MX2007008460A - Inhibidores de la reabsorcion de glicina para el tratamiento de dependencia a farmacos. - Google Patents
Inhibidores de la reabsorcion de glicina para el tratamiento de dependencia a farmacos.Info
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Abstract
La invencion se relaciona con un metodo de tratamiento o prevencion de la adiccion a farmacos, en particular alcoholismo, en humanos, que comprende administrar a un sujeto, en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un inhibidor Gly-T1, en particular N-metil-N-[[(1R,2S)-1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-fenil -2-naftalenil]metil glicina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Description
INHIBIDORES DE LA REABSORCIÓN DE GLICINA PARA EL TRATAMIENTO DE DEPENDENCIA A FÁRMACOS
Descripción de la Invención Esta invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de la adicción a fármacos en humanos, que comprende administrar una cantidad efectiva de una medicina a un sujeto en necesidad del mismo. En particular el método se refiere a un tratamiento del alcoholismo. El método también se refiere a un uso medicinal de inhibidores del transportador de glicina tipo 1. La adicción a drogas, por ejemplo alcoholismo, con sus múltiples consecuencias negativas al afligido, sus parientes y a la sociedad sigue siendo una enfermedad devastadora de la cual hay una necesidad urgente por nuevos principios de tratamiento.
De hecho, durante los últimos años, nuevos tratamientos farmacológicos tales como naltrexona y acamprosato (Sass y colaboradores, 1996; Volpicelli y colaboradores, 1992; Bergiund y colaboradores, 2003) han demostrado ser útiles en el tratamiento de la dependencia al alcohol. La eficacia de estas sustancias fue predicha de estudios usando modelos animales con alto consumo de alcohol (Czachowski y colaboradores, 2001; Olive y colaboradores, 2002; Parkes y Sinclair, 2000)
Desafortunadamente, la naltrexona y el acamprosato son, sin embargo, ineficaces en todos los alcohólicos y por lo tanto se
necesitan nuevos tratamientos farmacológicos. La reabsorción de glicina vía las proteínas transportadoras de glicina (GlyT) en las terminales presinápticas del nervio o las células gliales adyacentes constituye un mecanismo eficaz por el cual la acción postsináptica de la glicina puede terminarse y los niveles extracelulares de la glicina regresar a los valores básicos. Hoy existen dos tipos conocidos de proteínas transportadoras de glicina, el transportador glial (tipo 1), GlyT1, y el transportador neural de glicina (tipo 2), GlyT2. El GlyT1 cataliza la remoción de glicina de la hendidura sináptica y el GlyT2 se requiere para la reabsorción y recarga de glicina en la vesícula sináptica (Gomeza y colaboradores, 2003; Curr Opin Drug Discov Devel 6(5): 675-82). La presente invención proporciona un método de tratamiento o prevención de la adicción al fármaco en humanos, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor GlyT1 a un sujeto en necesidad del mismo. En particular el método de acuerdo con la invención proporciona un método de tratamiento o prevención del alcoholismo por la administración de un inhibidor GlyT1. Una modalidad específica de la invención es el uso de N-metil-N-[[(1R,2S)- 1,2,3, 4-tetrahidro-6-metoxi-1 -fen il-2-naftaleniljmetil glicina (la base libre de MTHMPNMglicina) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o ácido 4-[3-fluoro-4-propoxifen¡l]-espiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidina]-1'-
acético (la base libre de FPPSBPAA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Estos compuestos son inhibidores de la reabsorción de glicina tipo 1, que pasan fácilmente la barrera de la sangre del cerebro y tienen su acción principal en la proteína GlyT1 con acción insignificante en la proteína GlyT2. Para ambos compuestos las sales de HCl son preparadas, las cuales tienen los códigos MTHMPNMglicina y FPPSBPAA, respectivamente. Estos compuestos son conocidos por ser inhibidores de GlyT1 y se pueden preparar por métodos conocidos. La preparación de MTHMPNMglicina como sal de litio se describe en el documento
WO00/07978 (Gibson y colaboradores) y la preparación de FPPSBPAA se describe en el documento WO01/36423 (Gibson y Miller) Otros inhibidores útiles de GlyT incluyen SSR504734, ALX 5407, glicildodecilamida, sarcosina, NFPS y otros análogos de sarcosina, CP-802.079, Org 24461 y Org 24598 Previamente, estos inhibidores del transportador de glicina tipo 1 han sido sugeridos para encontrar un uso en el tratamiento de trastornos tales como epilepsia, y esquizofrenia (Aragón y López-Corcuera, 2003). MTHMPNMglicina es un inhibidor de la reabsorción de glicina, que pasa fácilmente la barrera de la sangre del cerebro y tiene su acción principal en la proteína GlyT1 con acción insignificante en la proteína GlyT2. Si 6 mg/kg son administrados i.p a una rata que pesa aproximadamente 500 g, se espera que este compuesto aumente los niveles estriatales extracelulares de
glicina por aproximadamente 50-70% por aproximadamente 2.5 horas. En otros experimentos, la administración oral de 13.5 mg/kg o más, causó cambios en el comportamiento visibles. El efecto anti-adicción puede mantenerse por un período de tratamiento prolongado. Esto contrasta con el efecto anti-adicción reportado por varias otras sustancias, por ejemplo, inhibidores de la reabsorción de serotonina selectivos, agonistas receptores de 5-HT1A, y antagonistas de los opiáceos, que tienen generalmente inicios rápidos de acción en el consumo de etanol pero pierden efecto después de una o dos semanas de tratamiento (Hediund y Wahlstrom, 1996; Hediund y Wahlstrom, 1998). Nuestros resultados indican que incrementando los niveles de glicina extracelulares endógenos del cerebro por medio de un inhibidor selectivo GlyT1, por ejemplo MTHMPNMglicina, se produce una disminución robusta, duradera y reversible del consumo de etanol y preferencias de alcohol en un modelo de rata con el valor predecible para la situación clínica. La reducción significativa en el consumo de etanol, producida por los inhibidores de la reabsorción de glicina selectivos, puede mediarse a través de la modulación de la actividad de dopamina mesolímbica. La generación de dopamina Incrementanda en el nucleus accumbens de la rata (Blomqvist y colaboradores, 1993; Blomqvist y colaboradores, 1997; Di Chiara e Imperato, 1985; Imperato y colaboradores, 1986), así como en el hombre (Boileau y colaboradores, 2003), se relaciona con el
desarrollo y expresión de la adicción al fármaco y alcoholismo (Koob y Bloom, 1988; Robinson y Berridge, 1993; Wise, 1987; Wise y Rompre, 1989). Así, mientras un inhibidor de GlyT1 aumenta los niveles de glicina endógenos, esto conduce a una interferencia con los receptores de glicina en el nucleus accumbens y/o en el área tegmentaria ventral, produciendo la desinhibición de las neuronas mesolímbicas DA. Esta activación de la dopamina puede a su vez asociarse con una disminución del consumo de etanol. Otros agentes adictivos, como opiáceos, cocaína, y el abuso de estimulantes, también dependen de aumentos en la renovación de la dopamina. Esto respalda que el efecto terapéutico de los inhibidores de GlyT1 según lo discutido e ilustrado con dependencia del alcohol es aplicable a otras dependencias al fármaco, en particular a los opiáceos, cocaína, y al abuso de estimulantes. El tratamiento puede comenzarse y mantenerse durante episodios de abuso de la sustancia. En documentos previamente publicados sobre los inhibidores del transporte de glicina y sus posibles utilidades la referencia se hace como entrada en las listas de un número de utilidades posibles en el tratamiento de problemas debido al abuso o al retiro del alcohol (WO2004/013100), al tratamiento de la dependencia de la nicotina (WO03/031435) o, en combinación con vinilo-GABA gamma, para el tratamiento de las crisis convulsivas y no-convulsivas asociadas al retiro del alcohol (GB 2 138 680). En el documento
WO2004/080454 que trata de una sugerencia para utilizar 5-hidroxitriptofan para un tratamiento de retiro de la nicotina se menciona, como una opción, una combinación con N-monometil glicina. En ninguno de estos documentos la enseñanza va más allá de la mera mención de la opción, sin datos de respaldo u otros incentivos o instrucciones o evidencia para el uso actual de las opciones mencionadas. Los inhibidores del transporte de glicina tipo 1 están disponibles en la literatura. Específicamente, inhibidores de GlyT1 selectivos son descritos en los documentos WO00/07978 y
WO01/36423 en los cuales se puede encontrar los métodos de preparación de N-metil-N-[[(1R,2S)-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-fenil-2-naftalenil]metilglicina (la base libre de MTHMPNMglicina) y ácido 4-[3-fluoro-4-propoxifenil]-espiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidina]-1 '-acético (la base libre de FPPSBPAA), respectivamente. Las composiciones para la administración a un sujeto en necesidad del tratamiento por problemas de adicción a la sustancia se pueden preparar de acuerdo con técnicas estándares en la técnica de las ciencias farmacéuticas. Los compuestos pueden utilizarse para humanos en una dosificación de 0.001-50 mg por kilogramo de peso corporal, preferiblemente en una dosis de 0.01-20 mg por kilogramo de peso corporal, donde la dosis óptima puede determinarse de acuerdo con factores tales como ruta de administración, duración de la acción deseada, tipo de
formulación (liberación prolongada contra liberación reducida) tipo de paciente, tipo de compuesto requerido, eficacia del compuesto y otras características físicas del receptor del tratamiento, tal como co-morbilidad de otras enfermedades, capacidad de metabolismo del hígado, etc. El tratamiento con un inhibidor de GlyT1 puede combinarse con otros fármacos convenientes en el tratamiento de adicciones. Puesto que esto es opcional, el inhibidor de GlyT1 puede también utilizarse como ingrediente activo único en una medicina para el tratamiento de adicción a la sustancia. La inhibición del transporte selectiva y los métodos de cómo determinar este efecto biológico pueden determinarse de acuerdo con técnicas conocidas en la bioquímica de la glicina. Un método específico se describe en el ejemplo abajo, en cuya base un valor estándar plC50 de por lo menos 6.0, o preferiblemente 6.5, o aún mejor 7.0, puede derivarse por claridad del significado del término inhibidor del transporte de glicina tipo 1. Para criterios de diagnóstico para la dependencia a fármacos, dependencia del alcohol, etc., se hace referencia a la edición revisada de DSM IV. Referencias Aragón C, Lopez-Corcuera B (2003) Structure, function and regulation of glycine neurotransporters. Eur J Pharmacol 479(1 -3):249-62. Bergiund M, Thelander S, Salaspuro M, Franck J, Andreasson S, Ojehagen A (2003)
Treatment of alcohol abuse: an evidence-based review. Alcohol Clin Exp Res 27(10): 1645-56. Blomqvist O, Engel JA, Nissbrandt H, Soderpalm B (1993) The mesolimbic dopamine-activating properties of ethanol are antagonized by mecamylamine. Eur J Pharmacol 249(2):207-13. Blomqvist O, Ericson M, Engel JA, Soderpalm B (1997) Accumbal dopamine overflow after ethanol: localization of the antagonizing effect of mecamylamine. Eur J Pharmacol 334(2-3): 149-56. Boileau I, Assaad JM, Pihl RO, Benkelfat C, Leyton M,
Diksic M, Tremblay RE, Dagher A (2003) Alcohol promotes dopamine reléase in the human nucleus accumbens. Synapse 49(4):226-31. Czachowski CL, Legg BH, Samson HH (2001) Effects of acamprosate on ethanol- seeking and self-administration in the rat. Alcohol Clin Exp Res 25(3):344-50. Di
Chiara G, Imperato A (1985) Ethanol preferentially stimulates dopamine reléase in the nucleus accumbens of freely moving rats. Eur J Pharmacol 115(1): 131 -2. Fahlke C (1994) Alcohol Consumption in the Rat: Modulation by Adrenal Steroids and Mesotelencephalic Dopamine. Gomeza J, Ohno K, Betz H (2003) Glycine transporter isoforms in the mammalian central nervous system: structures, functions and therapeutic promises. Curr Opin Drug Discov Devel 6(5):675-82. Hediund L, Wahlstrom G (1996) Buspirone as an inhibitor of
voluntary ethanol intake in male rats. Alcohol Alcohol 31 (2): 149-56. Hediund L, Wahlstrom G (1998) Citalopram as an inhibitor of voluntary ethanol intake in the male rat. Alcohol 16(4):295-303. Imperato. A, Muías A, Di CG (1986) Nicotine preferentially stimulates dopamine reléase in the limbic system of freely moving rats. Eur J Pharmacol 132(2-3) :337-8. Koob GF, Bloom FE (1988) Cellular and molecular mechanisms of drug dependence. Science 242(4879):715-23. Olive MF, Nannini MA, Ou CJ, Koenig HN, Hodge CW (2002) Effects of acute acamprosate and homotaurine on ethanol intake and ethanol-stimulated mesolimbic dopamine reléase. Eur J Pharmacol 437(1 -2):55-61. Parkes H, Sinclair JD (2000) Reduction of alcohol drinking and upregulation of opioid receptors by oral naltrexone in AA rats. Alcohol 21(3):215-21. Robinson and Berridge, 1993 The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction. Brain Research Rev. 18(3): 247-291 Sass H, Soyka M, Mann K, Zieglgansberger W (1996) Relapse prevention by acamprosate. Results from a placebo-controlled study on alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 53(8):673-80. Volpicelli JR, Alterman Al, Hayashida M, O'Brien CP (1992) Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 49(11 ):876-80. Wise RA (1987) The role of reward pathways in the development of drug dependence. Pharmacol Ther 35(1-2):227-63.
Wise RA, Rompre PP (1989) Brain dopamine and reward. Ann Rev Psychol 40(191):191 - 225. Ejemplos Método para la determinación de la reabsorción de glicina en las células CHO que expresan heterológicamente el transportador GlyT-1b humano. A: Clonación: ADNc fue generado por RCP de acuerdo con el método descrito por Kim, K. M. y colaboradores. Mol. Pharmacol. 1994, 45, 608-617. La secuencia fue verificada por la técnica de secuenciación del dideoxi usando el secuenciador ALF DNA ™ (Pharmacia) y clonada en la construcción de la expresión pcADN3 (Invitrogen). B_: Transfección: La transfección de hGlyT-1b en células CHO fue realizada usando una técnica estándar de fosfato de calcio según lo descrito por Sambrook, J. y colaboradores. (1989) en Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY. C: Selección Células transfectadas establemente fueron seleccionadas por 1 semana en un medio de crecimiento que contenía 1 mg.cm"3 de Geneticina. Clones individuales fueron escogidos para análisis adicional y los positivos pasaron rutinariamente como se describe abajo. D: Condiciones de cultivo: Las células que expresaban establemente el gen hGlyT-1b fueron cultivadas a 37 °C en 5% CO2 de atmósfera en DMEM-NUT.MIX.F12 con Glutamax-1 (Gibco)
que contiene Geneticina (O.dmg.cm 3, Gibco) y complementado con 10% de Fetalclone II (Hyclone). El mantenimiento del cultivo fue realizado en frascos ventilados de 80cm2 estándares (filtro de 2 x 10~6 m, Nunc) y las células fueron subcultivadas por tripsinización (sigma) cuando son confluentes. E: Procedimiento de Análisis: Las células para los estudios de la reabsorción fueron colocadas en placas de 96 pozos (17,000 células por pozo) en ausencia de Geneticina y cultivadas durante 48 horas antes de su uso. Para medir el transporte de glicina, las células fueron lavadas dos veces con la solución de sal balanceada de Hanks (HBSS, por sus siglas en inglés), pre calentada a 37°C y el exceso de líquido removido antes de la adición de los compuestos de prueba disueltos en 0.200 cm3 HBSS. Las placas fueron incubadas a 37°C por 5 minutos antes de la adición de [3H]glicina (0.050 cm3, 150 x 10"
6M, 248 Bq.nmol"1, NEN) y la incubación continuó por 10 minutos más. La reabsorción fue terminada lavando las células con HBSS helado antes del retiro del líquido en exceso y de la adición de 0.200 cm3 de combinado de centelleo a cada pozo. Las placas fueron selladas con película adhesiva, agitadas para asegurar que las muestras fueran homogéneas antes del recuento en centelleo en un contador de placa. F: Análisis de Datos: Los datos fueron analizados usando procedimientos estándares de ajuste de curva para producir un valor pCI50 para los compuestos activos (donde pCI50 es el
logaritmo negativo de la concentración del compuesto de prueba causando 50% de inhibición de la reabsorción). G: Resultado: Los valores pCI5o de los compuestos denotan ser inhibidores del transporte de glicina tipo 1 en esta descripción son aquellos que tienen un valor pCI50 de por lo menos 6.0, Efecto sobre la adicción al alcohol en ratas Materiales y métodos Animales Ratas Wistar macho adultas que pesaban 250-300g (aproximadamente de 50 días de edad) fueron suministradas por Beekay (Estocolmo, Suecia). Los animales fueron alojados en grupos de cuatro a una temperatura de jaula constante (25°C) y humedad (65°C). A los animales se les permitió adaptarse por una semana al nuevo ambiente antes de que cualquier experimento (detección de preferencia de etanol) fuera realizado. Fueron conservados bajo condiciones luz-oscuro regulares (la luz se encendía a las 07:00 a.m. y se apagaba a las 19:00 p.m.) con acceso libre al alimento para rata estándar (alimentación de Beekay) y agua de grifo. Este estudio fue aprobado por el Ethics Committee for Animal Experiments, Goteborg, Suecia. Análisis de preferencia de etanol Las ratas tuvieron acceso continuo a una botella de solución de etanol además de la botella de agua. La concentración de etanol fue aumentada gradualmente (2-4-6% v/v) durante un
período de dos semanas. Los animales fueron posteriormente alojados individualmente en jaulas plásticas. Tenían acceso continuo a dos botellas que contenían o agua de grifo o solución de etanol al 6%. Las observaciones previas, usando las ratas de Wistar, indican que el consumo de etanol está al máximo aproximadamente en esta concentración (Fahlke, 1994). El consumo de agua y etanol fue medido por un período de 6-7 semanas. La cantidad (g) de solución de etanol consumida, en porcentaje del consumo de fluido total (g), fue utilizada como índice de la preferencia al etanol. Las ratas fueron clasificadas como de preferencia baja-(<20% etanol), media (20%-60% etanol), o alta (>60% etanol) basado en su preferencia de etanol. Drogas Etanol (AB Svensk sprit) fue disuelto (2-4-6% v/v) con agua de grifo regular y presentado en las botellas plástico regular de
300ml. MTHMPNMglicina, un inhibidor de la reabsorción de glicina con acción principal en GlyT1 (es decir acción insignificante en GlyT2), fue proporcionada amablemente por NV Organon y disuelta en NaCI (0.9%) y administrada (i.p.). NaCI (0.9%) fue utilizado como vehículo. Procedimiento experimental Para adaptarse al procedimiento experimental, ratas de Wistar macho de aproximadamente 80 días de edad con alta preferencia de etanol fueron limitadas a beber ambos, etanol (6% v/v) y agua por solamente tres horas/día durante una semana,
llamado así beber con acceso limitado (acceso limitado). Después del mismo, comenzó la administración diaria de MTHMPNMglicina o del vehículo. La MTHMPNMglicina o el vehículo fueron inyectados i.p. y a las ratas se les permitió descansar por aproximadamente 40 minutos después de lo cual, se les presentó una opción entre etanol y agua y se les permitió beber por 3 horas. En el primer experimento las ratas fueron desafiadas con MTHMPNMglicina (6 mg/kg) o con el vehículo por dos semanas y el consumo de alcohol y agua fueron monitoreados. El experimento fue precedido y terminado por un período de acceso limitado. En el segundo experimento, un nuevo grupo de ratas fue utilizado para examinar si el efecto del inhibidor de la reabsorción de glicina podía ser reproducido. Las ratas fueron tratadas otra vez con MTHMPNMglicina (6 mg/kg) o el vehículo por 13 días.
Además, las ratas fueron expuestas después del mismo a un período de dos semanas de privación de alcohol (acceso limitado), durante el cual se les permitió beber solamente agua 3 horas por día. Después del período de acceso limitado las ratas nuevamente fueron desafiadas con MTHMPNMglicina o el vehículo y re-expuestas al etanol por un período de tiempo adicional de 13 días. Al final de esta segunda parte del experimento, la dosis de MTHMPNMglicina fue reducida gradualmente (6-3-1.5 mg/kg), para examinar si el efecto observado era relativo a la dosis. A las ratas les fueron presentadas las botellas de agua y
etanol (6% v/v) aproximadamente 40 minutos después de la administración del fármaco. La opción de un período para beber de 3 horas fue basada en la información que si la MTHMPNMglicina está dosificada i.p. con 6 mg/kg, se espera que aumente los niveles estriatales de glicina en aproximadamente
50-80% durando cerca de 2.5-3 horas. Estadística Los datos del consumo de etanol y agua fueron estadísticamente analizados usando el análisis de variación (ANOVA) por repetidas mediciones seguido por el análisis post-hoc por medio de la prueba Fisher's Protected Least Significant Difference (PLSD). El test t apareado fue utilizado para las comparaciones dependientes entre los valores obtenidos en diversos tiempo-puntos. Todos los valores están expresados como medio ±SEM. Un valor de probabilidad (P) menor de 0.05 fue considerado estadísticamente significativo. Resultados Experimento 1 La MTHMPNMglicina redujo significativamente el consumo de etanol (efecto de grupo [F(1 ,10) = 9.239 p = 0.0125], efecto de tiempo [F(10,100) = 1.765, p = 0.0769] y término de interacción [F(10,100) = 0.721, ? = 0.7031], días 4-14, ya que no había diferencia en el consumo de etanol entre los grupos durante el período de acceso limitado (días 1-3) que precedía al experimento como tal.
No hubo diferencia en el consumo de agua entre los grupos tratados con MTHMPNMglicina y con el vehículo (efecto de grupo [F(1,10) = 0.028 p = 0.8713], efecto de tiempo [F(10,100) = 3.031 , p = 0.0022] y término de interacción [F(10,100) = 1.164, p = 0.3243], días 4-14). Las mediciones ANOVA repetidas no revelaron ningún efecto de grupo [F(1 ,10) = 1.978, p = 0.1899], un efecto de tiempo [F(10,100) = 2.495, p = 0.0102] pero ningún término de interacción [F(10,100) = 0.764, p = 0.6631], con respecto a la preferencia de etanol (días 4-14). El consumo total de fluido fue reducido significativamente en el grupo tratado con MTHMPNMglicina, con respecto al grupo tratado con el vehículo (efecto de grupo [F(1 ,10) = 26.516, p = 0.0004], efecto de tiempo [F(10,100) = l.622, p = 0.1110] y término de interacción [F(10,100) = 1.247, p = 0.2710], días 4-14.
Sin embargo, también durante el período de acceso limitado hubo una diferencia significativa en el consumo de fluido total entre los dos grupos (efecto de grupo [F(1 ,10) = 6.254 p = 0.0314], efecto de tiempo [F(2,20) = 1.813, p = 0.1890] y término de interacción [F(2,20) = 0.751, p = 0.4845], días 1-3. Experimento 2 Un nuevo grupo de ratas de Wistar macho con alta preferencia al etanol, fue inyectado vía i.p. con MTHMPNMglicina o el vehículo. Aproximadamente 40 minutos después de la inyección, todas las ratas fueron expuestas a una opción libre
entre etanol (6% v/v) y agua por 3 horas. Primero todas las ratas recibieron diario MTHMPNMglicina (6 mg/kg) o el vehículo durante 13 días. Este período de tiempo fue seguido por 14 días de privación de alcohol (acceso limitado) cuando a todas las ratas se les permitió beber agua solamente (3 horas/día). Durante los últimos cuatro días del período de acceso limitado las ratas fueron otra vez inyectadas diario con ya sea MTHMPNMglicina (6 mg/kg, i.p.) o con el vehículo, pero aun se les permitió beber solamente agua. Cuando el período de acceso limitado fue completado, las ratas fueron expuestas otra vez a la opción entre etanol y agua, comenzando aproximadamente 40 minutos después de la inyección de MTHMPNMglicina (6 mg/kg) o del vehículo. Durante los primeros 7 días (días 17-23) de este período de tiempo las ratas recibieron 6 mg/kg de MTHMPNMglicina, los 4 días siguientes (días 24-27) la dosis fue reducida a 3 mg/kg y finalmente la dosis fue reducida a 1.5 mg/kg por 2 días (días 28-29). El experimento fue comenzado y terminado con un período de acceso limitado (acceso limitado) (3 días) cuando no se administró ningún fármaco o vehículo y las ratas fueron expuestas a la opción libre de consumo de etanol (6% v/v) y agua por 3 horas por día Fue visto que el consumo de etanol fue reducido significativamente durante los primeros 6 días del tratamiento de MTHMPNMglicina (efecto de grupo [F(1 ,13) = 19.013 p = 0.0008], efecto de tiempo [F(5,65)=4.772, p = 0.0009] y término de
interacción [F(5,65) = 3.919, p = 0.0036], días 4-10). Esta disminución fue aún más pronunciada después de una semana de tratamiento (efecto de grupo [F(1 ,13) = 29.362 p = 0.0001], efecto de tiempo [F(6,78) = 12.809, p<0.0001] y término de interacción [F(6,78) = 3.131, p = 0.0084], día 11-17). Después de dos semanas de acceso limitado el consumo de etanol seguía reducido significativamente después de MTHMPNMglicina (6 mg/kg), con respecto a después del vehículo (efecto de grupo [F(1 ,13) = 5.554 p = 0.0348], efecto de tiempo [F(6,78) = 1.954 p = 0.0824] y término de interacción [F(6,78) = 0.582, p = 0.7439], días 17-23). Sin embargo, ambos grupos aumentaron significativamente su consumo de etanol después del período de privación de alcohol (MTHMPNMglicina día 14 contra día 19, p = 0.0135, test t apareado; vehículo día 14 contra día 19 p = 0.0006, test t apareado). Después de cambiar a 3 mg/kg de MTHMPNMglicina la diferencia entre los grupos se redujo (efecto de grupo [F(1,13) = 1.179 p = 0.2973], efecto de tiempo [F(3,39) = 6.092 p = 0.0017] y término de interacción [F(3,39) = 1.398, p = 0.2579], días 24-27), y esta diferencia aparecía totalmente suprimida después de reducir la dosis a 1.5 mg/kg (efecto de grupo
[F(1,13) = 0.032 p = 0.8614], efecto de tiempo [F(1 ,13)=4.349 p = 0.0573] y término de interacción [F(1 ,13) = 2.839, p = 0.1158], días 28-29). Como al principio del experimento, no hubo diferencia en el consumo de etanol entre los dos grupos durante el último período de acceso limitado (días 30-32).
El consumo de agua durante el tratamiento de MTHMPNMglicina no era, durante la primera parte del experimento (antes del acceso limitado) significativamente diferente entre los dos grupos. Después del período de acceso limitado, las ratas tratadas con MTHMPNMglicina demostraron una tendencia a aumentar su consumo de agua comparado con las ratas control (efecto de grupo [F(1 ,13)=4.032 p = 0.0659], efecto de tiempo [F(6,78) = 3.328, p = 0.0057] y término de interacción [F(6,78) = 1.031 , p = 0.4114], días 17-23). En el grupo con vehículo no había diferencia significativa en el consumo de agua antes del acceso limitado con respecto a después del acceso limitado (p = 0.0949, día 14 contra día 19, prueba t apareada), mientras que las ratas tratadas con MTHMPNMglicina aumentaron significativamente su consumo de agua después del período de acceso limitado (p = 0.0188, día 14 contra día 19, prueba t apareada). La preferencia de etanol no fue diferente entre el grupo tratado con MTHMPNMglicina y el grupo con vehículo durante el período de acceso limitado inicial. También, durante los primeros 6 días de tratamiento con MTHMPNMglicina (6 mg/kg) o con el vehículo, no había diferencia significativa entre los dos grupos (efecto de grupo [F(1 ,13) = 2.613 p = 0.1300], efecto de tiempo [F(5,65) = 0.981 , p = 0.4360] y término de interacción [F(5,65) = 1.515, p = 0.1974], días 4-10). Después de aproximadamente una semana de tratamiento con
MTHMPNMglicina, fue observada una disminución significativa de la preferencia de etanol de las ratas tratadas con MTHMPNMglicina (efecto de grupo [F(1 ,13) = 35.038 p<0.0001], efecto de tiempo [F(6,78) = 1.495, p = 0.1910] y término de interacción [F(6,78) = 0.583, p = 0.7431], días 11-16). Después de dos semanas de acceso limitado (incluyendo 4 días de pretratamiento con MTHMPNMglicina o con el vehículo) la preferencia de etanol durante el tratamiento con MTHMPNMglicina permaneció reducida, aunque no significativamente, comparado con aquella durante el tratamiento con vehículo (efecto de grupo [F(1,13) = 4.353 p = 0.0572], efecto de tiempo [F(6,78) = 0.225 p = 0.9676] y término de interacción [F(6,78) = 0.219, p = 0.9695], días 17-23). Al bajar la dosis de MTHMPNMglicina a 3 mg/kg pareció disminuir la diferencia entre los grupos (efecto de grupo [F(1,13) = 2.274 p = 0.1555], efecto de tiempo [F(3,39) = 7.202 p = 0.006] y término de interacción [F(3,39) = 1.825, p=1.1586], días 24-27), y esta diferencia fue suprimida totalmente después de bajar la dosis de MTHMPNMglicina a 1.5 mg/kg (efecto de grupo [F(1,13) = 1.726 p = 0.2117], efecto de tiempo [F(1 ,13) = 0.355 p = 0.5618] y término de interacción [F(1 ,13) = 0.269, p = 0.6127], días 28-29). Como al principio del experimento, no hubo diferencia entre los grupos con respecto a la preferencia del etanol durante el último período de acceso limitado (días 30-32).
Después de cuatro días de tratamiento con MTHMPNMglicina, el consumo de fluido total fue reducido
significativamente con respecto a aquel en el grupo control (efecto de grupo [F(1 ,13) = 46.181 p<0.0001], efecto de tiempo [F(8,104) = 14.054, p<0.0001] y término de interacción [F(8,104) = 3.633, p = 0.0009], días 8-16). Tanto los animales tratados con el vehículo o con MTHMPNMglicina, aumentaron significativamente su consumo de fluido total al comparar el consumo durante la última parte del período de acceso limitado con aquel después de reintroducir una opción entre etanol y agua (vehículo: día 14 contra día 19, p<0.0001, prueba t apareada; MTHMPNMglicina: día 14 contra día 19, p<0.0001, test t apareado). No hubo diferencia en el consumo de fluido total después del período de acceso limitado al comparar los dos grupos entre sí. Discusión Este estudio demuestra que un inhibidor de la reabsorción de glicina dosis-dependiente selectivo disminuye el consumo voluntario de etanol en ratas con alta preferencia de etanol. El efecto de reducción en el consumo de etanol de la MTHMPNMglicina parecía desarrollarse gradualmente y fue más pronunciado en el segundo experimento después de 4-6 días de tratamiento. El efecto fue mantenido después del mismo por el período entero de tratamiento. Solamente la dosis más alta de MTHMPNMglicina (6 mg/kg) tuvo un efecto significativo en consumo de etanol. Las dosis más bajas (3 y 1.5 mg/kg) no resultaron en una reducción significativa incluso si una
disminución leve del consumo de etanol fue observada después de 3 mg/kg. El efecto supresor de la MTHMPNMglicina en el consumo de etanol parecía robusto, relativo a la dosis y reversible, indicando que el efecto observado es específico y no debido a fluctuaciones ocasionales de consumo de etanol. En el segundo experimento, las ratas tratadas con MTHMPNMglicina (6 mg/kg) y con el vehículo fueron expuestas a un período de 14 días de privación de alcohol (acceso limitado). El consumo de etanol fue influenciado por el período de acceso limitado, puesto que tanto los animales tratados con el vehículo y con MTHMPNMglicina aumentaron claramente su consumo de etanol después del período de acceso limitado. Interesantemente, el consumo de etanol en el grupo tratado con MTHMPNMglicina permaneció significativamente disminuido comparado con aquel en el grupo tratado con el vehículo, incluso después del período de acceso limitado, aún si la diferencia pudo no haber sido tan pronunciada como antes. Algo inesperado, fue que en el período de acceso limitado aumentó también el consumo de agua, particularmente entre las ratas tratadas con MTHMPNMglicina, indicando que después de un período de acceso limitado las ratas tratadas con MTHMPNMglicina tienen una tendencia a compensar su consumo reducido de etanol con el consumo de agua. Otras explicaciones para este resultado pueden ser que las ratas han cambiado su nivel de consumo de fluido durante el período de acceso limitado debido a un cierto cambio ambiental no específico
o que la deshidratación de etanol inducida ha inducido el aumento en el consumo de agua. También la preferencia de etanol fue influenciada por la MTHMPNMglicina. En el primer experimento la preferencia de etanol parecía disminuir en las ratas tratadas con
MTHMPNMglicina, con respecto al grupo tratado con el vehículo, aunque la diferencia no alcanzó la significación estadística. En el segundo experimento la preferencia de etanol era significativamente más baja en el grupo con MTHMPNMglicina comparado a los controles, ambos, antes y después del período de acceso limitado. El período de acceso limitado no pudo mejorar la preferencia de etanol en cualquier grupo. La razón de esto es probablemente que las ratas usadas en el presente estudio ya tenían una preferencia extremadamente alta al etanol (aproximadamente 90%), y por lo tanto es difícil incrementar más la preferencia de etanol en estos animales. No hubo diferencia significativa entre las ratas tratadas con MTHMPNMglicina y los controles con respecto al consumo de agua, mientras que en el primer experimento y en la primera parte del segundo experimento el consumo de fluido total fue significativamente más bajo en ratas tratadas con MTHMPNMglicina. Esta diferencia entre los grupos era al parecer principalmente debido a una disminución del consumo de etanol, y fue atenuada cuando el consumo de agua aumentó después del período de acceso limitado. Así, una disminución en el consumo
de fluido total no ocurre necesariamente siempre durante el tratamiento con MTHMPNMglicina. Tomados juntos, estos resultados indican que las ratas probablemente no están sufriendo de los efectos toxicológicos impuestos por el compuesto. También según lo juzgado del comportamiento total, los animales no fueron afectados por las dosis de MTHMPNMglicina usadas en este estudio. En experimentos piloto para encontrar la dosis, la MTHMPNMglicina en una dosis de 10 mg/kg indujo cambios de comportamiento en una de diez ratas, durando aproximadamente 10-15 minutos. Las ratas tratadas con MTHMPNMglicina tenían un peso corporal medio significativamente reducido durante el tiempo de acceso limitado/experimental comparado con las ratas tratadas con el vehículo.
Claims (3)
1. Método de tratamiento o prevención de la adicción a fármacos en humanos, que comprende administrar a un sujeto, en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un inhibidor de Gly-T1.
2. Método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la adicción a fármacos es alcoholismo.
3. Método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto es N-metil-N-[[(1 R,2S)-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1 -fenil-2-naftalenil]metil glicina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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