CN1257908C - 苯并氧杂吖庚因衍生物和它们作为ampa受体刺激物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有通式I的苯并氧杂吖庚因衍生物或其药学上可接受的盐，其中X代表CO或SO2；R1、R2、R3和R4独立地选自H、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、卤素、硝基、氰基、NR8R9、NR8COR10和CONR8R9，R5、R6和R7独立地为H或(C1-4)烷基；R8和R9独立地为H或(C1-4)烷基；或者R8和R9与它们结合的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环，任选包含其它选自O、S或NR11的杂原子；R10为(C1-4)烷基；R11为(C1-4)烷基；A代表4-7元饱和杂环的残基，任选包含氧原子，所述的环任选被1-3个选自以下的取代基取代：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羟基、卤素和氧。本发明还涉及包含该衍生物的药物组合物，并涉及这些苯并氧杂吖庚因衍生物在对中枢神经系统中的AMPA受体介导的突触反应的增强有应答的神经病和精神病的治疗中的应用。

Description

苯并氧杂吖庚因衍生物和它们作为 AMPA受体刺激物的应用
本发明涉及苯并氧杂吖庚因衍生物，包含它的药物组合物，并涉及这些苯并氧杂吖庚因衍生物在神经病和精神病的治疗中的应用。
在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中，神经脉冲的传导受神经递质之间的相互作用控制，神经递质是由发送神经元和接收神经元上的表面受体释放的，它导致这种接收神经元的兴奋。L-谷氨酸盐是CNS中最丰富的神经递质。它介导哺乳动物的主要兴奋性路径，并被称为兴奋性氨基酸(EAA)。兴奋性氨基酸在生理学上是非常重要的，它在多种生理过程如学习和记忆、突触可塑性的形成、运动控制、呼吸、心血管调节和感官知觉中发挥作用。
对谷氨酸盐作出反应的受体称为兴奋性氨基酸受体(EAA受体)。这些受体分成两大类：(1)直接与神经元细胞膜上的钙通道开口结合的“离子移变”受体和(2)与多二次信使系统结合导致磷酸肌醇水解增强、磷脂酶D激活、c-AMP形成的增加或减少以及离子通道功能改变的G-蛋白连接的“代谢型(metabotropic)”受体。
离子移变受体在药理学上可以分成三亚类，它们是由选择性激动剂N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)的去极化作用定义的。
突触AMPA受体的激活介导不依赖电压的快速(～1ms达到峰值反应)兴奋性突触后电流(快速EPSC)，而突触NMDA受体的激活产生依赖于电压的缓慢(～20ms达到峰值反应)兴奋性电流。脑中的AMPA受体的区域分布表明AMPA受体介导这些区域中的与认知和记忆可能有关的突触传导。
认为激动剂激活AMPA受体导致造成离子通道快速开放和关闭的受体的构象变化。通道激活的程度和持续时间可以通过药物减少，由此这些药物用作负性变构调节剂(如GYKI 52466)；或者可以通过药物增加，由此这些药物用作正性变构调节剂。
来自茴拉西坦(如CX 516)的正性AMPA受体调节剂的一个结构组称为Ampakine。因此正性AMPA受体调节剂可以与谷氨酸盐受体结合，并在其后与受体激动剂结合时使离子流过受体的持续时间增加。
谷氨酸能神经递质的缺陷可能与许多人类神经和精神疾病有关。以下文献评论了正性AMPA受体调节剂在神经和精神疾病的治疗中的疗效：Yamada，K.A.(Exp.Opin.Invest.Drugs，2000，9，765-777)，Lees，G.J.(Drugs，2000，59，33-78)和Grove S.J.A.等人.(Exp.Opin.Ther.Patents，2000，10，1539-1548)。
已认识多类增强AMPA受体功能的化合物，并由Grove S.J.A.等人(上文)作了评论。认为N-茴香酰基-2-吡咯烷酮(茴拉西坦；Roche)是一种Ampakine原型(Ito，I.等人，J.Physio.1990，424，533-543)，不久以后发现某些磺酰胺(例如环噻嗪；Eli Lilly & Co)是AMPA调节剂(Yamada，K.A.和Rothman，S.M.，J.Physiol.，1992，458，385-407)。在茴拉西坦结构的基础上，Lynch，G.S.和Rogers，G.A.研制出疗效和稳定性得到改善的茴拉西坦衍生物，如在国际专利申请WO 94/02475(The Regents of the University ofCalifornia)中公开。其后在WO 96/38414(Rogers，G.A.和Nilsson，L.；CORTEX Pharmaceuticals)中公开了其它苯甲酰基哌啶和吡咯烷形式的ampakine，接下来是如在WO 97/36907(Rogers G.A.和Lynch.G.，The Regents of the University of California；CORTEXPharmaceuticals)中公开的其中的酰氨官能团在构象上局限于苯并噁嗪环系统的化合物，或者在WO 99/51240(Rogers G.A.and Johnstr_m，P.，The Regents of the University of California)中公开的酰基苯并噁嗪环系统的化合物。已在WO 99/42456(NEUROSEARCH A/S)公开结构上相关的苯并噁嗪衍生物，特别是1，2，4-苯并噻二嗪-1，2-二氧化物，环噻嗪(cyclothiazideTM)的结构衍生物为正性AMPA受体调节剂。
正性AMPA受体调节剂有多种人体应用的可能性。例如，增加兴奋性突触的浓度可以补偿与衰老和脑病(如阿尔茨海默氏病)有关的突触或受体损失。增强AMPA受体调节的活性可以导致更为快速的在较高的脑区发现的多突触回路过程，从而可以导致知觉运动和智能的增加。
还已提出Ampakine可能用作记忆增强剂，以改善有感觉-运动问题的受试者和依赖脑网络利用AMPA受体的认知功能受损的受试者的表现，用于治疗抑郁、酒精中毒和精神分裂症，并用于改善患有外伤的受试者的复原。
另一方面已注意到持续地激活实验动物的AMPA受体(例如，用高剂量的某些AMPA调节剂，特别是作为有效的受体脱敏作用抑制剂的AMPA调节剂)可以导致癫痫发作，并还可能导致其它惊厥前副作用(Yamada，K.A.，Exp.Opin.Invest.Drugs，2000，9，765-777)。考虑到AMPA受体激活的兴奋毒性(特别是硫杂二叠氮化物(thiadiazide)类导致的兴奋毒性)的可能性，仍需要研制具有充足的治疗指数的调节剂。
为此目的，本发明提供具有通式I的苯并氧杂吖庚因(benzoxazepine)衍生物或其药学上可接受的盐
Figure C0281164100081
式I
其中
X代表CO或SO2；
R1、R2、R3和R4独立地选自H、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、CF3、卤素、硝基、氰基、NR8R9、NR8COR10和CONR8R9；
R5、R6和R7独立地为H或(C1-4)烷基；
R8和R9独立地为H或(C1-4)烷基；或者R8和R9与它们结合的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环，任选包含其它选自O、S或NR11的杂原子；
R10为(C1-4)烷基；
R11为(C1-4)烷基；
A代表4-7元饱和杂环的残基，任选包含氧原子，所述的环任选被1-3个选自以下的取代基取代：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羟基、卤素和氧；
条件是排除：
式I的化合物，其中X为CO，R1-R7中的每一个为H，而A代表(CH2)3或(CH2)4；
式I的化合物，其中X为CO，R1为H，R2为甲基，R3-R7中的每一个为H，而A代表(CH2)3；
式I的化合物，其中X为CO，R1和R2为H，R3为甲基，R4-R7中的每一个为H，而A代表(CH2)3；
式I的化合物，其中X为CO，R1-R3中的每一个为H，R4为甲基，R5-R7中的每一个为H，而A代表(CH2)3；和
式I的化合物，其中X为CO，R1-R4中的每一个为H，R5为甲基，R6和R7为H，而A代表(CH2)3。
本身未寻求保护的苯并氧杂吖庚因涉及Schutz，A.G.等人的公开(J.Am.Chem Soc.1988，110，7828-7841)，其中这些苯并氧杂吖庚因衍生物被描述为不具有任何药理学活性的合成中间产物。
式I的苯并氧杂吖庚因，包括由Schultz等人(上文)描述的现有技术的苯并氧杂吖庚因，已被发现是正性AMPA受体调节剂，它可以用于治疗需要增强由AMPA受体介导的突触反应的神经疾病和精神疾病。
在式I的定义所用的术语(C1-4)烷基意指具有1-4个碳原子的支链或非支链烷基，如丁基、并丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
在术语(C1-4)烷氧基中，(C1-4)烷基具有以上定义的含义。
术语(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基意指被(C1-4)烷氧基取代的(C1-4)烷基，它们都具有以上定义的含义。
术语卤素意指F、Cl、Br或I。
在式I的定义中，R8和R9可以与它们结合的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环，任选包含其它选自O、S或NR11的杂原子。这些杂环取代基的实例为哌啶子基、吡咯烷基、吗啉代、N-甲基-哌嗪子基、N-乙基-哌嗪子基等。
在式I的定义中，A代表4-7元饱和杂环的残基，任选包含氧原子，它意指A为包含2-5个碳原子的二价基团，如亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基，其中的一个碳原子可以被氧取代。由残基A和与A结合的氮和碳原子一起形成的4-7元杂环的实例为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、噁唑烷、异噁唑烷、吗啉和氮杂环庚烷。
优选的式I的苯并氧杂吖庚因衍生物中，X为CO，所述化合物为苯并氧杂吖庚因酮(benzoxazepinone)。
在更优选的式I的苯并氧杂吖庚因衍生物中，X为CO，R5、R6和R7为H，而A代表(CH2)3。
在最优选的式I的苯并氧杂吖庚因衍生物中，X为CO，R1、R2、R3和R4中的一个或多个为卤素，优选氟，R5、R6和R7为H，而A代表(CH2)3。
特别优选的本发明的化合物为：
(R)-7-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮；
(S)-7-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮；
(S)-9-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮；
(R)-9-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮；
(S)-6-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮。
本发明的苯并氧杂吖庚因衍生物可以由常规的有机化学技术中的已知的方法制备。更优选这些化合物可以使用A.G.Schultz等人所列的方法(J.Am.Chem.Soc.1988，110，7828-7841)或这些方法的改型来制备。
Figure C0281164100111
                         式II
例如式I的苯并氧杂吖庚因衍生物可以通过以下方法制备：将式II的化合物环化，其中X、A和R1-R7具有前面定义的含义，任何具有酸性氢的官能团被适宜的保护基保护，且其中的Q代表羟基、卤素或(C1-4)-烷氧基；然后除去任何存在的保护基。其中的Q为卤素或(C1-4)-烷氧基的化合物的环化反应可以在碱如氢化钠或碳酸铯存在下，在溶剂如二甲基甲酰中，在0-200℃、优选25-150℃的温度下完成。
对于其中的Q为羟基的式II的化合物，环化可以在Mitsunobu条件(Mitsunobu，O.，Synthesis 1981，1)下进行，使用在溶剂如四氢呋喃中的三苯基膦和二烷基偶氮二甲酸酯如二异丙基偶氮二甲酸酯。
在合成期间暂时受保护的适宜的官能团的保护基在本技术中是已知的，例如根据Wuts，P.G.M.和Greene，T.W.：Protective Groupsin Organic Synthesis，Third Edition，Wiley，New York，1999。
       
Figure C0281164100122
      式III                              式IV
可以由式III的化合物与式IV的化合物的缩合而制备式II的化合物，在式III的化合物中，R1-R4和Q具有前面定义的含义，M代表羧酸或其活化的衍生物如羧酸酯或羧酸卤化物，优选氯化物或溴化物，或者M代表磺酰卤，例如氟化物、氯化物或溴化物；而在式IV的化合物中，R5-R7和A具有如前面定义的含义。
当M代表羧酸时，缩合反应，即酰化可以借助偶联试剂如羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺等，在溶剂如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中进行。
当M代表羧酸卤化物或磺酰卤时，与胺衍生物IV的缩合可以在碱如三乙基胺存在下，在溶剂如二氯甲烷中完成。
当M代表羧酸酯衍生物时，与式IV的胺衍生物的直接缩合可以在升高的温度下，例如在大约50-200℃的温度下完成。这种缩合还可以使用路易斯酸如D.R.Barn等人所述的三氯化铝(Biorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，1329-34)完成。
式I的化合物的制备可以采用上述的方法，使用一罐两步过程完成，即不从反应混合物中分离由式III的化合物和式IV的化合物之间的缩合反应而得到的式II的化合物，但进一步用碱处理得到式I的化合物。
Figure C0281164100131
                      式V
还可以由式V的化合物(其中R1-R5、X和A如以上定义，而T代表氢、C(1-4)烷基或烷氧基)与C(1-4)烷基金属试剂如Grignard试剂在溶剂如四氢呋喃中反应而制备式II的化合物。
可以通过在溶剂如乙醇中用硼氢化钠还原式V的化合物(其中T代表C(1-4)烷基)而制备式II的化合物(其中R6代表氢，而R7代表C(1-4)烷基)。
可以由式III的化合物(其中M代表羧酸氯化物)和D.E.Thurston等人(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1990，874-876)所述的羟乙酸烷基酯衍生的链烷醇胺亚胺制备式V的化合物(其中X为CO，而T代表烷氧基)。
可以通过使用上述的式III和IV的化合物偶联的方法，将式III的化合物(其中R1-R4、M和Q具有前面定义的含义)与式VI的化合物(其中R5、A和T具有前面定义的含义)偶联而制备式V的化合物。
                         式VI
式III、IV和VI的化合物可以得自商购来源，由本领域技术人员已知的文献方法或文献方法的改型制备。
本领域技术人员同样将认识到多种式I的化合物可以通过对应于某些取代基R1-R4的官能团的适宜的转化反应而获得。
例如，(C1-4)烷基醇与式I的化合物(其中X、A和R5-R7如以上定义，且其中R1-R4之一为离去基团，例如但不限于氟或氯)在碱如氢化钠存在下反应得到式I的化合物(其中R1-R4之一为(C1-4)烷氧基)。
可以通过使用Schoenberg等人(J.Org.Chem.1974，39，3318)所述的钯(II)如二氯双(三苯基膦)钯催化的羰基化反应将式I的化合物(其中R1-R4中的一个或多个为溴或碘)转化成对应的羧酸酯制备式I的化合物(其中R1-R4中的一个或多个为CONR8R9)。使用诸如在四氢呋喃-水中的氢氧化钠将酯皂化成羧酸，并使用诸如羰基二咪唑作为偶联剂将羧酸与式NHR8R9的胺偶联，得到式I的化合物(其中R1-R4中的一个或多个为CONR8R9)。式I的化合物的羧酸前体(其中R1-R4中的一个或多个为CONR8R9)可以通过使用氧化剂如三氧化铬将式I的化合物(其中R1-R4中的一个或多个为甲基)氧化而制备。式I的化合物(其中R1-R4中的一个或多个为CONR8R9)可以通过在式NHR8R9的胺存在下使用A.Schoenberg和R.F.Heck(J.Org.Chem.1974，39，3327)所述方法进行钯(II)如二氯双(三苯基磷)钯催化的式I的化合物(其中R1-R4中的一个或多个为溴或碘)的羰基化而制备。
式I的化合物(其中R1-R4中的一个或多个为CN)可以通过用脱水剂如三氯氧化磷由式I的化合物(其中R1-R4中的一个或多个为CONH2)脱水而制备。式I的化合物(其中R1-R4中的一个或多个为CN)可以由式I的化合物(其中R1-R4中的一个或多个为溴或碘)，用M.Alterman和A.Hallberg(J.Org.Chem.2000，65，7984)所述的钯(O)催化的氰化反应制备。
式I的化合物(其中R1-R4中的一个或多个为NR8R9)可以通过用式NHR8R9的胺取代式I的化合物(其中R1-R4中的一个或多个为氟或氯)中的卤素而制备。式I的化合物(其中R1-R4中的一个或多个为NR8R9)可以由式I的化合物(其中R1-R4中的一个或多个氯、溴或碘)经过J.P.Wolfe等人(J.Org.Chem.2000，65，1158)所述的用式NHR8R9的胺进行的钯催化的氨基化反应而制备。式I的化合物(其中R1-R4中的一个或多个为NR8R9，而R8或R9为氢)可以通过用式R9Y的烷基化试剂(其中Y为离去基团如烷基或芳基磺酸酯、氯、溴或碘)将式I的化合物(其中R1-R4中的一个或多个为NR8R9，且R8和R9均为H)中的氮原子烷基化而制备。式I的化合物(其中R1-R4中的一个或多个为NR8R9，且R8和R9均为H)可以通过将式I的化合物(其中R1-R4中的一个或多个为硝基)还原，例如用氢进行钯催化的还原而制备。式I的化合物(其中R1-R4中的一个或多个为NR8COR10)可以通过用酰化试剂如C(1-5)酸性氯化物或酐如乙酸酐，在溶剂如吡啶中处理式I的化合物(其中R1-R4中的一个或多个为NHR8)而制备。
用在溶剂如四氢呋喃中的碱如氢化钠和式C(1-4)烷基Y的烷基化试剂(其中Y如以上定义)处理式I的化合物(其中A代表被1-3个羟基取代的4-7元饱和杂环的残基)得到式I的化合物(其中A代表任选被1-3个烷氧基取代的4-7元饱和杂环的残基)。
在式I的化合物(其中A代表被1-3个羟基取代的4-7元饱和杂环的残基)中，可以通过用卤化剂如(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)或四氯化碳-三苯基-膦组合处理而使卤素取代羟基。
类似地，可以用卤化剂如DAST处理对应的氧衍生物而制备式I的化合物，其中A代表在相同的碳原子上任选被2个卤素基团取代的4-7元饱和杂环的残基。
用氧化剂，如R.E.Ireland和D.W.Norbeck(J.Org.Chem.1985，50，2198-2200)所述的Swern氧化中的氧化剂将式I的化合物(其中A代表任选被1-3个羟基取代的4-7元饱和杂环的残基)氧化得到式I的化合物(其中A代表任选被1-3个氧基团取代的4-7元饱和杂环的残基)。
式I的苯并氧杂吖庚因衍生物和它们的盐包含至少一个手性中心，因而存在立体异构体，包括对映异构体和可能合适的非对映异构体。本发明在其范围内包括上述的立体异构体，而式I的化合物和它们的盐的各单独的R和S旋光对映体基本上不含，即掺有少于5％、优选少于2％、特别是少于1％的其它对映异构体和任意比例的这些对映异构体的混合物，包括含有基本上等量的两种对映异构体的外消旋混合物。
获得纯立体异构体的不对称合成方法在本技术中是已知的，例如手性引入合成或起始于手性中间产物，对映体选择性酶转化，用手性介质色谱法分离立体异构体或对映异构体。例如，在Chirality inIndustry(A.N.Collins，G.N.Sheldrake and J.Crosby编辑，1992；John Wiley)中描述了这些方法。适用于立体选择性制备本发明的苯并氧杂吖庚因衍生物的特定方法如Schultz，AG.等人所述(J.Am.ChemSoc.1988，110，7828-7841)。
药学上可接受的盐可以通过用无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，或有机酸如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等处理游离的式I的化合物的碱而获得。
本发明的化合物可以非溶剂化或含有药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化物的形式存在。一般认为溶剂化物形式与非溶剂化形式对于本发明的目的而言是等同的。
本发明还提供包含具有通式I的苯并氧杂吖庚因衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的助剂和任选的其它治疗剂的混合物的药物组合物。术语“可接受的”意指与其它组合物成分相容，并对其接受者无毒。例如，组合物包括适于口、舌下、皮下、静脉内、肌内、局部或直肠等给药的组合物，它们都是单位给药剂型。
对于口服，活性成分可以作为分散的单元出现，如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、溶液、悬浮液等。
对于肠胃外给药，本发明的药物组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如处在密闭小瓶和安瓿中的预定量的注射液，并还可以在仅要求于使用前加入无菌液体载体如水的冻干(lyophilized)条件下储存。
例如在标准参考资料，Gennaro，A.R.等人，Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(20th Edition.，LippincottWilliams & Wilkins，2000，特别参见第5部分：PharmaceuticalManufacturing)中所述，如果将活性试剂与这些药学上可接受的助剂混合，则可以将活性试剂压缩成固体剂量单元如丸剂、片剂，或加工成胶囊或栓剂。
通过药学上可接受的液体可以将活性试剂作为液体组合物应用，例如作为注射剂，作为溶液、悬浮液、乳液的形式，或者作为喷雾剂如鼻喷雾剂。
关于制备固体剂量单位，考虑使用常规的添加剂如填充剂、着色剂、聚合粘合剂等。一般地，可以使用任何不妨碍活性化合物的功能的药学上可接受的添加剂。可以与本发明的活性试剂一起作为固体组合物给药的适宜的载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物等或它们的混合物，并以适宜的数量使用。对于肠胃外给药，可以使用含水悬浮液、等渗盐水溶液和无菌注射溶液，它们包含药学上可接受的分散剂和/或润湿剂如丙二醇或丁二醇。
本发明还包括上述的药物组合物和适用于该组合物的包装材料的组合，该包装材料包括关于将该组合物进行上述应用的说明。
本发明的苯并氧杂吖庚因是AMPA受体刺激物，这可以通过稳态电流的增加而确定，所述电流是在存在本发明的苯并氧杂吖庚因时通过将谷氨酸盐应用于常规的全血膜片钳方法而诱导的(参见实施例30和表1)。这些化合物可以用于治疗需要增强由AMPA受体介导的突触反应的神经疾病和精神疾病，例如神经变性疾病、认知或记忆功能异常、可以由衰老导致的记忆和学习疾病、注意力障碍、外伤、中风、癫痫、阿尔茨海默氏病、抑郁、精神分裂症、精神失调症、焦虑、性功能异常、孤癖或由神经功能药物或物质滥用导致的疾病或病症和中毒(intoxication)。
本发明的化合物对人的给药剂量可以是0.001-50mg/kg体重，优选剂量为0.1-20mg/kg体重。
通过以下实施例例示本发明。
实施例1.
(R)-7-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧 杂吖庚因-5-酮
Figure C0281164100181
向在二甲基甲酰胺(5ml)中的2，5-二氟苯甲酸(1.0g；6.325mmol)的溶液加入1，1’-羰基二咪唑(1.07g；6.64mmol)并将溶液于室温下搅拌1小时，然后加入(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(0.655ml；6.64mol)。将反应物于室温下搅拌过夜，同时小心地加入在矿物油中的60％氢化钠(0.507g；12.7mmol)，并将混合物加热至120℃，持续2小时。小心地用水稀释反应物，用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，并蒸发得到粗产物。与醚一起研制，并过滤得到标题化合物(0.29g)。
M.p.：85-86℃；EIMS：m/z＝222.2[M+H]+
实施例2.
(S)-7-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧 杂吖庚因-5-酮
根据实施例1的方法，使用(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇制备标题化合物。M.p.：80-82℃；EIMS：m/z＝222.2[M+H]+
实施例3.
根据实施例1所述的方法还用于制备以下化合物：
3A：(R)-9-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][4，1]苯 并氧杂吖庚因-5-酮得自2，3-二氟苯甲酸和(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇。M.p.：94-95℃；EIMS：m/z＝222.1[M+H]+
3B：(S)-9-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯 并氧杂吖庚因-5-酮得自2，3-二氟苯甲酸和(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇。M.p.：92-93℃；EIMS：m/z＝222.2[M+H]+
3C：(R)-8-三氟甲基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并 [2，1-c][4，1]苯并氧杂吖庚因-5-酮得自2-氟-4-三氟甲基苯甲酸和(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇。M.p.：92-94℃；EIMS：m/z＝272.2[M+H]+。
3D：(S)-8-三氟甲基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并 [2，1-c][4，1]苯并氧杂吖庚因-5-酮得自2-氟-4-三氟甲基苯甲酸和(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇.M.p.，95-96℃；EIMS：m/z＝272.1[M+H]+
3E：(R)-6-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][4，1]苯 并氧杂吖庚因-5-酮得自2，6-二氟苯甲酸和(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇，M.p.，146-148℃；EIMS：m/z＝222.2[M+H]+
3F：(S)-8-氯-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯 并氧杂吖庚因-5-酮得自2，4-二氯苯甲酸和(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇。M.p.：105-106℃；EIMS：m/z＝238.2[M+H]+
3G：(S)-7-氯-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯 并氧杂吖庚因-5-酮得自2，5-二氯苯甲酸和(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇。M.p.，124-126℃；EIMS：m/z＝238[M+H]+
3H：(±)-3-氟-6，6a，7，8，9，10-六氢-12H-吡啶并[2，1-c][1，4] 苯并氧杂吖庚因-12-酮得自2，5-二氟苯甲酸和2-哌啶甲醇，并分离成为树胶。EIMS：m/z＝236[M+H]+
3I：(R)-7-溴-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯 并氧杂吖庚因-5-酮得自5-溴-2-氯苯甲酸和(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇。M.p.115-116℃；EIMS：m/z＝284[M+H]+
3J：(S)-7-溴-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯 并氧杂吖庚因-5-酮得自5-溴-2-氯苯甲酸和(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇。M.p.115-116℃；EIMS：m/z＝284[M+H]+
3K：(R)-7-硝基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4] 苯并氧杂吖庚因-5-酮得自5-硝基-2-氯苯甲酸和(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇。M.p.169-170℃；EIMS：m/z＝249[M+H]+
3L：(S)-7-硝基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4] 苯并氧杂吖庚因-5-酮得自5-硝基-2-氯苯甲酸和(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇。M.p.170-171℃；EIMS：m/z＝249[M+H]+
实施例4.
(R)-8-氯-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧 杂吖庚因-5-酮
向在二甲基甲酰胺(5ml)中的2，4-二氯苯甲酸(1.21g；6.325mmol)的溶液加入1，1’-羰基二咪唑(1.07g；6.64mmol)，并将溶液于室温下搅拌1小时，然后加入(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(0.655ml；6.64mmol)。将反应物于室温下搅拌过夜，然后在真空下除去溶剂，并硅胶色谱法(用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)纯化残余物得到中间产物酰胺，未对其进行表征但将其直接带入下一步骤。
向在二甲基甲酰胺中的此酰胺(0.6g)的溶液加入碳酸铯(1.5g)。将混合物于150℃下加热2小时，然后冷却至室温。用水稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂并除去溶剂。用硅胶色谱法(用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)纯化粗产物。将所得的澄清的油放置结晶，并与庚烷一起研制。过滤得到标题化合物(0.22g).M.p.，92-94℃；EIMS：m/z＝238.1[M+H]+
实施例5.
根据实施例4所述的方法还用于制备：
(S)-8-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2.1-c][1，4]苯并氧 杂吖庚因-5-酮得自2，4-二氟苯甲酸和(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇.M.p.，75-76℃；EIMS：m/z＝222.2[M+H]+
实施例6.
(±)-3-三氟甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-12H-吡啶并[2，1-c][1，4] 苯并氧杂吖庚因-12-酮
向在二甲基甲酰胺(5mL)中的2-氟-4-(三氟甲基)-苯甲酸(1.31g；6.325mmol)的溶液加入1，1’-羰式二咪唑(1.08g；6.64mmol)，并将于室温下搅拌1小时，此时加入2-哌啶甲醇(0.765g；6.64mmol)。将反应物于室温下搅拌过夜，然后加入碳酸铯(4.12g)，并将混合物加热至120℃，持续4小时。用水稀释产物使其萃取进入乙酸乙酯，并用水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并真空蒸发溶剂得到粗产物，用在庚烷中的5％醚结晶产物得到标题化合物(0.83g)。M.p.：103-104℃；EIMS：m/z＝286[M+H]+
实施例7.
根据实施例6所述的方法还用于制备以下化合物：
7A：(±)-4-氟-6，6a，7，8，9，10-六氢-12H-吡啶并[2，1-c][1，4] 苯并氧杂吖庚因-12-酮得自2，3-二氟苯甲酸和2-哌啶甲醇，为一种树胶。EIMS：m/z＝235.8[M+H]+
7B：(±)-3-氟-6，6a，7，8，9，10-六氢-12H-吡啶并[2，1-c][1，4] 苯并氧杂吖庚因-12-酮得自2，4-二氟苯甲酸和2-哌啶甲醇，为一种树胶。EIMS：m/z＝236.2[M+H]+
7C：(±)-1-氟-6，6a，7，8，9，10-六氢-12H-吡啶并[2，1-c][1，4] 苯并氧杂吖庚因-12-酮得自2，6-二氟苯甲酸和2-哌啶甲醇。M.p.，133-134℃，EIMS：m/z＝236.2[M+H]+
实施例8.
(S)-9-氯-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧 杂吖庚因-5-酮
向在二甲基甲酰胺(5mL)中的3-氯-2-氟苯甲酰氯(2.2g；11.4mmol)的溶液加入三乙基胺(1.7mL；11.7mmol)和(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(1.13mL；11.4mmol)。将混合物搅拌1小时，然后加入碳酸铯(7.4g；22.7mmol)，并将反应物于120℃下加热5小时。将反应物冷却至室温，然后用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机物，并干燥(Na2SO4)，真空蒸发。用硅胶色谱法(用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)纯化粗产物。在除去溶剂时，加入结晶的纯酰胺和庚烷/醚，并收集标题化合物(0.26g)。M.p.，89-90℃；EIMS：m/z＝238[M+H]+
实施例9.
根据实施例8所述的方法还用于制备以下化合物：
9A：(S)-6-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯 并氧杂吖庚因-5-酮得自2，6-二氟苯甲酰氯和(S)-(+)-2-吡咯烷-甲醇.M.p.，149-150℃；EIMS：m/z＝222.2[M+H]+
9B：(S)-6-氯-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯 并氧杂吖庚因-5-酮得自2，6-二氯苯甲酰氯和(S)-(+)-2-吡咯烷-甲醇.M.p.，113-115℃；EIMS：m/z＝238.2[M+H]+
9C：(S)-6-三氟甲基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮得自2-氟-6-三氟甲基苯甲酰氯和(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇.M.p.，175-176℃；EIMS：m/z＝272.2[M+H]+
9D：(S)-7-三氟甲基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并 [2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮得自2-氟-5-三氟甲基苯甲酰氯和(S)-(+)2-吡咯烷甲醇。M.p.，120-121℃；EIMS：m/z＝272.4[M+H]+
9E：(S)-8.9-二氟甲基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并 [2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮得自2，3，4-三氟苯甲酸和(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇.M.p.，142-143℃；EIMS：m/z＝272.2[M+H]+
实施例10.
(S)-2.3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖 庚因-5-二氧化物
向在二氯甲烷(50mL)中的2-氟苯磺酰氯(1.7g；8.8mmol)的溶液加入三乙基胺(1.8mL；12.9mmol)和(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(1.07mL；10.7mmol)。将混合物搅拌7小时，然后用二氯甲烷稀释，用2M盐酸洗涤，并干燥(Na2SO4)有机层。蒸发溶剂得到粗磺酰胺，将其回收于100ml二甲基甲酰胺，并加入在矿物油中的1.0g 60％氢化钠。将混合物搅拌过夜，然后蒸发溶剂和进行水处理，然后用硅胶色谱法(用乙酸乙酯洗脱)纯化得到标题化合物，为一种树胶；1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.93-2.00(m，3H)，2.20-2.27(m，IH)，3.05-3.0935(m，1H)，3.58-3.63(m，1H)，3.94(dd，1H)，4.18-4.21(m，IH)，4.76(dd，IH)，7.09(dd，IH)，7.19(dd，1H)，7.43(dd，1H)，7.84(dd，1H)；EIMS：m/z＝240[M+H]+
实施例11.
(S)-8-甲氧基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯 并氧杂吖庚因-5-酮
将在二甲基甲酰胺(2mL)中的如实施例 5A所述制备的(S)-8-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并氧杂吖庚因-5-酮(0.5g；2.14mmol)和甲醇钠(0.244g；4.52mmol)的溶液于110℃下加热3小时。用水稀释反应，用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸发。用硅胶色谱法(用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)将粗产物纯化得到标题产物，m.p.104-106℃；EIMS：m/z＝234[M+H]+
实施例12.
(S)-5-(1-吡咯基)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并 [2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮盐酸盐
将在吡咯烷(1ml)中的如实施例 5A所述制备的(S)-8-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，I-c][1，4]-苯并氧杂吖庚因-5-酮(0.5g；2.14mmol)的溶液加热回流4小时。用水稀释反应物，用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸发。用硅胶色谱法(用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)处理粗产物，然后用在醚中的5％二氯甲烷结晶。将纯产物溶于二氯甲烷，并用在醚中的HCl转化为盐酸盐，然后加入醚以沉淀标题产物(0.18g)。M.p.，169-176℃；EIMS：m/z＝273[M+H]+
实施例13.
(S)-7-氨基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并 氧杂吖庚因-5-酮
在2巴氢气氛下用在活性炭上的10％钯将在乙醇(100ml)和甲醇(50ml)中的如实施例 3L所述制备的(S)-7-硝基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮(7.4g)的溶液氢化，直至氢吸收终止。将混合物过滤以除去催化剂，并在真空下蒸发至干。使粗产物通过短硅胶柱(用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱)，得到标题产物(6.1g)。EIMS：m/z＝219[M+H]+
实施例14.
(S)-N-(2，3，11，11a-四氢-5-氧代-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4] 苯并氧杂吖庚因-7-基)乙酰胺
Figure C0281164100241
使在吡啶(5ml)中的来自实施例 13的物质(2.29mmol)和乙酸酐(0.237ml；2.5mmol)的溶液于室温下静置过夜。用水稀释反应物，并将其萃取至乙酸乙酯，用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并真空蒸发。用在庚烷中的5％二氯甲烷结晶粗产物，得到标题产物(140mg)。M.p.185-187℃；EIMS：m/z＝261[M+H]+
实施例15.
(S)-7-(哌啶子基羰基)-2，3，11，11a-四氢-I H，5H-吡咯并 [2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮
Figure C0281164100251
将如实施例 3J所述制备和(S)-7-溴-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并氧杂吖庚因-5-酮(0.56g；2mmoles)和哌啶(2ml)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(63mg)的溶液于110℃和一氧化碳气氛下加热过夜。蒸发，用水和二氯甲烷分配残余物，并蒸发有机层，然后进行色谱纯化，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，用乙酸乙酯/石油醚结晶得到400mg标题产物。M.p.140-140.5℃；EIMS：m/z＝315[M+H]+
实施例16
根据实施例 15所述的方法还用于制备以下化合物：
16A：(S)-7-(吗啉基羰基)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并 [2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮
使用吗啉代替哌啶作为反应物得到标题化合物。M.p.158-161℃；EIMS：m/z＝317[M+H]+
16B：(S)-7-(N-乙基哌嗪基羰基)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯 并[2，1-c][1，4]-苯并氧杂吖庚因-5-酮盐酸盐
使用N-乙基哌嗪代替哌啶作为反应物获得标题化合物，并通过丙酮-醚结晶而将其分离为盐酸盐。M.p.＞200℃；EIMS：m/z＝344[M+H]+
实施例17.
17A：(S)-7-(氨基羰基)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并 [2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮
向在二甲亚砜(80ml)中的如实施例 3J所述制备的(S)-7-溴-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮(5g；17.76mmol)的溶液加入乙酸钯(225mg；1mmol)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(413mg；1mmol)、三乙基胺(5ml；36mmol)和甲醇(4ml)。氩气氛下搅拌后直至所有的固体溶解，然后用一氧化碳将反应容器吹扫数次，并将其放置在一氧化碳气氛(气球)下。然后将混合物加热到100℃，并搅拌过夜。加入另几部分乙酸钯(0.50mmol)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷(0.50mmol)，并将混合物于100℃下再搅拌6小时。冷却后加入水(200ml)，并用三份75ml的乙酸乙酯萃取水溶液。干燥(Na2SO4)合并的萃取物，并在减压下蒸发溶剂。用柱色谱法纯化所得的褐色油，用乙酸乙酯洗脱。进一步用乙醚进行重结晶纯化得到(S)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮-7-甲酸甲酯(3.13g)，为一种白色结晶固体。
向在甲醇(40ml)中的该甲酯(2.54g；9.73mmol)溶液加入4M氢氧化钠(12ml)。将混合物加热回流1.5小时，然后将其冷却至室温。在减压下蒸发甲醇，并用1M HCl水溶液酸化此水溶液。滤出所得的沉淀，并在真空下干燥得到(S)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮-7-甲酸(2.39g)，为一种米色固体。
将在亚硫酰氯(10ml)中的以上羧酸衍生物(2.38g；9.64mmol)的溶液加热回流1.5小时。在减压下蒸发过量的亚硫酰氯得到(S)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮-7-甲酸氯化物(2.56g)，为一种灰黄色固体。
将在二氯甲烷(8ml)中的酸性氯化物(1.02g；3.85mmol)的溶液加到搅拌的38％的氨水溶液(5ml)。搅拌20分钟后，在减压下除去二氯甲烷。过滤收集已形成的白色沉淀，并在真空下干燥得到标题化合物(886mg)，为一种白色固体。M.p.287-290℃；EIMS：m/z＝247.4[M+H]+
17B：(R)-7-(氨基羰基)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并 [2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮根据实施例 18A方法获得，以实施例 3I制备的物质为原料。M.p.290-295℃，EIMS：m/z＝247.2[M+H]+
实施例18.
(R)-7-(甲基氨基羰基)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并 [2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮
将以实施例 3I描述的物质为原料，如实施例 17A所述制备(R)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮-7-甲酸氯化物(0.330g；1.24mmol)的溶液滴加到搅拌的在四氢呋喃中的10％的甲基胺溶液。将混合物于室温下再搅拌1小时，然后在减压下蒸发至干。将残余物回收于二氯甲烷(20mL)，并用0.5MHCl(2×20mL)洗涤。干燥(MgSO4)二氯甲烷层，并在减压下蒸发溶剂。
用乙酸乙酯/乙醚重结晶粗产物得到标题化合物(0.262g)，为一种白色固体。M.p.186-189℃；EIMS：m/z＝261.0[M+H]+
实施例19.
(R)-7-氰基-2，3，111，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯 并氧杂吖庚因-5-酮
在氮气氛下向在二甲基甲酰胺(5ml)中的实施例 17B制备的物质(1.57mmol)的搅拌溶液中加入三氯氧化磷(731μl；7.85mmol)。将混合物于80℃下搅拌0.5小时。加入冷却水(20ml)后，搅拌形成白色沉淀。过滤收集沉淀物，用水洗涤，并在真空下干燥得到标题化合物(261mg)。M.p.164-165℃；EIMS：m/z＝229.0[M+H]+
实施例20.
20A：(11R，11aS)-11-乙基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并 [2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮
在氮气氛下向在二甲基甲酰胺(100ml)中的2-氯苯甲酸(10g；63.9mmol)加入羰基二咪唑(10.9g；67.1mmol)，并在室温下将溶液搅拌1小时。加入(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(7.56ml，76.6mmol)，并将混合物于40℃下搅拌18小时。减压下除去溶剂，并通过硅胶色谱法(用在庚烷中的50％-75％乙酸乙酯洗脱)纯化得到(S)-1-(2-氯苯甲酰基)-2-吡咯烷甲醇(10.2g)，将其直接用于下一步骤。
将四氢呋喃(24ml)搅拌冷却至-60℃，并加入草酰氯(1.15ml，13.2mmol)。然后滴加二甲亚砜(0.98ml，13.8mmol)。将混合物搅拌20分钟，然后在15分钟内滴加在四氢呋喃(24ml)中的1-(2-氯苯甲酰基)-2-吡咯烷甲醇(3.0g，12.5mmol)的溶液。15分钟后，用三乙基胺(7.0ml，50.1mmol)处理混合物。简单地将混合物加热到0℃，然后冷却至-78℃。将乙基溴化镁(3.0M，在二乙醚中；16.7ml，50.1mmol)滴加到剧烈搅拌的反应混合物中。将反应物加热至-40℃，持续1小时，再冷却至-78℃，然后小心地用乙醇(5ml)处理，随后用饱和氯化铵溶液处理。将混合物加热至室温，然后用乙酸乙酯(大约150ml)萃取。干燥(Na2SO4)有机层并浓缩得到粗(2S，αRS)-1-(2-氯苯甲酰基)-α-乙基-2-吡咯烷甲醇，为一种非对映异构体的混合物。在氮气氛下将粗产物溶于二甲基甲酰胺(100ml)。分部分加入氢化钠(60％，分散在矿物油中；1.0g，25.0mmol)。室温下将反应物搅拌30分钟，然后加热至120℃，持续5小时，然后将温度降至80℃，再持续16小时。将反应物冷却至室温，然后用甲醇(10ml)终止反应，并搅拌10分钟。在减压下除去溶剂。将残余物吸收于水(50ml)，并用二氯甲烷(2×50ml)萃取得到产物，为一种粗非对映异构体的混合物(比率大约为30∶70)。在硅胶上进行快速色谱(用在庚烷中的0％-80％乙酸乙酯洗脱)得到标题化合物(80mg)，为一种无色油。1H NMR(400MHz；CDCl3)δ4.24(1H，dt，J10.5，2.3Hz，11-H)；EIMS：m/z＝232[M+H]+
20B；(11S，11aS)-11-乙基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并 [2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮
进一步洗脱实施例 20A中制备的混合物得到标题化合物，用乙酸乙酯/庚烷将其重结晶得到一种白色结晶产物。M.p.118-119℃；1HNMR(400MHz；CDCl3)δ4.04(1H，td，J9.8，2.5Hz，11-H)；EIMS：m/z＝232[M+H]+。
实施例21.
21A：(6RS，6aSR)-2-溴-6-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-12H-吡啶 并[2，1-c][1，4苯并氧杂吖庚因-12-酮
Figure C0281164100291
根据实施例 20A的方法，使用5-溴-2-氯苯甲酸、(RS)-2-哌啶甲醇和甲基溴化镁制备标题化合物。M.p.105-106℃；EIMS：m/z＝312[M+H]+
21B：(6RS，6aRS)-2-溴-6-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-12H-吡啶 并[2，1-c][1，4]-苯并氧杂吖庚因-12-酮
进一步洗脱得自实施例 21A的混合物得到此对映异构体，提供标题产物。M.p.105-107℃；EIMS：m/z＝312[M+H]+.
实施例22.6，6a-二氢-12H-吗啉并[3，4-c][1，4]苯并氧杂吖庚因 -12-酮
用气态HCl饱和在乙醇(250ml)中的吗啉-3-甲酸(4.035g；30.8mmol)的溶液，然后搅拌1周。蒸发溶剂，将残余物回收于水，并用碳酸氢钠和碳酸钠使其为碱性(pH～10)。然后用二氯甲烷(7×)萃取混合物，干燥(Na2SO4)合并的萃取物，并蒸发溶剂得到吗啉-3-甲酸乙酯(746mg)。EIMS：m/z＝160.4[M+H]+。在氮气氛下小心地合并这种酯衍生物和氢化铝锂(1M，在THF中，9.4ml，9.4mmol)，并在加入后加热回流。5小时后将反应物冷却至室温，并小心地使用用冰冷却的滴水终止反应，然后过滤并用二氯甲烷洗涤。将溶剂蒸发得到3-(羟基甲基)吗啉(409mg)。EIMS：m/z＝118.2(M+H)+。
向在二氯甲烷(10mL)中的3-(羟基甲基)吗啉(345mg；2.95mmol)的溶液小心地加入2-氟苯甲酰氯(0.35mL；2.95mmol)和三乙基胺(0.62mL；4.42mmol)，并将反应物搅拌0.5小时。将产物与4NNaOH(10mL)合并以水解任何酯，萃取有机层(二氯甲烷，3×)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并将溶剂蒸发得到一种油，用闪式硅胶柱色谱法(梯度洗脱，二氯甲烷-甲醇1∶0-9∶1)将其纯化得到4-(2-氟苯甲酰基)-3-(羟基甲基)吗啉(165mg；0.69mmol)，EIMS：m/z＝240.2(M+H)+。将此产物和碳酸铯(0.544g)于二甲基甲酰胺(10ml)溶液中和氮气氛下加热至120℃，持续4小时。蒸发溶剂，将残余物吸收于水，并用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取物干燥(Na2SO4)，并将溶剂蒸发得到一种粗固体，通过闪式硅胶柱色谱法将其纯化，用醚洗脱得到标题化合物(77mg)。M.p.105-107℃；EIMS：m/z＝220.2(M+H)+。
实施例23.
(S)-1，2，10，10a-四氢氮杂环丁基[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-4-酮
Figure C0281164100311
将N-甲基吗啉(1.35ml，12mmol)加到冷至0℃的在1，4-二噁烷∶水(1∶1，30ml)中的(S)氮杂环丁烷-2-羧酸(1.08g；10mmol)和二叔丁基-二碳酸酯(3.03g；14mmol)的搅拌的溶液。将此系统搅拌18小时，并使温度缓慢升至室温。加入冷却至5℃的饱和碳酸氢钠溶液(15ml)，并用乙酸乙酯洗涤系统(3×75ml)。然后加入硫酸氢钾而将水相酸化至pH3。随后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水相，合并这些有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空下除去溶剂得到产物(S)-N-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-2-羧酸(2.15g)，为一种粘性油。EIMS：m/z＝201(M+H)+。在氮气氛下将Borane-THF络合物(1M sol，35ml，35mmol)缓慢地加到在冷却至＜5℃的无水四氢呋喃中的上述羧酸的搅拌溶液。将反应物搅拌18小时，并将温度缓慢地升至室温。然后滴加10％硫酸氢钾水溶液(10ml)。真空下蒸发挥发性组分，并用乙酸乙酯(3×75ml)萃取残余浆液。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并在真空下除去溶剂得到产物(S)-N-叔丁氧基羰基-2-羟基甲基氮杂环丁烷，为一种粘性油(1.48g，74％)，m/z[M+Na]+210。
在氮气氛下将在二氯甲烷(5ml)中的三氟乙酸(5ml)加到在冷却至-5℃的二氯甲烷(8ml)中的(S)-N-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-2-基甲醇(1.17g，6.25mmol)的溶液。将反应物搅拌18小时，并将温度缓慢升至室温。在真空下除去溶剂和过量的酸得到产物(S)-2-羟基甲基氮杂环丁烷，三氟乙酸盐，为一种粘性油(1.26g)。在氮气氛下将三乙基胺(0.61ml，4.38mmol)缓慢加到在冷却至-5℃的二氯甲烷(8ml)中的0.19g(S)-2-羟基甲基氮杂环丁烷三氟乙酸盐(0.94mmol)和2-氟苯甲酰氯(0.16ml，1.30mmol)的溶液。将反应物搅拌18小时，并将温度缓慢升至室温。加入水(15ml)和二氯甲烷(20ml)，并进行分层。用更多的二氯甲烷(20ml)洗涤水层，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空下除去溶剂。用硅胶色谱法纯化粗残余物，使用乙酸乙酯：石油醚(40/60)1：1作为洗脱剂，得到(S)-N-(2-氟苯甲酰基)-2-羟基甲基氮杂环丁烷(0.15g；0.72mmol)，为一种粘性油，EIMS：m/z＝192[(M+H)-H2O]+
将粗产物溶于无水二甲基甲酰胺(5ml)，并将无水碳酸铯(0.28g，0.87mmol)加到搅拌的溶液。将温度升至110℃，并将反应物搅拌18小时。冷却后在真空下除去二甲基甲酰胺。将残余物回收于水(20ml)，并用二氯甲烷(2×25ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并在真空下除去溶剂。用硅胶色谱法纯化粗残余物，用乙酸乙酯∶石油醚(40/60)4∶1作为洗脱剂，得到标题产物(50mg)，为一种白色固体。M.p.148-149℃；1H NMR(400MHz；CDCl3)δ2.11-2.17(m，2H)，2.54-2.58(m，2H)，4.07-4.16(m，1H)，4.19(dd，1H)，4.28-4.32(m，1H)，4.45(dd，1H)，4.65-4.79(m，1H)，6.97(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.38(ddd，1H)，8.11(dd，1H)；EIMS：m/z＝190[M+H]+
实施例24.
2，11，11a-三氢-3，3-二甲基噁唑烷基[2，1-c][4，1]-苯并氧杂吖 庚因-5-酮
Figure C0281164100321
在4_分子筛存在下将2-氨基-2-甲基-1-丙醇(9.54ml，0.10mol)加到在二氯甲烷(100ml)中的乙醛酸乙酯(50％在甲苯中的溶液，21ml，0.10mol)的搅拌溶液。在氮气氛下将反应物搅拌16小时，此时使系统过滤通过Dicalite_，并用更多的二氯甲烷洗涤。真空下蒸发溶剂得到(1，1-二甲基2-羟基-乙基亚氨基)-乙酸乙酯(17.0g)，为一种油(EIMS：m/z＝174[M+H]+)。向冷却至～5℃并处在氮气氛下的在二氯甲烷(8ml)中的上述乙酯(0.87g，5.00mmol)的搅拌的溶液中加入2-氟苯甲酰氯(0.60ml，5.00mmol)，然后加入吡啶(0.96ml，12.0mmol)。1.5小时后加入水(20ml)，进行分层，并用更多的二氯甲烷(30ml)洗涤水相。然后用1N盐酸(25ml)洗涤合并的有机相，随后干燥(MgSO4)，过滤并在真空下除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用二氯甲烷作为洗脱剂，得到3-(2-氟苯甲酰基)-4，4-二甲基-噁唑烷-2-羧酸乙酯(0.64g)，为一种油，EIMS：m/z＝296[M+H]+
将过量的硼氢化锂加到在无水乙醚(5ml)中的3-(2-氟苯甲酰基)-4，4-二甲基-噁唑烷-2-羧酸乙酯(0.47g；1.58mmol)的搅拌溶液。然后加入无水甲苯(8ml)，并将系统加热至100℃。2小时后，如Brown等人(J.Org.Chem.，1982，47(24)，4702)所述蒸馏掉乙醚。加热6小时后，将系统冷却，然后在真空下除去甲苯。然后加入酸的水溶液(5N HCl∶H2O＝1∶3v/v；8ml)，并将系统于室温下搅拌1小时。然后加入碳酸钾以饱和水溶液，然后用乙醚(2×25ml)萃取此溶液。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并在真空下除去溶剂。用硅胶色谱法纯化粗残余物，使用二氯甲烷：甲醇19∶1作为洗脱剂，得到(±)-3-(2-氟苯甲酰基)-4，4-二甲基-2-羟基甲基-噁唑烷(0.30g)，为一种粘性油，EIMS：m/z＝254[M+H]+
将碳酸铯(0.60g，1.85mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(5ml)中的上述噁唑烷(0.31g，1.23mmol)的搅拌溶液。将反应混合物加热至130℃，并搅拌18小时。冷却后，在真空下除去二甲基甲酰胺，将水(10ml)加到残余物，然后用二氯甲烷(3×30ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并在真空下除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，使用石油醚(40/60)∶乙酸乙酯4∶1(v/v)作为洗脱剂，得到标题产物(0.23g)，为一种白色蜡状固体。
M.p.65.5-66.5℃；1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.59(s，3H)，1.64(s，3H)，3.76(d，1H)，3.90(d，1H)，4.02(dd，1H)，4.54(dd，1H)，5.18(dd，1H)，6.96(d，1H)，7.08(ddd，1H)，7.36(ddd，1H)，8.06(dd，1H)；EIMS：m/z＝234[M+H]+
实施例25.
(2R，11aS)-2-羟基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并 [2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因5-酮
Figure C0281164100341
在氮气氛下向在无水二氯甲烷(30ml)中的(3R，5，S)-3-羟基-5-羟基甲基吡咯烷(3.67g；23.9mmol)(M.W.Reed等人，J.Med.Chem.，1995，38，4587-4596)和二异丙基乙基胺(9.3ml；52.58mmol)的搅拌浆液中滴加2-氟苯甲酰氯(3.8g；23.9mmol)，同时用冰浴将温度保持低于25℃。将混合物于室温下搅拌过夜，然后在减压下蒸发。将所得的混合物吸收于乙酸乙酯(100ml)，用水(2×50ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。在减压下蒸发溶剂，并通过快速色谱法纯化残余物，用在二氯甲烷中的1∶9甲醇洗脱得到中间产物酰胺(5.2g)，为一种无色的油，EIMS：m/z＝240.2[M+H]+。将此酰胺(21.76mmol)悬浮在二甲基甲酰胺(70ml)中，加入碳酸铯(8.5g；26.1mmol)，并在氮气氛下和110℃下将悬浮液搅拌16小时。然后在减压下将混合物蒸发至干，随后将残余物吸收于100ml乙酸乙酯。用水(80ml)洗涤溶液，然后进一步用乙酸乙酯(100ml)再萃取水层。然后用盐水(2×50ml)洗涤合并的有机萃取物并干燥(Na2SO4)。在减压下蒸发溶剂，并进一步用闪式色谱法纯化残余物，用在二氯甲烷中的7％MeOH洗脱，得到标题化合物(2.2g)，为一种白色结晶固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)δ2.75-2.87(m，1H)，2.02(d，1H)，2.2-2.30(m，1H)，3.857(d，2H)，4.03-4.07(m，1H)，4.24(q，1H)，4.48(d，1H)，4.55(s，1H)，6.97(d，1H)，7.06(t，1H)，7.36(t，1H)，8.109(t，1H)；EIMS：m/z＝220.2[M+H]+
实施例26.
(2S，11aS)-2-氟-2，3-11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4] 苯并氧杂吖庚因-5-酮
将在无水乙酸乙酯(10ml)中的实施例 25(200mg；0.91mmol)制备的物质的溶液冷却至-50℃，并滴加(二乙基氨基)三氟化硫(191mg；1.19mmol)。将所得的溶液于-50℃下搅拌1小时，然后在3小时的时间内将其缓慢加热至室温。随后将混合物倾入饱和NaHCO3水溶液(50ml)，并进一步加入乙酸乙酯(50ml)。在完全混合之后，分离有机层，连续地用水(50m1)和盐水(50m1)洗涤，并干燥(Na2SO4)。在减压下蒸发溶剂，并通过闪式色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为一种灰黄色结晶固体(60mg)。1H NMR(CDCl3)δ2.13-2.48(m，2H)，3.79(qd，1H)，4.09(t，1H)，4.25-4.35(m，2H)，4.43-4.49(m，1H)，5.333(d，1H)，7.04(d，1H)，7.15(t，1H)，7.41(dd，1H)，7.88(dd，1H)；EIMS；m/z＝222.2[M+H]+
实施例27.
(S)-2-氧代-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][4，1]苯并 氧杂吖庚因-5-酮
Figure C0281164100361
向冷却至-78℃的在无水二氯甲烷(15ml)中的草酰氯(0.52ml；5.94mmol)的搅拌溶液中加入在无水二氯甲烷(2ml)中的二甲亚砜(0.81ml，11.42mmol)的溶液。持续搅拌10分钟，然后滴加在无水二氯甲烷(10ml)中的在实施例25中制备的物质(1g)(4.57mmol)的溶液。将混合物再搅拌15分钟，然后加入三乙基胺(3.8ml；27.3mmol)。在-78℃下再搅拌10分钟后，将混合物加热至0℃，然后加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)。完全混合后，分离有机层，连续地用1MHCl(50ml)和盐水(50ml)洗涤，并干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂，并用闪式色谱法纯化残余物，用在二氯甲烷中的3％MeOH洗脱，得到标题产物(220mg)，用最小量的热乙酸乙酯将其重结晶。1H NMR(CDCl3)δ2.41(dd，1H)，2.87-2.93(m，1H)，4.15-4.33(m，3H)，4.45-4.49(m，2H)，7.06(d，1H)，7.18(t，1H)，7.44(dd，1H)，8.03(dd，1H)；EIMS：m/z＝218.4[M+H]+
实施例28.
(2S)-2，2-二氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4] 苯并氧杂吖庚因-5-酮
Figure C0281164100371
向在二氯甲烷(5ml)中的实施例27制备的物质的溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(245mg；1.5mmol)。在室温下将反应物搅拌2天，然后通过加入冰终止反应，用水(10ml)和饱和碳酸氢钠溶液(10ml)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发并通过闪式色谱法纯化，用19∶1二氯甲烷-醚洗脱，得到标题化合物，为一种米色固体(63mg)。M.p.116-5-119.5℃；EIMS：m/z＝240.0[M+H]+
实施例29：膜片钳(Patch clamp)全细胞电生理学
A： 细胞培养
由胚胎或1-3天大的Sprague Dawley大鼠制备海马神经元，将所述大鼠断头，并将头立即放置在冰冷的HBS(HEPES缓冲液：130mMNaCl，5.4mM KCl，10mM HEPES，1.0mM MgCl2，1.8CaCl2，25mM葡萄糖，调节至pH7.4)。切下全脑并放置在预消毒的过滤纸上，浸泡在HBS中，并除去小脑。将脑剁碎，并加入酶溶液(0.5mg/ml蛋白酶X和0.5mg/ml蛋白酶，在HBS中)，然后在室温下静置40分钟以进行消化，然后研磨。将细胞再悬浮，然后计数得到最终的浓度为1.5×106/ml。将细胞等分加到聚-D-赖氨酸和Matrigel_处理的盖玻片上，并使其在37℃下培养1-2小时。当培养完成时，将1ml生长培养基加到含有盖玻片的每孔中，并将细胞送回孵育箱。在3-5天后，加入有丝分裂抑制剂阿糖胞苷(5μM)，并将细胞送回孵育箱直至需要。
B：膜片钳记录
使用膜片钳全细胞构造技术(Hamill等人，Pflugers Arch.1981，39，85-100)测定来自在培养物中保持4-7天的后天海马神经元的谷氨酸盐引起的电流。将包含培养物的玻璃盖玻片转移到安装在倒置显微镜(Nikon，Kingston，UK)的载物台上的记录室(WarnerInstrument Corp.，Hamden，CT)。记录室包含1-2ml细胞外溶液(145mM NaCl，5.4mM KCl，10mM HEPES，0.8mM MgCl2，1.8CaCl2，10mM葡萄糖和30mM蔗糖，用1M NaOH调节至pH7.4)，并恒定以1ml/分的速率灌注。室温(20-22℃)下使用Axopatch 200B放大器(AxonInstruments Ltd.，Foster City，CA)进行记录。
使用Signal software(Cambridge electronic Design Ltd.，Cambridge，UK)进行数据获取和分析。使用模型P-87电极拨出器(Sutter Instruments Co.，Novarto，CA)，由GC120F-10玻璃(Harvard Apparatus，Edenbridge UK)制备移液管。该膜片电极在填充细胞内溶液(140mM葡萄糖酸钾，20mM HEPES，1.1mM EGTA，5mM磷酸肌酸，3mM ATP，0.3mM GTP，0.1mMCaCl2，5mM MgCl2，用1M KOH调节到pH7.4)时的典型电阻为3-5MΩ。
以-60mV的保持电位将细胞电压钳夹，并使用12通道半快速药物应用装置(DAD-12.Digitimer Ltd.，Welwyn Garden City，UK)应用谷氨酸盐(0.5mM)。激动剂谷氨酸盐每30秒应用1秒。反应在使用全细胞构型期间没有“停止”。在应用之间使流动的盐水清除任何系统中的死容积。对于每次应用，根据基线和稳态电流与300ms内的平均值的差异绘制稳态电流图。
补充两种在细胞外溶液中的化合物的溶液，一种含有谷氨酸盐而一种不合有。方案为：10秒应用化合物，1秒应用化合物+谷氨酸盐，然后用盐水洗涤10秒，然后10秒延时。当化合物不溶解时，将0.5％DMSO用作共溶剂。结果表示在表1中，它们是在细胞外溶液中的10μM浓度的本发明化合物的稳态电流增加的百分率。
实施例30.
低反应率的差别增强，72秒(DRL72)
根据Andrews等人(Andrews JS，Jansen JHM，Linders S，PrincenA，Drinkenburg WHIM，Coenders CJH and Vossen JHM(1994)，Effects of imipramine and mirtazapine on operant performancein rats.Drug Development Research，32：58-66)，在标准自发反应室内预训练大鼠完成DRL72过程。试验期间持续60分钟，且试验的次数没有限制。每次试验起始于在活动杠杆上方的刺激光线。如果经过72秒的话，杠杆上的反应仅导致递送小球。72秒过去前杠杆上的反应使计时器复位且没有给予奖励。记录获得的小球数和杠杆受压(press)次数，并用于计算效率分数。通过腹膜内途径施用试验化合物，30分钟后开始进入试验期间。抗抑郁药增加获得的小球的数量并降低杠杆受压次数(Andrews等人，1994)。
(S)-9-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮(实施例 3B)表现出抗抑郁剂样曲线)。
实施例31.
抑制苯丙胺(amphetamine)诱导的运动过度
给小鼠皮下注射药物或赋形剂对照。30分钟后给小鼠皮下注射1.5mg/kg d-硫酸苯丙胺或盐水，并立即放置在红外运动盒(locomotor boxes)中，其中在60秒时间内测定运动活动(两个相邻束发生长期光束分离)和定型行为(重复发生短期光束分离)。使用具有实验期间的3-道ANOVA、红外运动盒和处理作为因素分析实验，而在处理的情况下在使用Tukey(HSD)试验之后产生显著作用。(S)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮和(R)-9-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮(实施例 3A)表现出如抑制苯丙胺诱导的运动过度所示的抗精神样活性。
表1
  化合物  10μM下的稳态电流增加％
  (S)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮*   53
  (R)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮   24
  (R)-7-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并氧杂吖庚因-5-酮(实施例 1)   17
  (S)-7-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并氧杂吖庚因-5-酮(实施例 2)   19
  (R)-9-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并氧杂吖庚因-5-酮(实施例 3A)   23
  (S)-9-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并氧杂吖庚因-5-酮(实施例 3B)   20
  (S)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][5，1，4]苯并硫杂氧杂吖庚因-5-二氧化物(实施例 10)   7
  (S)-8-甲氧基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮(实施例 11)   21
  (S)-N-(2，3，11，11a-四氢-5-氧代-1H，5H-吡咯并[2，1-a][1，4]苯并氧杂吖庚因-7-基)乙酰胺(实施例 14)   49
  (S)-7-(吗啉羰基)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮(实施例 16A)   24
  (R)-7-(氨基羰基)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮(实施例 17A)   8
  (11，11aS)-11-乙基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮(实施例 20A)   31
  (11S，11aS)-11-乙基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮(实施例 20B)   28
  6，6a-二氢-12H-吗啉并[3，4-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-12-酮(实施例 22)   31
  (S)-1，2，10，10a-四氢氮杂环丁基[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-4-酮(实施例 23)   16
  2，11，11a-三氢-3，3-二甲基噁唑烷基[2，1-c][1，4]-苯并氧杂吖庚因-5-酮(实施例 24)   18
  (2R，11aS)-2-羟基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮(实施例 25)   31
  (2S，11aS)-2-氟-2，3，1，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮(实施例 26)   24
  (2S，11aS)-2，2-二氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮(实施例 28)   9
*：此化合物如Schultz，A.G等人(J.Am.Chem Soc.1988，110，7841)所述制备，其使用命名：(3aS)-2，3，3a，4-四氢-1H，1H-吡咯并[2，1-c]苯并氧杂吖庚因-10-酮。

Claims (8)

1.具有通式I的苯并氧杂吖庚因衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure C028116410002C1
式I
其中
X代表CO或SO2；
R1、R2、R3和R4独立地选自H、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、CF3、卤素、硝基、氰基、NR8R9、NR8COR10和CONR8R9；
R5、R6和R7独立地为H或(C1-4)烷基；
R8和R9独立地为H或(C1-4)烷基；或者R8和R9与它们结合的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环，任选包含其它选自O、S或NR11的杂原子；
R10为(C1-4)烷基；
R11为(C1-4)烷基；
A代表4-7元饱和杂环的残基，任选包含氧原子，所述的环任选被1-3个选自以下的取代基取代：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羟基、卤素和氧；
条件是排除：
式I的化合物，其中X为CO，R1-R7中的每一个为H，而A代表(CH2)3或(CH2)4；
式I的化合物，其中X为CO，R1为H，R2为甲基，R3-R7中的每一个为H，而A代表(CH2)3；
式I的化合物，其中X为CO，R1和R2为H，R3为甲基，R4-R7中的每一个为H，而A代表(CH2)3；
式I的化合物，其中X为CO，R1-R3中的每一个为H，R4为甲基，R5-R7中的每一个为H，而A代表(CH2)3；和
式I的化合物，其中X为CO，R1-R4中的每一个为H，R5为甲基，R6和R7为H，而A代表(CH2)3。
2.权利要求1的苯并氧杂吖庚因衍生物，其中X为CO。
3.权利要求2的苯并氧杂吖庚因衍生物，其中R5、R6和R7为H，而A代表(CH2)3。
4.权利要求3的苯并氧杂吖庚因衍生物，R1、R2、R3和R4中的一个或多个为卤素。
5.权利要求1的苯并氧杂吖庚因衍生物，选自：
(R)-7-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮；
(S)-7-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮；
(S)-9-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮；
(R)-9-氟-2，3，1，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮；和
(S)-6-氟-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-5-酮。
6.药物组合物，其包含具有通式I的苯并氧杂吖庚因衍生物：
Figure C028116410004C1
式I
其中
X代表CO或SO2；
R1、R2、R3和R4独立地选自H、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、CF3、卤素、硝基、氰基、NR8R9、NR8COR10和CONR8R9；
R5、R6和R7独立地为H或(C1-4)烷基；
R8和R9独立地为H或(C1-4)烷基；或者R8和R9与它们结合的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环，任选包含其它选自O、S或NR11的杂原子；
R10为(C1-4)烷基；
R11为(C1-4)烷基；
A代表4-7元饱和杂环的残基，任选包含氧原子，所述的环任选被1-3个选自以下的取代基取代：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羟基、卤素和氧，
以及药学上可接受的载体。
7.如权利要求6定义的式I的苯并氧杂吖庚因衍生物用于制备治疗对中枢神经系统中的AMPA受体介导的突触反应的增强有应答的神经疾病和精神障碍的药物的用途。
8.根据权利要求7的用途，其中所述的疾病或障碍选自神经变性疾病、认知或记忆功能异常、可以由衰老导致的记忆和学习障碍、注意力障碍、外伤、中风、癫痫、阿尔茨海默氏病、抑郁、精神分裂症、精神障碍、焦虑、性功能异常、孤癖或由神经功能药物或物质滥用导致的障碍或疾病和酒精中毒。
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