DE69508667T2 - Benzothiadiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Benzothiadiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Benzothiadiazinderivat, das Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
- Es ist bereits bekannt, daß reizende oder anregende Aminosäuren und insbesondere Glutamat, eine wesentliche Rolle bei physiologischen Prozessen der neuronalen Plastizität und bei Mechanismen, welche das Lernen und das Gedächtnis unterstützen, spielen. In jüngster Zeit haben pathophysiologische Untersuchungen deutlich gezeigt, daß ein Mangel der glutamaterigischen Neurotransmission eng verknüpft ist mit der Entwicklung derAlzheimerschen Krankheit (Neuroscience and Biobehavioral Reviews 16 (1992), 13-24; Progress in Neurobiology 39 (1992), 517- 545).
- Andererseits hat eine Vielzahl von Arbeiten während der letzten Jahre die Existenz von Rezeptor-Untertypen für anregende Aminosäuren und deren funktionelle Wechelwirkungen verdeutlicht (Molecular Neuropharmacology 2 (1992), 15-31).
- Unter diesen Rezeptoren scheint der Rezeptor AMPA ("a-Amino-3-hydroxy-5- methyl-4-isoxazol-propionsäure") derjenige zu sein, der bei den Phänomenen der physiologischen neuronalen Reizbarkeit und insbesondere jenen, die bei den Gedächtnisprozessen involviert sind, am stärksten beteiligt ist. Beispielsweise konnte gezeigt werden, daß das Lernen mit der Erhöhung der Bindung von AMPA an seinen Rezeptor im Hippocampus verbunden ist, einem der Bereiche des Gehirns, der für die mnemokognitiven Prozesse essentiell ist. Weiterhin wurden in jüngster Zeit nootrope Mittel, wie Aniracetam, als positiv modulierende Mittel für die AMPA-Rezeptoren der neuronalen Zellen beschrieben (Journal of Neurochemistry 58 (1992), 1199- 1204).
- In jüngster Zeit wurde beschrieben, daß Verbindungen mit Benzamid-Struktur diesen gleichen Mechanismus besitzen und die Gedächtnisleistungen verbessern (Synapse 15 (1993), 326-329). Insbesondere die Verbindung BA 74 ist die wirksamste dieser neuen pharmakologischen Mittel.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere das 5-Isomere des 5,5-Dioxo- 2,3,3a,4-tetrahydro-1H-pyrrolo[2.1-c][1,2,4]benzothiadiazins der Formel (I)
- sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Diese Verbindung wurde in racemischer Form in der Literatur von M. T. BER- NABEI et al. (11 Farmaco, Ed. Sc. 31 (1976), Heft 7, 508-516) beschrieben. Es ist weiterhin bekannt, daß diese Verbindung in Form des Racemats hypotensive und bradykardisierende Wirkungen entfaltet, wie es von R. CAMERONI et al. beschrieben worden ist (11 Farmaco, Ed. Sc. (1978), Bd. 33, Heft 9, 713-720). Die Anmelderin hat nunmehr gefunden, daß das S-Isomere dieser Verbindung nicht nur neu ist, sondern in überraschender Weise auch eine erleichternde Wirkung auf den AMPA-Strom ausübt, was sie nützlich macht bei der Behandlung von Krankheiten, welche den Rezeptor für AMPA betreffen.
- Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, etc....
- Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc....
- Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung dieses Isomeren, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel (II):
- mit dem Säurechlorid der Formel (III):
- Cl-(CH&sub2;)&sub3;-COCl (III)
- in Gegenwart von Triethylamin in Tetrahydrofuran-Medium umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
- welche anschließend in basischem Medium cyclisiert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
- welche Verbindung der Formel (V):
- - entweder einer Reduktion in alkoholischem Medium in Gegenwart von Natriumborhydrid unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (VI) in Form des Racemats
- welche man durch Flüssigchromatographie auf chiraler Phase in die Isomeren auftrennt zur Bildung des enantiomerenreinen Isomeren S der Formel (I),
- - oder einer stereospezifischen Reduktion in Gegenwart von Wasserstoff unter Verwendung eines Metallkatalysators, der von Ruthenium, Rhodium, Palladium, Platin oder Iridium abgeleitet und mit einem chiralen Liganden, wie 2,2'- Bis(diphenylphosphino)-1,1-binaphthyl oder BINAP komplexiert worden ist, oder in Gegenwart von Borhydrid oder Aluminiumhydrid, welches zuvor mit einem chiralen Liganden, wie 4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol umgesetzt worden ist, einer stereospezifischen Reduktion unterworfen wird, welche direkt zu dem enantiomerenreinen Isomeren S der Formel (I) führt,
- welche Verbindung der Formel (I) man gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt und gegebenenfalls in das Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
- Die Verbindung der Formel (I) kann auch durch stereospezifische Synthese erhalten werden, indem man einen chiralen Hilfsstoff, wie a-Methylbenzylamin, einsetzt, welchen man mit dem 2-Aminobenzolsulfonsäurechlorid umsetzt. Das gebildete Aminosulfonamid wird mit 4-Chlorbutansäurechlorid umgesetzt, reduziert, cyclisiert und durch aufeinanderfolgende Behandlungen mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, und dann mit einer Base, wie Natriumhydroxid, epimeri siert. Das gebildete Diastereoisomere wird dann gegebenenfalls gereinigt und der chirale Hilfsstoff wird durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Metallkatalysators entfernt.
- Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt interessante pharmakologische Eigenschaften, da sie selektiv die durch AMPA ausgelösten anregenden elektrophysiologischen Phänomene potentialisiert, entweder in der Eizelle von Xenopus, welche durch Injektion von mRNA in den Rattencortex Glutamat-Rezeptoren exprimieren, oder im Hippocampus bei der elektrischen Reizung der glutamatergischen Neurotransmissionswege.
- Wie es elektrophysiologische Untersuchungen bezüglich der durch AMPA induzierten Reizbarkeit gezeigt haben, die in der Eizelle von Xenopus exprimiert wurde oder natürlich im Hippocampus vorhanden ist, sind diese Wirkungen stets jenen der Vergleichsverbindungen überlegen und verleihen der erfindungsgemäßen Verbindung pharmakologische und therapeutische Möglichkeiten gegenüber Störungen, die durch eine Dysfunktion der glutamatergischen Neurotransmission ausgelöst werden und die insbesondere mit dem AMPA-Rezeptor verknüpft sind.
- Die glutamatergische Neurotransmission konnte bislang in großem Umfang als essentiell für die physiologischen Prozesse des Lernens und des Gedächtnisses gezeigt werden und noch mehr für die Prozesse, welche die Fähigkeiten der Aufmerksamkeit, der Konzentration und der Wachsamkeit betreffen. Insbesondere scheint der als AMPA bezeichnete Rezeptor-Untertyp eine fundamentale Rolle bezüglich dieser Prozesse zu spielen. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung zeigt interessante pharmakologische Wirkungen, da sie selektiv die Aktivierung dieses AMPA- Rezeptors zu erleichtern vermag. Diese Wirkungen sind überraschenderweise wesentlich intensiver als die von früher beschriebenen Vergleichsverbindungen (Diazoxide und Aniracetam) oder die in jüngerer Zeit vorgeschlagen worden sind (BA 74) oder jenen, die man mit der racemischen Mischung beobachtet.
- Die erfindungsgemäße Verbindung ist daher nützlich als Mittel zur Erleichterung der durch Glutaminsäure induzierten Aktivierung im Bereich der AMPA-Rezeptoren und stellt somit ein therapeutisches Mittel zur Behandlung und zur Vorbeugung von pathologischen Zuständen dar, die mit einer Dysfunktion der glutamatergischen Neurotransmission verknüpft sind, wie:
- - mnemokognitive Störungen, die mit dem Alter und Angst- oder Depressionssyndromen verknüpft sind,
- - Gedächtnismängel bei progressiven neurodegenerativen Erkrankungen, wie beispielsweise der Alzheimerschen Krankheit, der Pickschen Krankheit, der Huntington-Chorea und der Schizophrenie,
- - Folgeerscheinungen von akuten neurodegenerativen Erkrankungen, beispiels weise der Ischämie und der Epilepsie.
- Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, welche die Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
- Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man in nicht einschränkender Weise als Beispiele jene nennen, die zur Verabreichung auf oralem, rektalem, nasalem oder parenteralem Wege geeignet sind, und insbesondere Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Päckchen, Sachets, Granulate, Pillen, Körner, Suppositorien, Aerosole, Kapseln und injizierbare oder trinkbare Lösungen.
- Die Dosierung variiert von einem Individuum zum anderen in Abhängigkeit vom Alter, dem Gewicht und dem Geschlecht des Kranken, dem gewählten Verabreichungsweg, der Art und der Intensität der Erkrankung. Die verwendeten Dosierungen erstrecken sich zwischen 1 und 500 mg pro Behandlung, die in 1 bis 3 Gaben im Verlaufe von 24 Stunden aufgeteilt werden können.
- Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
- Man löst 5,8 mMol 2-Aminobenzolsulfonamid bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran (THF). Man kühlt diese Lösung in einem Eisbad ab und gibt sukzessive 6 mMol 4-Chlorbutansäurechlorid und 6 mMol Triethylamin zu. Man rührt die Mischung während 16 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert und dampft ein. Man nimmt den erhaltenen gelben Feststoff mit 40 ml 1 N Natriumhydroxidlösung auf und rührt bei Raumtemperatur. Nach der vollständigen Auflösung erscheint ein weißer Niederschlag. Er wird abfiltriert und führt nach der Kristallisation aus einer Ethanol/Wasser-Mischung (4/1) zu dem erwarteten Produkt.
- Man löst die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung in 30 ml Ethanol. Man versetzt die Lösung mit 26 mMol Natriumhydrid, rührt während 90 Minuten und dampft ein. Man nimmt den in dieser Weise erhaltenen Rückstand mit Wasser auf und extrahiert mit Dichlormethan. Nach dem Trocknen und dem Verdampfen der organischen Phasen erhält man das erwartete Produkt, welches aus Ethylacetat kristallisiert wird.
- Schmelzpunkt: 202ºC
- Mikroelementaranalyse:
- Man trennt die in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Enantiomeren der Verbindung durch präparative chirale Flüssigchromatographie über einer ChiralpakAS-Säule (50 · 2 cm). Die Elution erfolgt unter Verwendung einer Heptan/Ethanol-Mischung (1/2) bei einer Geschwindigkeit von 1,5 ml/min. Die Trennung wird mit Proben durchgeführt, die 80 mg der racemischen Mischung in 2,5 ml Aceton enthalten. Die jedem Elutions-Peak entsprechenden Fraktionen werden gesammelt und eingedampft. Das R-Isomere wird als erstes eluiert und das aktive Isomere S danach. Die Enantiomerenreinheit eines jeden Isomeren wird durch analytische chirale HPLC-Chromatographie unter den gleichen Bedingungen verifiziert, wie sie für die präparative Trennung angewandt worden sind. Die erhaltenen Enantiomeren werden aus Ethylacetat umkristallisiert. Die absolute Konfiguration des aktiven (S)-Enantiomeren wurde an einem Einkristall des Produkts durch Röntgenstrahlenbeugung bestimmt.
- Schmelzpunkt: 218ºC
- Mikroelementaranalyse:
- Schmelzpunkt: 219ºC
- Mikroelementaranalyse:
- Man bereitet mNRA ausgehend von der Gehirnrinde von männlichen Ratten (Wistar) nach der Guanidiumthiocyanat/Phenol/Chloroform-Methode. Die Poly(A&spplus;)-mRNA werden durch Chromatographie über Oligo-dT-cellulose isoliert und in Mengen von 50 ng pro Eizelle injiziert. Die Eizellen werden dann während 2 bis 3 Tagen bei 18ºC inkubiert, um die Rezeptoren zu exprimieren, und werden dann bei 8-10ºC aufbewahrt.
- Die elektrophysiologische Aufzeichnung erfolgt in einer Plexiglas®-Kammer bei 20-24ºC in dem OR2-Medium (J. Exp. Zool. 184 (1973), 321-334) nach der Methode der "Voltage-clamp" mit 2 Elektroden und einer 3. Elektrode, die als Vergleichselektrode dient und in dem Bad angeordnet ist.
- Sämtliche Verbindungen werden über das Inkubationsmedium zugeführt und der elektrische Strom wird am Ende der Zugabedauer gemessen. AMPA wird in einer Konzentration von 30 uM eingesetzt. Für jede untersuchte Verbindung definiert man die Konzentration, welche die Intensität des durch AMPA allein induzierten Stroms (50 bis 100 nA) verdoppelt (EC2X) oder verfünffacht (ECSX).
- Die erfindungsgemäße Verbindung verstärkt in sehr starkem Maße die Reizwirkung von AMPA und ihre Wirkung ist deutlich überlegen jener der Vergleichsverbindungen als auch jener der racemischen Verbindung oder des Isomeren R, wie es aus der folgenden Tabelle hervorgeht:
- Darüber hinaus ist diese begünstigende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung für den Rezeptor AMPA selektiv, da keinerlei Erhöhung des Stroms beobachtet wird, wenn der verwendete glutamatergische Agonist NMDA oder Kainat (KA) ist.
- Man bereitet transversale Schnitte (500 uM) des Hippocampus von männli chen Ratten (wistar) mit Hilfe eines "Tissue Choppers" und inkubiert dann während 45 Minuten in einem calciumfreien Medium, welches 10 mM Mg&spplus;&spplus; enthält. Sie werden anschließend in einem auf einen pH-Wert von 7,35 eingestellten Krebs-Medium stabilisiert und bei Raumtemperatur mit O&sub2;/CO&sub2; (95%/5%) mit Sauerstoff versorgt.
- Die Schnitte werden bei 35ºC submers angeordnet und man zeichnet die postsynaptischen Reizpotentiale (PEPS) in dem dendritischen Bereich der Granulatzellen des Gyrusdentats bei der Reizung (50-100 uA, 50 usec) alle 30 Sekunden über den perforierenden Weg mit Hilfe einer bipolaren Wolframelektrode auf
- Die Aufzeichnung und die Analyse der PEPS-Werte erfolgen mit Hilfe eines A/D-Wandlers, eines TL-1-Interfaces und der Software "pCLAMP".
- Die Amplitude und die Dauer der PEPS werden an der negativen Welle bezogen auf den Basisstrom bewertet.
- Die Verbindungen werden während 10 bis 20 Minuten in dem Superfusionsbad zugeführt, welches MgSO&sub4; (1 mM) enthält, um die Aktivierung der NMDA-Rezeptoren zu blockieren. Für jede Verbindung definiert man die Konzentration, welche die Amplitude der PEPS um 50% erhöht (A50).
- Die erfindungsgemäße Verbindung erhöht die PEPS-Amplitude bei geringeren Dosierungen als die Vergleichsverbindungen, die racemische Verbindung oder das Isomere R, wie es aus der folgenden Tabelle hervorgeht:
- Verbindung A50 (uM)
- Beispiel 1 (Isomeres S) 90
- Racemische Mischung > 300
- Isomeres R »1000
- BA 74 > 300
- Diazoxide 560
- Aniracetam 3000
Claims (5)
1. Verbindung der Formel (I):
in Form des S-Isomeren, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch
annehmbaren Säure oder Base.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), dadurch
gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (II):
mit dem Säurechlorid der Formel (III):
Cl-(CH&sub2;)&sub3;-COCl (III)
in Gegenwart von Triethylamin in Tetrahydrofuran-Medium umsetzt zur Bildung
der Verbindung der Formel (IV):
welche anschließend in basischem Medium cyclisiert wird zur Bildung der
Verbindung der Formel (V):
welche Verbindung der Formel (V):
- entweder einer Reduktion in alkoholischem Medium in Gegenwart von
Natriumborhydrid unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (VI) in Form
des Racemats
welche man durch Flüssigchromatographie auf chiraler Phase in die Isomeren
auftrennt zur Bildung des enantiomerenreinen Isomeren S der Formel (I),
- oder einer stereospezifischen Reduktion in Gegenwart von Wasserstoff unter
Verwendung eines Metallkatalysators, der von Ruthenium, Rhodium.
Palladium, Platin oder Iridium abgeleitet und mit einem chiralen Liganden, wie 2,2'-
Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl oder BINAP komplexiert worden ist,
oder in Gegenwart von Borhydrid oder Aluminiumhydrid, welches zuvor mit
einem chiralen Liganden, wie 4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol
umgesetzt worden ist, einer stereospezifischen Reduktion unterworfen wird,
welche direkt zu dem enantiomerenreinen Isomeren S der Formel (I) führt,
welche Verbindung der Formel (I) man gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen
Reinigungsmethode reinigt und gegebenenfalls in das Salz mit einer
pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
3. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend die Verbindung der Formel (I) nach
Anspruch 1 in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch
annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3, enthaltend die Verbindung
der Formel (I) nach Anspruch 1 zur Behandlung und zur Vorbeugung von
pathologischen Zuständen, die mit einer Dysfunktion der glutamatergischen
Neurotransmission verknüpft sind.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4 zur Behandlung und zur
Vorbeugung von Erkenntnis/Gedächtnis-Störungen, die mit dem Alter verbunden
sind, Angstsyndromen oder Depressionszuständen, progressiven
neurodegenerativen Erkrankungen, der Alzheimerschen Krankheit, der Pickschen Krankheit, der
Huntington-Chorea, der Schizophrenie, von Folgeerscheinungen von akuten
neurodegenerativen Erkrankungen, von Folgeerscheinungen der Ischämie und von
Folgeerscheinungen der Epilepsie.
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