NO328705B1 - Benzodiazepinderivater og deres anvendelse som AMPA-reseptorstimulatorer - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår benzoksazepin-derivater, farmasøytiske preaparater omfattende slike, anvendelse av slike i terapi samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av nevrologiske og psykiatriske sykdommer.

I pattedyr-sentralnervesystemet (CNS), blir transmisjonen av nervepulser kontrollert ved interaksjonen mellom en neurotransmitter, som blir frigjort ved et sende-neuron og en overflatereseptor på et mottakende neuron, hvilket forårsaker eksitasjon av dette mottakende neuron. L-Glutamat er den mest utbredte neurotransmitter i CNS. Det medierer den viktigste eksitatoriske vei hos pattedyr og blir referert til som en eksitatorisk aminosyre (EAA). De eksitatoriske aminosyrer er av stor fysiologisk betydning og spiller en rolle i en rekke fysiologiske prosesser, så som læring og hukommelse, utviklingen av synaptisk plastisitet, motorisk kontroll, respirasjon, kardiovaskulær regulering og sensorisk persepsjon.

Reseptorene som responder på glutamat blir betegnet eksitatoriske aminosyre-reseptorer (EAA-reseptorer). Disse reseptorer er klassifisert i to generelle typer: (1) "ionotrope" reseptorer som er direkte koblet til åpningen av kationkanaler i cellemembranen til neuronene og (2) G-protein-bundete "metabotrope" reseptorer som er koblet til multiple sekundære budbringer-systemer som fører til forbedret fosfoinositid-hydrolyse, aktivering av fosfolipase D, øker eller reduserer c-AMP dannelse og endringer i ionekanal-funksjon.

De ionotrope reseptorer kan farmakologisk oppdeles i tre undertyper, som er definert gjennom de depolariserende virkninger av de selektive agonister N-metyl-D-aspartat (NMDA), a-amino-3-hydroksy-5-metylisoksazol-4-propionsyre (AMPA) og kainsyre (KA).

Aktivering av synaptiske AMPA-reseptorer medierer en spenning uavhengig raskt (~ 1 ms til topp respons) eksitatorisk postsynaptisk strøm (den raske

EPSC), mens aktivering av synaptiske NMDA-reseptorer genererer en spenningsavhengig, langsom (~ 20 ms til topp respons) eksitatorisk størn. Regional fordeling av AMPA-reseptorer i hjernen indikerer at AMPA-reseptorer medierer synaptisk transmisjon i de områder som sannsynlig er ansvarlig for læring og hukommelse.

Aktivering av AMPA-reseptorer med agonister blir antatt å føre til en konformasjonell forandring i reseptoren som forårsaker rask åpning og lukking av ionekanalen. Graden og varigheten av kanalaktivering kan enten reduseres med et medikament, som derved virker som en negativ alloster modulator (f.eks. GYKI 52466), eller den kan forbedres med et medikament, som deretter virker som en positive alloster modulator.

En strukturell klasse av AMPA-reseptorpositive modulatorer avledet fra aniracetam (f.eks. CX 516) blir kalt Ampakiner. Positive modulatorer av AMPA-reseptor kan således binde til glutamatreseptoren og etter påfølgende binding av en reseptor-agonist, muliggjørre en ionefluks gjennom reseptoren med øket varighet.

Defekter i glutamatisk neurotransmisjon kan være forbundet med mange humane nevrologiske og psykiatriske sykdommer. Det terapeutiske potensiale av positive AMPA-reseptormodulatorer ved behandling av nevrologiske og psykiatriske sykdommer er samlet av Yamada, K.A. { Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 765-777), av Lees, G.J. { Drugs, 2000, 59, 33-78) og av Grove S.J.A. et al. ( Exp. Opin. Ther. Patents, 2000,10,1539-1548).

Forskjellige klasser av forbindelser som øker AMPA-reseptorfunksjon er erkjent og ble nylig gitt en oversikt av Grove S.J.A. et al. (supra). N-anisoyl-2-pyrrolidinon (aniracetam; Roche) er betraktet som en ampakin-prototype (Ito, I. et al., J. Physiol. 1990, 424, 533-543), kort deretter fulgt av oppdagelsen av visse sulfonamider (eksemplifisert ved cyklotiazid; Eli Lilly & Co) som AMPA-modulatorer (Yamada, K.A. og Rothman, S.M., J. Physiol., 1992, 458, 385-407). På basis av strukturen til aniracetam ble derivater derav som har forbedret potens og stabilitet utviklet av Lynch, G.S. og Rogers, G.A. som beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 94/02475 (The Regents of the University of California). Ytterligere ampakiner i form av benzoylpiperidiner og pyrrolidiner ble deretter beskrevet i WO 96/38414 (Rogers, G.A. og Nilsson, L; CORTEX Pharmaceuticals), fulgt av forbindelser hvor amidfunksjonen ble konformasjonelt begrenset i et benzoksazinringsystem, som beskrevet i WO 97/36907 (Rogers G.A. og Lynch. G., The Regents of the University of California; CORTEX Pharmaceuticals) eller i et acylbenzoksazinringsystem, som beskrevet i WO 99/51240 (Rogers G.A. og Johnstrom, P., The Regents of the University of California). Strukturelt beslektete benzoksazinderivater og spesielt 1,2,4-benzotiadiazin-1,2-dioksyder, strukturelle derivater av cyklotiazid™, er beskrevet i WO 99/42456 (NEUROSEARCH A/S) som positive modulatorer av AMPA-reseptoren.

Positive AMPA-reseptormodulatorer har mange potensiale applikasjoner på mennesker. For eksempel kunne økning av styrken av eksitatoriske synapser kompensere for tap av synapser eller reseptorer forbundet med aldring og hjernesykdom (Alzheimers sykdom, for eksempel). Økning av AMPA-reseptor-mediert aktivitet kunne forårsake raskere prosessering av multisynaptiske kretsløp som er funnet i høyere hjerneregioner og kunne således gi en økning i perseptuell motorisk og intellektuell ytelse. Ampakiner har videre blitt foreslått å være potensielt anvendelige som hukommelse-forsterkere for å forbedre ytelsen hos individer med sensorisk-motoriske problemer og hos individer svekket ved kognitive oppgaver avhengig av hjernenettverk ved anvendelse av AMPA-reseptorer, ved behandling av depresjon, alkoholisme og schizofreni og ved forbedring av rekreasjon hos individer som lider av traume.

Det har blitt observert på den annen side at forlenget AMPA-reseptor-aktivering hos eksperimentdyr (for eksempel ved høye doser av noen AMPA-modulatorer, spesielt de som er kraftige inhibitorer av reseptor-desensibilisering), kan forårsake anfall og potensielt også andre prokonvulsjonsbivirkninger (Yamada, K.A., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 765-777). I betraktning av potensialet for eksitotoksisitet på AMPA-reseptor-aktivering (spesielt med modulatorer av tiadiazid-klassen), er det fortsatt et behov for utvikling av modulatorer som har en tilstrekkelig terapeutisk indeks.

Derfor tilveiebringer foreliggende oppfinnelse benzoksazepin-derivater som har den generelle formel I

hvor

X representerer CO eller S02;

R<1>, R<2>, R3 og R4 uavhengig er valgt fra H, (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkyloksy, (Ci.4)alkyloksy(Ci.4)alkyl. CF3, halogen, nitro, cyano, NR<8>R9, NR<8>COR10 og CONR<8>R<9>;

R<5>, R<6> og R7 uavhengig er H eller (Ci-4)alkyl;

R8 og R<9> uavhengig er H eller (Ci-4)alkyl; eller R<8> og R<9> danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk ring, eventuelt inneholdende et ytterligere heteroatom valgt fra O, S eller NR<11>;

R1<0> er (d.4)alkyl;

R11 er (Ci.4)alkyl;

A representerer resten av en 4-7-leddet mettet heterocyklisk ring, eventuelt inneholdende et oksygenatom, idet ringen eventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt fra (Ci.4)alkyl, (Ci.4)alkyloksy, hydroksy, halogen og okso; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;

med det forbehold at

forbindelsene med formel I hvor X er CO; hver av R<1->R<7>er H og A representerer (CH2)3 eller (CH2)4;

forbindelsen med formel I hvor X er CO; R<1> er H; R<2> er metyl; hver av R3-R7 er H; og A representerer (CH2)3;

forbindelsen med formel I hvor X er CO; R<1> og R<2> er H; R3 er metyl; hver av R<4->R<7>er H; og A representerer (CH2)3;

forbindelsen med formel I hvor X er CO; hver av R<1->R<3>er H; R4 er metyl; hver av R<5->R<7>er H; og A representerer (CH2)3; og

forbindelsen med formel I hvor X er CO; hver av R<1->R<4>er H; R<5> er metyl; R6 og R7 er H; og A representerer (CH2)3; er utelukket.

Benzoksazepiner for hvilke ingen beskyttelse per se søkes, er beskrevet i Schultz, A.G. et al { J. Am. Chem Soc. 1988, 110, 7828-7841) hvor disse benzoksazepinon-derivater er beskrevet som syntetiske mellomprodukter uten noen farmakologisk aktivitet.

Benzoksazepinene med formel I, omfattende tidligere kjente benzoksazepinoner beskrevet av Schultz et al. (supra), er funnet å være positive AMPA-reseptormodulatorer, som kan være anvendelige ved behandling av nevrologiske og psykiatriske sykdommer hvor en forbedring av synaptiske responser mediert av AMPA-reseptorer er nødvendig.

Betegnelsen (Ci-4)alkyl som er anvendt i definisjonen med formel I betyr en forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe som har 1-4 karbonatomer, som butyl, isobutyl, tertiær butyl, propyl, isopropyl, etyl og metyl.

I betegnelsen (Ci-4)alkyloksy har (Ci.4)alkyl betydningen som definert ovenfor. Betegnelsen (Ci-4)alkyloksy(Ci-4)alkyl betyr en (Ci.4)alkylgruppe som er substituert med (C1.4)alkyloksy, som begge har betydningen som definert ovenfor.

Betegnelsen halogen betyr F, Cl, Br eller I.

I definisjonen med formel I kan R8 og R<9> sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, danne en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk ring, eventuelt inneholdende et ytterligere heteroatom valgt fra O, S eller NR<11>. Eksempler på slike heterocykliske ringsubstituenter er piperidino, pyrrolidino, morfolino, N-metyl-piperazino, N-etyl-piperazino og lignende.

I definisjonen av formel I representerer A resten av en 4-7-leddet mettet heterocyklisk ring, eventuelt inneholdende et oksygenatom, hvilket betyr at A er en divalent rest inneholdende 2-5 karbonatomer, så som etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, hvorav ett karbonatom kan være erstattet med oksygen. Eksempler på 4-7-leddede heterocykliske ringer dannet ved rest A sammen med nitrogenet og karbonatomet hvortil A er bundet, er azetidin, pyrrolidin, piperidin, oksazolidin, isoksazolidin, morfolin og azacykloheptan.

Foretrukket er benzoksazepinderivatet med formel I, hvor X er CO, hvilke forbindelser er benzoksazepinoner.

Mer foretrukne er benzoksazepin-derivatene med formel I, hvor X er CO og hvor R<5>, R6 og R7 er H; og A representerer (Chfek-

Spesielt foretrukket er benzoksazepin-derivatene med formel I, hvor X er CO, én eller flere av R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er halogen, fortrinnsvis fluor og hvor R<5>, R6 og R<7> er H; og A representerer (CH2)3..

Spesielt foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er: (R)-7-fluor-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1 -c][1,4]benzoksazepin-5-on;

(S)-7-fluor-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1 -c][1,4]benzoksazepin-5-on

(S)-9-fluor-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoksazepin-5-on;

(R)-9-fluor-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1 -c][1,4]benzoksazepin-5-on; og

(S)-6-fluor-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoksazepin-5-on.

Benzoksazepin-derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved metoder som er kjent på området organisk kjemi generelt. Mer spesifikt kan slike forbindelser fremstilles ved anvendelse av prosedyrer beskrevet av A. G. Schultz et al (J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7828-7841) eller ved modifikasjon av slike veier.

Formel II

Benzoksazepin-derivater med formel I kan for eksempel fremstilles ved cyklisering av en forbindelse i henhold til formel II, hvor X, A og R<1->R<7> har betydningen som tidligere definert, idet hvilken som helst funksjonell gruppe med et surt hydrogen er beskyttet med en egnet beskyttelsesgruppe, og hvor Q representerer hydroksy, halogen eller (Ci.4)-alkyloksy, hvoretter enhver beskyttelsesgruppe, når en slik er til stede, blir fjernet. Cykliseringsreaksjonen av forbindelser hvor Q er halogen eller (Ci.4)alkyloksy kan utføres i nærvær av en base så som natriumhydrid eller cesiumkarbonat i et løsningsmiddel så som dimetylformamid og ved en temperatur på 0-200 °C, fortrinnsvis 25-150

°C.

For forbindelser med formel II hvor Q er en hydroksygruppe, kan cyklisering utføres under Mitsunobu-betingelser (Mitsunobu, O., Synthesis 1981, 1) ved anvendelse av trifenylfosfin og et dialkyl-azodikarboksylat, så som diisopropyl-azodikarboksylat, i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran.

Egnede beskyttelsesgrupper for funksjonelle grupper som skal midlertidig beskyttes under synteser, er kjent på området, for eksempel fra Wuts, P.G.M. og Greene, T.W.: Protective groups in organic synthesis, Tredje utgave,

Forbindelser med formel II kan fremstilles fra kondensering av en forbindelse med formel III, hvor R<1> - R<4> og Q har betydningen som tidligere definert, og M representerer en karboksylsyre eller et aktivert derivat derav, så som en karboksylsyreester eller et karboksylsyrehalogenid, fortrinnsvis et klorid eller et bromid, eller M representerer et sulfonylhalogenid, så som fluorid, klorid eller bromid, med en forbindelse med formel IV hvor R<5> - R<7> og A har betydningen som tidligere definert.

Når M representerer en karboksylsyre, kan kondenseringsreaksjonen, dvs. en acylering, utføres ved hjelp av et koblingsreagens, så som for eksempel karbonyldiimidazol, dicykloheksylkarbodiimid og lignende, i et løsningsmiddel så som dimetylformamid eller diklormetan.

Når M representerer et karboksylsyrehalogenid eller et sulfonylhalogenid kan kondenseringen med aminderivatet IV utføres i nærvær av en base, for eksempel trietylamin, i et løsningsmiddel så som metylenklorid.

Når M representerer et karboksylsyreesterderivat kan en direkte kondensering med aminderivatet med formel IV utføres ved en forhøyet temperatur, for eksempel ved ca. 50 til 200 °C. Denne kondensering kan også utføres ved anvendelse av en Lewis-syre, for eksempel aluminiumtriklorid som beskrevet av D. R. Barn etal( Biorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9,1329-34).

Fremstilling av forbindelser med formel I kan utføres ved anvendelse av metodene beskrevet ovenfor ved anvendelse av en énsats totrinnsprosedyre, som betyr at en forbindelse med formel II, som stammer fra en kondenseringsreaksjon mellom en forbindelse med formel III med en forbindelse med formel IV, ikke blir isolert fra reaksjonsblandingen, men blir viderebehandlet med en base, hvilket gir forbindelser med formel I. Forbindelser med formel II kan også fremstilles fra reaksjonen av en forbindelse med formel V hvor R<1> til R<5>, X og A er som definert ovenfor, og T representerer hydrogen, C(i.4)alkyl eller alkyloksy, med et C^alkylmetall-reagens, for eksempel et Grignard-reagens, i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran.

En forbindelse med formel II hvor R<6> representerer en hydrogen og R<7 >representerer en C^alkylgruppe kan fremstilles fra en forbindelse med formel V hvor T representerer en C(i-4)alkylgruppe ved en reduksjon, for eksempel natriumborhydrid, i et løsningsmiddel så som etanol.

En forbindelse med formel V hvor X er CO og T representerer en alkyloksygruppe, kan fremstilles fra en forbindelse med formel III hvor M representerer en karboksylsyreklorid og et alkanolaminimin som stammer fra et alkylglykolat som beskrevet av D. E. Thurston et al (J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1990, 874-876).

En forbindelse med formel V kan fremstilles ved kobling av en forbindelse med formel III, hvor R<1->R<4>, M og Q har betydningen som tidligere definert, med en forbindelse med formel VI, hvor R<5>, A og T har betydningen som tidligere definert ved anvendelse av metodene beskrevet ovenfor for koblingen av forbindelser med formel III og IV.

Forbindelser med formel III, IV og VI kan oppnås fra kommersielle kilder, fremstilles etter litteraturprosedyrer eller modifikasjoner av litteraturprosedyrer kjent for fagfolk skilled på området.

Fagfolk vil likeledes se at forskjellige forbindelser med formel I kan oppnås ved passende omdannelsesreaksjoner av funksjonelle grupper svarende til visse av substituentene R<1->R<4>.

For eksempel gir reaksjonen av en (Ci-4)alkylalkohol med en forbindelse med formel I, hvor X, A og R<5->R7 er som definert ovenfor og hvor én av R<1> til R<4> er en utgående gruppe så som, men ikke begrenset til, fluor eller klor i nærvær av en base så som natriumhydrid forbindelser med formel I hvor én av R<1> til R4 er (Ci.4)alkyloksy.

Forbindelser med formel I hvor én eller flere av R<1> til R4 er CONR<8>R<9> kan fremstilles ved omdannelse av en forbindelse med formel I hvor én eller flere av R<1> til R<4> er brom eller jod til den tilsvarende karboksylsyreester ved anvendelse av et palladium (II), for eksempel diklorbis(trifenylfosfin)palladium, katalysert karbonyleringsreaksjon som beskrevet av A. Schoenberg et al ( J. Org. Chem. 1974, 39, 3318). Forsåpningen av esteren til karboksylsyren ved anvendelse av for eksempel natriumhydroksyd i tetrahydrofuran-vann og kobling av karboksylsyren med et amin med formel NHR<8>R<9> ved anvendelse av for eksempel karbonyldiimidazol som koblingsmiddel, gir forbindelser med formel I hvor én eller flere av R<1> til R<4> er CONR<8>R<9>. Karboksylsyreforløperen til forbindelser med formel I hvor én eller flere av R<1> til R<4> er CONR<8>R<9> kan fremstilles ved oksydering av en forbindelse med formel I hvor én eller flere av R<1> til R<4> er en metylgruppe ved anvendelse av en oksydant, for eksempel kromtrioksyd. Forbindelser med formel I hvor én eller flere av R<1> til R<4> er CONR<8>R<9> kan fremstilles ved et palladium (II), så som diklorbis(trifenylfosfin)palladium, katalysert karbonylering av en forbindelse med formel I hvor én eller flere av R<1> til R<4> er brom eller jod i nærvær av et amin med formel NHR<8>R<9> ved anvendelse av metoden beskrevet av A. Schoenberg og R. F. Heck (J. Org. Chem. 1974, 39, 3327).

En forbindelse med formel I hvor én eller flere av R<1> til R<4> er CN kan fremstilles fra en forbindelse med formel I hvor én eller flere av R<1> til R<4> er CONH2 ved dehydratisering med et dehydratiseringsmiddel, for eksempel fosforoksyklorid. En forbindelse med formel I hvor én eller flere av R<1> til R<4> er CN kan fremstilles fra en forbindelse med formel I hvor én eller flere av R<1> til R<4> er brom eller jod ved anvendelse av en palladium(0)katalysert cyanerings-reaksjon som beskrevet av M. Alterman og A. Hallberg ( J. Org. Chem. 2000, 65, 7984).

En forbindelse med formel I hvor én eller flere av R<1> til R<4> er NR<8>R<9> kan fremstilles fra en forbindelse med formel I hvor én eller flere av R<1> til R<4> er fluor eller klor ved fortrengning av halogenet med et amin med formel NHR<8>R<9>. En forbindelse med formel I hvor én eller flere av R<1> til R<4> er NR<8>R9 kan fremstilles fra en forbindelse med formel I hvor én eller flere av R<1> til R<4> er klor, brom eller jod ved en palladium-katalysert amineringsreaksjon med et amin med formel NHR<8>R<9> som beskrevet av J. P. Wolfe et al ( J. Org. Chem. 2000, 65, 1158). En forbindelse med formel I hvor én eller flere av R<1> til R<4> er NR<8>R<9> og én av R<8> eller R<9> er hydrogen, kan fremstilles fra en forbindelse med formel I hvor én eller flere av R<1> til R<4> er NR<8>R<9> og både R<8> og R<9> er H ved alkylering av nitrogenatomet med et alkyleringsmiddel med formel R<9>Y hvor Y er en utgående gruppe så som en alkyl eller arylsulfonat, klor, brom eller jod. En forbindelse med formel I hvor én eller flere av R<1> til R<4> er NR<8>R<9 >og både R<8> og R<9> er H kan fremstilles fra en forbindelse med formel I hvor én eller flere av R<1> til R<4> er nitro ved en reduksjon, for eksempel en palladium-katalysert reduksjon med hydrogen. En forbindelse med formel I hvor én eller flere av R<1> til R<4> er NR<8>COR<10> kan fremstilles fra en forbindelse med formel I hvor én eller flere av R<1> til R<4> er NHR<8> ved behandling med et acyleringsmiddel så som et C(1-5)Syreklorid eller anhydrid, for eksempel eddiksyreanhydrid, i et løsningsmiddel, for eksempel pyridin.

Behandling av en forbindelse med formel I, hvor A representerer en rest av en 4-7-leddet mettet heterocyklisk ring substituert med 1-3 hydroksygrupper, med en base, så som natriumhydrid, i et løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, med et alkyleringsmiddel med formel C^alkylY hvor Y er definert som ovenfor, gir en forbindelse med formel I hvor A representerer en rest av en 4-7-leddet mettet heterocyklisk ring, eventuelt substituert med 1-3 alkyloksygrupper.

I en forbindelse med formel I hvor A representerer en rest av en 4-7-leddet mettet heterocyklisk ring substituert med 1-3 hydroksygrupper, kan hydroksygruppen(e) substitueres med halogen ved behandling med et halogeneringsreagens så som (dietylamino)svoveltrifluorid (DAST) eller med karbontetrahalogenid-trifenylfosfin-kombinasjonen.

Tilsvarende kan en forbindelse med formel I hvor A representerer en rest av en 4-7-leddet mettet heterocyklisk ring eventuelt substituert med 2 halogen-grupper på samme karbonatom fremstilles fra det tilsvarende okso-derivat ved behandling med et halogeneringsmiddel, så som DAST.

Oksydering av en forbindelse med formel I, hvor A representerer en rest av en 4-7-leddet mettet heterocyklisk ring eventuelt substituert med 1-3 hydroksygrupper, med et oksyderende middel, så som ved Swern-oksydasjon som beskrevet av R. E. Ireland og D. W. Norbeck ( J. Org. Chem. 1985, 50, 2198-2200), gir forbindelser med formel I hvor A representerer en rest av en 4-7-leddet mettet heterocyklisk ring eventuelt substituert med 1-3 oksogrupper.

Benzoksazepin-derivatene med formel I og deres salter inneholder minst ett senter for chiralitet og foreligger derfor som stereoisomerer, omfattende enantiomerer og når det passer, diastereomerene. Foreliggende oppfinnelse omfatter ovennevnte stereoisomerer innenfor sitt omfang og hver av de individuelle R og S enantiomerer av forbindelsene med formel I og deres salter, hovedsakelig fri, dvs. forbundet med mindre enn 5%, fortrinnsvis mindre enn 2 %, spesielt mindre enn 1 % av den andre enantiomer og blandinger av slike enantiomerer i hvilke som helst forhold omfattende de racemiske blandinger inneholdende hovedsakelig like mengder av de to enantiomerer.

Metoder for asymmetrisk syntese hvorved de rene stereoisomerer blir oppnådd, er velkjent på området, f.eks. syntese med chiral induksjon eller ved å starte fra chirale mellomprodukter, enantioselektive enzymatiske omdannelser, separering av stereoisomerer eller enantiomerer ved anvendelse av kromatografi på chirale medier. Slike metoder er for eksempel beskrevet i Chirality in Industry (utgitt av A.N. Collins, G.N. Sheldrake og J. Crosby, 1992; John Wiley). Spesifikke metoder som er anvendelige for stereoselektiv fremstilling av benzoksazepin-derivater ifølge foreliggende oppfinnelse er de som er beskrevet av Schultz, A.G. et al. ( J. Am. Chem Soc. 1988,110, 7828-7841).

Farmasøytisk akseptable salter kan oppnås ved behandling av en fri base av en forbindelse i henhold til formel I med en mineralsyre så som saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre og svovelsyre eller en organisk syre så som for eksempel askorbinsyre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre maleinsyre, malonsyre, fumarsyre, glykolsyre, ravsyre, propionsyre, eddiksyre, metansulfonsyre og lignende.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i usolvatiserte så vel som i solvatiserte former med farmasøytisk akseptable løsningsmidler så som vann, etanol og lignende. Generelt blir de solvaterte former betraktet som ekvivalente med de usolvatiserte former for formålet med foreliggende oppfinnelse.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre farmasøytiske preparater omfattende et benzoksazepin-derivat som har den generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i blanding med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler og eventuelt andre terapeutiske midler. Betegnelsen "akseptable" betyr å være kompatibel med de andre bestanddeler i preparatet og ikke skadelig for mottagerne derav. Preparater omfatter f.eks. de som er egnet for oral, sublingual, subkutan, intravenøs, intramuskulær, lokal eller rektal administrering og lignende, alle i enhetsdoseformer for administrering.

For oral administrering kan den aktive bestanddel presenteres som adskilte enheter, så som tabletter, kapsler, pulvere, granulater, løsninger, suspensjoner og lignende.

For parenteral administrering kan det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse presenteres i enhetsdose- eller multidose-beholdere, f.eks. injeksjonsvæsker i forutbestemte mengder, for eksempel i forseglete medisinglass og ampuller, og kan også lagres i en frysetørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetning av sterile flytende bærer, f.eks. vann, før anvendelse.

Blandet med slike farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler, f.eks. som beskrevet i standardverket, Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science and Practice ofPharmacy (20nde utg., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, se spesielt Del 5: Pharmaceutical Manufacturing), kan det aktive midlet komprimeres til faste doseenheter, så som piller, tabletter eller prosesseres inn i kapsler eller suppositorier. Ved hjelp av farmasøytisk akseptable væsker kan det aktive midlet anvendes som et fluidpreparat, f.eks. som et injeksjonspreparat, i form av en løsning, suspensjon, emulsjon eller som en spray, f.eks. en nesespray.

For fremstilling av faste doseenheter er anvendelse av konvensjonelle additiver så som fyllmidler, fargemidler, polymere bindemidler og lignende påtenkt. Generelt kan hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt additiv som ikke griper inn i funksjonen til de aktive forbindelser anvendes. Egnede bærere hvormed det aktive midlet ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres som faste preparater, omfatter laktose, stivelse, cellulosederivater og lignende eller blandinger derav, anvendt i egnede mengder. For parenteral administrering kan vandige suspensjoner, isotoniske saltvannsløsninger og sterile injiserbare løsninger anvendes, inneholdende farmasøytisk akseptable dispergeringsmidler og/eller fuktemidler, så som propylenglykol eller butylenglykol.

Oppfinnelsen omfatter videre et farmasøytisk preparat som ovenfor beskrevet i kombinasjon med forpakningsmateriale egnet for nevnte preparat, idet nevnte forpakningsmateriale omfatter instruksjoner for anvendelse av preparatet for anvendelsen som er ovenfor beskrevet.

Benzoksazepinene ifølge foreliggende oppfinnelse er AMPA-reseptor-stimulatorer, som kan bestemmes ved en økning i konstant strøm fremkalt ved applikasjon av glutamat i en konvensjonell helcelle "patch damp metode" når et benzoksazepin ifølge foreliggende oppfinnelse foreligger (se Eksempel 30 og Tabell I). Forbindelsene kan anvendes ved behandling av nevrologiske og psykiatriske sykdommer hvor en forbedring av synaptiske responser mediert av AMPA-reseptorer er nødvendig, så som neurodegenerative forstyrrelser, kognitiv- eller hukommelsesdysfunksjon, hukommelses- og læringsforstyrrelser som kan stamme fra aldring, oppmerksomhetsmangel, traume, slag, epilepsi, Alzheimer's sykdom, depresjon, schizofreni, psykotiske forstyrrelser, angst, seksuelle feilfunksjoner, autisme eller en forstyrrelse eller sykdom som er et resultat av neurotiske midler eller stoffmisbruk og alkoholforgiftning.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til mennesker i en dose på 0,001-50 mg pr. kg kroppsvekt, fortrinnsvis i en dose på 0,1-20 mg pr. kg kroppsvekt.

Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende Eksempler.

Eksempel 1.

( F0- 7- fluor- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolor2. 1 - clM . 41benzoksazepin- 5-on

Til en løsning av 2,5-difluorbenzosyre (1,0 g; 6,325 mmol) i dimetylformamid (5 ml) sattes 1,1'-karbonyldiimidazol (1,07 g; 6,64 mmol) og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, fulgt av tilsetning av (R)-(-)-2-pyrrolidinmetanol (0,655 ml; 6,64 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over, hvoretter 60% natriumhydrid i mineralolje (0,507 g; 12,7 mmol) ble forsiktig tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 120 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble forsiktig fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat, og det organiske sjiktet vasket med vann deretter tørket (Na2S04) og inndampet, hvilket ga råproduktet. Utgnidning med eter og filtrering ga tittelforbindelsen (0,29 g).

Sm.p.: 85-86 °C; EIMS: m/z = 222,2 [M+H]<+>

Eksempel 2.

( S)- 7- fluor- 2. 3. 11. 11a- tetrahvdro- 1H. 5H- pyrrolof2. 1- clf1. 41benzoksazepin- 5-on

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge metoden i eksempel 1

ved anvendelse av (S-(+)-2-pyrrolidinmetanol. Sm.p.: 80-82 °C; EIMS: m/z = 222,2 [M+H]<+>

Eksempel 3.

Metoden beskrevet under Eksempel 1 ble videre anvendt for å fremstille de følgende forbindelser: 3A: ( R)- 9- fluor- 2. 3. 11. 11a- tetrahvdro- 1H. 5H- pvrrolor2. 1- cin . 41benzoksazepin-5- on ble fremstilt fra 2,3-difluorbenzosyre og (R)-(-)-2-pyrrolidinmetanol. Sm.p.: 94-95 °C; EIMS: m/z = 222,1 [M+H]<+>

3B: fS)- 9- fluor- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolor2. 1 - ein . 41benzoksazepin-5- on ble fremstilt fra 2,3-difluorbenzosyre og (S)-(+)-2-pyrrolidinmetanol. Sm.p.: 92-93 °C; EIMS: m/z = 222,2 [M+H]<+>

3C:( R)- 8- trifluormetvl- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolor2. 1 - ein . 41benzoksazepin- 5- on ble fremstilt fra 2-fluor-4-trifluormetylbenzosyre og (R)-(-)-2-pyrrolidinmetanol. Sm.p.: 92-94 °C; EIMS: m/z = 272,2 [M+H]<+>

3P:( S)- 8- trifluormetvl- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pvrrolor2. 1-cir 1. 41benzoksazepin- 5- on ble fremstilt fra 2-fluor-4-trifluormetylbenzosyre og (S)-(+)-2-pyrrolidinmetanol. Sm.p. 95-96 °C; EIMS: m/z = 272,1 [M+H]<+ >3E:( R)- 6- fluor- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolor2. 1 - clf1. 41benzoksazepin-5- on ble fremstilt fra 2,6-difluorbenzosyre og (R)-(-)-2-pyrrolidinmetanol, Sm.p. 146-148 °C; EIMS: m/z = 222,2 [M+H]<+>

3F:( S)- 8- klor- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolof2. 1 - ein . 41benzoksazepin-5- on ble fremstilt fra 2,4-diklorrobenzosyre og (S)-(+)-2-pyrrolidinmetanol. Sm.p. 105-106 °C; EIMS: m/z = 238,2 [M+H]<+ >3 G:( S)- 7- klor- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolor2. 1 - clf1. 41benzoksazepin-5- on ble fremstilt fra 2,5-diklorrobenzosyre og (S)-(+)-2-pyrrolidinmetanol. Sm.p. 124-126 °C; EIMS: m/z = 238 [M+H]<+>

3H:( ±)- 3- fluor- 6. 6a. 7. 8. 9. 10- heksahvdro- 12H- pyridor2. 1- clf1. 4lbenzoksazepin-12- on ble fremstilt fra 2,5-difluorbenzosyre og 2-piperidinmetanol og isolert som en gummi. EIMS: m/z = 236 [M+H]<+>

31: ( R)- 7- brom- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolor2. 1- c1f1. 41benzoksazepin-5- on ble fremstilt fra 5-brom-2-klorbenzosyre og (R)-(-)-2-pyrrolidinmetanol. Sm.p. 115-116 °C; EIMS: m/z = 284 [M+H]<+>

3J:( S)- 7- brom- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolor2. 1 - ein . 41benzoksazepin-5- on ble fremstilt fra 5-brom-2-klorbenzosyre og (S)-(+)-2-pyrrolidinmetanol. Sm.p. 115-116 °C; EIMS: m/z = 284 [M+H]<+>

3K: ( R)- 7- nitro- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pvrrolof2. 1- cin . 41benzoksazepin-5- on ble fremstilt fra 5-nitro-2-klorbenzosyre og (R)-(-)-2-pyrrolidinmetanol. Sm.p. 169-170 °C; EIMS: m/z = 249 [M+H]<+>

3L: ( S)- 7- nitro- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolor2. 1 - ein . 41benzoksazepin-5- on ble fremstilt fra 5-nitro-2-klorbenzosyre og (S)-(+)-2-pyrrolidinmetanol.

Sm.p. 170-171 °C; EIMS: m/z = 249 [M+H]<+>

Eksempel 4.

( R)- 8- klor- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pvrrolor2. 1- cin. 4lbenzoksazepin- 5- on

Til en løsning av 2,4-diklorbenzosyre (1,21 g; 6,325 mmol) i dimetylformamid (5 ml ) tilsattes 1,1'-karbonyldiimidazol (1,07 g; 6,64 mmol) og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 1 time før tilsetning av (R)-(-)-2-pyrrolidinmetanol (0,655 ml; 6,64 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over og deretter ble løsningsmidlet fjernet i vakuum og residuet renset ved kromatografi på silika (under eluering med 5% metanol i diklormetan), hvilket ga mellomproduktamidet som ble ikke karakterisert, men tatt direkte til neste trinn. Til en løsning av dette amidet (0,6 g) i dimetylformamid tilsattes cesium karbonat (1,5 g). Blandingen ble oppvarmet ved 150 °C i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og tørket (Na2S04). Avdampning av løsningsmidlet og løsningsmidlet fjernet. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silika (under eluering med 5% metanol i diklormetan). Den resulterende klare oljen krystalliserte ved henstand og ble gnidd ut med heptan. Filtrering ga tittelforbindelsen (0,22 g). Sm.p. 92-94 °C; EIMS: m/z = 238,1 [M+H]<+>

Eksempel 5.

Metoden beskrevet under Eksempel 4 ble videre anvendt for å fremstille: ( S)- 8- fluor- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pvrrolor2. 1 - clfl . 41benzoksazepin- 5-on ble fremstilt fra 2,4-difluorbenzosyre og (S)-(+)-2-pyrrolidinmetanol. Sm.p.

75-76 °C; EIMS: m/z = 222,2 [M+H]<+>

Eksempel 6.

( ±)- 3- trif luormetvl- 6. 6a. 7. 8. 9. 10- heksahvdro- 12H- pyridof2. 1 - ein . 41benzoksazepin- 12- on

Til en løsning av 2-fluor-4-(trifluormetyl)-benzosyre (1,31 g; 6,325 mmol) i dimetylformamid (5 ml) tilsattes 1,1'-karbonyldiimidazol (1,08 g; 6,64 mmol) og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter 2-piperidinmetanol (0,765 g; 6,64 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over og deretter ble cesiumkarbonat (4,12 g) tilsatt og blandingen oppvarmet til 120 °C i 4 timer. Fortynnet med vann ble produktet ekstrahert med etylacetat og vasket med vann. De organiske sjikt ble tørket (Na2S04), og avdampning av løsningsmidlet / vakuum ga råproduktet som krystalliserte fra 5% eter i heptan, hvilket ga tittelforbindelsen (0,83 g). Sm.p.: 103-104 °C; EIMS: m/z = 286 [M+H]<+>

Eksempel 7.

Metoden beskrevet under Eksempel 6 ble videre anvendt for å fremstille de følgende forbindelser: 7A: ( ±)- 4- fluor- 6. 6a. 7. 8. 9. 10- heksahvdro- 12H- pyridof2. 1-clH . 4lbenzoksazepin- 12- on ble fremstilt fra 2,3-difluorbenzosyre og 2-piperidinmetanol som en gummi. EIMS: m/z = 235,8 [M+H]<+>

7B: ( ±)- 3- fluor- 6. 6a. 7. 8. 9. 10- heksahvdro- 12H- pyridor2. 1 - ein . 41benzoksazepin- 12- on ble fremstilt fra 2,4-difluorbenzosyre og 2-piperidinmetanol som en gummi, EIMS: m/z = 236,2 [M+H]<+>

7C: ( ±)- 1 - fluor- 6. 6a. 7. 8. 9. 10- heksahvdro- 12H- pyridor2. 1 - clM . 4lbenzoksazepin- 12- on ble fremstilt fra 2,6-difluorbenzosyre og 2-piperidinmetanol. Sm.p. 133-134 °C; EIMS: m/z = 236,2 [M+H]<+>

Eksempel 8.

( S)- 9- klor- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolor2. 1 - ein . 41benzoksazepin- 5- on

Til en løsning av 3-klor-2-fluorbenzoylklorid (2,2 g; 11,4 mmol) i dimetylformamid (5 ml) tilsattes trietylamin (1,7 ml; 11,7 mmol) og (S)-(+)-2-pyrrolidinmetanol (1,13 ml; 11,4 mmol). Blandingen ble rørt i 1 time og deretter ble cesiumkarbonat (7,4 g; 22,7 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet ved 120 °C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat De organiske faser ble vasket med vann og tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silika (under eluering med 5% metanol i diklormetan. Etter fjerning av løsningsmiddel krystalliserte det rene amidet, og he pta n/e te r ble tilsatt og tittelforbindelsen oppsamlet (0,26

g). Sm.p. 89-90 °C; EIMS: m/z = 238 [M+H]<+>

Eksempel 9.

Metoden beskrevet under Eksempel 8 ble videre anvendt for å fremstille de følgende forbindelser: 9A: ( S)- 6- fluor- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolor2. 1- clM . 41benzoksazepin-5- on ble fremstilt fra 2,6-difluorbenzoylklorid og (S)-(+)-2-pyrrolidinmetanol. Sm.p. 149-150 °C; EIMS: m/z = 222,2 [M+H]<+>

9B: ( S)- 6- klor- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolor2. 1 - clf1. 41benzoksazepin-5- on ble fremstilt fra 2,6-diklorbenzoylklorid og (S)-(+)-2-pyrrolidinmetanol. Sm.p. 113-115 °C; EIMS: m/z = 238,2 [M+H]<+>

9C:( S)- 6- trifluormetvl- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pvrrolor2. 1- cin . 41benz-oksazepine- 5- on ble fremstilt fra 2-fluor-6-trifluormetylbenzoylklorid og (S)-(+)-2-pyrrolidinmetanol. Sm.p. 175-176 °C; EIMS: m/z = 272,2 [M+H]<+ >9D:( S)- 7- trifluormetvl- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolor2. 1 - ein , 41benzoksazepin- 5- on ble fremstilt fra 2-fluor-5-trifluormetylbenzoylklorid og (S)-(+)-2-pyrrolidinmetanol. Sm.p. 120-121 °C; EIMS: m/z = 272,4 [M+H]<+>

Eksempel 10

( S)- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolor2. 1 - c1T5. 1. 41benztiaoksazepin- 5-dioksvd

Til en løsning av 2-fluorbenzensulfonylklorid (1,7 g; 8,8 mmol) i metylenklorid (50 ml) tilsattes trietylamin (1,8 ml; 12,9 mmol) og (S)-(+)-2-pyrrolidinmetanol (1,07 ml; 10,7 mmol). Blandingen ble rørt i 7 timer og deretter fortynnet med metylenklorid og vasket med 2M saltsyre, og det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04). Avdampning av løsningsmidlet ga det rå sulfonamidet som ble tatt opp i 100 ml dimetylformamid, og 1,0 g 60% natriumhydrid i mineralolje ble tilsatt. Blandingen ble rørt natten over og deretter løsningsmidlet avdampet, og vandig opparbeiding fulgt av rensning ved kromatografi på silika (under eluering med etylacetat) ga tittelforbindelsen som en gummi; <1>H NMR (400MHz; CDCI3) 5 1,93-2,00 (m, 3H), 2,20-2,27 (m, 1H), 3,05-3,09 (m, 1H), 3,58-3,63 (m, 1H), 3,94 (dd, 1H), 4,18-4,21 (m, 1H), 4,76 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H); EIMS: m/z = 240 [M+H]<+>

Eksempel 11

( S)- 8- metoksv- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolof2. 1 - clfl . 41benzoksazepin-5- on

En løsning av (S)-8-fluor-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoksazepin-5-on (0,5 g; 2,14 mmol), fremstilt som beskrevet i Eksempel 5A og natriummetoksyd (0,244 g; 4,52 mmol) i dimetylformamid (2 ml) ble oppvarmet ved 110 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat og det organiske sjiktet vasket med vann og deretter tørket (NaaSQ*) og inndampet /' vakuum. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silika (under eluering med 5% metanol i diklormetan), hvilket ga tittelproduktet, sm.p. 104-106 °C; EIMS: m/z = 234 ;[M+H]<+>;Eksempel 12 ;( S)- 8-( 1 - Dvrrolo)- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolof2. 1 cif 1. 41benzoksazepin- 5- on hvdrokloridsalt ;En løsning av (S)-8-fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoksazepin-5-on (0,5 g; 2,14 mmol), fremstilt som beskrevet i Eksempel 5A, i pyrrolidin (1 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat og vasket med vann og deretter tørket (Na2S04) og inndampet / vakuum. Råproduktet ble kromatografert på silika (under eluering med 5% metanol i diklormetan) og deretter krystallisert fra 5% diklormetan i eter. Det rene produkt ble oppløst i diklormetan og omdannet til hydrokloridsaltet med HCI i eter, og deretter ble eter tilsatt for å utfelle tittelproduktet (0,18 g). Sm.p.169-176 °C; EIMS: m/z = 273 [M+H]<+>;Eksempel 13 ;( S)- 7- amino- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolor2. 1 - clM , 41benzoksazepin- 5-on ;En løsning av (S)-7-nitro-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoksazepin-5-on (7,4 g), fremstilt som beskrevet i Eksempel 3L, i etanol (100 ml) og metanol (50 ml) ble hydrogenert over 10% palladium på aktivert karbon under 2 bar hydrogen inntil hydrogenopptaket opphørte. Blandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren og inndampet til tørrhet i vakuum. Råproduktet ble ført gjennom en kort silikakolonne (under eluering med 10% metanol i diklormetan), hvilket ga tittelproduktet (6,1 g). EIMS: m/z = 219[M+H]<+>;Eksempel 14 ;( S)- N-( 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 5- okso- 1 H. 5H- pyrrolor2. 1 - alfl . 41benzoksazepin-7- vl) acetamid ;;En løsning av materialet fra Eksempel 13 (2,29 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,237 ml; 2,5 mmol) i pyridin (5 ml) fikk stå ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen bie fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og deretter tørket (Na2S04) og inndampet /' vakuum. Råproduktet ble krystallisert fra 5% diklormetan i heptan, hvilket ga tittelproduktet (140 mg). Sm.p. 185-187 °C; EIMS: m/z = 261 [M+H]<+>;Eksempel 15 ;( S)- 7-( piperidinokarbonvl)- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolor2. 1 - ein . 41-benzoksazepin- 5- on ;;En løsning av (S)-7-brom-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1 - c][1,4]benzoksazepin-5-on (0,56 g; 2 mmol), fremstilt som beskrevet i Eksempel 3Jj sammen med piperidin (2 ml) og diklorbis(trifenylfosfin)palladium (II) (63 mg) ble oppvarmet ved 110 °C under en atmosfære av karbonmonoksyd natten over. Inndampning, fordeling av resten mellom vann og diklormetan og inndampning av det organiske sjiktet fulgt av kromatografisk rensing under eluering med 5% metanol i diklormetan og krystallisasjon fra etylactetat/petroleter ga 400 mg av tittelproduktet. Sm.p. ;140-140,5 °C; EIMS: m/z = 315 [M+H]<+>;Eksempel 16 ;Metoden beskrevet under Eksempel 15 ble videre anvendt for å fremstille de følgende forbindelser: 16 A: ( S)- 7-( morfolinokarbonvn- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolof2. 1-clM . 41benzoksazepin- 5- on ;Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av morfolin istedenfor piperidin som reaktanten. Sm.p. 158-161 °C; EIMS: m/z = 317 [M+H]<+>;16B: ( S)- 7-( N- etvlpiperazinokarbonvl)- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H-pvrrolor2. 1- cin . 41benzoksazepin- 5- on hvdrokloridsalt ;Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av N-etylpiperazin istedenfor piperidin som reaktant og isolert som hydrokloridsaltet ved krystallisasjon fra aceton-eter. Sm.p. >200 °C; EIMS: m/z = 344 [M+H]<+>;Eksempel 17. ;17A: ( S)- 7-( aminokarbonvl)- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolor2. 1 - cif 1. 41-benzoksazepine- 5- on ;Til en løsning av (S)-7-brom-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1 - c][1,4]benzoksazepin-5-on (5 g; 17,76 mmol), fremstilt som beskrevet i Eksempel 3J, i dimetylsulfoksyd (80 ml) tilsattes palladiumacetat (225 mg; 1 mmol), 1,3-bis(difenylfosfino)propan (413 mg; 1 mmol), trietylamin (5 ml; 36 mmol) og metanol (4 ml). Etter røring under argon inntil alle faste stoffer var oppløst ble reaksjonskaret spylt mange ganger med karbonmonoksyd og plassert under en atmosfære av karbonmonoksyd (ballong). Blandingen ble deretter oppvarmet til 100 °C og rørt natten over. Ytterligere porsjoner av palladiumacetat (0,50 mmol) og 1,3-bis(difenylfosfino)propan (0,50 mmol) ble tilsatt og blandingen rørt ved 100 °C i ytterligere 6 timer. Etter avkjøling ble vann (200 ml) tilsatt, og den vandige løsningen ble ekstrahert med tre 75 ml porsjoner av etylacetat. De samlede ekstrakter ble tørket (Na2S04) og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Den resulterende brune oljen ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med etylacetat. Ytterligere rensing ved omkrystallisering fra dietyleter ga metyl-(S)-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1 -c][1,4]benzoksazepin-5-on-7-karboksylat (3,13 g) som et hvitt, krystallinsk fast stoff. ;Til en løsning av denne metylesteren (2,54 g; 9,73 mmol) i metanol (40 ml) tilsattes 4M natriumhydroksyd (12 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Metanolen ble inndampet under redusert trykk, og den vandige løsningen ble surgjort med vandig 1M HCI. Det resulterende utfelte stoffet ble filtrert fra og tørket under vakuum, hvilket ga (S)-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoksazepin-5-on-7-karboksylsyre (2,39 g) som et gråhvitt, fast stoff. ;En løsning av karboksylsyrederivatet ovenfor (2,38 g; 9,64 mmol) i tionylklorid (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Overskudd av tionylklorid ble fordampet under redusert trykk, hvilket ga (S)-2,3,11,11a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1 -c][1,4]benzoksazepin-5-on-7-karboksylsyreklorid (2,56 g) som et blekgult, fast stoff. ;En løsning av syrekloridet (1,02 g; 3,85 mmol) i diklormetan (8 ml) ble satt til en omrørt løsning av 38% vandig ammoniakk (5 ml). Etter røring i 20 min ble diklormetanet fjernet under redusert trykk. Det hvite presipitatet som var dannet ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (886 mg) som et hvitt, fast stoff. Sm.p. 287-290°C; EIMS: m/z = 247,4 [M+H]<+>;17B: ( R)- 7-( aminokarbonvl)- 2. 3. 11, 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolof2. 1 - ein . 41benzoksazepin- 5- on ble oppnådd ved å følge metoden i eksempel 18A ;ved å starte fra materialet fremstilt i Eksempel 31. Sm.p. 290-295°C EIMS: m/z = 247,2 [M+H]<+>;Eksempel 18. ;( R)- 7- fMetvlaminokarbonvn- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pvrrolor2, 1- cin . 41-benzoksazepin- 5- on ;En løsning av (R)-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoksazepin-5-on-7-karboksylsyreklorid (0,330 g; 1,24 mmol), fremstilt som beskrevet i Eksempel 17A. ved å starte fra materialet beskrevet i Eksempel 31, i diklormetan (3 ml) ble tilsatt dråpevis til en om rørt 10% løsning av metylamin i tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i ytterligere 1 time og deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i diklormetan (20 ml) og vasket med 0,5M HCI (2 x 20 ml). Diklormetansjiktet ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Omkrystallisering av råproduktet fra etylacetat/dietyleter ga tittelforbindelsen (0,262 g) som et hvitt, fast stoff. Sm.p. 186-189 °C; EIMS: m/z = 261,0 [M+H]<+>;Eksempel 19. ;( R)- 7- cvano- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolor2. 1 - clf1. 41benzoksazepin- 5-on ;Til en omrørt løsning av materialet fremstilt i Eksempel 17B (1,57 mmol) i dimetylformamid (5 ml) under en nitrogen-atmosfære tilsattes fosforoksyklorid (731 7,85 mmol). Blandingen ble rørt i 0,5 timer ved 80 °C. Etter avkjøling ble vann (20 ml) tilsatt og etter røring ble et hvitt presipitat dannet. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (261 mg). Sm.p. 164-165 °C; EIMS: m/z = 229,0 [M+H]<+>;Eksempel .20. ;20A: ( 11 R . 11aS)- 11- etvl- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pvrrolor2. 1 - ein , 41benzoksazepin- 5- on ;Til 2-klorbenzosyre (10 g; 63,9 mmol) i dimetylformamid (100 ml) under nitrogen tilsattes karbonyldiimidazol (10,9 g; 67,1 mmol), og løsningen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. (S)-(+)-2-pyrrolidinmetanol (7,56 ml, 76,6 mmol) ble tilsatt og blandingen rørt ved 40 °C i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet renset ved kromatografi på silika (under eluering med 50% til 75% etylacetat i heptan), hvilket ga (S)-1-(2-klorbenzoyl)-2-pyrrolidinmetanol (10,2 g), som ble anvendt direkte i neste trinn. ;Tetrahydrofuran (24 ml) ble avkjølt til -60°C med røring, og oksalylklorid (1,15 ml, 13,2 mmol) ble tilsatt. Dimetylsulfoksyd (0,98 ml, 13,8 mmol) ble deretter tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt i 20 minutter, deretter ble en løsning av 1-(2-klorbenzoyl)-2-pyrrolidinmetanol (3,0 g, 12,5 mmol) i tetrahydrofuran (24 ml) tilsatt dråpevis over 15 minutter. Etter ytterligere 15 minutter ble blandingen behandlet med trietylamin (7,0 ml, 50,1 mmol). Blandingen ble oppvarmet kort til 0°C før ny avkjøling til -78°C. Etylmagnesiumbromid (3,0 M i dietyleter; 16,7 ml, 50,1 mmol) ble satt dråpevis til den kraftig om rørte reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til -40°C i 1 time, på nytt avkjølt til -78°C og deretter forsiktig behandlet med etanol (5 ml) fulgt av mettet ammoniumklorid-løsning. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter ekstrahert med etylacetat ( ca. 150 ml). Det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga rå (2S, aflS)-1-(2-klorbenzoyl)-a-etyl-2-pyrrolidinmetanol som en blanding av diastereoisomerer. Råproduktet ble oppløst i dimetylformamid (100 ml) under nitrogen. Natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje; 1,0 g, 25,0 mmol) ble tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter oppvarmet til 120°C i 5 timer, hvoretter temperaturen ble redusert til 80°C i ytterligere 16 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble deretter behandlet med metanol (10 ml) og rørt i 10 minutter. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i vann (50 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml), hvilket ga produktet som en rå blanding av diastereoisomerer (forhold ca. 30:70). Flashkromatografi på silika (under eluering med 0% til 80% etylacetat i heptan) ga tittelforbindelsen (80 mg) som en fargeløs olje; <1>H NMR (400MHz; CDCI3) 5 4,24 (1H, dt, J 10,5, 2,3 Hz, 11 -H); EIMS: m/z = 232 [M+H]<+>;20B: ( 11S. 11 aS)- 11 - etvl- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolof2. 1 - ein . 41benzoksazepin- 5- on ;Videre eluering av blandingen fremstilt i Eksempel 20A ga tittelforbindelsen som ble omkrystallisert fra etylacetat/heptan, hvilket ga et hvitt krystallinsk produkt. Sm.p. 118-119 °C; <1>H NMR (400MHz; CDCI3) 5 4,04 (1H, td, J9,8, 2,5Hz, 11-H); EIMS: m/z = 232 [M+H]<+>. ;Eksempel 21. ;21 A: ( 6flS. 6aS/ 7)- 2- brom- 6- metvl- 6. 6a. 7. 8. 9. 10- heksahvdro- 12H- pyridor2. 1 - ein . 41- benzoksazepin- 12- on ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge metoden i eksempel 20A. ved anvendelse av 5-brom-2-klorbenzosyre, (flS)-2-piperidinmetanol og metylmagnesiumbromid. M. p. 105-106°C; EIMS: m/z = 312 [M+H]<+>;21B: ( 6ffS. 6alfS)- 2- brom- 6- metvl- 6. 6a. 7. 8. 9. 10- heksahvdro- 12H- pvridor2. 1-cin . 41benzoksazepin- 12- on ;Denne enantiomeren ble oppnådd etter ytterligere eluering av blandingen oppnådd fra Eksempel 21A ga tittel<p>roduktet. M. p. 105-107 °C; EIMS: m/z = 312[M+H]<+>. ;Eksempel 22. 6. 6a- dihvdro- 12H- Morfolinor3. 4- cin . 4lbenzoksazepin- 12- on ;En løsning av morfolin-3-karboksylsyre (4,035 g; 30,8 mmol) i etanol (250 ml) ble mettet med gassformig HCI og deretter rørt i en uke. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet tatt opp i vann og gjort basisk (pH -10) med natriumhydrogenkarbonat og natriumkarbonat. Blandingen ble deretter ekstrahert med diklormetan (7x), de samlede ekstrakter tørket (Na2S04) og løsningsmidlet inndampet, hvilket ga etylmorfolin-3-karboksylat (746 mg). EIMS: m/z = 160,4 [M+H]<+>. Dette esterderivatet og litium-aluminiumhydrid (1 M i THF, 9,4 ml, 9,4 mmol) ble forsiktig slått sammen under en nitrogen-atmosfære og ble etter tilsetning oppvarmet til tilbakeløp. Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og forsiktig behandlet ved anvendelse av dråpevis vanntilsetning under isavkjøling, deretter filtrert og vasket med diklormetan. Løsningsmidlet ble avdampet, hvilket ga 3-(hydroksymetyl)morfolin (409 mg). EIMS: m/z = 118,2 (M+H)<+>. ;Til en løsning av 3-(hydroksymetyl)morfolin (345 mg; 2,95 mmol) i diklormetan (10 ml) tilsattes forsiktig 2-fluorbenzoylklorid (0,35 ml; 2,95 mmol) og trietylamin (0,62 ml; 4,42 mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt i 0,5 timer. Produktet ble kombinert med 4 N NaOH (10 ml) for å hydrolysere enhver ester og det organiske sjiktet ekstrahert (diklormetan, 3 x). De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2S04) og løsningsmidlet fordampet, hvilket ga en olje som ble renset ved flashkolonnekromatografi på silika (gradienteluering, diklormetan-metanol 1:0 til 9:1), hvilket ga 4-(2-fluorbenzoyl)-3-(hydroksymetyl)morfolin (165 mg; o,69 mmol), EIMS: m/z = 240,2 (M+H)<+.>Dette produktet og cesiumkarbonat (0,544 g) ble oppvarmet til 120 °C i dimetylformamid (10 ml) løsning under nitrogen i 4 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet tatt opp i vann og ekstrahert med diklormetan (3 x). De samlede diklormetan-ekstrakter ble tørket (Na2S04) og løsningsmidlet fordampet, hvilket ga et rått fast stoff som ble renset ved flashkolonnekromatografi på silika under eluering med eter, hvilket ga tittelforbindelsen (77 mg). ;Sm.p. 105-107 °C; EIMS: m/z = 220,2 (M+H)<+>. ;Eksempel 23. ;( S)- 1. 2. 10. 10a- tetrahvdroazetidinvir2. 1 - ein . 41benzoksazepin- 4- on ;N-metylmorfolin (1,35 ml, 12 mmol) ble satt til en omrørt løsning av (S)-azetidin-2-karboksylsyre (1,08 g; 10 mmol) og di-fe/f-butyl-dikarbonat (3,03 g; 14 mmol) i 1,4-dioksan: vann (1:1, 30 ml) avkjølt til 0 °C. Systemet ble rørt i 18 timer idet temperaturen fikk stige langsomt til romtemperatur. Mettet natriumbikarbonat-løsning (15 ml) avkjølt til 5°C ble tilsatt, og systemet ble vasket med etylacetat (3 x 75 ml). Den vandige fasen ble deretter surgjort til pH 3 ved tilsetning av kaliumhydrogensulfat. Den vandige fasen ble deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml), disse organiske sjikt ble samlet, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmiddel fjernet /' vakuum, hvilket ga produktet (S)-N-fe/f-butoksykarbonyl-azetidin-2-karboksylsyre (2,15 g) som en viskøs olje. EIMS: m/z = 201 (M+H)<+>. Boran-THF-kompleks (1M sol, 35 ml, 35 mmol) ble langsomt satt til en omrørt løsning av karboksylsyren ovenfor i tørt tetrahydrofuran avkjølt til <5°C under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer, idet temperaturen fikk langsomt stige til romtemperatur. 10% vandig kaliumhydrogensulfat (10 ml) ble deretter tilsatt dråpevis. Flyktige komponenter ble fordampet / vakuum, og den gjenværende oppslemning ble ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml). Den samlede organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmiddel fjernet / vakuum, hvilket ga produktet (S)-N-fert-butoksykarbonyl-2-hydroksymetylazetidin som en viskøs olje (1,48 g, 74%), m/ z [M+Na]+ 210. ;Trifluoreddiksyre (5 ml) i diklormetan (5 ml) ble satt til en omrørt løsning av (S)-N-fe/f-butoksykarbonyl-azetidin-2-ylmetanol (1,17 g, 6,25 mmol) i diklormetan (8 ml) avkjølt til ~5°C under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer idet temperaturen fikk stige langsomt til romtemperatur. Løsningsmiddel og overskudd av syre ble fjernet /' vakuum, hvilket ga produktet (S)-2-hydroksymetylazetidin-trifluoracetatsalt som en viskøs olje (1,26 g). Trietylamin (0,61 ml, 4,38 mmol) ble langsomt satt til en løsning av 0,19 g (S)-2-hydroksymetylazetidin-trifluoracetatsalt (0,94 mmol) og 2-fluorbenzoylklorid (0,16 ml, 1,30 mmol) i diklormetan (8 ml) avkjølt til ~5 °C og under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer idet temperaturen fikk stige langsomt til romtemperatur. Vann (15 ml) og diklormetan (20 ml) ble tilsatt og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble vasket med mer diklormetan (20 ml), og de samlede organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet fjernet / vakuum. Det rå residuet ble renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat:petroleter (40/60) 1:1 som elueringsmiddel, hvilket ga (S)-N-(2-fluorbenzoyl)-2-hydroksymetylazetidin (0,15 g; 0,72 mmol) som en viskøs olje, EIMS: m/z = 192 [(M+H)-H20]<+>;Råproduktet ble oppløst i tørt dimetylformamid (5 ml), og vannfritt cesiumkarbonat (0,28 g, 0,87 mmol) ble satt til den om rørte løsningen. Temperaturen ble øket til 110 °C, og reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer. Etter avkjøling ble dimetylformamid fjernet /' vakuum. Residuet ble deretter tatt opp i vann (20 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 25 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmiddel fjernet / vakuum. Det rå residuet ble renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat: petrolete r (40/60) 4:1, som elueringsmiddel, hvilket ga tittelproduktet (50 mg) som et hvitt, fast stoff. M. p. 148-149 °C; <1>H NMR (400MHz; CDCI3) 82,11-2,17 (m, 2H), 2,54-2,58 (m, 2H), 4,07-4,16 (m, 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,28-4,32 (m, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,65-4,79 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,38 (ddd, 1H), 8,11 (dd, 1H); EIMS: m/z = 190 [M+H]<+>;Eksempel 24. ;2, 11, 11a- trihvdro- 3. 3- dimetvloksazolidinvlf2. 1- cin , 41- benzoksazepin- 5- on ;;2-amino-2-metyl-1-propanol (9,54 ml, 0,10 mol) ble satt til en omrørt løsning av etylglyoksylat (50% løsn. i toluen, 21 ml, 0,10 mol) i diklormetan (100 ml) i nærvær av 4Å molekylsikter. Reaksjonsblandingen ble rørt under nitrogen i 16 timer, hvoretter systemet ble filtrert gjennom Dicalite<®> og vasket med mer diklormetan. Avdampning av løsningsmidlet / vakuum ga (1,1-dimetyl-2-hydroksy-etylimino)-eddiksyre-etylester (17,0 g) som en olje (EIMS: m/z = 174 [M+H]<+>). 2-fluorbenzoylklorid (0,60 ml, 5,00 mmol) og deretter pyridin (0,96 ml, 12,0 mmol) ble satt til en omrørt løsning av den ovenfor beskrevne etylesteren (0,87 g, 5,00 mmol) i diklormetan (8 ml) avkjølt til ~5 °C og under nitrogen. Etter 1,5 timer ble vann (20 ml) tilsatt, sjiktene separert og den vandige fasen vasket med mer diklormetan (30 ml). Den samlede organiske fase ble deretter vasket med 1N saltsyre (25 ml) før den ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmiddel fjernet / vakuum. Det rå residuet ble renset ved kromatografi på silika ved anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel, hvilket ga 3-(2-fluorbenzoyl)-4,4-dimetyl-oksazolidin-2-karboksylsyre-etylester (0,64 g) som en olje, EIMS: m/z = 296 [M+H]<+>;Overskudd av litiumborhydrid ble satt til en omrørt løsning av 3-(2-fluorbenzoyl)-4,4-dimetyl-oksazolidin-2-karboksylsyre-etylester (0,47 g; 1,58 mmol) i tørr dietyleter (5 ml). Tørt toluen (8 ml) ble deretter tilsatt, og systemet ble oppvarmet til 100 °C. Etter 2 timer ble dietyleteren avdestillert som beskrevet av H. C. Brown et al ( J. Org. Chem., 1982, 47(24), 4702). Etter 6 timer oppvarming fikk systemet avkjøles, og deretter ble toluenet fjernet /' vakuum. Vandig syre (5N HCI:H20= 1:3 volum/volum; 8 ml) ble deretter tilsatt, og systemet ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Kaliumkarbonat ble deretter tilsatt for å mette den vandige løsningen som deretter ble ekstrahert med dietyleter (2 x 25 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmiddel fjernet / vakuum. Det rå residuet ble renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan:metanol 19:1 som elueringsmiddel. Dette ga (±)-3-(2-fluorbenzoyl)-4,4-dimetyl-2-hydroksymetyl-oksazolidin (0,30 g) som en viskøs olje, EIMS: m/z = 254 [M+H]<+>;Cesiumkarbonat (0,60 g, 1,85 mmol) ble satt til en omrørt løsning av det ovenfor beskrevne oksazolidin (0,31 g, 1,23 mmol) i tørt dimetylformamid (5 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 130 °C og rørt i 18 timer. Etter avkjøling ble dimetylformamid fjernet i vakuum, vann (10 ml) ble tilsatt til residuet, som deretter ble ekstrahert med diklormetan (3 x 30 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmiddel fjernet / vakuum. Det rå residuet ble renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av petroleter (40/60): etylacetat 4:1 (volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket ga tittelproduktet (0,23 g) som et hvitt voksaktig fast stoff. ;Sm.p. 65,5-66,5°C °C; <1>H NMR (400MHz; CDCI3) 8 1,59 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,76 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,02 (dd, 1H), 4,54 (dd, 1H), 5,18 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,08 (ddd, 1H), 7,36 (ddd, 1H), 8,06 (dd, 1H); EIMS: m/z = 234 [M+H]<+>;Eksempel 25. ;( 2R. 11aS)- 2- hvdroksv- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pyrrolor2. 1-clM . 41benzoksazepin- 5- on ;;Til en omrørt oppslemning av (3R, 5,S)-3-hydroksy-5-hydroksymetylpyrrolidin (3,67 g; 23,9 mmol) (M. W. Reed et al, J. Med. Chem., 1995, 38, 4587-4596) og diisopropyletylamin (9,3 ml; 52,58 mmol) i vannfritt diklormetan (30 ml) under en nitrogen-atmosfære sattes dråpevis 2-fluorbenzoylklorid (3,8 g; 23,9 mmol) mens temperaturen ble holdt under 25 °C ved hjelp av et isbad. Blandingen ble rørt ved romtemperatur natten over og deretter inndampet under redusert trykk.Den resulterende blanding ble tatt opp i etylacetat (100 ml), vasket med vann (2 x 50 ml) og tørket (Na2S04). Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet renset ved flashkromatografi under eluering med 1:9 metanol i diklormetan, hvilket ga mellomproduktamidet (5,2 g) som en fargeløs olje, EIMS: m/z = 240,2 [M+H]<+>. Dette amidet (21,76 mmol) ble oppslemmet i dimetylformamid (70 ml), og cesiumkarbonat (8,5 g; 26,1 mmol) ble tilsatt, og suspensjonen ble rørt under en nitrogen-atmosfære ved 110 °C i 16 timer. Blandingen ble deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble deretter tatt opp i 100 ml etylacetat. Løsningen ble vasket med vann (80 ml) og vannsjiktet deretter ekstrahert på nytt med ytterligere etylacetat (100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble deretter vasket med saltvann (2 x 50 ml) og tørket (Na2S04). Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ytterligere renset ved flashkromatografi under eluering med 7% MeOH i metylenklorid, hvilket ga tittelforbindelsen (2,2 g) som et hvitt, krystallinsk fast stoff. <1>H NMR (400MHz; CDCI3) 8 2,75 til 2,87 (m, 1H), 2,02 (d, 1H), 2,2 til 2,30 (m, 1H), 3,857 (d, 2H), 4,03 til 4,07 (m, 1H), 4,24 (q, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,55 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 8,109 (t, 1H); EIMS: m/z = 220,2 [M+H]<+>;Eksempel 26. ;f2S. 11aS)- 2- fluor- 2. 3. 11. 11a- tetrahvdro- 1H. 5H- pyrrolor2. 1-clM . 41benzoksazepin- 5- on ;;En løsning av materialet fremstilt i Eksempel 25 (200 mg; 0,91 mmol) i tørt etylacetat (10 ml) ble avkjølt til -50 °C og (dietylamino)svoveltrifluorid (191 mg; 1,19 mmol) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende løsning ble rørt ved ;-50°C i 1 time og fikk deretter langsomt oppvarmes til romtemperatur over et tidsrom på 3 timer. Blandingen ble deretter hellet i en mettet vandig NaHC03 løsning (50 ml) og ytterligere etylacetat (50 ml) tilsatt. Etter grundig blanding ble det organiske sjiktet skilt fra, vasket sekvensielt med vann (50 ml) og saltvann (50 ml) og tørket (Na2S04). Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble renset ved flashkromatografi, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult krystallinsk fast stoff (60 mg). <1>H NMR ;(CDCI3) 5 2,13 til 2,48 (m, 2H), 3,79 (qd, 1H), 4,09 (t, 1H), 4,25 til 4,35 (m, 2H), 4,43-4,49 (m, 1H), 5,333 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H); EIMS: m/z = 222,2 [M+H]<+>;Eksempel 27. ;( S)- 2- Okso- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pvrrolor2. 1 - ein . 41benzoksazepin- 5-on ;;Til en omrørt løsning av oksalylklorid (0,52 ml; 5,94 mmol) i tørt diklormetan (15 ml) avkjølt til -78°C tilsattes en løsning av dimetylsulfoksyd (0,81 ml, 11,42 mmol) i tørt diklormetan (2 ml). Røring fortsatte i 10 minutter fulgt av dråpevis tilsetning av en løsning av materialet (1 g) fremstilt i Eksempel 25 (4,57 mmol) i tørt diklormetan (10 ml). Blandingen ble rørt i ytterligere 15 minutter og deretter ble trietylamin (3,8 ml; 27,3 mmol) tilsatt. Etter røring ved -78 °C i ytterligere 10 minutter fikk blandingen oppvarmes til 0 °C før etylacetat (50 ml) og vann (50 ml) ble tilsatt. Etter grundig blanding ble det organiske sjiktet skilt fra, vasket sekvensielt med 1M HCI (50 ml) og saltvann (50 ml) og tørket (Na2S04). Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset ved flashkromatografi under eluering med 3% MeOH i metylenklorid, hvilket ga tittelproduktet (220 mg) som ble omkrystallisert én gang fra minimum varmt etylacetat, <1>H NMR (CDCI3) 5 2,41 (dd, 1H), 2,87-2,93 (m, 1H), 4,15-4,33 (m, 3H), 4,45-4,49 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,44 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H); EIMS: m/z = 218,4 [M+H]<+>;Eksempel 28. ;( 2S)- 2. 2- dif luor- 2. 3. 11. 11 a- tetrahvdro- 1 H. 5H- pvrrolor2. 1 - ein . 41benzoksazepin- 5- on ;;Til en løsning av materialet fremstilt i Eksempel 27 i metylenklorid (5 ml) tilsattes dietylaminosvoveltrifluorid ((245 mg; 1,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 dager ved romtemperatur og deretter behandlet ved tilsetning av is og vasket med vann (10 ml) og mettet natriumbikarbonat-løsning (10 ml) og tørket (Na2S04). Inndampning og rensing ved flashkromatografi under eluering med 19:1 metylenklorid-eter ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (63 mg). Sm.p. 116-5-119,5 °C; EIMS: m/z = 240,0 [M+H]<+>;Eksempel 29: " Patch Clamp" helcelle- elektrofvsiologi. ;A: Cellekultur. ;Hippocampal neuroner ble fremstilt fra embryoniske eller 1-3 dager gamle Sprague-Dawley-rotter som ble halshugget og hodene umiddelbart plassert i iskald HBS (HEPES bufferløsning: 130 mM NaCI, 5,4 mM KCI, 10 mM HEPES, 1,0 mM MgCI2, 1,8 CaCI2, 25 mM glukose, regulert til pH 7,4). Den hele hjernen ble tatt ut og plassert på for-sterilisert filterpapir, vætet i HBS og cerebellum ble fjernet. Hjernen ble hakket og en enzymløsning (0,5 mg/ml protease X og 0,5 mg/ml protease i HBS) ble tilsatt og fikk deretter stå i 40 minutter ved romtemperatur for nedbrytning før utgnidning. Celler ble gjenoppslemmet og deretter tellet, hvilket ga en sluttkonsentrasjon på 1,5x10<6 >pr. ml. Celler ble alikvotert på poly-D-lysin- og Matrigel<®->behandlete coverslips og fikk inkubere ved 37 °C i 1-2 timer. Da inkubering var fullstendig, ble 1 ml vekstmedium satt til hver brønn inneholdende et coverslip, og cellene ble returnert til inkubatoren. Etter 3-5 dager ble mitose-inhibitoren cytosin-arabinosid (5 u.M) tilsatt og cellene returnert til inkubatoren inntil behov. ;B: " Patch clamp"- reaistrerinq. ;Helcellekonfigurasjonen til "patch clamp"-teknikken (Hamill et al., Pflugers Aren. 1981, 39, 85-100) ble anvendt for å måle glutamat-fremkalte strømmer fra postnatale hippocampale neuroner holdt i kultur i 4-7 dager. Et glass-coverslip inneholdende kulturen ble overført til registreringskammeret (Warner Instrument Corp., Hamden, CT) montert på trinnet til et invertert mikroskop (Nikon, Kingston, UK). Registreringskammeret inneholdt 1-2 ml ekstracellulær løsning (145 mM NaCI, 5,4 mM KCI, 10 mM HEPES, 0,8 mM MgCI2, 1,8 CaCI2, 10 mM glukose og 30 mM sukrose, regulert til pH 7,4 med 1M NaOH) og ble konstant perfusert med en hastighet på 1 ml/min. Registreringer ble utført ved romtemperatur (20-22 °C) under anvendelse av en Axopatch 200B amplifier (Axon Instrumenter Ltd., Foster City, CA). Data-akvisisjon og analyse ble utført ved anvendelse av Signal programvare (Cambridge elektronic Design Ltd., Cambridge, UK). Pipetter ble fremstilt fra GC120F-10 glass (Harvard Apparat, Edenbridge UK) ved anvendelse av en modell P-87 elektrode-puller (Sutter Instruments Co., Novarto, CA). "Patch"-elektrodene hadde typisk motstander på mellom 3-5 M£2 når de var fylt med intracellulær løsning (140 mM kaliumglukonat, 20 mM HEPES, 1,1 mM EGTA, 5 mM fosfokreatin, 3 mM ATP, 0,3 mM GTP, 0,1 mM CaCI2, 5 mM MgCI2, regulert til pH 7,4 med 1M KOH). ;Celler ble spennings-"clamped" på et holder-potensiale på -60 mV og glutamat (0,5 mM) ble applisert ved anvendelse av en 12 kanalers halv-rask medikamentapplikasjonsanordning (DAD-12. Digitimer Ltd., Welwyn Garden City, UK). Agonisten glutamat ble applisert i 1 s hvert 30 s. Responsen "løp-ned" ikke over tid ved anvendelse av helcellekonfigurasjonen. Mellom applikasjoner strømmet saltvann for å klare et hvert dødt volum i systemet. For hver applikasjon ble konstant-strømmer plottet fra forskjellen i grunnlinje og konstant-strøm og tatt gjennomsnitt av over 300 ms. ;To løsninger av forbindelsen i ekstracellulær løsning ble tillaget, én med ;glutamat og én uten. Forskriften var: 10 sekunders applikasjon av forbindelse, 1 second applikasjon av forbindelse + glutamat og deretter 10 sekunders vask med saltvann, deretter en 10 sekunders forsinkelse. Når forbindelsen ikke var oppløselig, ble 0,5% DMSO anvendt som et co-løsningsmiddel. Resultater er oppført i Tabell I som prosentdel økning i konstant-strøm ved 10 u.M konsentrasjon på forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse i ekstracellulær løsning. ;Eksempel 30. ;Differensial forsterkning av lave grader av respons. 72 sekunder ( DRL72) ;Rotter blir fortrenet i et standard operant-kammer for å utføre en DRL72 prosedyre i henhold til Andrews et al (Andrews JS, Jansen JHM, Linders S, Princen A, Drinkenburg WHIM, Coenders CJH og Vossen JHM ;(1994). Effects of imipramine and mirtazapine on operant performance in rats. Drug Development Research, 32:58-66). Test-sesjonen varer i 60 minutter uten noen grense for antallet forsøk. Hvert forsøk begynner med stimulus-lys på over det aktive håndtak. En respons på håndtaket resulterer bare i senkning av en pellet hvis 72 sekunder har gått. En respons på håndtaket før 72 sekunder har gått setter timeren tilbake og blir ikke belønnet. Antallet pellets høstet og antallet håndtakpressinger blir registrert og anvendt for å beregne en effektivitetskarakter. Testforbindelser blir administrert via intraperitoneal vei 30 minutter før starten av testsesjonen. Antidepressiva øker antallet pellets høstet og reduserer antallet håndtakpressinger (Andrews et al, 1994). (S)-9-fluor-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1 -c][1,4]benzoksazepin-5-on (Eksempel 3B) viste en antidepressant-liknende profil. ;Eksempel 31. ;Hemning av amfetamin- fremkalt hyperlocomosion. ;Mus ble injisert sc med medikament eller konstituentkontroll. 30 minutter senere ble mus injisert sc med 1,5 mg/kg d-amfetaminsulfat eller saltvann og umiddelbart plassert i infrarøde locomotorbokser hvor locomotorisk aktivitet (lengevarende strålebrudd av to nabostråler) og stereotyp adferd (repetitive kort-varige strålebrudd) ble målt i et tidsrom på 60 minutter. Forsøket ble analysert ved anvendelse av en 3-Way ANOVA med eksperimentell sesjon, infrarøde locomotorbokser og behandling som faktorer, og i tilfellet av behandling, ble betydelige effekter fulgt opp ved anvendelse av en Tukey (HSD) test. (S)-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzoksazepin-5-on og (R)-9-fluor-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoksazepin-5-on (Eksempel 3A) viste antipsychotisk liknende aktivitet som ble vist ved hemmet amfetamin-fremkalt hyperlocomosjon. ;<*>: denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet av Schultz, A.G. et al (J. Am. Chem Soc. 1988, 110, 7828-7841) som anvender navngiving: (3aS)-2,3,3a,4-tetrahydro-1 H,1 H-pyrrolo[2,1 -c]benzoksazepin-10-on.

Claims (9)

1. Benzoksazepin-derivat med den generelle formel I hvor X representerer CO eller S02; R<1>, R2, R3 og R<4> uavhengig er valgt fra H, (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkyloksy, (Ci-4)alkyloksy(Ci-4)alkyl, CF3, halogen, nitro, cyano, NR8R<9>, N<R8>COR<10> og CONR<8>R<9>; R<5>, R6 og R7 uavhengig er H eller (Ci-4)alkyl; R<8> og R<9> uavhengig er H eller (Ci-4)alkyl; eller R<8> og R<9> danner sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk ring, eventuelt inneholdende et ytterligere heteroatom valgt fra O, Seller NR<11>; R1<0> er (Ci.4)alkyl; R1<1> er (d.4)alkyl A representerer resten av en 4-7-leddet mettet heterocyklisk ring, eventuelt inneholdende et oksygenatom, idet ringen eventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt fra (Ci-4)alkyl, (C-i-4)alkyloksy, hydroksy, halogen og okso; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; med det forbehold at forbindelsene med formel I hvor X er CO; hver av R<1->R<7>er H og A representerer (CH2)3 eller (CH2)4; forbindelsen med formel I hvor X er CO; R<1> er H; R2 er metyl; hver av R<3->R<7 >er H; og A representerer (CH2)3; forbindelsen med formel I hvor X er CO; R<1> og R<2> er H; R3 er metyl; hver av R4-R7 er H; og A representerer (CH2)3; forbindelsen med formel I hvor X er CO; hver av R<1->R<3>er H; R<4> er metyl; hver av R<5->R<7>er H; og A representerer (CH2)3; og forbindelsen med formel I hvor X er CO; hver av R<1->R<4>er H; R<5> er metyl; R<6 >og R7 er H; og A representerer (CH2)3; er utelukket.

2. Benzoksazepin-derivat ifølge krav 1, hvor X er CO.

3. Benzoksazepin-derivat ifølge krav 2, hvor R<5>, R6 og R7 er H; og A representerer (CH2)3.

4. Benzoksazepin-derivat ifølge krav 3, hvor én eller flere av R<1>, R<2>, R3 og R<4 >er halogen.

5. Benzoksazepin-derivat ifølge krav 1, som er valgt fra: (R)-7-fluor-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1 -c][1,4]benzoksazepin-5-on; (S)-7-fluor-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoksazepin-5-on (S)-9-fluor-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1 -c][1,4]benzoksazepin-5-on; (R)-9-fluor-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1 -c][1,4]benzoksazepin-5-on; og (S)-6-fluor-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoksazepin-5-on.

6. Benzoksazepin-derivat med den generelle formel I hvor X representerer CO eller S02; R<1>, R2, R3 og R4 uavhengig er valgt fra H, (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkyloksy, (Ci-4)alkyloksy(Ci.4)alkyl, CF3, halogen, nitro, cyano, NR8R<9>, N<R8>COR<10> og CONR<8>R<9>; R<5>, R6 og R<7> uavhengig er H eller (Ci.4)alkyl; R<8> og R<9> uavhengig er H eller (Ci-4)alkyl; eller R8 og R<9> danner sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk ring, eventuelt inneholdende et ytterligere heteroatom valgt fra O, Seller NR<11>; R1<0> er (Ci.4)alkyl; R1<1> er (Ci.4)alkyl; A representerer resten av en 4-7-leddet mettet heterocyklisk ring, eventuelt inneholdende et oksygenatom, idet ringen eventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt fra (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkyloksy, hydroksy, halogen og okso; for anvendelse i terapi.

7. Farmasøytisk preparat omfattende et benzoksazepin-derivat med formel I som definert i krav 6, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer for dette.

8. Anvendelse av et benzoksazepin-derivat med formel I som definert i krav 6 ved fremstilling av et medikament for behandling av nevrologiske sykdommer og psykiatriske forstyrrelser som er mottagelige for økning av synaptiske responser mediert av AMPA-reseptorer i sentralnervesystemet.

9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor sykdommen eller forstyrrelsen er valgt fra neurodegenerative forstyrrelser, kognitiv- eller hukommelsesfeilfunksjon, hukommelses- og læringsforstyrrelser som kan stamme fra aldring, oppmerksomhetsforstyrrelse, traume, slag, epilepsi, Alzheimer's sykdom, depresjon, schizofreni, psykotiske forstyrrelser, angst, seksuelle feilfunksjoner, autisme eller en forstyrrelse eller sykdom som er et resultat av neurotiske midler eller stoffmisbruk og alkoholforgiftning.