DE69415373T2

DE69415373T2 - Pyridothiadiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69415373T2
Application number: DE69415373T
Authority: DE
Inventors: Pascal De Tullio; Jacques Delarge; Jean Lepagnol; Bernard Masereel; Bernard Pirotte; Pierre Renard
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1993-03-26
Filing date: 1994-03-24
Publication date: 1999-08-26
Anticipated expiration: 2014-03-25
Also published as: CA2119853C; NZ260186A; FR2703051A1; FR2703051B1; JP2513989B2; ES2128519T3; ZA942131B; EP0618209A1; AU673893B2; GR3029406T3; AU5904894A; ATE174920T1; DK0618209T3; JPH072872A; CA2119853A1; DE69415373D1; US5459138A; EP0618209B1

Description

Pyridothiadiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyridothiadiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Es ist bereits bekannt, daß anregende Aminosäuren und insbesondere Glutamat, eine entscheidende Rolle spielen bei physiologischen Prozessen der Nervenplastizität und bei Mechanismen, welche das Lernen und das Gedächtnis stützen. In jüngster Zeit haben pathophysiologische Untersuchungen deutlich gezeigt, daß ein Mangel der glutamatergischen Neurotransmission eng verbunden ist mit der Entwicklung der Alzheimerschen Krankheit (Neuroscience and Biobehavioral Reviews 16 (1992), 13-24; Progress in Neurobiology 39 (1992), 517-545) oder dem Altern des Gehirns (Brain Research 589 (1992), 320-326).
Andererseits hat eine Vielzahl von Arbeiten während der letzten Jahren die Existenz von Rezeptor-Untertypen für anregende Aminosäuren und ihre funktionellen Wechselwirkungen gezeigt (Molecular Neuropharmacology 2 (1992), 15-31).
Von diesen Rezeptoren scheint der Rezeptor für AMPA ("α-Amino-3-hydroxy- 5-methyl-4-isoxazolpropionsäure") am stärksten impliziert zu sein bei Phänomenen der physiologischen Nervenanregbarkeit und insbesondere bei jenen, die bei den Gedächtnisprozessen eine Rolle spielen. Beispielsweise konnte gezeigt werden, daß das Lernen mit einer Steigerung der Bindung von AMPA an seinen Rezeptor im Hippocampus, einem der essentiellen Bereiche des Gehirns für mnemokognitive Prozesse, verbunden ist (Brain Research 573 (1992), 228-234, Behavioral and Neural Biology 58 (1992), 222-231). In gleicher Weise sind nootrope Mittel, wie Aniracetam, in jüngster Zeit dafür beschrieben worden, daß sie die AMPA-Rezeptoren von Nervenzellen positiv modulieren (Journal of Neurochemistry 58 (1992), 1199-1204).
Die Anmelderin hat nunmehr neue Pyridothiadiazine gefunden, welche in überraschender Weise eine starke begünstigende Wirkung auf den AMPA-Strom besitzen und die damit für den Kliniker nützlich sind bei der Behandlung von pathologischen Zuständen, welche den Rezeptor für AMPA berühren. Beispielsweise konnte gezeigt werden, daß die Empfindlichkeit des Rezeptors für AMPA beim Altern des Gehirns nachläßt (Hippocampus 2 (1992), 457-468).
Aus dem Stand der Technik sind Pyridothiadiazine bekannt, wie sie in der Veröffentlichung von Kotovskaya et al., Khim. - Farm. 2h. (1979), Bd. 13, Nr. 4, S. 54-57 beschrieben sind.
Andere Pyridothiadiazine sind ebenfalls in der Patentanmeldung FR 2 267 775 als Diuretika beschrieben worden.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
in der:
-R&sub1; eine Gruppe ausgewählt aus:
. Wasserstoff,
. R&sub3;, worin R&sub3; eine Gruppe darstellt ausgewählt aus Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl und Niedrigalkinyl und R&sub3; nichtsubstituiert oder substituiert ist,
. Cycloalkyl,
. substituiertem Cycloalkyl,
. Cycloalkylniedrigalkyl,
. substituiertem Cycloalkylniedrigalkyl,
. Niedrigacyl,
. Niedrigalkoxycarbonyl,
. nichtsubstituiertem oder am Arylkern substituiertem Aryloxycarbonyl,
. nichtsubstituiertem oder am Arylkern substituiertem Aryloxycarbonyl, bedeutet, oder R&sub1; zwischen den Atomen 3 und 4 des in der Formel (I) vorhandenen Thiadiazinrings eine Doppelbindung bildet;
-R&sub2; eine Gruppe ausgewählt aus:
. Wasserstoff,
. R&sub1;&sub0;, worin R&sub1;&sub0; die gleichen Bedeutungen besitzt, wie sie oben für R&sub3; angegeben worden sind, wobei R&sub1;&sub0; nichtsubstituiert oder substituiert ist,
. R&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub1; eine Gruppe ausgewählt aus Cycloalkyl, Cycloalkylniedrigalkyl, Bicycloalkyl und Bicycloalkylniedrigalkyl darstellt und R&sub1;&sub1; nichtsubstituiert oder substituiert ist,
-O-R&sub1;&sub0;, worin R&sub1;&sub0; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
. Thioxo,
. -S-R&sub1;&sub2;, worin R&sub1;&sub2; eine Niedrigalkylgruppe darstellt und nichtsubstituiert oder substituiert ist,
. Aryl,
. substituiertem Aryl und
. in der R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander eine Gruppe ausgewählt
aus
. Wasserstoff,
. Niedrigalkyl,
. Cycloalkyl,
. Cycloalkylniedrigalkyl,
. einen Heterocyclus R&sub1;&sub3; ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin;
. oder gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Heterocyclus R&sub1;&sub3; der oben definierten Art bilden, darstellen,
bedeutet,
- R&sub4; eine Gruppe ausgewählt aus:
. Wasserstoff,
. R&sub1;&sub4;, worin R&sub1;&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen von R&sub3; aufweist, worin R&sub1;&sub4; substituiert oder nichtsubstituiert ist,
. Cycloalkyl,
. Aryl,
. substituiertem Aryl,
. Niedrigacyl,
. Niedrigalkoxycarbonyl,
. am Arylkern nichtsubstituiertem oder substituiertem Arylcarbonyl,
. am Arylkern nichtsubstituiertem oder substituiertem Aryloxycarbonyl darstellt, oder
R&sub4; zwischen den Atomen 2 und 3 des in der Formel (I) vorhandenen Thiadiazinrings eine Doppelbindung bildet;
- A mit den sie tragenden beiden Kohlenstoffatomen einen Pyridinkern bildet ausgewählt aus den Gruppen A&sub1;, A&sub2;, A&sub3; und A&sub4;:
und
worin R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Gruppen ausgewählt aus: Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Hydroxy, Thiol, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Trifluormethyl, Carboxyl, Niedrigacyl, Aryl, Arylniedrigalkyl, Amino, Niedrigalkylamino und Niedrigdialkylamino bedeuten,
mit der Maßgabe, daß, wenn A eine nichtsubstituierte Gruppe der Formel A&sub1;, R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine Methylgruppe und R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen, R&sub1; nicht ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
mit der weiteren Maßgabe, daß die Verbindungen der Formel (I) 4H-Pyrido[4,3-e]- 1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid nicht umfassen, und
wobei es sich versteht, daß, wenn nichts anderes angegeben ist,
. "Niedrigalkyl", "Niedrigalkoxy", "Niedrigacyl" und "Niedrigalkylthio" für geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,
. "Niedrigalkenyl" für eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Doppelbindungen steht,
. "Niedrigalkinyl" für eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Dreifachbindungen steht.
. "Cycloalkyl" für eine cyclische Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
. "Bicycloalkyl" für eine bicyclische Gruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen steht,
. "Aryl" für Phenyl oder Naphthyl steht,
. "substituiert" in bezug auf die Gruppen R&sub3;, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; bedeutet, daß diese Gruppen durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl und Niedrigalkoxy substituiert sind,
. "substituiert" in bezug auf die Gruppen "Cycloalkyl", "Cycloalkylalkyl" und R&sub1;&sub1; bedeutet, daß die in dieser Weise bezeichnete Gruppe durch einen oder mehrere Rest oder Gruppen ausgewählt aus Oxo. Hydroxy, Niedrigalkyl und Niedrigalkoxy substituiert ist.
. "substituiert" in bezug auf die Arylgruppe bedeutet, daß die in dieser Weise bezeichnete Gruppe durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl substituiert ist.
- deren optische Isomeren
- und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Als pharmazeutisch annehmbare Säuren, die man zur Bildung eines Additionssalzes mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden kann, kann man in nicht einschränkender Weise nennen Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Me thansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Camphersäure und Citronensäure.
Als pharmazeutisch annehmbare Basen, die man zur Bildung der Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen verwenden kann, kann man in nicht einschränkender Weise nennen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Arginin, Lysin und Diethanolamin.
Ein Gegenstand der Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formei (II):
in der R&sub1;, R&sub4; und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
a) - entweder mit einer Verbindung der Formel (III)
in der Ra eine Gruppe R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1;, Aryl oder substituiertes Aryl bedeutet, wie sie bezüglich der Formel (I) definiert sind,
oder in der Wärme mit einer Verbindung der Formel (IV):
umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/a):
in der R&sub1;, R&sub4;, Ra und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; eine Gruppe Ra darstellt,
- oder mit Paraformaldehyd. Orthoameisensäureethylester oder einem gemischten Ameisensäure/Essigsäure-Anhydrid umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b):
in der R&sub1;, R&sub4; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt,
oder
b) - mit Harnstoff umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel (V):
in der R&sub1;, R&sub4;, und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche anschließend:
* in die Salze überführt und dann mit einer Verbindung der Formel (VI):
R&sub1;&sub0; - Hal (VI)
in der R&sub1;&sub0; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal ein Halogenatom darstellt, umgesetzt werden
zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/c):
in der R&sub1;, R&sub4;, R&sub1;&sub0; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; eine Gruppe -O-R&sub1;&sub0; darstellt,
* oder mit einem Thionierungsmittel behandelt werden zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d):
in der R&sub1;, R&sub4; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; eine Thioxogruppe darstellt, welche Verbindung der Formel (I/d) mit einer Verbindung der Formel (VI):
Hal' - R&sub1;&sub2; (VI)
in der R&sub1;&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal' ein Halogenatom darstellt, umgesetzt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/e):
in der R&sub1;, R&sub4;, R&sub1;&sub2; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; eine Alkylthiogruppe darstellt, welche Verbindungen der Formel (I/e) anschließend mit einem Amin der Formel (VII):
in der R&sub8; und R&sub9; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt werden kann zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/f):
in der R&sub1;, R&sub4;, R&sub8;, R&sub9; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; eine Gruppe -NR&sub8;R&sub9; darstellt,
welche Verbindungen der Formeln (I/a) bis (I/f) die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden,
wobei es sich versteht, daß die Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b), (I/c), (I/e) und (I/f) gegebenenfalls selektiv reduziert werden können zur Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), bei denen die Bindung zwischen den Atomen 2 und 3 oder zwischen den Atomen 3 und 4 des Thiadiazinrings gesättigt ist,
welche Verbindungen der Formel (I):
- mit Hilfe eines oder mehrerer Reinigungsverfahren ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden können,
- in ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können
- und mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Salze überführt werden können.
Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I/a):
in der R&sub1;, R&sub4; und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R&sub1;&sub5; eine Gruppe R&sub1;&sub0; oder R&sub1;&sub1;, wie sie bezüglich der Formel (I) definiert sind, darstellt,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II/a):
in der R&sub1;, R&sub4;, R&sub1;&sub5; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Cyclisierungsmittel behandelt
zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (I/a),
welche in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (I/a)
- mit Hilfe eines oder mehrerer Reinigungsverfahren ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden können,
- in ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können
- und mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Salze überführt werden können.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I/g):
in der R&sub4;, R&sub8;, R&sub9; und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; eine Gruppe -NR&sub8;R&sub9; darstellt und R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
- entweder eine Verbindung der Formel (II/b):
in der R&sub4;, R&sub8;, R&sub9; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal" ein Halogenatom darstellt, im basischem Medium in der Wärme umsetzt,
- oder eine Verbindung der Formel (II):
in der R&sub1;, R&sub4; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (VIII):
in der R&sub8; und R&sub9; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (I/g),
- mit Hilfe eines oder mehrerer Reinigungsverfahren ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden können,
- in ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können
- und mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Salze überführt werden können.
Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbin dungen der Formel (I/h):
in der R&sub1;, R&sub4; und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei es sich versteht, daß mindestens einer der Substituenten R&sub1; oder R&sub4; von einem Wasserstoffatom verschieden ist,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
eine Verbindung der Formel (I/i):
in der R&sub2;, R&sub4; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (XI):
R&sub1;' - X (XI)
in der R&sub1;' die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen von R&sub1; besitzt mit Ausnahme des Wasserstoffatoms, und X eine austretende Gruppe darstellt, umsetzt und/oder, wenn R&sub4; ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel (XII):
R&sub4;' - X' (XII)
in der R&sub4;' die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen von R&sub4; besitzt mit Ausnahme des Wasserstoffatoms, und X' eine austretende Gruppe darstellt, umsetzt,
- mit Hilfe eines oder mehrerer Reinigungsverfahren ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden können,
- in ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können
- und mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Salze überführt werden können.
Die bei den obigen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder leicht für den Fachmann zugänglich mit Hilfe von aus der Literatur bekannten oder in den nachfolgend beschriebenen Herstellungsbeispielen vorgeschlagenen Verfahren.
Die Verbindungen der Formel (11) sind für den Fachmann beispielsweise leicht zugänglich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IXa):
in der R&sub4; und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal''' ein Halogenatom darstellt,
mit einem Amin der Formel (X):
H&sub2;N - R&sub1; (X)
in der R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt.
Die Verbindungen der Formel (II/a) sind für den Fachmann beispielsweise leicht durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IXb):
in der R&sub1; und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (XI):
oder der Formel (XII):
worin R&sub1;&sub5; eine Gruppe R&sub1;&sub0; oder R&sub1;&sub1; darstellt, wie sie bezüglich der Formel (I) definiert worden sind, gegebenenfalls gefolgt von einer milden Hydrolyse, wenn das Reaktionsprodukt am Stickstoffatom, welches die Gruppe R&sub1; trägt, acetyliert worden ist, erhältlich.
Die Verbindungen der Formel (II/b) sind beispielsweise für den Fachmann ebenfalls leicht zugänglich durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IXc):
in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal" ein Halogenatom darstellt,
mit einer Verbindung der Formel (XIV):
in der R&sub4;, R&sub8; und R&sub9; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxide sind ebenfalls ausgehend von unterschiedlich substituierten 2-Chlor-3-nitro-pyridinen erhältlich.
Ganz allgemein erfolgt die Einführung einer Nitrogruppe (in der Stellung 3, der Stellung 5 oder in Stellungen 3 und 5) ausgehend von einem 2-Aminopyridin. Wenn die 5-Stellung besetzt ist, erhält man lediglich das 3-Nitroderivat. Wenn die 5- Stellung frei ist, können die 3- oder 5-Mononitroverbindungen erhalten und getrennt werden, ebenso wie die 3- und 5-Dinitroverbindung.
Wenn 2-Aminopyridin nicht im Handel erhältlich ist, kann in gewissen Fällen ein 2-Hydroxypyridin in identischer Weise nitriert werden. Andererseits führen die 2-Chlorpyridine letztlich zu den 2-Aminopyridinen.
Die leicht zugänglichen Substituenten am Pyridokern sind die Alkylgruppen, insbesondere die Methylgruppen, die Amino-, Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch Reduktion einer Nitrofunktion, die Trifluormethylgruppen, die Halogenreste, insbesondere Chlor und Brom, Alkoxygruppen, insbesondere die Methoxygruppe, Carboxygruppen und Acylgruppen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, da sie selektiv die anregenden elektrophysiologischen Phänomene, die durch AMPA induziert werden, potentialisieren können entweder in Xenopusovozyten, welche die Glutamatrezeptoren durch Injektion von mRNA des Rattenkortex exprimieren, oder im Hippocampus bei der elektrischen Reizung der glutamatergischen Neurotransmissionswege.
Dies zeigen elektrophysiologische Untersuchungen, die gegenüber der durch AMPA induzierten Reizbarkeit durchgeführt wurden, welches in den Ovozyten von Xenopus exprimiert wird oder natürlich im Hippocampus vorhanden ist. Diese Effekte sind stets stärker als jene der Vergleichsverbindungen und sie verleihen den erfindungsgemäßen Verbindungen pharmakologische und therapeutische Möglichkeiten gegenüber Störungen, die durch eine Dysfunktion der glutamatergischen Neurotransmission ausgelöst werden und die insbesondere mit dem AMPA-Rezeptor verknüpft sind.
Es konnte bereits vielfältig gezeigt werden, daß die glutamatergische Neuro transmission wesentlich ist für die physiologischen Prozesse des Lernens und des Gedächtnisses und überwiegend auch für Prozesse, welche die Fähigkeiten der Aufmerksamkeit, der Konzentration und der Wachsamkeit steuern. Insbesondere scheint der Rezeptor-Untertyp, der als AMPA bezeichnet wird, eine fundamentale Rolle bei diesen Prozessen zu spielen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben interessante pharmakologische Effekte gezeigt, da sie selektiv die Aktivierung dieses AMPA-Rezeptors zu erleichtern vermögen. Diese Wirkungen sind in überraschender Weise wesentlich intensiver als die der Vergleichsverbindungen Diazoxid und Aniracetam.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher nützlich als Mittel zur Begünstigung der AMPA-Rezeptoren und stellen somit therapeutische Mittel für die Behandlung und die Vorbeugung von pathologischen Zuständen dar, die mit der Dysfunktion der glutamatergischen Neurotransmission verbunden sind, wie:
- Gedächtnis/Erkenntnis-Störungen, die mit dem Alter und mit Angst- oder Depressionssyndromen verbunden sind,
- progressive neurodegenerative Erkrankungen, wie beispielsweise der Alzheimersche Krankheit, der Picksche Krankheit, der Huntington-Chorea und der Schizophrenie,
- die Folgen von akuten neurodegenerativen Erkrankungen, wie beispielsweise die Ischämie und die Epilepsie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als besonders interessant erwiesen zur Behandlung von pathologischen Zuständen des Typs Diabetes, die mit einer Dysfunktion der Insulinsekretion verknüpft sind, von welcher in jüngster Zeit berichtet worden ist, daß sie durch die AMPA-Rezeptoren gesteuert wird (British Journal of Pharmacology 106 (1992), 354-359).
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Salze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man als Beispiele in nicht einschränkender Weise jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, rektalem, nasalem oder parenteralem Wege geeignet sind, und insbesondere Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Päckchen, Sachets, Granulate, Pillen, Körnchen, Suppositorien, Cremes, Salben, Aerosole, Kapseln, Hautgele und injizierbare oder trinkbare Lösungen.
Die Dosierung variiert von einem Individuum zum anderen in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht und dem Geschlecht des Kranken, dem gewählten Ver abreichungsweg, der Art und der Intensität der Erkrankung. Die verwendeten Dosierungen erstrecken sich zwischen 1 und 500 mg pro Behandlung, die in 1 bis 3 Gaben pro 24 Stunden aufgeteilt werden können.
Die folgenden Herstellungsbeispiele sind für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich. Sie sind nicht Gegenstand der Erfindung. Verwendete Abkürzungen: F. (Schmelzpunkt), A. (Ausbeute), Äq. (Äquivalent).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 1:

(3-Aminopyrid-2-yl)-sulfonamid

Man erhält die Titelverbindung nach der in der Literatur beschriebenen Methode [R. Lejeune et al., J. Pharm. Bel. (1984), Bd. 39, S. 217-224].

HERSTELLUNGSBEISPIEL 2:

(4-Aminopyrid-3-yl)-sulfonamid

Man löst 15 g (4-Chlorpyrid-3-yl)-sulfonamid in 150 cm³ konzentriertem Ammoniak. Man sättigt die klare Lösung während einer halben Stunde mit einem Ammoniakgasstrom unmittelbar bevor man das Material in einen Autoklaven einführt. Man erhitzt den Autoklaven während 18 Stunden auf 150ºC.
Anschließend kühlt man das Reaktionsmedium ab und engt am Rotationsverdampfer bis auf ein Volumen von 30 cm³ ein. Man gewinnt den erhaltenen Niederschlag auf einem Filter, wäscht mit wenig Wasser und trocknet.
A.: 75 - 80%
F.: 212 - 215ºC

HERSTELLUNGSBEISPIEL 3:

(4-Isopropylaminopyrid-3-yl)-sulfonamid

Man löst 10 g (4-Chlorpyrid-3-yl)-sulfonamid in 50 cm³ Methanol und 50 cm³ Isopropylamin. Man überführt die Lösung in einen Autoklaven und erhitzt während 18 Stunden auf 120ºC. Nach dem Abkühlen engt man das Reaktionsmedium im Vakuum (Rotationsverdampfer zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit 200 cm³ Wasser auf. Der Niederschlag, welcher der Titelverbindung entspricht, wird auf einem Filter gesammelt und mit Wasser gewaschen. Man löst den Niederschlag erneut in 100 cm³ verdünnter NaOH, entfärbt die Lösung mit Kohle, filtriert und säuert auf einen pH-Wert von 6,5-7 an. Man gewinnt den kristallinen Niederschlag durch Filtration, wäscht mit Wasser und trocknet.
A.: 45 - 50%
F.: 168 - 171ºC

HERSTELLUNGSBEISPIELE 4 und 5:

Man erhält diese Produkte nach der in Eur. J. Med. Chem. (1980), Bd. 15, Nr. 4, S. 299-304 beschriebenen Verfahrensweise.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 4:

(4-Cyclohexylaminopyrid-3-yl)-sulfonamid

HERSTELLUNGSBEISPIEL 5:

(4-Cyclooctylaminopyrid-3-yl)-sulfonamid

HERSTELLUNGSBEISPIEL 6:

(2-Aminopyrid-3-yl)-sulfonamid

Stufe A: (2-Chlorpyrid-3-yl)-sulfonamid

Man löst 20 g 3-Amino-2-chlorpyridin (im Handel erhältlich) in 200 cm³ Eisessig und 74 cm³ konzentrierter HCl. Man kühlt diese Lösung in einem Eis/Salz- Bad auf -10ºC und diazotiert durch progressive Zugabe von 20 cm³ einer wäßrigen Lösung, die 13 g Natriumnitrit enthält.
Andererseits gibt man zu einer Lösung von Essigsäure (320 cm³), die mit Schwefeldioxid gesättigt worden ist, 8 g CuCl&sub2; gelöst in 40 cm³ Wasser und dann die Lösung des in der obigen Weise gebildeten Diazoniumsalzes. Nach einigen Minuten engt man die Suspension zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit einer Wasser/- Eis-Mischung auf und extrahiert mit Diethylether.
Man trocknet die Etherphase über wasserfreiem MgSO&sub4;, filtriert und engt im Vakuum ein. Man löst das als Rückstand anfallende (2-Chlorpyrid-3-yl)-sulfonylchlorid in 30 cm³ Aceton und gibt nach und nach bis zu 30 cm³ konzentriertes Ammoniak zu. Nach einigen Minuten des Rührens engt man die Mischung bis zur Trockne im Rotationsverdampfer ein und nimmt den Rückstand mit 50 cm³ Wasser auf. Man sammelt den Niederschlag auf einem Filter, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
A.: 60 - 65%
F.: 185 - 187ºC

Stufe B: (2-Aminopyrid-3-yl)-sulfonamid

Nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 2, jedoch unter Ersatz des (4-Chlorpyrid-3-yl)-sulfonamids durch die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung erhält man (2-Aminopyrid-3-yl)-sulfonamid.
A.: 75 - 80%
F.: 170 - 172ºC

HERSTELLUNGSBEISPIEL 7:

N-Isopropyl-(4-aminopyrid-3-yl)-sulfonamid

Stufe A: N-Isopropyl-(4-chlorpyrid-3-yl)-sulfonamid

Man erhitzt 7,5 g (4-Hydroxypyrid-3-yl)-sulfonsäure, 30 g Phosphorpentachlorid und 5 cm³ Phosphoroxidchlorid während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen und dem Einengen im Vakuum (Rotationsverdampfer) gießt man den öligen Rückstand auf Eis und extrahiert die wäßrige Phase 3-mal mit Diethylether. Man trocknet die Etherphase über wasserfreiem MgSO&sub4;, filtriert, engt im Vakuum ein, löst das als Rückstand anfallende (4-Chlorpyrid-3-yl)-sulfonylchlorid in 20 cm³ Dioxan und gießt auf eine Lösung von Isopropylamin (2,6 cm³) und Triethylamin (5 cm³) in Dioxan (40 cm³). Nach 1/2 Stunde bei Raumtemperatur engt man die erhaltene Suspension im Vakuum (Rotationsverdampfer) zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 100 cm³ Wasser auf, rührt während 1 /2 Stunde, sammelt den gebildeten kristallinen Niederschlag auf dem Filter, wäscht mit Wasser und trocknet.
A.: 50 - 55%
F.: 109 - 111ºC

Stufe B: N-Isopropyl-(4-aminopyrid-3-yl)-sulfonamid

Nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 2, jedoch ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung gewinnt man N-Isopropyl- (4-aminopyrid-3-yl)-sulfonamid.
A.: 70 - 75%
F.: 190 - 193ºC

HERSTELLUNGSBEISPIEL 8:

(2-Methylaminopyrid-3-yl)-sulfonamid

Man löst 10 g (2-Chlorpyrid-3-yl)-sulfonamid (erhalten in der Stufe A des Herstellungsbeispiels 6) in 100 cm³ einer wäßrigen 40%-igen Methylaminlösung und überführt die Lösung in einen Autoklaven. Man erhitzt den Autoklaven während 18 Stunden auf 150ºC. Nach dem Abkühlen engt man das Reaktionsmedium im Vakuum (Rotationsverdampfer) auf ein Volumen von 30 cm³ ein. Man gewinnt den der Titelverbindung entsprechenden kristallinen Niederschlag auf einem Filter, wäscht mit Wasser und trocknet.
A.: 80 - 85%
F.: 167 - 169ºC

HERSTELLUNGSBEISPIEL 9:

N-Pentyl-(4-aminopyrid-3-yl)-sulfonamid

Stufe A: N-Pentyl-(4-chlorpyrid-3-yl)-sulfonamid

Nach der Verfahrensweise der Stufe A des Herstellungsbeispiels 7, jedoch unter Ersatz des Isopropylamins durch 3,5 cm³ Pentylamin erhält man die Titelverbindung (Öl).
A.: 50%

Stufe B: N-Pentyl-(4-aminopyrid-3-yl)-sulfonamid

Nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 2, jedoch ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung gewinnt man die Titelverbindung, welche durch Auflösen in 0,1N HCl, Abfiltrieren eventuell vorhandener unlöslicher Anteile, Entfärbung über Aktivkohle und Neutralisation des Filtrarts mit verdünnter NaOH bis zu einem pH-Wert von 7,5 gereinigt wird. Der erhaltene Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
A.: 30 - 35%
F.: 139 - 142ºC

HERSTELLUNGSBEISPIEL 10:

N-Cyclohexyl-(4-aminopyrid-3-yl)-sulfonamid

Nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 7, jedoch unter Ersatz des Isopropylamins durch 3,4 cm³ Cyclohexylamin erhält man die Titelverbindung.

Stufe A: N-Cyclohexyl-(4-chlorpyrid-3-yl)-sulfonamid

A.: 50%
F.: 123 - 125ºC

Stufe B: N-Cyclohexyl-(4-aminopyrid-3-yl)-sulfonamid

A.: 75 - 80%
F.: 197 - 200ºC

HERSTELLUNGSBEISPIEL 11:

N-Phenyl-(4-aminopyrid-3-yl)-sulfonamid

Nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 9, jedoch unter Ersatz des Pentylamins durch 2,8 cm³ Anilin erhält man die Titelverbindung.

Stufe A: N-Phenyl-(4-chlorpyrid-3-yl)-sulfonamid

A.: 30 - 35%
F.: 178 - 180ºC

Stufe B: N-Phenyl-(4-aminopyrid-3-yl)-sulfonamid

A.: 60 - 65%
F.: 231 - 236ºC

HERSTELLUNGSBEISPIEL 12:

N-Methyl-(4-aminopyrid-3-yl)-sulfonamid

Stufe A: N-Methyl-(4-chlorpyrid-3-yl)-sulfonamid

Man erhitzt 10 g (4-Hydroxypyrid-3-yl)-sulfonsäure, 30 g Phosphorpentachlorid und 5 cm³ Phosphoroxidchlorid während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Nach dem Abkühlen und dem Einengen im Vakuum (Rotationsverdampfer) gießt man den öligen Rückstand auf Eis und extrahiert die wäßrige Phase 3-mal mit Diethylether. Man trocknet die Etherphase über wasserfreiem MgSO&sub4;, filtriert, engt im Vakuum ein und löst das als Rückstand anfallende (4-Chlorpyrid-3-yl)-sulfonylchlorid in 20 cm³ Dioxan.
Man gießt diese Lösung langsam in 100 cm³ einer wäßrigen 10%-igen Lösung von Methylamin. Man engt die Lösung im Vakuum (Rotationsverdampfer) auf ein Volumen von 40 cm³ ein, gewinnt den kristallinen Niederschlag auf einem Filter, wäscht mit Wasser und trocknet,
A.: 70 - 75%
F.: 187 - 190ºC

Stufe B: N-Methyl-(4-aminopyrid-3-yl)-sulfonamid

Nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 2, jedoch ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung gewinnt man die Titelverbindung.
A.: 80 - 85%
F.: 168 - 170ºC

HERSTELLUNGSBEISPIEL 13:

(4-Methylaminopyrid-3-yl)-sulfonamid

Man löst 10 g (4-Chlorpyrid-3-yl)-sulfonamid in 100 cm³ einer wäßrigen 40%- igen Methylaminlösung und überführt die Lösung in einen Autoklaven. Man erhitzt den Autoklaven während 18 Stunden auf 150ºC. Nach dem Abkühlen engt man das Reaktionsmedium im Vakuum (Rotationsverdampfer) auf ein Volumen von 30 cm³ ein, gewinnt den der Titelverbindung entsprechenden kristallinen Niederschlag auf einem Filter, wäscht mit Wasser und trocknet.
A.: 85 - 90%
F.: 251 - 254ºC

HERSTELLUNGSBEISPIEL 14:

(4-Chlorpyrid-3-yl)-sulfonylguanidin

Ausgehend von 5 g (4-Hydroxypyrid-3-yl)-sulfonsäure bereitet man nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 12 (4-Chlorpyrid-3-yl)-sulfonylchlorid. Man löst diese Verbindung in 100 cm³ Ether und rührt dann stark in Gegenwart von 25 cm³ einer 2N NaOH-Lösung, die 4,25 g Guanidincarbonat (2 Äq. Guanidin). Nach einer Reaktionszeit von einer Stunde gewinnt man den der Titelverbindung entsprechenden weißen Niederschlag auf einem Filter, wäscht mit Wasser und trocknet.
A.: 15 - 20%
F.: 174 - 177ºC

HERSTELLUNGSBEISPIEL 15:

(2,4-Dichlorpyrid-5-yl)-sulfonylguanidin

Stufe A: (2,4-Dihydroxypyrid-5-yl)-sulfonsäure

Bei einer Temperaturvon etwa -10ºC gibt man langsam 5 g 2,4-Dihydroxypyridin zu 12, 5 cm³ Oleum, welches 20% SO&sub3; und 250 mg HgSO&sub4; enthält. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur erhitzt man das Medium nach und nach auf 150ºC und hält dann während 16 Stunden bei dieser Temperatur. Man gießt das Medium auf eine auf etwa -50ºC abgekühlte MeOH/Aceton-Mischung (50/50). Es bildet sich ein beigefarbener Niederschlag, der aus der gleichen MeOH/Aceton-Mischung umkristallisiert wird.
A.: (35 - 40%)
F.: 297 - 300ºC

Stufe B: (2,4-Dichlorpyrid-5-yl)-sulfonylguanidin

Nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 14, jedoch ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Hydroxyverbindung gewinnt man die Titelverbindung.
F.: 202 - 205ºC

HERSTELLUNGSBEISPIEL 16:

(2,6-Dichlorpyrid-3-yl)-sulfonylguanidin

Stufe A: 3-Amino-2,6-dichlorpyridin

Man gibt 4 g 2,6-Dichlor-3-nitropyridin zu einer Suspension von 8 g reduzierten Eisens in 200 cm³ einer wäßrige-alkoholischen Lösung (50:50), die 1,6 g NH&sub4;Cl enthält. Man erhitzt die Suspension während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, trennt anschließend die unlöslichen Anteile durch Filtration ab, versetzt das Filtrat mit 0,4 g Na&sub2;SO&sub3; und 0,4 g NaH&sub2;PO&sub2;. Man bringt den pH-Wert der Lösung auf 8 und engt den Alkohol untervermindertem Druck bis zur Ausfällung ein. Man gewinnt die 3-Amino-2,6-dichlorpyridin entsprechenden Kristalle auf einem Filter, wäscht mit Wasser und trocknet.
A.: 70%
F.: 121 - 123ºC

Stufe B: (2,6-Dichlorpyrid-3-yl)-sulfonylguanidin

Ausgehend von 10 g 3-Amino-2,6-dichlorpyridin bereitet man (2,6-Dichlorpyrid-3-yl)-sulfonylchlorid. Man behandelt diese letztere Verbindung unter den gleichen Bedingungen wie in dem Herstellungsbeispiel 14 beschrieben in Gegenwart von 8,5 g Guanidincarbonat.
A.: 30 - 35%
F.: 245 - 250ºC

HERSTELLUNGSBEISPIEL 17:

4-Amino-3-cyclopentylcarbonylsulfonamidopyridin

Stufe A: 4-Cyclopentylcarboxamido-3-cyclopentylcarbonylsulfonamidopyridin

Man erhitzt eine Mischung aus 1 g (4-Aminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 2), 2 cm³ Cyclopentancarbonsäure und 8 cm³ Phosphoroxidchlorid während 10 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Anschließend engt man das Medium unter vermindertem Druck ein (Rotationsverdampfer). Man verreibt den erhaltenen öligen Rückstand mit 100 cm³ Eiswasser bis zum Erhalt eines weißen feindisper gierten Niederschlags. Der Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er wird durch Auflösen in der minimalen Menge warmen Methanols, Entfärben mit Aktivkohle, Filtration und Zugabe von 2 Volumen Wasser zu dem Filtrat gereinigt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei +4ºC gewinnt man die Kristalle auf einem Filter, wäscht mit Wasser und trocknet.
A.: 80 - 85%
F.: 219 - 222ºC

Stufe B: 4-Amino-3-cyclopentylcarbonylsulfonamidopyridin

Man löst 1 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 4-Cyclopentylcarboxamido-3-cyclopentylcarbonylsulfonamidopyridins in 20 cm³ Wasser, welches 0,22 g (2 Äquivalente) NaOH enthält. Man erhitzt die Lösung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, entfärbt die erhaltene warme Lösung mit Aktivkohle und filtriert. Man stellt das abgekühlte Filtrat mit 0,1N HCl auf einen pH-Wert von 6 ein, gewinnt den erhaltenen Niederschlag auf einem Filter, wäscht mit Wasser und trocknet.
A.: 80 - 85%
F.: 215 - 85%

HERSTELLUNGSBEISPIEL 18:

4-Amino-3-trifluoracetylsulfonamidopyridin

Man erhitzt eine Mischung aus 1 g (4-Aminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 2) und 7,5 cm³ Trifluoressigsäure während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Diethylether und suspendiert ihn während 15 Minuten in 25 cm³ siedendem Methanol. Nach dem Abkühlen gewinnt man die unlöslichen Anteile, welche der Titelverbindung entsprechen, auf einem Filter, wäscht mit Methanol und dann mit Diethylether und trocknet.
A.: 80 - 85%
F.: 262 - 266ºC

HERSTELLUNGSBEISPIEL 19:

4-Amino-5-acetylsulfonamido-2-chlorpyridin

Stufe A: (4-Amino-2-chlorpyrid-5-yl)-sulfonamid

Man erhitzt eine Lösung von 1 g 3-Amino-6-chlor-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid-monohydrat (welche Verbindung man nach dem nachfolgenden Beispiel 31 erhält) in 30 cm³ 50%-iger (V/V) H&sub2;SO&sub4; in Wasser während 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen streckt man die Lösung mit 300 cm³ Eiswasser, neutralisiert mit festem NaHCO&sub3; bis zu einem pH-Wert von 7, gewinnt den erhaltenen kristallinen weißen Niederschlag auf einem Filter, wäscht mit Wasser und trocknet.
A.: 80%
F.: 240 - 242ºC

Stufe B: 4-Acetylamino-5-acetylsulfonamido-2-chlorpyridin

Man erhitzt die Mischung aus 1 g (4-Amino-2-chlorpyrid-5-yl)-sulfonamid (erhalten in der vorhergehenden Stufe) und 10 cm³ Essigsäureanhydrid während 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gewinnt man die Kristalle auf einem Filter, wäscht mit Essigsäureanhydrid und dann mit Diethylether und trocknet.
A.: 85 - 90%
F.: 219 - 224ºC

Stufe C: 4-Amino-5-acetylsulfonamido-2-chlorpyridin

Man erhitzt eine Lösung von 0,5 g 4-Acetylamino-5-acetylsulfonamido-2- chlorpyridin (vorhergehende Stufe) in 10 cm³ Wasser, welches 0,137 g NaOH (2 Äquivalente) enthält, während 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen stellt man die Lösung auf einen pH-Wert von 6 ein und gewinnt den erhaltenen Niederschlag auf einem Filter, wäscht mit Wasser und trocknet.
A.: 50 - 55%
F.: 235 - 238ºC

HERSTELLUNGSBEISPIEL 20:

(2-Amino-5-chlorpyrid-3-yl)-sulfonamid

Man löst 2 g 2-Amino-5-chlorpyridin in 10 cm³ bei -5ºC (Eis/Salz-Bad) gehaltener Chlorsulfonsäure. Man bringt das Reaktionsmedium progressiv auf Raumtemperatur und erhitzt dann während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man die Lösung auf Eis und filtriert den Niederschlag des 2- Amino-5-chlorpyrid-3-yl)-sulfonylchlorids ab und wäscht mit wenig kaltem Wasser. Man dispergiert den Niederschlag unter starkem Rühren in 50 cm³ Ammoniak (10%). Dann engt man die erhaltene Suspension der Titelverbindung im Vakuum auf ein Volumen von 20 cm³ ein, gewinnt den kristallinen Niederschlag auf einem Filter, wäscht mit Wasser und trocknet.
A.: 45 - 50%
F.: 215 - 220ºC

HERSTELLUNGSBEISPIEL 21:

(4-Ethylaminopyrid-3-yl)-sulfonamid

Nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 13, jedoch ausgehend von 2 g (4-Chlorpyrid-3-yl)-sulfonamid und 20 cm³ 70%-igen Ethylamins in Wasser erhält man die Titelverbindung.
A.: 65 - 70%
F.: 192 - 193ºC

HERSTELLUNGSBEISPIEL 22:

(4-Propylaminopyrid-3-yl)-sulfonamid

Man löst 2 g (4-Chlorpyrid-3-yl)-sulfonamid in 10 cm³ n-Propylamin und 10 cm³ Isopropanol. Man erhitzt die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann die Lösung ab und verdampft das Lösungsmittel. Man dispergiert den erhaltenen Feststoff erneut in Wasser (20 cm³), gewinnt die unlöslichen Anteile auf einem Filter, wäscht mit Wasser und trocknet.
A.: 90 - 95%
F.: 180 - 181ºC

HERSTELLUNGSBEISPIEL 23:

(4-Butylaminopyrid-3-yl)-sulfonamid

Man erhält die Verbindung nach der in dem Herstellungsbeispiel 22 beschriebenen Methode unter Verwendung von n-Butylamin
A.: 80 - 85%
F.: 143 - 145ºC

HERSTELLUNGSBEISPIEL 24:

(4-(2',2',2'-Trifluorethylamino)-pyrid-3-yl]-sulfonamid

Man erhält die Verbindung nach der in dem Herstellungsbeispiel 13 beschriebenen Methode unter Verwendung von 50%-igem (V/V) Trifluorethylamin in Wasser.
A.: 35 - 40%
F.: 221 - 222ºC

HERSTELLUNGSBEISPIEL 25: (3-Amino-5-methylpyrid-2-yl)-sulfonamid

Stufe A: 2-Hydroxy-5-methyl-3-nitropyridin

In einem 600 cm³-Kolben löst man 25 g 2-Amino-5-methylpyridin in 50 cm³ konzentrierter Schwefelsäure. Dann gibt man nach und nach eine Mischung aus 40 cm³ konzentrierter Salpetersäure und 40 cm³ konzentrierter Schwefelsäure zu. Das Reaktionsmedium erhitzt sich unter Bildung eines Schaums. Man hält die Temperatur konstant während der gesamten Dauer der Zugabe der Säure bei 130ºC. Anschließend gießt man die gefärbte Lösung auf 300 g Eis und bringt den pH-Wert durch Zugabe von Ammoniak auf 3-4. Nach dem Stehenlassen im Kühlschrank gewinnt man den erhaltenen Niederschlag auf einem Filter, wäscht mit Wasser und trocknet. Das Material wird aus warmem Wasser umkristallisiert.
A.: 35 - 40%
F.: 243 - 246ºC

Stufe B: 2-Chlor-5-methyl-3-nitropyridin

Man löst 5 g 2-Hydroxy-5-methyl-3-nitropyridin in 32 cm³ Thionylchlorid, welches 2 cm³ N,N-Dimethylformamid enthält. Anschließend erhitzt man die Mi schung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verteilt man das Produkt zwischen destilliertem Wasser (30 cm³) und Chloroform (3 · 100 cm³). Man vereinigt die Chloroformphasen, trocknet sie über MgSot4, filtriert und engt im Vakuum ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Ethanol/Wasser um.
A.: 60 - 65%
F.: 48ºC

Stufe C: 2-(5-Methyl-3-nitropyrid-3-yl)-2-isothioharnstoff, Hydrochlorid

Man erhitzt eine Lösung von 23 g 2-Chlor-5-methyl-3-nitropyridin und 11,14 g Thioharnstoff in 130 cm³ Ethanol während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen und der Zugabe von 20 cm³ Petrolether (40 - 60ºC) gewinnt man den erhaltenen Niederschlag auf einem Filter, wäscht mit Petrolether und trocknet.
A.: 70 - 75%
F.: 205 - 206ºC

Stufe D: 2-Mercapto-5-methyl-3-nitropyridin

Man gibt zu der Lösung von 19 g des Thiouroniumsalzes in 110 cm³ Wasser unter Rühren 10,05 g Natriumcarbonat und dann eine Lösung von 7,59 g NaOH in 10 cm³ 1N HCl. Der erhaltene Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
A.: 75 - 80%
F.: 198 - 200ºC

Stufe E: (5-Methyl-3-nitropyrid-2-yl)-sulfenamid

Man versetzt eine Lösung von 12 g 2-Mercapto-5-methyl-3-nitropyridin und 28,6 g Triethylamin in 180 cm³ Dichlormethan tropfenweise mit 12 g Hydroxylamin- O-sulfonsäure, die man in der minimalen Menge Wasser gelöst hat. Nach Beendigung der Reaktion entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit 20 cm³ Wasser auf, gewinnt den erhaltenen Niederschlag auf einem Filter, wäscht mit Wasser und trocknet. Das Material wird aus einer Dichlormethan/Paraffinöl-Mischung umkristallisiert.
A.: 90 - 95%
F.: 143 - 145ºC

Stufe F: (5-Methyl-3-nitropyrid-2-yl)-sulfonamid

Man versetzt eine Lösung von 6 g (5-Methyl-3-nitropyrid-2-yl)-sulfenamid in 150 cm³ Acetonitril nach und nach mit 2,5 g Kaliumpermanganat, das man in der minimalen Menge Wasser gelöst hat. Man stellt die Beendigung der Reaktion dünnschichtchromatographisch fest. Man trennt den schwarzen Niederschlag durch Filtration ab, engt das Filtrat auf ein kleines Volumen ein, stellt die Lösung auf einen pH-Wert von 3 ein und läßt während 6 Stunden bei 4ºC zur Kristallisation stehen.
Man gewinnt die Kristalle auf einem Filter, wäscht mit Wasser und trocknet.
A.: 40 - 50%
F.: 160 - 162ºC

Stufe G: (3-Amino-5-methylpyrid-2-yl)-sulfonamid

Man gibt zu einer Lösung von 2,17 g (5-Methyl-3-nitropyrid-2-yl)-sulfonamid in 60 cm³ einer wäßrig-alkoholischen Lösung (EtOH/H&sub2;O: 1/1) 3,46 g reduziertes Eisen und 0,53 g Ammoniumchlorid. Man erhitzt die Mischung während 20 Minuten zum Sieden am Rückfluß und filtriert dann in der Wärme. Man engt das Filtrat auf ein kleines Volumen ein und läßt während 12 Stunden bei 4ºC stehen. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
A.: 95 - 100%
F.: 192 - 193ºC
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. BEISPIEL 1: 2,3-Dihydro-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid
Man erhitzt eine Mischung aus 1 g (3-Aminopyrid-2-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 1) und 0,23 g Paraformaldehyd (1,3 Äq.) in 10 cm³ Isopropanol, welches man mit 10 Tropfen Ethylacetat, welches mit gasförmigem HCl gesättigt ist, versetzt hat, während 1 bis 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gewinnt man den kristallinen Niederschlag der Titelverbindung auf einem Filter und wäscht mit Isopropanol. Das Produkt wird aus warmem Wasser umkristallisiert.
A.: 90%
F.: 242 - 246ºC

BEISPIEL 2: 2,3-Dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 (mit Ausnahme der Dauer des Rückflußsiedens, welches 2 bis 4 Stunden beträgt), jedoch unter Ersatz des (3-Aminopyrid-2-yl)-sulfonamids durch (4-Aminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 2) erhält man die Titelverbindung.
A.: 70 - 75%
F. (Monohydrat): 245 - 248ºC

BEISPIEL 3: 4-Isopropyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4)thidiazin-1,1-dioxid

Man erhitzt eine Mischung aus 1 g (4-Isopropylaminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 3) und 1 g Paraformaldehyd in 20 cm³ Isopropanol, dem man 10 Tropfen Ethylacetat zugesetzt hat, welches mit gasförmigem HCl gesättigt worden ist, während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man den kristallinen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Isopropanol. Man löst den Niederschlag in 150 cm³ warmem Methanol, filtriert eventuelle unlösliche Anteile ab und engt das Filtrat bis zur Trockne ein, wonach man den Rückstand mit 30 cm³ Wasser aufnimmt. Man stellt die wäßrige Suspension auf einen pH-Wert von 7 - 7,5 ein (NaHCO&sub3;) und filtriert den Niederschlag, welcher der Titelverbindung entspricht, ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet.
A.: 80 - 85%
F.: 202 - 203ºC

BEISPIEL 4: 4-Cyclohexyl-2,3-dihdro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1- dioxid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 3, jedoch unter Ersatz des Produkts des Herstellungsbeispiels 3 durch das Produkt des Herstellungsbeispiels 4 erhält man die Titelverbindung.
A.: 75 - 80%
F.: 247 - 250ºC

BEISPIEL 5: 4-Methyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhitzt eine Mischung aus 1 g (4-Methylaminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 6) und 1 g Paraformaldehyd (Überschuß) in 10 cm³ Isopropanol, dem man 4 cm³ mit gasförmigem HCl gesättigtes Ethylacetat zugesetzt hat, während 10 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach Ablauf dieser Zeit entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (Rotationsverdampfer) und löst den Rückstand in Methanol. Eventuelle unlösliche Anteile werden abfiltriert, worauf das Filtrat, das mit 2 Volumen Diethylether versetzt worden ist, stehengelassen wird, um die Titelverbindung in Form von Kristallen zu bilden. Die Kristalle werden auf einem Filter gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet.
A.: 60 - 65%
F. (Hydrochlorid): 291 - 2940C

BEISPIEL 6: 4-Cyclooctyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1- dioxid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz des Produkts des Herstellungsbeispiels 6 durch das Produkt des Herstellungsbeispiels 5 erhält man die Titelverbindung.
A.: 65 - 70%
F. (Hydrochlorid): 254 - 255ºC

BEISPIEL 7: 2-Isopropyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1- dioxid

Man erhitzt eine Mischung aus 0,5 g N-Isopropyl-(4-aminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 7) und 0,5 g Paraformaldehyd in 15 cm³ Isopropanol, dem man 50 Tropfen mit gasförmigem HCl gesättigtes Ethylacetat zugesetzt hat, während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach Ablauf dieser Zeitdauer entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, löst den Rückstand erneut in 20 cm³ Methanol und entfernt die unlöslichen Anteile durch Filtration. Das Filtrat wird mit 40 cm³ Wasser versetzt und während 2 Stunden bei +4ºC stehengelassen und ergibt einen Niederschlag des Isopropoxymethylen-Derivats des Herstellungsbeispiels 7. Es wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einer CHCl&sub3;/Petrolether (40 - 60ºC)-Mischung (1/2) umkristallisiert. Das trockene Produkt wird in einen offenen Kolben eingebracht und auf eine Temperatur von 180 - 190ºC erhitzt. Nach 15 bis 30 Minuten verfestigt sich die geschmolzene Masse. Sie wird dann abgekühlt und in einem kleinen Volumen Chloroform gelöst. Die Zugabe eines Volumens Petrolether (40 - 60ºC) führt zu einer Kristallisation von Kristallen der Titelverbindung. Sie werden auf einem Filter gesammelt, mit Petrolether (40 - 60ºC) gewaschen und getrocknet.
A.: 25 - 30%
F.: 209 - 213ºC

BEISPIEL 8: 4-Methyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[2,3-e](1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von lediglich 0,16 g Paraformaldehyd und unter Erhitzen während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß und durch Umkristallisieren aus einer MeOH/H&sub2;O-Mischung (1/3) erhält man durch Ersatz des Produkts des Herstellungsbeispiels 1 durch das Produkt des Herstellungsbeispiels 8 die Titelverbindung.
A.: 75 - 80%
F.: 184 - 187ºC

BEISPIEL 9: 2-Pentyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhitzt eine Mischung aus 0,5 g N-Pentyl-(4-aminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 9) und 0,5 g Paraformaldehyd in 15 cm³ Isopropanol, dem man 50 Tropfen mit gasförmigem HCl gesättigten Ethylacetats zugesetzt hat, während 48 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach Ablauf dieser Zeit entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird erneut in 20 cm³ 0,1N NaOH suspendiert. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur gewinnt man die unlöslichen Anteile auf einem Filter, wäscht mit Wasser und kristallisiert zweimal aus einer Methanol/Wasser-Mischung (1/2) und dann einmal aus einer CHCl&sub3;/Petrolether (40 - 60ºC)-Mischung (1/1) um.
A.: 30 - 35%
F.: 188 - 192ºC

BEISPIEL 10: 2-Cyclohexy1-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1- dioxid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 7, jedoch unter Ersatz des Produkts des Herstellungsbeispiels 7 durch das Produkt des Herstellungsbeispiels 10 erhält man die Titelverbindung.
F.: 173ºC

BEISPIEL 11: 2-Phenyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 9, jedoch unter Ersatz des Produkts des Herstellungsbeispiels 9 durch das Produkt des Herstellungsbeispiels 11 erhält man die Titelverbindung.
A.: 30 - 35%
F.: 225 - 230ºC

BEISPIEL 12: 3-Methyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhitzt eine Mischung aus 1 g (3-Aminopyrid-2-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 1) und 0,28 g Acetaldehyd in 10 cm³ Isopropanol, dem man 10 Tropfen mit gasförmigem HCl gesättigten Ethylacetats zugesetzt hat, während 1 bis 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gewinnt man den kristallinen Niederschlag der Titelverbindung auf einem Filter und wäscht mit Isopropanol. Das 3-Methyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid wird aus einer CH&sub3;OH/H&sub2;O-Mischung (1/4) umkristallisiert.
A.: 90%
F.: 204 - 209ºC

BEISPIEL 13: 3-Methyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 12, jedoch unter Ersatz des Produkts des Herstellungsbeispiels 1 durch das Produkt des Herstellungsbeispiels 2 erhält man die Titelverbindung.
A.: 70 - 75%
F. (Monohydrat): 229 - 231ºC

BEISPIEL 14: 2,3-Dimethyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1- dioxid

Man erhitzt 1 g N-Methyl-(4-aminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 12) während 6 Stunden in einer Mischung aus 8 cm³ Isopropanol, 32 cm³ Acetaldehyd und 6 cm³ mit gasförmigem HCl gesättigten Ethylacetats zum Sieden am Rückfluß. Nach Ablauf dieser Zeitdauer wird das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck eingeengt (Rotationsverdampfer). Man löst die erhaltene ölige Masse und stellt durch Zugabe von NaHCO&sub3; auf einen pH-Wert von 7 ein. Dann extrahiert man die wäßrige Suspension 3-mal mit 100 cm³ Dichlormethan, trocknet die organische Phase (MgSO&sub4;), filtriert und engt zur Trockne ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in 10 cm³ Methanol, gibt dann 10 cm³ Ethylacetat zu, welches mit gasförmigem HCl gesättigt ist. Die Zugabe von 60 cm³ Diethylether führt zu einer Ausfällung von Kristallen, die der Titelverbindung entsprechen. Sie werden auf einem Filter gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet.
A.: 60 - 65%
F. (Hydrochlorid): 252 - 255ºC

BEISPIEL 15: 2,3-Dihydro-4H-pyrido[2,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Stufe A: 4H-Pyrido[2,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhitzt eine Mischung aus 2 g (2-Aminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 6) und 20 cm³ Orthoameisensäureethylester während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gewinnt man den erhaltenen kristallinen Niederschlag auf einem Filter und wäscht mit Ether.
A.: 90 - 95%
F.: 298 - 301ºC

Stufe B: 2,3-Dihydro-4H-pyrido[2,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man suspendiert 1 g 4H-Pyrido[2,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid in 30 cm³ Wasser. Zu dieser Suspension gibt man eine Lösung von 0,83 g NaBH&sub4; in 5 cm³ Wasser. Nach dem Rühren während 15 Minuten bei Raumtemperatur stellt man den pH- Wert der Lösung mit Hilfe von verdünnter HCl auf 6,5 - 7 ein. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Die trockene Verbindung wird mit 200 cm³ Dichlormethan gelöst. Man beseitigt eventuelle unlösliche Anteile durch Filtration. Man versetzt das Filtrat mit einem gleich großen Volumen Petrolether (40 - 60ºC) und läßt über Nacht bei +4ºC stehen. Man gewinnt die erhaltenen Kristalle auf einem Filter und trocknet.
A.: 75 - 80%
F.: 178 - 179ºC

BEISPIEL 16: 4H-Pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Nach der Verfahrensweise der Stufe A des Beispiels 15, jedoch unter Verwen dung des Produkts des Herstellungsbeispiels 1 erhält man die Titelverbindung.
A.: 85 - 90%
F.: 320 - 325ºC

BEISPIEL 17: 3-Methyl-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man löst 1 g (3-Aminopyrid-2-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 1) und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 6 cm³ Orthoessigsäureethylester. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur gewinnt man den erhaltenen Niederschlag auf einem Filter, wäscht mit Diethylether und trocknet. Das Produkt wird aus warmem Wasser umkristallisiert.
A.: 80 - 85%
F.: 263 - 266ºC

BEISPIEL 18: 4H-Pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man rührt 3,3 cm³ Ameisensäure und 6,6 cm³ Essigsäureanhydrid während 15 Minuten bei 50ºC. Dann gibt man zu dieser Lösung 1 g (4-Aminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 2) und erhitzt das Reaktionsmedium während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gewinnt man die erhaltenen Kristalle auf einem Filter, wäscht mit wenig Essigsäure und dann mit Diethylether und trocknet.
A.: 75 - 80%
F.: 296 - 298ºC

BEISPIEL 19: 2-Isopropyl-2H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man hält eine Mischung aus 0,5 g N-Isopropyl-(4-aminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 7) und 5 cm³ Orthoameisensäureethylester in einem offenen Behälter während 4 Stunden bei 120ºC. Nach dem Einengen der Lösung unter vermindertem Druck verreibt man den erhaltenen öligen Rückstand mit 10 cm³ Eiswasser. Der auftretende kristalline Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt und mit Wasser gewaschen. Er wird aus einer Methanol/Wasser-Mischung (1/2) umkristallisiert.
A.: 80 - 85%
F.: 175 - 178ºC

BEISPIEL 20: 3-Methyl-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man hält 1 g (4-Aminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 2) während 4-6 Stunden in 10 cm³ Essigsäureanhydrid am Rückflußsieden. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsmedium mit 60 cm³ Diethylether. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Er wird aus warmem Wasser umkristallisiert.
A.: 70 - 75%
F. (Monohydrat): 264 - 268ºC

BEISPIEL 21: 3-Ethyl-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhitzt eine Mischung aus 1 g (4-Aminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 2) und 10 cm³ Propionsäureanhydrid während 8 Stunden auf 150ºC. Nach dem Abkühlen gibt man ein gleich großes Volumen Diethylether zu und gewinnt den erhaltenen Niederschlag auf einem Filter, wäscht mit Diethylether und trocknet. Das Produkt wird aus warmem Wasser umkristallisiert.
A.: 45 - 50%
F. (Monohydrat): 220 - 223ºC

BEISPIEL 22: 3-Propyl-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid, Monohydrat

Man erhitzt eine Mischung aus 1 g (4-Aminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 2) und 10 cm³ Buttersäureanhydrid während 18 Stunden auf 180ºC. Nach dem Abkühlen gewinnt man die erhaltenen Kristalle auf einem Filter, wäscht sie mit wenig Buttersäureanhydrid und Diethylether und trocknet. Das Produkt wird aus warmem Wasser umkristallisiert.
A.: 50 - 55%
F. (Monohydrat): 210 - 212ºC

BEISPIEL 23: 3-Isopropyl-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man hält eine Mischung aus 1 g (4-Aminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 2) und 10 cm³ Isobuttersäureanhydrid während 72 Stunden bei 170ºC. Nach dem Abkühlen filtriert man den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht mit Diethylether und trocknet. Das Produkt wird in der Wärme in einer minimalen Menge Methanol gelöst. Die warme Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und anschließend mit 3 Volumen Wasser versetzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei +4ºC gewinnt man die erhaltenen Kristalle auf einem Filter, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie.
A.: 40 - 45%
F.: 248 - 250ºC

BEISPIEL 24: 3-tert.-Butyl-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhält die Titelverbindung ausgehend von (4-Aminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 2) und Trimethylessigsäureanhydrid unter Anwendung der in dem Beispiel 23 beschriebenen experimentellen Bedingungen.
A.: 40 - 45%
F.: 290 - 293ºC

BEISPIEL 25: 3,4-Dimethyl-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhitzt eine Mischung aus 1 g (4-Methylaminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 13) und 10 cm³ Essigsäureanhydrid während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsmedium unter Rühren mit einem gleich großen Volumen Diethylether. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Er wird durch Auflösen in der minimalen Menge warmen Methanols und Zugabe von 2 Volumen Wasser gereinigt. Nach dem Stehenlassen bei +4ºC werden die erhaltenen Kristalle auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
A.: 80 - 85%
F.: 227 - 228ºC

BEISPIEL 26: 4-Isopropyl-3-methyl-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhält die Titelverbindung ausgehend von (4-Isopropylaminopyrid-3-yl)- sulfonamid (Herstellungsbeispiel 3) unter Anwendung der in Beispiel 25 beschriebenen experimentellen Bedingungen.
A.: 70%
F.: 196 - 197ºC

BEISPIEL 27: 4-Cyclohexyl-3-methyl-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1- dioxid

Man erhält die Titelverbindung ausgehend von (4-Cyclohexylaminopyrid-3- yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 4) unter Anwendung der in Beispiel 25 beschriebenen experimentellen Bedingungen.
A.: 60 - 65%
F.: 224 - 226ºC

BEISPIEL 28: 4-Cyclooctyl-3-methyl-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1- dioxid

Man erhält die Titelverbindung ausgehend von (4-Cyclooctylaminopyrid-3- yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 5) unter Anwendung der in Beispiel 25 beschriebenen experimentellen Bedingungen.
A.: 60 - 65%
F.: 207 - 210ºC

BEISPIEL 29: 2-Cyclohexy1-2H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhält die Titelverbindung ausgehend von N-Cyclohexyl-(4-aminopyrid- 3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 10) unter Anwendung der in Beispiel 19 beschriebenen experimentellen Bedingungen.
A.: 80 - 85%
F.: 144 - 147ºC BEISPIEL 30: 3-Amino-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid
Man erhitzt eine Mischung aus 0,25 g (4-Chlorpyrid-3-yl)-sulfonylguanidin (Herstellungsbeispiel 14) und 0,25 g Kaliumcarbonat in 5 cm³ Dioxan/DMF (80/20) während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Nach dem Abkühlen filtriert man den erhaltenen weißen Niederschlag ab, löst ihn erneut in der minimalen Menge Wasser, stellt die Lösung auf einen pH-Wert von 7 ein und gewinnt den weißen Niederschlag, welcher der Titelverbindung entspricht, auf einem Filter, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
A.: 40 - 45%
F. (Monohydrat): 327 - 330ºC

BEISPIEL 31: 3-Amino-6-chlor-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 30, jedoch ausgehend von dem Produkt des Herstellungsbeispiels 15, erhält man die Titelverbindung.
A.: 40 - 45%
F. (Monohydrat): 316 -319ºC

BEISPIEL 32: 3-Amino-6-chlor-4H-pyrido[2,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhält die Titelverbindung ausgehend von dem Produkt des Herstellungsbeispiels 16 nach der in Beispiel 30 beschriebenen Methode.
A.: 75%
F. (Monohydrat): 327 - 330ºC

BEISPIEL 33: 3-Cyclopentyl-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man rührt eine Lösung von 1 g 4-Amino-3-cyclopentylcarbonylsulfonamidopyridin (Herstellungsbeispiel 17) in 1 cm³ DMF und 10 cm³ Phosphoroxidchlorid während 3 Stunden bei Raumtemperatur. Dann beseitigt man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck (Rotationsverdampfer) und löst den Rückstand in 10 cm³ Wasser. Man stellt die Lösung auf einen pH-Wert von 4 (NaHCO&sub3;) ein und gewinnt den erhaltenen kristallinen Niederschlag auf einem Filter, wäscht mit Wasser und trocknet.
A.: 15 - 20%
F.: 263 - 266ºC

BEISPIEL 34: 3-Trifluormethyl-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhitzt eine Mischung aus 1 g 4-Amino-3-trifluoracetylsulfonamidopyridin (Herstellungsbeispiel 18) und 20 cm³ Phosphoroxidhydrid während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und verreibt das erhaltene Öl mit 5 ml Eiswasser, wobei ein Niederschlag anfällt. Dieser wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er wird anschließend durch Auflösen in der minimalen Menge Methanol, Zugabe von 3 Volumen Diethylether und 3 Volumen Petrolether (40 - 60º) gereinigt. Die erhaltenen Kristalle werden auf einem Filter gesammelt, mit Diethylether gewa schen und getrocknet.
A.: 60 - 65%
F. (Monohydrat): 236 - 240ºC

BEISPIEL 35: 6-Chlor-3-methyl-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man beschickt einen offenen Kolben, der auf einem Ölbad mit einer Temperatur von 240ºC angeordnet ist, mit 0,2 g 4-Amino-5-acetylsulfonamido-2-chlorpyridin (Herstellungsbeispiel 19) Man bringt die Temperatur des Ölbades im Verlaufe von einer halben Stunde von 240ºC auf 270ºC. Die geschmolzene Masse wird anschließend abgekühlt und in 4 cm³ einer lauwarmen NaHCO&sub3;-Lösung (2% M/V) gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und dann mit Hilfe von Ameisensäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
A.: 40%
F. (Monohydrat): 309 - 312ºC

BEISPIEL 36: 7-Chlor-3-methyl-4H-pyrido[2,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhitzt eine Mischung aus 1 g (2-Amino-5-chlorpyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 20) und 10 cm³ Essigsäureanhydrid während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man die Kristalle ab, wäscht sie mit wenig Essigsäureanhydrid und dann mit Diethylether und trocknet. Die Kristalle werden erneut in 50 cm³ 0,1N NaOH gelöst. Man entfernt eventuelle unlösliche Anteile durch Filtration und stellt das Filtrat mit Hilfe von Ameisensäure auf einen pH von 4 ein und läßt zur Ausfällung der Kristalle stehen. Sie werden auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
A.: 60 - 65%
F.: > 340ºC

BEISPIEL 37: 3-Isopropoxy-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Stufe A: 3-Oxo-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhitzt eine innige Mischung aus 5 g (3-Aminopyrid-2,yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 1) und 1,91 g Harnstoff nach und nach auf eine Temperatur von 200ºC (Schmelze). Nach Beendigung der Gasentwicklung und der Verfestigung der Masse kühlt man das Reaktionsmedium auf Raumtemperatur ab. Die feste Masse wird erneut in 1N NaH gelöst, wonach man die erhaltene Lösung, die man gegebenenfalls mit Aktivkohle entfärbt hat, mit Hilfe von 1N HCl auf einen pH-Wert von 2 einstellt. Der der Titelverbindung entsprechende weiße Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
A.: 85 - 90%
F.: > 300ºC

Stufe B: 3-Isopropoxy-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man bereitet das Natriumsalz des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 3- Oxo-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxids (0,5 g) in methanolischer Lösung (7 cm³) durch Einwirkung von 1, 1 Äquivalenten NaOH (0,11 g). Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck löst man das feste Salz in 5 cm³ DMF und versetzt mit 0,4 cm³ Isopropyliodid. Nach einer Reaktiondauer von 7 Stunden bei Raumtemperatur entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit 15 cm³ Wasser auf. Man stellt die wäßrige Suspension mit 2N NaOH auf einen pH-Wert von 12 ein. Das unlösliche Material, welches aus 2-Isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid (F.: 218 - 221ºC) besteht, wird durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird mit 1N HCl auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, worauf der der Titelverbindung entsprechende Niederschlag auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.
F.: 196 - 199ºC

BEISPIEL 38: 3-Thioxo-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Stufe A: 3-Oxo-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhält die Titelverbindung ausgehend von (4-Aminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 2) unter Anwendung der in Beispiel 37 beschriebenen experimentellen Bedingungen.
A.: 85 - 90%
F. (Monohydrat): > 330ºC

Stufe B: 3-Thioxo-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhitzt eine Mischung aus 3 g 3-Oxo-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e]- [1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid, das man in der vorhergehenden Stufe erhalten hat, und 5,022 g P&sub2;S&sub5; in 30 cm³ wasserfreiem Pyridin während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Anschließend engt man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck ein (Rotationsverdampfer). Man löst den Rückstand in der minimalen Menge 2N NaOH. Die erhaltene Lösung wird Aktivkohle behandelt, filtriert und dann mit 1N HCl auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Der Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt und mit Wasser gewaschen. Er wird in einer wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung (2,5%, M/V) erneut gelöst, mit Aktivkohle behandelt und mit Hilfe von 1N HCl bei einem pH-Wert von 2 erneut ausgefällt.
A.: 45 - 50%
F. (Monohydrat): 292 - 294ºC

BEISPIEL 39: 3-Methylthio-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Erstes Verfahren:

Man löst 5,5 g 3-Thioxo-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1- dioxid (erhalten gemäß Beispiel 38) in 165 cm³ Wasser, welches 4 g NaHCO&sub3; enthält. Zu dieser Lösung gibt man 120 cm³ Methanol und dann 8 cm³ Methyliodid. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur engt man das Reaktionsmedium auf ein Volumen von 150 cm³ ein (Rotationsverdampfer) und stellt dann auf einen pH-Wert von 2-3 ein. Der erhaltene Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
A.: 65 - 70%
F. (Monohydrat): 242 - 245ºC

Zweites Verfahren:

Man versetzt eine Lösung von 1 g 3-Thioxo-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e]- [1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid in 10 cm³ wasserfreiem DMF mit 1,2 cm³ Dimethylsulfat. Nach mehreren Stunden bei Raumtemperatur entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und löst den Rückstand erneut in der minimalen Menge 1N NaOH. Die mit Aktivkohle entfärbte und filtrierte Lösung wird mit Hilfe von 0,1N HCl auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Der weiße Niederschlag, welcher der Titelverbindung entspricht, wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
A. 80 - 85%

BEISPIEL 40: 3-Isopropylamino-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man hält eine Lösung von 0,7 g 3-Methylthio-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid, das man in Beispiel 39 erhalten hat, in 7 cm³ Isopropylamin während 4 Stunden in einem Autoklaven bei 150ºC. Nach dem Abkühlen engt man die Lösung zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 10 cm³ Wasser auf, stellt den pH-Wert auf 7 ein und gewinnt den erhaltenen Niederschlag auf einem Filter, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus warmem Wasser um.
A.: 75%
F. (Monohydrat): 197 - 200ºC

BEISPIEL 42: 3-Propylamino-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid, Monohydrat

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 40, jedoch unter Ersatz des Isopropylamins durch Propylamin erhält man die Titelverbindung.
A.: 75 - 80%
F.: 194 - 197ºC

BEISPIELE 42 bis 44:

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 40, jedoch unter Ersatz des Isopropylamins durch das geeignete Amin erhält man die folgenden Titelverbindungen:

BEISPIEL 42: 3-Butylamino-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

A.: 80 - 85
F.: 167 - 170ºC

BEISPIEL 43: 3-(2-Methylpropyl)-amino-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1- dioxid

A.: 75 - 80%
F.: 221 - 224ºC

BEISPIEL 44: 3-(1-Methylpropyl)-amino-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1- dioxid

A.: 75 - 80%
F. (Monohydrat): 212-215ºC

BEISPIEL 45: 3-(1,2-Dimethylpropyl)-amino-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin- 1,1-dioxid

Man erhitzt eine Lösung von 0,8 g 3-Methylthio-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid, das man gemäß Beispiel 39 erhalten hat, in 8 cm³ 1,2-Dimethylpropylamin während 2 Tagen zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand mit 10 cm³ Wasser auf und stellt den pH-Wert auf 7 ein. Man extrahiert die wäßrige Suspension mit drei Fraktionen von CHCl&sub3;. Man trocknet die organische Phase (MgSO&sub4;) und engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man hält das erhaltene Öl, welches man mit einem geringen Volumen Ethylacetat aufgenommen hat, über Nacht bei +4ºC, wobei die Titelverbindung ausfällt. Sie wird auf einem Filter gesammelt, mit Petrolether (40 - 60ºC) gewaschen und getrocknet.
A.: 80 - 85%
F.: 199 - 202ºC

BEISPIEL 46: 3-Cyclohexylamino-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhitzt eine Lösung von 0,7 g 3-Methylthio-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid in 7 cm³ Cyclohexylamin während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann engt man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand mit 10 cm³ Wasser auf und stellt durch Zugabe von 10%-iger Natriumhydroxidlösung schwach alkalisch. Die wäßrige Phase wird mit 25 cm³ Diethylether verrührt, um einen eventuellen Überschuß des Cyclohexylamins zu extrahieren. Nach dem Dekantieren stellt man die wäßrige Lösung auf einen pH-Wert von 7 ein und gewinnt den weißen Niederschlag auf einem Filter und wäscht mit Wasser. Das Produkt wird aus warmem Wasser umkristallisiert.
A.: 90 - 95%
F. (Monohydrat): 134 - 137ºC

BEISPIELE 47 und 48

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 46, jedoch unter Verwendung geeigneter Amine, erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele:

BEISPIEL 47: 3-Cyclopentylamino-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

A.: 90 - 95%
F. (Monohydrat): 237 - 240ºC

BEISPIEL 48: 3-(4-Morpholinyl)-amino-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1- dioxid

A.: 70 - 75%
F. (Monohydrat): 291 - 293ºC

BEISPIEL 49: 6-Chlor-2,3-dihydro-4H-pyrido(4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhält die Titelverbindung ausgehend von (4-Amino-2-chlorpyrid-5-yl)- sulfonamid (erhalten in der Stufe A des Herstellungsbeispiels 19) unter den in Beispiel 1 beschriebenen experimentellen Bedingungen.
A.: 65%
F.: 202 - 206ºC

BEISPIEL 50: 3-Amino-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man bringt eine innige Mischung aus 1 g (3-Aminopyrid-2-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 1) und 2,1 g Guanidincarbonat nach und nach zum Schmelzen (200ºC) und erhitzt dann während 24 Stunden auf diese Temperatur. Nach dem Abkühlen nimmt man den Rückstand mit Wasser auf. Man filtriert eventuelle unlösliche Anteile ab und stellt das mit Tierkohle behandelte Filtrat auf einen pH-Wert von 7 ein. Man gewinnt den weißen Niederschlag auf einem Filter, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus warmem Wasser um.
A.: 35 - 40%
F. (Monohydrat): > 330ºC

BEISPIEL 51: 3-Ethyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man gibt 0,5 g (4-Aminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 2) und 0,34 g (2 Äquivalente) Propionaldehyd zu 5 cm³ Isopropanol, dem man 10 Tropfen einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat zugegeben hat. Nach 2-stündigem Erhitzen zum Sieden am Rückfluß engt man die erhaltene Lösung zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Isopropanol/Petrolether-Mischung (40 - 60ºC) (1/3) um.
A.: 75 - 80%
F.: 215 - 217ºC

BEISPIEL 52: 3-Propyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 51, jedoch unter Ersatz des Propionaldehyds durch Butyraldehyd erhält man die Titelverbindung.
Nach 2-stündigem Erhitzen zum Sieden am Rückfluß kühlt man die erhaltene Kristallsuspension ab. Man gewinnt die Kristalle auf einem Filter, wäscht mit Isopropanol, trocknet und kristallisiert aus einer Methanol/Diethylether-Mischung (1/2) um.
A.: 70 - 75%
F.: 229 - 234ºC

BEISPIELE 53 bis 56:

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 58, jedoch unter Ersatz des Butyraldehyds durch den geeigneten Aldehyd erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele:

BEISPIEL 53: 3-Isopropyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1- dioxid

A.: 75 - 80%
F.: 250 - 254ºC

BEISPIEL 54: 3-Ethylpropyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1- dioxid

A.: 75 - 80%
F.: 224 - 226ºC

BEISPIEL 55: 3-Cyclohexyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1- dioxid

Umkristallisationslösungsmittel: Methanol/Wasser (1/2)
A.: 75 - 80%
F.: 272 - 276ºC

BEISPIEL 56: 3-Phenyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Umkristallisationslösungsmittel: Isopropanol/Petrolether (40 - 60ºC) (1/3)
A.: 70 - 75%
F.: 214 - 216ºC

BEISPIEL 57: 3-(Chlormethyl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin- 1,1-dioxid

A.: 70 - 75%
F. (Hydrochlorid): 264 - 267ºC

BEISPIEL 58: 2-Methyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhält die Titelverbindung ausgehend von N-methyl-(4-aminopyrid-3- yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 12) unter Anwendung der in Beispiel 9 beschriebenen experimentellen Bedingungen. Nach 24-stündigem Erhitzen zum Sieden am Rückfluß wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man reinigt den Rückstand über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Chloroform/Methanol-Mischung (95/5) als eluierende Phase. Die gewonnene Verbindung wird anschließend aus einer Chloroform/Methanol-Mischung (4/1) umkristallisiert.
A.: 40 - 45
F.: 209 - 211ºC

BEISPIEL 59: 4-Ethyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhält die Verbindung des Beispiels 59 ausgehend von (4-Ethylaminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 21) unter Anwendung der in Beispiel 3 beschriebenen experimentellen Bedingungen.
A.: 90 - 95%
F.: 229 - 230ºC

BEISPIEL 60: 4-Propyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhält die Verbindung des Beispiels 60 ausgehend von (4-Propylaminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 22) unter Anwendung der in Beispiel 3 beschriebenen experimentellen Bedingungen.
A.: 75 - 80%
F.: 160 - 163ºC

BEISPIEL 61: 4-Butyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhält die Verbindung ausgehend von (4-Butylaminopyrid-3-yl)-sulfonamid unter Anwendung der in Beispiel 3 beschriebenen experimentellen Bedingungen. Man erhält das entsprechende Hydrochlorid durch Auflösen der Base in Ethylacetat und Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat. Dabei fällt das Hydrochlorid aus, welches auf einem Filter gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet wird.
A.: 65 - 70%
F.: 277 - 280ºC (Hydrochlorid)

BEISPIEL 62: 4-(2',2',2'-Trifluorethyl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhält die Verbindung ausgehend von [4-(2',2',2'-Trifluorethylamino)- pyrid-3-yl]-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 24) unter Anwendung der in Beispiel 3 beschriebenen experimentellen Bedingungen.
A.: 70 - 75%
F.: 200 - 201ºC

BEISPIEL 63: 4-Methyl-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man gibt zu einer Lösung von 0,6 g 4H-Pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid (Beispiel 16) in 15 cm³ Acetonitril 1,2 g Kaliumcarbonat und 1,37 g Iodmethan. Man erhitzt die Suspension während 3 Stunden auf 50ºC. Anschließend entfernt man das Acetonitril durch Verdampfen unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit 20 cm³ Wasser auf und gewinnt die in Wasser wenig lösliche Titelverbindung auf einem Filter, wäscht mit Wasser und trocknet.
A.: 60 - 65%
F.: 227 - 228ºC

BEISPIEL 64: 4-Methyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man gibt zu einer Lösung von 0,1 g 4-Methyl-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid (Beispiel 63) in 6 cm³ Isopropanol 0,08 g NaBH&sub4;. Man rührt die Mischung während 45 Minuten bei Raumtemperatur. Dann entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und versetzt den Rückstand mit 5 cm³ Wasser. Man stellt die erhaltene Suspension auf einen pH-Wert von 7 ein und extrahiert dann mit Chloroform (3-mal 100 cm³). Man wäscht die organische Phase mit Wasser (25 cm³), trocknet (MgSO&sub4;) und engt dann zur Trockne ein unter Erhalt der Titelverbindung.
A.: 95 - 100%
F.: 208 - 210ºC

BEISPIEL 65: 4-Ethyl-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhält die Verbindung nach der in Beispiel 63 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 0,1 g 4H-Pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid (Beispiel 16) und 0,17 g Ethylbromid.
A.: 65 - 70%
F.: 154 - 156ºC

BEISPIEL 66: 4-Ethyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhält die Verbindung nach der in Beispiel 64 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 4-Ethyl-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid (Beispiel 65).
A.: 85 - 90%
F.: 190 - 191ºC

BEISPIEL 67: 3,4-Dimethyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1- dioxid

Man erhitzt eine Lösung von 0,5 g (4-Methylaminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 12) und 0,75 cm³ Acetaldehyd in 5 cm³ Isopropanol, dem man 3 Tropfen einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat zugesetzt hat, während 2 Stunden auf 50ºC. Dann entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und kristallisiert den erhaltenen Rückstand ein erstes Mal aus Isopropanol und dann aus Methanol um.
A.: 45 - 50%
F.: 189 - 190ºC

BEISPIEL 68: 3-Ethyl-4-methyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin- 1,1-dioxid

Man erhitzt eine Lösung von 0,5 g (4-Methylaminopyrid-3-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 12) und 0,9 cm³ Propionaldehyd in 5 cm³ Isopropanol, dem man 3 Tropfen einer mit Chlorwasserstoffsäure gesättigten Lösung von Ethylacetat zugesetzt hat, während 3 Stunden auf 50ºC. Anschließend entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und kristallisiert den erhaltenen Rückstand mehrfach aus einer Chloroform/Petrolether-Mischung (1/3) um.
A.: 35 - 40%
F.: 147 - 149ºG

BEISPIEL 69: 2-Methyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man gibt zu einer Lösung von 0,25 g 2,3-Dihydro-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid (Beispiel 1) in 10 cm³ Acetonitril 0,52 g Kaliumcarbonat und 0,94 g Iodmethan. Man erhitzt die Suspension während 3 Stunden auf 50ºC. Dann entfernt man das Acetonitril durch Verdampfen unter vermindertem Druck und nimmt den erhaltenen Rückstand mit 10 cm³ Wasser auf. Man extrahiert die Suspension mit Chloroform (5-mal 100 cm³). Man trocknet das Extraktionslösungsmittel über MgSO&sub4; und engt dann zur Trockne ein. Der erhaltene Feststoff wird säulenchromatographisch über Siliciumdioxid gereinigt (Elutionslösungsmittel: MeOH/CHCl&sub3;: 1/9).
A.: 60 - 65%
F.: 182 - 183ºC

BEISPIEL 70: 2,4-Dimethyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1- dioxid

Man versetzt eine Lösung von 0,25 g 4-Methyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e]- [1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid (Beispiel 5) in 8 cm³ Acetonitril mit 0,5 g Kaliumcarbonat (3 Äq.) und dann mit 0,26 g p-Toluolsulfonsäuremethylester (1,1 Äq.). Man erhitzt die erhaltene Suspension während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Anschließend entfernt man das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck und verteilt den Rückstand zwischen 10 cm³ Wasser und 100 ml Chloroform. Man extrahiert die wäßrige Phase erneut zweimal mit 50 cm³ Chloroform. Man trocknet die vereinigten organischen Fraktionen über MgSO&sub4;, filtriert und engt zur Trockne ein. Der Rückstand wird in der minimalen Menge Chloroform gelöst. Die Zugabe eines Überschusses von Petrolether (40 - 60ºC) führt zu einer Ausfällung von Kristallen der Titelverbindung. Sie werden auf einem Filter gesammelt, mit Petrolether (40 - 60ºC) gewaschen und getrocknet.
A.: 60 - 65%
F.: 167 - 169ºC

BEISPIEL 71: 4-Methyl-2-propyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin- 1,1-dioxid

Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 70 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 4-Methyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin- 1,1-dioxid (Beispiel 5), wobei man jedoch Natriumhydrid (2 Äq.) und Propanbromid (3 Äq.) anstelle von Kaliumcarbonat bzw. p-Toluolsulfonsäuremethylester verwendet.
A.: 50 - 55%
F.: 130 - 131ºC

BEISPIEL 72: 4-Isopropyl-2-methyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 71 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 4-Isopropyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid (Beispiel 3), jedoch unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäuremethylester (1,5 Äq.) anstelle von Propanbromid und unter Begrenzen der Rückflußdauer auf 1 Stunde.
A.: 45 - 50%
F.: 159 - 161ºC

BEISPIEL 73: 2,4-Dimethyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1- dioxid

Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 69 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 0.3 g 4-Methyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid (Beispiel 64), 0,62 g Kaliumcarbonat und 0,63 g Iodmethan unter Einhaltung einer Aufheizdauer auf 50ºC von 1,5 Stunden. Das erhaltene Produkt wird nach dem Auflösen in 10 cm³ Ethylacetat und durch Zugabe von 4 cm³ mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigten Ethylacetats in das Hydrochlorid umgewandelt. Der erhaltene Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet.
F.: 50 - 55%
F. (Hydrochlorid): 172 - 173ºC

BEISPIEL 74: 4-Ethyl-2-methyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin- 1,1-dioxid

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 70 ausgehend von 4-Ethyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid (Beispiel 66).
A.: 60 - 65%
F.: 103 - 104ºC

BEISPIEL 75: 6-Methyl-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man erhitzt eine Suspension von 1,3 g (3-Amino-5-methylpyrid-2-yl)-sulfonamid (Herstellungsbeispiel 25) in 13 cm³ Orthoameisensäureethylester während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen sammelt man den erhaltenen Niederschlag auf einem Filter, wäscht mit Diethylether und trocknet.
A.: 95 - 100%
F.: 322 - 324ºC

BEISPIEL 76: 4,6-Dimethyl-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man versetzt eine Lösung von 0,6 g 6-Methyl-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid (Beispiel 75) in 15 cm³ Acetonitril mit 2,5 g Kaliumcarbonat und 0,9 g p-Toluolsulfonsäuremethylester. Nach dem Erhitzen während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nimmt den erhaltenen Feststoff mit 15 cm³ Wasser auf. Der Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
A.: 75 - 80%
F.: 247 - 249ºC

BEISPIEL 77: 4,6-Dimethyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1- dioxid

Man versetzt eine Lösung von 0,5 g 4,6-Dimethyl-4H-pyrido[3,2-e] [1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid (Beispiel 76) in 25 cm³ einer Isopropanol/Chloroform-Mischung (1/1) unter gutem Rühren und unter einer inerten Atmosphäre in kleinen Portionen mit 0,4 g Natriumborhydrid. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur zerstört man das überschüssige Borhydrid durch Zugabe einiger Tropfen Essigsäure und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand mit 10 cm³ Wasser auf und bringt den pH-Wert des Mediums auf den Neutralwert. Der erhaltene Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
A.: 75 - 80%
F.: 220 - 221ºC

BEISPIEL 78: 4-Ethyl-6-methyl-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiäzin-1,1-dioxid

Man versetzt eine Lösung von 1,2 g 6-Methyl-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid (Beispiel 75) in 15 cm³ Acetonitril mit 2,5 g Kaliumcarbonat und 2 g Ethylbromid. Nach dem Erhitzen während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nimmt den erhaltenen Feststoff mit 15 cm³ Wasser auf. Der Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
A.: 60 - 65%
F.: 185 - 187ºC

BEISPIEL 79: 4-Ethyl-6-methyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin- 1,1-dioxid

Man versetzt eine Lösung von 0,6 g 4-Ethyl-6-methyl-4H-pyrido[3,2-e]- [1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid (Beispiel 78) in 30 cm³ einer Isopropanol/Chloroform- Mischung (1/1) unter gutem Rühren und unter einer inerten Atmosphäre in kleinen Portionen mit 0,45 g Natriumborhydrid. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur zerstört man das überschüssige Borhydrid durch Zugabe einiger Tropfen Essigsäure und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand mit 10 cm³ Wasser auf und stellt den pH-Wert des Mediums auf den Neutralwert ein. Der erhaltene Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
A.: 60 - 65%
F.: 146 - 148ºC

BEISPIEL 80: 2,6-Dimethyl-4-ethyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Man versetzt eine Lösung von 0,2 g 4-Ethyl-6-methyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid (Beispiel 79) in 10 cm³ Acetonitril mit 2 Äquivalenten NaOH und erhitzt dann unter Rühren während 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man versetzt das Medium mit 0,18 g p-Toluolsulfonsäuremethylester und rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit 5 cm³ Wasser auf. Der Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er wird säulenchromatographisch über Siliciumdioxid gereinigt (Chloroform/Diethylether, 1/1).
A.: 50 - 55%
F.: 121 - 122ºC

BEISPIELE 81 bis 83:

4-Ethyl-2-alkyl(aryl)oxycarbonyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-e]- [1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid

Allgemeine Verfahrensweise:

Man beschickt einen 50 cm³-Kolben mit 9,4 · 10&supmin;&sup4; Mol 4-Ethyl-2,3-dihydro- 4H-pyrido [3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid (Beispiel 66), 3,8 · 10&supmin;³ Mol(4 Äquivalente) Kaliumcarbonat und 17 cm³ Acetonitril. Zur dieser Suspension gibt man unter Rühren 1,3 · 10&supmin;³ Mol (1,2 Äquivalente) Chlorameisensäurealkylester (oder -arylester). Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur entfernt man die unlöslichen Anteile (Kaliumcarbonat) durch Filtration und engt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 10 cm³ Petrolether (40 - 60ºC) auf, trocknet, wäscht mit Wasser und trocknet erneut. Die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen sind rein.

BEISPIEL 81: 4-Ethyl-2-methyloxycarbonyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-e] [1,2,4]- thiadiazin-1,1-dioxid

A.: 70 - 75%
F.: 138 - 140ºC

BEISPIEL 82: 4-Ethyl-2-ethyloxycarbonyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]- thiadiazin-1,1-dioxid

A.: 60 - 65%
F.: 50 - 55ºC (Zersetzung)

BEISPIEL 83: 4-Ethyl-2-phenyloxycarbonyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-e][1,2,4]- thiadiazin-1,1-dioxid

A.: 50 - 55%
F.: 90 - 95ºC (Zersetzung)

PHARMAKOLOGISCHE BEISPIELE

BEISPIEL A: Untersuchung der durch AMPA in Xenopus-Ovozyten induzierten Reizströme

a) Methode:

Man bereitet die mRNA ausgehend von dem Gehirnkortex von männlichen Wistar-Ratten nach der Guanidiniumthiocyanat/Phenol/Chloroform-Methode. Man isoliert die Poly-mRNA(A+) durch Chromatographie über Oligo-dT-Cellulose und injiziert in einer Menge von 50 ng pro Ovozyt. Man inkubiert die Ovozyten während 2 bis 3 Tagen bei 18ºC, um die Expression der Rezeptoren zu ermöglichen, und lagert sie dann bei 8 - 10ºC.
Man bewirkt die elektrophysiologische Aufzeichnung in einer Plexiglas®- Kammer bei 20-24ºC in dem Medium OR2 (J. Exp. Zool. 184 (1973), 321-334) nach der "Voltage-Clamp"-Methode mit 2 Elektroden, wobei eine 3. Elektrode in das Vergleichsbad eingetaucht wird.
Alle Verbindungen werden über das Inkubationsmedium verabreicht und man mißt den elektrischen Strom nach Beendigung der Verabreichungsdauer. Man verwendet AMPA in einer Konzentration von 30 uM. Für jede untersuchte Verbindung bestimmt man die Konzentration, welche die Intensität des allein durch AMPA induzierten Stroms (50 bis 100 nA) verdoppelt (EC2X) oder verfünffacht (EC5X).

b) Ergebnisse:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen potentialisieren in sehr starkem Maße die Reizwirkung von AMPA und ihre Wirkung ist derjenigen der Vergleichsverbindungen deutlich überlegen, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht:
BEISPIEL B: Untersuchung der synaptischen Reizpotentiale, die durch die elektrische Stimulierung an Hippocampus-Schnitten induziert worden sind

a) Methode:

Man bereitet transversale Schnitte des Hippocampus (500 uM) von männlichen Wistar-Ratten mit Hilfe eines "Tissu Chopper" und inkubiert dann während 45 Minuten in einem calciumfreien Medium, welches 10 mM Mg&spplus;&spplus; enthält. Sie werden anschließend in Krebs-Medium, das auf einen pH-Wert von 7,35 eingestellt ist und mit O&sub2;/CO&sub2; (95% / 5%) mit Sauerstoff versorgt wird, bei Umgebungstemperatur stabilisiert.
Die Schnitte werden dann bei 35ºC unter der Flüssigkeitsoberfläche gehalten und man zeichnet die post-synaptischen Reizpotentiale (PEPS) in dem dendridischen Feld der granularen Zellen des Gyrusdentats während der Reizung (50 - 100 uA, 50 usec) alle 30 Sekunden auf perforierendem Wege mit Hilfe einer bipolaren Wolframelektrode auf.
Die Aufzeichnung und die Analyse der PEPS erfolgen mit Hilfe eines A/D- Wandlers, mit einem TL-1-Interface und der Software "pCLAMP".
Man bewertet die Amplitude und die Dauer der PEPS an der negativen Welle im Vergleich zu dem Basisstrom.
Die Verbindungen werden während 10 bis 20 Minuten in dem Superfusionsbad, welches MgSO&sub4; (1 mM) enthält, um die Aktivierung der NMDA-Rezeptoren zu blockieren, verabreicht. Für jede Verbindung bestimmt man die Konzentration, welche die Amplitude (A50) oder die Dauer (D50) der PEPS um 50% erhöht.

b) Ergebnisse:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhöhen die Dauer der PEPS bei geringeren Dosierungen als die Vergleichsverbindungen, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht:

D50 (uM)

Aniracetam 3 000
Diazoxid 560
Beispiel 12 100
Beispiel 5 130
Beispiel 3 240
Beispiel 49 300
Weiterhin üben die erfindungsgemäßen Verbindungen außergewöhnliche Wirkungen im Vergleich zu den Vergleichsverbindungen und insbesondere Diazoxid aus. In der Tat übt diese letztere Verbindung ihre Reizwirkung mit Vorteil gegenüber der Dauer der PEPS aus, wie es das Verhältnis von D50/A50 zeigt, welches 0,5 beträgt. Im Gegensatz dazu können die erfindungsgemäßen Derivate entweder bevorzugt die Dauer oder bevorzugt die Amplitude verlängern, wie es aus der folgenden Tabelle hervorgeht:

D50 / A50

Diazoxid 0,5
Beispiel 5 0,6
Beispiel 12 0,65
Beispiel 3 0,9
Beispiel 14 1,25
Beispiel 49 1,55

BEISPIEL C: Untersuchung der Erleichterung der Zerebralreizung, die durch einen Hörstress an der Maus DBA2 induziert wird

a) Methode:

Manunterwirft Mäuse DBA2 (Iffa-Credo, Arbresic, Frankreich) mit einem Alter von 21 bis 26 Tagen einem Schall-Stress in einer geschlossenen Umgebung.
Dieser Stress führt zu Reizsymptomen und dann zu Krämpfen, wenn er in starker Intensität ausgeübt wird (1.400 Hz, 100 dB). Diese Verhaltenskonsequenzen werden durch Verbindungen antagonisiert, welche die glutamatergische Neurotransmission blockieren.
Bei einer Anwendung mit geringer Frequenz (1.800 Hz, 100 dB) führt der Schall-Stress zu geringen oder keinen Reizsymptomen.
Verbindungen, welche die glutamatergische Neurotransmission begünstigen, können diese Symptome potentialisieren, die dann bei jedem Tier in Abhängigkeit von ihrer Intensität mit 1 bis 4 bewertet werden.
Jede Gruppe von Tieren (n = 10) erhält die Verbindung auf intraperitonealem Wege 30 Minuten vor dem Sehall-Stress. Eine Kontrollgruppe (n = 10) erhält nur das Lösungsmittel.
Dann mißt man die Dosis, welche die Reizbewertung im Vergleich zu der Kontrollbewertung verdoppelt.

b) Ergebnis:

Die in vitro-Potentialisierung der durch AMPA induzierten Ströme verdeutlicht sich in vivo, da die Verbindung des Beispiels 66, deren EC2X 10 uM beträgt, die Reizbewertung bei einer Dosis von 10 mg/kg i.p. verdoppelt. Unter den gleichen Verabreichungsbedingungen sind Diazoxid und Aniracetam inaktiv.

BEISPIEL D: Untersuchung von toxischen Wirkungen

Bei oraler Verabreichung führen die erfindungsgemäßen Verbindungen bis zu einer untersuchten Maximaldosis von 300 mg/kg weder zu Todesfällen noch zu Verhaltensstörungen, die auf eine Toxizität hinweisen.

Claims

1. Verbindungen der Formel (I):

in der:

- R&sub1; eine Gruppe ausgewählt aus:

. Wasserstoff,

. R&sub3;, worin R&sub3; eine Gruppe darstellt ausgewählt aus Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl und Niedrigalkinyl und R&sub3; nichtsubstituiert oder substituiert ist,

. Cycloalkyl,

. substituiertem Cycloalkyl,

. Cycloalkylniedrigalkyl,

. substituiertem Cycloalkylniedrigalkyl,

. Niedrigacyl,

. Niedrigalkoxycarbonyl,

. nichtsubstituiertem oder am Arylkern substituiertem Arylcarbonyl,

. nichtsubstituiertem oder am Arylkern substituiertem Aryloxycarbonyl,

bedeutet, oder R&sub1; zwischen den Atomen 3 und 4 des in der Formel (I) vorhandenen Thiadiazinrings eine Doppelbindung bildet;

- R&sub2; eine Gruppe ausgewählt aus:

. Wasserstoff,

. R&sub1;&sub0;, worin R&sub1;&sub0; die gleichen Bedeutungen besitzt, wie sie oben für R&sub3; angegeben worden sind, wobei R&sub1;&sub0; nichtsubstituiert oder substituiert ist,

. R&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub1; eine Gruppe ausgewählt aus Cycloalkyl, Cycloalkylniedrigalkyl, Bicycloalkyl und Bicycloalkylniedrigalkyl darstellt und R&sub1;&sub1; nichtsubstituiert oder substituiert ist,

. -O-R&sub1;&sub0;, worin R&sub1;&sub0; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, Thioxo,

. -S-R&sub1;&sub2;, worin R&sub1;&sub2; eine Niedrigalkylgruppe darstellt und nichtsubstituiert oder substituiert ist,

. Aryl,

. substituiertem Aryl und

. in der R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander eine Gruppe ausgewählt

aus

. Wasserstoff,

. Niedrigalkyl,

. Cycloalkyl,

. Cycloalkylniedrigalkyl,

. einen Heterocyclus R&sub1;&sub3; ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin;

. oder gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Heterocyclus R&sub1;&sub3; der oben definierten Art bilden, darstellen,

bedeutet,

- R&sub4; eine Gruppe ausgewählt aus:

. Wasserstoff,

. R&sub1;&sub4;, worin R&sub1;&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen von R&sub3; aufweist, worin R&sub1;&sub4; substituiert oder nichtsubstituiert ist,

. Cycloalkyl,

. Aryl,

. substituiertem Aryl,

. Niedrigacyl,

. Niedrigalkoxycarbonyl,

. am Arylkern nichtsubstituiertem oder substituiertem Arylcarbonyl,

. am Arylkern nichtsubstituiertem oder substituiertem Aryloxycarbonyl

darstellt, oder

R&sub4; zwischen den Atomen 2 und 3 des in der Formel (I) vorhandenen Thiadiazinrings eine Doppelbindung bildet;

- A mit den sie tragenden beiden Kohlenstoffatomen einen Pyridinkern bildet aus- gewählt aus den Gruppen A&sub1;, A&sub2;, A&sub3; und A&sub4;:

worin R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Gruppen ausgewählt aus: Wasserstoff, Halogen. Niedrigalkyl, Hydroxy, Thiol, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio. Trifluormethyl, Carboxyl, Niedrigacyl, Aryl, Arylniedrigalkyl, Amino, Niedrigalkylamino und Niedrigdialkylamino bedeuten,

mit der Maßgabe, daß, wenn A eine nichtsubstituierte Gruppe der Formel A&sub1;, R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine Methylgruppe und R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen, R&sub1; nicht ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

mit der weiteren Maßgabe, daß die Verbindungen der Formel (I) 4H-Pyrido[4,3-e]- 1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid nicht umfassen, und

wobei es sich versteht, daß, wenn nichts anderes angegeben ist,

. "Niedrigalkyl", "Niedrigalkoxy", "Niedrigacyl" und "Niedrigalkylthio" für geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,

. "Niedrigalkenyl" für eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Doppelbindungen steht,

. "Niedrigalkinyl" für eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Dreifachbindungen steht,

. "Cycloalkyl" für eine cyclische Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,

. "Bicycloalkyl" für eine bicyclische Gruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen steht,

. "Aryl" für Phenyl oder Naphthyl steht,

. "substituiert" in bezug auf die Gruppen R&sub3;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub4; bedeutet, daß diese Gruppen durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl und Niedrigalkoxy substituiert sind,

. "substituiert" in bezug auf die Gruppen "Cycloalkyl", "Cycloalkylalkyl" und R&sub1;&sub1; bedeutet, daß die in dieser Weise bezeichnete Gruppe durch einen oder mehrere Rest oder Gruppen ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Niedrigalkyl und Niedrigalkoxy substituiert ist,

. "substituiert" in bezug auf die Arylgruppe bedeutet, daß die in dieser Weise bezeichnete Gruppe durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl substituiert ist,

- deren optische Isomeren

- und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-Isopropyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid.

3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3,4-Dimethyl-4H-pyrido[4,3-e]- [1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid.

4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-Methyl-2,3-dihydro-4H-pyrido- [4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2,3-Dimethyl-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-Methyl-2,3-dihydro-4H-pyrido- [3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-Ethyl-2,3-dihydro-4H-pyrido- [3,2-e][1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II):

in der R&sub1;, R&sub4; und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,

a) - entweder mit einer Verbindung der Formel (III)

in der Ra eine Gruppe R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1;, Aryl oder substituiertes Aryl bedeutet, wie sie in Anspruch 1 definiert sind,

oder in der Wärme mit einer Verbindung der Formel (IV):

umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/a):

in der R&sub1;, R&sub4;, Ra und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; eine Gruppe Ra darstellt,

- oder mit Paraformaldehyd, Orthoameisensäureethylester oder einem gemischten Ameisensäure/Essigsäure-Anhydrid umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b):

in der R&sub1;, R&sub4; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt,

oder

b) - mit Harnstoff umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel (V):

in der R&sub1;, R&sub4; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

welche anschließend:

* in die Salze überführt und dann mit einer Verbindung der Formel (VI):

R&sub1;&sub0; - Hal (VI)

in der R&sub1;&sub0; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal ein Halogenatom darstellt, umgesetzt werden

zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/c):

in der R&sub1;, R&sub4;, R&sub1;&sub0; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; eine Gruppe -O-R&sub1;&sub0; darstellt,

* oder mit einem Thionierungsmittel behandelt werden zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d):

in der R&sub1;, R&sub4; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; eine Thioxogruppe darstellt,

welche Verbindung der Formel (I/d) mit einer Verbindung der Formel (VI):

Hal' - R&sub1;&sub2; (VI)

in der R&sub1;&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal' ein Halogenatom darstellt, umgesetzt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/e):

in der R&sub1;, R&sub4;, R&sub1;&sub2; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; eine Alkylthiogruppe darstellt, welche Verbindungen der Formel (I/e) anschließend mit einem Amin der Formel (VII):

in der R&sub8; und R&sub9; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt werden kann zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/f):

in der R&sub1;, R&sub4;, R&sub8;, R&sub9; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; eine Gruppe -NR&sub8;R&sub9; darstellt,

welche Verbindungen der Formeln (I/a) bis (I/f) die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden,

wobei es sich versteht, daß die Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b), (I/c), (I/e) und (I/f) gegebenenfalls selektiv reduziert werden können zur Bildung der entsprechen den Verbindungen der Formel (I), bei denen die Bindung zwischen den Atomen 2 und 3 oder zwischen den Atomen 3 und 4 des Thiadiazinrings gesättigt ist,

welche Verbindungen der Formel (I):

- mit Hilfe eines oder mehrerer Reinigungsverfahren ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden können,

- in ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können

- und mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Salze überführt werden können.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1:

in der R&sub1;, R&sub4; und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R&sub1;&sub5; eine Gruppe R&sub1;&sub0; oder R&sub1;&sub1;, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, darstellt,

dadurch gekennzeichnet, daß man

eine Verbindung der Formel (II/a):

in der R&sub1;, R&sub4;, R&sub1;&sub5; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Cyclisierungsmittel behandelt

zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (I/a), welche in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (I/a)

- mit Hilfe eines oder mehrerer Reinigungsverfahren ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxid. Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden können,

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I/g), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1:

in der R&sub4;, R&sub8;, R&sub9; und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; eine Gruppe -NR&sub8;R&sub9; darstellt und R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß man:

- entweder eine Verbindung der Formel (II/b):

in der R&sub4;, R&sub8;, R&sub9; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal" ein Halogenatom darstellt, im basischem Medium in der Wärme umsetzt.

- oder eine Verbindung der Formel (II):

in der R&sub1;, R&sub4; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (VIII):

in der R&sub8; und R&sub9; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (I/g),

- und mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Salze über führt werden können.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I/h), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1:

in der R&sub1;, R&sub4; und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei es sich versteht, daß mindestens einer der Substituenten R&sub1; oder R&sub4; von einem Wasserstoffatom verschieden ist,

dadurch gekennzeichnet, daß man

eine Verbindung der Formel (I/i):

in der R&sub2;, R&sub4; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (XI):

R&sub1;' - X (XI)

in der R&sub1;' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen von R&sub1; besitzt mit Ausnahme des Wasserstoffatoms, und X eine austretende Gruppe darstellt, umsetzt und/oder, wenn R&sub4; ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel (XII):

R&sub4;' - X' (XII)

in der R&sub4;' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen von R&sub4; besitzt mit Ausnahme des Wasserstoffatoms, und X' eine austretende Gruppe darstellt, umsetzt,

12. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder eines ihrer Salze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.

13. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12 enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder eines ihrer Salze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base zur Behandlung und zur Vorbeugung von pathologischen Zuständen, die mit einer Fehlfunktion der glutamatergischen Neurotransmission verknüpft sind.

14. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 13 zur Behandlung und zur Vorbeugung von mit dem Alter verbundenen Gedächtnis/Erkenntnis-Störungen, von Angst- oder Depressionssyndromen, von progressiven neurodegenerativen Erkrankungen, der Alzheimerschen Krankheit, der Pickschen Krankheit, der Huntington Chorea, der Schizophrenie, von den Folgen von akuten neurodegenerativen Erkrankungen, den Folgen der Ischämie und den Folgen der Epilepsie.