CN109890823B - 稠合氮杂环化合物及其作为ampa受体调节剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、N‑氧化物或溶剂化物，

Description

稠合氮杂环化合物及其作为AMPA受体调节剂的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年10月26日提交的美国申请62/412,867的优先权， 该美国申请以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及具有AMPA受体调节特性的化合物、包含这些化合物的药 物组合物、制备这些化合物的化学方法以及它们在动物(特别是在人类) 中治疗与AMPA受体活动相关疾病的用途。
背景技术
谷氨酸是哺乳动物大脑中的主要兴奋性神经递质。谷氨酸能信号参与 多种神经功能，包括学习和记忆、长时程增强和突触可塑性。
谷氨酸受体可分成两种类型。促离子型谷氨酸受体形成离子通道，该 离子通道在结合激动剂时活化，从而通过等离子膜开孔，阳离子可通过该 等离子体膜流动。代谢型谷氨酸受体为G蛋白偶联受体，激活细胞内信号 转导级联。基于序列同源性和对外源激动剂的选择性，促离子型谷氨酸受 体可进一步细分成四种子类型。这些子类型为AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲 基-4-异噁唑-丙酸)、NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)、红藻氨酸和δ受体。
谷氨酸受体的AMPA亚型是主要在中枢神经系统中的兴奋性突触的突 触后膜上表达的谷氨酸门控离子通道。AMPA受体组装成亚单元的四聚体。 哺乳动物表达四种AMPA受体亚单元，这些单元被称为GluA1-GluA4。每 个GluA亚单元可在多个剪接变体中表达；两种最突出的剪接变体被称为 flop和flip。GluA亚单元可自由形成功能性同型或异型四聚体。编码GluA2 亚单元的大部分RNA被转录后编辑，将遗传编码的谷氨酰胺改变成精氨酸。 这种RNA编辑导致AMPA受体优先与两个GluA2单元形成，并且还防止 钙通过活化受体进入。
在它们的天然环境中，成孔GluA四聚体直接或间接地与多种辅助蛋 白相关，这些辅助蛋白质改变AMPA受体(AMPAR)的运输、定位、门控特 征以及药理学。这些辅助亚单元包括细胞支架和锚定蛋白、其他信号传导 蛋白，以及具有未知功能的几种细胞内和跨膜蛋白。可参与AMPA受体复 合物的多种蛋白质极大地增强神经元调节其突触的响应特性的能力。
跨膜AMPA受体调节蛋白(TARP)是最近发现的蛋白质类型，已发现其 与AMPA受体的活动相关并调节AMPA受体的活动。(Gill and Bredt., Neuropsychopharmacology36(1):362-363(2011)。几种TARP在大脑中表现 出区域特异性表达，导致AMPA受体活动的生理分化。例如，TARPγ2-依 赖性AMPA受体主要位于小脑和大脑皮层中，而TARPγ8-依赖性AMPA 受体主要位于海马中。
AMPA受体介导跨越突触间隙的大部分快速神经传递。因此，对 AMPA受体的抑制或负向调节是用于治疗干预特征在于过度神经元活动的 CNS疾病的有效策略。然而，由于AMPA受体活动在CNS内是如此普遍 存在，因此一般拮抗作用影响CNS的大部分区域，导致不利的效应，例如 共济失调、镇静和/或头晕，这些效应是由所有已知的一般AMPA受体拮抗剂共同引起的。
癫痫症影响全世界超过5千万人，其中30-40％受治疗患者对当前的药 物疗法有抗性，并且只有约8％受治疗患者保持癫痫症不发作。癫痫症通常 被定义为一个人患有两种或更多种无缘无故的癫痫发作。国际抗癫痫联盟 (ILAE)将癫痫发作定义为“由于大脑中异常过度的或同步的神经元活动所 导致的病症和/或症状的瞬时发生”。认为癫痫发作造成多种潜在的伤亡， 这增加了治疗癫痫症的难度。癫痫发作已根据其临床表现进行了划分，包 括全身发作(失神、失张、强直-阵挛(癫痫大发作)和肌阵挛)、简单和 复杂的局部癫痫发作、痴笑发作、哭泣发作和癫痫持续状态。当前疗法针 对多种机制，包括GABAγ-氨基丁酸)受体激动剂、T型钙通道阻滞剂、 钠通道调节剂、突触囊泡蛋白SV2A调节和GABA转氨酶的抑制。最近， 也已经对AMPA受体拮抗剂治疗癫痫发作进行了研究。
AMPA受体拮抗剂是已知的抗惊厥剂。通常，AMPA受体拮抗剂具有 非常窄的治疗给药窗口；获得抗惊厥活性所需的剂量接近观察到不利效果 的剂量或与观察到不利效果的剂量重叠。(Michael A.Rogawski. “Revisiting AMPA Receptors as an AntiEpilepticDrug Target”Epilepsy Currents 11.2(2011))。然而，某些抗惊厥剂诸如他仑帕奈((8R)-7-乙酰基- 5-(4-氨基苯基)-8,9-二氢-8-甲基-7H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二 氮卓)、舍路帕奈(BGG492)(N-[7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二 氧代-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]甲烷磺酰胺)和吡仑帕奈(5'-(2-苯基腈基)- 1'-苯基-2,3'-联吡啶-6'(1'H)-酮)为通用型(非TARP依赖性/非选择性) AMPA受体拮抗剂。然而，此类通用拮抗作用影响CNS的大部分区域，产 生不期望的效果。
已知谷氨酸作为兴奋性神经递质通过例如中枢神经的异常激发而诱导 神经毒性。神经毒性是神经系统中的不利结构或功能变化，并且可呈现微 妙或显著生物化学变化、轴突变性、树突状细胞删减或发芽、突触的损失 或重排，或细胞死亡的形式。许多神经系统疾病涉及神经毒性组分，这些 疾病包括但不限于大脑局部缺血、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏病、 帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏舞蹈病、AIDS神经功能紊乱、癫痫症、精神病、运动性失调、疼痛、痉挛、由食物中的毒素引 起的神经功能紊乱、各种神经退行性疾病、各种精神疾病、慢性痛、偏头 痛、癌痛和糖尿病性神经病变。
对兴奋性神经递质受体表现出拮抗作用的物质可能可用于治疗上述病 症。例如，WO2000001376提出，谷氨酸与AMPA和/或红藻氨酸受体复合 物相互作用的抑制剂可用于治疗脱髓鞘疾病，诸如脑炎、急性播散性脑脊 髓炎、急性脱髓鞘性多发性神经病变(格林巴利综合征)、慢性炎性脱髓 鞘性多发性神经病变、多发性硬化症、马毕二氏病、脑桥中央髓鞘溶解症、 德维克氏综合征、巴洛病、HIV脊髓病变或HTLV脊髓病变、进行性多灶 性白质脑病、继发性脱髓鞘性疾病；例如，CNS红斑狼疮、结节性多动脉 炎、舍格伦综合征、肉样瘤病、离体脑血管炎等。
海马将边缘系统连接到额皮质，从而将情感与认知联系起来(Small等 人，Nat.Rev.Neurosci.12:585–601,2011)。死后神经病理学研究的元分析表 明，情绪紊乱患者中海马的体积有所减小(Harrison,Brain125:1428-1449, 2002)。海马神经元特别易受应力相关萎缩的影响。特征在于海马内过度活 动的病理状态可通过选择性地降低海马兴奋性的治疗干预来改善。海马内 神经元兴奋性的调节可提供情绪紊乱方面的治疗有益效果。
与对照相比，在双相患者中已观察到海马中的过度活动以响应于令人 情绪紧张的刺激(参见综述：Chen等人，Bipolar Disord.,13:1-15,2011)。 用情绪稳定剂(诸如锂或丙戊酸)长期治疗降低了海马中的AMPA受体表 面表达(Du等人，J Neurosci 28:68-79,2008)。三环抗抑郁药可触发双相患 者中的狂躁(Nolen and Bloemkolk,Neuropsychobiology,42Suppl1:11-7,2000)； 这些处理可增加海马中的AMPA受体表面表达(Du等人，J Neurosci 24: 6578-6589,2004)。
在Gray的焦虑症神经病理学理论(2003年)中，隔膜和海马形成“行 为抑制系统”，其在焦虑症引发冲突的情况下激活。这一理论的推论是， 抗焦虑药物通过抑制这种“行为抑制系统”发挥作用。的确，海马内微量 输注GABAA激动剂足以复制它们的抗焦虑效应(Engin and Treit,Behav Pharmacol 18:365-374,2007)。具有多种作用机制的传统抗焦虑药(包括 GABAA受体拮抗剂、5-HT1A受体拮抗剂和SSRI)抑制海马内脑干刺激的θ 节律(McNaughton等人，Behav Pharmacol 18:329-346,2007)。已证实将神 经元兴奋性的抑制剂直接注射到啮齿动物海马中可降低海马θ节律，并产 生抗焦虑显型。海马内施用ZD7288(HCN通道抑制剂)减慢了麻醉大鼠 中脑干刺激的θ节律，并且还增加了大鼠在高架十字迷宫的开放臂中所花 费的时间量(Yeung等人，Hippocampus23:278-286,2013)。海马内施用苯妥 英(电压门控的钠通道抑制剂和抗惊厥剂)对麻醉大鼠中脑干刺激的θ节 律频率表现出类似的效应，并且在清醒大鼠中是抗焦虑的(Yeung等人， Neuropharmacology62:155-160,2012)。
在患有精神分裂症的患者中已观察到海马过度活动(Heckers and Konradi,CurrTop Behav Neurosci.4:529-553,2010)。高活动的程度与症状的 严重程度呈正相关(Tregellas等人，Am J Psychiatry171:549-556,2014)。海 马(尤其CA1区域)中的代谢亢进与处于危险中的个体的疾病进展，以及 与诊断患有精神分裂症的患者中的疾病严重程度相关(Schobel等人，Arch Gen Psych,66:938-946,2009)。这种过度活动与海马神经元对兴奋毒性损伤 的敏感性结合可导致观察到精神分裂症患者中海马体积的减小。在前驱和早期阶段的神经保护可预防渐进性损伤(Kaur and Cadenhead,Curr Top BehavNeurosci,2010)。
鉴于AMPA受体的临床重要性，调节AMPA受体功能的化合物的鉴 定在新治疗剂的开发中呈现出极大的吸引力。本文提供了此类化合物。
发明内容
本文提供了作为AMPA受体调节剂的化合物。在另一方面，本文提供 了调节某些TARP依赖性AMPA受体的化合物。本文所述的化合物适用于 治疗涉及AMPA受体活性的病症，并且适用于治疗涉及选择性调节TARP 依赖性AMPA受体活性的病症，从而允许治疗以下病症，诸如尤其横跨突 触间隙的神经传递障碍、过度神经元活动、大脑中异常过度的或同步的神 经元活动、神经毒性(例如，神经系统中不利的结构或功能变化、微妙或 显著生物化学变化、轴突变性、树突状细胞删减或发芽、突触的损失或重 排，或细胞死亡)、海马内的神经元兴奋性、神经元兴奋性中毒、海马过 度活动等。
本发明涉及一般和优选的实施方案，这些实施方案分别由本文随附的 独立和从属权利要求限定，并以引用方式并入本文中。本发明的一个方面 涉及式(I)的化合物以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶 剂化物，
Figure BDA0002041637480000051
其中
X为N或CH；
Y选自由以下项构成的组：N、CH、CF和CCl；
R1选自由以下项构成的组：H、卤素和CH3；
R2选自由以下项构成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和苯基；
R3选自由以下项构成的组：H、卤素、CH3和CF3；
R4选自由以下项构成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、被 F取代的苯基以及吡啶基；并且
Figure BDA0002041637480000061
选自由以下项构成的组：-CH＝N-、-CF＝N-、-CH2-C(＝O)-和 -S-C(＝O)-。
其他实施方案涉及式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的化合 物的药学活性代谢物。
在某些实施方案中，式(I)的化合物为选自下文具体实施方式中所描述 或例举的那些种类的化合物。
在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物的对映体和非对映体，以及它 们的药学上可接受的盐。
在又一个方面，本发明涉及包含有效量的至少一种选自下列物质的化 合物的药物组合物：式(I)的化合物，式(I)的化合物的药学上可接受的盐、 N-氧化物或溶剂化物，式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的药学 活性代谢物。
根据本发明的药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明的化学实施方案可用作AMPA受体调节剂。因此， 本发明涉及一种用于调节AMPA受体活性的方法，所述方法包括当此类受 体存在于受治疗者体内时，使AMPA受体暴露于有效量的至少一种选自如 下物质的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I) 的化合物的N-氧化物或溶剂化物、式(I)的化合物的药学上可接受的前药和 式(I)的化合物的药学活性代谢物。
在另一方面，本发明涉及一种治疗患有或确诊患有由AMPA受体活性 介导的疾病、障碍或医学病症的受治疗者的方法，所述方法包括给需要这 种治疗的受治疗者施用有效量的至少一种选自如下物质的化合物：式(I)的 化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)的化合物的N-氧化物或 溶剂化物、式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的化合物的药学活 性代谢物。具体实施方式中示出了治疗方法的另外的实施方案。
在另一方面，是在代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(例如用 2H或3H)、包括药物或底物的组织分布测定法的检测或成像技术[诸如正 电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术 (SPECT)]、患者的放射治疗中研究同位素标记的化合物的方法。例如， 18F或11C标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是尤其优选的。
本发明的另一实施方案包括制备下列物质的方法：式(I)的化合物、式 (I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)的化合物的N-氧化物或溶剂化物、 式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的药学活性代谢物。
在另一方面，本文提供了式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物，以及式(IA) 的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，式(IA)、式(IB)或式(IC)的化 合物的药学上可接受的前药和式(IA)、式(IB)或式(IC)的药学活性代谢物。
在又一方面，本文提供了包含有效量的下列物质的药物组合物：式 (IA)、式(IB)或式(IC)的化合物，以及式(IA)、式(IB)或式(IC)的药学上可接 受的盐、N-氧化物或溶剂化物，式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物的药学上 可接受的前药和式(IA)、式(IB)或式(IC)的药学活性代谢物。
在又一方面，本文提供了式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物，以及式 (IA)、式(IB)或式(IC)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物， 式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物的药学上可接受的前药和式(IA)、式(IB)或 式(IC)的药学活性代谢物，用于治疗本文所述的任何病症。
本发明的一个目的是克服或改善常规方法和/或现有技术的至少一种缺 点或提供其可用的另选方法。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的其它实施方案、特 征和优点将显而易见。
具体实施方式
在一个方面，本文提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、N-氧化 物或溶剂化物，
Figure BDA0002041637480000081
其中
X为N或CH；
Y选自由以下项构成的组：N、CH、CF和CCl；
R1选自由以下项构成的组：H、卤素和CH3；
R2选自由以下项构成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和苯基；
R3选自由以下项构成的组：H、卤素、CH3和CF3；
R4选自由以下项构成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷 基、CN、C3-8环烷基、氮杂环丁烷基、被F取代的氮杂环丁烷基和被F取 代的苯基；并且
Figure BDA0002041637480000082
选自由以下项构成的组：-CH＝N-、-CF＝N-、-CH2-C(＝O)-和 -S-C(＝O)-。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中X为N。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中X为CH。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Y为N。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Y为CH、CF或Cl。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Y为CH。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为H。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为CH3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OCH3、环丙基、环丁基、环戊基或苯基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2为CH3、CH2CH3、 CH(CH3)2、C(CH3)3、CF2H、CF3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2为CF3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R3为H、F、Cl或 CH3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、Cl、CN、OCH3、被F取代的苯基、环丙基、环戊基、氮杂环丁 烷基和被F取代的氮杂环丁烷基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为CF3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中
Figure BDA0002041637480000091
为-CH＝N-。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中
Figure BDA0002041637480000092
为CH2- C(＝O)-。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)：
Figure BDA0002041637480000093
其中
R1为H；
R2选自由以下项构成的组：
C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OCH3和C3-8环烷基；
R4选自由以下项构成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷 基、CN、C3-8环烷基、氮杂环丁烷基、被F取代的氮杂环丁烷基和被F取 代的苯基；并且
R5选自由以下项构成的组：
Figure BDA0002041637480000101
以及
式(IA)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)，其中R2为 C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环丙基、环丁基或环戊基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)，其中R4为 CF3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)，其中R5为
Figure BDA0002041637480000102
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)，其中R5为
Figure BDA0002041637480000103
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IB)：
Figure BDA0002041637480000104
其中
R1为H；
R2选自由以下项构成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OCH3、C3-8环烷基和苯基；
R4选自由以下项构成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷 基、CN、C3-8环烷基、氮杂环丁烷基、被F取代的氮杂环丁烷基和被F取 代的苯基；并且
R5选自由以下项构成的组：
Figure BDA0002041637480000111
以及
式(IB)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IB)，其中R2为 CF3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IB)，其中R4为 CF3或CH3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IB)，其中R5为
Figure BDA0002041637480000112
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IC)：
Figure BDA0002041637480000113
其中
Y选自由以下项构成的组：CH、CF和CCl；
R1为H或CH3；
R2选自由以下项构成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OCH3、C3-8环烷基和苯基；
R4选自由以下项构成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷 基、CN、C3-8环烷基、氮杂环丁烷基、被F取代的氮杂环丁烷基和被F取 代的苯基；并且
R5选自由以下项构成的组：
Figure BDA0002041637480000121
以及
式(IC)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IC)，其中R1为 H。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IC)，其中R2为 C1-6卤代烷基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IC)，其中R4为 C1-6烷基、CF3或环丙基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IC)，其中R5为
Figure BDA0002041637480000122
本发明的另一个实施方案为选自下列物质的化合物：式(I)、式(IA)、 式(IB)或式(IC)的化合物，或它们的组合。
本发明的另一个实施方案涉及如下表1中所示的化合物。
表1
Figure DA00020416374836889914
Figure BDA0002041637480000131
Figure BDA0002041637480000141
Figure BDA0002041637480000151
它们药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。
本发明的另一个实施方案涉及如下表2中所示的化合物。
表2
Figure BDA0002041637480000161
它们药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含：
(A)有效量的至少一种式(I)的化合物以及式(I)的化合物的药学上可接 受的盐、N-氧化物或溶剂化物：
Figure BDA0002041637480000162
其中
X为N或CH；
Y选自由以下项构成的组：N、CH、CF和CCl；
R1为H或CH3；
R2选自由以下项构成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、 CH2OCH3、C3-8环烷基和苯基；
R3选自由以下项构成的组：H、卤素、CH3和CF3；
R4选自由以下项构成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、 C1-6卤代烷基、CN、C3-8环烷基、氮杂环丁烷基、被F取代的氮 杂环丁烷基和被F取代的苯基；并且
Figure BDA0002041637480000171
选自由以下项构成的组：-CH＝N-、-CF＝N-、-CH2- C(＝O)-和-S-C(＝O)-；以及
(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的至少一种式 (IA)的化合物、以及式(IA)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂 化物、式(IA)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(IA)的药学活性代谢 物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的至少一种式 (IB)的化合物、以及式(IB)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂 化物、式(IB)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(IB)的药学活性代谢 物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的至少一种式 (IC)的化合物、以及式(IC)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂 化物、式(IC)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(IC)的药学活性代谢 物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的至少一种表 1中的化合物、以及表1化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、 表1化合物的药学上可接受的前药、以及表1的药学活性代谢物；以及至 少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的至少一种表 2中的化合物，以及表2化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物， 表2化合物的药学上可接受的前药以及表2的药学活性代谢物；以及至少 一种药学上可接受的赋形剂。
本发明还涵盖式(I)以及式(IA)、式(IB)和式(IC)的化合物的同位素变型， 诸如例如式(I)以及式(IA)、式(IB)和式(IC)的氘代化合物。本发明还涵盖式(I) 以及式(IA)、式(IB)和式(IC)的化合物的同位素变型的药学上可接受的盐、 N-氧化物或溶剂化物。本发明还涵盖式(I)以及式(IA)、式(IB)和式(IC)的化 合物的同位素变型的药学上可接受的前药，以及式(I)及式(IA)、式(IB)和式 (IC)的化合物的同位素变型的药学活性代谢物。
本发明的另一个的实施方案为治疗患有或诊断患有由AMPA受体活性 介导的疾病、障碍或医学病症的受治疗者的方法，该方法包括向需要此类 治疗的受治疗者施用有效量的至少一种化合物，该化合物选自式(I)的化合 物及其药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物：
Figure BDA0002041637480000181
其中
X为N或CH；
Y选自由以下项构成的组：N、CH、CF和CCl；
R1为H或CH3；
R2选自由以下项构成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OCH3、C3-8环烷基和苯基；
R3选自由以下项构成的组：H、卤素、CH3和CF3；
R4选自由以下项构成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷 基、CN、C3-8环烷基、氮杂环丁烷基、被F取代的氮杂环丁烷基和被F取 代的苯基；并且
Figure BDA0002041637480000182
选自由以下项构成的组：-CH＝N-、-CF＝N-、-CH2-C(＝O)-和 -S-C(＝O)-。
本发明的另一个实施方案为一种治疗患有或确诊患有由AMPA受体活 性介导的疾病、障碍或医学病症的受治疗者的方法，该方法包括向需要此 类治疗的受治疗者施用有效量的至少一种选自如下物质的化合物：式(IA)、 式(IB)或式(IC)的化合物，以及式(IA)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧 化物或溶剂化物，式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物的药学上可接受的前药 和式(IA)、式(IB)或式(IC)的药学活性代谢物。
谷氨酸受体的AMPA亚型是主要在中枢神经系统中的兴奋性突触的突 触后膜上表达的谷氨酸门控离子通道。AMPA受体组装成亚单元的四聚体。 哺乳动物表达四种AMPA受体亚单元，这些单元被称为GluA1-GluA4。在 它们的天然环境中，成孔GluA四聚体直接或间接地与多种辅助蛋白相关。 可参与AMPA受体复合物的多种蛋白质极大地增强神经元调节其突触的响 应特性的能力。
AMPA受体介导跨越突触间隙的大部分快速神经传递。然而，由于 AMPA受体活动在CNS内是如此普遍存在，因此一般拮抗作用影响CNS 的大部分区域，导致不利的效应，例如共济失调、镇静和/或头晕，这些效 应是由所有已知的一般AMPA受体拮抗剂共同引起的。
为了避免上述副作用的问题，在此提出，选择性调节TARPγ8相关的 AMPA受体复合物提供有效的治疗剂，这些治疗剂也避免或降低与施用非 选择性AMPA受体调节剂相关的副作用。TARPγ8主要在海马和皮质中表 达，而TARPγ2主要在小脑中表达。在一个方面，选择性调节TARPγ8潜 在地避免调节TARPγ2相关的AMPA受体复合物(这些复合物在小脑中更 普遍)，从而减少与一般(非TARP依赖性/非选择性)AMPA拮抗作用相 关的副作用。
例如，预期选择性调节TARPγ8相关的AMPA受体复合物是有效的抗 癫痫发作/抗癫痫疗法，并且与一般(非TARP依赖性/非选择性)AMPA拮 抗剂相关的副作用(例如，镇静、共济失调和/或头晕)有所减少。类似地， 使用对TARPγ8相关AMPA受体复合物的选择性调节来降低海马的过度兴 奋性可导致精神分裂症症状的正常化，并且可防止海马体积的后续下降。 在另一种情况中，通过对TARPγ8相关AMPA受体复合物的选择性调节来 选择性地减弱海马兴奋性可为双相障碍患者提供治疗有益效果。同样地， 选择性地调节海马内TARPγ8相关AMPA受体复合物可提供有效的抗焦虑 效果。
因此，本文提供了作为TARPγ8相关AMPA受体复合物的选择性调节 剂的化合物。作为TARPγ8相关AMPA受体复合物的选择性调节剂的化合 物改善和/或消除一般(非TARP依赖性/非选择性)AMPA受体调节剂的副 作用(例如镇静、共济失调和/或头晕)。
在一些实施方案中，本文提供了选择性地调节包含与蛋白TARPγ8相 关的GluA1受体的复合物的活性的化合物。
在一个实施方案中，对TARPγ8相关AMPA受体复合物的选择性调节 是指TARPγ8相关AMPA受体复合物的选择性拮抗。在另一个实施方案中， 对TARPγ8相关AMPA受体复合物的选择性调节是指TARPγ8相关 AMPA受体复合物的选择性部分抑制。在又一个实施方案中，对TARPγ8 相关AMPA受体复合物的选择性拮抗是指TARPγ8相关AMPA受体复合 物的负向变构调节。
本发明涉及使用本文所述化合物来治疗诊断患有或患有由AMPA受体 活性所介导的疾病、障碍或病症的受治疗者的方法。这些方法通过向受治 疗者施用本发明的化合物而实现。在一些实施方案中，本文所述的化合物 对TARPγ8相关AMPA受体复合物的调节具有选择性。
AMPA受体介导的疾病、障碍或病症包括但不限于大脑局部缺血、头 部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症 (ALS)、亨廷顿氏舞蹈病、AIDS神经功能紊乱、癫痫症、精神病、运动性 失调、疼痛、痉挛、由食物中的毒素引起的神经功能紊乱、各种神经退行 性疾病、各种精神疾病、慢性痛、偏头痛、癌痛、糖尿病性神经病变、脑炎、急性播散性脑脊髓炎、急性脱髓鞘性多发性神经病变(格林巴利综合 征)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变、多发性硬化症、马毕二氏病、 脑桥中央髓鞘溶解症、德维克氏综合征、巴洛病、HIV脊髓病变或HTLV 脊髓病变、进行性多灶性白质脑病、继发性脱髓鞘性疾病(例如，CNS红 斑狼疮、结节性多动脉炎、舍格伦综合征、肉样瘤病、离体脑血管炎等)、 精神分裂症、抑郁症以及双相障碍。在一些实施方案中，AMPA介导的疾 病、障碍或病症为抑郁症、焦虑障碍、焦虑抑郁症、创伤后应激障碍、癫 痫症、精神分裂症、有前驱症状的精神分裂症或认知障碍。
在一组实施方案中，AMPA受体介导的疾病、障碍或病症是与海马高 兴奋性相关的病症。在一个实施方案中，本文提供了选择性抑制脑中海马 活性的方法，该方法包括向有需要的受治疗者施用本文所述的化合物。在 一个实施方案中，本文提供了用于治疗AMPA受体介导的疾病、障碍或病 症的方法，该疾病、障碍或病症为抑郁症，该方法包括向有需要的受治疗 者施用本文所述的化合物。如本文所用，抑郁症包括但不限于重性抑郁、 精神病性抑郁症、持续性抑郁障碍、产后抑郁症、季节性情绪失调、耐受 其他抗抑郁药的抑郁症、与双相障碍相关的躁郁症、创伤后应激障碍等等。 在另一个实施方案中，本文提供了用于治疗AMPA受体介导的疾病、障碍 或病症的方法，该疾病、障碍或病症为创伤后应激障碍(PTSD)，该方法包 括向有需要的受治疗者施用本文所述的化合物。在另一个实施方案中，本 文提供了用于治疗AMPA受体介导的疾病、障碍或病症的方法，该疾病、 障碍或病症为癫痫症、精神分裂症或有前驱症状的精神分裂症，该方法包 括向有需要的受治疗者施用本文所述的化合物。在又一个实施方案中，本 文提供了用于治疗AMPA受体介导的疾病、障碍或病症的方法，该疾病、 障碍或病症为认知障碍，该方法包括向有需要的受治疗者施用本文所述的 化合物。如本文所用，认知障碍包括但不限于轻度认知损伤，健忘症，痴 呆，精神错乱，与焦虑性障碍、情绪障碍、精神障碍等相关的认知损伤。
在一些实施方案中，施用本发明的化合物、或它们的药学上可接受的 盐有效预防疾病；例如，预防可能易患疾病、病症或障碍但尚未经历或显 示出疾病的病理或症状的个体的疾病、病症或障碍。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的其它实施方案、特 征和优点将显而易见。
通过参考以下描述，包括以下术语表和结论性实施例，可更完全地理 解本发明。为简明起见，将本说明书所引用的出版物(包括专利)的公开 内容以引用的方式并入本文中。
某些定义
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中是以其开 放的、非限制性的意思使用。
术语“烷基”是指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团。 在一些实施方案中，烷基基团为C1-C6烷基基团。在一些实施方案中，烷基 基团为C1-C4烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、 异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、 己基、异己基，以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导内容会被认 为与前述示例中任一项等同的基团。
术语“卤代烷基”是指链中具有1至12个碳原子的直链或支链的烷基 基团，并且其中至少一个氢被卤素取代。在一些实施方案中，卤代烷基基 团为C1-C6卤代烷基基团。在一些实施方案中，卤代烷基基团为C1-C4卤代 烷基基团。一个示例性取代基为氟。本发明的优选的取代的烷基基团包括 三卤代烷基基团，诸如三氟甲基基团。卤代烷基包括但不限于-CF3、-CH2F、 -CHF2、-CH2Cl、-CH2-CF3等等。
术语“环烷基”是指具有3至8个碳原子的单环非芳族烃基团。环烷 基基团的示例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤素”表示氯、氟、溴或 碘。
术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语 “未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指 特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语“取代的” 用于描述结构体系，则指取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。 在指定的部分或基团没有明确指出被任何指定取代基任选地取代或取代的 情况下，应理解这种部分或基团旨在表示是未被取代的。
术语“对”、“间”和“邻”具有如本领域所理解的含义。因此，例 如，完全取代的苯基基团在邻近苯环连接点的两个“邻”(o)位、两个 “间”(m)位和连接点对面的一个“对”(p)位具有取代基。为了进一 步澄清位于苯环的取代基的位置，这两个不同的邻位将被命名为“邻和邻 '”，并且两个不同的间位被命名为“间和间'”。
Figure BDA0002041637480000221
当指吡啶基基团上的取代基时，术语“对”、“间”和“邻”是指相 对于吡啶基环连接点的取代基位置。例如，下方的结构被描述为具有在邻 位的X1取代基、在间位的X2取代基的3-吡啶基、和在对位的X3取代基的 3-吡啶基：
Figure BDA0002041637480000231
为了提供更简明的描述，本文给出的一些数量表述没有用术语“约” 修饰。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每个量意 在指实际的给定值，并且其还意在指根据本领域一般技术将可合理推理得 到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起 的等价值和近似值。当收率以百分数的形式给出时，这种收率是指被给出 该收率的实体的质量与同一实体在特定化学计量条件下可获得的最大量之比。除非另外指明，否则以百分数形式给出的浓度是指质量比。
根据它们的标准含义，术语“缓冲的”溶液或“缓冲”液在本文中可 互换使用。缓冲液被用于控制介质的pH，并且它们的选择、使用和功能是 本领域的普通技术人员已知的。参见，例如，G.D.Considine编辑，Van Nostrand’s Encyclopedia of Chemistry，第261页，第五版(2005)的描述， 尤其是，缓冲溶液以及缓冲成分的浓度如何与缓冲液的pH值相关联。例如， 通过将MgSO4和NaHCO3，以10:1的重量/重量比例添加至溶液，以保持所 述溶液的pH值为约7.5，获得了缓冲的溶液。
本文给出的任何式旨在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某 些变型或形式。具体地，本文给出的任何式的化合物可具有不对称中心， 因此以不同的对映体形式存在。通式所示的化合物的所有光学异构体和它 们的混合物，均被认为是在该式的范围内。因此，本文给出任何式旨在表 示外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或 多种阻转异构体、以及它们的混合物。此外，某些结构可以作为几何异构体(即顺式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。
还应当理解，那些具有相同分子式，但是在它们的原子键合的性质或 顺序或它们的原子的空间排列上有所不同的化合物，被称为“异构体”。
彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映体”，而彼此为不重叠镜像 的立体异构体称为“对映体”。当化合物具有非对称中心时，例如，其被 键合到4个不同的基团，一对对映异构体是可能的。对映体可由其不对称 中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则，或 通过分子旋转偏振光平面并且命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-) 异构体)的方式来描述。手性化合物可以其单独的对映体或以其混合物的 形式存在。包含相同比例的对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。
“互变异构体”是指为特定化合物结构的可互换形式，并且氢原子和 电子的位置发生变化的化合物。因此，两种结构可经由π电子与原子(通 常为H)的移动而处于平衡。例如，烯醇与酮是互变异构体，因为它们迅 速地通过用酸或碱处理而相互转换。互变异构的另一个示例是同样通过用 酸或碱处理形成的苯基硝基甲烷的“酸-”和“硝基-”形式。
互变异构形式可能与所关注的化合物的最佳化学活性和生物学活性的 达到相关。
除非另外指明，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命 名旨在包括其单独的对映体和混合物，所述混合物为外消旋混合物或其它 混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。
波浪形线
Figure BDA0002041637480000241
指示与分子的其余部分的连接点。
另外，本文给出的任何式旨在还指这类化合物的水合物、溶剂化物和 多晶型物、以及它们的混合物，即使这些形式没有明确列出。
式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的某些化合物或式(I)(以及式(IA)、 (IB)和(IC))的药学上可接受的盐可作为溶剂化物获得。溶剂化物包括由本 发明的化合物与一种或多种溶剂相互作用或络合而形成的那些，其为溶液 或为固体或晶体形式。在一些实施方案中，溶剂为水，溶剂化物为水合物。 此外，式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的某些结晶形式或式式(I) (以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的药学上可接受的盐可作为共晶体获 得。在本发明的某些实施方案中，式(I)的化合物以某种结晶形式获得。在 其它实施方案中，式(I)的化合物的结晶形式在性质上是立方体。在其它实 施方案中，式(I)的化合物的药学上可接受的盐以某种结晶形式获得。在其 它的实施方案中，式(I)的化合物以几种多晶型物中的一种获得，作为结晶 形式的混合物获得，作为某种多晶型物获得，或者作为某种无定形形式获 得。在其它实施方案中，式(I)的化合物在溶液中在一种或多种结晶形式和/ 或多晶型物之间转变。
本文中对化合物的提及代表着对以下任何一者的提及：(a)这种化合 物的实际述及的形式，和(b)这种化合物在提到化合物时所考虑的该化合 物所处介质中的任何形式。例如，本文中对诸如R-COOH的化合物的提及 涵盖对例如以下任何一者的提及R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO- (sol)。在 此示例中，R-COOH(s)是指固体化合物，其例如可以为片剂或某些其它固体 药物组合物或制剂的形式；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未离解形式； 而R-COO-(sol)是指化合物在溶剂中的离解形式，诸如化合物在含水环境中 的离解形式，无论此类离解形式是衍生自R-COOH、其盐还是衍生自在所 考虑介质中经解离后产生R-COO-的任何其它实体。在另一个示例中，诸如 “使实体暴露于式R-COOH的化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物 R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的一种或多种形式。在又一个示例中，诸如“使实体与式R-COOH的化合物反应”之类的表述是指使(a)这种 实体(为这种实体在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形 式)与(b)化合物R-COOH在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学 相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理 解化合物R-COOH是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO- (aq)之类的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生 物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名示例中选择了羧酸官能团； 然而，此选择并非意图进行限定，而仅为举例说明。应当理解，可用其它 官能团提供类似的示例，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(如 在胺中的那些)和任何其它在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相 互作用或转化的基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互 变异构、溶剂分解包括水解、溶剂化包括水合、质子化和去质子化。就这 一点本文不提供进一步的示例，因为在给定介质中的这些相互作用和转化 为本领域任何普通技术人员所知。
在另一个示例中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖 两性离子化合物，即使它未被明确以其两性离子形式提到。诸如一种或多 种两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名 称，这些名称是众所周知的，并且是经定义的科学名称的标准集的一部分。 在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(Chemical Entities of Biological Inerest，ChEBI)的分子实体词典分配CHEBI:27369这 个名称标识。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形 式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物用术语“内盐”来称谓。其 它的资料称这些化合物为“偶极离子”，不过这个术语被另外的其它资料 认为是误称。举个具体的示例，氨基乙酸(即甘氨酸这种氨基酸)具有式 H2NCH2COOH，在一些介质中(在这个情况中是在中性介质中)以两性离 子+H3NCH2COO-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离 子这些术语按其已知和确立的含义落入本发明的范围内，这在任何情况下 本领域技术人员都是如此理解的。由于不必命名本领域普通技术人员会认 识到的每一个实施方案，因此本文中没有明确给出与本发明化合物相关的 两性离子化合物的结构。但是，其为本发明实施方案的一部分。在这点上， 本文中没有提供更多的示例，因为在给定介质中导致产生给定化合物的各 种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。
本文给定的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形 式。同位素标记的化合物具有本文给出式所描绘的结构，不同的是一个或 多个原子被具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可掺入本发明的化 合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、和碘的同 位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)、 反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术[如正电子发射断层 扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药 物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具体地，18F或 11C标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是尤其优选的。此外，用较 重的同位素如氘或氚(即2H、3H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性 所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素 标记的本发明的化合物及其前药，通常可以通过用容易获得的同位素标记 的试剂替代非同位素标记的试剂以执行下文描述的“方案”中或“实施例 和制备”中所公开的程序来制备。
当提及本文给出的任何式时，对于指定的变量，从可能的种类的列表 中选择具体的部分并非意图限定所述变量在其它地方出现时要选择相同的 种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列 表中选择该种类与对式别处的同一变量选择该种类无关。
根据上文关于指派和命名的解释，应当理解，当在化学上有意义时和 除非另外说明，本文明确提及一集合时，意味着独立提及该集合的各实施 方案，并且是提及被明确提及的该集合的各个亚集合的各个和每一个可能 实施方案。
就取代基术语的第一个示例而言，如果取代基S1 实施例为S1和S2中的一 种，并且取代基S2 实施例为S3和S4中的一种，则这些指派是指根据以下选择 所产生的本发明的实施方案：S1 实施例为S1并且S2 实施例为S3；S1 实施例为S1并 且S2 实施例为S4；S1 实施例为S2并且S2 实施例为S3；S1 实施例为S2，并且S2 实施例为 S4；以及此类选择中每一者的等同指派。因此为简明起见，本文使用较短 的术语“S1 实施例为是S1和S2中的一者，且S2 实施例为S3和S4中的一者”，但 并非限制性的。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第一示例，是旨 在举例说明本文描述的不同取代基指派。当适用时，本文对于取代基给出 的前述惯例扩展到以下成员，诸如R1、R2、R3、R4、R4a、R4b、R4c、R4d、R5、R6、R7、Hal、X、Y、Z1和Z2，以及本文使用的任何其他通用取代基 符号。
而且，当对任何成员或取代基给出不止一种指派时，本发明的实施方 案包括可从所列举的指派独立选取而作出的多种分组，及其等同物。就取 代基术语的第二示例而言，如果其在本文中描述取代基S实施例为S1、S2和 S3中的一个，则该列举是指以下本发明的实施方案：S实施例为S1；S实施例为 S2；S实施例为S3；S实施例为S1和S2中的一者；S实施例为S1和S3中的一者；S实施例为S2和S3中的一者；S实施例为S1、S2和S3中的一者；以及S实施例为这些 选择中每一者的任何等同指派。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S 实施例为S1、S2和S3中的一者”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的 关于取代基术语的第二个示例，是旨在举例说明本文描述的多个取代基指 派。当适用时，本文对于取代基给出的前述惯例扩展到以下成员，诸如R1、 R2、R3、R4、R4a、R4b、R4c、R4d、R5、R6、R7、Hal、X、Y、Z1和Z2，以 及本文使用的任何其他通用取代基符号。
术语“Ci-j”(j>i)，当在本文中应用于一组取代基时，意在指这样 的本发明实施方案：从i到j(包括i和j在内)的碳成员数目中的各个和每 一个都是独立实现的。举例说，术语C1-3独立地指具有一个碳成员的实施 方案(C1)、具有两个碳成员的实施方案(C2)和具有三个碳成员的实施方案 (C3)。
术语Cn-m烷基是指脂族链(无论是直链还是支链的)，其中链中碳成 员的总数N满足n≤N≤m，并且m>n。本文提及的任何二取代基是指当允 许多于一种此类可能性时包含各种连接可能性。例如，本文提及二取代基– A-B-(其中A≠B)时，是指A连接第一被取代成员而B连接第二被取代 成员的二取代基，其也指A连接第二被取代成员而B连接第一被取代成员 的二取代基。
本发明还包括式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的药学上可接 受的盐，优选以上描述的那些化合物的药学上可接受的盐和本文例举的具 体化合物的药学上可接受的盐，以及用这类盐进行治疗的方法。
术语“药学上可接受的”意指由美国联邦或州政府的主管机构或美国 以外其他国家的对应机构所批准或可批准的，或列于美国药典或其他公认 药典中可用于动物(尤其是人)的那些。
“药学上可接受的盐”旨在表示由式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))表 示的化合物的游离酸或碱的盐，该盐是无毒的、生物学上可耐受的或换句 话讲在生物学上适于施用于受治疗者。它应当具有母体化合物的所需的药 理活性。一般地，参见G.S.Paulekuhn等人，“Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysisof the Orange Book Database”，J.Med.Chem.,2007,50:6665–72,S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J Pharm Sci.，1977，66:1-19，以及Handbook ofPharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use，Stahl和Wermuth编 辑，Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002。药学上可接受的盐的示例是那 些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或过敏反应 的盐。式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物可具有足够酸性的基团、 足够碱性的基团或同时具有这两种类型的官能团，从而可与多种无机碱或 有机碱以及无机酸和有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐的示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸 盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸 盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯 酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸 盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二 酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝 基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、 二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟 丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2- 磺酸盐和扁桃酸盐。
当式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物含有碱性氮时，所需的药 学上可接受的盐可以通过本领域可用的任何合适方法制备。例如，用无机 酸处理该游离碱，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、 硼酸、磷酸等，或者用有机酸处理该游离碱，所述有机酸例如乙酸、苯乙 酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、 琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、 棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷基酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟酸 (如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸、戊二酸或谷氨 酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸 (如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、例如本文作为示例给 出的那些酸的任何相容混合物和根据本技术领域的普通技能水平被认为是 等同物或可接受替代物的任何其它酸及其混合物。
当式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物是酸，诸如羧酸或磺酸， 则期望的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法制备，例如用诸如以下 的无机碱或有机碱处理该游离酸：胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧 化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为示例给出的那些碱的任何相容混 合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其他碱 及其混合物。合适的盐的示例性示例包括衍生自下述物质的有机盐：氨基酸(例如N甲基-D-葡糖胺、赖氨酸、胆碱、甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸 盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(例如氨基丁三醇、苄胺、吡咯 烷、哌啶、吗啉和哌嗪)，以及衍生自下列物质的无机盐：钠、钙、钾、 镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
本发明还涉及式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的药学上可接受的前药， 以及使用此类药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”意指指定化 合物的前体，其在施用于受治疗者之后，通过诸如溶剂分解或酶促裂解之 类的化学或生理过程，或者在生理条件下，体内产生该化合物(例如前药 接触到生理pH时被转化成式(I)的化合物)。“药学上可接受的前药”是无 毒的、生物学上可耐受的和换句话讲在生物学上适于施用给受治疗者的前药。选择和制备合适的前药衍生物的示例性方法描述于例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中。
示例性的前药包括这样的化合物，其具有通过酰胺键或酯键共价连接 到式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团 的氨基酸残基或者两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的 多肽链。氨基酸残基的示例包括通常用三字母符号标识的二十种天然存在 的氨基酸，以及4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素 (isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨 酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。
另外类型的前药可以通过例如将式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的结 构的游离羧基基团衍生为酰胺或烷基酯来制备。酰胺的示例包括衍生自氨、 伯C1-6烷基胺和仲二(C1-6烷基)胺的那些。仲胺包括5元或6元杂环烷基或 杂芳基环部分。酰胺的示例包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺 的那些。本发明的酯的示例包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基和苯基(C1-6烷 基)酯。优选的酯包括甲酯。也可以通过用包括半琥珠酸酯、磷酸酯、二甲 氨基醋酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基在内的基团衍生游离的羟基基团，然后 通过例如Fleisher等人在Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115-130中概述 的那些的方法制备前药。羟基和氨基基团的氨基甲酸酯衍生物也可以产生 前药。羟基基团的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可以提供前药。将羟 基基团衍生化为(酰氧基)甲酯和(酰氧基)乙酯，其中酰基可为任选地被一个 或多个醚、胺或羧酸官能团取代的烷基酯，或者其中酰基为如上所述的氨 基酸酯，也可用于产生前药。这种类型的前药可如Robinson等人，J MedChem.1996，39(1)，10-18所述制备。游离胺也可衍生为酰胺、磺酰胺或膦 酰胺。所有这些前药部分可以掺入包括醚、胺和羧酸官能团的基团。
本发明还涉及式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的药学活性代 谢物，其也可用于本发明的方法中。“药学活性代谢物”是指式(I)的化合 物或其盐在体内代谢中的药学活性产物。化合物的前药和活性代谢物可用 本领域已知或可利用的常规技术进行确定。参见例如Bertolini等人，J Med Chem.1997,40,2011-2016；Shan等人，J PharmSci.1997，86(7)，765-767； Bagshawe，Drug Dev Res.1995,34,220-230；Bodor，Adv DrugRes.1984， 13，224-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(Elsevier Press，1985)；以 及Larsen,Design and Application of Prodrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人编辑，Harwood Academic Publishers，1991)。
本发明的式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物及其药学上可接受 的盐、药学上可接受的前药和药学活性代谢物可在本发明方法中用作 AMPA受体的调节剂。作为此类调节剂，这类化合物可能充当拮抗剂、激 动剂或反向激动剂。术语“调节剂”包括抑制剂和激活剂，其中“抑制剂” 是指能降低、预防、失活、减敏或下调AMPA受体表达或活性的化合物， 而“激活剂”是指能提高、激活、促进、致敏或上调AMPA受体表达或活 性的化合物。
术语“药学上可接受的载体”是指与本发明化合物一起施用的稀释剂、 佐剂、赋形剂或载剂。“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的生物学上耐 受性的或换句话讲在生物学上适于施用于受治疗者的物质，诸如惰性物质， 其被添加到药物组合物中，或以其他方式用作媒介物、载体或稀释剂以促 进试剂的施用并与其相容。赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和 多类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
术语“受治疗者”包括人。术语“人”、“患者”和“受治疗者”在 本文中可互换使用。
在一个实施方案中，术语任何疾病或病症的“医治”或“治疗”是指 改善疾病或病症(即阻止或减缓疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。 在另一个实施方案中，“医治”或“治疗”是指改善至少一种身体参数， 其可能是受治疗者无法辨别的。在另一个实施方案中，“医治”或“治疗” 是指调节身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数) 或者两者兼有的疾病或病症。在另一个实施方案中，“医治”或“治疗” 是指延缓疾病或病症的发作。
在根据本发明的治疗方法中，将治疗有效量的根据本发明的药剂施用 于患有或经诊断患有此类疾病、病症或病状的受治疗者。“治疗有效量” 是指足以总体上在需要对指定疾病、病症或病状进行此类治疗的患者中产 生所期望治疗或预防有益效果的量或剂量。本发明的化合物的有效量或剂 量可通过常规方法确定，如建模、剂量递增研究或临床试验，和通过考虑 常规因素来确定，如施用或药物递送的方式或途径，化合物的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和病程，患者之前进行和现在进行的疗法， 患者的健康状况和对药物的响应，以及主治医师的判断。剂量的示例为这 样的剂量范围：约0.001mg至约200mg化合物/kg受治疗者体重/天，优选 约0.05mg/kg/天至100mg/kg/天，或约1mg/kg/天至35mg/kg/天，以单一剂 量单位或分开剂量单位的形式(例如每日两次、每日三次、每日四次)。 对于70kg的人，合适剂量的示例性范围为约0.05g/天至约7g/天，或约 10mg/天至约2.5g/天。
“本发明的化合物”和等同表述旨在涵盖如本文所述的式(I)(以及式 (IA)、(IB)和(IC))的化合物，在上下文允许情况下，此表述包括药学上可 接受的盐和溶剂化物例如水合物。类似地，关于中间体，无论它们自身是 否声明，在上下文允许情况下，旨在涵盖它们的盐和溶剂化物。
一旦患者的疾病、病症或病状发生改善，可以将剂量调整为预防性或 维持性的治疗。例如，施用的剂量或频次或者这两方面可根据症状而降低 到能维持期望的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的 水平，可停止治疗。然而，患者可能因病征的任何复发而需要长期的间歇 性治疗。
另外，本发明的化合物可与另外的活性成分组合用于治疗上述病症。 另外的活性成分可单独与本发明化合物共同施用，或者与此类试剂一起包 括在根据本发明的药物组合物中。在一个示例性的实施方案中，另外的活 性成分是那些已知或被发现能有效治疗食欲素活性介导的病症、障碍或疾 病的活性成分，如另一种食欲素调节剂或者对另一个与特定病症、障碍或 疾病有关的目标有活性的化合物。所述组合可用于提高功效(例如通过在组合中包含可增强根据本发明所述的活性剂的效力或有效性的化合物)， 降低一种或多种副作用，或者降低根据本发明所述的活性剂的所需剂量。
本发明的化合物单独使用或者与一种或多种附加活性成分组合使用， 以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含：(a)有效量的至少 一种根据本发明的化合物；以及(b)药学上可接受的赋形剂。
含有一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式，可用本 领域技术人员已知的或者可利用的合适药物赋形剂和配混技术进行制备。 这些组合物在本发明方法中可通过合适的递送途径施用，如通过口服途径、 肠胃外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用，或者通过吸入施用。
制剂可为片剂、胶囊、囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构 用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，所述组合物配制成供静脉输注、 局部施用或口服施用。
对于口服施用，本发明的化合物可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者 作为溶液、乳液或悬浮液提供。为制备口服组合物，可将化合物配制成能 产生例如约0.05mg/kg/天至约100mg/kg/天或者约0.05mg/kg/天至约 35mg/kg/天或者约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天的剂量。例如，每天约5mg 至5g的每日总剂量可由每天服药一次、两次、三次或四次来完成。
口服片剂可包括与药学上可接受的赋形剂诸如惰性稀释剂、崩解剂、 粘结剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合的根据本发明的 化合物。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、 淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨醇等。示例 性液态口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、 羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是合适的崩解剂。粘结剂可包括淀 粉和明胶。润滑剂(当存在时)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需 要，片剂可用材料诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯进行包衣，以延 迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。
用于口服施用的胶囊剂包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊。为制备硬明胶 胶囊，可将本发明化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊 可通过将本发明的化合物与水、油(诸如花生油或橄榄油)、液体石蜡、 短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合 来制备。
口服施用的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可冻干 或作为干燥制品呈现，供临用前用水或其它适宜媒介物进行重构。此类液 体组合物可任选地包含：药学上可接受的赋形剂，例如悬浮剂(例如，山 梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬 脂酸铝凝胶等)；非水性媒介物，例如油类(例如杏仁油或分级椰子油)、 丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯 或山梨酸)；润湿剂，例如卵磷脂；以及(如果需要)矫味剂或染色剂。
本发明的活性剂还可以通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成 栓剂供直肠施用。对于胃肠外使用，包括静脉内途径、肌肉内途径、腹膜 内途径或皮下途径，本发明的化合物可以无菌水溶液剂或混悬剂的形式提 供，这些形式被缓冲至适当的pH和等渗性或者在胃肠外可接受的油中。合 适的含水媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠。此类形式将以单位剂量形 式呈现，诸如安瓿或一次性注射装置，以多剂量形式呈现，诸如可从其中 抽取适当剂量的小瓶，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩 物形式呈现。示例性的输注剂量可为约1至1000.mu.g化合物/kg/分钟的范 围，与药物载体混合在数分钟至数天的时间段内输注。
对于局部施用，化合物可以与药物载体混合在一起，药物与溶媒的浓 度比为约0.1％至约10％。另一种施用本发明化合物的方式可采用贴剂来实 现透皮递送。
另选地，本发明的化合物可以按本发明的方法通过吸入、通过鼻内途 径或口服途径(例如在还含有合适载体的喷剂中)施用。
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化 合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。本领域技术 人员将认识到，为获得本文的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根 据需要进行保护或不保护的情况下，在整个反应方案中将携带最终需要的 取代基，以得到所期望的产物。另选地，可能需要或者希望采用适宜的基 团代替最终期望的取代基，所述适宜的基团可经历整个反应方案，并且在适当情况下用所期望的取代基代替。除非另外指明，否则变量均如上文针 对式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))所定义。反应可在溶剂的熔点和回流温 度之间进行，并且优选在介于0℃和溶剂的回流温度之间进行。可采用常规 加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在高于溶剂的正 常回流温度下进行。
缩写
表3.本文所用的缩写和首字母缩略词包括以下：
表3.
Figure BDA0002041637480000351
Figure BDA0002041637480000361
制备例
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化 合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体示例。
方案1
Figure BDA0002041637480000362
根据方案1，式(IV)的化合物(其中R3为H、卤素、CH3或CF3，并且 R7为H或F)是可商购获得的或可由式(II)的化合物合成获得，其中R3和 R7如上文所定义。在合适的溶剂如TFA中用亲电卤素源诸如溴处理式(II)的 吲唑化合物，以提供式(III)的化合物。在钯催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2)和合 适的碱(诸如乙酸钾)的存在下，采用常规加热，在诸如100℃的温度下， 在溶剂诸如1,4-二氧六环等中用硼化剂如联硼酸频那醇酯处理式(III)的化合 物，以提供式(IV)的化合物，其中R3为H、卤素、CH3或CF3，并且R7为 H或F。
方案2
Figure BDA0002041637480000371
根据方案2，式(VIII)的化合物(其中X为CH2或S，并且R3为H、卤 素、CH3或OCH3)是可商购获得的或者可由式(V)、式(VI)或式(VII)的化合 物合成获得，其中R3如上文所定义。在合适的溶剂诸如TFA或AcOH中用 亲电卤素源诸如溴处理式(V)的化合物，以提供式(VII)的化合物，其中X为 CH2，并且R3为H、卤素或CH3。或者，在诸如80℃的温度下，在合适的溶剂诸如丁醇中用水合肼处理式(VI)的靛红化合物(其中R3为OCH3)，随 后用合适的碱(诸如三乙胺)处理，并在诸如100℃的温度下加热，以提供 式(VII)的化合物，其中X为CH2并且R3为OCH3。在钯催化剂(诸如 Pd(dppf)Cl2等)和合适的碱(诸如乙酸钾)的存在下，采用常规加热，在 诸如100℃的温度下，在溶剂诸如1,4-二氧六环等中用硼化剂如联硼酸频那 醇酯处理式(VII)的化合物，以提供式(VIII)的化合物，其中X和R3如上文 所定义。
方案3
Figure BDA0002041637480000381
根据方案3，式(XII)的化合物(其中R1为H；R2为C1-6烷基、C1-6卤 代烷基、C3-8环烷基或苯基；R4a为CF3、CH3、OCH3、Cl或I；并且R6为 Cl、Br或I)由式(X)的化合物制备，式(X)的化合物可商购获得或由式(IX) 的化合物制备，其中HAL为F或Cl；R1为H；R4a为I或CF3；并且R6为Cl。在合适的溶剂诸如DMSO中，采用诸如105℃至200℃的温度，用氨源 诸如氢氧化铵等处理式(IX)的化合物，以提供式(X)的化合物。
通常在碱(诸如K3PO4、K2CO3等)的存在下，在合适的溶剂诸如 EtOH中，采用在诸如100℃至180℃的温度下的常规加热或微波加热，使 式(X)的化合物与式(XI)的溴代酮(其中R2为CF3、tBu、苯基或环丙基)缩 合，以提供式(XII)的化合物，其中R1为H；R2为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、 C3-8环烷基或苯基；R4a为CF3、CH3、OCH3、Cl或I；并且R6为Cl、Br或 I。
方案4
Figure BDA0002041637480000382
根据方案4，在合适的溶剂诸如MeOH、DMF等中，采用诸如室温至 70℃的温度，用亲电卤素源诸如溴、N-溴代琥珀酰亚胺等处理式(XIII)的氨 基比林化合物(其中R1为H或CH3；并且R4为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或 C3-8环烷基)，以提供式(XIV)的化合物，其中R6为Br。
在脱水剂诸如分子筛的存在下，在合适的溶剂诸如1,4-二氧六环中， 采用在诸如90℃温度下的加热，使式(XIV)的化合物与式(XI)的溴代酮(其 中R2为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-8环烷基)缩合，以提供式(XV)的化 合物，其中R1为H或CH3；R2为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基； R4a为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-8环烷基；并且R6为Br。
方案5
Figure BDA0002041637480000391
根据方案5，将式(X)的化合物(其中R1为H；R4a为卤素、C1-6烷氧基 或C1-6烷基；并且R6为卤素)溶解于溶剂诸如DCM中，并在溶剂(诸如 二氧杂环己烷和水)中，在0℃范围内的温度下使其与胺化试剂(通过用酸 诸如高氯酸TFA等处理(E)-N-((均三甲基苯磺酰基)氧基)亚氨基乙酸酯来形 成)反应，以提供式(XVI)的化合物，其中R1、R4a和R6如上文所定义。
在碱(诸如三乙胺)的存在下，在合适的溶剂诸如甲醇中使式(XVI)的 化合物(其中R1为H；R4a为卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；并且R6为卤素) 与适当取代的酸酐(诸如三氟乙酸酐等)或适当取代的酯(诸如二氟乙酸 甲酯、甲氧基乙酸甲酯等)缩合，以提供式(XVII)的化合物，其中R1为H； R2为CH2OCH3或C1-6卤代烷基；R4a为卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；并且R6为卤素。
在另选的方法中，在添加剂诸如Na2S2O5的存在下，在合适的溶剂诸 如EtOH、DMF等中，在诸如100℃至130℃的温度下用式R7(C＝O)H的脂 族或碳环醛(其中R7为C1-6烷基或C3-8环烷基)处理式(XVI)的化合物(其 中R1为H；R4a为卤素或C1-6卤代烷基；并且R6为卤素)，以提供式(XVII) 的化合物，其中R1为H；R2为C1-6烷基或C3-8环烷基；R4a为卤素或C1-6卤 代烷基；并且R6为卤素。
方案6
Figure BDA0002041637480000401
根据方案6，在金属介导的交叉偶联反应诸如Suzuki偶联反应中，式 (XIX)的化合物(其中R4c为C1-6烯基或C3-8环烯基)由式(XVII)的化合物制 备，其中R1为H；R2为CF3；R4a为I；并且R6为Cl。在合适的溶剂诸如 1,4-二氧六环中，采用微波加热，在诸如110℃的温度下，用有机硼试剂 (诸如乙烯基三氟硼酸钾、环戊烯-1-基硼酸等)处理式(XVII)的化合物，以提供式(XVIII)的化合物，其中R4c为CH＝CH2或1-环戊烯基。在本领域 技术人员已知的条件下(例如在氢气气氛下)，在合适的催化剂诸如Pd/C 等的存在下，在合适的溶剂诸如MeOH等中式(XVIII)的化合物的氢化作用 提供式(XIX)的化合物，其中R1为H；R2为CF3；R4a为乙基或环戊基；并 且R6为Cl。
方案7
Figure BDA0002041637480000402
根据方案7，式(XXII)的化合物(其中Y为N；R1为H；R2为C1-6卤 代烷基；R4为C1-6卤代烷基；并且R6为Cl)由式(XX)的化合物制备，其中 Y为N；R1为H；R2为C1-6卤代烷基；R4为I；并且R6为Cl。例如，式 (XX)的化合物在强碱(诸如异丙基氯化镁)的存在下，在合适的溶剂(诸如THF等)中，在诸如0℃的温度下发生金属-卤素交换反应，然后用甲酰 化试剂(诸如N-甲酰基哌啶)处理，以提供式(XXI)的醛化合物，R4b为 (C＝O)H。在合适的溶剂诸如DCM中用亲核氟化试剂诸如DAST处理式 (XXI)的化合物以提供式(XXII)的化合物，其中R4为C1-6卤代烷基。
在另选的方法中，式(XXII)的化合物(其中Y为N或CH；R1为H； R2为C1-6烷基、C3-8环烷基或C1-6卤代烷基；R4为C1-6卤代烷基；并且R6为Cl)由式(XX)的化合物制备，其中Y为N或CH；R1为H；R2为C1-6烷 基、C3-8环烷基或C1-6卤代烷基；R4a为I；并且R6为Cl。在添加剂(诸如CuI)的存在下，在合适的溶剂体系诸如DMF/DMPU中，采用微波加热， 在诸如130℃的温度下，用三氟甲基化试剂诸如2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸 甲酯处理式(XX)的化合物，以提供式(XXII)的化合物，其中R4为C1-6卤代 烷基。
方案8
Figure BDA0002041637480000411
根据方案8，在合适的溶剂(诸如DCM、MeCN等)中，在诸如室温 至40℃的温度下，用亲电卤素源诸如N-氯代琥珀酰亚胺、
Figure BDA0002041637480000412
等处 理式(XV)的化合物(其中R1为H；R2为环丙基；R4为C1-6卤代烷基；并且 R6为Br)，以提供式(XXIII)的化合物，其中Y为C-Cl或C-F；R1为H； R2为环丙基；R4为C1-6卤代烷基；并且R6为Br。
方案9
Figure BDA0002041637480000421
根据方案9，采用在诸如110℃至190℃温度下的微波加热，在溶剂体 系诸如二氧六环、水或它们的混合物中，式(XX)的化合物(其中Y为N或 CH；R1为H；R2为CH2OCH3、C1-5卤代烷基或C3-8环烷基；R4a为I；并且 R6为Cl)在Suzuki金属介导的交叉偶联反应中与适当取代的可商购获得的 式R4d-B(OH)2或R4d-B(Pin)的苯基、烷基或环烷基硼试剂、合适的钯催化剂诸如Pd(PPh3)4Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2等、碱诸如Na2CO3等反应，以提供未分 离的式(XXIV)的化合物。在相同反应容器中，使用前述条件，在Suzuki反 应中立即用可商购获得或可合成获得的式(IV)或式(VIII)的硼酸酯(其中R3为H、F、Cl或CH3；并且-Z1-Z2-为-CH＝N-、-CF＝N-或-S-C(＝O)-)处理式 (XXIV)的化合物，以提供式(I)的化合物，其中Y为N或CH；R1为H；R2为CH2OCH3、C1-5卤代烷基或C3-8环烷基；R3为H、F、Cl或CH3；R4为 被F取代的苯基、C1-6烷基、C3-6环烷基；并且-Z1-Z2-为-CH＝N-、-CF＝N-或 -S-C(＝O)-。以类似的方式，在偶联反应中式(XXIII)的化合物与可商购获得 的或可合成获得的式(IV)或式(VIII)的硼酸酯反应，以提供式(I)的化合物， 其中X为N；Y为CH；R1为H或CH3；并且R2和R4为C1-6烷基、C1-6卤 代烷基或C3-8环烷基。
方案10
Figure BDA0002041637480000431
根据方案10，采用在诸如90℃温度下的加热，在溶剂体系诸如二氧六 环、水或它们的混合物中，式(XVII)的化合物(其中R1为H；R2为C1-6卤 代烷基；R4a为Cl；并且R6为I)在Suzuki金属介导的交叉偶联反应中与式 (IV)的可合成获得的硼酸酯(其中R3为CH3；并且-Z1-Z2-为-CH＝N-)、合 适的钯催化剂诸如Pd(dppf)Cl2-CH2Cl、碱诸如Na2CO3等反应，以提供式 (XXV)的化合物，其中R1为H；R2为C1-6卤代烷基；R3为CH3，R4a为Cl； -Z1-Z2-为-CH＝N-，并且PG为合适的氮保护基团，诸如三甲基甲硅烷基乙 氧基甲基(SEM)。
采用在诸如130℃至150℃温度下的微波加热，在溶剂体系诸如1,4-二 氧六环、甲苯等中，式(XXV)的化合物与氮亲核试剂诸如氮杂环丁烷或3- 氟氮杂环丁烷在合适的钯催化剂(诸如BrettPhos-Pd-G3、RuPhos-Pd-G3等) 和合适的碱(诸如NaOtBu)的存在下反应，然后通过用酸诸如在合适的溶 剂诸如DCM中的TFA处理使SEM保护基团脱保护，以提供式(I)的化合物， 其中R1为H；R2为C1-6卤代烷基；R3为CH3；R4为氮杂环丁烷或3-氟氮杂 环丁烷；并且-Z1-Z2-为-CH＝N-。
在另一个实施方案中，采用在诸如130℃温度下的微波加热，在合适 的溶剂诸如DMF中，式(XXV)的化合物与氰化物源诸如Zn(CN)2在钯催化 剂诸如Pd(PPh3)4的存在下反应，然后通过用酸诸如在合适的溶剂诸如DCM中的TFA处理使SEM保护基团脱保护，以提供式(I)的化合物，其中 R1为H；R2为C1-6卤代烷基；R3为CH3；R4为CN；并且-Z1-Z2-为-CH＝N-。
方案11
Figure BDA0002041637480000441
根据方案11，采用前面所述的方法，式(XVI)的化合物(其中R1为H； R2为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R4为C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-8环烷基； 并且R6为卤素)在Suzuki金属介导的交叉偶联反应中与可商购获得的或可 合成获得的式(IV)或(VII)的硼酸酯反应，以提供式(XXVI)的化合物。采用 前面所述的条件，使式(XXVI)的化合物与式(XI)的溴代酮(其中R2为C1-6卤代烷基或C1-6烷基)缩合，以提供式(I)的化合物，其中X为N并且Y为 CH。在式(IV)或(VII)的化合物上存在保护基团的情况下，采用本领域技术 人员已知的条件，增加最后的脱保护步骤，以提供式(I)的化合物。
式(I)的化合物可使用本领域普通技术人员已知的方法转变成它们相应 的盐。例如，在溶剂诸如Et2O、CH2Cl2、THF、CH3OH、氯仿或异丙醇中 用三氟乙酸、HCl或柠檬酸处理式(I)的胺，以提供相应的盐形式。或者， 通过反相HPLC纯化条件，获得三氟乙酸或甲酸盐。用极性溶剂(包括极 性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或用非极性溶剂(包括非极性 溶剂的混合物)，通过重结晶可以获得式(I)的化合物的药学上可接受的盐 的结晶形式。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可以对映体 形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可 以非对映体形式存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本 发明的范围内。
根据上述方案制备的化合物可以通过形式特异性合成或者通过拆分来 作为单一形式，诸如单一对映体获得。作为另外一种选择，根据上述方案 制备的化合物可作为各种形式的混合物，诸如外消旋混合物(1:1)或非外消 旋混合物(非1:1)获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物 的情况中，可以使用本领域普通技术人员已知的常规分离方法如手性层析、 重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加合物、生物转化或酶促转 化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情下， 如适用，可以使用常规方法如层析法或结晶来分离单一异构体。
提供如下具体实施例来进一步说明本发明和各种优选实施方案。
实施例
在获得下文实施例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指 明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另外指明，否则反应混合物均在室温(rt)和氮气气氛下进行磁力搅 拌。在将溶液“干燥”的情况下，它们通常是用诸如Na2SO4或MgSO4之 类的干燥剂进行干燥。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况下，它 们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。微波照射条件下的反应是在 Biotage Initiator或CEM(微波反应器)Discover仪中进行的。
对于在连续流动条件下进行的反应，除非另有说明，否则“流过LTF- VS混合器”是指使用通过1/16"PTFE(聚四氟乙烯)管连接到LTF-VS混 合器的Chemyx Fusion 100 Touch注射泵(Little Things Factory GmbH (http://www.ltf-gmbh.com))。
使用预充填管柱，在硅胶(SiO2)上进行正相硅胶色谱(FCC)。
制备性反相高效液相色谱(RPHPLC)在以下设备中的任一个上进行：
AgilentHPLC，其具有XterraPrepRP18柱(5μM，30mm×100mm或 50mm×150mm)或XBridge18COBD柱(5μM，30mm×100mm或50mm ×150mm)，并且使流动相5％ACN的20mMNH4OH溶液保持2分钟，然 后在15分钟内阶升至5％-99％ACN，接着在99％ACN下保持5分钟，流 量为40mL/min或者80mL/min。
或
Shimadzu LC-8A系列HPLC，具有Inertsil ODS-3柱(3μm，30mm× 100mm，T＝45℃)，使流动相5％ACN的H2O溶液(均具有0.05％TFA) 保持1分钟，然后在6分钟内阶升至5％-99％ACN，接着在99％ACN下保 持3分钟，流量为80mL/min。
或
Shimadzu LC-8A系列HPLC，具有XBridgeC18OBD柱(5μm，50× 100mm)，使移动相5％ACN的H2O溶液(均具有0.05％TFA)保持1分 钟，然后在14分钟内阶升至5％-99％ACN，接着在99％ACN下保持10分 钟，流量为80mL/min。
或
Gilson HPLC，具有XBridgeC18柱(5μm，100mm×50mm)，流动 相为5％-99％ACN的20mMNH4OH溶液，进行10分钟，然后在99ACN 下保持2分钟，流量为80mL/min。
制备性超临界流体高效液相色谱(SFC)是在Jasco制备性SFC系统， 来自Bergerinstruments的APS 1010系统或SFC-PICLAB-PREP 200(PIC SOLUTION，Avignon，France)上进行的。分离在100巴-150巴以 40mL/min-60mL/min范围内的流速进行。色谱柱被加热至35-40℃。
除非另外指明，否则质谱(MS)是在Agilent1100系列MSD上使用 电喷雾电离(ESI)，以正离子模式获得。计算的质量(calcd.)对应于精确质 量。
核磁共振(NMR)谱是在Bruker DRX型光谱仪上获得。多重度的定 义如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽 峰。应当理解，对于包含可交换质子的化合物而言，所述质子在NMR光谱 中可能可见或可能不可见，这取决于用于进行NMR光谱的溶剂的选择以及 溶液中化合物的浓度。
使用ChemDraw Ultra 12.0，ChemDraw Ultra 14.0(CambridgeSoft Corp.，Cambridge，MA)或ACD/Name 10.01版(Advanced Chemistry)， 生成化学名称。
中间体1：7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑。
Figure BDA0002041637480000471
向5-溴-7-氯-1H-吲唑(1g，4.3mmol)的二氧六环(15.0mL)溶液中加入 乙酸钾(850mg，8.6mmol)、联(硼酸频那醇酯)(1.3g，5.2mmol)和 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(316mg，0.43mmol)。用氮气将溶液脱气，然后在85℃ 下加热16小时。冷却至rt后，将反应混合物用盐水稀释，并且用EtOAc萃 取(两次)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、浓缩，并且将粗产物与 DCM研磨，以提供标题化合物，为白色固体(916mg，76％)。MS(ESI)： C13H16BClN2O2的质量计算值为278.5；m/z实测值为279.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.72(s,1H),8.25(s,1H),8.18–8.05(m,1H), 7.56(s,1H),1.31(s,12H)。
中间体2：7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑。
Figure BDA0002041637480000472
以类似于中间体1的方式，使用5-溴-7-甲基-1H-吲唑来制备标题化合 物。MS(ESI)：C14H19BN2O2的质量计算值为258.1；m/z实测值为259.1 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),8.10(d,J＝1.3Hz, 1H),7.98(s,1H),5.76(s,1H),2.52(s,3H),1.30(s,12H)。
中间体3：7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑。
Figure BDA0002041637480000481
步骤A：5-溴-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑。 向5-溴-7-甲基-1H-吲唑(1g，4.7mmol)的THF(10.0mL)的冷却(0℃)溶液 中逐份加入氢化钠(284mg，60重量％的矿物油，7.1mmol)。在相同温度 下保持搅拌20分钟，然后在10分钟的时间段内逐滴加入(2-(氯甲氧基)乙基) 三甲基硅烷(0.84mL，4.7mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时。将 粗混合物用水稀释，并且用DCM萃取(2次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。纯化(FCC；SiO2；0-50％EtOAc/己烷) 得到标题化合物，为白色固体(755mg，47％)。MS(ESI)：C14H21BrN2OSi 的质量计算值为341.3；m/z实测值为343.0[M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.98(s,1H),7.48(s,1H),5.93(s,2H),3.68–3.58(m, 2H),2.83(s,3H),0.91(t,J＝7.8Hz,2H),0.00(s,9H)。
步骤B：7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑。使用步骤A的5-溴-7-甲基-1-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑，以类似于中间体1的方式制备标题化 合物。MS(ESI)：C20H33BN2O3Si的质量计算值为388.4；m/z实测值为 389.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.01–7.98(m, 1H),7.43(t,J＝1.1Hz,1H),5.82(s,2H),3.48(t,J＝7.9Hz,2H),2.71(s,3H), 1.31(s,12H),0.78(dd,J＝8.4,7.4Hz,2H),-0.13(s,9H)。
中间体4：3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑。
Figure BDA0002041637480000482
以类似于Error！Not a valid bookmark self-reference.的方式，使用5-溴- 3-氟-1H-吲唑，制备标题化合物。MS(ESI)：C13H16BFN2O2的质量计算值为 262.1；m/z实测值为263.1[M+H]+。
中间体5：7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2- 酮。
Figure BDA0002041637480000491
以类似于中间体1的方式，使用5-溴-7-甲基二氢吲哚-2-酮来制备标题 化合物。MS(ESI)：C16H12ClF2NO2的质量计算值为273.1；m/z实测值为 275.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),7.32(s,1H), 7.31(s,1H),3.47(s,2H),2.19(s,3H),1.26(s,12H)。
中间体6：7-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041637480000492
以类似于中间体1的方式，使用5-溴-7-氟二氢吲哚-2-酮来制备标题化 合物。MS(ESI)：C14H17BFNO3的质量计算值为277.1；m/z实测值为278.1 [M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.37–7.26(m,1H), 7.30–7.20(m,1H),3.57–3.56(m,2H),1.28(s,12H)。
中间体7：7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041637480000501
步骤A：5-溴-7-氯二氢吲哚-2-酮。向7-氯二氢吲哚-2-酮(1.0g， 6.0mmol)的TFA(11mL)的冷却(0℃)溶液中逐份加入N-溴代琥珀酰亚胺 (1.0g，6.0mmol)，并且将所得的混合物在0℃下搅拌6h。真空移除溶剂 并且将残余物稀释，并依次用DCM(25mL)和EtOAc(25mL)蒸发。将粗产 物与EtOH研磨，以提供标题化合物，为白色固体(861mg，58％产率)。MS(ESI)：C8H5BrClNO的质量计算值为244.9；m/z实测值为246.0[M+H]+。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),7.52–7.48(m,1H),7.38(d,J＝ 1.2Hz,1H),3.62(s,2H)。
步骤B：7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。以类似于中间体1的方式，用5-溴-7-氯二氢吲哚-2-酮取代5-溴-7-氯- 1H-吲唑来制备标题化合物。将粗产物与DCM研磨，以提供标题化合物， 为白色固体(1.6g，65％产率)。MS(ESI)：C14H17BClNO3的质量计算值为 293.1；m/z实测值为294.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s, 1H),7.43(d,J＝1.1Hz,1H),7.41(d,J＝1.2Hz,1H),3.60(t,J＝1.0Hz,2H),1.28(s,12H)。
中间体8：7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)二氢吲哚- 2-酮。
Figure BDA0002041637480000502
步骤A：5-溴-7-甲氧基二氢吲哚-2,3-二酮。在0℃下向7-甲氧基二氢 吲哚-2,3-二酮(1g，5.6mmol)的AcOH(5.6mL)的悬浮液中加入溴 (0.35mL，6.7mmol)。让该混合物在环境温度下搅拌2小时，然后将其倾 注到冰中并搅拌30分钟。过滤所得混合物，并且用H2O洗涤固体，以得到 标题化合物，为橙色固体(1.3g，92％)。MS(ESI)：C9H6BrNO3的质量计 算值为256.0；m/z实测值为257.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.22(s,1H),7.48(d,J＝1.7Hz,1H),7.25(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),3.90(s,3H)。
步骤B：5-溴-7-甲氧基二氢吲哚-2-酮。向5-溴-7-甲氧基二氢吲哚-2,3- 二酮(673mg，2.6mmol)的正丁醇(8mL)溶液中加入水合肼(153μL， 3.1mmol)。将混合物在80℃下加热3h。将温度保持在80℃，并且加入 TEA(548μL，3.9mmol)。然后将温度升至100℃，并且将反应在回流下 搅拌24小时。使反应混合物冷却至rt并真空浓缩混合物。将粗残余物悬浮于己烷中并且过滤所得混合物。用己烷洗涤该固体，得到标题化合物 (297mg，46％)。MS(ESI)：C9H8BrNO2的质量计算值为242.0；m/z实测 值为243.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),7.09(d,J ＝1.7Hz,1H),7.02(q,J＝1.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.50(t,J＝1.0Hz,2H)。
步骤C：7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2- 酮。以类似于中间体1的方式，使用5-溴-7-甲氧基二氢吲哚-2-酮来制备 标题化合物。将粗产物与EtOAc研磨，以提供标题化合物，为黄色固体 (74％)。MS(ESI)：C15H20BNO4的质量计算值为289.1；m/z实测值为290.1 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),7.16(d,J＝1.1Hz, 1H),7.10(s,1H),3.82(s,3H),3.48(s,2H),1.28(s,12H)。
中间体9：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。
Figure BDA0002041637480000511
以类似于中间体3的方式，在步骤A中使用6-溴苯并[d]噻唑-2(3H)-酮 制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝1.1Hz,1H), 7.74(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),5.43(s,2H),0.04–-0.13 (m,9H),3.64(dd,J＝8.4,7.5Hz,2H),1.38(s,12H),0.97–0.89(m,2H)。
中间体10：3-氯-4-碘吡啶-2-胺。
Figure BDA0002041637480000521
向装有3-氯-2-氟-4-碘吡啶(3.15g，12.25mmol)的可高压密封管中， 加入NH3(5.0mL，28％的H2O溶液)，然后加入DMSO(5mL)。将管盖上 盖，并且将反应混合物加热至105℃，保持3小时，之后使反应体系冷却至 rt。将所得固体过滤掉，用H2O洗涤(3次)，并且干燥以提供标题化合物 (3.09g)，为无色薄片。用EtOAc萃取所得滤液(3次)。将合并的有机萃取物用5％LiCl溶液(2次)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，以 得到另外的标题化合物，为灰白色固体(220mg)。MS(ESI)：C5H4ClN2I的 质量计算值为253.9；m/z实测值为254.9[M+H]+。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.58(d,J＝5.2Hz,1H),7.13(d,J＝5.2Hz,1H),5.00(brs,2H)。
中间体11：3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
Figure BDA0002041637480000522
向Parr弹中装入2,3-二氯-4-(三氟甲基)吡啶(5g，23mmol)和NH3 (200mL，28％的H2O溶液)。将设备密封并在200℃下加热12.5小时。 使反应体系冷却至rt。将所得固体过滤，用H2O洗涤，并且干燥以提供标 题化合物，为无色固体(3.77g)。用Et2O萃取所得滤液(3次)。将合并的 有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到另外的标题化合物，为淡黄色固体(625mg)。MS(ESI)：C6H3ClF3N2I的质量计算值为196.0；m/z实测值 为197.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝5.2Hz,1H),6.92(d, J＝5.1Hz,1H),5.18(s,2H)。
中间体12：5-溴-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002041637480000531
方法A：
在10分钟的时间段内，向6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(2.0g，12.3mmol) 的MeOH(100.0mL)冷却(0℃)溶液中逐滴加入溴(1.3mL，24.5mmol)。 将混合物在rt下搅拌2小时。用H2O淬灭反应，并真空浓缩以获得粗HBr 盐(3.57g)。使用XBridgeC18柱(5μm，100mm×4.6mm)，流动相10-100％ ACN的20mM NH4OH溶液，通过反相HPLC纯化粗产物，得到标题化合物，为棕褐色固体(2.4g，80％)。MS(ESI)：C5H3BrF3N3的质量计算值为 241.9；m/z实测值为243.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.46(s, 1H),8.25(s,1H),7.52(s,1H)。
方法B：
向6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(1.0g，6.2mmol)于DMF(30mL)的溶液中 加入NBS(1.2g，6.8mmol)。将混合物加热至70℃，保持1小时。将反应 混合物冷却至室温，用H2O稀释并且EtOAc萃取(两次)。用盐水洗涤合 并的有机萃取物；将其干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将粗产物在DCM中研磨 以获得标题化合物，为白色固体(1.38g，93％)。
中间体13：5-溴-6-异丙基嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002041637480000532
以类似于中间体12的方式(方法A)，使用6-异丙基嘧啶-4-胺来制 备标题化合物。MS(ESI)：C7H10BrN3的质量计算值为216.0；m/z实测值为 217.9[M+H]+。
中间体14：5-溴-6-乙基嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002041637480000541
以类似于中间体12的方式(方法B)，使用6-乙基嘧啶-4-胺来制备标 题化合物。MS(ESI)：C6H8BrN3的质量计算值为202.0；m/z实测值为204.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.08(s,2H),2.70(q,J ＝7.5Hz,2H),1.16(t,J＝7.5Hz,3H)。
中间体15：5-溴-6-甲基嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002041637480000542
以类似于中间体12的方式(方法B)，使用6-甲基嘧啶-4-胺来制备标 题化合物。MS(ESI)：C5H6BrN3的质量计算值为188.0；m/z实测值为189.9 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.08(s,2H),2.38(s, 3H)。
中间体16：5-溴-6-环丙基嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002041637480000543
以类似于中间体12的方式(方法B)，使用6-环丙基嘧啶-4-胺来制备 标题化合物。MS(ESI)：C7H8BrN3的质量计算值为214.0；m/z实测值为 216.0[M+H]+。
中间体17：5-溴-6-环丙基-2-甲基嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002041637480000544
以类似于中间体12的方式(方法B)，使用6-环丙基-2-甲基嘧啶-4- 胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C8H10BrN3的质量计算值为228.0；m/z实 测值为229.0[M+H]+。
中间体18：3-溴-1,1-二氟丙-2-酮。
Figure BDA0002041637480000551
在10分钟的时间段内逐滴向2,2-二氟乙酸乙酯(1.6mL，15.2mmol) 和二溴甲烷(2.1mL，30.4mmol)于THF(60mL)的冷却(-78℃)混合物中 加入甲基锂(1.6M的二乙醚溶液，19.0mL，30.4mmol)。搅拌在-78℃下 保持45分钟。用AcOH(3.5mL，61mmol)淬灭反应，并且将混合物缓慢 升温至0℃。将反应混合物用H2O稀释，用Et2O萃取(两次)并且将合并 的有机萃取物干燥(Na2SO4)。使用旋转蒸发仪在减压下浓缩粗产物，获得标 题化合物，为无色油(2.32g)。
中间体19：8-氯-7-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000552
步骤A：O-(均三甲基苯磺酰基)羟胺。在0℃下通过注射器向O-均三 甲基苯磺酰基乙酰羟肟酸乙酯(1.68g，5.88mmol)于1,4-二氧六环(9.7mL) 的溶液中逐滴加入高氯酸的70％水溶液(8.4mL，98.7mmol)。将混合物 在0℃下保持10分钟，然后加入冷H2O(40mL)。然后通过真空过滤除去大 部分溶剂(不过滤至完全干燥；据报道，中间体在干燥时具有潜在的爆炸 性)。然后将湿固体溶解于DCM(17mL)中，分离水层，并且将剩下的有 机层干燥(Na2SO4)并过滤。
步骤B：1,2-二氨基-3-氯-4-碘吡啶-1-基2,4,6-三甲基苯磺酸酯。然后将 步骤A中的滤液(O-(均三甲基苯磺酰基)羟胺)加入3-氯-4-碘吡啶-2-胺 (中间体10，1.00g，3.93mmol)于DCM(34mL)的冷(0℃)溶液中，并 且让混合物升温至rt并加以搅拌，直至LCMS分析指示完全转化。加入 Et2O(150mL)，并且通过真空过滤收集沉淀，得到标题化合物，为白色固体 (1.75g，95％收率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.72(bs,2H),7.80(d, J＝7.1Hz,1H),7.38(d,J＝7.0Hz,1H),6.88(s,2H),6.76–6.70(m,2H),2.49(s, 6H),2.17(s,3H)。
步骤C：8-氯-7-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在0℃下向 1,2-二氨基-3-氯-4-碘吡啶-1-基2,4,6-三甲基苯磺酸酯(2g，4.26mmol)于 MeOH(16.5mL)的悬浮液中加入Et3N(1.78mL，12.8mmol)，然后经由注 射器逐滴加入三氟乙酸酐(0.90mL，6.51mmol)。将反应混合物在0℃下 保持10分钟，然后让其升温至rt并搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并纯 化(FCC，SiO2，0-100％EtOAc/己烷)，以得到标题化合物，为白色固体(1.26g，85％产率)。MS(ESI)：C7H2ClF3IN3的质量计算值为346.9；m/z 实测值为347.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝7.1Hz,1H), 7.59(d,J＝7.2Hz,1H)。
中间体20：7-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000561
以类似于中间体19的方式，在步骤B中使用4-氯-3-碘吡啶-2-胺制备 标题化合物。MS(ESI)：C7H2ClF3IN3的质量计算值为346.9；m/z实测值为 347.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.61 (d,J＝7.2Hz,1H)。
中间体21：8-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000562
以类似于中间体19的方式，在步骤B中使用3-溴-4-甲基吡啶-2-胺制 备标题化合物。MS(ESI)：C8H5BrF3N3的质量计算值为279.0；m/z实测值 为280.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝6.9Hz,1H),7.08(d, J＝7.0Hz,1H),1.56(s,3H)。
中间体22：8-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000571
以类似于中间体19的方式，在步骤B中使用3-碘-4-甲氧基吡啶-2-胺 制备标题化合物。MS(ESI)：C8H5F3IN3O的质量计算值为342.9；m/z实测 值为344.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝7.6Hz,1H),6.90 (d,J＝7.6Hz,1H),4.09(s,3H)。
中间体23：8-氯-2-(二氟甲基)-7-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000572
以类似于中间体19的方式，在步骤C中使用二氟乙酸甲酯来制备标题 化合物。MS(ESI)：C7H3ClF2IN3的质量计算值为328.9；m/z实测值为 330.0[M+H]+。
中间体24：8-氯-7-碘-2-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000573
以类似于中间体19的方式，在步骤C中使用甲氧基乙酸甲酯来制备标 题化合物。MS(ESI)：C8H7ClIN3O的质量计算值为322.9；m/z实测值为 324.0[M+H]+。
中间体25：8-氯-2-(二氟甲基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000581
以类似于中间体19的方式，在步骤B中使用3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2- 胺(中间体11)并且在步骤C中使用二氟乙酸甲酯来制备标题化合物。 MS(ESI)：C8H3ClF5N3的质量计算值为271.0；m/z实测值为272.0[M+H]+。 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.70–8.66(m,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),6.94 (t,J＝55Hz,1H)。
中间体26：8-氯-2-环丙基-7-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000582
向微波小瓶中的1,2-二氨基-3-氯-4-碘吡啶-1-基2,4,6-三甲基苯磺酸酯 (中间体19，步骤B中的产物，0.3g，0.179mmol)和环丙甲醛(0.18mL， 2.40mmol)于DMF(3.1mL)的溶液中加入Na2S2O5(258mg，1.36mmol)。 将小瓶盖上盖并密封，并且将混合物在100℃下搅拌2h。冷却至rt后，将 反应体系用EtOAc稀释，并用H2O洗涤。用EtOAc萃取水层(2次)，并 且将合并的有机物用盐水洗涤(3次)、干燥(Na2SO4)并且过滤。将滤液真 空浓缩，并将残余物纯化(FCC，SiO2，0-50％EtOAc/己烷)，以得到标题 化合物，为白色固体(97.2mg，48％产率)。MS(ESI)：C9H7ClIN3的质量 计算值为318.9；m/z实测值为320.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.10(d,J＝7.1Hz,1H),7.30(d,J＝7.1Hz,1H),2.26–2.18(m,1H),1.19–1.15 (m,2H),1.14–1.08(m,2H)。
中间体27：8-氯-7-碘-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000583
以类似于中间体26的方式，使用乙醛制备标题化合物。MS(ESI)： C7H5ClIN3的质量计算值为293.5；m/z实测值为294.0[M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝7.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.0Hz,1H),2.49(s, 3H)。
中间体28：8-氯-2-乙基-7-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000591
以类似于中间体26的方式，使用丙醛制备标题化合物。MS(ESI)： C8H7ClIN3的质量计算值为307.5；m/z实测值为308.0[M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝7.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.0Hz,1H),2.86(q, J＝7.6Hz,2H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。
中间体29：8-氯-2-环丁基-7-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000592
以类似于中间体26的方式，使用环丁基甲醛制备标题化合物。MS (ESI)：C10H9ClIN3的质量计算值为333.0；m/z实测值为334.0[M+H]+。
中间体30：8-氯-7-碘-2-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000593
以类似于中间体26的方式，使用异丁醛制备标题化合物。MS(ESI)： C9H9ClIN3的质量计算值为321.5；m/z实测值为322.0[M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝7.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.0Hz,1H),3.24– 3.12(m,1H),1.35(d,J＝6.9Hz,6H)。
中间体31：8-氯-2-环戊基-7-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000601
以类似于中间体26的方式，使用环戊基甲醛制备标题化合物。MS (ESI)：C11H11ClIN3的质量计算值为347.0；m/z实测值为348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝7.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.0Hz,1H), 3.24–3.12(m,1H),1.35(d,J＝6.9Hz,6H)。
中间体32：8-溴-2-异丙基-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000602
步骤A：1,2-二氨基-3-溴-4-甲基吡啶-1-基2,4,6-三甲基苯磺酸酯。以类 似于中间体19的方式，在步骤B中使用3-溴-4-甲基吡啶-2-胺来制备标题 化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,3H),8.05(d,J＝6.9Hz,1H), 6.93–6.89(m,3H),6.78–6.69(m,2H),2.49(s,6H),2.42(s,3H),2.17(s,3H)。
步骤B：8-溴-2-异丙基-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。向异丁醛 (21.3μL，0.23mmol)于EtOH(0.78mL)的溶液中加入Na2S2O5(25.1mg， 0.13mmol)在H2O(0.1mL)中的溶液。将反应体系搅拌5分钟，然后加入额 外的EtOH(0.5mL)。使混合物在-20℃的冰箱中静置若干小时。通过真空过 滤收集沉淀，并将其立刻加入1,2-二氨基-3-溴-4-甲基吡啶-1-基2,4,6-三甲 基苯磺酸酯(25.0mg，0.062mmol)于DMF(0.3mL)的溶液中。在密封的微 波小瓶中，将混合物在130℃下加热4小时。冷却至rt后，将反应体系用 EtOAc稀释，并用H2O洗涤。用EtOAc萃取水层两次，并且将合并的有机 物用盐水洗涤(3次)、干燥(Na2SO4)并且过滤。将滤液真空浓缩，并将残 余物纯化(FCC，SiO2，0-50％EtOAc/己烷)，以得到标题化合物，为白色 固体(11.3mg，72％产率)。MS(ESI)：C10H12BrN3的质量计算值为253.0； m/z实测值为254.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝6.9Hz, 1H),6.82(d,J＝6.9Hz,1H),3.35–3.23(m,1H),2.53(s,3H),1.44(d,J＝ 7.0Hz,6H)。
中间体33：8-氯-2,7-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000611
向微波小瓶中装入8-氯-7-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 (中间体19，300mg，0.863mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯 (0.28mL，2.16mmol)、CuI(411mg，2.16mmol)、DMPU(0.59mL， 4.89mmol)和DMF(5.4mL)。然后将小瓶抽空并用N2重新填充(3次)， 然后盖上盖并密封。然后在130℃下将反应体系在微波反应器中搅拌30分 钟。冷却至rt后，将混合物在
Figure BDA0002041637480000613
垫上过滤，用MeOH洗脱。浓缩滤液 后，将残余物重新溶解于EtOAc和H2O的混合物中。有机层用饱和NH4Cl 水溶液洗涤，然后用EtOAc萃取合并的水层(两次)。将合并的有机物用 盐水洗涤(3次)、干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物纯 化(FCC，SiO2，0-50％EtOAc/己烷)，以得到标题化合物，为白色固体 (171mg，68％产率)。MS(ESI)：C8H2ClF6N3的质量计算值为289.0；m/z 实测值为290.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.38–9.31(m,1H), 7.80(d,J＝7.3Hz,1H)。
中间体34：8-氯-2-甲基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000612
以类似于中间体33的方式，使用8-氯-7-碘-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a] 吡啶(中间体27)制备标题化合物。MS(ESI)：C8H5ClF3N3的质量计算值 为235.5；m/z实测值为236.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09 (d,1H),7.50(d,J＝7.3Hz,1H),2.56(s,3H)。
中间体35：8-氯-2-环丙基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000621
以类似于中间体33的方式，使用8-氯-2-环丙基-7-碘-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶(中间体26)制备标题化合物。MS(ESI)：C10H7ClF3N3的质量 计算值为261.0；m/z实测值为262.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) d9.04(dd,J＝7.0,0.9Hz,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),2.28–2.22(m,1H),1.17 –1.08(m,2H),1.07–0.98(m,2H)。
中间体36：8-氯-2-乙基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000622
以类似于中间体33的方式，使用8-氯-2-乙基-7-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a] 吡啶(中间体28)制备标题化合物。MS(ESI)：C9H7ClF3N3的质量计算值 为249.6；m/z实测值为250.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10 (d,J＝7.1Hz,1H),7.50(dd,J＝7.1,1.2Hz,1H),2.93(qd,J＝7.5,1.2Hz,2H), 1.35(td,J＝7.6,1.2Hz,3H)。
中间体37：8-氯-2-异丙基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000623
以类似于中间体33的方式，使用8-氯-7-碘-2-异丙基-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶(中间体30)制备标题化合物。MS(ESI)：C10H9ClF3N3的质量 计算值为263.6；m/z实测值为264.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ9.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.49(d,J＝7.1Hz,1H),3.25(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H), 1.45–1.31(m,6H)。
中间体38：8-氯-7-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000631
步骤A：8-氯-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲醛。在0℃下， 向8-氯-7-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体19，300mg， 0.863mmol)于THF(2.9mL)的溶液中逐滴加入异丙基氯化镁(2.0M的THF 溶液；0.52mL，1.04mmol)。将混合物在0℃下搅拌1.5h，然后加入N-甲 酰基哌啶(0.12mL，1.04mmol)。将反应体系升温至rt并搅拌2h。然后将 混合物转移至AcOH(1mL)的搅拌溶液中，随后用EtOAc和H2O稀释。用 EtOAc萃取水层(2次)，并且将合并的有机物用饱和NaHCO3和盐水洗涤 (3次)。在Na2SO4上干燥、过滤和真空浓缩之后，将残余物纯化(FCC， SiO2，0-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为白色固体(120mg，47％ 产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.61(d,J＝0.9Hz,1H),8.67–8.62(m,1H),7.70(d,J＝7.0Hz,1H)。
步骤B：8-氯-7-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在 0℃下，在N2气氛下经由注射器向8-氯-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 啶-7-甲醛(171mg，0.47mmol)于DCM(10.9mL)的溶液中逐滴加入三氟化 二乙氨基硫(0.22mL，1.64mmol)。使混合物升温至rt并搅拌过夜，然后 倒在冰(约25mL)上。然后加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)，将混合物剧 烈搅拌5分钟，并且加入EtOAc(30mL)。用EtOAc萃取水层(2次)，并 且将合并的有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残余物纯化 (FCC，SiO2，0-100％EtOAc/己烷)，以得到标题化合物，为白色固体 (117mg，87％产率)。MS(ESI)：C8H3ClF5N3的质量计算值为271.0；m/z 实测值为272.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.71–8.66(m,1H), 7.48(d,J＝7.1Hz,1H),7.12(t,J＝54.0Hz,1H)。
中间体39：8-氯-7-乙基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000632
步骤A：8-氯-2-(三氟甲基)-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。向微波 小瓶中装入8-氯-7-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体19， 60mg，0.173mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(24.3mg，0.181mmol)、 Pd(PPh3)4(10mg，5mol％)、饱和Na2CO3水溶液(0.59mL)和1,4-二氧六环 (2.4mL)。将小瓶抽空并用N2重新填充(3次)，然后盖上盖并密封。在 110℃下将反应体系在微波反应器中搅拌1h。用EtOAc和H2O稀释混合物，并且用EtOAc萃取水层(2次)。将合并的有机物用盐水洗涤、干燥 (Na2SO4)并过滤。在真空浓缩之后，残余物可直接用于下一步骤而无需进一 步纯化。MS(ESI)：C9H5ClF5N3的质量计算值为247.0；m/z实测值为248.1 [M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.52–8.46(m,1H),7.39(d,J＝7.3Hz, 1H),7.25–7.19(m,1H),6.04(d,J＝17.6Hz,1H),5.77(d,J＝11.1Hz,1H)。
步骤B：8-氯-7-乙基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。向8-氯- 2-(三氟甲基)-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(42.8mg，0.173mmol)的 MeOH(1.71mL)溶液中加入10％的碳载钯(8.6mg，5mol％)。将混合物在 H2气氛下搅拌过夜，然后在
Figure BDA0002041637480000642
垫上过滤。然后浓缩滤液，并且残余物 可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。MS(ESI)：C9H7ClF5N3的质量计 算值为249.0；m/z实测值为250.1[M+H]+。
中间体40：8-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000641
向装有EtOH(2.5mL)的微波小瓶中加入3-溴-4-甲基吡啶-2-胺(250mg，1.34mmol)和3-溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(0.28mL，2.7mmol)。将小瓶盖上盖， 并且在微波中加热至160℃，保持60分钟。将反应混合物用H2O稀释并且 用DCM萃取(3次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩。 纯化(FCC，SiO2；0-25％EtOAc/己烷)提供标题化合物，为无色固体 (240mg，64％产率)。MS(ESI)：C9H6BrF3N2的质量计算值为278.0；m/z 实测值为279.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝6.9Hz,1H), 7.90(d,J＝1.1Hz,1H),6.79(d,J＝6.9Hz,1H),2.52(s,3H)。
中间体41：8-溴-2-(叔丁基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000651
向装有EtOH(3mL)的微波小瓶中加入3-溴-4-甲基吡啶-2-胺(100mg， 0.54mmol)、1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(0.16mL，1.18mmol)和磷酸钾 (340mg，1.60mmol)。将小瓶盖上盖，并且在微波中加热至160℃，保持 60分钟。将反应混合物用H2O稀释并且用EtOAc萃取(2次)。用盐水洗 涤合并的有机萃取物，将其干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。纯化(FCC，SiO2； 0-30％EtOAc/己烷)提供标题化合物，为浅黄油(105mg，74％产率)。 MS(ESI)：C12H15BrN2的质量计算值为266.0；m/z实测值为67.1[M+H]+。 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝6.8Hz,1H),7.34(s,1H),6.56(d,J＝ 6.8Hz,1H),2.45(s,3H),1.41(s,9H)。
中间体42：8-溴-7-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000652
向装有EtOH(2mL)的微波小瓶中加入3-溴-4-甲基吡啶-2-胺(100mg， 0.54mmol)和2-溴-1-苯基乙-1-酮(213mg，1.07mmol)。将小瓶盖上盖， 并且在微波中加热至160℃，保持60分钟。冷却至rt后，将反应体系用饱 和NaHCO3水溶液稀释，并且用EtOAc萃取(3次)。用盐水洗涤合并的 有机萃取物，将其干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-25％EtOAc/己烷)提供标题化合物，为浅黄固体(94mg，61％产率)。MS (ESI)：C14H11BrN2的质量计算值为286.0；m/z实测值为287.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.99-7.95(m,2H),7.93(d,J＝6.8Hz,1H),7.82(s, 1H),7.44-7.39(m,2H),7.34-7.29(m,1H),6.61(d,J＝6.8Hz,1H),2.47(s, 3H)。
中间体43：8-溴-2-环丙基-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000661
向装有EtOH(3.0mL)的微波小瓶中加入3-溴-4-甲基吡啶-2-胺(100mg，0.535mmol)、2-溴-1-环丙基乙-1-酮(115μL，1.176mmol)和磷酸钾 (340mg，1.60mmol)。将小瓶盖上盖，并且在微波中加热至160℃，保持 60分钟。冷却至rt后，加入另外的2-溴-1-环丙乙-1-酮(120μL，1.23mmol) 和磷酸钾(340mg，1.60mmol)。将小瓶盖上盖，并且在微波中将反应体 系加热至160℃，另外保持60分钟。冷却至rt后，将反应体系用H2O稀释， 并且用EtOAc萃取(3次)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，将其干燥 (MgSO4)、过滤并浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-20％EtOAc/己烷)提供标题 化合物，为浅橙色/黄色固体(36mg，27％产率)。MS(ESI)：C11H11BrN2的质量计算值为250.0；m/z实测值为251.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝6.8Hz,1H),7.24(s,1H),6.57(d,J＝6.8Hz,1H),2.45(s, 3H),2.14-2.06(m,1H),1.00-0.94(m,2H),0.85-0.80(m,2H)。
中间体44：8-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000662
向装有EtOH(1.0mL)的微波小瓶中加入3-碘-4-甲氧基吡啶-2-胺 (100mg，0.4mmol)和3-溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(83μL，2.7mmol)。将小 瓶盖上盖，并且将反应混合物在rt下搅拌2h，然后在50℃下加热18h，然 后在100℃下加热3.5h。将反应混合物冷却至rt并真空浓缩。将残余物用 饱和NaHCO3水溶液稀释，并且用DCM萃取(3次)。浓缩合并的有机萃 取物。纯化(FCC，SiO2；0-40％EtOAc/己烷)提供标题化合物，为灰白色 固体(81mg，59％产率)。MS(ESI)：C9H6IF3N2O的质量计算值为341.9； m/z实测值为343.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝7.5Hz, 1H),7.92–7.90(m,1H),6.72(d,J＝7.5Hz,1H),4.01(s,3H)。
中间体45：7-氯-8-碘-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000671
向装有EtOH(2.0mL)的微波小瓶中加入4-氯-3-碘吡啶-2-胺(150mg， 0.59mmol)和3-溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(122μL，1.18mmol)。将小瓶盖上盖 并将反应混合物在rt下搅拌1h，然后在100℃下在微波中加热1h。冷却至 rt后，真空浓缩反应混合物。将残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并且用 EtOAc萃取(3次)。浓缩合并的有机萃取物。纯化(FCC，SiO2；0-30％ EtOAc/己烷)提供标题化合物，为灰白色固体(190mg，93％产率)。MS (ESI)：C8H3ClF3IN2的质量计算值为345.9；m/z实测值为346.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-7.98(m,2H),6.97(d,J＝7.1Hz,1H)。
中间体46：8-氯-7-碘-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000672
向微波小瓶中装入中间体10(3-氯-4-碘吡啶-2-胺)(144mg， 0.57mmol)、3-溴-1,1,1-三氟丙酮(0.12mL，1.13mmol)、K2CO3(78.2mg， 0.57mmol)和EtOH(1.14mL)。在180℃下将反应体系在微波反应器中搅拌 30分钟。将反应体系过滤并且浓缩滤液。通过反相制备型HPLC(XBridge 18C OBD柱，5-99％ACN于20mM NH4OH中)来纯化残余物，以提供标题 化合物(72mg，37％产率)。MS(ESI)：C8H3ClF3IN2的质量计算值为 345.9；m/z实测值为346.8[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝ 0.9Hz,1H),7.84(d,J＝7.1Hz,1H),7.27(d,J＝7.2Hz,1H)。
中间体47：8-氯-2,7-双(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000681
向微波小瓶中装入8-氯-7-碘-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(中间体 46，30mg，86.6μmol)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(27.6μL， 0.216mmol)、CuI(41.2mg，0.216mmol)、DMPU(59.3μL，0.49mmol) 和DMF(0.6mL)。然后将小瓶抽空并用N2重新填充(3次)，然后盖上盖 并密封。然后在130℃下将反应体系在微波反应器中搅拌30分钟。冷却至rt后，将混合物在
Figure BDA0002041637480000683
垫上过滤，用EtOAc洗脱。浓缩滤液后，将残余 物重新溶解于EtOAc和H2O的混合物中。用1NHCl洗涤有机层，然后用 EtOAc萃取合并的水层(2次)。将合并的有机物用饱和NH4Cl水溶液洗 涤，然后用盐水洗涤(3次)，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液真空浓缩，并 且残余物可直接使用而无需进一步纯化。MS(ESI)：C9H3ClF6N2的质量计 算值为288.0；m/z实测值为288.9[M+H]+。
中间体48：8-溴-2,7-双(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480000682
向5-溴-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(中间体12，150mg，0.62mmol)于 1,4-二氧六环的溶液中加入4A°分子筛，然后加入3-溴-1,1,1-三氟丙-2-酮 (0.45mL，4.3mmol)。将混合物加热至90℃，保持2h。将反应混合物冷 却至rt，用饱和NaHCO3水溶液稀释并且用EtOAc萃取(2次)。用盐水洗 涤合并的有机萃取物；将其干燥(Na2SO4)并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)提供标题化合物，为灰白色固体(143mg，69％产率)。 MS(ESI)：C8H2BrF6N3的质量计算值为334.0；m/z实测值为335.9[M+H]+。
中间体49：8-溴-2-环丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480000691
以类似于中间体48的方式，使用2-溴-1-环丙基乙-1-酮来制备标题化 合物。MS(ESI)：C10H7BrF3N3的质量计算值为306.0；m/z实测值为308.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.12(s,1H),2.21– 2.13(m,1H),1.07–0.97(m,2H),0.94–0.87(m,2H)。
中间体50：8-溴-2-乙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480000692
以类似于中间体48的方式，使用1-溴丁-2-酮来制备标题化合物。MS (ESI)：C9H7BrF3N3的质量计算值为294.0；m/z实测值为296.0[M+H]+。
中间体51：8-溴-2-异丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480000693
以类似于中间体48的方式，使用1-溴-3-甲基丁-2-酮来制备标题化合 物。MS(ESI)：C10H9BrF3N3的质量计算值为308.1；m/z实测值为309.9 [M+H]+。
中间体52：8-溴-7-异丙基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480000694
以类似于中间体48的方式，使用5-溴-6-异丙基嘧啶-4-胺(中间体13) 来制备标题化合物。MS(ESI)：C10H9BrF3N3的质量计算值为308.1；m/z实 测值为309.0[M+H]+。
中间体53：8-溴-2-(二氟甲基)-7-异丙基咪唑并[1,2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480000701
以类似于中间体48的方式，使用5-溴-6-异丙基嘧啶-4-胺(中间体13) 和3-溴-1,1-二氟丙-2-酮(中间体18)制备标题化合物，并且将反应混合物 加热至60℃，保持15h。MS(ESI)：C10H10BrF3N3的质量计算值为290.1； m/z实测值为291.9[M+H]+。
中间体54：8-溴-7-乙基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480000702
以类似于中间体48的方式，使用5-溴-6-乙基嘧啶-4-胺(中间体14) 来制备标题化合物。MS(ESI)：C9H7BrF3N3的质量计算值为294.0；m/z实 测值为296.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.67(q,J ＝1.2Hz,1H),2.92(q,J＝7.6Hz,2H),1.29–1.19(m,3H)。
中间体55：8-溴-2-(二氟甲基)-7-乙基咪唑并[1,2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480000703
以类似于中间体48的方式，使用5-溴-6-乙基嘧啶-4-胺(中间体14) 和3-溴-1,1-二氟丙-2-酮(中间体18)来制备标题化合物。MS(ESI)： C9H8BrF2N3的质量计算值为276.0；m/z实测值为277.0[M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.43–8.30(m,1H),7.37–7.00(m,1H), 2.91(q,J＝7.6Hz,2H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H)。
中间体56：8-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480000711
以类似于中间体48的方式，使用5-溴-6-甲基嘧啶-4-胺(中间体15) 来制备标题化合物。MS(ESI)：C8H5BrF3N3的质量计算值为280.0；m/z实 测值为282.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.67(q,J ＝1.2Hz,1H),2.60(s,3H)。
中间体57：8-溴-7-环丙基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480000712
以类似于中间体48的方式，使用5-溴-6-环丙基嘧啶-4-胺(中间体16) 来制备标题化合物。MS(ESI)：C10H7BrF3N3的质量计算值为306.0；m/z实 测值为308.0[M+H]+。
中间体58：8-溴-7-环丙基-2-(二氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480000713
以类似于中间体48的方式，使用5-溴-6-环丙基嘧啶-4-胺(中间体16) 和3-溴-1,1-二氟丙-2-酮(中间体18)来制备标题化合物。MS(ESI)： C10H8BrF2N3的质量计算值为288.0；m/z实测值为290.0[M+H]+。
中间体59：8-溴-7-环丙基-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480000721
以类似于中间体48的方式，使用5-溴-6-环丙基-2-甲基嘧啶-4-胺(中 间体17)来制备标题化合物。MS(ESI)：C11H9BrF3N3的质量计算值为 320.1；m/z实测值为322.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(q, J＝1.2Hz,1H),2.73(s,3H),2.50–2.44(m,1H),1.12–1.02(m,4H)。
中间体60：8-溴-7-环丙基-2-(二氟甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480000722
以类似于中间体48的方式，使用5-溴-6-环丙基-2-甲基嘧啶-4-胺(中 间体17)和3-溴-1,1-二氟丙-2-酮(中间体18)来制备标题化合物。MS (ESI)：C11H10BrF2N3的质量计算值为302.1；m/z实测值为304.0[M+H]+。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(dd,J＝2.2,1.7Hz,1H),7.35–6.98(m, 1H),2.72(s,3H),2.49–2.43(m,1H),1.10–1.01(m,4H)。
中间体61：8-溴-3-氯-2-环丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480000723
向8-溴-2-环丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(中间体49，113mg，0.37mmol)于DCM(3.5mL)的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(198mg， 1.5mmol)，并且将混合物加热至40℃，保持20h。冷却至rt后，将粗反应 混合物转移至硅胶柱，并通过快速色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化，得 到标题化合物，为白色固体(88mg，70％产率)。MS(ESI)：C10H6BrClF3N3的质量计算值为340.5；m/z实测值为341.8[M+H]+。
中间体62：8-溴-2-环丙基-3-氟-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480000731
向8-溴-2-环丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(中间体49，63mg，0.23mmol)于ACN(3.0mL)的溶液中加入
Figure BDA0002041637480000734
(80mg，0.23mmol)， 并且将混合物在rt下搅拌1h。将粗混合物浓缩至干，用水稀释，并且用 DCM萃取(2次)。将合并的有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并过滤。 将粗反应混合物纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物， 为白色固体(30.5mg，46％产率)。MS(ESI)：C10H6BrClF4N3的质量计算 值为324.0；m/z实测值为326.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.30(d,J＝2.2Hz,1H),2.18–2.10(m,1H),1.12–1.05(m,2H),1.00–0.95(m, 2H)。
中间体63：8-氯-2-(二氟甲基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000732
以类似于中间体48的方式，使用3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺和3-溴- 1,1-二氟丙-2-酮(中间体18)来制备标题化合物。MS(ESI)：C9H4ClF5N2的质量计算值为270.0；m/z实测值为271.0[M+H]+。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.80–8.75(m,1H),8.59–8.54(m,1H),7.39–7.34(m,1H),7.26 (t,J＝54.4Hz,1H)。
中间体64：8-氯-2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000733
以类似于中间体48的方式，使用3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺和1-溴丙 烷-2-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C9H6ClF3N2的质量计算值为234.0； m/z实测值为235.0[M+H]+。
中间体65：8-氯-2-乙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000741
以类似于中间体48的方式，使用3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺和1-溴丁 -2-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C10H8ClF3N2的质量计算值为248.0； m/z实测值为249.1[M+H]+。
中间体66：8-氯-2-异丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000742
以类似于中间体48的方式，使用3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺和1-溴- 3-甲基丁-2-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C11H10ClF3N2的质量计算值为 262.1；m/z实测值为263.1[M+H]+。
中间体67：8-氯-2-环丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000743
以类似于中间体48的方式，使用3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺和2-溴- 1-环丙基乙-1-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C11H8ClF3N2的质量计算值 为260.0；m/z实测值为261.1[M+H]+。
实施例1：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000751
向微波小瓶中装入8-氯-2-(二氟甲基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体25，29mg，0.107mmol)、7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1，35.7mg，0.128mmol)、Pd(dppf)Cl2- CH2Cl2(10摩尔％)、饱和Na2CO3水溶液(0.37mL)和1,4-二氧六环(1.5mL)。 将小瓶抽空并用N2重新填充(3次)，然后盖上盖并密封。将反应体系在 90℃下搅拌17h，然后冷却至rt。然后将混合物用EtOAc稀释，并且用H2O洗涤。用EtOAc萃取水层(2次)，并且将合并的有机物用盐水洗涤、 干燥(Na2SO4)并且过滤。真空浓缩滤液后，通过快速柱色谱法(SiO2；0-50％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体(30.7mg，74％ 产率)。MS(ESI)：C15H7ClF5N5的质量计算值为387.0；m/z实测值为 388.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.85(s,1H),9.31(d,J＝ 7.2Hz,1H),8.32(s,1H),7.87(s,1H),7.73(d,J＝7.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.31 (t,J＝52.7Hz,1H)。
实施例2：7-氯-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000752
以类似于实施例1的方式，使用7-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶(中间体20)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2- 基)-1H-吲唑(中间体2)和Pd(PPh3)4在微波反应器中于110℃下保持 45min来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H9ClF3N5的质量计算值为351.0；m/z实测值为352.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H), 9.16(d,J＝7.3Hz,1H),8.20(s,1H),7.78(s,1H),7.69(d,J＝7.3Hz,1H),7.26 (s,1H),2.59(s,3H)。
实施例3：6-(2,7-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯并[d]噻 唑-2(3H)-酮。
Figure BDA0002041637480000761
步骤A：6-(2,7-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。以类似于实施例1的方式， 使用8-氯-2,7-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体33)和6- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(中间体9)在微波反应器中于110℃下保持 30min来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H20F6N4O2SSi的质量计算值为 534.1；m/z实测值为535.1[M+H]+。
步骤B：6-(2,7-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮。向6-(2,7-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3-((2- (三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(36.9mg，69.1μmol) 于DCM的溶液(1.2mL)中加入TFA(0.56mL)，并且将混合物在rt下搅拌30 分钟。然后真空除去溶剂，并且将残余物溶解于NH3的2MMeOH溶液 (1mL)中。将混合物搅拌1小时，真空除去溶剂，并且通过反相制备型HPLC(XBridge18C OBD柱，5-99％ACN于20mM NH4OH中)纯化残余 物，以得到标题化合物(14.5mg，52％产率)。MS(ESI)：C15H6F6N4OS的 质量计算值为404.0；m/z实测值为405.0[M+H]+。1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ12.17(s,1H),9.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.82(d,J＝7.3Hz,1H),7.68 (d,J＝1.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H)。
实施例4：2-环丁基-7-(4-氟苯基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000771
步骤A：8-氯-2-环丁基-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。向微波 小瓶中装入8-氯-2-环丁基-7-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体29，36mg， 0.108mmol)、4-氟苯基硼酸(15.9mg，0.1l3mmol)、Pd(PPh3)4(6.3mg， 5摩尔％)、饱和Na2CO3水溶液(0.37mL)和1,4-二氧六环(1.5mL)。将小瓶 在真空下抽空并用N2重新填充(3次)，然后盖上盖并密封。然后在110℃ 下将混合物在微波反应器中搅拌45分钟。
步骤B：2-环丁基-7-(4-氟苯基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]吡啶。在与步骤A相同的小瓶中，在室温下加入7-甲基-5-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2，41.8mg，0.162mmol) 和XPhos-Pd-G2预催化剂(7.6mg，9摩尔％)，并且用N2吹扫顶部空间。 将小瓶盖上盖，并且在150℃下在微波反应器中搅拌45分钟。冷却至rt后， 然后将混合物用EtOAc稀释，并用H2O洗涤。用EtOAc萃取水层(2次)， 并且将合并的有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并且过滤。真空浓缩滤液后， 将残余物纯化(FCC，SiO2，0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为白 色固体(21mg，49％产率)。MS(ESI)：C24H20FN5的质量计算值为397.2； m/z实测值为398.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H), 8.90(d,J＝7.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.52(s,1H),7.26–7.22(m,2H),7.20(d,J ＝7.0Hz,1H),7.09(t,J＝8.9Hz,2H),6.98(s,1H),3.77–3.65(m,1H),2.42(s, 3H),2.36–2.27(m,4H),2.09–1.97(m,1H),1.93–1.85(m,1H)。
实施例5：6-(7-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯 并[d]噻唑-2(3H)-酮。
Figure BDA0002041637480000781
步骤A：6-(7-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。以类似于实施 例4的方式，在步骤A中使用8-氯-7-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a] 吡啶(中间体19)，在步骤B中使用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(中间体9) 在微波反应器中于110℃下保持1h来制备标题化合物。MS(ESI)： C26H24F4N4O2SSi的质量计算值为560.1；m/z实测值为561.2[M+H]+。
步骤B：6-(7-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯并 [d]噻唑-2(3H)-酮。向6-(7-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 啶-8-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(48.3mg， 86.3μmol)于DCM的溶液(1.4mL)中加入TFA(0.7mL)，并且将混合物在rt 下搅拌1h。然后真空除去溶剂，并且将残余物溶解于NH3的2MMeOH溶 液(1mL)中。将混合物搅拌过夜，真空除去溶剂，并且通过反相制备型 HPLC(XBridge18C OBD柱，5-99％ACN于20mM NH4OH中)纯化残余 物，以得到标题化合物(19.4mg，52％产率)。MS(ESI)：C20H10F4N4OS的 质量计算值为430.1；m/z实测值为431.0[M+H]+。1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ9.15(d,J＝7.1Hz,1H),7.54–7.50(m,2H),7.32–7.28(m,2H), 7.19(t,J＝8.9Hz,2H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H)。
实施例6：7-环戊基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000791
步骤A：7-(环戊-1-烯-1-基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吡啶。以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用8-氯 -7-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体19)，在步骤A中使 用环戊烯-1-基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H16F3N5的质量计算值为 383.1；m/z实测值为384.2[M+H]+。
步骤B：7-环戊基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]吡啶。向7-(环戊-1-烯-1-基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)- [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(16.8mg，0.044mmol)于MeOH(0.83mL)的溶液 中加入20％碳载氢氧化钯(2mg，0.014mmol)。将混合物在H2气氛下搅 拌1.5h，然后在
Figure BDA0002041637480000793
垫上过滤。然后将滤液浓缩，并通过反相制备型 HPLC(XBridge18C OBD柱，5-99％ACN于20mM NH4OH中)纯化，以 提供标题化合物(11.9mg，70％产率)。MS(ESI)：C20H18F3N5的质量计算 值为385.1；m/z实测值为386.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.90 (bs,1H),8.00(s,1H),7.94–7.82(m,1H),7.81–7.70(m,1H),7.57(d,J＝ 1.4Hz,1H),7.16–7.06(m,1H),3.03–2.86(m,1H),2.09–1.51(m,8H)。
实施例7：7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1, 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000792
向微波小瓶中装入7-氯-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例2，10mg，28.4μmol)、氮杂环丁烷(3.8μL，56.9μmol)、RuPhos-Pd-G3预催化剂(2.4mg，10摩尔％)、叔丁醇钠 (8.2mg，85.3μmol)和甲苯(0.57mL；通过鼓泡通入N2提前脱气30分 钟)。将小瓶抽空并用N2重新填充(3次)，然后盖上盖并密封。在150℃ 下将反应体系在微波反应器中搅拌1h。冷却至rt后，加入BrettPhos-Pd-G3 预催化剂(2.6mg，10摩尔％)、另外的氮杂环丁烷(3.8μL，56.9μmol) 和更多的t-BuONa(8.2mg，85.3μmol)，并且将反应体系在微波反应器中 于150℃下加热1h。冷却至rt后，然后将混合物用EtOAc稀释，并用H2O 洗涤。用EtOAc萃取水层(2次)，并且将合并的有机物用盐水洗涤、干 燥(Na2SO4)并且过滤。真空浓缩滤液后，通过反相制备型HPLC(XBridge 18C OBD柱，5-99％ACN于20mM NH4OH中)，然后通过制备型TLC (50％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以提供标题化合物(1.5mg，14％产 率)。MS(ESI)：C18H15F3N6的质量计算值为372.1；m/z实测值为373.2 [M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H),8.74(d,J＝7.6Hz,1H), 8.10(s,1H),7.59(s,1H),7.15(t,J＝1.2Hz,1H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),3.62(t, J＝7.5Hz,4H),2.56(s,3H),2.06(p,J＝7.4Hz,2H)。
实施例8：7-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)- [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000801
步骤A：7-氯-8-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5- 基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在0℃下，向7-氯-8-(7-甲基- 1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例2，630mg， 1.79mmol)于THF(6.3mL)的悬浮液中逐份加入NaH(矿物油中60％分散 体；107mg，2.69mmol)，在每次添加之间等待发泡平息。将反应混合物 在0℃下保持20分钟，然后经由注射器逐滴加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基甲基氯
(0.32mL，1.79mmol)。使反应混合物升温至rt，并且再搅拌一小时。 用EtOAc将反应体系稀释并用H2O缓慢淬灭。用EtOAc萃取水层(2次)， 并且将合并的有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并且过滤。将滤液真空浓缩， 并将残余物纯化(FCC，SiO2，0-20％EtOAc/己烷)，以获得标题化合物， 为白色泡沫(447mg，52％产率)。MS(ESI)：C21H23ClF3N5OSi的质量计 算值为481.1；m/z实测值为482.1[M+H]+。
步骤B：7-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-8-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
方法A：向微波小瓶中装入7-氯-8-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(20mg， 41.5μmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(6.9mg，62.2μmol)、RuPhos-Pd-G3 预催化剂(3.5mg，10摩尔％)、叔丁醇钠(16.0mg，166μmol)和1,4-二 氧六环(0.67mL)。将小瓶抽空并用N2重新填充(3次)，然后盖上盖并密 封。然后在130℃下将反应体系在微波反应器中搅拌1h。然后用EtOAc和 H2O稀释混合物，并且用EtOAc萃取水层(2次)。将合并的有机物用盐 水洗涤、干燥(Na2SO4)并过滤。真空浓缩滤液，并且残余物可直接用于下一 步骤而无需进一步纯化。MS(ESI)：C24H28F4N6OSi的质量计算值为520.2； m/z实测值为521.1[M+H]+。
步骤C：7-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)- [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。向7-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-8-(7-甲基-1-((2- (三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶(65mg，0.125mmol)于DCM(2mL)的溶液中加入TFA(1mL， 13.2mmol)。将反应体系在室温下搅拌1小时，然后真空除去溶剂，并且 通过反相制备型HPLC(XBridge18COBD柱，5-99％ACN于20mM NH4OH中)纯化残余物，以获得标题化合物，为白色固体(8mg，16％产 率)。MS(ESI)：C18H14F4N6的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.0 [M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H),8.81(d,J＝7.6Hz, 1H),8.12(s,1H),7.62(s,1H),7.16(s,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),5.31–5.12 (m,1H),3.99–3.86(m,2H),3.74–3.60(m,2H),2.57(s,3H)。
实施例9：2-环戊基-7-(4-氟苯基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000821
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用8-氯-2-环戊基-7-碘-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吡啶(中间体31)在90℃下保持6h来制备标题化合物。MS (ESI)：C25H22FN5的质量计算值为411.2；m/z实测值为412.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H),8.88(d,J＝7.0Hz,1H),8.03(s,1H), 7.51(d,J＝0.7Hz,1H),7.26–7.21(m,2H),7.18(d,J＝7.0Hz,1H),7.09(t,J＝ 8.9Hz,2H),6.98(t,J＝1.1Hz,1H),3.30–3.23(m,1H),2.41(s,3H),2.07–1.97(m,2H),1.90–1.80(m,2H),1.77–1.68(m,2H),1.66–1.59(m,2H)。
实施例10：8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 啶-7-甲腈。
Figure BDA0002041637480000822
步骤A：8-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-2- (三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈。向微波小瓶中装入7-氯- 8-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)- [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例8，步骤A的产物；30mg，62.2μmol)、 Zn(CN)2(4.4mg，37.3μmol)、Pd(PPh3)4(3.6mg，3.1μmol)和DMF (0.14mL)。将小瓶抽空并用N2重新填充(3次)，然后盖上盖并密封。然 后在130℃下将反应体系在微波反应器中搅拌15分钟。用EtOAc稀释混合 物，并且用EtOAc萃取水层(2次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(3 次)、干燥(Na2SO4)并过滤。真空浓缩滤液，并且残余物可直接用于下一步 骤而无需进一步纯化。MS(ESI)：C22H23F3N6OSi的质量计算值为472.2； m/z实测值为473.1[M+H]+。
步骤B：8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶- 7-甲腈。以与实施例8步骤C类似的方式，使用8-(7-甲基-1-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 啶-7-甲腈来制备标题化合物，以得到标题化合物(12.1mg，57％产率)。 MS(ESI)：C16H9F3N6的质量计算值为342.1；m/z实测值为343.0[M+H]+。 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),9.29(d,J＝7.1Hz,1H),8.28(s, 1H),8.05(d,J＝0.8Hz,1H),7.90(d,J＝7.1Hz,1H),7.51(s,1H),2.62(s,3H)。
实施例11：7-甲基-5-[7-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]二氢吲 哚-2-酮。
Figure BDA0002041637480000831
向微波小瓶中装入8-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(中间 体40，40mg，0.14mmol)、7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷- 2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体5，59mg，0.22mmol)和氯(2-二环己基膦- 2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(17mg，0.022mmol)。 用Ar吹扫顶部空间，并且将容器盖上盖。然后加入二氧六环(1.5mL)和 K3PO4溶液(0.5mL，0.5M)并且将小瓶在160℃下加热70分钟。冷却至rt 后，将反应体系用EtOAc/H2O混合物稀释。将层分离并且用EtOAc萃取水 层(2次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并真空 蒸发。通过反相制备型HPLC(XBridge18COBD柱，5-99％ACN于20mM NH4OH中)来纯化残余物，以提供标题化合物，为灰白色固体(36mg，73％ 产率)。MS(ESI)：C18H14F3N3O的质量计算值为345.1m/z实测值为346.1 [M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.49-8.43(m,2H), 7.05(s,1H),7.03-6.99(m,2H),3.55(s,2H),2.25(s,3H),2.20(s,3H)。
实施例12：5-(7-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1H-吲唑。
Figure BDA0002041637480000841
步骤A：8-氯-7-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。向微波小 瓶中装入8-氯-7-碘-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(中间体46，442mg， 0.121mmol)、4-氟苯基硼酸(17.8mg，0.127mmol)、Pd(PPh3)4(7.0mg， 5摩尔％)、饱和Na2CO3水溶液(0.42mL)和1,4-二氧六环(1.7mL)。将小瓶 抽空并用N2重新填充(3次)，然后盖上盖并密封。然后在110℃下将混 合物在微波反应器中搅拌1h。
步骤B：5-(7-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1H-吲唑。 在与步骤A相同的小瓶中，在rt下加入5-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基)-1H-吲唑(44.4mg，0.182mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(8.9mg，9摩 尔％)，并且用N2吹扫顶部空间。将小瓶盖上盖，并且在190℃下在微波 反应器中搅拌1h。然后将混合物用EtOAc稀释，并且用H2O洗涤。用 EtOAc萃取水层(2次)，并且将合并的有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4) 并且过滤。真空浓缩滤液后，通过反相制备型HPLC(XBridge18C OBD柱， 5-99％ACN于20mM NH4OH中)来纯化残余物，以提供标题化合物，为 棕褐色固体(32mg，66％产率)。MS(ESI)：C21H12F4N4的质量计算值为 396.1；m/z实测值为397.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.12(s, 1H),8.67(d,J＝7.1Hz,1H),8.64(d,J＝0.9Hz,2H),8.06(s,1H),7.74(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.26–7.19(m,3H),7.17(dd,J＝8.6, 1.5Hz,1H),7.08(t,J＝8.9Hz,2H)。
实施例13：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,7-双(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480000851
向8-溴-2,7-双(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(中间体48，30mg， 0.1mmol)、7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(中 间体1，30mg，0.11mmol)在4:1二氧六环:Na2CO3水溶液的溶液中加入 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(7.3mg，10摩尔％)；用氮气将混合物脱气(3次)， 然后加热至90℃并保持16h。冷却至rt后，将反应混合物用水稀释并用 DCM萃取(2次)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并且浓缩。纯化 (FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)得到标题化合物，为白色固体(9.0mg， 24％)。MS(ESI)：C15H6ClF6N5的质量计算值为405.0；m/z实测值为406.0 [M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.89(s,1H),9.64(s,1H),8.89(d,J ＝0.8Hz,1H),8.34(s,1H),7.87(d,J＝1.1Hz,1H),7.57(d,J＝0.6Hz,1H)。
实施例14：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c] 嘧啶。
Figure BDA0002041637480000852
步骤A：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺。向5-溴-6-(三 氟甲基)嘧啶-4-胺(中间体12，40mg，0.17mmol)、7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1，55mg，0.20mmol)于4:1 二氧六环:Na2CO3饱和水溶液(2.9mL)的溶液中加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (13.5mg，10摩尔％)。用氮气将混合物脱气，然后在微波烘箱中于110℃ 下加热30分钟。冷却至rt后，将反应混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。 纯化(FCC，SiO2；0-100％EtOAc/己烷)得到标题化合物，为白色固体 (20mg，38％产率)。MS(ESI)：C12H7ClF3N5的质量计算值为313.0；m/z 实测值为314.1[M+H]+。
步骤B：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧 啶。向5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(150mg，0.62mmol) 于1,4-二氧六环(0.45mL)的溶液中加入3A°分子筛(20mg)，然后加入3-溴- 1,1-二氟丙-2-酮(中间体18，128mg，0.74mmol)。将混合物加热至60℃， 保持12h。将反应混合物冷却至rt，用EtOAc稀释，并滤过
Figure BDA0002041637480000862
垫。真 空浓缩滤液，并通过制备型TLC(SiO2；60％EtOAc/己烷)纯化残余物，以提供标题化合物(7.2mg，29％产率)。MS(ESI)：C15H7ClF5N5的质量计 算值为387.0；m/z实测值为388.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 13.85(s,1H),9.63(s,1H),8.60(s,1H),8.32(d,J＝1.5Hz,1H),7.87(s,1H), 7.57(d,J＝1.2Hz,1H),7.21(t,J＝54.2Hz,1H)。
实施例15：2-(二氟甲基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2- c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480000861
步骤A：5-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-6- (三氟甲基)嘧啶-4-胺。以类似于实施例14的方式，在步骤A中使用 5-溴-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(中间体12)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(中间体 3)来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H24F5N5OSi的质量计算值为497.5； m/z实测值为498.2[M+H]+。
步骤B：2-(二氟甲基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c] 嘧啶。向步骤B的2-(二氟甲基)-8-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)咪唑[1,2-c]嘧啶(56mg，0.11mmol) 于DCM(1.8mL)的溶液中加入TFA(1.0mL)。将混合物在rt下搅拌30分钟。 将溶剂真空浓缩，然后重新溶解于EtOAc中。将反应混合物用NaHCO3稀 释，用EtOAc萃取(两次)并且将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤 并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-10％MeOH/DCM)得到标题化合物， 为白色固体(25.8mg，62％产率)。MS(ESI)：C16H10F5N5的质量计算值为 367.1；m/z实测值为368.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.37(s, 1H),9.60(s,1H),8.57(s,1H),8.16(d,J＝1.3Hz,1H),7.66(s,1H),7.33–7.06 (m,2H),2.58(s,3H)。
实施例16：8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000871
以类似于实施例1的方式，使用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)来制备标题化合物。MS(ESI)： C16H10F5N5的质量计算值为367.1；m/z实测值为368.1[M+H]+。1H NMR (600MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),9.27(d,J＝7.3Hz,1H),8.16(d,J＝1.3Hz, 1H),7.71(d,J＝7.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.29(t,J＝52.7Hz,1H),7.19(s,1H), 2.58(s,3H)。
实施例17：7-氯-5-(2-(二氟甲基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶- 8-基)二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041637480000872
以类似于实施例1的方式，使用7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊 硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体7)来制备标题化合物。MS(ESI)： C16H8ClF5N4O的质量计算值为402.0；m/z实测值为403.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.27(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),7.70 (d,J＝7.3Hz,1H),7.43–7.22(m,3H),3.71(s,2H)。
实施例18：7-甲基-5-(2-(二氟甲基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 啶-8-基)二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041637480000881
以类似于实施例1的方式，使用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体5)来制备标题化合物。MS(ESI)： C17H11F5N4O的质量计算值为382.1；m/z实测值为383.1[M+H]+。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),9.24(d,J＝7.3Hz,1H),7.68(d,J＝7.3Hz, 1H),7.31(t,J(H-F)＝52.8Hz,1H),7.12(s,1H),7.07(s,1H),3.58(s,2H),2.25(s, 3H)。
实施例19：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,7-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a] 吡啶。
Figure BDA0002041637480000882
以类似于实施例1的方式，使用8-氯-2,7-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶(中间体33)制备标题化合物。MS(ESI)：C15H6ClF6N5的质量 计算值为405.0；m/z实测值为406.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ13.87(s,1H),9.38(d,J＝7.3Hz,1H),8.34(s,1H),7.89(s,1H),7.83(d,J＝ 7.3Hz,1H),7.59(s,1H)。
实施例20：8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,7-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000891
以类似于实施例1的方式，使用8-氯-2,7-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶(中间体33)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2- 基)-1H-吲唑(中间体2)在微波反应器中于110℃下保持30min来制备标题 化合物。MS(ESI)：C16H9ClF6N5的质量计算值为385.1；m/z实测值为 386.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),9.34(d,J＝ 7.3Hz,1H),8.18(d,J＝1.4Hz,1H),7.81(d,J＝7.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.20(s, 1H),2.58(s,3H)。
实施例21：5-(2,7-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-7-氯二氢 吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041637480000892
以类似于实施例1的方式，使用8-氯-2,7-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶(中间体33)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 二氢吲哚-2-酮(中间体7)在微波反应器中于110℃下保持30min来制备标 题化合物。MS(ESI)：C16H7ClF6N4O的质量计算值为420.0；m/z实测值为421.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.33(d,J＝ 7.3Hz,1H),7.78(d,J＝7.3Hz,1H),7.37(s,1H),7.28(s,1H),3.71(s,2H)。
实施例22：5-(2,7-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-7-甲基二 氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041637480000901
以类似于实施例1的方式，使用8-氯-2,7-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶(中间体33)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2- 基)二氢吲哚-2-酮(中间体5)在微波反应器中于110℃下保持30min来制 备标题化合物。MS(ESI)：C17H10F6N4O的质量计算值为400.1；m/z实测值 为401.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.31(d,J＝ 7.3Hz,1H),7.78(d,J＝7.3Hz,1H),7.13(s,1H),7.07(s,1H),3.59(s,2H),2.25 (s,3H)。
实施例23：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑 并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000902
以类似于实施例1的方式，使用8-氯-7-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吡啶(中间体38)，并且在110℃下微波加热30min来制备标 题化合物。MS(ESI)：C15H7ClF5N5的质量计算值为387.0；m/z实测值为 388.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.89(s,1H),9.29(d,J＝7.2Hz,1H),8.37(s,1H),7.89(d,J＝1.2Hz,1H),7.72(d,J＝7.3Hz,1H),7.63(d, J＝1.1Hz,1H),6.97(t,J＝53.4Hz,1H)。
实施例24：8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000911
以类似于实施例1的方式，使用8-氯-7-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吡啶(中间体38)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊 硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)，并且在110℃下微波加热30min来制备 标题化合物。MS(ESI)：C16H10F5N5的质量计算值为367.1；m/z实测值为 368.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H),9.25(d,J＝ 7.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.75–7.67(m,2H),7.26(s,1H),6.89(t,J＝53.7Hz, 1H),2.60(s,3H)。
实施例25：7-氯-5-(7-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶- 8-基)二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041637480000912
以类似于实施例1的方式，使用8-氯-7-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吡啶(中间体38)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼 烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体7)在微波反应器中于110℃下保持30min 来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H8ClF5N4O的质量计算值为402.0；m/z 实测值为403.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.25 (d,J＝7.2Hz,1H),7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.42(d,J＝1.5Hz,1H),7.32(d,J＝ 1.2Hz,1H),6.96(t,J(H-F)＝53.5Hz,1H),3.73(s,2H)。
实施例26：7-甲基-5-(7-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 啶-8-基)二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041637480000921
以类似于实施例1的方式，使用8-氯-7-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吡啶(中间体38)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊 硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体5)在微波反应器中于110℃下保持 30min来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H11F5N4O的质量计算值为382.1； m/z实测值为383.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H), 9.21(d,J＝7.2Hz,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.13(s,1H),6.89(t, J(H-F)＝53.7Hz,1H),3.61(s,2H),2.28(s,3H)。
实施例27：7-甲基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000922
以类似于实施例1的方式，使用8-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑 并[1,5-a]吡啶(中间体21)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷- 2-基)-1H-吲唑(中间体2)和XPhosPdG2预催化剂在微波反应器中于160℃ 下保持1h来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F3N5的质量计算值为331.1； m/z实测值为332.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H), 9.00(d,J＝7.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.67(s,1H),7.44(d,J＝7.0Hz,1H),7.19(t, J＝1.2Hz,1H),2.58(s,3H),2.35(s,3H)。
实施例28：7-乙基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000931
以类似于实施例1的方式，使用8-氯-7-乙基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑 并[1,5-a]吡啶(中间体39)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷- 2-基)-1H-吲唑(中间体2)和XPhosPdG2预催化剂在微波反应器中于150℃ 下保持1h来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F3N5的质量计算值为345.1； m/z实测值为346.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H), 9.04(d,J＝7.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.63(s,1H),7.48(d,J＝7.1Hz,1H),7.14 (s,1H),2.63(q,J＝7.6Hz,2H),2.58(s,3H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例29：7-甲氧基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000932
以类似于实施例1的方式，使用8-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶(中间体22)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼 烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)和XPhosPdG2预催化剂在微波反应器中于 110℃下保持30min来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F3N5O的质量计 算值为347.1；m/z实测值为348.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),9.12(d,J＝7.7Hz,1H),8.14(d,J＝1.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.53 (d,J＝7.8Hz,1H),7.29(t,J＝1.1Hz,1H),3.95(s,3H),2.56(s,3H)。
实施例30：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000941
以类似于实施例1的方式，使用8-氯-2-环丙基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶(中间体35)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H11ClF3N5的 质量计算值为377.1；m/z实测值为378.1[M+H]+。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ13.85(s,1H),9.06(d,J＝7.2Hz,1H),8.30(s,1H),7.92–7.75(m, 1H),7.58–7.43(m,2H),2.14(tt,J＝8.2,4.8Hz,1H),1.02(ddd,J＝8.3,6.6, 3.9Hz,2H),0.91–0.86(m,2H)。
实施例31：2-环丙基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000942
以类似于实施例1的方式，使用8-氯-2-环丙基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶(中间体35)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼 烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)和XPhosPdG2预催化剂在微波反应器中于 110℃下保持30min来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F3N5的质量计算 值为357.1；m/z实测值为358.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 13.35(s,1H),9.03(d,J＝7.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.61(s,1H),7.46(d,J＝ 7.2Hz,1H),7.14(s,1H),2.56(s,3H),2.18–2.08(m,1H),1.04–0.99(m,2H), 0.90–0.86(m,2H)。
实施例32：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000951
以类似于实施例1的方式，使用8-氯-2-甲基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑 并[1,5-a]吡啶(中间体34)制备标题化合物。MS(ESI)：C15H9ClF3N5的质 量计算值为351.0；m/z实测值为352.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO- d6)δ13.85(s,1H),9.11(dd,J＝7.1,0.9Hz,1H),8.32(s,1H),7.84(d,J＝1.3Hz, 1H),7.62–7.45(m,2H),2.46(s,3H)。
实施例33：2-甲基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000952
以类似于实施例1的方式，使用8-氯-2-甲基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑 并[1,5-a]吡啶(中间体34)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷- 2-基)-1H-吲唑(中间体2)来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F3N5的质 量计算值为331.1；m/z实测值为332.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO- d6)δ13.34(s,1H),9.07(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H),8.23–8.07(m,1H),7.62(d,J ＝1.4Hz,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.15(s,1H),2.57(t,J＝0.8Hz,3H),2.44 (s,3H)。
实施例34：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-乙基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000961
以类似于实施例1的方式，使用8-氯-2-乙基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑 并[1,5-a]吡啶(中间体36)制备标题化合物。MS(ESI)：C16H11ClF3N5的质 量计算值为365.1；m/z实测值为366.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO- d6)δ13.84(s,1H),9.13(d,J＝7.1Hz,1H),8.31(s,1H),7.92–7.77(m,1H), 7.60–7.45(m,2H),2.82(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例35：2-乙基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000962
以类似于实施例1的方式，使用8-氯-2-乙基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑 并[1,5-a]吡啶(中间体36)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷- 2-基)-1H-吲唑(中间体2)来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F3N5的质 量计算值为345.1；m/z实测值为346.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO- d6)δ13.35(s,1H),9.09(d,J＝7.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.63(s,1H),7.49(d,J ＝7.2Hz,1H),7.16(s,1H),2.81(q,J＝7.6Hz,2H),2.57(s,3H),1.25(t,J＝ 7.6Hz,3H)。
实施例36：5-[2-乙基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-7-甲 基-二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041637480000971
以类似于实施例1的方式，使用8-氯-2-乙基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑 并[1,5-a]吡啶(中间体36)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷- 2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体5)来制备标题化合物。MS(ESI)： C18H15F3N4O的质量计算值为360.1；m/z实测值为361.2[M+H]+。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),9.12–8.90(m,1H),7.46(d,J＝7.2Hz, 1H),7.06(dd,J＝25.4,1.6Hz,2H),3.57(s,2H),2.82(q,J＝7.6Hz,2H),2.25(s,3H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例37：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-异丙基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000972
以类似于实施例1的方式，使用8-氯-2-异丙基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶(中间体37)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13ClF3N5的 质量计算值为379.1；m/z实测值为380.1[M+H]+。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ13.84(s,1H),9.14(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H),8.31(s,1H),7.84(d,J ＝1.3Hz,1H),7.62–7.47(m,2H),3.19–3.08(m,1H),1.29(d,J＝7.0Hz,6H)。
实施例38：2-异丙基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480000981
以类似于实施例1的方式，使用8-氯-2-异丙基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶(中间体37)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼 烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F3N5的 质量计算值为359.1；m/z实测值为360.1[M+H]+。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ13.35(s,1H),9.09(dd,J＝7.2,0.7Hz,1H),8.15(s,1H),7.63(d,J ＝1.4Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(s,1H),3.12(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H), 2.57(t,J＝0.8Hz,3H),1.28(d,J＝7.0Hz,6H)。
实施例39：5-[2-异丙基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-7-甲 基-二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041637480000982
以类似于实施例1的方式，使用8-氯-2-异丙基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶(中间体37)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼 烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体5)来制备标题化合物。MS(ESI)： C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),9.06(d,J＝7.2Hz,1H),7.45(d,J＝7.2Hz, 1H),7.12–6.97(m,2H),3.57(s,2H),3.19–3.10(m,1H),2.25(s,3H),1.30(d, J＝6.9Hz,6H)。
实施例40：2-异丙基-7-甲基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a] 吡啶。
Figure BDA0002041637480000991
以类似于实施例1的方式，使用8-溴-2-异丙基-7-甲基-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶(中间体32)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2- 基)-1H-吲唑(中间体2)和XPhosPdG2预催化剂在微波反应器中于160℃ 下保持1h来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H19N5的质量计算值为305.2； m/z实测值为306.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.12(s,1H),8.44 (d,J＝6.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.31(s,1H),6.93(d,J＝6.9Hz,1H),6.77(s, 1H),3.44–3.28(m,1H),2.23(s,3H),2.21(s,3H),1.50(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例41：7-氯-8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a] 吡啶。
Figure BDA0002041637480000992
以类似于实施例1的方式，使用7-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶(中间体20)制备标题化合物。MS(ESI)：C14H6Cl2F3N5的质量 计算值为371.0；m/z实测值为374.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ13.86(s,1H),9.18(d,J＝7.3Hz,1H),8.35(s,1H),8.00(d,J＝1.3Hz,1H), 7.71(d,J＝7.3Hz,1H),7.65(d,J＝1.4Hz,1H)。
实施例42：7-(4-氟苯基)-8-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑 并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480001001
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用8-氯-7-碘-2-(三氟甲基)- [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体19)，在步骤B中使用7-氟-5-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑来制备标题化合物。MS(ESI)： C20H10F5N5的质量计算值为415.1；m/z实测值为416.1[M+H]+。1H NMR (400MHz,MeOD)δ8.91(d,J＝7.1Hz,1H),8.09(d,J＝3.3Hz,1H),7.62(d,J＝ 1.2Hz,1H),7.46(d,J＝7.1Hz,1H),7.32–7.27(m,2H),7.07–7.00(m,3H)。
实施例43：7-(4-氟苯基)-8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑 并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480001002
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用8-氯-7-碘-2-(三氟甲基)- [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体19)于90℃下保持6h，在步骤B中使用 7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)和 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2在微波反应器中于130℃下保持30min来制备标题化合 物。MS(ESI)：C20H10ClF4N5的质量计算值为431.1；m/z实测值为432.0 [M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.72(s,1H),9.19(d,J＝7.1Hz, 1H),8.22(s,1H),7.75(d,J＝1.3Hz,1H),7.54(d,J＝7.1Hz,1H),7.34–7.29 (m,3H),7.16(t,J＝8.9Hz,2H)。
实施例44：7-(4-氟苯基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480001011
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用8-氯-7-碘-2-(三氟甲基)- [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体19)，在步骤B中使用Pd(dppf)Cl2- CH2Cl2在微波反应器中于190℃下保持1h来制备标题化合物。MS(ESI)： C21H13F4N5的质量计算值为411.1；m/z实测值为412.0[M+H]+。1H NMR (500MHz,MeOD)δ8.88(d,J＝7.1Hz,1H),8.00(s,1H),7.61(s,1H),7.45(d,J ＝7.1Hz,1H),7.30–7.24(m,2H),7.06(s,1H),6.99(t,J＝8.8Hz,2H),2.47(s,3H)。
实施例45：8-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-7-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑 并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480001012
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用8-氯-7-碘-2-(三氟甲基)- [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体19)在微波反应器中于100℃下保持1h， 在步骤B中使用3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑 (中间体4)来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H10F5N5的质量计算值为 415.1；m/z实测值为416.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.66(s, 1H),9.18(d,J＝7.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.54(d,J＝7.1Hz,1H),7.44(dd,J＝ 8.8,1.5Hz,1H),7.32–7.28(m,2H),7.26(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.15(t,J＝ 8.9Hz,2H)。
实施例46：2-(二氟甲基)-7-(4-氟苯基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480001021
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用8-氯-2-(二氟甲基)-7-碘- [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体23)在90℃下保持6h来制备标题化合物。 MS(ESI)：C21H14F3N5的质量计算值为393.1；m/z实测值为[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),9.10(d,J＝7.1Hz,1H),8.05(s,1H), 7.55(d,J＝0.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.1Hz,1H),7.38–7.18(m,3H),7.13(t,J＝ 8.9Hz,2H),7.00(s,1H),2.43(s,3H)。
实施例47：7-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480001022
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用8-氯-7-碘-2-(甲氧基甲基)- [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体24)来制备标题化合物。MS(ESI)： C22H18FN5O的质量计算值为387.1；m/z实测值为388.2[M+H]+。1H NMR (600MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),8.95(d,J＝7.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.52 (s,1H),7.28–7.24(m,3H),7.10(t,J＝8.9Hz,2H),6.99(s,1H),4.57(s,2H), 3.33(s,3H),2.42(s,3H)。
实施例48：2-环丙基-7-(4-氟苯基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480001031
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用8-氯-2-环丙基-7-碘-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吡啶(中间体26)在90℃下保持6h来制备标题化合物。MS (ESI)：C23H18FN5的质量计算值为383.2；m/z实测值为384.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),8.82(d,J＝7.0Hz,1H),8.01(s,1H), 7.49(s,1H),7.25–7.20(m,2H),7.15(d,J＝7.0Hz,1H),7.08(t,J＝8.9Hz,2H), 6.97(s,1H),2.41(s,3H),2.15–2.08(m,1H),1.04–0.98(m,2H),0.93–0.88 (m,2H)。
实施例49：7-异丙基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480001032
以类似于实施例4的方式，在步骤A中使用异丙基硼酸频哪醇酯和8- 氯-7-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体19)制备标题化合 物。MS(ESI)：C18H16F3N5的质量计算值为359.1；m/z实测值为360.1 [M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.80(s,1H),8.01(s,1H),7.89(d,J＝ 9.4Hz,1H),7.77(d,J＝9.4Hz,1H),7.57(dd,J＝1.4,0.7Hz,1H),7.09(t,J＝ 1.2Hz,1H),3.04–2.90(m,1H),2.52(s,3H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H),1.18(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例50：8-(1H-吲唑-5-基)-7-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480001041
以类似于实施例11的方式，使用8-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)-咪唑[1,2-a] 吡啶(中间体40)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑 来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H11F3N4的质量计算值为316.1；m/z实测 值为317.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H),8.52-8.48 (m,2H),8.14(d,J＝1.0Hz,1H),7.82–7.79(m,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H), 7.37(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.07(d,J＝7.0Hz,1H),2.23(s,3H)。
实施例51：7-氟-5-[7-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]二氢吲哚- 2-酮。
Figure BDA0002041637480001042
以类似于实施例11的方式，在130℃下使用8-溴-7-甲基-2-(三氟甲基) 咪唑[1,2-a]吡啶(中间体40)和7-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷- 2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体6)来制备标题化合物。将处理后的粗产物在 EtOAc/己烷(1:1)的混合物中研磨，过滤固体，并用EtOAc/己烷(1:1)洗涤。 MS(ESI)：C17H11F4N3O的质量计算值为349.1；m/z实测值为349.7[M+H]+。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.50-8.47(m,2H),7.20-7.15 (m,1H),7.13-7.10(m,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),3.64(s,2H),2.24(s,3H)。
实施例52：7-甲基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡 啶。
Figure BDA0002041637480001051
以类似于实施例11的方式，在140℃下使用8-溴-7-甲基-2-(三氟甲基) 咪唑[1,2-a]吡啶(中间体40)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼 烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F3N4的 质量计算值为330.1；m/z实测值为331.1[M+H]+。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ13.26(s,1H),8.51-8.48(m,2H),8.12(s,1H),7.60-7.58(m,1H), 7.13-7.11(m,1H),7.06(d,J＝7.0Hz,1H),2.57(s,3H),2.21(s,3H)。
实施例53：2-叔丁基-7-甲基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480001052
以类似于实施例11的方式，使用8-溴-2-(叔丁基)-7-甲基咪唑并[1,2-a] 吡啶(中间体41)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)- 1H-吲唑(中间体2)来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H22N4的质量计算 值为318.2；m/z实测值为319.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,Methanol-d4)δ 8.21(d,J＝6.9Hz,1H),8.08(s,1H),7.59-7.56(m,1H),7.54(s,1H),7.15- 7.13(m,1H),6.80(d,J＝6.9Hz,1H),2.63-2.61(m,3H),2.16(s,3H),1.30(s, 9H)。
实施例54：5-(2-叔丁基-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-甲基-二氢吲哚- 2-酮。
Figure BDA0002041637480001061
以类似于实施例11的方式，使用8-溴-2-(叔丁基)-7-甲基咪唑并[1,2-a] 吡啶(中间体41)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)二 氢吲哚-2-酮(中间体5)来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H23N3O的质量 计算值为333.2；m/z实测值为334.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d) δ10.51(s,1H),8.28(d,J＝6.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.07(s,1H),7.04-7.02(m, 1H),6.73(d,J＝6.9Hz,1H),3.53(s,2H),2.24(s,3H),2.15(s,3H),1.24(s,9H)。
实施例55：7-甲基-5-(7-甲基-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)二氢吲哚-2- 酮。
Figure BDA0002041637480001062
以类似于实施例11的方式，在140℃下使用8-溴-7-甲基-2-苯基咪唑 [1,2-a]吡啶(中间体42)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2- 基)二氢吲哚-2-酮(中间体5)来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H19N3O的 质量计算值为353.2；m/z实测值为354.2[M+H]+。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.38(d,J＝6.9Hz,1H),7.85-7.80(m,2H),7.40- 7.35(m,2H),7.29-7.24(m,1H),7.13(s,1H),7.08(s,1H),6.84(d,J＝6.9Hz, 1H),3.57(s,2H),2.27(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例56：7-甲基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480001071
以类似于实施例11的方式，在140℃下使用8-溴-7-甲基-2-苯基咪唑 [1,2-a]吡啶(中间体42)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2- 基)-1H-吲唑(中间体2)来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H18N4的质量计 算值为338.2；m/z实测值为339.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 13.23(s,1H),8.42(d,J＝6.9Hz,1H),8.35(s,1H),8.12(s,1H),7.82-7.78(m, 2H),7.65-7.62(m,1H),7.38-7.33(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.22-7.19(m,1H),6.88(d,J＝6.9Hz,1H),2.59(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例57：2-环丙基-7-甲基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480001072
以类似于实施例11的方式，在140℃下使用8-溴-2-环丙基-7-甲基咪唑 并[1,2-a]吡啶(中间体43)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷- 2-基)-1H-吲唑(中间体2)来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18N4的质量 计算值为302.2；m/z实测值为303.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ13.20(s,1H),8.28(d,J＝6.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.60(s,1H),7.55-7.52(m, 1H),7.12-7.09(m,1H),6.77(d,J＝6.9Hz,1H),2.55(s,3H),2.14(s,3H),1.92 -1.85(m,1H),0.83-0.78(m,2H),0.64-0.60(m,2H)。
实施例58：5-[7-甲氧基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]-7-甲基-二氢 吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041637480001081
以类似于实施例11的方式，在130℃下使用8-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲 基)咪唑[1,2-a]吡啶(中间体44)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊 硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体5)来制备标题化合物。MS(ESI)： C18H14F3N3O2的质量计算值为361.1；m/z实测值为362.01[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.55(d,J＝7.7Hz,1H),8.35-8.32(m,1H),7.32(d, J＝7.6Hz,1H),7.24-7.21(m,1H),7.21-7.18(m,1H),3.94(s,3H),3.59(s,2H),2.31(s,1H)。
实施例59：7-甲氧基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡 啶。
Figure BDA0002041637480001082
以类似于实施例11的方式，在130℃下使用8-碘-7-甲氧基-2-(三氟甲 基)咪唑[1,2-a]吡啶(中间体44)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊 硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)来制备标题化合物。MS(ESI)： C17H13F3N4O的质量计算值为346.1；m/z实测值为347.1[M+H]+。1H NMR (400MHz，甲醇-d4)δ8.60(d,J＝7.6Hz,1H),8.40-8.36(m,1H),8.10(s,1H), 7.78-7.75(m,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),3.95(s,3H), 2.61(s,3H)。
实施例60：7-氯-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480001091
以类似于实施例11的方式，在130℃下使用中间体45和7-甲基-5- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)，并使用Pd (PPh3)4作为催化剂来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H10ClF3N4的质量计算 值为350.1；m/z实测值为350.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 13.32(s,1H),8.64-8.60(m,2H),8.15(s,1H),7.71(s,1H),7.30(d,J＝7.3Hz, 1H),7.20(s,1H),2.58(s,3H)。
实施例61：5-(2,7-双(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1H-吲唑。
Figure BDA0002041637480001092
以类似于实施例11的方式，使用8-氯-2,7-双(三氟甲基)-咪唑[1,2-a]吡 啶(中间体47)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑来 制备标题化合物。采用微波辐射(190℃下保持60分钟)。Pd(dppf)Cl2- DCM用作催化剂。MS(ESI)：C16H8F6N4的质量计算值为370.1；m/z实测 值为371.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.67(d,J＝7.3Hz,1H), 8.50(s,1H),8.12(s,1H),7.84(s,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.37(d,J＝7.3Hz,1H)。
实施例62：5-(2,7-双(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-甲基-1H-吲唑。
Figure BDA0002041637480001101
以类似于实施例11的方式，使用8-氯-2,7-双(三氟甲基)-咪唑[1,2-a]吡 啶(中间体47)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H- 吲唑(中间体2)来制备标题化合物。采用微波辐射(150℃下保持45分 钟)。MS(ESI)：C17H10F6N4的质量计算值为384.1；m/z实测值为385.2 [M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),8.80(d,J＝7.4Hz, 1H),8.78(s,1H),8.14(s,1H),7.61(s,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(s,1H),2.57(s,3H)。
实施例63：8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,7-双(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480001102
以类似于实施例13的方式，使用8-溴-2,7-双(三氟甲基)-咪唑[1,2-c]嘧 啶(中间体48)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H- 吲唑(中间体2)来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H9F6N5的质量计算值 为385.1；m/z实测值为386.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)d9.44(s, 1H),8.60(s,1H),8.13(s,1H),7.72(s,1H),7.25(s,1H),2.64(s,3H)。
实施例64：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-乙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480001111
以类似于实施例13的方式，使用8-溴-2-乙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2- c]嘧啶(中间体50)制备标题化合物。MS(ESI)：C16H11ClF3N5的质量计算 值为365.1；m/z实测值为366.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 13.82(s,1H),9.50(s,1H),8.31(s,1H),8.05(s,1H),7.83(s,1H),7.54(s,1H), 2.70(q,J＝7.5Hz,2H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例65：2-乙基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧 啶。
Figure BDA0002041637480001112
以类似于实施例13的方式，使用8-溴-2-乙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2- c]嘧啶(中间体50)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)- 1H-吲唑(中间体2)来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F3N5的质量计 算值为345.1；m/z实测值为346.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 13.31(s,1H),9.46(s,1H),8.14(d,J＝1.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.62(s,1H), 7.15(s,1H),2.69(q,J＝7.9Hz,2H),2.57(s,3H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例66：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-异丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧 啶。
Figure BDA0002041637480001121
以类似于实施例13的方式，使用8-溴-2-异丙基-7-(三氟甲基)咪唑并 [1,2-c]嘧啶(中间体51)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13ClF3N5的质量 计算值为379.1；m/z实测值为380.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ13.82(s,1H),9.48(s,1H),8.31(s,1H),8.04(s,1H),7.84(d,J＝1.1Hz,1H), 7.54(d,J＝0.9Hz,1H),3.05–2.93(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例67：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧 啶。
Figure BDA0002041637480001122
以类似于实施例13的方式，使用8-溴-2-环丙基-7-(三氟甲基)咪唑并 [1,2-c]嘧啶(中间体49)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H11ClF3N5的质量 计算值为377.1；m/z实测值为378.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ13.80(s,1H),9.44(s,1H),8.30(s,1H),8.03(s,1H),7.82(d,J＝1.3Hz,1H), 7.52(s,1H),2.09–2.02(m,1H),0.95–0.89(m,2H),0.75–0.70(m,2H)。
实施例68：2-环丙基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧 啶。
Figure BDA0002041637480001123
以类似于实施例13的方式，使用8-溴-2-环丙基-7-(三氟甲基)咪唑并 [1,2-c]嘧啶(中间体49)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2- 基)-1H-吲唑(中间体2)来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F3N5的质量 计算值为357.1；m/z实测值为358.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ13.28(s,1H),9.41(s,1H),8.16–8.12(m,1H),8.02(s,1H),7.61(s,1H),7.14 (s,1H),2.57(s,3H),2.09–2.00(m,1H),0.96–0.88(m,2H),0.75–0.68(m, 2H)。
实施例69：7-氯-5-[2-环丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基]二氢吲 哚-2-酮。
Figure BDA0002041637480001131
以类似于实施例13的方式，使用8-溴-2-环丙基-7-(三氟甲基)咪唑并 [1,2-c]嘧啶(中间体49)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 二氢吲哚-2-酮(中间体7)来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H12ClF3N4O 的质量计算值为392.1；m/z实测值为393.0[M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.41(s,1H),8.01(s,1H),7.27(dd,J＝34.4,1.6Hz, 2H),3.70(s,2H),2.07(tt,J＝8.3,4.9Hz,1H),0.95(ddd,J＝8.3,6.4,3.9Hz,2H), 0.81–0.64(m,2H)。
实施例70：5-[2-环丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基]-7-氟-二氢吲 哚-2-酮。
Figure BDA0002041637480001141
以类似于实施例13的方式，使用8-溴-2-环丙基-7-(三氟甲基)咪唑并 [1,2-c]嘧啶(中间体49)和7-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 二氢吲哚-2-酮(中间体6)来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H12F4N4O的 质量计算值为376.1；m/z实测值为377.1[M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.69(d,J＝2.5Hz,1H),9.43(s,1H),8.03(s,1H),6.88–6.72(m, 2H),3.66(s,2H),2.12–2.04(m,1H),0.97–0.92(m,2H),0.78–0.73(m,2H)。
实施例71：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-异丙基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧 啶。
Figure BDA0002041637480001142
以类似于实施例13的方式，使用8-溴-7-异丙基-2-(三氟甲基)咪唑并 [1,2-c]嘧啶(中间体52)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13ClF3N5的质量 计算值为379.1；m/z实测值为380.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ13.81(s,1H),9.47(s,1H),8.62(d,J＝1.1Hz,1H),8.30(s,1H),7.82(d,J＝ 1.3Hz,1H),7.50(d,J＝1.3Hz,1H),3.04–2.94(m,1H),1.18(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例72：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-7-异丙基-咪唑并[1,2-c]嘧 啶。
Figure BDA0002041637480001151
以类似于实施例13的方式，使用8-溴-2-(二氟甲基)-7-异丙基咪唑并 [1,2-c]嘧啶(中间体53)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14ClF2N5的质量 计算值为361.1；m/z实测值为362.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ13.79(s,1H),9.46(s,1H),8.33(t,J＝1.9Hz,1H),8.29(s,1H),7.80(d,J＝ 1.3Hz,1H),7.49(d,J＝1.3Hz,1H),7.12(t,J(H-F)＝54.5Hz,1H),3.04–2.95(m, 1H),1.18(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例73：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-乙基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480001152
以类似于实施例13的方式，使用8-溴-7-乙基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2- c]嘧啶(中间体54)制备标题化合物。MS(ESI)：C16H11ClF3N5的质量计算 值为365.1；m/z实测值为366.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.80(s,1H),9.44(s,1H),8.69–8.59(m,1H),8.30(d,J＝1.3Hz,1H),7.85(d, J＝1.3Hz,1H),7.62–7.46(m,1H),2.69–2.59(m,2H),1.18(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例74：7-乙基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧 啶。
Figure BDA0002041637480001161
以类似于实施例13的方式，使用8-溴-7-乙基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2- c]嘧啶(中间体54)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)- 1H-吲唑(中间体2)来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F3N5的质量计 算值为345.1；m/z实测值为346.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.32(s,1H),9.41(s,1H),8.60(q,J＝1.1Hz,1H),8.22–8.07(m,1H),7.64(t, J＝1.0Hz,1H),7.15(t,J＝1.3Hz,1H),2.63–2.57(m,5H),1.17(t,J＝7.5Hz, 3H)。
实施例75：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-7-乙基-咪唑并[1,2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480001162
以类似于实施例13的方式，使用8-溴-2-(二氟甲基)-7-乙基咪唑并[1,2- c]嘧啶(中间体55)制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12ClF2N5的质量计算 值为347.1；m/z实测值为348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.78(s,1H),9.43(s,1H),8.34(t,J＝2.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.83(d,J＝ 1.3Hz,1H),7.52(d,J＝1.4Hz,1H),7.27–6.96(m,1H),2.61(q,J＝7.5Hz,2H), 1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例76：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480001171
以类似于实施例13的方式，使用8-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2- c]嘧啶(中间体56)制备标题化合物。MS(ESI)：C15H9ClF3N5的质量计算 值为351.0；m/z实测值为352.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.84(s,1H),9.39(s,1H),8.71–8.51(m,1H),8.30(s,1H),8.03–7.80(m,1H), 7.57(d,J＝1.3Hz,1H),2.38(s,3H)。
实施例77：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-环丙基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧 啶。
Figure BDA0002041637480001172
以类似于实施例13的方式，使用8-溴-7-环丙基-2-(三氟甲基)咪唑并 [1,2-c]嘧啶(中间体57)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H11ClF3N5的质量 计算值为377.7；m/z实测值为378.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ13.77(s,1H),9.33(s,1H),8.56(d,J＝1.1Hz,1H),8.31(s,1H),7.93(d,J＝ 1.3Hz,1H),7.59(d,J＝1.3Hz,1H),2.03–1.88(m,1H),1.11–1.04(m,2H), 0.95–0.88(m,2H)。
实施例78：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-环丙基-2-(二氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧 啶。
Figure BDA0002041637480001181
以类似于实施例13的方式，使用8-溴-7-环丙基-2-(二氟甲基)咪唑并 [1,2-c]嘧啶(中间体58)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H12ClF2N5的质量 计算值为359.7；m/z实测值为360.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ13.76(s,1H),9.32(s,1H),8.30(s,1H),8.28(t,J＝2.0Hz,1H),7.92(d,J＝ 1.2Hz,1H),7.58(d,J＝1.3Hz,1H),7.10(t,J(H-F)＝54.5Hz,1H),1.98–1.91(m, 1H),1.08–1.03(m,2H),0.93–0.88(m,2H)。
实施例79：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-环丙基-5-甲基-2-三氟甲基)咪唑并[1,2- c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480001182
以类似于实施例13的方式，使用8-溴-7-环丙基-5-甲基-2-(三氟甲基) 咪唑并[1,2-c]嘧啶(中间体59)制备标题化合物。MS(ESI)：C18H13ClF3N5的质量计算值为391.1；m/z实测值为392.1[M+H]+。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ13.78(s,1H),8.61(q,J＝1.3Hz,1H),8.31–8.29(m,1H),7.89(t, J＝1.5Hz,1H),7.55(t,J＝1.5Hz,1H),2.81(d,J＝1.5Hz,3H),1.96–1.90(m, 1H),1.08–1.04(m,2H),0.91–0.87(m,2H)。
实施例80：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-环丙基-2-(二氟甲基)-5-甲基-咪唑并[1, 2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480001191
以类似于实施例13的方式，使用8-溴-7-环丙基-2-(二氟甲基)-5-甲基 咪唑并[1,2-c]嘧啶(中间体60)制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14ClF2N5的质量计算值为373.1；m/z实测值为374.1[M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.75(s,1H),8.30–8.28(m,2H),7.90(d,J＝1.3Hz,1H),7.56(d, J＝1.3Hz,1H),7.11(t,J(H-F)＝54.6Hz,1H),2.80(s,3H),1.98–1.91(m,1H), 1.09–1.04(m,2H),0.91–0.86(m,2H)。
实施例81：3-氯-8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2- c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480001192
以类似于实施例13的方式，使用8-溴-3-氯-2-环丙基-7-(三氟甲基)咪 唑并[1,2-c]嘧啶(中间体61)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H10Cl2F3N5的 质量计算值为411.0；m/z实测值为411.9[M+H]+。1H NMR(600MHz, DMSO-d6)d13.84(s,1H),9.53(s,1H),8.31(s,1H),7.81(d,J＝1.3Hz,1H), 7.48(s,1H),2.11–2.03(m,1H),1.20–1.15(m,2H),0.93–0.89(m,2H)。
实施例82：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-3-氟-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2- c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480001201
以类似于实施例13的方式，使用8-溴-2-环丙基-3-氟-7-(三氟甲基)咪 唑并[1,2-c]嘧啶(中间体62)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H10ClF4N5的 质量计算值为395.1；m/z实测值为396.0[M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.86(s,1H),9.57(s,1H),8.32(s,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H), 7.51(d,J＝1.3Hz,1H),2.12–2.03(m,1H),1.17–1.10(m,2H),0.88–0.81(m, 2H)。
实施例83：7-环丙基-2-(二氟甲基)-5-甲基-8-(7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)咪 唑并[1,2-c]嘧啶。
Figure BDA0002041637480001202
可以类似于实施例1的方式，通过使用8-溴-7-环丙基-5-甲基-2-(三氟 甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(中间体59)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼 烷-2-基)-7-(三氟甲基)-1H-吲唑(其可以类似于7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)的方式制备)来制备标题化合物。
实施例84：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-(二氟甲基)-2-乙基-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡啶。
Figure BDA0002041637480001211
可以类似于实施例1的方式，通过使用7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)和8-氯-7-(二氟甲基)-2-乙基-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吡啶(其可以类似于8-氯-7-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶(中间体38)的方式制备)来制备标题化合物。
实施例85：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-7-(二氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]吡啶。
Figure BDA0002041637480001212
可以类似于实施例1的方式，通过使用7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)和8-氯-2-环丙基-7-(二氟甲基)- [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(其可以类似于8-氯-7-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)- [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体38)的方式制备)来制备标题化合物。
实施例86：5-(2,7-双(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-氯二氢吲哚-2- 酮。
Figure BDA0002041637480001213
以类似于实施例11的方式，通过使用7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体7)和8-氯-2,7-双(三氟甲基)-咪唑 [1,2-a]吡啶(中间体47)来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H8ClF6N3O的 质量计算值为419.0；m/z实测值为420.0[M+H]+。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.80(d,J＝7.2Hz,1H),8.78(s,1H),7.43(d,J＝ 7.3Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),7.25-7.21(m,1H),3.70(s,2H)。
实施例87：5-(2,7-双(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-甲基二氢吲哚-2- 酮。
Figure BDA0002041637480001221
以类似于实施例11的方式，通过使用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体5)和8-氯-2,7-双(三氟甲基)-咪 唑[1,2-a]吡啶(中间体47)来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H11F6N3O的 质量计算值为399.1；m/z实测值为400.1[M+H]+。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.78-8.74(m,2H),7.40(d,J＝7.3Hz,1H),7.08-7.05 (m,1H),7.02-7.00(m,1H),3.56(s,2H),2.25(s,3H)。
实施例88：5-(2,7-双(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-氯-1H-吲唑。
Figure BDA0002041637480001222
以类似于实施例11的方式，通过使用7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)和8-氯-2,7-双(三氟甲基)-咪唑[1,2-a] 吡啶(中间体47)来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H7ClF6N4的质量计算 值为404.0；m/z实测值为405.0[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.84(brs,1H),8.84(d,J＝7.2Hz,1H),8.80(s,1H),8.31(s,1H),7.86–7.79 (m,1H),7.56–7.51(m,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H)。
实施例89：8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-异丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡 啶。
Figure BDA0002041637480001231
以类似于实施例11的方式，通过使用7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)和8-氯-2-异丙基-7-(三氟甲基)咪唑 并[1,2-a]吡啶(中间体66)来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14ClF3N4的 质量计算值为378.1；m/z实测值为379.1[M+H]+。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ13.76(s,1H),8.69(d,J＝7.3Hz,1H),8.27(d,J＝1.5Hz,1H),7.99 (s,1H),7.78–7.76(m,1H),7.49–7.45(m,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),3.00– 2.89(m,1H),1.20(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例90：2-异丙基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡 啶。
Figure BDA0002041637480001232
以类似于实施例11的方式，通过使用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)和8-氯-2-异丙基-7-(三氟甲基)咪 唑并[1,2-a]吡啶(中间体66)来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H7ClF6N4的质量计算值为404.0；m/z实测值为405.0[M+H]+。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ13.27(brs,1H),8.65(d,J＝7.2Hz,1H),8.12(d,J＝1.2Hz,1H), 7.97-7.94(m,1H),7.58-7.55(m,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.12-7.09(m,1H), 2.97-2.87(m,1H),2.56(s,3H),1.20(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例91：2-环丙基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡 啶。
Figure BDA0002041637480001241
以类似于实施例11的方式，通过使用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)和8-氯-2-环丙基-7-(三氟甲基)咪 唑并[1,2-a]吡啶(中间体67)来制备标题化合物。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ13.27(brs,1H),8.65(d,J＝7.2Hz,1H),8.12(d,J＝1.2Hz,1H), 7.97-7.94(m,1H),7.58-7.55(m,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.12-7.09(m,1H), 2.97-2.87(m,1H),2.56(s,3H),1.20(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例92：2-乙基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡 啶。
Figure BDA0002041637480001242
以类似于实施例11的方式，通过使用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)和8-氯-2-乙基-7-(三氟甲基)咪唑 并[1,2-a]吡啶(中间体65)来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO- d6)δ13.27(s,1H),8.66(d,J＝7.1Hz,1H),8.13-8.10(m,1H),7.96(s,1H),7.57- 7.54(m,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.12-7.08(m,1H),2.64(q,J＝7.5Hz,2H), 2.56(s,3H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例93：2-(二氟甲基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2- a]吡啶。
Figure BDA0002041637480001251
以类似于实施例11的方式，通过使用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)和8-氯-2-二氟甲基-7-(三氟甲基) 咪唑并[1,2-a]吡啶(中间体63)来制备标题化合物。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.32(s,1H),8.80(d,J＝7.2Hz,1H),8.56-8.45(m,1H),8.18-8.08 (m,1H),7.66-7.54(m,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.15-7.09(m,1H),7.12(t,J ＝54.4Hz,1H),2.56(s,3H)。
实施例94：2-甲基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡 啶。
Figure BDA0002041637480001252
以类似于实施例11的方式，通过使用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)和8-氯-2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑 并[1,2-a]吡啶(中间体64)来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO- d6)δ13.27(s,1H),8.65(d,J＝7.1Hz,1H),8.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.95-7.92(m, 1H),7.57-7.53(m,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.11-7.08(m,1H),2.56(s,3H), 2.27(s,3H)。
生物测定
钙通量测定
该测定用于测试化合物抑制TARPγ8依赖性AMPA受体活性的能力。 AMPA受体是由谷氨酸活化的非选择性阳离子通道。促离子型谷氨酸受体 通常过快脱敏，因此在FLIPR测定中不能检测到钙通量(Strange等人(2006). “Functional characterisation ofhomomeric ionotropic glutamate receptors GluR1-GluR6 in a fluorescence-basedhigh throughput screening assay.”Comb Chem High Throughput Screen 9(2):147-158)。但是，这种脱敏是不完全的， 并且在谷氨酸的持续存在下仍保留大量稳态电流(Cho等人(2007).“Two families of TARP isoforms that have distinct effects on thekinetic properties of AMPA receptors and synaptic currents.”Neuron 55(6):890-904)。
体外测定用于确定测试化合物作为由GluA1o-γ8形成的通道的谷氨酸 响应抑制剂的效力。为了确保表达通道中的GluA1o和γ8亚单元的1:1化学 计量比，使用GRIA1o和CACNG8的cDNA融合。根据Shi等人(2009) “The stoichiometry of AMPA receptors andTARPs varies by neuronal cell type.”Neuron62(5):633-640，将GRIA1o的cDNA的C末端融合至γ8的 cDNA的N末端。连接序列为QQQQQQQQQQEFAT。与该构建体表达的 通道似乎与通过GRIA1o与过量CACNG8共表达形成的通道具有相似的特 性(Shi等人2009)。产生了具有遗传霉素选择标记的稳定表达该构建体的 HEK293细胞中的克隆细胞系，用于该测定。
表达GRIA1o-CACNG8融合构建体的细胞在96孔或384孔微量滴定板 中以单层生长。使用Biotek135洗板机，用测定缓冲液(135mM NaCl， 4mM KCl，3mM CaCl2，1mM MgCl2，5mM葡萄糖，10mM HEPES，pH 7.4，300mOs)洗涤这些细胞。然后将细胞装载上钙敏感性染料(Calcium- 5或Calcium-6，MolecularDevices)和一定浓度范围内的测试化合物。使用Molecular Devices FLIPR Tetra监测加入15μm谷氨酸后的钙通量。
将每个孔中的荧光标准化成阴性对照孔和阳性对照孔的荧光。阴性对 照孔未加入化合物，并且阳性对照孔已与10μM CP465022(非亚型选择性 AMPA受体拮抗剂)温育(Lazzaro等人(2002).“Functional characterization of CP-465,022,a selective,noncompetitive AMPA receptor antagonist.” Neuropharmacology42(2):143-153)。将对谷氨酸的响应作为测试化合物浓 度的函数拟合为四参数逻辑函数。对应于中点的拟合参数被认为是化合物 的抑制效力。下表4中的数据示出了本文所述化合物所观察到的效力。 pIC50是指以摩尔表示的IC50的负对数。
使用类似的方案，同样测试化合物抑制TARPγ2依赖性AMPA受体活 性的能力。经测试具有TARPγ2AMPA受体活性的化合物的pIC50值小于6。
表4.
Figure BDA0002041637480001271
Figure BDA0002041637480001281
Figure BDA0002041637480001291
Figure BDA0002041637480001301
Figure BDA0002041637480001311
电生理测定
使用关于急性分离小鼠海马神经元的全细胞电生理学对选定化合物对 含内源性γ8的AMPA受体电流的影响进行评估。选择海马用于该测定，因 为CACNG8(由该基因编码的蛋白为I型跨膜AMPA受体调节蛋白，即 TARP)优先富含在该大脑区域中(Tomita等人(2003).“Functional studies and distribution define a family of transmembraneAMPA receptor regulatory proteins.”JCellBiol161(4):805-816.2003)。
根据Brewer(Brewer,G.J.(1997)“Isolation and culture of adult rathippocampal neurons.”Journal of Neuroscience Methods71(2):143-155)所述 的方案，在产后4-12周时从C57black6小鼠中解剖出海马。以下是该过程 的概要。用CO2使小鼠窒息，然后杀死。快速取下大脑，然后放入冰冷 HABG培养液中。HABG培养液的配方是：补充有2％B27和0.5mM谷氨 酰胺的HibernateA(所有试剂购自LifeTechnologies)。从大脑中显微切割 出海马，然后用不含钙的HABG洗涤(无钙Hibernate A，BrainBits；2％ B27，LifeTechnologies；0.5mM谷氨酰胺，Life Technologies)。
然后将海马转移至不含钙的HABG中，补充2mg/mL木瓜蛋白酶 (WorthingtonBiochemical)。于30℃下将它们在辊上温育40min，然后用热 磨光的玻璃移液管轻轻研磨。收集包含解离神经元的上清液，然后在200g 下离心200分钟。收集细胞团块，然后重新悬浮于8mLHABG中。对活细 胞计数，然后接种到24孔板中2mL HABG中的12mm盖玻片上，密度为50-100个细胞/盖玻片。将这些细胞保持在rt下直至使用。
使用1.5mm直径玻璃毛细管(World Precision InstrumentsTW150-4)进行 全细胞电生理学研究，用SutterP-97微量吸液管拉伸仪将该毛细管拉至极 细尖端。细胞内缓冲液为90mM KF、30mM KCl、10mM HEPES和5mM EGTA，pH 7.4，290mOs。细胞外缓冲液为135mMNaCl、4mM KCl、 2mM CaCl2、1mM MgCl2、5mM葡萄糖、10mM HEPES，pH 7.4，300mOs。 使用这些溶液微量吸液管的开口尖端的阻力为2-4MΩ。使用这些解决方案。 使用Axon Axopatch200B放大器，在电压钳模式下进行神经元细胞体的全 细胞记录。使用5kHz低通滤波器，保持细胞内部在-60mV下来测量全细胞 电流。使用电磁控制的溶液切换装置(WarnerInstruments，PF-77B)，通 过7mm正方形玻璃筒连续地灌注细胞。在暴露于测试化合物之前和之后， 测量响应于每5秒500ms暴露于10mM谷氨酸的峰值电流。
为了进行分析，将在测试化合物存在下5条迹线的平均峰值电流除以 在添加测试化合物之前5条迹线的平均峰值电流。为了确保受体的接近饱 和占用，在钙通量测定中，以高于其估计效力至少十倍的浓度测试化合物。
本文提到的所有专利、专利申请、出版物及报告均全文以引用方式并 入。
本文设想了上文针对各种变量所述基团的任何组合。在整个说明书中， 它们的基团和取代基由本领域的技术人员选择以提供稳定的部分和化合物。
虽然前述说明书教导了本发明的原理，并且为了举例说明的目的已描 述了本发明的具体实施方案，并且为了举例说明的目的已提供了示例，但 应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可作出各种修改，只要 这些修改形式在以下权利要求书及其等效方案的范围内。

Claims (31)

1.一种式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中
X为N或CH；
Y选自由以下项构成的组：N、CH、CF和CCl；
R1为H或CH3；
R2选自由以下项构成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OCH3、C3-8环烷基和苯基；
R3选自由以下项构成的组：H、卤素、CH3和CF3；
R4选自由以下项构成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、CN、C3-8环烷基、氮杂环丁烷基、被F取代的氮杂环丁烷基和被F取代的苯基；并且
Figure DEST_PATH_IMAGE002
选自由以下项构成的组：-CH=N-、-CF=N-、-CH2-C(=O)-和-S-C(=O)-。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为N。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X为CH。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为N。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为CH、CF或Cl。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为CH。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为H。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为CH3。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OCH3、环丙基、环丁基、环戊基或苯基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CF2H、CF3。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为CF3。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为H、F、Cl或CH3。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、Cl、CN、OCH3、被F取代的苯基、环丙基、环戊基、氮杂环丁烷基或被F取代的氮杂环丁烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为CF3。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中
Figure DEST_PATH_IMAGE003
为-CH=N-。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中
Figure DEST_PATH_IMAGE004
为CH2-C(=O)-。
17.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(1A)的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
其中
R1为H；
R2选自由以下项构成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OCH3和C3-8环烷基；
R4选自由以下项构成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、CN、C3-8环烷基、氮杂环丁烷基、被F取代的氮杂环丁烷基和被F取代的苯基；并且
R5选自由以下项构成的组：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
18.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(1B)的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
其中
R1为H；
R2选自由以下项构成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OCH3、C3-8环烷基和苯基；
R4选自由以下项构成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、CN、C3-8环烷基、氮杂环丁烷基、被F取代的氮杂环丁烷基和被F取代的苯基；并且
R5选自由以下项构成的组：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
19.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(1C)的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
其中
Y选自由以下项构成的组：CH、CF和CCl；
R1为H或CH3；
R2选自由以下项构成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OCH3、C3-8环烷基和苯基；
R4选自由以下项构成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、CN、C3-8环烷基、氮杂环丁烷基、被F取代的氮杂环丁烷基和被F取代的苯基；并且
R5选自由以下项构成的组：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
20.一种化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下项构成的组：
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
7-氯-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-(2,7-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；
2-环丁基-7-(4-氟苯基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-(7-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；
7-环戊基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
7-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-环戊基-7-(4-氟苯基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；
7-甲基-5-[7-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]二氢吲哚-2-酮；
5-(7-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1H-吲唑；
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,7-双(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶；
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶；
2-(二氟甲基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶；
8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
7-氯-5-(2-(二氟甲基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)二氢吲哚-2-酮；
7-甲基-5-(2-(二氟甲基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)二氢吲哚-2-酮；
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,7-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,7-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5-(2,7-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-7-氯二氢吲哚-2-酮；
5-(2,7-双(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮；
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
7-氯-5-(7-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)二氢吲哚-2-酮；
7-甲基-5-(7-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)二氢吲哚-2-酮；
7-甲基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
7-乙基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
7-甲氧基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-环丙基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-甲基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-乙基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-乙基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5-[2-乙基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-异丙基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-异丙基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5-[2-异丙基-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
2-异丙基-7-甲基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
7-氯-8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
7-(4-氟苯基)-8-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
7-(4-氟苯基)-8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
7-(4-氟苯基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-7-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(二氟甲基)-7-(4-氟苯基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
7-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-环丙基-7-(4-氟苯基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
7-异丙基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-(1H-吲唑-5-基)-7-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
7-氟-5-[7-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]二氢吲哚-2-酮；
7-甲基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
2-叔丁基-7-甲基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-(2-叔丁基-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
7-甲基-5-(7-甲基-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]二氢吲哚-2-酮；
7-甲基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶；
2-环丙基-7-甲基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-[7-甲氧基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
7-甲氧基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
7-氯-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-(2,7-双(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1H-吲唑；
5-(2,7-双(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-甲基-1H-吲唑；
8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,7-双(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶；
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-乙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶；
2-乙基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶；
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-异丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶；
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶；
2-环丙基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶；
7-氯-5-[2-环丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基]二氢吲哚-2-酮；
5-[2-环丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基]-7-氟-二氢吲哚-2-酮；
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-异丙基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶；
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-7-异丙基-咪唑并[1,2-c]嘧啶；
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-乙基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶；
7-乙基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶；
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-7-乙基-咪唑并[1,2-c]嘧啶；
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶；
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-环丙基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶；
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-环丙基-2-(二氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶；
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-环丙基-5-甲基-2-三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶；
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-环丙基-2-(二氟甲基)-5-甲基-咪唑并[1,2-c]嘧啶；
3-氯-8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶；以及
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-3-氟-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶；
5-(2,7-双(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-氯二氢吲哚-2-酮；
5-(2,7-双(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮；
5-(2,7-双(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-氯-1H-吲唑；
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-异丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
2-异丙基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
2-环丙基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
2-乙基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
2-(二氟甲基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶；以及
2-甲基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。
21.一种化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下项构成的组：
7-环丙基-2-(二氟甲基)-5-甲基-8-(7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶；
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-(二氟甲基)-2-乙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；以及
8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-7-(二氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
22.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(A)有效量的至少一种式(I)的化合物以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
其中
X为N或CH；
Y选自由以下项构成的组：N、CH、CF或CCl；
R1为H或CH3；
R2选自由以下项构成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OCH3、C3-8环烷基和苯基；
R3选自由以下项构成的组：H、卤素、CH3和CF3；
R4选自由以下项构成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、CN、C3-8环烷基、氮杂环丁烷基、被F取代的氮杂环丁烷基和被F取代的苯基；并且
Figure DEST_PATH_IMAGE012
选自由以下项构成的组：-CH=N-、-CF=N-、-CH2-C(=O)-和-S-C(=O)-；以及
(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种根据权利要求21所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
24.有效量的至少一种式(I)的化合物或式(I)的化合物的药学上可接受的盐在制备用于治疗患有或被诊断为患有由AMPA受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受治疗者的药物中的用途：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
其中
X为N或CH；
Y选自由以下项构成的组：N、CH、CF和CCl；
R1为H或CH3；
R2选自由以下项构成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OCH3、C3-8环烷基和苯基；
R3选自由以下项构成的组：H、卤素、CH3和CF3；
R4选自由以下项构成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、CN、C3-8环烷基、氮杂环丁烷基、被F取代的氮杂环丁烷基和被F取代的苯基；并且
Figure DEST_PATH_IMAGE014
选自由以下项构成的组：-CH=N-、-CF=N-、-CH2-C(=O)-和-S-C(=O)-。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述AMPA受体介导的疾病、障碍或医学病症选自大脑局部缺血、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症ALS、亨廷顿氏舞蹈病、AIDS神经功能紊乱、癫痫症、精神病、运动性失调、疼痛、痉挛以及由食物中的毒素引起的神经功能紊乱。
26.根据权利要求24所述的用途，其中所述AMPA受体介导的疾病、障碍或医学病症选自神经退行性疾病以及精神疾病。
27.根据权利要求24所述的用途，其中所述AMPA受体介导的疾病、障碍或医学病症选自慢性痛、偏头痛、癌痛、糖尿病性神经病变以及脑炎。
28.根据权利要求24所述的用途，其中所述AMPA受体介导的疾病、障碍或医学病症选自急性播散性脑脊髓炎、急性脱髓鞘性多发性神经病变、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变、多发性硬化症、马毕二氏病、脑桥中央髓鞘溶解症、德维克氏综合征、巴洛病、HIV脊髓病变或HTLV脊髓病变、进行性多灶性白质脑病、继发性脱髓鞘性疾病、精神分裂症、有前驱症状的精神分裂症、抑郁症、焦虑障碍以及双相障碍。
29.根据权利要求24所述的用途，其中所述AMPA受体介导的疾病、障碍或医学病症选自格林巴利综合征、CNS红斑狼疮、结节性多动脉炎、舍格伦综合征、肉样瘤病、离体脑血管炎、认知障碍以及焦虑抑郁症。
30.根据权利要求24所述的用途，其中所述AMPA受体介导的疾病、障碍或病症为抑郁症、创伤后应激障碍、癫痫症、精神分裂症或有前驱症状的精神分裂症。
31.根据权利要求24所述的用途，其中所述AMPA受体介导的疾病、障碍或病症为认知障碍。
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