JP2009209131A - 医薬組成物および保健機能食品の添加物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】一方のアミノ酸がグリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸およびセリンからなる群から選ばれたアミノ酸であるジペプチドを含有している医薬組成物および保健機能食品の添加物であってNMDA型グルタミン酸受容体活性を阻害する、またはNMDA型グルタミン酸受容体を作動させるものである。主成分がジペプチドという簡単な構造であるので、手に入れやすく安価であり、生体内に入っても安全性が高い。
【選択図】図2
Description
1.測定方法
アフリカツメガエル卵母細胞に外来のmRNAを注入すると、効率よく外来タンパク質が発現することが知られている。これまで発明者は、マウスのNMDA型グルタミン酸受容体についてこの発現系を用いて研究してきた(Yamada, Y. et al., J. Biol. Chem. 274, 6647-6652, 1999、Yamada, Y. et al., J. Neurochem. 81, 758-764, 2002、Iwamoto, K. et al., J. Neurochem. 89, 100-108, 2004)。そこでこの技術を用いてジペプチドのNMDA型グルタミン酸受容体に対する作用を測定した。
マウス脳のNMDA受容体のNR1、NR2A、NR2BサブユニットのcDNAは、pBKSA NR1A、pBKSA NR2A、pBKSA NR2Bプラスミドのかたちで提供されたものを使用した。これを鋳型として、in vitroで、T3 RNAポリメラーゼを用いてNMDA受容体のcRNAを合成した。
アフリカツメガエルのステージVまたはVI卵母細胞を採取し、2 mg/ml コラゲナーゼ入りのバース液(88 mM NaCl、1 mM KCl、0.33 mM Ca(NO3)2、0.41 mM CaCl2、0.82 mM MgSO4、2.4 mM NaHCO3、7.7 mM Tris-HCl、pH 7.2)に室温で2時間インキュベーションした。その後、卵胞膜をピンセットで取り除いた卵母細胞にNR1とNR2A、NR1とNR2BのcRNAのモル比が1:2になるよう注入した。NR1、NR2AおよびNR1、NR2BのcRNA注入後、18単位/mlのペニシリンG・18単位/mlのストレプトマイ
シンを含むバース液で、40〜48時間、19℃でインキュベーションしたのち活性を測定した。
TEV-200 Two Electrode Voltage Clamp System (Dagon Corp. Minneapolis, MN)を用いて、二電極膜電位固定法で計測した。電極には3 M KClを満たしたガラス管(抵抗値1〜5 MΩ)を使用した。卵母細胞を標準Ba2+リンゲル液(115 mM NaCl、2.5 mM KCl、1.8 mM BaCl2、10 mM HEPES, pH 7.2)還流条件下、23〜25℃において、卵母細胞内を細胞外液に対して-70 mVに固定して計測した。通常の電流計測では、NMDA受容体のリガンド(グルタミン酸、グリシン)を20秒間流し、そのとき流れた電流を計測した。各計測後に標準Ba2+リンゲル液で洗浄した。
1)NMDA型グルタミン酸受容体活性への阻害作用
アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いて発現させたマウスのNR1/NR2A及びNR1/NR2BサブタイプNMDA受容体活性へのジペプチドの阻害効果を検討した。その際ジペプチドとして、グリシルグルタミン酸(GlyGlu)、アスパルチルグルタミン酸(AspGlu)、グリシルグリシン(GlyGly)、アスパルチルグリシン(AspGly)を用いた。
アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いて発現させたマウスのNR1/NR2A及びNR1/NR2BサブタイプNMDA受容体活性へのジペプチドの作動効果を検討した。その際ジペプチドとして、グリシルグルタミン酸(GlyGlu)、アスパルチルグルタミン酸(AspGlu)、グリシルグリシン(GlyGly)、アスパルチルグリシン(AspGly)を用いた。
実施例1で測定した4種のジペプチドであるグリシルグルタミン酸(GlyGlu)、アスパルチルグルタミン酸(AspGlu)、グリシルグリシン(GlyGly)、アスパルチルグリシン(AspGly)に加えて、アラニルグルタミン酸(AlaGlu)、アラニルグリシン(AlaGly)、グルタミルグルタミン酸(GluGlu)、ベータアスパルチルグリシン(β-AspGly)、ヒスチジルグリシン(HisGly)、グリシルセリン(GlySer)の6種のジペプチドについても、アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いて発現させたマウスのNR1/NR2A及びNR1/NR2BサブタイプNMDA受容体活性への阻害作用及び作動作用を検討した。
また、測定方法、cRNAの合成方法、アフリカツメガエル卵母細胞の発現、及びNMDA型グルタミン酸受容体の測定は、実施例1と同様である。
図5及び図6は、上記の10種のジペプチドによるNMDA受容体活性への阻害効果を示したものである。具体的には、NR1/NR2A及びNR1/NR2BサブタイプNMDA受容体のリガンドの濃度を、L−グリシン(Gly)を100 μMとし、L−グルタミン酸(Glu)を10 μMとして、300 μMのアラニルグルタミン酸(AlaGlu)、アスパルチルグルタミン酸(AspGlu)、グルタミルグルタミン酸(GluGlu)、グリシルグルタミン酸(GlyGlu)の阻害活性を測定した結果を示している。
アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いて発現させたマウスのNR1/NR2A及びNR1/NR2BサブタイプNMDA受容体活性へのジペプチドの作動効果を検討した。その際、実施例1で測定した4種のジペプチドであるグリシルグルタミン酸(GlyGlu)、アスパルチルグルタミン酸(AspGlu)、グリシルグリシン(GlyGly)、アスパルチルグリシン(AspGly)に加えて、アラニルグルタミン酸(AlaGlu)、アラニルグリシン(AlaGly)、グルタミルグルタミン酸(GluGlu)、ベータアスパルチルグリシン(β-AspGly)、ヒスチジルグリシン(HisGly)、グリシルセリン(GlySer)の6種のジペプチドについても作動作用を検討した。
また、上記ジペプチドは、生体を構成する物質であるため、副作用がないと判断される。
Claims (9)
- 一方のアミノ酸がグリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸およびセリンからなる群から選ばれたアミノ酸であるジペプチドを含有し、NMDA型グルタミン酸受容体活性を阻害する作用を有する医薬組成物。
- 前記ジペプチドの他方のアミノ酸は、α−アミノ酸である、請求項1に記載されている医薬組成物。
- 前記α−アミノ酸は、蛋白質を構成しているアミノ酸である、請求項2に記載されている医薬組成物。
- 一方のアミノ酸がグリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸およびセリンからなる群から選ばれたアミノ酸であるジペプチドを含有する、保健機能食品の添加物。
- 前記ジペプチドの他方のアミノ酸は、α−アミノ酸である、請求項4に記載されている保健機能食品の添加物。
- 前記α−アミノ酸は、蛋白質を構成しているアミノ酸である、請求項5に記載されている保健機能食品の添加物。
- 一方のアミノ酸がグリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸およびセリンからなる群から選ばれたアミノ酸であるジペプチドを含有し、NMDA型グルタミン酸受容体を作動させる作用を有する医薬組成物。
- 前記ジペプチドの他方のアミノ酸は、α−アミノ酸である、請求項7に記載されている医薬組成物。
- 前記α−アミノ酸は、蛋白質を構成しているアミノ酸である、請求項8に記載されている医薬組成物。
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