DE60225689T2

DE60225689T2 - Benzoxazepinderivate und deren verwendung als stimulatoren des ampa-rezeptors

Info

Publication number: DE60225689T2
Application number: DE60225689T
Authority: DE
Inventors: Simon James Anthony Newhouse Lanarkshire GROVE; Mingqiang Kirkland ZHANG; Mohammad Newhouse Lanarkshire SHAHID
Original assignee: Organon NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 2001-06-11
Filing date: 2002-06-05
Publication date: 2008-07-17
Anticipated expiration: 2022-06-06
Also published as: IL158905A; CA2450274A1; JP2004533466A; HK1061858A1; EP1399450A1; SK15182003A3; US7307073B2; ZA200309382B; US7504390B2; MXPA03011563A; US20080139529A1; IS2526B; EP1399450B1; IL158905A0; DE60225689D1; AR036092A1; WO2002100865A1; US20040171605A1; JP4435561B2; CZ300052B6

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzoxazepin-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und die Verwendung dieser Benzoxazepin-Derivate bei der Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Krankheiten.
Im zentralen Nervensystem (CNS = Central Nervous System) von Säugetieren wird die Übertragung von Nervenimpulsen durch die Wechselwirkung zwischen einem Neurotransmitter, der durch ein aussendendes Neuron freigelassen wird, und einem Oberflächen-Rezeptor auf einem empfangenen Neuron gesteuert, welcher die Erregung dieses empfangenen Neurons bewirkt. L-Glutamat ist der am meisten auftretende Neurotransmitter im CNS. Er vermittelt die hauptsächlichen erregenden Signalwege in Säugetieren und wird als anregende Aminosäure (EAA = Excitatory Amino Acid) bezeichnet. Die anregenden Aminosäuren sind von grosser physiologischer Wichtigkeit, spielen eine Rolle bei einer Vielzahl von physiologischen Prozessen, wie dem Lernen und dem Gedächtnis, der Entwicklung der synaptischen Plastizität, der motorischen Steuerung, der Atmung, der kardiovaskulären Steuerung und der Sinnes-Wahrnehmung.
Die Rezeptoren, die auf Glutamat reagieren, werden anregende Aminosäure-Rezeptoren (EAA-Rezeptoren) genannt. Diese Rezeptoren werden in zwei allgemeine Typen klassifiziert: (1) „ionotrope" Rezeptoren, die direkt mit der Öffnung der Kationen-Kanäle in der Zell-Membrane der Neuronen verbunden sind, und (2) G-Protein verbundene „metabotropische" Rezeptoren, die mit vielfachen sekundären Nachrichtensystemen verbunden sind, um die Phosphoinositid-Hydrolyse, die Aktivierung von Phospholipase D, die Erhöhung oder Verminderung der c-AMP Bildung und Wechsel in der Ionen-Kanal Funktion zu verbessern.
Die ionotropen Rezeptoren können pharmakologisch in drei Untertypen unterteilt werden, die durch die depolarisierenden Wirkungen der selektiven Agonisten N-Methyl-D-Aspartat (NMDA), α-Amino-3-Hydroxy-5-Methylisoxazol-4-Propionsäure (AMPA), und Kain-Säure (KA) definiert sind.
Die Aktivierung von synaptischen AMPA-Rezeptoren vermittelt einen spannungsunabhängigen, schnellen (~1 ms bis zur Antwort-Spitze) anregenden postsynaptischen Strom (der schnelle EPSC), wohingegen die Aktivierung der synaptischen NMDA Rezeptoren einen spannungsabhängigen, langsamen (~20 ms bis zur Antwort-Spitze) anregenden Strom erzeugt. Die regionale Verteilung der AMPA-Rezeptoren im Gehirn lässt vermuten, dass AMPA-Rezeptoren die synaptische Übertragung in denjenigen Bereichen vermitteln, die wahrscheinlich verantwortlich sind für die Kognition und das Gedächtnis.
Für die Aktivierung von AMPA-Rezeptoren durch Agonisten wird angenommen, dass sie zu einem konformatorischen Wechsel im Rezeptor führt, was zu einem raschen Öffnen und Schliessen des Ionen-Kanals beiträgt. Das Ausmass und die Dauer der Kanal-Aktivierung kann entweder durch ein Medikament vermindert werden, welches hierbei als negativer allosterer Modulator (bspw. GYKI 52466) wirkt, oder kann durch ein Medikament verbessert werden, welches als ein positiver allosterer Modulator wirkt.
Eine strukturelle Klasse von AMPA-Rezeptor positiven Modulatoren, die von Aniracetam (bspw. CX 516) abgeleitet sind, werden Ampakine genannt. Positive Modulatoren des AMPA-Rezeptors können daher an den Glutamat-Rezeptor anbinden und nachfolgend an einen Rezeptor-Agonisten, was einen Ionenfluss durch den Rezeptor mit verstärkter Dauer führt.
Defekte in der glutamatergenen Neuroübertragung können mit vielen menschlichen neurologischen und psychiatrischen Krankheiten in Verbindung gebracht werden. Das therapeutische Potential von positiven AMPA Rezeptor-Modulatoren bei der Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Krankheiten ist von Yamada, K. A. (Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 765–777) durch Lees, G. J. (Drugs 2000, 59, 33–78) und von Grove S. J. A. et al. (Exp. Opin Ther. Patents, 2000, 10 1539–1548) berichtet worden.
Verschiedene Klassen von Verbindungen, die die AMPA Rezeptor-Funktion erhöhen, sind festgestellt worden und kürzlich von Grove S. J. A. et al. (supra) bewertet worden. N-Anisoyl-2-Pyrrolidinon (Aniracetam; Roche) wird als ein Ampakin Prototyp (Ito, I. et al., J. Physiol. 1990, 424, 533543) angesehen, kurz danach gefolgt von der Entdeckung von gewissen Sulfonamiden (beispielhaft Cyclothiazid; Eli Lilly & Co.) als AMPA-Modulatoren (Yamada, K. A. und Rothman, S. M., J. Physiol., 1992, 458, 385–407). Auf der Basis der Struktur von Aniracetam sind Derivate davon mit verbesserter Wirksamkeit und Stabilität von Lynch, G. S. und Rogers, G. A. entwickelt worden, wie sie in der internationalen Patentanmeldung WO 94/02475 (The Regents of the University of California) offenbart worden sind. Zusätzliche Ampakine in der Form von Benzoylpiperidinen und Pyrrolidinen sind nachfolgend offenbart worden in der WO 96/38414 (Rogers, G. A. und Nilsson, L.; CORTEX Pharmaceuticals), gefolgt von Verbindungen, bei denen die Amid-Funktion in konformatorischer Weise in einem Benzoxazin-Ringsystem eingeschränkt war, wie dies in WO 97/36907 (Rogers G. A. und Lynch G., The Regents of the University of California; CORTEX Pharmaceuticals), offenbart worden ist, oder in einem Acylbenzoxazin Ringsystem, wie dies in WO 99/51240 (Rogers G. A. und Johnström, P., The Regents of the University of California) offenbart worden ist. Strukturell in Verbindung stehende Benzoxazin-Derivate und insbesondere 1,2,4-Benzothiadiazin-1,2-Dioxide, strukturelle Derivate von Cyclothiazid^TM, sind in WO 99/42456 (NEUROSEARCH A/S) als positive Modulatoren des AMPA-Rezeptors offenbart worden.
Positive AMPA Rezeptor-Modulatoren haben viele mögliche Anwendungen beim Menschen. Beispielsweise könnte die Erhöhung der Stärke der anregenden Synapsen Verluste an Synapsen oder Rezeptoren kompensieren, die mit der Alterung oder mit Gehirnkrankheiten (bspw. Alzheimer-Krankheit) verbunden sind. Die Verbesserung der AMPA-Rezeptor vermittelten Aktivität könnte eine raschere Verarbeitung von multisynaptischen Schaltkreisen bewirken, die in höheren Gehirnregionen gefunden werden, und dies könnte zu einer Erhöhung der perzeptualen motorischen und intellektuellen Leistungsfähigkeit führen. Ampakine sind weiter potentiell nützlich als Element zur Verbesserung des Gedächtnisses, um die Leistungsfähigkeit von Subjekten mit sensorisch motorischen Problemen zu verbessern und für Subjekte, die bei kognitiven Aufgaben behindert sind, welche von Gehirnnetzwerken abhängen, die AMPA-Rezeptoren benutzen, bei der Behandlung von Depressionen, Alkoholismus und Schizophrenie, und bei der Verbesserung der Genesung von Patienten, die an Traumata leiden.
Es ist auf der anderen Seite beobachtet worden, dass unterstützte AMPA-Rezeptor Aktivierung bei Tier-Experimenten (beispielsweise hohe Dosen von manchen AMPA-Modulatoren, insbesondere denjenigen, die potente Inhibitoren der Rezeptor-Desensibilisierung sind) zu Übelkeit führen und möglicherweise andere krampffördernde Nebenwirkungen bewirken können (Yamada, K. A., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 765–777). Angesichts des Potentials der Anregungsgiftigkeit bei der AMPA Rezeptor-Aktivierung (insbesondere bei Modulatoren der Thiadiazid-Klasse) besteht eine Notwendigkeit für die Entwicklung von Modulatoren, die eine ausreichend therapeutische Wirkung haben.
Zu diesem Zweck liefert die vorliegende Erfindung Benzoxazepin-Derivate mit der allgemeinen Formel 1
wobei,
X CO oder SO₂ darstellt;
R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, (C_1- ₄)alkyl, (C_1- ₄)alkyloxy, (C_1- ₄)alkyloxy (C_1- ₄)alkyl, CF₃, einem Halogen, Nitro, Cyano, NR⁸R⁹, NR⁸COR¹⁰ und CONR⁸R⁹;
R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander H oder (C_1- ₄)alkyl sind;
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander H oder (C_1- ₄)alkyl sind; oder R⁸
und R⁹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie angebunden sind, einen 5- oder 6-elementigen gesättigten heterozyklischen Ring ausbilden, optional enthaltend ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus O, S oder NR¹¹;
R¹⁰ (C_1- ₄)alkyl ist;
R¹¹ (C_1- ₄)alkyl ist;
A ein bivalentes Radikal darstellt, welches 2–5 Kohlenstoffatome enthält, von denen ein Kohlenstoffatom durch Sauerstoff ersetzt sein kann, so dass A und die zwei Atome, an denen es angeschlossen ist, einen 4-7 elementigen gesättigten heterozyklischen Ring ausbilden, wobei der Ring optional mit 1–3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus (C_1- ₄)alkyl, (C_1- ₄)alkyloxy, Hydroxy, einem Halogen, und Oxo; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;
mit dem Proviso, dass
bei den Verbindungen der Formel I, bei denen X CO ist, jedes der R¹–R⁷ H ist, und A (CH₂)₃ oder (CH₂)₄ darstellt;
bei den Verbindungen der Formel I, bei denen X CO ist, R¹ H ist, R² Methyl ist, jedes der R³–R⁷ H ist, und A (CH₂)₃ darstellt;
bei den Verbindungen der Formel I, bei denen X CO ist, R¹ und R² H sind, R³ Methyl ist, jedes der R⁴–R⁷ H ist, und A (CH₂)₃ darstellt;
bei den Verbindungen der Formel I, bei denen X CO ist, jedes der R¹–R³ H ist, R⁴ Methyl ist, jedes der R⁵–R⁷ H ist, und A (CH₂)₃ darstellt; und
bei den Verbindungen der Formel I, bei denen X CO ist, jedes der R¹–R⁴ H ist, R⁵ Methyl ist, R⁶ und R⁷ H sind, und A (CH₂)₃ darstellt; ausgeschlossen sind.
Die Benzoxazepine, für welche kein Schutz per se nachgesucht wird, beziehen sich auf eine Offenbarung von Schultz, A. G. et al (J. Am. Chem Soc. 1988,. 110, 7828–7841), worin diese Benzoxazepinon-Derivate als synthetische Zwischenprodukte beschrieben werden, ohne ihnen eine irgendwie geartete pharmakologische Aktivität zuzuschreiben.
Die Benzoxazepine der Formel I, umfassend die Benzoxazepinone des Standes der Technik wie von Schultz et al. (supra) beschrieben, sind als positive AMPA Rezeptor-Modelatoren aufgefunden worden, die nützlich sein können bei der Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Krankheiten, bei denen eine Verbesserung der synaptischen Antworten durch AMPA-Rezeptoren vermittelt erforderlich ist.
Der Begriff (C_1-4)Alkyl, wie er in der Definition der Formel I benutzt wird, bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppe mit 1–4 Kohlenstoff-Atomen, wie Butyl, Isobutyl, tertiäres Butyl, Propyl, Isopropyl, Ethyl und Methyl.
In dem Begriff (C_1-4)Alkyloxy hat (C_1-4)Alkyl die Bedeutung wie oben angegeben.
Der Begriff (C_1-4)Alkyloxy(C_1-4)Alkyl bedeutet eine (C_1-4)Alkyl-Gruppe, die mit (C_1-4)Alkyloxy substituiert ist, wobei beide die oben definierte Bedeutung haben.
Der Begriff Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Bei der Definition der Formel I können R⁸ und R⁹ zusammen mit dem Stickstoff-Atom, mit dem sie gebunden sind, ein 5- oder 6-elementigen gesättigten heterozyklischen Ring bilden, optional ein weiteres Hetero-Atom enthaltend, welches aus O, S oder NR¹¹ ausgewählt ist. Beispiele von solchen heterozyklischen Ring-Substituenten sind Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, N-Methy-Piperazino, N-Ethyl-Piperazino und ähnliche.
Bei der Definition der Formel I bedeutet A das Residuum eines 4–7 elementigen gesättigten heterozyklischen Ringes, optional enthaltend ein Sauerstoff-Atom, bedeutend, dass A ein bivalentes Radikal ist, welches 2–5 Kohlenstoffatome enthält, wie Ethylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, von denen ein Kohlenstoff-Atom durch Sauerstoff ersetzt sein kann. Beispiele von 4–7 elementigen heterozyklischen Ringen, die von dem Residuum A ausgebildet sind, zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoff-Atom, mit dem A gebunden ist, sind Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Oxazolidin, Isoxazolidin, morpholin, und Azacycloheptan.
Bevorzugt sind die Benzoxazepin-Derivate der Formel I, bei denen X gleich CO ist, welche Verbindungen Benzoxazepinone sind. Bevorzugter sind Benzoxazepin-Derivate der Formel I, bei denen X gleich CO ist, und bei denen R⁵, R⁶ und R⁷ gleich H ist; und worin A (CH₂)₃ bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Benzoxazepin-Derivate der Formel I, bei denen X gleich CO ist, eines oder mehrere von R¹, R², R³ und R⁴ ein Halogen ist, vorzugsweise Fluor, und bei denen R⁵, R⁶ und R⁷ H ist; und worin A (CH₂)₃ bedeutet.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
(R)-7-Fluor, 2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on
(S)-7-Fluor, 2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on
(S)-9-Fluor, 2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on
(R)-9-Fluor, 2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on
(S)-6-Fluor, 2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on
Die Benzoxazepin-Derivate der Erfindung können durch Verfahren hergestellt werden, die in der organischen Chemie allgemein bekannt sind. Spezieller können solche Verbindungen hergestellt werden unter Einsatz von Prozeduren, die von A. G. Schultz et al (J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7828–7841) beschrieben worden sind, oder Modifikationen dieser Wege.
Benzoxazepin-Derivate der Formel I können beispielsweise durch Zyklisierung einer Verbindung gemäss der Formel II hergestellt werden, wobei X, A und R¹–R⁷ die Bedeutung wie oben definiert aufweisen, jegliche funktionale Gruppe mit einem sauren Wasserstoff mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt wird, und wobei Q darstellt Hydroxy, Halogen oder (C_1-4)Alkyloxy, und wonach jede Schutzgruppe, wenn sie vorhanden gewesen ist, entfernt wird. Die Zyklisierungsreaktion der Verbindungen, bei denen Q gleich Halogen oder (C_1-4)Alkyloxy ist, kann in Gegenwart einer Base wie Natrium-Hydrid oder Cäsium-Carbonat in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 0 bis 200°C, vorzugsweise zwischen 25–150°C durchgeführt werden. Für Verbindungen der Formel II, bei denen Q eine Hydroxy-Gruppe ist, kann die Zyklisierung unter Einwirkung von Mitsunobu-Bedingungen (Mitsunobu, O., Synthesis 1981, 1) bewirkt werden, unter Einsatz von Triphenyl-Phosphin und einem Dialkyl Azodicarboxylat, wie Diisopropyl-Azodicarboxylat, in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.
Geeignete Schutzgruppen für funktionale Gruppen, die zeitweise während der Synthese geschützt sind, sind im Stand der Technik bekannt, beispielsweise von Wuts, P. G. M. und Greene, T. W.: Protective Groups in Organic Synthesis, Dritte Ausgabe, Wiley, New York, 1999.
Verbindungen der Formel II können durch Kondensierung einer Verbindung der Formel III hergestellt werden, bei denen R¹–R⁴ und Q die Bedeutung wie oben definiert aufweisen und M eine Carboxylsäure oder ein aktiviertes Derivat davon darstellt, wie Carboxyl-Ester oder ein Carboxylsäure-Halid, vorzugsweise eine Chlorid oder ein Bromid, oder wobei M ein Sulfonyl-Halid wie ein Fluorid, Chlorid oder Bromid darstellt, mit einer Verbindung der Formel IV, wobei R⁵–R⁷ und A die Bedeutung wie oben definiert haben.
Wenn M eine Carboxylsäure darstellt, kann die Kondensierungsreaktion, d. h. eine Acylation, mit der Hilfe eines Kopplungs-Reagenz bewirkt werden, wie beispielsweise Carbonyl Diimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid und ähnliche, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dichlormethan.
Wenn M ein Carboxylsäure-Halid oder ein Sulphonyl-Halid darstellt, kann die Kondensation mit dem Aminderivat IV durchgeführt werden in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, in einem Lösungsmittel wie Methylen-Chlorid.
Wenn M ein Carboxylsäure-Ester-Derivat darstellt, kann eine direkte Kondensierung mit dem Amin-Derivat der Formel IV durchgeführt werden bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen 50 und 200°C. Diese Kondensierung kann auch durchgeführt werden mit einer Lewis Säure, beispielsweise Aluminium-Trichlorid, wie dies von D. R. Barn et al (Biorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 1329–34) beschrieben worden ist.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I kann durchgeführt werden unter Einsatz der Verfahren, wie sie oben beschrieben worden sind, unter Einsatz eines „ein Topf – zwei Schritte" Verfahrens, bedeutend, dass eine Verbindung der Formel II, die aus der Kondensierungs-Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV hergestellt worden ist, nicht aus der Reaktionsmischung isoliert wird, sondern mit einer Basis weiterbehandelt wird, um die Verbindungen der Formel I zu ergeben.
Verbindungen der Formel II können auch hergestellt werden aus einer Reaktion einer Verbindung der Formel V, wobei R¹ bis R⁵, X und A die Bedeutung wie oben definiert haben und T ein Wasserstoff, C_(1-4)Alkyl, oder Alkyloxy ist, mit einem C_(1-4)Alkylmetall-Reagenz, beispielsweise einem Grignard-Reagenz, in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.
Eine Verbindung der Formel II, wobei R⁶ Wasserstoff darstellt und R⁷ eine C_(1-4)Alkyl-Gruppe darstellt, können hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel V, wobei T eine C_(1-4)Alkyl-Gruppe durch eine Reduktion darstellt, beispielsweise Natrium-Borhydrid, in einem Lösungsmittel wie Ethanol.
Eine Verbindung der Formel V, bei der X gleich CO ist und T eine Alkyloxy-Gruppe darstellt, kann aus einer Verbindung der Formel III hergestellt werden, wobei M ein Carboxylsäurechlorid und ein Alkanolamin-Imin darstellt, welches von einem Alkyl-Glycolat abgeleitet worden ist, wie dies von D. E. Thurston et al (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1990, 874–876) beschrieben worden ist.
Eine Verbindung der Formel V kann hergestellt werden durch Verbindung einer Verbindung der Formel III, bei der R¹–R⁴, M und Q die Bedeutung wie oben definiert aufweisen, mit einer Verbindung der Formel VI, wobei R⁵, A und T die Bedeutung wie oben definiert aufweisen unter Einsatz der Verfahren, die oben beschreiben worden sind für die Verbindung der Verbindungen der Formeln III und IV.
Verbindungen der Formeln III, IV und VI können aus kommerziellen Quellen erhalten werden, hergestellt durch Verfahren, wie sie aus der Literatur bekannt sind, oder Modifikationen dieser Literaturverfahren, die dem Fachmann wohlbekannt sind.
Der Fachmann wird in gleicher Weise feststellen, dass verschiedene Verbindungen der Formel I durch geeignete Wandlungsreaktionen von funktionalen Gruppen erreicht werden können, die gewissen Substituenten der Gruppe R¹–R⁴ entsprechen.
Beispielsweise kann die Reaktion eines C_(1-4)Alkyl-Alkohols mit einer Verbindung der Formel I, bei der X, A und R⁵–R⁷ wie oben definiert sind, und bei der R¹–R⁴ eine Austrittsgruppe ist, wie beispielsweise, aber nicht begrenzt auf Fluor oder Chlor in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, was Verbindungen der Formel I ergibt, bei denen R¹–R⁴ ein C_(1-4)Alkyloxy ist.
Verbindungen der Formel I, bei denen eines oder mehrere von R¹ bis R⁴ CONR⁸R⁹ sind, können durch Wandlung einer Verbindung der Formel I, bei denen eines oder mehrere von R¹ bis R⁴ Brom oder Jod sind, in die entsprechenden Carboxylsäure-Ester unter Einsatz von einer Palladium (II), beispielsweise Dichlorbis(Triphenylphosphin)Palladium, katalysierten Carbonylations-Reaktion hergestellt werden, wie sie von A. Schoenberg et al (J. Org. Chem. 1974, 39, 3318) beschrieben worden ist. Die Verseifung des Esters zur Carboxylsäure, beispielsweise unter Einsatz von Natriumhydroxid in Tetrahydrofuran-Wasser und Kopplung der Carboxylsäure mit einem Amin der Formel NHR⁸R⁹ unter Einsatz von beispielsweise Carbonyl-Diimidazol als Kopplungsmittel, ergibt Verbindungen der Formel I, bei denen eine oder mehrere von R¹ bis R⁴ gleich CONR⁸R⁹ sind. Der Carboxylsäure-Prekursor der Verbindungen der Formel I, bei denen eines oder mehrere von R¹ bis R⁴ gleich CONR⁸R⁹ sind, können durch die Oxidierung einer Verbindung der Formel I hergestellt werden, bei welcher eines oder mehrere von R¹ bis R⁴ eine Methyl-Gruppe ist, unter Einsatz eines Oxidationsmittels, wie beispielsweise Chromtrioxid. Verbindungen der Formel I, bei denen eines oder mehrere von R¹ bis R⁴ gleich CONR⁸R⁹ sind, können hergestellt werden durch eine Palladium (II), wie beispielsweise Dichlor-bis(Triphenylphosphin)Palladium, katalysierte Carbonylation einer Verbindung der Formel I, bei der eines oder mehrere von R¹ bis R⁴ Brom oder Jod in Gegenwart eines Amins der Formel NHR⁸R⁹ sind, unter Einsatz des Verfahrens, welches von A. Schoenberg und R. F. Heck (J. Org. Chem. 1974, 39, 3327) beschrieben worden ist.
Eine Verbindung der Formel I, bei der eines oder mehrere von R¹ bis R⁴ gleich CN sind, kann aus einer Verbindung der Formel I hergestellt werden, bei der eines oder mehrere von R¹ bis R⁴ gleich CONH₂ sind, durch Dehydrierung mit einem dehydrierenden Agent, bspw. Phosphoroxichlorid. Eine Verbindung der Formel I, bei der eines oder mehrere von R¹ bis R⁴ gleich CN sind, können aus einer Verbindung der Formel I, bei der eines oder mehrere von R¹ bis R⁴ Brom oder Jod sind, unter Einsatz eines Palladium(0) katalysierten Zyanisierungs-Reaktion hergestellt werden, wie sie von M. Alterman und A. Hallberg (J. Org. Chem. 2000, 65, 7984) beschrieben worden ist.
Eine Verbindung der Formel I, bei der eines oder mehrere von R¹ bis R⁴ NR⁸R⁹ sind, kann aus einer Verbindung der Formel I hergestellt werden, bei der eines oder mehrere von R¹ bis R⁴ Fluor oder Chlor sind, durch Ersetzung des Halogens mit einem Amin der Formel NHR⁸R⁹. Eine Verbindung der Formel I, bei der eines oder mehrere von R¹ bis R⁴ NR⁸R⁹ sind, kann aus einer Verbindung der Formel I hergestellt werden, bei der eines oder mehrere von R¹ bis R⁴ Chlor, Brom oder Jod sind, durch eine Palladium-katalysierte Aminierungs-Reaktion mit einem Amin der Formel NR⁸R⁹, wie dies von J. P. Wolfe et al (J. Org. Chem. 2000, 65, 1158) beschrieben worden ist. Eine Verbindung der Formel I, bei der eines oder mehrere von R¹ bis R⁴ NR⁸R⁹ sind und eines von R⁸ oder R⁹ Wasserstoff ist, kann hergestellt, werden aus einer Verbindung der Formel I, bei der eines oder mehrere von R¹ bis R⁴ NR⁸R⁹ sind und sowohl R⁸ als auch R⁹ H sind, durch Alkylierung des Stickstoff-Atoms mit einem alkylierenden Agent der Formel R⁹Y, wobei Y eine Austrittsgruppe ist, wie Alkyl- oder Aryl-Sulfonat, Chlor, Brom oder Jod. Eine Verbindung der Formel I, bei der eines oder mehrere von R¹ bis R⁴ NR⁸R⁹ sind und sowohl R⁸ als auch R⁹ H sind, kann aus einer Verbindung der Formel I hergestellt werden, bei der eines oder mehrere von R¹ bis R⁴ Stickstoff sind, durch eine Reduktion von beispielsweise einer Palladiumkatalysierten Reduktion mit Wasserstoff. Eine Verbindung der Formel I, bei der eines oder mehrere von R¹ bis R⁴ NR⁸COR¹⁰ sind, kann aus einer Verbindung der Formel I hergestellt werden, bei der eines oder mehrere von R¹ bis R⁴ NHR⁸ sind, durch Behandlung mit einem akylierenden Agens wie C_(1-5)Säurechlorid oder Anhydrid, beispielsweise Essigsäure-Anhydrid, in einem Lösungsmittel, beispielsweise Pyridin.
Die Behandlung einer Verbindung der Formel I, bei der A ein Residuum eines 4–7 elementigen gesättigten heterozyklischen Rings ist, welcher mit 1–3 Hydroxy-Gruppen substituiert ist, mit einer Base, wie Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, mit einem alkylierenden Agens der Formel C_(1-4)alkylY, wobei Y wie oben definiert worden ist, gibt eine Verbindung der Formel I, wobei A ein Residuum eines 4–7 elementigen gesättigten heterozyklischen Rings darstellt, der optional mit 1–3 Alkyloxy-Gruppen substituiert ist.
Bei einer Verbindung der Formel I, wobei A ein Residuum von einem 4–7 elementigen gesättigten heterozyklischen Ring darstellt, substituiert mit 1–3 Hydroxy-Gruppen, können die Hydroxy-Gruppe(n) substituiert werden durch ein Halogen durch Behandlung mit einem halogenierenden Reagenz wie (Diethylamino)schwefeltrifluorid (DAST) oder mit der Kohlenstoff-Tetrahalid-Triphenyl-Phosphin-Kombination.
In ähnlicher Weise kann eine Verbindung der Formel I, wobei A ein Residuum eines 4–7 elementigen gesättigten heterozyklischen Rings darstellt, optional substituiert mit 2 Halogen-Gruppen am selben Kohlenstoff-Atom, hergestellt werden aus dem entsprechenden Oxo-Derivat durch Behandlung mit einem halogenierdenden Agens wie DAST.
Die Oxidation einer Verbindung der Formel I, wobei A ein Residuum eines 4–7 elementigen gesättigten heterozyklischen Ringes darstellt, optional substituiert mit 1–3 Hydroxy-Gruppen, mit einem oxydierenden Agens, wie bei der Swern-Oxidation, wie sie von R. E. Ireland und D. W. Norbeck (J. Org. Chem. 1985, 50, 2198–2200) beschrieben worden ist, ergibt Verbindungen der Formel I, bei der A ein Residuum eines 4–7 elementigen gesättigten heterozyklischen Rings darstellt, optional substituiert mit 1–3 Oxo-Gruppen.
Die Benzoxazepin-Derivate der Formel I und ihre Salze enthalten mindestens ein Chiralitäts-Zentrum, und bestehen daher als Stereoisomere, umfassend Enantiomere und, wenn geeignet, die Diastereomere. Die vorliegende Erfindung umfasst die oben genannten Stereo-Isomere innerhalb seines Bereiches und jedes der individuellen R und S Enantiomere der Verbindung der Formel I und ihrer Salze, im wesentlichen frei, d. h. assoziiert mit weniger als 5%, vorzugsweise weniger als 2%, und insbesondere weniger als 1% des jeweils anderen Enantiomers, und Mischungen von solchen Enantiomeren in jeglichen Proportionen, umfassen die racemischen Mischungen, enthaltend im Wesentlichen gleiche Mengen der zwei Enantiomere.
Verfahren zur asymmetrischen Synthese, wobei die reinen Stereoisomere erhalten werden, sind im Stand der Technik wohl bekannt, beispielsweise die Synthese mit chiraler Induktion oder ausgehend von chiralen Zwischenprodukten, enantioselektive enzymatische Wandlungen, Trennung der Stereoisomere oder Enantiomere unter Einsatz von Chromatographie auf chiralen Medien. Solche Verfahren sind beispielsweise in Chirality in Industry (herausgegeben durch A. N. Collins, G. N. Sheldrake und J. Crosby, 1992; John Wiley) beschrieben worden. Spezifische Verfahren, die für die stereoselektive Herstellung von Benzoxazepin-Derivaten gemäss dieser Erfindung anwendbar sind, sind diejenigen, die durch Schultz, A. G. et al. (J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7828–7841) beschrieben worden sind.
Pharmazeutisch verträgliche Salze können durch Behandeln einer freien Basis einer Verbindung gemäss der Formel I in einer Mineralsäure wie Hydrochlorid-Säure, Bromwasserstoff-Säure, Phosphorsäure und Schwefelsäure oder einer organischen Säure wie beispielsweise Ascorbinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Glykolsäure, Zuckersäure, Propionsäure, Essigsäure, Methansulphonsäure und ähnliche, erhalten werden.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in ungelöstem Zustand wie auch in gelöster Form mit pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol und ähnlichem, existieren. Im Allgemeinen werden die gelösten Formen als äquivalent zu den ungelösten Formen für die Zwecke der Erfindung angesehen.
Die vorliegende Erfindung liefert weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend ein Benzoxazepin-Derivat mit der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, in Zumischung mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen und optional anderen therapeutischen Agenzien. Der Begriff „verträglich" bedeutet, dass er mit anderen Inhaltsstoffen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht für die Abnehmer zerstörerische Wirkungen entfaltet. Zusammensetzungen umfassen beispielsweise diejenigen, die geeignet sind für eine orale, sublinguale, subkutane, intravenöse, intramuskuläre, lokale oder rektale Verabreichung und ähnliches, alles in Dosiseinheiten-Formen für die Verabreichung.
Für die orale Verabreichung kann der Wirkstoff als diskrete Einheit vorgelegt werden, wie in Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulaten, Lösungen, Suspensionen und ähnliches. Für die parenterale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung in Dosiseinheiten oder Multidosis-Behältern vorliegen, beispielsweise Injektions-Flüssigkeiten in vorbestimmten Mengen, beispielsweise in verschlossenen Fläschchen oder Ampullen, und kann auch in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, was nur die Hinzufügung von einem sterilen flüssigen Träger erfordert, beispielsweise Wasser, vor der Benutzung.
Der Wirkstoff kann, gemischt mit solchen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, wie z. B. in der Standard-Referenz Gennaro, A. R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20-igste Ausgabe, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, siehe insbesondere Part 5: Pharmaceutical Manufacturing), in feste Dosiseinheiten gepresst werden, wie Pillen, Tabletten, oder in Kapseln oder Zäpfchen verarbeitet werden. Durch das Mittel der pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeiten kann der Wirkstoff als flüssige Zusammensetzung angewandt werden, beispielsweise in einem Injektionspräparat, in Gestalt einer Lösung, Suspension, Emulsion oder als ein Spray, beispielsweise ein Nasenspray.
Für das Herstellen von festen Dosis-Einheiten ist an die Verwendung von konventionellen Additiven wie Füllmittel, Färbemittel, polymerische Binder und ähnliches gedacht. Im allgemeinen ist jedes pharmazeutisch verträgliche Additiv verwendbar, welches nicht mit der Wirkung der aktiv wirkenden Verbindungen wechselwirkt. Geeignete Träger, mit denen der Wirkstoff der Erfindung verabreicht werden kann, in Form von festen Zusammensetzungen, umfassen Laktose, Stärke, Zellulose-Derivate und ähnliches oder Mischungen davon, eingesetzt in geeigneten Mengen. Für die parenterale Verabreichung sind wässrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen und sterile injizierbare Lösungen einsetzbar, enthaltend pharmazeutisch verträgliche Verteilungs-Agenzien und/oder Benetzungs-Agenzien, wie Propylen-Glykol oder Butylen-Glykol.
Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung wie oben beschrieben in Kombination mit Verpackungsmaterial, welches für diese Zusammensetzung geeignet ist, wobei dieses Verpackungsmaterial Instruktionen umfasst für die Verwendung der Zusammensetzung für die oben beschriebene Verwendung.
Die Benzoxazepine der Erfindung sind AMPA Rezeptor-Stimulatoren, wie sie durch eine Erhöhung im durch die Anwendung von Glutamat induzierten Gleichgewichtsstrom in einer konventionellen Ganz Zellen Patch-Clamp-Technik bestimmt werden können, wenn ein Benzoxazepin gemäss der Erfindung vorhanden ist (siehe Beispiel 30 und Tabelle I). Die Verbindungen können bei der Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Krankheiten eingesetzt werden, bei denen eine Verbesserung der synaptischen Antworten, vermittelt durch AMPA-Rezeptoren, erforderlich ist, wie neurodegenerative Störungen, kognitive oder Gedächtnis-Fehlfunktionen, Gedächtnis- und Lernstörungen, wie sie vom Alterungsprozess ausgehen können, Aufmerksamkeitsstörungen, Traumata, Gehirnschlag, Epilepsie, Alzheimer-Krankheit, Depressionen, Schizophrenie, psychotische Störungen, Angstzustände, sexuelle Fehlfunktionen, Autismus oder eine Störung oder Krankheit resultierend vom Missbrauch von neurotischen Agenzien oder Substanzen, und Alkohol-Vergiftung.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können bei Menschen in einer Dosis von 0.001–50 mg je kg Körpergewicht verabreicht werden, vorzugsweise bei einer Dosis von 0.1–20 mg je kg Körpergewicht.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele illustriert.
Beispiel 1
(R)-7-Fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-5-on
Zu einer Lösung von 2,5-Difluorbenzoesäure (1.0 g; 6.325 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) sind 1,1'-Carbonyldiimidazol (1.07 g; 6.64 mmol) hinzugefügt worden und die Lösung ist bei Raumtemperatur für 1 Stunde umgerührt worden, gefolgt von der Hinzufügung von (R)-(–)-2-Pyrrolidinmethanol (0.655 ml; 6.64 mmol). Die Reaktion ist bei Raumtemperatur über Nacht umgerührt worden, wobei 60% Natriumhydrid in Mineralöl (0.507 g; 12.7 mmol) in sorgfältiger Weise hinzugefügt worden sind und die Mischung auf 120°C für 2 Stunden aufgeheizt worden ist. Die Reaktion ist vorsichtig mit Wasser verdünnt worden und mit Ethylacetat ausgezogen worden und die organische Schicht ist mit Wasser gewaschen worden, dann getrocknet (Na₂SO₄) und verdampft worden, um das Rohprodukt zu ergeben. Triturierung mit. Äther und Filtrierung ergab die Titel-Verbindung (0.29 g).
Schmelzpunkt: 85–86°C; EIMS: m/z = 222.2 [M + H]⁺
Beispiel 2
(S)-7-Fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on
Die Titelverbindung ist entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt worden unter Einsatz von (S)-(+)-2-Pyrrolidinmethanol. Schmelzpunkt: 80–82°C; EIMS: m/z = 222.2 [M + H]⁺
Beispiel 3
Das Verfahren, welches unter Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist weiter eingesetzt worden, um die folgenden Verbindungen zu erhalten:

3A: (R)-9-Fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-5-on ist erhalten worden aus 2,3-Difluorbenzoesäure und (R)-(–)-2-Pyrrolidinmethanol. Schmelzpunkt: 94–95°C; EIMS: m/z = 222.1 [M + H]⁺
3B: (S)-9-Fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-5-on ist erhalten worden aus 2,3-Difluorbenzöesäure und (S)-(+)-2-Pyrrolidinmethanol. Schmelzpunkt: 92–93°C; EIMS: m/z = 222.2 [M + H]⁺
3C: (R)-8-Trifluormethyl-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo [2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on ist erhalten worden aus 2-Fluor-4-trifluormethlybenzoesäure und (R)-(–)-2-Pyrrolidinmethanol. Schmelzpunkt: 92–94°C; EIMS: m/z = 272.2 [M + H]⁺
3D: (S)-8-Trifluormethyl-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo [2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on ist erhalten worden aus 2-Fluor-4-trifluormethlybenzoesäure und (S)-(+)-2-Pyrrolidinmethanol. Schmelzpunkt: 95–96°C; EIMS: m/z = 272.1 [M + H]⁺
3E: (R)-6-Fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-5-on ist erhalten worden aus 2,6-Difluorbenzoesäure und (R)-(–)-2-Pyrrolidinmethanol. Schmelzpunkt: 146–148°C; EIMS: m/z = 222.2 [M + H]⁺
3F: (S)-8-Chlor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-5-on ist erhalten worden aus 2,4-Dichlorbenzoesäure und (S)-(+)-2-Pyrrolidinmethanol. Schmelzpunkt: 105–106°C; EIMS: m/z = 238.2 [M + H]⁺
3G: (S)-7-Chlor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-5-on ist erhalten worden aus 2,5-Dichlorbenzoesäure und (S)-(+)-2-Pyrrolidinmethanol. Schmelzpunkt: 124–126°C; EIMS: m/z = 238 [M + H]⁺
3H: (±)-3-Fluor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrido[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-12-on ist erhalten worden aus 2,5-Difluorbenzoesäure und 2-Piperidinmethanol und ist als ein Gummi isoliert worden. EIMS: m/z = 236 [M + H]⁺
3I: (R)-7-Brom-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-5-on ist erhalten worden aus 5-Brom-2-Chlorbenzoesäure und (R)-(–)-2-Pyrrolidinmethanol. Schmelzpunkt: 115–116°C; EIMS: m/z = 284 [M + H]⁺
3J: (S)-7-Brom-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-5-on ist erhalten worden aus 5-Brom-2-Chlorbenzoesäure und (S)-(+)-2-Pyrrolidinmethanol. Schmelzpunkt: 115–116 °C; EIMS: m/z = 284 [M + H]⁺
3K: (R)-7-Nitro-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-5-on ist erhalten worden aus 5-Nitro-2-Chlorbenzoesäure und (R)-(–)-2-Pyrrolidinmethanol. Schmelzpunkt: 169–170°C; EIMS: m/z = 249 [M + H]⁺
3L: (S)-7-Nitro-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-5-on ist erhalten worden aus 5-Nitro-2-Chlorbenzoesäure und (S)-(+)-2-Pyrrolidinmethanol. Schmelzpunkt: 170–171°C; EIMS: m/z = 249 [M + H]⁺

Beispiel 4
(R)-8-Chlor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-5-on
Zu einer Lösung von 2,4-Dichlorbenzoesäure (1.21 g; 6.325 mmol) in Dimethyl-Formamid (5 ml) ist 1,1'-Carbonyldiimidazol (1.07 g; 6.64 mmol) hinzugefügt worden und die Lösung ist bei Raumtemperatur für eine Stunde umgerührt worden, bevor (R)-(–)-2-Pyrrolidinmethanol (0.655 ml; 6.64 mmol) hinzugefügt worden ist. Die Reaktion ist bei Raumtemperatur über Nacht umgerührt worden, dann ist das Lösungsmittel in vacuo entfernt worden und das Residuum ist durch Chromatographie auf Silica (eluiert mit 5% Ethanol in Dichlormethan) gereinigt worden, um das Zwischenamid zu ergeben, was nicht charakterisiert worden ist, sondern direkt im nächsten Schritt verarbeitet wurde. Zu einer Lösung dieses Amids (0.6 g) in Dimethylformamid ist Cäsium-Carbonat (1.5 g) hinzugefügt worden. Die Mischung ist auf 150°C für 2 Stunden aufgeheizt worden und dann auf Raumtemperatur abgekühlt worden. Die Reaktion ist mit Wasser verdünnt worden und mit Ethylacetat ausgezogen worden. Die organische Schicht ist mit Wasser gewaschen und getrocknet worden (Na₂SO₄). Verdampfung des Lösungsmittels und das Lösungsmittel ist entfernt worden. Das Rohprodukt ist gereinigt worden durch Chromatographie auf Silica (eluiert mit 5% Methanol in Dichlormethan). Das sich ergebende klare Öl kristallisierte beim Stehen aus und ist mit Heptan trituriert worden. Die Filtrierung ergab die Titel-Verbindung (0.22 g), Schmelzpunkt 92–94°C; EIMS: m/z = 238.1 [M + H]⁺
Beispiel 5
Die unter Beispiel 4 beschriebene Prozedur ist weiter benutzt worden, um folgendes herzustellen:
(S)-8-Fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-5-on ist aus 2,4-Difluorbenzoesäure und (S)-(+)-2-Pyrrolidinmethanol erhalten worden. Schmelzpunkt 75–76°C; EIMS: m/z = 222.2 [M + H]⁺
Beispiel 6
(±) -3-Trifluormethyl-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrido[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-12-on
Zu einer Lösung von 2-Fluor-4_(Trifluoromethyl)-Benzoesäure (1.31 g; 6.325 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) ist 1,1'-Carbonyldiimidazol (1.08 g; 6.64 mmol) hinzugefügt worden und die Lösung ist bei Raumtemperatur für eine Stunde umgerührt worden, woraufhin 2-Piperidinmethanol (0.765 g; 6.64 mmol) hinzugefügt worden ist. Die Reaktion ist bei Raumtemperatur über Nacht umgerührt worden, dann ist Cäsium-Carbonat (4.12 g) hinzugefügt worden und die Mischung ist auf 120°C für 4 Stunden aufgeheizt worden. Mit Wasser verdünnt ist das Produkt in Ethylacetat ausgezogen worden und mit Wasser gewaschen worden. Die organische Schicht ist getrocknet worden (Na₂SO₄) und die Verdampfung des Lösungsmittels in vacuo ergab das Rohprodukt, welches aus 5% Äther in Heptan auskristallisiert worden ist, um die Titel-Verbindung zu ergeben (0.83 g), Schmelzpunkt: 103–104°C; EIMS: m/z = 286 [M + H]⁺
Beispiel 7
Die unter Beispiel 6 beschriebene Prozedur ist weiter benutzt worden, um die folgenden Verbindungen herzustellen:

7A: (±)-4-Fluor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrido[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-12-on ist aus 2,3-Difluorbenzoesäure und 2-Piperidinmethanol als ein Gummi erhalten worden. EIMS: m/z = 235.8 [M + H]⁺
7B: (±)-3-Fluor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrido[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-12-on ist aus 2,4-Difluorbenzoesäure und 2-Piperidinmethanol als ein Gummi erhalten worden. EIMS: m/z = 236.2 [M + H]⁺
7C: (±)-1-Fluor-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrido[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-12-on ist aus 2,6-Difluorbenzoesäure und 2-Piperidinmethanol erhalten worden. Schmelzpunkt 133–134°C; EIMS: m/z = 236.2 [M + H]⁺

Beispiel 8
(S)-9-Chlor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-5-on
Zu einer Lösung von 3-Chlor-2-fluorbenzoyl-Chlorid (2.2 g; 11.4 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) ist Triethylamin (1.7 ml; 11.7 mmol) und (S)-(+)-2-Pyrrolidinmethanol (1.13 ml; 11.4 mmol) hinzugefügt worden. Die Mischung ist für 1 Stunde umgerührt worden, dann ist Cäsium-Carbonat (7.4 g; 22.7 mmol) hinzugefügt worden und die Reaktion ist auf 120°C für 5 Stunden aufgeheizt worden. Die Reaktion ist auf Raumtemperatur abgekühlt worden, dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat ausgezogen worden. Die organischen Stoffe sind mit Wasser gewaschen worden und getrocknet worden (Na₂SO₄), verdampft in vacuo. Das Rohprodukt ist durch Chromatographie auf Silica (eluiert mit 5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt worden. Bei Entfernung des Lösungsmittels kristallisierte das reine Amid aus und Heptan/Ether ist hinzugefügt worden und die Titel-Verbindung wurde gewonnen (0.26 g). Schmelzpunkt: 89–90°C; EIMS; m/z = 238 [M + H]⁺
Beispiel 9
Die unter Beispiel 8 beschriebene Prozedur ist weiter eingesetzt worden, um die folgenden Verbindungen herzustellen.

9A: (S)-9-Fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-5-on ist aus 2,6-Difluorbenzoylchlorid und (S)-(+)-2-Pyrrolidinmethanol erhalten worden. Schmelzpunkt: 149–150°C; EIMS; m/z = 222.2 [M + H]⁺
9B: (S)-6-Chlor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-5-on ist aus 2,6-Dichlorbenzoylchlorid und (S)-(+)-2-Pyrrolidinmethanol erhalten worden. Schmelzpunkt: 113–115°C; EIMS; m/z = 238.2 [M + H]⁺
9C: (S)-6-Trifluormethyl-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo [2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on ist aus 2-Fluor-6-Trifluormethylbenzoylchlorid und (S)-(+)-2-Pyrrolidinmethanol erhalten worden. Schmelzpunkt: 175–176°C; EIMS; m/z = 272.2 [M + H]⁺
9D: (S)-7-Trifluormethyl-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo [2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on ist aus 2-Fluor-5-Trifluormethylbenzoylchlorid und (S)-(+)-2-Pyrrolidinmethanol erhalten worden. Schmelzpunkt: 120–121°C; EIMS; m/z = 272.4 [M + H]⁺
9E: (S)-8,9-Difluormethyl-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo [2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on ist aus 2,3,4-Trifluorbenzoesäure und (S)-(+)-2-Pyrrolidinmethanol erhalten worden. Schmelzpunkt: 142–143°C; EIMS; m/z = 272.2 [M + H]⁺

Beispiel 10
(S)-2,3,11,11a-Tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] Benzthiaoxazepin-5-dioxid
Zu einer Lösung von 2-Fluorbenzolsulfonylchlorid (1.7 g; 8.8 mmol) in Mehtylenchlorid (50 ml) ist Triethylamin (1.8 ml; 12.9 mmol) und (S)-(+)-2-Pyrrolidinmethanol (1,07 ml; 10.7 mmol) hinzugefügt worden. Die Mischung ist für 7 Stunden umgerührt worden und dann mit Methylenchlorid verdünnt worden und mit 2 M Hydrochlorid-Säure gewaschen worden und die organische Schicht ist getrocknet worden (Na₂SO₄). Verdampfung des Lösungsmittels ergab das rohe Sulfonamid, welches dann in 100 ml Dimethylformamid und 1.0 g von 60%-igem Natriumhydrid in Mineralöl aufgenommen worden ist. Die Mischung ist über Nacht umgerührt worden und dann folgte eine Verdampfung des Lösungsmittels und Aufarbeitung der wässrigen Bestandteile, gefolgt von einer Reinigung durch Chromatographie auf Silica (eluiert mit Ethylacetat), was die Titelverbindung als ein Gummi ergeben hat; ¹H NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 1.93–2.00 (m, 3H), 2.20–2.27 (m, 1H), 3.05–3.09 (m, 1H), 3.58–3.63 (m, 1H), 3.94 (dd, 1H), 4.18–4.21 (m, 1H), 4.76 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H); EIMS: m/z = 240 [M + H]⁺
Beispiel 11
(S)-8-Methoxy-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-5-on
Eine Lösung von (S)-8-Fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on (0.5 g; 2.14 mmol), hergestellt wie in Beispiel 5A beschrieben, und Natrium-Methoxid (0.244 g; 4.52 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) ist auf 110°C für 3 Stunden aufgeheizt worden. Die Reaktion ist mit Wasser verdünnt worden und mit Ethylacetat ausgezogen worden und die organische Schicht ist mit Wasser gewaschen worden, dann getrocknet worden (Na₂SO₄) und in vacuo verdampft worden. Das Rohprodukt ist gereinigt worden durch Chromatographie auf Silica (eluiert mit 5% Methanol in Dichloromethan), um die Titelverbindung zu ergeben, Schmelzpunkt: 104–106°C; EIMS: m/z = 234 [M + H]⁺
Beispiel 12
(S)-8-pyrrolo-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-5-on Hydrochlorid-Salz
Eine Lösung von (S)-8-Fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on (0.5 g; 2.14 mmol), hergestellt wie in Beispiel 5A beschrieben, in Pyrrolidin (1 ml) ist unter Reflux für 4 Stunden aufgeheizt worden. Die Reaktion ist mit Wasser verdünnt worden und mit Ethylacetat ausgezogen worden und dann mit Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet worden (Na₂SO₄) und in vacuo verdampft worden. Das Rohprodukt ist auf Silica (eluiert mit 5% Methanol in Dichloromethan) chromatographiert worden und dann aus 5% Dichlormethan in Äther kristallisiert worden. Das reine Produkt ist in Dichlormethan aufgelöst worden und in das Hydrochlorid-Salz mit HCl in Äther gewandelt worden und dann ist der Äther hinzugefügt worden, um die Titelverbindung auszufällen (0.18 g), Schmelzpunkt: 169–176°C; EIMS: m/z = 273 [M + H]⁺
Beispiel 13
(S)-7-Amino-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-5-on
Eine Lösung von (S)-7-Nitro-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on (7.4 g), hergestellt wie in Beispiel 3L beschrieben, in Ethanol (100 ml) und Methanol (50 ml) ist über 10 Palladium auf Aktiv-Kohle unter 2 bar Wasserstoff-Druck hydriert worden, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufgehört hat. Die Mischung ist gefiltert worden, um den Katalysator zu entfernen, und bis zur Trockenheit in vacuo verdampft worden. Das Rohprodukt ist durch eine kurze Silica-Säule passiert worden (eluiert mit 10% Methanol in Dichlormethan), um die Titelverbindung zu ergeben (6.1 g). EIMS: m/z = 219 [M + H]⁺
Beispiel 14
(S)-N-(2,3,11,11a-Tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-7-yl)-acetamid
Eine Lösung des Materials aus Beispiel 13 (2.29 mmol) und Essigsäure-Anhydrid (0.237 ml; 2.5 mmol) in Pyridin (5 ml) ist es erlaubt worden, bei Raumtemperatur über Nacht zu stehen. Die Reaktion ist mit Wasser verdünnt worden und in Ethylacetat ausgezogen worden, gewaschen mit Wasser und dann getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo verdampt worden. Das Rohprodukt ist aus 5% Dichlormethan in Heptan kristallisiert worden, um die Titelverbindung zu ergeben (140 mg). Schmelzpunkt: 185–187°C; EIMS m/z = 261 [M + H]⁺
Beispiel 15
(S)-7-(Piperidincarbonyl)-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-on
Eine Lösung von (S)-7-Brom-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo [2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on (0.56 g; 2 mmol), hergestellt wie in Beispiel 3J beschrieben, zusammen mit Piperidin (2 ml) und Dichlor-bis(triphenylphosphin)palladium (II) (63 mg) ist auf 110°C unter einer Atmosphäre von Kohlenstoffmonoxid über Nacht aufgeheizt worden. Verdampfung, Partitionierung des Residuums zwischen Wasser und Dichlormethan und die Verdampfung der organischen Schicht, gefolgt von chromatographischer Reinigung, eluiert mit 5% Methanol in Dichlormethan, und Kristallisierung aus Ethylacetat/Petroleumäther ergab 400 mg der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 140–140,5°C; EIMS: m/z = 315 [M + H]⁺
Beispiel 16
Die unter Beispiel 15 beschriebene Prozedur ist weiter eingesetzt worden, um die folgenden Verbindungen herzustellen:

16A: (S)-7-(Morpholincarbonyl)-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on Die Titelverbindung ist unter Einsatz von Morpholin, anstelle von Piperidin, für das Reaktionsmittel erhalten worden. Schmelzpunkt: 158–161°C; EIMS; m/z = 317 [M + H]⁺
16B: (S)-7-(N-Ethylpiperazincarbonyl)-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on Hydrochlorid-Salz Die Titelverbindung ist unter Einsatz von N-Ethylpiperazin, anstelle von Piperidin, für das Reaktionsmittel erhalten worden und als das Hydrochlorid-Salz durch Kristallisation aus Aceton-Äther isoliert worden. Schmelzpunkt: > 200°C; EIMS; m/z = 344 [M + H]⁺

Beispiel 17
17A (S)-7-(Aminocarbonyl)-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on
Zu einer Lösung von (S)-7-Brom-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H- pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on (5 g; 17.76 mmol), hergestellt wie im Beispiel 3J beschrieben, in Dimethylsulfoxid (80 ml) ist Palladium-Acetat (225 mg; 1 mmol) hinzugefügt worden; 1,3-bis-(Diphenylphosphin)propan (413 mg; 1 mmol), Triethylamin (5 ml; 36 mmol) und Methanol (4 ml). Nach dem Umrühren unter Argon, bis alle Feststoffe aufgelöst gewesen sind, ist das Reaktionsgefäss mehrere Male mit Kohlenmonoxid gereinigt worden und unter einer Kohlenmonoxid (Ballon) Atmosphäre gesetzt worden. Die Mischung ist dann auf 100°C aufgeheizt und über Nacht umgerührt worden. Weitere Anteile von Palladium-Acetat (0.50 mmol) und 1,3-bis-(Diphenylphosphin)propan (0.50 mmol) sind hinzugefügt worden und die Mischung ist bei 100°C für weitere 6 Stunden umgerührt worden. Nach dem Kühlen ist Wasser (200 ml) hinzugefügt worden und die wässrige Lösung ist mit drei 75 ml Portionen Ethylacetat ausgezogen worden. Die kombinierten Extrakte sind getrocknet worden (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel ist unter vermindertem Druck verdampft worden. Das sich ergebende braune Öl ist durch Säulenchromatograhpie, eluiert mit Ethylacetat, gereinigt worden. Weitere Reinigung durch Rekristallisierung aus Diethyl-Äther ergab Methyl-(S)-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on-7-Carboxylat (3.13 g) als einen weissen kristallinen Feststoff.
Zu einer Lösung dieses Methyl-Esters (2.54 g; 9.73 mmol) in Methanol (40 ml) sind 4 M Natrium-Hydroxid (12 ml) hinzugefügt worden. Die Mischung ist unter Reflux für 1.5 Stunden aufgeheizt worden und es ist ihr dann erlaubt worden, auf Raumtemperatur abzukühlen. Das Methanol ist unter vermindertem Druck verdampft worden und die wässrige Lösung ist mit wässrigem 1M HCI gesäuert worden. Das sich ergebende Ausfallprodukt ist abgefiltert worden und unter Vakuum getrocknet worden, um (S)-2,3,11,11a-Tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on-7- Carboxylsäure (2.39 g) als einen cremfarbenen Feststoff zu ergeben.
Eine Lösung des oben genannten Carboxylsäure-Derivates (2,38 g; 9,64 mmol) in Thionylchlorid (10 ml) ist unter Reflux für 1.5 Stunden aufgeheizt worden. Der Überschuss an Thionylchlorid ist unter vermindertem Druck verdampft worden, um (S)-2,3,11,11a-Tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on-7-carboxylsäurechlorid (2,56 g) als einen bleichen gelben Feststoff zu ergeben.
Eine Lösung des Säurechlorids (1,02 g; 3,85 mmol) in Dichlormethan (8 ml) ist zu einer umgerührten Lösung von 38% wässrigen Ammoniak (5 ml) hinzugefügt worden. Nach dem Umrühren für 20 Minuten ist das Dichlormethan unter vermindertem Druck entfernt worden. Das weisse Ausfallprodukt, welches sich ausgebildet hat, war durch Filtration gesammelt worden und unter Vakuum getrocknet worden, um die Titelverbindung (886 mg) als einen weissen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt 287–290°C; EIMS: m/z = 247.4 [M + H]⁺

17B: (R)-7-(Aminocarbonyl)-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on ist gemäss dem Verfahren nach Beispiel 18A erhalten worden unter Einsatz des in Beispiel 3I hergestellten Materials. Schmelzpunkt 290–295°C; EIMS: m/z = 247.2 [M + H]⁺

Beispiel 18:
(R)-7-(Mehylaminocarbonyl)-2,3,11,11a-Tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on
Eine Lösung von (R)-2,3,11,11a-Tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]-Benzoxazepin-5-on-7-carboxylsäurechlorid (0.330 g; 1,24 mmol), hergestellt wie in Beispiel 17A beschrieben, ausgehend von dem in Beispiel 3I beschriebenen Material, in Dichlormethan (3 ml) ist trofenweise zu einer umgerührten 10 Lösung von Methylamin in Tetrahydrofuran hinzugefügt worden. Die Mischung ist bei Raumtemperatur für eine weitere Stunde umgerührt worden und dann bis zur Trockenheit unter vermindertem Druck verdampft worden. Das Residuum ist in Dichlormethan (20 ml) aufgenommen worden und mit 0,5M HCl gewaschen worden (2 × 20 ml). Die Dichlormethanschicht ist getrocknet worden (MgSO₄) und das Lösungsmittel ist unter vermindertem Druck verdampft worden. Die Rekristallisierung des Rohprodukts aus Ethylacetat/Diethylether ergab die Titelverbindung (0,262 g) als einen weissen Feststoff. Schmelzpunkt 186–189°C; EIMS: m/z = 261.0 [M + H]⁺
Beispiel 19:
(R)-7-Cyano-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] Benzoxazepin-5-on
Zu einer umgerührten Lösung des in Beispiel 17B hergestellten Materials (1,57 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre ist Phosphoroxydchlorid (731 μl; 7,85 mmol) hinzugefügt worden. Die Mischung ist für 0,5 Stunden bei 80°C umgerührt worden. Nachdem Kühlwasser (20 ml) hinzugefügt worden ist und beim Umrühren ergab sich ein weisses Ausfallprodukt. Das Ausfallprodukt war durch Filtration gesammelt worden, mit Wasser gewaschen worden und unter Vakuum getrocknet worden, um die Titelverbindung (261 mg) zu ergeben. Schmelzpunkt 164–165°C; EIMS: m/z = 229.0 [M + H]⁺
Beispiel 20:
20A: (11R,11aS)-11-Ethyl-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on
Zu 2-Chlorobenzoesäure (10 g; 63,9 mmol) in Dimethylformamid (100 ml) unter Stickstoff ist Carbonyldiimidazol (10,9 g; 67,1 mmol) hinzugefügt worden und die Lösung ist für 1 Stunde bei Raumtemperatur umgerührt worden. (S)-(+)-2-Pyrrolidinmethanol (7,56 ml, 76,6 mmol) ist hinzugefügt worden und die Mischung ist bei 40°C für 18 Stunden umgerührt worden. Das Lösungsmittel ist unter vermindertem Druck entfernt worden und das Rohprodukt ist durch Chromatographie auf Silica (eluiert mit 50 Ethylacetat in Heptan) gereinigt worden, um (S)-1-(2-Chlorbenzoyl)-2-pyrrolidinmethanol (10,2 g) zu ergeben, was direkt im nächsten Schritt eingesetzt worden ist.
Tetrahydrofuran (24 ml) ist auf –60°C abgekühlt worden unter Umrühren und Oxalylchlorid (1,15 ml; 13,2 mmol) ist hinzugefügt worden. Dimethylsulfoxid (0,98 ml; 13,8 mmol) ist dann tropfenweise hinzugefügt worden. Die Mischung ist für 20 Minuten umgerührt worden, dann ist eine Lösung von 1-(2-Chlorbenzoyl)-2-pyrrolidinmethanol (3,0 g; 12,5 mmol) in Tetrahydrofuran (24 ml) tropfenweise über 15 Minuten hinzugefügt worden. Nach weiteren 15 Minuten ist die Mischung mit Triethylamin (7,0 ml; 50,1 mmol) behandelt worden. Die Mischung ist kurz auf 0°C aufgewärmt worden, bevor sie wiederum auf –78°C abgekühlt worden ist. Ethylmagnesiumbromid (3,0 M in Diethylether; 16,7 ml; 50,1 mmol) ist tropfenweise zu der stark umgerührten Reaktionsmischung hinzugefügt worden. Die Reaktion ist auf –40°C für 1 Stunde aufgewärmt worden, dann wiederum auf –78°C abgekühlt worden und dann vorsichtig mit Ethanol (5 ml) behandelt worden, was von einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung gefolgt worden ist. Der Mischung ist es gestattet worden, sich auf Raumtemperatur aufzuwärmen und sie ist dann mit Ethylacetat (ca. 150 ml) ausgezogen worden. Die organische Schicht ist getrocknet worden (NA₂SO₄) und aufkonzentriert worden, um rohes (2S,αRS)-1-(2-Chlorbenzoyl)-α-ethyl-2-pyrrolidinmethanol als eine Mischung der Diastereoisomere zu erhalten. Das Rohprodukt ist in Dimethylformamid (100 ml) unter Stickstoff aufgelöst worden. Natiumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl; 1.0 g, 25.0 mmol) ist portionsweise hinzugefügt worden. Die Reaktion ist bei Raumtemperatur für 30 Minuten umgerührt worden und dann auf 100°C aufgeheizt worden, wonach die Temperatur auf 80°C für weitere 16 Stunden reduziert worden ist. Der Reaktion ist es gestattet worden, auf Raumtemperatur abzukühlen und sie ist dann mit Methanol (10 ml) gequencht und für 10 Minuten umgerührt worden. Die Lösungsmittel sind unter vermindertem Druck entfernt worden. Das Residuum ist im Wasser (50 ml) aufgenommen worden und mit Dichlormethan (2 × 50 ml) ausgezogen worden, um das Produkt als eine rohe Mischung der Diastereoisomere (Verhältnis ca. 30:70) zu erhalten. Flashchromatographie auf Silica (eluiert mit 0% bis 80% Ethylacetat in Heptan) ergab die Titelverbindung (80 mg) als ein farbloses Öl; 1H NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 4.24 (1H, dt, J 10.5, 2.3 Hz, 11-H); EIMS: m/z = 232 [M + H]⁺
20B: (11S,11aS)-11-Ethyl-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo [2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on
Weitere Eluierung der Mischung, die in Beispiel 20A hergestellt worden ist, ergab die Titelverbindung, die aus Ethylacetat/Heptan rekristallisiert worden ist, um ein weisses kristallines Produkt zu ergeben. Schmelzpunkt 118–119°C; ¹H NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 4,04 (1H, td, J 9,8, 2,5 Hz, 11-H); EIMS: m/z = 232 [M + H]⁺
Beispiel 21
21A: (6RS,6aRS)-2-Brom-6-methyl-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrido[2,1-c][1,4]-Benzoxazepin-12-on
Die Titelverbindung ist hergestellt worden entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 20A, unter Einsatz von 5-Brom-Chlorbenzoesäure, (RS)-2-Piperidinmethanol und Methylmagnesiumbromid. Schmelzpunkt 105–106°C; EIMS: m/z = 312 [M + H]⁺
21B: (6RS,6aRS)-2-Brom-6-methyl-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrido[2,1-c][1,4]-Benzoxazepin-12-on
Dieses Enantiomer ist erhalten worden durch weitere Elution der Mischung, die aus Beispiel 21A erhalten worden ist, was das Titelprodukt ergab. Schmelzpunkt 105–107°C; EIMS: m/z = 312 [M + H]⁺
Beispiel 22 6,6a-Dihydro-12H-morpholin[3,4-c][1,4]Benzoxazepin-12-on
Eine Lösung von Morpholin-3-Carboxylsäure (4,035 g; 30,8 mmol) in Ethanol (250 ml) ist mit gasförmigem HCl gesättigt worden und dann für eine Woche umgerührt. Das Lösungsmittel ist verdampft worden und das Residuum ist im Wasser aufgenommen worden und zur Base (pH-Wert ~10) mit Natriumwasserstoffkarbonat und Natriumkarbonat gemacht worden. Die Mischung ist dann mit Dichlormethan (7 ×) ausgezogen worden, die kombinierten Extrakte sind getrocknet worden (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel ist verdampft worden, um Ethylmorpholin-3-carboxylat (746 mg) zu ergeben. EIMS: m/z = 160.4 [M + H]⁺. Dieses Esterderivat und Lithiumaluminiumhydrid (1 M in THF, 9,4 ml, 9,4 mmol) sind sorgfältig unter einer Stickstoffatmosphäre kombiniert worden und nach der erfolgten Hinzufügung unter Reflux aufgeheizt worden ist. Nach 5 Stunden ist die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt worden und sorgfältig gequencht worden unter Zufügung von tropfenweisem Wasser mit Eiskühlung, dann gefiltert worden und mit Dichlormethan gewaschen worden. Das Lösungsmittel ist verdampft worden, um 3-(Hydroxymethyl)morpholin (409 mg) zu ergeben. EIMS: m/z = 118,2 [M + H]⁺.
Zu einer Lösung von 3-(Hydroxymethyl)morpholin (345 mg; 2,95 mmol) in Dichlormethan (10 ml) ist sorgfältig 2-Fluorbenzoylchlorid (0,35 ml; 2,95 mmol) und Triethylamin (0,62 ml; 4,42 mmol) hinzugefügt worden und die Reaktionsmischung ist für 0,5 Stunden umgerührt worden. Das Produkt ist mit 4 N NaOH (10 ml) kombiniert worden, um jegliche Ester zu hydrolysieren und die organische Schicht ist ausgezogen worden (Dichlormethan, 3 ×). Die kombinierten organischen Schichten sind getrocknet worden (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel verdampft, um ein Öl zu geben, was durch eine Flashsäulenchromatographie auf Silica (Gradienten-Elution, Dichlormethan-Methanol 1:0 zu 9:1) gereinigt zu werden, um 4-(2-Fluorbenzoyl)-3-(hydroxymethyl)morpholin (165 mg; 0,69 mmol) zu ergeben, EIMS: m/z = 240,2 [M + H]⁺. Dieses Produkt und Caesiumcarbonat (0,544 g) sind auf 120°C in einer Dimethylformamid (10 ml) Lösung unter Stickstoff für 4 Stunden aufgeheizt worden. Das Lösungsmittel ist verdampft worden und das Residuum ist im Wasser aufgenommen worden und mit Dichlormethan (3x) ausgezogen worden. Die kombinierten Dichlormethanextrakte sind getrocknet worden (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel ist verdampft worden, um einen rohen Feststoff zu ergeben, der durch Flashsäulenchromatographie auf Silica gereinigt worden ist eluiert mit Ether, um die Titelverbindung zu ergeben (77 mg). Schmelzpunkt 105–107°C; EIMS: m/z = 220,2 [M + H]⁺.
Beispiel 23.
(S)-1,2,10,10a-Tetrahydroazetidinyl[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-4-on
N-Methylmorpholin (1,35 ml, 12 mmol) ist zu einer umgerührten Lösung von (S)-Azetidin-2-carboxylsäure (1,08 g; 10 mmol) und Di-tert-butyl-dicarbonat (3,03 g; 14 mmol) in 1,4-Dioxan:Wasser (1:1, 30 ml), gekühlt auf 0°C, hinzugefügt worden. Dem System ist es gestattet worden, unter 18 Stunden umrühren mit der Temperatur langsam auf Raumtemperatur aufgewärmt zu werden. Gesättigte Natriumbicarbonatlösung (15 ml), gekühlt auf 5°C, ist hinzugefügt worden und das System ist mit Ethylacetat (3 × 75 ml) gewaschen worden. Die wässrige Phase ist dann auf einen pH-Wert 3 durch Hinzufügen von Kaliumhydrogensulfat angesäuert worden. Die wässrige Phase ist dann mit Ethylacetat (3 × 100 ml) ausgezogen worden, diese organischen Schichten sind kombiniert worden, getrocknet (MgSO₄), gefiltert und das Lösungsmittel ist in vacuo entfernt worden, um das Produkt (S)-N-tert-Butoxycarbonyl-azetidin-2-carboxylsäure (2,15 g) als ein viskoses Öl zu ergeben. EIMS: m/z = 201 [M + H]⁺. Ein Boran-THF Komplex (1 M Lösung, 35 ml, 35 mmol) ist langsam zu einer umgerührten Lösung der oben genannten Carboxylsäure in trockenem Tetrahydrofuran hinzugefügt worden, welches auf < 5°C unter Stickstoff abgekühlt worden ist. Der Reaktion ist es gestattet worden, für 18 Stunden umgerührt zu werden, wobei die Temperatur langsam auf Raumtemperatur erhöht worden ist. 10 wässrige Kaliumwasserstoffsulfat (10 ml) ist dann tropfenweise hinzugefügt worden. Volatile Komponenten sind in vacuo verdampft worden und die verbleibende Schlämme ist mit Ethylacetat (3 × 75 ml) ausgezogen worden. Die kombinierte organische Phase ist getrocknet worden (MgSO₄), gefiltert und das Lösungsmittel ist in vacuo entfernt worden, um das Produkt (S)-N-tert-Butoxycarbonyl-2-hydroxymethylazetidin als ein viskoses Öl zu ergeben (1,48 g, 74%), m/z [M + Na]⁺ 210.
Trifluoressigsäure (5 ml) in Dichlormethan (5 ml) ist zu einer umgerührten Lösung von (S)-N-tert-Butoxycarbonyl-azetidin-2-ylmethanol (1,17 g, 6,25 mmol) in Dichlormethan (8 ml) hinzugefügt worden, gekühlt auf ungefähr 5°C unter Stickstoff. Die Reaktion ist für 18 Stunden umgerührt worden, wobei es der Temperatur gestattet worden ist, langsam auf Raumtemperatur erhöht zu werden. Das Lösungsmittel und überschüssige Säure sind in vacuo entfernt worden, um das Produkt (S)-2-Hydroxymethylazetidin, Trifluoracetatsalz als ein viskoses Öl (1,26 g) zu ergeben. Triethylamin (0,61 ml, 4,38 mmol) ist langsam zu einer Lösung von 0,19 g von (S)-2-Hydroxymethylazetidin-Trifluoracetatsalz (0,94 mmol) und 2-Fluorbenzoylchlorid (0,16 ml, 1,30 mmol) in Dichlormethan (8 ml) hinzugefügt worden, gekühlt auf 5°C und dies unter Stickstoff. Die Reaktionsmischung ist für 18 Stunden umgerührt worden, wobei es der Temperatur gestattet wurde, langsam auf Raumtemperatur anzusteigen. Wasser (15 ml) und Dichlormethan (20 ml) sind zugefügt worden und die Schichten sind getrennt worden. Die wässrige Schicht ist mit mehr Dichlormethan (20 ml) gewaschen worden und die kombinierten organischen Schichten sind getrocknet worden (MgSO₄), gefiltert und das Lösungsmittel ist in vacuo entfernt worden. Das rohe Residuum ist durch Chromatographie auf Silica Gel gereinigt worden unter Einsatz von Ethylacetat:Petroleumether (40/60) 1:1, als Elutionsmittel, ergebend (S)-N-(2-Fluorbenzoyl)-2-hydroxymethylazetidin (0,15 g; 0,72 mmol) als ein viskoses Öl, EIMS: m/z = 192 [(M + H)-H₂O]⁺
Das rohe Produkt ist in trockenen Dimethylformamid (5 ml) aufgelöst worden und wasserfreiem Caesiumcarbonat (0,28 g, 0,87 mmol) ist zu der umgerührten Lösung hinzugefügt worden. Die Temperatur ist auf 110°C erhöht worden und die Reaktion ist für 18 Stunden umgerührt worden. Nach dem Kühlen ist das Dimethylformamid in vacuo entfernt worden. Das Residuum ist dann im Wasser (20 ml) aufgenommen worden und mit Dichlormethan (2 × 25 ml) ausgezogen worden. Die kombinierten organischen Schichten sind getrocknet worden (MgSO₄), gefiltert und das Lösungsmittel ist in vacuo normal entfernt worden. Das rohe Residuum ist durch Chromatographie auf Silicagel unter Einsatz von Ethylacetat:Petroleumether (40/60) 4:1, als Elutionsmittel gereinigt worden, um die Titelverbindung (50 mg) als einen weissen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt 148–149°C; ¹H NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 2,11–2,17 (m, 2H), 2,54–2,58 (m, 2H), 4,07–4,16 (m, 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,28–4,32 (m, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,65–4,79 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,38 (ddd, 1H), 8,11 (dd, 1H); EIMS: m/z = 190 [M + H]⁺
Beispiel 24.
2,11,11a-Trihydro-3,3-dimethyloxazolidinyl[2,1-c][1,4]-Benzoxazepin-5-on
2-Amino-2-methyl-1-propanol (9,54 ml, 0,10 mol) ist zu einer umgerührten Lösung von Ethylglyoxylat (50% Lösung in Toluen, 21 ml, 0,10 mol) in Dichlormethan (100 ml) in Gegenwart von 4 Å Molekularsieben hinzugefügt worden. Die Reaktionsmischung ist unter Stickstoff für 16 Stunden umgerührt worden, wonach das System durch Dicalite^® gefiltert worden und mit mehr Dichlormethan gewaschen worden. Die Verdampfung des Lösungsmittels in vacuo ergab (1,1-Dimethyl-2-hydroxyethylimino)-Essigsäureethylester (17,0 g) als ein Öl (EIMS: m/z = 174 [M + H]⁺). 2-Fluorbenzoylchlorid (0,60 ml, 5,00 mmol) und dann Pyridin (0,96 ml, 12,0 mmol) sind zu einer umgerührten Lösung des oben beschriebenen Ethylesters (0,87 g, 5,00 mmo) in Dichlormethan (8 ml), gekühlt auf ungefähr 5°C und unter Stickstoff hinzugefügt worden. Nach 1,5 Stunden ist Wasser (20 ml) hinzugefügt worden, die Schichten sind getrennt worden und die wässrige Phase ist mit mehr Dichlormethan (30 ml) gewaschen worden. Die kombinierten organischen Fasen sind dann mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (25 ml) gewaschen worden, bevor sie getrocknet wurden (MgSO₄), gefiltert und das Lösungsmittel in vacuo entfernt worden ist. Das rohe Residuum ist durch Chromatographie auf Silica unter Einsatz von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt worden um 3-(2-Fluorbenzoyl)-4,4-dimethyl-oxazolidin-2-carboxylsäureethylester (0,64 g) als ein Öl zu ergeben, EIMS: m/z = 296[M + H]⁺
Lithiumborhydrid im Überschuss ist zu einer umgerührten Lösung von 3-(2-Fluorbenzoyl)-4,4-dimethyl-oxazolidin-2-carboxylsäure-Ethylester (0,47 g, 1,58 mmol) in trockenem Diethylether (5 ml) hinzugefügt worden. Trockenes Toluen (8 ml) ist dann hinzugefügt worden und das System ist auf 100°C aufgeheizt worden. Nach 2 Stunden ist Diethylether wie von H. C. Brown et al (J. Org. Chem., 1982, 47(24), 4702) beschrieben, abdestiliert worden. Nach 6 Stunden Aufheizen ist es dem System gestattet worden, sich abzukühlen und dann ist das Toluen in vacuo entfernt worden. Wässrige Säure (5 N HCI: H₂O 1:3 v/v; 8 ml) ist dann hinzugefügt worden und das System ist bei Raumtemperatur für eine Stunde umgerührt worden. Kaliumcarbonat ist dann zu der gesättigten wässrigen Lösung hinzugefügt worden, was dann mit Diethylether (2 × 25 ml) ausgezogen worden ist. Die kombinierten organischen Schichten sind getrocknet worden (MgSO₄), gefiltert und das Lösungsmittel ist in vacuo entfernt worden. Das rohe Residuum ist durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt worden unter Einsatz von Dichlormethan:Methanol 19:1 als Elutionsmittel. Dieses ergab (±)-3-(2-Fluorbenzoyl)-4,4-dimethyl-2-hydroxymethyl-oxazolidin (0,30 g) als ein viskoses Öl, EIMS: m/z = 254 [M + H]⁺
Caesiumcarbonat (0,60 g, 1,85 mmol) ist zu einer umgerührten Lösung des oben beschriebenen Oxazolidin (0,31 g, 1,23 mmol) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) hinzugefügt worden. Die Reaktionsmischung ist auf 130°C aufgeheizt worden und für 18 Stunden umgerührt worden. Nach dem Kühlen ist Dimethylformamid in vacuo entfernt worden, Wasser (10 ml) ist zu dem Residuum hinzugefügt worden, was dann mit Dichlormethan (3 × 30 ml) ausgezogen worden ist. Die kombinierten organischen Schichten sind getrocknet worden (MgSO₄), gefiltert und das Lösungsmittel ist in vacuo entfernt worden. Das rohe Residuum ist durch Chromatographie auf Silicagel unter Einsatz von Petroleumether (40/60):Ethylacetat 4:1 (v/v) als Elutionsmittel gereinigt worden, um die Titelverbindung (0,23 g) als einen weissen wachsförmigen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 65,5–66,5°C; 1H NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 1,59 (s, 3H), 1,64 (s, 3H) 3,76 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,02 (dd, 1H), 4,54 (dd, 1H), 5,18 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,08 (ddd, 1H), 7,36 (ddd, 1H), 8,06 (dd, 1H); EIMS: m/z = 234 [M + H]⁺
Beispiel 25
(2R,11aS)-2-Hydroxy-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on
Zu einer umgerührten Schlämme von (3R,5,S)-3-Hydroxy-5-hydroxymethylpyrrolidin (3,67 g; 23,9 mmol) (M. W. Reed et al, J. Med. Chem., 1195, 38, 4587–4596) und Diisopropylethylamin (93 ml; 52,58 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre ist tropfenweise 2-Fluorbenzoylchlorid (3,8 g; 23,9 mmol) hinzugefügt worden, während die Temperatur durch ein Eisbad unterhalb von 25°C gehalten worden ist. Der Mischung ist es gestattet worden, bei Raumtemperatur über Nacht umgerührt zu werden und ist dann unter vermindertem Druck verdampft worden. Die sich ergebende Mischung ist in Ethylacetat (100 ml) aufgenommen worden, mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen worden und getrocknet worden (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel ist unter vermindertem Druck verdampft worden und das Residuum ist durch Flashchromatographie unter Elution mit 1:9 Methanol in Dichlormethan gereinigt worden, um ein Zwischenamid (5,2 g) als ein farbloses Öl zu ergeben, EIMS: m/z 240,2 [M + H]⁺. Dieses Amid (21,76 mmol ist in Dimethylformamid (70 ml) suspensiert worden und Celsiumcarbonat (8,5 g; 26,1 mmol) ist zu der Suspension hinzugefügt worden und die Suspension ist unter einer Stickstoffatmosphäre bei 110°C für 16 Stunden umgerührt worden. Die Mischung ist dann bis zur Trocknung unter vermindertem Druck verdampft worden und das Residuum ist in 100 ml Ethylacetat aufgenommen worden. Die Lösung ist mit Wasser (80 ml) gewaschen worden und die Wasserschicht ist mit weiterem Ethylacetat (100 ml) erneut ausgezogen worden. Die kombinierten organischen Extrakte sind dann mit Lauge (2 × 50 ml) gewaschen worden und getrocknet worden (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel ist unter vermindertem Druck verdampft worden und das Residuum ist weiter durch Flashchromatographie gereinigt worden unter Elution mit 7% MeOH in Methylenchlorid, um die Titelverbindung (2,2 g) als einen weissen kristallinen Feststoff zu ergeben. ¹H NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 2,75 bis 2,87 (m, 1H), 2,02 (d, 1H), 2,2 bis 2,30 (m, 1H), 3,857 (d, 2H), 4,03 bis 4,07 (m, 1H), 4,24 (q, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,55 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 8,109 (t, 1H); EIMS: m/z = 220,2 [M + H]⁺
Beispiel 26
(2S,11aS)-2-Fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]Benzoxazepin-5-on
Eine Lösung des im Beispiel 25 hergestellten Materials (200 mg; 0,91 mmol) in trockenem Ethylacetat (10 ml) ist auf –50°C abgekühlt worden und (Diethylamino)schwefeltrifluorid (191 mg; 1,19 mmol) ist tropfenweise hinzugegeben worden. Die sich ergebende Lösung ist bei –50°C für 1 Stunde umgerührt worden und ihr ist es dann gestattet worden, sich langsam auf Raumtemperatur über eine Zeitdauer von 3 Stunden aufzuwärmen. Die Mischung ist dann auf eine gesättigt wässrige NaHCO₃-Lösung (50 ml) gegossen worden und weiteres Ethylacetat (50 ml) ist hinzugefügt worden. Nach gründlichem Mischen sind die organischen Schichten entfernt worden, sequenziell mit Wasser (50 ml) und Lauge (50 ml) gewaschen worden, und getrocknet worden (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel ist unter vermindertem Druck verdampft worden und das Residuum ist durch Flashchromatographie gereinigt worden, um die Titelverbindung als einen bleichen gelben kristallinen Feststoff (60 mg) zu ergeben. 1H NMR (CDCl₃) 6 2,13 bis 2,48 (m, 2H), 3,79 (qd, 1H), 4,09 (t, 1H), 4,25 bis 4,35 (m, 2H), 4,43–4,49 (m, 1H), 5,333 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H); EIMS: m/z = 222,2 [M + H]⁺
Beispiel 27
(S-2-Oxo-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Ben zoxazepin-5-on
Zu einer umgerührten Lösung von Oxalylchlorid (0,52 ml; 5,94 mmol) in trockenem Dichlormethan (15 ml), die auf –78°C abgekühlt worden ist, ist eine Lösung von Dimethylsulfoxid (0,81 ml, 11,42 mmol) in trockenem Dichlormethan (2 ml) hinzugefügt worden. Das Umrühren ist für 10 Minuten weitergeführt worden, gefolgt von einer tropfenweisen Hinzufügung einer Lösung des Materials (1 g), welches in Beispiel 25 (4,57 mmol) hergestellt worden ist, in trockenem Dichlormethan (10 ml). Die Mischung ist für weitere 15 Minuten umgerührt worden und dann ist Triethylamin (3,8 ml; 27,3 mmol) hinzugefügt worden. Nach dem weiteren Umrühren bei –78°C für 10 Minuten ist es der Mischung erlaubt worden, sich auf 0°C aufzuwärmen, bevor Ethylacetat (50% ml) und Wasser (50 ml) hinzugefügt worden sind. Nach gründlichem Mischen sind die organischen Schichten getrennt worden, sequenziell mit 1M HCl (50 ml) und Lauge (50 ml) gewaschen worden, und getrocknet worden (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel ist unter vermindertem Druck entfernt worden und das Residuum ist durch Flashchromatographie gereinigt worden unter Elution mit 3 MeOH in Methylenchlorid, um die Titelverbindung (220 mg) zu ergeben, die einmal aus dem Minimum von heissem Ethylacetat rekristallisiert worden ist, ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,41 (dd, 1H), 2,87–2,93 (m, 1H), 4,15–4,33 (m, 3H), 4,45–4,49 (m, 2H), 7, 06 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,44 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H); EIMS: m/z = 218,4 [M + H]⁺
Beispiel 28
(2S)-2,2-Difluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on
Zu einer Lösung des in Beispiel 27 hergestellten Materials in Methylenchlorid (5 ml) ist Diethylaminoschwefeltrifluorid (245 mg; 1,5 mmol) hinzugefügt worden. Die Reaktionsmischung ist für 2 Tage bei Raumtemperatur umgerührt worden und dann durch Hinzufügen von Eis gequencht worden und mit Wasser (10 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (10 ml) gewaschen worden und sie ist getrocknet worden (Na₂SO₄). Verdampfung und Reinigung durch Flashchromatographie, eluiert mit 19:1 Methylenchlorid-Ether ergab die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff (63 mg). Schmelzpunkt 116–5–119,5°C; EIMS: m/z = 240,0 [M + H]⁺
Beispiel 29: Ganzzellenelektrophysiologie mit Patch-Clamp-Technik
A: Zellkultur
Neuronen des Hippocampus sind aus embryonischen oder 1–3 Tage alten Sprague-Dawley Ratten hergestellt worden, die enthauptet worden sind, und die Köpfe sind unmittelbar in eiskaltem HBS (HEPES gebufferte Lösung: 130 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 10 mM HEPES, 1,0 mM MgCl₂, 1,8 CaCl₂, 25 mM Glucose, eingestellt auf einen pH-Wert 7,4) eingestellt worden. Das gesamte Gehirn ist herausgeschnitten worden und auf einem vorsterilisierten Filterpapier angeordnet, in HBS getränkt und das Kleinhirn ist entfernt worden. Das Gehirn ist geschnitten worden und eine Enzymlösung (0,5 mg/ml Protease X und 0,5 mg/ml Protease in HBS) ist hinzugefügt worden und nachfolgend für 40 Minuten bei Raumtemperatur gelassen worden, um vor der Triturierung aufgeschlossen zu werden. Zellen sind resuspendiert worden und gezählt worden, um eine finale Konzentration von 1,5 × 10⁶ je ml zu ergeben. Zellen sind auf Poly-D-Lysin- und Matrigel^®-behandelte Deckgläser verteilt worden und bei 37°C für 1–2 Stunden zur Inkubation gelassen worden. Wenn die Inkubation abgeschlossen war, ist 1 ml Wachstumsmedium zu jedem Napf hinzugefügt worden, der ein Deckglas enthalten hat und die Zellen sind in den Inkubator zurückgegeben worden. Nach 3–5 Tagen ist ein Mitose-Inhibitor Cytosinarabinosid (5 μM) hinzugefügt worden und die Zellen sind bis zur Anforderung in den Inkubator zurück gestellt worden.
B: Aufzeichnen der Patch-Clamp-Technik
Die Gesamt-Zellenkonfiguration der Patch-Clamp-Technik (Hamill et al., Pflügers Arch. 1981, 39, 85–100) ist eingesetzt worden, um die durch Glutamat hervorgerufenen Ströme aus postnatalen Hippocampus-Neuronen zu messen, die in der Kultur für 4–7 Tage gehalten worden sind. Ein Glas-Deckglas, das die Kultur enthält, ist in die Aufnahmekammer (Warner Instrument Corp., Hamden, CT) transferiert worden, welche auf einem Verschiebetisch eines invertierten Mikroskops montiert worden ist (Nikon, Kingston, UK). Die Aufnahmekammer enthielt 1–2 ml extrazellulärer Lösung (145 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 10 mM HEPES, 0,8 mM MgCl₂, 1,8 CaCl₂, 10 mM Glucose und 30 mM Saccharose, eingestellt auf den pH-Wert 7,4 mit 1M NaOH) und ist konstant einer Perfusion mit einer Rate von 1 ml/min unterworfen worden. Die Aufnahmen sind bei Raumtemperatur durchgeführt worden (20–22°C) unter Einsatz eines Axopatch 200B Verstärkers (Axon Instruments Ltd., Foster City, CA). Datenaufnahme und Analyse ist durchgeführt worden unter Einsatz von Signal-Software (Cambridge electronic Design Ltd., Cambridge, UK). Pipetten sind hergestellt worden aus GC120F-10 Glass (Harvard Apparatur, Edenbridge UK) unter Einsatz eines Modell „P-87 electrode puller" (Sutter Instruments Co., Novarto, CA). Die Patchelektroden hatten typische Widerstände zwischen 3– 5 MΩ, wenn sie mit der intrazellulären Lösung gefüllt worden waren (140 mM Kaliumgluconat, 20 mM HEPES, 1.1 mM EGTA, 5 mM Phosphocreatin, 3 mM ATP, 0,3 mM GTP, 0,1 mM CaCl₂, 5 mM MgCl₂, eingestellt auf den pH-Wert 7,4 mit 1M KOH).
Zellen sind mit der Spannung-Clamp-Technik bei einem Haltepotenzial von –60 mV eingestellt worden und Glutamat (0,5 mM) ist angewandt worden unter Einsatz einer 12-Kanal halbschnellen Medikamentenanwendungsvorrichtung (DAD-12, Digitimer Ltd., Welwyn Garden City, UK). Der Agonist Glutamat ist für 1 Sekunde jeweils alle 30 Sekunden angewandt worden. Die Antwort lief nicht über die Zeit hin ab unter Einsatz der Ganzzellenkonfiguration. Zwischen Anwendungen floss Salzlösung, um jegliches totes Volumen in dem System auszuschaffen. Bei jeder Anwendung sind die stationären Ströme als Differenz zwischen Basislinie und stationärem Strom aufgezeichnet und über 300 ms gemittelt worden.
Zwei Lösungen der Verbindung in extrazellulärer Lösung sind aufgezeichnet worden, eine mit Glutamat und eine ohne. Das Protokoll war: 10 Sekunden Anwendung der Verbindung, 1 Sekunde Anwendung der Verbindung + Glutamat und dann 10 Sekunden waschen mit Salzlösung, dann eine 10sekundige Verzögerung. Wenn die Verbindung nicht löslich war, ist 0,5% DMSO als Beilösungsmittel eingesetzt worden. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 dargestellt als ein prozentmässiges Anwachsen des stationären Stromes bei 10 μM Konzentration der Verbindung gemäss der Erfindung in extrazellulärer Lösung.
Beispiel 30
Differenzielle Verstärkung der geringen Raten der Antwort, 72 Sekunden (DRL72)
Ratten sind in einer standardisierten Versuchskammer trainiert worden, um eine DRL72-Prozedur gemäss Andrews et al (Andreaws JS, Jansen JHM, Linders S, Princen A, Drinkenburg WHLIM, Coenders CJH and Vossen JHM (1994), „Effects of imipramine and mirtazapine on operant performance in rats" in Drug Development Research, 32: 58–66) auszuführen. Die Testsitzungen dauerten 60 Minuten, wobei keine Grenze auf die Anzahlt der Versuche gegeben war. Jeder Versuch begann mit einem Stimulierungslicht oberhalb des aktiven Hebels. Eine Antwort auf dem Hebel ergab nur eine Abgabe eines Pellets, falls 72 Sekunden vergangen sind. Eine Antwort auf den Hebel, bevor 72 Sekunden abgelaufen sind, setzte den Zeitgeber zurück und wurde nicht belohnt. Die Anzahl der erhaltenen Pellets und die Anzahl der Hebeldrücke ist jeweils aufgezeichnet worden und sie sind eingesetzt worden, um einen Effizienzwert zu berechnen. Testverbindungen sind über den intraperitonealen Weg 30 Minuten vor dem Start einer Testsitzung verabreicht worden. Antidepressiva erhöhten die Anzahl der geernteten Pellets und verminderten die Anzahl von Hebeldrücken (Andrews at al, 1994).
(S)-9-Fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on (Beispiel 3B) zeigte ein Profil eines Antidepressivas.
Beispiel 31
Inhibition der Amphetamin-induzierten Hyperbewegung

Mäusen ist sc der Wirkstoff oder ein Kontrollvehikel injiziert worden. 30 Minuten später ist Mäusen sc 1,5 mg/kg d-Amphetaminsulfat oder Salzlösung injiziert worden und sie sind unmittelbar darauf in Infrarot-Bewegungs-Boxen platziert worden, wo die Bewegungsaktivität (Langzeitdauer Strahlungsunterbruch von zwei benachbarten Strahlen) und stereotypisches Verhalten (wiederholter Kurzdauer-Strahlunterbrüche) für eine Zeitdauer von 60 Minuten gemessen worden sind. Das Experiment ist unter Einsatz eines 3-Wege ANOVA analysiert worden mit einer experimentellen Sitzung, Infrarot-Bewegungs-Boxen und der Behandlung als Faktoren, und im Falle der Behandlung sind signifikante Wirkungen mit einem Tukey (HSD) Test verfolgt worden. (S-2,3,11,11a-Tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]-Benzoxazepin-5-on und (R)-9-Fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]-Benzoxazepin-5-on (Beispiel 3A) zeigten antipsychotische Wirkung, wie sie bei einer inhibierten Amphetamin-induzierten Hyperbewegung geziegt werden. Tabelle

Verbindung	% Erhöhung des stationären Stromes bei 10 μM
(S)-2,3,11,11a-Tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on*	53
(R)-2,3,11,11a-Tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on	24
(R)-7-Fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on (Beispiel 1)	17
(S)-7-Fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on (Beispiel 2)	19
(R)-9-Fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on (Beispiel 3A)	23
(R)-9-Fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on (Beispiel 3B)	20
(S)-2,3,11,11a-Tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][5,1,4]Benzthiaoxazepine-5-dioxid (Beispiel 10)	7
(S)-8-Methoxy-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][5,1,4]Benzoxazepin-5-on (Beispiel 11)	21
(S)-N-(2,3,11,11a-Tetrahydro-5-oxo-1H,5H-pyrrolo[2,1-a][1,4]Benzoxazepin-7–yl)Acetamid (Beispiel 14)	49
(S)-7-(Morpholinocarbonyl)-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on (Beispiel 16A)	24
(R)-7-(Aminocarbonyl)-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on (Beispiel 17A)	8
(11R,11aS)-11-Ethyl-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on (Beispiel 20A)	31
(11S,11aS)-11-Ethyl-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on (Beispiel 20B)	28
6,6a-Dihydro-12H-Morpholino[3,4-c][1,4]Benzoxazepin-12-on (Beispiel 22)	31
(S)-1,2,10,10a-Tetrahydroazetidinyl[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-4-on (Beispiel 23)	16
2,11,11a-Trihydro-3,3-dimethyloxazolidinyl[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-4-on (Beispiel 24)	18
(2R,11aS)-2-Hydroxy-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on (Beispiel 25)	31
(2S,11aS)-2-Fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on (Beispiel 26)	24
(2S,11aS)-2,2-Difluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on (Beispiel 28)	9

* diese Verbindung ist hergestellt worden wie beschrieben durch Schultz, A. G. et al (J. Am. Chem Soc. 1988, 110, 7828–7841) der folgende Namensgebung benutzt: (3aS)-2,3,3a,4-Tetrahydro-1H,1H-pyrrolo[2,1-c]Benzoxazepin-10-on.

Claims

Benzoxazepin-Derivat mit der allgemeinen Formel I
wobei, X CO oder SO₂ darstellt; R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, (C_1-4)alkyl, (C_1-4)alkyloxy, (C_1-4)alkyloxy (C_1-4)alkyl, CF₃, einem Halogen, Nitro, Cyano, NR⁸R⁹, NR⁸COR¹⁰ und CONR⁸R⁹; R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander H oder (C_1-4)alkyl sind; R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander H oder (C_1-4)alkyl sind; oder R⁸ und R⁹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie angebunden sind, einen 5- oder 6-elementigen gesättigten heterozyklischen Ring ausbilden, optional enthaltend ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus O, S oder NR¹¹; R¹⁰ (C_1-4)alkyl ist; R¹¹ (C_1-4)alkyl ist; A ein bivalentes Radikal darstellt, welches 2–5 Kohlenstoffatome enthält, von denen ein Kohlenstoffatom durch Sauerstoff ersetzt sein kann, so dass A und die zwei Atome, an denen es angeschlossen ist, einen 4–7 elementigen gesättigten heterozyklischen Ring ausbilden, wobei der Ring optional mit 1–3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus (C_1-4)alkyl, (C_1-4)alkyloxy, Hydroxy, einem Halogen, und Oxo; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; mit dem Proviso, dass bei den Verbindungen der Formel I, bei denen X CO ist, jedes der R¹–R⁷ H ist, und A (CH₂)₃ oder (CH₂)₄ darstellt; bei den Verbindungen der Formel I, bei denen X CO ist, R¹ H ist, R² Methyl ist, jedes der R³–R⁷ H ist, und A (CH₂)₃ darstellt; bei den Verbindungen der Formel I, bei denen X CO ist, R¹ und R² H sind, R³ Methyl ist, jedes der R⁴–R⁷ H ist, und A (CH₂)₃ darstellt; bei den Verbindungen der Formel I, bei denen X CO ist, jedes der R¹–R³ H ist, R⁴ Methyl ist, jedes der R⁵–R⁷ H ist, und A (CH₂)₃ darstellt; und bei den Verbindungen der Formel I, bei denen X CO ist, jedes der R¹–R⁴ H ist, R⁵ Methyl ist, R⁶ und R⁷ H sind, und A (CH₂)₃ darstellt; ausgeschlossen sind.
Benzoxazepin-Derivat nach Anspruch 1, bei dem X CO ist.
Benzoxazepin-Derivat nach Anspruch 2, bei dem R⁵, R⁶ und R⁷ H sind und A (CH₂)₃ darstellt.
Benzoxazepin-Derivat nach Anspruch 3, bei dem ein oder mehre von R¹, R², R³ und R⁴ ein Halogen sind.
Benzoxazepin-Derivat nach Anspruch 1, welches ausgewählt ist aus: (R)-7-Fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on, (S)-7-Fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on, (S)-9-Fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on, (R)-9-Fluor-2,3,11,lla-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on, und (S)-6-Fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]Benzoxazepin-5-on.
Benzoxazepin-Derivat mit der allgemeinen Formel I
wobei, X CO oder SO₂ darstellt; R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, (C_1-4)alkyl, (C_1-4)alkyloxy, (C_1-4)alkyloxy (C_1-4)alkyl, CF₃, einem Halogen, Nitro, Cyano, NR⁸R⁹, NR⁸COR¹⁰ und CONR⁸R⁹; R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander H oder (C_1-4)alkyl sind; R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander H oder (C_1-4)alkyl sind; oder R⁸ und R⁹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie angebunden sind, einen 5- oder 6-elementigen gesättigten heterozyklischen Ring ausbilden, optional enthaltend ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus O, S oder NR¹¹; R¹⁰ (C_1-4)alkyl ist; R¹¹ (C_1-4)alkyl ist; A ein bivalentes Radikal darstellt, welches 2–5 Kohlenstoffatome enthält, von denen ein Kohlenstoffatom durch Sauerstoff ersetzt sein kann, so dass A und die zwei Atome, an denen es angeschlossen ist, einen 4–7 elementigen gesättigten heterozyklischen Ring ausbilden, wobei der Ring optional mit 1–3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus (C_1-4)alkyl, (C_1-4)alkyloxy, Hydroxy, einem Halogen, und Oxo; zur Verwendung in einer Therapie.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein Benzoxazepin-Derivat der Formel I wie in Anspruch 6 definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
Verwendung eines Benzoxazepin-Derivats der Formel I wie in Anspruch 6 definiert bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von neurologischen Erkrankungen und psychiatrischen Störungen, die auf die Verstärkung von synaptischen Antworten reagieren, die durch AMPA Rezeptoren im zentralen Nervensystem vermittelt werden.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Erkrankung oder Störung ausgewählt ist aus neurodegenerativen Störungen, kognitiven oder Gedächtnis-Fehlfunktionen, Gedächtnis- und Lernstörungen, wie sie vom Alterungsprozess ausgehen können, Aufmerksamkeitsstörungen, Traumata, Gehirnschlag, Epilepsie, Alzheimer-Krankheit, Depressionen, Schizophrenie, psychotische Störungen, Angstzustände, sexuelle Fehlfunktionen, Autismus oder eine Störung oder Krankheit resultierend vom Missbrauch von neurotischen Agenzien oder Substanzen, und Alkohol-Vergiftung.