NO327756B1 - Aminometylkarboksylsyre-derivater, slike forbindelser for anvendelse i terapi, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdommer - Google Patents

Aminometylkarboksylsyre-derivater, slike forbindelser for anvendelse i terapi, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdommer Download PDF

Info

Publication number
NO327756B1
NO327756B1 NO20010514A NO20010514A NO327756B1 NO 327756 B1 NO327756 B1 NO 327756B1 NO 20010514 A NO20010514 A NO 20010514A NO 20010514 A NO20010514 A NO 20010514A NO 327756 B1 NO327756 B1 NO 327756B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
phenyl
aminomethylcarboxylate
ylmethyl
acid derivative
Prior art date
Application number
NO20010514A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20010514L (no
NO20010514D0 (no
Inventor
Samuel George Gibson
Simon Nicholas Thorn
Robert Gilfillan
David Robert Jaap
Original Assignee
Organon Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Organon Nv filed Critical Organon Nv
Publication of NO20010514L publication Critical patent/NO20010514L/no
Publication of NO20010514D0 publication Critical patent/NO20010514D0/no
Publication of NO327756B1 publication Critical patent/NO327756B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår aminometylkarboksylsyrederivater, farmasøytiske preparater inneholdende samme, så vel som anvendelse av disse aminometylkarboksylsyrederivater for fremstilling av medikamenter for bruk i terapi.
Den enkleste oc-aminosyre glycin eller aminometylkarboksylsyre har flere viktige roller i pattedyr-sentralnervesystemet (CNS). Sammen med y-aminosmørsyre (GABA) er den post-synaptisk hemmende hovedtransmitter i ryggmargen og hjernebarken, som virker gjennom ligandstyrte ionekanaler. Interaksjon av glycin med disse reseptorer kan antagoniseres av alkaloidet stryknin. Disse reseptorer blir derfor referert til som 'strykninsensitive' glycinreseptorer. Glycinerg neurotransmisjon er viktig i prosessering og kontroll av visuell, auditiv og motorisk signalisering. Glycin er også en obligatorisk co-agonist sammen med glutamat på A/-metyl-D-aspartat (NMDA)reseptoren. Glycin fungerer derfor i eksitatorisk transmisjon ved modulering av virkningene til glutamat, den eksitatoriske hovedneurotransmitter i CNS. I tillegg spiller aminosyren en rolle i metabolismen av peptider og proteiner, omfattende utskiftingen av ett-karbon-enheter.
Kontroll med tilgjengeligheten av glycin for hvilken som helst av prosessene ovenfor vil potensielt innvirke på deres funksjon og gir midler for behandling av flere sykdommer og tilstander. Bortsett fra metabolisme, er én av hovedprosessene som kontrollerer konsentrasjonene av fritt glycin i nærheten av stryknin-sensitive og stryknin-insensitive glycinreseptorer funksjonen som selektive høyaffinitetsglycin-transportører. Disse proteiner kan aktivt begrense spredningen av glycin utover den umiddelbar nærhet av reseptorer og således opprettholde både romlig og temporal trofasthet av reseptor aktivering. Rask chelatering av transmitter til neuronale eller gliale celler via transportørene vil også bevare glycin for fremtidig frigjøring.
Glycintransportører blir klonet for å avsløre to hovedklasser, GlyT-1 og GlyT-2. GlyT-
|1 blir uttrykt over hele hjernen, idet høyere mRNA-nivåer blir detektert i hale-pmråder, og cellulær lokalisering er overveiende glial. Tre isoformer av GlyT-1, 1a, lb og 1c, som stammer fra differensial spleising og exon-utnyttelse, er identifisert av Kim et al. (Molecular Pharm. 1994, 45, 608-617).
GlyT-2 fordeling, som angitt ved immunokjemi-undersøkelser, tilsvarer nesten den for hemming av 'strychninsensitive' glycinreseptorer, spesielt i ryggmargen.
Ved regulering av de synaptiske nivåer av glycin, er glycintransportørene GlyT-1 og GlyT-2 forventet å selektivt innvirke på aktiviteten på henholdsvis NMDA-reseptorer og på strychnin-sensitive glycinreseptorer.
Forbindelser som endrer den funksjonelle aktiviteten av glycintransportører kan derfor resultere i endringer i vevsglycin-nivåer, hvilket kan være anvendelig ved behandling av flere sykdomstilstander. Slike sykdomstilstander omfatter de som er forbundet med redusert eller overdrevet funksjon av NMDA reseptorer, nemlig psykose, depresjon, demens og andre former for svekket erkjennelse, så som oppmerksomhetsmangel-lidelser. NMDA-reseptorer har videre vært implisert i tilstander som stammer fra neuronal celledød og nevrodegenerasjon, så som for eksempel slag (hodeskade), Alzheimers sykdom, Parkinson's sykdom og Huntington's sykdom. Øket hemmende glycinerg transmisjon, som er et resultat av hemning av GlyT-2 eller GlyT-1 aktivitet, kan være anvendelig ved behandling av muskelhyperaktivitet forbundet med kramper, myoclonus og epilepsi. Forbindelser som forhøyer spinalt glycin kan også ha analgetiske egenskaper.
Aminometylkarboksylsyrederivater, hvor aminogruppen bærer en etyl- eller en
propyl-gruppe som er substituert med to eller tre aryl- og/eller aryloksygrupper, er beskrevet i WO 97/45115 (TROPHIX PHARM. INC.) som forbindelser anvendelige ved behandling av de nevrologiske og neuropsykiatriske lidelser beskrevet ovenfor. Strukturelt beslektete aminometylkarboksylsyrederivater hvor aminogruppen er en . del av et cyklisk amin som er substituert på en enkel stilling med (en substituent inneholdende) to aryl- eller cykloalkylgrupper, er beskrevet i WO 97/45423 (TROPHIX PHARM. INC.) å ha lignende aktivitet.
Det foreligger behov for ytterligere forbindelser egnet for behandling av psykiatriske pg nevrologiske lidelser, spesielt for forbindelser som har en selektiv farmakologisk profil.
I denne hensikt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse i et første aspekt aminometylkarboksylsyrederivater som har den generelle formel I
hvor
Z er (CH2)n, O eller S;
n er 0,1 eller 2;
X representerer 1-3 substituenter uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, (Ci.6)alkyloksy, (C3-6)cykloalkyloksy, (C6-i2)aryloksy, (C6-i2)aryl, tienyl, NS02Pi6, CN, COOR6 og (Ci-4)alkyl (eventuelt substituert med halogen, (C6-i2)aryl, (Ci.
e)alkyloksy eller (C6-i2)aryloksy); eller 2 substituenter som i nabostillinger sammen representerer en kondensert (C5.6)arylgruppe, en kondensen"
(C5-6)cykloalkylring eller 0-(CH2)m-0; m er 1 eller 2;
Y representerer 1-3 substituenter uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, (Ci-4)alkyloksy og (Ci-4)alkyl, eventuelt substituert med halogen;
Ri er COOR7;
R2og R6 er (d-4)alkyl;
R3, R4 er R5 er uavhengig hydrogen eller (Ci-4)alkyl;
R7er hydrogen, (Ci-4)alkyl, (C6-i2)aryl eller arylalkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Betegnelsen (Ci.4)alkyl, som er anvendt i definisjonen av formel I, betyr en forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe som har 1-4 karbonatomer, som bu ty I, isobutyl, tertiær butyl, propyl, isopropyl, etyl og metyl.
I betegnelsen (d-6)alkyloksy betyr (Ci.6)alkyl en forgrenet eller en rettkjedet alkylgruppe som har 1-6 karbonatomer, som heksyl, pentyl, neopentyl (2,2-dimetylpropyl) og betydningene gitt ovenfor for (Ci-4)alkyl. (Ci-6)alkyloksygruppen kan være substituert med halogen, (C3.6)cykloalkyl eller (Ci-4)alkyloksy. Eksempler jpå slike substituerte (Ci-6)alkyloksygrupper er trifluormetyloksy og icyklopropylmetyloksy.
iBetegnelsen (C3-6)cykloalkyl betyr en cyklisk alkylgruppe som har 3-6 karbonatomer, jsom cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.
Betegnelsen halogen betyr F, Cl, Br eller I. Når halogen er en substituent på en ialkylgruppe, er F foretrukket. En foretrukket halogensubstituert alkylgruppe er jtrifluormetyl.
jl betegnelsen (C6-i2)aryloksy som er anvendt i definisjonen av formel I, betyr j(C6-i2)aryl en aromatisk gruppe som har 6-12 karbonatomer som for eksempel fenyl, inaftyl eller bifenyl. Disse aromatiske grupper kan være substituert med halogen eller med (Ci-4)alkyl eller (Ci.4)alkyloksy, hvor (d-4)alkyl har den tidligere angitte (betydning og kan være substituert med halogen eller (Ci.4)alkyloksy.
i
iBetegnelsen arylalkyl som er anvendt i definisjonen av formel I, betyr en j(Ci.4)alkylgruppe som er substituert med en (C6-i2)arylgruppe, som for eksempel benzylgruppen.
I definisjonen av formel I kan X representere en kondensert (C5-6)arylgruppe, som betyr at X er en 5 eller 6-leddet aromatisk ring kondensert til benzenringen til hvilken X er tilknyttet for å danne et (Cn-i2)aromatisk ringsystem, så som en naftalen- eller en indenring. X kan også representere en kondensert (C5-6)cykloalkylring, hvilket betyr at X er en 5- eller 6-leddet mettet ring kondensert til benzenringen til hvilken X er knyttet for å danne et tetrahydronapthalen- eller et indanringsystem. X kan videre representere 0-(CH2)m-0, hvor m er 1 eller 2, som er kondensert til benzenringen til <i>hvilken X er knyttet for å danne et 1,3-benzodioksol- (m=1) eller et 1,4-benzodioksan-(m=2)ringsystém.
Betydningen av Ri i formel I er eksemplifisert ved gruppen COOR7
Oppfinnelsen omfatter som spesifikke eksempler på
aminometylkarboksylsyrederivater med formel I (4-fenyl-3,4-dihydro-2H-1-benzotiopyran-3-ylmetyl) aminometylkarboksylsyrederivatene, hvor Z=S; og (4-fenyl-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-3-ylmetyl) aminometylkarboksylsyrederivatene, hvor 2=0.
Foretrukne aminometylkarboksylsyrederivater ifølge foreliggende oppfinnelse svarer til forbindelser med formel I hvor Z er (CH2)n og n er 1 og hvor R1-R4, X og Y har de tidligere angitte betydninger. Disse forbindelser er (1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl) aminometylkarboksylsyrederivater, blant hvilke derivatene hvor R2 er metyl og R3 og R4 er hydrogen er ytterligere foretrukne.
Mest foretrukne er forbindelsene med formel 1 hvor Z er (CH2)n, n er 1, Ri er COOH, R2 er metyl, R3 og R4 er hydrogen og farmasøytisk akseptable salter derav. Ring-substituent(er) X, når de(n) er til stede, kan foreligge i hvilken som helst og i opptil tre av de tilgjengelige stillinger. Spesifikke eksempler på enkle ringsubstituenter X omfatter 6-metoksy, 6-etoksy, 6-isopropyloksy, 6-fenoksy, 6-cykloheksyloksy, 6-cyano, 6-karboksylat, 6-trifluormetyl, 6-trifluormetoksy, 5-fluor, 7-fluor og 6-metyl. Substituent Y på fenylringen, når den er til stede, kan være i hvilken som helst og i opptil tre av de tilgjengelige stillinger. Spesifikke eksempler på enkle fenylsubstituenter Y omfatter 3-fluor og 4-fluor. Et eksempel på multiple substituenter er 3,4-difluor.
Forbindelsene med formel I og deres salter inneholder minst to chirale sentre, dvs. at de to i nabostillinger av den Z-inneholdende mettete ring hvor fenylgruppen og pHR4-NR2-CHR3Ri-gruppen er tilknyttet, foreligger som stereoisomerer. Foreliggende oppfinnelse omfatter ovennevnte stereoisomerer innenfor sitt omfang, og hver av de individuelle cis- og frans-isomerer, enantiomere og diasteromere av forbindelsene med formel I og deres salter, hovedsakelig fri for, dvs. i forbindelse med mindre enn 5%, fortrinnsvis mindre enn 2%, spesielt mindre enn 1% av den andre enantiomer og blandinger av slike stereoisomere i hvilke som helst forhold omfattende de racemiske blandinger inneholdende hovedsakelig like mengder av de to enantiomerer.
Foretrukket er aminometylkarboksylsyrederivatene med formel I hvor fenylgruppen pg CHR4-NR2-CHR3Ri-gruppen foreligger i c/s-konfigurasjonen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for fremstilling av medikamenter ved behandling av schizofreni, depresjon, demens og andre former for svekket erkjennelse, ved behandling eller forebygging av nevrodegenerasjon etter slag eller hodeskade, ved behandling av neurodegenerative sykdommer som Alzheimers-, Parkinsor<V>s- og Huntington's sykdom, ved behandling av muskelhyperaktivitet forbundet med spastisitet, myoclonus og epilepsi, ved behandling eller forebygging av smerte, humørlidelser eller læringsvansker.
Oppfinnelsen tilveiebringer i et ytterligere aspekt farmasøytiske preparater omfattende et aminometylkarboksylsyrederivat som har den generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i blanding med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.
forbindelser med den generelle formel (I) kan fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel (II) hvor X, Y, Z, R2 og R4 har de tidligere definerte betydninger, med en forbindelse med formelen L-CHR1R3, hvor Ri er COOR7, R?og R3 er som definert tidligere, og L er en egnet utgående gruppe, så som for eksempel halogen, fortrinnsvis brom. Reaksjonen blir typisk utført i nærvær av et egnet løsningsmiddel så som A/,/V-dimetylformamid og en syreoppfanger så som kalium-eller cesiumkarbonat ved forhøyede temperaturer, for eksempel ved 80 °C. Forbindelser med formel (I) hvor Ri er karboksylat COOR7 hvor R7 er hydrogen, kan hensiktsmessig fremstilles ved hydrolyse av de tilsvarende estere COOR7, hvor R7 ør (Ci-4)alkyl, (C6-i2)aryl eller arylalkyl, ved anvendelse av standardbetingelser for esterhydrolyse, for eksempel ved oppvarmning av ovennevnte estere i en blanding av vandig kaliumhydroksyd i etanol ved tilbakeløpstemperatur eller ved katalytisk hydrogenering av for eksempel benzylestere.
Forbindelser med formel (II) hvor fenylgruppen og CHR4-NHR2-gruppen foreligger i trans- konfigurasjon kan fremstilles fra de tilsvarende substituerte 1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftosyrer ved metoder som er velkjente på området. Ovennevnte 1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftosyrer, fremstilt ved metoden beskrevet i J. Chem. Soc, 1936, 596-599, kan for eksempel reagere til å danne de tilsvarende acylhalogenider eller -anhydrider ved anvendelse av standardmetoder. Disse gir ,igjen etter omsetning med aminer R2NH2, fulgt av reduksjon av de resulterende amider, de ønskede forbindelser (II). For reduksjonen av amidene kan natrium-borhydrid i nærvær av visse katalysatorer, boran eller litiumaluminiumhydrid i et ikke-protisk løsningsmiddel så som dietyleter eller tetrahydrofuran anvendes.
Forbindelser med formel (II) hvor fenylgruppen og CHR4-NHR2-gruppen foreligger i cis- konfigurasjonen blir oppnådd ved reaksjon av forbindelser med formel (III) med hydrogen i nærvær av en palladium-på-karbon-katalysator i etanol inneholdende vandig saltsyre. Typisk foregår reaksjonen i temperaturområdet 0-50 °C og ved et trykk i området fra 1 til 4 atmosfærer.
Alternativt kan debenzylering oppnås ved behandling av forbindelser med formel (III) med (l-kloretyl)klorformiat i diklormetan ved tilbakeløpstemperatur fulgt av oppvarmning i nærvær av metylalkohol.
Forbindelser med formel (III) kan hensiktsmessig fremstilles ved dehydratisering av en forbindelse med formel (IV) ved anvendelse av standardbetingelser, for eksempel yed anvendelse av trifluoreddiksyre ved romtemperatur. (Forbindelser med formel (IV) kan fremstilles ved omsetning av et tilsvarende aryl-prganometallisk reagens, så som et Grignard- eller litium reagens avledet fra Aryl-L, |hvor Aryl representerer en fenylgruppe substituert med Y, hvilken har betydningen ;som tidligere definert, og hvor L er et halogenatom så som brom eller klor, med forbindelser med formel (V). Reaksjonen blir typisk utført i nærvær av et apolart, aprotisk løsningsmiddel så som for eksempel dietyleter ved en temperatur i området :-10til +20 °C.
Forbindelser med formel (V) blir oppnådd ved reaksjon av forbindelser med formel (VI) med det tilsvarende aldehyd HCO-R4 og en forbindelse med formelen NHR2CH2C6H5 i etanol inneholdende vandig saltsyre ved tilbakeløp.
Forbindelser med formel (VI) er kommersielt tilgjengelige eller blir fremstilt ved metoder beskrevet i litteraturen. Slike metoder er for eksempel beskrevet i 1 iComprehensive Organic Transformations (av Richard C. Larock, 1989, VCH). For leksempel kan forbindelsen med formel VI hvor X er 6-fluor og Z er metylen jfremstilles ved cyklisering av 4-(3-fluorfenyl)smørsyre ved anvendelse av en isyrekatalysator så som polyfosforsyre. Den sistnevnte forbindelse kan hensiktsmessig fremstilles ved omsetning av 3-fluorbenzaldehyd med metylakrylat i jnærvær av kaliumcyanid i /V,/V-dimetylformamid ved 45 °C, fulgt av reduksjon av det iresulterende oksobutanoat ved anvendelse av hydrazinhydrat og kaliumhydroksyd i jetylenglykol ved tilbakeløpstemperatur. Tilsvarende kan forbindelsen hvor X er 6-tiometyl og Z er metylen fremstilles fra den kommersielt tilgjengelige 6-metoksy-janalog ved metoden beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 1984, 32,130.
forbindelser hvor X er (Ci-e)alkyloksy, hvor (Ci-6)alkyloksy har betydningen som itidligere definert, kan fremstilles fra 6-metoksy-analogen ved behandling med Ihydrogenbromid i eddiksyre, fulgt av omsetning av den resulterende fenol med et itilsvarende alkylhalogenid, typisk et alkylbromid eller alkyljodid i dimetylformamid i jnærvær av en egnet syreoppfanger, så som kalium- eller cesiumkarbonat ved forhøyede temperaturer. Alternativt kan de nødvendige etere fremstilles ved pmsetning av fenolen med en alkohol i henhold til Mitsunobo's betingelser, som er jkjent for fagfolk på området.
forbindelser hvor X er (C6-i2)aryloksy, hvor (C6-i2)aryloksy er definert som ovenfor, {kan fremstilles fra ovennevnte fenol ved anvendelse av metodene beskrevet i Chem. Pharm. Bull. 1978, 26, 2475-2482. Nevnte fenolderivater kan likeledes omdannes med triflinsyreanhydrid til det tilsvarende triflatderivat, idet trifatgruppen kan pmdannes ved anvendelse av metoder kjent for fagmannen til en aminogruppe. forbindelser med formel (VI) hvor Z er oksygen, kan fremstilles som beskrevet i \ i. Chem. Soc, 1954, 4299-4303; de hvor Z er S, kan syntetiseres som angitt i fJ. Am. Chem. Soc, 1954, 76, 5065-5069.
fagmannen vil være kjent med en rekke generelle syntesemetoder som muliggjør pmdannelsen av en viss gruppe X i en forbindelse i henhold til én av Formlene l-VI til en annen gruppe X i henhold til definisjonen av X. For eksempel kan en forbindelse i henhold til formel III, hvor X er en 6-bromgruppe, i rekkefølge
omdannes til en metoksykarbonylgruppe (X=COOR6, hvor R6 er metyl) og en cyanogruppe.
jForbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har minst to chirale karbonatomer og (kan derfor oppnås som rene stereoisomerer eller som en blanding av jstereoisomerer. Metoder for asymmetrisk syntese, hvorved de rene stereoisomerer plir oppnådd, er velkjente på området, f.eks. syntese med chiral induksjon, pnantioselektiv enzymatisk esterhydrolyse, krystallisering av salter som blir oppnådd ifra optisk aktive syrer og den racemiske blanding, separering av stereoisomerer eller enantiomerer ved anvendelse av kromatografi på chirale media eller på vanlig fase eller reversersfase kromatografimedier. Slike metoder er for eksempel beskrevet i \ Chiralityin Industry (utgitt av A. N. Collins, G. N. Sheldrake og J. Crosby, 1992; John iWiley).
farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I, kan oppnås ved behandling av den frie basen av forbindelsene i henhold til formel I med en mineralsyre så som saltsyre, fosforsyre, svovelsyre, fortrinnsvis saltsyre eller med jen organisk syre så som for eksempel askorbinsyre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre, maleinsyre, malonsyre, fumarsyre, glykolsyre, ravsyre, propionsyre, eddiksyre, metansulfonsyre og lignende.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel I, hvor Ri er COOR7 og R7 er hydrogen, kan oppnås ved behandling av syren eller zwitterion-formen av
forbindelsene med en organisk base eller en mineral base, som natrium-, kalium-
1
eller litiumhydroksyd.
1
<1>Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til mennesker i en dose på 0,001-50 mg pr. kg kroppsvekt, fortrinnsvis i en dose på 0,01-20 mg pr. kg kroppsvekt.
1
1
be farmasøytiske preparater for anvendelse ifølge oppfinnelsen omfatter et aminometylkarboksylsyrederivat som har formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i blanding med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler og eventuelt andre terapeutiske midler. Betegnelsen "akseptable" betyr å være kompatibel med
ide andre bestanddeler i preparatet og ikke skadelig for mottagerne derav. Preparatene kan fremstilles i henhold til standardteknikker så som for eksempel er beskrevet i standardreferansen, Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, se spesielt Del 8: Pharmaceutical preparations and the preparation thereof).
iPreparater omfatter f.eks. dem som er egnet for oral, sublingual, intranasal, subkutan, intravenøs, intramuskulær, lokal eller rektal administrering og lignende, alle i enhetsdoseformer for administrering.
For oral administrering kan den aktive bestanddel presenteres som adskilte enheter, så som tabletter, kapsler, pulvere, granulater, løsninger og suspensjoner.
For parenteral administrering kan det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse presenteres i enhet-dose- eller multi-dose-beholdere, f.eks. injeksjons-væsker i forut bestemte mengder,, for eksempel i forseglete medisinglass og ampuller og kan også lagres i en frysetørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetning av steril væskeformig bærer, f.eks. vann, før anvendelse.
Oppfinnelsen omfatter videre et farmasøytisk preparat, som ovenfor beskrevet, i kombinasjon med forpakningsmateriale egnet for nevnte preparat, idet nevnte forpakningsmateriale omfatter instruksjoner for anvendelse av preparatet for den bruk som er ovenfor beskrevet.
Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende eksempler.
Generelt:
All massespektrometri ble utført på enten en PE SCIEX API 150EX eller en PE SCIEX API 365 maskin. Smeltepunkter er ukorrigerte og ble bestemt ved anvendelse av et Leica Galen III instrument. Optiske dreininger ble bestemt på et Shimadzu Graphicord UV-Visible registreringsspektrofotometer.
i Eksempel 1 (se Skjema for Fremgangsmåte 1).
Litium- c/ s- A^ metvl- A/-( 6- fluor- 1- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- 2- vlmetvl) aminometvlkarboksvlat.
Trinn A: Metvl- 4-( 3- fluorfenvl)- 4- oksobutanoat
Til en om rørt suspensjon av kaliumcyanid (3,25 g) i A/,A/-dimetylformamid (30 pm<3>) som ble holdt ved en temperatur på 45 °C, ble det tilsatt 3-fluorbenzaldehyd (25,0 g). Etylakrylat (18,46 cm<3>) ble deretter tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt ved 40 °C i 2 timer. Vann (200 cm<3>) ble tilsatt, og den vandige blandingen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 125 cm<3>). De organiske ekstrakter ble vasket med vann (100 cm<3>) og mettet vandig natriumklorid-løsning (100 cm<3>) før de ble tørket (Na2S04), og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga itittelforbindelsen (25,27 g) som en gul olje.
Trinn B: 4-( 3- fluorfenvl) smørsvre
Metyl-4-(3-fluorfenyl)-4-oksobutanoat (25,27 g), hydrazinhydrat (24,29 cm<3>) og kaliumhydroksyd-pellets (20,50 g) ble oppløst i etylenglykol (150 cm<3>) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,25 timer. Overskudd av hydrazinhydrat ble avdestillert inntil temperaturen i forsats-hodet nådde 160 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, fortynnet med vann (400 cm<3>), og den resulterende vandige masse ble vasket med dietyleter (2 x 150 cm<3>) og deretter surgjort med saltsyre (5 M, 150 cm<3>). Den sure blanding ble deretter ekstrahert med dietyleter (2 x 150 cm<3>), og de samlede ekstrakter ble tørket (Na2S04) og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga tittelforbindelsen (15,51 g) som en mørk olje.
Trinn C: 6- fluor- 3. 4- dihvdro- 2H- naftalen- 1- on
En blanding av 4-(3-fluorfenyl)smørsyre (10 g) og polyfosforsyre (100 g) ble pppvarmet til 70 °C under omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og vann ble forsiktig tilsatt (400 cm<3>). Den vandige blanding ble ekstrahert med dietyleter (3 x 75 cm<3>), og de samlede ekstrakter ble vasket sekvensielt med vandig
.kaliumhydroksyd-løsning (1 M, 75 cm<3>), vann (75 cm<3>) og mettet vandig natriumklorid-løsning (75 cm<3>). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) pg løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Råproduktet (6,58 g) ble renset ved kolonnekromatografi [silika under eluering med petroleter (k.p. 40-60 °C)-etylacetat (20:1)], hvilket ga tittelforbindelsen (6,36 g). Trinn D: 2-( A/- benzvlmetvlamino) metvl- 6- fluor- 3. 4- dihvdro- 2H- naftalen- 1 - on-hvdroklorid Til en iskjølt løsning av A/-benzylmetylamin (5,67 cm<3>) i etylalkohol (60 cm<3>) .sattes saltsyre (5 M, 10 cm<3>). 6-fluor-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-on (6,00 g) og paraformaldehyd (1,32 g) ble deretter tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt og oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble alkoholen fjernet under redusert trykk og vann (100 cm<3>) ble tilsatt. Det gjenværende tetralon ble ekstrahert over i dietyleter (100 cm<3>), og den vandige blandingen ble deretter ekstrahert videre med diklormetan (2 x 100 cm<3>). De samlede ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk. Utgnidning med dietyleter og filtrering ga tittelforbindelsen (3,18 g) som et hvitt, fast stoff.
iTrinn E: 2-(/ V- benzvlmetvlamino) metvl- 6- fluor- 1- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetra
. hvdronaftalen- 1- ol
Fenylmagnesiumbromid (3 M løsning i dietyleter, 9 cm<3>) ble satt til tørr dietyleter (20 cm<3>) under nitrogen med omrøring. Dette ble deretter avkjølt til under p °C (salt-isbad) og 2-(W-benzylmetylamino)metyl-6-fluor-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-on-hydroklorid ble tilsatt i små porsjoner ved en slik hastighet at temperaturen ble holdt under 0 °C (ca. 15 minutter). Reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 1 time yed 0 °C og deretter hellet i is. Vann (100 cm<3>) og dietyleter (100 cm<3>) ble tilsatt, og idet vandige sjiktet ble skilt fra og ekstrahert med ytterligere dietyleter (100 cm<3>). De samlede etersjikt ble ekstrahert med saltsyre (5 M, 3 x 50 cm<3>). De sure ekstrakter ble gjort basiske (K2C03) og re-ekstrahert med diklormetan (3 x 75 cm<3>). De samlede ekstrakter ble tørket (Na2S04), og løsningsmidlet ble fjernet under redusert jtrykk for å oppnå tittelforbindelsen (1,55 g) som en brun olje som stivnet ved henstand.
Trinn F: 2-(/ V- benzvlmetvlamino) metvl- 6- fluor- 1 - fenvl- 3. 4- dihvdronaftalen Trifluoreddiksyre (10 cm<3>) ble satt til 2-(tø-benzylmetylamino)metyl-6-fluor-1 - fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-ol (1,5 g) og den resulterende løsning ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Overskudd av trifluoreddiksyre ble fjernet under redusert jtrykk, og den resulterende brune olje ble tatt opp i petroleter (k.p. 40-60 °C) og ført gjennom en kort kolonne [basisk aluminiumoksyd under eluering med petroleter (k.p. 40-60 °C)-etylacetat (20:1)]. Fraksjonene inneholdende produktet ble samlet og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (0,97 g). Trinn G: c/ s- 6- fluor- 2- metvlaminometvl- 1 - fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen-
i
hvdroklorid
Til en blanding av 2-(A/-benzylmetylamino)metyl-6-fluor-1-fenyl-3,4-ijihydronaftalen (0,95 g) i etylalkohol (50 cm<3>) og saltsyre (5 M, 1 cm<3>) sattes palladium-på-karbon (5 %, 0,25 g). Den resulterende blanding ble rørt under en atmosfære av hydrogen ved et trykk på 2 atm. ved romtemperatur i 60 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom et sjikt av Dicalite® og løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (0,75 g) som et hvitt, fast stoff.
Trinn H: Etyl c/ s- A/- metvl-/\ A( 6- fluor- 1- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- 2- vlmetvl)-aminometvlkarboksvlat
Til en blanding av c/s-6-fluor-2-metylaminometyl-1 -fenyl-1,2,3,4-tetra-hydronaftalen-hydroklorid (0,74 g), cesiumkarbonat (2,36 g) og A/,A/-dimetylformamid (15 cm<3>) sattes etylbromacetat (0,29 cm<3>), og den resulterende blanding ble rørt og oppvarmet ved 80 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og vann (100 cm<3>) ble tilsatt før blandingen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 100 cm<3>). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (100 cm<3>), tørket (Na2S04) og løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Råproduktet (0,95 g) ble renset ved kolonnekromatografi [silika under eluering med petroleter (k.p. 40-60 °C)-etylacetat (5:1)], hvilket ga tittelforbindelsen (0,73 g). Positivt ion ESI (M+H)<+ >356,2.
Trinn I: Litium- c/ s-/ V- metvl-/ V-( 6- fluor- 1- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- 2- vlmetvl) aminometvlkarboksvlat
Til en løsning av etyl-c/s-A/-metyl-/V-(6-fluor-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)-aminometylkarboksylat (0,1 g) i etylalkohol (0,5 cm<3>) sattes en løsning av yandig litiumhydroksyd (2 M, 0,15 cm<3>). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80 °C med røring i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (90 mg) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 133-136 °C; positivt ion ESI (M+H)<+> 328,4.
De følgende forbindelser (Eksempler 2-22) ble fremstilt på lignende måte (ved anvendelse av fremgangsmåtetrinnet i skjema 1) fra de tilsvarende a-tetraloner: Eksempel 2: Litium-c/s-/V-metyl-A/-[6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-aminometylkarboksylat;
Sm.p. 141-145 °C; positive ion ESI (M+H)<+>346,2.
Eksempel 3: Litium-c/s-A/-metyl-A/-[1 -(4-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-aminometylkarboksylat; sm.p. 177-183 °C;
negativt ion ESI (M-H)' 326,4.
Eksempel 4: Litium-c/s-/V-metyl-/V-(6-metoksy-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)-aminometylkarboksylat;
positive ion ESI (M-H)<+> 340,3.
Eksempel 5: Litium-c/s-/V-metyl-A/-[1 -(4-fluorfenyl)-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylmetyl]-aminometylkarboksylat;
sm.p. 129-132 °C; positivt ion ESI (M-H)<+> 358,2.
Eksempel 6: Litium-c/s-/V-metyl-/V-(7-metoksy-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)-aminometylkarboksylat;
positivt ion ESI (M+H)<+> 340,3.
Eksempel 7: Litium-c/s-/V-metyl-A/-(1 -fenyl-6-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)-aminometylkarboksylat;
sm.p. 131-137 °C ; positivt ion ESI (M+H)<+> 378,2.
Eksempel 8: Litium-c/s-/V-metyl-/V-[1 -(4-fluorfenyl)-6-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylmetyl]-aminometylkarboksylat; sm.p. 137-142 °C; positivt ion ESI (M+H)<+> 396,2.
Eksempel 9: Litium-c/s-A/-metyl-A/-[1 -(2,4-difluorfenyl)-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylmetyl]-aminometylkarboksylat;
positivt ion ESI (M+H)<+> 376,4.
Eksempel 10: Litium-c/s-/V-metyl-A/-[1 -(3,4-difluorfenyl)-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-aminometylkarboksylat;
positivt ion ESI (M+H)<+> 376,4.
Eksempel 11: Litium-c/s-/v-metyl-A/-[6-etoksy-1 -(4-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetra-hydronaftalen-2-ylmetyl]-aminometylkarboksylat;
positivt ion ESI (M+H)<+> 372,2.
Eksempel 12: Litium-c/s-/V-metyl-A/-(5-fluor-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)-aminometylkarboksylat; sm.p. 159-161 °C;
positivt ion ESI (M+H)<+> 328,4.
Eksempel 13: Litium-c/s-A/-metyl-/V-[7-fluor-1 -(4-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetra-hydronaftalen-2-ylmetyl]-aminometylkarboksylat;
positivt ion ESI (M+H)<+> 346,2.
Eksempel 14: Litium-c/s-A/-metyl-A/-(7-fluor-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)-aminometylkarboksylat; sm.p. 137-158 °C;
positivt ion ESI (M+H)<+> 328,2.
Eksempel 15: Litium-c/s-/V-metyl-/V-(1 -fenyl-6-trifluormetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylmetyl)-aminometylkarboksylat;
sm.p. 127-129 °C; positivt ion ESI (M+H)<+> 394,2.
Eksempel 16: Litium-c/s-/V-metyl-/V-(6-etoksy-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-
t
ylmetyl)-aminometylkarboksylat; sm.p. 238-249 °C.
Eksempel 17: Litium-c/s-A/-metyl-A/-(6-fenoksy-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)-aminometylkarboksylat; sm.p. 191-200 °C.
Eksempel 18: Litium-c/s-A/-metyl-/V-(6-isopropyloksy-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylmetyl)-aminometylkarboksylat;
positivt ion ESI (M+H)<+> 374,4.
Eksempel 19: Litium-c/s-/V-metyl-/V-[6-metoksy-1 -(4-metoksyfenyl)-1,2,3,4-tetra-hydronaftalen-2-ylmetyl]-aminometylkarboksylat;
£m.p. 148-150 °C; positivt ion ESI (M+H)<+>370,4.
Eksempel 20: c/s-N-metyl-/V-[6-metoksy-1 -(3-metylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl] aminometylkarboksylsyre-trifluoreddiksyresalt; sm.p. 96-106 °C; positivt ion ESI (M+H)<+> 354,4.
Eksempel 21: Litium-c/s-A/-metyl-A/-(4-fenyl-3,4-dihydro-2/-/-1-benzotiopyran-3-yl-
i
metyl)-aminometylkarboksylat. Fremstilt som et brunt skum i henhold til den generelle protokoll fra kommersielt tilgjengelig tiochroman-4-on;
positivt ion ESI (M+H)<+> 328,0.
Eksempel 22: Litium-c/s-A/-metyl-/\/-(4-fenyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl-jnetyl)-aminometylkarboksylat; fremstilt fra 4-chromanon; sm.p. 207-210 °C;
positivt ion ESI (M+H)<+> 312,4.
Eksempel 23: Litium- c/ s- A/- metvl- A/-( 6- metvl- 1- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- 2-vlmetvD- aminometvlkarboksvlat
A: 4-( 3- metvlfenvD- 4- oksobutansvre
A/.Aklimetylamidoravsyre (14,5 g) ble oppløst i vannfritt tetrahydrofuran (400 cm<3>) og rørt ved 0 °C. Til dette sattes en løsning av m-tolylmagnesiumklorid i tietrah<y>drofuran (1 M, 200 cm<3>) over et tidsrom på omtrent 2,5 timer. Da tilsetningen var ferdig, ble reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 2 timer. Mettet vandig ammoniumklorid (200 cm<3>) ble tilsatt, og mesteparten av tetrahydrofuranet ble avdestillert under redusert trykk før residuet ble behandlet med eter (100 cm<3>). Etter surgjøring med saltsyre (5 M) ble den vandige komponent ekstrahert med etylacetat
(2 x 100 cm<3>), tørket (Na2S04) og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (8,8 g).
Bi : Ved å starte fra 4-(3-metylfenyl)-4-oksobutansyre og ved anvendelse av prosedyrer lignende dem som beskrevet i Skjema 1 for Fremgangsmåte 1, ble tittelforbindelsen oppnådd; sm.p. 135-138 °C; positivt ion ESI (M+H)<+> 324,2.
i
Eksempel 24: Litium- c/ s-/ v- metvl- A/-( 1- fenvl- 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8- oktahvdro-fenantrenmetvn- aminometvlkarboksvlat
A: 4-( 1- NaftvDbutensvre
: Til en blanding av 3-trifenylfosforylpropionsyreklorid (12,40 g) og 1 -naftaldehyd i tørt tetrahydrofuran (30 cm ) ved 0 °C under en atmosfære av nitrogen sattes en løsning av kalium-te/t-butoksyd (7,54 g) i tetrahydrofuran (30 cm<3>) pver et tidsrom på 1 time. Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 12 timer før den ble behandlet med vann (40 cm<3>) og ekstrahert med dietyleter (2 x 40 cm<3>). Den vandige del ble surgjort med saltsyre (5 M) og ekstrahert pver i diklormetan (3 x 40 cm<3>). De organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04), og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en brun olje som krystalliserte ved henstand. Produktet ble omkrystallisert fra vandig etylalkohol, hvilket ga tittelforbindelsen (3,96 g).
B: 4-( 1- Naftvnsmørsvre
Til en løsning av 4-(1-naftyl)butensyre (3,96 g) i etylalkohol (45 cm<3>) sattes palladium-på-karbon (10 %, 400 mg). Blandingen ble rørt under hydrogen (ca. 2 atm) i 3 timer. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering gjennom et sjikt av Dicalite® og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (3,59 g).
C: 3. 4- Dihvdro- 2H- fenantren- 1- on
Til 4-(1-naftyl)smørsyre (3,52 g) sattes polyfosforsyre (35,0 g) og blandingen ble rørt ved 40 °C i 20 timer. Reaksjonen ble deretter fortynnet med vann (200 cm<3>) og ekstrahert med diklormetan (3 x 100 cm<3>). De organiske ekstrakter ble vasket med vann, vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning (0,5 M) og deretter mettet Vandig natriumklorid-løsning. Den ble deretter tørket (Na2S04) og løsningsmidlet ble
(fjernet under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen som en olje, som stivnet ved Ihenstand (3,09 g).
iP: 2-( A/- benzvlmetvlamino) metvl- 3. 4- dihvdro- 2H- fenantren- 1- on- hvdroklorid En blanding av 3,4-dihydro-2/+fenantren-1 -on (3,09 g), benzylmetylamin i(2,51 g), paraformaldehyd (0,8 g), saltsyre (5 M, 4,76 cm<3>) og etylalkohol (60 cm<3>)
[ble oppvarmet til tilbakeløp i 48 timer. Den fikk deretter avkjøles til romtemperatur, <p>g alkoholen ble fjernet under redusert trykk. Vann (100 cm<3>) ble tilsatt, og det jgjenværende fenantren-1-on ble ekstrahert over i dietyleter (2 x 100 cm<3>). Det vandige sjiktet ble ytterligere ekstrahert med diklormetan (2 x 100 cm<3>), og de samlede diklormetan-ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet under redusert <j>trykk, hvilket ga tittelforbindelsen som et rosa, fast stoff (3,5 g).
lEj, Litium-c/s-/V-metyl-/V-(1 -fenyl-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrofenantrenmetyl)-aminometylkarboksylat (0,20 g) ble fremstilt fra 2-(/V-benzylmetylamino)metyl-3,4-;dihydro-2H-fenantren-1-on-hydroklorid i henhold til prosedyrer lignende dem som er angitt i Skjema for Fremgangsmåte 1. Eneste forskjell er at i løpet av hydrogeneringstrinnet ble én av de aromatiske ringene mettet; sm.p. 164-166°C; positivt ion ESI (M+H)<+> 364,4.
Eksempel 25: cis- A/- metvl-/ V-( 1- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- 2- vlmetvn aminometvlkarboksvlsvre- hvdroklorid
[Til en løsning av etyl-c/s-A/-metyl-A/-(1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)-aminometylkarboksylat (0,1 g, fremstilt ved anvendelse av metodene beskrevet i Fremgangsmåte 1 i Eksempel 1) i etylalkohol (2 cm<3>) sattes kaliumhydroksyd (10 M, p,1 cm<3>). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet og rørt ved 80 °C i 3 timer. Etter avkjøling ble alkoholen fjernet under redusert trykk og vann (10 cm<3>) ble tilsatt. Den vandige blanding ble vasket med etylacetat (2x10 cm<3>), surgjort med vandig saltsyre (5 M) og inndampet under redusert trykk. Krystallisasjon fra metylalkohol-dietyleter ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,012 g); sm.p. 205-211 °C jdekomp.); positivt ion ESI (M+H)<+>310,2.
{Tilsvarende ble oppnådd:
Eksempel 26: cis-/ V- metvl-/ V- r( 1-( 3- fluorfenvl)- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- 2- vlmetvn aminometvlkarboksvlsvre- hvdroklorid: sm.p. 212-218 °C; positivt ion ESI (M+H)<+>
;328,2.
i
Eksempel 27: c/ s-/ V- metvl- AH1-( 4- trifluormetvlfenvl)- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- 2-vlmetvll aminometvlkarboksvlsvre- hvdroklorid
Å: 2-(/ V- benzvlmetvlamino) metvl- 1 -( 4- trifluormetvlfenvl)- 3. 4- dihvdro- 2H- naDthalen- 1 - <g>\
Til en avkjølt (-78 °C), omrørt blanding av n-butyllitium i heksan (1,6 M, 34,7 pm<3>) og dietyleter (25 cm<3>) sattes 4-brombenzotrifluorid (7,8 g). Etter ytterligere 15 ;min. ble 2-(A^benzylmetylamino)metyl-3,4-dihydro-2 W-naftalen-1 -on-hydroklorid (fremstilt ved anvendelse av metoder beskrevet i Fremgangsmåte 1) tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt i 1 time før den fikk oppvarmes til romtemperatur, og deretter ble vann (50 cm<3>) tilsatt. Det organiske sjiktet ble skilt fra pg vasket med vann (50 cm<3>). Det ble deretter ekstrahert med saltsyre (2 M, 50 pm<3>), og den sure vandige del ble gjort basisk med fast natriumkarbonat og ekstrahert med diklormetan (100 cm<3>). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04), og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
i
B: Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(A/-benzylmetylamino)metyl-1-(4-trifluormetylfenyl)-3,4-dihydro-2H-napthalen-1-ol i henhold til metodene beskrevet i Eksempler 1 og 25. Den ble isolert som et hvitt, fast stoff; sm.p. 163-166 °C; positivt lon ESI (M+H)<+> 378,0.
Eksempel 28: c/ s-/ V- metvl-/ V- M . 6- difenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- 2- vlmetvl) aminometvlkarboksvlsvre- hvdroklorid.
i
i
A: c/ s- 2-( A/- benzvlmetvlamino) metvl- 6- trifluormetansulfonvl- 1 - fenvl- 1. 2. 3. 4-tr etrahvdronaftalen
En løsning av c/s-2-(/V-benzyl metylamino)metyl-6-hydroksy-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 og Eksempel 32A: 3,23 g) i pyridin (15 cm<3>) ble avkjølt i et is-bad. Trifluormetansulfonsyreanhydrid (1,68 cm<3>) ble tilsatt dråpevis til denne løsningen, og den resulterende blanding ble rørt ved 0 °C i 5 min før den fikk oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble deretter rørt ved denne temperatur i 18 timer før den ble hellet i vann (90 cm<3>). Den resulterende blanding ble ekstrahert med dietyleter (2 x 100 cm<3>) og de samlede ekstrakter ble tørket (Na2S04). Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en gummi (4,83 g) som ble renset ved kolonnekromatografi [silika under eluering med toluen-etylacetat (19:1)], hvilket ga tittelforbindelsen som en gummi (4,10 g); positivt ion ESI (M+H)<+>490,4.
B: c/ s- 2-( A^ benzvlmetvlamino) metvl- 1, 6- difenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen
Benzenboronsyre (301 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (65 mg), litiumklorid (238 mg) og vandig natriumkarbonat-løsning (2 M, 2,25 cm<3>) ble satt til en omrørt løsning av c/s-2-(A/-benzylmetylamino)metyl-6-trifluormetansulfonyl-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,1 g) i 1,2-dimetoksyetan (60 cm<3>) under en atmosfære av nitrogen. Den omrørte blandingen ble oppvarmet ved 90 °C i 46 timer før den fikk avkjøles til romtemperatur. Vann (100 cm<3>) og etylacetat (100 cm<3>) ble tilsatt, og det organiske sjiktet ble vasket med vann (3 x 100 cm<3>), tørket (Na2S04), pg løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet (908 mg) ble renset ved kolonnekromatografi [silika, under eluering med toluen-etylacetat (19:1)], hvilket ga tittelforbindelsen som en gummi (452 mg); positivt ion ESI (M+H)<+>417,9.
Cj, Tittelforbindelsen (Eksempel 28) ble fremstilt fra c/s-2-(/V-benzyl metylamino)-metyl-1,6-difenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen i henhold til metoden beskrevet i Eksempler 1 og 25. Imidlertid ble i dette tilfellet saltsyre (2 M, 5 cm3) tilsatt straks hydrolysereaksjonen var fullstendig, og blandingen ble deretter ekstrahert med diklormetan (50 cm<3>) og så med en diklormetan-etylalkohol blanding (1:1; 75 cm<3>). Dette andre ekstrakt ble tørket (Na2S04), og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga et fast stoff. Krystallisasjon fra etylalkohol-dietyleter ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff; sm.p. 210-221 °C; positivt ion ESI (M+H)<+ >386,2.
Eksempel 29: c/ s-/ V- metvl- A/- H- fenvl- 6-( tien- 2- vn- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- 2-
ivlmetvll- aminometvlkarboksvlat- hvdroklorid.
i
i
i
A: c/ s- 2-(/ V- benzvl-/ V- metvlamino) metvl- 1 - fenvl- 6-( tien- 2- vl)- 1. 2. 3. 4-tetrahvdronaftalen
En blanding av c/s-5-(A/-benzyl-/V-metylaminometyl)-4-fenyl-4,5,6,7-tetra-hydronaftalen-trifluormetansulfonat (fremstilt i henhold til Eksempel 28A: 960 mg),
i
tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (59 mg), litiumklorid (213 mg) vandig |natriumkarbonat-løsning (2 M, 2,0 cm<3>) og tiofen-2-boronsyre (276 mg) i 1,2-
i
dimetoksyetan (57 cm<3>) ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 24 timer. jReaksjonsblandingen fikk avkjøles, ble fortynnet med vann (150 cm<3>) og ekstrahert med etylacetat (4 x 50 cm<3>), hvilket ble vasket med vann (2 x 50 cm<3>), tørket |(Na2S04) og løsningsmidlet ble avdampet. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi [silika under eluering med heptan-etylacetat (gradient 4:1 til jl :1)], hvilket ga tittelforbindelsen som blekgule krystaller (762 mg); positivt ion ESI ;(M+H)<+> 424,2.
B: c/ s- 2-( Almetvlamino) metvl- 1 - fenvl- 6-( tien- 2- vl) 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen-
i
i
hvdroklorid
Til en løsning av c/s-2-(/V-benzyl-A/-metylamino)metyl-1 -fenyl-1,2,3,4-jtetrahydro-6-(2-tienyl)naftalen (727 mg) i diklormetan (75 cm<3>) som ble holdt ved 0 °C under nitrogen sattes 1-kloretylklorformiat (0,208 cm<3>) dråpevis. Blandingen fikk (deretter oppvarmes til romtemperatur før den ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter pmtrent 2 timer viste analyse av reaksjonsblandingen fullstendig omsetning av i
utgangsmaterialet. Diklormetanet ble avdampet, og residuet ble deretter tatt opp i metylalkohol og oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Løsningsmidlet ble avdampet, hvilket ga tittelforbindelsen som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere Rensning; positivt ion ESI (M+H)<+> 334,2.
Ci: Til en løsning av etyl-c/s-/V-metyl-/V-[6-(tien-2-yl)-1 -fenyl-1,2,3,4-
, tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-aminometylkarboksylat (fremstilt fra forbindelsen under B ved anvendelse av prosedyrer som beskrevet i Fremgangsmåte 1) i etylalkohol sattes vandig natriumhydroksyd-løsning (2 M, 0,55 cm<3>), og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur. Etter 2 timer var reaksjonen ufullstendig, slik at en ytterligere porsjon av vandig natriumhydroksyd-løsning (som ovenfor) deretter ble i
itilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over. Etter avkjøling ble den fordelt mellom saltsyre (5 M) og en blanding av diklormetan og kloroform (4:1). Det .uoppløselige materialet som var tilbake, ble isolert ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen ((Eksempel 29; 346 mg). Positivt ion ESI (M+H)<+> 392,0.
Eksempel 30: c/ s-/ V- metvl- A/-( 6- cvano- 1- fenvl - 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- 2- vlmetvD aminometvlkarboksvlsvre- hvdroklorid
A: Metvl- 1- fenvl- 2- rmetvl( fenvlmetvl) aminometvn- 3. 4- dihvdronaftalen- 6-karboksvlsvre- metvlester
En blanding av 2-(/V-benzylmetylamino)metyl-6-brom-1-fenyl-3,4-dihydro-naftalen (11,44 g; fremstilt i henhold til Fremgangsmåte 1), 1,3-bis(difenylfosfino)-propan (229 mg), palladium(ll)acetat (185 mg), trietylamin (5,55 g), metylalkohol (45 cm<3>) og dimetylsulfoksyd (100 cm<3>) ble rørt kraftig inntil alle partiklene var oppløst. En strøm av karbonmonoksydgass (Forsiktig! Meget toksisk!) ble ført gjennom løsningen i 2-3 min. Blandingen ble deretter plassert under et positivt trykk av karbonmonoksyd og oppvarmet til 100 °C i en forseglet reaksjonsbombe. Etter omrøring i 4 timer ble blandingen avkjølt og vann (400 cm<3>) ble tilsatt. Den vandige komponent ble ekstrahert med dietyleter (3 x 150 cm<3>), og de samlede ekstrakter ble tørket (Na2S04) og filtrert. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, hvilket ga en blanding av tittelforbindelsen og brom-utgangsforbindelsen. Denne blandingen ble separert ved kolonnekromatografi [silika under eluering med petroleter (k.p. 40-60 °C)-etylacetat (9:1)], hvilket ga tittelforbindelsen (4,20 g) og brom-utgangsforbindelsen (3,0 g).
B: Metvl- 1 - fenvl- 2-( metvlaminometvl)- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- 6- karboksvlat
Til en blanding av 1-fenyl-2-[metyl(fenylmetyl)aminometyl]-3,4-dihydro-naftalen-6-karboksylsyre-metylester (4,20 g), metylalkohol (120 cm<3>) og saltsyre (5 M, 2,4 cm<3>) sattes palladium-på-karbon (5%, 500 mg). Den resulterende suspensjonen ble rørt ved 50 °C under en hydrogenatmosfære (5 atm) i 18 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert gjennom et sjikt av Dicalite® og løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (3,49 g, 95 %) som et hvitt pulver.
€: Metvl- 1 - fenvl- 2- rmetvl( fenvlmetvl) aminometvl1- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen-karboksvlat
Til en blanding av cesiumkarbonat (7,04 g), metyl-1-fenyl-2-(metylamino-metyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-6-karboksylat (3,41 g) og A/,A/-dimetylformamid (30 cm<3>) sattes benzylbromid (1,28 cm<3>). Blandingen ble oppvarmet til 80 °C og rørt i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann (200 cm<3>) tilsatt, og den vandige komponent ble ekstrahert med dietyleter (2 x 100 cm<3>). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (75 cm<3>), tørket (Na2S04), filtrert, og løsningsmiddel ble inndampet .under redusert trykk, hvilket ga en brun olje. Råproduktet ble renset ved .kolonnekromatografi [silika under eluering med diklormetan-metylalkohol (19:1)], hvilket ga tittelforbindelsen (3,46 g) som en gul olje, som stivnet ved henstand.
D: 1 - fenvl- 2-[ metvl( fenvlmetvl) aminometvl1- 1, 2. 3. 4- tetrahvdronaftalenkarboksamid
r
Til en omrørt blanding av 1-fenyl-2-[metyl(fenylmetyl)aminometyl]-1,2,3,4-itetrahydronaftalenkarboksylsyre-metylester (1,53 mg), formamid (577 mg) og N, N-dimetylformamid (5 cm<3>), som ble holdt ved 100 °C under en nitrogen-atmosfære, sattes dråpevis via sprøyte over et tidsrom på 20 min en løsning av natriummetoksyd i metylalkohol (0,5 M, 5 cm<3>). Etter 2,5 timer var reaksjonen ikke ferdig, slik at ytterligere porsjoner av formamid (577 mg) og natriummetoksyd i metylalkohol (0,5 M, 5 cm<3>) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 100 °C under en nitrogen-atmosfære i ytterligere 2 timer. Blandingen fikk deretter avkjøles til romtemperatur og vann (50 cm<3>) ble tilsatt. Den ble deretter ekstrahert over i dietyleter (3 x 50 cm<3>) og de samlede ekstrakter tørket (Na2S04), filtrert og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi [silika, under eluering med diklormetan-metylalkohol (24:1)], hvilket ga tittelforbindelsen (927 mg) som et hvitt skum.
E: 2-( A/- benzvlmetvlamino) metvl- 6- cvano- 1 - fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen
Til en løsning av 1 -fenyl-2-[metyl(fenylmetyl)aminometyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftalenkarboksamid (588 mg, 1,53 mmol) i vannfritt /V,/V-dimetylformamid (5 cm<3>) under en argonatmosfære sattes fosforoksyklorid (0,429 cm<3>, 4,6 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 80 °C og rørt i 3 timer. Etter avkjøling ble vann (20 cm<3>) tilsatt, og blandingen ble gjort basisk med mettet vandig natriumkarbonat-løsning (20 cm<3>). Den vandige komponent ble ekstrahert med dietyleter (3 x 50 cm<3>), og de samlede ekstrakter ble tørket (Na2S04), filtrert og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi [silika under eluering med petroleter (k.p. 40-60 °C)-etylacetat (2:1)], hvilket ga tittelforbindelsen (450 mg) som et hvitt, fast stoff.
F: c/ s-/ V- metvl-/ V-( 6- cvano- 1- fenvl - 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- 2- vlmetvl)-aminometvlkarboksvlsvre- hvdroklorid
Fremstilt fra 2-(/\^benzylmetylamino)metyl-6-cyano-1-fenyl-3,4-dihydronaftalen ved anvendelse av fremgangsmåtetrinn som beskrevet i Skjema I; sm.p. 197 °C (dekomp.); positiv ESI (M+H)+ 335,2.
Eksempel 31: c/ s- A/- metvl- A/- f6-( metoksvkarbonvl)- 1- fenvl- 1. 2. 3. 4-tetrahvdronaftalen- 2- vlmetvllaminometvlkarboksvlsvre- hvdrokloridsalt
A: Benzvl- c/ s- A/- metvl-/ V- r6-( metoksvkarbonvl)- 1 - fenvl- 1, 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- 2-vlmetvll- aminometvlkarboksvlat
Til en blanding av c/s-6-(metoksykarbonyl)-2-metylaminometyl-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid (0,23 g; fremstilt som beskrevet i Eksempel 30), cesiumkarbonat (0,48 g) og A/,AkJimetylformamid (3 cm<3>) sattes benzylbromacetat (0,11 cm<3>), og den resulterende blanding ble deretter rørt med oppvarming ved 85<0 >P i 4 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og vann (20 cm<3>) ble tilsatt. Den resulterende vandig blanding ble ekstrahert med dietyleter (2 x 20 pm<3>), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (2 x 20 cm<3>), tørket (Na2S04), og løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Råproduktet (0,29 g) ble renset ved kolonnekromatografi [silika under eluering med petroleter (k.p. 40-60 °C)-etylacetat (9:1)], hvilket ga tittelforbindelsen (0,20 g).
B: Til en blanding av benzyl-c/s-A/-metyl-A/-[6-(metoksykarbonyl)-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-aminometylkarboksylat (0,2 g), metylalkohol (5 cm<3>) og saltsyre (5 M, 0,1 cm<3>) sattes palladium-på-karbon (10 %, 0,02 g). Reaksjonsblandingen ble rørt under en atmosfære av hydrogen (ca. 1,0 atm) ved omgivelsestemperatur i 6 timer. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering gjennom et dicalite® sjikt og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Produktet ble krystallisert fra metylalkohol-dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen (0,12 g) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 166-171 °C; positivt ion ESI (M+H)<+> 368,0.
Eksempel 32: cis-/ V- metvl- AM6- cvkloheksvloksv- 1- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen-2- vlmetvllaminometvlkarboksvlsvre- hvdroklorid
A: 2-( A/- benzvlmetvlamino) metvl- 6- hvdroksv- 1- fenvl- 3. 4- dihvdronaftalen
Til en løsning av 2-(/V-benzylmetylamino)metyl-6-metoksy-1-fenyl-3,4-,dihydronaflalen (0,375 g; fremstilt i henhold til Fremgangsmåte 1) i diklormetan (15 cm<3>) som ble rørt ved 0 °C under nitrogen, sattes en løsning av bortribromid i diklormetan (1 M, 2,2 cm<3>). Den resulterende løsning ble rørt ved 0 °C i 30 min og deretter ved romtemperatur i 1,5 timer. Metylalkohol (5 cm<3>) ble tilsatt, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med saltsyre (6 M, 2 cm<3>) og diklormetan (4 cm<3>) og rørt ved romtemperatur i 30 min. Blandingen ble gjort basisk med kaliumkarbonat, fortynnet med vann (50 cm<3>) og ekstrahert med diklormetan (3 x 25 cm<3>). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (25 cm<3>), tørket (MgS04), og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi [silika under eluering med etylacetat-heptan (1:1)], hvilket ga tittelforbindelsen (0,202 g) som en brun olje. B: 2-( A/- benzvlmetvlamino) metvl- 6- cvkloheksvloksv- 1- fenvl- 3. 4- dihvdronaftalen
Til en blanding av 2-(/V-benzylmetylamino)metyl-6-hydroksy-1 -fenyl-3,4-di-hydronaftalen (0,53 g), cykloheksanol (0,26 cm<3>), trifenylfosfin (0,579 g) og tetrahydrofuran (20 cm<3>), sattes dietyl-azodikarboksylat (0,35 cm<3>) ved romtemperatur. Etter omrøring i 5 timer ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi [silika under eluering med etylacetat-heptan (1:4)], hvilket ga tittelforbindelsen (0,442 g) som en gul olje. C: Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(/V-benzylmetylamino)metyl-6-cykloheksyloksy-1-fenyl-3,4-dihydronaftalen i henhold til Fremgangsmåte 1; sm.p. > 210 °C (dekomp.); positivt ion ESI (M+H)<+> 408,2.
Eksempel 33: c/ s-/ V- metvl-/ V-( 6- benzvloksv- 1- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- 2-vlmetvDaminometvlkarboksvlsvre- hvdroklorid
A: c/ s- 2-(/ V- benzvlmetvlamino) metvl- 6- metoksv- 1 - fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen
Til en blanding av cis-6-metoksy-2-metylamino-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen (3,55 g, fremstilt i henhold til Fremgangsmåte 1), trietylamin (3,12 cm<3>) og /V,/V-dimetylformamid (40 cm<3>) sattes benzylbromid (1,60 cm<3>). Blandingen ble oppvarmet til 80 °C og rørt i 2 timer. Etter avkjøling ble løsningsmidlet avdampet under redusert trykk, hvilket ga en brun olje. Denne ble renset ved kolonnekromatografi [silika, under eluering med petroleter (k.p. 40-60 °C)-etylacetat (4:1)], hvilket ga tittelforbindelsen (3,52 g) som en lysebrun olje som stivnet ved henstand.
B: c/ s- 2- fA/- benzvlmetvlamino) metvl- 6- hvdroksv- 1- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 32A, ved anvendelse av c/s-2-(A/-benzylmetylamino)metyl-6-metoksy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen som utgangsmateriale.
C: cis - 2 - l A/- benzvlmetvlamino) metvl- 6- benzvloksv- 1 - fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen Til en blanding av cesiumkarbonat (1,09 g), c/s-2-(A/-benzylmetylamino)metyl-|6-hydroksy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (600 mg) og A/./V-dimetylformamid (10 Cm3) sattes benzylbromid (0,236 cm<3>). Den resulterende blanding ble oppvarmet til jBO °C og rørt i 2 timer. Etter avkjøling ble vann (50 cm<3>) tilsatt, og den vandige massen ble ekstrahert med eter (2 x 50 cm<3>). De samlede eterekstrakter ble vasket med vann (30 cm<3>), tørket (Na2S04), filtrert, og løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, hvilket ga en gul olje. Denne ble renset ved kolonnekromatografi
[silika under eluering med petroleter (k.p. 40-60 °C)-etylacetat (15:1)], hvilket ga j
tittelforbindelsen (538 mg; 72 %) som en lysegul olje.
D: cfe- 6- benzvloksv- 2- metvlamino- 1 - fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- hvdroklorid
i
Til en omrørt, avkjølt (0 °C) løsning av c/s-2-(/V-benzylmetylamino)metyl-6-
! „ Denzyloksy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (264 mg) i diklormetan (15 crrr) sattes 1-kloretylklorformiat (0,085 cm<3>). Etter omrøring ved denne temperatur i 30 min blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 1,5 timer. Diklormetanet ble inndampet under redusert trykk og metylalkohol (20 cm<3>) tilsattes. 3landingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer før den fikk avkjøles til 'omtemperatur og ble inndampet til tørrhet. Den resulterende gummi ble gnidd ut med eter, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (210 mg).
É: Etvl- c/ s- A/- metvl- A/-( 6- benzvloksv- 1 - fenvl- 1 ^. S^- tetrahvdronaftalen^- vlmetvI) aminometvl- karboksvlat
Fremstilt fra c/s-6-benzyloksy-2-metylamino-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-hydroklorid ved anvendelse av metoden beskrevet i Fremgangsmåte 1
iF: Eksempel 33 ble fremstilt fra etyl-c/s-/V-metyl-A/-(6-benzyloksy-1 -fenyl-1,2,3,4-
i
|tetrahydronaftalen-2-ylmetyl) aminometyl-karboksylat ved anvendelse av metoden ibeskrevet i Eksempel 25; sm.p. 200-210 °C; positiv ESI (M+H)<+> 416,2.
iMetoder lignende den i Eksempel 33 ble anvendt for å oppnå:
Eksempel 34: c/ s- A/- metvl- A/- r6-( 2. 2- dimetvlpropyloksv)- 1 - fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro-inaftalen- 2- vlmetvll aminometvlkarboksvlsvre- hvdroklorid: ism.p. 151-155 °C; positiv ESI (M+H)<+>396,4;
pg
[ Eksempel 35: c/ s- A/- metvl-/\/-( 6- cvklopropvlmetoksv- 1- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro-inaftalen- 2- vlmetvl) aminometvlkarboksvlsvre- hvdroklorid: sm.p. 173-177 °C; positivt ion ESI (M+H)<+> 380,4.
Eksempel 36: c/ s- A/- metvl- A/-( 5- fenvl- 5. 6. 7. 8- tetrahvdronaftof2. 3- diri . 31dioksolmetvl) aminometvlkarboksvlsvre- hvdroklorid
A: 6. 7- dihvdroksv- 3. 4- dihvdro- 2H- naftalen- 1 - on
En blanding av 6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2H-naftalen-1 -on (15,0 g) og 48 % yandig hydrogenbromid (60 cm<3>) ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann (100 cm3) tilsatt, og den resulterende vandige masse ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 cm<3>). De samlede ekstrakter ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet til tørrhet, hvilket ga et brunt pulver. Dette ble t
pmkrystallisert fra acetonitril, hvilket ga tittelforbindelsen (9,4 g) som et rødt pulver.
i
B: 7. 8- dihvdro- 6H- naftor2. 3- d1H . 31dioksol- 5- on
i
En blanding av 6,7-dihydroksytetralon (1 g), cesiumkarbonat (2,75 g),
bromklormetan (0,549 cm<3>) og acetonitril (20 cm<3>) ble oppvarmet til tilbakeløp med i
kontinuerlig røring i 4 timer. Etter avkjøling ble den resulterende suspensjonen filtrert gjennom et sjikt av Dicalite® som deretter ble vasket videre med etylacetat (50 cm<3>). Råproduktet ble deretter renset ved kolonnekromatografi (silika under eluering med diklormetan), hvilket ga tittelforbindelsen.
i
iC: Eksempel 36 ble fremstilt fra 7,8-dihydro-6H-nafto[2,3-d][1,3]dioksol-5-on ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempler 1 og 25; sm.p. 210 °C (dekomp.); positivt ion ESI (M+H)<+> 354,5.
Eksempel 37: Natrium- c/ s- A/- metvl-/ V- r6-( 2- fenoksvetoksv)- 1 - fenvl- 1. 2. 3. 4-tetrahvdronaftalen- 2- vlmetvn- aminometvlkarboksvlat
A: 6-( 2- fenoksvetoksv)- 3. 4- dihvdro- 2H- naftalen- 1 - on
En blanding av 6-hydroksy-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-on (2,5 g), 2-fenoksy-ietylbromid (3,4 g) og cesiumkarbonat (5,5 g) ble rørt i /V,/V-dimetylformamid (15 cm<3>) og oppvarmet ved 100 °C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til iromtemperatur og ble deretter fortynnet med vann (150 cm<3>). Den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 cm<3>), og de organiske ekstrakter ble vasket med vandig natriumhydroksyd (1 M, 50 cm<3>), vann (50 cm<3>) og deretter saltsyre (2 M, 50 cm<3>). De organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvilket ga råproduktet som ble oppslemmet i dietyleter og filtrert, hvilket ga tittelforbindelsen (3,2 g).
B: Tittelforbindelsen (Eksempel 37) ble fremstilt fra 6-(2-fenoksyetoksy)-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-on i henhold til metodene beskrevet i Fremgangsmåte 1; sm.p. 109-113 °C; positivt ion ESI (M+H)<+> 446,4.
Tilsvarende ble oppnådd:
Eksempel 38: c/ s-/ V- metvl- A/- f6-( 2- metoksvetoksv)- 1 - fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- 2- vlmetvnaminometvl- karboksvlsvre- hvdroklorid:
positivt ion ESI (M+H)<+> 384,4.
Eksempel 39: r2- c/ s- A/- metvl-/ V-( 6- metoksv- 1 - fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- 2-vlmetvD- aminolpropionsvre- hvdroklorid
A: Metvl- 2- fc/ s- A/- metvl- A/-( 6- metoksv- 1 - fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro naftalen- 2- vlmetvhaminolDroDionat
Til en blanding av c/s-6-metoksy-2-metylaminometyl-1-fenyl-1,2,3,4-tetra-
1), cesiumkarbonat (5,13 g) og /V,/V-dimetylformamid (20 cm<3>) sattes metyl-2-brompropionat (0,35 cm<3>), og den resulterende blanding ble rørt ved 75 °C i 5 timer. Reaksjonsblandingen fikk deretter avkjøles til romtemperatur, og vann (100 cm<3>) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble ekstrahert med dietyleter (2 x 100 cm<3>), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (100 cm<3>), tørket (Na2S04) og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet (1,11 g) ble renset ved kolonnekromatografi [basisk aluminiumoksyd under eluering med toluen-heksan (1:1)], hvilket ga tittelforbindelsen som en gummi (284 mg); positivt ion ESI (M+H)<+ >368,4.
Bj: Eksempel 39 ble fremstilt fra metyl-2-[c/s-A/-metyl-A/-(6-metoksy-1-fenyl-1,2,3,4-,tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)amino]propionat ved anvendelse av metoder beskrevet i Eksempel 25. Produktet ble utfelt på nytt fra diklormetan-dietyleter; sm.p,124-129<0 >C; positivt ion ESI (M+H)<+>354,4.
Eksempel 40: Benzyl cis- N- metvl- N-( 6- metoksv- 1 - fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaft- 2-vlmetvh- aminoacetat- hydroklorid
Litium-c/s-/\/-metyl-A/-[(6-metoksy-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)metyl]-aminoacetat (fremstilt som beskrevet i Fremgangsmåte 1; 249,8 mg), PyBrOP<®>
(374,2 mg), 4-dimetylaminopyridin (67,5 mg), diisopropyletylamin (0,151 cm<3>) og benzylalkohol (0,079 cm<3>) ble oppløst i tørt A/,/V-dimetylformamid (10 cm<3>) og rørt natten over under nitrogen. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet tatt opp i vann (25 cm<3>) og ekstrahert over i diklormetan (3 x 25 cm<3>), hvilket ble tørket (Na2S04) og løsningsmidlet inndampet. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi [silika under eluering med petroleter (k.p. 40-60 °C)-dietyleter (1:1)], hvilket ga den ønskede forbindelse som sin fri base. Denne ble tatt opp i diklormetan og omdannet til hydrokloridsaltet; positivt ion ESI (M+H)<+> 430,3.
Eksempel 41: cis- N-( 6- metoksv- 1- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaft- 2- vlmetvnamino-karboksvlsvre- hvdroklorid
A: Benzyl cis- N-( 6- metoksv- 1 - fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaft- 2- vlmetvl)-aminokarboksvlat- hvdroklorid
Benzyl-c/s-/V-metyl-/V-(6-metoksy-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmetyl) aminokarboksylat (fremstilt som beskrevet i Fremgangsmåte 15; 96,9 mg) ble pppløst i diklormetan (25 cm<3>) under en atmosfære av nitrogen, 1-kloretylklorformiat (0,254 cm<3>) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 72 timer. Løsningsmidlet ble avdampet før en ytterligere porsjon av 1-kloretylklorformiat (0,254 cm<3>) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 100 °C i 7 dager. Etter avkjøling ble metylalkohol (25 cm<3>) tilsatt og blandingen oppvarmet natten over. Løsningsmidlet ble deretter inndampet og residuet renset ved High Performance væskekromatografi [ved anvendelse av en Supelco ABZ+ kolonne; gradienteluering med vann-acetonitril (95:5) fram til rent acetonitril, alt behandlet med 0,05 % vandig maursyre]. Fraksjonene inneholdende produktet ble behandlet med saltsyre (5 M), og de flyktige forbindelsene ble fjernet / vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (37,4 mg); positivt ion ESI (M+H)<+> 416,2.
B: Palladium-på-karbon (10 %; 17,3 mg) ble satt til en løsning av benzyl-cis-N-(6-metoksy-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmetyl)aminokarboksylat-hydroklorid (37,8 mg) i etylalkohol (10 cm<3>) og saltsyre (5 M, 1 cm3) og blandingen rørt under hydrogengass (1,5 bar) natten over. Blandingen ble filtrert og løsningsmidlet inndampet. Residuet ble renset ved High Performance væskekromatografi (betingelser som ovenfor) og de riktige fraksjoner ble behandlet med saltsyre (5 M), hvilket ga tittelforbindelsen (10 mg); positivt ion ESI (M+H)<+> 326,0.
Eksempel 42:
Spaltning av racemisk etvl- c/ s- M- metvl-/ V-( 6- metoksv- 1 - fenvl- 1. 2. 3. 4-tetrahvdronaftalen- 2- vlmetvh- aminometvlkarboksvlat
Racematet fra Eksempel 4, etyl-c/s-/V-metyl-/v-(6-metoksy-1 -fenyl-1,2,3,4-tetra-hydronaftalen-2-ylmetyl)-aminometylkarboksylat, ble fremstilt i henhold til metodene i Eksempel 1. Det (2,87 g) ble deretter oppløst med chiral HPLC ved anvendelse av en Chiracel OJ 250 x 4,6 mm kolonne (J T Baker), under eluering imed heksan-(2-propanol) (97:3) ved en strømningshastighet på 8 ml/min ved romtemperatur. Fraksjonene inneholdende de to enantiomerer (4,86 og 5,83 min) ble samlet og de flyktige stoffene ble fjernet, hvilket ga de ønskede produkter: Eksempel M- 4; (-)- Litium- c/ s- A/- metvl- A/-( 6- metoksv- 1- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- 2- vlmetvD- aminometvlkarboksvlat.
(-)-Etyl-c/s-/V-metyl-/V-(6-metoksy-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyO-aminometylkarboksylat (0,58 g) ble hydrolysen som beskrevet i Fremgangsmåte 1, hvilket ga tittelforbindelsen (0,51 g) som et gråhvitt, fast stoff; ;sm.p. 173-184 °C (skum); positivt ion ESI (M+H)<+> 346,2, [cc]D (MeOH, c = 9,26) - 241,2°; og
Eksempel (+ 1- 4; (+)- Litium- c/ s-/ V- metvl-/ V-( 6- metoksv- 1 - fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- 2- vlmetvl)- aminometvlkarboksvlat (-)-Etyl-c/s-/V-metyl-A/-(6-metoksy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)-aminometylkarboksylat (0,58 g) ble hydrolysert som beskrevet i Fremgangsmåte 1, hvilket ga tittelforbindelsen (0,54 g) som et gråhvitt, fast stoff; sm.p. 146-154 °C (skum); positivt ion ESI (M+H)<+> 346,2, [a]D (MeOH, c = 8,53) + 220,4°.
ANMERKNING: Hvis det ikke er angitt på annen måte, ble alle andre racemiske estere oppløst ved anvendelse av den chirale HPLC- teknikk som eksemplifisert i Eksempel 42. Den påfølgende hydrolyse av de resulterende venstredreiende og høyredreiende estere ble utført ved anvendelse av metoden beskrevet i Trinn 9 i Eksempel 1. De følgende enantiomerer ble oppnådd: Eksempel M- 23: (-)- Natrium c/ s-/ V- metvl- AH6- metvl- 1 - fenvl- 1. 2. 3. 4-tetrahvdronaftalen- 2- vlmetvl)- aminometvlkarboksvlat: fremstilt fra enantiomert ren ester (retensjonstid = 4,27 min);
[cc]d (MeOH, c = 1,51) = -228°.
Eksempel (+)- 23: (+)- Natrium c/ s-/ V- metvl-/ V-( 6- metvl- 1 - fenvl- 1. 2. 3. 4-tetrahvdronaftalen- 2- vlmetvl)- aminometvlkarboksvlat: fremstilt fra enantiomert ren ester (retensjonstid = 5,23 min);
[ot]D (MeOH, c = 1,59) = + 226°.
Eksempel M- 17: H- Natrium c/ s-/ v^ metvl- AH6- fenoksv- 1- fenvl- 1. 2. 3. 4-
itetrahvdronaftalen- 2- vlmetvl)- aminometvlkarboksvlat: fremstilt fra enantiomert ren i
lester (retensjonstid =14,40 min);
![a]D (MeOH, c = 1,29) = -188°.
lEksempel (+)- 17: (+)- Natrium c/ s-/ V- metvl- A/-( 6- fenoksv- 1- fenvl- 1. 2. 3. 4-itetrahvdronaftalen- 2- vlmetvl)- aminometvlkarboksvlat: fremstilt fra enantiomert ren lester (retensjonstid = 18,70 min);
:[a]D (MeOH, c = 1,67) = +192°.
Eksempel 43:
jSpaltning av etyl-A/-metyl-A/-[1 -(4-fluorfenyl)-6-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylmetyl]-aminometylkarboksylat. Den racemiske ester ble separert ved chiral HPLC på en Chiracel OJ 250 x 4,6 mm kolonne (J T Baker) under eluering med heksan-etylalkohol-diisopropyletylamin (98:2:0,1); [(-)-enantiomer-retensjonstid ,= 9,02 minutter; (+)-enantiomer-retensjonstid = 10,75 minutter]: hydrolyse av estrene |ga: Eksempel M- 8: (-)- Litium-/ V- metvl-/ v- M -( 4- fluorfenvl)- 6- trifluormetvl- 1. 2. 3. 4-tetrahvdronaftalen- 2- vlmetvn- aminometvlkarboksvlat.
sm. p. 161-164 °C; positiv ESI (M+H)<+> 396,2, [a]D (MeOH, c = 4,17) 208,2°; og
Eksempel (+)- 8: (+)- c/ s- Litium- A/- metvl- A/- ri-( 4- fluorfenvl)- 6- trifluormetvl- 1. 2. 3. 4-
i
tetrahvdronaftalen- 2- vlmetvn- aminometvlkarboksvlat.
Sm.p. 167-169 °C; positiv ESI (M+H)<+> 396,2; [a]D (MeOH, c = 4,33) = + 222,4°.
Eksempel 44:
.Spaltning av litium- c/ s-/ V- metvl-/ V- H - fenvl- 6-( 2. 2- dimetvlpropvloksv)- 1. 2. 3. 4-tetrahvdronaftalen- 2- vlmetvn- aminometvlkarboksvlat. Den racemiske ester ble i separert ved chiral HPLC på en Daicel Chemical Industries Chiralpak AD kolonne (25 x 2 cm) under eluering med 2-propanol; (-)-enantiomer-retensjonstid 7,0 min, enantiomer-retensjonstid 8,0 min; hydrolyse av estrene ga: Eksempel M- 34: (-)- Litium- c/ s-/\/- metvl- A/- ri- fenvl- 6- f2. 2- dimetvlpropvloksv)- 1. 2. 3. 4-i
tetrahvdronaftalen- 2- vlmetvll- aminometvlkarboksvlat:
r
sm.p. 168-170 °C; positiv ESI (M+H)<+> 396,2, [a]D (MeOH, c = 1,50) -176,0°; og
Eksempel (+ 1- 34: (+)- Litium- c/ s-/ V- metvl-/ v- ri - fenvl- 6-( 2. 2- dimetvlDropyloksv)-1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- 2- vlmetvn- aminometvlkarboksvlat: ism.p. 169-171 °C; positiv ESI (M+H)<+>396,1, [a]D (MeOH, c = 1,49) = + 176,5°.
Eksempel 45.
Metode for bestemmelse av alvcinopptak i CHO- celler heteroloat som uttrykker den humane GlvT- 1b transportør.
A: Kloning:
cDNA ble dannet ved PCR i henhold til metoden beskrevet av Kim, K.-M. et al. Mol. Pharmacol. 1994, 45, 608-617. Sekvens ble verifisert med dideoksy-sekvensering ved anvendelse av ALF DNA sekvensene™ (Pharmacia) og klonet i ekspresjonskonstruksjonen pcDNA3 (Invitrogen).
IB: Transfeksion:
Transfeksjon av h.GlyT-1 b i CHO-celler ble utført ved anvendelse av en standard kalsiumfosfat-teknikk som beskrevet av Sambrook, J. et al. (1989) i Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY.
C: Seleksjon:
Stabilt transfekterte celler ble selektert i 1 uke i vekstmedium inneholdende 1 mg.cm"<3> Geneticin. Individuelle kloner ble utplukket for videre analyse og positive ført rutinemessig som beskrevet nedenfor.
D: Kulturbetinoelser:
Celler som stabilt uttrykker hGlyT-1b-genet ble dyrket ved 37 °C i en 5 % C02 atmosfære i DMEM - NUT.MIX. F12 med Glutamaks-1 (Gibco) inneholdende Geneticin (0,5 mg.cm'<3>, Gibco) og supplert med 10 % Fetalclon II (Hyclon). Opprettholdelseskultur ble utført i standard 80cm<2> ventilerte kolber (2 rn'6 filter, Nunc) pg celler ble subdyrket med trypsinisering (Sigma) når de ble sammenflytende.
E: Forsøksprosedyre:
Celler for opptaksundersøkelser ble platet ut i 96 brønners plater (17.000 celler pr. brønn) uten Geneticin og dyrket i 48 timer før bruk. For å måle glycintransport ble celler vasket to ganger med Hanks' balanserte saltløsning (HBSS) forvarmet til 37 °C og overskudd av fluid fjernet før tilsetning av testforbindelser oppløst i 0,200 cm<3> HBSS. Plater ble inkubert ved 37 °C i 5 minutter før tilsetning av [<3>H]glycin (0,050 cm<3>,150 M'<6>, 248 Bq.nmol'<1>, NEN) og inkubering fortsatte i ytterligere 10 minutter. Opptak ble avsluttet ved vasking av celler med is-kald HBSS før fjerning av overskudd av fluid og tilsetning av 0,200 cm<3> scintillasjons-cocktail til hver brønn. Plater ble forseglet med klebefilm, rystet for å sikre at prøver Ible homogene før scintillasjonstelling i en platefeller.
F: Dataanalyse:
Data ble analysert ved anvendelse av standard kurvetilpasningsprosedyrer for å få en plC50-verdi for aktive forbindelser (hvor plC5o er den negative logaritme til konsentrasjonen av testforbindelse som forårsaker 50 % hemning av opptak).
G: Resultater:
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer selektivt glycin-jtransporten med den humane GlyT-1 b transportør sammenlignet med den humane GlyT-2 transportør (den molekylære kloning og funksjonelle ekspresjon av den humane GlyT-2 transportør er beskrevet av Morrow, J.A. et al. FEBS letters 1998, 439. 334-340. plC5o-verdier for de racemiske materialer og for de venstredreiende enantiomerer av forbindelsene beskrevet i Eksempler 4, 8,17, 23 og 34 (den chirale separasjon av hvilke er beskrevet i Eksempler 42-44) er gitt i Tabell I.

Claims (9)

1. Aminometylkarboksylsyrederivat med den generelle formel I hvor Z er (CH2)n, O eller S; n erO, 1 eller 2; X representerer 1-3 substituenter uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, (Ci-e)alkyloksy, (C3-6)cykloalkyloksy, (C6-i2)aryloksy, (C6-i2)aryl, tienyl, NS02R6, CN, COOR6 og (Ci-4)alkyl (eventuelt substituert med halogen, (C6-i2)aryl, (Ci. e)alkyloksy eller (C6-i2)aryloksy); eller 2 substituenter som i nabostillinger sammen representerer en kondensert (C5-6)arylgruppe, en kondensert (C5-6)cykloalkylring eller 0-(CH2)m-0; m er 1 eller 2; Y representerer 1-3 substituenter uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, (Ci.4)alkyloksy og (Ci.4)alkyl, eventuelt substituert med halogen; Ri er COOR7; R2og R6 er (Ci-4)alkyl; R3, R4 er R5 er uavhengig hydrogen eller (Ci.4)alkyl; R7er hydrogen, (Ci-4)alkyl, (C6-i2)aryl eller arylalkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Aminometylkarboksylsyrederivat ifølge krav 1, hvor Z er (CH2)n og n er 1.
3. Aminometylkarboksylsyrederivat ifølge krav 2, hvor R2 er metyl- og R3 og R4 er hver hydrogen.
4. Aminometylkarboksylsyrederivat ifølge hvilket som helst av krav 1-3 som har cis-konfigurasjonen.
5. Aminometylkarboksylsyrederivat ifølge krav 1 valgt fra de følgende venstredreiende enantiomerer: (-)-Litium-c/s-A/-metyl-/V-(6-metoksy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahyd ronaftalen-2-ylmetyl)-aminometylkarboksylat; (-)-Natrium c/s-A/-metyl-/V-(6-metyl-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)-aminometylkarboksylat; (-)-Natrium c/s-A/-metyl-A/-(6-fenoksy-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)-aminometylkarboksylat; (-)-Litium-W-metyl-A/-[1-(4-fluorfenyl)-6-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)-aminometylkarboksylat; (-)-Litium-c/s-A/-metyl-/V-[1 -fenyl-6-(2,2-dimetylpropyloksy)-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylmetyl]-aminometylkarboksylat;
,6. Aminometylkarboksylsyrederivat ifølge hvilket som helst av krav 1-5 for anvendelse i terapi.
7. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter et aminometylkarboksylsyrederivat som har generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i blanding med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.
8. Anvendelse av et aminometylkarboksylsyrederivater som har den generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament.
9. Anvendelse av et aminometylkarboksylsyrederivat som har den generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av schizofreni, depresjon, demens og andre former for svekket erkjennelse eller av neurodegenerative sykdommer som Alzheimers-, Parkinson's- og Huntington's sykdom eller av muskelhyperaktivitet forbundet med spastesi, myoclonus og epilepsi.
NO20010514A 1998-07-31 2001-01-30 Aminometylkarboksylsyre-derivater, slike forbindelser for anvendelse i terapi, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdommer NO327756B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98306149 1998-07-31
PCT/EP1999/005477 WO2000007978A1 (en) 1998-07-31 1999-07-26 Aminomethylcarboxylic acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20010514L NO20010514L (no) 2001-01-30
NO20010514D0 NO20010514D0 (no) 2001-01-30
NO327756B1 true NO327756B1 (no) 2009-09-14

Family

ID=8234975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20010514A NO327756B1 (no) 1998-07-31 2001-01-30 Aminometylkarboksylsyre-derivater, slike forbindelser for anvendelse i terapi, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdommer

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6410592B1 (no)
EP (1) EP1100769B1 (no)
JP (1) JP4290340B2 (no)
KR (1) KR100640031B1 (no)
CN (1) CN1191232C (no)
AR (1) AR049670A1 (no)
AT (1) ATE228995T1 (no)
AU (1) AU762759B2 (no)
BR (1) BR9912621A (no)
CA (1) CA2337041C (no)
CO (1) CO5080746A1 (no)
CZ (1) CZ301620B6 (no)
DE (1) DE69904335T2 (no)
DK (1) DK1100769T3 (no)
ES (1) ES2189462T3 (no)
HK (1) HK1035525A1 (no)
HU (1) HUP0102766A3 (no)
ID (1) ID26978A (no)
IL (1) IL140358A0 (no)
NO (1) NO327756B1 (no)
NZ (1) NZ509568A (no)
PL (1) PL198041B1 (no)
PT (1) PT1100769E (no)
RU (1) RU2225389C2 (no)
SK (1) SK286474B6 (no)
TR (1) TR200100270T2 (no)
TW (1) TW555757B (no)
WO (1) WO2000007978A1 (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI243173B (en) 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
DE102004030099A1 (de) * 2004-06-22 2006-01-12 Grünenthal GmbH Gesättigte und ungesättigte 3-Pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amine als Serotonin- und/oder Noradrenalin-Reuptake-Hemmer und/oder µ-Opioidrezeptor-Modulatoren
CN101102759A (zh) * 2005-01-14 2008-01-09 欧加农股份有限公司 治疗药物和酒精依赖的甘氨酸再摄取抑制剂
AU2006335174B2 (en) * 2006-01-06 2012-09-06 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
JP2011502974A (ja) * 2007-11-06 2011-01-27 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン ヒトにおけるホルモン抑制の方法
AR075442A1 (es) * 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
EP2380595A1 (en) 2010-04-19 2011-10-26 Nlife Therapeutics S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) * 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2013020930A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
KR102021162B1 (ko) 2011-11-01 2019-09-11 메르크 파텐트 게엠베하 유기 전계발광 소자
JP6081473B2 (ja) 2011-11-17 2017-02-15 メルク パテント ゲーエムベーハー スピロジヒドロアクリジンおよび有機エレクトロルミネッセンス素子のための材料としてのそれの使用
EP2780328A1 (en) 2011-11-18 2014-09-24 Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2013139431A1 (de) 2012-03-23 2013-09-26 Merck Patent Gmbh 9,9'-spirobixanthenderivate für elektrolumineszenzvorrichtungen
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2016004936A (es) 2013-10-17 2016-12-20 Abbvie Deutschland Derivados de aminocromano, aminotiocromano y amino-1,2,3,4-tetrahi droquinilina, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
AU2014336154A1 (en) 2013-10-17 2016-04-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN104844471B (zh) * 2015-04-21 2017-05-03 苏州远智医药科技有限公司 一种作为dor受体拮抗剂的化合物
US10226442B2 (en) * 2017-07-10 2019-03-12 Syneurx International (Taiwan) Corp. Lithium salts of N-substituted glycine compounds and uses thereof
KR20200094734A (ko) 2017-09-22 2020-08-07 주빌런트 에피파드 엘엘씨 Pad 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
BR112020007607A2 (pt) 2017-10-18 2020-09-29 Jubilant Epipad LLC compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); processos de preparação de compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); composição farmacêutica; compostos; método para a inibição de uma ou mais famílias de pad em uma célula; método de tratamento de uma afecção mediada por uma ou mais pad; composto da fórmula (i), fórmula (ii) e fórmula (iii); uso do composto; método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção; método para o tratamento de artrite reumatoide; e método de tratamento de câncer
KR20200085836A (ko) 2017-11-06 2020-07-15 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체
PL3704120T3 (pl) 2017-11-24 2024-09-16 Jubilant Episcribe Llc Związki heterocykliczne jako inhibitory prmt5
BR112020018610A2 (pt) 2018-03-13 2020-12-29 Jubilant Prodel LLC Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas
CN110003160B (zh) * 2019-05-14 2022-10-11 贵州中医药大学 一种蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物及其制备方法以及应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5657157A (en) * 1995-06-23 1997-08-12 Sdl, Inc. Semiconductor optical amplifying media with reduced self-focusing
ATE221520T1 (de) * 1995-09-29 2002-08-15 Glaxo Wellcome Spa Tetrahydrochinoline als nmda antagonisten
ATE334668T1 (de) * 1996-05-31 2006-08-15 Allelix Neuroscience Inc Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von neurologischen und neuropsychiatrischen erkrankungen
EP0918767A4 (en) 1996-05-31 2000-04-26 Allelix Neuroscience Inc PHARMACEUTICAL PRODUCT FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL AND NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010072137A (ko) 2001-07-31
SK286474B6 (sk) 2008-11-06
US6410592B1 (en) 2002-06-25
ES2189462T3 (es) 2003-07-01
AU762759B2 (en) 2003-07-03
PT1100769E (pt) 2003-04-30
NZ509568A (en) 2003-05-30
NO20010514L (no) 2001-01-30
JP2002522412A (ja) 2002-07-23
PL345794A1 (en) 2002-01-02
DE69904335D1 (en) 2003-01-16
JP4290340B2 (ja) 2009-07-01
CN1191232C (zh) 2005-03-02
WO2000007978A1 (en) 2000-02-17
TR200100270T2 (tr) 2001-05-21
HK1035525A1 (en) 2001-11-30
CZ2001398A3 (cs) 2001-07-11
RU2225389C2 (ru) 2004-03-10
CO5080746A1 (es) 2001-09-25
KR100640031B1 (ko) 2006-10-31
HUP0102766A2 (hu) 2001-12-28
SK1492001A3 (en) 2001-08-06
EP1100769A1 (en) 2001-05-23
NO20010514D0 (no) 2001-01-30
AU5372499A (en) 2000-02-28
CN1309631A (zh) 2001-08-22
CZ301620B6 (cs) 2010-05-05
EP1100769B1 (en) 2002-12-04
BR9912621A (pt) 2001-04-24
IL140358A0 (en) 2002-02-10
DK1100769T3 (da) 2003-03-24
CA2337041C (en) 2009-05-26
DE69904335T2 (de) 2003-10-09
HUP0102766A3 (en) 2002-11-28
TW555757B (en) 2003-10-01
ID26978A (id) 2001-02-22
PL198041B1 (pl) 2008-05-30
ATE228995T1 (de) 2002-12-15
CA2337041A1 (en) 2000-02-17
AR049670A1 (es) 2006-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327756B1 (no) Aminometylkarboksylsyre-derivater, slike forbindelser for anvendelse i terapi, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdommer
EP1232160B1 (en) Spiro(2h-1-benzopyran-2,4&#39;-piperidine)derivates as glycine transport inhibitors
NZ223647A (en) 3-amino-dihydro-(1)-benzo-pyrans
AU736716B2 (en) New heterocyclic compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO324562B1 (no) Nye substituerte heterocykliske forbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
US5641785A (en) Oxazoloquinolinone derivatives, their preparation and their therapeutic application as inhibitors of monoamine oxidase
KR960011392B1 (ko) 티오펜 카복스아미드 화합물 및 이의 제조방법
MXPA01001174A (en) Aminomethylcarboxylic acid derivatives
Bös et al. Syntheses of O‐Methylasparvenone‐Derived Serotonin‐Receptor Antagonists
RU2164915C2 (ru) Производные 4н-пирана, смесь их изомеров, отдельные изомеры и их соли
WO2001036428A1 (en) Silylated heterocyclic compounds
JPWO2002024641A1 (ja) セロトニン受容体親和性を有する三環性インドール化合物
JP3034556B2 (ja) 医薬用化合物類
US6028112A (en) Spirocyclopropyl fluorenes as melatonergic agents
NO301327B1 (no) Tienocyklopentanonoksimetere, og farmasöytiske blandinger som inneholder dem
WO2009109648A1 (en) Process for preparing compounds containing a hydronaphtalene structure with an unsymmetrically substituted benzene ring
EP0371594A1 (en) Thiophene-carboxamide derivatives and their pharmaceutical use

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees