DE69904335T2 - Aminomethylcarbonsäurederivate - Google Patents

Aminomethylcarbonsäurederivate

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Description

  • Die Erfindung betrifft Aminomethylcarbonsäuren Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten sowie die Verwendung dieser Aminomethylcarbonsäuren Derivate in einer Therapie.
  • Die einfachste α-Aminosäure Glycin, oder Aminomethylcarbonsäure, hat eine Anzahl wichtiger Funktionen im Zentralnervensystem (central nervous system, CNS) von Säugetieren. Zusammen mit γ- Aminobuttersäure (γ-Aminobutyric acid, GABA) ist sie ein wichtiger postsynaptischer, hemmender Transmitter im Rückenmark und dem Hirnstamm, welche mittels ligandengesteuerter Ionenkanäle wirkt. Der Wechselwirkung von Glycin mit diesen Rezeptoren kann durch das Alkaloid Strychnin entgegengewirkt werden. Diese Rezeptoren werden demzufolge als "Strychnin-empfindliche" Glycin Rezeptoren benannt. Glycinerge Neurotransmission ist wichtig in der Verarbeitung und der Kontrolle von visueller, auditiver und motorischer Signalisierung. Glycin ist zudem auch zusammen mit Glutamat ein notwendiger Co-Agonist beim N-Methyl-D-aspartat (NMDA) Rezeptor. Glycin wirkt daher bei der exzitatorischen Übertragung durch Regulierung der Auswirkungen von Glutamat, dem grössten exzitatorischen Neurotransmitter des CNS. Zusätzlich spielt die Aminosäure im Metabolismus von Peptiden und Proteinen, einschliesslich des Austausches von Einzel-Kohlenstoff Einheiten, eine Rolle.
  • Die Kontrolle über die Verfügbarkeit von Glycin für jeden der obigen Prozesse wird deren Funktion potentiell beeinflussen und stellt ein Mittel zur Behandlung einer Anzahl von Krankhei ten und Beschwerden dar. Neben dem Metabolismus ist das Funktionieren von selektiven Glycin-Transportern von hoher Affinität einer der wichtigsten Prozesse, der die Konzentrationen an freiem Glycin in der Nähe von Strychnin-empfindlichen und Strychnin- unempfindlichen Glycinrezeptoren kontrolliert. Diese Proteine können aktiv die Ausbreitung von Glycin über die unmittelbare Umgebung der Rezeptoren hinaus einschränken und dadurch sowohl räumliche wie auch temporale Genauigkeit der Rezeptoraktivierung aufrechterhalten. Rasche Absonderung der Transmitter in neuronale oder Gliazellen mit Hilfe des Transporters wird das Glycin ebenso für eine zukünftige Freisetzung bewahren.
  • Glycintransporter wurden kloniert, wodurch zwei grössere Klassen, GlyT-1 und GlyT-2, offenbart wurden. GlyT-1 wird überall im Hirn exprimiert, wobei höhere mRNA Mengen in den kaudalen Regionen festgestellt wurden, wobei die zelluläre Lokalisierung vorwiegend glial ist. Drei Isoformen von GlyT-1, 1a, 1b und 1c, die aus differentiellem Splicing und Exon Gebrauch entstanden, wurden von Kim et al (Molecular Pharm. 1994, 45, 608-617) identifiziert.
  • Die GlyT-2 Verteilung entspricht, wie durch immunochemische Studien angedeutet, sehr derjenigen der "Strychnin-sensitiven" Glycinrezeptoren, insbesondere im Rückenmark.
  • Durch Regulation der synaptischen Glycinspiegel erwartet man von den Glycintransportern GlyT-1 und GlyT-2, dass sie die Aktivität bei den NMDA Rezeptoren beziehungsweise den Strychninsensitiven Glycinrezeptoren selektiv beeinflussen.
  • Verbindungen, die die funktionelle Aktivität der Glycintransporter verändern, können demzufolge zu Änderungen der Glycinspiegel im Gewebe führen, was in der Behandlung von einer Anzahl von Krankheitszuständen nützlich sein kann. Solche Krankheitszustände umfassen diejenigen, die mit verminderter oder überhöhter Funktion von NMDA-Rezeptoren assoziiert sind, nämlich Psychose, Depression, Demenzia und andere Formen von beeinträchtigtem Erkenntnisvermögen, wie zum Beispiel Aufmerksamkeitsdefizitstörung. NMDA Rezeptoren wurden ferner mit Erkrankungen, die von Neuronzelltod und Neurodegeneration herrühren, wie zum Beispiel Hirnschlag (Kopftrauma), Alzheimer Krankheit, Parkinson Krankheit und Huntington Krankheit, in Verbindung gebracht. Eine erhöhte, hemmende glycinerge Übertragung als Folge von Inhibition von GlyT-2 oder GlyT-1 Aktivität kann in der Behandlung von mit Spastik, Myoklonus und Epilepsie assoziierter Muskelhyperaktivität nützlich sein. Verbindungen, die spinales Glycin erhöhen können ebenso analgetische Eigenschaften besitzen.
  • Aminomethylcarbonsäuren Derivate, worin die Aminogruppe eine Ethyl- oder eine Propylgruppe trägt, die mit zwei oder drei Aryl und/oder Aryloxy Gruppen substituiert ist, sind in WO 97/45115 (TROPHIX PHARM. INC.) als Verbindungen, die in der Behandlung von wie hierin zuvor beschriebenen, neurologischen oder neuropsychiatrischen Leiden nützlich sind, offenbart. Strukturell verwandte Aminomethylcarbonsäure Derivate, worin die Aminogruppe Teil eines zyklischen Amins, das an einer einzigen Position mit (einem Substituent umfassend) zwei Aryl oder Cycloalkylgruppen substituiert ist, sind in WO 97/45423 (TROPHIX PHARM. INC.) mit ähnlicher Aktivität offenbart.
  • Es besteht ein Bedarf an zusätzlichen Verbindungen, die zur Behandlung von psychiatrischen und neurologischen Leiden geeignet sind, insbesondere an Verbindungen mit einem selektiven, pharmakologischen Profil.
  • Zu diesem Zweck stellt die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt Aminomethylcarbonsäuren Derivate mit der allgemeinen Formel I bereit Formel I
  • worin
  • Z (CH&sub2;)n, O, S, SO, SO&sub2; oder N-R&sub5; bedeutet;
  • n 0, 1 oder 2 bedeutet
  • X 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind von Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyloxy, (C&sub3;&submin;&sub6;)Cycloalkyloxy, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;)Aryloxy, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;)Aryl, Thienyl, SR&sub6;, SOR&sub6;, SO&sub2;R&sub6;, NR&sub6;R&sub6;, NHR&sub6;, NH&sub2;, NHCOR&sub6;, NSO&sub2;R&sub6;, CN, COOR&sub6; und gegebenenfalls mit Halogen substituiertes (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;)Aryl, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyloxy oder (C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;)Aryloxy bedeutet; oder 2 Substituenten an benachbarten Positionen bedeuten zusammen eine kondensierte (C&sub5;&submin;&sub6;)Arylgruppe, einen kondensierten (C&sub5;&submin;&sub6;)Cycloalkylring oder O-(CH&sub2;)m-O; m bedeutet 1 oder 2;
  • Y 1-3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt von Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyloxy, SR&sub6;, NR&sub6;R&sub6;, und gegebenenfalls mit Halogen substituiertes (C&sub1;&submin;&sub4;) Alkyl bedeutet;
  • R&sub1; COOR&sub7; oder CONR&sub8;R&sub9; bedeutet:
  • R&sub2; und R&sub6; (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl bedeuten;
  • R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoff oder(C&sub1;&submin; &sub4;)Alkyl bedeuten;
  • R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;&submin; &sub4;)Alkyl, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;)Aryl oder Arylalkyl bedeuten;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Der Begriff (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl, wie er in der Definition der Formel I verwendet wird, bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Butyl, Isobutyl, tertiär Butyl, Propyl, Isopropyl, Ethyl und Methyl,
  • Im Begriff (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyloxy bedeutet (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Hexyl, Pentyl, Neopentyl (2,2-Dimethylpropyl) und die für (C&sub1;&submin; &sub4;)Alkyl hierin zuvor angegebenen Bedeutungen. Die (C&sub1;&submin; &sub6;)Alkyloxygruppe kann mit einem Halogen, (C&sub3;&submin;&sub6;) Cycloalkyl oder (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyloxy substituiert sein. Beispiele solcher (C&sub1;&submin; &sub6;)Alkyloxygruppen sind Trifluormethyloxy und Cyclopropylmethyloxy. Der Begriff (C&sub3;&submin;&sub6;)Cycloalkyl bedeutet eine zyklische Alkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Der Begriff Halogen bedeutet F, Cl, Br oder I. Wenn ein Halogen ein Substituent an einer Alkylgruppe ist, wird F bevorzugt. Eine bevorzugte Halogensubstituierte Alkylgruppe ist Trifluormethyl.
  • Im Begriff (C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;)Aryloxy, wie er für die Definition der Formel I verwendet wird, bedeutet (C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;)Aryl eine aromatische Gruppe wie zum Beispiel Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl. Diese aromatischen Gruppen können mit einem Halogen oder mit (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl oder (C&sub1;&submin; &sub4;)Alkyloxy substituiert sein, worin (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl die zuvor angegebene Bedeutung besitzt und mit Halogen oder (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyloxy substituiert sein kann.
  • Der Begriff Arylalkyl, wie er für die Definition der Formel I verwendet wird, bedeutet eine (C&sub1;&submin;&sub4;) Alkylgruppe, die mit einer (C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;)Arylgruppe, wie zum Beispiel der Benzylgruppe, substituiert ist.
  • In der Definition für Formel I kann X eine kondensierte (C&sub5;&submin; &sub6;)Arylgruppe bedeuten, was heisst, dass X ein 5- oder 6- gliedriger aromatischer Ring, der mit dem Benzolring, an den X gebunden ist, kondensiert ist, um ein (C&sub1;&sub1;&submin;&sub1;&sub2;) aromatisches Ringsystem, wie einen Naphthalin oder Inden Ring, zu bilden. X kann auch einen kondensierten (C&sub5;&submin;&sub6;) Cycloalkylring bedeuten, was heisst, dass X ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter Ring, der mit dem Benzolring, an den X gebunden ist, kondensiert ist, um ein Tetrahydronaphthalin oder ein Indan-Ringsystem zu bilden. X kann ferner O-(CH&sub2;)m-O bedeuten, worin m 1 oder 2 ist, das mit dem Benzolring, an den X gebunden ist, kondensiert ist, um ein 1,3-Benzodioxol (m = 1) oder ein 1,4-Benzodioxan (m = 2) Ringsystem zu bilden.
  • Die Bedeutung von R&sub1; in Formel I ist durch die Gruppen COOR&sub7; und CONR&sub8;R&sub9; exemplifiziert. Zusätzlich kann R&sub1; jegliche andere Gruppe, von der aus die freie Säure (R&sub1; = COOH) erzeugt werden kann, sein. Solche alternativen Säurevorläufer oder Prodrug, wie zum Beispiel weitere Ester oder Amidderivate sind in Fachkreisen bekannt und liegen im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
  • Die Erfindung umfasst als spezifische Beispiele von Aminomethylcarbonsäure Derivaten der Formel I die (4-Phenyl-3,4-dihydro-2H- 1-benzothiopyran-3-ylmethyl) aminomethylcarbonsäure Derivate, worin Z = S; und die (4-Phenyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3- ylmethyl) aminomethylcarbonsäure Derivate, worin Z = O.
  • Bevorzugte Aminomethylcarbonsäure Derivate der Erfindung entsprechen den Verbindungen der Formel I, worin Z (CH&sub2;)n und n 1 ist, und worin R&sub1;-R&sub4;, X und Y die zuvor angegebenen Bedeutungen haben. Diese Verbindungen sind (1-Phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl) aminomethylcarbonsäure Derivate, von welchen die Derivate, worin R&sub2; Methyl ist und R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind ferner bevorzugt sind. Besonders bevorzugt sind die Derivate, worin zusätzlich R&sub1; COOR&sub7; ist. Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin Z (CH&sub2;)n ist, n 1 ist, R&sub1; COOH ist, R&sub2; Methyl ist, R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Ringsubstituent(en) X, falls vorhanden, können in jeglicher und in bis zu drei der möglichen Positionen sein. Spezifische Beispiele von einzelnen Ringsubstituenten X umfassen 6-Methoxy, 6-Ethoxy, 6- Isopropyloxy, 6-Phenoxy, 6-Cyclohexyloxy, 6-Cyano, 6-Carboxylat, 6-Trifluormethyl, 6-Trifluorroethoxy, 5-Fluoro, 7-Fluoro und 6- Methyl. Der Substituent Y am Phenylring, falls vorhanden, kann in jeglicher und in bis zu drei der möglichen Positionen sein. Spezifische Beispiele von einzelnen Phenylsubstituenten Y umfassen 3-Fluoro und 4-Fluoro. Ein Beispiel für mehrere Substituenten umfasst 3,4-Difluoro.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren Salze enthalten mindestens zwei Chiralitätszentren, d. h. an den zwei benachbarten Positionen des Z-enthaltenden, gesättigten Ringes, an welchen die Phenylgruppe und die CHR&sub4;-NR&sub2;-CHR&sub3;R&sub1; Gruppe angebracht sind, und sind demzufolge als Stereoisomere vorhanden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst die zuvor erwähnten Stereoisomere innerhalb ihres Rahmens sowie jedes der individuellen cis und trans Isomere, Enantiomere und Diastereomere der Verbindungen der Formel I und deren Salze, die im wesentlichen frei, d. h. mit weniger als 5%, vorzugsweise weniger als 2%, insbesondere weniger als 1% des anderen Enantiomer assoziiert sind, sowie Mischungen solcher Steroeisomere in jeglichen Proportionen einschliesslich der racemischen Mischungen, die im wesentlichen gleiche Mengen der zwei Enantiomere umfassen.
  • Bevorzugt sind die Aminomethylcarbonsäure Derivate der Formel I worin die Phenylgruppe und die CHR&sub4;-NR&sub2;-CHR&sub3;R&sub1; Gruppe in der cis- Konfiguration vorkommen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in der Behandlung von Schizophrenie, Depression, Dementia und anderen Formen von beeinträchtigtem Erkenntnisvermögen, in der Behandlung oder Prävention von Neurodegeneration nach einem Hirnschlag oder Kopftrauma, in der Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson und Huntington Krankheit, in der Behandlung von mit Spastik, Myoklonie oder Epilepsie assoziierter Muskelhyperaktivität, in der Behandlung oder Prävention von Schmerz, Gemütskrankheiten oder Lernschwierigkeiten verwendet werden.
  • Die Erfindung stellt in einem weiteren Aspekt pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend ein Aminomethylcarbonsäure Derivat der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon unter Beimischung von pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen dar. Formel II
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mittels Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin X, Y, Z, R&sub2; und R&sub4; die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel L-CHR&sub1;R&sub3;, worin R&sub1; COOR&sub7; oder CONR&sub8;R&sub9; ist, R&sub7;&submin;&sub9; und R&sub3; wie zuvor definiert sind und L eine geeignete Abgangs gruppe ist, wie zum Beispiel ein Halogen, vorzugsweise Bromo, hergestellt werden. Die Reaktion wird typischerweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel N,N- Dimethylformamid, und einem Säurefänger, wie zum Beispiel Kalium oder Cäsiumcarbonat, bei erhöhten Temperaturen, zum Beispiel bei 80ºC, durchgeführt. Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; das Carboxylat COOR&sub7; ist, worin R&sub7; Wasserstoff ist, kann passenderweise mittels Hydrolyse der entsprechenden Ester COOR&sub7;, worin R&sub7; (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;)Aryl oder Arylalkyl ist, unter für Esterhydrolyse Standardbedingungen, zum Beispiel durch Erhitzen der zuvor erwähnten Ester in einem Gemisch von wässrigem Kaliumhydroxid in Ethanol bei Rückflusstemperatur oder mittels katalytischer Hydrierung von zum Beispiel Benzylestern, hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; das Carboxamid CONR&sub8;R&sub9; ist, worin R&sub8; und R&sub9; (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl sind, können ebenso mittels Reaktion der zuvor genannten Carbonsäuren mit den Aminen HNR&sub8;R&sub9; unter für Amidbildung Standardbedingungen, zum Beispiel mittels Reaktion der Carbonsäure mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid hydrochlorid (EDC) in Gegenwart eines tertiären Amins in N,N-Dimethylformamid, hergestellt werden. Andrerseits können sie zum Beispiel mittels Reaktion der zuvor genannten Carbonsäuren mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in Methylenchlorid, das eine katalytische Menge an N,N-Dimethylformamid enthält, gefolgt von der Reaktion der entstehenden Säurechloride mit den Aminen HNR&sub8;R&sub9; in Gegenwart eines tertiären Amins als Säurefänger in Methylenchlorid bei Raumtemperatur, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (II), worin die Phenylgruppe und die CHR&sub4;-NHR&sub2; Gruppe in trans Konfiguration vorliegen, können ausgehend von den angemessen substituierten 1-Phenyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthoesäuren mittels in Fachkreisen wohlbekannten Methoden hergestellt werden. Die zuvor genannten 1-Phenyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoesäuren, die mittels des Verfahrens beschrieben in J. Chem. Soc., 1936, 596-599 hergestellt wurden, können zum Beispiel reagieren, um die entsprechenden Säurehalide oder Anhydride mittels Standardmethoden zu bilden. Diese stellen ihrerseits nach Reaktion mit den Aminen R&sub2;NH&sub2; gefolgt von Reduktion der entstehenden Amide die erwünschten Verbindungen (II) bereit. Zur Reduktion der Amide kann Natriumborhydrid in Gegenwart von gewissen Katalysatoren, Boran oder Lithiumaluminiumhydrid in einem aprotischen Losungsmittel, wie zum Beispiel Diethylether oder Tetrahydrofuran verwendet werden.
  • Verbindungen der Formel (II), worin die Phenylgruppe und die CHR&sub4;-NHR&sub2; Gruppe in eis Konfiguration vorliegen, werden mittels Reaktion der Verbindungen der Formel (III) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium oder Kohlenstoff Katalysators in Ethanol, das wässrige Salzsäure enthält, erhalten. Die Reaktion verläuft typischerweise in einem Temperaturbereich von 0-50ºC und bei einem Druck, der sich zwischen 1 bis 4 Atmosphären bewegt. Andrerseits kann die Debenzylierung durch Behandlung der Verbindungen der Formel (III) mit (1-Chlorethyl)chloroformat in Dichlormethan bei Rückflusstemperatur gefolgt von Erhitzen in Gegenwart von Methylalkohol erzielt werden. Formel III
  • Verbindungen der Formel (III) können passenderweise mittels Dehydrierung einer Verbindung der Formel (IV) unter Standardbedin gungen, zum Beispiel unter Verwendung von Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur, hergestellt werden. Formel IV
  • Verbindungen der Formel (IV) können mittels Reaktion eines geeigneten arylorganometallischen Reagens, wie zum Beispiel eines von Aryl-L hergeleiteten Grignard oder Lithium Reagens, worin Aryl eine mit Y substituierte Phenylgruppe bedeutet, worin Y die hierin zuvor angegebene Bedeutung besitzt und L ein Halogenatom, wie Bromo oder Chloro ist, mit Verbindungen der Formel (V) hergestellt werden. Die Reaktion wird typischerweise in Gegenwart eines apolaren, aprotischen Lösungsmittels, wie zum Beispiel Diethylether, bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis +20ºC durchgeführt. Formel V
  • Verbindungen der Formel (V) werden durch Reaktion von Verbindun gen der Formel (VI) mit dem geeigneten Aldehyd HCO-R&sub4; und einer Verbindung der Formel NHR&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5; in Ethanol, das wässrige Salzsäure enthält, unter Rückfluss erhalten. Formel VI
  • Verbindungen der Formel (VI) sind kommerziell erhältlich oder werden mittels in der Literatur beschriebener Verfahren hergestellt. Solche Methoden sind zum Beispiel in Comprehensive Organic Transformations (von Richard C. Larock, 1989, VCH) beschrieben. Die Verbindung der Formel (VI), worin X 6-Fluor und Z Methylen bedeutet, kann zum Beispiel mittels Zyklisierung von 4-(3-Fluorphenyl)buttersäure unter Verwendung eines Säurekatalysators, wie zum Beispiel Polyphosphorsäure, hergestellt werden. Die letztere Verbindung kann passenderweise durch Reaktion von 3-Fluorbenzaldehyd mit Methylacrylat in Gegenwart von Kaliumcyanid in N,N-Dimethylformamid bei 45 C, gefolgt von Reduktion des entstehenden Oxobutanoat mit Hydrazinhydrat und Kaliumhydroxid in Ethylenglykol bei Rückflusstemperatur hergestellt werden. Auf ähnliche Weise kann die Verbindung, worin X 6-Thiomethyl und Z Methylen bedeutet, ausgehend vom kommerziell erhältlichen 6- Methoxyanalog mittels des in Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 130, beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.
  • Verbindungen, worin X (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyloxy ist, worin (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyloxy die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, kann ausgehend vom 6- Methoxyanalog durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Essigsäure, gefolgt von Reaktion des entstehenden Phenols mit einem ge eigneten Alkylhalid, typischerweise einem Alkylbromid oder Alkyliodid, in Dimethylformamid in Gegenwart eines geeigneten Säurefängers, wie zum Beispiel Kalium oder Cäsiumcarbonat, bei erhöhten Temperaturen hergestellt werden. Andrerseits können die benötigten Ether mittels Reaktion des Phenols mit einem Alkohol unter in Fachkreisen wohlbekannten Mitsunobu Bedingungen hergestellt werden.
  • Verbindungen, worin X (C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;)Aryloxy ist, worin (C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;)Aryloxy wie hierin zuvor definiert ist, können ausgehend vom zuvor genannten Phenol mittels der in Chem. Pharm. Bull. 1978, 26, 2475-2482 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die besagten Phenole können gleichermassen mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu den entsprechenden Triflatderivaten umgewandelt werden, wobei deren Triflatgruppe mittels in Fachkreisen wohlbekannten Verfahren zu einer Aminogruppe umgewandelt werden kann.
  • Verbindungen der Formel (VI), worin Z Sauerstoff bedeutet, können wie in J. Chem. Soc., 1854, 4299-4303 beschrieben hergestellt werden; diejenigen, worin Z S bedeutet können wie in J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 5065-5069 angedeutet synthetisiert werden.
  • Dem Fachmann sind unzählige, allgemeine, synthetische Verfahren bekannt, die die Umwandlung einer gewissen Gruppe X in einer Verbindung gemäss einer der Formeln I-VI in eine andere Gruppe X gemäss der Definition für X ermöglichen. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (III), worin X eine 6-Bromogruppe bedeutet, nacheinander in eine Methoxycarbonylgruppe (X = COOR&sub6;, worin R&sub6; Methyl bedeutet) und in eine Cyanogruppe umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen gemäss der Erfindung besitzen mindestens zwei chirale Kohlenstoffatome und können demzufolge in Form von reinen Stereoisomeren oder in Form eines Gemischs von Stereoisomeren erhalten werden. Verfahren zur asymmetrischen Synthese, wo durch die reinen Stereoisomere erhalten werden, sind in Fachkreisen wohlbekannt, z. Bsp. Synthese mit chiraler Induktion, enantioselektive, enzymatische Esterhydrolyse. Kristallisierung von Salzen, die von optisch aktiven Säuren und dem racemischen Gemisch erhalten werden, Trennung von Stereoisomeren oder Enantiomeren mittels Chromatographie an chiralem Medium oder an "straight phase" oder "reverse phase" chromatographischem Medium. Solche Verfahren sind zum Beispiel in Chirality in Industry (edited by A. N. Collins, G. N. Sheldrake and J. Crosby, 1992, John Wiley) beschrieben.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I können durch Behandlung der freien Base der Verbindungen gemäss Formel I mit einer Mineralsäure wie zum Beispiel Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, vorzugsweise Salzsäure, oder mit einer organischen Säure wie zum Beispiel Ascorbinsäure, Zitronensäure, Tartarsäue, Milchsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Propionsäure, Essigsäure, Methansulphonsäure und ähnlichen, erhalten werden.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; COOR&sub7; und R&sub7; Wasserstoff ist, können durch Behandlung der Säure oder der zwitterionischen Form dieser Verbindungen mit einer organischen Base oder einer Mineralbase, wie Natrium, Kalium oder Lithiumhydroxid erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können Menschen in einer Dosierung von 0.001-50 mg pro Kg Körpergewicht, vorzugsweise in einer Dosierung von 0.01-20 mg pro Kg Körpergewicht verabreicht werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verwendung gemäss der Erfindung umfassen ein Aminomethylcarbonsäure Derivat der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon unter Beimischung von pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen und gegebenenfalls anderen therapeutischen Wirkstoffen. Der Begriff "verträglich" bedeutet kompatibel mit den anderen Inhaltsstoffen der Zusammensetzung und nicht schädlich für die Empfänger davon zu sein. Die Zusammensetzungen können gemäss Standardverfahren, wie zum Beispiel in der Standardreferenz Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, siehe vor allem Teil 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture) beschrieben. Die Zusammensetzungen umfassen z. Bsp. diejenigen, die für orale, sublinguale, intranasale, subkutane, intravenöse, intramuskuläre, lokale oder rektale Verabreichung und ähnliches geeignet sind, wobei alle zur Verabreichung in Einheits Dosierungsformen sind.
  • Für eine orale Verabreichung kann der aktive Wirkstoff als diskrete Einheiten, wie zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Lösungen und Suspensionen, dargereicht werden.
  • Für eine parenterale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung in Form von Einheitsdosis oder Multidosis Behältern dargereicht werden, z. Bsp. Injektionsflüssigkeiten in vorbestimmten Mengen, zum Beispiel in versiegelten Fläschchen und Ampullen, und können ebenso in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand, der nur die Zugabe von sterilem, flüssigem Träger, z. Bsp. Wasser, vor Gebrauch benötigt, aufbewahrt werden.
  • Die Erfindung umfasst ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung wie hierin zuvor beschrieben in Kombination mit für die besagte Zusammensetzung geeignetem Verpackungsmaterial, wobei besagtes Verpackungsmaterial Instruktionen zum Gebrauch der Zusammensetzung für eine wie hierin zuvor beschriebene Verwendung einschliesst.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht:
    • Allgemein
  • Alle Massenspektrometrie wurde entweder an einer PE SCIEX API 150EX oder einer PE SCIEX API 365 Maschine durchgeführt. Schmelzpunkte sind nicht korrigiert und wurden mit einem Leica Galen III Instrument bestimmt. Optische Drehungen wurden an einem Shimadzu Graphicord UV-visible recording Spektrophotometer bestimmt.
    • Beispiel 1 (siehe Schema für Prozess 1) Lithium cis-N-methyl-N-(6-fluor-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarboxylat Schritt A 4-(3-Fluorophenyl)-4-oxobutansäuremethylester
  • Zu einer Suspension von Kaliumcyanid (3.25 g) in N,N- Dimethylformamid (30 cm³), das unter Rühren bei einer Temperatur von 45ºc gehalten wurde, wurde 3-Fluorobenzaldehyd (25.0 g) hinzugegeben. Ethylacetat (18.46 cm³) wurde dann hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei 40ºC für 2 Std. gerührt. Wasser (200 cm³) wurde hinzugegeben und das wässrige Gemisch wurde mit Diethylether (2 · 125 cm³) extrahiert. Die organischen Phasen wurden bevor sie getrocknet wurden (Na&sub2;SO&sub4;) mit Wasser (100 cm³) und gesättigter Natriumchloridlösung (100 cm³) gewaschen und das Losungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt um die Titelverbindung (25.27 g) in Form eines gelben Öls zu ergeben. Schema für Prozess 1
    • Schritt B 4-(3-Fluorophenyl)butansäure
  • 4-(3-Fluorophenyl)-4-oxobutansäuremethylester (25.27 g), Hydrazinhydrat (24.29 cm³) und Kaliumhydroxid Plättchen (20.50 g) wurden in Ethylenglykol (150 cm³) gelöst und das Gemisch wurde für 1.25 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Hydrazinhydrat wurde abdestilliert bis die Temperatur am Destillationskopf 160ºC erreichte. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, mit Wasser (400 cm³) verdünnt und die entstandene, wässrige Masse wurde mit Diethylether (2 · 150 cm³) gewaschen und dann mit Salzsäure (5 M, 150 cm³) angesäuert. Das saure Gemisch wurde dann mit Diehylether (2 · 150 cm³) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt um die Titelverbindung (15.51 g) in Form eines dunklen Öls zu ergeben.
    • Schritt C 6-Fluoro-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Ein Gemisch von 4-(3-Fluorophenyl)butansäure (10 g) und Polyphosphorsäure wurde über 3 Std. unter Rühren auf 70ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und Wasser wurde vorsichtig hinzugegeben (400 cm³). Das wässrige Gemisch wurde mit Diethylether (3 · 75 cm³) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit wässriger Kaliumhydroxidlösung (1 M, 75 cm³), Wasser (75 cm³) und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung (75 cm³) gewaschen. Die vereinigten, organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt (6.58 g) wurde mittels Säulenchromatographie [Silica, eluiert mit Hexan (Sdp. 40-60ºC) - Ethylacetat (20 : 1)] um die Titel Verbindung (6.36 g) zu ergeben.
    • Schritt D 2-(N-Benzylmethylamino)methyl-6-fluoro-3,4-dihydro- 2H-naphthalin-1-on hydrochlorid
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von 7-Benzylmethylamin (5.67 cm³) in Ethylalkohol (60 cm³) wurde Salzsäure (5 M, 10 cm³) hinzugegeben.
  • Dann wurden 6-Fluoro-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (6.00 g) und Paraformaldehyd (1.32 g) hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde für 4 Std. gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Alkohol unter vermindertem Druck entfernt und Wasser (100 cm³) wurde hinzugegeben. Das übriggebliebene Tetralon wurde in Diethylether (100 cm³) extrahiert und das wässrige Gemisch wurde dann weiter mit Dichlormethan (2 · 100 cm³) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Ausfällung mit Diethylether und Filtration ergaben die Titelverbindung (3.18 g) in Form eines weissen Feststoffs.
    • Schritt E 2-(N-Benzylmethylamino)methyl-6-fluoro-1-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ol
  • Phenylmagnesiumbromid (3 M Lösung in Diethylether, 9 cm³) wurde unter Stickstoff und unter Rühren zu trockenem Diethylether (20 cm³) hinzugegeben. Dies wurde dann auf unter 0ºC gekühlt (Salz-Eisbad) und 2-(N-Benzylmethylamino)methyl-6-fluoro-3,4- dihydro-2H-naphthalin-1-on hydrochlorid wurde in kleinen Mengen bei einer Rate, bei der die Temperatur unter 0ºC gehalten werden konnte (ungefähr 15 Min.), hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für eine weitere Stunde bei 0ºC gerührt und dann auf Eis gegossen. Wasser (100 cm³) und Diethylether (100 cm³) wurden hinzugegeben und die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit mehr Diethylether (100 cm³) extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Salzsäure (5 M, 3 · 50 cm³) extrahiert. Die sauren Extrakte wurden alkalisch gemacht (K&sub2;CO&sub3;) und mit Dichloromethan (3 · 75 cm³) zurück extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (1.55 g) in Form eines braunen Öls, das sich beim Stehenlassen verfestigte, zu ergeben.
    • Schritt F 2-(N-Benzylmethylamino)methyl-6-fluoro-1-phenyl-3,4- dihydronaphthalin
  • Trifluoressigsäure (10 cm³) wurde zu 2-(N- Benzylmethylamino)methyl-6-fluoro-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-ol (1.5 g) hinzugegeben und die erhaltene Losung wurde für 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die überschüssige Trifluoressigsäure wurde unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene, braune Öl wurde in Hexan (Sdp. 40-60ºC) aufgenommen und über eine kurze Säule [basisches Alumina, eluiert mit Hexan (Sdp. 40-60 ºC) - Ethylacetat (20 : 1)] laufen gelassen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und das Losungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt um die Titelverbindung (0.97 g) zu ergeben.
    • Schritt G cis-6-Fluoro-2-methylaminomethyl-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin hydrochlorid
  • Zu einem Gemisch von 2-(N-Benzylmethylamino)methyl-6-fluoro-1- phenyl-3,4-dihydronaphthalin (0.95 g) in Ethylalkohol (50 cm³) und Salzsäure (5 M, 1 cm³) wurde Palladium auf Kohle (5%, 0.25 g) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre für 60 Std. bei einem Druck von 2 atm bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde mittels Filtration über eine Dicalite® Schicht entfernt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, um die Titelverbindung (0.75 g) in Form eines weissen Festsstoffs zu ergeben.
    • Schritt H cis-N-Methyl-N-(6-fluoro-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarbonsäureethylester
  • Zu einem Gemisch von cis-6-Fluoro-2-methylaminomethyl-1-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin hydrochlorid (0.74 g), Cäsiumcarbonat (2.36 g) und N,N-Dimethylformamid (15 cm³) wurde Ethylbromoacetat/Bromessigsäureethylester (0.29 cm³) zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde auf 80ºC erhitzt und für 4 Std. gerührt. Man liess die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen, wonach Wasser (100 cm³) hinzugegeben wurde bevor das Gemisch mit Diethylether (2 · 100 cm³) extrahiert wurde. Die vereinigten, organi schen Extrakte wurden mit Wasser (100 cm³) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Das Rohprodukt (0.95 g) wurde mittels Säulenchromatographie [Silica, eluiert mit Hexan (Sdp. 40-60ºC) - Ethylacetat (5 : 1)] gereinigt, um die Titel Verbindung (0.73 g) zu ergeben. Positive Ion ESI (M + H)&spplus; 356.2.
    • Schritt I Lithium cis-N-methyl-N-(6-fluoro-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarboxylat
  • Zu einer Lösung von cis-N-Methyl-N-(6-fluor-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarbonsäureethylester (0.1 g) in Ethylalkohol (0.5 cm³) wurde eine wässrige Lithiumhydroxidlösung (2 M, 0.15 cm³) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80ºC erhitzt und für 3 Std. gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Losungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Titel Verbindung (90 mg) in Form eines weissen Feststoffs zu ergeben; Schmp. 133-136ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 328.4.
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiel 2-22) wurden auf ähnliche Weise (mithilfe der Prozessschritte gemäss Schema I) von den entsprechenden α-Tetralonen hergestellt:
    • Beispiel 2 Lithium cis-N-methyl-N-[6-fluor-1-(4-fluorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl]aminomethylcarboxylat
  • Schmp. 141-145ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 346.2.
    • Beispiel 3 Lithium cis-N-methyl-N-[1-(4-fluorphenyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl]aminomethylcarboxylat
  • Schmp. 177-183ºC; negative Ion ESI (M + H)&spplus; 326.4.
    • Beispiel 4 Lithium cis-N-methyl-N-(6-methoxy-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarboxylat
  • positive Ion ESI (M + H)&spplus; 340.3.
    • Beispiel 5 Lithium cis-N-methyl-N-[1-(4-fluorophenyl)-6- methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl]aminomethylcarboxylat
  • Schmp. 129-132ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 358.2.
    • Beispiel 6 Lithium cis-N-methyl-N-(7-methoxy-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl]aminomethylcarboxylat
  • positive Ion ESI (M + H)&spplus; 340.3.
    • Beispiel 7 Lithium cis-N-methyl-N-(1-phenyl-6-trifluoromethyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarboxylat
  • Schmp. 131-137ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 378.2.
    • Beispiel 8 Lithium cis-N-methyl-N-[1-(4-fluorophenyl)-6- trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl]aminomethylcarboxylat
  • Schmp. 137-142ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 396.2.
    • Beispiel 9 Lithium cis-N-methyl-N-[1-(2,4-difluorophenyl)-6- methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl]aminomethylcarboxylat
  • positive Ion ESI (M + H)&spplus; 376.4.
    • Beispiel 10 Lithium cis-N-methyl-N-[1-(3,4-difluorophenyl)-6- methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl]aminomethylcarboxylat
  • positive Ion ESI (M + H)&spplus; 376.4.
    • Beispiel 11 Lithium cis-N-methyl-N-[6-ethoxy-1-(4- fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl]aminomethylcarboxylat
  • positive Ion ESI (M + H)&spplus; 372.2.
    • Beispiel 12 Lithium cis-N-methyl-N-(5-fluoro-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarboxylat
  • Schmp. 159-161ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 328.4.
    • Beispiel 13 Lithium cis-N-methyl-N-[7-fluoro-1-(4- fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl]aminomethylcarboxylat
  • positive Ion ESI (M + H)&spplus; 346.2.
    • Beispiel 14 Lithium cis-N-methyl-N-(7-fluoro-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarboxylat
  • Schmp. 137-158ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 328.2.
    • Beispiel 15 Lithium cis-N-methyl-N-(1-phenyl-6- trifluoromethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl)aminomethylcarboxylat
  • Schmp. 127-129ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 394.2.
    • Beispiel 16 Lithium cis-N-methyl-N-(6-ethoxy-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarboxylat
  • Schmp. 238-249ºC.
    • Beispiel 17 Lithium cis-N-methyl-N-(6-phenoxy-1-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarboxylat
  • Schmp. 191-200ºC.
    • Beispiel 18 Lithium cis-N-methyl-N-(6-isopropyloxy-1-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarboxylat
  • positive Ion ESI (M + H)&spplus; 374.4.
    • Beispiel 19 Lithium cis-N-methyl-N-[6-methoxy-1-(4- methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl]aminomethylcarboxylat
  • Schmp. 148-150ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 370.4.
    • Beispiel 20 cis-N-Methyl-N-[6-methoxy-1-(3-methylphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl]aminomethylcarbonsäure Trifluoressigsäuresalz
  • Schmp. 96-106ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 354.4.
    • Beispiel 21 Lithium cis-N-methyl-N-(4-phenyl-3,4-dihydro-2H-1- benzothiopyran-3-ylmethyl]aminomethylcarboxylat. Hergestellt in Form eines braunen Schaums, gemäss dem allgemeinen Protokoll von kommerziell erhältlichem Thiochroman-4-on
  • positive Ion ESI (M + H)&spplus; 328.0.
    • Beispiel 22 Lithium cis-N-methyl-N-(4-phenyl-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-3-ylmethyl]aminomethylcarboxylat. Hergestellt von 4- Chromanon
  • Schmp. 207-210ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 312.4.
    • Beispiel 23 Lithium cis-N-methyl-N-(6-methyl-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarboxylat A: 4-(3-Methylphenyl)-4-oxobutansäure
  • N,N-Dimethylamidobernsteinsäure (14.5 g) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (400 cm³) gelost und bei 0ºC gerührt. Dazu wurde über einen Zeitraum von ungefähr 2.5 Std. eine Lösung von m- Tolylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (1 M, 200 cm³) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für weitere 2 Std. gerührt. Gesättigtes, wässriges Ammoniumchlorid (200 cm³) wurde hinzugegeben und der grösste Teil des Tetrahydrofurans wurde unter vermindertem Druck abdestilliert bevor der Rückstand mit Ether (100 cm³) behandelt wurde. Nach Ansäuern mit Salzsäure (5 M) wurde die wässrige Phase mit Ethylacetat (2 · 100 cm³) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Losungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (8.8 g) zu ergeben.
    • B
  • Ausgehend von 4-(3-Methylphenyl)-4-oxobutansäure und unter Verwendung von zu den in Schema 1 für Prozess 1 beschriebenen, ähnlichen Verfahren wurde die Titelverbindung erhalten; Schmp. 135-138ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 324.2.
    • Beispiel 24 Lithium cis-N-methyl-N-(1-phenyl-1,2,3,4,5,6,7,8- octahydrophenanthrenmethyl)aminomethylcarboxylat A: 4-(1-Naphthyl)butensäure
  • Zu einem Gemisch von 3-Triphenylphosphorylpropionsäurechlorid (12.40 g) in Naphthaldehyd in trockenem Tetrahydrofuran (30 cm³) bei 0ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre wurde über einen Zeitraum von 1 Std. eine Lösung von Kalium tert-butoxid (7.54 g) in Tetrahydrofuran (30 cm³) gegeben. Man liess die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und liess für weitere 12 Std. rühren bevor sie mit Wasser (40 cm³) gequencht wurde und mit Diethylether (2 · 40 cm³) extrahiert wurde. Die wässrige Phase wurde mit Salzsäure (5 M) angesäuert und in Dichloromethan (3 · 40 cm³) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um ein braunes Öl zu ergeben, das beim Stehenlassen kristallisierte. Das Produkt wurde aus wässrigem Ethylalkohol umkristallisiert um die Titelverbindung (3.96 g) zu ergeben.
    • B: 4-(1-Naphthyl)butansäure
  • Zu einer Losung von 4-(1-Naphthyl)butensäure (3.96 g) in Ethylalkohol (45 cm³) wurde Palladium auf Kohlenstoff (10%, 400 mg) gegeben. Das Gemisch wurde unter Wasserstoff (ungefähr 2 Atm) für 3 Std. gerührt. Der Katalysator wurde mittels Filtration über eine Schicht von Dicalite® entfernt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (3.59 g) zu ergeben.
    • C: 3,4-Dihydro-2H-phenanthren-1-on
  • Zu 4-(1-Naphthyl)butansäure (3.52 g) wurde Polyphosphorsäure (35.0 g) gegeben und das Gemisch wurde bei 40ºC für 20 Std. gerührt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser (200 cm³) verdünnt und mit Dichloromethan (3 · 100 cm³) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (0.5 M) und dann mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Diese wurden dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titel Verbindung in Form eines Öls (3.09 g), das sich beim Stehenlassen verfestigte, zu ergeben.
    • D: 2-(N-Benzylmethylamino)methyl-3,4,dihydro-2H-phenanthren-1-on hydrochlorid
  • Ein Gemisch von 3,4-Dihydro-2H-phenanthren-1-on (3.09 g), Benzylmethylamin (2.51 g), Parafomaldehyd (0.8 g), Salzsäure (5 M, 4.76 cm³) und Ethylalkohol (60 cm³) wurde für 48 Std. unter Rückfluss erhitzt. Man liess dann auf Raumtemperatur abkühlen und der Alkohol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Wasser (100 cm³) wurde hinzugegeben und das übriggebliebene Phenanthren- 1-on wurde in Diethylether (2 · 100 cm³) extrahiert. Die wässrige Phase wurde weiter mit Dichloromethan (2 · 100 cm³) extrahiert und die vereinigten Dichloromethanextrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung in Form eines rosa Feststoffes (3.5 g) zu ergeben.
    • E
  • Lithium cis-N-methyl-N-(1-phenyl-1,2,3,4,5,6,7,8- octahydrophenanthrenmethyl)aminomethylcarboxylat (0.20 g) wurde ausgehend von 2-(N-Benzylmethylamino)methyl-3,4,dihydro-2H- phenanthren-1-on hydrochlorid gemäss zu den in Schema für Prozess vorgegebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt. Der einzige Unterschied bestand darin, dass einer der aromatischen Ringe während des Hydrierungsschrittes gesättigt wurde; Schmp. 164-166ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 364.4.
    • Beispiel 25 cis-N-Methyl-N-(1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarboxylat hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von cis-N-Methyl-N-(1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarboxylat (0.1 g, gemäss der in Prozess 1 von Beispiel 1 beschriebener Verfahren hergestellt) in Ethylalkohol (2 cm³) wurde Kaliumhydroxid (10 M, 0.1 cm³) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80ºC erhitzt und für 3 Std. gerührt. Nachdem abgekühlt wurde, wurde der Alkohol unter vermindertem Druck entfernt und Wasser (10 cm³) wurde hinzugegeben. Das wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 · 10 cm³) gewaschen, mit wässriger Salzsäure (5 M) angesäuert und unter vermindertem Druck konzentriert. Kristallisation aus Methylalkohol-Diethylether ergab die Titel Verbindung in Form eines weissen Feststoffs (0.012 g); Schmp. 205-211ºC (Zersetzung); positive Ion ESI (M + H)&spplus; 310.2.
  • Auf ähnliche Weise wurde erhalten:
    • Beispiel 26 cis-N-Methyl-N-[(1-(3-fluorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl]aminomethylcarbonsäure hydrochlorid
  • Schmp. 212-218ºC (Zersetzung); positive Ion ESI (M + H)&spplus; 328.2.
    • Beispiel 27 cis-N-Methyl-N-[(1-(4-trifluoromethylphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl]aminomethylcarbonsäure hydrochlorid A: 2-(N-Benzylmethylamino)methyl-1-(4-trifluoromethylphenyl)- 3,4,dihydro-2H-naphthalin-1-ol
  • Zu einem gekühlten (-78ºC) Gemisch von n-Butyllithium in Hexan (1.6 M, 34.7 cm³) und Diethylether (25 cm³) wurde unter Rühren 4- Bromobenzotrifluorid (7.8 g) gegeben. Nach weiteren 15 Min, wurde 2-(N-Benzylmethylamino)methyl-3,4,dihydro-2H-naphthalin-1- on hydrochlorid (gemäss der in Prozess 1 beschriebener Verfahren hergestellt) portionenweise hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 1 Std. gerührt bevor man es auf Raumtemperatur erwärmen liess und dann Wasser (50 cm³) hinzugegeben wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (50 cm³) gewaschen. Es wurde dann mit Salzsäure (2 M, 50 cm³) extrahiert und die saure, wässrige Phase wurde mit festem Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Dichloromethan (100 cm³) extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls zu ergeben.
    • B
  • Die Titel Verbindung wurde ausgehend von 2-(N- Benzylmethylamino)methyl-1-(4-trifluoromethylphenyl)- 3,4,dihydro-2H-naphthalin-1-ol gemäss der in Beispielen 1 und 25 beschriebenen Verfahren hergestellt. Sie wurde als weisser Feststoff isoliert; Schmp. 163-166ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 378.0.
    • Beispiel 28 cis-N-Methyl-N-(1,6-diphenyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarbonsäure hydrochlorid A: cis-2-(N-Benzylmethylamino)methyl-6-trifluoromethansulfonyl- 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Eine Losung von cis-2-(N-Benzylmethylamino)methyl-6-hydroxy-1- phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (hergestellt wie in Beispiel 1 und Beispiel 32A beschrieben; 3.23 g) in Pyridin (15 cm³) wurde in einem Eisbad gekühlt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1.68 cm³) wurde tropfenweise zu dieser Lösung hinzugegeben und das entstandene Gemisch wurde bei 0ºC für 5 Min gerührt bevor man es auf Raumtemperatur erwärmen liess. Das Gemisch wurde dann bei dieser Temperatur für 18 Std. gerührt bevor man es in Wasser (90 cm³) goss. Das entstandene Gemisch wurde mit Diethylether (2 · 100 cm³) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt um einen Gummi (4.83 g) zu ergeben, der mittels Säulenchromatographie [Silica, eluiert mit Toluol- Ethylacetat (19 : 1)] gereinigt wurde, um die Titelverbindung in Form eines Gummis (4.10 g) zu ergeben; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 490.4.
    • B: cis-2-(N-Benzylmethylamino)methyl-1,6-diphenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin
  • Benzolboronsäure (301 mg), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (65 mg), Lithiumchlorid (238 mg) und wässrige Natriumcarbonatlösung (2 M, 2.25 cm³) wurden unter Rühren zu einer Losung von cis-2-(N-Benzylmethylamino)methyl-6-trifluoromethansulfonyl-1- phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 1,2-Dimethoxyethan (60 cm³) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren für 46 Std. auf 90ºC erhitzt, bevor man es auf Raumtemperatur abkühlen liess. Wasser (100 cm³) und Ethylacetat (100 cm 3) wurden hinzugegeben und die organische Phase wurde mit Wasser (3 · 100 cm³) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt (908 mg) wurde mittels Säulenchromatographie [Silica, eluiert mit Toluol-Ethylacetat (19 : 1)] gereinigt, um die Titelverbindung in Form eines Gummis (452 mg) zu ergeben; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 386.2.
    • Beispiel 29 cis-N-Methyl-N-[(1-phenyl)-6-(thien-2-yl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl]aminomethylcarboxylat hydrochlorid A: cis-2-(N-Benzyl-methylamino)methyl-1-phenyl-6-(thien-2-yl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Ein Gemisch von cis-5-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-4-phenyl- 4,5,6,7-tetrahydronaphthalin trifluoromethansulfonat (hergestellt gemäss Beispiel 28A; 960 mg), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (59 mg), Lithiumchlorid (213 mg), wässrige Natriumcarbonatlösung (2 M, 2.0 cm³) und Thiophen- 2-Boronsäure (276 mg) in 1,2-Dimethoxyethan (57 cm³) wurde für 24 Std. unter Rückfluss erhitzt. Man liess die Reaktion abkühlen, verdünnte mit Wasser (150 cm³) und extrahierte mit Ethylacetat (4 · 50 cm 3), wonach mit Wasser (2 · 500 cm³) gewaschen wurde, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) wurde und das Lösungsmittel verdampft wurde. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie [Silica, eluiert mit Heptan-Ethylacetat (4 : 1 bis 1 : 1 Gradient)] gereinigt, um die Titelverbindung in Form von schwach gelben Kristallen (762 mg) zu ergeben; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 424.2.
    • B: cis-2-(N-Methylamine)methyl-1-phenyl-6-(thien-2-yl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von cis-2-(N-Benzyl-N-methylamino)methyl-1- phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-(2-thienyl)naphthalin (727 mg) in Dichloromethan (75 cm³), die bei 0ºC unter Stickstoff gehalten wurde, wurde 1-Chloroethylchloroformat (0.208 cm³) tropfenweise hinzugegeben. Man liess das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen bevor es unter Rückfluss erhitzt wurde. Nach ungefähr 2 Std. wurde mittels einer Analyse des Reaktionsgemischs der vollständige Verbrauch des Ausgangsmaterials festgestellt. Das Dichloromethan wurde verdampft und der Rückstand wurde in Methylalkohol aufgenommen und für 1 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt um die Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion eingesetzt wurde; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 334.2.
    • C
  • Zu einer Lösung von Ethyl cis-2-N-methyl-(N-[6-(thien-2-yl)- 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl]aminomethylcarboxylat (ausgehend von der Verbindung unter B gemäss der in Prozess 1 beschriebenen Verfahren hergestellt) in Ethylalkohol wurde wässrige Natriumhydroxidlösung (2 M, 0.55 cm³) hinzugegeben und man liess die Reaktion bei Raumtemperatur rühren. Nach 2 Std. war die Reaktion nicht vollständig abgelaufen, sodass dann eine weitere Portion an wässriger Natriumhydroxidlösung (wie oben) hinzugegeben wurde und das Gemisch über Nacht unter Rückfluss erhitzt wurde. Nachdem abgekühlt wurde, wurde es zwischen Salzsäure (5 M) aufgenommen. Das übriggebliebene, unlösliche Material wurde mittels Filtration isoliert um die Titel Verbindung zu ergeben (Beispiel 29; 346 mg). Positive Ion ESI (M + H)&spplus; 392.0.
    • Beispiel 30 cis-N-Methyl-N-(6-cyano-1-phenyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethyl carbonsäure hydrochlorid A: 1-Phenyl-2-[methyl(phenylmethyl)aminomethyl]-3,4- dihydronaphthalin-6-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch von 2-(N-Benzylmethylamino)methyl-6-bromo-1-phenyl- 3,4-dihydronaphthalin (11.44 g; hergestellt gemäss Prozess 1), 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (229 mg), Palladium(II)acetate (185 mg), Triethylamin (5.55 g), Methylalkohol (45 cm³) und Dimethylsulfoxid (100 cm³) wurde kräftig gerührt bis sich alle Partikel aufgelöst hatten. Ein Kohlenmonoxidgasstrom (Vorsicht! Höchst giftig!) wurde für 2-3 Min durch die Lösung gelassen. Das Gemisch wurde dann in einer versiegelten Reaktionsbombe einem positiven Druck von Kohlenmonoxid ausgesetzt und auf 100ºC erhitzt. Nachdem für 4 Std. gerührt wurde, wurde das Gemisch abgekühlt und Wasser (400 cm³) wurde hinzugegeben. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether (3 · 150 cm³) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, um ein Gemisch der Titelverbindung und des Bromo-Ausgangsmaterials zu ergeben. Dieses Gemisch wurde mittels Säulenchromatographie [Silica, eluiert mit Hexan (Sdp. 40-60 ºC)-Ethylacetat (9 : 1)] aufgetrennt, um die Titelverbindung (4.20 g) und das Bromo- Ausgangsmaterial (3.0 g) zu ergeben.
    • B: 1-Phenyl-2-(methylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- 6-carbonsäuremethylester
  • Zu einem Gemisch von 1-Phenyl-2- [methyl(phenylmethyl)aminomethyl]-3,4-dihydronaphthalin-6- carbonsäuremethylester (4.20 g), Methylalkohol (120 cm³) und Salzsäure (5 M, 2.4 cm³) wurde Palladium auf Kohle (5%, 500 mg) hinzugegeben. Die entstehende Suspension wurde bei 50ºC unter einer Wasserstoffatmosphäre (5 atm) für 18 Std. gerührt. Nachdem abgekühlt wurde, wurde das Gemisch über eine Schicht von Dicalite® filtriert und das Losungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, um die Titelverbindung (3.49 g) in Form eines weis sen Pulvers zu ergeben.
    • C: 1-Phenyl-2-[methyl(phenylmethyl)aminomethyl]-1,2,3,4- tetrahydronaphthalincarbonsäuremethylester
  • Zu einem Gemisch von Cäsiumcarbonat (7.04 g), 1-Phenyl-2- (methylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-6- carbonsäuremethylester (3.41 g) und N,N-Dimethylformamid (30 cm³) wurde Benzylbromid (1.28 cm³) hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf 80ºC erwärmt und für 2 Std. gerührt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, wurde Wasser (200 cm³) hinzugegeben und die wässrige Phase wurde mit Diethylether (2 · 100 cm³) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (75 cm³) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert um ein braunes Öl zu er geben. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie [Silica, eluiert mit Dichloromethan-Methylalkohol (19 : 1)] gereinigt, um die Titelverbindung (3.46 g) in Form eines gelben Öls, das sich beim Stehen lassen verfestigte, zu ergeben.
    • D: 1-Phenyl-2-[methyl(phenylmethyl)aminomethyl]-1,2,3,4- tetrahydronaphthalincarboxamid
  • Zu einem Gemisch von 1-Phenyl-2- [methyl(phenylmethyl)aminomethyl]-1,2,3,4- tetrahydronaphthalincarbonsäuremethylester (1.53 mg), Formamid (577 mg) und N,N-Dimethylformamid (5 cm³), das unter Rühren bei 100ºC unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurde, wurde tropfenweise mit einer Spritze über einen Zeitraum von 20 Min eine Natriummethoxidlösung in Methylalkohol (0.5 M, 5 cm³) hinzugegeben. Nach 2.5 Std. war die Reaktion noch nicht vollständig abgelaufen, sodass weitere Portionen an Formarid (577 mg) und Natriummethoxid in Methylalkohol (0.5 M, 5 cm³) hinzugegeben wurden und das Gemisch bei 100ºC unter einer Stickstoffatmosphäre für weitere 2 Std. gerührt wurde. Es wurde dann in Diethylether (3 · 50 cm³) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie [Silica, eluiert mit Dichloromethan- Methylalkohol (24 : 1)] gereinigt, um die Titelverbindung (927 mg) in Form eines weissen Schaums zu ergeben.
    • E: 2-(N-Benzylmethylamino)methyl-6-cyano-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin
  • Zu einer Lösung von 1-Phenyl-2- [methyl(phenylmethyl)aminomethyl]-1,2,3,4- tetrahydronaphthalincarboxamid (588 mg, 1.53 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5 cm³) wurde unter Argonatmosphäre wurde Phosphoroxychlorid (0.429 cm³, 4.6 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf 80ºC erwärmt und für 3 Std. gerührt. Nachdem abgekühlt wurde, wurde Wasser (20 cm³) hinzugegeben und das Gemisch wurde mit gesättigter, wässriger Natriumcarbonatlösung (20 cm³) alkalisch gemacht. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether (3 · 50 cm³) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie [Silica, eluiert mit Hexan (Sdp. 40-60ºC) - Ethylacetat (2 : 1)] gereinigt, um die Titelverbindung (450 mg) in Form eines weissen Feststoffs zu ergeben.
    • F: cis-N-Methyl-N-(6-cyano-1-phenyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarbonsäure hydrochlorid
  • Ausgehend von 2-(N-Benzylmethylamino)methyl-6-cyano-1-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin unter Verwendung der in Schema 1 beschriebenen Prozessschritte hergestellt; Schmp. 197ºC (Zersetzung); positive Ion ESI (M + H)&spplus; 335.2.
    • Beispiel 31 cis-N-Methyl-N-[6-(methoxycarbonyl)-1-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl]aminomethylcarbonsäure hydrochloridsalz A: cis-N-Methyl-N-[6-(methoxycarbonyl)-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl]aminomethylcarbonsäurebenzylester
  • Zu einem Gemisch von cis-6-(methoxycarbonyl)-2- methylaminomethyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin hydrochlorid (0.23 g; hergestellt wie in Beispiel 30 beschrieben), Cäsiumcarbonat (0.48 g) und N,N-Dimethylformamid (3 cm³) wurde Benzylbromoacetat (0.11 cm³) hinzugegeben und das entstehende Gemisch wurde unter Erhitzen bei 85ºC für 4 Std. gerührt. Man liess die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und Wasser (20 cm³) wurde hinzugegeben. Das entstandene wässrige Gemisch wurde mit Diethylether (2 · 20 cm³) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 · 20 cm³) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Das Rohprodukt (0.29 g) wurde mittels Säulenchromatographie [Silica, eluiert mit Hexan (Sdp. 40-60 ºC)-Ethylacetat (9 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (0.20 g) zu ergeben.
    • B
  • Zu einem Gemisch von cis-N-Methyl-N-[6-(methoxycarbonyl)-1- phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl] aminomethylcarbonsäurebenzylester (0.2 g), Methylalkohol (5 cm³) und Salzsäure (5 M, 0.1 cm³) wurde Palladium auf Kohle (10%, 0.02 g) gegeben. Die Reaktion wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (ungefähr 1.0 atm) bei Raumtemperatur für 6 Std. gerührt. Der Katalysator wurde entfernt mittels Filtration über eine Schicht von Dicalite® und das Losungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wurde aus Methylalkohol-Diethylether kristallisiert, um die Titel Verbindung (0.12 g) in Form eines weissen Feststoffs zu ergeben; Schmp. 166-171ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 368.0.
    • Beispiel 32 cis-N-Methyl-N-[6-cyclohexyloxy-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl]aminomethylcarbonsäure hydrochlorid A: 2-(N-Benzylmethylamino)methyl-6-hydroxy-1-phenyl-3,4- dihydronaphthalin
  • Zu einer Losung von 2-(N-Benzylmethylamino)methyl-6-methoxy-1- phenyl-3,4-dihydronaphthalin (0.375 g; hergestellt gemäss Prozess 1) in Dichloromethan (15 cm³), die unter Stickstoff bei 0ºC gerührt wurde, wurde eine Losung von Bortribromid in Dichloromethan (1 M, 2.2 cm³) hinzugegeben. Die entstandene Lösung wurde bei 0ºC für 30 Min und dann bei Raumtemperatur für 1.5 Std. ge rührt. Methylalkohol (5 cm³) wurde hinzugegeben und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Salzsäure (6 M, 2 cm³) behandelt und bei Raumtemperatur für 30 Min gerührt. Das Gemisch wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, mit Wasser (50 cm³) gewaschen und mit Dichloromethan (3 · 25 cm³) extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung (25 cm³) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie [Silica, eluiert mit Ethylacetat-Heptan (1 : 1)] gereinigt, um die Titelverbindung (0.202 g) zu ergeben.
    • B: 2-(N-Benzylmethylamino)methyl-6-cyclohexyloxy-1-phenyl-3,4- dihydronaphthalin
  • Zu einem Gemisch von 2-(N-Benzylmethylamino)methyl-6-hydroxy-1- phenyl-3,4-dihydronaphthalin (0.53 g), Cyclohexanol (0.26 cm³), Triphenylphosphin (0.579 g) und Tetrahydrofuran (20 cm³) wurde Diethylazodicarboxylat (0.35 cm³) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nachdem für 5 Std. gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie [Silica, eluiert mit Ethylacetat-Heptan (1 : 4)] gereinigt, um die Titel Verbindung (0.442 g) in Form eines gelben Öls zu ergeben.
    • C
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 2-(N- Benzylmethylamino)methyl-6-cyclohexyloxy-1-phenyl-3,4- dihydronaphthalin gemäss Prozess 1 hergestellt; Schmp. > 210ºC (Zersetzung); positive Ion ESI (M + H)&spplus; 408.2.
    • Beispiel 33 cis-N-Methyl-N-[6-benzyloxy-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl]aminomethylcarbonsäure hydrochlorid A: cis-2-(-Benzylmethylamino)methyl-6-methoxy-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin
  • Zu einem Gemisch von cis-6-Methoxy-2-methylamino-1-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (3.55 g; hergestellt gemäss Prozess 1), Triethylamin (3.12 cm³) und N,N-Dimethylformamid (40 cm³) wurde Benzylbromid (1.60 cm³) hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf 80ºC erwärmt und für 2 Std. gerührt. Nachdem abgekühlt wurde, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt um ein braunes Öl zu ergeben. Dieses wurde mittels Säulenchromatographie [Silica, eluiert mit Hexan (Sdp. 40-60ºC)- Ethylacetat (4 : 1)] gereinigt, um die Titelverbindung (3.52 g) in Form eines leicht braunen Öls, das sich beim Stehen lassen verfestigte, zu ergeben.
    • B: cis-2-(N-Benzylmethylamino)methyl-6-hydroxy-1-phenyl-1,3,4- tetrahydronaphthalin
  • Diese Verbindung wurde gemäss des in Beispiel 32A angegebenen Verfahrens unter Verwendung von cis-2-(N- Benzylmethylamino)methyl-6-methoxy-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin als Ausgangsmaterial hergestellt.
    • C: cis-2-(N-Benzylmethylamino)methyl-6-benzyloxy-1-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Zu einem Gemisch von Cäsiumcarbonat (1.09 g), cis-2-(N- Benzylmethylamino)methyl-6-hydroxy-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin (600 mg) und N,N-Dimethylformamid (10 cm³) wurde Benzylbromid (0.236 cm³) hinzugegeben. Das entstandene Gemisch wurde auf 80ºC erwärmt und für 2 Std. gerührt. Nachdem abgekühlt wurde, wurde Wasser (50 cm³) hinzugegeben und die wässrige Masse wurde mit Ether (2 · 50 cm³) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser (30 cm³) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und das Losungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt um ein gelbes Öl zu ergeben. Dieses wurde mittels Säulenchromatographie [Silica, eluiert mit Hexan (Sdp. 40-60ºC)-Ethylacetat (15 : 1)] gereinigt, um die Titelverbindung (538 mg; 72%) in Form eines leicht gelben Öls, zu ergeben.
    • D: cis-6-Benzyloxy-2-methylamino-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin hydrochlorid
  • Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von cis-2-(N- Benzylmethylamino)methyl-6-benzyloxy-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin (264 mg) in Dichloromethan (15 cm³) wurde unter Rühren 1-Chloroethylchloroformat (0.085 cm³) hinzugegeben. Nachdem bei dieser Temperatur für 30 Min gerührt wurde, liess man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und für weitere 1.5 Std. rühren. Das Dichloromethan wurde unter vermindertem Druck verdampft und Methylalkohol (20 cm³) wurde hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 1.5 Std. unter Rückfluss erhitzt bevor man es auf Raumtemperatur abkühlen liess und bis zur Trockenheit einengte. Der entstehende Gummi wurde mit Ether zur Fällung gebracht um die Titel Verbindung (210 mg) in Form eines weissen Feststoffes zu ergeben.
    • E: Ethyl cis-N-methyl-N-(6-benzyloxy-1-phenyl-1,2,3,4- betrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarboxylat
  • Hergestellt ausgehend von cis-6-Benzyloxy-2-methylamino-1- phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin hydrochlorid gemäss des in Prozess 1 beschriebenen Verfahrens.
    • F
  • Beispiel 33 wurde ausgehend von Ethyl cis-N-methyl-N-(6- benzyloxy-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl)aminomethylcarboxylat gemäss des in Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens hergestellt; Schmp. 200-210ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 416.2.
  • Verfahren gemäss den in Beispiel 33 beschriebenen wurden verwendet um zu erhalten:
    • Beispiel 34 cis-N-Methyl-N-[6-(2,2-dimethylpropyloxy)-1- phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl]aminomethylcarbonsäure hydrochlorid
  • Schmp. 151-155 ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 396.4;
  • und
    • Beispiel 35 cis-N-Methyl-N-(6-cyclopropylmethoxy-1-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarbonsäure hydrochlorid
  • Schmp. 173-177ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 380.4.
    • Beispiel 36 cis-N-Methyl-N-{5-phenyl-5,6,7,8- tetrahydronaphtho[2,3-d]- [1,3]dioxolmethyl}aminomethylcarbonsäure hydrochlorid A: 6,7-Dihydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Ein Gemisch von 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (15.0 g) und 48% wässrige Hydrobromsäure (60 cm³) wurden für 18 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, wurde Wasser (100 cm³) hinzugegeben und die entstehende, wässrige Masse wurde mit Ethylacetat (3 · 100 cm³) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und bis zur Trockenheit eingeengt um ein braunes Pulver zu ergeben. Dieses wurde aus Acetonitril umkristallisiert um die Titelverbindung (9.4 g) in Form eines roten Pulvers zu ergeben.
    • B: 7,8-Dihydro-6H-naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-5-on
  • Ein Gemisch von 6,7-Dihydroxytetralon (1 g), Cäsiumcarbonat (2.75 g), Bromchlormethan (0.549 cm³) und Acetonitril (20 cm³) wurden für 4 Std. unter ständigem Rühren unter Rückfluss erhitzt. Nachdem abgekühlt wurde, wurde die entstandene Suspensi on über eine Schicht Dicalite® filtriert, welches dann weiter mit Ethylacetat (50 cm³) gewaschen wurde. Das Rohprodukt wurde dann mittels Säulenchromatographie (Silica, eluiert mit Dichloromethan) gereinigt, um die Titel Verbindung zu ergeben.
    • C
  • Beispiel 36 wurde ausgehend von 7,8-Dihydro-6H-naphtho[2,3- d][1,3]dioxol-5-on gemäss der in Beispielen 1 und 25 beschriebenen Verfahren hergestellt; Schmp. 210ºC (Zersetzung); positive Ion ESI (M + H)&spplus; 34.5.
    • Beispiel 37 Natrium cis-N-Methyl-N-[6-(2-phenoxyethoxy)-1- phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl]aminomethylcarboxylat A: 6-(2-phenoxyethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Ein Gemisch von 6-hydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (2.5 g), 2-Phenoxyethylbromid (3.4 g) und Cäsiumcarbonat (5.5 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (15 cm³) gerührt und für 2.5 Std. auf 100ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit Wasser (150 cm³) verdünnt. Das wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 · 50 cm³) extrahiert und die organischen Extrakte wurden mit wässriger Natriumhydroxidlösung (1 M, 50 cm³), Wasser (50 cm³) und dann Salzsäure (2 M, 50 cm³) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert um das Rohprodukt zu ergeben, das in Diethylether suspendiert und filtriert wurde, um die Titelverbindung (3.2 g) zu ergeben.
    • B
  • Die Titelverbindung (Beispiel 37) wurde ausgehend von 6-(2- phenoxyethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on gemäss der in Prozess 1 beschriebener Verfahren hergestellt; Schmp. 109-113ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 446.4.
  • Auf ähnliche Weise wurde erhalten:
    • Beispiel 38 cis-N-Methyl-N-[6-(2-methoxyethoxy)-1-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl]aminomethylcarbonsäure hydrochlorid
  • positive Ion ESI (M + H)&spplus; 384.4.
    • Beispiel 39 [2-cis-N-Methyl-N-(6-methoxy-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)amino]propionsäure hydrochlorid A: 2-[cis-N-Methyl-N-(6-methoxy-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)amino]propionsäuremethylester
  • Zu einem Gemisch von cis-6-methoxy-2-methylaminomethyl-1-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin hydrochlorid (1.00 g; hergestellt gemäss den Verfahren in Prozess 1), Cäsiumcarbonat (5.13 g) und N,N-Dimethylformamid (20 cm³) wurde 2- Bromopropionsäuremethylester (0.35 cm³) hinzugegeben und das entstandene Gemisch wurde für 5 Std. bei 75ºC gerührt. Man liess dann die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und Wasser (100 cm³) wurde hinzugegeben. Das entstandene Gemisch wurde mit Diethylether (2 · 100 cm³) extrahiert und die vereinigten, organischen Extrakte wurden mit Wasser (100 cm³) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt (1.11 g) wurde mittels Säulenchromatographie [basisches Alumina, eluiert mit Toluol-Hexan (1 : 1)] gereinigt um die Titelverbindung in Form eines Gummis (284 mg) zu ergeben; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 368.4.
    • B
  • Beispiel 39 wurde ausgehend von 2-[cis-N-Methyl-N-(6-methoxy- 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl)amino]propionsäuremethylester unter Verwendung der in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Produkt wurde wiederholt aus Dichloromethan-Diethylether ausgefällt; Schmp. 124-129ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 354.4.
    • Beispiel 40 cis-N-Methyl-N-(6-methoxy-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminoessigsäurebenzylester hydrochlorid
  • Lithium cis-N-Methyl-N-[(6-methoxy-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphth-2-yl)methyl]-aminoacetat (hergestellt wie in Prozess 1 beschrieben; 249.8 mg), PyBrOP® (374.2 mg), 4- Dimethylaminopyridine (67.5 mg), Diisopropylethylamin (0.15 cm³) und Benzylalkohol (0.079 cm³) wurden in trockenem N,N- Dimethylformamid (10 cm³) gelöst und über Nacht unter Stickstoff gerührt. Das Losungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in Wasser (25 cm³) aufgenommen und in Dichloromethan (3 · 25 cm³) extrahiert, wonach getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) wurde und das Lösungsmittel verdampft wurde. Das Rohprodukt (1.11 g) wurde mittels Säulenchromatographie [Silica, eluiert mit Hexan (Sdp. 40-60ºC) - Diethylether (1 : 1)] gereinigt, um die erwünschte Verbindung als freie Base zu ergeben. Diese wurde in Dichloromethan aufgenommen und in dessen Hydrochloridsalz umgewandelt; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 430.3.
    • Beispiel 41 cis-N-(6-Methoxy-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphth-2-ylmethyl)aminocarbonsäure hydrochlorid A: cis-N-(6-Methoxy-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2- ylmethyl)aminocarbonsäurebenzylester hydrochlorid
  • cis-N-Methyl-N-(6-methoxy-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- 2-ylmethyl)aminoessigsäurebenzylester hydrochlorid (hergestellt wie in Prozess 15 beschrieben; 96.9 mg) wurde in Dichloromethan (25 cm³) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst, 1- Chloroethylchlorofomat (0.254 cm³) wurde hinzugegeben und das Gemisch wurde für 72 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft bevor eine weitere Portion 1- Chloroethylchloroformat (0.254 cm³) hinzugegeben wurde und das Gemisch für 7 Tage auf 100ºC erhitzt wurde. Nachdem abgekühlt wurde, wurde Methylalkohol (25 cm³) hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft und der Rückstand wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie [unter Verwendung einer Supelco ABZ+ Säule; wobei mit einem Gradienten von Wasser-Acetonitril (95 : 5) bis zu reinem Acetonitril, behandelt mit 0.05% wässriger Ameisensäure, eluiert wurde] gereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden mit Salzsäure (5 M) behandelt und die flüchtigen Stoffe wurden in vacuo entfernt um die Titelverbindung (37.4 mg) zu ergeben; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 416.2.
    • B
  • Palladium auf Kohlenstoff (10%; 17.3 mg) wurde zu einer Lösung von cis-N-(6-Methoxy-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2- ylmethyl)aminocarbonsäurebenzylester hydrochlorid (37.8 mg) in Ethylalkohol (10 cm³) und Salzsäure (5 M, 1 cm³) hinzugegeben und das Gemisch wurde unter Wasserstoffgas (1.5 bar) über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gereinigt (unter den obigen Bedingungen) und die entsprechenden Fraktionen wurden mit Salzsäure (5 M) behandelt um die Titelverbindung (10 mg) zu ergeben; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 326.0.
    • Beispiel 42 Auflösung von racemischem cis-N-Methyl-N-(6- methoxy-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl)aminomethylcarbonsäureethylester
  • Das Racemat von Beispiel 4, cis-N-Methyl-N-(6-methoxy-1-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl)aminomethylcarbonsäureethylester, wurde gemäss der Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Es (2.87 g) wurde dann mittels chiraler HPLC mit einer Chiracel OJ 250 · 4.6 nun Säule (J T Baker) aufgetrennt, wobei mit Hexan-(2-Propanol) (97 : 3) bei einer Fliessrate von 8 ml/Min bei Raumtemperatur eluiert wurde. Die die zwei Enantiomere enthaltenden Fraktionen (4.86 und 5.83 Min) wurden vereinigt und die flüchtigen Stoffe wurden entfernt, um die erwünschten Produkte zu ergeben:
    • Beispiel (-)-4 (-)-Lithium cis-N-methyl-N-(6-methoxy-1-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarboxylat
  • (-)cis-N-Methyl-N-(6-methoxy-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarbonsäureethylester (0.58 g) wurde wie in Prozess 1 beschrieben hydrolysiert um die Titelverbindung (0.51 g) als beigefarbenen Feststoff zu ergeben; Schmp. 173-184ºC (Schaum); positive Ion ESI (M + H)&spplus; 346.2, [α]D (MeOH, c = 9.26) - 241.2º; und
    • Beispiel (+)-4 (+)-Lithium cis-N-methyl-N-(6-methoxy-1-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarboxylat
  • (-)cis-N-Methyl-N-(6-methoxy-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarbonsäureethylester (0.58 g) wurde wie in Prozess 1 beschrieben hydrolysiert um die Titel Verbindung (0.54 g) als beigefarbenen Feststoff zu ergeben; Schmp. 146-154ºC (Schaum); positive Ion ESI (M + H)&spplus; 346.2, [α]D (MeOH, c = 8.53) + 220.4º.
    • Bemerkung
  • Ohne anderweitig vermerkt wurden alle anderen racemischen Ester mittels der chiralen HPLC Methode wie in Beispiel 42 exemplifiziert aufgetrennt. Die anschliessende Hydrolyse der erhaltenen linksdrehenden und rechtsdrehenden Ester wurde gemäss des in Schritt 9 in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens durchge führt. Die folgenden Enantiomere wurden erhalten:
    • Beispiel (-)-23 (-)-Natrium cis-N-methyl-N-(6-methyl-1-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarboxylat
  • hergestellt vom enantiomer reinen Ester (Retentionszeit = 4.27 Min);
  • [α]D (MeOH, c = 1.51) - 228º.
    • Beispiel (+)-23 (+)-Natrium cis-N-methyl-N-(6-methyl-1-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarboxylat
  • hergestellt vom enantiomer reinen Ester (Retentionszeit = 5.23 Min);
  • [α]D (MeOH, c = 1.59) + 226º.
    • Beispiel (-)-17 (-)-Natrium cis-N-methyl-N-(6-phenoxy-1-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarboxylat
  • hergestellt vom enantiomer reinen Ester (Retentionszeit = 14.40 Min);
  • [α]D (MeOH, c = 1.29) - 188º.
    • Beispiel (+)-17 (+)-Natrium cis-N-methyl-N-(6-phenoxy-1-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarboxylat
  • hergestellt vom enantiomer reinen Ester (Retentionszeit = 18.70 Min);
  • [α]D (MeOH, c = 1.67) + 92º.
    • Beispiel 43
  • Auflösung von N-Methyl-N-[1-(4-fluorophenyl)-6-trifluoromethyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl]aminomethylcarbonsäureethylester. Die racemischen Ester wurden mittels chiraler HPLC an einer Chiracel OJ 250 · 4.6 mm Säule (J T Baker) aufgetrennt, wobei mit Hexan-Ethylalkohol- Diisopropylamin (98 : 2 : 0.1) eluiert wurde; [(-)-Enantiomer Retentionszeit = 9.02 Min; (+)-Enantiomer Retentions Zeit = 10.75 Min]: Hydrolyse der Ester ergab:
    • Beispiel (-)-8 (-)-Lithium N-methyl-N-[1-(4-fluorophenyl)-6- trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl]aminomethylcarboxylat
  • Schmp. 161-164ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 396.2. [α] D (MeOH, c = 4.17) - 208.2º; und
    • Beispiel (+)-8 (+)-cis-Lithium N-methyl-N-[1-(4-fluorophenyl)- 6-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl]aminomethylcarboxylat
  • Schmp. 167-169ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 396.2, [α]D (MeOH, c = 4.33) + 222.4º.
    • Beispiel 44
  • Auflosung von Lithium cis-N-methyl-N-[1-phenyl-6-(2,2- dimethylpropyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl]aminomethylcarboxylat. Die racemischen Ester wurden mittels chiraler HPLC an einer Daicel Chemical Industries Chiralpak AD Säule (25 · 2 cm) aufgetrennt, wobei mit 2-Propanol eluiert wurde; (-)-Enantiomer Retentionszeit 7.0 Min; (+)- Enantiomer Retentionszeit 8.0 Min]: Hydrolyse der Ester ergab:
    • Beispiel (-)-34 (-)-Lithium cis-N-methyl-N-[1-phenyl-6-(2,2- dimethylpropyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl] aminomethylcarboxylat
  • Schmp. 168-170ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 396.2, [α]D (MeOH, c = 1.50) - 176.0º, und
    • Beispiel (+)-8 (+)-Lithium cis-N-methyl-N-[1-phenyl-6-(2,2- dimethylpropyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl]aminomethylcarboxylat
  • Schmp. 169-171ºC; positive Ion ESI (M + H)&spplus; 396.1, [α]D (MeOH, c = 1.49) + 176.5º.
    • Beispiel 45 Verfahren zur Bestimmung der Glycinaufnahme in CHO Zellen, die den humanen GlyT-1b-Transporter heterolog exprimieren A: Klonierung
  • cDNS wurde mittels PCR gemäss der von Kim, K. -M. Et al. Mol Pharmacol. 1994, 45, 608-617 beschriebenen Methode hergestellt. Die Sequenz wurde mittels Dideoxysequenzierung mit dem ALF DNA SequencerTM (Pharmacia) verifiziert und in das Expressionskonstrukt pcDNA3 (Invitrogen) kloniert.
    • B: Transfektion
  • Die Transfektion von hGlyT-1b in CHO Zellen wurde mittels der Standard Calciumphosphat-Methode wie von Sambrook, J. et al. (1989) in Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY beschrieben durchgeführt.
    • C: Selektion
  • Stabil transfizierte Zellen wurden während 1 Woche in Wachstumsmedium mit 1 mg. cm&supmin;³ Geneticin selektioniert. Individuelle Klone wurden zur weiteren Analyse herausgesucht und die Positiven wurden routinemässig wie unten beschrieben passagiert.
    • D: Kulturbedingungen
  • Zellen, die das hGlyT-1b Gen stabil exprimierten, wurden bei 37ºC in einer 5% CO2 Atmosphäre in DMEM-NUT. MIX. F12 mit Glutamax- 1 (Gibco) enthaltend Geneticin (0.5 mg. cm&supmin;³, Gibco) und ergänzt mit 10% Fetalclone II (Hyclone) kultiviert. Die Kultur wurde zur Aufrecherhaltung in Standard 80 cm² belüfteten Flaschen (2 m&supmin;&sup6; Filter, Nung) durchgeführt und die Zellen wurden bei Erreichen von Konfluenz mittels Trypsinierung (Sigma) subkultiviert.
    • E: Assayverfahren
  • Zellen zu Aufnahmestudien wurden in 96-Vertiefung enthaltenden Platten (17'000 Zellen pro Vertiefung) in Abwesenheit von Geneticin plattiert und bevor Gebrauch für 48 Std. kultiviert. Zur Messung des Glycintransports wurden die Zellen zweimal mit Hank's balanced salt solution (HBSS) gewaschen, auf 37ºC vorgewärmt, und die überschüssige Flüssigkeit wurde vor Zugabe der in 0.200 cm³ HBSS gelösten Testverbindungen entfernt. Die Platten wurden vor Zugabe von [³H]Glycin (0.050 cm³, 150 M&supmin;&sup6;, 248 Bq.nmol&supmin;¹, NEN) bei 37ºC für 5 Minuten inkubiert, wonach die Inkubation für weitere 19 Minuten fortgesetzt wurde. Die Aufnahme wurde durch Waschen der Zellen mit eiskaltem HBSS beendet, bevor die überschüssige Flüssigkeit entfernt wurde und 0.200 cm³ Szintillationscocktail zu jeder Vertiefung hinzugegeben wurde. Die Platten wurden mit Klebefilm versiegelt und geschüttelt um eine homogene Mischung zu gewährleisten bevor die Szintillation in einem Plattenzähler gezählt wurde.
    • F: Datenanalyse
  • Die Daten wurden mittels Standardverfahren zur Angleichung der Kurven analysiert um einen pIC50 Wert für aktive Verbindungen zu generieren (wobei pIC50 der negative Logarithmus der Konzentration der Testverbindung ist, die 50% Aufnahmehemmung bewirkt).
    • G: Resultate
  • Die Verbindungen der Erfindung hemmen selektiv den Glycintransport durch den humanen GlyT-1b Transporter verglichen mit dem humanen GlyT-2 Transporter (das molekulare Klonieren und die funktionelle Expression des humanen GlyT-2 Transporters ist von Morrow, J. A. Et al. FEES letters 1998, 439, 334-340 beschrieben).
  • Die pIC50 Werte der racemischen Materialien und der linksdrehenden Enantiomere der in Beispielen 4, 8, 17, 23 und 34 beschriebenen Verbindungen (dessen chirale Trennung in Beispielen 42-44 beschrieben ist) sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
    • Tabelle I Hemmung des Glycintransportes durch hGlyT-1

Claims (10)

1. Ein Aminomethylcarbonsäure Derivat der allgemeinen Formel
worin
Z (CH&sub2;)n, O, S, SO, SO&sub2; oder N-R&sub5; bedeutet;
n 0, 1 oder 2 bedeutet
X 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind von Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyloxy, (C&sub3;&submin;&sub6;)Cycloalkyloxy, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;)Aryloxy, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;)Aryl, Thienyl, SR&sub6;, SOR&sub6;, SO&sub2;R&sub6;, NR&sub6;R&sub6;, NHR&sub6;, NH&sub2;, NHCOR&sub6;, NSO&sub2;R&sub6;, CN, COOR&sub6; und gegebenenfalls mit Halogen substituiertes (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;)Aryl, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyloxy oder (C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;)Aryloxy bedeutet; oder 2 Substituenten an benachbarten Positionen bedeuten zusammen eine kondensierte (C&sub5;&submin;&sub6;)Arylgruppe, einen kondensierten (C&sub5;&submin;&sub6;)Cycloalkylring oder O-(CH&sub2;)m-O; m bedeutet 1 oder 2;
Y 1-3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt von Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;&submin;&sub4;) Alkyloxy, SR&sub6;, NR&sub6;R&sub6;, und gegebenenfalls mit Halogen substituiertes (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl bedeutet;
R&sub1; COOR&sub7; oder CONR&sub8;R&sub9; bedeutet:
R&sub2; und R&sub6; (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl bedeuten;
R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C&sub1;&submin; &sub4;)Alkyl bedeuten;
R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;&submin; &sub4;)Alkyl, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;)Aryl oder Arylalkyl bedeuten;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Das Aminomethylcarbonsäure Derivat gemäss Anspruch 1, worin Z (CH&sub2;)n und n 1 bedeutet.
3. Das Aminomethylcarbonsäure Derivat gemäss Anspruch 2, worin R&sub2; Methyl und R&sub3; und R&sub4; je Wasserstoff bedeuten.
4. Das Aminomethylcarbonsäure Derivat gemäss Anspruch 3, worin R&sub1; COOR&sub7; bedeutet.
5. Das Aminomethylcarbonsäure Derivat gemäss einem der Ansprüche 1-4, welches in der cis-Konfiguration ist.
6. Ein Aminomethylcarbonsäure Derivat gemäss Anspruch 1 ausgewählt aus den folgenden Enantiomeren:
(-)-Lithium cis-N-methyl-N-(6-methoxy-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarboxylat;
(-)-Natrium cis-N-methyl-N-(6-methyl-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl) aminomethylcarboxylat;
(-)-Natrium cis-N-methyl-N-(6-phenoxy-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)aminomethylcarboxylat;
(-)-Lithium N-methyl-N-[1-(4-fluorphenyl)-6- trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl] aminomethylcarboxylat;
(-)-Lithium cis-N-methyl-N-[1-phenyl-6-(2,2- dimethylpropyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylmethyl] aminomethylcarboxylat.
7. Die Aminomethylcarbonsäure Derivate gemäss einem der Ansprüche 1-6 zur Verwendung in einer Therapie.
8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein Aminomethylcarbonsäure Derivat der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon unter Beimischung von pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
9. Verwendung eines Aminomethylcarbonsäure Derivates der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung eines Medikamentes mit CNS Aktivität.
10. Verwendung eines Aminomethylcarbonsäure Derivates der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prävention von Schizophrenie, Depression, Dementia und anderen Formen von beeinträchtigtem Erkennntisvermögen oder von neurodegenerativen Krankheiten, wie Alzheimer, Parkinson und Huntington Krankheit, oder von mit Spastik, Myoklonie oder Epilepsie assoziierter Muskelhyperaktivität.
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