SU1588283A3 - Способ получени производных хиназолина или их солей - Google Patents

Способ получени производных хиназолина или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU1588283A3
SU1588283A3 SU864028362A SU4028362A SU1588283A3 SU 1588283 A3 SU1588283 A3 SU 1588283A3 SU 864028362 A SU864028362 A SU 864028362A SU 4028362 A SU4028362 A SU 4028362A SU 1588283 A3 SU1588283 A3 SU 1588283A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
singlet
cooh
spectrum
tetrahydro
acetic acid
Prior art date
Application number
SU864028362A
Other languages
English (en)
Inventor
Хасимото Масаси
Оку Теруо
Ито Есикуно
Намики Такаюки
Савада Козо
Касахара Чиеси
Баба Юкихиза
Original Assignee
Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма) filed Critical Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1588283A3 publication Critical patent/SU1588283A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных хиназолина, в частности соединений общей ф-лы @ , где R 1 - в положении 7 или 8 - H, галоген, низша  алкоксигруппа и CF 3
R 2 - в положении 5 или 6 - H, галоген, низша  алкоксигруппа
R 3-нафтил(низший)алкил, фенил(низший)алкил,моно- или дизамещенный галогеном, низшей алкоксигруппой или CF 3
K-Z-C(O)-OH
A= сера или кислород
Y-Σ(О), Σ(S), сульфонил
Z-низший алкилен, обладающих ингибирующей активностью по отношению к альдоз-редуктазе, и может быть использовано в медицине. Цель изобретени  - создание новых веществ с активностью, не характерной дл  данного класса. Синтез ведут гидролизом защищенного карбоксила в соединении указанной формулы с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединени  малотоксичны (ЛД 50 = 1000 мг/кг) и могут быть использованы дл  лечени  диабетических осложнений - заживлени  ран, роговицы, катаракты, нейропатии, ретинопатии и нефропатии. 2 табл.

Description

этилацетатом. Экстракт промывают рассолом , сушат и выпаривают. Получен- ньй таким образом продукт очиш,ают путем перекристаллизации из диизопропи- лового эфира, получа  1,075 г 2-СЗ- (3,4-дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагид- ро-2,4-диоксохиназолин- 1-ил уксусной
кислоты. Т.пл. 225-227 С.
ИК-спектр (нуджол) , см : 1695, 1650, 1600.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м,д.: 4,88 (2Н, синглет); 5,13 (2Н, синглет); 7,17-8,20 (7Н, мультиплет).
2. (4-Бром-2-фторбензил)- ; 1 ,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо:шназо- лин-1-ил уксусна  кислота. Т.пл. 208210°С .
ИК-спектр (нуджол), см-1: 1730,
1700, 1660, 1610.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированньй), М.Д.: 4,90 (2Н, синглет); 5,17 (2Н, синглет); 6,9-8,1 (7Н, мультиплет).
3.2-(3-Бензил-1,2,3,4-тетрагидро2 ,4-диоксохиназолин-1-ил)уксусна  кислота. Т.пл. 222-223 С.
ИК-спектр (нуджол), см : 1725, 1700, 1655, 1605, 1480.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.: 4,87 (2Н, синглет); 5,15 (2Н, синглет)i 7,17-8,23 (9Н, мультиплет).
4.(3,4-Дихлорфенил)-1,2,3,4- тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил }- уксусна  кислота. Т.пл. 268 С.
ИК-спектр (нуджол), см : 1730, 1720, 1670, 1640, 1610. „
ЯМР-спектр (DMCO-дейтерированный) .М.Д.: 4,88 (2Н, синглет); 7,18-8,17
(7Н, мультиплет).
5. 2-СЗ-(3,4-ДихлорбензШ1)-1,2,3, 4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1- ил пропионова  кислота. Т.пл. 93 С.
ИК-спектр (нуджол), см : 1700, 1655, 1605.
ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), М.Д.: 1,70 (ЗН, дублет, J 7 Гц); 5,15 (2Н, синглет), 5,38 (1Ы, квартет , J 7 Гц) 7,00-8,37 (7Н, мультиплет ).
5 (3,4-Дихлорбензил)-1 ,2,3,
4-тетрагидро-2-оксо-4-тиоксохиназо- ЛИН-1-ИЛ уксусна  кислота. Т.пл. 253,5-254,5 С.
ИК-спектр (нуджол), см : 1705, 1680, 1660, 1600, 1585.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,95 (2Н, синглет)i 5,80 (2Н, синглет),7,20-8,70 (7Н, мультиплет).
0
5
0
5
Q
д
, .
45
50
55
7.2-СЗ-(4-Хлорбензил)-1,2,3,4-тет- рагидро-2,4-диоксохиназолин-1-илJyK- сусна  кислота. Т.пл. 229-230 с.
ИК-спектр (нуджол), см : 1725, 1705, 1660, 1600, 1480.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,90 (2Н, синглет); 5,13 (2Н, синглет) 7,23-8,23 ( 8Н, мультиплет) .
8.(2,6-Ддхлорбензил)-1,2,3, 4-тетрагидро-2,4- диоксохиназолин-1- ил уксусна  кислота. Т.пл. 273-275 С.
ИК-спектр (нуджол), см : 1720, 1660, 1605, 1475.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) , М.Д.: 4,85 (2Н, синглет); 5,40 (2Н, . синглет); 7,07-8,13 (7Н, мультиплет).
9.(3,5-Длхлорбензил)-1 ,2,3, 4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1- ил уксусна  кислота. Т.пл. 212-213 С.
, ИК-спектр (нуджол) , см : 1740, 1720, 1690, 1635, 1605, 1560, 1480.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м-.д.: 4,88 (2Н, синглет), 5,13 (2Н, синглет); 7,13-8,20 (7Н, мультиплет).
10.(2,4-Д xлopбeнзил)-1 ,2, 3,4-тетрагидро-2 ,4-диоксохиназ олин- 1-ил уксусна  кислота. Т.пл. 223 С.
ИК-спектр (нуджол), см : 1720, 1675, 1615.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,90 (2Н, синглет), 5,18 (2Н, синглет)5 7,00-8,15 (7Н, мультиплет).
11.(3,5-Дихлорбензил)-1,2, 3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин- 1-илЗуксусна  кислота. Т.пл. 207 С.
ИК-спектр (нуджол), см 1710,
1665, 1605.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,90 (2Н, синглет), 5,20 (2Н, синглет); 7,09-8,17 (7Н, синглет).
12.,2,3,4-Тетрагидро-3-(4-ме- токсибензил)-2,4-диоксохиназолин-1- ил уксусна  кислота. Т.пл. 213-215 С.
IiK-спектр (нуджол), см : 1720, 1700, 1660, 1600, 1480.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) М.Д.: 3,70 (ЗН, синглет); 4,88 (2Н, синглет)-, 5,08 (2Н, синглет); 6,90 (2Н, дублет, J 6 Гц); 7,30 (2Н, дублет, J 6 Гц); 7,22-8,22 (4Н, мультиплет).
13. ,2,3,4-Тетрагидро-3-(1- нафталметил)-2,4-диоксохиназолин-1- ил уксусна  кислота. Т.пл. 216-218 С.
ИК-спектр (нуджол), 1705, 1660, 1605.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) , М.Д.: 4,93 (2Н, синглет) , 5,67 (2Н,
51588283
синглет); 7,03-8,40 (11H, мультиплет), 13,20 (1Н, шир. синглет).
14. ,2,3,4-Тетрагидро-2,4-ди- оксо-3-(2-пиридилметил)хиназолин-1- ил уксусна  кислота. Т.пл. 220-223 С.
ИК-спектр (нуджол) , см- : 1710, 1660, 1610.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) М.Д.: 4,90 (2Н, синглет)} 5,27 (2Н, синглет)J 7,15-8,55 (8Н, мультиплет)
15.2-р-(4-Бром-2-фтррбензил)1 ,2,3,4-тетрагидро-7-метокси-2,4-ди- оксохиназолин-1-ил уксусна  кислота. Т.пл. 222-223 0.
ИК-спектр (нуджол) , см - : 1715, 1660, 1620.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) м.д.: 3,88 (ЗН, синглет); 4,88 (2Н, синглет); 5,12 (2Н, синглет); 6,83- 8,07 СбН, мультиплет).
16. (4-Бром-2-фторбензил) 1 ,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-2,4-ди- оксохиназолин-1-ил уксусна  кислота. Т.пл. 224-226.С.
ИК-спектр (нуджол), 1740, 1690, 1640, 1500, 1480.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) М.Д.: 3,83 (ЗН, синглет)-, 4,87 (2Н, синглет); 5,17 (2Н, синглет),- 6,87- 7,73 (6Н, мультиплет).
17.(4-Бром-2-,фторбензил)-6- хлор-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохи- назолин-1-ил уксусна  кислота. Т.пл. 238-239°С.
ИК-спектр (нуджол), см- : 1725, 1710 (плечо), 1665, 1605.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,88 (2Н, синглет); 5,15 (2Н, синглет)-, 7,05-8,12 (6Н, мультиплет).
18.(3,4-Дихлорбензил)-3,4- ДИГИДРО-3-ОКСО-2Н-1,2,4-бензотиадиа- зин-4-ил уксусной кислоты 1,1-диоксид Т.пл. 190 С.
ИК-спектр (нуджол), см : 1720, 1690, 1660.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 3,98 (2Н, синглет); 4,90 (2Н, синглет) 7,20-8,07 (7Н, мультиплет).
19.2- З-(2-Фтор-4-иодбензш1)1 ,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксох назо- лин-1-ил уксусна  кислота. Т. гш. 217°С.
ИК-спектр (нуджол), см- : 1765, 1705, 1645, 1605, 1480.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,87 (2Н, синглет); 5,13 (2Н, синглет)i 6,77-8,23 (7Н, -мультиплет).
8283
,
20. (4-Хлор-2-фторбензил)- 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназо- лин-1-ил уксусна  кислота. Т.пл.
2.15°С.
30
0
15
20
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,88 (2Н, синглет); 5,18 (2Н, синглет); 7,12-8,22 (7Н, мультиплет).
21.(4-Ером-3-хлорбензш1)- 10 1 2,3 ,4- гетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил уксусна  кислота. Т.пл. 233- 234°С.
ИК-спектр (нуджол), см- : 1696, 1680, 1600, 1470.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,93 (2Н, синглет)- 5,17 (2Н, синглет), 7,05-8,25 (7Н, мультиплет).22 .(2,3-Дихлор6ензил)-1,2, 3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин- 1-ил уксусна  кислота. Т.пл. .
ИК-спектр (нуджол), см- : 1720, 1700, 1660, 1600, 1480.
ЯМР-спектр (DKCO дейтерированный), М.Д.: 4,93 (2Н, синглет), 5,27 (2Н, синглет); 6,83-8,23 (7Н, мультиплет).
23. ,2,3,4-Тетрагидро-3-(4-ме- тилбензил)-2,4-диоксохиназолин-1-ил } уксусна  кислота. Т.пл. 223-224 с.
ИК-спектр Снуджол) , см- : 1725, 1700, 1655, 1605, 1480.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 2,27 (ЗН, синглет); 4,88 (2Н, синглет); 5,10 (2Н, синглет); 6,97- 8,20 (8Н,мультиплет),
24. (4-Хлор-3-метоксибензил)- 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин- 1 -ил уксусна  кислота. Т.пл.
л г / U л
5
0
5 1
184 С.
ИК-спектр (нуджол), см- : 1725, 1700, 1650, 1610.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) , М.Д.: 3,81 (ЗН, синглет), 4,92 (2Н, синглет); 5,18 (2Н, синглет); 6,78- 8,18 (7Н, мультиплет).
25. (3-Хлор-4-метоксибензил)- 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин- 1 -ил уксусна  кислота. Т.пл. 198 С.
ИК-спектр (нуджол), см- : 1740, 1695, 1640, 1605.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 3,83 (ЗН, синглет) 4,90 (2Н, синглет); 5,08 (2Н, синглет); 6,99- 8,15 (7Н, мультиплет).
26. (4-Бром-2-фторбензил)- 152,3,4-тетрагидро-8-метокси-2,4-диоксохиназолин- 1 -ил уксусна  кислота. Т.пл. 204-206 0.
ИК-спектр (нуджол), см : 1730, ; 700, 1660, 1600.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), .Д.: 3,83 (ЗН, синглет) ; 5,00 (2Н, инглет)i 5,15 (2Н, синглет); 7,13- ,80 (6Н , мультиштет) .
27.,2,3,4-Teтpaгидpo-2,4-ди- кco-3(2-тиeнилмeтил)xинaзoлйн-1-илJ ксусна  кислота. Т.пл. 248-250 С Q
(разлагаетс ). .
ИК-спектр (нуджол), см- : 1725, 1700, -1655, 1605.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) , М.Д.: 4,88 (2Н, синглет); 5,28 (2Н, 15 синглет); 6,87-8,23 (7Н, мультиплет); 12,67 (1Н, шир. синглет).
28. ,2,3,4-Teтpaгидpo-3-(2- нaфтилмeтил)- 2,4-диDкcoxинaзoлин-1- ил yкcycнa  кислота. Т.пл. 183-185 С. 20
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,92 (2Н, синглет); 5,33 (2Н, синглет); 7,23-8,23 (11Н, мультиплет).
29.2- 3-(4-Бром-2-фторбензил)-5- хлор-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохи- 25 назолин-1-ил уксусна  кислота. Т.пл.
217-218 С.
ИК-спектр (нуджол), см : 1725,
1700, 1660, 1590.
30.. (4-Бром-2-фторбензил)- 30 1 ,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-2,4-ди- оксохиназолин-1-ил уксусна  кислота.
Т.пл. 253-255°С.
ИК-спектр (нуджол), см : 1735, 1700, 1640, 1600.35
ЯМР-спектр (DMCO дейтер,урованньш) , М.Д.: 3,83 (ЗН, синглет)j 4,83 (2Н, синглет)J 5,08 (2Н, синглет); 6,80- 7,80 (6Н, мультиплет).
Пример 2. Смесь этилового Q эфира 2- СЗ-(4-бром-2-фторбензил)-7- хлор-1 ,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохи- назолин-1-ил уксусной кислоты (249 г), и 795 мл водного 1 н. раствора гид- роксида натри  в 1,6 л метанола кип - 45 т т с обратным холодильником 30 мин при перемешивании. Растворитель выпаривают , остаток раствор ют в гор чей воде (5 л). Водный раствор выливают в 3 л охлажденной льдом 0,5 н. д хлористо-водородной кислоты Осадок отфильтровывают и перекристаллизовы- вают из смеси 6 л этанола и 3 л воды, получают 198 г (4-бром-2-фтор- бензил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро- 2,4-диоксокиназолин-1-ил уксусной кислоты. Т.пл. 223-224 С.
ИК-спектр (нуджол) , .см - : 1720, 1700, 1660, 1600.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный;. М.Д.: 4,88 (2Н, синглет) 5 ,12 (2Н, синглет); 7,05-8,12 (6Н, мультиплет). Пример 3. Раствор этилового эфира (4-бром-2-фторбензил)-7- хлор-1 ,2 ,3,4-тeтpaгидpo-2,4-диoкcoxи- нaзoлин-1-илЗyкcycнoй кислоты (69 г) и 191 мл водного 1 н, раствора гид- роксида натри  в 350 мл этилового спирта перемешивают 3 ч при 60 С. После охлаждени  до осадок отфильтровывают , промывают водой и сушат над п тиокисью фосфора. После перекристаллизации из 360 мл воды полу- чают 39,2 г натриевой соли (4- бром-2-фторбензил)-7-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-2 ,4-диоксохиназолин-1-илJ уксусной кислоты. Т.пл. выше 300°С.
ИК-спектр (нуджол), см- : 3500, 1705, 1670, 1610.
ЯМР-спектр (в т желой воде), м.д.: 4,66 (2Н, синглет); 5,21 (2Н, синглет ); 7,1-7,4 (6Н, мультиплет)-, 8,04 (1Н, дублет, J 9 Гц).
Пример 4. Получают следующие соединени .
1 . Раствор этилового эфира бром-3-(4-бром-2-фторбензил)-1,2,3,4- тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил уксусной кислоты (3,0 г) и 5,83 мл водного 1 н. раствора гидроксида натри  в 69,6 мл метанола кип т т с обратным холодильником 1 ч при перемешивании . После охлаждени  растворитель выпаривают, полученный остаток подкисл ют 1 н. водной хлористо-водородной кислотой и экстрагируют этил- ацетатом. Экстракт промывают рассолом и сушат. После удалени  растворител  остаток подвергают перекристаллизации из смеси этилацетата и н-гексана и получают 2,36 г 2- 7-бром-3-(4-бром- 2-фторбензил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4- диоксохиназолин-1-ил уксусной кислоты . Т.пл. 217 С.
ИК-спектр (нуджол), 1725, 1710, 1660, 1600, 1580, 1490. ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) М.Д.: 4,90 (2Н, синглет)j 5 ,13 (2Н, синглет); 7,14 (1Н, дв.дублет, J 8,8 Гц)} 7,34 (1Н, дублет, J - 8 Гц), 7,50-7,58 (2Н, мультиплет) ,- 7,78 (1Н, синглет); 7,99 (1Н, дублет
J 8 Гц).
2. 2-,3-( 4-Бром-2-фтор бен зил)1 ,2,3,4-тетрагидро-7-иод-2 ,4-диоксо- хиназолин-1-ил уксусна  кислота. Т.пл. 251-252,5°С.
ИК-спектр (нуджол), см- : 1710 1670, 1600, 1580, 1490.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированньй) М.Д.: 4,89 (2Н, сйнглет); 5,13 (2Н синглет) 7,13 (1Н, дв.дублет, J 8,8 Гц), 7,34 (1Н, дублет, J - 8 Гц) 7,55 (1Н, дублет, J 8 Гц) 7,75 (2Н, мультиплет); 7,89 (1Н, син глет).
2-CЗ-(4-Бpoм-2-фтopбeнзшl)-7- фтop- 1,2,3,4-тетра гидро-2,4-диоксо- хйназолин-1 -ил уксусна  кислота. Т. пл . 210-2110С.
ИК-спектр (нуджол), смм : 1710 1660, 1580, 1360.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированкый) М.Д.: 3,50 (1Н, шир.синглет); 4,87 (2Н, синглет); 5,14 (2Н, синглет); :..7, 10-7,56 (5Н,. мультиплет); 8,15 (1Н в дублет, J 6,6 и 7,5 Гц),
4. -2- С7-ХЛОР-3- (2-фтор-4-иодбензил )-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохи- назолин-1-ил уксусна  кислота. Т пл 232-233 С.
ИК-спектр (нуджол), см- : 1730 1710, 1670, 1610.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) М.Д.: 4,90 (2Н, синглет); 5,12 (2Н синглет)J 6,93-8,10 (6Н, мультиплет).
5.2-С7-Хлор-3-(2-фтор-3-иодбен- зил)-1 ,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохи- назолин-1-ш1 уксусна  кислота. Т.пл.
ИК-спектр (нуджол), 1720 1700, 1660, 1600.
6.2-С7-Хлор-3-|(3-хлор-4-иодбен- зил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохи- нaзoлин-1-шIJyкcycнa  кислота. Т пп .
40 . ИК-спектр (нуджол), см - : 1725 (плечо), 1710, 1675, 1600, 1570.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.:. 4,90 (2Н, синглет), 5,12 (2Н, синглет)i 6,90-7,70 (ЗН, мультиплет)
Tm/.Tr.
ИК-спектр (нуджол), см- : 1725 1710, 1665, 1605, 158.0.
7.2- (7-Хпор-3- 4-хлор-3-(трифторд ::±:;;: л1 :: & л: ,1 -« - -, « « -- ш1 Уксусна  кисло- лет),- 13,30 (1Н, шир .синглет).
14. 2- 7-Бром-3-(2-фтор-4-иодбен- зил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохи- назолин-1-ил уксусна  кислота. Т.пл 252-253 с.
ИК-спектр (нуджол), см- : 1715, . 1675, 1600.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,90 (2Н, синглет); 5,12 (2Н,
55
та. Т.пл. 212-213°С.
ИК-спектр (нуджол), см : 1720 1705, 1660, 1600, 1575.
8.2-{7-Хлор-3- 3,5-бис(трифтор- ..Г метил)бензш13-1,2,3,4-тетрагидро-2,4- ° диоксохиназолин-1-илЬксусна  кислота . Т.пл. 202-203 С.
ИК-спектр (нуджол), см : 1740 1700, 1650, 1605, 1590.
9.(4-Бром-2-фторбензил)-8- хлор-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохи- назолин-1-ш1 уксусна  кислота. Т.пл 212-215 0.
синглет), 6,96 (1Н, триплет, J « 8 Гц), 7,50 (2Н, триплет, J 8 Гц); 7,64 .(1Н, дублет, J 10 Гц); 7,78 (1Н, синглет)-, 7,98 (1Н, дублет, J - 8 Гц).
1588283
10
20
ИК-спектр (нуджол), см- : 1730, 1710, 1670, 1605 (плечо), 1595.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), 5 М.Д.: 5,03 (2Н, синглет); 5,12 (2Н, синглет)i 7,10-8,23 (6Н, мультиплет).
10. (4-Бром-2-фторбензил)- 6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-ди- оксохиназолин-1-ил уксусна  кислота. ,0 Т.пл.. .
ИК-спектр (нуджол), см-i: 1720, 1675, 1600, 1570, 1485.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,90 (2Н, синглет); 5,13 (2Н 15 синглет),. 7,17 (1Н, дв.дублет, J 8,8 Гц); 7,34 (1Н, дублет, J - 8 Гц),- 7,55 (1Н, дублет, J 8 Гц); 7,93 (1Н,. синглет); 8,19 (1Н, синглет ) .
11. (4-Бром-2-фторбензил)- 5,7-ДИХЛОР-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-ди- оксохиназолин-1-ил уксусна  кислота Т.пл. 238-239 С.
ИК-спектр (нуджол), 3250 1730, 1710, 1670, 1665 (плечо), 1605, 1590, 1570.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,92 (2Н, синглет); 5,10 (2Н, синглет); 7,13-7,63 (5Н, мультиплет). 30 12. (4-Бром-2-фторбензил)-7- трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-2 ,4- диоксохиназолин-1-ил уксусна  кислота . Т.пл. 230-231 с.
ИК-спектр (нуджол), см- : 1700 5 1660, 1580, 1360.
13. ,7-Дихлор-3-(2-фтор-4- иодбензил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-ди- оксохиназолин-1-ил уксусна  кислота. Т.пл. 255-2574.
0 . ИК-спектр (нуджол), см - : 1725 (плечо), 1710, 1675, 1600, 1570.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.:. 4,90 (2Н, синглет), 5,12 (2Н, синглет)i 6,90-7,70 (ЗН, мультиплет)
Tm/.Tr..ч
25
- -, « « --ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,90 (2Н, синглет); 5,12 (2Н,
синглет), 6,96 (1Н, триплет, J « 8 Гц), 7,50 (2Н, триплет, J 8 Гц); 7,64 .(1Н, дублет, J 10 Гц); 7,78 (1Н, синглет)-, 7,98 (1Н, дублет, J - 8 Гц).
10
111588283 5. 2- 7-Фтор-3-(2-фтор-4-иодбен- зил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохи- :назолин-1-ил уксусна  кислота. Т.пл.
:214-215 С.
: ИК-спектр (нуджол), см Ч 3480,
|l710, 1660, 1620, 1600.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированкыи;, М.Д.: 4,9 (2Н, синглет); 5,1 (2Н, сингл.ет) 7,0 (1Н, дв.дублет, J - 8,8 Гц)} 7,2 (1Н, дв.дублет, J - 8,8 Гц), 7,4-7,7 (ЗН, мультиплет); 8,Г(1Н, дв.дублет, J 7,8 Гц,1.
16. 2-СЗ-(2-Фтор-4-иодбензил)-7- иод-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохи- назолин-1-ил уксусна  кислота. Т.пл.
279-28l c.
ИК-спектр (нуджол), см-1: 171Ь, 1680, 1600, 1340, 1260, 840.
ЯМР-спектр (DMCO дейтерированньш), М.Д.: 4,90 (2Н, синглет)-, 5,12 (2Н, синглет), 6,96 (1Н, триплет, J 8 Гц) 7,46-7,89 (54, мультиплетЬ Пример 5. Получают следующие соединени .
1. Смесь 1,5 г этилрвогр эфира 2- Г(2-N-бeнзилкapбaмoил)aнилинoЗyкcyc- нoй кислоты и 2,85 г Н,К -тиокарбонил- диимидазола перемешивают при 120 С 30 мин. После охлаждени  реакционную смесь разбавл ют хлороформом и раздел ют хроматографически на силикагеле. При элюировании хлороформом получают этиловый эфир 2-(3-бензил-1,2,3,4П р и м е р 6. Смесь этилового эфира (3,4-дихлорбензил)-1 ,2,3, 4-тетрагидро-2,4-дитиоксохиназолин- 1-илЗуксусной кислоты (85 мг) , 0,5мл водного 1 н. раствора гидроксида натри  и 1 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь выливают в смесь этилацета га и 0,5 н. хлористо-водородной кислоты. Органический слой отдел ют, промывают его водой и рассолом и сушат над сульфа-. том магни . Растворитель удал ют и 15 остаток подвергают кристаллизации из хлороформа, получа  36.мг (3,4- дихлорбензил) - 1,2,3,4-тетрагидро-2,4- дитиоксохиназолин-1-ил уксусной кислоты . Т.пл. 222-223 с (разлагаетс ). ИК-спектр (нуджол), 1710,
1685.
 Мр-спектр (DMCO дейтерированныи;, М.Д.: 5,54 (2Н, шир.синглет) 5,75 (2Н, синглет),- 7,17-7,60 (5Н, мультиплет ) 7,88 (1Н, триплет, J 7 Гц), 8,16 (1Н, дублет, J 8 Гц).
Испытание вне организма.
Метод ферментативного анализа. Используют следуюш;ие реагенты, мл: 0,5 М фосфатный буфер (рН 6,2) 0,1; раствор сульфата лити  2,0 М 0,2; предлагаемое -соединение (растворено в физиологическом солевом растворе) 0,1; раствор фермента (раствор альдоз20
25
30
V/ t U Cl i- - - t ----- - 14.тетрагй др;-4-оксо-2-тиоксохнназолин-редуктазы , приготовленный, как рписа; ; )укосной кислоты, смесь этилово- но) 0,5; 60 мМ В,Ь-глицеральдегида
I гил /jr- -:7
го эфира 2-(3-бензил-1,2,3,4-тетра- гидро-4-оксо-2-тиоксохиназолин-1-ил)- уксусной кислоты и 2 мл 1 н. раствора гидроксида натри  в 10 мл метанола перемешивают 4 ч при комнатной температуре . Реакционную смесь выливают в разбавленную хлористо-водородную кислоту и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают рассолом и сушат. При удалении растворител  получают 280 мг 2-(3-бензил-1,2,3,4-тетрагид- ро-4-оксо-2-тиоксохиназолин-1-ил)уксусной кислоты. Т.пл. 194-197 С, ИК-спектр (нуджол), см- : 1720,
1700. .
ШР-спектр (дейтерометанол) , м.д.:
4,90 (2Н, синглет); 5,20 (2Н, синглет ); 7,00-7,50 (9Н, мультиплет).
2. 2-Р-(З,4-Дихлорбензил)-1 ,2,3, 4-тетрагидро-4-оксо-2-тиоксохиназо- ЛИН-1-ИЛ уксусна  кислота. Т.пл. 105ПО С ..,
ИК-спектр (хлороформ): 1700 см .
40
пи/ vv. J. - - 5 - ---,..
0,05; 2,5 мМ никотинамидадениндинук- леотид фосфата (НАД.Ф, восстановленна  форма) 0,05.
Указанные реагенты смешивают и подвергают взаимодействиют при 35 С в течение 2 мин, причем уменьшение количества НАДФ измер ют автоматически анализатором скорости реакции (мо- 45 дель Эл-Кей-Би-8600, торговый знак фирма Эл-Кей-Би Продуктер Эй.Би ). За единицу ферментативной активности прин то изменение степени поглощени  на 0,001 в минуту.
50 Метод приготовлени  раствора фермента .
Удал ют  дра из глаз кролика и собирают их. Эти хрусталики гомогенизируют с трем  объемами дистиллированной воды при (все последуюш;ие операции также провод т при 4 С) и центрифугируют с ускорением 10 000 G в течение 60 мин. Жидкость над осадком подвергают диализу против 2 л
10
83 -
П р и м е р 6. Смесь этилового эфира (3,4-дихлорбензил)-1 ,2,3, 4-тетрагидро-2,4-дитиоксохиназолин- 1-илЗуксусной кислоты (85 мг) , 0,5мл водного 1 н. раствора гидроксида натри  и 1 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь выливают в смесь этилацета га и 0,5 н. хлористо-водородной кислоты. Органический слой отдел ют, промывают его водой и рассолом и сушат над сульфа-. том магни . Растворитель удал ют и 15 остаток подвергают кристаллизации из хлороформа, получа  36.мг (3,4- дихлорбензил) - 1,2,3,4-тетрагидро-2,4- дитиоксохиназолин-1-ил уксусной кислоты . Т.пл. 222-223 с (разлагаетс ). ИК-спектр (нуджол), 1710,
1685.
 Мр-спектр (DMCO дейтерированныи;, М.Д.: 5,54 (2Н, шир.синглет) 5,75 (2Н, синглет),- 7,17-7,60 (5Н, мультиплет ) 7,88 (1Н, триплет, J 7 Гц), 8,16 (1Н, дублет, J 8 Гц).
Испытание вне организма.
Метод ферментативного анализа. Используют следуюш;ие реагенты, мл: 0,5 М фосфатный буфер (рН 6,2) 0,1; раствор сульфата лити  2,0 М 0,2; предлагаемое -соединение (растворено в физиологическом солевом растворе) 0,1; раствор фермента (раствор альдоз20
25
30
V/ t U Cl i- - - t ----- - 14.редуктазы , приготовленный, как рписа но) 0,5; 60 мМ В,Ь-глицеральдегида
0
пи/ vv. J. - - 5 - ---,..
0,05; 2,5 мМ никотинамидадениндинук- леотид фосфата (НАД.Ф, восстановленна  форма) 0,05.
Указанные реагенты смешивают и подвергают взаимодействиют при 35 С в течение 2 мин, причем уменьшение количества НАДФ измер ют автоматически анализатором скорости реакции (мо- 45 дель Эл-Кей-Би-8600, торговый знак фирма Эл-Кей-Би Продуктер Эй.Би ). За единицу ферментативной активности прин то изменение степени поглощени  на 0,001 в минуту.
50 Метод приготовлени  раствора фермента .
Удал ют  дра из глаз кролика и собирают их. Эти хрусталики гомогенизируют с трем  объемами дистиллирован- ной воды при (все последуюш;ие операции также провод т при 4 С) и центрифугируют с ускорением 10 000 G в течение 60 мин. Жидкость над осадком подвергают диализу против 2 л
131588283
0,05 М раствора соли, и диализованный раствор используют в качестве раствора фермента.
Результаты испытани  представлены в табл. 1. Кажда  величина ИКу (М) представл ет собой концентрацию веществ , при которой активность альдоз- редуктазы ингибируетс  на 50%.
Q Л
Испытание в организме. Определ ют ингибирующее действие медикамента на накопление сорбитола в седалищном нерве.
Самцам крыс Спрагью-Доулей (возраст 6 нед.) не дают пищи в течение 24 ч р затем превращают их в диабетков путем внутрибрющинной инъекции (2 мл/кг) стрептозотоцина (75 мг/кг растворенного в 0,002 М цитратном буферном растворе (рН 4,5). Через 7 сут после инъекции стептозотоцина определ ют содержание глюкозы в крови , отбира  кровь из хвостовой вены Крыс с содержанием глюкозы в крови свьщге 300 мг/дл используют в качестве животных с диабетом, индуцированным стрептозотоцином. Животных с диабетом произвольно раздел ют на две группы А и В.
Медикамент суспендируют в водном 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы и ввод т перорально ка адой крысе в группе А раз в день в течение 5 сут (диабетические крысы, обработанные медикаментом).
Каждой крысе в группе В и нормальным крысам дают носитель - 0,5%-ный водный раствор метилцеллюлозы (необработанные диабетические крысы и контрольные крысы).
Через 6 ч после последнего введени  медикамента или носител  животных убивают и определ ют аналитическ содержание сорбитола в седалищном нерве. Процент ингибировани  I накоплени  сорбитола в седалищном нерве дл  медикамента рассчитывают следующим образом:
1 (-|-Е-р-).100,
где S - содержание сорбитола в седалищном нерве необработанных диабетических крыс; 5д - содержание сорбитола в седалищном нерве диабетических крыс, обработанных медикаментом;
1
К - содержание сорбитола в седалищном нерве контрольных крыс, Результаты испытани  представлены в табл. 2.
Тест на острую токсичность. Дл  проведени  теста используют (4-бром-2-фторбензил)-7-хлор- 1 2,3,4-тетрагидро-2-, 4-диоксохиназо- Q ЛИН-1-ил уксусную кислоту.
После того, как крысам SD-штамма (одна группа 5 животных) орально ввели 0,5%-ную метилцеллюлозную суспензию , содержащую тестовое соединение, 5 крыс наблюдали в течение 2 нед.
Полученные результаты: LDr-g 1000 мг/кг. Результаты теста показывают , что тестовое соединение  вл етс  низкотоксичным.
0 Таким образом, предлагаемые соединени   вл ютс  малотоксичными.
Полученные производные хиназолина и их фармацевтически приемлемые соли обладают ингибирующей активностью по 5 отношению к альдозредуктазе и представл ют ценность, например, дл  терапевтического лечени  диабетических осложнений, таких как заживление повреждений и ран роговицы, катаракты, 0 нейропатии, ретинопатии, .нефропатии, особенно катаракты и нейропатии.
35

Claims (1)

  1. Формула изобретени  Способ получени  производных хиназолина общей формулы
    0
    5
    0
    5
    где R
    присоединен к хиназолиновому кольцу в положении 7 или 8 и означает атом водорода, галоген , низший алкокси и R присоединен к хиназолиновому кольцу в положении 5 или 6 и означает атом водорода, галогена , низшую алкоксигруппу; RJ - нафтил(низший)алкил или фенил- (нйзший)алкил, замещенньй одним или двум  заместител ми, выбранными из галогена, низшей алкоксигруппы или CFj;
    А - атом кислорода или серы;
    Y - карбонил, тиокарбонил или сульфонил; низший алкилен.
    Z или их солей, о т л и ч а с   тем, что соединение
    ю щ и и
    Z-R:
    15882831
    где R,,, Rj, A, Y и Z имеют ука,эанные значени ;
    Ч
    эанные значени ;
    R,l - защищенна  карбоксигруппа, подвергают гидролизу с выделением целевого продукта в свободном виде или в ввде соли.
    Таблица 1 Результаты испытани 
    CHj-COOH
    .
    ХНг
    С1
    ,-соон
    СН2-«
    -Вг
    СНо о F
    СН2-СООН
    СНп
    сНз-соон
    о .С1
    -СНо
    CHj-COOH, о
    .
    С1
    CHj-COOH
    .0 -С1.
    СНз .;,
    оС1
    CHj-COOH
    н,с-о..ууо
    UVN т сн
    о F
    CHj-COOH
    Вг
    НзС-0
    сн
    2 F
    5,4«10- 1-1
    4,8 10-51-2
    1,1х10-«1-6
    2,8МО-11-7
    8,2«10
    -9
    1-9
    1,9ИО 1-10
    5,4x10-91-15
    6,2К10 1-16
    СН,
    Продолжение табл.1
    6,8x10-91-29
    CHg-COOH
    CHj-COOH
    7,6к10-91-30
    3,7 И 0-9
    3,1x10-9А-1
    4,0x10-94-2
    2,6 10-54-3
    2,3x10-9А-4
    4,5x10-94-5
    2,5 10-94-6
    5,0x10-94-7
    3,Ох10-«4-9
    СН,-СООН
    I
    С1СНо-СООН
    I
    СИз-СООЦ
    о .1
    „т
    СИ
    о
    CHj-COOH
    S С1
    СН,
    CIlj-COOH
    CHj- Cl
    Продолжение табл.1
    Т П
    i.Bj-V..
    3,4x10- А-10
    2,9МО-ЭА-11
    5,1x10-94-12
    3,5.10- 4-13
    1-9
    3,140 4-14
    2,8x10-54-15
    3,2МО-54-16
    .5,
    ,С1
    1,
    23
    1588283Таблица 2
    1-19
    4-1
    2
    24
    32 32 32
    101
    103
    99
SU864028362A 1985-10-07 1986-10-03 Способ получени производных хиназолина или их солей SU1588283A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858524663A GB8524663D0 (en) 1985-10-07 1985-10-07 Quinazoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1588283A3 true SU1588283A3 (ru) 1990-08-23

Family

ID=10586291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864028362A SU1588283A3 (ru) 1985-10-07 1986-10-03 Способ получени производных хиназолина или их солей

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4734419A (ru)
EP (1) EP0218999B1 (ru)
JP (3) JPS6296476A (ru)
KR (1) KR940007270B1 (ru)
CN (1) CN1017242B (ru)
AT (1) ATE60761T1 (ru)
AU (1) AU596611B2 (ru)
CA (1) CA1289139C (ru)
DE (1) DE3677452D1 (ru)
DK (1) DK158838C (ru)
ES (1) ES2021266B3 (ru)
FI (1) FI90234C (ru)
GB (1) GB8524663D0 (ru)
GR (1) GR3001502T3 (ru)
HK (1) HK6993A (ru)
HU (1) HU196972B (ru)
IE (1) IE59309B1 (ru)
IL (1) IL80213A (ru)
NO (1) NO171785C (ru)
SG (1) SG112092G (ru)
SU (1) SU1588283A3 (ru)
UA (1) UA5562A1 (ru)
ZA (1) ZA867043B (ru)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8524663D0 (en) * 1985-10-07 1985-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives
MX7829A (es) * 1986-08-21 1993-08-01 Pfizer Quinazolindionas y piridopirimindionas y procedimiento para su preparacion
US4889851A (en) * 1986-11-21 1989-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co, Ltd. Benzothiadiazine compounds, and pharmaceutical composition comprising the same
US4931440A (en) * 1987-07-29 1990-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Uricosuric composition
AU599515B2 (en) * 1987-09-16 1990-07-19 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thienopyrimidine derivatives
JP2621460B2 (ja) * 1988-02-29 1997-06-18 藤沢薬品工業株式会社 利尿または降圧剤
US5324747A (en) * 1992-07-15 1994-06-28 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted anilines, inhibitors of phospholipases A2
KR950703539A (ko) * 1992-09-28 1995-09-20 알렌 제이. 스피겔 당뇨병 합병증 치료용 치환된 피리미딘(substituted pyrimidines for control or diabetic complications)
DE19532052C2 (de) * 1995-08-31 1998-11-19 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten
US5973189A (en) * 1995-08-31 1999-10-26 Clariant Gmbh Monoesters of carboxymethylene anthranilic acids and process for preparing the same
DE69614986T2 (de) * 1995-12-26 2002-04-25 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur Herstellung von Isatosäureanhydriden
US6201121B1 (en) 1995-12-28 2001-03-13 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Process for the preparation of 3-dihalobenzyl-2,4-quinazolinedione derivatives
CA2196510C (en) * 1996-02-01 2000-08-01 Masashi Komatsu Process for producing dioxoquinazolines
DE19650975A1 (de) * 1996-12-09 1998-06-10 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte Benzamide und deren Anwendung
NZ525021A (en) * 1997-04-15 2004-05-28 Csir Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity
US6444816B1 (en) 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
US6403598B1 (en) * 1998-01-30 2002-06-11 R-Tech Ueno, Ltd. Ophthalmic composition
AU2129500A (en) * 1999-01-25 2000-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Eye drops
US6339088B1 (en) 1999-02-18 2002-01-15 R-Tech Ueno. Ltd. Composition for treatment of external secretion disorders except hypol acrimation
RU2001127308A (ru) * 1999-03-09 2004-02-27 Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP) Способ получения производных хиназолина или их солей
GB2396815B (en) * 1999-10-27 2004-09-08 Phytopharm Plc A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6380200B1 (en) 1999-12-07 2002-04-30 Pfizer, Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications
GB2363985B (en) * 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
SK6092003A3 (en) 2000-11-30 2004-07-07 Pfizer Prod Inc Combination of GABA agonists and aldosereductase inhibitors
WO2002098462A1 (fr) * 2001-06-01 2002-12-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contenant un inhibiteur d'aldose reductase en tant qu'agent actif destines a des troubles de demyelinisation ou des troubles associes a la demyelinisation
JP2005529076A (ja) * 2002-02-15 2005-09-29 サイトキネティクス・インコーポレーテッド キナゾリノンの合成
MXPA04011074A (es) * 2002-05-09 2005-06-08 Cytokinetics Inc Compuestos de pirimidinona, composiciones y metodos.
WO2003097053A1 (en) 2002-05-09 2003-11-27 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
AU2003290507A1 (en) * 2002-05-10 2004-04-08 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
EP1513820A4 (en) * 2002-05-23 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
CA2489367A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
WO2004009036A2 (en) * 2002-07-23 2004-01-29 Cytokinetics, Inc. Compounds compositions and methods
JP2005536553A (ja) * 2002-08-21 2005-12-02 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
JP2006501306A (ja) * 2002-09-30 2006-01-12 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
JP2007510652A (ja) * 2003-11-03 2007-04-26 サイトキネティクス・インコーポレーテッド ピリミジン−４−オン化合物、組成物、および方法
US20050148593A1 (en) * 2003-11-07 2005-07-07 Gustave Bergnes Compounds, compositions, and methods
WO2005061460A1 (en) * 2003-12-08 2005-07-07 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US20070010537A1 (en) * 2004-08-20 2007-01-11 Kazumasa Hamamura Fused pyramidine derivative and use thereof
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
CA2656357C (en) * 2006-07-19 2014-05-06 E.I. Du Pont De Nemours And Company Process for making 3-substituted 2-amino-5-halobenzamides
ATE518544T1 (de) 2007-03-12 2011-08-15 Zadec Aps Rotbusch-extrakt gegen diabetes
US8273746B2 (en) * 2007-03-23 2012-09-25 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibitors
KR101167773B1 (ko) * 2007-08-03 2012-07-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ１ 리간드로서의 피리딘카복스아마이드 및 벤즈아마이드 유도체
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
CN102219759B (zh) * 2010-04-16 2013-07-24 中国科学院上海药物研究所 芳基甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2012088525A2 (en) 2010-12-23 2012-06-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating copd
WO2014182951A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Nimbus Apollo, Inc. Acc inhibitors and uses thereof
CN105358152A (zh) 2013-05-10 2016-02-24 尼普斯阿波罗有限公司 Acc抑制剂和其用途
CA2911932A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Nimbus Apollo, Inc. Acc inhibitors and uses thereof
TW201623257A (zh) 2014-05-09 2016-07-01 奧利安公司 藥理活性之喹唑啉二酮衍生物
CN111499616B (zh) * 2020-05-07 2022-07-22 盐城工学院 一种芳杂环取代的喹唑啉酮衍生物及其合成方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016166A (en) * 1973-12-14 1977-04-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 1-Nitrophenylquinazoline-2,4(1H,3H)-diones
DE2652144A1 (de) * 1976-11-16 1978-05-18 Merck Patent Gmbh Neue chinazolindione
CA1161036A (en) * 1980-05-15 1984-01-24 Masayuki Ishikawa Quinazoline-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof
EP0040793B1 (en) * 1980-05-22 1985-08-28 Masayuki Ishikawa Novel quinazoline-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof
JPS58159480A (ja) * 1982-03-17 1983-09-21 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
DD232702A1 (de) * 1982-09-20 1986-02-05 Adw Ddr Verfahren zur herstellung von 1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2,4-dion-essigsaeuren, deren salzen und estern
US4490374A (en) * 1982-09-30 1984-12-25 Ortho Pharmaceutical Corporation 5,6-Dialkoxy-3,4-optionally substituted-2(1H)quinazolinones, composition and method of use
JPS59186963A (ja) * 1983-04-08 1984-10-23 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
GB8524663D0 (en) * 1985-10-07 1985-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент DE № 2652144, кл. С 07 D 239/96, опублик. 18.05.78. Бюл ер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Т. 2. - М.: Мир, 1973, с. 223-227.,, *

Also Published As

Publication number Publication date
DE3677452D1 (de) 1991-03-14
DK158838B (da) 1990-07-23
EP0218999A2 (en) 1987-04-22
FI863917A0 (fi) 1986-09-29
JPH0794447B2 (ja) 1995-10-11
JPH0482148B2 (ru) 1992-12-25
HK6993A (en) 1993-02-05
HUT41747A (en) 1987-05-28
DK158838C (da) 1991-01-14
DK459086A (da) 1987-04-08
ATE60761T1 (de) 1991-02-15
FI90234C (fi) 1994-01-10
IE59309B1 (en) 1994-02-09
ES2021266B3 (es) 1991-11-01
JPS6296476A (ja) 1987-05-02
CA1289139C (en) 1991-09-17
IL80213A0 (en) 1987-01-30
GR3001502T3 (en) 1992-11-23
AU596611B2 (en) 1990-05-10
HU196972B (en) 1989-02-28
FI863917A (fi) 1987-04-08
FI90234B (fi) 1993-09-30
NO863980D0 (no) 1986-10-06
JPH05366B2 (ru) 1993-01-05
KR870003998A (ko) 1987-05-06
ZA867043B (en) 1987-07-29
EP0218999B1 (en) 1991-02-06
UA5562A1 (ru) 1994-12-28
NO171785C (no) 1993-05-05
NO171785B (no) 1993-01-25
CN1017242B (zh) 1992-07-01
GB8524663D0 (en) 1985-11-13
EP0218999A3 (en) 1988-01-13
JPH01125322A (ja) 1989-05-17
IL80213A (en) 1991-06-30
AU6358986A (en) 1987-04-09
JPH01131164A (ja) 1989-05-24
DK459086D0 (da) 1986-09-25
US4883800A (en) 1989-11-28
IE862520L (en) 1987-04-07
KR940007270B1 (en) 1994-08-12
NO863980L (no) 1987-04-08
CN86106984A (zh) 1987-05-20
US4734419A (en) 1988-03-29
SG112092G (en) 1992-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1588283A3 (ru) Способ получени производных хиназолина или их солей
SU1272984A3 (ru) Способ получени производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей
JPS6035350B2 (ja) 右旋性スピローヒダントイン
EP1116722B1 (en) [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE DERIVATIVES
JP2513989B2 (ja) 新規なピリドチアジアジン、それらの製造法、およびそれらを含む医薬組成物
NO163406B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinonderivater.
EP2694476A1 (en) Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
JPH0141629B2 (ru)
FI93013B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridopyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi
CZ20003614A3 (cs) Acylbenzoxaziny pro zvýšení synaptické odezvy
EP0014079B1 (en) Spiro-quinolylhydantoins, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
IE54441B1 (en) 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinones
EP0204534B1 (en) Quinazolinone compounds and processes for the preparation thereof
EP0242230B1 (en) Pyrido [1,2-a] pyrimidine derivatives
DE69833429T2 (de) Chinolin-leukotrien-antagonisten
SU1355131A3 (ru) Способ получени замещенных производных карбокситиазоло[3,2-а]пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей
KR900008841B1 (ko) 아졸리딘디온 유도체
DE2746750C2 (ru)
US3946019A (en) 7H-Indolizino [5,6,7-IJ]isoquinoline derivatives
JP3195455B2 (ja) キノリン−３−酢酸誘導体、その製造法と用途
NO164101B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetracykliske spiro-hydantoin-derivater.
IE49659B1 (en) Spiro-quinolone hydantoins,pharmaceutical compositions containing them,and processes for their preparation
US4593099A (en) (Tetrazolyl) thienopyridinones
SU1739851A3 (ru) Способ получени производных тиено(3 @ ,4 @ :4,5)имидазо(2,1- @ )тиазола
NO152652B (no) Analogifremgamgsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cycloalkenchromonderivater