KR100640031B1 - 아미노메틸카르복실산 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 1을 갖는 아미노메틸카르복실산 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112004031936426-pct00009
상기 식 중, Z는 (CH2)n, O, S, SO, SO2 또는 N-R5이고(n은 0, 1 또는 2임),
X는 수소, 할로겐, (C1-6)알킬옥시, (C3-6)시클로알킬옥시, (C6-12)아릴옥시, (C6-12)아릴, 티에닐, SR6, SOR6, SO2R6, NR6R6, NHR6, NH2, NHCOR6, NHSO2R6, CN, COOR6 및 (C1-4)알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 나타내는데, 이들은 할로겐, (C6-12)아릴, (C1-6)알킬옥시 또는 (C6-12)아릴옥시로 임의 치환 가능하거나, 또는 인접 위치의 2개의 치환체들과 함께 융합 (C5-6)아릴기, 융합 (C5-6)시클로알킬 고리 또는 O-(CH2)m-O를 나타내며(m은 1 또는 2임),
Y는 수소, 할로겐, (C1-4)알킬옥시, SR6, NR6R6 및 (C1-4)알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개 치환체를 나타내는데, 이들은 할로겐으로 임의 치환 가능하고,
R1은 COOR7 또는 CONR8R9이며,
R2 및 R6는 (C1-4)알킬이고,
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이며,
R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C6-12)아릴 또는 아릴알킬이다.
또한, 본 발명은 상기 유도체들을 포함하는 약학 조성물 및 이들의 아미노메틸카르복실산 유도체를 치료에, 더 구체적으로는 CNS 이상을 치료하는 데 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

아미노메틸카르복실산 유도체{AMINOMETHYLCARBOXYLIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은 아미노메틸카르복실산 유도체, 이를 함유하는 약학 조성물 및 상기 아미노메틸카르복실산 유도체를 치료 요법에 사용하는 방법에 관한 것이다.
가장 단순한 α-아미노산 글리신인 아미노메틸카르복실산은 포유 동물의 중추 신경계(CNS)에서 중요한 역할을 많이 한다. γ-아미노부티르산(GABA)과 더불어, 이것은 척수 및 뇌간에 주요 후시냅스성 저해 전이 물질로서, 리간드 개폐 이온 채널을 통해 작용한다. 글리신과 이들 수용체와의 이러한 상호 작용은 알칼로이드 스트리크닌에 의해 길항될 수 있다. 따라서, 상기 수용체들을 "스트리크닌 감작성" 글리신 수용체라 한다. 글리신성 신경 전달 현상(Glycinergic neurotransmission)은 시각, 청각 및 운동 신호 전달을 처리 및 제어하는 데 중요하다. 또한, 글리신은 N-메틸-D-아스파르트산염(NMDA) 수용체에서 글루타메이트와 더불어 필수 공동 작용물질(co-agonist)이다. 따라서, 글리신은 CNS에서 주요한 흥분 신경 전달 물질인 글루타메이트의 작용을 조절함으로써 흥분 전달 작용을 한다. 또한, 상기 아미노산은 하나의 탄소 유닛의 교환을 비롯한 펩티드 및 단백질 대사에서 중요한 역할을 한다.
상기 과정들 중 임의의 경우에 대한 글리신의 효용을 제어하면 그들의 기능 에 영향을 줄 뿐만 아니라, 다수의 질병 및 증상을 치료하는 수단을 제공한다. 대사 작용과는 별도로, 스트리크닌 감작성 및 스트리크닌 비감작성 글리신 수용체 인접부에서 유리 글리신의 농도를 제어하는 주요 과정들 중 하나는 선택적 고친화성 글리신 운반체의 작용이다. 상기 단백질들은 수용체를 직접 둘러싼 부분을 넘는 글리신의 확산을 능동적으로 제한하여 수용체 활성화의 공간적 적합성 및 시간적 적합성 모두를 유지할 수 있다. 또한, 상기 전달 물질이 운반체를 통해 신경 세포 또는 신경교 세포로 신속하게 분리됨으로써 미래 방출용으로 글리신을 보존할 것이다.
글리신 운반체들을 클로닝하여 2개의 주요 부류, GlyT-1 및 GlyT-2가 밝혀졌다. 상기 GlyT-1은 뇌에서 발현되며, 미지역(caudal area)에서 mRNA 농도가 더 높게 검출되고, 세포 편재화(cellular localization)는 주로 신경교(glial)에서 발생한다. 차별적 스플리싱 및 엑손을 사용하여 생성된 GlyT-1의 3가지 이소폼인 GlyT-1a, GlyT-1b 및 GlyT-1c는 Kim 등(Molecular Pharm., 1994, 45, 608-617)에 의해 확인되었다.
삭제
면역 화학적 연구에 의해 나타난 바와 같이, GlyT-2의 분포는 특히 척수의 저해성 '스트리크닌 감작성' 글리신 수용체의 분포와 매우 유사하다.
글리신의 시냅스 농도를 조절함으로써, 글리신 운반체인 GlyT-1 및 GlyT-2 는 NMDA 수용체 및 스트리크닌 감작성 글리신 수용체 각각에서 선택적으로 활성에 영향을 줄 것으로 예측된다.
따라서, 글리신 운반체의 작용 활성을 바꾸는 화합물들은 많은 질병들을 치료하는 데 유용할 수 있는 조직 글리신 농도를 변화시킬 수 있다. 이와 같은 질병들로는 NMDA 수용체의 감소된 또는 과다한 작용들과 관련된 질병들, 즉 정신 이상, 우울증, 치매 및 기타 형태의 인지 기능 손상(예, 집중력 결핍 이상)을 포함한다. 추가로 NMDA 수용체는 신경 세포 사멸 및 신경 변성으로부터 발생되는 질환들(예, 발작(머리 외상), 알츠하이머 병, 파킨슨씨 병 및 헌팅톤 병)과 관련이 있다. GlyT-2 또는 GlyT-1 활성의 저해로부터 야기되는 강화된 저해성 글리신 전이 현상은 경련, 간대성 근경련 및 간질과 관련된 근육 과활성을 치료하는 데 유용할 수 있다. 또한, 척수 글리신을 증가시키는 화합물들은 진통성을 갖는다.
아미노기가 2개 또는 3개의 아릴 및/또는 아릴옥시기로 치환된 에틸기 또는 프로필기를 갖는 아미노메틸카르복실산 유도체는 전술한 신경 이상 및 신경 정신학적 이상을 치료하는 데 유용한 화합물로서 WO 97/45115 (TROPHIX PHARM. INC.)에 개시되어 있다. 아미노기가 단일 위치에 2개의 아릴기 또는 시클로알킬기(이들을 함유하는 치환체)로 치환된 시클릭 아민의 일부인, 구조적으로 관련된 아미노메틸카르복실산 유도체는 유사한 활성을 갖는 것으로서 WO 97/45423(TROPHIX PHARM. INC.)에 개시되어 있다.
정신 이상 및 신경 이상을 치료하는 데 적당한 화합물, 특히 선택적인 약리학 프로파일을 갖는 또 다른 화합물에 대한 요구가 존재한다.
그러한 목적을 위해, 본 발명은 제1 양태에서 하기 화학식 1을 갖는 아미노메틸카르복실산 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112001002038547-pct00001
상기 식 중, Z는 (CH2)n, O, S, SO, SO2 또는 N-R5이고(n은 0, 1 또는 2임),
삭제
X는 수소, 할로겐, (C1-6)알킬옥시, (C3-6)시클로알킬옥시, (C6-12)아릴옥시, (C6-12)아릴, 티에닐, SR6, SOR6, SO2R6, NR6R6, NHR6, NH2, NHCOR6, NHSO2R6, CN, COOR6 및 (C1-4)알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 나타내는데, 이들은 할로겐, (C6-12)아릴, (C1-6)알킬옥시 또는 (C6-12)아릴옥시로 임의 치환가능하거나, 또는 인접 위치의 2개의 치환체들과 함께 융합 (C5-6)아릴기, 융합 (C5-6)시클로알킬 고리 또는 O-(CH2)m-O를 나타내며(m은 1 또는 2임),
삭제
Y는 수소, 할로겐, (C1-4)알킬옥시, SR6, NR6R6 및 (C1-4)알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개 치환체를 나타내는데, 이들은 할로겐으로 임의 치환 가능하고,
R1은 COOR7 또는 CONR8R9이며,
R2 및 R6는 (C1-4)알킬이고,
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이며,
R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C6-12)아릴 또는 아릴알킬이다.
화학식 1의 정의에 사용된 (C1-4)알킬이란 용어는, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 선형 알킬기(예, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸)를 의미한다.
(C1-6)알킬옥시라는 용어에서, (C1-6)알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 선형 알킬기(예, 헥실, 펜틸, 네오펜틸(2,2-디메틸프로필))를 의미하는데, 이것은 (C1-4)알킬에 대해 전술한 정의와 같다. (C1-6)알킬옥시기는 할로겐, (C3-6)시클로알킬 또는 (C1-4)알킬옥시로 치환될 수 있다. 이와 같은 치환 (C1-6)알킬옥시기의 예로는 트리플루오로메틸옥시 및 시클로프로필메틸옥시를 들 수 있다.
(C3-6)시클로알킬이란 용어는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬기(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)를 의미한다.
할로겐이란 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. 할로겐이 알킬기에 치환 체인 경우, F가 바람직하다. 바람직한 할로겐 치환 알킬기는 트리플루오로메틸이다.
화학식 1의 정의에 사용된 (C6-12)아릴옥시라는 용어에서, (C6-12)아릴은 6개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 방향족기(예, 페닐, 나프틸 또는 비페닐)를 의미한다. 이들 방향족기는 할로겐, (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알킬옥시로 치환될 수 있는데, 여기서 (C1-4)알킬은 전술한 정의와 같으며 할로겐 또는 (C1-4)알킬옥시로 치환될 수 있다.
화학식 1의 정의에 사용된 아릴알킬이란 용어는, (C6-12)아릴기(예, 벤질기)로 치환된 (C1-4)알킬기를 의미한다.
화학식 1의 정의에서, X는 융합 (C5-6)아릴기를 나타낼 수 있는데, 여기서 X는 X가 결합되는 벤젠 고리에 융합된 5원 또는 6원 방향족 고리로서, (C11-12)방향족 고리계(예, 나프탈렌 고리 또는 인덴 고리)를 형성하는 것을 의미한다. 또한, 상기 X는 융합 (C5-6)시클로알킬 고리를 나타낼 수 있으며, 이것은 X가 결합되는 벤젠 고리에 융합된 5원 또는 6원 포화 고리로서, 테트라히드로나프탈렌 또는 인덴 고리계를 형성하는 것을 의미한다. X는 O-(CH2)m-O(식 중, m이 1 또는 2임)로 나타낼 수도 있으며, 이것은 X가 결합되는 벤젠 고리에 융합되어 1,3-벤조디옥솔(m = 1) 또는 1,4-벤조디옥산(m = 2) 고리계를 형성하는 것을 의미한다.
화학식 1의 R1의 의미는 COOR7 및 CONR8R9 기들에 의해 구체화된다.
또한, R1은 유리 산(R1=COOH)이 생성(생체내에서)될 수 있는 임의의 다른 기일 수 있다. 임의의 이러한 대체 산 전구체들 또는 프로드러그들(예, 또 다른 에스테르 또는 아미드 유도체)은 당 기술 분야에 공지되어 있으며, 본 발명의 범주내에 포함된다.
본 발명은 화학식 1의 아미노메틸카르복실산 유도체의 구체예로서, Z가 S인 (4-페닐-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오프란-3-일메틸)아미노메틸카르복실산 유도체, 및 Z가 O인 (4-페닐-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일메틸)아미노메틸카르복실산 유도체를 포함한다.
본 발명의 바람직한 아미노메틸카르복실산 유도체는, Z가 (CH2)n이고, n이 1이며, R1 내지 R4, X 및 Y가 전술한 정의를 갖는 화학식 1의 화합물에 해당한다. 이들 화합물은 (1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 유도체로서, 상기 유도체 중에서 R2가 메틸이고, R3 및 R4가 수소인 유도체가 더 바람직하다. R1이 COOR7인 유도체가 특히 바람직하다. Z가 (CH2)n이고, n이 1이며, R1이 COOH이고, R2가 메틸이며, R3 및 R4가 수소인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이 가장 바람직하다. 존재한다면, 고리 치환체 X는 이용 가능한 위치들 중 1개 내지 3개에 존재할 수 있다. 단일 고리 치환체 X의 특정예로는 6-메톡시, 6-에톡시, 6-이소프로필옥시, 6-페녹시, 6-시클로헥실옥시, 6-시아노, 6-카르복실레이트, 6-트리플루오로메틸, 6-트리플루오로메톡시, 5-플루오로, 7-플루오로 및 6-메틸을 들 수 있다. 존재한다면, 페닐 고리의 치환체 Y는 이용 가능한 위치들 중 1개 내지 3개에 존재할 수 있다. 단일 페닐 치환체 Y의 특정예로는 3-플루오로 및 4-플루오로를 들 수 있다. 다중 치환체들의 예로는 3,4-디플루오로를 들 수 있다.
삭제
화학식 1의 화합물 및 이들의 염은 페닐기와 CHR4-NR2-CHR3R1기가 부착된 Z 함유 포화 고리의 2개의 인접 위치에 2 개 이상의 키랄 중심을 포함하므로, 입체 이성질체 형태로 존재한다.
본 발명은 본 발명의 범위내의 전술한 입체 이성질체와, 화학식 1의 화합물 의 개별적 cis 이성질체 및 trans 이성질체, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체와, 이들의 염(실질적으로 유리된 상태로서, 다른 거울상 이성질체와 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 특히 1% 미만으로 결합된 형태임)과, 실질적으로 동량의 2 종의 거울상 이성질체를 함유하는 라세미 혼합물을 비롯하여 임의 비율의 거울상 이성질체들의 혼합물을 함유할 수 있다.
페닐기와 CHR4-NR2-CHR3R1기가 cis 배열로 존재하는 화학식 1의 아미노메틸카르복실산 유도체가 바람직하다.
본 발명의 화합물들은 정신 분열증, 우울증, 치매 및 기타 형태의 인지 기능 손상의 치료에, 발작 또는 머리 외상 이후에 수반되는 신경 변성의 치료 및 예방에, 알츠하이머 병, 파킨슨씨 병 및 헌팅톤 병과 같은 신경 변성 질환의 치료에, 경련, 간대성 근경련 및 간질과 관련된 근육 활동항진 상태의 치료에, 통증, 감정 이상 또는 학습 이상의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
추가적 양태에서, 본 발명은 화학식 1을 갖는 아미노메틸카르복실산 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을, 약학적으로 허용 가능한 보조제와의 혼합물 형태로 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
Figure 112001002038547-pct00002
화학식 1의 화합물은, 상기 화학식 2의 화합물(식 중, X, Y, Z, R2 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같음)을 식 L-CHR1R3의 화합물[식 중, R1은 COOR7 또는 CONR8R9이고, R7-R9 및 R3은 앞에서 정의한 바와 같으며, L은 적당한 이탈기(예, 할로겐, 바람직하게는 브로모임)임]과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 및 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 산 스캐빈져의 존재하에 고온(예, 80℃)에서 수행된다. 화학식 1의 화합물(식 중, R1은 R7이 수소인 카르복실레이트 COOR7임)은 에스테르 가수 분해 반응에 대한 표준 조건을 사용하여, 상응하는 에스테르 COOR7(식 중, R7은 (C1-4)알킬, (C6-12)아릴 또는 아릴알킬임)의 가수 분해 반응으로 쉽게 제조되는데, 예를 들면 이 표준 조건으로는 에탄올내 수산화칼륨 수용액의 혼합물에서 전술한 에스테르를 환류 온도로 가열하거나, 또는 예컨대 벤질에스테르의 촉매 수소화 반응이다. 또한, 화학식 1의 화합물(식 중, R1은 R8 및 R9이 (C1-4)알킬인 카르복사미드 CONR8R9)은 아미드 생성을 위한 표준 조건을 사용하여, 카르복실산을 아민 HNR8R9과의 반응, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드내 3차 아민의 존재하에서 카르복실산을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(EDC)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 예를 들면 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 함유하는 염화 메틸렌에서 전술한 카르복실산을 염화 티오닐 또는 염화 옥살릴과 반응시킨 후, 실온에서 염화 메틸렌내 3차 아민 산 스캐빈져의 존재하에서 상기 반응의 결과로 생성된 산 염화물을 아민 HNR8R9과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
페닐기와 CHR4-NHR2기가 trans 배열로 존재하는 화학식 2의 화합물은, 당 기술 분야에 공지된 방법에 의해 적당하게 치환된 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토산으로부터 제조될 수 있다. 전술한 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토산 [J.Chem.Soc., 1936, 596-599에 기술된 방법에 의하여 제조됨]은, 예를 들면 표준 방법을 사용하여 대응 아실 할로겐화물 또는 산무수물을 형성하도록 반응될 수 있다. 또한, 이들은 아민 R2NH2와 반응하여 생성된 아미드를 환원시켜 목적하는 화합물(화학식 2)을 제공할 수 있다. 상기 아미드를 환원하는 데 있어서, 디에틸-에테르 또는 테트라히드로퓨란과 같은 비양성자성 용매에 특정 촉매, 보란 또는 리튬 알루미늄 수소화물의 존재하에서 수소화붕소나트륨을 사용할 수 있다.
페닐기와 CHR4-NHR2기가 cis 배열로 존재하는 화학식 2의 화합물은, 염산 수용액을 함유하는 에탄올에 Pd/C 촉매의 존재하에서 화학식 3의 화합물을 수소와 반응시킴으로써 얻어진다. 통상적으로, 상기 반응은 0-50℃의 온도 범위와 1기압 내지 4 기압의 압력 범위에서 일어난다. 대안적으로, 탈벤질화 반응은 환류 온도에서 하기 화학식 3의 화합물을 디클로로메탄내 (1-클로로에틸)클로로포르메이트로 처리한 후, 메탄올의 존재하에서 가열시킴으로써 일어날 수 있다.
Figure 112001002038547-pct00003
화학식 3의 화합물은 표준적인 조건, 예를 들면 실온에서 트리플루오로아세트산을 사용하여 하기 화학식 4의 화합물을 탈수 반응시켜 쉽게 제조될 수 있다.
Figure 112001002038547-pct00004
상기 화학식 4의 화합물은, 적당한 아릴 유기 금속 시약[예, 아릴-L(여기서, 아릴은 앞에서 정의한 바와 같은 Y로 치환된 페닐기를 나타내며, L은 브로모 또는 클로로와 같은 할로겐 원자임)로부터 유도된 그리냐르 시약 또는 리튬 시약]을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다. 통상적으로, 상기 반응은, 예를 들면 디에틸에테르와 같은 비극성, 비양성자성 용매의 존재하에 -10℃-+20℃의 온도 범위에서 수행된다.
Figure 112001002038547-pct00005
상기 화학식 5의 화합물은 하기 화학식 6의 화합물을 적당한 알데히드 HCO-R4 및 식 NHR2CH2C6H5의 화합물과 환류하에 수성 염산을 함유하는 에탄올에서 반응시켜 얻어질 수 있다.
Figure 112001002038547-pct00006
상기 화학식 6의 화합물은 구입하거나 또는 문헌에 기술된 방법으로 제조된다. 그러한 방법들은, 예를 들면 Comprehesive Organic Transformations(저자 Richard C. Larock, 1989, VCH)에 기술되어 있다. 예를 들면, X가 6-플루오로이고, Z가 메틸렌인 화학식 6의 화합물은 폴리인산과 같은 산촉매를 사용하여 4-(3-플루오로페닐)부티르산의 고리화 반응으로 제조될 수 있다. 4-(3-플루오로페닐)부티르산은 N,N-디메틸포름아미드에 시안화칼륨의 존재하의 45℃에서 3-플루오로벤즈알데히드를 메틸아크릴레이트와 반응시킨 후, 에틸렌 글리콜에 히드라진 수화물과 수산화칼륨을 사용하여 상기 반응에서 얻은 옥소부타노에이트를 환류 온도에서 환원시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다. 유사하게, X가 6-티오메틸이고, Z가 메틸렌인 화합물은 문헌[Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 130]에 기술된 방법으로 시판되는 6-메톡시 동족체로부터 제조될 수 있다.
X가 앞에서 정의한 바와 같은 (C1-6)알킬옥시인 화합물은 상기 6-메톡시 동족체를 아세트산에서 브롬화수소로 처리한 후, 얻은 페놀을 적당한 산 스캐빈져(예, 탄산칼륨 또는 탄산세슘)의 존재하에 디메틸포름아미드에 적당한 할로겐화알킬(전형적으로, 브롬화알킬 또는 요오드화알킬)과 승온에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 목적하는 에테르는 당 기술 분야의 당 업자에게 공지된 미쯔노보 조건(Mitsunobo's condition)에 의해 페놀과 알콜을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
X가 앞에서 정의한 바와 같은 (C6-12)아릴옥시인 화합물은 문헌[Chem. Pharm. Bull., 1978, 26, 2475-2482]에 기술된 방법을 사용하여 전술한 페놀로부터 제조될 수 있다. 상기 페놀 유도체는 트리플산 무수물로 상응하는 트리플레이트 유도체로 전환될 수 있으며, 이 트리플레이트 기는 당 업자에게 공지된 방법을 사용하여 아미노기로 전환될 수 있다.
Z가 O인 화학식 6의 화합물은 문헌[J.Chem.Soc., 1954, 76, 4299-4303]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있고, Z가 S인 화학식 6의 화합물은 문헌[J.Am.Chem.Soc., 1954, 76, 5065-5069]에 지시된 바와 같이 합성될 수 있다.
당 업자는 화학식 1 내지 화학식 6 중의 하나에 의한 화합물내 특정기 X를 X의 정의에 의한 또 다른 기 X로 전환시키는 수많은 일반 합성 방법을 알고 있을 것이다. 예를 들면, X가 6-브로모 기인 화학식 3의 화합물은 연속해서 메톡시카보닐 기(X=COOR6, 식 중 R6는 메틸임)와 시아노 기로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 2개 이상의 키랄 탄소 원자를 가지므로 순수한 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물 형태로 얻어질 수 있다. 순수한 입체 이성질체가 얻어지는 비대칭 합성 방법은 당 기술 분야에 공지되어 있는데, 예컨대 키랄 유도 합성법, 거울상 선택성 효소 에스테르 가수분해법, 광학 활성산 및 라세미 혼합물로부터 얻어지는 염의 결정화법, 키랄성 매체상 또는 정상 또는 역상 크로마토그래피 매체상의 크로마토그래피법을 사용한 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 분리법이다. 그러한 방법은, 예를 들면 문헌[Chirality in Industry, A.N. Collins, G.N.Sheldrake and J. Crosby 편저, 1992, John Wiley]에 기술되어 있다.
화학식 1 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 1의 화합물의 유리 염기를 염산, 인산, 황산과 같은 미네랄산, 바람직하게는 염산으로, 또는 예를 들면 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 숙신산, 프로피온산, 아세트산, 메탄설폰산 등과 같은 유기산으로 처리함으로써 얻어질 수 있다. R1이 COOR7(식 중, R7이 수소임)인 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물의 산 형태 또는 쯔비터 이온 형태를 유기 염기, 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 미네랄 염기로 처리함으로 써 얻어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 체중 1 kg 당 0.001 mg 내지 50 mg의 용량으로, 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.01 mg 내지 20 mg의 용량으로 인간에게 투여될 수 있다.
본 발명을 사용하기 위한 약학 조성물은 화학식 1을 갖는 아미노메틸카르복실산 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을, 약학적으로 허용 가능한 보조제 및 임의로 기타 치료제와의 혼합물 형태로 함유한다. "허용 가능한"이란 용어는 상기 조성물의 나머지 성분들과 상화성이고 이들의 복용자에게 유해하지 않음을 의미한다. 상기 조성물은, 예를 들면 일반 참고 문헌[Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences(18판., Mack Publishing Company, 1990, Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture) 참조)에 기술된 것과 같은 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 투여하기 위한 단일 복용 형태로, 예컨대 경구 투여, 설하 투여, 내후 투여, 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 국부 투여 또는 직장 투여용 조성물 등을 포함한다. 경구 투여의 경우, 활성 성분은 분리 단위(예, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 용액 및 현탁액)로 제시될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 본 발명의 약학 조성물은 단일 복용 용기 또는 다복용 용기, 예컨대 밀폐된 바이알 및 앰플내 소정량의 주사액으로 제시될 수 있고, 사용하기 전에 단지 살균액 담체(예, 물)의 첨가를 요구하는 동결 건조 상태로 저장될 수도 있다.
삭제
본 발명은 전술한 바와 같이 상기 조성물에 적당한 포장재를 비롯한 약학 조성물을 더 포함하는데, 상기 포장재는 전술한 용도에 상기 조성물을 사용하는 용법 지시서를 포함한다.
본 발명은 하기 실시예로 예시된다.
PE SCIEX API 150EX 또는 PE SCIEX API 365 기기로 모든 질량 분석을 수행하였다. 녹는점을 보정하지 않고 레이카 갈렌(Leica Galen) III 기기를 사용하여 측정하였다. 시마쯔 그래피코드(Shimadzu Graphicord) UV-Visable 기록 분광 광도계를 사용하여 광회전을 측정하였다.
실시예 1(방법 1의 반응식 참조)
cis-N-메틸-N-(6-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 리튬
단계 A: 메틸-4-(3-플루오로페닐)-4-옥소부타노에이트
45℃의 온도로 유지되는, 시안화칼륨(3.25 g)과 N,N-디메틸포름아미드(30 cm3)의 교반 현탁액에 3-플루오로벤즈알데히드(25.0 g)를 첨가하였다. 에틸아크릴레이트(18.46 cm3)를 첨가한 후, 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(200 cm3)을 첨가한 상기 수성 혼합물을 디에틸 에테르(2 x 125 cm3)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(100 cm3)과 염화나트륨 포화 수용액(100 cm3)으로 세척한 후, Na2SO 4상에서 건조시켜 감압하에서 용매를 제거하여, 황색 오일 형태로 표제 화합물(25.27 g)을 얻었다.
방법 1
Figure 112001002038547-pct00007
단계 B: 4-(3-플루오로페닐)부탄산
메틸-4-(3-플루오로페닐)-4-옥소부타노에이트(25.27 g), 히드라진 수화물 (24.29 cm3) 및 수산화나트륨 펠렛(20.50 g)을 에틸렌 글리콜(150 cm3)에 용해시켜 1.25시간 환류시켰다. 분축기의 온도가 160℃에 도달할 때까지 과량의 히드라진 수화물을 증류로 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시켜 물(400 cm3)로 희석한 수성 괴체를 디에틸에테르(2 x 150 cm3)로 세척한 후, 염산(5 M, 150 cm3)으로 산성화시켰다. 상기 산성 혼합물을 디에틸에테르(2 x 150 cm3)로 추출하여 수거한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하여 표제 화합물(15.51 g)을 어두운 오일 형태로 얻었다.
단계 C: 6-플루오로-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
4-(3-플루오로페닐)부탄산(10 g)과 폴리인산(100 g)의 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 70℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시켜 물(400 cm3)을 조심해서 첨가시켰다. 상기 수성 혼합물을 디에틸에테르(3 x 75 cm3)로 추출하여 수거한 추출물을 수산화칼륨 수용액(1M, 75 cm3), 물(75 cm3) 및 염화나트륨 포화 수용액(75 cm3)의 순서로 세척하였다. 상기 유기 추출물을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류하였다. 미정제 생성물(6.58 g)을 칼럼 크로마토그래피법[실리카, 페트롤리움에테르(b.p. 40-60℃)-에틸아세테이트(20:1) 혼합 용매로 전개함]으로 정제하여, 표제 화합물(6.36 g)을 얻었다.
단계 D: 2-(N-벤질메틸아미노)메틸-6-플루오로-3,4-디히드로-2H-나프탈렌 -1-온 염산염
N-벤질메틸아민(5.67 cm3)과 에탄올(60 cm3)의 빙냉 용액에 염산(5 M, 10 cm3)을 첨가하였다. 6-플루오로-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온(6.00 g) 및 파라포름알데히드(1.32 g)를 첨가하여 교반하고, 4시간 동안 환류시켰다. 냉각하자 마자, 감압하에서 알콜을 제거하고 물(100 cm3)을 첨가하였다. 잔류하는 테트랄론을 디에틸에테르(100 cm3)로 추출하고, 상기 수성 혼합물을 디클로메탄(2 x 100 cm3)으로 더 추출하였다. 추출물을 합하여 Na2SO4상에서 건조시켜 감압하에서 농축하였다. 디에틸에테르에 분쇄하고 여과하여, 표제 화합물(3.18 g)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 E: 2-(N-벤질메틸아미노)메틸-6-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올
질소하에서 교반하면서, 브롬화페닐마그네슘(3 M 디에틸에테르 용액, 9 cm3)을 무수 디에틸에테르(20 cm3)에 첨가하였다. 이것을 0℃(염-얼음 중탕기) 이하로 냉각시켜서, 2-(N-벤질메틸아미노)메틸-6-플루오로-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 염산염을, 반응 온도를 0℃ 이하로 유지시키는 속도로 적가하였다(약 15분). 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 더 교반한 후, 얼음에 부었다. 물(100 cm3) 및 디에틸에테르(100 cm3)를 첨가하여 수층을 분리하고, 디에텔에테르(100 cm3)로 더 추출하였다. 에테르 층을 합하여 염산(5 M, 3 x 50 cm3)으로 추출하였다. 산성 추출물을 K2CO3 로 염기화시켜 디클로메탄(3 x 75 cm3)으로 재추출하였다. 추출물을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에서 용매를 건조시켜, 방치 상태에서 고체화되는 갈색유 형태로 표제 화합물(1.55 g)을 얻었다.
단계 F: 2-(N-벤질메틸아미노)메틸-6-플루오로-1-페닐-3,4,-디히드로나프탈렌
트리플루오로아세트산(10 cm3)을 2-(N-벤질메틸아미노)메틸-6-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올(1.5 g)에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에서 과량의 트리플루오로아세트산을 제거하여 얻은 갈색유를 페트롤리움에테르(b.p. 40-60℃)에 녹여서, 단칼럼[염기성 알루미나, 페트롤리움에테르(b.p. 40-60℃)-에틸아세테이트(20:1) 혼합 용매로 전개함]을 통해 통과시켰다. 생성물을 함유하는 분류물을 혼합하여 감압하에서 용매를 제거하여, 표제 화합물(0.97 g)을 얻었다.
단계 G: cis-6-플루오로-2-메틸아미노메틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 염산염
2-(N-벤질메틸아미노)메틸-6-플루오로-1-페닐-3,4-디히드로나프탈렌(0.95 g), 에탄올(50 cm3) 및 염산(5M, 1 cm3)의 혼합물에 Pd/목탄(5%, 0.25 g)을 첨가하였다. 그렇게 얻은 혼합물을 실온에 2기압의 수소 분위기하에서 60시간 동안 교반하였다. 디칼라이트(Decalite, 등록상표) 패드를 통해 상기 촉매를 여과로 제거하 고, 감압하에서 용매를 증발시켜 표제 화합물(0.75 g)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 H: 에틸 cis-N-메틸-N-(6-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실레이트
cis-6-플루오로-2-메틸아미노메틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 염산염(0.74 g), 탄산세슘(2.36 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(15 cm3)의 혼합물에 에틸브로모아세테이트(0.29 cm3)을 첨가하여 얻은 혼합물을 교반하면서 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각해서 물(100 cm3)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 디에틸에테르(2 x 100 cm3)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 합하여 물(100 cm3)로 세척하여 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물(0.95 g)을 칼럼 크로마토그래피법[실리카, 페트롤리움에테르(b.p. 40-60℃)-에틸아세테이트(5:1) 혼합 용매로 전개함]으로 정제하여, 표제 화합물 (0.73 g)을 얻었다. 양이온 ESI(M+H)+ 356.2.
단계 I: cis-N-메틸-N-(6-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -2-일메틸)아미노메틸카르복실산 리튬
에틸 cis-N-메틸-N-(6-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실레이트(0.1 g)의 에탄올(0.5 cm3) 용액에 수산화리튬(2 M, 0.15 cm3) 수용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각하자 마자, 감압하에서 용매를 제거하여 표제 화합물(90 mg)을 백색 고체 형태로 얻었다: m.p. 133-136℃, 양이온 ESI(M+H)+ 328.4.
다음 화합물들(실시예 2-22)을 적당한 α-테트랄론으로부터 유사한 방법(반응식 1의 방법 단계 사용)으로 제조하였다.
실시예 2: cis-N-메틸-N-[6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬: m.p. 141-145℃, 양이온 ESI(M+H)+ 346.2.
실시예 3: cis-N-메틸-N-[1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬: m.p. 177-183℃, 음이온 ESI(M-H)- 326.4.
실시예 4: cis-N-메틸-N-(6-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 리튬: 양이온 ESI(M-H)+ 340.3.
실시예 5: cis-N-메틸-N-[1-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬: m.p. 129-132℃, 양이온 ESI(M-H)+ 358.2.
실시예 6: cis-N-메틸-N-(7-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 리튬: 양이온 ESI(M+H)+ 340.3.
실시예 7: cis-N-메틸-N-(1-페닐-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬: m.p. 131-137℃, 양이온 ESI(M+H)+ 378.2.
실시예 8: cis-N-메틸-N-[1-(4-플루오로페닐)-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬: m.p. 137-142℃, 양이온 ESI(M+H)+ 396.2.
실시예 9: cis-N-메틸-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬: 양이온 ESI(M+H)+ 376.4.
실시예 10: cis-N-메틸-N-[1-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬: 양이온 ESI(M+H)+ 376.4.
실시예 11: cis-N-메틸-N-[6-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬: 양이온 ESI(M+H)+ 372.2.
실시예 12: cis-N-메틸-N-(5-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬: m.p. 159-161℃, 양이온 ESI(M+H)+ 328.4.
실시예 13: cis-N-메틸-N-[7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬: 양이온 ESI(M+H)+ 346.2.
실시예 14: cis-N-메틸-N-(7-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -2-일메틸)아미노메틸카르복실산 리튬: m.p. 137-158℃, 양이온 ESI(M+H)+ 328.2.
실시예 15: cis-N-메틸-N-(1-페닐-6-트리플루오로메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 리튬: m.p. 127-129℃, 양이온 ESI(M+H)+ 394.2.
실시예 16: cis-N-메틸-N-(6-에톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 리튬: m.p. 238-249℃.
실시예 17: cis-N-메틸-N-(6-페녹시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 리튬: m.p. 191-200℃.
실시예 18: cis-N-메틸-N-(6-이소프로필옥시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 리튬: 양이온 ESI(M+H)+ 374.4.
실시예 19: cis-N-메틸-N-[6-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬: m.p. 148-150℃, 양이온 ESI(M+H)+ 370.4.
실시예 20: cis-N-메틸-N-[6-메톡시-1-(3-메틸페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 트리플루오로아세트산 염: m.p. 96-106℃, 양이온 ESI(M+H)+ 354.4.
실시예 21: cis-N-메틸-N-(4-페닐-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-3-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬. 시판되는 티오크로만-4-온으로부터 일반 제법으로 갈색 포말 형태로 제조됨: 양이온 ESI(M+H)+ 328.0.
실시예 22: cis-N-메틸-N-(4-페닐-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일메틸)아미노메틸카르복실산 리튬: 4-크로마논으로부터 제조됨: m.p. 207-210℃, 양이온 ESI(M+H)+ 312.4.
실시예 23: cis-N-메틸-N-(6-메틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 리튬
A: 4-(3-메틸페닐)-4-옥소부탄산
N,N-디메틸아미도숙신산(14.5 g)을 무수 테트라히드로퓨란(400 cm3)에 녹여서 0℃에서 교반하였다. 여기에 염화 m-톨릴마그네슘의 테트라히드로퓨란 용액(1 M, 200 cm3)을 약 2.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 끝내자 마자, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 더 교반하였다. 염화 암모늄 포화 수용액(200 cm3)을 첨가하고, 감압하에서 테트라히드로퓨란을 증류해낸 후, 잔류물을 에테르(100 cm3)로 처리하였다. 염산(5 M)으로 산성화시킨 후, 상기 수성 성분을 에틸아세테이트(2 x 100 cm3)로 추출하여 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거하여 표제 화합물(8.8 g)을 얻었다.
B: 반응식 1의 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 4-(3-메틸페닐)-4-옥소부탄산으로부터 표제 화합물을 얻었다: m.p. 135-138℃, 양이온 ESI(M+H)+ 324.2.
실시예 24: cis-N-메틸-N-(1-페닐-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로페난트렌메틸)아미노메틸카르복실산 리튬
A: 4-(1-나프틸)부텐산
0℃에 질소 분위기하에서 염화 3-트리페닐포스포릴프로피온산(12.40 g) 및 1-나프탈알데히드의 무수 테트라히드로퓨란 용액(30 cm3)의 혼합물에 tert-부톡시화칼륨 (7.54 g)의 테트라히드로퓨란(30 cm3) 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 실온으로 가온시켜 12시간 동안 더 교반한 후, 물(40 cm3)로 급냉시켜서 디에틸에테르(2 x 40 cm3)로 추출하였다. 상기 수층 부분을 염산(5 M)으로 산성화시켜 디클로로메탄(3 x 40 cm3)으로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에서 용매를 제거하여, 방치 상태에서 결정화되는 갈색 오일 형태를 얻었다. 생성물을 에탄올 수용액에서 재결정화시켜, 표제 화합물(3.96 g)을 얻었다.
B: 4-(1-나프틸)부탄산
4-(1-나프틸)부텐산(3.96 g)의 에탄올(45 cm3) 용액에 Pd/C(10%, 400 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소하(약 2기압)에서 3시간 동안 교반한 후, 디칼라이트(등록상표) 패드를 통해 촉매를 여과로 제거하고, 감압하에서 용매를 제거하여 표제 화합물(3.59 g)을 얻었다.
C: 3,4-디히드로-2H-페난트렌-1-온
4-(1-나프틸)부탄산(3.52 g)에 폴리인산(35.0 g)을 첨가하여 40℃에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물(200 cm3)로 희석시켜 디클로로메탄(3 x 100 cm3)으로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 물, 탄산수소나트륨 수용액(0.5 M) 및 염화나트륨 포화 수용액의 순서로 세척하였다. 그 다음, Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에서 용매를 제거하여, 방치 상태에서 고체화되는 오일 형태로 표제 화합물(3.09 g)을 얻었다.
D: 2-(N-벤질메틸아미노)메틸-3,4-디히드로-2H-페난트렌-1-온 염산염
3,4-디히드로-2H-페난트렌-1-온(3.09 g), 벤질메틸아민(2.51 g), 파라포름알데히드(0.8 g), 염산(5 M, 4.76 cm3) 및 에탄올(60 cm3)의 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켜 감압하에서 에탄올을 제거하였다. 물(100 cm3)을 첨가하여 잔류하는 페난트렌-1-온을 디에틸에테르(2 x 100 cm3)로 추출하였다. 수층을 디클로로메탄(2 x 100 cm3)으로 더 추출하여 수거한 디클로로메탄 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여 분홍색 고체 형태로 표제 화합물(3.5 g)을 얻었다.
E: 방법 1의 반응식에 따라 cis-N-메틸-N-(1-페닐-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로페난트렌메틸)아미노메틸카르복실산 리튬(0.20 g)을 2-(N-벤질메틸아미노)-메틸-3,4-디히드로-2H-페난트렌-1-온 염산염으로부터 제조하였다. 유일한 차이점은 수소화 반응 단계 동안 방향족 고리들 중 하나가 포화되었다는 것이다: m.p. 164-166℃, 양이온 ESI(M+H)+ 364.4.
실시예 25: cis-N-메틸-N-(1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 염산염
에틸-cis-N-메틸-N-(1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실레이트(0.1 g, 실시예 1의 방법 1에 기재된 방법을 사용하여 제조함)의 에탄올(2 cm3) 용액에 수산화칼륨(10 M, 0.1 cm3)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 가열하여 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각하자 마자, 감압하에서 알콜을 제거하고 물(10 cm3)을 첨가하였다. 상기 수성 혼합물을 에틸아세테이트(2 x 10 cm3)로 세척하고, 염산 수용액(5 M)으로 산성화시켜 감압하에서 농축시켰다. 메탄올-디에틸에테르 혼합 용매에서 재결정화하여, 표제 화합물(0.012 g)을 백색 고체 형태로 얻었다: m.p. 205-211℃(분해), 양이온 ESI(M+H)+ 310.2.
하기물을 유사하게 얻었다:
실시예 26: cis-N-메틸-N-[(1-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 염산염: m.p. 212-218℃, 양이온 ESI(M+H)+ 328.2.
실시예 27: cis-N-메틸-N-[(1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 염산염
A: 2-(N-벤질메틸아미노)메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-나트탈렌-1-올
n-부틸리튬의 헥산 용액(1.6 M, 34.7 cm3) 및 디에틸에테르(25 cm3)의 냉각(-78℃)된 교반 혼합물에 4-브로모벤조트리플루오리드(7.8 g)를 첨가하였다. 15분 후에 2-(N-벤질메틸아미노)메틸-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 염산염(방법 1에 기술된 방법을 사용하여 제조함)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시켜 물(50 cm3)을 첨가하였다. 상기 유기층을 분리하여 물(50 cm3)로 세척하였다. 염산(2 M, 50 cm3)으로 추출된 산성의 수층 부분을 고체 탄산나트륨으로 염기화시켜 디클로로메탄(100 cm3)으로 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시켜서, 감압하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 무색 오일 형태로 얻었다.
B: 실시예 1 및 실시예 25에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 2-(N-벤질메틸아미노)메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-올로부터 제조하였다. 백색 고체 형태로 분리하였다: m.p. 163-166℃, 양이온 ESI(M+H)+ 378.0.
실시예 28: cis-N-메틸-N-(1,6-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 염산염
A: cis-2-(N-벤질메틸아미노)메틸-6-트리플루오로메탄설포닐-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
cis-2-(N-벤질 메틸아미노)메틸-6-히드록시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(실시예 1 및 실시예 32A에 기술된 바와 같이 제조함, 3.23 g)의 피리딘(15 cm3) 용액을 빙냉 중탕기에서 냉각시켰다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.68 cm3)을 적가하여 얻은 혼합물을 0℃에서 5분간 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 상기 혼합물을 이 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 물(90 cm3)에 부었다. 그렇게 얻은 혼합물을 디에틸에테르(2 x 100 cm3)로 추출하여 수거한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여 얻은 검 형태(4.83 g)를 칼럼 크로마토그래피법[실리카, 톨루엔-에틸아세테이트(19:1) 혼합 용매로 전개함]으로 정제하여, 표제 화합물(4.10 g)을 검 형태로 얻었다: 양이온 ESI(M+H)+ 490.4.
B: cis-2-(N-벤질메틸아미노)메틸-1,6-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
질소 분위기하에서 벤젠 붕소산(301 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)(65 mg), 염화리튬(238 mg) 및 탄산나트륨 수용액(2 M, 2.25 cm3)을, cis-2- (N-벤질메틸아미노)메틸-6-트리플루오로메탄설포닐-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(1.1 g)의 1,2-디메톡시에탄(60 cm3) 교반 용액에 첨가하였다. 상기 교반 혼합물을 90℃에서 46시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물(100 cm3)과 에틸아세테이트(100 cm3)를 첨가하고, 유기층을 물(3 x 100 cm3)로 세척하여 Na2 SO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 미정제 생성물(908 mg)을 칼럼 크로마토그래피법[실리카, 톨루엔-에틸아세테이트(19:1) 혼합 용매로 전개함]으로 정제하여, 표제 화합물(452 mg)을 검 형태로 얻었다: 양이온 ESI(M+H)+ 417.9.
C: 실시예 1 및 실시예 25에 기술된 방법에 따라 상기 표제 화합물(실시예 28)을 cis-2-(N-벤질메틸아미노)메틸-1,6-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로부터 제조하였다. 그러나, 이 경우에는 가수분해 반응이 완료되자 마자, 염산(2 M, 5 cm3)을 첨가한 혼합물을 디클로로메탄(50 cm3)과 디클로로메탄-에탄올 혼합물(1:1, 75 cm3)로 추출하였다. 두번째 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거하여 고체를 얻었다. 에탄올-디에틸에테르에서 결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체 형태로 얻었다: m.p. 210-221℃, 양이온 ESI(M+H)+ 386.2.
실시예 29: cis-N-메틸-N-[1-페닐-6-(티엔-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 염산염
A: cis-2-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1-페닐-6-(티엔-2-일)-1,2,3,4-테트 라히드로나트탈렌
cis-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-4-페닐-4,5,6,7-테트라히드로나프탈렌 트리플루오로메탄설포네이트(실시예 28A에 기술된 바와 같이 제조함, 960 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(59 mg), 염화리튬(213 mg), 탄산나트륨 수용액(2 M, 2.0 cm3) 및 티오펜-2-붕소산(276 mg), 1,2-디메톡시에탄(57 cm3)의 혼합물을 질소하에서 24시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 물(150 cm3)로 희석시켜 에틸아세테이트(4 x 50 cm3)로 추출한 후, 물(2 x 50 cm3)로 세척해서 Na2SO 4상에서 건조시켜 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피법[실리카, 헵탄-에틸아세테이트(용리 기울기 4:1 에서 1:1로) 혼합 용매로 전개함]으로 정제하여, 엷은 황색 결정 형태로 표제 화합물(762 mg)을 얻었다: 양이온 ESI(M+H)+ 424.2.
B: cis-2-(N-메틸아미노)메틸-1-페닐-6-(티엔-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 염산염
질소 분위기하에서 0℃로 유지되는, cis-2-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-6-(2-티에닐)나프탈렌(727 mg)의 디클로로메탄(75 cm3) 용액에 1-클로로에틸클로로포르메이트(0.208 cm3)를 적가시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시켜 환류시켰다. 약 2시간 후 반응 혼합물을 분석한 결과, 출발 물 질이 완전히 사라졌다. 디클로로메탄을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 넣고 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜 얻은 표제 화합물을 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다: 양이온 ESI(M+H)+ 334.2.
C: 에틸 cis-N-메틸-N-[6-(티엔-2-일)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -2-일메틸]아미노메틸카르복실레이트(방법 1에 기술된 방법들을 사용하여 B의 화합물로부터 제조함)의 에탄올 용액에 수산화나트륨 수용액(2 M, 0.55 cm3)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응이 불완전하면 (상기와 같이) 수산화나트륨 수용액을 더 첨가하여 혼합물을 밤새 환류시켰다. 냉각하자 마자, 상기물을 염산(5 M)과 디클로로메탄-클로로포름(4:1) 혼합 용매 사이에 분배시켰다. 잔류하는 불용성 물질을 여과로 분리하여, 표제 화합물(실시예 29, 346 mg)을 얻었다: 양이온 ESI (M+H)+ 392.0.
실시예 30: cis-N-메틸-N-(6-시아노-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -2-일메틸)아미노메틸카르복실산 염산염
A: 메틸 1-페닐-2-[메틸(페닐메틸)아미노메틸]-3,4-디히드로나프탈렌-6-카르복실산 메틸 에스테르
2-(N-벤질메틸아미노)메틸-6-브로모-1-페닐-3,4-디히드로나프탈렌(11.44 g, 방법 1에 따라 제조함), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(229 mg), 팔라듐(II) 아세테이트(185 mg), 트리에틸아민(5.55 g), 메탄올(45 cm3) 및 디메틸설폭시드(100 cm3)의 혼합물을 모든 입자들이 녹을 때까지 격렬하게 교반하였다. 일산화탄소 개스 흐름(주의! 유독성!)을 상기 용액에 2-3분간 통과시켰다. 상기 혼합물을 일산화탄소의 양의 압력하에 밀폐된 반응기에서 100℃까지 가열하였다. 4시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 냉각하여 물(400 cm3)을 첨가하였다. 수층 성분을 디에틸에테르(3 x 150 cm3)로 추출하여 혼합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시켜 여과하였다. 감압하에서 용매를 증발시켜 표제 화합물과 출발 브로모 화합물의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 칼럼 크로마토그래피법[실리카, 페트롤리움에테르(b.p. 40-60℃)-에틸아세테이트(9:1) 혼합 용매로 전개함]으로 정제하여, 표제 화합물(4.20 g)과 출발 브로모 화합물(3.0 g)을 얻었다.
B: 메틸 1-페닐-2-(메틸아미노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-6-카르복실레이트
1-페닐-2-[메틸(페닐메틸)아미노메틸]-3,4-디히드로나프탈렌-6-카르복실산 메틸 에스테르(4.20 g), 메탄올(120 cm3) 및 염산(5 M, 2.4 cm3)의 혼합물에 Pd/목탄(5%, 500 mg)을 첨가하였다. 그렇게 얻은 현탁액을 수소 분위기(5기압)하에 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각하자 마자, 디칼라이트(등록상표) 패드를 통해 상기 혼합물을 여과하고, 감압하에서 용매를 증발시켜 표제 화합물(3.49 g, 95%)을 백색 분말 형태로 얻었다.
C: 메틸 1-페닐-2-[메틸(페닐메틸)아미노메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프 탈렌 카르복실레이트
탄산세슘(7.04 g), 메틸 1-페닐-2-(메틸아미노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-6-카르복실레이트(3.41 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(30 cm3)의 혼합물에 브롬화벤질(1.28 cm3)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃로 가온시켜 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하자 마자, 물(200 cm3)을 첨가하여 수성 성분을 디에틸에테르(2 x 100 cm3)로 추출하였다. 수거한 추출물을 물(75 cm3)로 세척하여 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에서 용매를 증발시켜서, 갈색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피법[실리카, 디클로로메탄-메탄올(19:1) 혼합 용매로 전개함]으로 정제하여, 방치 상태에서 고체화되는 황색 오일 형태로 표제 화합물(3.46 g)을 얻었다.
D: 1-페닐-2-[메틸(페닐메틸)아미노메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 카르복사미드
질소 분위기하에서 100℃로 유지하면서 1-페닐-2-[메틸(페닐메틸)아미노메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 카르복실산 메틸 에스테르(1.53 mg), 포름아미드(577 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 cm3)의 교반 혼합물에 주사기로 20 분간에 걸쳐 메톡시화나트륨의 메탄올 용액(0.5 M, 5 cm3)을 적가하였다. 2.5시간 후, 반응이 완료되지 않으면 포름아미드(577 mg)과 메톡시화나트륨의 메탄올 용액(0.5 M, 5 cm3)을 더 첨가하여 100℃에 질소 분위기에서 2시간 동안 더 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜 물(50 cm3)을 첨가하였다. 디에틸에테르(3 x 50 cm3)로 추출하여 수거한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시켜 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법[실리카, 디클로로메탄-메탄올(24:1) 혼합 용매로 전개함]으로 정제하여, 표제 화합물(927 mg)을 백색 포말 형태로 얻었다.
E: 2-(N-벤질메틸아미노)메틸-6-시아노-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
아르곤 분위기하에서 1-페닐-2-[메틸(페닐메틸)아미노메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 카르복사미드(588 mg, 1.53 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(5 cm3) 용액에 염화옥시인(0.429 cm3, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃로 가온시켜 3시간 동안 교반하였다. 냉각하자 마자, 물(20 cm3)을 첨가하여 탄산나트륨 포화 수용액(20 cm3)으로 염기화시켰다. 수성 성분을 디에틸에테르(3 x 50 cm3)로 추출하여 수거한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하여 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법[실리카, 페트롤리움 에테르(b.p.40-60℃)-에틸아세테이트(2:1) 혼합 용매로 전개함]으로 정제하여, 표제 화합물(450 mg)을 백색 고체 형태로 얻었다.
F: cis-N-메틸-N-(6-시아노-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메 틸)아미노메틸카르복실산 염산염
반응식 1에 기술된 바와 같은 반응 단계들을 사용하여 2-(N-벤질메틸아미노)메틸-6-시아노-1-페닐-3,4-디히드로나프탈렌으로부터 제조하였다: m.p. 197℃(분해), 양이온 ESI(M+H)+ 335.2.
실시예 31: cis-N-메틸-N-[6-(메톡시카보닐)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 염산염
A: 벤질 cis-N-메틸-N-[6-(메톡시카보닐)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실레이트
cis-6-(메톡시카보닐)-2-메틸아미노메틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 염산염(0.23 g, 실시예 30에 기술된 바와 같이 제조함), 탄산세슘(0.48 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(3 cm3)의 혼합물에 벤질 브로모아세테이트(0.11 cm3)를 첨가한 후, 교반하면서 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜 물(20 cm3)을 첨가하였다. 그렇게 얻은 수성 혼합물을 디에틸에테르(2 x 20 cm3)로 추출하여 수거한 유기 추출물을 물(2 x 20 cm3)로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에서 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물(0.29 g)을 칼럼 크로마토그래피법[실리카, 페트롤리움에테르(b.p.40-60℃)-에틸아세테이트(9:1) 혼합 용매로 전개함]으로 정제하여, 표제 화합물(0.20 g)을 얻었다.
B: 벤질 cis-N-메틸-N-[6-(메톡시카보닐)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실레이트(0.2 g), 메탄올(5 cm3) 및 염산(5 M, 0.1 cm3)의 혼합물에 Pd/목탄(10%, 0.02 g)을 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기(약 1.0 기압)하에 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 디칼라이트(등록상표) 패드를 통해 촉매를 여과로 제거하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 생성물을 메탄올-디에틸에테르에서 결정화시켜 표제 화합물(0.12 g)을 백색 고체 형태로 얻었다: m.p. 166-171℃, 양이온 ESI(M+H)+ 368.0.
실시예 32: cis-N-메틸-N-[6-시클로헥실옥시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 염산염
A: 2-(N-벤질메틸아미노)메틸-6-히드록시-1-페닐-3,4-디히드로나프탈렌
질소 분위기하에 0℃에서 교반되는, 2-(N-벤질메틸아미노)메틸-6-메톡시-1-페닐-3,4-디히드로나프탈렌(0.375 g, 방법 1에 따라 제조함)의 디클로로메탄(15 cm3) 용액에 삼브롬화붕소의 디클로로메탄(1 M, 2.2 cm3) 용액을 첨가하였다. 그렇게 얻은 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 메탄올(5 cm3)을 첨가하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 염산(6 M, 2 cm3)과 디클로로메탄(4 cm3)으로 처리하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 상기 혼합물을 탄산칼륨으로 염기화시킨 후, 물(50 cm3)로 희석시켜 디클로로메탄(3 x 25 cm3)으로 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 식염수(25 cm3)로 세척하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피법[실리카, 에틸아세테이트-헵탄(1:1) 혼합 용매로 전개함]으로 정제하여, 표제 화합물(0.202 g)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
B. 2-(N-벤질메틸아미노)메틸-6-시클로헥실옥시-1-페닐-3,4-디히드로나프탈렌
2-(N-벤질메틸아미노)메틸-6-히드록시-1-페닐-3,4-디히드로나프탈렌(0.53 g), 시클로헥산올(0.26 cm3), 트리페닐포스핀(0.579 g) 및 테트라히드로퓨란(20 cm3)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(0.35 cm3)를 실온에서 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피법[실리카, 에틸아세테이트-헵탄(1:4) 혼합 용매로 전개함]으로 정제하여, 표제 화합물(0.442 g)을 황색 오일 형태로 얻었다.
C: 방법 1에 따라 2-(N-벤질메틸아미노)메틸-6-시클로헥실옥시-1-페닐-3,4-디히드로나프탈렌으로부터 표제 화합물을 제조하였다: m.p.>210℃(분해), 양이온 ESI(M+H)+ 408.2.
실시예 33: cis-N-메틸-N-(6-벤질옥시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 염산염
A: cis-2-(N-벤질메틸아미노)메틸-6-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로 나프탈렌
cis-6-메톡시-2-메틸아미노-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(3.55 g, 방법 1에 따라 제조함), 트리에틸아민(3.12 cm3) 및 N,N-디메틸포름아미드(40 cm3)의 혼합물에 브롬화벤질(1.60 cm3)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃로 가온시켜 2시간 동안 교반하였다. 냉각하자 마자, 감압하에서 용매를 증발시켜서 갈색 오일을 얻었다. 이것을 칼럼 크로마토그래피법[실리카, 페트롤리움에테르(b.p.40-60℃)-에틸아세테이트(4:1) 혼합 용매로 전개함]으로 정제하여, 방치 상태에서 고체화되는 밝은 갈색 오일 형태로 표제 화합물(3.52 g)을 얻었다.
B. cis-2-(N-벤질메틸아미노)메틸-6-히드록시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
실시예 32A의 방법에 따라 cis-2-(N-벤질메틸아미노)메틸-6-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 출발 물질로 사용하여 이 화합물을 제조하였다.
C: cis-2-(N-벤질메틸아미노)메틸-6-벤질옥시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
탄산세슘(1.09 g), cis-2-(N-벤질메틸아미노)메틸-6-히드록시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(600 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 cm3)의 혼합물에 브롬화벤질(0.236 cm3)을 첨가하였다. 그렇게 얻은 혼합물을 80℃로 가온시켜 2시간 동안 교반하였다. 냉각하자 마자, 물(50 cm3)을 첨가하여 에테르(2 x 50 cm3)로 추출하였다. 혼합한 에테르 추출물을 물(30 cm3)로 세척하여 Na2SO4상에서 건조시켜 여과한 후, 감압하에서 용매를 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 이것을 칼럼 크로마토그래피법[실리카, 페트롤리움에테르(b.p.40-60℃)-에틸아세테이트(15:1) 혼합 용매로 전개함]으로 정제하여 표제 화합물(538 mg, 72%)을 밝은 황색 오일 형태로 얻었다.
D: cis-6-벤질옥시-2-메틸아미노-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 염산염
냉각(0℃)된 cis-2-(N-벤질메틸아미노)메틸-6-벤질옥시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(264 mg)의 디클로로메탄(15 cm3) 교반 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.085 cm3)를 첨가하였다. 그 온도에서 30분간 교반한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시켜 1.5시간 동안 더 교반하였다. 감압하에서 디클로로메탄을 증발시키고 메탄올(20 cm3)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켜 증발 건조시켰다. 그렇게 얻은 검을 에테르에 분쇄하여 표제 화합물(210 mg)을 백색 고체 형태로 얻었다.
E: 에틸 cis-N-메틸-N-(6-벤질옥시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -2-일메틸)아미노메틸 카르복실레이트
방법 1에 기술된 방법을 사용하여 cis-6-벤질옥시-2-메틸아미노-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 염산염으로부터 제조하였다.
F: 실시예 25에 기술된 방법을 사용하여 에틸 cis-N-메틸-N-(6-벤질옥시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸 카르복실레이트로부터 실시예 33을 제조하였다: m.p. 200-210℃, 양이온 ESI(M+H)+ 416.2.
실시예 33과 유사한 방법을 사용하여 다음 화합물들을 얻었다:
실시예 34: cis-N-메틸-N-[6-(2,2-디메틸프로필옥시)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 염산염: m.p. 151-155℃, 양이온 ESI(M+H)+ 396.4, 및
실시예 35: cis-N-메틸-N-(6-시클로프로필메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 염산염: m.p. 173-177℃, 양이온 ESI(M+H)+ 380.4.
실시예 36: cis-N-메틸-N-{5-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프토[2,3-d] [1,3]디옥솔레메틸}아미노메틸카르복실산 염산염
A: 6,7-디히드록시-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
6,7-디메톡시-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온(15.0 g) 및 48% 수성 브롬화수소산 (60 cm3)의 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각하자 마자, 물(100 cm3)을 첨가하여 에틸아세테이트(3 x 100 cm3)로 추출하였다. 혼합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시켜 여과하고, 증발 건조시키면 갈색 분말이 남았다. 이것을 아세토니트릴에서 재결정하여 표제 화합물(9.4 g)을 적색 분말 형태로 얻었다.
B: 7,8-디히드로-6H-나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-온
6,7-디히드록시테트랄론(1 g), 탄산세슘(2.75 g), 브로모클로로메탄(0.549 cm3) 및 아세토니트릴(20 cm3)의 혼합물을 4시간 동안 계속 교반하면서 환류시켰다. 냉각하자 마자, 얻은 현탁액을 디칼라이트(등록상표)로 여과시킨 후, 에틸아세테이트(50 cm3)로 더 세척하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피법[실리카, 디클로로메탄으로 전개함]으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
C: 실시예 1 및 실시예 25에 기술된 방법을 사용하여 7,8-디히드로-6H-나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-온으로부터 실시예 36을 제조하였다: m.p. 210℃(분해), 양이온 ESI(M+H)+ 354.5.
실시예 37: cis-N-메틸-N-{6-(2-페녹시에톡시)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 나트륨
A: 6-(2-페녹시에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
6-히드록시-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온(2.5 g), 브롬화 2-페녹시에틸 (3.4 g) 및 탄산세슘(5.5 g)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(15 cm3)에 교반하면서 100℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 물(150 cm3)로 희석시켰다. 수성 혼합물을 에틸아세테이트(2 x 50 cm3)로 추출한 유기 추출물을, 수산화나트륨 수용액(1 M, 50 cm3), 물(50 cm3) 및 염산(2 M, 50 cm3)의 순서로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻어서, 디에틸에테르에 현탁화시켜 여과하여서 표제 화합물(3.2 g)을 얻었다.
B: 방법 1에 기술된 방법에 따라 6-(2-페녹시에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온으로부터 표제 화합물(실시예 37)을 제조하였다: m.p. 109-113℃, 양이온 ESI(M+H)+ 446.4.
유사하게 다음 화합물을 얻었다:
실시예 38: cis-N-메틸-N-[6-(2-메톡시에톡시)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 염산염:
양이온 ESI(M+H)+ 384.4.
실시예 39: [2-cis-N-메틸-N-(6-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노]프로피온산 염산염
A: 메틸-2-[cis-N-메틸-N-(6-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -2-일메틸)아미노]프로피오네이트
cis-6-메톡시-2-메틸아미노메틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 염산염(1.00 g, 방법 1의 방법들에 따라 제조함), 탄산세슘(5.13 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(20 cm3)의 혼합물에 메틸-2-브로모프로피오네이트(0.35 cm3)를 첨가하여 얻은 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜서 물(100 cm3)을 첨가하였다. 그렇게 얻은 혼합물을 디에틸에테르(2 x 100 cm3)로 추출하여 수거한 추출물을 물(100 cm3)로 세척하여 Na2SO4상에서 건조시켜서, 감압하에서 용매를 제거하였다. 미정제 생성물(1.11 g)을 칼럼 크로마토그래피법[염기성 알루미나, 톨루엔-헥산(1:1) 혼합 용매로 전개함]으로 정제하여, 표제 화합물(284 mg)을 검 형태로 얻었다: 양이온 ESI(M+H)+ 368.4.
B: 실시예 25에 기술된 방법을 사용하여 메틸-2-[cis-N-메틸-N-(6-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노]프로피오네이트로부터 실시예 39를 제조하였다. 생성물을 디클로로메탄-디에틸에테르에서 재결정화하였다: m.p. 124-129℃, 양이온 ESI(M+H)+ 354.4.
실시예 40: 벤질 cis-N-메틸-N-(6-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일메틸)아미노아세테이트 염산염
cis-N-메틸-N-[(6-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일)메틸]아미노아세트산 리튬(방법 1에 기술한 바와 같이 제조함, 249.8 mg), PyBrOP(등록상표, 374.2 mg), 4-디메틸아미노피리딘(67.5 mg), 디이소프로필에틸아민(0.151 cm3) 및 벤질알콜(0.079 cm3)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(10 cm3)에 녹여 질소하에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(25 cm3)에 넣어 디클로로메탄(3 x 25 cm3)로 추출하여 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피법[실리카, 페트롤리움에테르(b.p.40-60℃)-디에틸에테르 (1:1) 혼합 용매로 전개함]으로 정제하여, 목적하는 화합물을 이들의 유리 염기 형태로 얻었다. 이것을 디클로로메탄에 넣고 염산염으로 전환시켰다: 양이온 ESI(M+H)+ 430.3.
실시예 41: cis-N-(6-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일메틸)아미노카르복실산 염산염
A: 벤질 cis-N-(6-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일메틸)아미노카르복실레이트 염산염
질소 분위기하에서 벤질 cis-N-메틸-N-(6-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일메틸)아미노카르복실레이트(방법 15에 기술한 바와 같이 제조함, 96.9 mg)을 디클로로메탄(25 cm3)에 녹여서 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.254 cm3)를 첨가한 혼합물을, 72시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.254 cm3)를 첨가하여 100℃에서 7일 동안 가열하였다. 냉각하자 마자, 메탄올(25 cm3)을 첨가하고 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피[수펠코(Supelco) ABZ+ 칼럼 사용, 물-아세토니트릴(95:5)로부터 0.05% 포름산 수용액으로 처리한 순수 아세토니트릴로 기울기 용 리시킴]으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분류물을 염산(5 M)로 처리하고 휘발 성분을 진공으로 제거하여, 표제 화합물(37.4 mg)을 얻었다: 양이온 ESI(M+H)+ 416.2.
B: Pd/C(10%, 17.3 mg)을 벤질 cis-N-(6-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일메틸)아미노카르복실레이트 염산염(37.8 mg), 에탄올(10 cm3) 및 염산(5 M, 1 cm3)의 용액에 첨가하여 수소 개스(1.5 bar)하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(상기의 조건)로 정제하여 적당한 분류물을 염산(5 M)으로 처리하여 표제 화합물(10 mg)을 얻었다: 양이온 ESI(M+H)+ 326.0.
실시예 42: 에틸 cis-N-메틸-N-(6-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노카르복실레이트 라세미 화합물의 분리
실시예 1의 방법에 따라 실시예 4의 라세미 화합물, 에틸 cis-N-메틸-N-(6-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실레이트를 제조하였다. 상기 화합물(2.87 g)을 키랄성 HpIC[키라셀(Chiracel) OJ 250 x 4.6 mm 칼럼(JT 베이커) 사용, 헥산-(2-프로판올)(97:3)의 혼합 용매로 실온에서 1분 당 8 mL의 유속으로 전개함]로 분리하였다. 2종의 거울상 이성질체(4.86분 및 5.83분)를 함유하는 분류물을 혼합하고, 휘발 성분을 제거하여 목적하는 생성물을 얻었다.
실시예 (-)-4: (-) cis-N-메틸-N-(6-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬
방법 1에 기술된 바와 같이 (-) 에틸 cis-N-메틸-N-(6-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실레이트(0.58 g)를 가수분해하여 표제 화합물(0.51 g)을 회백색 고체 형태로 얻었다: m.p. 173-184℃(포말), 양이온 ESI(M+H)+ 346.2, [α]D(MeOH, c=9.26) -241.2°, 및
실시예 (+)-4: (+) cis-N-메틸-N-(6-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 리튬
방법 1에 기술된 바와 같이 (+) 에틸 cis-N-메틸-N-(6-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실레이트(0.58 g)를 가수분해하여 표제 화합물(0.54 g)을 회백색 고체 형태로 얻었다: m.p. 146-154℃(포말), 양이온 ESI(M+H)+ 346.2, [α]D(MeOH, c=8.53) +220.4°.
주: 특별한 언급이 없는 한, 실시예 42에 예시된 바와 같이 키랄성 HpIC를 사용하여 다른 모든 라세미 에스테르를 분리하였다. 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법을 사용하여 그렇게 얻은 좌회전성 에스테르 및 우회전성 에스테르를 추후에 가수분해하였다. 다음 거울상 이성질체들을 얻었다:
실시예 (-)-23: (-) cis-N-메틸-N-(6-메틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 나트륨: 거울상 이성질체적으로 순수한 에 스테르(체류 시간=4.27분)로부터 제조됨: [α]D(MeOH, c=1.51) = -228°.
실시예 (+)-23: (+) cis-N-메틸-N-(6-메틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 나트륨: 거울상 이성질체적으로 순수한 에스테르(체류 시간=5.23분)로부터 제조됨: [α]D(MeOH, c=1.59) = +226°.
실시예 (-)-17: (-) cis-N-메틸-N-(6-페녹시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 나트륨: 거울상 이성질체적으로 순수한 에스테르(체류 시간=14.40분)로부터 제조됨: [α]D(MeOH, c=1.29) = -188°.
실시예 (+)-17: (+) cis-N-메틸-N-(6-페녹시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 나트륨: 거울상 이성질체적으로 순수한 에스테르(체류 시간=18.70분)로부터 제조됨: [α]D(MeOH, c=1.67) = +192°.
실시예 43:
에틸 N-메틸-N-[1-(4-플루오로페닐)-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실레이트의 분리. 상기 라세미 에스테르를 키랄성 HpIC[키라셀 OJ 250 x 4.6 mm 칼럼(JT 베이커), 헥산-에탄올-디이소프로필에틸아민(98:2:0.1)의 혼합 용매로 전개함]로 분리하였다: [(-)-거울상 이성질체 체류 시간 = 9.02분), (+)-거울상 이성질체 체류 시간 = 10.75분]: 에스테르가 가수분해 되었다:
실시예 (-)-8: (-) cis-N-메틸-N-[1-(4-플루오로페닐)-6-트리플루오로메틸 -1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬
m.p. 161-164℃, 양이온 ESI(M+H)+ 396.2, [α]D(MeOH, c=4.17) = -208.2°, 및
실시예 (+)-8: (+) cis-N-메틸-N-[1-(4-플루오로페닐)-6-트리플루오로메틸 -1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬
m.p. 167-169℃, 양이온 ESI(M+H)+ 396.2, [α]D(MeOH, c=4.33) = +222.4°.
실시예 44:
cis-N-메틸-N-[1-페닐-6-(2,2-디메틸프로필옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬의 분리. 상기 라세미 에스테르를 키랄성 HpIC[다이셀 케미칼 인더스트리즈 키랄팩(Daicel Chemical Industries Chiralpak) AD 칼럼(25 x 2 cm), 2-프로판올로 전개함]로 분리하였다: (-)-거울상 이성질체 체류 시간 = 7.0분, (+)-거울상 이성질체 체류 시간 = 8.0분: 에스테르가 가수분해 되었다:
실시예 (-)-34: (-) cis-N-메틸-N-[1-페닐-6-(2,2-디메틸프로필옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬:
m.p. 168-170℃, 양이온 ESI(M+H)+ 396.2, [α]D(MeOH, c=1.50) = -176.0°, 및
실시예 (+)-34: (+) cis-N-메틸-N-[1-페닐-6-(2,2-디메틸프로필옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬:
m.p. 169-171℃, 양이온 ESI(M+H)+ 396.1, [α]D(MeOH, c=1.49) = +176.5°.
실시예 45.
인간 GlyT-1b 운반체를 이종 발현하는 CHO 세포내 글리신 섭취의 측정 방법
A: 클로닝
문헌[Kim, K. M. et al., Mol. Pharmacol., 1994, 45, 608-617]에 기술된 방법에 따라 PCR로 cDNA를 제조하였다. ALF DNA 시퀀서(상품명, Pharmacia)를 사용하여 디데옥시 서열에 의해 서열을 확인하고 발현 작제물 pcDNA3 (인비트로겐 (Invitrogen))로 클로닝하였다.
B: 형질감염
문헌[Sambrook, J. et al.(1989), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY]에 기술된 바와 같이 표준 인산칼슘 방법을 사용하여 hGlyT-1b를 CHO 세포로의 형질감염을 수행하였다.
C: 선별
1 cm3 당 1 mg 지네티신을 함유하는 성장 배지에서 1주 동안 안정하게 형질감염된 세포들을 선별하였다. 추가 분석을 위해 개별 클론을 취하고 양성 클론을 후술한 바와 같이 통상적으로 계대배양하였다.
D: 배양 조건
37℃의 5% CO2 대기에서, 지네티신(Geneticin, 1 cm3 당 0.5 mg, 기브코 (Gibco))을 함유하며, 10% 페탈클론 II(하이클론(Hyclone))가 보충된 글루타맥스(Glutama x)-1(기브코)를 함유한 DMEM-NUT.MIX.F12에서 hGlyT-1b 유전자를 안정하게 발현하는 세포를 배양하였다. 표준 80 cm2 통기 플라스크(2 m-6여과기, 넌크(Nunc))에서 배양을 유지하고, 전면 성장한 경우 트립신 처리(시그마(Sigma))에 의해 세포를 2차 배양(subculture)하였다.
E: 평가 방법
섭취 연구용 세포들을 지네티신이 없는 96개 웰 플레이트(1개의 웰 당 17,000 세포)에 넣고 사용하기 전에 48시간 동안 배양하였다. 글리신 운반을 측정하기 위해, 세포를 37℃로 예열한 행크스(Hanks') 균형 염 용액(HBSS)으로 2회 세척하고, 0.200 cm3 HBSS에 용해된 테스트 화합물을 첨가하기 전에 과량의 유체를 제거하였다. [3H]글리신(0.050 cm3, 150 M-6, 248 Bq.nmol-1, 넨(NEN))을 첨가하기 전에 플레이트를 37℃에서 5분간 항온한 후, 10분을 더 항온하였다. 과량의 유체 제거와 0.200 cm3 신틸레이션 혼합물을 각 웰에 첨가하기 전에 빙냉된 HBSS로 세포를 세척함으로써 섭취를 종료시켰다. 접착성 필름으로 플레이트를 밀폐시키고, 흔들어서 시료를 균일화한 후, 플레이트 계수기에서 신틸레이션 계측을 하였다.
F: 데이타 분석
표준 커브 핏팅 방법을 사용하여 활성 화합물에 대해 pIC50 값을 생성하도록 데이타를 분석하였다(여기서, pIC50은 섭취의 50% 저해를 일으키는 테스트 화합물 농도의 음의 로그값이다).
G: 결과
인간 GlyT-2 운반체(인간 GlyT-2 운반체의 분자 클로닝과 기능 발현은 문헌[Morrow, J.A. et al. FEBS letters, 1998, 439, 334-340]에 기술됨)와 비교해서 본 발명의 화합물들은 인간 GlyT-1b 운반체에 의해 글리신 운반을 선택적으로 저해한다. 실시예 4, 8, 17, 23 및 34에 기술된 화합물들의 라세미 물질 및 좌회전성 거울상 이성질체(실시예 42 내지 실시예 44에 기술된 키랄 분리법)의 pIC50을 표 1에 나타낸다.
hGlyT-1에 의한 글리신 운반의 저해
실시예 화합물 pIC50
1 cis-N-메틸-N-(6-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 리튬 6.5
2 cis-N-메틸-N-[6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬 6.8
3 cis-N-메틸-N-[1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬 6.9
5 cis-N-메틸-N-[1-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬 7.3
6 cis-N-메틸-N-(7-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 리튬 6.8
7 cis-N-메틸-N-(1-페닐-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬 7.0
8 cis-N-메틸-N-[1-(4-플루오로페닐)-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬 6.6
9 cis-N-메틸-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬 6.9
10 cis-N-메틸-N-[1-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬 6.6
11 cis-N-메틸-N-[6-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬 6.6
12 cis-N-메틸-N-(5-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬 6.5
13 cis-N-메틸-N-[7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬 6.6
14 cis-N-메틸-N-(7-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 리튬 6.2
15 cis-N-메틸-N-(1-페닐-6-트리플루오로메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 리튬 6.9
16 cis-N-메틸-N-(6-에톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 리튬 6.7
18 cis-N-메틸-N-(6-이소프로필옥시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 리튬 6.4
19 cis-N-메틸-N-[6-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬 6.0
20 cis-N-메틸-N-[6-메톡시-1-(3-메틸페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 트리플루오로아세트산 염 6.4
24 cis-N-메틸-N-(1-페닐-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로페난트렌메틸)아미노메틸카르복실산 리튬 5.8
25 cis-N-메틸-N-(1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 염산염 6.3
26 cis-N-메틸-N-[(1-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 염산염 5.9
27 cis-N-메틸-N-[(1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 염산염 5.6
28 cis-N-메틸-N-(1,6-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 염산염 6.6

29 cis-N-메틸-N-[1-페닐-6-(티엔-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 염산염 6.6
30 cis-N-메틸-N-(6-시아노-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 염산염 6.1
31 cis-N-메틸-N-[6-(메톡시카보닐)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 염산염 6.5
32 cis-N-메틸-N-[6-시클로헥실옥시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 염산염 6.1
33 cis-N-메틸-N-(6-벤질옥시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 염산염 6.6
35 cis-N-메틸-N-(6-시클로프로필메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 염산염 6.7
36 cis-N-메틸-N-{5-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프토[2,3-d]-[1,3]디옥솔레메틸}아미노메틸카르복실산 염산염 6.5
37 cis-N-메틸-N-{6-(2-페녹시에톡시)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 나트륨 6.6
38 cis-N-메틸-N-[6-(2-메톡시에톡시)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 염산염 5.9
39 [2-cis-N-메틸-N-(6-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노]프로피온산 염산염 5.8

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1을 갖는 아미노메틸카르복실산 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112006044376295-pct00008
    상기 식 중,
    Z는 (CH2)n, O 또는 S이고(n은 0, 1 또는 2임);
    X는 수소, 할로겐, (C1-6)알킬옥시(할로겐, (C1-4)알킬옥시 또는 (C6-12)아릴옥시로 임의 치환됨), (C3-6)시클로알킬옥시, (C6-12)아릴옥시, (C6-12)아릴, 티에닐, NSO2R6, CN, COOR6 및 (C1-4)알킬(할로겐, (C6-12)아릴, (C1-4)알킬옥시 또는 (C6-12)아릴옥시로 임의 치환됨) 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 나타내거나, 또는 인접 위치의 2개의 치환체들은 함께 융합 (C5-6)아릴기, 융합 (C5-6)시클로알킬 고리 또는 O-(CH2)m-O를 나타내며(m은 1 또는 2임);
    Y는 수소, 할로겐, (C1-4)알킬옥시 및 (C1-4)알킬(할로겐으로 임의 치환됨) 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개 치환체를 나타내고;
    R1은 COOR7이며;
    R2 및 R6은 (C1-4)알킬이고;
    R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이며;
    R7은 수소, (C1-4)알킬, (C6-12)아릴 또는 아릴알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, Z는 (CH2)n이고, n이 1인 것인 아미노메틸카르복실산 유도체.
  3. 제2항에 있어서, R2는 메틸이고, R3와 R4는 각각 수소인 것인 아미노메틸카르복실산 유도체.
  4. 제3항에 있어서, R1은 COOR7인 것인 아미노메틸카르복실산 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, cis 배열을 갖는 것인 아미노메틸카르복실산 유도체.
  6. 제1항에 있어서, 하기 좌회전성 거울상 이성질체들 중에서 선택된 아미노메틸카르복실산 유도체:
    (-) cis-N-메틸-N-(6-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 리튬,
    (-) cis-N-메틸-N-(6-메틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 나트륨,
    (-) cis-N-메틸-N-(6-페녹시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 나트륨,
    (-) N-메틸-N-[1-(4-플루오로페닐)-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노메틸카르복실산 리튬,
    (-) cis-N-메틸-N-[1-페닐-6-(2,2-디메틸프로필옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸]아미노메틸카르복실산 리튬.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 정신 분열증, 우울증, 치매 및 기타 형태의 인지 기능 손상, 알츠하이머 병, 파킨슨씨 병 및 헌팅톤 병과 같은 신경 변성 질환, 또는 경련, 간대성 근경련 및 간질과 관련된 근육 활동항진 상태의 치료 또는 예방을 위한, 하기 화학식 1을 갖는 아미노메틸카르복실산 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 보조제와 함께 포함하는 약학 조성물:
    화학식 1
    Figure 112006044376295-pct00010
    Z는 (CH2)n, O 또는 S이고(n은 0, 1 또는 2임);
    X는 수소, 할로겐, (C1-6)알킬옥시(할로겐, (C1-4)알킬옥시 또는 (C6-12)아릴옥시로 임의 치환됨), (C3-6)시클로알킬옥시, (C6-12)아릴옥시, (C6-12)아릴, 티에닐, NSO2R6, CN, COOR6 및 (C1-4)알킬(할로겐, (C6-12)아릴, (C1-4)알킬옥시 또는 (C6-12)아릴옥시로 임의 치환됨) 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 나타내거나, 또는 인접 위치의 2개의 치환체들은 함께 융합 (C5-6)아릴기, 융합 (C5-6)시클로알킬 고리 또는 O-(CH2)m-O를 나타내며(m은 1 또는 2임);
    Y는 수소, 할로겐, (C1-4)알킬옥시 및 (C1-4)알킬(할로겐으로 임의 치환됨) 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개 치환체를 나타내고;
    R1은 COOR7이며;
    R2 및 R6은 (C1-4)알킬이고;
    R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이며;
    R7은 수소, (C1-4)알킬, (C6-12)아릴 또는 아릴알킬이다.
KR1020017001327A 1998-07-31 1999-07-26 아미노메틸카르복실산 유도체 KR100640031B1 (ko)

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