PL198041B1 - Pochodne kwasu aminometylokarboksylowego, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne kwasu aminometylokarboksylowego, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL198041B1
PL198041B1 PL345794A PL34579499A PL198041B1 PL 198041 B1 PL198041 B1 PL 198041B1 PL 345794 A PL345794 A PL 345794A PL 34579499 A PL34579499 A PL 34579499A PL 198041 B1 PL198041 B1 PL 198041B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
phenyl
cis
ylmethyl
acid
Prior art date
Application number
PL345794A
Other languages
English (en)
Other versions
PL345794A1 (en
Inventor
Samuel George Gibson
David Robert Jaap
Simon Nicholas Thorn
Robert Gilfillan
Original Assignee
Organon Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Organon Nv filed Critical Organon Nv
Publication of PL345794A1 publication Critical patent/PL345794A1/xx
Publication of PL198041B1 publication Critical patent/PL198041B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodna kwasu aminometylokarboksylowego o ogólnym wzorze I w którym: Z oznacza (CH 2 ) n , O, S, SO, SO 2 lub N-R 5 ; n oznacza 0, 1 lub 2; X oznacza 1-3 podstawników niezale znie wybranych z grupy obejmuj acej wodór, chlorowiec, (C 1-6 )alkiloksyl, (C 3-6 )cy- kloalkiloksyl, (C 6-12 )aryloksyl, (C 6-12 )aryl, tienyl, SR 6 , SOR 6 , SO 2 R 6 , NR 6 R 6 , NHR 6 , NH 2 , NHCOR 6 , NHSO 2 R 6 , CN, COOR 6 i (C 1-4 )- alkil, ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, (C 6-12 )aryl, (C 1-6 )alkiloksyl lub (C 6-12 )aryloksyl; albo 2 podstawniki przy s asied- nich po lo zeniach razem tworz a skondensowan a grup e (C 5-6 )arylow a, skondensowany pier scie n (C 5-8 )cykloalkilowy lub O-(CH 2 ) m -O; m oznacza 1 albo 2; Y oznacza 1-3 podstawników niezale znie wybranych z grupy obejmuj acej wodór, chlorowiec, (C 1-4 )alkiloksyl, SR 6 , NR 6 R 6 i (C 1-4 )alkil, ewentualnie podstawiony przez chlorowiec; R 1 oznacza COOR 7 lub CONR 8 R 9 ; R 2 i R 6 oznaczaj a (C 1-4 )alkil ; R 3 , R 4 i R 5 niezale znie oznaczaj a wodór lub (C 1-4 )alkil; R 7 , R 8 i R 9 niezale znie oznaczaj a wodór, (C 1-4 )alkil, (C 6-12 )aryl lub aryloalkil; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne kwasu aminometylokarboksylowego, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie tych pochodnych kwasu aminometylokarboksylowego.
Najprostszy α-aminokwas, glicyna, albo kwas aminometylokarboksylowy, odgrywa wiele ważnych ról w ośrodkowym układzie nerwowym (CNS) ssaka. Obok kwasu γ-aminomasłowego (GABA) jest on głównym hamującym przekaźnikiem postsynaptycznym w rdzeniu kręgowym i pniu mózgu, działając przez zablokowane ligandem kanały jonowe. Interakcję glicyny z tymi receptorami można antagonizować alkaloidem, strychniną. Tak więc, receptory te określa się jako „wrażliwe na strychninę receptory glicynowe. Neurotransmisja glicynergiczna jest ważna w przetwarzaniu i kontrolowaniu sygnałów wzrokowych, słuchowych i ruchowych. Wraz z glutaminianem glicyna jest również obligatoryjnym koagonistą wobec receptora N-metylo-D-asparaginianowego (NMDA). A zatem, glicyna uczestniczy w przekazywaniu pobudzenia przez modulowanie działania glutaminianiu, głównego neuroprzekaźnika pobudzającego w CNS. Ponadto, aminokwas ten odgrywa rolę w metabolizmie peptydów i białek, obejmującym wymianę jednostek jedno-węglowych.
W wielu powyższych procesach kontrola dostępności glicyny potencjalnie wpływa na ich przebieg i dostarcza środków do leczenia wielu chorób i stanów. Oprócz metabolizmu, jednym z głównych procesów kontrolujących stężenia wolnej glicyny w sąsiedztwie wrażliwych na strychninę i niewrażliwych na strychninę receptorów glicyny jest funkcjonowanie transporterów glicyny o selektywnym wysokim powinowactwie. Białka te mogą aktywnie ograniczyć rozprzestrzenianie się glicyny poza najbliższe sąsiedztwo receptorów, utrzymując w ten sposób przestrzenną i czasową dokładność aktywacji receptora. Szybka sekwestracja przekaźnika do komórek nerwowych lub glejowych przez transporter będzie również konserwować glicynę do uwolnienia w przyszłości.
Sklonowano transportery glicyny i ujawniono dwie główne klasy GlyT-1 i GlyT-2. GlyT-1 jest wyrażany w całym mózgu, przy czym wyższe poziomy mRNA wykryto w obszarach ogonowych, a lokalizacja dotyczyła głównie komórek glejowych. Kim i in. (Molecular Pharm. 1994, 45, 608-617) zidentyfikowali trzy izoformy GlyT-1, 1a, 1b i 1c, które wynikają z różnego składania genów i wykorzystania egzonu.
Jak wykazano w badaniach immunochemicznych, rozkład GlyT-2 jest bardziej zbliżony do rozkładu hamujących „wrażliwych na strychninę receptorów glicynowych, zwłaszcza w rdzeniu kręgowym.
Oczekuje się, że przez regulowania synaptycznych poziomów glicyny, transportery GlyT-1 i GlyT-2 będą selektywnie oddziaływać na aktywność przy receptorach NMDA i przy wrażliwych na strychninę receptorach glicyny, odpowiednio.
Związki, które zmieniają funkcjonalną aktywność transporterów glicyny, mogą zatem powodować zmiany poziomów glicyny w tkankach, a tym samym mogą być użyteczne w leczenie wielu stanów chorobowych. Takie stany chorobowe obejmują stany związane ze zmniejszonym lub wyolbrzymionym działaniem receptorów NMDA, a mianowicie psychozę, depresję, otępienie i inne zaburzenia funkcji poznawczych, takie jak zaburzenia związane z niedoborem uwagi. Receptory NMDA ponadto biorą udział w stanach spowodowanych śmiercią komórek nerwowych i zwyrodnieniem komórek nerwowych, takich jak udar (urazy głowy), choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i choroba Huntingtona. Zwiększone zahamowanie transmisji glicynergicznej wynikające z zahamowania aktywności GlyT-2 lub GlyT-1 może być użyteczne do leczenia nadaktywności mięśni związanej ze spastycznością, mioklonią i padaczką. Związki podnoszące poziom glicyny w rdzeniu mogą mieć również własności przeciwbólowe.
W publikacji WO 97/45115 (TROPHIK PHARM. INC.), jako związki przydatne do leczenia opisanych wyżej zaburzeń neurologicznych i neuropsychiatrycznych, opisano pochodne kwasu aminometylokarboksylowego, w których przy grupie aminowej znajduje się grupa etylowa lub grupa propylowa podstawiona dwoma lub trzema grupami arylowymi i/lub aryloksylowymi. W publikacji WO 97/45423 (TROPHIX PHARM. INC.) jako związki o podobnej aktywności ujawniono strukturalnie spokrewnione pochodne kwasu aminometylokarboksylowego, w których grupa aminowa jest częścią cyklicznej aminy podstawionej w jednym położeniu dwoma grupami arylowymi lub cykloalkilowymi (lub podstawnikiem obejmującym takie grupy).
Istnieje zapotrzebowanie na dodatkowe związki odpowiednie do leczenie zaburzeń psychiatrycznych i neurologicznych, a zwłaszcza na związki o selektywnym profilu farmakologicznym.
W tym celu, wynalazek niniejszy w pierwszym aspekcie dostarcza pochodnych kwasu aminometylokarboksylowego o ogólnym wzorze I
PL 198 041 B1
w którym:
Z oznacza (CH2)n, O, S, SO, SO2 lub N-R5; n oznacza 0, 1 lub 2;
X oznacza 1-3 podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, (C1-6)alkiloksyl, (C3-6)cykloalkiloksyl, (C6-12)aryloksyl, (C6-12)aryl, tienyl, Sr6, SOR6, SO2R6, NR6R6, NHR6, NH2, NHCOR6, NHSO2R6, CN, COOR5 i (C^alkil, ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, (C6-12)aryl, (C^alkiloksyl lub (C6-12)aryloksyl; albo 2 podstawniki przy sąsiednich położeniach razem tworzą skondensowaną grupę (C5-6)arylową, skondensowany pierścień (C5-6)cykloalkilowy lub O-(CH2)m-O; m oznacza 1 albo 2;
Y oznacza 1-3 podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, (C1-4)alkiloksyl, SR6, NR6R6 i (C1-ą)alkil, ewentualnie podstawiony przez chlorowiec;
R1 oznacza COOR7 lub CONRsRg;
R2 i R6 oznaczają (C^alkil;
R3, R4 i R5 niezależnie oznaczają wodór lub (C^alkil;
R7, Ra i R9 niezależnie oznaczają wodór, (C^alkil, (C6-12)aryl lub aryloalkil;
lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Stosowane w definicji wzoru I określenie „(C^alkil oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-4 atomów węgla, taką jak butyl, izobutyl, tert-butyl, propyl, izopropyl, etyl i metyl.
W określeniu „(C1-6)alkiloksyl (C^alkil oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla, taką jak heksyl, pentyl, neopentyl, (2,2-dimetylopropyl) oraz grupy jak podane powyżej w odniesieniu do (C^alkilu. Grupa (C^alkiloksylowa może być podstawiona przez chlorowiec, (C3-6)cykloalkil lub (C1-4)alkiloksyl. Przykładami takich podstawionych grup (C^alkiloksylowych są trifluorometyloksyl i cyklopropylometyloksyl. Określenie „(C3-6)cykloalkil oznacza cykliczną grupę alkilową zawierającą 3-6 atomów węgla, taką jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl.
Określenie „chlorowiec oznacza F, Cl, Br lub J. Gdy chlorowiec jest podstawnikiem grupy alkilowej, wówczas korzystnie jest to F. Korzystną grupą alkilową podstawioną chlorowcem jest trifluorometyl.
W określeniu „(C6-12)aryloksyl, stosowanym w definicji wzoru I, określenie „(C5-12)aryl oznacza grupę aromatyczną zawierającą 6-12 atomów węgla, taką jak na przykład fenyl, naftyl lub bifenyl. Takie grupy aromatyczne mogą być podstawione przez chlorowiec, albo przez (C^alkil lub (C1-4)alkiloksyl, gdzie (C^alkil ma uprzednio podane znaczenie i może być podstawiony przez chlorowiec lub (C1-4)alkiloksyl.
Stosowane w definicji wzoru I określenie „aryloalkil oznacza grupę (C^alkilową, która jest podstawiona grupą (C6-12)arylową, jak na przykład grupa benzylowa.
W definicji wzoru I X może oznaczać skondensowaną grupę (C5-6)arylową, co oznacza, że X stanowi 5- lub 6-członowy pierścień aromatyczny skondensowany z pierścieniem benzenowym, do którego X jest przyłączony, i tworzy wówczas (C11-12) aromatyczny układ pierścieniowy, taki jak pierścień naftalenowy lub indenowy. X może również oznaczać skondensowany pierścień (C5-6)cykloalkilowy, co oznacza, że X stanowi 5- lub 6-członowy nasycony pierścień skondensowany z pierścieniem benzenowym, do którego X jest przyłączony, i tworzy wówczas tetrahydronaftalenowy lub indanowy układ pierścieniowy. Ponadto, X może oznaczać grupę O-(CH2)m-O, gdzie m oznacza 1 albo 2, która jest skondensowana z pierścieniem benzenowym, do którego X jest przyłączony, i wówczas tworzy 1,3-benzodioksolowy (m=1) lub 1,4-benzodioksanowy (m=2) układ pierścieniowy.
PL 198 041 B1
Znaczenie R1 we wzorze I jest zilustrowane przez grupy COOR7 i CONRgRg. Dodatkowo, R1 może oznaczać dowolną inną grupę, z której może utworzyć się (in vivo) wolny kwas (R1=COOH). Takie alternatywne kwasowe prekursory lub proleki, jak inne pochodne estrowe lub amidowe, są znane w technice i są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Jako konkretne przykłady pochodnych kwasu aminometylokarboksylowego o wzorze I wynalazek obejmuje pochodne kwasu (4-fenylo-3,4-dihydro-2H-1-benzotiopiran-3-ylometylo)aminometylokarboksylowego, w których Z = S, oraz pochodne kwasu (4-fenylo-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-3-ylometylo)aminometylokarboksylowego, w których Z = O.
Korzystne pochodne kwasu aminometylokarboksylowego według wynalazku odpowiadają związkom o wzorze I, w którym Z oznacza (CH2)n, a n oznacza 1, oraz w którym R1-R4, X i Y mają uprzednio podane znaczenia. Związkami tymi są pochodne kwasu (1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylowego, spośród których korzystne są pochodne, w których R2 oznacza metyl, a R3 i R4 oznaczają wodór. Oprócz wymienionych szczególnie korzystne są pochodne, w których R1 oznacza COOR7. Najkorzystniejsze są związki o wzorze I, w którym Z oznacza (CH2)n, n oznacza 1, R1 oznacza COOH, R2 oznacza metyl, R3 i R4 oznaczają wodór, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Gdy w pierścieniu obecny jest podstawnik(i) X, wówczas może on być usytuowany w dowolnej dostępnej pozycji lub w dowolnych dostępnych pozycjach w liczbie do trzech. Konkretne przykłady pojedynczych podstawników X w pierścieniu obejmują 6-metoksyl, 6-etoksyl, 6-izopropyloksyl, 6-fenoksyl, 6-cykloheksyloksyl, grupę 6-cyjanową, 6-karboksylan, 6-trifluorometyl, 6-trifluorometoksyl, 5-fluoro, 7-fluoro i 6-metyl. Gdy w pierścieniu fenylowym występuje podstawnik Y, wówczas może on być usytuowany w dowolnej dostępnej pozycji lub w dowolnych dostępnych pozycjach w liczbie do trzech. Konkretne przykłady pojedynczych podstawników Y pierścienia fenylowego obejmują 3-fluoro i 4-fluoro. Przykładem wielokrotnego podstawienia jest 3,4-difluoro.
Związki o wzorze I oraz ich sole zawierają co najmniej dwa centra chiralne, tj. przy dwóch sąsiednich pozycjach nasyconego pierścienia zawierającego Z, gdzie przyłączone są grupy fenylowa i CHR4-NR2-CHR3R1, a zatem mogą występować jako stereoizomery.
Zakresem wynalazku objęto wspomniane stereoizomery, jak również każdy pojedynczy izomer cis i trans, enancjomery i diastereomery związków o wzorze I oraz ich soli, zasadniczo wolne, to znaczny zawierające mniej niż 5%, korzystnie mniej niż 2%, a zwłaszcza mniej niż 1% innego enancjomeru, a także mieszaniny takich stereoizomerów w dowolnych stosunkach, w tym mieszaniny racemiczne zawierające zasadniczo równe ilości dwóch enancjomerów.
Korzystne są pochodne kwasu aminometylokarboksylowego o wzorze I, w których grupa fenylowa i grupa CHR4-NR2-CHR3R1 są w konfiguracji cis.
Korzystne pochodne według wynalazku są wybrane spośród następujących enancjomerów lewoskrętnych:
(-)-cis-N-metylo-N-(6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan litu;
(-)-cis-N-metylo-N-(6-metylo-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan sodu;
(-)-cis-N-metylo-N-(6-fenoksy-1 -fenylo-1.2.3.4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan sodu;
(-)-N-metylo-N-[1-(4-fluorofenylo)-6-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan litu;
(-)-cis-N-metylo-N-[1-fenylo-6-(2.2-dimetylopropyloksy)-1.2.3.4--etrahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylan litu.
PL 198 041 B1
Związki o ogólnym wzorze (I) można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze (II), w którym X, Y, Z, R2 i R4 mają uprzednio podane znaczenia, ze związkiem o wzorze L-CHR1R3, w którym Ri oznacza COOR7 lub CONRsRg, R7-R9 i Rs mają uprzednio podane znaczenia, a L oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład chlorowiec, a korzystnie brom. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak N,N-dimetyloformamid, i zmiatacza kwasu, takiego jak węglan potasu lub cezu, w podwyższonych temperaturach, na przykład w 80°C. Związki o wzorze (I), w którym Ri oznacza karboksylan COOR7, gdzie R7 oznacza wodór, można dogodnie wytworzyć przez hydrolizę odpowiednich estrów COOR7, gdzie R7 oznacza (Ci-4)alkil, (C6-i2)aryl lub aryloalkil, stosując warunki standardowe dla hydrolizy estrów, np. przez ogrzewanie wymienionych estrów w mieszaninie wodnego roztworu wodorotlenku potasu w etanolu w temperaturze wrzenia, lub na drodze katalitycznego uwodornienia, na przykład, estru benzylowego. Związki o wzorze (I), w którym Ri oznacza karboksamid CONR8R9, gdzie Rs i R9 oznaczają (Ci-4)alkil, można również wytworzyć przez reakcję wymienionych wyżej kwasów karboksylowych z aminami HNR8R9, w standardowych warunkach wytwarzania amidów, na przykład, przez reakcję kwasu karboksylowego z chlorowodorkiem i-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC) w obecności trzeciorzędowej aminy w N,N-dimetyloformamidzie. Alternatywnie, związki te można wytworzyć, na przykład, przez reakcję wspomnianych kwasów karboksylowych z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu w chlorku metylenu zawierającym katalityczną ilość N,N-dimetyloformamidu, a następnie przez reakcję wytworzonych chlorków kwasowych z aminami HNR8R9 w obecności trzeciorzędowej aminy jako zmiatacza kwasu, w chlorku metylenu, w temperaturze pokojowej.
Związki o wzorze (II), w których grupa fenylowa i grupa CHR4-NHR2 są w konfiguracji trans, można wytworzyć z odpowiednio podstawionych kwasów i-fenylo-i,2,3,4-tetrahydro-2-naftoesowych, sposobami znanymi w technice. Wymienione kwasy i-fenylo-i,2,3,4-tetrahydro-2-naftoesowe, które wytworzono sposobem opisanym w J. Chem. Soc., i936, 596-599, można, na przykład, standardowymi metodami poddać reakcji z wytworzeniem odpowiednich halogenków acylu lub bezwodników. Z tych z kolei po reakcji z aminami R2NH2, a następnie po redukcji otrzymanych amidów, uzyskuje się żądane związki (II). Do redukcji amidów można stosować borowodorek sodu w obecności niektórych katalizatorów, boranu lub wodorku litowo-glinowego, w nieprotonowym rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran.
Związki o wzorze (II), w których grupa fenylowa i grupa CHR4-NHR2 są w konfiguracji cis, wytwarza się przez reakcję związków o wzorze (III) z wodorem w obecności palladu na węglu jako katalizatora, w wodnym roztworze kwasu solnego zawierającym etanol. Reakcja przebiega zwykle w temperaturze w zakresie 0-50°C i pod ciśnieniem w zakresie od i do 4 atmosfer. Alternatywnie, debenzylowanie można prowadzić przez działanie na związki o wzorze (III) chloromrówczanem (i-chloroetylu) w dichlorometanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a następnie przez ogrzewanie
Związki o wzorze (III) można dogodnie wytworzyć przez odwodnienie związku o wzorze (V) w standardowych warunkach, na przykład stosując kwas trifluorooctowy w temperaturze pokojowej.
PL 198 041 B1
Związki o wzorze (IV) można wytworzyć przez reakcję odpowiedniego reagenta metaloaryloorganicznego, takiego jak odczynnik Grignarda lub reagent litowy pochodzący od Aryl-L, gdzie Aryl oznacza grupę fenylową podstawioną przez Y, który ma uprzednio podane znaczenie, zaś L oznacza atom chlorowca, taki jak brom lub chlor, ze związkami o wzorze (V). Reakcję na ogół w obecności apolarnego, aprotonowego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład eter dietylowy w temperaturze w zakresie -10 do 20°C.
Związki o wzorze (V) wytwarza się przez reakcję związków o wzorze (VI) z odpowiednim aldehydem HCO-R4 i związkiem o wzorze NHR2CH2C6H5 w wodnym roztworze kwasu solnego zawierającym etanol, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Związki o wzorze (VI) są dostępne na rynku lub wytwarza się je sposobami opisanymi w literaturze. Sposoby takie opisano, na przykład, w Comprehensive Organic Transformations (Richard C. Larock, 1989, VCH). Przykładowo, związek o wzorze VI, w którym X oznacza 6-fluoro, a Z oznacza metylen, można wytworzyć przez cyklizację kwasu 4-(3-fluorofenylo)masłowego, stosując katalizator kwasowy, taki jak polikwas fosforowy. Ten ostatni związek wytwarza się dogodnie przez reakcję 3-fluorobenzaldehydu z akrylanem metylu w obecności cyjanku potasu w N,N-dimetyloformamidzie, w temperaturze 45°C, a następnie przez redukcję otrzymanego oksobutanianu z użyciem hydratu hydrazyny i wodorotlenku potasu w glikolu etylenowym w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Podobnie, związek, w którym X oznacza 6-tiometyl, a Z oznacza metylen, można wytworzyć z dostępnego na rynku analogu 6-metoksylowego sposobem opisanym w Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 130.
Związki, w których X oznacza (C^alkiloksyl, który ma uprzednio podane znaczenie, można wytworzyć z analogu 6-metoksylowego przez działanie bromowodorem w kwasie octowym, a następnie przez reakcję otrzymanego fenolu z odpowiednim halogenkiem alkilu, zwykle bromkiem alkilu lub jodkiem alkilu, w dimetyloformamidzie, w obecności odpowiedniego zmiatacza kwasu, takiego jak węglan potasu lub cezu, w podwyższonych temperaturach. Alternatywnie, żądane etery można wytworzyć przez reakcję fenolu z alkoholem, zgodnie ze znanymi w technice warunkami Mitsunobu.
PL 198 041 B1
Związki, w których X oznacza (C6.12)aryloksyl o podanym uprzednio znaczeniu, można wytworzyć ze wspomnianego powyżej fenolu, sposobami opisanymi w Chem. Pharm. Bull., 1978, 26, 2475-2482. Te pochodne fenolowe można przeprowadzić, stosując bezwodnik trifluorometanosulfonowy, w odpowiednie pochodne trifluorometanosulfonianu, których grupę trifluorometanosulfonową można przeprowadzić w grupę aminową sposobami znanymi w technice.
Związki o wzorze (VI), w których Z oznacza tlen, można wytworzyć, jak opisano w J. Chem. Soc., 1954, 4299-4303; zaś związki, w których Z oznacza S, można zsyntetyzować, jak ujawniono w J. Am. Chem. Soc., 1954, 75, 5065-5069.
Dla specjalisty w tej dziedzinie techniki oczywiste będą liczne ogólne metody syntezy, które umożliwiają konwersję pewnej grupy X w związku o jednym ze wzorów I-VI w inną grupę X, zgodną z definicją tego podstawnika. Przykładowo, związek o wzorze III, w którym X oznacza grupę 6-bromo, można kolejno przeprowadzić w związek z grupą metoksykarbonylową (X = COOR6, gdzie R6 oznacza metyl) i z grupą cyjanową.
Związki według wynalazku zawierają co najmniej dwa chiralne atomy węgla, a zatem można je otrzymać jako czyste stereoizomery lub jako mieszaninę stereoizomerów. W technice są dobrze znane sposoby asymetrycznej syntezy prowadzące do otrzymania czystych stereoizomerów, np. synteza z chiralną indukcją, enancjoselektywna enzymatyczna hydroliza estru, krystalizacja soli, które otrzymano z optycznie aktywnych kwasów i mieszaniny racemicznej, rozdzielanie stereoizomerów lub e-nancjomerów metodami chromatografii na chiralnych podłożach, lub metodami chromatografii z prostymi lub odwróconymi fazami. Metody takie opisano przykładowo w Chirality in Industry (wyd. przez A.N. Collins, G.N. Sheldrake i J. Crosby; 1992, John Wiley).
Związki według wynalazku można stosować do leczenia schizofrenii, depresji, otępienia i innych form upośledzenia funkcji poznawczych, do leczenia i zapobiegania zwyrodnieniom komórek nerwowych w następstwie udaru lub urazu głowy, do leczenia chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i choroba Huntingtona, do leczenia nadaktywności mięśni związanej ze spastycznością, mioklonią i padaczką, do leczenia lub zapobiegania bólowi, zaburzeniom nastroju i zaburzeniom uczenia się.
Wynalazek niniejszy obejmuje też kompozycje farmaceutyczne zawierające pochodną kwasu aminometylokarboksylowego o ogólnym wzorze I, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze I można otrzymać przez działanie na związki o wzorze I w postaci wolnej zasady kwasem mineralnym, takim jak kwas solny, kwas fosforowy, kwas siarkowy, a korzystnie kwas solny, albo kwasem organicznym, takim jak na przykład kwas askorbinowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas maleinowy, kwas malonowy, kwas fumarowy, kwas glikolowy, kwas bursztynowy, kwas propionowy, kwas octowy, kwas metanosulfonowy, itp. Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze I, w którym R1 oznacza COOR7, a R7 oznacza wodór, można otrzymać przez działanie na kwas lub obojnaczą formę tych związków organiczną zasadą lub mineralną zasadą, taką jak wodorotlenek sodu, potasu lub litu.
Związki według wynalazku można podawać ludziom w dawce 0,001-50 mg na kg ciężaru ciała, a korzystnie w dawce 0,01-20 mg na kg ciężaru ciała.
Kompozycje farmaceutyczne do stosowania zgodnie z wynalazkiem zawierają pochodną kwasu aminometylokarboksylowego o wzorze I, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi, i ewentualnie inne środki terapeutyczne. Określenie „dopuszczalny oznacza kompatybilny z innymi składnikami kompozycji i nieszkodliwy dla biorcy. Kompozycje można wytworzyć zgodnie ze standardowymi technikami, na przykład takimi, jak opisane w standardowej literaturze, Gennaro i in., Remington's Pharmaceutical Sciences (wyd. 18, Mack Publishing Company, 1990, patrz zwłaszcza Część 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Kompozycje obejmują na przykład preparaty odpowiednie do podawania doustnego, podjęzykowego, donosowego, podskórnego, dożylnego, domięśniowego, miejscowego lub doodbytniczego, itp., i wszystkie są w postaci dawek jednostkowych.
Do podawania doustnego składnik aktywny może być w postaci odrębnych jednostek, takich jak tabletki, kapsułki, proszki, granulaty, roztwory i zawiesiny. Do podawania pozajelitowego, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być w pojemnikach zawierających jedną dawkę lub wiele dawek, np. w postaci cieczy do iniekcji w określonych ilościach, na przykład w zamkniętych fiolkach lub ampułkach, jak również może być przechowywana w postaci liofilizowanej, wymagającej jedynie dodania sterylnego ciekłego nośnika, np. wody, bezpośrednio przed użyciem.
PL 198 041 B1
Wynalazek obejmuje też zastosowanie pochodnych kwasu aminometylokarboksylowego o ogólnym wzorze I, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku o aktywności wobec CNS oraz do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania schizofrenii, depresji, otępieniu lub innych postaci zaburzeń funkcji poznawczych, lub do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom neurodegeneracyjnym, takim jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, lub nadaktywności mięśni związanej ze spastycznością mioklonią i atakami padaczkowymi.
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami.
Ogólne:
Wszystkie widma mas uzyskano na aparacie PE SCIEX API 150 EX lub PE SCIEX API 365. Temperatur topnienia nie korygowano i oznaczono je, stosując aparat Leica Galen III. Rotacje optyczne oznaczono na spektrofotometrze z zapisem Shimadzu Graphicord UV-Visible.
P r z y k ł a d 1 (patrz Schemat dla Procesu 1) cis-N-metylo-N-(6-fluoro-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan litu
Etap A: 4-(3-fluorofenylo)-4-oksobutanian metylu
Do zawiesiny cyjanku potasu (3,25 g) w N,N-dimetyloformamidzie (30 cm3), utrzymywanej w temperaturze 45°C, podczas mieszania dodano 3-fluorobenzaldehydu (25,0 g). Następnie dodano akrylanu etylu (18,46 cm3) i wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze 40°C przez 2 godziny. Dodano wody (200 cm3) i wodną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 125 cm3). Ekstrakty organiczne przemyto wodą (100 cm3) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (100 cm3), po czym wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (25,27 g) w postaci żółtego oleju.
PL 198 041 B1
Etap B: Kwas 4-(3-fluorofenylo)butanowy
4-(3-fluorofenylo)-4-oksobutanian metylu (25,27 g), hydrat hydrazyny (24,29 cm3) i pastylki wodorotlenku potasu (20,50 g) rozpuszczono w glikolu etylenowym (150 cm3) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,25 godziny. Nadmiar hydratu hydrazyny destylowano, aż temperatura głowicy aparatu do destylacji osiągnęła 160°C. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębiono, rozcieńczono wodą (400 cm3) i wytworzoną masę wodną przemyto eterem dietylowym (2 x 150 cm3), a następnie zakwaszono kwasem solnym (5M, 150 cm3). Kwasową mieszaninę ekstrahowano następnie eterem dietylowym (2 x 150 cm3), połączone ekstrakty wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano związek tytułowy (15,51 g) w postaci ciemnego oleju.
Etap C: 6-fluoro-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-on
Mieszaninę kwasu 4-(3-fluorofenylo)butanowego (10 g) i polikwasu fosforowego (100 mg) ogrzewano do temperatury 70°C, mieszając przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono i ostrożnie dodano wody (400 cm3). Wodną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 75 cm3), połączone ekstrakty przemyto kolejno wodnym roztworem wodorotlenku potasu (1M, 75 cm3), wodą (75 cm3) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (75 cm3). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt (6,58 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [krzemionka, eluowanie układem eter naftowy-(temperatura wrzenia 40-60°C)-octan etylu (20:1)] i otrzymano związek tytułowy (6,36 g).
Etap D: Chlorowodorek 2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-fluoro-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-onu
Do oziębionego lodem roztworu N-benzylometyloaminy (5,67 cm3) w alkoholu etylowym (60 cm3) dodano kwasu solnego (5M, 10 cm3). Następnie dodano 6-fluoro-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-onu (6,00 g) i paraformaldehydu (1,32 g) i wytworzoną mieszaninę mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po oziębieniu alkohol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano wody (100 cm3). Pozostały tetralon ekstrahowano eterem dietylowym (100 cm3), a wodną mieszaninę ekstrahowano dalej dichlorometanem (2 x 100 cm3). Połączone ekstrakty wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po roztarciu z eterem dietylowym otrzymano związek tytułowy (3,18 g) w postaci białej substancji stałej.
Etap E: 2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-fluoro-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronatalen-1-ol
Do suchego eteru dietylowego (20 cm3) podczas mieszania pod azotem dodano bromku fenylomagnezu (3M roztwór w eterze dietylowym, 9 cm3). Następnie mieszaninę oziębiono do temperatury poniżej 0°C (łaźnia sól-lód) i w małych porcjach dodano chlorowodorku 2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-fluoro-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-onu, z szybkością taką, aby utrzymać temperaturę poniżej 0°C (około 15 minut). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C jeszcze przez 1 godzinę, po czym przelano na lód. Dodano wody (100 cm3) i eteru dietylowego (100 cm3), oddzielono warstwę wodną i ekstrahowano eterem dietylowym (100 cm3). Połączone warstwy eterowe ekstrahowano kwasem solnym (5M, 3 x 50 cm3). Ekstrakty kwasowe zalkalizowano (K2CO3) i ponownie ekstrahowano dichlorometanem (3 x 75 cm3). Połączone ekstrakty wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (1,55 g) w postaci brązowego oleju, który zestalił się po odstaniu.
Etap F: 2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-fluoro-1-fenylo-3,4-dihydronaftalen
Do 2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-fluoro-1-fenylo-1,2,3,4-tetahydronaftalen-1-olu (1,5 g) dodano kwasu trifluorooctowego (10 cm3) i wytworzony roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Nadmiar kwasu trifluorooctowego usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i wytworzony brązowy olej pochłonięto w eterze naftowym (temperatura wrzenia 40-60°C) i przepuszczono przez krótką kolumnę [zasadowy tlenek glinu, eluowanie układem eter naftowy-(temperatura wrzenia 40-60°C)-octan etylu (20:1)]. Frakcje zawierające produkt połączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (0,97 g).
Etap G: Chlorowodorek cis-6-fluoro-2-metyloaminometylo-1-fenylo-1,2,3,4-tetahydronaftalenu
Do mieszaniny 2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-fluoro-1-fenylo-3,4-dihydronaftalenu (0,95 g) w alkoholu etylowym (50 cm3) i kwasie solnym (5M, 1 cm3) dodano palladu na węglu drzewnym (5%, 0,25 g). Wytworzoną mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 2 atmosfery w temperaturze pokojowej przez 60 godzin. Katalizator usunięto przez przesączenie przez wkładkę Dicalite® i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (0,75 g) w postaci białej substancji stałej.
PL 198 041 B1
Etap H: cis-N-metylo-N-(6-fluoro-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan etylu
Do mieszaniny chlorowodorku cis-6-fluoro-2-metyloaminometylo-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (0,74 g), węglanu cezu (2,36 g) i N,N-dimetyloformamidu (15 cm3) dodano bromooctanu etylu (0,29 cm3) i wytworzoną mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury pokojowej, dodano wody (100 cm3), po czym mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 100 cm3). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (100 cm3), wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt (0,95 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [krzemionka, eluowanie układem eter naftowy-(temperatura wrzenia 40-60°C)-octan etylu (5:1)] i otrzymano związek tytułowy (0,73 g). Jon dodatni ESI (M+H)+ 356,2.
Etap I: cis-N-metylo-N-(6-fluoro-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan litu
Do roztworu N-metylo-N-(6-fluoro-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylanu etylu (0,1 g) w alkoholu etylowym (0,5 cm3) dodano wodnego roztworu wodorotlenku litu (2M, 0,15 cm3). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 80°C, mieszając przez 3 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (90 mg) w postaci białej substancji stałej; temperatura topnienia, 133-136°C; jon dodatni ESI (M+H)+ 328,4.
W podobny sposób (stosując etapy procesu według Schematu 1) z odpowiednich α-tetralonów wytworzono następujące związki (przykłady 2-22):
P r z y k ł a d 2: cis-N-metylo-N-[6-fluoro-1-(4-fluorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylan litu
Temp. topn. W-145°C; jon dodatni ES| (M+H)+ 346,2.
Przykład 3: cis-N-metylo-N-[1-(4-fluorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylan litu
Temp. topn. 177-183°C. Jon ujemny ES| (M-H)- 326,4.
Przykład 4: cis-N-metylo-N-(6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan litu
Jon dodatni ESI (M-H)+ 340,3.
P r z y k ł a d 5: cis-N-metylo-N-[1-(4-fluorofenylo)-6-metoksy-1,2,3,4-tetahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylan litu
Temp. topn. 129-132°σ jon dodatni ESI (M-H)+ 358,2.
Przykład 6: cis-N-metylo-N-(7-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan litu
Jon dodatni ESI (M+H)+ 340,3.
P r z y k ł a d 7: cis-N-metylo-N-(1-fenylo-6-trifluorometylo-1,2,3,4-tetahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan litu
Temp. topn. 131 -137°σ jon dodatni ESI (M+H)+ 378,2.
P r z y k ł a d 8: cis-N-metylo-N-(1-(4-fluorofenylo)-6-trifluorometylo-1,2,3,4-tetahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylan litu
Temp. topn. 137-142°σ jon dodatni ESI (M+H)+ 396,2.
P r z y k ł a d 9: cis-N-metylo-N-[1-(2,4-difluorofenylo)-6-metoksy-1,2,3,4-tetahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylan litu
Jon dodatni ESI (M+H)+ 376,4.
P r z y k ł a d 10: cis-N-metylo-N-[1-(3,4-difluorofenylo)-6-metoksy-1,2,3,4-tetahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylan litu
Jon dodatni ESI (M+H)+ 376,4.
P r z y k ł a d 11: cis-N-metylo-N-[6-etoksy-1-(4-fluorofenylo)-1,2,3,4-tetahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylan litu
Jon dodatni ESI (M+H)+ 372,2.
Przykład 12: cis-N-metylo-N-(5-fluoro-1-fenylo-1,2,3,4-tetahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan litu
Temp. topn. 159-161°σ jon dodatni ESI (M+H)+ 328,4.
P rz yk ła d 13: cis-N-metylo-N-[7-fluoro-1-(4-fluorofenylo)-1,2,3,4-tetahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylan litu
PL 198 041 B1
Jon dodatni ESI (M+H)+ 346,2.
Przykład 14: cis-N-metylo-N-[7-fluoro-1-fenylo-1,2,3,4-tetahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan litu
Temp. topn. 137-158°C, jon dodatni ESI (M+H)+ 328,2.
P r z y k ł a d 15: cis-N-metylo-N-(1-fenylo-6-trifluorometoksy-1,2,3,4-tetahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan litu
Temp. topn. 127-129°C, jon dodatni ESI (M+H)+ 394,2.
Prz yk ła d 16: cis-N-metylo-N-(6-etoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan litu
Temp. topn. 238-249°C.
P r z y k ł a d 17: cis-N-metylo-N-(6-fenoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan litu
Temp. topn. 191-200°C.
P r z y k ł a d 18: cis-N-metylo-N-(6-izopropyloksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan litu
Jon dodatni ESI (M+H)+ 374,4.
P r z y k ł a d 19: cis-N-metylo-N-[6-metoksy-1-(4-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylan litu
Temp. topn. 148-150°C; jon dodatni ESI (M+H)+ 370,4.
Przykład 20; Sól kwasu cis-N-metylo-N-[6-metoksy-1-(3-metylofenylo)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylowego z kwasem trifluorooctowym
Temp. topn. 96-106°C; jon dodatni ESI (M+H)+ 354,4.
Prz yk ła d 21: cis-N-metylo-N-(4-fenylo-3,4-dihydro-2H-1-benzotiopiran-3-ylometylo)aminometylokarboksylan litu
Wytworzony w postaci brązowej piany, zgodnie z ogólną metodą z dostępnego na rynku tiochroman-4-onu;
Jon dodatni ESI (M+H)+ 328,0.
P r z y k ł a d 22: cis-N-metylo-N-(4-fenylo-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-3-ylometylo)aminometylokarboksylan litu wytworzony z 4-chromanonu; temp. topn. 207-210°C; jon dodatni ESI (M+H)+ 312,4.
P r z y k ł a d 23: cis-N-metylo-N-(6-metylo-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminokarboksylan litu
A: Kwas 4-(3-metylofenylo)-4-oksobutanowy
Kwas N,N-dimetyloamidobursztynowy (14,5 g) rozpuszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie (400 cm3) i mieszano w temperaturze 0°C. W ciągu około 2,5 godziny dodano roztworu chlorku m-tolilomagnezu w tetrahydrofuranie (1M, 200 cm3). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 2 godziny. Dodano nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (200 cm3), większość tetrahydrofuranu oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość potraktowano eterem (100 cm3). Po zakwaszeniu kwasem solnym (5M) wodny składnik ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 cm3), wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (8,8 g).
B: Wychodząc z kwasu 4-(3-metylofenylo)-4-oksobutanowego i stosując procedury podobne do opisanych na Schemacie 1 dla Procesu 1 wytworzono związek tytułowy, temp. topn. 135-138°C;
jon dodatni ESI (M+H)+ 324,2.
P r z y k ł a d 24: cis-N-metylo-N-(1-fenylo-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrofenantrenometylo)aminometylokarboksylan litu
A: Kwas 4-(naftylo)butenowy
Do mieszaniny chlorku kwasu 3-trifenylofosforylopropionowego (12,40 g) i 1-naftaloaldehydu w suchym tetrahydrofuranie (30 cm3) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu w ciągu 1 godziny dodano roztworu tert-butanolanu potasu (7,54 g) w tetrahydrofuranie (30 cm3). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze przez 12 godzin, po czym reakcję przerwano dodatkiem wody (40 cm3) i ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 40 cm3). Część wodną zakwaszono kwasem solnym (5M) i ekstrahowano w dichlorometanie (3 x 40 cm3). Ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując brązowy olej, który wykrystalizował po odstaniu. Produkt rekrystalizowano z wodnego roztworu alkoholu etylowego i otrzymano związek tytułowy (3,96 g).
PL 198 041 B1
B: Kwas 4-(1-naftylo)butanowy
Do roztworu kwasu 4-(1-naftylo)butenowego (3,96 g) w alkoholu etylowym (45 cm3) dodano palladu na węglu (10%, 400 mg). Mieszaninę mieszano pod wodorem (około 2 atmosfery) przez 3 godziny. Następnie katalizator usunięto przez przesączenie przez wkładkę Dicalite® i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (3,59 g).
C: 3,4-dihydro-2H-fenantren-1-on
Do kwasu 4-(4-naftylo)butanowego (3,52 g) dodano polikwasu fosforowego (35,0 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 40°C przez 20 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (200 cm3) i ekstrabowano dichlorometanem (3 x 100 cm3). Ekstrakty organiczne przemyto wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (0,5M), następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano związek tytułowy w postaci oleju, który zestalił się po odstaniu (3,09 g).
D: Chlorowodorek 2-(N-benzylometyloamino)metylo-3,4-dihydro-2H-fenantren-1-onu
Mieszaninę 3,4-dihydro-2H-fenantren-1-onu (3,09 g), benzylometyloaminy (2,51 g), paraformaldehydu (0,8 g), kwasu solnego (5M, 4,76 cm3) i alkoholu etylowego (60 cm3) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Następnie mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i alkohol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wody (100 cm3) i pozostały fenantren-1-on ekstrahowano do eteru dietylowego (2 x 100 cm3). Warstwę wodną ekstrahowano dalej dichlorometanem (2 x 100 cm3) i połączone ekstrakty dichlorometanowe wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy w postaci różowej substancji stałej (3,5 g).
E: cis-N-metylo-N-(1-fenylo-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrofenan-trenometylo)aminometylokarboksylan litu (0,20 g) wytworzono z chlorowodorku 2-(N-benzylometyloamino)metylo-3,4-dihydro-2H-fenantren-1-onu, zgodnie z procedurami podobnymi do przedstawionych na Schemacie 1 dla Procesu 1. Jedyną różnicę stanowił fakt, że podczas etapu uwodornienia jeden z pierścieni aromatycznych stał się nasycony; temp. topn. 164-166°C; jon do^rn ESI (M+H)+ 364,4.
P r z y k ł a d 25: Chlorowodorek kwasu cis-N-metylo-N-(1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylowego
Do roztworu cis-N-metylo-N-(1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylanu etylu (0,1 g, wytworzonego zgodnie ze sposobami opisanymi w Procesie 1 przykładu 1) w alkoholu etylowym (2 cm3) dodano wodorotlenku potasu (10M, 0,1 cm3). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Po oziębieniu alkohol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano wody (10 cm3). Mieszaninę wodną przemyto octanem etylu (2 x 10 cm3), zakwaszono wodnym roztworem kwasu solnego (5M) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po krystalizacji z układu alkohol metylowy-eter dietylowy otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji statej (0,012 g); temp. topn. 205-211°C (rozkład); jon dodahn (M+H)+ 310,2.
Podobnie wytworzono:
P r z y k ł a d 26: Chlorowodorek kwasu cis-N-metylo-N-[(1-(3-fluorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylowego; temp. topn. 212-218°C; jon dodatni ESI (M+H)+ 328,2.
P r z y k ł a d 27: Chlorowodorek kwasu cis-N-metylo-N-[1-(4-trifluorometylofenylo)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylowego
A: 2-(N-benzylometyloamino)metylo-1-(4-trifluorometylofenylo)-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-ol
Do oziębionej (-78°C) mieszaniny n-butylolitu w heksanie (1,6 M, 34,7 cm3) i eteru dietylowego (25 cm3) podczas mieszania dodano trifluorku 4-bromobenzylu (7,8 g). Po 15 minutach porcjami dodano chlorowodorku 2-(N-benzylometyloamino)metylo-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-onu (wytworzonego zgodnie ze sposobami opisanymi w Procesie 1). Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez 1 godzinę, po czym pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej, a następnie dodano wody (50 cm3). Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą (50 cm3), a następnie ekstrahowano kwasem solnym (2M, 50 cm3). Kwaśną wodną część zalkalizowano stałym węglanem sodu i ekstrahowano dichlorometanem (100 cm3). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju.
B: Związek tytułowy wytworzono z 2-(N-benzylometyloamino)-metylo-1-(4-trifluorometylofenylo)-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-olu, zgodnie ze sposobami opisanymi w przykładach 1 i 25. Związek wyodrębniono w postaci białej substancji stałej; temp. topn. 163-166°C; jon dodatni ESI (M+H)+ 378,0.
PL 198 041 B1
P r z y k ł a d 28: Chlorowodorek kwasu cis-N-metylo-N-(1,6-difenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylowego
A: cis-2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-trifluorometanosulfonylo-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
Roztwór cis-2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-hydroksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (wytworzonego jak opisano w przykładzie 1 i przykładzie 32A; 3,23 g) w pirydynie (15 cm3) oziębiono w łaźni lodowej. Do roztworu tego wkroplono bezwodnik trifluorometanosulfonowy (1,68 cm33 i wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 5 minut, a następnie pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej. W tej temperaturze mieszaninę mieszano przez 18 godzin, po czym przelano do wody (90 cm3). Wytworzoną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 100 cm3) i połączone ekstrakty wysuszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano żywicę (4,83 g), którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [krzemionka, eluowanie układem toluen-octan etylu (19:1)]. Otrzymano związek tytułowy w postaci żywicy (4,10 g); jon dodahn ESI (M+H)+ 490,4.
B: cis-2-(N-benzylometyloamino)metylo-1,6-difenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
Do roztworu cis-2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-trifluorometanosulfonylo-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (1,1 g) w 1,2-dimetoksyetanie (60 cm3) podczas mieszania w atmosferze azotu dodano kwasu benzenoboronowego (301 mg), tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (65 mg), chlorku litu (238 mg) i wodnego roztworu węglanu sodu (2M, 2,25 cm3). Podczas mieszania mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C przez 46 godzin, po czym pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury pokojowej. Dodano wody (100 cm3) i octanu etylu (100 cm3) i warstwę organiczną przemyto wodą (3 x 100 cm3), wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt (908 mg) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [krzemionka, eluowanie układem toluen-octan etylu (19:1)] i otrzymano związek tytułowy w postaci żywicy (452 mg); jon dodatni ESI (M+H)+ 417,9.
C: Związek tytułowy (przykład 28) wytworzono z cis-2-(N-benzylometyloamino)metylo-1,6-difenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu, zgodnie z procedurą opisaną w przykładach 1 i 25. Jednakże, w tym przypadku, natychmiast po zakończeniu reakcji hydrolizy dodano kwasu solnego (2M, 5 cm3), po czym mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (50 cm3), a następnie mieszaninę dichlorometan-alkohol etylowy (1:1, 75 cm3). Ten drugi ekstrat wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując substancję stałą. Po krystalizacji z układu alkohol etylowyeter dietylowy otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej; temp. topn. 210-221°C; jon dodatni ESI (M+H)* 386,2.
P r z y k ł a d 29: Chlorowodorek cis-N-metylo-N-[1-fenylo-6-(tien-2-ylo)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylanu
A: cis-2-(N-benzylo-N-metyloamino)metylo-1-fenylo-6-(tien-2-ylo)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
Mieszaninę trifluorometanosulfonianu cis-5-(N-benzylo-N-metyloaminometylo)-4-fenylo-4,5,6,7-tetrahydronaftalenu (wytworzonego zgodnie z przykładem 28A; 960 mg), tetra-kis(trifenylofosfino)palladu (0) (59 mg), chlorku litu (213 mg), wodnego roztworu węglanu sodu (2M, 2,0 cm3) i kwasu tiofeno-2-boronowego (276 mg) w 1,2-dimetoksyetanie (57 cm3) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia, rozcieńczono wodą (150 cm3) i ekstrahowano octanem etylu (4 x 50 cm3), po czym przemyto wodą (2 x 50 cm3), wysuszono (Na2SO4) i odparowano rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [krzemionka, eluowanie układem heptan-octan etylu (gradient 4:1 do 1:1)] i otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtych kryształów (762 mg); jon dodatni ESI (M+H)+ 424,2.
B: Chlorowodorek cis-2-(N-metyloamino)metylo-1-fenylo-6-(tien-2-ylo)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu
Do roztworu cis-2-(N-benzylo-N-metyloamino)metylo-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-6-(2-tienylo)naftatenu (727 mg) w ^cMorometame (75 cm3) utrzymywanego w tem^ratorze 0°C pod azotem, wkroplono chloromrówczan 1-chloroetylu (0,208 cm3). Następnie mieszaninę pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej, po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po około 2 godzinach analiza mieszaniny reakcyjnej wykazała całkowite zużycie materiału wyjściowego. Dichlorometan odparowano, pozostałość pochłonięto w alkoholu metylowym i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano i otrzymano związek tytułowy, który stosowano w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania; jon dodatni ESI (M+H)+ 334,2.
PL 198 041 B1
C: Do roztworu cis-N-metylo-N-[6-(tien-2-ylo)-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylanu etylu (wytworzonego ze związku z punktu B, zgodnie z procedurą opisaną w Procesie 1) w alkoholu etylowym dodano wodnego roztworu wodorotlenku sodu (2M, 0,55 cm3) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach reakcja nie była zakończona, dodano więc następną porcję wodnego roztworu wodorotlenku sodu (jak powyżej) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po oziębieniu, mieszaninę rozdzielono pomiędzy kwas solny (5M) i mieszaninę dichlorometanu i chloroformu (4:1). Nierozpuszczalny materiał, który pozostał, wyodrębniono przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy ((Przykład 29; 346 mg). Jon dodatni ESI (M+H)+ 392.0.
P r z y k ł a d 30: Chlorowodorek kwasu cis-N-metylo-N-(6-cyjano-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylowego
A: Ester metylowy kwasu 1-fenylo-2-[metylo(fenylometylo)aminometylo]-3,4-dihydronaftaleno-6-karboksylowego
Mieszaninę 2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-bromo-1-fenylo-3,4-dihydronaftalenu (11,44 g; wytworzono zgodnie z Procesem 1), 1,3-bis(difenylofosfino)propanu (229 mg), octanu palladu (II) (185 mg) trietytoaminy (5,55 g), a^otiokj metylowego (45 cm3) i sdfohenliu ^mety^ (100 cm3) mteszano energicznie, aż do rozpuszczenia się wszystkich cząstek stałych. Przez roztwór przez 2-3 minuty przepuszczano strumień gazowego monotlenku węgla (Ostrożnie! Wysoce toksyczny!). Następnie mieszaninę umieszczono pod nadciśnieniem monotlenku węgla i ogrzewano do temperatury 100°C w zamkniętej bombie reakcyjnej. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny, a następnie oziębiono i dodano wody (400 cm3). Składnik wodny ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 150 cm3) i połączone ekstrakty wysuszono (Na2SO4) i przesączono. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano mieszaninę związku tytułowego i wyjściowego związku bromowego. Mieszaninę tę rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej [krzemionka, eluowanie układem eter naftowy(temperatura wrzenia 40-60°C)-octan etylu (9:1)] i otrzymano związek tytułowy (4,20 g) i wyjściowy związek bromowy (3,0 g).
B: 1-fenylo-2-(metyloaminometylo)-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-6-karboksylan metylu
Do mieszaniny estru metylowego kwasu 1-fenylo-2-[metylo-(fenylometylo)aminometylo]-3,4-dihydronaftaleno-6-karboksylowego (4,20 g), alkoholu metylowego (120 cm3) i kwasu solnego (5M,
2,4 cm3) dodano palladu na węglu drzewnym (5%, 500 mg). Wyyworzonązawiesinę mieszano w temperaturze 50°C w atmosferze wodoru (5 atmosfer) przez 18 godzin. Po oziębieniu mieszaninę przesączono przez wkładkę Dicalite® i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (3,49 g, 95%) w postaci białego proszku.
C: 1-fenylo-2-[metylo(fenylometylo)aminometylo]-1,2,3,4-tetrahydronaftalenokarboksylan metylu
Do mieszaniny węglanu cezu (7,04 g), 1-fenylo-2-(metyloaminometylo)-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-6-karboksylanu metylu (3,41 g) i N,N-dimetyloformamidu (30 cm3) dodano bromku benzylu (1,28 cm3). Mieszaninę ogrzano do temperatury 80°C i mieszano przez 2 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej dodano wody (200 cm3) i składnik wodny ekstrabowano eterem dietylowym (2 x 100 cm3). Połączone ekstrakty przemyto wodą (75 cm3), wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując brązowy olej. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [krzemionka, eluowanie układem dichlorometan-alkohol metylowy (19:1)] i otrzymano związek tytułowy (3,46 g) w postaci żółtego oleju, który zestalił się po odstaniu.
D: 1-fenylo-2-[metylo(fenylometylo)aminometylo]-1,2,3,4-tetrahydronaftalenokarboksamid
Do mieszaniny estru metylowego kwasu 1-fenylo-2-[metylo-(fenylometylo)aminometylo]-1,2,3,4-tetrahydronaftalenokarboksylowego (1,53 mg), formamidu (577 mg) i N,N-dimetyloformamidu (5 cm3), utrzymywanej w temperaturze 100°C w atmosferze azotu, podczas mieszania wkroplono strzykawką w ciągu 20 minut roztwór metanolanu sodu w alkoholu metylowym (0,5M, 5 cm3). Po 2,5 godzinie reakcja nie zakończyła się, tak więc dodano następne porcje formamidu (577 mg) i metanolanu sodu w alkoholu metylowym (0,5M, 5 cm3) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C w atmosferze azotu jeszcze przez 2 godziny. Następnie mieszaninę pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury pokojowej i dodano wody (50 cm3), po czym ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 50 cm3). Połączone ekstrakty wysuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [krzemionka, eluowanie układem dichlorometan-alkohol metylowy (24:1)] i otrzymano związek tytułowy (927 mg) w postaci białej piany.
PL 198 041 B1
E: 2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-cyjano-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
Do roztworu 1-fenylo-2-[metylo(fenylometylo)aminometylo]-1,2,3,4-tetrahydronaftalenokarboksamidu (588 mg, 1,53 mmola) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (5 cm3) w atmosferze argonu dodano tlenochlorku fosforu (0,429 cm3, 4,6 mmola). Mieszaninę ogrzano do temperatury 80°C i mieszano przez 3 godziny. Po oziębieniu dodano wody (20 cm3) i mieszaninę zalkalizowano nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu (20 cm3). Wodny składnik ekstrabowano eterem dietylowym (3 x 50 cm3) i połączone ekstrakty wysuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [krzemionka, eluowanie układem eter naftowy-(temperatura wrzenia 40-60°C)-octan etylu (2:1)] i otrzymano związek tytułowy (450 mg) w postaci białej substancji stałej.
F: Chlorowodorek kwasu cis-N-metylo-N-(6-cyjano-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylowego
Wytworzony z 2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-cyjano-1-fenylo-3,4-dihydronaftalenu, zgodnie z etapami procesu opisanymi na Schemacie I; temp. topn. 197°C (rozkład); jon dodatni ESI (M+H)+ 335,2.
P r z yk ł a d 31: Chlorowodorek kwasu cis-N-metylo-N-[6-(metoksykarbonylo)-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronafalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylowego, sól
A: cis-N-metylo-N-[6-(metoksykarbonylo)-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylan benzylu
Do mieszaniny chlorowodorku cis-6-(metoksykarbonylo)-2-metyloaminometylo-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (0,23 g, wytworzonego jak opisano w przykładzie 30), węglanu cezu (0,48 g) i N,N-dimetyloformamidu (3 cm3) dodano bromooctanu benzylu (0,11 cm3), po czym wytworzoną mieszaninę mieszano z ogrzewaniem w temperaturze 85°C przez 4 godziny. Mieszaninę pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury pokojowej i dodano wody (20 cm3). Wytworzoną wodną mieszaninę ekstrahowano eterem dietytowym (2 x 20 cm3) połączone ekskakty przemyto wodą (2 x 20 cm3) wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt (0,29 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [krzemionka, eluowanie układem eter naftowy-(temperatura wrzenia 40-60°C)-octan etylu (9:1)] i otrzymano związek tytułowy (0,20 g).
B: Do mieszaniny cis-N-metylo-N-[6-(metoksykarbonylo)-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylanu benzylu (0,2 g), alkoholu metylowego (5 cm3) i kwasu solnego (5M, 0,1 cm3) dodano palladu na węglu drzewnym (10%, 0,02 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze wodoru (około 1,0 atmosfery) w temperaturze otoczenia przez 6 godzin. Następnie katalizator usunięto przez przesączenie przez wkładkę Dicalite® i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt krystalizowano z układu alkohol metylowy-eter dietylowy i otrzymano związek tytułowy (0,12 g) w postaci białej substancji stałej; temp. topn. 166-171°C; jon dodatni ESI (M+H)+ 368,0.
P r z y k ł a d 32: Chlorowodorek kwasu cis-N-metylo-N-[6-cykloheksyloksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylowego
A: 2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-hydroksy-1-fenylo-3,4-dihydronaftalen
Do roztworu 2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-metoksy-1-fenylo-3,4-dihydronaftalenu (0,375 g; wytworzonego zgodnie z Procesem 1) w dichlorometanie (15 cm3), który mieszano w temperaturze 0°C pod azotem, dodano roztworu tribromku boru w dichlorometanie (1M, 2,2 cm3). Wytworzony roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez
1,5 godziny. Dodano alkoholu metylowego (5 cm3) i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano kwasem solnym (6M, 2 cm3) i dichlorometanem (4 cm3) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę zalkalizowano węglanem potasu, rozcieńczono wodą (50 cm3) i ekstrahowano dichlorometanem (3 x 25 cm3). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (25 cm3), wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [krzemionka, eluowanie układem octan etylu-heptan (1:1)] i otrzymano związek tytułowy (0,202 g) w postaci brązowego oleju.
B: 2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-cykloheksyloksy-1-fenylo-3,4-dihydronaftalen
Do mieszaniny 2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-hydroksy-1-fenylo-3,4-dihydronaftalenu (0,53 g), cykloheksanolu (0,26 cm3), trifenylofosfiny (0,579 g) i tetrahydrofuranu (20 cm3) w temperaturze pokojowej dodano azodikarboksylanu dietylu (0,35 cm3). Po mieszaniu przez 5 godzin rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii
PL 198 041 B1 kolumnowej [krzemionka, eluowanie układem octan etylu-heptan (1:4)] i otrzymano związek tytułowy (0,442 g) w postaci żółtego oleju.
C: Związek tytułowy wytworzono z 2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-cykloheksyloksy-1-fenylo-3,4-dihydronaftalenu zgodnie z Procesem 1; temp. topn. >210°C (rozkład); jon dodatni ESI (M+H)+ 408,2.
P r z y k ł a d 33: Chlorowodorek kwasu cis-N-metylo-N-(6-benzyloksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylowego
A: cis-2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
Do mieszaniny cis-6-metoksy-2-metyloamino-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (3,55 g, wytworzony zgodnie z Procesem 1), trietyloaminy (3,12 cm3) i N,N-dimetyloformamidu (40 cm3) dodano bromku benzylu (1,60 cm3). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 80°C i mieszano przez 2 godziny. Po oziębieniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano brązowy olej. Olej ten oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [krzemionka, eluowanie układem eter naftowy-(temperatura wrzenia 40-60°C)-octan etylu (4:1)] i otrzymano związek tytułowy (3,52 g) w postaci jasnobrązowego oleju, który zestalił się po odstaniu.
B: cis-2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-hydroksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 32A, stosując cis-2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen jako substancję wyjściową.
C: cis-2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-benzyloksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
Do mieszaniny węglanu cezu (1,09 g), cis-2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-hydroksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (600 mg) i N,N-dimetyloformamidu (W cm3) dodano bromku benzylu (0,236 cm3). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do temperatury 80°C i mieszano przez 2 godziny. Po oziębieniu dodano wody (50 cm3) i część wodną ekstrahowano eterem (2 x 50 cm3). Połączone ekstrakty eterowe przemyto wodą (30 cm3), wysuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując olej. Olej ten oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [krzemionka, eluowanie układem eter naftowy-(temperatura wrzenia 40-60°C)-octan etylu (15:1)] i otrzymano związek tytułowy (538 mg; 72%) w postaci jasnożółtego oleju.
D: Chlorowodorek cis-6-benzyloksy-2-metyloamino-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu
Do oziębionego (0°C) roztworu cis-2-(N-benzylometyloamino)metylo-6-benzyloksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (264 mg) w ^cMorometame (15 cm3) podczas mteszama dodano cMoromrówczanu 1-chloroetylu (0,085 cm3). Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 30 minut, a następnie pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze przez
1,5 ggodiny. Dichlorometan oopiprowano ppo zmniejszznym ciśśieniemi dodam alkoholu metyloweeg (20 cm3). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny, po czym pozostawiono do oziębienia się do temperatury pokojowej i odparowano do suchości. Wytworzoną żywicę roztarto z eterem i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (210 mg).
E: cis-N-metylo-N-(6-benzyloksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan etylu
Wytworzony z chlorowodorku cis-6-benzyloksy-2-metyloamino-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu, zgodnie ze sposobem opisanym w Procesie 1.
F: Związek z przykładu 33 wytworzono z cis-N-metylo-N-(6-benzyloksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylanu etylu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładne 25; temp. topn. 200-210°C; dodatni ESI (M+H)+ 416,2.
Sposobami podobnymi do opisanych w przykładzie 33 otrzymano:
P r z y k ł a d 34: Chlorowodorek kwasu cis-N-metylo-N-[6-(2,2-dimetylopropyloksy)-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylowego
Temp. topn. 151-155°C; ES| (M+H)+ 396,4; oraz
P r z y k ł a d 35: Chlorowodorek kwasu cis-N-metylo-N-(6-cyklopropylometoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylowego
Temp. topn. 173-177°C; jon dodatni ESI (M+H)+ 380,4.
P r z y k ł a d 36: Chlorowodorek kwasu cis-N-metylo-N-{5-fenylo-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-d][1,3]dioksolometylo}aminometylokarboksylowego
A: 6,7-dihydroksy-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-on
Mieszaninę 6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-onu (15,0 g) i 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego (60 cm3) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Po oziębieniu do temperatury pokojowej dodano wody (100 cm3) i otrzymaną wodną masę ekstrabowano
PL 198 041 B1 octanem etylu (3 x 100 cm3). Połączone ekstrakty wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano do suchości, uzyskując brązowy proszek. Proszek ten rekrystalizowano z acetonitrylu i otrzymano związek tytułowy (9,4 g) w postaci czerwonego proszku.
B: 7,8-dihydro-6H-nafto[2,3-d][1,3]dioksol-5-on
Mieszaninę 6,7-dihydroksytetralonu (1 g), węglanu cezu (2,75 g), bromochlorometanu (0,549 cm3) i acetonitrylu (20 cm3) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną podczas ciągłego mieszania przez 4 godziny. Po oziębieniu wytworzoną zawiesinę przesączono przez wkładkę Dicalite®, którą następnie przemyto octanem etylu (50 cm3). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [krzemionka, eluowanie dichlorometanem) i otrzymano związek tytułowy.
C: Związek z przykładu 36 wytworzono z 7,8-dihydro-6H-nafto[2,3-d][1,3]dioksol-5-onu sposobem opisanym w przykładach 1 i 25; temp. topn. 210°C (rozkład); jon dodatni ESI (M+H)+ 354,5.
P r z y k ł a d 37: cis-N-metylo-N-[6-(2-fenoksyetoksy)-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylan sodu
A: 6-(2-fenoksyetoksy)-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-on
Mieszaninę 6-hydroksy-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-onu (2,5 g), bromku 2-fenoksyetylu (3,4 g) i węglanu cezu (5,5 g) mieszano w N,N-dimetyloformamidzie (15 cm3) i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury pokojowej, po czym rozcieńczono wodą (150 cm3). Mieszaninę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 50 cm3) i ekstrakty organiczne przemyto wodnym roztworem wodorotlenku sodu (1M, 50 cm3), wodą (50 cm3), a następnie kwasem solnym (2M, 50 cm3). Ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt, który zawieszono w eterze dietylowym i przesączono, z wytworzeniem związku tytułowego (3,2 g).
B: Związek tytułowy (przykład 37) wytworzono z 6-(2-fenoksyetoksy)-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-onu, zgodnie z procedurami opisanymi w Procesie 1; temp. topn. 109-113°C; jon dodatni ESI (M+H)+
446.4.
Podobnie wytworzono:
P r z y k ł a d 38: Chlorowodorek kwasu cis-N-metylo-N-[6-(2-metoksyetoksy)-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylowego
Jon dodatni ESI (M+H)+ 384,4.
P r z y k ł a d 39: Chlorowodorek kwasu [2-cis-N-metylo-N-(6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)-amino]propionowego
A: 2-[cis-N-metylo-N-(6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)amino]propionian metylu
Do mieszaniny chlorowodorku cis-6-metoksy-2-metyloaminometylo-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (1,00 g; wytworzony zgodnie z procedurami Procesu 1), węglanu cezu (5,13 g) i N,N-dimetyloformamidu (20 cm3) dodano 2-bromopropionianu metylu (0,35 cm3) i wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze 75°C przez 5 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury pokojowej i dodano wody (100 cm3). Wytworzoną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 100 cm3) i połączone ekstrakty przemyto wodą (100 cm3), wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt (1,11 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [zasadowy tlenek glinu, eluowanie układem toluen-heksan (1:1)] i otrzymano związek tytułowy w postaci żywicy (284 mg); jon dodatni ESI (M+H)+ 368,4.
B: Związek z przykładu 39 wytworzono z 2-[cis-N-metylo-N-(6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)amino]propionianu metylu, sposobami opisanymi w przykładzie 25. Produkt wytrącono z układu dichlorometan-eter dietylowy; temp. topn. 124-129°C; jon dodatni (M+H)+
354.4.
P r z y k ł a d 40: Chlorowodorek cis-N-metylo-N-(6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminooctanu benzylu cis-N-metylo-N-[(6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylo)metylo]aminooctan litu (wytworzony jak opisano w Procesie 1; 249,8 mg), PyBrOP® (374,2 mg), 4-dimetyloaminopirydynę (67,5 mg) diizopropyloetyloaminę (0,151 cm3) i alko^ benzylowy (0,079 cm3) rozpuszczono w suchym N,N-dimetyloformamidzie (10 cm3) i mieszano przez noc pod azotem. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość pochłonięto w wodzie (25 cm3) i ekstrahowano w dichlorometanie (3 x 25 cm3), po czym wysuszono (Na2SO4) i odparowano rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [krzemionka, eluowanie układem eter naftowy-(temperatura wrzenia
PL 198 041 B1
40-60°C)-eter dietylowy (1:1)] i otrzymano żądany związek w postaci wolnej zasady. Związek ten pochłonięto w dichlorometanie i przeprowadzono w chlorowodorek; jon dodatni ESI (M+H)+ 430,3.
P r z y k ł a d 41: Chlorowodorek kwasu cis-N-(6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylometylo)aminokarboksylowego
A: Chlorowodorek cis-N-(6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylometylo)aminokarboksylanu benzylu cis-N-metylo-N-(6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminokarboksylan benzylu (wytworzony jak opisano w Procesie 15; 96,9 mg) rozpuszczono w dichlorometanie (25 cm3) w atmosferze azotu, dodano chloromrówczanu 1-chloroetylu (0,254 cm3) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 72 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, po czym dodano następną porcję chloromrówczanu 1-chloroetylu (0,254 cm3) i mieszaninę ogrzewano do temperatury 100°C przez 7 dni. Po oziębieniu dodano alkoholu metylowego (25 cm3) i mieszaninę ogrzewano przez noc. Następnie rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej [stosując kolumnę Supelco ABZ+; z eluowaniem gradientem wodaacetonitryl (95:5) aż do czystego 0,05%, wszystkie z domieszką 0,05% wodnego kwasu mrówkowego). Frakcje zawierające produkt potraktowano kwasem solnym (5M), substancje lotne usunięto pod próżnią i otrzymano związek tytułowy (37,4 mg); jon dodatni ESI (M+H)+ 416,2.
B: Do roztworu chlorowodorku cis-N-(6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylometylo)aminokarboksylanu benzylu (37,8 mg) w alkoholu etylowym (10 cm3) i kwasie solnym (5M, 1 cm3) dodano palladu na węglu (10%, 17,3 mg) i mieszaninę mieszano pod gazowym wodorem (1,5 bara) przez noc. Mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki, jak powyżej) i odpowiednie frakcje potraktowano kwasem solnym (5M), uzyskując związek tytułowy (10 mg); jon dodatni ESI (M+H)+ 326,0.
P r z y k ł a d 42:
Rozdzielanie racemicznego cis-N-metylo-N-(6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylanu etylu
Racemat z przykładu 4, cis-N-metylo-N-(6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan etylu, wytworzono zgodnie ze sposobami z przykładu 1. Następnie produkt (2,87 g) rozdzielono metodą chiralnej HPLC, stosując kolumnę Chiracel OJ 250 x 4,6 mm (J T Baker) i eluując układem heksan-2-propanol (97:3) przy szybkości przepływu 8 ml/minutę w temperaturze pokojowej. Frakcje zawierające dwa enancjomery (4,86 i 5,83 min) połączono i substancje lotne usunięto, uzyskując żądane produkty.
P r z y k ł a d (-)-4: cis-N-metylo-N-(6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan litu (-)-cis-N-metylo-N-(6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4--etrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan etylu (0,58 g) hydrolizowano jak opisano w Procesie 1 i otrzymano związek tytułowy (0,51 g) w postaci białawej substancji stałej; temp. topn. 173-184°C (piana); jon dodatni ESI (M+H)+ 346,2,
[a]D (MeOH, c = 9,26) -241,2°; oraz
P r z y k ł a d (+)-4: cis-N-metylo-N-(6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan litu (-)-cis-N-metylo-N-(6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4--etrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan etylu (0,58 g) hydrolizowano jak opisano w Procesie 1 i otrzymano związek tytułowy (0,54 g) w postaci białawej substancji stałej; temp. topn. 146-154°C (piana); jon dodatni ESI (M+H)+ 346,2, [a ]d (MeOH c = 8,53)+ 220,4°.
UWAGA: Jeśli nie stwierdzono inaczej, wszystkie inne racemiczne estry rozdzielano stosując technikę chiralnej HPLC, jak opisano w przykładzie 42. Następny etap, hydrolizę wytworzonych lewoskrętnych i prawoskrętnych estrów, prowadzono, zgodnie z procedurą opisaną w etapie 9 przykładu 1. Otrzymano następujące enancjomery:
Przykład (-)-23: (-)-cis-N-metylo-N-(6-metylo-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan sodu; wytworzony z enancjomerycznie czystego estru (czas retencji = 4,27 min);
[a]D (MeOH, c = 1,51) = -228°C.
P r z y k ład (+)-23: (+)-cis-N-metylo-N-(6-metylo-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan sodu; wytworzony z enancjomerycznie czystego estru (czas retencji = 5,23 min);
[a]d (MeOH, c = 1,59) = +226°C.
PL 198 041 B1
P r z y k ł a d (-)-17: (-)-cis-N-metylo-N-(6-fenoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan sodu; wytworzony z enancjomerycznie czystego estru (czas retencji = 14,40 min);
[a]D (MeOH, c = 1,29) = -188°C.
P r z y k ł a d (+)-17: (+)-cis-N-metylo-N-(6-fenoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan sodu; wytworzony z enancjomerycznie czystego estru (czas retencji = 18,70 min);
[a]D (MeOH, c = 1,67) = +192°C.
P r z y k ł a d 43
Rozdzielanie N-metylo-N-[1-(4-fluorofenylo)-6-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylanu etylu. Racemiczny ester rozdzielono metodą chiralnej HPLC na kolumnie Chiracel OJ 250 x 4,6 mm (J T Baker), eluując układem heksan-alkohol etylowydiizopropyloetyloamina (98:2:0,1); [(-)-enancjomer, czas retencji = 9,02 min: (+)-enancjomer czas retencji = 10,75 min]. Po hydrolizie estrów otrzymano:
Pr z y k ł a d (-)-8: (-)-N-metylo-N-[1-(4-fluorofenylo)-6-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo]aminokarboksylan litu
Temp. topn. 161-164°C; jon dodatni ESI (M+H)+ 396,2; [a ]d (MeOH, c = 4,17) = -208,2°C; oraz
P r z y k ł a d (+)-8: (+)-N-metylo-N-[1-(4-fluorofenylo)-6-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo]aminokarboksylan litu
Temp. topn. 167-169°C; jon dodatni ESI (M+H)+ 396,2; [a ]d (MeOH, c = 4,33) = +222,4°C.
P r z y k ł a d 44:
Rozdzielanie cis-N-metylo-N-[1-fenylo-6-(2,2-dimetylopropyloksy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylanu litu. Racemiczny ester rozdzielono metodą chiralnej HPLC na kolumnie Daicel Chemical Industries Chiralpak AD (25 x 2 cm), eluując 2-propanolem; czas retencji (-)-enancjomeru - 7,0 min, czas retencji (+)-enancjomeru 8,0 min;
Po hydrolizie estrów otrzymano:
P r z y k ł a d (-)-34: (-)-cis-N-metylo-N-[1-fenylo-6-(2,2-dimetylopropyloksy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylan litu
Temp. topn. 168-170°C; dodatni ESI (M+H)+ 396,2; [a ]d (MeOH, c = 1,50) = - 176,0°; oraz
P r z y k ł a d (+)-34: (+)-cis-N-metylo-N-[1-fenylo-6-(2,2-dimetylopropyloksy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylan litu
Temp. topn. 169-171°C; dodatni ESI (M+H)+ 396,1; [a ]d (MeOH, c = 1,49) = + 176,5°C.
P r z y k ł a d 45
Sposoby oznaczania wychwytu glicyny w komórkach CHO heterologicznie wyrażających ludzki transporter GlyT-1b
A: Klonowanie cDNA wytworzono metodą PCR, zgodnie ze sposobem opisanym przez K.M. Kim i in., Mol. Pharmacol. 1994, 45, 608-61 7 (Pharmacia). Sekwencję zweryfikowano przez sekwencjonowanie dideoksy stosując sekwenser DNA ALF (Pharmacia) i wklonowano do konstruktu ekspresyjnego pcDNA3 (Invitrogen).
B: Transfekcja:
Transfekcję hGlyT-lb do komórek CHO prowadzono stosując standardową technikę z fosforanem wapnia, jak opisał J. Sambrook i in. (1989) w Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring, Harbor, NY.
C: Selekcja
Stabilnie transfekowane komórki selekcjonowano przez 1 tydzień w pożywce hodowlanej zawierającej 1 mg.cm3 genetycyny. Poszczególne klony zebrano do dalszej analizy i klony dodatnie pasażowano w rutynowy sposób, jak opisano poniżej.
D: Warunki hodowli:
Komórki trwale wyrażające gen hGlyT-lb hodowano w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2 w pożywce DMEM - NUT.MIX.F12 z dodatkiem Glutamax-1 (Gibco) zawierającej genetycynę (0,5 mg.cm3, Gibco) i uzupełnionej 10% Fetalclone II (Hyclone). Hodowlę podtrzymującą prowadzono w standardowych 80 cm2 przewietrzonych kolbach (filtr 2 m6, Nunc), a w stanie zlewności komórki przesiewano przez trypsynizację (Sigma).
PL 198 041 B1
E: Procedura badania:
Komórki do badania wychwytu umieszczono na 96-studzienkowych płytkach (17 000 komórek na studzienkę) w nieobecności genetycyny i hodowano przez 48 godzin przed użyciem. W celu pomiaru przenoszenia glicyny komórki przemyto dwukrotnie roztworem soli zrównoważonym buforem Hank'a (HBSS) ogrzanym uprzednio do temperatury 37°C i przed dodaniem badanych związków rozpuszczonych w 0,200 cm3 HBSS nadmiar cieczy usunięto. Przed dodaniem [3H] glicyny (0,050 cm3, 150 M6, 248 Bą.nmol'1, NEN) płytki inkubowano w temperaturze 37°C przez 5 minut i inkubowano dalej jeszcze przez 10 minut. Wychwyt oznaczano przez przemycie komórek oziębionym lodem HBSS, przed usunięciem nadmiaru cieczy i dodanie do każdej studzienki 0,200 cm3 mieszanki scyntylacyjnej. Przed liczeniem scyntylacyjnym w liczniku do płytek płytki uszczelniono folią klejącą i wytrząsano w celu zapewnienia homogeniczności.
F: Analiza danych:
Dane analizowano stosując standardowe procedury dopasowania krzywej, z których uzyskano wartości pIC50 dla związków aktywnych (gdzie pIC50 oznacza logarytm ujemny stężenia badanego związku, które powoduje 50% zahamowania wychwytu).
G: Wyniki:
Związki według wynalazku selektywnie hamują przenoszenie glicyny przez ludzki transporter GlyT-1b, w porównaniu z ludzkim transporterem GlyT-2 (klonowanie molekularne i funkcjonalną ekspresję ludzkiego transporteru GlyT-2 opisali J.A. Morrow i in., FEBS Letters 1998, 439, 334-340).
Wartości pIC50 dla substancji racemicznych i lewoskrętnych enancjomerów związków opisanych w przykładach 4, 8, 17, 23 i 34 (których rozdzielanie chiralne opisano w przykładach 42-44) zamieszczono w tabeli I.
T a b e l a I
Zahamowanie przenoszenia glicyny przez hGlyT-1
Przykład Związek plC50
(+/-)-4 (+/-)-hiu-N-metylo-N-(6-metokuy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahynronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarbokuylan litu 6,3
(-)-4- (-)-hiu-N-metylo-N-(6-metokuy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahynronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarbokuylan litu 6,8
(+/-)-8 (+/-)-N-metylo-N-[1-(4-fluorofenylo)-6-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahynronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarbokuylan litu 6,9
(-)-8 (-)-N-metylo-N-[1-(4-fluorofenylo)-6-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahynronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarbokuylan litu 7,3
(+/-)-17 (+/-)-hiu-N-metylo-N-(6-fenokuy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahynronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarbokuylan sodu 6,8
(-)-17 (-)-hiu-N-metylo-N-(6-fenokuy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahynronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarbokuylan sodu 7,0
(+/-)-23 (+/-)-hiu-N-metylo-(6-metylo-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahynronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarbokuylan sodu 6,6
(-)-23 (-)-hiu-N-metylo-(6-metylo-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahynronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarbokuylan sodu 6,9
(+/-)-34 (+/-)-hiu-N-metylo-N-[1-fenylo-6-(2,2-nimetylopropylokuy)-1,2,3,4-tetrahynronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarbokuylan litu 6,6
(-)-34 (+/-)-hiu-N-metylo-N-[1-fenylo-6-(2,2-nimetylopropylokuy)-1,2,3,4-tetrahynronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarbokuylan litu 6,6

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Poohoona kwasuaminometylokarbbkkyloweego ooginym wzzrzz I
    PL 198 041 B1 w którym:
    Z oznacza (CH2)n, O, S, SO, SO2 lub N-R5; n oznacza 0, 1 lub 2;
    X oznacza 1-3 podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, (C1-e)alkiloksyl, (C3-6)cykloalkiloksyl, (C6-12)aryloksyl, (C6-12)aryl, tienyl, SR6, SOR6, SO2R6, NR6R6, NHR6, NH2, NhCOR6, NHSO2R6, CN, COOR6 i (C1-4)alkil, ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, (CS-12)aryl, (C1_e)alkiloksyl lub (C6-i2)aryloksyl; albo 2 podstawniki przy sąsiednich położeniach razem tworzą skondensowaną grupę (C5-e)arylową, skondensowany pierścień (C5-s)cykloalkilowy lub O-(CH2)m-O; m oznacza 1 albo 2;
    Y oznacza 1-3 podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, (Ci-4)alkiloksyl, SR6, NR6R6 i (C^alkil, ewentualnie podstawiony przez chlorowiec;
    R1 oznacza COOR7 lub CONR8Rg;
    R2 i Re oznaczają (C^alkil;
    R3, R4 i R5 niezależnie oznaczają wodór lub (C^alkil;
    R7, R8 i R9 niezależnie oznaczają wodór, (C^alkil, (CS-12)aryl lub aryloalkil; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Poohodna kwasu aminometylokarbokkylowego według zastrz. 1, w której Z oznaaza 1 CH2)n, a n oznacza 1.
  3. 3. Poohokna awesu aminametylokarbokkylowego wegług aastrb. k, w R2 oknaaza οι^Ι, a każdy R3 i R4 oznacza wodór.
  4. 4. Oochodna kwasu aminometylokarboksylowego według zastm. 3, w której R1 oznacza COOR7.
  5. 5. Poohoknakwesuaminametylokarbokkylowegowegług zastrz. 1 albo2, albo3, albo4,o kakfiguracji cis.
  6. 6. Poohokr)a kwesu aminametylokarbokkylowego wegług ο^^ζ. % weyrbsa kyokrbd nastóęujących enancjomerów lewoskrętnych:
    (-)-cis-N-metylo-N-(6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan litu;
    (-)-cis-N-metylo-N-(6-metylo-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo)aminometylokarboksylan sodu;
    (-n-cis-N-metylo-N-(6-fenoasy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydrΌnaftalen-2-ylometylonaminometyloaarboksylan sodu;
    (-n-N-metylo-N-[1-(4-fluorofenylon-6-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylonaminometylokarboksylan litu;
    (-)-cis-N-metylo-N-[1-fenylo-6-(2,2-dimetylopropyloksy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylometylo]aminometylokarboksylan litu.
  7. 7. Oochodne kwasu aminometylokarboksylowego określone w zastrz. 1-6 do zastosowania jako lek.
  8. 8. Komeokzcja farmeacgtyczna,zawietbjąca sugotasaję zczioow miegyasiniez farmeacgtyczn nie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną kwasu aminometylokarboksylowego o ogólnym wzorze I, określoną w zastrz. 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  9. 9. Zzstokywesie koohoknach l1wesu aminometylokarbokkylowego o Ok0lnam wearza I okreglokach w zastrz. 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku o aktywności wobec CNS.
  10. 10. Zzstokywesie poohoknach kwesu aminametylokarbokkylowego a ak0lnam weazba I ο^ζ^Ιοnych w zastrz. 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania schizofrenii, depresji, otępieniu lub innych postaci zaburzeń funkcji poznawczych, lub do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom neurodegeneracyjnym, takim jak choroba Alzheimera, choroba Oarkinsona, choroba Huntingtona, lub nadaktywności mięśni związanej ze spastycznością, mioklonią i atakami padaczkowymi.
PL345794A 1998-07-31 1999-07-26 Pochodne kwasu aminometylokarboksylowego, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie PL198041B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98306149 1998-07-31
PCT/EP1999/005477 WO2000007978A1 (en) 1998-07-31 1999-07-26 Aminomethylcarboxylic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL345794A1 PL345794A1 (en) 2002-01-02
PL198041B1 true PL198041B1 (pl) 2008-05-30

Family

ID=8234975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL345794A PL198041B1 (pl) 1998-07-31 1999-07-26 Pochodne kwasu aminometylokarboksylowego, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6410592B1 (pl)
EP (1) EP1100769B1 (pl)
JP (1) JP4290340B2 (pl)
KR (1) KR100640031B1 (pl)
CN (1) CN1191232C (pl)
AR (1) AR049670A1 (pl)
AT (1) ATE228995T1 (pl)
AU (1) AU762759B2 (pl)
BR (1) BR9912621A (pl)
CA (1) CA2337041C (pl)
CO (1) CO5080746A1 (pl)
CZ (1) CZ301620B6 (pl)
DE (1) DE69904335T2 (pl)
DK (1) DK1100769T3 (pl)
ES (1) ES2189462T3 (pl)
HK (1) HK1035525A1 (pl)
HU (1) HUP0102766A3 (pl)
ID (1) ID26978A (pl)
IL (1) IL140358A0 (pl)
NO (1) NO327756B1 (pl)
NZ (1) NZ509568A (pl)
PL (1) PL198041B1 (pl)
PT (1) PT1100769E (pl)
RU (1) RU2225389C2 (pl)
SK (1) SK286474B6 (pl)
TR (1) TR200100270T2 (pl)
TW (1) TW555757B (pl)
WO (1) WO2000007978A1 (pl)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI243173B (en) 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
DE102004030099A1 (de) * 2004-06-22 2006-01-12 Grünenthal GmbH Gesättigte und ungesättigte 3-Pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amine als Serotonin- und/oder Noradrenalin-Reuptake-Hemmer und/oder µ-Opioidrezeptor-Modulatoren
EP1841418B1 (en) * 2005-01-14 2013-04-17 MSD Oss B.V. Glycine reuptake inhibitors for treating drug and alcohol dependence
CN101426372A (zh) * 2006-01-06 2009-05-06 塞普拉柯公司 基于四氢萘酮的单胺再摄取抑制剂
EP2207542A2 (en) * 2007-11-06 2010-07-21 N.V. Organon A method of hormone suppression in humans
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
EP2380595A1 (en) 2010-04-19 2011-10-26 Nlife Therapeutics S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) * 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) * 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2014521682A (ja) * 2011-08-05 2014-08-28 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン、アミノチオクロマンおよびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、ならびに治療におけるこれらの使用
WO2013064206A1 (de) 2011-11-01 2013-05-10 Merck Patent Gmbh Organische elektrolumineszenzvorrichtung
CN103946215B (zh) 2011-11-17 2016-09-28 默克专利有限公司 螺二氢吖啶衍生物和其作为有机电致发光器件用材料的用途
US8846741B2 (en) 2011-11-18 2014-09-30 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP6105040B2 (ja) 2012-03-23 2017-03-29 メルク パテント ゲーエムベーハー エレクトロルミネッセンス素子のための９，９’−スピロビキサンテン誘導体
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP3057960B1 (en) 2013-10-17 2019-02-27 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2924699A1 (en) * 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN104844471B (zh) * 2015-04-21 2017-05-03 苏州远智医药科技有限公司 一种作为dor受体拮抗剂的化合物
US10226442B2 (en) 2017-07-10 2019-03-12 Syneurx International (Taiwan) Corp. Lithium salts of N-substituted glycine compounds and uses thereof
AU2018336171B2 (en) 2017-09-22 2023-01-05 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as PAD inhibitors
CA3076476A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
WO2019087214A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Jubilant Biosys Limited Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
KR20200092346A (ko) 2017-11-24 2020-08-03 주빌런트 에피스크라이브 엘엘씨 Prmt5 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
JP7279063B6 (ja) 2018-03-13 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１相互作用／活性化の阻害剤としての二環式化合物
CN110003160B (zh) * 2019-05-14 2022-10-11 贵州中医药大学 一种蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物及其制备方法以及应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5657157A (en) * 1995-06-23 1997-08-12 Sdl, Inc. Semiconductor optical amplifying media with reduced self-focusing
EA000875B1 (ru) * 1995-09-29 2000-06-26 ГЛАКСО ВЕЛЛКАМ С.п.А. Тетрагидрохинолины в качестве антагонистов nmda (n-метил-d-аспарагиновой кислоты)
JP4403212B2 (ja) 1996-05-31 2010-01-27 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 神経障害および神経心理学的障害の治療のための製剤学的薬剤
IL127244A (en) * 1996-05-31 2005-11-20 Allelix Neuroscience Inc Substituted amines, methods of their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
TW555757B (en) 2003-10-01
TR200100270T2 (tr) 2001-05-21
NO327756B1 (no) 2009-09-14
EP1100769B1 (en) 2002-12-04
PL345794A1 (en) 2002-01-02
IL140358A0 (en) 2002-02-10
AU5372499A (en) 2000-02-28
JP2002522412A (ja) 2002-07-23
DE69904335D1 (en) 2003-01-16
ID26978A (id) 2001-02-22
SK1492001A3 (en) 2001-08-06
NO20010514D0 (no) 2001-01-30
DK1100769T3 (da) 2003-03-24
KR20010072137A (ko) 2001-07-31
NZ509568A (en) 2003-05-30
EP1100769A1 (en) 2001-05-23
CA2337041C (en) 2009-05-26
AR049670A1 (es) 2006-08-30
BR9912621A (pt) 2001-04-24
CA2337041A1 (en) 2000-02-17
NO20010514L (no) 2001-01-30
KR100640031B1 (ko) 2006-10-31
CO5080746A1 (es) 2001-09-25
CN1309631A (zh) 2001-08-22
CZ301620B6 (cs) 2010-05-05
ATE228995T1 (de) 2002-12-15
DE69904335T2 (de) 2003-10-09
PT1100769E (pt) 2003-04-30
CZ2001398A3 (cs) 2001-07-11
CN1191232C (zh) 2005-03-02
AU762759B2 (en) 2003-07-03
US6410592B1 (en) 2002-06-25
SK286474B6 (sk) 2008-11-06
JP4290340B2 (ja) 2009-07-01
HUP0102766A2 (hu) 2001-12-28
HUP0102766A3 (en) 2002-11-28
HK1035525A1 (en) 2001-11-30
RU2225389C2 (ru) 2004-03-10
ES2189462T3 (es) 2003-07-01
WO2000007978A1 (en) 2000-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL198041B1 (pl) Pochodne kwasu aminometylokarboksylowego, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie
KR100372981B1 (ko) 비시클로[2.2.1]헵탄 및 관련 화합물
KR100776226B1 (ko) 글리신 수송 저해제로서의스피로(2ｈ-1-벤조피란-2,4'-피페리딘) 유도체
AU735062B2 (en) New chromene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2917602A1 (en) 1,7-naphthyridine derivatives
NZ585374A (en) Amino arylsulfonamide compounds for treating disorders related to 5-HT6 receptor functions
IE913005A1 (en) Indolonaphthyridines
IL184561A (en) Phenyl methanone derivatives and their use as glycine transporter 1 inhibitors
KR960011392B1 (ko) 티오펜 카복스아미드 화합물 및 이의 제조방법
MXPA01001174A (en) Aminomethylcarboxylic acid derivatives
CN116472274A (zh) 氮杂环丁烷基色胺和治疗精神障碍的方法
Bös et al. Syntheses of O‐Methylasparvenone‐Derived Serotonin‐Receptor Antagonists
PL166516B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych karbamollowych PL PL PL
EA014694B1 (ru) Производные карбазола в качестве функциональных 5-htлигандов
JPWO2002024641A1 (ja) セロトニン受容体親和性を有する三環性インドール化合物
WO2024035757A2 (en) Tryptamines and methods of treating mood disorders
WO2009109648A1 (en) Process for preparing compounds containing a hydronaphtalene structure with an unsymmetrically substituted benzene ring
JPH115772A (ja) アミド誘導体、その製造法および用途
MXPA02004601A (en) SPIRO(2H 1 BENZOPYRAN 2,4apos;PIPERIDINE) DERIVATES AS GLYCINE TRANSPORT INHIBITORS

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120726