JP2513989B2 - 新規なピリドチアジアジン、それらの製造法、およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なピリドチアジア
ジン、それらの製造法およびそれらを含む医薬製薬組成
物に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】興奮
性アミノ酸、特にグルタミン酸塩は、生理学的なニュー
ロン形成過程および学習および記憶を司る機構において
重要な役割を果たすことが認められている。最近、病態
生理学的研究により、グルタメート作動性（ｇｌｕｔａ
ｍａｔｅｒｇｉｃ）神経伝達の欠如がアルツハイマー病
の発病（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅａｎｄ Ｂｉｏｂｅ
ｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，１６，１
３〜２４；、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉ
ｏｌｏｇｙ，１９９２，３９，５１７〜５４５）または
大脳の老化の時期（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１
９９２，５８９，３２０〜３２６）と密接に関連してい
ることが明らかになってきた。更に、近年の多くの研究
から、興奮性アミノ酸のレセプターのサブタイプおよび
それらの機能上の相互作用が存在することが明らかにな
ってきた（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ，１９９２，２，１５〜３１）。

【０００３】これらのレセプターの中では、ＡＭＰＡ
（「α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イ
ソキサゾールプロピオン酸」）レセプターは、生理学的
なニューロン興奮性現象、特に記憶過程に関与する現象
に最も大きく関与するものと思われる。例えば、学習
は、記憶−認識の過程に本質的な大脳の領域の一つであ
る海馬におけるＡＭＰＡレセプターへのＡＭＰＡの結合
の増加と関連しているものとして示されてきた（Ｂｒａ
ｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９２，５７３，２２８〜
２３４；Ｂｅｈａｖｉｒａｌ ａｎｄ Ｎｅｕｒａｌ
Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９２，５８，２２２〜２３１）。
アニラセタム（ａｎｉｒａｃｅｔａｍ）のようなヌート
ロピック薬剤（Ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ ａｇｅｎｔｓ）
も、ニューロン細胞のＡＭＰＡレセプターを積極的に調
節するものとしてごく最近に報告されている（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９
２，５８，１１９９〜１２０４）。

【０００４】本出願人は、ＡＭＰＡ流動に強力な促進作
用を有し、従ってＡＭＰＡレセプターを伴う病態の治療
において臨床医に有用と思われる新規なピリドチアジア
ジンを見出した。例えば、ＡＭＰＡレセプターの感度は
大脳の老化の時点で低下することが判っている（Ｈｉｐ
ｐｏｃａｍｐｕｃ，１９９２，２，４５７−４６８）。

【０００５】Ｋｏｔｏｖｓｋａｙａ等、Ｋｈｉｍ．−Ｆ
ａｒｍ．２ｈ．（１９７９），第１３巻，第４号，５４
〜５７頁の報文に記載されているピリドチアジアジン
は、従来技術から知られている。他のピリドチアジアジ
ンは、利尿剤としてフランス国特許出願第２，２６７，
７７５号明細書にも記載されている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】更に詳細には、本発明
は、式（Ｉ）

【化２３】 ［式中、Ｒ_１は、 ・水素 ・Ｒ_３であって、低級アルキル、低級アルケニルおよび
低級アルキニルから選択される基であり、Ｒ_３は未置換
であるかまたは置換されているもの、 ・シクロアルキル ・置換シクロアルキル ・低級シクロアルキルアルキル、 ・置換した低級シクロアルキルアルキル、 ・低級アシル、 ・低級アルコキシカルボニル ・未置換であるかまたはアリール環に置換基を有するア
リールカルボニル、 ・未置換であるかまたはアリール環に置換基を有するア
リールオキシカルボニル、から選択される基であるか、
またはＲ_１は式（Ｉ）に含まれるチアジアジン環の３位
または４位の原子の間に二重結合を形成し、

【０００７】Ｒ_２は、 ・水素 ・Ｒ_１０であって、Ｒ_１０は前記のＲ_３と同じ意味を有
し、Ｒ_１０は未置換であるかまたは置換されているも
の、 ・Ｒ_１１であって、シクロアルキル、低級シクロアルキ
ルアルキル、ビシクロアルキルおよび低級ビシクロアル
キルアルキルから選択される基であり、Ｒ_１１は未換で
あるかまたは置換されているもの、 ・−Ｏ−Ｒ_１０であって、Ｒ_１０が前記で定義した通り
であるもの、 ・チオキソ、 ・−Ｓ−Ｒ_１２であって、Ｒ_１２は低級アルキルであ
り、Ｒ_１２が未置換であるかまたは置換されているも
の、 ・アリール ・置換したアリール、および

【化２４】 （但し、Ｒ_８およびＲ_９は、互いに独立に、 ・水素 ・低級アルキル、 ・シクロアルキル ・低級シクロアルキルアルキル、 ・ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンお
よびチオモルホリンから選択される複素環Ｒ_１３から選
択される基であるか、または ・それらと結合している窒素原子と一緒になって前記に
定義した複素環Ｒ_１３を形成する）から選択される基で
あり、

【０００８】Ｒ_４は、 ・水素、 ・Ｒ_１４であって、Ｒ_１４は前記のＲ_３と同じ意味を有
し、Ｒ_１４は未置換であるかまたは置換されているも
の、 ・シクロアルキル ・アリール ・置換アリール ・低級アシル、 ・低級アルコキシカルボニル、 ・未置換であるかまたはアリール環に置換基を有するア
リールカルボニル、 ・未置換であるかまたはアリール環に置換基を有するア
リールオキシカルボニルから選択される基であるか、ま
たはＲ_４は式（Ｉ）に含まれるチアジアジン環の２位お
よび３位の原子の間に二重結合を形成し、

【０００９】Ａはそれと結合している２個の炭素原子と
共に、基Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３およびＡ_４

【化２５】 （式中、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は互いに独立に、水素、
ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、
低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチ
ル、カルボキシル、低級アシル、アリール、低級アリー
ルアルキル、アミノ、低級アルキルアミノおよび低級ジ
アルキルアミノである）から選択されるピリジン環を形
成し、

【００１０】Ａが式Ａ_１の未置換基であるときには、Ｒ
_２は水素原子、アミノ基またはメチル基であり、Ｒ_５、
Ｒ_６およびＲ_７は同時に水素原子を表わし、従って、Ｒ
_１は水素原子またはメチル基となることができないもの
と理解され、特に断らないかぎり、 ・「低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「低級アシ
ル」および「低級アルキルチオ」は、１〜６個の炭素原
子を有する線形または分枝した基を意味し、 ・「低級アルケニル」は、１〜２個の二重結合を含んで
なる２〜６個の炭素原子を有する線形または分枝した基
を意味し、 ・「低級アルキニル」は、１〜２個の三重結合を含んで
なる２〜６個の炭素原子を有する線形または分枝した基
を意味し、 ・「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する
環状基を意味し、 ・「ビシクロアルキル」は、６〜１２個の炭素原子を有
する二環状基を意味し、 ・「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味し、

【００１１】・基Ｒ_３、Ｒ_１０およびＲ_１４に伴う「置
換した」とは、このように記載されるこれらの基がハロ
ゲン、ヒドロキシルおよび低級アルコキシから選択され
る基の１個または多数によって置換されていることを意
味し、 ・「シクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」お
よびＲ_１１基に伴う「置換した」とは、このように記載
されるこの基がヒドロキシル、低級アルキルおよび低級
アルコキシから選択される基の１個または多数によって
置換されているか、またはオキソ基によって置換されて
いることを意味し、 ・アリール基に伴う「置換した」とは、このように記載
されるこの基が、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキ
ル、低級アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択
される基の１個または多数によって置換されていること
を意味する］の化合物、その光学異性体、および製薬上
許容可能な酸または塩基とのその付加塩に関する。

【００１２】本発明の化合物と付加塩を形成するのに用
いることができる製薬上許容可能な酸には、例えば、塩
酸、硫酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フ
マル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、樟脳酸およびクエン酸を挙げることができるが、こ
れらに限定されるものではない。

【００１３】本発明によって用いられる化合物を塩形成
するのに用いることができる製薬上許容可能な塩基に
は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリ
エチルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ア
ルギニン、リジンおよびジエタノールアミンを挙げるこ
とができるが、これらに限定されるものではない。

【００１４】本発明の一つの態様は、式（Ｉ）の化合物
の製造法であって、式（ＩＩ）

【化２６】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_４およびＡは請求項１で定義した通り
である）の化合物を ａ） 式（ＩＩＩ）

【化２７】 （式中、Ｒ_ａは請求項１で定義したようにＲ_１０、Ｒ
_１１、アリールまたは置換アリール基である）の化合物
と反応させるか、または 熱時に、式（ＩＶ）

【化２８】 の化合物と反応させて、 式（Ｉ／ａ）

【化２９】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_ａおよびＡは前記で定義した通
りである）の化合物であって、Ｒ_２がＲ_ａ基である式
（Ｉ）の化合物の特定の場合であるものを得て、または
パラホルムアルデヒド、オルトギ酸エチルまたはギ酸／
酢酸の混合無水物と反応させて、式（Ｉ／ｂ）

【化３０】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_４およびＡは前記で定義した通りであ
る）の化合物であって、Ｒ_２が水素原子である式（Ｉ）
の化合物の特定の場合であるものを得るか、あるいは

【００１５】ｂ） 尿素と反応させて、式（Ｖ）

【化３１】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_４およびＡは前記で定義した通りであ
る）の化合物とし、これを次に、 ＊ 塩形成した後、式（ＶＩ） Ｒ_１０一Ｈａｌ （ＶＩ） （式中、Ｒ_１０は請求項１で定義した通りであり、Ｈａ
ｌはハロゲン原子である）の化合物と反応させて、式
（Ｉ／ｃ）

【化３２】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_１０およびＡは前記で定義した
通りである）の化合物であって、Ｒ_２が基−Ｏ−Ｒ_１０
である式（Ｉ）の化合物の特定の場合であるものを得る
か、または ＊ チア化剤を施して、式（Ｉ／ｄ）

【化３３】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_４およびＡは前記で定義した通りであ
る）の化合物であって、Ｒ_２がチオキソ基である式
（Ｉ）の化合物の特定の場合であるものを得て、式（Ｉ
／ｄ）の化合物を式（ＶＩ） Ｈａｌ′−Ｒ_１２ （ＶＩ） （式中、Ｒ_１２は請求項１で定義した通りであり、Ｈａ
ｌ′はハロゲン原子である）の化合物と反応させ、式
（Ｉ／ｅ）

【化３４】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_１２およびＡは前記で定義した
通りである）の化合物であって、Ｒ_２がアルキルチオ基
である式（Ｉ）の化合物の特定の場合であるものを得た
後、式（Ｉ／ｅ）の化合物を式（ＶＩＩ）

【化３５】 （式中、Ｒ_８およびＲ_９は請求項１で定義した通りであ
る）のアミンと反応させ、式（Ｉ／ｆ）

【化３６】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_８、Ｒ_９およびＡは前記で定義
した通りである）の化合物であって、Ｒ_２が基−ＮＲ_８
Ｒ_９である式（Ｉ）の化合物の特定の場合であるものを
得て、式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）の化合物は、式（Ｉ）
のまとめた化合物を形成し、式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／
ｂ）、（Ｉ／ｃ）、（Ｉ／ｅ）および（Ｉ／ｆ）の化合
物を適宜選択的に還元して、チアジアジン環の２および
３の原子または３および４原子の間の結合が飽和してい
る式（Ｉ）の対応する化合物を得ることができることが
理解され、式（Ｉ）の化合物を、結晶化、シリカカラム
上でのクロマトグラフィ、抽出、濾過、および木炭また
は樹脂の通過から選択される１つ以上の精製法に従って
精製し、純粋な形態でまたは混合形態で、その可能な光
学異性体へ分離し、薬学上許容可能な酸または塩基で塩
形成させることが可能であることを、特徴とする方法を
構成する。

【００１６】本発明は、式（Ｉ／ａ）

【化３７】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_４およびＡは請求項１で定義した通り
であり、Ｒ_１５は請求項１で定義した基Ｒ_１０またはＲ
_１１を表わす）の化合物の製造法であって、 式（ＩＩ／ａ）

【化３８】 （式中、Ｒ_１，Ｒ_４，Ｒ_１５およびＡは前記で定義した
通りである）の化合物を環化剤で処理して、式（Ｉ／
ａ）の対応する化合物を得ることから成り、このように
して得られる式（Ｉ／ａ）の化合物を、結晶化、シリカ
カラム上でのクロマトグラフィ、抽出、濾過、および木
炭または樹脂の通過から選択される１つ以上の精製法に
従って精製し、純粋な形態でまたは混合形態で、その可
能な光学異性体へ分離し、薬学上許容可能な酸または塩
基で塩形成させることが可能であることを、特徴とする
方法も包含する。

【００１７】本発明のもう一つの態様は、式（Ｉ／ｇ）

【化３９】 （式中、Ｒ_４、Ｒ_８、Ｒ_９およびＡは請求項１で定義し
た通りである）の化合物であって、Ｒ_２が基−ＮＲ_８Ｒ
_９であり、Ｒ_１が水素原子である、式（Ｉ）の化合物の
特定の場合のものの製造法であって、 式（ＩＩ／ｂ）

【化４０】 （式中、Ｒ_４、Ｒ_８、Ｒ_９およびＡは前記で定義した通
りであり、Ｈａｌ′′はハロゲン原子であり）の化合物
を塩基性媒質中で熱時反応させるか、または 式（ＩＩ）

【化４１】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_４およびＡは前記で定義した通りであ
る）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）

【化４２】 （式中、Ｒ_８およびＲ_９は前記で定義した通りである）
の化合物と反応させて、式（Ｉ／ｇ）の対応する化合物
を得ることからなり、式（Ｉ／ｇ）の化合物を、結晶
化、シリカカラム上でのクロマトグラフイ、抽出、濾
過、および木炭または樹脂の通過から選択される１つ以
上の精製法に従って精製し、純粋な形態でまたは混合形
態で、その可能な光学異性体へ分離し、薬学上許容可能
な酸または塩基で塩形成させることが可能であること
を、特徴とする方法でもある。

【００１８】本発明は、式（Ｉ／ｈ）

【化４３】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_４およびＡは請求項１で定義した通り
であり、Ｒ_１またはＲ_４の置換基の少なくとも１つは水
素原子以外のものであることが理解される）の化合物の
製造法であって、 式（Ｉ／ｉ）

【化４４】 （式中、Ｒ_２、Ｒ_４およびＡは前記で定義した通りであ
る）の化合物を、式（ＸＩ） Ｒ_１′−Ｘ （ＸＩ） （式中、Ｒ_１′は水素以外の請求項１で定義したＲ_１と
同じ意味を有し、Ｘは脱離基である）の化合物と反応さ
せ、および／またはＲ_４が水素原子であるとき、式（Ｘ
ＩＩ） Ｒ_４′−Ｘ′ （ＸＩＩ） （式中、Ｒ_４′は水素以外の請求項１で定義したＲ_４と
同じ意味を有し、Ｘ′は脱離基である）の化合物と反応
させ、得られた式（Ｉ／ｈ）の化合物を、結晶化、シリ
カカラム上でのクロマトグラフィ、抽出、濾過、および
木炭または樹脂の通過から選択される１つ以上の精製法
に従って精製し、純粋な形態でまたは混合形態で、その
可能な光学異性体へ分離し、薬学上許容可能な酸または
塩基で塩形成させることが可能であることを、特徴とす
る方法にも関する。

【００１９】前記の工程で用いられる出発物質は市販さ
れているか、または文献で知られているか若しくは下記
の調製例で提案される方法に従って当業者が容易に入手
することができる。

【００２０】式（ＩＩ）の化合物は、例えば式（ＩＸ
ａ）

【化４５】 （式中、Ｒ_４およびＡは、式（Ｉ）で定義した通りであ
り、ＨａＩＩＩＩ′″はハロゲン原子を表わす）の化合
物を、 式（Ｘ） Ｈ_２Ｎ−Ｒ_１ （Ｘ） （式中、Ｒ_１は式（Ｉ）で定義した通りである）のアミ
ンと反応させることによって、当業者であれば容易に入
手することができる。

【００２１】式（ＩＩ／ａ）の化合物は、例えば、式
（ＩＸｂ）

【化４６】 （式中、Ｒ_１およびＡは式（Ｉ）で定義した通りであ
る）の化合物を、 式（ＸＩ）

【化４７】 または、式（ＸＩＩ）

【化４８】 （式中、Ｒ_１５は、式（Ｉ）で定義した基Ｒ_１０または
Ｒ_１１を表わす）の化合物と反応させた後、反応生成物
がＲ_１基を有する窒素上でアシル化もされているときに
は、場合によって制御した加水分解を行うことによっ
て、当業者であれば容易に入手することができる。

【００２２】式（ＩＩ／ｂ）の化合物も、例えば、式
（ＩＸｃ）

【化４９】 （式中、Ａは前記で定義した通りであり、Ｈａｌ″はハ
ロゲン原子を表わす）の化合物を、 式（ＸＩＶ）

【化５０】 （式中、Ｒ_４、Ｒ_８およびＲ_９は式（Ｉ）で定義した通
りである）の化合物と反応させることによって当業者で
あれば容易に入手することができる。

【００２３】ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チア
ジアジン＝１，１−二酸化物も、様々に置換した２−ク
ロロ−３−ニトロピリジンから入手することができる。
ニトロ基（３位、５位または３位および５位へ）の導入
は、通常は２−アミノピリジンから出発して行う。５位
に置換基があるときには、３−ニトロ誘導体のみが得ら
れる。５位が空いているときには、３または５位のモノ
ニトロ化合物並びに３および５位のジニトロ化合物を得
て、分離することができる。

【００２４】２−アミノピリジンが市販されていないと
きには、場合によっては２−ヒドロキシピリジンを同様
な方法でニトロ化することができる。また、２−クロロ
ピリジンから、場合により２−アミノピリジンを得る。
ピリド環の容易に入手できる置換基は、アルキル、特に
メチル基、ニトロ官能基の還元によるアミノ、アルキル
アミノおよびジアルキルアミノ基、トリフルオロメチル
基、ハロ基、特に塩素および臭素、アルコキシ、特にメ
トキシ基、およびカルボキシルおよびアシル基である。

【００２５】本発明の化合物は、ラットの皮質ｍＲＮＡ
の注射によりグルタメートレセプターを発現するツメガ
エルの凹窩細胞またはグルタメート作動性の神経伝達経
路の電機刺激の際の海馬のいずれでもＡＭＰＡによって
誘発される興奮性の電気生理学的現象を選択的に高める
ことができるので、これらの化合物は有利な薬理特性を
有する。

【００２６】ツメガエルの凹窩細胞に発現したまたは海
馬中に天然に存在するＡＭＰＡによって誘発される興奮
性に関して電気生理学的研究を行ったところ、これらの
効果は対照化合物の効果より常に大きく、グルタメート
作動性の神経伝達の機能不全によって誘発される障害、
特にＡＭＰＡレセプターに関連した障害に対して、本発
明の化合物に薬理上および治療上の効果を付与すること
が判った。

【００２７】グルタメート作動性の神経伝達は、学習お
よび記憶の生理学的過程にとって、更に広義には注意、
集中および覚醒の能力を制御する過程にとって極めて重
要であることが広く示されている。更に詳細には、ＡＭ
ＰＡとして知られるレセプターサブタイプはこれらの過
程において基本的な役割を果たしているものと思われ
る。本発明の化合物は、このＡＭＰＡレセプターの活性
化を選択的に促進することができるので、有利な薬理効
果を示している。これらの効果は、驚くべきことには、
ジアゾキシドおよびアニラセタムのような対照化合物の
効果よりも遥かに強力である。

【００２８】従って、本発明の化合物はＡＭＰＡレセプ
ターを助長することにより、下記のようなグルタメート
作動性神経伝達の機能不全に関連した病態の治療および
予防のための治療薬を構成する薬剤として有用である： 年齢および不安または鬱病症候群と関連している記憶−
認識障害、進行性神経変性症、例えば、アルツハイマー
病、ピック萎縮、ハンチントン舞踏病、精神分裂病、急
性神経変性症の後続効果、例えば虚血および癲癇の後続
効果。

【００２９】本発明の化合物は、インシュリン分泌の機
能不全に関連した糖尿病性の病態の治療にも有利である
ことが明らかになっており、インシュリン分泌はＡＭＰ
Ａレセプターによって制御されていることが最近になり
報告された（ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９２，１０６，３５４〜
３５９）。

【００３０】本発明のもう一つの主題は、一般式（Ｉ）
の化合物または製薬上許容可能な酸または塩基とのその
塩の一つを製薬上許容可能な賦形剤またはビヒクルの一
つ以上と組み合わせて含む医薬組成物である。本発明に
よる医薬組成物としては、例えば経口、直腸、経鼻また
は非経口投与に好適なものが挙げられ、特に錠剤、糖衣
錠、ゼラチン、カプセル、小包、シャルテュラス（ｃｈ
ａｒｔｕｌａｓ）、顆粒、ピル、ペレット、座薬、クリ
ーム、軟膏、エアゾール、カプセル、皮膚用ゲルおよび
注射用若しくは飲用溶液を挙げることができるが、これ
らに限定されるものではない。

【００３１】用量は、患者の年令、体重、性別、選択し
た投与経路、および病気の性質および重篤度によって個
人毎に変化する。用いた用量は１治療に対して１〜５０
０ｍｇの範囲であり、２４時間につき１〜３回に分ける
ことができる。

【００３２】下記の調製は、本発明の化合物の調製に有
用である。それらは、本発明の一部を形成するものでは
ない。使用略号：Ｍ．ｐ．（融点）、Ｙｄ：（収率）、
ｅｑ．（当量）。

【００３３】調製１ ３−アミノピリジン−２−スルホンアミド 文献に記載の手法により、標題化合物を得る［Ｒ．Ｌｅ
ｊｅｕｎｅ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｅｌ．（１９８
４），Ｖｏｌ．３９，ｐｐ．２１７〜２２４］。

【００３４】調製２ ４−アミノピリジン−３−スルホンアミド． ４−クロロピリジン−３−スルホンアミド１５ｇを、濃
アンモニア水１５０ｃｍ^３に溶解する。透明な溶液をア
ンモニア気流で正確に半時間飽和した後、封管に導入す
る。この封管を１５０℃で１８時間置く。次に、反応混
合物を冷却し、ロータリーエバポレーターで３０ｃｍ^３
の容積まで濃縮する。得られる沈澱をフィルター上に集
め、少量の水で洗浄し、乾燥する。 収率：７５〜８０％。 融点：２１２〜２１５℃。

【００３５】調製３ ４−イソプロピルアミノピリジン−３−スルホンアミド ４−クロロピリジン−３−スルホンアミド１０ｇを、メ
タノール５０ｃｍ^３およびイソプロピルアミン５０ｃｍ
^３に溶解する。溶液を封管に導入し、１２０℃まで１８
時間加熱する。冷却後、反応混合物を真空（ロータリー
エバポレーター）で濃縮乾固し、残渣を水２００ｃｍ^３
で回収する。標題化合物に対応する沈澱をフィルター上
に集め、水で洗浄する。沈澱を希ＮａＯＨ１００ｃｍ^３
に再溶解させる。溶液を木炭で脱色し、濾過した後、酸
性にしてｐＨを６．５〜７とする。得られる結晶性沈澱
フィルター上に集めて、水で洗浄し、乾燥する。 収率：４５〜５０％。 融点：１６８〜１７１℃。

【００３６】調製４および５ これらの調製物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８
０），Ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．４，ｐｐ．２９９−３０４
に記載の手法によって得る。 調製４ ４−シクロヘキシルアミノピリジン−３−スルホンアミ
ド． 調製５ ４−シクロオクチルアミノピリジン−３−スルホンアミ
ド．

【００３７】調製６ ２−アミノピリジン−３−スルホンアミド 段階Ａ： ２−クロロピリジン−３−スルホンアミド ３−アミノ−２−クロロピリジン（市販品）２０ｇを氷
酢酸２００ｃｍ^３３および濃ＨＣｌ７４ｃｍ^３に溶解す
る。この溶液を氷−塩浴中で−１０℃まで冷却し、亜硝
酸ナトリウム１３ｇを含む水性溶液２０ｃｍ^３を漸次添
加することによってジアゾ化する。更に、ＣｕＣ１_２８
ｇを水４０ｃｍ^３に溶解したもの、次に前記で形成され
たジアゾニウム塩溶液を、二酸化イオウを飽和した酢酸
溶液（３２０ｃｍ^３）に加える。数分後に懸濁液を濃縮
乾固し、残渣を水／氷混合物に回収した後、ジエチルエ
ーテルで徹底的に抽出する。エーテル相を無水ＭｇＳＯ
_４で乾燥し、濾過した後、真空で濃縮する。２−クロロ
ピリジン−３−スルホニルクロリドの残渣をアセトン３
０ｃｍ^３に溶解し、濃アンモニア水３０ｃｍ^３に漸次添
加する。撹拌を数分間行った後、混合物をロータリーエ
バポレーター上で濃縮乾固し、残渣を水５０ｃｍ^３で回
収する。沈澱をフィルター上に集め、水で洗浄し、乾燥
する。 収率： ６０〜６５％。 融点： １８５〜１８７℃。

【００３８】段階Ｂ： ２−アミノピリジン−３−スル
ホンアミド ４−クロロピリジン−３−スルホンアミドを前段階で得
られた化合物に代えること以外は、調製２と同様に反応
を行うことによって、２−アミノピリジン−３−スルホ
ンアミドを得る。 収率： ７５〜８０％。 融点： １７０〜１７２℃。

【００３９】調製７ Ｎ−イソプロピル−４−アミノピリジン−３−スルホン
アミド 段階Ａ： Ｎ−イソプロピル−４−クロロピリジン−３
−スルホンアミド ４−ヒドロキシピリジン−３−スルホン酸７．５ｇ、五
塩化リン３０ｇおよびオキシ塩化リン５ｃｍ^３を５時間
還流温度で加熱する。冷却して、真空（ロータリーエバ
ポレーター）で油状残渣を氷に投入し、水性相をジエチ
ルエーテルによって３回抽出する。エーテル相を無水Ｍ
ｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過した後、真空で濃縮し、４−
クロロピリジン−３−スルホニルクロリドの残渣をジオ
キサン２０ｃｍ^３に溶解させ、イソプロピルアミン２．
６ｃｍ^３およびトリエチルアミン５ｃｍ^３をジオキサン
４０ｃｍ^３に溶解したものに投入する。周囲温度で半時
間後に、得られた懸濁液を真空（ロータリーエバポレー
ター）で濃縮乾固する。残渣を水１００ｃｍ^３で回収す
る。半時間撹拌した後、得られる結晶性沈殿物をフィル
ター上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。 収率： ５０〜５５％。 融点： １０９〜１１１℃。

【００４０】段階Ｂ： Ｎ−イソプロピル−４−アミノ
ピリジン−３−スルホンアミド 前段階で得られた化合物から出発すること以外は調製２
と同様に反応を行うことによって、Ｎ−イソプロピル−
４−アミノピリジン−３−スルホンアミドが得られる。 収率： ７０〜７５％。 融点： １９０〜１９３℃。

【００４１】調製８ ２−メチルアミノピリジン−３−スルホンアミド ２−クロロピリジン−３−スルホンアミド（調製６の段
階Ａで得られたもの）１０ｇを４０％水性メチルアミン
溶液１００ｃｍ^３に溶解させ、溶液を封管に導入する。
封管を１５０℃で１８時間加熱する。冷却した後、反応
混合物を真空（ロータリーエバポレーター）で濃縮し
て、３０ｃｍ^３の容積にする。標題化合物に対応する結
晶性沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥
する。 収率： ８０〜８５％。 融点： １６７〜１６９℃。

【００４２】調製９ Ｎ−ペンチル−４−アミノピリジン−３−スルホンアミ
ド 段階Ａ： Ｎ−ペンチル−４−クロロピリジン−３−ス
ルホンアミド イソプロピルアミドの代わりにペンチルアミン３．５ｃ
ｍ^３を用いることを除き、調製７の段階Ａと同様に反応
を行うことによって、標題化合物（油状生成物）が得ら
れる。 収率： ５０％。

【００４３】段階Ｂ： Ｎ−ペンチル−４−アミノピリ
ジン−３−スルホンアミド 前段階で得た化合物から出発することを除き、調製２と
同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られ、
これを０．１Ｎ ＨＣｌに溶解し、可能なかぎりの不溶
性物質を濾過し、木炭に吸収することによって脱色し、
濾液を希ＮａＯＨで中和して、ｐＨ７．５とする。得ら
れた沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥
する。 収率： ３０〜３５％。 融点： １３９〜１４２℃。

【００４４】調製１０ Ｎ−シクロヘキシル−４−アミノピリジン−３−スルホ
ンアミド イソプロピルアミンの代わりにシクロヘキシルアミン
３．４ｃｍ^３を用いること以外は、調製７と同様に反応
を行うことによって、標題化合物を得る。段階Ａ： Ｎ
−シクロヘキシル−４−クロロピリジン−３−スルホン
アミド 収率： ５０％。 融点： １２３〜１２５℃。 段階Ｂ： Ｎ−シクロヘキシル−４−アミノピリジン−
３−スルホンアミド 収率： ７５〜８０％。 融点： １９７〜２００℃。

【００４５】調製１１ Ｎ−フェニル−４−アミノピリジン−３−スルホンアミ
ド ペンチルアミンの代わりにアニリン２．８ｃｍ^３を用い
ること以外は、調製９と同様に反応を行うことによっ
て、標題化合物が得られる。 段階Ａ： Ｎ−フェニル−４−クロロピリジン−３−ス
ルホンアミド 収率： ３０〜３５％。 融点： １７８〜１８０℃。 段階Ｂ： Ｎ−フェニル−４−アミノピリジン−３−ス
ルホンアミド 収率： ６０〜６５％。 融点： ２３１〜２３６℃。

【００４６】調製１２ Ｎ−メチル−４−アミノピリジン−３−スルホンアミド 段階Ａ： Ｎ−メチル−４−クロロピリジン−３−スル
ホンアミド ４−ヒドロキシピリジン−３−スルホン酸１０ｇ、五塩
化リン３０ｇおよびオキシ塩化リン５ｃｍ^３を還流温度
で５時間加熱する。冷却して、真空（ロータリーエバポ
レーター）で濃縮した後、油状残渣を氷に投入し、水性
相をジエチルエーテルによって３回抽出する。エーテル
相を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過した後、真空で濃
縮し、４−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド残
渣をジオキサン２０ｃｍ^３に溶解する。この溶液を、１
０％水性メチルアミン溶液１００ｃｍ^３にゆっくりと投
入する。溶液を真空（ロータリーエバポレーター）で濃
縮し、容積を４０ｃｍ^３とする。結晶性沈澱をフィルタ
ー上に回収し、水で洗浄して、乾燥した。 収率： ７０〜７５％。 融点： １８７〜１９０℃。

【００４７】段階Ｂ： Ｎ−メチル−４−アミノピリジ
ン−３−スルホンアミド 前段階で得た化合物から出発すること以外は調製２と同
様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。 収率： ８０〜８５％。 融点： １６８〜１７０℃。

【００４８】調製１３ ４−メチルアミノピリジン−３−スルホンアミド ４−クロロピリジン−３−スルホンアミド１０ｇを４０
％水性メチルアミン溶液１００ｃｍ^３に溶解し、溶液を
封管に導入する。封管を１５０℃で１８時間加熱する。
冷却した後、反応混合物を真空（ロータリーエバポレー
ター）で濃縮し、容積を３０ｃｍ^３とする。標題化合物
に対応する結晶性沈澱をフィルター上に回収し、水で洗
浄し、乾燥する。 収率： ８５〜９０％。 融点： ２５１〜２５４℃。

【００４９】調製１４ ４−クロロ−３−ピリジルスルホニルグアニジン ４−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドを、調製
１２に記載の手法にしたがって４−ヒドロキシピリジン
−３−スルホン酸５ｇから調製する。これをエーテル１
００ｃｍ^３に溶解した後、グアニジンカーボネート（グ
アニジン２当量）４．２５ｇを含む２Ｎ ＮａＯＨ溶液
２５ｃｍ^３と合わせる。１時間反応した後、標題化合物
に対応する白色沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄
し、乾燥する。 収率： １５〜２０％。 融点： １７４〜１７７℃。

【００５０】調製１５ ２，４−ジクロロ−５−ピリジルスルホニルグアニジン 段階Ａ： ２，４−ジヒドロキシピリジン−５−スルホ
ン酸 ２，４−ジヒドロキシピリジン５ｇを、２０％ＳＯ_３を
含み、ＨｇＳＯ_４２５０ｍｇを含んでいる硫酸化油１
２．５ｃｍ^３に−１０℃の範囲の温度でゆっくりと加え
る。常温に戻した後、混合物を漸次１５０℃まで加熱し
た後、この温度に１６時間保持する。混合物を、約−５
０℃に冷却したＭｅＯＨ／アセトン（５０／５０）混合
物に投入する。ベージュ色の沈殿物が形成し、これを同
じＭｅＯＨ／アセトン混合物から再結晶させる。 収率： ３５〜４０％。 融点： ２９７〜３００℃。 段階Ｂ： ２，４−ジクロロ−５−ピリジルスルホニル
グアニジン 前段階で得たヒドロキシル化化合物から出発すること以
外は、調製１４と同様に反応を行うことによって、標題
化合物が得られる。 融点： ２０２〜２０５℃。

【００５１】調製１６ ２，６−ジクロロ−３−ピリジルスルホニルグアニジン 段階Ａ： ３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン ２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン４ｇを、ＮＨ_４
Ｃｌ １．６ｇを含む水／アルコール（５０／５０）溶
液２００ｃｍ^３に還元鉄８ｇを懸濁させたものに加え
る。懸濁液を１時間還流を行う。次いで、不溶性物質を
濾過によって除去する。濾液をＮａ_２ＳＯ_３０．４ｇお
よびＮａＨ_２ＰＯ_２０．４ｇで処理する。溶液をｐＨ８
に調整し、アルコールを減圧下にて濃縮して、沈澱させ
る。３−アミノ−２，６−ジクロロピリジンに対応する
結晶をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。 収率： ７０％。 融点： １２１〜１２３℃。 段階Ｂ： ２，６−ジクロロ−３−ピリジルスルホニル
グアニジン ２，６−ジクロロピリジン−３−スルホニルクロリドを
３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン１０ｇから調製
する。前者を、グアニジンカーボネート８．５ｇの存在
下にて調製１４と同じ条件下で処理する。 収率： ３０〜３５％。 融点： ２４５〜２５０℃。

【００５２】調製１７ ４−アミノ−３−シクロペンチルカルボニルアミノスル
ホニルピリジン 段階Ａ： ４−シクロペンチルカルボキサミド−３−シ
クロペンチル−カルボニルアミノスルホニルピリジン ４−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製２）１
ｇ、シクロペンタンカルボン酸２ｃｍ^３およびオキシ塩
化リン８ｃｍ^３の混合物を１０分間還流温度で加熱す
る。次に、反応混合物を部分的真空（ロータリーエバポ
レーター）下で濃縮する。得られる油状残渣を氷冷水１
００ｃｍ^３によって粉砕し、細かく分散した白色沈澱を
得る。沈殿物をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾
燥する。それをできるだけ少量の熱メタノールに溶解
し、吸収性木炭で脱色し、濾過し、濾液に水２容を加え
ることによって精製する。一晩＋４℃に保持した後、結
晶をフィルターに回収し、水で洗浄し、乾燥する。 収率： ８０〜８５％。 融点： ２１９〜２２２℃。 ２１９〜２２２℃。

【００５３】段階Ｂ： ４−アミノ−３−シクロペンチ
ルカルボニルアミノスルホニルピリジン 前段階で得た４−シクロペンチルカルボキサミド−３−
シクロペンチルカルボニルアミノスルホニルピリジン１
ｇを、ＮａＯＨ（２当量）０．２２ｇを含む水２０ｃｍ
^３に溶解する。溶液を還流温度で２時間加熱する。得ら
れる熱溶液を吸収用木炭で脱色して濾過する。冷却した
濾液を、０．１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に調製する。得られ
た沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄して、乾燥す
る。 収率： ８０〜８５％。 融点： ２１５〜２１７℃。

【００５４】調製１８ ４−アミノ−３−トリフルオロアセチルアミノスルホニ
ルピリジン ４−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製２）１
ｇとトリフルオロ無水酢酸７．５ｃｍ^３との混合物を４
時間還流させる。冷却した後、沈澱を濾過し、ジエチル
エーテルで洗浄する。沈澱を沸騰メタノール２５ｃｍ^３
に１５分間再懸濁する。冷却した後、標題化合物に対応
する不溶性物質をフィルター上に回収し、メタノールで
洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。 収率： ８０〜８５％。 融点： ２６２〜２６６℃。

【００５５】調製１９ ４−アミノ−５−アセチルアミノスルホニル−２−クロ
ロピリジン 段階Ａ： ４−アミノ−２−クロロピリジン−５−スル
ホンアミド ３−アミノ−６−クロロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］
［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物一水和
物（下記の例３１で得られる化合物）１ｇを５０％ｖ／
ｖＨ_２ＳＯ_４３０ｃｍ^３に溶解したものを、還流温度ま
で１５分間加熱する。冷却した後、溶液を氷冷した水３
００ｃｍ^３で希釈し、次に固形のＮａＨＣＯ_３を用いて
ｐＨ７に中和する。得られる白色結晶性沈澱をフィルタ
ー上に回収し、水で洗浄して、乾燥する。 収率： ８０％。 融点： ２４０〜２４２℃。

【００５６】段階Ｂ： ４−アセチルアミノー５−アセ
チルアミノスルホニル−２−クロロピリジン ４−アミノ−２−クロロピリジン−５−スルホンアミド
（前段階で得られたもの）１ｇおよび無水酢酸１０ｃｍ
^３の混合物を１５分間還流温度で加熱する。冷却した
後、結晶をフィルター上に回収して、無水酢酸で洗浄し
た後、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。 収率： ８５〜９０％。 融点： ２１９〜２２４℃。

【００５７】段階Ｃ： ４−アミノ−５−アセチルアミ
ノスルホニル−２−クロロピリジン ４−アセチルアミノ−５−アセチルアミノスルホニル−
２−クロロピリジン（前の段階）０．５ｇをＮａＯＨ
（２当量）０．１３７ｇを含む水１０ｃｍ^３に溶解した
ものを、還流温度まで１５分間加熱する。冷却した後、
溶液をＰＨ６に調製し、得られる沈澱をフイルター上に
回収し、水で洗浄し、乾燥する。 収率： ５０〜５５％。 融点： ２３５〜２３８℃。

【００５８】調製２０ ２−アミノ−５−クロロピリジン−３−スルホンアミド ２−アミノ−５−クロロピリジン２ｇを−５℃（氷＋塩
浴）に保持されたクロロスルホン酸１０ｃｍ^３に溶解さ
せる。反応混合物を周囲温度まで漸次上昇させた後、還
流温度まで５時間加熱する。冷却した後、溶液を氷に投
入し、２−アミノ−５−クロロピリジン−３−スルホニ
ルクロリドの沈殿を濾過し、少量の水で洗浄する。沈澱
をアンモニア水（Ｉ０％）５０ｃｍ^３中で激しく撹拌し
て分散させる。得られた標題化合物を真空で濃縮して容
積を２０ｃｍ^３とし、結晶性沈澱をフィルター上に回収
して、水で洗浄して乾燥する。 収率： ４５〜５０％。 融点： ２１５〜２２０℃。

【００５９】調製２１ ４−エチルアミノピリジン−３−スルホンアミド ４−クロロピリジン−３−スルホンアミド２ｇおよび７
０％エチルアミン／水２０ｃｍ^３から出発することを除
き、調製１３と同様に反応を行うことによって化合物が
得られる。 収率： ６５〜７０％。 融点： １９２〜１９３℃。

【００６０】調製２２ ４−プロピルアミノピリジン−３−スルホンアミド ４−クロロピリジン−３−スルホンアミド２ｇをｎ−プ
ロピルアミン１０ｃｍ^３およびイソプロパノール１０ｃ
ｍ^３に溶解させる。混合物を還流温度まで２時間加熱す
る。得られる固形物を水（２０ｃｍ^３）に再懸濁する。
不溶性物質をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥
した。 収率： ９０〜９５％。 融点： １８０〜１８１℃

【００６１】調整２３ ４−ブチルアミノピリジン−３−スルホンアミド ｎ−ブチルアミンを用いて、調製２２に記載の技術に従
って、化合物を得る。 収率： ８０〜８５％。 融点： １４３〜１４５℃。

【００６２】調製２４ （２′，２′，２′−トリフルオロエチルアミノ）ピリ
ジン−３−スルホンアミド． ５０％ｖ／ｖトリフルオロエチルアミン水溶液を用い
て、調製１３に記載の手法に従って、化合物を得る。 収率： ３５〜４０％。 融点： ２２１〜２２２℃。

【００６３】調製２５ ３−アミノ−５−メチルピリジン−２−スルホンアミド 段階Ａ： ２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニトロピ
リジン ２−アミノ−５−メチルピリジン２５ｇを、６００ｃｍ
^３丸底フラスコ中で濃硫酸の５０ｃｍ^３で溶解する。濃
硝酸４０ｃｍ^３と濃硫酸の４０ｃｍ^３との混合物を漸次
加えた。反応混合物は発熱して、発泡する。酸の添加期
間中、温度を１３０℃に保持する。次に、着色した溶液
を氷３００ｇに投入し、アンモニア水を加えて、ｐＨを
約３〜４とする。冷蔵庫に放置した後、得られる沈澱を
フィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。これを
熱水から再結晶させる。 収率： ３５〜４０％。 融点： ２４３〜２４６℃。

【００６４】段階Ｂ： ２−クロロ−５−メチル−３−
ニトロピリジン ２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニトロピリジン５ｇ
を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｃｍ^３を加えた塩
化チオニル３２ｃｍ^３に溶解する。混合物を次に還流温
度まで２時間加熱する。部分真空下で溶媒を留去した
後、生成物を蒸留水（３０ｃｍ^３）およびクロロホルム
（３×１００ｃｍ^３）の間で分配する。クロロホルム画
分を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過した後、真空
で濃縮する。残渣をエタノール／水から再結晶させる。 収率： ６０〜６５％。 融点： ４８℃。

【００６５】段階Ｃ： （５−メチル−３−ニトロ−２
−ピリジル）イソチオ尿素塩酸塩 ２−クロロ−５−メチル−３−ニトロピリジン２３ｇお
よびチオ尿素１１．１４ｇをエタノール１３０ｃｍ^３に
溶解したものを、還流温度まで２時間加熱する。冷却
し、石油エーテル（４０〜６０℃）２０ｃｍ^３を加えた
後、得られる沈殿をフィルター上に回収し、石油エーテ
ルで洗浄し、乾燥する。 収率： ７０〜７５％。 融点： ２０５〜２０６℃。

【００６６】段階Ｄ： ２−メルカプト−５−メチル−
３−ニトロピリジン イソチウロニウム塩１９ｇを水１１０ｃｍ^３に溶解した
ものを、撹拌を行いながら、炭酸ナトリウム１０．０５
ｇで処理した後、ＮａＯＨ７．５９ｇを１ＮＨＣ１１０
ｃｍ^３に溶解したもので処理する。得られた沈澱をフィ
ルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。 収率： ７５〜８０％。 融点：１９８〜２００℃。

【００６７】段階Ｅ： ５−メチル−３−ニトロピリジ
ン−２−スルフェンアミド ２−メルカプト−５−メチル−３−ニトロピリジン１２
ｇとトリエチルアミン２８．６ｇをジクロロメタン１８
０ｃｍ^３に溶解したものを、ヒドロキシルアミン−Ｏ−
スルホン酸１２ｇをできるだけ少量の水に溶解したもの
で滴下処理し、溶媒を部分真空下にて除去し、残渣を水
２０ｃｍ^３に回収する。得られる沈殿をフィルター上に
回収し、水で洗浄して、乾燥する。これをジクロロメタ
ン／ワセリン混合物から再結晶させる。 収率： ９０〜９５％。 融点： １４３〜１４５℃。

【００６８】段階Ｆ： ５−メチル−３−ニトロピリジ
ン−２−スルホンアミド ５−メチル−３−ニトロピリジン−２−スルフェンアミ
ド６ｇをアセトニトリル１５ｃｍ^３に溶解したものを、
過マンガン酸カリウム２．５ｇをできるだけ少量の水に
溶解したもので漸次処理する。反応の完了は薄層クロマ
トグラフィーによって観察する。黒色沈澱を濾去し、濾
液を小容積に濃縮する。溶液をｐＨ３に調整し、生成物
を４℃で６時間結晶させる。結晶をフィルター上に回収
し、水で洗浄して、乾燥する。 収率： ４０〜５０％。 融点： １６０〜１６２℃。

【００６９】段階Ｇ： ３−アミノ−５−メチルピリジ
ン−２−スルホンアミド 還元鉄３．４６ｇおよび塩化アンモニウム０．５３ｇ
を、５−メチル−３−ニトロピリジン−２−スルホンア
ミドの２．１７ｇを水／アルコール（ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ
＝１：１）６０ｃｍ^３に溶解したものに加える。混合物
を還流温度まで２０分間加熱した後、熱時濾過する。濾
液を小容積まで濃縮し、４℃で１２時間放置する。得ら
れた結晶性沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄し
て、乾燥する。 収率： ９５〜１００％。 融点： １９２〜１９３℃。

【００７０】下記の例により、本発明を説明するが、本
発明を制限するものではない。 例１ ２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，
２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物

【化５１】 ３−アミノピリジン−２−スルホンアミド（調製１）１
ｇおよびパラホルムアルデヒド（１．３当量）０．２３
ｇと、ガス状ＨＣ１で飽和したる酢酸エチル１０滴を加
えたイソプロパノール１０ｃｍ^３との混合物を、還流温
度まで１〜２時間加熱する。冷却した後、標題化合物の
結晶性沈殿をフィルター上に回収し、イソプロパノール
で洗浄する。生成物を熱水から再結晶する。 収率： ９０％。 融点： ２４２〜２４６℃。

【００７１】例２ ２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，
２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 （還流時間が２〜４時間であることを除き）３−アミノ
ピリジン−２−スルホンアミドの代わりに４−アミノピ
リジン−３−スルホンアミド（調製２）を用いること以
外は、例１と同様に反応を行うことによって、標題化合
物を得る。 収率： ７０〜７５％。 融点（一水和物）：２４５〜２４８℃。

【００７２】例３ ４−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド
［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−
二酸化物 ガス状ＨＣｌで飽和したる酢酸エチル１０滴を加えたイ
ソプロパノール２０ｃｍ^３に４−イソプロピルアミノピ
リジン−３−スルホンアミド（調製３）１ｇおよびパラ
ホルムアルデヒド１ｇを混合したものを３時間還流加熱
する。冷却した後、結晶性沈殿を濾過して、イソプロパ
ノールで洗浄する。沈殿を熱メタノール１５０ｃｍ^３に
溶解させる。不溶性物質はできるだけ濾過する。濾液を
濃縮乾固して、残渣を水３０ｃｍ^３に回収する。水性懸
濁液をｐＨ７〜７．５（ＮａＨＣＯ_３）に調製し、標題
化合物に対応する沈澱を濾過し、水で洗浄して、乾燥す
る。 収率： ８０〜８５％。 融点： ２０２〜２０３℃。

【００７３】例４ ４−シクロベキシル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド
［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−
二酸化物 調製３の代わりに調製４を用いること以外は、例３と同
様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。 収率： ７５〜８０％ 融点： ２４７〜２５０℃。

【００７４】例５ ４−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３
−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 ガス状ＨＣｌで飽和した酢酸エチル４ｃｍ^３を加えたイ
ソプロパノール１０ｃｍ^３に４−メチルアミノピリジン
−３−スルホンアミド（調製６）１ｇおよびパラホルム
アルデヒド（過剰）１ｇを混合したものを還流温度まで
１０時間加熱する。加熱終了後、溶媒を部分的真空（ロ
ータリーエバポレーター）下で除去し、残渣をメタノー
ルに再溶解する。不溶性物質をできるだけ濾別し、濾液
にジエチルエーテル２容を加えたものを放置して、結晶
の形態で標題化合物を沈澱させる。結晶をフィルター上
に回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。 収率： ６０〜６５％。 融点（塩酸塩）： ２９１〜２９４℃。

【００７５】例６ ４−シクロオクチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド
［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−
二酸化物 調製６の代りに調製５を用いること以外は、例５と同様
に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。 収率： ６５〜７０％。 融点（塩酸塩）： ２５４〜２５５℃。

【００７６】例７ ２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド
［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−
二酸化物 ［Ｎ−イソプロピル−４−アミノピリジン−３−スルホ
ンアミド］（調製７）０．５ｇおよびパラホルムアルデ
ヒド０．５ｇを、ガス状ＨＣｌで飽和した酢酸エチル５
０滴を加えたイソプロパノール１５ｃｍ^３に混合したも
のを、還流温度まで２４時間加熱する。加熱終了後、溶
媒を部分真空下にて留去する。残渣をメタノール２０ｃ
ｍ^３に再溶解する。不溶性物質をできるだけ濾過によっ
て除去する。水４０ｃｍ^３で処理し、＋４℃で保存した
濾液は、調製７のイソプロポキシメチレン化誘導体の沈
澱を生成する。これをフィルター上に回収し、水で洗浄
し、乾燥し、（ＣＨＣｌ_３／石油エーテル（４０〜６０
℃）（１／２）混合物から再結晶する。乾燥生成物を栓
のない丸底フラスコに入れ、温度を１８０〜１９０℃に
する。１５〜３０分後、溶融マスが固化する。次に、こ
れを冷却した後、小容積のクロロホルムに溶解する。石
油エーテル（４０〜６０℃）１容を加えると、標題化合
物の結晶の沈澱が生じる。これをフィルター上に回収
し、石油エーテル（４０〜６０℃）で洗浄して、乾燥す
る。 収率： ２５〜３０％。 融点： ２０９〜２１３℃。

【００７７】例８ ４−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３
−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 パラホルムアルデヒドの使用量を０．１６ｇとし、還流
を２４時間保持し、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１／３）混合物
から再結晶すること以外は、調製１の代りに調製８を用
いることによって、例１と同様に反応させることによっ
て、標題化合物が得られる。 収率： ７５〜８０％。 融点： １８４〜１８７℃。

【００７８】例９ ２−ペンチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド（４，
３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化
物 Ｎ−ペンチル−４−アミノピリジン−３−スルホンアミ
ド（調製９）０．５ｇおよびパラホルムアルデヒド０．
５ｇを、ガス状ＨＣｌで飽和した酢酸エチル５０滴を加
えたイソプロパノール１５ｃｍ^３に混合したものを還流
温度まで４８時間加熱する。加熱終了後、溶媒を部分真
空下にて留去する。残渣を０．１Ｎ ＮａＯＨ ２０ｃ
ｍ^３に懸濁させる。周囲温度で１時間撹拌した後、不溶
性物質をフィルター上に回収し、水で洗浄し、メタノー
ル／水（１／２）から２回再結晶した後、ＣＨＣｌ_３／
石油エーテル（４０〜６０℃）（１／１）から１回再結
晶する。 収率： ３０〜３５％。 融点： １８８〜１９２℃。

【００７９】例１０ ２−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド
［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−
二酸化物 調製７の代わりに調製１０を用いること以外は、例７と
同様に反応を行うことによって、標題化合物が得られ
る。 融点： １７３℃。

【００８０】例１１ ２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，
３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１．１−二酸化
物 調製９の代りに調製１１を用いること以外は、例９と同
様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。 収率： ３０〜３５％。 融点： ２２５〜２３０℃。

【００８１】例１２ ３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２
−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 ３−アミノピリジン−２−スルホンアミド（調製１）１
ｇおよびアセトアルデヒド０．２８ｇを、ガス状ＨＣｌ
で飽和した酢酸エチル１０滴を加えたイソプロパノール
１０ｃｍ^３に混合したものを、還流温度まで１〜２時間
加熱する。冷却後、標題化合物の結晶性沈殿をフィルタ
ー上に回収し、イソプロパノールで洗浄する。３−メチ
ル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］
［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物がＣＨ
_３ＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１／４）混合物から再結晶する。 収率： ９０％。 融点： ２０４〜２０９℃。

【００８２】例１３ ３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３
−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 調製１の代りに調製２を用いること以外は、例１２と同
様に反応を行うことによって、標題化合物が得られる。 収率： ７０〜７５％。 融点（一水和物）： ２２９〜２３１℃。

【００８３】例１４ ２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド
［４，３−ｅ］．［１，２，４］チアジアジン＝１，１
−二酸化物 Ｎ−メチル−４−アミノピリジン−３−スルホンアミド
（調製１２）１ｇを、イソプロパノール８ｃｍ^３、アセ
トアルデヒド３２ｃｍ^３およびガス状ＨＣｌを飽和した
酢酸エチル６ｃｍ^３の混合物中で還流温度まで６時間加
熱する。加熱完了後、反応混合物を部分的真空（ロータ
リーエバポレーター）下で濃縮する。得られた油状マス
を溶解し、ＮａＨＣＯ_３でｐＨ７に調整する。水性懸濁
液をジクロロメタン１００ｃｍ^３で３回抽出する。有機
相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮乾固する。得
られる残渣をメタノール１０ｃｍ^３に溶解し、ガス状Ｈ
Ｃｌで飽和した酢酸エチル１０ｃｍ^３を加える。ジエチ
ルエーテル６０ｃｍ^３を加えると、標題化合物に対応す
る結晶の沈澱が生じる。これをフィルター上に回収し、
ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。 収率： ６０〜６５％。 融点（塩酸塩）： ２５２〜２５５℃。

【００８４】例１５ ２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，
２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 段階Ａ： ４Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］
チアジアジン＝１，１−二酸化物 ２−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製６）２
ｇおよびオルトギ酸エチル２０ｃｍ^３の混合物を還流温
度まで１時間加熱する。冷却の後、得られた結晶性沈澱
をフィルター上に回収し、エーテルで洗浄する。 収率： ９０〜９５％。 融点： ２９８〜３０１℃。

【００８５】段階Ｂ： ２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリ
ド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１
−二酸化物 ４Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジ
ン＝１，１−二酸化物１ｇを水３０ｃｍ^３に懸濁させ
る。水５ｃｍ^３にＮａＢＨ_４０．８３ｇを溶解したもの
を懸濁液に加える。周囲温度で１５分間撹拌した後、溶
液のｐＨを希ＨＣｌを用いて６．５〜７に調整する。得
られる沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。乾燥化
合物をジクロロメタン２００ｃｍ^３に溶解する。不溶性
物質をできるかぎり濾去する。濾液を等容の石油エーテ
ル（４０〜６０℃）で処理し、＋４℃で一晩保存する。
得られる結晶をフィルター上に回収して、乾燥する。 収率： ７５〜８０％。 融点： １７８〜１７９℃。

【００８６】例１６ ４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジ
ン＝１，１−二酸化物 調製１を用いること以外は、例１５の段階Ａと同様に反
応を行うことによって標題化合物が得られる。 収率： ８５〜９０％。 融点： ３２０〜３２５℃。

【００８７】例１７ ３−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，
４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 ３−アミノピリジン−２−スルホンアミド（調製１）１
ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸１ｇを、オルト酢酸エ
チル６ｃｍ^３に溶解する。室温で１０分後に、得られる
沈殿をフィルター上に回収し、ジエチルエーテルで洗浄
し、乾燥する。これを熱水から再結晶させる。 収率： ８０〜８５％。 融点： ２６３〜２６６℃。

【００８８】例１８ ４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジ
ン＝１，１ー二酸化物 ギ酸３．３ｃｍ^３および無水酢酸６．６ｃｍ^３を、５０
℃で１５分間撹拌を行う。４−アミノピリジン−３−ス
ルホンアミド（調製２）１ｇをこの溶液に加え、反応混
合物を還流温度まで２時間加熱する。冷却の後、得られ
る結晶をフィルター上に回収し、少量の酢酸、次にジエ
チルエーテルで洗浄して、乾燥する。 収率： ７５〜８０％。 融点： ２９６〜２９８℃。

【００８９】例１９ ２−イソプロピル−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，
２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 Ｎ−イソプロピル−４−アミノピリジン−３−スルホン
アミド（調製７）０．５ｇおよびオルトギ酸エチル５ｃ
ｍ^３の混合物を開放容器で１２０℃に４時間維持する。
部分的真空下で溶液を濃縮した後で、得られる油性残渣
を氷冷した水１０ｃｍ^３で粉砕する。生成する結晶性沈
澱をフィルター上に回収し、水で洗浄する。これをメタ
ノール／水（１１２）混合物から再結晶させる。 収率： ８０〜８５％。 融点： １７５〜１７８℃。

【００９０】例２０ ３−メチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，
４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 ４−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製２）１
ｇを無水酢酸１０ｃｍ^３中で還流温度に４〜６時間保持
する。冷却の後、反応混合物をジエチルエーテルの６０
ｃｍ^３によって処理する。得られる沈殿を濾過し、ジエ
チルエーテルによって洗浄し、乾燥する。これを熱水か
ら再結晶させる。 収率： ７０〜７５％。 融点（一水和物）： ２６４〜２６８℃。

【００９１】例２１ ３−エチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，
４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 ４−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製２）１
ｇおよび無水プロピオン酸１０ｃｍ^３の混合物を１５０
℃で８時間加熱する。冷却の後、等容のジエチルエーテ
ルを加え、得られる沈殿物をフィルター上に回収し、ジ
エチルエーテルによって洗浄して、乾燥する。これを熱
水から再結晶させる。 収率： ４５〜５０％。 融点（一水和物）： ２２０〜２２３℃。

【００９２】例２２ ３−プロピル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，
４］チアジアジン＝１，１−二酸化物モノヒドレート ４−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製２）１
ｇおよび無水酪酸１０ｃｍ^３の混合物を１８０℃まで１
８時間加熱する。冷却の後、得られる結晶をフィルター
上に回収し、少量の無水酪酸およびジエチルエーテルで
洗浄した後、乾燥する。生成物を熱水から再結晶させ
る。 収率： ５０〜５５％。 融点（一水和物）： ２１０〜２１２℃。

【００９３】例２３ ３−イソプロピル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，
２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 ４−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製２）１
ｇおよび無水イソ酪酸１０ｃｍ^３の混合物を１７０℃で
７２時間保持する。冷却の後、得られる沈殿物を濾過
し、ジエチルエーテルによって洗浄して、乾燥する。生
成物を、熱時にできるだけ少量のメタノールに溶解させ
る。熱溶液を吸収性木炭で脱色し、濾過した後、水３容
で処理する。＋４℃で一晩放置した後、得られる結晶を
フィルター上に回収して、水で洗浄し、乾燥する。 収率： ４０〜４５％。 融点： ２４８〜２５０℃。

【００９４】例２４ ３−第三−ブチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，
２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 例２３に記載の実験条件を適用することにより、４−ア
ミノピリジン−３−スルホンアミド（調製２）とトリメ
チル無水酢酸から、標題化合物が得られる。 収率： ４０〜４５％。 融点： ２９０−２９３℃。

【００９５】例２５ ３，４−ジメチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，
２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 ４−メチルアミノピリジン−３−スルホンアミド（調製
１３）１ｇおよび無水酢酸１０ｃｍ^３の混合物を還流温
度で４時間加熱する。冷却の後、反応混合物を撹拌しな
がら、等容のジエチルエーテルによって処理する。結晶
性沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥す
る。これを、できるだけ少量の熱メタノールに溶解し、
水２容を加えることによって精製する。＋４℃で放置し
た後、得られる結晶をフィルター上に回収し、水によっ
て洗浄して、乾燥する。 収率： ８０−８５％ 融点： ２２７−２２８℃

【００９６】例２６ ４−イソプロピル−３−メチル−４Ｈ−ピリド（４，３
−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 例２５に記載の実験条件を適用することによって、４−
イソプロピルアミノピリジン−３−スルホンアミド（調
製３）から標題化合物が得られる。 収率： ７０％ 融点： １９６−１９７℃

【００９７】例２７ ４−シクロヘキシル−３−メチル−４Ｈ−ピリド［４，
３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化
物 例２５に記載の実験条件を適用することによって、４−
シクロヘキシルアミノピリジン−３−スルホンアミド
（調製４）から標題化合物が得られる。 収率： ６０−６５％ 融点： ２２４−２２６℃

【００９８】例２８ ４−シクロオクチル−３−メチル−４Ｈ−ピリド［４，
３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化
物 例２５に記載の実験条件を適用することによって、４−
シクロオクチルアミノピリジン−３−スルホンアミド
（調製５）から標題化合物が得られる。 収率： ６０−６５％ 融点： ２０７−２１０℃

【００９９】例２９ ２−シクロヘキシル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］
［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 例１９に記載の実験条件を適用することによって、Ｎ−
シクロヘキシル−４−アミノピリジン−３−スルホンア
ミド（調製１０）から標題化合物が得られる。 収率．：８０−８５％ 融点．：１４４−１４７℃

【０１００】例３０ ３−アミノ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，
４］チアジアジン＝１，１−二酸化物

【化５２】 ４−クロロ−３−ピリジルスルホニルグアニジン（調製
１４）０．２５ｇおよび炭酸カリウム０．２５ｇをジオ
キサン／ＤＭＦ５ｃｍ^３に混合したものを、還流温度で
２４時間加熱する。冷却の後、得られる白色沈殿を濾過
した後、できるだけ少量の水に再溶解する。溶液のｐＨ
を７に合わせ、標題化合物に対応する白色沈澱をフィル
ター上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。 収率： ４０〜４５％ 融点．（一水和物）： ３２７−３３０℃

【０１０１】例３１ ３−アミノ−６−クロロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］
［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 調製１５から出発すること以外は、例３０と同様に反応
を行うことによって、標題化合物が得られる。 収率： ４０−４５％ 融点（一水和物）： ３１６−３１９℃

【０１０２】例３２ ３−アミノ−６−クロロ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］
［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 例３０で記載した手法に従って、調製１６から、表題化
合物が得られる。 収率： ７５パーセント 融点（一水和物）： ３２７−３３０℃

【０１０３】例３３ ３−シクロペンチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］
［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 ４−アミノ−３−シクロペンチルカルボニルアミノスル
ホニルピリジン（調製１７）１ｇをＤＭＦ１ｃｍ^３およ
びオキシ塩化リン１０ｃｍ^３に溶解したものを、周囲温
度で３時間撹拌する。溶媒を部分的真空（ロータリーエ
バポレーター）下にて留去し、残渣を水１０ｃｍ^３に溶
解させる。溶液をｐＨ４（ＮａＨＣＯ_３）に合わせ、得
られる結晶性沈殿をフィルター上に回収し、水で洗浄
し、乾燥させる。 収率： １５−２０％ 融点： ２６３−２６６℃

【０１０４】例３４ ３−トリフルオロメチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］
［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 ４−アミノ−３−トリフルオロアセチルアミノスルホニ
ルピリジン（調製１８）１ｇおよびオキシ塩化リン２０
ｃｍ^３の混合物を、還流温度まで１８時間加熱する。溶
媒を部分的真空下で留去し、および得られる油状生成物
を氷冷した水５ｍｌによって粉砕すると、沈殿を生じ
る。後者をフィルター上に回収し、水で洗浄し、乾燥す
る。次いで、これをできるだけ少量のメタノールに溶解
した後、ジエチルエーテル３容および石油エーテル（４
０〜６０℃）３容を加えることによって精製する。得ら
れる結晶をフィルター上に回収し、ジエチルエーテルで
洗浄し、乾燥する。 収率： ６０−６５％ 融点（一水和物）： ２３６−２４０℃

【０１０５】例３５ ６−クロロ−３−メチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］
［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 ４−アミノ−５−アセチルアミノスルホニル−２−クロ
ロピリジン（調製１９）０．２ｇを、２４０℃の油浴に
設置した開放した丸底フラスコに導入する。油浴の温度
を２４０℃から２７０℃まで３０分間かけて上げる。次
に、溶融マスを冷却する。これを、なまぬるいＮａＨＣ
Ｏ_３溶液（２％ｍ／ｖ）４ｃｍ^３中に溶解する。溶液を
吸収用木炭で脱色し、濾過した後、ギ酸を用いてｐＨ４
に調整する。得られる結晶性沈殿をフィルター上に回収
し、水で洗浄し、乾燥する。 収率： ４０％ 融点（一水和物）： ３０９−３１２℃

【０１０６】例３６ ７−クロロ−３−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］
［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 ２−アミノ−５−クロロピリジン−３−スルホンアミド
（調製２０）１ｇおよび無水酢酸１０ｃｍ^３の混合物
を、還流温度まで６時間加熱する。冷却した後、結晶を
濾別し、少量の無水酢酸で洗浄した後、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、乾燥する。結晶を０．１Ｎ ＮａＯＨ５０
ｃｍ^３に再溶解する。不溶性物質をできるだけ濾過によ
って除去する。濾液を、ギ酸を用いてｐＨ４に調整した
ものを結晶を沈澱させる。それをフィルター上に回収
し、水で洗浄して、乾燥する。 収率： ６０−６５％ 融点： ＞３４０℃

【０１０７】例３７ ３−イソプロポキシ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］
［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 段階Ａ： ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリ
ド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１
−二酸化物 ３−アミノピリジン−２−スルホンアミド（調製１）５
ｇおよび尿素１．９１ｇの緊密な混合物を２００℃（溶
融）の温度に漸次加熱する。ガスの発生が止み、マスが
固化した後、反応混合物を周囲温度まで冷却する。固形
マスを１Ｎ ＮａＯＨに再溶解し、得られる溶液を場合
によっては吸収用木炭で脱色した後、１ＮＨＣｌでｐＨ
２に調整する。表題化合物に相当する白色沈殿をフィル
ター上に回収し、水で洗浄し、乾燥させる。 収率： ８５−９０％ 融点： ＞３００℃

【０１０８】段階Ｂ： ３−イソプロポキシ−４Ｈ−ピ
リド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，
１−二酸化物 前段階で得られる３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝
１，１−二酸化物（０．５ｇ）のナトリウム塩は、メタ
ノール溶液（７ｃｍ^３）中で、ＮａＯＨ（０．１１ｇ）
１．１当量と反応させることによって調製される。部分
真空下で溶媒を留去した後、固形物塩をＤＭＦ５ｃｍ^３
に再溶解した後、ヨウ化イソプロピル０．４ｃｍ^３で処
理する。周囲温度で７時間反応した後、溶媒を部分的真
空下で留去し、残渣を水１５ｃｍ^３で回収する。水性懸
濁液のｐＨを２Ｎ ＮａＯＨにより１２に合わせる。２
−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝
１，１−二酸化物（融点：２１８−２２１℃）から成る
不溶性物質を濾去する。濾液を、１Ｎ ＨＣｌを用いて
２とする。表題化合物に対応する沈殿をフィルター上に
回収し、水で洗浄して、乾燥する。 融点： １９６−１９９℃

【０１０９】例３８ ３−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，
３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化
物 段階Ａ： ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリ
ド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１
−二酸化物 例３７に記載の実験条件を適用することにより、表題化
合物が４−アミノーピリジン−３−スルホンアミド（調
製２）から得られる。 収率： ８５〜９０％ 融点（一水和物）： ＞３３０℃。

【０１１０】段階Ｂ： ３−チオキソ−２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジ
アジン＝１，１−二酸化物 前段階において得られる３−オキソ−２，３−ジヒドロ
−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジア
ジン＝１，１−二酸化物３ｇおよびＰ_２Ｏ_５５．０２２
ｇを無水ピリジン３０ｃｍ^３中で混合したものを、還流
温度まで２４時間加熱する。次に、反応混合物を部分真
空下（ロータリーエバポレーター）にて濃縮する。残渣
をできるだけ少ない量の２Ｎ ＮａＯＨに溶解する。沈
澱をフィルター上に回収して、Ｈ_２Ｏで洗浄する。これ
を水性ＮａＨＣＯ_３溶液（２．５％ｍ／ｖ）に再溶解
し、活性炭で処理し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２で再
沈澱させる。 収率： ４５−５０％ 融点（一水和物）： ２９２−２９４℃

【０１１１】例３９ ３−メチルチオ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，
２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物第一の方法 ３−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，
３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化
物（例３８で得られる）５．５ｇをＮａＨＣＯ_３４ｇを
含む水１６５ｃｍ^３に溶解する。メタノール１２０ｃｍ
^３、次いでヨウ化メチル８ｃｍ^３をこの溶液に添加す
る。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物を１５０
ｃｍ^３の容積まで濃縮した後（ロータリーエバポレータ
ー）、ｐＨ２〜３に調整する。得られる沈澱をフィルタ
ー上に回収し、水で洗浄し、乾燥する。 収率： ６５−７０％ 融点（一水和物）： ２４２−２４５℃

【０１１２】第二の方法 硫酸ジメチル１．２ｃｍ^３を、３−チオキソ−２，３−
ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］
チアジアジン＝１，１−二酸化物１ｇを無水ＤＭＦ１０
ｃｍ^３に溶解したものに添加する。周囲温度で数時間後
に、溶媒を部分真空下にて除去し、残渣をできるだけ少
量の１Ｎ ＮａＯＨに再溶解する。吸収用木炭で脱色し
て、濾過した溶液のｐＨを０．１Ｎ ＨＣｌで７に調整
する。標題化合物に対応する白色沈澱をフィルター上に
回収し、水で洗浄して、乾燥する。 収率： ８０−８５％

【０１１３】例４０ ３−イソプロピルアミノ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］
［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 例３９で得られる３−メチルチオ−４Ｈ−ピリド［４，
３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化
物０．７ｇをイソプロピルアミン７ｃｍ^３に溶解したも
のを１５０℃の封管に４時間保持する。冷却した後、溶
液を濃縮乾固し、残渣を水１０ｃｍ^３に回収し、ｐＨを
７に調整する。得られる沈澱をフィルター上に回収し、
水で洗浄し、熱水から再結晶する。 収率：７５％ 融点（一水和物）： １９７−２００℃

【０１１４】例４２ ３−プロピルアミノ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］
［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物一水和
物 イソプロピルアミンをプロピルアミンに代えること以外
は、例４０と同様に反応させることによって標題化合物
が得られる。 収率： ７５−８０％ ＭＰ：１９４−１９７℃

【０１１５】例４２〜４４ イソプロピルアミンを適当なアミンに代えること以外
は、例４０と同様に反応を行うことによって、下記の標
題化合物が得られる。 例４２ ３−ブチルアミノ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，
２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 収率：８０−８５％ 融点：１６７−１７０℃ 例４３ ３−（２−メチルプロピル）アミノ−４Ｈ−ピリド
［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−
二酸化物 収率：７５−８０％ 融点：２２１−２２４℃ 例４４ ３−（１−メチルプロピル）アミノ−４Ｈ−ピリド
［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−
二酸化物 収率：７５−８０％ 融点（一水和物）：２１２−２１５℃

【０１１６】例４５ ３−（１，２−ジメチルプロピル）アミノ−４Ｈ−ピリ
ド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１
−二酸化物 例３９で得られる３−メチルチオ−４Ｈ−ピリド［４，
３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化
物０．８ｇを１，２−ジメチルプロピルアミンに溶解し
たものを還流温度で２日間加熱する。部分真空下にて溶
媒を留去した後、残渣を水１０ｃｍ^３に回収し、ｐＨを
７に調整する。水性懸濁液を３つのＣＨＣｌ_３分画で抽
出する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、部分真空下
にて濃縮乾固する。得られる油状生成物を少量の酢酸エ
チルに回収し、＋４℃で一晩保存すると、標題化合物の
沈澱を生成する。これをフィルター上に集め、石油エー
テル（４０〜６０℃）で洗浄し、乾燥する。 収率： ８０−８５％ 融点： １９９−２０２℃

【０１１７】例４６ ３−シクロヘキシルアミノ−４Ｈ−ピリド［４，３−
ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 ３−メチルチオ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，
２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物０．７ｇをシ
クロヘキシルアミンの７ｃｍ^３に溶解したものを、還流
温度で４時間加熱する。反応混合物を部分真空下にて濃
縮し、残渣を水１０ｃｍ^３に回収し、１０％水酸化ナト
リウム溶液を加えて若干塩基性にする。水性相をジエチ
ルエーテル２５ｃｍ^３と共に撹拌し、シクロヘキシルア
ミンの過剰量を抽出する。沈降により分離した後、水性
溶液のｐＨを７に調整し、白色沈澱をフィルター上に回
収し、水で洗浄する。これを熱水から再結晶する。収
率： ９０−９５％ 融点（一水和物）： １３４−１３７℃

【０１１８】例４７および４８ 適当なアミンを用いること以外は、例４６と同様な反応
を行うことによって、下記の例の化合物が得られる。 例４７ ３−シクロペンチルアミノ−４Ｈ−ピリド［４，３−
ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 収率：９０−９５％ 融点（一水和物）：２３７−２４０℃ 例４８ ３−（４モルホリニル）アミノ−４Ｈ−ピリド［４，３
−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 収率：７０−７５％ 融点（一水和物）：２９１−２９３℃ 例４９ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３
−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 例１に記載の実験条件下で、表題化合物が４−アミノ−
２−クロロピリジン−５−スルホンアミド（調製１９の
段階Ａで得られる）から得られる。 収率：６５％ 融点：２０２−２０６℃

【０１１９】例５０ ３−アミノ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，
４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 ３−アミノピリジン−２−スルホンアミド１ｇおよびグ
アニジンカーボネート２．１ｇの緊密な混合物を漸次溶
融状態（２００℃）へ加熱した後、この温度で２４時間
加熱する。不溶性物質を濾過し、濾液を動物性木炭で処
理し、酸性にしてｐＨ７とする。白色沈澱をフィルター
上に回収し、水で洗浄し、熱水から再結晶する。 収率：３５−４０％ 融点（一水和物）： ＞３３０℃

【０１２０】例５１ ３−エチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３
−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 ４−アミノピリジン−３−スルホンアミド（調製２）
０．５ｇおよびプロピオンアルデヒド０．３４ｇ（２当
量）を、酢酸エチルを塩酸で飽和した溶液１０滴を加え
たイソプロパノール５ｃｍ^３に導入する。２時間還流し
た後、得られる溶液を濃縮乾固し、残渣を１／３イソプ
ロパノール／石油エーテル（４０〜６０℃）混合物から
再結晶させる。 収率：７５−８０％ 融点：２１５−２１７℃

【０１２１】例５２ ３−プロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，
３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化
物 プロピオンアルデヒドの代わりにブチルアルデヒドを用
いること以外は、例５１と同様に反応を行うことによっ
て、標題化合物が得られる。しかしながら、２時間還流
した後に、得られた結晶懸濁液を冷却する。結晶をフィ
ルター上に回収し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥し
て、１／２メタノール／ジエチルエーテルから再結晶さ
せる。 収率：７０−７５％ 融点：２２９−２３４℃

【０１２２】例５３〜５６ ブチルアルデヒドの代わりに適当なアルデヒドを用いる
こと以外は、例５２と同様な反応を行うことによって、
下記の実施例の化合物が得られる。 例５３ ３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド
［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−
二酸化物 収率：７５−８０％ 融点：２５０９２５４℃ 例５４ ３−エチルプロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド
［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−
二酸化物 収率．：７５−８０％ 融点：２２４−２２６℃ 例５５ ３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド
［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−
二酸化物 再結晶溶媒：１／２ メタノール／水 収率：７５−８０％ 融点：２７２−２７６℃ 例５６ ３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，
３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化
物 再結晶溶媒：１／３イソプロパノール／石油エーテル
（４０−６０℃） 収率：７０−７５％ 融点：２１４−２１６℃ 例５７ ３−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド
［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−
二酸化物 収率：７０−７５％ 融点（塩酸塩）：２６４−２６７℃

【０１２３】例５８：２−メチル−２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジ
ン＝１，１−二酸化物 表題化合物は、例９に記載の実験条件を適用することに
よって、Ｎ−メチル−４−アミノピリジン−３−スルホ
ンアミド（調製１２）から得られる。しかしながら、２
４時間還流した後に、溶媒を部分真空下にて留去する。
残渣をシリカカラム上で、溶離相として９５／５ クロ
ロホルム／メタノール混合物を用いて、精製する。次
に、回収した化合物を４／１ クロロホルム／メタノー
ル混合物から再結晶させる。 収率：４０−４５％ 融点：２０９−２１１℃

【０１２４】例５９：４−エチル−２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジ
ン＝１，１−二酸化物 例５９の化合物は、例３に記載の実験条件を適用するこ
とによって、４−エチルアミノピリジン−３−スルホン
アミド（調製２１）から得られる。 収率．：９０−９５％ 融点：２２９−２３０℃

【０１２５】例６０：４−プロピル−２，３−ジヒドロ
−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジア
ジン＝１，１−二酸化物 例３に記載の実験条件を適用することによって、４−プ
ロピルアミノピリジン−３−スルホンアミド（調製２
２）から、例６０の化合物が得られる。 収率．：７５−８０％ 融点：１６０−１６３℃

【０１２６】例６１ ４−ブチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３
−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 化合物は、例３似ついて記載した実験条件を適用するこ
とによって４−ブチルアミノーピリジン−３−スルホン
アミドから得られる。対応する塩酸塩は酢酸エチル中に
塩基化合物を溶解することによって、および酢酸エチル
を塩酸で飽和した溶液を加えることによって、得られ
る。塩酸塩が沈澱する。これをフィルター上に集めて、
酢酸エチルで洗浄し、乾燥させる。 収率：６５−７０％ 融点：２７７−２８０℃（塩酸塩）

【０１２７】例６２ ４−（２′，２′，２′−トリフルオロエチル）−２，
３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，
４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 化合物は、例３に示した実験条件を適用することによっ
て４−（２′，２′，２′ートリーフルオロエチルアミ
ノ）ピリジン−３−スルホンアミド（調製２４）から得
られる。 収率：７０−７５％ 融点：２００−２０１℃

【０１２８】例６３ ４−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，
４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 炭酸カリウム１．２ｇおよびヨードメタン１．３７ｇ
を、４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジ
アジン＝１，１−二酸化物（例１６）０．６ｇをアセト
ニトリル１５ｃｍ^３に溶解したものに加える。懸濁液を
５０℃で３時間加熱する。次に、アセトニトリルを部分
真空下にて留去する。残渣を水２０ｃｍ^３に回収する。
標題生成物は水にほとんど溶解しないが、これをフィル
ター上に回収して、水で洗浄して、乾燥する。 収率：６０−６５％ 融点：２２７−２２８℃

【０１２９】例６４ ４−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２
−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 ＮａＢＨ_４０．０８ｇを、４−メチル−４Ｈ−ピリド
［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−
二酸化物（例６３）０．１ｇをイソプロパノール６ｃｍ
^３に溶解したものに加える。混合物を周囲温度で４５分
間撹拌する。次いで、溶媒を部分真空下にて留去し、残
渣を水５ｃｍ^３で処理する。得られる懸濁液のｐＨを７
に調整した後、クロロホルム（３×１００ｃｍ^３）で抽
出する。有機相を水（２５ｃｍ^３）で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ_４）、濃縮乾固して、標題化合物を提供す
る。 収率：９５−１００％ 融点：２０８−２１０℃

【０１３０】例６５ ４−エチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，
４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 実施例６３で記載したのと同じ方法によって、４Ｈ−ピ
リド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，
１−二酸化物（例１６）０．１ｇおよび臭化エチル０．
１７ｇから出発して、この化合物が得られる。 収率：６５−７０％ 融点：１５４−１５６℃

【０１３１】例６６ ４−エチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２
−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 例６４で記載したのと同じ方法によって、４−エチル−
４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジ
ン＝１，１，一二酸化物（例６５）から出発して、この
化合物が得られる。 収率：８５−９０％ 融点．１９０−１９１℃

【０１３２】例６７ ３，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド
［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１．１−
二酸化物 ４−メチルアミンピリジン−３−スルホンアミド（調整
１２）０．５ｇおよびアセトアルデヒド０．７５ｃｍ^３
を、酢酸エチルを塩酸で飽和した溶液３滴を加えたイソ
プロパノール５ｃｍ^３に溶解したものを、５０℃で２時
間加熱する。次に、溶媒を部分真空下にて、留去し、得
られる残渣を最初にイソプロパノールから、次にメタノ
ールから再結晶させる。 収率：４５−５０％ 融点：１８９−１９０℃

【０１３３】例６８ ３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
リド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１．
１−二酸化物 ４−メチルアミノピリジン−３−スルホンアミド（調製
１２）０．５ｇおよびプロピオンアルデヒド０．９ｃｍ
^３を、酢酸エチルを塩酸で飽和した溶液３滴を加えたイ
ソプロパノール５ｃｍ^３に溶解したものを５０℃で３時
間加熱する。次に、溶媒を部分真空下にて留去し、得ら
れる残渣をクロロホルム／石油エーテル（１／３）混合
物から数回再結晶させる。 収率：３５−４０％ 融点：１４７−１４９℃

【０１３４】例６９：２−メチル−２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジ
ン＝１，１−二酸化物 炭酸カリウム０．５２ｇおよびヨードメタン０．９４ｇ
を、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］
［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（例
１）０．２５ｇをアセトニトリル１０ｃｍ^３に溶解した
ものに加える。懸濁液を５０℃で３時間加熱する。次
に、アセトニトリルを部分真空下にて留去し、得られる
残渣を水１０ｃｍ^３に回収する。懸濁液をクロロホルム
（５×１００ｃｍ^３）で抽出する。抽出溶媒をＭｇＳＯ
_４上で乾燥した後、濃縮乾固する。得られる固形物をシ
リカカラム上でクロマトグラフィによって精製する（溶
出溶媒：１／９ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）。 収率：６０−６５％ 融点：１８２−１８３℃

【０１３５】例７０ ２，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド
［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−
二酸化物 ４−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３
−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
（例５）０．２５ｇをアセトニトリルの８ｃｍ^３に溶解
したものを、炭酸カリウム（±３当量）０．５ｇで処理
した後、ｐ−トルエンスルホン酸メチル０．２６ｇで処
理する。得られる懸濁液を還流温度まで２時間加熱す
る。次に、溶媒を減圧下で留去し、残渣を水１０ｃｍ^３
およびクロロホルム１００ｍｌに分配する。次いで、水
性相をクロロホルム５０ｃｍ^３で２回抽出する。合わせ
た有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過した後、濃縮乾
固する。残渣をできるだけ少量のクロロホルムに溶解す
る。過剰量の石油エーテル（４０〜６０℃）を加える
と、標題生成物の結晶が沈澱する。これをフィルター上
に回収して、石油エーテル（４０−６０℃）で洗浄し、
乾燥する。 収率：６０−６５％ 融点：１６７−１６９℃

【０１３６】例７１ ４−メチル−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝
１，１−二酸化物 炭酸カリウムおよびｐ−トルエンスルホン酸メチルの代
わりにそれぞれ水素化ナトリウム（２当量）および臭化
プロピル（３当量）を用いること以外は、表題化合物
を、例７０に記載した方法に従って、４−メチル−２，
３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，
４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（例５）から出発
すると、標題化合物が得られる。 収率：５０−５５％ 融点：１３０−１３１℃

【０１３７】例７２ ４−イソプロピル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−４
Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン
＝１，１−二酸化物 臭化プロピルの代わりにｐ−トルエンスルホン酸メチル
を用い、還流時間を１時間に制限すること以外は、例７
１に記載の手順に従って、４−イソプロピル−２，３−
ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］
チアジアジン＝１，１−二酸化物（例３）から出発する
と、標題化合物が得られる。 収率：４５−５０％

【０１３８】例７３ ２，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド
［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−
二酸化物 ４−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２
−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物
（例６４）０．３ｇ、炭酸カリウム０．６２ｇ、および
ヨードメタン０．６３ｇから出発して、５０℃の加熱時
間を１時間半に限定すると、例６９について記載したの
と同じ手順によって、標題化合物が得られる。得られる
生成物を、酢酸エチル１０ｃｍ^３に溶解し、ガス状塩酸
で飽和した酢酸エチル４ｃｍ^３を加えた後、塩酸塩に変
換する。得られる沈澱をフィルター上に回収し、酢酸エ
チルで洗浄して、乾燥する。 収率：５０−５５％ 融点（塩酸塩）：１７２−１７３℃

【０１３９】例７４ ４−エチル−２−メチル−２‖３−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
リド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，
１−二酸化物 表題化合物は、４−エチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝
１，１−二酸化物（例６６）から出発して、例７０に記
載したのと同じ手続きに従って、得られる。 収率：６０−６５％ 融点：１０３−１０４℃

【０１４０】例７５ ６−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，
４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 エチルオルトギ酸の１３ｃｍ^３において３−アミノ−５
−メチルピリジン−２−スルホンアミド（調製２５）
１．３ｇをオルトギ酸エチル１３ｃｍ^３に懸濁したもの
を還流温度まで２時間加熱する。冷却した後、得られる
沈澱をフィルター上に回収し、ジエチルエーテルで洗浄
し、乾燥する。 収率：９５−１００％ 融点：３２２−３２４℃

【０１４１】例７６ ４，６−ジメチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，
２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 ６−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，
４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（例７５）０．６
ｇをアセトニトリル１５ｃｍ^３に溶解したものを、炭酸
カリウム２．５ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸メチル
０．９ｇで処理する。１６時間還流した後、溶媒を部分
真空下にて留去し、得られる固形物を水１５ｃｍ^３に回
収する。沈澱をフィルター状に回収し、水で洗浄して、
乾燥する。 収率：７５−８０％ 融点：２４７−２４９℃

【０１４２】例７７ ４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド
［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−
二酸化物 ４，６−ジメチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，
２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（例７６）
０．５ｇを１／１イソプロパノール／クロロホルム混合
物２５ｃｍ^３に溶解したものを、少しずつ、水素化ホウ
素ナトリウム０．４ｇで、良好に撹拌しながら且つ不活
性な雰囲気下にて処理する。周囲温度で３０後に、過剰
の水素化ホウ素化合物を、酢酸を数滴加えて破壊し、溶
媒を減圧下にて留去する。残渣を水１０ｃｍ^３に回収
し、混合物のｐＨを中性にする。得られる沈澱をフィル
ター上に集め、、水で洗浄して乾燥する。 収率：７５−８０％ 融点：２２０−２２１℃

【０１４３】例７８ ４−エチル−６−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］
［１，２，４］チアジア ジン＝１，１−二酸化物 ６−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，
４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（例７５）１．２
ｇをアセトニトリル１５ｃｍ^３に溶解したものを炭酸カ
リウム２．５ｇおよび臭化エチル２ｇで処理する。１６
時間還流した後、溶媒を部分真空下で留去し、得られる
固形物を水１５ｃｍ^３に回収する。沈澱をフィルター上
に回収し、水で洗浄し、乾燥する。 収率：６０−６５％ 融点：１８５−１８７℃

【０１４４】例７９ ４−エチル−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
リド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，
１−二酸化物 ４−エチルー６−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］
［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物（例７
８）０．６ｇを１／１イソプロパノール／クロロホルム
混合物３０ｃｍ^３に溶解したものを、良好に撹拌しなが
ら、且つ不活性雰囲気下にて、水素化ホウ素ナトリウム
０．４５ｇで少しずつ処理する。周囲温度で３０分間後
に、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを酢酸数滴を加える
ことによって破壊し、溶媒を減圧下にて留去する。残渣
を水１０ｃｍ^３に回収し、混合物のｐＨを中性にする。
得られる沈澱をフィルター上に回収し、水で洗浄して、
乾燥する。 収率：６０−６５％ 融点：１４６−１４８℃

【０１４５】例８０ ２，６−ジメチル−４−エチル−２，３−ジヒドロ−４
Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン
＝１，１−二酸化物 ４−エチル−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
リド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，
１−二酸化物（例７９）０．２ｇをアセトニトリルの１
０ｃｍ^３に溶解したものをＮａＯＨの２当量で処理した
後、撹拌しながら１５分間環流を行う。混合物をｐ−ト
ルエンスルホン酸ナトリウム０．１８ｇで処理し、周囲
温度で２時間撹拌する。次に、溶媒を減圧下にて留去
し、残渣を水５ｃｍ^３で回収する。沈澱をフィルター上
に回収して、水で洗浄し、乾燥する。これを、シリカカ
ラム（１／１クロロホルム／ジエチルエーテル）上でク
ロマトグラフィによって精製する。 収率：５０−５５％ 融点：１２１−１２２℃

【０１４６】例８１〜８３ ４−エチル−２−アルキル（アリール）オキシカルボニ
ル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］
［１，２，４］チアジアジン＝１，１−二酸化物一般的
手順 ４−エチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２
−ｅ］［１，２，４）チアジアジン＝１，１−二酸化物
（例６６）９．４×１０^−４モル、炭酸カリウム３．８
×１０^−３モル（４当量）およびアセトニトリル１７ｃ
ｍ^３を、５０ｃｍ^３丸底フラスコに導入する。アルキル
（またはアリール）クロロホルメート１．３×１０^−３
（１．２当量）を、撹拌を行いながらこの懸濁液へ加え
る。周囲温度で４時間後に、不溶性物質（炭酸ナトリウ
ム）を濾過によって除去し、濾液を減圧下にて濃縮乾固
する。残渣を石油エーテル（４０〜６０℃）１０ｃｍ^３
に回収し、乾燥し、水で洗浄し、再度乾燥する。このよ
うにして得られる化合物は純粋である。 例８１ ４−エチル−２−メチルオキシカルボニル−２，３−ジ
ヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チ
アジアジン＝１，１−二酸化物 収率：７０−７５％ 融点：１３８−１４０℃ 例８２ ４−エチル−２−エチルオキシカルボニル−２，３−ジ
ヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１．２，４］チ
アジアジン＝１，１−二酸化物 収率：６０−６５％ 融点５０ー５５℃（分解） 例８３ ４−エチル−２−フェニルオキシカルボニル−２，３−
ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］ｅ］［１．２，
４］チアジアジン＝１，１−二酸化物 収率：５０−５５％ 融点：９０−９５℃（分解）

【０１４７】薬理学的例 例Ａ：アフリカツメガエル凹窩細胞においてＡＭＰＡに
よって引き起こされる興奮性電流の検討 ａ）方法 ｍＲＮＡを、チオシアン酸グアニジニウム／フェノール
／クロロホルム法によって雄性Ｗｉｓｔａｒラットの大
脳皮質から調製する。ポリＡ^＋ｍＲＮＡをオリゴ−ｄＴ
セルロース上でクロマトグラフィによって単離し、、凹
窩細胞に対して５０ｎｇの割合で注入する。凹窩細胞を
１８℃で２〜３日間インキュベーションさせ、レセプタ
ーを発現できるようにし、次いで、８〜１０℃で保存す
る。電気生理学的記録は、２個の電極による電圧−クラ
ンプ法によるＯＲ２培地（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｚｏｏｌ．、１
９７３，１８４，３２１−３３４）において２０−２４
℃のＰｌｅｘｉｇｌａｓｓ^Ｒチャンバーにおいて第三の
電極を対照として用いる浴に入れる。総ての成分はイン
キュベーション媒質を介して適用され、電流を適用期間
の終了時に測定する。ＡＭＰＡは３０μＭの濃度で用い
る。ＡＭＰＡ単独によって誘発される電流の強度を２倍
にする（ＥＣ２Ｘ）または５倍にする（ＥＣ５Ｘ）濃度
を（５０〜１００ｎＡ）試験を行う各化合物について特
性決定する。

【０１４８】ｂ）結果 本発明の化合物はＡＭＰＡの興奮性作用を非常に強力に
増強し、下表に示すように、その活性は対照化合物より
も著しく大きい。

【表１】

【０１４９】例Ｂ：海馬セクションの電気刺激によって
誘発されるシナプス興奮電位の検討 ａ）方法 雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットからの横の海馬切片（５００
μＭ）を組織チョッパを用いて調製した後、それらを次
に１０μＭ Ｍｇ^＋＋を含み、カルシウムを含まない媒
質中で４５分間インキュベートする。これを次に、ｐＨ
を７．３５に調整したＫｒｅｂｓで安定化させ、周囲温
度でＯ_２／ＣＯ_２（９５％／５％）により酸素化する。
これらの切片を３５℃で浸漬させ、シナプス後興奮性電
位（ＰＳＥＰｓ）は双極性タングステン電極によって貫
通経路の３０秒毎の刺激（５０−１００μＡ、５０μｓ
ｅｃ）の間歯状回の顆粒細胞の樹状突起領域において記
録する。ＰＳＥＰの獲得および分析歯、Ａ−Ｄコンバー
タ、ＴＬ−１インタフェースおよび「ｐＣＬＡＭＰ」ソ
フトウェアによって実施する。ＰＳＥＰの振幅および期
間を、基本電流に関して負の波について評価する。化合
物を、ＭｇＳＯ_４（１ｍｍ）を含む超融解槽で１０〜２
０分間適用して、ＮＭＤＡレセプターの活性化を阻害す
る。振幅（Ａ５０）または期間（Ｄ５０）を５０％増加
させるＰＳＥＰの濃度をそれぞれの成分について特性決
定する。

【０１５０】ｂ）結果 本発明の化合物は、下記の表に示されるように、対照化
合物よりも低い投与量でＰＳＥＰの期間を増加する。

【表２】 更に、本発明の化合物は、対照化合物、特にジアゾキシ
ドと比較して新規な効果を発揮する。実際に、後者の化
合物は、Ｄ５０／Ａ５０比によって示されるように、Ｐ
ＳＥＰの期間に関しての方がその興奮作用を発揮し、こ
の比は０．５である。これとは対照的に、本発明の誘導
体は下記の表に示されるように、期間または振幅のいず
れでも優先的に増加させることができる。

【表３】

【０１５１】例Ｃ ＤＢＡ２マウスにおける聴覚ストレスによって誘発され
る大脳の興奮を促進する効果の検討 ａ）方法 ＤＢＡ２マウス（Ｉｆｆａ−Ｃｒｅｄｏ，１′Ａｒｂｒ
ｅｓｉｃ，Ｆｒａｎｃｅ），２１〜２６日令に、柵の中
で音響のストレスを加える。このストレスにより興奮の
症状が生じ、次いで、強度を大きくすると（１，４００
Ｈｚ，１００ｄＢ）、痙攣を起こす。これらの挙動の結
果は、グルタメート作動性神経伝達を遮断する化合物に
よって拮抗される。低周波で（１，８００Ｈｚ，１００
ｄＢ）で適用するときには、音響ストレスは興奮症状を
ほとんどまたは全く引き起こさない。グルタメート作動
性神経伝達を促進する化合物は、これらの症状を強める
ことができ、それらの強度に従ってそれぞれの動物に対
して１〜４に分類される。動物のそれぞれ群（ｎ＝１
０）は、音響ストレスの３０分前にＩＰ経路によって化
合物の投与を受ける。対照群（ｎ＝１０）は溶媒を投与
される。対照に比較して興奮が倍増する投与量を測定す
る。

【０１５２】ｂ）結果 ＡＭＰＡによって誘導される電流の増強はイン・ビトロ
で表わされ、イン・ビボでは、ＥＣ２Ｘ値が１０μＭで
ある例６６の化合物は１ｍｇ／ｋｇＩＰの投与量では興
奮は２倍になるからである。同じ投与条件下では、ジア
ゾキシドおよびアニラセタムは不活性である。

【０１５３】本発明の化合物では、経口投与の際には、
毒性を示唆する死亡率または挙動症状は、試験を実施し
た最大投与量である３００ｍｇ／ｋｇまで、見られな
い。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＡＮ Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＡＮ //(Ｃ０７Ｄ 513/04 (Ｃ０７Ｄ 513/04 221:00 221:00 285:00） 285:00） (72)発明者 ジャック デラルジュ フランス国ドルムブリュ，リュ エ デ シェーネ ７ (72)発明者 ジャン レパニョール フランス国ショドン，リュ ドゥ レグ リス ４ (72)発明者 ピエール ルナール フランス国ヴェルサイユ，アヴニュ ド ゥ ヴィルニューブ レタング 50

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 Ｒ_１は、 ・水素 ・Ｒ_３であって、低級アルキル、低級アルケニルおよび
   低級アルキニルから選択される基であり、Ｒ_３は未置換
   であるかまたは置換されているもの、 ・シクロアルキル ・置換シクロアルキル ・低級シクロアルキルアルキル、 ・置換した低級シクロアルキルアルキル、 ・低級アシル、 ・低級アルコキシカルボニル ・未置換であるかまたはアリール環に置換基を有するア
   リールカルボニル、 ・未置換であるかまたはアリール環に置換基を有するア
   リールオキシカルボニル、から選択される基であるか、
   または Ｒ_１は式（Ｉ）に含まれるチアジアジン環の３位または
   ４位の原子の間に二重結合を形成し、 Ｒ_２は、 ・水素 ・Ｒ_１０であって、Ｒ_１０は前記のＲ_３と同じ意味を有
   し、Ｒ_１０は未置換であるかまたは置換されているも
   の、 ・Ｒ_１１であって、シクロアルキル、低級シクロアルキ
   ルアルキル、ビシクロアルキルおよび低級ビシクロアル
   キルアルキルから選択される基であり、Ｒ_１１は未置換
   であるかまたは置換されているもの、 ・−Ｏ−Ｒ_１０であって、Ｒ_１０が前記で定義した通り
   であるもの、 ・チオキソ、 ・−Ｓ−Ｒ_１２であって、Ｒ_１２は低級アルキルであ
   り、Ｒ_１２が未置換であるかまたは置換されているも
   の、 ・アリール ・置換したアリール、および 【化２】 （但し、Ｒ_８およびＲ_９は、 互いに独立に、 ・水素 ・低級アルキル、 ・シクロアルキル ・低級シクロアルキルアルキル ・ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンお
   よびチオモルホリンから選択される複素環Ｒ_１３から選
   択される基であるか、または ・それらと結合している窒素原子と一緒になって前記に
   定義した複素環Ｒ_１３を形成する）から選択される基で
   あり、 Ｒ_４は、 ・水素、 ・Ｒ_１４であって、Ｒ_１４は前記のＲ_３と同じ意味を有
   し、Ｒ_１４は未置換であるかまたは置換されているも
   の、 ・シクロアルキル ・アリール ・置換アリール ・低級アシル、 ・低級アルコキシカルボニル、 ・未置換であるかまたはアリール環に置換基を有するア
   リールカルボニル、 ・未置換であるかまたはアリール環に置換基を有するア
   リールオキシカルボニルから選択される基であるか、ま
   たは Ｒ_４は式（Ｉ）に含まれるチアジアジン環の２位および
   ３位の原子の間に二重結合を形成し、 Ａはそれと結合している２個の炭素原子と共に、基
   Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３およびＡ_４ 【化３】 （式中、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は互いに独立に、水素、
   ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、
   低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチ
   ル、カルボキシル、低級アシル、アリール、低級アリー
   ルアルキル、アミノ、低級アルキルアミノおよび低級ジ
   アルキルアミノである）から選択されるピリジン環を形
   成し、 Ａが式Ａ_１の未置換基であるときには、Ｒ_２は水素原
   子、アミノ基またはメチル基であり、Ｒ_５、Ｒ_６および
   Ｒ_７は同時に水素原子を表わし、従って、Ｒ_１は水素原
   子またはメチル基となることができないものと理解さ
   れ、 特に断らないかぎり、 ・「低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「低級アシ
   ル」および「低級アルキルチオ」は、１〜６個の炭素原
   子を有する線形または分枝した基を意味し、 ・「低級アルケニル」は、１〜２個の二重結合を含んで
   なる２〜６個の炭素原子を有する線形または分枝した基
   を意味し、 ・「低級アルキニル」は、１〜２個の三重結合を含んで
   なる２〜６個の炭素原子を有する線形または分枝した基
   を意味し、 ・「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する
   環状基を意味し、 ・「ビシクロアルキル」は、６〜１２個の炭素原子を有
   する二環状基を意味し、 ・「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味し、 ・基Ｒ_３、Ｒ_１０およびＲ_１４に伴う「置換した」と
   は、このように記載されるこれらの基がハロゲン、ヒド
   ロキシルおよび低級アルコキシから選択される基の１個
   または多数によって置換されていることを意味し、 ・「シクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」お
   よびＲ_１１基に伴う「置換した」とは、このように記載
   されるこの基がヒドロキシル、低級アルキルおよび低級
   アルコキシから選択される基の１個または多数によって
   置換されているか、またはオキソ基によって置換されて
   いることを意味し、 ・アリール基に伴う「置換した」とは、このように記載
   されるこの基が、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキ
   ル、低級アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択
   される基の１個または多数によって置換されていること
   を意味する］の化合物、 その光学異性体、および製薬上許容可能な酸または塩基
   とのその付加塩。
2. 【請求項２】４−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−４
   Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン
   ＝１，１−ジオキシドである、請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】３，４−ジメチル−４Ｈ−ピリド［４，３
   −ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，１−ジオキシ
   ドである請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】４−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
   リド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，
   １−ジオキシドである、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４
   Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン
   ＝１，１−ジオキシドである、請求項１に記載の化合
   物。
6. 【請求項６】４−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
   リド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，
   １−ジオキシドである、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】４−エチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
   リド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン＝１，
   １−ジオキシドである、請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造
   法であって、式（ＩＩ） 【化４】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_４およびＡは請求項１で定義した通り
   である）の化合物を ａ） 式（ＩＩＩ） 【化５】 （式中、Ｒ_ａは請求項１で定義したようにＲ_１０、Ｒ
   _１１、アリールまたは置換アリール基である）の化合物
   と反応させるか、または熱時に、式（ＩＶ） 【化６】 の化合物と反応させて、 式（Ｉ／ａ） 【化７】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_ａおよびＡは前記で定義した通
   りである）の化合物であって、Ｒ_２がＲ_ａ基である式
   （Ｉ）の化合物の特定の場合であるものを得て、または
   パラホルムアルデヒド、オルトギ酸エチルまたはギ酸／
   酢酸の混合無水物と反応させて、式（Ｉ／ｂ） 【化８】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_４およびＡは前記で定義した通りであ
   る）の化合物であって、Ｒ_２が水素原子である式（Ｉ）
   の化合物の特定の場合であるものを得るか、あるいは ｂ） 尿素と反応させて、式（Ｖ） 【化９】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_４およびＡは前記で定義した通りであ
   る）の化合物とし、これを次に、 ＊ 塩形成した後、式（ＶＩ） Ｒ_１０−Ｈａｌ （ＶＩ） （式中 Ｒ_１０は請求項１で定義した通りであり、Ｈａ
   ｌはハロゲン原子である）の化合物と反応させて、式
   （Ｉ／ｃ） 【化１０】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_１０およびＡは前記で定義した
   通りである）の化合物であって、Ｒ_２が基−Ｏ−Ｒ_１０
   である式（Ｉ）の化合物の特定の場合であるものを得る
   か、または ＊ チア化剤を施して、式（Ｉ／ｄ） 【化１１】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_４およびＡは前記で定義した通りであ
   る）の化合物であって、Ｒ_２がチオキソ基である式
   （Ｉ）の化合物の特定の場合であるものを得て、 式（Ｉ／ｄ）の化合物を式（ＶＩ） Ｈａｌ′−Ｒ_１２ （ＶＩ） （式中、Ｒ_１２は請求項１で定義した通りであり、Ｈａ
   ｌ′はハロゲン原子である）の化合物と反応させ、式
   （Ｉ／ｅ） 【化１２】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_１２およびＡは前記で定義した
   通りである）の化合物であって、Ｒ_２がアルキルチオ基
   である式（Ｉ）の化合物の特定の場合であるものを得た
   後、式（Ｉ／ｅ）の化合物を式（ＶＩＩ） 【化１３】 （式中、Ｒ_８およびＲ_９は請求項１で定義した通りであ
   る）のアミンと反応させ、式（Ｉ／ｆ） 【化１４】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_８、Ｒ_９およびＡは前記で定義
   した通りである）の化合物であって、Ｒ_２が基−ＮＲ_８
   Ｒ_９である式（Ｉ）の化合物の特定の場合であるものを
   得て、 式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）の化合物は、式（Ｉ）のまと
   めた化合物を形成し、式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ
   ／ｃ）、（Ｉ／ｅ）および（Ｉ／ｆ）の化合物を適宜選
   択的に還元して、チアジアジン環の２および３の原子ま
   たは３および４原子の間の結合が飽和している式（Ｉ）
   の対応する化合物を得ることができることが理解され、 式（Ｉ）の化合物を、 結晶化、シリカカラム上でのクロマトグラフィ、抽出、
   濾過、および木炭または樹脂の通過から選択される１つ
   以上の精製法に従って精製し、 純粋な形態でまたは混合形態で、その可能な光学異性体
   へ分離し、 薬学上許容可能な酸または塩基で塩形成させることが可
   能であることを、特徴とする方法。
9. 【請求項９】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の特定
   の場合である、式（Ｉ／ａ） 【化１５】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_４およびＡは請求項１で定義した通り
   であり、Ｒ_１５は請求項１で定義した基Ｒ_１０またはＲ
   _１１を表わす）の化合物の製造法であって、 式（ＩＩ／ａ） 【化１６】 （式中、Ｒ_１，Ｒ_４，Ｒ_１５およびＡは前記で定義した
   通りである）の化合物を環化剤で処理して、式（Ｉ／
   ａ）の対応する化合物を得ることから成り、 このようにして得られる式（Ｉ／ａ）の化合物を、 結晶化、シリカカラム上でのクロマトグラフィ、抽出、
   濾過、および木炭または樹脂の通過から選択される１つ
   以上の精製法に従って精製し、 純粋な形態でまたは混合形態で、その可能な光学異性体
   へ分離し、 薬学上許容可能な酸または塩基で塩形成させることが可
   能であることを、特徴とする方法。
10. 【請求項１０】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の特
    定の場合である、式（Ｉ／ｇ） 【化１７】 （式中、Ｒ_４、Ｒ_８、Ｒ_９およびＡは請求項１で定義し
    た通りである）の化合物であって、Ｒ_２が基−ＮＲ_８Ｒ
    _９であり、Ｒ_１が水素原子である、式（Ｉ）の化合物の
    特定の場合のものの製造法であって、 式（ＩＩ／ｂ） 【化１８】 （式中、Ｒ_４、Ｒ_８、Ｒ_９およびＡは前記で定義した通
    りであり、Ｈａｌ′′はハロゲン原子であり）の化合物
    を塩基性媒質中で熱時反応させるか、または 式（ＩＩ） 【化１９】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_４およびＡは前記で定義した通りであ
    る）の化合物を、 式（ＶＩＩＩ） 【化２０】 （式中、Ｒ_８およびＲ_９は前記で定義した通りである）
    の化合物と反応させて、式（Ｉ／ｇ）の対応する化合物
    を得ることからなり、 式（Ｉ／ｇ）の化合物を、 結晶化、シリカカラム上でのクロマトグラフィ、抽出、
    濾過、および木炭または樹脂の通過から選択される１つ
    以上の精製法に従って精製し、 純粋な形態でまたは混合形態で、その可能な光学異性体
    へ分離し、 薬学上許容可能な酸または塩基で塩形成させることが可
    能であることを、特徴とする方法。
11. 【請求項１１】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の特
    定の場合である、式（Ｉ／ｈ） 【化２１】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_４およびＡは請求項１で定義した通り
    であり、Ｒ_１またはＲ_４の置換基の少なくとも１つは水
    素原子以外のものであることが理解される）の化合物の
    製造法であって、 式（Ｉ／ｉ） 【化２２】 （式中、Ｒ_２、Ｒ_４およびＡは前記で定義した通りであ
    る）の化合物を、式（ＸＩ） Ｒ_１′−Ｘ （ＸＩ） （式中、Ｒ_１′は水素以外の請求項１で定義したＲ_１と
    同じ意味を有し、Ｘは脱離基である）の化合物と反応さ
    せ、および／またはＲ_４が水素原子であるとき、式（Ｘ
    ＩＩ） Ｒ_４′ーＸ′ （ＸＩＩ） （式中、Ｒ_４′は水素以外の請求項１で定義したＲ_４と
    同じ意味を有し、Ｘ′は脱離基である）の化合物と反応
    させ、 得られた式（Ｉ／ｈ）の化合物を、 結晶化、シリカカラム上でのクロマトグラフィ、抽出、
    濾過、および木炭または樹脂の通過から選択される１つ
    以上の精製法に従って精製し、 純粋な形態でまたは混合形態で、その可能な光学異性体
    へ分離し、 薬学上許容可能な酸または塩基で塩形成させることが可
    能であることを、特徴とする方法。
12. 【請求項１２】請求項１に記載の化合物または薬学上許
    容可能な酸または塩基とのその塩の一つを、１種類以上
    の薬学上許容可能な賦形剤またはビヒクルと組み合わせ
    て含み、グルタメート作動性の神経伝達の機能障害に関
    係した病態を治療または予防するための医薬組成物。
13. 【請求項１３】年齢および不安または鬱病症候群と関連
    している記憶−認識障害、進行性神経変性症、アルツハ
    イマー病、ピック萎縮、ハンチントン舞踏病、精神分裂
    病、急性神経変性症の後続効果、虚血の後続効果および
    癲癇の後続効果の治療および予防のための請求項１２に
    記載の医薬組成物。