CN1191232C - 氨甲基羧酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有通式(I)的氨甲基羧酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中，Z是(CH2)n、O、S、SO、SO2或N-R5；n是0、1或2；X代表1-3个各自选自氢、卤素、(C1-6)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、(C6-12)芳氧基、(C6-12)芳基、噻吩基、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R6、NHR6、NH2、NHCOR6、NHSO2R6、CN、COOR6和(C1-4)烷基的取代基，X任选被卤素、(C6-12)芳基、(C1-6)烷氧基或(C6-12)芳氧基取代；或者，两个邻位取代基共同表示稠合的(C5-6)芳基、稠合的(C5-6)环烷基环或构成O-(CH2)m-O；m是1或2；Y代表1-3个各自选自氢、卤素、(C1-4)烷氧基、SR6、NR6R6和(C1-4)烷基的取代基，Y任选被卤素取代；R1是COOR7或CONR8R9；R2和R6是(C1-4)烷基；R3、R4和R5各自是氢或(C1-4)烷基；R7、R8和R9各自是氢、(C1-4)烷基、(C6-12)芳基或芳烷基。本发明还涉及含有该衍生物的药物组合物和上述氨甲基羧酸衍生物在治疗中的用途，尤其涉及治疗CNS疾病的用途。

Description

氨甲基羧酸衍生物
本发明涉及氨甲基羧酸衍生物、含有该衍生物的药物组合物以及这些氨甲基羧酸衍生物在治疗中的用途。
最简单的α-氨基酸甘氨酸(或氨甲基羧酸)在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中具有很多重要作用。甘氨酸与γ-氨基丁酸(GABA)一道是脊髓和脑干中的主要突触后抑制性递质，它通过配体控制的离子通道起作用。甘氨酸与这些受体的相互作用能被生物碱马钱子碱拮抗。因此，这些受体被称作‘马钱子碱敏感性’甘氨酸受体。甘氨酸能神经传递在处理和控制视觉、听觉和运动信号中是重要的。对于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，甘氨酸还与谷氨酸一道是专性协同激动剂。因此，甘氨酸在兴奋性传递中通过调节谷氨酸起作用，而谷氨酸是CNS中的主要兴奋性神经递质。此外，氨基酸在肽和蛋白质的新陈代谢中起作用，包括一碳单位的交换。
控制甘氨酸在上述任一过程中的有效性将潜在地影响其功能并能提供治疗许多疾病和病症的方法。除了新陈代谢作用，一种控制邻近的马钱子碱敏感性和马钱子碱不敏感性甘氨酸受体中的游离甘氨酸的浓度的主要方法是选择性高亲和力甘氨酸转运蛋白起作用。这些蛋白能主动将甘氨酸的扩散限制在受体的即时包围之外，从而维持受体活化的空间和暂时的保真性。经转运蛋白将神经递质快速螯合到神经元或神经胶质细胞中还将保存甘氨酸以便将来释放。
现已克隆了甘氨酸转运蛋白，揭示出两种主要类型GlyT-1和GlyT-2。GlyT-1表达在整个脑内，同时在尾区检测到较高的mRNA水平，并且细胞定位主要是神经胶质。Kim等人已识别出由不同的拼接和外显子接合及外显子应用产生的GlyT-1的三种同种型1a、1b和1c(分子药理学(Molecular Pharm.)1994，45，608-617)。
免疫化学研究表明，GlyT-2分布与抑制性‘马钱子碱敏感性’甘氨酸受体的分布特别是在脊髓中的分布紧密对应。
通过调节甘氨酸的突触水平，预期甘氨酸转运蛋白GlyT-1和GlyT-2分别选择性影响在NMDA受体和马钱子碱敏感性甘氨酸受体的活性。
因此，改变甘氨酸转运蛋白功能活性的化合物可以导致组织中甘氨酸水平的改变，这在许多疾病的治疗中是有效的。所述疾病包括那些与NMDA受体功能下降或增强有关的疾病，即，精神病、抑郁症、痴呆以及诸如注意缺陷障碍的其它认知损伤疾病。NMDA受体还涉及由神经元细胞死亡和神经变性引起的疾病，如中风(头部损伤)、早老性痴呆症、帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病。通过抑制GlyT-2或GlyT-1活性所引起的增强的抑制性甘氨酸能传递适用于治疗与痉挛、肌阵挛和癫痫有关的肌肉机能亢进。提高脊髓甘氨酸的化合物还可能具有镇痛性能。
在WO97/45115(TROPHIX PHARM.INC.)中公开了适用于治疗上文所述的神经病和神经精神病的氨甲基羧酸衍生物，其中氨基上带有被两个或三个芳基和/或芳氧基取代的乙基或丙基。在WO97/45423(TROPHIX PHARM.INC.)中公开了具有类似活性的结构相关的氨甲基羧酸衍生物，其中氨基是环胺的一部分，所述环胺的一个位置被(含)两个芳基或环烷基(的取代基)取代。
人们需要适用于治疗精神和神经障碍的其它化合物，尤其需要具有选择性药理性能的化合物。
为此，第一方面，本发明提供了具有下述通式I的氨甲基羧酸衍生物或其药学上可接受的盐，
Figure C9980866400051
其中，
Z是(CH2)n、O、S、SO、SO2或N-R5；
n是0、1或2；
X代表1-3个独立选自氢、卤素、(C1-6)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、(C6-12)芳氧基、(C6-12)芳基、噻吩基、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R6、NHR6、NH2、NHCOR6、NHSO2R6、CN、COOR6和(C1-4)烷基的取代基，X任选被卤素、(C6-12)芳基、(C1-6)烷氧基或(C6-12)芳氧基取代；或者，两个邻位取代基共同代表稠合的(C5-6)芳基、稠合的(C5-6)环烷基环或O-(CH2)m-O；m是1或2；
Y代表1-3个独立地选自氢、卤素、(C1-4)烷氧基、SR6、NR6R6和(C1-4)烷基的取代基，Y任选被卤素取代；
R1是COOR7或CONR8R9；
R2和R6是(C1-4)烷基；
R3、R4和R5独立地是氢或(C1-4)烷基；
R7、R8和R9独立地是氢、(C1-4)烷基、(C6-12)芳基或芳烷基。
在式I定义中使用的术语“(C1-4)烷基”是指具有1-4个碳原子的支链或无支链烷基，如丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
在术语“(C1-6)烷氧基”中，“(C1-6)烷基”是指具有1-6个碳原子的支链或无支链烷基，如己基、戊基、新戊基(2，2-二甲基丙基)和上文给出的(C1-4)烷基的含义。(C1-6)烷氧基可以被卤素、(C3-6)环烷基或(C1-4)烷氧基取代。这种取代的(C1-6)烷氧基的实例是三氟甲氧基和环丙基甲氧基。术语“(C3-6)环烷基”是指具有3-6个碳原子的环状烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。当卤素是烷基上的取代基时，优选F。优选的卤素取代的烷基是三氟甲基。
在定义式I使用的术语“(C6-12)芳氧基”中，“(C6-12)芳基”是指具有6-12个碳原子的芳基，如苯基、萘基或联苯基。这些芳基可以被卤素或(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基取代，其中，(C1-4)烷基具有上文给出的含义并可以被卤素或(C1-4)烷氧基取代。
在式I定义中使用的术语“芳烷基”是指被(C6-12)芳基取代的(C1-4)烷基，如苄基。
在式I的定义中，X可以代表稠合的(C5-6)芳基，是指X是与苯环稠合的5-或6-员芳环，X与苯环相连构成了(C11-12)芳环系，如萘环或茚环。X还可以是稠合的(C5-6)环烷基环，是指X是与苯环稠合的5-或6-员饱和环，X与苯环相连构成了四氢化萘环系或茚满环系。X还可以表示O-(CH2)m-O，其中m是1或2，X与苯环稠合，X与苯环相连形成1，3-苯并间二氧杂环戊烯环系(m＝1)或1，4-苯并二噁烷环系(m＝2)。
式I中R1的含义通过COOR7和CONR8R9例示。另外，R1可以是(在体内(in vivo))能由其产生游离酸(R1＝COOH)的任何其它基团。这种替代的酸前体或前体药物，如其它的酯或酰胺衍生物在本技术领域是已知的并属于本发明的范围之内。
作为式I所示的氨甲基羧酸衍生物的具体实例，本发明包括(4-苯基-3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃-3-基甲基)氨甲基羧酸衍生物，其中Z＝S；和(4-苯基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基甲基)氨甲基羧酸衍生物，其中Z＝O。
本发明优选的氨甲基羧酸衍生物是其中Z是(CH2)n、n是1并且R1-R4、X和Y的含义同上的式I化合物。这些化合物是(1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸衍生物，其中，进一步优选R2是甲基、R3和R4是氢的衍生物。特别优选的是其中R1还为COOR7的衍生物。最优选Z是(CH2)n、n是1、R1是COOH、R2是甲基、R3和R4是氢的式I化合物及其药学上可接受的盐。当存在环取代基X时，X可以处于任何一个位置，并且处于至多三个可取代的位置。单环取代基X的具体实例包括6-甲氧基、6-乙氧基、6-异丙氧基、6-苯氧基、6-环己氧基、6-氰基、6-羧基、6-三氟甲基、6-三氟甲氧基、5-氟、7-氟和6-甲基。当存在苯环上的取代基Y时，Y可以处于任何一个位置，并且处于至多三个可取代的位置。单苯基取代基Y的具体实例包括3-氟和4-氟。多取代基的实例包括3，4-二氟。
式I化合物及其盐含有至少两个手性中心，这两个手性中心处于连接苯基和CHR4-NR2-CHR3R1基团的含Z饱和环上两个相邻位置处，因此，式I化合物及其盐以立体异构体的形式存在。
本发明包括上述立体异构体，式I化合物及其盐的基本上不含(即，涉及少于5％，优选少于2％，尤其少于1％)另一种对映体的单一顺和反式异构体、对映体和非对映体，以及所述立体异构体的任意比例混合物，包括含有基本上等量的两种对映体的外消旋混合物。
苯基和CHR4-NR2-CHR3R1基团处于顺式构型的式I化合物是优选的氨甲基羧酸衍生物。
本发明化合物可用于治疗精神分裂症、抑郁症、痴呆以及其它形式的认知损伤，用于治疗或预防中风或头部损伤以后的神经变性，用于治疗神经变性疾病，如早老性痴呆症、帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病，用于治疗与痉挛、肌阵挛和癫痫有关的肌肉机能亢进，用于治疗或预防疼痛、情绪紊乱或学习障碍。
另一方面，本发明提供了含有通式I所示的氨甲基羧酸衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅剂的药物组合物。
通过式(II)化合物与式L-CHR1R3化合物反应可制得通式(I)化合物，其中，在式II化合物中，X、Y、Z、R2和R4的定义同上文，在式L-CHR1R3化合物中，R1是COOR7或CONR8R9，R7-R9和R3的定义同上文，L是适当的诸如卤素的离去基团，优选溴。反应通常是在例如80℃的高温下，在诸如N，N-二甲基甲酰胺的适当溶剂和诸如碳酸钾或碳酸铯的酸清除剂存在下进行。采用酯水解的标准条件，通过将相应的酯COOR7(其中R7是(C1-4)烷基、(C6-12)芳基或芳烷基)水解可方便地制得R1是COOR7且R7是氢的式(I)化合物，例如，在氢氧化钾乙醇水溶液的混合物中加热回流上述酯，或者，通过例如将苄基酯进行催化加氢来制备其中R1是COOR7且R7是氢的式(I)化合物。采用生成酰胺的标准条件，通过将上述羧酸与胺HNR8R9反应还可制得其中R1是酰胺CONR8R9且R8和R9是(C1-4)烷基的式(I)化合物，例如，在N，N-二甲基甲酰胺中，在叔胺存在下，通过羧酸与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(EDC)反应来制备其中R1是酰胺CONR8R9且R8和R9是(C1-4)烷基的式(I)化合物。或者，也可以通过如下所述制备其中R1是酰胺CONR8R9且R8和R9是(C1-4)烷基的式(I)化合物：例如，在含有催化量的N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷中，将上述羧酸与亚硫酰氯或草酰氯反应，然后，在室温下，在二氯甲烷中，在叔胺酸清除剂存在下，将得到的酰基氯与胺HNR8R9反应。
采用本领域已知方法，由适当取代的1-苯基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸可制得其中苯基和CHR4-NHR2处于反式构型的式(II)化合物。例如，采用标准方法，将按J.Chem.Soc.，1936，596-599中描述的方法制得的上述1-苯基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸反应，可生成相应的酰卤或酐。生成的酰卤或酐再与胺R2NH2反应，然后将得到的酰胺还原，得到所需化合物(II)。为了还原酰胺，可以在一定催化剂、硼烷或氢化铝锂存在下，在诸如二乙醚或四氢呋喃的非质子溶剂中使用硼氢化钠。
在载于碳上的钯催化剂存在下，在含有乙醇的盐酸水溶液中，通过将式(III)化合物与氢反应可制得其中苯基和CHR4-NHR2处于顺式构型的式(II)化合物。通常，反应在0-50℃和1-4大气压下进行。或者，在回流温度下，用氯甲酸(1-氯乙基)酯在二氯甲烷中处理式(III)化合物，然后在甲醇中加热来实现脱苄基作用。
Figure C9980866400101
采用标准条件，例如，在室温下，使用三氟乙酸，通过将式(IV)化合物脱水，可方便地制得式(III)化合物。
Figure C9980866400102
将诸如格氏试剂或锂试剂的适当芳基有机金属试剂与式(V)化合物反应，可制得式(IV)化合物，所述格氏试剂或锂试剂是由Aryl-L制得，其中，“Aryl”表示被Y取代的苯基，Y的定义同上，L是诸如溴或氯的卤原子。反应通常是在-10-+20℃温度下，在诸如乙醚的非极性非质子溶剂存在下进行。
Figure C9980866400103
在含有乙醇的盐酸水溶液中，在回流条件下，将式(VI)化合物与适当的醛HCO-R4和式NHR2CH2C6H5化合物反应，制备式(V)化合物。
式(VI)化合物可以由市场上购得或采用文献中描述的方法制得。所述方法可以是例如《有机综合转化》(Comprehensive OrganicTransformations)(Richard C.Larock，1989，VCH)中描述的方法。例如，使用诸如多磷酸的酸催化剂，将4-(3-氟苯基)丁酸环化，可制得其中X是6-氟和Z是亚甲基的式(VI)化合物。在45℃，在氰化钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中，将3-氟苯甲醛与丙烯酸甲酯反应，然后，在回流温度下，在乙二醇中，用水合肼和氢氧化钾还原得到的氧代丁酸酯，可方便地制得4-(3-氟苯基)丁酸。采用化学制药公报(Chem.Pharm.Bull.)，1984，32，130中描述的方法，由市售的6-甲氧基类似物可类似地制得其中X是6-硫甲基和Z是亚甲基的化合物。
在乙酸中用溴化氢处理6-甲氧基类似物，然后，在诸如碳酸钾或碳酸铯的适当酸清除剂存在下，在二甲基甲酰胺中，使得到的酚与适当烷基卤在高温下反应，可制得X是(C1-6)烷氧基的化合物，其中(C1-6)烷氧基的含义同上，所使用的烷基卤通常是烷基溴或烷基碘。或者，采用本领域技术人员已知的方法，将酚和醇在Mitsunobo条件下反应，可制得所需的醚。
采用化学制药公报(Chem.Pharm.Bull.)，1978，26，2475-2482中描述的方法，由上述酚可制得X是(C6-12)芳氧基的化合物，其中(C6-12)芳氧基的含义同上。所述酚衍生物还能用三氟甲磺酸酐转化为相应的三氟甲磺酸酯衍生物，可采用本领域技术人员已知的方法将其中的三氟甲磺酸酯基团转化为氨基基团。
可按《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)，1954，4299-4303中的描述制备Z是氧的式(VI)化合物；按照《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)，1954，76，5065-5069中的教导，可合成其中Z是S的化合物。
本领域技术人员知道，可采用许多常规的合成方法将式I-VI中任一化合物的某一基团X转化为根据X定义的另一基团X。例如，式III的化合物，其中X是6-溴，可依次转化为甲氧羰基(X＝COOR6，其中R6是甲基)和氰基。
本发明的化合物具有至少两个手性碳原子，因此，本发明化合物可以纯立体异构体或以立体异构体混合物的形式获得。用于制得纯立体异构体的不对称合成法在本领域是已知的，例如，通过引入手性，进行对映选择性酶促酯水解，将由旋光性酸和外消旋混合物制得的盐结晶，采用手性介质色谱法或者采用正相或反相介质色谱法分离立体异构体或对映体来合成纯立体异构体。这些方法例如描述于《工业中的手性》(A.N.Collins、G.N.Sheldrake和J.Crosby编；1992；JohnWiley)中。
用无机酸，如盐酸、磷酸、硫酸，优选盐酸，或者用诸如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等的有机酸处理式I化合物的游离碱，可获得式I化合物的可药用盐。用有机碱或无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂处理那些化合物的酸或两性离子形式，可制得R1是COOR7且R7是氢的式I化合物的可药用盐。
可按0.001-50mg/kg体重的剂量给人体施用本发明化合物，优选剂量为0.01-20mg/kg体重。
本发明的药物组合物含有式I所示的氨甲基羧酸衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅剂以及任选地，其它治疗剂的混合物。术语“可接受的”是指与组合物的其它组分相容且对受药者无害。组合物可以采用标准技术制备，如根据标准参考文献，Gennaro等人在《Remington药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，(第18版，Mack出版公司，1990，尤其参见第8部分：药物制剂及其生产)中的描述制备组合物。组合物包括例如适用于口服给药、舌下给药、鼻内给药、皮下给药、静脉内给药、肌内给药、局部给药或直肠给药等的组合物，全部以单位剂型给药。
对于口服给药，活性组分可以离散单元存在，如以片剂、胶囊、粉剂、粒剂、溶液和悬浮液存在。对于肠胃外给药，本发明药物组合物可以存在于单位剂量或多剂量的容器中，例如，以预定量，例如存在于密封小瓶和安瓿中的注射液体，本发明药物组合物也可以存储在冷冻干燥(冻干)条件下，只需在使用前加入无菌液态载体，例如，水。
本发明还包括与适用于所述组合物的包装材料结合的上述药物组合物，所述包装材料包括指导使用药物组合物用于上述用途的说明书。
用下述实施例详述本发明。
一般性说明：
用PE SCIEX API 150EX或PE SCIEX API 365机器进行所有的质谱分析。熔点未经校正，用Leica Galen III熔点仪测定熔点。用Shimadzu Graphicord紫外-可见记录式分光光度计测定旋光度。
实施例1(参见方法1的反应图解)
顺式-N-甲基-N-(6-氟-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基 羧酸锂
步骤A：  4-(3-氟苯基)-4-氧代丁酸甲酯
将3-氟苯甲醛(25.0g)加入到搅拌的、温度为45℃的氰化钾(3.25g)的N，N-二甲基甲酰胺(30cm3)悬浮液中。然后加入丙烯酸乙酯(18.46cm3)，并在40℃搅拌所得混合物2小时。加入水(200cm3)，含水混合物用乙醚萃取(2×125cm3)。有机萃取液用水(100cm3)和饱和氯化钠水溶液(100cm3)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，减压除去溶剂，得到黄色油状标题化合物(25.27g)。
                     方法1的反应图解
步骤B：4-(3-氟苯基)丁酸
将4-(3-氟苯基)-4-氧代丁酸甲酯(25.27g)、水合肼(24.29cm3)和氢氧化钾颗粒(20.50g)溶解在乙二醇(150cm3)中，加热回流混合物1.25小时。蒸馏除去过量水合肼直至蒸馏头温度达到160℃。冷却反应混合物，用水(400cm3)稀释，所得含水物料用乙醚洗涤(2×150cm3)，然后用盐酸(5M，150cm3)酸化。然后用乙醚(2×150cm3)萃取酸性混合物，干燥合并的萃取液(Na2SO4)，减压除去溶剂，得到暗色油状标题化合物(15.51g)。
步骤C：6-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
加热4-(3-氟苯基)丁酸(10g)和多磷酸(100g)的混合物至70℃，同时搅拌2小时。冷却反应混合物，小心地加入水(400cm3)。用乙醚(3×75cm3)萃取含水混合物，合并的萃取液依次用氢氧化钾水溶液(1M，75cm3)、水(75cm3)和饱和的氯化钠水溶液(75cm3)洗涤。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液，减压蒸馏除去溶剂。粗产物(6.58g)用柱色谱法(硅胶柱，用石油醚(沸点：40-60℃)-乙酸乙酯(20∶1)洗脱)提纯，得到标题化合物(6.36g)。
步骤D：2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-氟-3，4-二氢-2H萘-1-酮盐酸化 物
将盐酸(5M，10cm3)加入到用冰冷却的N-苄基甲胺(5.67cm3)的乙醇(60cm3)溶液中。然后加入6-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(6.00g)和多聚甲醛(1.32g)。所得混合物搅拌并加热回流4小时。冷却，减压除去醇并加入水(100cm3)。将所剩余的四氢萘酮萃取至乙醚(100cm3)中，并用二氯甲烷(2×100cm3)进一步萃取含水混合物。干燥(Na2SO4)合并的萃取液，并减压浓缩。用乙醚研制并过滤，得到白色固体标题化合物(3.18g)。
步骤E：2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-氟-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘 -1-酚
在氮气气氛下，将苯基溴化镁(3M的乙醚溶液，9cm3)搅拌下加入到无水乙醚(20cm3)中，将其冷却至0℃以下(盐-冰浴)，以保持温度低于0℃的速率分小批加入2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮盐酸化物(约15分钟)。在0℃再搅拌反应混合物1小时，然后将其倾倒在冰上。加入水(100cm3)和乙醚(100cm3)，分离水层，再用乙醚(100cm3)萃取。合并的乙醚层用盐酸(5M，3×50cm3)萃取。将酸性萃取液碱化(K2CO3)并用二氯甲烷(3×75cm3)反萃取。干燥(Na2SO4)合并的萃取液，并减压除去溶剂，得到静置时即固化的棕色油状标题化合物(1.55g)。
步骤F：2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-氟-1-苯基-3，4-二氢化萘
将三氟乙酸(10cm3)加入到2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-氟-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-酚(1.5g)中，并在室温搅拌所得溶液2小时。减压除去过量的三氟乙酸，将所得棕色油状物溶解在石油醚(沸点：40-60℃)中，并使其通过短柱(碱性氧化铝柱，用石油醚(沸点：40-60℃)-乙酸乙酯(20∶1)洗脱)，合并含有产物的部分，减压除去溶剂，得到标题化合物(0.97g)。
步骤G：顺式-6-氟-2-甲基氨甲基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸化 物
向2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-氟-1-苯基-3，4-二氢化萘(0.95g)的乙醇(50cm3)和盐酸(5M，1cm3)的混合物中加入载于活性炭上的钯催化剂(5％，0.25g)。在室温和2atm压力的氢气气氛条件下搅拌所得混合物60小时。通过Dicalite垫滤除催化剂，减压蒸发除去溶剂，得到白色固体标题化合物(0.75g)。
步骤H：顺式-N-甲基-N-(6-氟-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基) 氨甲基羧酸乙酯
将溴乙酸乙酯(0.29cm3)加入到顺式-6-氟-2-甲基氨甲基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸化物(0.74g)、碳酸铯(2.36g)与N，N-二甲基甲酰胺(15cm3)的混合物中，搅拌混合物并在80℃加热4小时。冷却反应至室温，加入水(100cm3)，然后用乙醚(2×100cm3)萃取混合物。合并的有机萃取液用水(100cm3)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发除去溶剂。粗产物(0.95g)用柱色谱法(硅胶柱，用石油醚(沸点40-60℃)-乙酸乙酯(5∶1)洗脱)提纯，得到标题化合物(0.73g)。阳离子ESI(M+H)+356.2。
步骤I：顺式-N-甲基-N-(6-氟-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基) 氨甲基羧酸锂
将氢氧化锂水溶液(2M，0.15cm3)加入到顺式-N-甲基-N-(6-氟-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸乙酯(0.1g)的乙醇(0.5cm3)溶液中，加热反应混合物至80℃，同时搅拌3小时。冷却至室温后，减压除去溶剂，得到白色固体标题化合物(90mg)；熔点：133-136℃；阳离子ESI(M+H)+328.4。
用类似的方法(使用反应图解1的方法步骤)，由合适的α-四氢萘酮制备下述化合物(实施例 2-22)：
实施例2：顺式-N-甲基-N-[6-氟-1-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸锂；
熔点：141-145℃；阳离子ESI(M+H)+346.2。
实施例3：顺式-N-甲基-N-[1-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸锂；
熔点：177-183℃；阴离子ESI(M-H)-326.4。
实施例4：顺式-N-甲基-N-(6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸锂；
阳离子ESI(M-H)+340.3。
实施例5：顺式-N-甲基-N-[1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸锂；
熔点：129-132℃；阳离子ESI(M-H)+358.2。
实施例6：顺式-N-甲基-N-(7-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸锂；
阳离子ESI(M+H)+340.3。
实施例7：顺式-N-甲基-N-(1-苯基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸锂；
熔点：131-137℃；阳离子ESI(M+H)+378.2。
实施例8：顺式-N-甲基-N-[1-(4-氟苯基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸锂；
熔点：137-142℃；阳离子ES I(M+H)+396.2。
实施例9：顺式-N-甲基-N-[1-(2，4-二氟苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸锂；
阳离子ESI(M+H)+376.4。
实施例10：顺式-N-甲基-N-[1-(3，4-二氟苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸锂；
阳离子ESI(M+H)+376.4。
实施例11：顺式-N-甲基-N-[6-乙氧基-1-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸锂；
阳离子ESI(M+H)+372.2。
实施例12：顺式-N-甲基-N-(5-氟-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸锂；
熔点：159-161℃；阳离子ESI(M+H)+328.4。
实施例13：顺式-N-甲基-N-[7-氟-1-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸锂；
阳离子ESI(M+H)+346.2。
实施例14：顺式-N-甲基-N-(7-氟-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸锂；
熔点：137-158℃；阳离子ESI(M+H)+328.2。
实施例15：顺式-N-甲基-N-(1-苯基-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸锂；
熔点：127-129℃；阳离子ESI(M+H)+394.2。
实施例16：顺式-N-甲基-N-(6-乙氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸锂；
熔点：238-249℃。
实施例17：顺式-N-甲基-N-(6-苯氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸锂；
熔点：191-200℃。
实施例18：顺式-N-甲基-N-(6-异丙氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸锂；
阳离子ESI(M+H)+374.4。
实施例19：顺式-N-甲基-N-[6-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸锂；
熔点：148-150℃；阳离子ESI(M+H)+370.4。
实施例20：顺式-N-甲基-N-[6-甲氧基-1-(3-甲基苯基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸三氟乙酸盐；
熔点：96-106℃；阳离子ESI(M+H)+354.4。
实施例21：顺式-N-甲基-N-(4-苯基-3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃-3-基甲基)氨甲基羧酸锂。按类似方法，由市购的二氢苯并噻喃-4-酮制得的棕色泡沫；
阳离子ESI(M+H)+328.0。
实施例22：顺式-N-甲基-N-(4-苯基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基甲基)氨甲基羧酸锂；由4-苯并二氢吡喃-4-酮制得；
熔点：207-210℃；阳离子ESI(M+H)+312.4。
实施例23：顺式-N-甲基-N-(6-甲基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2- 基甲基)氨甲基羧酸锂
A：4-(3-甲基苯基)-4-氧代丁酸
将N，N-二甲基酰氨基丁二酸(14.5g)溶解在无水四氢呋喃(400cm3)中并在0℃搅拌。用大约2.5小时向其中加入间甲苯基氯化镁的四氢呋喃溶液(1M，200cm3)。加入完毕后，再搅拌反应混合物2小时。加入饱和氯化铵水溶液(200cm3)，减压蒸馏除去大部分四氢呋喃，残余物用乙醚(100cm3)处理。用盐酸(5M)酸化后，用乙酸乙酯(2×100cm3)萃取含水组分，干燥(Na2SO4)，减压除去溶剂，得到标题化合物(8.8g)。
B：按上述方法1的反应图解1所述的类似方法，由4-(3-甲基苯基)-4-氧代丁酸制得标题化合物；熔点：135-138℃；阳离子ESI(M+H)+324.2。
实施例24：顺式-N-甲基-N-(1-苯基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢菲甲基) 氨甲基羧酸锂
A：4-(1-萘基)丁烯酸
在0℃和氮气气氛下，经1小时将叔丁醇钾(7.54g)的四氢呋喃(30cm3)溶液加入到3-三苯基磷酰基丙酰氯(3-triphenylphosphorylpropionicacid chloride)(12.40g)和1-萘醛的无水四氢呋喃(30cm3)混合物中。温热反应至室温，并再搅拌12小时，然后加入水(40cm3)淬灭反应并用乙醚(2×40cm3)萃取。含水部分用盐酸(5M)酸化并萃取至二氯甲烷(3×40cm3)中，干燥(Na2SO4)有机萃取液，减压除去溶剂，得到静置即结晶的棕色油状产物。将产物从乙醇水溶液中重结晶，得到标题化合物(3.96g)。
B：4-(1-萘基)丁酸
向4-(1-萘基)丁烯酸(3.96g)的乙醇(45cm3)溶液中加入载于碳上的钯催化剂(10％，400mg)。在氢气气氛下(约2atm)搅拌混合物3小时。通过Dicalite垫滤除催化剂，减压除去溶剂，得到标题化合物(3.59g)。
C：3，4-二氢-2H-菲-1-酮
向4-(1-萘基)丁酸(3.52g)中加入多磷酸(35.0g)，并在40℃搅拌混合物20小时。然后用水(200cm3)稀释反应，并用二氯甲烷(3×100cm3)萃取。有机萃取液用水、碳酸氢钠水溶液(0.5M)和饱和氯化钠水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)，减压除去溶剂，得到静置即固化的油状标题化合物(3.09g)。
D：2-(N-苄基甲基氨基)甲基-3，4-二氢-2H-菲-1-酮盐酸化物
将3，4-二氢-2H-菲-1-酮(3.09g)、苄基甲胺(2.51g)、多聚甲醛(0.8g)、盐酸(5M，4.76cm3)和乙醇(60cm3)的混合物加热回流48小时。冷却至室温后，减压除去醇。加入水(100cm3)，将剩余的菲-1-酮萃取至乙醚(2×100cm3)中。水层再用二氯甲烷(2×100cm3)萃取，干燥(Na2SO4)合并的二氯甲烷萃取液，减压浓缩，得到粉红色固体标题化合物(3.5g)。
E：按类似于方法1的反应图解所述的方法，由2-(N-苄基甲基氨基)-甲基-3，4-二氢-2H-菲-1-酮盐酸化物制得顺式-N-甲基-N-(1-苯基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢菲甲基)氨甲基羧酸锂(0.20g)。唯一的区别是，在氢化步骤中，一个芳环成为饱和的；熔点：164-166℃；阳离子ESI(M+H)+364.4。
实施例25：顺式-N-甲基-N-(1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基) 氨甲基羧酸盐酸化物
向顺式-N-甲基-N-(1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸乙酯(0.1g，使用实施例1的方法1描述的方法制得)的乙醇(2cm3)溶液中加入氢氧化钾(10M，0.1cm3)。加热反应混合物并在80℃搅拌3小时。冷却后，减压除去醇，加入水(10cm3)。用乙酸乙酯(2×10cm3)洗涤含水混合物，并用盐酸水溶液(5M)酸化，减压浓缩。从甲醇-乙醚中结晶，得到白色固体标题化合物(0.012g)；熔点：205-211℃(分解)；阳离子ESI(M+H)+310.2。
类似地制得：
实施例26：顺式-N-甲基-N-[(1-(3-氟苯基)-1，2，3，4-四氢化萘-2- 基甲基]氨甲基羧酸盐酸化物；
熔点：212-218℃；阳离子ESI(M+H)+328.2。
实施例27：顺式-N-甲基-N-[1-(4-三氟甲基苯基)-1，2，3，4-四氢化 萘-2-基甲基]氨甲基羧酸盐酸化物
A：2-(N-苄基甲基氨基)甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3，4-二氢-2H-萘 -1-酚
向冷却(-78℃)且搅拌的正丁基锂的己烷(1.6M，34.7cm3)和乙醚(25cm3)混合物中加入4-溴三氟甲苯(7.8g)。再过15分钟后，分批加入2-(N-苄基甲基氨基)甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮盐酸化物(使用方法1所述方法制得)。搅拌反应混合物1小时，然后温热至室温，加入水(50cm3)。分离有机层，并用水洗涤(50cm3)。然后用盐酸(2M，50cm3)萃取，酸性含水部分用固体碳酸钠碱化，并用二氯甲烷(100cm3)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液，减压除去溶剂，得到无色油状标题化合物。
B：用实施例 1和 25的方法，由2-(N-苄基甲基氨基)甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酚制得标题化合物，分离后为白色固体；熔点：163-166℃；阳离子ESI(M+H)+378.0。
实施例28：顺式-N-甲基-N-(1，6-二苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲 基)氨甲基羧酸盐酸化物
A：顺式-2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-三氟甲磺酰基-1-苯基 -1，2，3，4-四氢化萘
在冰浴中冷却顺式-2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-羟基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘(用实施例 1和实施例 32A所述方法制得；3.23g)的吡啶(15cm3)溶液。向该溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1.68cm3)，并在0℃搅拌所得混合物5分钟，然后温热至室温。在室温搅拌混合物18小时后，将其倾入水(90cm3)中。用乙醚(2×100cm3)萃取所得混合物，干燥(Na2SO4)合并的萃取液。减压除去溶剂，得到胶状产物(4.83g)，用柱色谱法(硅胶柱，用甲苯-乙酸乙酯(19∶1)洗脱)提纯胶状产物，得到胶状标题化合物(4.10g)；阳离子ESI(M+H)+490.4。
B：顺式-2-(N-苄基甲基氨基)甲基-1，6-二苯基-1，2，3，4-四氢化萘
在氮气气氛下，将苯硼酸(301mg)、四(三苯基膦)合钯(O)(65mg)、氯化锂(238mg)和碳酸钠水溶液(2M，2.25cm3)加入到顺式-2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-三氟甲磺酰基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘(1.1g)的1，2-二甲氧基乙烷(60cm3)的搅拌的溶液中。在90℃加热搅拌的混合物46小时，然后冷却至室温。加入水(100cm3)和乙酸乙酯(100cm3)，有机层用水(3×100cm3)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压除去溶剂。用柱色谱法(硅胶柱，用甲苯-乙酸乙酯(19∶1)洗脱)提纯粗产物(908mg)，得到胶状标题化合物(452mg)；阳离子ESI(M+H)+417.9。
C：按实施例 1和 25的方法，由顺式-2-(N-苄基甲基氨基)甲基-1，6-二苯基-1，2，3，4-四氢化萘制得标题化合物(实施例 28)。然而，此时，一旦水解反应完成，即加入盐酸(2M，5cm3)，用二氯甲烷(50cm3)萃取混合物，然后用二氯甲烷-乙醇混合物(1∶1；75cm3)萃取。干燥(Na2SO4)该第二次萃取液，减压除去溶剂，得到固体。将其从乙醇-乙醚中结晶，得到白色固体标题化合物；熔点：210-221℃；阳离子ESI(M+H)+386.2。
实施例29：顺式-N-甲基-N-[1-苯基-6-(噻吩-2-基)-1，2，3，4-四氢化 萘-2-基甲基]氨甲基羧酸盐酸化物
A：顺式-2-(N-苄基-N-甲基氨基)甲基-1-苯基-6-(噻吩-2- 基)-1，2，3，4-四氢化萘
在氮气气氛下，将顺式-5-(N-苄基-N-甲基氨甲基)-4-苯基-4，5，6，7-四氢化萘三氟甲磺酸酯(根据实施例 28A制得；960mg)、四(三苯基膦)合钯(O)(59mg)、氯化锂(213mg)、碳酸钠水溶液(2M，2.0cm3)和噻吩-2-硼酸(276mg)在1，2-二甲氧基乙烷(57cm3)中的混合物加热回流24小时。冷却反应，用水(150cm3)稀释并用乙酸乙酯(4×50cm3)萃取，用水(2×50cm3)洗涤萃取液，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂。用柱色谱法[硅胶柱，用庚烷-乙酸乙酯(梯度为4∶1-1∶1)洗脱]提纯粗产物，得到浅黄色晶体标题化合物(762mg)；阳离子ESI(M+H)+424.2。
B：顺式-2-(N-甲基氨基)甲基-1-苯基-6-(噻吩-2-基)-1，2，3，4-四氢 化萘盐酸化物
将氯甲酸1-氯乙酯(0.208cm3)滴加到氮气气氛下的保持在0℃的顺式-2-(N-苄基-N-甲基氨基)甲基-1-苯基-1，2，3，4-四氢-6-(2-噻吩基)萘(727mg)的二氯甲烷(75cm3)溶液中。加热混合物至室温，然后加热至回流。约2小时后，通过对反应混合物的分析，表明原料已完全消耗。蒸发二氯甲烷，将残余物溶解在甲醇中，加热回流1小时。蒸发溶剂，得到无需进一步提纯就可用于下一步反应的标题化合物；阳离子ESI(M+H)+334.2。
C：将氢氧化钠的水溶液(2M，0.55cm3)加入到顺式-N-甲基-N-[6-(噻吩-2-基)-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸乙酯(使用方法1所述步骤，由 B的化合物制得)的乙醇溶液中，并在室温搅拌反应。2小时后，反应并不完全，因此再加入一部分氢氧化钠水溶液(同上)，并加热混合物回流过夜。冷却后，在盐酸(5M)和二氯甲烷与氯仿(4∶1)的混合物之间分配。过滤分离残余的不溶物，得到标题化合物((实施例 29；346mg)。阳离子ESI(M+H)+392.0。
实施例30：顺式-N-甲基-N-(6-氰基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2- 基甲基)氨甲基羧酸盐酸化物
A：1-苯基-2-[甲基(苯基甲基)氨甲基]-3，4-二氢化萘-6-羧酸甲酯
剧烈搅拌2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-溴-1-苯基-3，4-二氢化萘(11.44g，根据方法1制得)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(229mg)、乙酸钯(II)(185mg)、三乙胺(5.55g)、甲醇(45cm3)和二甲亚砜(100cm3)的混合物，直至所有颗粒溶解。使一氧化碳气流(小心！剧毒！)通过溶液2-3分钟。然后将混合物置于一氧化碳正压下，并在密闭的弹式反应器中加热至100℃。搅拌4小时后，冷却混合物，加入水(400cm3)。含水组分用乙醚(3×150cm3)萃取，干燥(Na2SO4)合并的萃取液，并过滤。减压蒸发溶剂，得到标题化合物和原料含溴化合物的混合物。通过柱色谱法[硅胶柱，用石油醚(沸点40-60℃)-乙酸乙酯(9∶1)洗脱]解析该混合物，得到标题化合物(4.20g)和原料含溴化合物(3.0g)。
B：1-苯基-2-(甲基氨甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-6-羧酸甲酯
将载于活性炭上的钯催化剂(5％，500mg)加入到1-苯基-2-[甲基(苯基甲基)氨甲基]-3，4-二氢化萘-6-羧酸甲酯(4.20g)、甲醇(120cm3)与盐酸(5M，2.4cm3)的混合物中。在氢气气氛(5atm)下，在50℃搅拌所得悬浮液18小时。冷却后，通过Dicalite垫过滤混合物，减压蒸发除去溶剂，得到白色粉末状标题化合物(3.49g，95％)。
C：1-苯基-2-[甲基(苯基甲基)氨甲基]-1，2，3，4-四氢化萘羧酸甲酯
将苄基溴(1.28cm3)加入到碳酸铯(7.04g)、1-苯基-2-(甲基氨甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-6-羧酸甲酯(3.41g)和N，N-二甲基甲酰胺(30cm3)的混合物中。加热混合物至80℃并搅拌2小时。冷却至室温后，加入水(200cm3)，含水组分用乙醚(2×100cm3)萃取。合并的萃取液用水(75cm3)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发溶剂，得到棕色油状物。用柱色谱法[硅胶柱，用二氯甲烷-甲醇(19∶1)洗脱]提纯，得到静置即固化的黄色油状标题化合物(3.46g)。
D：1-苯基-2-[甲基(苯基甲基)氨甲基]-1，2，3，4-四氢化萘羧酸酰胺
用注射器经20分钟将甲醇钠的甲醇溶液(0.5M，5cm3)滴加到搅拌的1-苯基-2-[甲基(苯基甲基)氨甲基]-1，2，3，4-四氢化萘羧酸甲酯(1.53mg)、甲酰胺(577mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5cm3)的氮气气氛下的100℃混合物中。2.5小时后，反应还没有进行完全，因此再加入部分甲酰胺(577mg)和甲醇钠的甲醇溶液(0.5M，5cm3)，并在100℃和氮气气氛下再搅拌混合物2小时。冷却混合物至室温，加入水(50cm3)，用乙醚(3×50cm3)萃取，干燥(Na2SO4)合并的萃取液，过滤并减压蒸发溶剂。残余物用柱色谱法[硅胶柱，用二氯甲烷-甲醇(24∶1)洗脱]提纯，得到白色泡沫标题化合物(927mg)。
E：2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-氰基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘
将三氯氧化磷(0.429cm3，4.6mmol)加到1-苯基-2-[甲基(苯基甲基)氨甲基]-1，2，3，4-四氢化萘羧酸酰胺(588mg，1.53mmol)的氩气气氛下的无水N，N-二甲基甲酰胺(5cm3)溶液中。加热混合物至80℃，搅拌3小时。冷却后，加入水(20cm3)，用饱和碳酸钠水溶液(20cm3)碱化混合物。用乙醚(3×50cm3)萃取含水组分，干燥(Na2SO4)合并的萃取液，过滤并减压蒸发溶剂。残余物用柱色谱法[硅胶柱，用石油醚(沸点：40-60℃)-乙酸乙酯(2∶1)洗脱]提纯，得到白色固体标题化合物(450mg)。
F：顺式-N-甲基-N-(6-氰基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨 甲基羧酸盐酸化物
使用反应图解1所述的方法步骤，由2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-氰基-1-苯基-3，4-二氢化萘制得标题化合物；熔点：197℃(分解)；阳离子ESI(M+H)+335.2。
实施例31：顺式-N-甲基-N-[6-(甲氧基羰基)-1-苯基-1，2，3，4-四氢 化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸盐酸盐
A：顺式-N-甲基-N-[6-(甲氧羰基)-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基 甲基]氨甲基羧酸苄酯
将溴乙酸苄酯(0.11cm3)加入到顺式-6-(甲氧羰基)-2-甲基氨甲基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸化物(0.23g；按实施例 30所述方法制得)、碳酸铯(0.48g)和N，N-二甲基甲酰胺(3cm3)的混合物中。所得混合物在85℃下搅拌加热4小时。冷却反应至室温，加入水(20cm3)。用乙醚(2×20cm3)萃取所得含水混合物，合并的有机萃取液用水(2×20cm3)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂。粗产物(0.29g)用柱色谱法[硅胶柱，用石油醚(沸点：40-60℃)-乙酸乙酯(9∶1)洗脱]提纯，得到标题化合物(0.20g)。
B：将载于活性炭上的钯催化剂(10％，0.02g)加入到顺式-N-甲基-N-[6-(甲氧羰基)-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸苄酯(0.2g)、甲醇(5cm3)和盐酸(5M，0.1cm3)的混合物中。在氢气气氛(约1.0atm)和室温条件下搅拌反应6小时。通过Dicalite垫滤除催化剂，减压蒸发除去溶剂，将产物从甲醇-乙醚中结晶，得到白色固体标题化合物(0.12g)；熔点：166-171℃；阳离子ESI(M+H)+368.0。
实施例32：顺式-N-甲基-N-[6-环己氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘 -2-基甲基]氨甲基羧酸盐酸化物
A：2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-羟基-1-苯基-3，4-二氢化萘
将三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M，2.2cm3)加入到0℃和氮气气氛下的2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-甲氧基-1-苯基-3，4-二氢化萘(0.375g；使用方法1制得)的二氯甲烷(15cm3)搅拌溶液中。在0℃搅拌所得溶液30分钟，然后在室温搅拌1.5小时。加入甲醇(5cm3)，减压除去溶剂。用盐酸(6M，2cm3)和二氯甲烷(4cm3)处理残余物，并在室温搅拌30分钟。用碳酸钾碱化混合物，并用水(50cm3)稀释，用二氯甲烷(3×25cm3)萃取。用盐水(25cm3)洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)，减压除去溶剂。粗产物用柱色谱法[硅胶柱，用乙酸乙酯-庚烷(1∶1)洗脱]提纯，得到棕色油状标题化合物(0.202g)。
B：2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-环己氧基-1-苯基-3，4-二氢化萘
在室温将偶氮二羧酸二乙酯(0.35cm3)加入到2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-羟基-1-苯基-3，4-二氢化萘(0.53g)、环己醇(0.26cm3)、三苯基膦(0.579g)和四氢呋喃(20cm3)的混合物中。搅拌5小时后，减压除去溶剂。粗产物用柱色谱法[硅胶柱，用乙酸乙酯-庚烷(1∶4)洗脱]提纯，得到黄色油状标题化合物(0.442g)。
C：使用方法1，由2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-环己氧基-1-苯基-3，4-二氢化萘制得标题化合物；熔点＞210℃(分解)；阳离子ESI(M+H)+408.2。
实施例33：顺式-N-甲基-N-(6-苄氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2- 基甲基)氨甲基羧酸盐酸化物
A：顺式-2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢 化萘
将苄基溴(1.60cm3)加入到顺式-6-甲氧基-2-甲基氨基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘(3.55g，按方法1制得)、三乙胺(3.12cm3)和N、N-二甲基甲酰胺(40cm3)的混合物中。加热混合物至80℃，搅拌2小时。冷却后，减压蒸发溶剂，得到棕色油状物。将油状物用柱色谱法[硅胶柱，用石油醚(沸点：40-60℃)-乙酸乙酯(4∶1)洗脱]提纯，得到静置即固化的浅棕色油状标题化合物(3.52g)。
B：顺式-2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-羟基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘
用顺式-2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘作为原料，根据实施例 32A所述方法可制得该化合物。
C：顺式-2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-苄氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢 化萘
将苄基溴(0.236cm3)加入到碳酸铯(1.09g)、顺式-2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-羟基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘(600mg)和N、N-二甲基甲酰胺(10cm3)的混合物中。加热所得混合物至80℃，搅拌2小时。冷却后，加入水(50cm3)，并用乙醚(2×50cm3)萃取含水物料。用水(30cm3)洗涤合并的乙醚萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发溶剂，得到黄色油状物。黄色油状物用柱色谱法[硅胶柱，用石油醚(沸点：40-60℃)-乙酸乙酯(15∶1)洗脱]提纯，得到浅黄色油状标题化合物(538mg，72％)。
D：顺式-6-苄氧基-2-甲基氨基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸化物
将氯甲酸1-氯乙酯(0.085cm3)加入到搅拌且冷却的(0℃)顺式-2-(N-苄基甲基氨基)甲基-6-苄氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘(264mg)的二氯甲烷(15cm3)溶液中。在该温度下搅拌30分钟后，加热混合物至室温，再搅拌1.5小时。减压蒸发二氯甲烷，加入甲醇(20cm3)。加热回流混合物1.5小时，然后冷却至室温，蒸发至干。所得胶状物用醚研制，得到白色固体标题化合物(210mg)。
E：顺式-N-甲基-N-(6-苄氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基) 氨甲基羧酸乙酯
根据方法1所述，由顺式-6-苄氧基-2-甲基氨基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸化物制备。
F：使用实施例 25所述方法，由顺式-N-甲基-N-(6-苄氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸乙酯制备实施例 33的化合物；熔点：200-210℃；阳离子ESI(M+H)+416.2。
用类似实施例 33的方法制得：
实施例34：顺式-N-甲基-N-[6-(2，2-二甲基丙氧基)-1-苯基 -1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸盐酸化物；
熔点：151-155℃；阳离子ESI(M+H)+396.4；和
实施例35：顺式-N-甲基-N-(6-环丙基甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢 化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸盐酸化物；
熔点：173-177℃；阳离子ESI(M+H)+380.4。
实施例36：顺式-N-甲基-N-{5-苯基-5，6，7，8-四氢化萘并 [2，3-d]-[1，3]间二氧杂环戊烯甲基}氨甲基羧酸盐酸化物
A：6，7-二羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
将6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(15.0g)和48％的氢溴酸水溶液(60cm3)的混合物加热回流18小时。冷却至室温后，加入水(100cm3)，并用乙酸乙酯(3×100cm3)萃取所得含水物料。干燥(Na2SO4)合并的萃取液，过滤，蒸发至干，得到棕色粉末。将棕色粉末从乙腈中重结晶，得到红色粉末标题化合物(9.4g)。
B：7，8-二氢-6H-萘并[2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-酮
将6，7-二羟基四氢萘酮(1g)、碳酸铯(2.75g)、溴氯甲烷(0.549cm3)和乙腈(20cm3)的混合物连续搅拌下加热回流4小时。冷却后，通过Dicalite垫过滤所得悬浮液，并用乙酸乙酯(50cm3)洗涤。粗产物用柱色谱法[硅胶柱，用二氯甲烷洗脱]提纯，得到标题化合物。
C：使用实施例 1和 25的方法，由7，8-二氢-6H-萘并[2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-酮制得实施例 36的化合物；熔点：210℃(分解)；阳离子ESI(M+H)+354.5。
实施例37：顺式-N-甲基-N-[6-(2-苯氧基乙氧基)-1-苯基-1，2，3，4- 四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸钠
A：6-(2-苯氧基乙氧基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
搅拌6-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(2.5g)、2-苯氧基乙基溴(3.4g)和碳酸铯(5.5g)在N，N-二甲基甲酰胺(15cm3)中的混合物，并在100℃加热2.5小时。冷却反应混合物至室温，用水(150cm3)稀释。混合物用乙酸乙酯(2×50cm3)萃取，有机萃取液用氢氧化钠水溶液(1M，50cm3)、水(50cm3)和盐酸(2M，50cm3)洗涤。干燥(Na2SO4)有机萃取液，减压除去溶剂，得到悬浮在乙醚中的粗产物，过滤，得到标题化合物(3.2g)。
B：使用方法1的步骤，由6-(2-苯氧基乙氧基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮制得标题化合物(实施例 37)；熔点：109-113℃；阳离子ESI(M+H)+446.4。
类似地制得：
实施例38：顺式-N-甲基-N-[6-(2-甲氧基乙氧基)-1-苯基-1，2，3，4- 四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸盐酸化物；
阳离子ESI(M+H)+384.4。
实施例39：[2-顺式-N-甲基-N-(6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘 -2-基甲基)氨基]丙酸盐酸化物
A：2-[顺式-N-甲基-N-(6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲 基)氨基]丙酸甲酯
将2-溴丙酸甲酯(0.35cm3)加入到顺式-6-甲氧基-2-甲基氨甲基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸化物(1.00g，用方法1所述步骤制得)、碳酸铯(5.13g)和N，N-二甲基甲酰胺(20cm3)的混合物中，在75℃搅拌所得混合物5小时。冷却反应至室温，加入水(100cm3)。用乙醚(2×100cm3)萃取所得混合物，合并的有机萃取液用水(100cm3)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压除去溶剂。粗产物(1.11g)用柱色谱法[碱性氧化铝柱，用甲苯-己烷(1∶1)洗脱]提纯，得到胶状标题化合物(284mg)；阳离子ESI(M+H)+368.4。
B：使用实施例 25所述方法，由2-[顺式-N-甲基-N-(6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨基]丙酸甲酯制得实施例 39的化合物。将产物从二氯甲烷-乙醚中重新沉淀出来；熔点124-129℃；阳离子ESI(M+H)+354.4。
实施例40：顺式-N-甲基-N-(6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2- 基甲基)氨基乙酸苄基酯盐酸化物
将顺式-N-甲基-N-[(6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)甲基]氨基乙酸锂(249.8mg，按方法1所述制得)、PyBrOP(374.2mg)、4-二甲基氨基吡啶(67.5mg)、二异丙基乙胺(0.151cm3)和苄醇(0.079cm3)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(10cm3)中，并在氮气气氛下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物收集在水(25cm3)中，并萃取到二氯甲烷(3×25cm3)中，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂。粗产物用柱色谱法[硅胶柱，用石油醚(沸点：40-60℃)-乙醚(1∶1)洗脱]提纯，得到所需的游离碱形式的化合物。将其收集在二氯甲烷中，并转化成盐酸盐；阳离子ESI(M+H)+430.3。
实施例41：顺式-N-(6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基) 氨基羧酸盐酸化物
A：顺式-N-(6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨基羧 酸苄酯盐酸化物
在氮气气氛下，将顺式-N-甲基-N-(6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨基羧酸苄酯(96.9mg，按方法15制得)溶解在二氯甲烷(25cm3)中，加入氯甲酸1-氯乙酯(0.254cm3)，加热回流混合物72小时。蒸发溶剂，再加入部分氯甲酸1-氯乙酯(0.254cm3)，在100℃加热混合物7天。冷却后，加入甲醇(25cm3)，并加热混合物过夜。蒸发溶剂，残余物用高效液相色谱法[采用Supelco ABZ+柱，用水-乙腈(95∶5)一直到纯乙腈进行梯度洗脱，所有均用0.05％甲酸水溶液处理]提纯。含有产物的部分用盐酸(5M)处理，真空除去挥发性组份，得到标题化合物(37.4mg)；阳离子ESI(M+H)+416.2。
B：将载于碳上的钯催化剂(10％，17.3mg)加入到顺式-N-(6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨基羧酸苄酯盐酸化物(37.8mg)的乙醇(10cm3)和盐酸(5M，1cm3)溶液中，并在氢气气氛(1.5巴)下搅拌混合物过夜。过滤混合物，蒸发溶剂。残余物用高效液相色谱法(条件同上)提纯，并用盐酸(5M)处理适当的部分，得到标题化合物(10mg)；阳离子ESI(M+H)+326.0。
实施例42：外消旋顺式-N-甲基-N-(6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢 化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸乙酯的拆分
根据实施例1的方法制得实施例4顺式-N-甲基-N-(6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸乙酯的外消旋物。然后在室温下，使用Chiracel OJ 250×4.6mm柱(J T Baker)，用己烷-(2-丙醇)(97∶3)以8ml/min的流速洗脱，通过手性HPLC拆分该物质(2.87g)。合并含有两种对映体(4.86和5.83分钟)的部分，除去挥发性组份，得到所需产物：
实施例(-)-4：(-)-顺式-N-甲基-N-(6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四 氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸锂
用方法1将(-)-顺式-N-甲基-N-(6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸乙酯(0.58g)水解，得到灰白色固体标题化合物(0.51g)；熔点：173-184℃(泡沫)；阳离子ESI(M+H)+346.2，[α]D(甲醇，c＝9.26)-241.2°；和
实施例(+)-4：(+)-顺式-N-甲基-N-(6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢 化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸锂
用方法1将(-)-顺式-N-甲基-N-(6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸乙酯(0.58g)水解，得到灰白色固体标题化合物(0.54g)；熔点：146-154℃(泡沫)；阳离子ESI(M+H)+346.2，[α]D(甲醇，c＝8.53)+220.4°。
备注：除非另有说明，所有其它外消旋酯都采用实施例42列举的手性HPLC技术进行拆分。随后用实施例1步骤9的方法将所得的左旋和右旋酯水解。得到下述对映体：
实施例(-)-23：(-)-顺式-N-甲基-N-(6-甲基-1-苯基-1，2，3，4-四氢 化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸钠；由对映体纯的酯制得(保留时间＝4.27分钟)；
[α]D(甲醇，c＝1.51)＝-228°。
实施例(+)-23：(+)-顺式-N-甲基-N-(6-甲基-1-苯基-1，2，3，4-四氢 化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸钠；由对映体纯的酯制得(保留时间＝5.23分钟)；
[α]D(甲醇，c＝1.59)＝+226°。
实施例(-)-17：(-)-顺式-N-甲基-N-(6-苯氧基-1-苯基-1，2，3，4-四 氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸钠；由对映体纯的酯制得(保留时间＝14.40分钟)；
[α]D(甲醇，c＝1.29)＝-188°。
实施例(+)-17：(+)-顺式-N-甲基-N-(6-苯氧基-1-苯基-1，2，3，4-四 氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸钠；由对映体纯的酯制得(保留时间＝18.70分钟)；
[α]D(甲醇，c＝1.67)＝+192°。
实施例43：
N-甲基-N-[1-(4-氟苯基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸乙酯的拆分。使用Chiracel OJ 250×4.6mm柱(J TBaker)，用己烷-乙醇-二异丙基乙胺(98∶2∶0.1)洗脱，通过手性HPLC分离外消旋酯；[(-)-对映体的保留时间＝9.02分钟；(+)-对映体的保留时间＝10.75分钟]；水解酯，得到：
实施例(-)-8：(-)-N-甲基-N-[1-(4-氟苯基)-6-三氟甲基-1，2，3，4- 四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸锂
熔点：161-164℃；阳离子ESI(M+H)+396.2；[α]D(甲醇，c＝4.17)＝-208.2°，和
实施例(+)-8：(+)-顺式-N-甲基-N-[1-(4-氟苯基)-6-三氟甲基 -1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸锂
熔点：167-169℃；阳离子ESI(M+H)+396.2，[α]D(甲醇，c＝4.33)＝+222.4°。
实施例44：
顺式-N-甲基-N-[1-苯基-6-(2，2-二甲基丙氧基)-1，2，3，4-四氢 化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸锂的拆分。使用Daicel ChemicalIndustries Chiralpak AD柱(25×2cm)，用2-丙醇洗脱，通过手性HPLC分离外消旋酯；(-)-对映体的保留时间＝7.0分钟；(+)-对映体的保留时间＝8.0分钟；水解酯，得到：
实施例(-)-34：(-)-顺式-N-甲基-N-[1-苯基-6-(2，2-二甲基丙氧 基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸锂；熔点：168-170℃；阳离子ESI(M+H)+396.2，[α]D(甲醇，c＝1.50)＝-176.0°；和
实施例(+)-34：(+)-顺式-N-甲基-N-[1-苯基-6-(2，2-二甲基丙氧 基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸锂；熔点：169-171℃；
阳离子ESI(M+H)+396.1，[α]D(甲醇，c＝1.49)＝+176.5°。
实施例45：
在异源性地表达人类GlyT-1b转运蛋白的CHO细胞中的甘氨酸摄 取的测定方法。
A：克隆：
使用Kim，K.M.等人在《分子药理学》(Mol.Pharmacol.)1994，45，608-617中描述的方法，通过PCR产生cDNA。使用ALF DNA测序仪TM(Pharmacia)通过双脱氧测序鉴定序列，并克隆到表达结构pcDNA3(Invitrogen)中。
B：转染：
使用Sambrook，J.等人在《分子克隆：实验操作指南》(Cold SpringHarbor Laboratory，Cold Spring Harbor，NY)中描述的标准磷酸钙技术(1 989)，将hGlyT-1b转染至CHO细胞中。
C：选择：
选择稳定转染的细胞在含有1mg.cm-3遗传霉素(Geneticin)的菌种生长培养基中培养一周。选择单个克隆进行进一步分析，常规传代阳性试验如下。
D：培养条件：
在37℃和5％CO2气氛下，在具有含有遗传霉素(0.5mg.cm-3，Gibco)的Glutamax-1(Gibco)的DMEM-NUT.MIX.F12中培养稳定表达hGlyT-1b基因的细胞并补充10％Fetalclone II(Hyclone)。在80cm2的标准通风摇瓶(2m-6过滤器，Nunc)中进行维持培养，并在融合时，通过胰蛋白酶消化(Sigma)对细胞进行传代培养。
E：试验方法：
将用于摄取研究的细胞置于无遗传霉素的96孔板(17000个细胞/孔)中，培养48小时，然后使用。为了测定甘氨酸的转运，用预热至37℃的Hanks平衡盐溶液(HBSS)洗涤细胞两次，除去过量的液体，然后加入溶解在0.200cm3HBSS中的试验化合物。在37℃培养96孔板5分钟，然后加入[3H]甘氨酸(0.050cm3，150M-6，248Bq.nmol-1，NEN)，再继续培养10分钟。使用冰冷的HBSS洗涤细胞终止吸收，然后除去过量液体，向每个孔中加入0.200cm3闪烁混合物。用粘膜密封孔板，摇动使样品均匀，然后在平板计数器上进行闪烁计数。
F：数据分析：
使用标准曲线拟合程序进行数据分析，得到活性化合物的pIC50值(其中，pIC50值是产生50％吸收抑制作用的试验化合物浓度的负对数)。
G：结果：
与人类GlyT-2转运蛋白(Morrow，J.A.等人在FEBS Letters1998， 439，334-340中描述了人类GlyT-2转运蛋白的分子克隆和功能表达)相比，本发明化合物能通过人类GlyT-1b转运蛋白选择性抑制甘氨酸转运。
在实施例 4、 8、 17、 23和 34中描述的化合物的外消旋物和左旋对映体(在实施例 42-44中描述了它们的手性拆分)的pIC50值见表1。
            表1：通过hGlyT-1的甘氨酸转运抑制作用
    实施例 化合物     pIC50
    (+/-)- 4 (+/-)-顺式-N-甲基-N-(6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸锂     6.3
    (-)- 4 (-)-顺式-N-甲基-N-(6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸锂     6.8
    (+/-)- 8 (+/-)-N-甲基-N-[1-(4-氟苯基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸锂     6.9
    (-)- 8 (-)-N-甲基-N-[1-(4-氟苯基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸锂     7.3
    (+/-)- 17 (+/-)-顺式-N-甲基-N-(6-苯氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸钠     6.8
    (-)- 17 (-)-顺式-N-甲基-N-(6-苯氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸钠     7.0
    (+/-)- 23 (+/-)-顺式-N-甲基-N-(6-甲基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸钠     6.6
    (-)- 23 (-)-顺式-N-甲基-N-(6-甲基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸钠     6.9
    (+/-)- 34 (+/-)-顺式-N-甲基-N-[1-苯基-6-(2，2-二甲基丙氧基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸锂     6.6
    (-)- 34 (-)-顺式-N-甲基-N-[1-苯基-6-(2，2-二甲基丙氧基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸锂     6.6

Claims (9)

1.具有下述通式I的氨甲基羧酸衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，
Z是(CH2)n、O、S、SO、SO2或N-R5；
n是0、1或2；
X代表1-3个独立地选自氢、卤素、(C1-6)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、(C6-12)芳氧基、(C6-12)芳基、噻吩基、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R6、NHR6、NH2、NHCOR6、NHSO2R6、CN、COOR6和(C1-4)烷基的取代基，X任选被卤素、(C6-12)芳基、(C1-6)烷氧基或(C6-12)芳氧基取代；或者，两个邻位取代基共同代表稠合的(C5-6)芳基、稠合的(C5-6)环烷基环或O-(CH2)m-O；m是1或2；
Y代表1-3个独立地选自氢、卤素、(C1-4)烷氧基、SR6、NR6R6和(C1-4)烷基的取代基，Y任选地被卤素取代；
R1是COOR7或CONR8R9；
R2和R6是(C1-4)烷基；
R3、R4和R5独立地是氢或(C1-4)烷基；
R7、R8和R9独立地是氢、(C1-4)烷基、(C6-12)芳基或芳烷基，其中芳烷基是指被(C6-12)芳基取代的(C1-4)烷基。
2.根据权利要求1的氨甲基羧酸衍生物，其中Z是(CH2)n，n是1。
3.根据权利要求2的氨甲基羧酸衍生物，其中R2是甲基，R3和R4各自是氢。
4.根据权利要求3的氨甲基羧酸衍生物，其中R1是COOR7。
5.根据权利要求1-4中任一权利要求的氨甲基羧酸衍生物，其具有顺式构型。
6.根据权利要求1的氨甲基羧酸衍生物，选自下述左旋对映体：
(-)-顺-N-甲基-N-(6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸锂；
(-)-顺-N-甲基-N-(6-甲基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸钠；
(-)-顺-N-甲基-N-(6-苯氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸钠；
(-)-N-甲基-N-[1-(4-氟苯基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)氨甲基羧酸锂；
(-)-顺-N-甲基-N-[1-苯基-6-(2，2-二甲基丙氧基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]氨甲基羧酸锂。
7.一种药物组合物，含有权利要求1所述的通式I的氨甲基羧酸衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅剂。
8.权利要求1所述的通式I的氨甲基羧酸衍生物或其药学上可接受的盐用于制备具有CNS活性的药物的用途。
9.权利要求1所述的通式I的氨甲基羧酸衍生物或其药学上可接受的盐用于制备治疗或预防下述病况的药物的用途：精神分裂症、抑郁症、痴呆以及其它形式的认知损伤，或神经变性疾病，或与痉挛、肌阵挛和癫痫有关的肌肉功能亢进。
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