Klór - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 il] - ecetsav
Olvadáspontja 215 ’C.
IR (nujol): 1730, 1710, 1665, 1630, 1610, 1480 cm-1.
51. 2 - [3 - (4 - Bróm - 3 - klór - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 il] - ecetsav
Olvadáspontja 233—234 ’C.
IR (nujol): 1695, 1680, 1600, 1470 cm-1.
52. 2 - [3 - (2,3 - Diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 212 ’C.
IR (nujol): 1720, 1700, 1660, 1600, 1480 cm-1.
MMR (DMSO-d«, δ): 4,93 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,83-8,23 (7H, m).
53. 2 - (1,2,3,4 - Tetrahidro -3-(4- metil benzil) - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 223—224 ’C.
IR (nujol): 1725, 1700, 1655, 1605, 1480 cm-’.
MMR (DMSO-d6, δ): 2,27 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,97-8,20 (8H, m).
-1427
196 972
54. 2-(3-(4- Klór - 3.- metoxi - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 ilj - ecetsav
Olvadáspontja 184 C.
IR (nujol): 1725, 1700, 1650, 1610 cm1.
MMR (DMSO-dó, δ): 3,81 (3H, s), 4,92 (211, s), 5,18 (2H, s), 6,78-8,18 (7H, m).
55. 2-(3-(3- Klór - 4 - metoxi - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 ilj - ecetsav
Olvadáspontja 198 ’C.
ÍR (nujol): 1740, 1695, 1640, 1605 cm-*.
56. 2-(3-(4- Bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 8 - metoxi - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 204—206 °C.
IR (nujol): 1730, 1700, 1660, 1600 cm *.
57. 2 - [1,2,3,4 - Tetrahidro - 2,4 - dioxo - 3 (2 - tienil - metil) - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 248—250 °C (b).
IR (nujol): 1725, 1700, 1655, 1605 cm-1.
58. 2 - [1,2,3,4 - Tetrahidro -3-(2- naftil metil) - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 183—185 ’C.
59. 2-(3-(4- Bróm - 2 - fluor - benzil) - 5 klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 217—218 ’C.
IR (nujol): 1725, 1710, 1660, 1590 cm-‘.
60. 2-(3-(4- Bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 5 - metoxi - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 253—255 ’C.
IR (nujol): 1735, 1700, 1640, 1600 cm1.
2. példa
1. 367 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 35 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldott 2,0 g etil - 2 - (1,2,3,4 - tetrahidro 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetátot adunk, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percig keverjük. A reakciókeverékhez keverés közben, szobahőmérsékleten 1,48 g 4 - klór - benzil - kloridot adunk és ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és az így kapott maradékot etil-acetátban feloldjuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk és szántjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot n-hexánnal mossuk. így 2,55 g etil -2-(3-(4- klór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro -2,4 - dioxo - kinazolin - 1 il] - acetátot kapunk.
Olvadáspontja 137 ’C.
IR (nujol): 1730, 1700, 1670, 1605, 1480 cm1.
MMR (DMSO-dfi, δ): 1,20 (3H, t, J - 7 IIz),
4,20 (2H, q, J - 7 Hz), 5,00 (211, s), 5,13 (2H, s),
7,17-8,23 (8H, m).
A következő vegyületeket lényegileg a 2-1. példa szerint állítjuk elő.
2. Etil - 2 - [3 - (2,6 - diklór - benzil) -1,2,3,4 tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 182-183 ’C.
IR (nujol): 1745, 1720, 1680, 1610, 1480 αη~'.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,17 (3H, t, J = 7 Hz),
4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 4,93 (2H, s), 5,40 (2H, s),
7,17-8,17 (7H, m).
3. Etil - 2 - [3 - (3.,5 - diklór - benzil) - 1,2,3,4 tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 122—123 ’C.
ÍR (nujol): 1730, 1700, 1660, 1600, 1570, 1480 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz),
4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 5,00 (2H, s), 5,17 (2H, s),
7,15-8,23 (7H, m).
4. Etil -2-(3-(2,4- diklór - benzil) - 1,2,3,4 tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
IR (nujol): 1730,1710, 1660, 1610 cm-*.
MMR (DMSO-de, δ): 1,20 (3H, t, J - 7 Hz),
4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 5,00 (2H, s), 5,20 (2H, s,), 7,02-8,18 (7H, m).
5. Etil - 2 - [3 - (2,5 - Diklór - benzil) - 1,2,3,4 tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
ÍR (nujol): 1740,1705, 1660, 1605 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,21 (3H, t, J = 7 Hz),
4.18 (2H, q, J - 7 Hz), 5,00 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,06-8,17 (7H, m).
6. Etil - 2 - (1,2,3,4 - tetrahidro -3-(4- metoxi
- benzil) - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 135 ’C.
IR (nujol): 1730, 1700, 1660, 1600,1480 cm-’.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,20 (3H, t, J - 7 Hz), 3,72 (3H, s), 4,23 (2H, q, J - 7 Hz), 5,00 (2H, s),
5,10 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9 Hz), 7,30 (2H, d, J - 9 Hz), 7,17-8,20 (4H, m).
7. Etil - 2 - (1,2,3,4 - tetrahidro -3-(1- naftil metil) - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 164—167 ‘C.
IR (nujol): 1745, 1700, 1660, 1605 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz),
4,23 (2H, q, J “ 7 Hz), 4,90 (2H, s), 5,80 (2H, s), 6,90-8,43 (11H, m).
8. Etil - 2 - [1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - 3
- (2 - piridil - metil) - kinazolin -1 - il] - acetát
Olvadáspontja 141—143 ’C.
ÍR (nujol): 1740, 1700, 1650, 1610 cm'1.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,25 (3H, t, J - 7 Hz),
4,23 (2H, q, J - 7 Hz), 4,90 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,93-8,67 (8H, m).
13. Etil -2-(3-(4- klór - 2 - fluor - benzin 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - l il] - acetát
Olvadáspontja 144—145 ’C.
IR (nujol): 1730,1705,:1660, 1610, 1480 cm-'.
MMR (DMSO-d6, δ):. 1,18 (3H, t, J - 7 Hz),
-1529
196 972
4,18 (2Η, q, J - 7 Hz), 4,97 (2H, s), 5,17 (2H, s),
7,10-8,23 (7H, m).
14. Etil -2-(3-(4- bróm - 3 - klór - benzil) 1,2,3,4 - tetrahiaro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 ilj * acetát
Olvadáspontja 128 128—129 ’C.
IR (nujol): 1735, 1700, 1660, 1600, 1480 cm-'.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz),
4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 5,0 (2H, s), 5,13 (2H, s),
7,10-8,23 (7H, m).
15. Etil - 2 - [3 - (2,3 - diklór - benzil) - 1,2,3,4
- tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetát
IR (nujol): 1740, 1705, 1660, 1605, 1480 cnr1.
Olvadáspontja 158—160 ’C.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz),
4,20 (2H, q), J - 7 Hz), 5,02 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,88-8,22 (7H, m).
16. Etil - 2 - [1,2,3,4 - tetrahidro -3-(4- metil
- benzil) - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 140—141 ’C.
IR (nujol): 1735, 1700, 1660, 1605, 1480 cm-*.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,20 (3H, t, J = 7 Hz),
2,30 (3H, s), 4,25 (2H, q, J - 7 Hz), 5,03 (2H, s),
5,17 (2H, s), 7,01-8,30 (8H, m).
17. Etil -2-(3-(4- klór - 3 - metoxi - benzil)
- 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 jjj “ acetát
IR (nujol): 1740, 1705, 1660,1610 cnr1.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,20 (3H, t, J - 7 Hz),
3,81 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7 Hz), 4,98 (2H, s),
5,13 (2H, s), 6,77-8,13 (7H, m).
18. Etil -2-(3-(3- klór - 4 - metoxi - benzil)
- 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 il] - acetát
ÍR (nujol): 1730, 1700, 1660, 1605 cm-*.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,21 (3H, t, J - 7 Hz),
3,83 (3H, s), 4,21 (2H, q, J - 7 Hz), 5,00 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,98-8,18 (7H, m).
19. Etil - 2 - (1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo 3 - (2 - tienil - metil) - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 115—120 °C.
ÍR (nujol): 1730,1700, 1660,1605 cm'1.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,25 (3H, t, J - 7 Hz),
4,23 (2H, q, J - 7 Hz), 4,88 (2H, s), 5,42 (2H, s), 6,82-8,40 (7H, m).
20. Etil - 2 - [1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo 3 - (2 - naftil - metil) - kinazolin -1 - il] - acetát
Olvadáspontja 149—150 ’C.
MMR (DMSO-dg, δ): 1,23 (3H, t, J - 7 Hz), 4,22 (2H, q, J - 7 Hz), 4,87 (2H, s), 5,43 (2H, s),
6,87—8,40 (11H, m).
21. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 5 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro -2,4 - dioxo - kinazolin -1 - il] - acetát
Olvadáspontja 186—187 ’C.
ÍR (nujol): 1740, 1710, 1670, 1590 cm-1.
22. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 5 - metoxi - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 166—168 ’C.
IR (nujol): 1735, 1710, 1665, 1600, 1580 cm-1.
23. Etil - 2 - [3 - (3,4 - diklór - benzil) - 1,2,3,4
- tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 121—122’C.
IR (nujol): 1725, 1700, 1665, 1605 cm-'.
24. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 1.2.3.4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 il] - acetát
Olvadáspontja 153—154’C.
ÍR (nujol): 1735, 1715, 1665, 1605 cm-’.
25. Etil - 2 - [3 - benzil - 1,2,3,4 - tetrahidro 2.4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
ÍR (nujol): 1740, 1700, 1660, 1650 cm-'.
26. Etil -2-(3- (3,4 - diklór - benzil) - 1,2,3,4
- tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - propionát
Olvadáspontja 130—131 ’C.
IR (nujol): 1735, 1700,1655, 1605 cm-1.
27. Etil - 2 - ]3 - (3,4 - diklór - bezil) - 1,2,3,4 tetrahidro - 2 - oxo - 4 - tioxo - kinazolin - 1 - il] acetát
Olvadáspontja 157—158 ’C.
ÍR (nujol): 1740, 1690,1605, 1590 cm1.
28. Etil - 2 - [2 - (3,4 - diklór - benzil) - 3,4 dihidro - 3 - oxo - 2H - 1,2,4 - benzotiadiazin - 4 il] - acetát - 1,1 - dioxid
IR (nujol): 1740, 1690, 1600 cm-'.
29. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 1.2.3.4 - tetrahidro - 8 - metoxi - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
ÍR (nujol): 1755, 1745, 1700, 1660, 1600 cm-*.
3. példa
1. 1,2 g etil - 2 - [3 - (3,4 - diklór - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 ill - acetát és 3 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid keverékét 25 ml metanolban 1 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, az így kapott maradékot 1 n vizes sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott terméket izopropil-éterből átkristályositva tisztítjuk. A kitermelés 1,075 g 2 - [3 - (3,4 - diklór benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro -2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav.
Olvadáspontja 225—227 ’C.
ÍR (nujol): 1695, 1650, 1600 cm-*.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,88 (2H, s), 5,13 (sH, s),
7,17-8,20 (7H, m).
A kővetkező vegyületeket lényegileg a 3-1. példa szerint állítjuk elő.
-1631
196 972
2. 2 - [3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 il] - ecetsav
Olvadáspontja 208—210 °C.
IR (nujol): 1730, 1700, 1660, 1610 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,90 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,9-8,1 (7H, m).
3. 2 - [3 - Benzil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin -1 -ilj - ecetsav
Olvadáspontja 222—223 ’C.
IR (nujol): 1725,1700, 1655,1605,1480 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,87 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,17—8,23 (9H, m).
4. 2 - [3 - (3,4 - Diklór - fenil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 268 'C.
IR (nujol): 1730, 1720, 1670, 1640, 1610 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,88 (2H, s), 7,18-8,17 (7H, m).
5. 2 - [3 - (3,4 - Diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - í - il] - propionsav
Olvadáspontja 93 ’C.
IR (nujol): 1700, 1655, 1605 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,70 (3H, d, J = 7 Hz),
5,15 (2H, s), 5,38 (IH, q, J = 7 Hz), 7,00-8,37 (7H, m).
6. 2 - [3 - (3,4 - Diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2 - oxo - 4 - tioxo - kinazolin - 1 - ii] ecetsav
Olvadáspontja 253,5—254,5 ’C.
IR (nujol): 1705, 1680, 1660, 1600, 1585 cm-1.
MMR (DMSO-dá, δ): 4,95 (2H, s), 5,80 (2H, s), 7,20-8,70 (7H, m).
7. 2 - [3 - (4 - Klór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - ill - ecetsav
Olvadáspontja 229-230 ’C.
IR (nujol): 1725, 1705, 1660, 1600, 1480 cm-'.
MMR (DMSO-d4, δ): 4,90 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,23-8,23 (8H, m).
8. 2 - [3 - (2,6 - Diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 273—275 ’C.
IR (nujol): 1720, 1660, 1605, 1475 cm1.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,85 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,07-8,13 (7H, m).
9. 2 - [3 - (3,5 - Diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 212—213 ’C.
IR (nujol): 1740, 1720, 1690, 1635, 1605, 1560, 1480 cm-1.
MMR (DMSO-de, δ): 4,88 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,13-8,20 (7H, m).
10. 2 - [3 - (2,4 - Diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 223 ’C.
IR (nujol): 1720, 1675, 1615 cm-*.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,90 (2H, s), 5,18 (2H,
s), 7,00-8,15 (7H, m).
11. 2 - [3 - (2,5 - Diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 207 ’C.
IR (nujol): 1710, 1665, 1605 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,90 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,09-817 (7H, s).
12. 2 - [1,2,3,4 - Tetrahidro -3-(4- metoxi benzil) - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 213—215 ’C.
IR (nujol): 1720, 1700, 1660, 1600, 1480 cm-'.
MMR (DMSO-dft, δ): 3,70 (311, s), 4,88 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,90 (211, d, J - 6 Hz), 7,30 (2H, d, J = 6 Hz), 7,22-8,22 (4H, m).
13. 2 - [1,2,3,4 - Tetrahidro -3-(1- naftil - metil) - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 216—218 ’C.
ÍR (nujol): 1705, 1660, 1605 cm-1.
MMR (DMSO-dő, δ): 4,93 (2H, s), 5,67 (2H, s), 7,03-8,40 (11H, m), 13,20 (IH, széles s).
14. 2 - [1,2,3,4 - Tetrahidro - 2,4 - dioxo - 3 (2 - piridií - metil) - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 220—223 ’C.
IR (nujol): 1710,1660, 1610 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,90 (2H, s), 5,27 (2H, s), 7,15-8,55 (8H, m).
15. 2 - [3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 7 - metoxi - 2,4 - dioxo - kinazolín - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 222—223 ’C.
ÍR (nujol): 1715, 1660, 1620 cm-1.
MMR (DMSO-dÉ, δ): 3,88 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,83-8,07 (6H, m).
16. 2 - [3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 6 - metoxi - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 224—226 ’C.
ÍR (nujol): 1740,1690,1640,1500, 1480 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 3,83 (3H, s), 4,87 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,87—7,73 (611, m).
17. 2 - [3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 6 klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin
- 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 239—239 ’C.
IR (nujol): 1725, 1710 (váll), 1665, 1605 cm1.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,88 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,05-8,12 (6H, m).
18. 2 - [2 - (3,4 - Diklór - benzil) - 3,4 - dihidro
- 3 - oxo - 2H - 1,2,4 - benzotiadiazin - 4 - il] ecetsav - 1,1 - dioxid
Olvadáspontja 190 ’C.
IR (nujol): 1720, 1690, 1660 cm-'.
MMR (DMSO-d6, δ): 3,98 (2H, s), 4,90 (2H, s), 7,20—8,07 (7H, m).
-1733
196 972
19. 2-(3-(2- Fluor - 4 - jód - benzil) - 1,2,3,4
- tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 217 ’C.
IR (nujol): 1765, 1705, 1645, 1605, 1480 cm-1.
MMR (DMSO-de, δ): 4,87 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,77-8,23 (711, ni).
20. 2 - [3 - (4 - Klór - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro -2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il]
- ecetsav
Olvadáspontja 215 ’C.
ÍR (nujol): 1730, 1710, 1665, 1630, 1610, 1480 cm-1.
MMR (DMSO-dc, δ): 4,88 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,12—8,22 (7H, m).
21. 2-(3-(4- Bróm - 3 - klór - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 il] - ecetsav
Olvadáspontja 233—234 ’C.
ÍR (nujol): 1695, 1680, 1600, 1470 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,93 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,05-8,25 (7H, m).
22. 2 - [3 - (2,3 - Diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 212 ’C.
IR (nujol): 1720, 1700, 1660, 1600, 1480 cm'1.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,93 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,83—8,23 (7H, m).
23. 2 - [1,2,3,4 - Tetrahidro -3-(4- metil benzil) - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - ilJ - ecetsav
Olvadáspontja 223—224 ’C.
IR (nujol): 1725, 1700, 1655, 1605, 1480 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 2,27 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,97-8,20 (8H, m).
24. 2-(3-(4- Klór - 3 - metoxi - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro -2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il]
- ecetsav
Olvadáspontja 184 ’C.
IR (nujol): 1725, 1700, 1650, 1610 cm-‘.
MMR (DMSO-d6, δ): 3,81 (3H, s), 4,92 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,78-8,18 (7H, m).
25. 2-(3-(3- Klór - 4 - metoxi - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 il] - ecetsav
Olvadáspontja 198 ’C. />
ÍR (nujol): 1740, 1695, 1640, 1605 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 3,83 (3H, s), 4,90 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,99-8,15 (7H, m).
26. 2-(3-(4- Bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 8 - metoxi - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 204—206 ‘C.
ÍR (nujol): 1730, 1700, 1660, 1600 cm-'.
MMR (DMSO-d6, δ): 3,83 (3H, s), 5,00 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,13-7,80 (6H, m).
27. 2 - [1,2,3,4 - Tetrahidro - 2,4 - dioxo - 3 (2 - tienil - metil) - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 248-250 ’C (bomlik).
ÍR (nujol): 1725, 1700, 1655, 1605 cm-1.
MMR (DMSO-d6, ö): 4,88 (2H, s), 5,28 (2H,
s), 6,87-8,23 (7H, m), 12,67 (IH, széles s).
28. 2 - [1,2,3,4 - Tetrahidro -3-(2- naftil metil) - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 183—185’C.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,92 (2H, s), 5,33 (2FI, s), 7,23-8,23 (11H, m).
29. 2-(3-(4- Bróm - 2 - fluor - benzil) - 5 klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 217—218 ’C.
ÍR (nujol): 1725, 1710, 1660, 1590 cm-*.
30. 2-(3-(4- Bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 5 - metoxi - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 253—255 ’C.
IR (nujol): 1735, 1700, 1640, 1600 cm-1.
MMR (DMSO-4, δ): 3,83 (3H, s, 4,83 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,80-7,80 (6H, m).
4. példa
176 g etil -2-(7- klór - 1,2,3,4 - tetrahidroxl 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetát 3,5 liter N,N - dimetil - formamiddal készített oldatához 0 ’C-on 32,3 g 60%-os ásványolajos nátrium-hidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át kevejjük. A reakciókeverékhez 20 ’C alatt, 20 perc alatt 200 g 4 - bróm - 2 - fluor - benzil bromid 100 ml Ν,Ν-dimetil-fonnamiddal készített oldatát adjuk, és az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a keverékhez 15 ’C alatt 62,2 ml 3 n vizes sósavat adunk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 3 liter etil-acetát és 3 liter víz keverékébe öntjük, ás az így kapott keveréket 15 percig keveijük A csapadékot kiszűrjük és a szerves fázist elválasztjuk. Az oldatot sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároluk A maradékot izopropil-éter hozzáadásával kristályosítjuk, a kristályokat kiszűrjük és izopropil-éterrel mossuk A nyers kristályokat és a csapadékot egyesítjük és etil-acetát (0,9 liter) és n-hexán (0,9 liter) keverékéből átkristályosítjuk. így 251 g etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin • 1 - il] - acetátot kapunk.
IR (nujol): 1740, 1720, 1680, 1610, 1580 cm1.
MMR (DMSO-d6) δ): 1,20 (3H, t, J - 7 Hz),
4,17 (2H, q, J » 7 Hz), 4,98 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,07-8,15 (6H, m).
5. példa
249 g etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - 11] - acetát és 795 ml 1 n vizes nátriumhidroxid keverékét 1,6 liter metanolban 30 percig
-1835
196 972 keverés közben visszafolyatással forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 5 liter forró vízben feloldjuk. A vizes oldatot 3 liter jéghideg 0,5 n sósavba öntjük. A csapadékot kiszűrjük és 6 liter etanol és 3 liter víz keverékéből átkristályosítjuk. így 198 g 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - ilj - ecetsavat kapunk.
Olvadáspontja 223—224 ’C.
ÍR (nujol): 1720, 1700, 1660, 1600 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,88 (2H, s), 5,12 (2H,
s), 7,05-8,12 (6H, m).
6. példa
1. 500 mg 3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin, 218 mg etil - bróm - acetát és 360 m kálium-karbonát 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát 30 ’C-on 30 percig keveijük. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot egymás után 0,5 n vizes sósavval és vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így kristályos maradékot kapunk, amit etil-acetát és n-hexán keverékéből átkristályosítunk. így 550 mg etil - 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin -1-il] - acetátot kapunk.
IR (nujol): 1740, 1720, 1680, 1610, 1580 cm-1.
Az alábbi vegyületet lényegileg a 6-1. példa szerint állítjuk elő.
2. Etil - 2 - (7 - fluor -3-(2- fluor - 4 - jód benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
IR (nujol): 1730, 1710, 1680, 1600, 1570 cm-'.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,2 (3H, t, J = 7,0 Hz),
4,2 (2H, q, J - 7,0 Hz), 5,0 (2Η, s), 5,1 (2Η, s), 7,0 (IH, dd, J - 8, 8 Hz), 7,2 (IH, dd, J - 8, 8 Hz), 7,5-7,7 (311, m), 8,1 (111, dd, J - 6,8 1 Íz).
7. példa
1. 2,80 g 7 - bróm -3-(4- bróm - 2 - fluor benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin 56 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 0 ’C-on, nitrogénatmoszférában 334 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. A reakciókeverékhez ezután 0,85 ml etilbróm-acetátot csepegtetünk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, az így kapott maradékot vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot izopropiléterből átkristályosítjuk. 3,11 g etil - 2 - [7 - bróm - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin -1-il] - acetátot kapunk.
Olvadáspontja 163—164’C.
IR (nujol): 1740, 1710, 1675, 1600, 1580, 1490 cm-1.
MMR (DMSO-dó, δ): 1,20 (3H, t, J - 7 Hz),
4.16 (211, q, J - 7 llz), 4,98 (211, s), 5,13 (211, s),
7,14 (IH, dd, J - 8, 8 Hz), 7,24 (IH, d, J - 8 Hz), 7,52-7,57 (2H, m), 7,83 (IH, s), 7,99 (IH, d, J = 8 Hz).
A következő vegyületeket lényegileg a 7-1. példa szerint állítjuk elő.
2. Etil - 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) 8 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin -1-il] - acetát
Olvadáspontja 83—85 ’C.
ÍR (nujol): 1735, 1710, 1660, 1595
MMR (DMSO-d6, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz),
4,25 (2H, q, J - 7 Hz), 5,25 (2H, s), 5,27 (2H, s),
7.10- 8,33 (611, m).
3. Etil - 2 - [7 - klór -3-(4- klór - 3 - (trifluor
- metil) - benzil] - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo
- kinazolin -1-il] - acetát
Olvadáspontja 133—134 ’C.
IR (nujol): 1730, 1700, 1650, 1600 cm-*.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,20 (3H, t, J - 7 Hz),
4,20 (2H, q, J - 7 Hz), 4,98 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,23-8,20 (6H, m).
4. Etil - 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 7 - jód - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 169—169,5 ‘C.
IR (nujol): 1740, 1710, 1675, 1595, 1575, 1490 cm-1.
MMR (DMSO-dj, δ): 1,20 (3H, t, J - 7 Hz),
4.17 (2H, q, J - 7 Hz), 4,97 (211, s), 5,12 (2H, s),
7,13 (IH, dd, J - 8, 8 Hz), 7,34 (IH, d, J - 8 Hz), 7,55 (IH, d, J - 8 Hz), 7,75 (2H, m), 7,92 (lH,s)
5. Etil - 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) 7 - fluor - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 144—145 ’C.
ÍR (nujol): 1700, 1660, 1600, 1370 cm-*.
MMR (DMSO-d6> δ): 1,20 (3H, t, J - 7 Hz),
4.16 (2H, q, J - 7 Hz), 4,96 (2H, s), 5,14 (2H, s),
7.10- 7,58 (5H, m), 8,16 (IH, dd, J - 7,7 Hz),
6. Etil - 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil)
- 7 - trifluor - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin -1-il] - acetát
Olvadáspontja 150—152’C.
ÍR (nujol): 1700,1660, 1600, 1370, 1260 cm*1.
7. Etil - 2 - [7 - bróm -3-(2- fluor - 4 - jód benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolii -1-il] - acetát
Olvadáspontja 183—184 ’C.
ÍR (nujol): 1735,1710, 1670 cm-’.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,20 (3H, t, J = 7 Hz),
4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 4,98 (2H, s), 5,11 (2H, s),
6,96 (IH, t, J - 8 Hz), 7,51 (2H, t, J - 8 llz),
7,64 (IH, d, J - 10 Hz), 7,82 (IH, s), 7,99 (IH, d, J - 8 Hz).
8. Etil - 2 - ]3 - (2 - fluor - 4 - jód - benzil) - 7 jód - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin 1 - il] - acetát
-1937
196 972
Olvadáspontja 184—185 ’C.
ÍR (nujol): 1740, 1715, 1670, 1600, 720 cm-'.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,2 (3H, t, J - 7 Hz), 4,2 (2H, q, J = 7 Hz), 5,0 (2H, s), 5,1 (2H, s), 7,0 (IH, t, J = 8 Hz), 7,5-8,3 (5H, m).
9. Etil - 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) 6.7 - diklór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin-1-il] -acetát
IR (nujol): 1730, 1710, 1675, 1575, 1490 cm1.
10. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 5.7 - diklór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin -1-il] - acetát
IR (nujol): 1730, 1720, 1680, 1595, 1570 cm-1.
11. Etil - 2 - [7 - klór -3-(2- fluor - 4 - jód benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
IR (nujol): 1740, 1715, 1675, 1610 cm-'.
12. Etil - 2 - [7 - klór -3-(2- fluor - 3 - jód benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin -1 - il] - acetát
ÍR (nujol): 1750, 1720, 1660, 1610 cm-1.
13. Etil - 2 - [7 - klór -3-(3- klór - 4 - jód benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
IR (nujol): 1735, 1710, 1670, 1605, 1580 cm-'.
14. Etil - 2 - [7 - klór - 3 - (3,5 - bisz(trifluor metil) - benzil] -1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo kinazolin -1-il] - acetát
IR (nujol): 1735, 1710, 1665, 1610, 1580 cm-1.
15. Etil - 2 - [6,7 - diklór -3-(2- fluor - 4 jód - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo kinazolin -1-il] - acetát
Olvadáspontja 225—226 ’C.
IR (nujol): 1725, 1710, 1675,1605, 1575 cm-1.
16. Nátrium -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor benzil) - 7 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin -1-il] - acetát
Olvadáspontja 300 ’C.
ÍR (nujol): 3500, 1705, 1670, 1610 cm1.
17. 2 - [7 - Bróm -3-(4- bróm - 2 - fluor benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
IR (nujol): 1725, 1710, 1660, 1600, 1580, 1490 cm-1.
18. 2-(3-(4- Bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 7 - jód - 2,4 - dioxo - kinazolin -1 - il] - ecetsav
ÍR (nujol): 1710, 1670, 1600, 1580, 1490 cm1.
19. 2-(3-(4- Bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 fluor - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin -1-il] - ecetsav
IR (nujol): 1710, 1660, 1580, 1360 cm-*.
20. 2 - [7 - Klór -3-(2- fluor - 4 - jód - ben20 zil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin -1 - il] - ecetsav
ÍR (nujol): 1730, 1710, 1670, 1610 cm-1.
21. 2 - [7 - Klór -3-(2- fluor - 3 - jód - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin 1-il] - ecetsav
ÍR (nujol): 1720, 1700, 1660, 1660 cm-'.
22. 2 - [7 - Klór -3-(3- klór - 4 - jód - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 111 - ecetsav
IR (nujol): 1725, 1710, 1665, 1605, 1580 cm-1.
23. 2 - [7 - Klór -3-(4- klór - 3 - (trifluor metil) - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo kinazolin - 1 - il] - ecetsav
ÍR (nujol): 1720, 1705, 1660, 1600, 1575 cm-*.
24. 2 - [7 - Klór - (3,5 - bisz(trifluor - metil) benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
IR (nujol): 1740, 1700, 1650, 1605, 1590 cm-*.
25. 2-(3-(4- Bróm - 2 - fluor - benzil) - 8 klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin • 1-il] - ecetsav
ÍR (nujol): 1730, 1710, 1670, 1605 (váll), 1595 cm-’.
26. 2-(3-(4- Bróm - 2 - fluor - benzil) - 6,7 diklór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - ilj - ecetsav
IR (nujol): 1720, 1675, 1600, 1570, 1485 cm-1.
27. 2 - [3 - f4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 5,7 diklór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin -1-il] - ecetsac
IR (nujol): 3250, 1730, 1710, 1670, 1665 (váll), 1605,1590, 1570 cm-’.
28. 2 - [3 - (4 - Bróin - 2 - fluor - benzil) - 7 trifluor - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo kinazolin -1-il] - ecetsav
IR (nujol): 1700, 1660, 1580, 1360 cm-1.
29. 2 - [6,7 - Diklór -3-(2- fluor - 4 - jód benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazo‘in -1-il] - ecetsav
Olvadáspontja 255—257 ’C.
ÍR (nujol): 1725 (váll), 1710, 1675, 1600, 1570 cm-1.
30. 2 - [7 - Bróm -3-(2- fluor - 4 - jód - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin 1-il] - ecetsav
Olvadáspontja 252—253 C.
IR (nujol): 1715, 1675, 1600 cm-*.
31. 2 - [7 - Fluor -3-(2- fluor - 4 - jód - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin 1-il] - ecetsav
Olvadáspontja 214—215 ’C.
IR (nujol): 3480, 1710, 1660, 1620, 1600 cm-’.
-2039
196 972
32. 2-(3-(2- Fluor - 4 - jód - benzil) - 7 - jód ' 1»2,3>4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 il] - ecetsav
Olvadáspontja 279—281 ’C.
IR (nujol): 1715, 1680, 1600, 1340, 1260, 840 cm-1.
33. 2 - (3 - Benzil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 4 - oxo
- 2 - tioxo - kinazolin - 1 - il) - ecetsav
Olvadáspontja 194—197 ’C.
ÍR (nujol): 1720, 1700 cm'1.
34. 2 - [3 - (3,4 - Diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 4 - oxo - 2 - tioxo - kinazolin - 1 - il] ecetsav
Olvadáspontja 105—110 “C.
IR (CHC13): 1700 cm-1.
35. Etil - 2 - [3 - (3,4 - diklór - benzil) - 1,2,3,4
- tetrahidro - 2,4 - ditioxo - kinazolin - 1 - Ú] ecetsav
Olvadáspontja 155—156 ’C.
IR (nujol): 1725 cm-1.
36. 2 - [3 - (3,4 - Diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro -2,4 - ditioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja bomlás közben 222—223 °C.
IR (nujol): 1710, 1585 cm-1.
8. példa
1. 2,0 g etil - 2 - (6,7 - diklór - 1,2,3,4 - tetrahídro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetát 50 ml N,N - dimetil - formamiddal készített szuszpenziójáhöz szobahőmérsékleten keverés közben 288 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidridet adunk, és a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keveijük. A reakciókeverékhez szobahőmérsékleten, keverés közben 1,93 g 4 - bróm - 2 fluor - benzil - bromidot adunk, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keveijük. Az oldószert eltávolítjuk, és az így kapott maradékot vízbe öntjük. A kapott csapadékot kiszűijük és n-hexánnal mossuk. így 2,94 g etil -2-(3-(4bróm - 2 - fluor - benzil) - 6,7 - diklór - 1,2,3,4 tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetátot kapunk.
Olvadáspontja 220—221 ’C
IR (nujol): 1730, 1710, 1675, 1575, 1490 cm-*.
MMR (DMSO-df„ δ): 1,20 (3H, t, J — 7 Hz),
4.16 (2H, q, J - 7 Hz), 4,97 (2H, s), 5,12 (2H, s),
7.16 (IH, dd, J - 8, 8 Hz), 7,34 (IH, d, J = 8 Hz), 7,55 (IH, d, J - 8 Hz\ 7,97 (IH, s), 8,19 (lH,s).
A következő vegyületeket lényegileg a 8-1. példa szerint állítjuk elő.
2. Etil - 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) 5,7 - diklór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 172—173 ’C.
IR (nujol): 1730, 1720, 1680, 1595, 1570 cm.-1.
MMR (DMSO-dfi, δ): 1,30 (3H, t, J - 7 Hz),
4,28 (214, q, J — 7 Hz), 4,86 (214, s), 5,26 (211, s),
6,87—7,33 (5H, m).
3. Etil - 2 - [7 - klór -3-(2- fluor - 4 - jód benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 178—179 ’C.
ÍR (nujol): 1740,1715, 1675, 1610 cm-1.
MMR (CDCI3, δ): 1,29 (314, t, J - 7 Hz), 4,27 (2H, q, J»7 Hz), 4,85 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,97—8,20 (6H, m).
4. Etil - 2 - [7 - klór -3-(2- fluor - 3 - jód benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin -1 - il] - acetát
Olvadáspontja 140—141 ’C.
ÍR (nujol): 1750, 1720, 1660, 1610 cm-1.
5. Etil - 2 - [7 - klór - 3 - (3 - klór - 4 - jód benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 144—145 ’C.
6. Etil - 2 - [7 - klór - 3 - (3,5 - bisz(trifluor metil) - benzil] - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 111—112’C.
IR (nujol): 1735,1710, 1665, 1610,1580 cm-’.
7. Etil - 2 - [6,7 - diklór -3-(2- fluor - 4 - jód - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 225—226 ’C.
IR (nujol): 1725,1710, 1675, 1605, 1575 cm-’.
MMR (DMSO-d6, δ): 1,19 (3H, t, J - 7 Hz),
4,16 (2H, q, J - 7 Hz), 4,97 (2H, s), 5,11 (214, s), 6,90-7,75 (3H, m), 7,96 (111, s), 8,19 (IH, s)
8. Etil - 2 - [7 - bróm - (4 - bróm - 2 - fluor benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
IR (nujol): 1740, 1710, 1675, 1600, 1580, 1490 csn“’,
9. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 8 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
IR (nujol): 1735,1710, 1660, 1595 cm1.
10. Etil - 2 - [7 - klór - 3 - /4 - klór - 3 - (trifluor - metil/ - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 d oxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
ÍR (nujol): 1730, 1700, 1650, 1600 cm-1.
11. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 1.2,3,4 - tetrahidro - 7 - jód - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
IR (nujol): 1740, 1710, 1675, 1595, 1575, 1490 cm-1.
12. Etil -2-(3-(4- Bróm - 2 - fluor - benzil) 7 - fluor - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
ÍR (nujol): 1700, 1660, 1600, 1370 cm-'.
13. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 7 - trifluor - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
ÍR (nujol): 1700, 1660, 1600, 1370,1260 cm-*.
-2141
196 972
14. Etil -2-(7- fluor -3-(2- fluor - 4 - jód benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
IR (nujol): 1730, 1710, 1680, 1625, 1600,1570
15. Etil -2-(7- bróm -3-(2- fluor - 4 - jód benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro -2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 183—184 ’C
ÍR (nujol): 1735,1710,1670 cm'1.
16. Etil -2-(3-(2- fluor - 4 - jód - benzil) - 7
- jód - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin
- 1 - ilj - acetát
Olvadáspontja 184—185 'C.
IR (nujol): 1740, 1715, 1670, 1600, 720 cm-1.
17. Etil - 2 - [3 - (3,4 - diklór - benzil) - 1,2,3,4
- tetrahidro - 2,4 - ditioxo - kinazolin - 1 - Ú] acetát
Olvadáspontja 155—156’C.
IR (nujol): 1725 cm'1.
9. példa g etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 7 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - ilj - acetát és 191 ml 1 n vizes nátriumhidroxid 350 ml etanollaí készített oldatát 60 ’Con 3 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket 0 ’C-ra lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A terméket 360 ml vízből átkristályositjuk, fgy 39,2 g nátrium 2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 - klór 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 ilj - acetátot kapunk.
Olvadáspontja 300 ’C felett.
ÍR (nujol): 3500, 1705, 1670, 1610 cm-‘.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,66 (2h, s), 5,21 (2H, s),
7,1-7,4 (6H, m), 8,04 (IH, d, J = 9 Hz).
10. példa
1. 3,0 g etil - 2 - (7 - bróm -3-(4- bróm - 2 fluor - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo kinazolin - 1 - il] - acetát és 5,83 ml 1 π vizes nátrium-hidroxid 69,6 ml metanollal készített oldatát 1 órán át keverés közben visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk, az így kapott maradékot 1 n vizes sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk és szárítjuk Az oldószert eltávolítjuk és az így kapott maradékot etilacetát és n-hexán keverékéből átkristályositjuk, így
2,36 g 2 - [7 - bróm -3-(4- bróm - 2 - fluor benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - ilj - ecetsavat kapunk.
Olvadáspontja 217 ’C.
ÍR (nujol): 1725, 1710, 1660, 1600, 1580 cnr 1., 1490 cm-’.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,90 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,14 (IH, dd, J = 8, 8 Hz), 7,34 (IH, d, J - 8 Hz), 7,50-7,58 (2H, m), 7,78 (IH, s), 7,99 (IFI, d, J - 8 Hz).
A következő vegyületeket lényegileg a 10-1. példa szerint állítjuk elő.
2. 2 - (3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 7 - jód - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - íl J - ecetsav
Olvadáspontja 251—252,5 ’C.
IR (nujol): 1710, 1670, 1600, 1580, 1490 cm-’.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,89 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,13 (IH, dd, J = 8 Hz), 7,34 (IH, d, J = 8 Hz), 7,55 (IH, d, J - 8 Hz), 7,75 (2H, m), 7,89 (lH.s).
3. 2 - [3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 fluor - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin
- 1 - ilj - ecetsav
Olvadáspontja 210—211 ’C.
IR (nujol): 1710, 1660, 1580, 1360 cm-’.
MMR (DMSO-d6, δ): 3,50 (IH, széles, s), 4,87 (2H, s), 5,14 (2H, s), 7,10-7,56 (5H, m), 8,15 (IH, dd, J - 6,6 7,5 Hz)
4. 2 - [7 - Klór -3-(2- fluor - 4 - jód - benzil)
- 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 il] - ecetsav
Olvadáspontja 232—233 ‘C.
ÍR (nujol): 1730, 1710, 1670, 1610 cnr1.
MMR (DMSO-de, δ): 4, 90 (2H, s), 5,12 (2Η, s), 6,93-8,10 (6H, m)
5. 2 - [7 - Klór -3-(2- fluor - 3 - jód - benzil)
- 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 il] - ecetsav
Olvadáspontja 165—167 ‘C.
IR (nujol): 1720, 1700, 1660, 1600 cm-'.
6. 2 - (7 - Klór -3-(3- klór - 4 - jód - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 ilj - ecetsav
Olvadáspontja 240 ’C.
IR (nujol): 1725, 1710, 1665, 1605, 1580 cm-'.
7. 2 - (7 - Klór - 3 - [4 - klór - 3 - (trifluor - metil) - benzil] - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 212—213 ’C.
ÍR (nujol): 1720, 1705, 1660, 1600, 1575 cm-1.
8. 2 - [7 - Klór - 3 - /3,5 - bisz(trifluor - metil) benzil/ - 1,2,3,4 - tetrahidro -2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 202—203 ’C.
IR (nujol): 1740, 1700, 1650, 1605,1590 cm-1.
9. 2 - [3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 8 klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin • 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 212—215 ’C.
ÍR (nujol): 1730, 1710, 1670, 1605 (váll), 1595 cm-1.
MMR (DMSO-de, δ): 5,03 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,10-8,23 (6H, m).
10. 2-(3-(4- Bróm - 2 - fluor - benzil) - 6,7 diklór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav
-2243
196 972
Olvadáspontja 255 ’C.
IR (nujol): 1720, 1675, 1600, 1570, 1485 cm-'.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,90 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,17 (IH, dd, J = 8, 8 Hz), 7,34 (IH, d, J = 8 Hz), 7,55 (IH, d, J - 8 Hz), 7,93 (IH, s), 8,19 (IH, s).
11. 2 - [3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 5,7 diklór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - ilj - ecetsav
Olvadáspontja 238—239 ’C.
IR (nujol): 3250, 1730, 1710, 1670, 1665 (váll), 1605, 1590, 1570 cm-'.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,92 (2H, s), 5,10 (2H, s), 7,13—7,63 (5H, m)
12. 2 - [3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) -7 trifluor - metil -1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo kinazolin - 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 230—231 ’C.
IR (nujol): 1700, 1660, 1580, 1360 cm1.
13. 2 - [6,7 - Diklór -3-(2- fluor - 4 - jód benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin -1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 255—257 ’C.
IR (nujol): 1725 (váll), 1710, 1675, 1600, 1570 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,90 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,90-7,70 (3H, m), 7,93 (IH, s), 8,18 (IH, s),
13,30 (IH, széles s).
14. 2 - [7 - Bróm -3-(2- fluor - 4 - jód - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro -2,4 - dioxo - kinazolin -1
- il] - ecetsav
Olvadáspontja 252—253 ’C.
IR (nujol): 1715, 1675, 1600 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,90 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,96 (IH, t, J -» 8 Hz), 7,50 (2H, t, J = 8 Hz),
7,64 (IH, d, J - 10 Hz), 7,78 (IH, s), 7,98 (IH, d, J - 8 Hz)
15. 2 - [7 - Fluor -3-(2- fluor - 4 - jód - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin 1 - il] - ecetsav
Olvadáspontja 214—215 ’C.
IR (nujol): 3480, 1710, 1660, 1620, 1600 cm-'.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,9 (2H, s), 5,1 (2H, s), 7,0 (IH, dd, J = 8, 8 Hz), 7,2 (IH, dd, J = 8, 8 Hz), 7,4-7,7 (3H, m), 8,1 (IH, dd, J - 7, 8 Hz).
16. 2 - [3 - (2 - Fluor - 4 - jód - benzil) - 7 - jód
- 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 il] - ecetsav
Olvadáspontja 279—281 ’C.
ÍR (nujol): 1715, 1680, 1600, 1340, 1260, 840 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,90 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,96 (III, t, J — 8 Hz), 7,46-7,89 (511, m).
11. példa
1. 1,5 g etil - 2 - [2 - (N - benzil - karbamoil) anilino] - acetát és 2,85 g N,N’ - tiokarbonil - díimidazol keverékét 120 ’C-on 30 percig keverjük.
A reakció keveréket lehűtjük, kloroformmal hígítjuk és kovasavgélen kromatografáljuk. A terméket kloroformmal eluáljuk, így kapjuk az etil -2-(3benzil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 4 - oxo - 2 - tioxo kinazolin -1 - il) - acetát. Az etil -2-(3- benzil 1,2,3,4 - tetrahidro - 4 - oxo - 2 - tioxo - kinazolin
- 1 - il) - acctát és 2 ml 1 n nátrium-hidroxid keverékét 10 ml metanolban szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket hígított sósavba öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az. extraktumot sóoldattal mossuk és szárítjuk Az oldószert eltávolítva 280 mg 2 - (3 - benzil 1,2,3,4 - tetrahidro - 4 - oxo - 2 - tioxo - kinazolin
- 1 - il) - ecetsavat kapunk.
Olvadáspontja 194—197 ’C.
IR (nujol): 1720, 1700 cm-1.
MMR (DMSO-d6, δ): 4,90 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,00-7,50 (9H, m).
A következő vegyületet lényegileg a 11-1. példa szerint állítjuk elő.
2. 2 - [3 - (3,4 - Diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 4 - oxo - 2 - tioxo - kinazolin - 1 - il] ecetsav
Olvadáspontja 105—110’C.
IR (CHO,): 1700 cm-’.
12. példa
1. 4,0 g etil - 2 - [2 - (N - (3,4 - diklór - benzil) tickarbamoil] - anilino] - acetát és 8,97 g N,N’-tiokarbonil-diimidazol keverékét 120 ’C-on 15 percig melegítjük, és a reakciókeveréket 10 g kovasavgélen kromatografáljuk, kloroformmal eluálva. A cél szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot etilacetát és hexán keverékéből átkristáíyosítjuk, fgy 560 mg etil - 2 - [3 - (3,4 - diklór - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - ditioxo - kinazolin - 1 il] - acetátot kapunk.
Olvadáspontja 155—156 ’C.
ÍR (nujol): 1725 cm-1.
MMR (DMSO-d6) δ): 1,31 (3H, t, J = 7 Hz),
4,30 (2H, q, J - 7 Hz), 5,55 (2H, széles s), 6,53 (2H, s), 7,06—7,39 (5H, m), 7,71 (IH, dt, J - 1,5, 8 Hz), 8,71 (IH, dd, J - 1,5, 8 Hz).
A következő vegyületeket lényegileg a 12-1. példa szerint állítjuk elő.
2. Etil - 2 - [3 - (3,4 - diklór - benzil) - 1,2,3,4 tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 121—122’C.
IR (nujol): 1725, 1700, 1665, 1605 cm-’.
3. Etil - 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 ilj - acetát
Olvadáspontja 153—154’C.
IR (nujol): 1735, 1715, 1665, 1605 cin-1.
4. Etil - 2 - [3 - Benzil - 1,2,3,4 - tetrahidro -2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
ÍR (nujol): 1740, 1700, 1660, 1650 cm-1.
-2345
196 972
5. Etil - 2 - [3 - (3,4 - diklór - fenil) - 1,2,3,4 tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - ilj - acetát
ÍR (nujol): 1740,1710, 1665,1605 cm-1.
6. Etil - 2 - [3 - (3,4 - diklór - benzil) - 1,2,3,4 tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - propíonát
Olvadáspontja 130—131 ’C.
IR (nujol): 1735, 1700, 1655, 1605 cm-1.
7. Etil - 2 - [3 - (3,4 - diklór - benzil) - 1,2,3,4 tetrahidro - 2 - oxo - 4 - tioxo - kinazolin - 1 - il] acetát
Olvadáspontja 157—158 ’C.
IR (nujol): 1740, 1690, 1605, 1590 cm-1.
8. Etil - 2 - [2 - (3,4 - diklór - benzil) - 3,4 - dihidro 3 - oxo - 2H - 1,2,4 - benzotiadiazin - 4 il] - acetát - 1,1 - dioxid
IR (CHC13): 1740, 1690, 1600 cm-1.
9. Etil - 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 8 - metoxi - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
ÍR (nujol): 1755, 1745, 1700, 1660, 1600 cm-'.
10. Etil -2-(3-(4- klór - benzil) - 1,2,3,4 tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 137 °C.
IR (nujol): 1730, 1700, 1670, 1605, 1480 cm-’.
11. Etil - 2 - [3 - (2,6 - diklór - benzil) - 1,2,3,4
- tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 182—183 ’C
IR (nujol): 1745, 1720, 1680, 1610, 1480 cm-'.
12. Etil - 2 - [3 - (3,5 - diklór - benzil) - 1,2,3,4
- tetrahidro -2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 122—123 ’C.
IR (nujol): 1730, 1700, 1660, 1600, 1570, 1480 cm-1.
13. Etil - 2 - [3 - (2,4 - diklór - benzil) - 1,2,3,4
- tetrahidro -2,4 - dioxo - kinazolin -1 - il] - acetát
IR (nujol): 1730, 1710, 1660, 1610 cm-1.
14. Etil - 2 - [3 - (2,5 - diklór - benzil) - 1,2,3,4
- tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
IR (nujol): 1740, 1705, 1660, 1605 cm-1.
15. Etil - 2 - [1,2,3,4 - tetrahidro - 3 - 94 - metoxi - benzil) - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] acetát
Olvadáspontja 135 ’C.
IR (nujol): 1730, 1700, 1660, 1600, 1480 cm-’.
16. Etil - 2 - [12,3,4 - tetrahidro -3-(1- naftil
- metil) - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 164—167 ’C.
IR (nujol): 1745, 1700, 1660, 1605 cm-*.
17. Etil - 2 - [1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo 3 - (2 - piridil - metil) - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 141—143 ’C.
IR (nujol): 1740, 1700, 1650, 1610 cm-*.
18. Etil - 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 7 - metoxi - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
ÍR (nujol): 1740, 1690, 1650, 1610 cm-1.
19. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 6 - metoxi - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 160—160,5 ’C.
IR (nujol): 1725, 1700, 1655, 1500, 1480 cm-1.
20. Etil - 2 - [3 - bróm - (4 - bróm - 2 - fluor benzil) - 6 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro -2,4 - dioxo
- kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 146—147 ’C.
IR (nujol): 1730, 1710, 1675, 1610 cm-1.
21. Etil -2-(3-(2- fluor - 4 - jód - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 ilj - acetát
Olvadáspontja 157 ’C.
IR (nujol): 1750, 1705, 1670, 1610, 1480 cm-1.
22. Etil -2-(3-(4- klór - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 il] - acetát
Olvadáspontja 144—145 ’C.
ÍR (nujol): 1730, 1705, 1660, 1610, 1480 cm-1.
23. Etil -2-(3-(4- bróm - 3 - klór - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 il] - acetát
Olvadáspontja 128—129 °C.
IR (nujol): 1735, 1700, 1660, 1600, 1480 cm-'.
24. Etil - 2 - [3 - (2,3 - diklór - benzil) - 1,2,3,4
- tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 158—160 ’C.
ÍR (nujol): 1740, 1705, 1660, 1605, 1480 cm-'.
25. Etil - 2 - [1,2,3,4 - tetrahidro -3-(4- metil
- benzil) - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 140—141 ’C.
IR (nujol): 1735, 1700, 1660, 1605, 1480 cm'1.
26. Etil -2-(3-(4- klór - 3 - metoxi - benzil)
- 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 ilj ” acetát
ÍR (nujol): 1740, 1705, 1660, 1610 cm-1.
27. Etil - 2 - [3 - (3 - klór - 4 - metoxi - benzil)
- 1,2,3,4 - tetrahidro -2,4 - dioxo - kinazolin - 1 il] - acetát
ÍR (nujol): 1730, 1700, 1660, 1605 cm-1.
28. Etil - 2 - [1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo 3 - (2 - tienil - metil) - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 115—120 ’C.
IR (nujol): 1730, 1700, 1660, 1605 cm-*.
-2447
29. Etil - 2 - [1,2,3,4 - tetrahidro -2,4 - dioxo 3 - (2 - naftil - metil) - kinazolin - 1 - ilj - acetát
Olvadáspontja 149—150 ’C.
30. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 5 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 186—187’C.
IR (nujol): 1740, 1710, 1670, 1590 cm-1.
31. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 5 - metoxi - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 166—168 ’C.
IR (nujol): 1735, 1710, 1665, 1600, 1580 cm-*.
32. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 7 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
IR (nujol): 1740, 1720, 1680, 1610, 1580 cm-’.
33. Etil - 2 - [7 - fluor -3-(2- fluor - 4 - jód benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
IR (nujol): 1730, 1710, 1680, 1625, 1600, 1570 cm-1.
34. Etil - 2 - [7 - bróm -3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 163—164 ’C.
IR (nujol): 1740, 1710, 1675, 1600, 1580, 1490 cm-1.
35. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 8 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 83—85 ’C.
IR (nujol): 1735, 1710, 1660,1595 cm-’.
36. Etil - 2 - [7 - klór -3-(4- klór - 3 - (trifluor - metil) - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 133—134 ’C.
IR (nujol): 1730,1700, 1650, 1600 cm-1.
37. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro -7 - jód - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 169—169,5 ’C.
IR (nujol): 1740, 1710, 1675,1595, 1575, 1490 cm-1.
38. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 7 - fluor - 1,23,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin -1 - il] - acetát
Olvadáspontja 144—145 ’C.
IR (nujol): 1700, 1660, 1600, 1370 cm1.
39. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 7 - trifluor - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 150—152'C.
IR (nujol): 1700, 1660, 1600,1370, 1260 cm-1.
40. Etil - 2 - [7 - bróm - (2 - fluor - 4 - jódbenzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 183—184 ’C.
IR (nujol): 1735,1710,1670 cm-1.
41. Etil -2-(3-(2- fluor - 4 - jód - benzil) - 7
- jód - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin
- 1 - il] - acetát
Olvadáspontja 184—185 ’C.
ÍR (nujol): 1740, 1715, 1670, 1600, 720 cm-'.
42. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor - benzil) 6.7 - diklór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
IR (nujol): 1730, 1710, 1675, 1575, 1490 cin-*.
43. Etil -2-(3-(4- bróm - 2 - fluor · benzil) 5.7 - diklór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
ÍR (nujol): 1730, 1720, 1680, 1595, 1570 cm-*.
44. Etil -2 - [7 - klór -3-(2- fluor - 4 - jód benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát
IR (nujol): 1740, 1715, 1675, 1610 cm-1.
45. Etil - 2 - [7 - klór -3-(2- fluor - 3 - jód benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro -2,4 - dioxo - kinazolin 1 - il] - acetát
IR (nujol): 1750,1720, 1660, 1610 cm-1.
46. Etil - 2 - [7 - klór - 3 - (3 - klór - 4 - jód benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin · 1 - il] - acetát
IR (nujol): 1735, 1710, 1670, 1605, 1580 cm-'.
47. Etil -2 - [7 - klór -3-(3,5- bisz(trifluor metil) - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo kinazolin - 1 - il] - acetát
IR (nujol): 1735, 1710, 1665, 1610, 1580 cm-1.
48. Etil -2-(6,7- diklór - 3 - (2 -fluor - 4 - jód
- benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin -1 - il] - acetát
Olvadáspontja 225—226 ’C.
ÍR (nujol): 1725, 1710, 1675, 1605, 1575 cnr1.
13. példa ml etil - 2 - [3 - (3,4 - diklór - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - ditioxo - kinazolin - 1 ilj - acetát, 0,5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid és 1 ml tetrahidrofurán keverékét szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakciókeveréket etil-acetát és 0,5 n sósav keverékébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kloroformból kristályosítjuk. így 36 mg 2 - [3 - (3,4 - diklór - benzil) 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - ditioxo - kinazolin - 1 ilj - acetátot kapunk
Olvadáspontja bomlás közben 222—223 ’C.
IR (nujol): 1710, 1685 cm-'.
-2549
196 972
MMR (DMSO-d„, δ): 5,54 (2H, széles s), 5,75 (2H, s), 7,17—7,60 (5H, m), 7,88 (IH, t, J - 7 Hz), 8,16 (IH, d, J - 8 Hz).
Égy jellegzetes találmány szerinti, kapszulázásra alkalmas porkészítmény összetételét az alábbiakban ismertetjük.
Por
2-[7-klór-3-(4-bróm-2-fluorbenzíl)-1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxikinazolin-l-il]-ecetsav 300 mg
Szubsztituált hiroxípropilcellulóz 30 mg
Polioxi-sztearát 40 3 mg
Hidroxipropilcellulóz 3 mg
Szabadalmi igénypontok

Claims (7)

1. Eljárás az (I) általános képletű kinazolin-származékok vagy bázisos sóik előállítására — a.képletben
R1 és R2 mindegyike hidrogénatom, halogénatom,
1—4 szénatomos alkoxi- vagy halogén-(l—4 szénatomos alkil)-csoport,
R3 1—2 halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, feníl-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, naftil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport,
1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport,
1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport,
1—2 trihalogén-(l—4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport,
1— 2 halogénatommal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos a!kil)-csoport, egy halogén és egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(1—4 szénatomos alkU)-csoport, egy halogén és egy trihalogén-(l—4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált fenil-(l— 4 szénatomos alkil)-csoport,
2- piridil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport,
2-tÍenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport,
R4 karboxi- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
A oxigén- vagy kériatom,
Y karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfonil-csoport, és
Z 1—4 szénatomos alkiléncsoport-, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R', R2, R3, A és Y a tárgyi kör szerinti jelentésűek — vagy sóját egy R4—Ζ—X (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R4 és Z a tárgyi kör szerinti jelentésűek és X a kilépő csoport — vagy sójával reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben Rl, R2, R4, A, Y és Z a tárgyi kör szerinti jelentésűek — vagy sóját egy R3—X (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R3 a tárgyi kör szerinti jelentésű és X kilépő csoport — vagy sójával reagáltatunk, vagy
c) egy (XVI) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R3, R4, Y és Zn tárgyi kör szerinti jelentésűek — vagy sóját egy (XII) általános képletű vegyülettel — a képletben A a tárgyi kör 1 θ szerinti jelentésű — reagáltatunk, és kívánt esetben az (I) képletű vegyületek szükebb körét képező (Ib) általános képletű vegyületek előállítására az a), b) vagy c) eljárás során kapott (la) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, 1 g R3, A, Y és Z a tárgyi kör szerinti jelentésűek és R4 (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport — hidrolizáljuk, és bármely fenti módon kapott vegyületet kívánt esetben bázisos sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános
2Q képletű vegyületek vagy bázisos sóik előállítására, ahol a képletben R*, R2, R3, R4, A, Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R4, A, Y és Z a fenti jelentésűek — vagy sóját egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R3 a fenti jelentésű és X kilépő csoport — vagy sójával reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy bázisos sóik előállítására, 3θ ahol a képletben R1, R2, R3, R4, A, Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy (XVI) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R3, R4, Y és Z a fenti jelentésűek — vagy sóját egy (XII) általános képletű vegyü„ lettel — a képletben A a fenti jelentésű — reagáltatünk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében A oxigénatom, Y és R1, R2, R3, R4, Zjelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R1 hidrogénatom, R2 halogénatom, R3 dihalogén - fenil - (1—4 szénatomos alkil)-csoport, R4 karboxilcsoport és Y, A, Z jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2 - (3 - (4 bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav előálllítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő ki55 indulási vegyületet alkalmazzuk.
8. Eljárás az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű g0 hatóanyagot, ahol a képletben R’, R2, R3, R4, A, Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
7 db rajz
HU864192A 1985-10-07 1986-10-06 Process for producing new quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU196972B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858524663A GB8524663D0 (en) 1985-10-07 1985-10-07 Quinazoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41747A HUT41747A (en) 1987-05-28
HU196972B true HU196972B (en) 1989-02-28

Family

ID=10586291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864192A HU196972B (en) 1985-10-07 1986-10-06 Process for producing new quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4734419A (hu)
EP (1) EP0218999B1 (hu)
JP (3) JPS6296476A (hu)
KR (1) KR940007270B1 (hu)
CN (1) CN1017242B (hu)
AT (1) ATE60761T1 (hu)
AU (1) AU596611B2 (hu)
CA (1) CA1289139C (hu)
DE (1) DE3677452D1 (hu)
DK (1) DK158838C (hu)
ES (1) ES2021266B3 (hu)
FI (1) FI90234C (hu)
GB (1) GB8524663D0 (hu)
GR (1) GR3001502T3 (hu)
HK (1) HK6993A (hu)
HU (1) HU196972B (hu)
IE (1) IE59309B1 (hu)
IL (1) IL80213A (hu)
NO (1) NO171785C (hu)
SG (1) SG112092G (hu)
SU (1) SU1588283A3 (hu)
UA (1) UA5562A1 (hu)
ZA (1) ZA867043B (hu)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8524663D0 (en) * 1985-10-07 1985-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives
MX7829A (es) * 1986-08-21 1993-08-01 Pfizer Quinazolindionas y piridopirimindionas y procedimiento para su preparacion
US4889851A (en) * 1986-11-21 1989-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co, Ltd. Benzothiadiazine compounds, and pharmaceutical composition comprising the same
US4931440A (en) * 1987-07-29 1990-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Uricosuric composition
US4898867A (en) * 1987-09-16 1990-02-06 Taiho Pharmaceutical Company, Limited Thienopyrimidine derivaties as aldose-reductase inhibitors
JP2621460B2 (ja) * 1988-02-29 1997-06-18 藤沢薬品工業株式会社 利尿または降圧剤
US5324747A (en) * 1992-07-15 1994-06-28 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted anilines, inhibitors of phospholipases A2
KR950703539A (ko) * 1992-09-28 1995-09-20 알렌 제이. 스피겔 당뇨병 합병증 치료용 치환된 피리미딘(substituted pyrimidines for control or diabetic complications)
EP0847382B1 (de) * 1995-08-31 2000-12-20 Clariant GmbH Monoester der carboxymethylenanthranilsäuren und verfahren zu ihrer herstellung
DE19532052C2 (de) * 1995-08-31 1998-11-19 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten
DE69614986T2 (de) * 1995-12-26 2002-04-25 Sumitomo Chemical Co., Ltd. Verfahren zur Herstellung von Isatosäureanhydriden
US6201121B1 (en) 1995-12-28 2001-03-13 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Process for the preparation of 3-dihalobenzyl-2,4-quinazolinedione derivatives
US5780628A (en) * 1996-02-01 1998-07-14 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing dioxoquinazolines
DE19650975A1 (de) * 1996-12-09 1998-06-10 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte Benzamide und deren Anwendung
HUP0000838A3 (en) * 1997-04-15 2001-04-28 Csir Extract containing steroid-glucosid, process for its isolation and synthesis, pharmaceutical composition containing it having appetite suppressant activity
US6444816B1 (en) 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
IL137128A0 (en) * 1998-01-30 2001-07-24 R Tech Ueno Ltd Ophthalmic compositions containing tetrahydroquinazoline derivatives
AU2129500A (en) * 1999-01-25 2000-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Eye drops
WO2000048447A2 (en) * 1999-02-18 2000-08-24 R-Tech Ueno, Ltd. Composition for treatment of external secretion disorders except hypolacrimation
HUP0200231A3 (en) * 1999-03-09 2002-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Process for producing quinazoline derivatives or salts thereof
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
GB2355657B (en) * 1999-10-27 2004-07-28 Phytopharm Plc Inhibitors Of Gastric Acid Secretion
US6380200B1 (en) 1999-12-07 2002-04-30 Pfizer, Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications
GB2363985B (en) 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
PL365378A1 (en) 2000-11-30 2005-01-10 Pfizer Products Inc. Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors
WO2002098462A1 (fr) * 2001-06-01 2002-12-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contenant un inhibiteur d'aldose reductase en tant qu'agent actif destines a des troubles de demyelinisation ou des troubles associes a la demyelinisation
JP2005529076A (ja) * 2002-02-15 2005-09-29 サイトキネティクス・インコーポレーテッド キナゾリノンの合成
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
AU2003270015A1 (en) 2002-05-09 2003-12-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
MXPA04011074A (es) * 2002-05-09 2005-06-08 Cytokinetics Inc Compuestos de pirimidinona, composiciones y metodos.
AU2003290507A1 (en) * 2002-05-10 2004-04-08 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
EP1513820A4 (en) * 2002-05-23 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
AU2003236527A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-31 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US7211580B2 (en) * 2002-07-23 2007-05-01 Cytokinetics, Incorporated Compounds, compositions, and methods
JP2005536553A (ja) * 2002-08-21 2005-12-02 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
WO2004034972A2 (en) * 2002-09-30 2004-04-29 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US20050197327A1 (en) * 2003-11-03 2005-09-08 Gustave Bergnes Compounds, compositions, and methods
US20050148593A1 (en) * 2003-11-07 2005-07-07 Gustave Bergnes Compounds, compositions, and methods
US7439254B2 (en) * 2003-12-08 2008-10-21 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US20070010537A1 (en) * 2004-08-20 2007-01-11 Kazumasa Hamamura Fused pyramidine derivative and use thereof
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
DK2394983T3 (en) * 2006-07-19 2014-12-15 Du Pont Process for the preparation of 3-substituted 2-amino-5- halobenzamider
US8877717B2 (en) 2007-03-12 2014-11-04 Zadec Aps Anti-diabetic extract of rooibos
US8273746B2 (en) * 2007-03-23 2012-09-25 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibitors
CN101784515A (zh) * 2007-08-03 2010-07-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为taar1配体的吡啶甲酰胺和苯甲酰胺衍生物
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
CN102219759B (zh) * 2010-04-16 2013-07-24 中国科学院上海药物研究所 芳基甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
EP2654749B1 (en) 2010-12-23 2017-05-10 The Board of Regents of The University of Texas System Methods for treating copd
WO2014182951A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Nimbus Apollo, Inc. Acc inhibitors and uses thereof
EP2994139B1 (en) 2013-05-10 2019-04-10 Gilead Apollo, LLC Acc inhibitors and uses thereof
JP6417401B2 (ja) 2013-05-10 2018-11-07 ギリアド アポロ， エルエルシー Ａｃｃ阻害剤及びその使用
TW201623257A (zh) 2014-05-09 2016-07-01 奧利安公司 藥理活性之喹唑啉二酮衍生物
WO2019165195A1 (en) 2018-02-22 2019-08-29 Srivastava Satish Combination therapy for the treatment of cancer
CN111499616B (zh) * 2020-05-07 2022-07-22 盐城工学院 一种芳杂环取代的喹唑啉酮衍生物及其合成方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1491510A (en) * 1973-12-14 1977-11-09 Hisamitsu Pharmaceutical Co 1-nitrophenylquinazoline-2,4(1h,3h)-diones
DE2652144A1 (de) * 1976-11-16 1978-05-18 Merck Patent Gmbh Neue chinazolindione
CA1161036A (en) * 1980-05-15 1984-01-24 Masayuki Ishikawa Quinazoline-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof
EP0040793B1 (en) * 1980-05-22 1985-08-28 Masayuki Ishikawa Novel quinazoline-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof
JPS58159480A (ja) * 1982-03-17 1983-09-21 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
DD232702A1 (de) * 1982-09-20 1986-02-05 Adw Ddr Verfahren zur herstellung von 1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2,4-dion-essigsaeuren, deren salzen und estern
US4490374A (en) * 1982-09-30 1984-12-25 Ortho Pharmaceutical Corporation 5,6-Dialkoxy-3,4-optionally substituted-2(1H)quinazolinones, composition and method of use
JPS59186963A (ja) * 1983-04-08 1984-10-23 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
GB8524663D0 (en) * 1985-10-07 1985-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI863917A0 (fi) 1986-09-29
CN86106984A (zh) 1987-05-20
HK6993A (en) 1993-02-05
CN1017242B (zh) 1992-07-01
DK158838C (da) 1991-01-14
IE59309B1 (en) 1994-02-09
JPH0482148B2 (hu) 1992-12-25
US4883800A (en) 1989-11-28
IL80213A0 (en) 1987-01-30
GB8524663D0 (en) 1985-11-13
DE3677452D1 (de) 1991-03-14
CA1289139C (en) 1991-09-17
DK158838B (da) 1990-07-23
FI90234C (fi) 1994-01-10
KR870003998A (ko) 1987-05-06
ATE60761T1 (de) 1991-02-15
NO171785B (no) 1993-01-25
EP0218999B1 (en) 1991-02-06
SU1588283A3 (ru) 1990-08-23
DK459086D0 (da) 1986-09-25
JPH01125322A (ja) 1989-05-17
ZA867043B (en) 1987-07-29
HUT41747A (en) 1987-05-28
ES2021266B3 (es) 1991-11-01
IE862520L (en) 1987-04-07
UA5562A1 (uk) 1994-12-28
IL80213A (en) 1991-06-30
JPH01131164A (ja) 1989-05-24
NO171785C (no) 1993-05-05
JPH05366B2 (hu) 1993-01-05
NO863980L (no) 1987-04-08
JPH0794447B2 (ja) 1995-10-11
KR940007270B1 (en) 1994-08-12
JPS6296476A (ja) 1987-05-02
SG112092G (en) 1992-12-24
NO863980D0 (no) 1986-10-06
EP0218999A2 (en) 1987-04-22
US4734419A (en) 1988-03-29
DK459086A (da) 1987-04-08
FI90234B (fi) 1993-09-30
EP0218999A3 (en) 1988-01-13
AU6358986A (en) 1987-04-09
FI863917A (fi) 1987-04-08
GR3001502T3 (en) 1992-11-23
AU596611B2 (en) 1990-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196972B (en) Process for producing new quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
KR100622323B1 (ko) 질소-함유헤테로고리화합물
US4818756A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
DE69232336T2 (de) Stickstoff enthaltende hydrocyclische verbindungen
EP0637300B1 (en) Antiproliferative quinazolines
JP2896532B2 (ja) 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法
US20100016354A1 (en) Novel oxadiazole derivatives and thiadiazole derivatives having neovascularization inhibitory activity
HU207999B (en) Process for producing quinazolin-3-alkanoic acids and pharmaceutical compositions containing them
WO2002016329A1 (fr) Nouveaux derives de phenylalanine
JPH02300182A (ja) ベンゾピラン誘導体およびその製造法
SK96494A3 (en) Piperazine and piperidine derivatives, and their use as antipsychotic
WO1999014203A1 (fr) Composes azotes a cycles condenses, procede de preparation de ces composes et medicaments
CZ20031334A3 (cs) Isochinolinové deriváty a jejich použití jako inhibitory
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
US4889851A (en) Benzothiadiazine compounds, and pharmaceutical composition comprising the same
US5574039A (en) Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents
JPH07242666A (ja) 複素環化合物
US4608375A (en) Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH11152275A (ja) 含窒素縮合環化合物、その製造法および剤
US5187276A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
JPH01157955A (ja) 新規複素環誘導体およびその製造法
WO1998045298A1 (en) Antiviral agents
KR100282153B1 (ko) 3-알킬피롤록3,2-씨퀴놀린유도체
CZ20003455A3 (cs) Indolové deriváty mající protivirovou účinnost

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee