JP2019532981A - 融合アザヘテロ環状化合物、及びａｍｐａ受容体調節因子としてのそれらの使用 - Google Patents

融合アザヘテロ環状化合物、及びａｍｐａ受容体調節因子としてのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本明細書では、式（Ｉ）の化合物、及びその製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物が提供され、また、本明細書では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物及び式（Ｉ）の化合物を使用する方法が提供される。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、参照により本明細書に組み込まれている、２０１６年１０月２６日に出願された米国特許出願公開第６２／４１２，８６７号からの優先権を主張するものである。
（発明の分野）
本発明は、ＡＭＰＡ受容体調節特性を有する化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を調製するための化学プロセス、及び動物、特にヒトにおけるＡＭＰＡ受容体活性に関連する疾患の治療におけるその使用に関する。
グルタミン酸塩は、哺乳類の脳における主な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸作動性シグナル伝達は、学習及び記憶、長期増強、並びにシナプス可塑性を含む広範な神経機能に関与している。
グルタミン酸受容体は、２つのファミリーに分類することができる。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、アゴニストに結合したときに活性化してイオンチャネルを形成し、カチオンが通過することができる原形質膜を貫通する孔を開ける。代謝型グルタミン酸受容体は、Ｇタンパク質結合受容体であり、細胞内シグナル伝達カスケードを活性化する。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、配列相同性及び外因性アゴニストに対する選択性に基づいて、４つのサブファミリーに更に細かく分類することができる。これらのサブファミリーは、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシル−５−メチル−４−イソオキサゾール−プロピオン酸）、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）、カイニン酸及びデルタ受容体である。
グルタミン酸受容体のＡＭＰＡサブタイプは、中枢神経系における興奮性シナプスのシナプス後膜において主に発現するグルタミン酸依存性イオンチャネルである。ＡＭＰＡ受容体は、サブユニットのテトラマーとして構築される。哺乳類は、ＧｌｕＡ１〜ＧｌｕＡ４と呼ばれる４つのＡＭＰＡ受容体サブユニットを発現する。各ＧｌｕＡサブユニットは、複数のスプライスバリアントで発現することができ、２つの最も優勢なスプライスバリアントは、ｆｌｏｐ及びｆｌｉｐと呼ばれる。ＧｌｕＡサブユニットは、機能性ホモ及びヘテロテトラマーを自由に形成する。ＧｌｕＡ２サブユニットをコードしているＲＮＡの大部分は、転写後に編集されて、遺伝的にコードされているグルタミンがアルギニンに変化する。このＲＮＡエディティングによって、ＡＭＰＡ受容体は２つのＧｌｕＡ２ユニットで優先的に形成されるようになり、また、活性化された受容体を通じたカルシウムの流入を阻害する。
そのネイティブな環境では、孔を形成するＧｌｕＡテトラマーは、直接又は間接的に、ＡＭＰＡ受容体（ＡＭＰＡＲ）の輸送、局在、ゲーティング特性及び薬理を調節する多数の補助タンパク質と会合する。これらの補助サブユニットは、細胞骨格及びアンカータンパク質、他のシグナル伝達タンパク質、並びに機能が未知のいくつかの細胞内及び膜貫通タンパク質を含む。ＡＭＰＡ受容体複合体に関与する可能性がある広範なタンパク質は、そのシナプスの応答特性を調整するニューロンの能力を大きく増大させる。
膜貫通ＡＭＰＡ受容体調節タンパク質（ＴＡＲＰ）は、ＡＭＰＡ受容体に会合し、その活性を調節することが見出されている、かなり最近発見されたタンパク質ファミリーである。（Ｇｉｌｌ ａｎｄ Ｂｒｅｄｔ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３６（１）：３６２〜３６３（２０１１）。いくつかのＴＡＲＰは、脳において位置特異的な発現を呈し、これがＡＭＰＡ受容体活性の生理学的分化につながる。例えば、ＴＡＲＰγ２依存性ＡＭＰＡ受容体は、小脳及び大脳皮質に主に局在し、一方、ＴＡＲＰγ８依存性ＡＭＰＡ受容体は、海馬に主に局在する。
ＡＭＰＡ受容体は、シナプス間隙を越える速やかな神経伝達の大部分を媒介する。したがって、ＡＭＰＡ受容体の阻害又は負の調節は、過剰の神経活動を特徴とするＣＮＳ障害における治療的介入の魅力的なストラテジである。しかし、ＡＭＰＡ受容体活性は、ＣＮＳ内に遍在しているので、全般性拮抗作用は、ＣＮＳの大部分の領域に影響を与えて、運動失調、鎮静作用及び／又はめまいなどの望ましくない効果をもたらし、これらの効果は、全ての公知の全般性ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストによって共有されている。
世界中で５０００万人を超える人がてんかんを発症しており、治療を受けている患者の３０〜４０％が現在の薬物療法に対して抵抗性であり、発作のない状態で維持されているのは、治療を受けている患者のわずか約８％である。てんかんは、多くの場合、ヒトが２つ以上の非挑発性のてんかん発作を有する場合と定義される。国際抗てんかん連盟（International League Against Epilepsy、ＩＬＡＥ）は、てんかん発作を「異常に過度のあるいは同期した脳の神経活動を原因とする徴候及び／又は症状が一過性に起こること」と定義している。発作は、多数の根底にある因果性を有していると考えられ、これがてんかんの治療をより困難にしている。てんかんは、全般発作（欠神、無緊張性、強直間代性（大発作）及び筋クローヌス性）、単純及び複雑部分発生発作、笑い発作、泣き発作（dacrystic seizures）及びてんかん重積を含む、その臨床像に従って分類されている。現在の治療法は、ＧＡＢＡγアミノ酪酸）受容体アゴニズム、Ｔ型カルシウムチャネルブロッカー、ナトリウムチャネル調節因子、シナプス小胞タンパク質ＳＶ２Ａ調節、及びＧＡＢＡトランスアミナーゼの阻害を含む、様々な機序を標的としている。より最近では、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは、発作の治療についても研究されている。
ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは、公知の抗けいれん薬である。典型的には、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは、治療濃度域が非常に狭く、抗けいれん活性を得るために必要な用量は、望ましくない効果が観察される用量に近いか又は重複している。（Ｍｉｃｈａｅｌ Ａ．Ｒｏｇａｗｓｋｉ．「Ｒｅｖｉｓｉｔｉｎｇ ＡＭＰＡ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ａｎ ＡｎｔｉＥｐｉｌｅｐｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ」Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｃｕｒｒｅｎｔｓ １１．２（２０１１）．）しかし、タランパネル（（８Ｒ）−７−アセチル−５−（４−アミノフェニル）−８，９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン）、セルランパネル（ＢＧＧ４９２）（Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］メタンスルホンアミド）及びペランパネル（５’−（２−シアノフェニル）−１’−フェニル−２，３’−ビピリジニル−６’（１’Ｈ）−オン）などの特定の抗けいれん薬は、全般性（非ＴＡＲＰ依存性／非選択性）ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストである。しかし、このような全般性拮抗作用は、ＣＮＳの大部分の領域に影響を与えるので、望ましくない効果が生じる。
興奮性神経伝達物質としてのグルタミン酸塩は、例えば中枢神経の異常な興奮などによって神経毒性を誘導することが知られている。神経毒性は、神経系の有害な構造的又は機能的変化であり、わずかな又は粗大な生化学的変化、軸索変性、樹状突起剪定若しくは出芽、シナプスの喪失若しくは再配置、又は細胞死の形態をとることができる。脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis、ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、ＡＩＤＳ神経障害、てんかん、精神障害、運動障害、疼痛、痙性、食品毒による神経障害、各種神経変性疾患、各種精神病、慢性疼痛、片頭痛、癌性疼痛及び糖尿病性神経障害が挙げられるが、これらに限定されない多数の神経疾患は、神経毒性成分が関与する。
興奮性神経伝達物質受容体に対して拮抗作用を示す物質は、上述の容態の治療に有用である可能性がある。例えば、国際特許公開第２０００００１３７６号には、グルタミン酸塩とＡＭＰＡ及び／又はカイニン酸受容体複合体との相互作用の阻害剤が、脳炎、急性播種性脳脊髄炎、急性脱髄性多発神経障害（ギランバレー症候群）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、多発性硬化症、マルキアファーヴァビニャミ病、橋中心髄鞘崩壊症、デビック症候群、バロー病、ＨＩＶ−又はＨＴＬＶ−脊髄症、進行性多巣性白質脳症、二次性脱髄障害（例えば、ＣＮＳループスエリテマトーデス、結節性多発性動脈炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、孤立性脳血管炎）などの脱髄障害の治療において有用であり得ることが示唆されている。
海馬は、辺縁系を前頭皮質に連結して、情動を認知に関連付ける（Ｓｍａｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：５８５〜６０１，２０１１）。死後神経病理学的研究のメタ解析は、気分障害の患者で海馬の体積が減少することを示唆している（Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｂｒａｉｎ １２５：１４２８〜１４４９，２００２）。海馬のニューロンは、ストレス関連萎縮に対して特に感受性である。海馬内の過剰活動を特徴とする病理学的状態は、海馬の興奮性を選択的に低減する治療的介入によって改善される場合がある。海馬内のニューロンの興奮性の調節は、気分障害において治療的効果を提供する場合がある。
対照に比べて双極性患者では、感情的な刺激に応答する海馬における過剰活動が観察されている（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｐｏｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄ．，１３：１〜１５，２０１１によって概説）。リチウム又はバルプロ酸塩などの気分安定剤による長期間治療によって、海馬におけるＡＭＰＡ受容体の表面発現が減少した（Ｄｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２８：６８〜７９，２００８）。三環系抗うつ薬は、双極性患者において躁病を誘発することができ（Ｎｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂｌｏｅｍｋｏｌｋ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，４２ Ｓｕｐｐｌ １：１１〜７，２０００）、これらの治療は、海馬におけるＡＭＰＡ受容体の表面発現を増加させることができる（Ｄｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２４：６５７８〜６５８９，２００４）。
Ｇｒａｙ’ｓ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｈｅｏｒｙ ｏｆ Ａｎｘｉｅｔｙ（２００３）では、中隔及び海馬が、不安を生じさせる葛藤状態中に活性化される「行動阻害系」を形成する。この理論の帰結は、抗不安薬がこの「行動阻害系」を抑制することによって作用するというものである。実際、ＧＡＢＡＡアゴニストの海馬内微量注入は、その抗不安効果を再現するのに十分である（Ｅｎｇｉｎ ａｎｄ Ｔｒｅｉｔ，Ｂｅｈａｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １８：３６５〜３７４，２００７）。ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニスト及びＳＳＲＩを含む様々な作用機序を有する従来の抗不安薬は、海馬内の脳幹刺激シータ波を抑制する（ＭｃＮａｕｇｈｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｅｈａｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １８：３２９〜３４６，２００７）。げっ歯類の海馬の中へとニューロンの興奮性の阻害剤を直接注入すると、海馬のシータ波が減少し、抗不安性形質が生じることが示された。ＨＣＮチャネル阻害剤であるＺＤ７２８８の海馬内投与は、麻酔ラットにおいて脳幹刺激シータ波を示し、また、高架式十字迷路のオープンアームでラットが費やす時間の量を増加させた（Ｙｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ２３：２７８〜２８６，２０１３）。電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤及び抗けいれん薬であるフェニトインの海馬内投与は、麻酔ラットにおいて脳幹刺激シータ波の周波数に対して同様の効果を示し、覚醒ラットにおいて不安を軽減した（Ｙｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６２：１５５〜１６０，２０１２）。
統合失調症に罹患している患者において海馬の過活動が観察されている（Ｈｅｃｋｅｒｓ ａｎｄ Ｋｏｎｒａｄｉ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｂｅｈａｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：５２９〜５５３，２０１０）。多動性の程度は、症状の重症度と正相関している（Ｔｒｅｇｅｌｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １７１：５４９〜５５６，２０１４）。海馬内（特に、ＣＡ１領域）の代謝亢進は、リスクのある個人における疾患の進行及び統合失調症と診断された患者の疾患重症度と相関する（Ｓｃｈｏｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈ，６６：９３８〜９４６，２００９）。興奮毒性損傷に対する海馬のニューロンの感受性と組み合わされたこの過活動は、統合失調症患者における海馬の体積の観察された減少につながる場合がある。前駆期及び初期における神経保護は、進行性損傷を阻止することができる（Ｋａｕｒ ａｎｄ Ｃａｄｅｎｈｅａｄ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｂｅｈａｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１０）。
ＡＭＰＡ受容体の臨床上の重要性を考慮して、ＡＭＰＡ受容体機能を調節する化合物の同定は、新規治療薬の開発における魅力的な道筋を表す。かかる化合物が、本明細書に提供される。
ＡＭＰＡ受容体調節因子である化合物が本明細書に提供される。別の態様では、特定のＴＡＲＰ依存性ＡＭＰＡ受容体を調節する化合物が本明細書に提供される。本明細書に記載する化合物は、ＡＭＰＡ受容体活性を伴う容態を治療するため、及びＴＡＲＰ依存性ＡＭＰＡ受容体活性の選択的調節を伴う容態を治療するために好適であり、それによって、特に、シナプス間隙を越える異常な神経伝達、過剰な神経活動、脳内の異常な過剰な又は同期した神経活動、神経毒性（例えば、神経系における有害な構造的若しくは機能的変化、わずかな若しくは粗大な生化学的変化、軸索変性、樹状突起剪定若しくは出芽、シナプスの喪失若しくは再配置、又は細胞死）、海馬内の神経細胞の興奮性、ニューロンの興奮毒性、海馬の過活動などの容態を治療することができるようになる。
本発明は、参照により本明細書に組み込まれる、本明細書に添付の独立及び従属請求項によってそれぞれ定義される、一般的かつ好ましい実施形態を目的とする。本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2019532981
 （式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、及びＣＣｌからなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｆで置換されたフェニル、及びピリジルからなる群から選択され、
Figure 2019532981
 は、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＦ＝Ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択される）及び
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物又は溶媒和物に関する。
更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容されるプロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の製薬上活性のある代謝物によって提供される。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の「発明を実施するための形態」に記載又は例示される種から選択される化合物である。
更なる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマー、並びにその製薬上許容される塩に関する。
更なる態様では、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物又は溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容されるプロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の製薬上活性のある代謝物から選択される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明による医薬組成物は、１つ又は２つ以上の製薬上許容される賦形剤を更に含んでいてもよい。
別の態様では、本発明の化学的実施形態は、ＡＭＰＡ受容体調節因子として有用である。したがって、本発明は、ＡＭＰＡ受容体活性を調節する方法であって、このような受容体が対象内に存在するとき、有効量の式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物又は溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容されるプロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の製薬上活性のある代謝物から選択される少なくとも１つの化合物にＡＭＰＡ受容体を曝露することを含む方法を目的とする。
別の態様では、本発明は、ＡＭＰＡ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態に罹患しているか又はこれらの疾患、障害又は医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物又は溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容されるプロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の製薬上活性のある代謝物から選択される少なくとも１つの化合物を、このような治療を必要としている対象に投与することを含む方法を目的とする。治療方法の更なる実施形態を、「発明を実施するための形態」に記載する。
別の態様では、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、検出若しくは撮像技術［陽電子放出断層撮影（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は単光子放射形コンピュータ断層撮影（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）など］（薬物又は基質組織分布アッセイを含む）、又は患者の放射線治療における同位体標識化合物の研究方法。例えば、１８Ｆ又は１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究のために特に好ましい場合がある。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物又は溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容されるプロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の製薬上活性のある代謝物を作製する方法を含む。
別の態様では、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、又は式（ＩＣ）の化合物、並びに式（ＩＡ）の化合物の製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物又は溶媒和物、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、又は式（ＩＣ）の化合物の製薬上許容されるプロドラッグ及び式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、又は式（ＩＣ）の化合物の製薬上活性のある代謝物が本明細書に提供される。
更なる態様では、有効量の、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、又は式（ＩＣ）の化合物、並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、又は式（ＩＣ）の化合物の製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、又は式（ＩＣ）の化合物の製薬上許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、又は式（ＩＣ）の製薬上活性な代謝物を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
更なる態様では、本明細書に記載のいずれかの状態の治療のために式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、又は式（ＩＣ）の化合物、並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、又は式（ＩＣ）の化合物の製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、又は式（ＩＣ）の製薬上許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、又は式（ＩＣ）の製薬上活性な代謝物が本明細書に提供される。
本発明の１つの目的は、従来の方法論及び／又は先行技術が有する欠点の少なくとも１つを克服若しくは軽減するか、又はその有用な代替を提供することにある。
以下の「発明を実施するための形態」から及び本発明の実践によって、本発明の更なる実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。
一態様では、式（Ｉ）の化合物、及びその製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物が本明細書に提供される。
Figure 2019532981
 （式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、及びＣＣｌからなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ３〜８シクロアルキル、アゼチジニル、Ｆで置換されたアゼチジニル、及びＦで置換されたフェニルからなる群から選択され、
Figure 2019532981
 は、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＦ＝Ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択される。）
本発明の更なる実施形態は、ＸがＮである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、ＸがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、ＹがＮである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、ＹがＣＨ、ＣＦ、又はＣｌである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、ＹがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ１がＨである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ１がＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ２が、ＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｆで置換されたフェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、アゼチジニル、Ｆで置換されたアゼチジニルである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ４が、ＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、
Figure 2019532981
 が、−ＣＨ＝Ｎ−である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、
Figure 2019532981
 が、ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＡ）：
Figure 2019532981
 （式中、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ３〜８シクロアルキル、アゼチジニル、Ｆで置換されたアゼチジニル、及びＦで置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｒ５は、
Figure 2019532981
 からなる群から選択される）を有する式（Ｉ）の化合物、及び
式（ＩＡ）の化合物の製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物又は溶媒和物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、式（ＩＡ）を有する式式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ４が、ＣＦ３である、式（ＩＡ）を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ５が、
Figure 2019532981
 である、式（ＩＡ）を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ５が、
Figure 2019532981
 である、式（ＩＡ）を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＢ）：
Figure 2019532981
 （式中、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ３〜８シクロアルキル、アゼチジニル、Ｆで置換されたアゼチジニル、及びＦで置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｒ５は、
Figure 2019532981
 からなる群から選択される）を有する式（Ｉ）の化合物、
及び式（ＩＢ）の化合物の製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物又は溶媒和物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ２が、ＣＦ３である、式（ＩＢ）を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ４が、ＣＦ３又はＣＨ３である、式（ＩＢ）を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ５が、
Figure 2019532981
 である、式（ＩＢ）を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＣ）：
Figure 2019532981
 （式中、
Ｙは、ＣＨ、ＣＦ、及びＣＣｌからなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ３〜８シクロアルキル、アゼチジニル、Ｆで置換されたアゼチジニル、及びＦで置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｒ５は、
Figure 2019532981
 からなる群から選択される）を有する式（Ｉ）の化合物、及び
式（ＩＣ）の化合物の製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物又は溶媒和物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ１が、Ｈである、式（ＩＣ）を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ２が、Ｃ１〜６ハロアルキルである、式（ＩＣ）を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３又はシクロプロピルである、式（ＩＣ）を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ５が、
Figure 2019532981
 である、式（ＩＣ）を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、若しくは式（ＩＣ）の化合物、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物である。
本発明の更なる実施形態は、以下の表１に示す化合物である。
Figure 2019532981
Figure 2019532981
Figure 2019532981
Figure 2019532981
それらの製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物である。
本発明の更なる実施形態は、以下の表２に示す化合物である。
Figure 2019532981
その製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物である。
本発明の更なる実施形態は、
（Ａ）有効量の式（Ｉ）：
Figure 2019532981
 （式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、及びＣＣｌからなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ３〜８シクロアルキル、アゼチジニル、Ｆで置換されたアゼチジニル、及びＦで置換されたフェニルからなる群から選択され、
Figure 2019532981
 が、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＦ＝Ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択される）の少なくとも１つの化合物、及び
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物又は溶媒和物と、
（Ｂ）少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤と、
を含む医薬組成物。
本発明の更なる実施形態は、有効量の、少なくとも１種の式（ＩＡ）の化合物、並びに式（ＩＡ）の化合物の製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物、溶媒和物、式（ＩＡ）の化合物の製薬上許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＡ）の製薬上活性な代謝物と、少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、有効量の、少なくとも１種の式（ＩＢ）の化合物、並びに式（ＩＢ）の化合物の製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物、溶媒和物、式（ＩＢ）の化合物の製薬上許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＢ）の製薬上活性な代謝物と、少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、有効量の、少なくとも１種の式（ＩＣ）の化合物、並びに式（ＩＣ）の化合物の製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物、溶媒和物、式（ＩＣ）の化合物の製薬上許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＣ）の製薬上活性な代謝物と、少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、有効量の、表１中の少なくとも１つの化合物、並びに表１中の化合物の製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物、表１中の化合物の製薬上許容されるプロドラッグ、及び表１の製薬上活性な代謝物と、少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、有効量の、表２中の少なくとも２つの化合物、並びに表２中の化合物の製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物、表２中の化合物の製薬上許容されるプロドラッグ、及び表１の製薬上活性な代謝物と、少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
また、式（Ｉ）並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ）の化合物の同位体のバリエーション（例えば、式（Ｉ）並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ）の重水素化化合物など）も、本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ）の化合物の同位体のバリエーションの製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物も、本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ）の化合物の同位体のバリエーションの製薬上許容されるプロドラッグ、並びに、式（Ｉ）並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ）の化合物の同位体のバリエーションの薬剤として活性のある代謝物も、本発明の範囲内である。
本発明の更なる実施形態は、ＡＭＰＡ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態に罹患しているか又はこれらの疾患、障害又は医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、有効量の式（Ｉ）：
Figure 2019532981
 （式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、及びＣＣｌからなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ３〜８シクロアルキル、アゼチジニル、Ｆで置換されたアゼチジニル、及びＦで置換されたフェニルからなる群から選択され、
Figure 2019532981
 が、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＦ＝Ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択される）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、及び
その製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物から選択される少なくとも１つの化合物を投与することを含む、方法である。
本発明の更なる実施形態では、ＡＭＰＡ受容体活性に媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又は当該疾患、障害、若しくは医学的状態と診断された対象を治療する方法であり、この方法は、有効量の、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、又は式（ＩＣ）の化合物、並びに式（ＩＡ）の化合物の薬製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ）の化合物の製薬上許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ）の薬剤として活性のある代謝物から選択される少なくとも１種類の化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。
グルタミン酸受容体のＡＭＰＡサブタイプは、中枢神経系における興奮性シナプスのシナプス後膜において主に発現するグルタミン酸依存性イオンチャネルである。ＡＭＰＡ受容体は、サブユニットのテトラマーとして構築される。哺乳類は、ＧｌｕＡ１〜ＧｌｕＡ４と呼ばれる４つのＡＭＰＡ受容体サブユニットを発現する。ネイティブな環境では、孔形成ＧｌｕＡテトラマーは、多数の補助タンパク質に直接又は間接的に会合する。ＡＭＰＡ受容体複合体に関与する可能性がある広範なタンパク質は、そのシナプスの応答特性を調整するニューロンの能力を大きく増大させる。
ＡＭＰＡ受容体は、シナプス間隙を越える速やかな神経伝達の大部分を媒介する。しかし、ＡＭＰＡ受容体活性は、ＣＮＳ内に遍在しているので、全般性拮抗作用は、ＣＮＳの大部分の領域に影響を与えて、運動失調、鎮静作用及び／又はめまいなどの望ましくない効果をもたらし、これらの効果は、全ての公知の全般性ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストによって共有されている。
上述の副作用の問題を回避するために、ＴＡＲＰγ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節によって、非選択的ＡＭＰＡ受容体調節因子の投与に関連する副作用の回避又は低減もする有効な治療薬を提供することが本発明によって提案されている。ＴＡＲＰγ８は、海馬及び皮質で主に発現するが、ＴＡＲＰγ２は、小脳で主に発現する。一態様では、ＴＡＲＰγ８の選択的調節は、小脳においてより多く存在するＴＡＲＰγ２会合ＡＭＰＡ受容体複合体の調節を回避する可能性があり、それによって、全般性（非ＴＡＲＰ依存性／非選択的）ＡＭＰＡ拮抗作用に関連する副作用が減少する。
例えば、ＴＡＲＰγ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節は、全般性（非ＴＡＲＰ依存性／非選択的）ＡＭＰＡアンタゴニストに関連する副作用（例えば、鎮静作用、運動失調（ataxis）及び／又はめまい）の少ない、有効な抗発作／抗てんかん治療剤として企図される。同様に、ＴＡＲＰγ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節を用いて海馬の過剰興奮性を低減することにより、統合失調症の症状が正常化する場合があり、その後の海馬体積の減少を防ぐ場合がある。更なる事例では、ＴＡＲＰγ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節を介して海馬の興奮性を選択的に弱めることによって、双極性障害患者に治療的効果を与えることができる。同様に、海馬内のＴＡＲＰγ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節によって、有効な抗不安薬が得られる場合がある。
したがって、ＴＡＲＰγ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節因子である化合物が本明細書に提供される。ＴＡＲＰγ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節因子である化合物は、全般性（非ＴＡＲＰ依存性／非選択的）ＡＭＰＡ受容体調節因子の副作用（例えば、鎮静作用、運動失調及び／又はめまい）を寛解させるか又はなくす。
いくつかの実施形態では、タンパク質ＴＡＲＰγ８に会合するＧｌｕＡ１受容体を含む複合体の活性を選択的に調節する化合物が本明細書に提供される。
一実施形態では、ＴＡＲＰγ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節とは、ＴＡＲＰγ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的拮抗作用を指す。別の実施形態では、ＴＡＲＰγ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的調節とは、ＴＡＲＰγ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的部分阻害を指す。更なる実施形態では、ＴＡＲＰγ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の選択的拮抗作用とは、ＴＡＲＰγ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の負のアロステリック調節を指す。
本発明は、ＡＭＰＡ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は容態と診断されたか又はこれによる疾患、障害若しくは容態に罹患している対象を治療するために、本明細書に記載する化合物を使用する方法に関する。これらの方法は、対象に本発明の化合物を投与することによって達成される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物は、ＴＡＲＰγ８会合ＡＭＰＡ受容体複合体の調節について選択的である。
ＡＭＰＡ受容体によって媒介される疾患、障害又は容態としては、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、ＡＩＤＳ神経障害、てんかん、精神障害、運動障害、疼痛、痙性、食品毒による神経障害、各種神経変性疾患、各種精神病、慢性疼痛、片頭痛、癌性疼痛、糖尿病性神経障害、脳炎、急性播種性脳脊髄炎、急性脱髄性多発神経障害（ギランバレー症候群）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、多発性硬化症、マルキアファーヴァビニャミ病、橋中心髄鞘崩壊症、デビック症候群、バロー病、ＨＩＶ−又はＨＴＬＶ−脊髄症、進行性多巣性白質脳症、二次性脱髄障害（例えば、ＣＮＳループスエリテマトーデス、結節性多発性動脈炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、孤立性脳血管炎など）、統合失調症、うつ病及び双極性障害が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＡＭＰＡによって媒介される疾患、障害又は容態は、うつ病、不安障害、不安うつ病、心的外傷後ストレス障害、てんかん、統合失調症、前駆期統合失調症又は認知障害である。
実施形態の一群では、ＡＭＰＡ受容体によって媒介される疾患、障害又は容態は、海馬の過剰興奮性に関連する容態である。一実施形態では、本明細書に記載する化合物をそれを必要としている対象に投与することを含む、脳内の海馬活動を選択的に弱める方法が本明細書に提供される。一実施形態では、本明細書に記載する化合物をそれを必要としている対象に投与することを含む、うつ病であるＡＭＰＡ受容体によって媒介される疾患、障害又は容態を治療する方法が本明細書に提供される。本明細書で使用するとき、うつ病としては、大うつ病、心因性うつ病、持続性うつ病性障害、産後うつ病、季節性情動障害、他の抗うつ剤に対して抵抗性であるうつ病、双極性障害に関連する躁うつ病、心的外傷後ストレス障害などが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、本明細書に記載する化合物をそれを必要としている対象に投与することを含む、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）であるＡＭＰＡ受容体によって媒介される疾患、障害又は容態を治療する方法が本明細書に提供される。別の実施形態では、本明細書に記載する化合物をそれを必要としている対象に投与することを含む、てんかん、統合失調症又は前駆期統合失調症であるＡＭＰＡ受容体によって媒介される疾患、障害又は容態を治療する方法が本明細書に提供される。更に別の実施形態では、本明細書に記載する化合物をそれを必要としている対象に投与することを含む、認知障害であるＡＭＰＡ受容体によって媒介される疾患、障害又は容態を治療する方法が本明細書に提供される。本明細書で使用するとき、認知障害としては、軽度認知障害、記憶喪失、認知症、せん妄、不安障害、気分障害、精神障害に関連する認知障害などが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩の投与は、疾患の予防、例えば、疾患、状態、又は障害になりやすい場合があるが、上記の疾患の病理又は症候を未だ経験していないか又は現れていない個体における上記の疾患、状態、又は障害の予防において有効である。
以下の「発明を実施するための形態」から及び本発明の実践によって、本発明の更なる実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。
本発明は、以下の用語集及び結論付ける実施例を含む、以下の説明を参照することによって、より完全に理解され得る。簡潔にする目的で、本明細書において引用された特許を含む出版物の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
特定の定義
本明細書で使用するとき、「含む（including）」、「含有する（containing）」、及び「含む（comprising）」という用語を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
用語「アルキル」は、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に提供される教示を考慮して上記の例のいずれか１つと等価であるとみなされることになる基が挙げられる。
用語「ハロアルキル」とは、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有し、水素の少なくとも１つがハロゲンで置換されている、直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基である。１つの例示的な置換基は、フルオロである。本発明の好ましい置換アルキル基としては、トリフルオロメチル基などのトリハロゲン化アルキル基が挙げられる。ハロアルキルとしては、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２−ＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を有する単環式非芳香族炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
「置換されている」という用語は、指定された基又は部分が１つ又は２つ以上の置換基を持つことを意味する。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。「任意に置換されている」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は１つ又は２つ以上の置換基で置換されていることを意味する。「置換されている」という用語を構造系を説明するために用いる場合、その置換は、当該系における結合価が許容されるどの位置でも生じることを意味する。指定された部分又は基が、任意に置換されているか又は任意の指定された置換基で置換されていると明確に記されていない場合、かかる部分又は基は、非置換であることを意図すると理解される。
「パラ」、「メタ」、及び「オルト」という用語は、当該技術分野において理解される意味を有する。したがって、例えば、全置換フェニル基は、フェニル環の結合点に隣接する両方の「オルト」（ｏ）位、両方の「メタ」（ｍ）位、及び結合点に向かい合う１つの「パラ」（ｐ）位に置換基を有する。フェニル環における置換基の位置を更に明確にするために、以下に図示するように、２つの異なるオルト位をオルト及びオルト’と表記し、２つの異なるメタ位をメタ及びメタ’と表記する。
Figure 2019532981
 ピリジル基における置換基に言及する場合、「パラ」、「メタ」、及び「オルト」という用語は、ピリジル環の結合点に対する置換基の位置を指す。例えば、以下の構造は、オルト位のＸ１置換基、メタ位のＸ２置換基、及びパラ位のＸ３置換基を有する３−ピリジルと記載される：
Figure 2019532981
より正確な説明を期するために、本明細書に示される量的表現の一部は、「約」という用語で修飾されていない。「約」という用語が明示的に使用されているか否かによらず、本明細書に示される全ての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、また、かかる所与の値に対する実験的条件及び／又は測定条件による等価値及び近似値を含む、当該技術分野における通常の技能に基づいて合理的に推論されるかかる所与の値の近似値を指すことも意味すると理解される。収率を百分率として与える場合にはいつでも、かかる収率は、特定の化学量論的条件下で得ることが可能な同一の実体の最大量に対する、収率が与えられる当該実体の質量を指す。百分率として与えられる濃度は、別途指定しない限り、質量比を指す。
「緩衝」溶液又は「バッファ」溶液という用語は、これらの標準的な意味に従って本明細書では互換可能に使用される。緩衝溶液は、媒質のｐＨを制御するために使用され、その選択、使用、及び機能は、当業者に既知である。例えば、とりわけ、バッファ溶液及びバッファ成分の濃度がバッファのｐＨにどのように関係するかについて記載している、Ｇ．Ｄ．Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ，ｅｄ．，Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２６１，５ｔｈ ｅｄ．（２００５）を参照されたい。例えば、緩衝溶液は、溶液のｐＨを約７．５で維持するために、ＭｇＳＯ４及びＮａＨＣＯ３を１０：１の重量比で溶液に添加することによって得られる。
本明細書で与えられる式はいずれも、その構造式によって描写される構造を有する化合物に加えて、特定の変形又は形態も表すことを意図する。具体的には、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なる鏡像異性体型で存在してもよい。一般式の化合物の全ての光学異性体及びその混合物は、当該式の範囲内であるとみなされる。したがって、本明細書で与えられるいずれの式も、そのラセミ体、１つ以上の鏡像異性体型、１つ以上のジアステレオマー型、１つ以上のアトロプ異性体型、及びこれらの混合物を表すことを意図する。更に、特定の構造は、幾何異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在してもよい。
同じ分子式を有するが、性質又はその原子の結合の配列又は空間におけるその原子の配置が異なる化合物を、「異性体」と呼ぶことも、理解される。
互いの鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」と呼び、互いの重ね合わせられない鏡像である立体異性体を、「鏡像異性体」と呼ぶ。化合物が不斉中心を有する場合、例えば化合物が異なる４つの基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン・プレログのＲ−及びＳ−順位則によって又は分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）異性体又は（−）異性体）と表記される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体又はその混合物として存在することができる。等比率の鏡像異性体を含有する混合物を、「ラセミ混合物」と呼ぶ。
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換可能な形態であり、水素原子及び電子の置換が異なる化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子及び原子（通常、Ｈ）の移動を通して、平衡であってもよい。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれかで処理することによって迅速に相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンの酸形態及びニトロ形態であり、これらは同様に酸又は塩基で処理することにより形成される。
互変異性体形態は、対象化合物の最適な化学的反応性及び生物活性の達成に関連する場合がある。
特に指示しない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、ラセミ体又は他のもののその個々の鏡像異性体及び混合物の両方を含むことを意図する。立体化学の判定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である。
Figure 2019532981
 は、分子の残部への結合点を示す。
更に、本明細書で与えられるいかなる式も、たとえこれらの形態が明示されていなくても、かかる化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物を指すことを意図する。
式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ））の特定の化合物、又は式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ））の製薬上許容される塩は、溶媒和物として得られる場合もある。溶媒和物は、本発明の化合物と１つ又は２つ以上の溶媒との相互作用又は錯化から、溶液で又は固体若しくは結晶質の形態として形成されるものを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。更に、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ））の化合物、又は式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ））の化合物の製薬上許容される塩の特定の結晶質形態は、共結晶として得られる場合もある。本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶質形態で得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶質形態は、本質的に立方体であった。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩は、結晶質形態で得られた。更に他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、いくつかの多形体形態の１つで、結晶質形態の混合物として、多形体形態として、又は非晶質形態として得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶液中で、１つ若しくは２つ以上の結晶質形態及び／又は多形体形態の間で変換される。
本明細書に記載の化合物に対する言及は、（ａ）かかる化合物の実際に述べられた形態、及び（ｂ）命名時にかかる化合物が存在すると考えられる媒質中のかかる化合物の形態のいずれか、のいずれか１つに対する言及を表す。例えば、本明細書におけるＲ−ＣＯＯＨなどの化合物に対する言及は、例えばＲ−ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）及びＲ−ＣＯＯ− （ｓｏｌ）のいずれか１つに対する言及を包含する。この例では、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓ）は、例えば、錠剤又はいくつかの他の固体の医薬組成物若しくは調製物中にある可能性がある固体化合物を指し、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の非解離形態を指し、Ｒ−ＣＯＯ− （ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の解離形態、例えばかかる解離形態がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、又は媒質中で解離を起こしたと考えられるときにＲ−ＣＯＯ−を生じる他の任意の実体に由来するかにかかわらず、水性環境中における化合物の解離形態などの、解離形態を指す。別の例では、「実体を式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物に曝露する」などの表現は、かかる曝露が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ−ＣＯＯＨの形態（複数可）に、かかる実体を曝露することを指す。更に別の例では、「実体を式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物と反応させる」などの表現は、（ａ）かかる反応が生じる媒質中に存在する、かかる実体の化学的に関連する形態（複数可）の実体が、（ｂ）かかる反応が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ−ＣＯＯＨの化学的に関連する形態（複数可）と反応することを指す。これに関連して、かかる実体が、例えば、水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨもかかる同じ媒質中に存在するので、実体がＲ−ＣＯＯＨ（ａｑ）及び／又はＲ−ＣＯＯ− （ａｑ）（下付き文字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における慣習的な意味に従って「水性」を意味する）などの種に曝露されると理解される。これらの命名法の例において、カルボン酸官能基を選択したが、この選択は限定を意図するものではなく、単なる例示である。同様の例は、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素メンバー、及び化合物を含有する媒質中で既知の様式に従って相互作用又は変換する他の任意の基が挙げられるが、これらに限定されない、他の官能基に関しても提供できることが理解される。かかる相互作用及び変換としては、解離、会合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を含む）、溶媒和（水和を含む）、プロトン化、及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書ではこれに関連して更なる例を提供しないが、その理由は、所与の媒質中で生じるこれらの相互作用及び変換は、当業者に既知であるためである。
別の例では、明確に双極性イオン形態で命名されていない場合でさえも、双極性イオンを形成することが既知である化合物に言及することにより、双極性イオン性化合物が本明細書に包含される。双極性イオン（複数可）及びその同義語である双極性イオン性化合物（複数可）などの用語は、公知であり、かつ定義された学名の標準的な集合の一部である、ＩＵＰＡＣによって承認されている標準的な名称である。これに関連して、双極性イオンという名称には、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｎｔｉｔｉｅｓによって、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９が割り当てられている。一般的に公知であるとおり、双極性イオン又は双極性イオン性化合物は、反対の符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は、時に「分子内塩」という用語で呼ばれる。他の文献ではこれら化合物を「両性イオン」と呼んでいるが、この後者の用語は更に他の文献では誤った名称とされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸のグリシン）は、式、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒体（この場合、中性媒体）中において双極性イオン＋Ｈ３ＮＣＨ２ＣＯＯ−の形態で存在する。これらの用語の既知の十分に確立された意味における、双極性イオン、双極性イオン性化合物、分子内塩及び両性イオンは、いかなる場合においても当業者にそのように認識されるとおり、本発明の範囲内である。当業者によって認識されることになるあらゆる実施形態を命名する必要はないので、本発明の化合物に関連する双極性イオン性化合物の構造を本明細書には明示しない。しかし、これらも本発明の実施形態の一部である。所与の化合物の様々な形態に導く所与の媒質中における相互作用及び変換は、当業者に既知であるので、これに関連する更なる例を本明細書には提供しない。
また、本明細書で与えられるいかなる式も、化合物の非標識形態に加えて同位体標識形態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置換されていることを除いて本明細書で与えられる式で描写される構造を有する。本発明の化合物の中へと取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。かかる同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、検出若しくは撮像技術［陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放射形コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など］（薬物又は基質組織分布アッセイを含む）、又は患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ又は１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に特に好適である場合がある。更に、より重い同位体、例えばデューテリューム又はトリチウム（すなわち、２Ｈ、３Ｈ）などで置換すると、例えばインビボ半減期が長くなるか又は必要な投薬量が少なくなるなど、代謝安定性がより高くなることから特定の治療的利点を得ることができる。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、以下に説明するスキーム、又は実施例及び調製に開示する手順を実施することにより調製することができる。
本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された変数に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる変数に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、変数が２回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ変数に関する種の選択とは無関係である。
割り当て及び命名法に関する上述の解釈によれば、本明細書においてあるセットに明白に言及することは、化学的に意味がありかつ特に指示がない限り、かかるセットの各実施形態について独立して言及すること、並びに明白に言及されるセットのサブセットについて可能な実施形態の全てについて言及することを意味すると理解される。
置換基の用語についての第１の例として、置換基Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２の１つでありかつ置換基Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３及びＳ４の１つである場合、これらの割り当ては、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１でありかつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１でありかつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２でありかつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２でありかつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である、及びかかる選択肢のそれぞれの等価物、の選択肢に従って与えられる本発明の実施形態を指す。したがって、より短い「Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２の１つでありかつＳ２２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３及びＳ４の１つである」という用語は、限定としてではなく簡潔にするために本明細書に使用される。一般的表現で記述された置換基の用語についての上記の第１の例は、本明細書に記載する様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。本明細書において示される置換基に対する前述の取り決めは、適用可能な場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｈａｌ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１及びＺ２などのメンバー、並びに本明細書で使用される他の全ての置換基の記号にまで拡張される。
更に、任意のメンバー又は置換基に関して２つ以上の割り当てが与えられる場合、本発明の実施形態は、独立して解釈することによりリストに挙げられている割り当て及びその相当物から作ることができる様々な組分けを含む。置換基の用語の第２の例として、置換基ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２、及びＳ３の１つであると本明細書に記載されている場合、この列挙は、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２の１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ３の１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２及びＳ３の１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２及びＳ３の１つである；並びにＳｅｘａｍｐｌｅがこれらの選択肢の各１つの等価物のいずれかである、に対する本発明の実施形態を指す。したがって、より短い「ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２、及びＳ３の１つである」という用語は、限定としてではなく簡潔にするために本明細書に使用される。一般的表現で述べた置換基の用語に関する上記の第２の例は、本明細書に記載される様々な置換基の指定を例示するためのものである。本明細書において示される置換基に対する前述の取り決めは、適用可能な場合には、かかるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｈａｌ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１及びＺ２のメンバー、並びに本明細書で使用される他の全ての置換基の記号にまで拡張される。
命名法「Ｃｉ〜ｊ」（ｊ＞ｉ）は、本明細書においてある置換基のクラスに適用する場合、ｉ個以上ｊ個以下の炭素メンバーの数の各々及び全てが独立して実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、Ｃ１〜３という用語は、独立して、１個の炭素メンバー（Ｃ１）を有する実施形態、２個の炭素メンバー（Ｃ２）を有する実施形態、及び３個の炭素メンバー（Ｃ３）を有する実施形態を指す。
Ｃｎ〜ｍアルキルという用語とは、直鎖であろうと分枝鎖であろうと、鎖内の炭素メンバーの総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍ（ｍ＞ｎである）を満たす、脂肪族鎖を指す。本明細書において言及される任意の二置換基は、かかる可能性の２つ以上が許容される場合、様々な結合可能性を包含することを意味する。例えば、二置換基−Ａ−Ｂ−（ただし、Ａ≠Ｂ）に対する言及は、本明細書では、Ａが第１の置換メンバーに結合しており、Ｂが第２の置換メンバーに結合している二置換基を指し、また、Ａが第２の置換メンバーに結合しており、Ｂが第１の置換メンバーに結合している二置換基も指す。
本発明は、また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ））の化合物、好ましくは上記のもの、及び本明細書に例示する特定の化合物の製薬上許容される塩、並びにこのような塩を用いる治療方法も含む。
用語「製薬上許容される」とは、連邦政府若しくは州政府の規制当局又は米国以外の国の対応する当局によって承認された又は承認可能であること、あるいは動物、より特異的にはヒトにおける使用について米国薬局方又は他の一般的に認知されている薬局方に列挙されていることを意味する。
「製薬上許容される塩」は、無毒性であるか、生物学的に耐容性であるか、又は別の方法で対象への投与に生物学的に適している、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ））によって表される化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩を意味することを意図する。これは、親化合物の所望の薬理活性を保有しているべきである。一般的には、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ ａｌ．，「Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ Ｄａｔａｂａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５〜７２、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１〜１９及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。製薬上許容される塩の例は、薬理学的に有効であり、かつ過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を伴わずに患者の組織と接触するのに好適な塩である。式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ））の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基又は両方の種類の官能基を有し、したがって多くの無機基又は有機塩基、並びに無機酸及び有機酸と反応して製薬上許容される塩を形成する場合がある。
製薬上許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ））の化合物が塩基性窒素を含有する場合、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法によって、所望の製薬上許容される塩が調製される場合がある。例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など）を用いた、又は有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サルチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、若しくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタル酸若しくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、又は桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸）、本明細書に例示するものなどの酸の任意の適合性混合物、並びに当該技術分野における通常の技術レベルを考慮して等価物又は許容される代替物とみなされる他の任意の酸及びその混合物を用いた遊離塩基の処理である。
式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ））の化合物が、酸、例えば、カルボン酸又はスルホン酸である場合、任意の好適な方法、例えば、遊離酸を、無機又は有機塩基、例えばアミン（一級、二級又は三級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、本明細書に例として示したものなどの塩基の任意の適合性混合物、並びに当該技術分野の通常の技術レベルを考慮して等価物又は許容される代替物であるとみなされる他の任意の塩基及びその混合物で処理することによって、所望の製薬上許容される塩が調製されてもよい。好適な塩の例示の実施例としては、アミノ酸、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、リシン、コリン、グリシン及びアルギニン、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、一級、二級及び三級アミン及び環式アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
また、本発明は、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ））の製薬上許容されるプロドラッグ、及びこのような製薬上許容されるプロドラッグを使用する治療方法に関する。「プロドラッグ」という用語は、対象に投与した後に化学的又は生理学的プロセス、例えば加溶媒分解又は酵素による開裂により、又は生理学的条件下で、インビボで当該化合物を生じる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ）の化合物に変換される）指定化合物の前駆体を意味する。「製薬上許容されるプロドラッグ」とは、無毒性であり、生物学的に耐容性であり、かつ別の方法で対象への投与に生物学的に適しているプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の例示的な手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
例示的なプロドラッグとしては、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ））の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシル又はカルボン酸基とアミド又はエステル結合を通じて共有結合しているアミノ酸残基又は２つ以上（例えば２つ、３つ又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、一般に３文字記号によって表記される天然に存在する２０個のアミノ酸に加えて、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。
例えば、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ））の構造の遊離カルボキシル基を、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することにより、更なる種類のプロドラッグを生成してもよい。アミドの例としては、アンモニア、一級Ｃ１〜６アルキルアミン及び二級ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミンから誘導されるものが挙げられる。二級アミンとしては、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例としては、アンモニア、Ｃ１〜３アルキル一級アミン、及びジ（Ｃ１〜２アルキル）アミンから誘導されるものが挙げられる。本発明のエステルの例としては、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル，及びフェニル（Ｃ１〜６アルキル）エステルが挙げられる。好ましいエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。また、プロドラッグは、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５〜１３０に概説されているものなどの手順に従って、遊離ヒドロキシ基を、半コハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて誘導体化することによっても調製することもできる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグを生じさせる場合がある。ヒドロキシ基の炭酸塩誘導体、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルもプロドラッグを提供する場合がある。また、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（アシル基は、１つ以上のエーテル、アミン若しくはカルボン酸官能基で任意に置換されているアルキルエステルであってもよく、又はアシル基は、上記のアミノ酸エステルである）としてヒドロキシ基を誘導体化することも、プロドラッグを生じさせるために有用である。この種のプロドラッグは、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９６，３９（１），１０〜１８に記載のとおり調製されてもよい。また、遊離アミンも、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらのプロドラッグ部分の全ては、エーテル、アミン，及びカルボン酸官能基を含む基を組み込んでもよい。
また、本発明は、本発明の方法で用いられてもよい式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ））の化合物の製薬上活性のある代謝物にも関する。「製薬上活性な代謝物」は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の体内の薬理学的に活性な代謝物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝物は、当該技術分野で既知であるか又は利用可能な常法を用いて決定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１〜２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５〜７６７、Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０〜２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４〜３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。
本発明の式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ））の化合物、並びにその製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグ、及び製薬上活性のある代謝物は、本発明の方法において、ＡＭＰＡ受容体の調節因子として有用である。この化合物は、かかる調節因子として、アンタゴニスト、アゴニスト、又はインバースアゴニストとして作用することができる。用語「調節因子」は、阻害剤及び活性化剤の両方を含み、ここで、「阻害剤」は、ＡＭＰＡ受容体の発現又は活性を低下、阻止、不活性化、脱感作又は下方制御する化合物を指し、「活性化剤」は、ＡＭＰＡ受容体の発現又は活性を増加、活性化、促進、感作又は情報制御する化合物である。
用語「製薬上許容されるビヒクル」は、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤又は担体を指す。「製薬上許容される賦形剤」とは、薬理学的組成物に添加されるか、又は別の方法で剤の投与を容易にするためにビヒクル、担体又は希釈剤として用いられ、かつそれらと適合性がある、無毒性であり、生物学的に耐容性であり、かつ別の方法で対象への投与に生物学的に適している物質、例えば不活性物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
用語「対象」は、ヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」、及び「対象」は、本明細書において互換可能に使用される。
任意の疾患又は障害を「治療する」又はそれらの「治療」という用語は、一実施形態において、疾患又は障害を寛解させる（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発現を阻止又は低減する）ことを指す。別の実施形態では、「治療する」又は「治療」とは、対象によって認識されない場合がある少なくとも１つの身体的パラメータを寛解させることを指す。更に別の実施形態では、「治療する」又は「治療」とは、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれか又はその両方において、疾患又は障害を調節することを指す。更に別の実施形態では、「治療する」又は「治療」とは、疾患又は障害の発症を遅延させることを指す。
本発明に係る治療方法では、このような疾患、障害若しくは病態に罹患しているか、又はこれら疾患、障害若しくは病態であると診断された対象に、治療的有効量の本発明に係る薬学的薬剤を投与する。「治療有効量」とは、このような指定の疾患、障害又は容態の治療を必要としている患者において、一般的に所望の治療的又は予防的利益をもたらすのに十分な量又は用量を意味する。本発明の化合物の有効量又は用量は、モデル化、用量漸増試験又は臨床試験などの常法によって、並びに日常的な要因、例えば、投与若しくは薬物送達の形態又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害、又は病態の重篤度及び経過、対象が以前に受けていた又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬物に対する応答、並びに治療する医者の判断を考慮することによって確定されてもよい。用量の例は、単回又は分割用量単位（例えば１日２回、１日３回、１日４回）で対象の体重１ｋｇあたり化合物約０．００１〜約２００ｍｇ／日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合、好適な投薬量の例示的な範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日又は約１０ｍｇ〜約２．５ｇ／日である。
「本発明の化合物」及び等価な表現は、本明細書に記載されている式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ））の化合物を包含することを意味し、この表現は、状況から許容される場合は製薬上許容される塩及び溶媒和物、例えば水和物を含む。同様に、中間体に対する言及は、それ自体が特許請求されていようといまいと、状況から許容される場合はその塩及び溶媒和物を包含することを意味する。
患者の疾病、疾患、又は状態が改善されたら、用量を予防的又は維持的治療用に調整してもよい。例えば、用量若しくは投与頻度又はこれら両方を、症状の関数として所望の治療又は予防効果が維持されるレベルまで低減してもよい。当然のことながら、症状が適切なレベルまで緩和された場合は、治療を停止してもよい。しかし、症状が再発した場合、患者は、長期的な間欠的治療を必要とすることがある。
更に、本発明の化合物を追加の活性成分と組み合わせて、上記容態の治療で使用してもよい。追加の活性成分は、本発明の化合物とは別々に同時投与してもよく、又はこのような剤を本発明の医薬組成物に含めてもよい。例示的な実施形態では、追加の活性成分は、オレキシン活性によって媒介される容態、障害又は疾患の治療において有効であることが知られているか又は見出されているもの、例えば、別のオレキシン調節因子又は特定の容態、障害若しくは疾患に関連する別の標的に対して活性のある化合物である。この組み合わせは、（例えば、本発明による活性剤の効力若しくは有効性を高める化合物を組み合わせに含めることによって）有効性を増大させる、１つ若しくは２つ以上の副作用を減少させる、又は本発明による活性剤の必要用量を減少させるのに役立つ場合がある。
本発明の化合物は、本発明の医薬組成物を処方するために、単独で又は１つ以上の追加の活性成分と組み合わせて使用される。本発明の医薬組成物は、（ａ）有効量の本発明に係る少なくとも１つの化合物と、（ｂ）製薬上許容される賦形剤を含む。
１つ以上の用量単位の活性剤を含有する医薬組成物の送達形態は、好適な医薬賦形剤及び当業者に既知であるか又は利用可能になっている配合技法を用いて調製してもよい。この組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸内、局所、若しくは眼経路によって、又は吸入によって投与してもよい。
調製物は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉剤、液体調製物、又は坐剤の形態であってもよい。好ましくは、この組成物は、静脈内注射、局所投与、又は経口投与用に処方される。
経口投与の場合、本発明の化合物は、錠剤若しくはカプセルの形態で、又は溶液、乳剤、若しくは懸濁剤として提供することができる。経口組成物を調製するために、この化合物は、例えば、１日あたり約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜約３５ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量を生じるように処方されてもよい。例えば、１日あたり約５ｍｇ〜５ｇの合計日用量は、１日あたり１回、２回、３回、又は４回投与することによって達成されてもよい。
経口錠剤は、製薬上許容される賦形剤、例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤と混合された本発明による化合物を含んでもよい。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液体賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、グリコール酸ナトリウムデンプン、微晶質セルロース、及びアルギン酸は、好適な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。滑沢剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングして、消化管内での吸収を遅延させてもよく、又は腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
経口投与用カプセルとしては、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。ハードゼラチンカプセルを調製するために、本発明の化合物を、固体、半固体、又は液体の希釈剤と混合してもよい。ソフトゼラチンカプセルは、本発明の化合物を水、ピーナッツ油若しくはオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとの混合物、ポリエチレングリコール４００、又はプロピレングリコールと混合することによって調製してもよい。
経口投与用の液体は、懸濁剤、溶液、乳剤若しくはシロップ剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するために、凍結乾燥させてもよく、又は乾燥製品として提示してもよい。かかる液体組成物は、任意に、製薬上許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び必要に応じて着香剤又は着色剤を含有していてもよい。
また、本発明の活性剤は、非経口経路によって投与されてもよい。例えば、上記の組成物を、直腸内投与のために坐剤として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内、又は皮下経路を含む非経口用途の場合、本発明の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された滅菌水溶液若しくは懸濁液、又は非経口的に許容される油中で提供されてもよい。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。かかる形態は、アンプル又は使い捨て注射装置などの単位用量形態、適切な用量を引き抜くことができるバイアルなどの多用量形態、又は注射可能な製剤を調製するために使用できる固体形態若しくは予濃縮物で提示されることになる。例示的な注入用量は、数分間から数日間の範囲の期間にわたって約１〜１０００．ｍｕ．ｇ／ｋｇ／分の範囲の、医薬担体と混合された化合物であってもよい。
局所投与の場合、この化合物を、ビヒクルに対して約０．１％〜約１０％の薬物の濃度で薬学的担体と混合してもよい。本発明の化合物を投与する別の形態は、経皮送達を行うためにパッチ製剤を利用してもよい。代替的に、本発明の化合物を、経鼻又は経口経路を介した吸入によって、例えば、好適な担体も含有する噴霧製剤による本発明の方法で投与してもよい。
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るために、適宜保護を行って又は行わずに、最終的に望ましい置換基を反応スキームを通して担持させて所望の生成物が生成されるように、出発物質材料を好適に選択してもよいことを当業者は理解するであろう。代替的に、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して担持され、かつ適宜、所望される置換基で置換されてもよい、好適な基を用いることが必要であるか又は望ましい場合もある。特に明記されない限り、変数は、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ））を参照して上記で定義したとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施されてもよい。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱されてもよい。反応は、密閉圧力容器内で溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。
略語
表３．本明細書で使用される略語及び頭字語としては、以下が挙げられる。
Figure 2019532981
調製例
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のその一般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。
Figure 2019532981
スキーム１によると、式（ＩＶ）（式中、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３又はＣＦ３であり、Ｒ７はＨ又はＦである）の化合物は、市販されている又は式（ＩＩ）（式中、Ｒ３及びＲ７は上記のように定義される）の化合物から合成して利用可能である。式（ＩＩ）のインダゾール化合物を、ＴＦＡなどの好適な溶媒中、臭素などの求電子性ハロゲン源で処理して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。式（ＩＩＩ）の化合物を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒及び酢酸カリウムなどの好適な塩基の存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのホウ素化剤で、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、従来の加熱を用いて、１００℃などの温度で処理して、式（ＩＶ）（式中、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３又はＣＦ３であり、Ｒ７はＨ又はＦである）の化合物を得る。
Figure 2019532981
スキーム２によると、式（ＶＩＩＩ）（式中、ＸはＣＨ２又はＳであり、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３又はＯＣＨ３である）の化合物は、市販されている又は式（Ｖ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ３は上記のように定義される）の化合物から合成して使用可能である。式（Ｖ）の化合物を、ＴＦＡ又はＡｃＯＨなどの好適な溶媒中、臭素などの求電子性ハロゲン源で処理して、式（ＶＩＩ）（式中、ＸはＣＨ２であり、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、又はＣＨ３である）の化合物を得る。あるいは、式（ＶＩ）（式中、Ｒ３は、ＯＣＨ３である）のイサチン化合物を、ブタノールなどの好適な溶媒中、８０℃などの温度で、ヒドラジン水和物で処理し、続いて、トリエチルアミンなどの好適な塩基で処理し、１００℃などの温度で加熱して、式（ＶＩＩ）（式中、Ｘは、ＣＨ２であり、Ｒ３は、ＯＣＨ３である）の化合物を得る。式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒及び酢酸カリウムなどの好適な塩基の存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのホウ素化剤で、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、従来の加熱を用いて、１００℃などの温度で処理して、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｘ及びＲ３は上記のように定義される）の化合物を得る。
Figure 2019532981
スキーム３に従い、式（ＸＩＩ）（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はフェニルであり、Ｒ４ａはＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃｌ、又はＩであり、Ｒ６はＣｌ、Ｂｒ、又はＩである）の化合物を、式（Ｘ）の化合物から調製する。式（Ｘ）の化合物は、市販されている又は式（ＩＸ）（式中、ＨＡＬは、Ｆ又はＣｌであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ４ａはＩ又はＣＦ３であり、Ｒ６はＣｌである）の化合物から合成して利用可能である。例えば、式（ＩＸ）の化合物を、ＤＭＳＯなどの好適な溶媒中、１０５℃〜２００℃などの温度を用いて、水酸化アンモニウムなどのアンモニア源で処理することで、式（Ｘ）の化合物を得る。
式（Ｘ）の化合物を、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中、多くの場合、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、１００℃〜１８０℃などの温度で、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて、式（ＸＩ）（式中、Ｒ２はＣＦ３、ｔＢｕ、フェニル、又はシクロプロピルである）のブロモケトンと縮合させて、式（ＸＩＩ）（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はフェニルであり、Ｒ４ａは、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃｌ、又はＩであり、Ｒ６は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである）の化合物を得る。
Figure 2019532981
スキーム４に従い、式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルである）のアミノピリミジン化合物を、ＭｅＯＨ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、ｒｔ〜７０℃の温度を用いて、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの求電子性ハロゲン源で処理して、式（ＸＩＶ）（式中、Ｒ６は、Ｂｒである）の化合物を得る。
式（ＸＩＶ）の化合物を、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、モレキュラーシーブなどの脱水剤の存在下で、９０℃などの温度で加熱して、式（ＸＩ）（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキルである）のブロモケトンと縮合させて、式（ＸＶ）（式中、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ４ａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ６は、Ｂｒである）の化合物を得る。
Figure 2019532981
スキーム５に従い、式（Ｘ）（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ４ａは、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６は、ハロである）の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒中に溶解し、ジオキサン及び水などの溶媒中、０℃〜の範囲の温度で、アミノ化試薬（（Ｅ）−Ｎ−（（メシチルスルホニル）オキシ）アセトイミデートと、過塩素酸、ＴＦＡなどの酸との処理により形成される）で反応させて、式（ＸＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ４ａ及びＲ６は上記のように定義される）の化合物を得る。
式（ＸＶＩ）（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ４ａは、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６は、ハロである）の化合物を、メタノールなどの好適な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、トリフルオロ酢酸無水物などの好適に置換された無水物又はメチルジフルオロアセテート、メチルメトキシアセテートなどの好適に置換されたエステルと縮合して、式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＣＨ３又はＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ４ａは、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６は、ハロである）の化合物を得る。
代替的な方法では、式（ＸＶＩ）（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ４ａは、ハロ、又はＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ６は、ハロである）の化合物を、ＥｔＯＨ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５などの添加剤の存在下で、１００℃〜１３０℃などの温度で、式Ｒ７（Ｃ＝Ｏ）Ｈ（式中、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルである）の脂肪族又は炭素環式のアルデヒドで処理して、式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ４ａは、ハロ、又はＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ６は、ハロである）の化合物を得る。
Figure 2019532981
スキーム６に従い、式（ＸＩＸ）（式中、Ｒ４ｃは、Ｃ１〜６アルケニル又はＣ３〜８シクロアルケニルである）の化合物を、式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ４ａは、Ｉであり、Ｒ６は、Ｃｌである）の化合物から、Ｓｕｚｕｋｉのカップリングなどの金属媒介クロスカップリング反応で、調製する。例えば、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、マイクロ波加熱を用いて、１１０℃などの温度で、カリウムビニルトリフルオロボレート、シクロペンテン−１−イルボロン酸などの有機ホウ素試薬で処理して、式（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ４ｃはＣＨ＝ＣＨ２又は１−シクロペンテニルである）の化合物を得る。ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、当業者に既知の条件下、例えば、水素ガス雰囲気下、Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を水素添加することにより、式（ＸＩＸ）（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ４ａは、エチル又はシクロペンチルであり、Ｒ６は、Ｃｌである）の化合物が得られる。
Figure 2019532981
スキーム７に従い、式（ＸＸＩＩ）（式中、ＹはＮであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃｌである）の化合物を、式（ＸＸ）（式中、ＹはＮであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ４は、Ｉであり、Ｒ６は、Ｃｌである）の化合物から調製する。例えば、式（ＸＸ）の化合物を、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、イソプロピルマグネシウムクロライドなどの強塩基の存在下で、０℃などの温度で、金属−ハロゲン交換反応させ、続いてＮ−ホルミルピペリジンなどのホルミル化試薬で処理して、式（ＸＸＩ）（式中、Ｒ４ｂは、（Ｃ＝Ｏ）Ｈである）のアルデヒド化合物を得る。式（ＸＸＩ）の化合物を、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＤＡＳＴなどの求核性フッ化試薬で処理して、式（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）の化合物を得る。
代替的な方法では、式（ＸＸＩＩ）（式中、Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃｌである）の化合物を、式（ＸＸ）（式中、ＹはＮ又はＣＨであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ４ａは、Ｉであり、Ｒ６は、Ｃｌである）の化合物から調製する。式（ＸＸ）の化合物を、ＤＭＦ／ＤＭＰＵなどの好適な溶媒系中、ＣｕＩなどの添加剤の存在下で、マイクロ波加熱を用いて、１３０℃などの温度で、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテートなどのトリフルオロメチル化試薬で処理して、式（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）の化合物を得る。
Figure 2019532981
スキーム８に従い、式（ＸＶ）（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、シクロプロピルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｂｒである）の化合物を、ＤＣＭ、ＭｅＣＮなどの好適な溶媒中、ｒｔ〜４０℃などの温度で、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）などの求電子性ハロゲン源で処理して、式（ＸＸＩＩＩ）（式中、ＹはＣ−Ｃｌ又はＣ−Ｆであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、シクロプロピルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｂｒである）の化合物を得る。
Figure 2019532981
スキーム９に従い、式（ＸＸ）（式中、ＹはＮ又はＣＨであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ１〜５ハロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ４ａは、Ｉであり、Ｒ６は、Ｃｌである）の化合物を、ジオキサン、水、又はこれらの混合物などの好適な溶媒系中、マイクロ波加熱を用いて、１１０℃〜１９０℃などの温度で、好適に置換された市販のフェニル、アルキル、又は式Ｒ４ｄ−Ｂ（ＯＨ）２若しくはＲ４ｄ−Ｂ（Ｐｉｎ）のシクロアルキルホウ素試薬、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２などの好適なパラジウム触媒、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基と、Ｓｕｚｕｋｉの金属媒介クロスカップリング反応で反応させて、単離されていない式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。式（ＸＸＩＶ）の化合物を、同じ反応容器内で、市販されている又は合成して利用可能な、式（ＩＶ）又は式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ３であり、−Ｚ１−Ｚ２−は−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＦ＝Ｎ−、又は−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−である）のボロン酸エステルで、前述の条件を用いてＳｕｚｕｋｉの反応で速やかに処理して、式（Ｉ）（式中、ＹはＮ又はＣＨであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ１〜５ハロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ３であり、Ｒ４はＦで置換されたフェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルであり、−Ｚ１−Ｚ２−は、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＦ＝Ｎ−、又は−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−である）の化合物を得る。同様の方法で、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、市販されている又は合成して利用可能な、式（ＩＶ）又は式（ＶＩＩＩ）のボロン酸エステルと、カップリング反応で反応させて、式（Ｉ）（式中、ＸはＮであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり、Ｒ２及びＲ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキルである）の化合物を得る。
Figure 2019532981
スキーム１０に従い、式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ４ａは、Ｃｌであり、Ｒ６は、Ｉである）の化合物を、ジオキサン、水、又はこれらの混合物などの好適な溶媒系中で、９０℃などの温度で加熱して、合成して利用可能な、式（ＩＶ）（式中、Ｒ３は、ＣＨ３であり、−Ｚ１−Ｚ２−は、−ＣＨ＝Ｎ−である）のボロン酸エステル、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌなどの好適なパラジウム触媒、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基と、Ｓｕｚｕｋｉの金属媒介クロスカップリング反応で反応させて、式（ＸＸＶ）（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ３は、ＣＨ３であり、Ｒ４ａは、Ｃｌであり、−Ｚ１−Ｚ２−は、−ＣＨ＝Ｎ−であり、ＰＧは、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）などの好適な窒素保護基である）の化合物を得る。
式（ＸＸＶ）の化合物を、１，４−ジオキサン、トルエンなどの好適な溶媒系中で、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３などの好適なパラジウム触媒及びＮａＯｔＢｕなどの好適な塩基の存在下で、１３０℃〜１５０℃などの温度でマイクロ波加熱して、アゼチジン又は３−フルオロアゼチジンなどの窒素求核剤と反応させ、続いて、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＴＦＡなどの酸での処理により、ＳＥＭ保護基を脱保護して、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ３は、ＣＨ３であり、Ｒ４は、アゼチジン又は３−フルオロアゼチジンであり、−Ｚ１−Ｚ２−は、−ＣＨ＝Ｎ−である）化合物を得る。
別の実施形態では、式（ＸＸＶ）の化合物をＤＭＦなどの好適な溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒の存在下で、１３０℃などの温度でマイクロ波加熱して、Ｚｎ（ＣＮ）２などのシアン化物源と反応させ、続いて、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＴＦＡなどの酸での処理により、ＳＥＭ保護基を脱保護して、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ３は、ＣＨ３であり、Ｒ４は、ＣＮであり、−Ｚ１−Ｚ２−は、−ＣＨ＝Ｎ−である）化合物を得る。
Figure 2019532981
スキーム１１に従い、式（ＸＶＩ）（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ６は、ハロである）の化合物を、前述の方法を用いて、市販されている又は合成して利用可能な、式（ＩＶ）又は式（ＶＩＩ）のボロン酸エステルと、Ｓｕｚｕｋｉの金属媒介クロスカップリング反応で反応させて、式（ＸＸＶＩ）の化合物を得る。式（ＸＸＶＩ）の化合物を、前述の条件を用いて、式（ＸＩ）（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキル又はＣ１〜６アルキルである）のブロモケトンと縮合して、式（Ｉ）（式中、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＨである）の化合物を得る。式（ＩＶ）又は式（ＶＩＩ）の化合物に保護基が存在する場合、当業者に既知の条件を用いて最終の脱保護の工程を追加して、式（Ｉ）の化合物を得る。
当業者に既知の方法を用いて、式（Ｉ）の化合物をその対応する塩に変換してもよい。例えば、式（Ｉ）のアミンを、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＣＨ３ＯＨ、クロロホルム又はイソプロパノールなどの溶媒中にて、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ又はクエン酸で処理して、対応する塩形態を得る。代替的に、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果としてトリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩が得られる。式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩の結晶質形態は、極性溶媒（極性溶媒の混合物及び極性溶媒の水性混合物を含む）又は非極性溶媒（非極性溶媒の混合物を含む）から再結晶化させることによって、結晶質形態で得られてもよい。
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在してもよい。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、ジアステレオマーとして追加的に存在してもよい。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
上記スキームに従って調製される化合物は、形態特異的合成によって、又は分解によって、単一の鏡像異性体などの単一の形態として得られてもよい。代替的に、上に示したスキームに従って調製される化合物は、ラセミ（１：１）又は非ラセミ（１：１ではない）混合物などの様々な形態の混合物として得られる場合がある。鏡像異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に既知の従来の単離方法、例えば、キラルクロマトグラフィ、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生体内変換、又は酵素による変換などを用いて、単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適用可能なとき、従来の方法、例えば、クロマトグラフィ又は結晶化などを用いて単一の異性体を分離してもよい。
以下の具体的な実施例は、本発明及び様々な好ましい実施形態を更に例示するために提供される。
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載しない限り、反応混合物は、窒素雰囲気中、室温（ｒｔ）で磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、一般的にＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的にはロータリーエバポレータにより減圧下で濃縮した。マイクロ波照射条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｒｅａｃｔｏｒ）Ｄｉｓｃｏｖｅｒ機器で行った。
連続流動条件下で実施する反応について、「ＬＴＦ−ＶＳミキサを貫流する」とは、特に指定しない限り、ＬＴＦ−ＶＳミキサ（Ｌｉｔｔｌｅ Ｔｈｉｎｇｓ Ｆａｃｔｏｒｙ ＧｍｂＨ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｔｆ−ｇｍｂｈ．ｃｏｍ）に１／１６インチのポリテトラフルオロエチレン（PolyTetraFluoroEthylene、ＰＴＦＥ）配管を介して直列になっているＣｈｅｍｙｘ Ｆｕｓｉｏｎ １００タッチシリンジポンプの使用を指す。
順相シリカゲルクロマトグラフィ（Normal-phase silica gel chromatography、ＦＣＣ）は、プレパックドカートリッジを使用して、シリカゲル（ＳｉＯ２）で実施した。
分取逆相高性能液体クロマトグラフィ（Preparative reverse-phase high performance liquid chromatography、ＲＰ ＨＰＬＣ）は、次の方法のいずれかで行った。
Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８カラム（５μＭ、３０×１００又は５０×１５０ｍｍ）又はＸＢｒｉｄｇｅ １８Ｃ ＯＢＤカラム（５μＭ、３０×１００又は５０×１５０ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ上で行い、４０又は８０ｍＬ／分の流速で、５％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨの移動相を２分間保持してから５〜９９％のＡＣＮ勾配を１５分間かけて送液した後、９９％ ＡＣＮで５分間保持した。
又は
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８ＡシリーズＨＰＬＣで、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３カラム（３μｍ、３０×１００ｍｍ、Ｔ＝４５℃）を使用し、８０ｍＬ／分の流速で、Ｈ２Ｏ中５％ ＡＣＮ（いずれも０．０５％ ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持、次に、６分間かけて５〜９９％のＡＣＮ勾配で変化し、次に、９９％ ＡＣＮで３分間保持する、
又は
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８ＡシリーズＨＰＬＣで、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、５０×１００ｍｍ）を使用し、８０ｍＬ／分の流速で、Ｈ２Ｏ中５％ ＡＣＮ（いずれも０．０５％ ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持、次いで、１４分間かけて５〜９９％のＡＣＮ勾配で変化、次いで、９９％ ＡＣＮで１０分間保持する、
又は
Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×５０ｍｍ）を使用し、８０ｍＬ／分の流速で、１０分間にわたり２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中５〜９９％でＡＣＮの移動相を変化し、次に、９９％ ＡＣＮで２分間保持する、のいずれかで実施した。
分取超臨界流体高速液体クロマトグラフィ（Preparative supercritical fluid high performance liquid chromatography、ＳＦＣ）は、Ｊａｓｃｏ分取ＳＦＣシステム、Ｂｅｒｇｅｒ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＡＰＳ １０１０システム、又はＳＦＣ−ＰＩＣＬＡＢ−ＰＲＥＰ ２００（ＰＩＣ ＳＯＬＵＴＩＯＮ，Ａｖｉｇｎｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）のいずれかで実施した。分離は、４０〜６０ｍＬ／分の範囲の流速で１００〜１５０ｂａｒで行った。カラムは、３５〜４０℃に加熱した。
質量スペクトル（Mass spectra、ＭＳ）は、特に指示しない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（electrospray ionization、ＥＳＩ）を用いてＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ ＭＳＤで得た。質量の計算値（ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。
核磁気共鳴（Nuclear magnetic resonance、ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ型分光計で得た。多重度の定義は、以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広帯域。交換可能なプロトンを含む化合物では、当該プロトンは、ＮＭＲスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じて、ＮＭＲスペクトルによって可視化されてもよいし、されなくてもよいことが理解される。
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １４．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ １０．０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して作成した。
中間体１：７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
Figure 2019532981
ジオキサン中の５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液（１５．０ｍＬ）に、酢酸カリウム（８５０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素で脱気し、次いで８５℃で１６時間加熱した。ｒｔまで冷却後、反応混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（２回）した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、粗生成物をＤＣＭで粉末化して標題化合物を白色固体として得た（９１６ｍｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６ＢＣｌＮ２Ｏ２の質量計算値、２７８．５、ｍ／ｚ実測値、２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．７２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）。
中間体２：７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
Figure 2019532981
５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インダゾールを用いて、中間体１と同様の方法で標題化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１９ＢＮ２Ｏ２の質量計算値、２５８．１、ｍ／ｚ実測値、２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．２１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）。
中間体３：７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール
Figure 2019532981
工程Ａ．５−ブロモ−７−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール。ＴＨＦ中の５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液（１０．０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（２８４ｍｇ、鉱物油中６０ｗｔ％、７．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。２０分間同じ温度で撹拌を続け、次いで（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．８４ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。この混合物をｒｔまで温め、２時間撹拌した。粗混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標題化合物を白色固体として得た（７５５ｍｇ、４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ２ＯＳｉの質量計算値、３４１．３；ｍ／ｚ実測値、３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール。工程Ａからの、５−ブロモ−７−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾールを用いて、中間体１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ３３ＢＮ２Ｏ３Ｓｉの質量計算値、３８８．４；ｍ／ｚ実測値、３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ），０．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），−０．１３（ｓ，９Ｈ）。
中間体４：３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
Figure 2019532981
５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾールを用いて、Ｅｒｒｏｒ！ Ｎｏｔ ａ ｖａｌｉｄ ｂｏｏｋｍａｒｋ ｓｅｌｆ−ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ．と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６ＢＦＮ２Ｏ２の質量計算値、２６２．１、ｍ／ｚ実測値、２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５：７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2019532981
５−ブロモ−７−メチルインドリン−２−オンを用いて、中間体１と同様の方法で標題化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ２ＮＯ２の質量計算値、２７３．１、ｍ／ｚ実測値、２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）。
中間体６：７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2019532981
５−ブロモ−７−フルオロインドリン−２−オンを用いて、中間体１と同様の方法で標題化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１７ＢＦＮＯ３の質量計算値、２７７．１、ｍ／ｚ実測値、２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．０２（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５６（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
中間体７：７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2019532981
工程Ａ：５−ブロモ−７−クロロインドリン−２−オン。ＴＦＡ中の冷却した（０℃）７−クロロインドリン−２−オン（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液（１１．０ｍＬ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られる混合物を０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で連続的に蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＨで粉末化して標題化合物を白色固体として得た（８６１ｍｇ、５８％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ５ＢｒＣｌＮＯの質量計算値、２４４．９、ｍ／ｚ実測値、２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９２（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）。
工程Ｂ：７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン。中間体１と同様の方法で、５−ブロモ−７−クロロインドリン−２−オンを５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾールに代えて標題化合物を調製した。粗生成物をＤＣＭで粉末化して標題化合物を白色固体として得た（１．６ｇ、６５％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１７ＢＣｌＮＯ３の質量計算値、２９３．１、ｍ／ｚ実測値、２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
中間体８：７−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2019532981
工程Ａ：５−ブロモ−７−メトキシインドリン−２，３−ジオン。ＡｃＯＨ中の７−メトキシインドリン−２，３−ジオン（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液（５．６ｍＬ）に、０℃で臭素（０．３５ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、氷に注ぎ、３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、固体をＨ２Ｏで洗浄して、標題化合物を橙色固体として生成した（１．３ｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ６ＢｒＮＯ３の質量計算値、２５６．０、ｍ／ｚ実測値、２５７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．２２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：５−ブロモ−７−メトキシインドリン−２−オン。ｎ−ブタノール中の５−ブロモ−７−メトキシインドリン−２，３−ジオン（６７３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液（８ｍＬ）に、ヒドラジン水和物（１５３μＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱した。温度を８０℃に維持し、ＴＥＡ（５４８μＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。温度を次いで１００℃まで上げ、反応物を還流で２４時間撹拌した。反応物を、ｒｔまで冷却し、混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をヘキサン中に懸濁し、生じた混合物を濾過した。固体をヘキサンで洗浄して標題化合物を生成した（２９７ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８ＢｒＮＯ２の質量計算値、２４２．０、ｍ／ｚ実測値、２４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．５２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｃ：７−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン。５−ブロモ−７−メトキシインドリン−２−オンを用いて、中間体１と同様の方法で標題化合物を調製した。粗生成物をＥｔＯＡｃで粉末化して標題化合物を黄色固体として得た（７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２０ＢＮＯ４の質量計算値、２８９．１、ｍ／ｚ実測値、２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．５５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
中間体９：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン
Figure 2019532981
工程Ａにおいて６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを用いて、中間体３と同様の方法で、標題化合物を調製する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），０．０４−−０．１３（ｍ，９Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ），０．９７−０．８９（ｍ，２Ｈ）。
中間体１０：３−クロロ−４−ヨードピリジン−２−アミン
Figure 2019532981
３−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（３．１５ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）を充填した高圧で密封可能なチューブに、ＮＨ３（５．０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２８％）、続いてＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加えた。チューブに蓋をし、反応混合物を１０５℃まで３時間加熱した後、反応物をｒｔまで冷却した。得られた固体を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄し（３回）、乾燥させて、無色フレークとして標題化合物を生成した（３．０９ｇ）。得られた濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を、５％ ＬｉＣｌ溶液（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、灰白色固体として追加の標題化合物を生成した（２２０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５Ｈ４ＣｌＮ２Ｉの質量計算値、２５３．９、ｍ／ｚ実測値、２５４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｂｒｓ，２Ｈ）。
中間体１１：３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2019532981
Ｐａｒｒボンベを２，３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（２００ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２８％）で充填した。装置を密閉し、２００℃で１２．５時間加熱した。この反応物をｒｔまで冷却した。得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、無色固体として標題化合物を生成した（３．７７ｇ）。得られた濾液をＥｔ２Ｏで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、淡黄色固体として追加の標題化合物を生成した（６２５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ３ＣｌＦ３Ｎ２Ｉの質量計算値、１９６．０、ｍ／ｚ実測値、１９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ）。
中間体１２：５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
Figure 2019532981
方法Ａ：
ＭｅＯＨ中の冷却した（０℃）６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液（１００．０ｍＬ）に、臭素（１．３ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を１０分を超えて滴下した。この混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、減圧下で濃縮して、粗ＨＢｒ塩を得た（３．５７ｇ）。粗生成物をＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中１０〜１００％ ＡＣＮの移動相を使用した逆相ＨＰＬＣにより精製して、淡褐色固体として標題化合物を生成した（２．４ｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５Ｈ３ＢｒＦ３Ｎ３の質量計算値、２４１．９、ｍ／ｚ実測値、２４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）。
方法Ｂ：
ＤＭＦ中の６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液（３０ｍＬ）に、ＮＢＳ（１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃まで１時間加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭで粉末化して標題化合物を白色固体として得た（１．３８ｇ、９３％）。
中間体１３：５−ブロモ−６−イソプロピルピリミジン−４−アミン
Figure 2019532981
６−イソプロピルピリミジン−４−アミンを用いて、中間体１２（方法Ａ）と同様の方法で標題化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ１０ＢｒＮ３の質量計算値、２１６．０、ｍ／ｚ実測値、２１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４：５−ブロモ−６−エチルピリミジン−４−アミン
Figure 2019532981
６−エチルピリミジン−４−アミンを用いて、中間体１２（方法Ｂ）と同様の方法で標題化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ８ＢｒＮ３の質量計算値、２０２．０、ｍ／ｚ実測値、２０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１５：５−ブロモ−６−メチルピリミジン−４−アミン
Figure 2019532981
６−メチルピリミジン−４−アミンを用いて、中間体１２（方法Ｂ）と同様の方法で標題化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５Ｈ６ＢｒＮ３の質量計算値、１８８．０、ｍ／ｚ実測値、１８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
中間体１６：５−ブロモ−６−シクロプロピルピリミジン−４−アミン
Figure 2019532981
６−シクロプロピルピリミジン−４−アミンを用いて、中間体１２（方法Ｂ）と同様の方法で標題化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ８ＢｒＮ３の質量計算値、２１４．０、ｍ／ｚ実測値、２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７：５−ブロモ−６−シクロプロピル−２−メチルピリミジン−４−アミン
Figure 2019532981
６−シクロプロピル−２−メチルピリミジン−４−アミンを用いて、中間体１２（方法Ｂ）と同様の方法で標題化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮ３の質量計算値、２２８．０、ｍ／ｚ実測値、２２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８：３−ブロモ−１，１−ジフルオロプロパン−２−オン
Figure 2019532981
ＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中の冷却した（−７８℃）エチル２，２−ジフルオロアセテート（１．６ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）とジブロモメタン（２．１ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）との混合物に、メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、１９．０ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。撹拌を−７８℃で４５分間継続した。反応物をＡｃＯＨ（３．５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）でクエンチし、混合物をゆっくりと０℃まで加温した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出し（２回）、合わせた有機抽出物を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物をロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮して、無色油状物として標題化合物を得た（２．３２ｇ）。
中間体１９：８−クロロ−７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
工程Ａ：Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン。０℃の１，４−ジオキサン中のエチルＯ−メシニルスルホニルアセトヒドロキサメート（１．６８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液（９．７ｍＬ）に、注射器で過塩素酸（８．４ｍＬ、９８．７ｍｍｏｌ）の７０％水溶液を添加した。混合物を０℃で１０分間維持し、次に冷Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加した。次いで、溶媒の大部分を真空濾過によって除去した（完全な乾燥状態まで濾過しない；中間体は、乾燥時に潜在的に爆発性であると報告される）。次いで、湿潤固体をＤＣＭ（１７ｍＬ）に溶解し、水層を分離し、残りの有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。
工程Ｂ：１，２−ジアミノ−３−クロロ−４−ヨードピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート。次いで、工程Ａからの濾液（Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン）を、ＤＣＭ中の３−クロロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（中間体１０、１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液（３４ｍＬ）に添加し、混合物をｒｔまで加温し、ＬＣＭＳ分析が完全な変換を示すまで撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、真空濾過により沈殿物を回集して、標題化合物を白色固体として生成した（１．７５ｇ、９５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７２（ｂｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．７６−６．７０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：８−クロロ−７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。０℃のＭｅＯＨ中の１，２−ジアミノ−３−クロロ−４−ヨードピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（２ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液（１６．５ｍＬ）に、Ｅｔ３Ｎ（１．７８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸無水物（０．９０ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）を注射器で滴下した。反応混合物を０℃で１０分間維持した後、ｒｔまで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、精製し（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を白色固体として生成した（１．２６ｇ、８５％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ２ＣｌＦ３ＩＮ３の質量計算値、３４６．９、ｍ／ｚ実測値、３４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体２０：７−クロロ−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
工程Ｂにおいて４−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミンを用いて、中間体１９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ２ＣｌＦ３ＩＮ３の質量計算値、３４６．９、ｍ／ｚ実測値、３４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体２１：８−ブロモ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
工程Ｂにおいて３−ブロモ−４−メチルピリジン−２−アミンを用いて、中間体１９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ５ＢｒＦ３Ｎ３の質量計算値、２７９．０、ｍ／ｚ実測値、２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
中間体２２：８−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
工程Ｂにおいて３−ヨード−４−メトキシピリジン−２−アミンを用いて、中間体１９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ５Ｆ３ＩＮ３Ｏの質量計算値、３４２．９、ｍ／ｚ実測値、３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ）。
中間体２３：８−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
工程Ｃにおいてメチルジフルオロアセテートを用いて、中間体１９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ３ＣｌＦ２ＩＮ３の質量計算値、３２８．９、ｍ／ｚ実測値、３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４：８−クロロ−７−ヨード−２−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
工程Ｃにおいてメチルメトキシアセテートを用いて、中間体１９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ７ＣｌＩＮ３Ｏの質量計算値、３２２．９、ｍ／ｚ実測値、３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５：８−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
工程Ｂにおいて３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（中間体１１）を用いて、工程Ｃにおいてメチルジフルオロアセテートを用いて、中間体１９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ３ＣｌＦ５Ｎ３の質量計算値、２７１．０、ｍ／ｚ実測値、２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７０−８．６６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝５５Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体２６：８−クロロ−２−シクロプロピル−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
マイクロ波バイアル（microwave vial）内の、ＤＭＦ中の１，２−ジアミノ−３−クロロ−４−ヨードピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（中間体１９、工程Ｂからの生成物、０．３ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．１８ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液（３．１ｍＬ）に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（２５８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、密封し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。ｒｔまで冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機物をブラインで洗浄し（３回）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を精製し（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を白色固体として生成した（９７．２ｍｇ、４８％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７ＣｌＩＮ３の質量計算値、３１８．９、ｍ／ｚ実測値、３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．０８（ｍ，２Ｈ）。
中間体２７：８−クロロ−７−ヨード−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
中間体２６と同様の方法で、アセトアルデヒドを用いて、標題化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ５ＣｌＩＮ３の質量計算値、２９３．５、ｍ／ｚ実測値、２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
中間体２８：８−クロロ−２−エチル−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
中間体２６と同様の方法で、プロピオンアルデヒドを用いて、標題化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ７ＣｌＩＮ３の質量計算値、３０７．５、ｍ／ｚ実測値、３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体２９：８−クロロ−２−シクロブチル−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
中間体２６と同様の方法で、シクロブタンカルボキシアルデヒドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ９ＣｌＩＮ３の質量計算値、３３３．０、ｍ／ｚ実測値、３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０：８−クロロ−７−ヨード−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
中間体２６と同様の方法で、イソブチルアルデヒドを用いて、標題化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ９ＣｌＩＮ３の質量計算値、３２１．５，ｍ／ｚ実測値、３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体３１：８−クロロ−２−シクロペンチル−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
中間体２６と同様の方法で、シクロペンタカルボキシアルデヒドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＩＮ３の質量計算値、３４７．０、ｍ／ｚ実測値、３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体３２：８−ブロモ−２−イソプロピル−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
工程Ａ：１，２−ジアミノ−３−ブロモ−４−メチルピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート。中間体１９、工程Ｂと同様の方法で、３−ブロモ−４−メチルピリジン−２−アミンを用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３４（ｓ，３Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．６９（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：８−ブロモ−２−イソプロピル−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＥｔＯＨ中のイソブチルアルデヒド（２１．３μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液（０．７８ｍＬ）に、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ５（２５．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を５分間撹拌し、次いで追加のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を−２０℃の冷却器に数時間静置した。沈殿物を真空濾過により回収し、ＤＭＦ中の１，２−ジアミノ−３−ブロモ−４−メチルピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（２５．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液（０．３ｍＬ）に一度に添加した。密封したマイクロ波バイアル内で、混合物を１３０℃で４時間加熱した。ｒｔまで冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し（３回）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を精製し（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を白色固体として生成した（１１．３ｍｇ、７２％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮ３の質量計算値、２５３．０、ｍ／ｚ実測値、２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体３３：８−クロロ−２，７−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
マイクロ波バイアルに、８−クロロ−７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１９、３００ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（０．２８ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４１１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＰＵ（０．５９ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５．４ｍＬ）を充填した。次いで、バイアルを排気し、Ｎ２で再充填（３回）した後、蓋をし、密封した。次いで、反応物をマイクロ波反応器において１３０℃で３０分間撹拌した。ｒｔまで冷却後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過し、ＭｅＯＨで溶出した。濾液を濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏの混合物中に再溶解させた。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、次いで、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し（３回）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を精製し（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を白色固体として生成した（１７１ｍｇ、６８％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ２ＣｌＦ６Ｎ３の質量計算値、２８９．０、ｍ／ｚ実測値、２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３８−９．３１（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体３４：８−クロロ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
８−クロロ−７−ヨード−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２７）を用いて、中間体３３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ５ＣｌＦ３Ｎ３の質量計算値、２３５．５、ｍ／ｚ実測値、２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．０９（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
中間体３５：８−クロロ−２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
８−クロロ−２−シクロプロピル−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２６）を用いて、中間体３３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ７ＣｌＦ３Ｎ３の質量計算値、２６１．０、ｍ／ｚ実測値、２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０７−０．９８（ｍ，２Ｈ）。
中間体３６：８−クロロ−２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
８−クロロ−７−エチル−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２８）を用いて、中間体３３と同様の方法で標題化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７ＣｌＦ３Ｎ３の質量計算値、２４９．６、ｍ／ｚ実測値、２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｑｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体３７：８−クロロ−２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
８−クロロ−７−ヨード−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３０）を用いて、中間体３３と同様の方法で標題化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ３の質量計算値、２６３．６、ｍ／ｚ実測値、２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４５−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
中間体３８：８−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
工程Ａ：８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルバルデヒド。０℃のＴＨＦ中の８−クロロ−７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１９、３００ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）の溶液（２．９ｍＬ）に、イソプロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．５２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次いでＮ−ホルミルピペリジン（０．１２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をｒｔまで加温し、２時間撹拌した。次いで、混合物をＡｃＯＨ（１ｍＬ）の撹拌溶液に移し、続いてＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３回）及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を精製し（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を白色固体として生成した（１２０ｍｇ、４７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．６１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６７−８．６２（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｂ：８−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。０℃のＤＣＭ中の８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルバルデヒド（１７１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液（１０．９ｍＬ）に、Ｎ２雰囲気下で注射器で、ジエチルアミノサルファートリフルオライド（０．２２ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をｒｔまで加温し、一晩撹拌した後、氷上に注いだ（ｃａ．２５ｍＬ）。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を精製し（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を白色固体として生成した（１１７ｍｇ、８７％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ３ＣｌＦ５Ｎ３の質量計算値、２７１．０、ｍ／ｚ実測値、２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１−８．６６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体３９：８−クロロ−７−エチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
工程Ａ：８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−７−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。マイクロ波バイアルに、８−クロロ−７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１９、６０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（２４．３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、５ｍｏｌ％）、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．５９ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）を充填した。バイアルを排気し、Ｎ２で再充填（３回）した後、蓋をし、密封した。反応物をマイクロ波反応器で１時間にわたって１１０℃で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。減圧下で濃縮した後、更に精製することなく、残渣は直接次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ５ＣｌＦ５Ｎ３の質量計算値、２４７．０、ｍ／ｚ実測値、２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２−８．４６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｂ：８−クロロ−７−エチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＭｅＯＨ中の８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−７−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４２．８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液（１．７１ｍＬ）に、炭素上の１０％パラジウム（８．６ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で一晩撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過した。次いで、濾液を濃縮し、残渣は更に精製せずに直接次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７ＣｌＦ５Ｎ３の質量計算値、２４９．０、ｍ／ｚ実測値、２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４０：８−ブロモ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）を充填したマイクロ波バイアルに、３−ブロモ−４−メチルピリジン−２−アミン（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（０．２８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、１６０℃まで６０分間マイクロ波加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標題化合物を無色固体として得た（２４０ｍｇ、６４％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ６ＢｒＦ３Ｎ２の質量計算値、２７８．０、ｍ／ｚ実測値、２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。
中間体４１：８−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）を充填したマイクロ波バイアルに、３−ブロモ−４−メチルピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（０．１６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（３４０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、１６０℃まで６０分間マイクロ波加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標題化合物を淡黄色油状物として得た（１０５ｍｇ、７４％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ２の質量計算値、２６６．０、ｍ／ｚ実測値、６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
中間体４２：８−ブロモ−７−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を充填したマイクロ波バイアルに、３−ブロモ−４−メチルピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−フェニルエタン−１−オン（２１３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、１６０℃まで６０分間マイクロ波加熱した。ｒｔまで冷却後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標題化合物を淡黄色固体として得た（９４ｍｇ、６１％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ２の質量計算値、２８６．０、ｍ／ｚ実測値、２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
中間体４３：８−ブロモ−２−シクロプロピル−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）を充填したマイクロ波バイアルに、３−ブロモ−４−メチルピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−シクロプロピルエタン−１−オン（１１５μＬ、１．１７６ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（３４０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、１６０℃まで６０分間マイクロ波加熱した。ｒｔまで冷却後、追加の２−ブロモ−１−シクロプロピルエタン−１−オン（１２０μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３４０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、反応物を１６０℃まで更に６０分間マイクロ波加熱した。ｒｔまで冷却後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標題化合物を淡橙／黄色固体として得た（３６ｍｇ、２７％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮ２の質量計算値、２５０．０、ｍ／ｚ実測値、２５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．００−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．８０（ｍ，２Ｈ）。
中間体４４：８−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）を充填したマイクロ波バイアルに、３−ヨード−４−メトキシピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（８３μＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した後、５０℃で１８時間、次いで１００℃で３．５時間加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標題化合物を灰白色固体として得た（８１ｍｇ、５９％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ６ＩＦ３Ｎ２Ｏの質量計算値、３４１．９、ｍ／ｚ実測値、３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．９０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。
中間体４５：７−クロロ−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）を充填したマイクロ波バイアルに、４−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（１２２μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、続いて１００℃で１時間マイクロ波加熱した。ｒｔまで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標題化合物を灰白色固体として得た（１９０ｍｇ、９３％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ３ＣｌＦ３ＩＮ２の質量計算値、３４５．９、ｍ／ｚ実測値、３４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７−７．９８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体４６：８−クロロ−７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
マイクロ波バイアルに、中間体１０（３−クロロ−４−ヨードピリジン−２−アミン）（１４４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（０．１２ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７８．２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（１．１４ｍＬ）を充填した。反応物をマイクロ波反応器において１８０℃で３０分間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ １８Ｃ ＯＢＤカラム、２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５〜９９％ ＡＣＮ）により精製して、標題化合物を生成した（７２ｍｇ、３７％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ３ＣｌＦ３ＩＮ２の質量計算値、３４５．９、ｍ／ｚ実測値、３４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体４７：８−クロロ−２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
マイクロ波バイアルに、８−クロロ−７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体４６、３０ｍｇ、８６．６μｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（２７．６μＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４１．２ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＰＵ（５９．３μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（０．６ｍＬ）を充填した。次いで、バイアルを排気し、Ｎ２で再充填（３回）した後、蓋をし、密封した。次いで、反応物をマイクロ波反応器において１３０℃で３０分間撹拌した。ｒｔまで冷却後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏの混合物に再溶解させた。有機層を１ＮのＨＣｌで洗浄した後、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３回）、続いてブライン（３回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ３ＣｌＦ６Ｎ２の質量計算値、２８８．０、ｍ／ｚ実測値、２８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４８：８−ブロモ−２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
１，４ジオキサン中の５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（中間体１２、１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液（０．４５ｍＬ）に、４Åのモレキュラーシーブを添加し、続いて３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（０．４５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃まで２時間加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標題化合物を灰白色固体として得た（１４３ｍｇ、６９％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ２ＢｒＦ６Ｎ３の質量計算値、３３４．０、ｍ／ｚ実測値、３３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４９：８−ブロモ−２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
２−ブロモ−１−シクロプロピルエタン−１−オンを用いて、中間体４８と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ７ＢｒＦ３Ｎ３の質量計算値、３０６．０、ｍ／ｚ実測値、３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．０７−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８７（ｍ，２Ｈ）。
中間体５０：８−ブロモ−２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
１−ブロモブタン−２−オンを用いて、中間体４８と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７ＢｒＦ３Ｎ３の質量計算値、２９４．０、ｍ／ｚ実測値、２９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５１：８−ブロモ−２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オンを用いて、中間体４８と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ３の質量計算値、３０８．１、ｍ／ｚ実測値、３０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５２：８−ブロモ−７−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
５−ブロモ−６−イソプロピルピリミジン−４−アミン（中間体１３）を用いて、中間体４８と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ３の質量計算値、３０８．１、ｍ／ｚ実測値、３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５３：８−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−７−イソプロピルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
５−ブロモ−６−イソプロピルピリミジン−４−アミン（中間体１３）及び３−ブロモ−１，１−ジフルオロプロパン−２−オン（中間体１８）を用いて、中間体４８と同様の方法で標題化合物を調製し反応混合物を６０℃で１５時間加熱した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ３の質量計算値、２９０．１、ｍ／ｚ実測値、２９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５４：８−ブロモ−７−エチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
５−ブロモ−６−エチルピリミジン−４−アミン（中間体１４）を用いて、中間体４８と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７ＢｒＦ３Ｎ３の質量計算値、２９４．０、ｍ／ｚ実測値、２９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２９−１．１９（ｍ，３Ｈ）。
中間体５５：８−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−７−エチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
５−ブロモ−６−エチルピリミジン−４−アミン（中間体１４）及び３−ブロモ−１，１−ジフルオロプロパン−２−オン（中間体１８）を用いて、中間体４８と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８ＢｒＦ２Ｎ３の質量計算値、２７６．０、ｍ／ｚ実測値、２７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．００（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体５６：８−ブロモ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
５−ブロモ−６−メチルピリミジン−４−アミン（中間体１５）を用いて、中間体４８と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ５ＢｒＦ３Ｎ３の質量計算値、２８０．０、ｍ／ｚ実測値、２８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
中間体５７：８−ブロモ−７−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
５−ブロモ−６−シクロプロピルピリミジン−４−アミン（中間体１６）を用いて、中間体４８と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ７ＢｒＦ３Ｎ３の質量計算値、３０６．０、ｍ／ｚ実測値、３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５８：８−ブロモ−７−シクロプロピル−２−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
５−ブロモ−６−シクロプロピルピリミジン−４−アミン（中間体１６）及び３−ブロモ−１，１−ジフルオロプロパン−２−オン（中間体１８）を用いて、中間体４８と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ８ＢｒＦ２Ｎ３の質量計算値、２８８．０、ｍ／ｚ実測値、２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５９：８−ブロモ−７−シクロプロピル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
５−ブロモ−６−シクロプロピル−２−メチルピリミジン−４−アミン（中間体１７）を用いて、中間体４８と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ３の質量計算値、３２０．１；ｍ／ｚ実測値、３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６９（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．０２（ｍ，４Ｈ）。
中間体６０：８−ブロモ−７−シクロプロピル−２−（ジフルオロメチル−５−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
５−ブロモ−６−シクロプロピル−２−メチルピリミジン−４−アミン（中間体１７）及び３−ブロモ−１，１−ジフルオロプロパン−２−オン（中間体１８）を用いて、中間体４８と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＦ２Ｎ３の質量計算値、３０２．１、ｍ／ｚ実測値、３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−６．９８（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０１（ｍ，４Ｈ）。
中間体６１：８−ブロモ−３−クロロ−２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の８−ブロモ−２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの溶液（中間体４９，１１３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）にＮ−クロロコハク酸イミド（１９８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２０時間加熱した。ｒｔまで冷却後、粗反応混合物をシリカゲルカラムに移し、フラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して標題化合物を白色固体として生成した（８８ｍｇ、７０％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ６ＢｒＣｌＦ３Ｎ３の質量計算値、３４０．５、ｍ／ｚ実測値、３４１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６２：８−ブロモ−２−シクロプロピル−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
ＡＣＮ（３．０ｍＬ）中の８−ブロモ−２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの溶液（中間体４９，６３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。粗混合物を乾燥状態まで濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。粗反応混合物を精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し、標題化合物を白色固体として得た（３０．５ｍｇ、４６％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ６ＢｒＣｌＦ４Ｎ３の質量計算値、３２４．０、ｍ／ｚ実測値、３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９５（ｍ，２Ｈ）。
中間体６３：８−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン及び３−ブロモ−１，１−ジフルオロプロパン−２−オン（中間体１８）を用いて、中間体４８と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ４ＣｌＦ５Ｎ２の質量計算値、２７０．０、ｍ／ｚ実測値、２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８０−８．７５（ｍ，１Ｈ），８．５９−８．５４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体６４：８−クロロ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。
Figure 2019532981
３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン及び１−ブロモプロパン−２−オンを用いて、中間体４８と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ６ＣｌＦ３Ｎ２の質量計算値、２３４．０、ｍ／ｚ実測値、２３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６５：８−クロロ−２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。
Figure 2019532981
３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン及び１−ブロモブタン−２−オンを用いて、中間体４８と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ２の質量計算値、２４８．０、ｍ／ｚ実測値、２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６６：８−クロロ−２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン及び１−ブロモ３−メチルブタン−２−オンを用いて、中間体４８と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ２の質量計算値、２６２．１、ｍ／ｚ実測値、２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６７：８−クロロ−２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン及び２−ブロモ−１−シクロプロピルエタン−１−オンを用いて、中間体４８と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ２の質量計算値、２６０．０、ｍ／ｚ実測値、２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
マイクロ波バイアルに、８−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２５、２９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１、３５．７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｏｌ％）、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．３７ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）を充填した。バイアルを排気し、Ｎ２で再充填（３回）した後、蓋をし、密封した。反応物を９０℃で１７時間撹拌し、次いでｒｔまで冷却した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製（ＳｉＯ２；０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し、標題化合物を白色固体として生成した（３０．７ｍｇ、７４％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ７ＣｌＦ５Ｎ５の質量計算値、３８７．０、ｍ／ｚ実測値、３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．８５（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝５２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２：７−クロロ−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
マイクロ波反応器内で、１１０℃で４５分間、７−クロロ−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２０）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３５１．０、ｍ／ｚ実測値、３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．３９（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
実施例３：６−（２，７−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン
Figure 2019532981
工程Ａ：６−（２，７−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−３−（（２（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン。マイクロ波反応器内で、１１０℃で３０分間、８−クロロ−２，７−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３３）及び６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（（２（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（中間体９）を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ６Ｎ４Ｏ２ＳＳｉの質量計算値、５３４．１、ｍ／ｚ実測値、５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：６−（２，７−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン。ＤＣＭ中の：６−（２，７−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（３６．９ｍｇ、６９．１μｍｏｌ）溶液（１．２ｍＬ）にＴＦＡ（０．５６ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中のＮＨ３の２Ｍ溶液（１ｍＬ）に溶解した。混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ １８Ｃ ＯＢＤカラム、２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中５〜９９％ ＡＣＮ）により精製して、標題化合物を生成した（１４．５ｍｇ、５２％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ６Ｆ６Ｎ４ＯＳの質量計算値、４０４．０、ｍ／ｚ実測値、４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．１７（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４：２−シクロブチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
工程Ａ：８−クロロ−２−シクロブチル−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。マイクロ波バイアルに、８−クロロ−２−シクロブチル−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２９、３６ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１５．９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．３ｍｇ、５ｍｏｌ％）、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．３７ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）を充填した。バイアルを減圧下で排気し、Ｎ２で再充填（３回）した後、蓋をし、密封した。次いで、混合物をマイクロ波反応器において１１０℃で４５分間撹拌した。
工程Ｂ：２−シクロブチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。工程Ａと同じバイアルに、７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２、４１．８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２プレ触媒（７．６ｍｇ、９ｍｏｌ％）をｒｔで添加し、ヘッドスペースをＮ２でパージした。次いで、バイアルに蓋をし、マイクロ波反応器において１５０℃で４５分間撹拌した。ｒｔまで冷却後、次いで混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した後、残渣を精製し（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を白色固体として生成した（２１ｍｇ、４９％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２０ＦＮ５の質量計算値、３９７．２、ｍ／ｚ実測値、３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．２０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，１Ｈ）。
実施例５：６−（７−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン
Figure 2019532981
工程Ａ：６−（７−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−３−（（２（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン。マイクロ波反応器内で、１１０℃で１時間、工程Ａにおいて８−クロロ−７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１９）及び工程Ｂにおいて６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（（２（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（中間体９）を用いて、実施例４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２４Ｆ４Ｎ４Ｏ２ＳＳｉの質量計算値、５６０．１、ｍ／ｚ実測値、５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：６−（７−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン。ＤＣＭ中の６−（７−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−３−（（２（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（４８．３ｍｇ、８６．３μｍｏｌ）溶液（１．４ｍＬ）にＴＦＡ（０．７ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中のＮＨ３の２Ｍ溶液（１ｍＬ）に溶解した。混合物を一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ １８Ｃ ＯＢＤカラム、２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中５〜９９％ ＡＣＮ）により精製して、標題化合物を生成した（１９．４ｍｇ、５２％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１０Ｆ４Ｎ４ＯＳの質量計算値、４３０．１、ｍ／ｚ実測値、４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６：７−シクロペンチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
工程Ａ：７−（シクロペント−１−エン−１−イル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。工程Ａにおいて８−クロロ−７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１９）及びシクロペンテン−１−イルボロン酸を用いて、実施例４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３８３．１、ｍ／ｚ実測値、３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：７−シクロペンチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＭｅＯＨ中の７−（シクロペント−１−エン−１−イル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１６．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液（０．８３ｍＬ）に炭素上の２０％水酸化パラジウム（２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下で１．５時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。次いで、濾液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ １８Ｃ ＯＢＤカラム、２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５〜９９％ ＡＣＮ）により精製して、標題化合物を生成した（１１．９ｍｇ、７０％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３８５．１、ｍ／ｚ実測値、３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．９０（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．５１（ｍ，８Ｈ）。
実施例７：７−（アゼチジン−１−イル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
マイクロ波バイアルに、７−クロロ−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例２、１０ｍｇ、２８．４μｍｏｌ）、アゼチジン（３．８μＬ、５６．９μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３プレ触媒（２．４ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．２ｍｇ、８５．３μｍｏｌ）、及びトルエン（０．５７ｍＬ、Ｎ２を３０分間バブリングすることにより予め脱気した）を充填した。バイアルを排気し、Ｎ２で再充填（３回）した後、蓋をし、密封した。反応物をマイクロ波反応器で１５０℃で１時間撹拌した。ｒｔまで冷却後、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３プレ触媒（２．６ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、追加のアゼチジン（３．８μＬ、５６．９μｍｏｌ）、及び更なるｔ−ＢｕＯＮａ（８．２ｍｇ、８５．３μｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波反応器内で１５０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却後、次いで混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ １８Ｃ ＯＢＤカラム、２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５〜９９％ ＡＣＮ）により精製し、続いて分取ＴＬＣ（５０％ ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を生成した（１．５ｍｇ、１４％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ６の質量計算値、３７２．１、ｍ／ｚ実測値、３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．１８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例８：７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
工程Ａ：７−クロロ−８−（７−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。０℃のＴＨＦ中の７−クロロ−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例２、６３０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液（６．３ｍＬ）に、ＮａＨ（鉱物油中に６０％分散液、１０７ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下し、添加間の発泡が収まるのを待った。反応混合物を０℃で２０分間維持し、次いで２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド
（０．３２ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を注射器で滴下した。反応混合物をｒｔまで加温し、更に１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏでゆっくりとクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を精製し（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を白色発泡体として得た（４４７ｍｇ、５２％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ５ＯＳｉの質量計算値、４８１．１、ｍ／ｚ実測値、４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−８−（７−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。
方法Ａ：マイクロ波バイアルに、７−クロロ−８−（７−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２０ｍｇ、４１．５μｍｏｌ）、３−フルオロアゼチジン塩酸塩（６．９ｍｇ、６２．２μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３プレ触媒（３．５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．０ｍｇ、１６６μｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（０．６７ｍＬ）を充填した。バイアルを排気し、Ｎ２で再充填（３回）した後、蓋をし、密封した。次いで、反応物をマイクロ波反応器で１３０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣は更に精製せずに直接次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｆ４Ｎ６ＯＳｉの質量計算値、５２０．２、ｍ／ｚ実測値、５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＤＣＭ中の７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−８−（７−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液（２ｍＬ）にＴＦＡ（１ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ １８Ｃ ＯＢＤカラム、２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中５〜９９％ ＡＣＮ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ、１６％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ４Ｎ６の質量計算値、３９０．１、ｍ／ｚ実測値、３９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．２７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．１２（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
実施例９：２−シクロペンチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
９０℃で６時間、工程Ａにおいて８−クロロ−２−シクロペンチル−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３１）を用いて、実施例４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ５の質量計算値、４１１．２、ｍ／ｚ実測値、４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．１９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０：８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
Figure 2019532981
工程Ａ：８−（７−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル。マイクロ波バイアルに７−クロロ−８−（７−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例８、工程Ａからの生成物、３０ｍｇ、６２．２μｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４．４ｍｇ、３７．３μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．６ｍｇ、３．１μｍｏｌ）、及びＤＭＦ（０．１４ｍＬ）を充填した。バイアルを排気し、Ｎ２で再充填（３回）した後、蓋をし、密封した。次いで、反応物をマイクロ波反応器において１３０℃で１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（３回）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣は更に精製せずに直接次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ６ＯＳｉの質量計算値、４７２．２、ｍ／ｚ実測値、４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル。８−（７−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリルを用いて、実施例８、工程Ｃと同様の方法で標題化合物を調製し、標題化合物を生成した（１２．１ｍｇ、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ９Ｆ３Ｎ６の質量計算値、３４２．１、ｍ／ｚ実測値、３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．４８（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１：７−メチル−５−［７−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］インドリン−２−オン
Figure 2019532981
マイクロ波バイアルに８−ブロモ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体４０、４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体５、５９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を充填した。ヘッドスペースをＡｒでパージし、容器に蓋をした。次いで、ジオキサン（１．５ｍＬ）及びＫ３ＰＯ４溶液（０．５ｍＬ、０．５Ｍ）を加え、バイアルを１６０℃で７０分間加熱した。ｒｔまで冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの混合物で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、で乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ １８Ｃ ＯＢＤカラム、２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５〜９９％ ＡＣＮ）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（３６ｍｇ、７３％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏの質量計算値、３４５．１、ｍ／ｚ実測値、３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．４３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２：５−（７−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−１Ｈ−インダゾール
Figure 2019532981
工程Ａ：８−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。マイクロ波バイアルに、８−クロロ−７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体４６、４２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１７．８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．０ｍｇ、５ｍｏｌ％）、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．４２ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ）を充填した。バイアルを排気し、Ｎ２で再充填（３回）した後、蓋をし、密封した。次いで、混合物をマイクロ波反応器で１１０℃で１時間撹拌した。
工程Ｂ：５−（７−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−１Ｈ−インダゾール。工程Ａと同じバイアルに、５−（４，４，５，−トリメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４４．４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（８．９ｍｇ、９ｍｏｌ％）をｒｔで添加し、ヘッドスペースをＮ２でパージした。バイアルに蓋をし、マイクロ波反応器において１９０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した後、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ １８Ｃ ＯＢＤカラム、２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５〜９９％ ＡＣＮ）により精製して、標題化合物を淡褐色固体として得た（３２ｍｇ、６６％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１２Ｆ４Ｎ４の質量計算値、３９６．１、ｍ／ｚ実測値、３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．１２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１３：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
４：１のジオキサン：Ｎａ２ＣＯ３溶液中の８−ブロモ−２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（中間体４８、３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１、３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（７．３ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を添加し、混合物を窒素により脱気し（３回）、次いで９０℃で１６時間加熱した。ｒｔまで冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標題化合物を白色固体として生成した（９．０ｍｇ、２４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ６ＣｌＦ６Ｎ５の質量計算値、４０５．０、ｍ／ｚ実測値、４０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．８９（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１４：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
工程Ａ：５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン。４：１のジオキサン：飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液中の５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（中間体１２、４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１、５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に（２．９ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１３．５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。混合物液を窒素で脱気し、次いでマイクロ波オーブンで１１０℃で３０分間加熱した。ｒｔまで冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標題化合物を白色固体として生成した（２０ｍｇ、３８％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ７ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３１３．０、ｍ／ｚ実測値、３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン１，４ジオキサン中の５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液（０．４５ｍＬ）に、３Åモレキュラーシーブ（２０ｍｇ）を添加し、続いて３−ブロモ−１，１−ジフルオロプロパン−２−オン（中間体１８、１２８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで１２時間加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２；６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し、標題化合物を得た（７．２ｍｇ、２９％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ７ＣｌＦ５Ｎ５の質量計算値、３８７．０、ｍ／ｚ実測値、３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．８５（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５：２−（ジフルオロメチル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
工程Ａ：５−（７−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン。工程Ａにおいて５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（中間体１２）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（中間体３）を用いて、実施例１４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ５Ｎ５ＯＳｉの質量計算値、４９７．５、ｍ／ｚ実測値、４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：２−（ジフルオロメチル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン。ＤＣＭ中の工程Ｂからの２−（ジフルオロメチル）−８−（７−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液（１．８ｍＬ）に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物をｒｔで３０分撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ中に再溶解させた。反応混合物をＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２；０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により標題化合物を白色固体として生成した（２５．８ｍｇ、６２％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１０Ｆ５Ｎ５の質量計算値、３６７．１、ｍ／ｚ実測値、３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．３７（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．０６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６：８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１０Ｆ５Ｎ５の質量計算値、３６７．１、ｍ／ｚ実測値、３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．３６（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝５２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７：７−クロロ−５−（２−（ジフルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）インドリン−２−オン
Figure 2019532981
７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体７）を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ８ＣｌＦ５Ｎ４Ｏの質量計算値、４０２．０、ｍ／ｚ実測値、４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２２（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１８：７−メチル−５−（２−（ジフルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）インドリン−２−オン
Figure 2019532981
７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体５）を用いて、実施例１１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１１Ｆ５Ｎ４Ｏの質量計算値、３８２．１、ｍ／ｚ実測値、３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６３（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ（Ｈ〜Ｆ）＝５２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
８−クロロ−２，７−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３３）を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ６ＣｌＦ６Ｎ５の質量計算値、４０５．０、ｍ／ｚ実測値、４０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．８７（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２０：８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
マイクロ波反応器内で、１１０℃で３０分間、８−クロロ−２，７−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３３）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ９Ｆ６Ｎ５の質量計算値、３８５．１、ｍ／ｚ実測値、３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．４０（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２１：５−（２，７−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−７−クロロインドリン−２−オン
Figure 2019532981
マイクロ波反応器内で、１１０℃で３０分間、８−クロロ−２，７−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３３）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体７）を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ７ＣｌＦ６Ｎ４Ｏの質量計算値、４２０．０、ｍ／ｚ実測値、４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ）。
実施例２２：５−（２，７−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−７−メチルインドリン−２−オン
Figure 2019532981
マイクロ波反応器内で、１１０℃で３０分間、８−クロロ−２，７−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３３）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体５）を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１０Ｆ６Ｎ４Ｏの質量計算値、４００．１、ｍ／ｚ実測値、４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６６（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２３：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
１１０℃で３０分間マイクロ波加熱で、８−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３８）を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ７ＣｌＦ５Ｎ５の質量計算値、３８７．０、ｍ／ｚ実測値、３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．８９（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５３．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２４：８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
１１０℃で３０分間、マイクロ波加熱で、８−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３８）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１０Ｆ５Ｎ５の質量計算値、３６７．１、ｍ／ｚ実測値、３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．４３（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５：７−クロロ−５−（７−（ジフルオロメチル）２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）インドリン−２−オン
Figure 2019532981
マイクロ波反応器内で、１１０℃で３０分間、８−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３８）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体７）を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ８ＣｌＦ５Ｎ４Ｏの質量計算値、４０２．０、ｍ／ｚ実測値、４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．０７（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ（Ｈ〜Ｆ）＝５３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ）。
実施例２６：７−メチル−５−（７−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）インドリン−２−オン
Figure 2019532981
マイクロ波反応器内で、１１０℃で３０分間、８−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３８）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体５）を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１１Ｆ５Ｎ４Ｏの質量計算値、３８２．１、ｍ／ｚ実測値、３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６９（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ（Ｈ〜Ｆ）＝５３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７：７−メチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
マイクロ波反応器内で、１６０℃で１時間、８−ブロモ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２１）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）、及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２プレ触媒を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３３１．１、ｍ／ｚ実測値、３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．３２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２８：７−エチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
マイクロ波反応器内で、１５０℃で１時間、８−クロロ−７−エチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３９）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）、及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２プレ触媒を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３４５．１、ｍ／ｚ実測値、３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．３４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２９：７−メトキシ−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
マイクロ波反応器内で、１１０℃で３０分間、８−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２２）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２プレ触媒を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏの質量計算値、３４７．１、ｍ／ｚ実測値、３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．２６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
実施例３０：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
８−クロロ−２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３５）を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３７７．１；ｍ／ｚ実測値、３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．８５（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｔｔ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９１−０．８６（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１：２−シクロプロピル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
マイクロ波反応器内で、１１０℃で３０分間、８−クロロ−２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３５）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）、及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２プレ触媒を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３５７．１、ｍ／ｚ実測値、３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．３５（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ）。
実施例３２：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
８−クロロ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３４）を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３５１．０；ｍ／ｚ実測値、３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．８５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
実施例３３：２−メチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
８−クロロ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３４）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３３１．１、ｍ／ｚ実測値、３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．３４（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３４：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
８−クロロ−２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３６）を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３６５．１；ｍ／ｚ実測値、３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．８４（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３５：２−エチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
８−クロロ−２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３６）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３４５．１、ｍ／ｚ実測値、３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．３５（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３６：５−［２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−７−メチル−インドリン−２−オン
Figure 2019532981
８−クロロ−２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３６）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体５）を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏの質量計算値、３６０．１、ｍ／ｚ実測値、３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６１（ｓ，１Ｈ），９．１２−８．９０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２５．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３７：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
８−クロロ−２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３７）を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３７９．１；ｍ／ｚ実測値、３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．８４（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４７（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３８：２−イソプロピル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
８−クロロ−２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３７）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３５９．１、ｍ／ｚ実測値、３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．３５（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３９：５−［２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−７−メチル−インドリン−２−オン
Figure 2019532981
８−クロロ−２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３７）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体５）を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏの質量計算値、３７４．１、ｍ／ｚ実測値、３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６１（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−６．９７（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４０：２−イソプロピル−７メチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
マイクロ波反応器内で、１６０℃で１時間、８−ブロモ−２−イソプロピル−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３２）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）、及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２プレ触媒を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５の質量計算値、３０５．２、ｍ／ｚ実測値、３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．１２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．４４−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４１：７−クロロ−８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
７−クロロ−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２０）を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３７１．０、ｍ／ｚ実測値、３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．８６（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４２：７−（４−フルオロフェニル）−８−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
工程Ａにおいて８−クロロ−７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１９）及び工程Ｂにおいて７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いて、実施例４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１０Ｆ５Ｎ５の質量計算値、４１５．１、ｍ／ｚ実測値、４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，３Ｈ）。
実施例４３：７−（４−フルオロフェニル）−８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
マイクロ波反応器内で、工程Ａにおいて９０℃で６時間、８−クロロ−７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１９）及び工程Ｂにおいて１３０℃で３０分間、７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２とを用いて、実施例４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１０ＣｌＦ４Ｎ５の質量計算値、４３１．１、ｍ／ｚ実測値、４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．７２（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４４：７−（４−フルオロフェニル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
マイクロ波反応器内で、工程Ａにおいて８−クロロ−７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１９）及び工程Ｂにおいて１９０℃で１時間、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、実施例４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１３Ｆ４Ｎ５の質量計算値、４１１．１、ｍ／ｚ実測値、４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
実施例４５：８−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
マイクロ波反応器内で、工程Ａにおいて１００℃で１時間８−クロロ−７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１９）及び工程Ｂにおいて３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体４）を用いて、実施例４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１０Ｆ５Ｎ５の質量計算値、４１５．１、ｍ／ｚ実測値、４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．６６（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４６：２−（ジフルオロメチル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
工程Ａにおいて９０℃で６時間、８−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２３）を用いて、実施例４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１４Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３９３．１、ｍ／ｚ実測値、［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．２３（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
実施例４７：７−（４−フルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
工程Ａにおいて８−クロロ−７−ヨード−２−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２４）を用いて、実施例４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ５Ｏの質量計算値、３８７．１、ｍ／ｚ実測値、３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．１７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
実施例４８：２−シクロプロピル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
９０℃で６時間、工程Ａにおいて８−クロロ−２−シクロプロピル−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２６）を用いて、実施例４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１８ＦＮ５の質量計算値、３８３．２、ｍ／ｚ実測値、３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．１５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例４９：７−イソプロピル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
工程Ａにおいてイソプロピルボロン酸ピナコールエステル及び８−クロロ−７−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１９）を用いて、実施例４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３５９．１、ｍ／ｚ実測値、３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．８０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５０：８−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
８−ブロモ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体４０）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いて、実施例１１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１１Ｆ３Ｎ４の質量計算値、３１６．１；ｍ／ｚ実測値、３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．１８（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例５１：７−フルオロ−５−［７−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］インドリン−２−オン
Figure 2019532981
１３０℃で８−ブロモ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体４０）及び７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体６）を用いて、実施例１１と同様の方法で標題化合物を調製した。精密検査後の粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）の混合物中で粉砕し、固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で洗浄した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１１Ｆ４Ｎ３Ｏの質量計算値、３４９．１、ｍ／ｚ実測値、３４９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５２：７−メチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
１４０℃で８−ブロモ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体４０）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用いて、実施例１１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ４の質量計算値、３３０．１；ｍ／ｚ実測値、３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．２６（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
実施例５３：２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
８−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体４１）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用いて、実施例１１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４の質量計算値、３１８．２、ｍ／ｚ実測値、３１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
実施例５４：５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）７−メチル−インドリン−２−オン
Figure 2019532981
８−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体４１）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体５）を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏの質量計算値、３３３．２、ｍ／ｚ実測値、３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ １０．５１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。
実施例５５：７−メチル−５−（７−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）インドリン−２−オン
Figure 2019532981
１４０℃で８−ブロモ−７−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体４２）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体５）を用いて、実施例１１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏの質量計算値、３５３．２、ｍ／ｚ実測値、３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
実施例５６：７−メチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
１４０℃で８−ブロモ−７−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体４２）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用いて、実施例１１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４の質量計算値、３３８．２、ｍ／ｚ実測値、３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．２３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
実施例５７：２−シクロプロピル−７−メチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
１４０℃で８−ブロモ−２−シクロプロピル−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体４３）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用いて、実施例１１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４の質量計算値、３０２．２、ｍ／ｚ実測値、３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．２０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５８：５−［７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−７−メチル−インドリン−２−オン
Figure 2019532981
１３０℃で８−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体４４）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体５）を用いて、実施例１１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値、３６１．１、ｍ／ｚ実測値、３６２．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ）。
実施例５９：７−メトキシ−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
１３０℃で８−ヨード−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体４４）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用いて、実施例１１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏの質量計算値、３４６．１、ｍ／ｚ実測値、３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０：７−クロロ−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
１３０℃で中間体４５及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用いて、触媒にＰｄ（ＰＰｈ３）４を用いて実施例１１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ４の質量計算値、３５０．１、ｍ／ｚ実測値、３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．３２（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１：５−（２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−１Ｈ−インダゾール
Figure 2019532981
８−クロロ−２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体４７）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール用いて、実施例１１と同様の方法で標題化合物を調製した。マイクロ波照射を用いた（１９０℃で６０分間）。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭを触媒に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ８Ｆ６Ｎ４の質量計算値、３７０．１、ｍ／ｚ実測値、３７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６２：５−（２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−７−メチル−１Ｈ−インダゾール
Figure 2019532981
８−クロロ−２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体４７）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用いて、実施例１１と同様の方法で標題化合物を調製した。マイクロ波照射を用いた（１５０℃で４５分間）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１０Ｆ６Ｎ４の質量計算値、３８４．１、ｍ／ｚ実測値、３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．３０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６３：８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
８−ブロモ−２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（中間体４８）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用いて、実施例１３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ９Ｆ６Ｎ５の質量計算値、３８５．１、ｍ／ｚ実測値、３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）ｄ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
実施例６４：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
８−ブロモ−２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（中間体５０）を用いて、実施例１３と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３６５．１；ｍ／ｚ実測値、３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．８２（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６５：２−エチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
８−ブロモ−２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（中間体５０）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用いて、実施例１３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３４５．１、ｍ／ｚ実測値、３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．３１（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６６：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
８−ブロモ−２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（中間体５１）を用いて、実施例１３と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３７９．１；ｍ／ｚ実測値、３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．８２（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例６７：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
８−ブロモ−２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（中間体４９）を用いて、実施例１３と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３７７．１；ｍ／ｚ実測値、３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．８０（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．７０（ｍ，２Ｈ）。
実施例６８：２−シクロプロピル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
８−ブロモ−２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（中間体４９）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用いて、実施例１３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３５７．１、ｍ／ｚ実測値、３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．２８（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６８（ｍ，２Ｈ）。
実施例６９：７−クロロ−５−［２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル］インドリン−２−オン
Figure 2019532981
８−ブロモ−２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（中間体４９）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体７）を用いて、実施例１３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏの質量計算値、３９２．１、ｍ／ｚ実測値、３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝３４．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｔｔ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．８１−０．６４（ｍ，２Ｈ）。
実施例７０：５−［２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル］−７−フルオロ−インドリン−２−オン
Figure 2019532981
８−ブロモ−２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（中間体４９）及び７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（中間体６）を用いて、実施例１３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１２Ｆ４Ｎ４Ｏの質量計算値、３７６．１、ｍ／ｚ実測値、３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．７２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
実施例７１：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
８−ブロモ−７−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（中間体５２）を用いて、実施例１３と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３７９．１；ｍ／ｚ実測値、３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．８１（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例７２：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメチル）−７−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
８−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−７−イソプロピルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（中間体５３）を用いて、実施例１３と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ５の質量計算値、３６１．１；ｍ／ｚ実測値、３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．７９（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ（Ｈ〜Ｆ）＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例７３：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−エチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
８−ブロモ−７−エチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（中間体５４）を用いて、実施例１３と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３６５．１；ｍ／ｚ実測値、３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．８０（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．６９−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４６（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７４：７−エチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
８−ブロモ−７−エチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（中間体５４）及び７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）を用いて、実施例１３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ５の質量計算値、３４５．１、ｍ／ｚ実測値、３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．３２（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７５：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメチル）−７−エチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
８−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−７−エチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（中間体５５）を用いて、実施例１３と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ５の質量計算値、３４７．１、ｍ／ｚ実測値、３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．７８（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−６．９６（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７６：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
８−ブロモ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（中間体５６）を用いて、実施例１３と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３５１．０；ｍ／ｚ実測値、３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．８４（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．７１−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
実施例７７：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
８−ブロモ−７−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（中間体５７）を用いて、実施例１３と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３７７．７、ｍ／ｚ実測値、３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．７７（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例７８：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−シクロプロピル−２−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
８−ブロモ−７−シクロプロピル−２−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（中間体５８）を用いて、実施例１３と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ５の質量計算値、３５９．７、ｍ／ｚ実測値、３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．７６（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ（Ｈ〜Ｆ）＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例７９：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−シクロプロピル−５−メチル−２−トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
８−ブロモ−７−シクロプロピル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（中間体５９）を用いて、実施例１３と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５の質量計算値、３９１．１、ｍ／ｚ実測値、３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．７８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ）。
実施例８０：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−シクロプロピル−２−（ジフルオロメチル）−５−メチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
８−ブロモ−７−シクロプロピル−２−（ジフルオロメチル）−５−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（中間体６０）を用いて、実施例１３と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ５の質量計算値、３７３．１、ｍ／ｚ実測値、３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．７５（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ（Ｈ〜Ｆ）＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８６（ｍ，２Ｈ）。
実施例８１：３−クロロ−８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
８−ブロモ−３−クロロ−２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（中間体６１）を用いて、実施例１３と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１０Ｃｌ２Ｆ３Ｎ５の質量計算値、４１１．０、ｍ／ｚ実測値、４１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ １３．８４（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８９（ｍ，２Ｈ）。
実施例８２：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
８−ブロモ−２−シクロプロピル−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（中間体６２）を用いて、実施例１３と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１０ＣｌＦ４Ｎ５の質量計算値、３９５．１；ｍ／ｚ実測値、３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．８６（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８１（ｍ，２Ｈ）。
実施例８３：７−シクロプロピル−２−（ジフルオロメチル）−５−メチル−８−（７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
Figure 2019532981
８−ブロモ−７−シクロプロピル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（中間体５９）及び７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）と同様の方法で調製することができる５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾールを使用することにより、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。
実施例８４：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（ジフルオロメチル）−２−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）及び８−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３８）と同様の方法で調製することができる８−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−２−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを使用することにより、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。
実施例８５：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−７−（ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）及び８−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３８）と同様の方法で調製することができる８−クロロ−２−シクロプロピル−７−（ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを使用することにより、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。
実施例８６：５−（２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−７−クロロインドリン−２−オン
Figure 2019532981
７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体７）及び８−クロロ−２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体４７）を使用することにより、実施例１１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ８ＣｌＦ６Ｎ３Ｏの質量計算値、４１９．０、ｍ／ｚ実測値、４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）。
実施例８７：５−（２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−７−メチルインドリン−２−オン
Figure 2019532981
７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（中間体５）及び８−クロロ−２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体４７）を使用することにより、実施例１１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１１Ｆ６Ｎ３Ｏの質量計算値、３９９．１、ｍ／ｚ実測値、４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．５９（ｓ，１Ｈ），８．７８−８．７４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．００（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例８８：５−（２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール
Figure 2019532981
７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）及び８−クロロ−２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体４７）を使用することにより、実施例１１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ７ＣｌＦ６Ｎ４の質量計算値、４０４．０、ｍ／ｚ実測値、４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例８９：８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）及び８−クロロ−２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体６６）を使用することにより、実施例１１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ４の質量計算値、３７８．１、ｍ／ｚ実測値、３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．７６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例９０：２−イソプロピル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）及び８−クロロ−２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体６６）を使用することにより、実施例１１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ７ＣｌＦ６Ｎ４の質量計算値、４０４．０、ｍ／ｚ実測値、４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例９１：２−シクロプロピル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）及び８−クロロ−２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体６７）を使用することにより、実施例１１と同様の方法で標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例９２：２−エチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）及び８−クロロ−２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体６５）を使用することにより、実施例１１と同様の方法で標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．２７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９３：２−（ジフルオロメチル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）及び８−クロロ−２−ジフルオロメチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体６３）を使用することにより、実施例１１と同様の方法で標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．３２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
実施例９４：２−メチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2019532981
７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）及び８−クロロ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体６４）を使用することにより、実施例１１と同様の方法で標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．２７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
生物学的アッセイ
カルシウム流入アッセイ
このアッセイを用いて、ＴＡＲＰγ８依存性ＡＭＰＡ受容体活性を阻害できるかどうかについて化合物を試験した。ＡＭＰＡ受容体は、グルタミン酸塩によって活性化される非選択的カチオンチャネルである。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は通常、脱感作が急速すぎて、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて検出可能なカルシウム流入を可能にしない（Ｓｔｒａｎｇｅ ｅｔ ａｌ．（２００６）．「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｏｍｏｍｅｒｉｃ ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ＧｌｕＲ１〜ＧｌｕＲ６ ｉｎ ａ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｓｓａｙ．」Ｃｏｍｂ Ｃｈｅｍ Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎ ９（２）：１４７〜１５８）。しかし、この脱感作は不完全であり、実質的な定常状態の流れは、グルタミン酸の持続的存在下に留まる（Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．（２００７）．「Ｔｗｏ ｆａｍｉｌｉｅｓ ｏｆ ＴＡＲＰ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｔｈａｔ ｈａｖｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＡＭＰＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｃｕｒｒｅｎｔｓ．」Ｎｅｕｒｏｎ ５５（６）：８９０〜９０４）。
ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを用いて、ＧｌｕＡ１ｏ−γ８によって形成されるチャネルのグルタミン酸応答の阻害剤としての試験化合物の効力を測定した。発現したチャネルにおけるＧｌｕＡ１ｏ及びγ８サブユニットの１：１化学量論を確保するために、ＧＲＩＡ１ｏ及びＣＡＣＮＧ８のｃＤＮＡの融合を用いた。Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ（２００９）「Ｔｈｅ ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ ｏｆ ＡＭＰＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ＴＡＲＰｓ ｖａｒｉｅｓ ｂｙ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｌｌ ｔｙｐｅ．」Ｎｅｕｒｏｎ ６２（５）：６３３〜６４０）に続き、ＧＲＩＡ１ｏに対するｃＤＮＡのＣ末端は、γ８に対するｃＤＮＡのＮ末端に融合した。リンカー配列は、ＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＥＦＡＴであった。このコンストラクトで発現するチャネルは、ＧＲＩＡ１ｏと過剰のＣＡＣＮＧ８との共発現によって形成されるチャネルと同様の特性を有すると考えられる（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．２００９）。ジェネテシン選択マーカーを有する、このコンストラクトを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞におけるクローン細胞株を、このアッセイにおいて用いるために作製した。
ＧＲＩＡ１ｏ−ＣＡＣＮＧ８融合コンストラクトを発現する細胞を、９６又は３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて単層で成長させた。Ｂｉｏｔｅｋ ＥＬ４０５プレートウォッシャーを用いて、これらをアッセイバッファ（１３５ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、３ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭグルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、３００ｍＯｓ）で洗浄した。次いで、細胞にカルシウム感受性色素（Ｃａｌｃｉｕｍ−５又はＣａｌｃｉｕｍ−６、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）及び様々な濃度の試験化合物をロードした。１５μＭグルタミン酸塩の添加後のカルシウム流入を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａを用いて監視した。
各ウェルにおける蛍光を、陰性対照ウェル及び陽性対照ウェルの蛍光に対して正規化した。陰性対照ウェルには、化合物を添加せず、陽性対照ウェルは、１０μＭ ＣＰ４６５０２２（非サブタイプ選択性ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト）（Ｌａｚｚａｒｏ ｅｔ ａｌ．（２００２）．「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＰ−４６５，０２２，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ｎｏｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ＡＭＰＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．」Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４２（２）：１４３〜１５３）と共にインキュベートした。試験化合物濃度の関数としてのグルタミン酸塩に対する応答を、４パラメータロジスティック関数に当てはめた。中点に対応する当てはめたパラメータを、化合物の阻害の効力として解釈した。以下の表４のデータは、本明細書に記載する化合物について観察された効力を示す。ｐＩＣ５０は、モル濃度で示したＩＣ５０の負の対数を指す。
同様のプロトコルを用いて、ＴＡＲＰγ２依存性ＡＭＰＡ受容体活性を阻害できるかどうかについても化合物を試験した。ＴＡＲＰγ２ＡＭＰＡ受容体活性について試験した化合物は、６未満のｐＩＣ５０値を有していた。
Figure 2019532981
Figure 2019532981
Figure 2019532981
Figure 2019532981
電気生理学的アッセイ
内因性ガンマ８含有ＡＭＰＡ受容体電流に対する選択した化合物の効果を、急性的に分離したマウスの海馬ニューロンに対する全細胞電気生理学を用いて評価する。このアッセイのために海馬を選択したが、その理由は、ＣＡＣＮＧ８（この遺伝子によってコードされているタンパク質は、Ｉ型膜貫通ＡＭＰＡ受容体調節タンパク質、すなわち、ＴＡＲＰである）が、この脳領域に優先的に多く含まれているためである（Ｔｏｍｉｔａ ｅｔ ａｌ．（２００３）．「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ａｎｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｄｅｆｉｎｅ ａ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ＡＭＰＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．」Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １６１（４）：８０５〜８１６．２００３）。
海馬は、Ｂｒｅｗｅｒによって記載されるプロトコル（Ｂｒｅｗｅｒ，Ｇ．Ｊ．（１９９７）．「Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ ａｄｕｌｔ ｒａｔ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ．」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ ７１（２）：１４３〜１５５）．に従って、生後４〜１２週のＣ５７ｂｌａｃｋ６マウスから解剖する。以下は、その手順の簡単な要約である。マウスをＣＯ２で窒息させ、次いで、断頭する。脳を速やかに摘出し、次いで、氷冷ＨＡＢＧ培地に入れる。ＨＡＢＧ培地の処方は、以下のとおりである：２％ Ｂ２７及び０．５ｍＭ Ｇｌｕｔａｍａｘを添加したＨｉｂｅｒｎａｔｅＡ（試薬は全てＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手した）。海馬を脳から顕微解剖し、次いで、カルシウムを含まないＨＡＢＧ（Ｈｉｂｅｒｎａｔｅ Ａ ｍｉｎｕｓ Ｃａｌｃｉｕｍ、ＢｒａｉｎＢｉｔｓ；２％ Ｂ２７、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；０．５ｍＭ ｇｌｕｔａｍａｘ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で洗浄する。
次いで、２ｍｇ／ｍＬパパイン（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）を添加した、カルシウムを含まないＨＡＢＧに海馬を移す。それをローラー上で４０分間３０℃でインキュベートし、次いで、ファイヤーポリッシュガラスピペットを用いて穏やかに微粉化する。解離ニューロンを含有する上清を回収し、次いで、２００ｇで２分間遠心分離する。細胞ペレットを回収し、次いで、８ｍＬのＨＡＢＧ中で再懸濁させる。生細胞を計数し、次いで、５０〜１００細胞／カバースリップの密度で２４ウェルプレート中の２ｍＬのＨＡＢＧ内で１２ｍｍガラスカバースリップの上にプレーティングする。これらの細胞を使用まで室温に維持する。
Ｓｕｔｔｅｒ Ｐ−９７マイクロピペットプラーを用いて先端を微細に引き延ばした、直径１．５ｍｍのガラス毛細管（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＷ１５０−４）を用いて全細胞電気生理学を実施した。細胞内バッファは、９０ｍＭ ＫＦ、３０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び５ｍＭ ＥＧＴＡ（ｐＨ７．４、２９０ｍＯｓ）であった。細胞外バッファは、１３５ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭグルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、３００ｍＯｓ）であった。これらの溶液を用いたマイクロピペットの開口先端抵抗は、２〜４ＭΩである。神経細胞体の全細胞記録は、Ａｘｏｎ Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器を用いて電位固定モードで実施される。５ｋＨｚローパスフィルタを用いて、−６０ｍＶで細胞の内部を保持しながら全細胞電流が測定される。ソレノイド制御式溶液スイッチング装置（Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＰＦ−７７Ｂ）を用いて、７ｍｍ正方形ガラスバレルを通して細胞を連続的に灌流させる。試験化合物に曝露する前後に、１０ｍＭグルタミン酸塩への５００ｍｓ曝露に応答するピーク電流を５秒間毎に測定する。
分析のために、試験化合物の存在下における５つのトレースの平均ピーク電流を、試験化合物を添加する前の５つのトレースの平均ピーク電流で除算する。受容体の近飽和占有率を確保するために、カルシウム流出アッセイにおける推定効力よりも少なくとも１０倍高い濃度で化合物を試験する。
本明細書において参照される特許、特許出願、出版物、及び発表物は全て、参照によりその全体が組み込まれる。
各種可変要素に対する上述の群の任意の組み合わせが本明細書において想到される。本明細書全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を提供するために当業者によって選択される。
上記の明細書は、本発明の原理を教示し、また本発明の具体的な実施形態が例示目的のために説明され、かつ例示目的のために実施例が提供されているが、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれるような本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、各種変更修正がなされてもよいことが理解されるであろう。

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2019532981
     （式中、
    Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
    Ｙは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、及びＣＣｌからなる群から選択され、
    Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり、
    Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３及びＣＦ３からなる群から選択され、
    Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ３〜８シクロアルキル、アゼチジニル、Ｆで置換されたアゼチジニル、及びＦで置換されたフェニルからなる群から選択され、
    Figure 2019532981
     が、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＦ＝Ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される）の化合物、及び
    その製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物。
  2. Ｘが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｙが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｙが、ＣＨ、ＣＦ、又はＣｌである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｙが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｉ、又はＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｆで置換されたフェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、アゼチジニル、Ｆで置換されたアゼチジニルである、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ４が、ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
  15. Figure 2019532981
     が、−ＣＨ＝Ｎ−である、請求項１に記載の化合物。
  16. Figure 2019532981
     が、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
  17. 式（１Ａ）：
    Figure 2019532981
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈであり、
    Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３、及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ３〜８シクロアルキル、アゼチジニル、Ｆで置換されたアゼチジニル、及びＦで置換されたフェニルからなる群から選択され、
    Ｒ５は、
    Figure 2019532981
     からなる群から選択される）の構造を有する、請求項１に記載の化合物及びその製薬上許容される塩、溶媒和物、又はＮ−酸化物。
  18. 式（１Ｂ）：
    Figure 2019532981
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈであり、
    Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、
    Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ３〜８シクロアルキル、アゼチジニル、Ｆで置換されたアゼチジニル、及びＦで置換されたフェニルからなる群から選択され、
    Ｒ５は、
    Figure 2019532981
     からなる群から選択される）の構造を有する、請求項１に記載の化合物及びその製薬上許容される塩、溶媒和物、又はＮ−酸化物。
  19. 式（１Ｃ）：
    Figure 2019532981
     （式中、
    Ｙは、ＣＨ、ＣＦ、又はＣＣｌからなる群から選択され、
    Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり、
    Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、
    Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ３〜８シクロアルキル、アゼチジニル、Ｆで置換されたアゼチジニル、及びＦで置換されたフェニルからなる群から選択され、
    Ｒ５は、
    Figure 2019532981
     からなる群から選択される）の構造を有する、請求項１に記載の化合物及びその製薬上許容される塩、溶媒和物、又はＮ−酸化物。
  20. 以下からなる群から選択される化合物：
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ７−クロロ−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ６−（２，７−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、
    ２−シクロブチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ６−（７−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、
    ７−シクロペンチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ７−（アゼチジン−１−イル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ２−シクロペンチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
    ７−メチル−５−［７−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］インドリン−２−オン、
    ５−（７−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−１Ｈ−インダゾール、
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
    ２−（ジフルオロメチル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
    ８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ７−クロロ−５−（２−（ジフルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）インドリン−２−オン、
    ７−メチル−５−（２−（ジフルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）インドリン−２−オン、
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ５−（２，７−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−７−クロロインドリン−２−オン、
    ５−（２，７−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−７−メチルインドリン−２−オン、
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ７−クロロ−５−（７−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）インドリン−２−オン、
    ７−メチル−５−（７−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）インドリン−２−オン、
    ７−メチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ７−エチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ７−メトキシ−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ２−シクロプロピル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ２−メチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ２−エチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ５−［２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−７−メチル−インドリン−２−オン、
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ２−イソプロピル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ５−［２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−７−メチル−インドリン−２−オン、
    ２−イソプロピル−７メチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ７−クロロ−８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ７−（４−フルオロフェニル）−８−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ７−（４−フルオロフェニル）−８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ７−（４−フルオロフェニル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ８−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ２−（ジフルオロメチル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ７−（４−フルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ２−シクロプロピル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ７−イソプロピル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ８−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ７−フルオロ−５−［７−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］インドリン−２−オン、
    ７−メチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）７−メチル−インドリン−２−オン、
    ７−メチル−５−（７−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）インドリン−２−オン、
    ７−メチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ２−シクロプロピル−７−メチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ５−［７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−７−メチル−インドリン−２−オン、
    ７−メトキシ−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ７−クロロ−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ５−（２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−１Ｈ−インダゾール、
    ５−（２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−７−メチル−１Ｈ−インダゾール、
    ８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
    ２−エチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
    ２−シクロプロピル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
    ７−クロロ−５−［２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル］インドリン−２−オン、
    ５−［２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル］−７−フルオロ−インドリン−２−オン、
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメチル）−７−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−エチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
    ７−エチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ジフルオロメチル）−７−エチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−シクロプロピル−２−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−シクロプロピル−５−メチル−２−トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−シクロプロピル−２−（ジフルオロメチル）−５−メチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
    ３−クロロ−８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、及び
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
    ５−（２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−７−クロロインドリン−２−オン、
    ５−（２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−７−メチルインドリン−２−オン、
    ５−（２，７−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール、
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ２−イソプロピル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ２−シクロプロピル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ２−エチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ２−（ジフルオロメチル）−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、及び
    ２−メチル−８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、並びに
    その製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物。
  21. 以下からなる群から選択される化合物：
    ７−シクロプロピル−２−（ジフルオロメチル）−５−メチル−８−（７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（ジフルオロメチル）−２−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び
    ８−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−７−（ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
    並びにその製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物。
  22. （Ａ）有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2019532981
     （式中、
    Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
    Ｙは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、又はＣＣｌからなる群から選択され、
    Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり、
    Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３及びＣＦ３からなる群から選択され、
    Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ３〜８シクロアルキル、アゼチジニル、Ｆで置換されたアゼチジニル、及びＦで置換されたフェニルからなる群から選択され、
    Figure 2019532981
     は、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＦ＝Ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択される）の化合物、及び
    式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物、
    の少なくとも１つと、
    （Ｂ）少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤と、
    を含む医薬組成物。
  23. 有効量の請求項２１に記載の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの製薬上許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
  24. ＡＭＰＡ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態に罹患しているか又はこれらの疾患、障害又は医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2019532981
     （式中、
    Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
    Ｙは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、及びＣＣｌからなる群から選択され、
    Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり、
    Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３及びＣＦ３からなる群から選択され、
    Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ３〜８シクロアルキル、アゼチジニル、Ｆで置換されたアゼチジニル、及びＦで置換されたフェニルからなる群から選択され、
    Figure 2019532981
     が、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＦ＝Ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択される）の化合物、及び
    式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩、Ｎ−酸化物又は溶媒和物、
    の少なくとも１つを投与することを含む、方法。
  25. 前記ＡＭＰＡ受容体によって媒介される疾患、障害又は医学的状態が、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、ＡＩＤＳ神経障害、てんかん、精神障害、運動障害、疼痛、痙性、食品毒による神経障害、各種神経変性疾患、各種精神病、慢性疼痛、片頭痛、癌性疼痛、糖尿病性神経障害、脳炎、急性播種性脳脊髄炎、急性脱髄性多発神経障害（ギランバレー症候群）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、多発性硬化症、マルキアファーヴァビニャミ病、橋中心髄鞘崩壊症、デビック症候群、バロー病、ＨＩＶ−又はＨＴＬＶ−脊髄症、進行性多巣性白質脳症、二次性脱髄障害（例えば、ＣＮＳループスエリテマトーデス、結節性多発性動脈炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、孤立性脳血管炎など）、統合失調症、前駆期統合失調症、認知障害、うつ病、不安障害、不安うつ病及び双極性障害から選択される、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記ＡＭＰＡ受容体によって媒介される疾患、障害又は状態が、うつ病、心的外傷後ストレス障害、てんかん、統合失調症、前駆期統合失調症又は認知障害である、請求項２４に記載の方法。
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