WO2007042010A2 - Synergistische pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein peptid mit 2 bis 5 aminosäuren - Google Patents

Synergistische pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein peptid mit 2 bis 5 aminosäuren Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates, inter alia, to pharmaceutical compositions containing a drug combination of metal ion and / or isoflavones or isoflavone glycosides and peptides or peptide derivatives, as well as uses of such pharmaceutical compositions. Furthermore, the present invention relates to the use of selected peptides of 2 to 5 amino acids in length for improving the availability of drugs in mammals.
  • Isoflavones sometimes also called isoflavonoids, form a group of mostly yellowish-colored plant dyes derived from isoflavone.
  • the glycosides of the isoflavones are also counted.
  • Isoflavones, daidzein, genistein, prunetin, biochanin A, orobol, santal, glycitein, pratense, formononetin, genistin, 6 "-O-malonylgenistin, 6" -O-acetylgenistin, daidzin, 6 "-O-, are more commonly known as isoflavones.
  • the malonyl glucosides of genistein make up the majority of isoflavones in soybeans. In fermented soy products, the isoflavones are mainly present in their respective aglycone form genistein, daidzein and glycitein.
  • isoflavones are known to show estrogenic effects on grazing animals, for example. Some isoflavones are thought to have an antioxidant effect in humans or other mammals, evidence of such an effect has not yet been achieved. It is also controversial whether and if so which isoflavones have an anti-carcinogenic, antiatherogenic, anti-osteoporotic and / or hypolipidemic effect. In many cases, however, it has hitherto not been possible to reproduce the effects attributed to isoflavones by administering the pure isoflavone, if appropriate with customary pharmaceutical carriers and excipients.
  • compositions can be provided with which the effects of iron and / or isoflavones supported on mammals or even can be brought to development. As far as possible should also other therapeutic agents.
  • Another object of the invention was to provide compositions that improve the availability of pharmaceutical agents in mammals.
  • the isoflavone or isoflavone glycoside is a substance of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate of such a substance:
  • radicals R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 can each independently of one another denote hydrogen, hydroxyl, methoxy or glycoside (GIc):
  • R is independently of R1, R2, R3, R4, R5 and R6 selected from the group consisting of hydrogen, acetyl and malonyl.
  • compositions according to the invention in which the active ingredient is selected from the group consisting of isoflavone, daidzein, genistein, prunetin, biochanin A, Orobol, Santal, glycitein, pratense, formononetin, Geinstin, 6 "-O-malonylgenistin, 6 "- O-acetylgenistine, daidzin, 6" -0-malonyldaidzin, 6 "-O-acetyldaidzin, glycitin, ononine, sissotrine and mixtures of two or more of these agents.
  • the active ingredient is selected from the group consisting of isoflavone, daidzein, genistein, prunetin, biochanin A, Orobol, Santal, glycitein, pratense, formononetin, Geinstin, 6 "-O-malonylgenistin, 6 "- O-acetylgenistine
  • the isoflavone contains 2-4 OH groups which are free or wholly or partially monosaccharides, incl. Partially acetic acid, malonic acid, cinnamic acid, coumaric acid, caffeic acid, ferulic acid acylated monosaccharides or disaccharides, incl. Partially with acetic acid, malonic acid , Cinnamic acid, coumaric acid, caffeic acid, ferulic acid, acylated disaccharides, methyl or sulfate are substituted.
  • the isoflavone or isoflavone glycoside is selected from the group consisting of isoflavone, daidzein, genistein, prunetin, biochanin A, orobol, santal, glycitein, pratense, formononetin, genistin, 6 "-O-malonylgenistin, 6" 0-acetylgenistine, daidzin, 6 "-O-malonyldaidzin, 6" -0-acetyldaidzin, glycitin, ononine and sissotrine.
  • the isoflavone is genistein, genistin, daidzein and / or daidzin, with genistein being preferred.
  • the present invention further comprises the use of said isoflavone or isoflavone derivative-containing drug combinations for the preparation pharmaceutical compositions for the treatment and / or protection against medical indications of the human organism or organism of other mammals.
  • Preferred medical indications include cardiovascular diseases, diseases associated with increased platelet aggregation, metabolic diseases or cancers.
  • Particularly preferred medical indications include hypertension, hypercholesterolemia, myocardial infarction, arteriosclerotic vascular diseases, stroke, diseases caused by increased platelet aggregation, diabetes mellitus, hyperhomocysteinemia, malignancies, and / or osteoporosis.
  • the present invention further relates to the use of said mineral salt-containing active compound combinations for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment and / or protection against medical indications of the human organism or the organism of other mammals.
  • Preferred medical indications include diseases associated with deficiency and / or increased consumption of the mineral in question, as well as pathological or non-malignant blood loss such as gastrointestinal bleeding.
  • D aspartic acid
  • E glutamic acid.
  • Such short peptides and their pharmaceutically acceptable salts or solvates have surprisingly proven to be particularly potent synergistically effective, in particular in combination with genistein, genistin, daidzein and daidzin.
  • glutamic acid dipeptide peptide of the sequence EE is particularly preferred.
  • a pharmaceutical composition according to the invention which contains as active ingredient iron and / or genistein, genistin, 6 "-O-malonylgenistin and / or 6" -O-acetylgenistin and glutamic acid dipeptide, wherein the amount of other active ingredients and / or the amount of Glutaminklaredipeptid each alone or insufficiently therapeutically effective, the total amount of other drugs and glutamic acid butipeptide is therapeutically effective.
  • the peptide or peptide derivative is selected from the group of peptides having the sequences
  • the present invention further includes the use of said compositions for reducing platelet aggregation, as a food additive, as an additive for protecting cells in fermenters or bioreactors, as pet food, as a plant protection agent.
  • the present invention comprises methods for producing medicaments, in particular for inhibiting platelet aggregation, comprising the steps of: a) providing an active ingredient selected from the group consisting of isoflavone, daidzein, genistein, prunetin, biochanin A, orobol, santal, glycitein,
  • Pratense, formononetin, Geinstin, 6 "-O-malonylgenistin, 6" -O-acetylgenistin, daidzin, 6 "-O-malonyldaidzine, 6" -O-acetyldaidzin, glycitin, ononine and sissotrine, and / or a pharmaceutically acceptable solvate or B) providing a peptide or peptide derivative having 2 to 5 amino acids in length and / or a solvate or salt of the peptide, wherein at least two of the amino acids have a negatively charged side group at pH 7, c) mixing the active substance and or its solvate or salt with the peptide or peptide derivative and / or its solvate or salt and with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the starting point of the present invention is the surprising observation that short peptides with a length of 2, 3, 4 or 5 amino acids, of which at least two amino acids have a negatively charged side group at pH 7, the availability of active ingredients and in particular iron and isoflavones and isoflavone Improve glycosides.
  • Pharmaceutical compositions according to the invention conventionally known effects of a pharmaceutical agent with lower drug yields to a treated mammal - in particular a human - to achieve than with corresponding pharmaceutical compositions without said peptide having 2 to 5 amino acids in length. Therefore, it is also possible for the first time with the compositions according to the invention to achieve hitherto unknown or not statistically provable pharmaceutical effects of a possibly known per se active ingredient.
  • the said peptides can interact synergistically with iron and / or isoflavones in order to increase their known and also their previously suspected effects in an advantageous manner with respect to the respective pure iron or isoflavone. It is useful if the composition contains the active ingredient in an amount pharmaceutically effective in administering the composition to a mammal to be treated, wherein, as previously stated, the pharmaceutically effective amount may be lower than in comparable peptide-free pharmaceutical compositions due to the presence of the peptide ,
  • an active substance is understood as meaning a substance which, when administered to a mammal, in particular a human, can cause a pharmaceutically desired change in a physiological state of the treated mammal.
  • An active ingredient is understood to mean in particular the pharmaceutically active substance of a drug. Insofar as substances in their singular form are also referred to in the context of this invention, they also mean mixtures of several of the corresponding substances, unless otherwise stated.
  • the invention therefore also relates to those pharmaceutical compositions in which the active ingredient is a mixture of two or more substances and / or the
  • Peptide is a mixture of two or more peptides. Furthermore, according to the invention, their respective pharmaceutically acceptable salts or solvates are also counted under an active ingredient and a peptide.
  • peptides encompasses linear or branched peptides which consist of both the 20 gene-coded amino acids and of unnaturally occurring alpha, beta and gamma amino acids can.
  • a peptide derivative is understood as meaning a peptide which is represented in the main and / or in the side chain by at least one linear, cyclic or branched, halogenated or hydroxy or amine-substituted or unsubstituted, saturated or aliphatic alkyl, alkylether, alkylthioether, alkoxy, acyl or aryl radical, the radical containing between 1 and 20 carbon atoms.
  • the peptides used according to the invention enable a transport of active substances, in particular of iron and isoflavones, through cell membranes and thus increase the availability of the active ingredients, in particular of genistein, in mammalian target cells.
  • the invention is ⁇ but not limited to, to achieve this effect.
  • the pharmaceutical or therapeutic effect achieved by the active ingredient and the peptide is especially that of an antioxidant when the active ingredient is an isoflavone or isoflavone glycoside.
  • the pharmaceutical composition of the invention makes it possible for the first time, an antioxidant previously suspected or described only at high concentrations
  • Glycosides can be reproducibly achieved. Isoflavones, isoflavone glycosides and their pharmaceutically acceptable salts or solvates can thus be used for the first time in a pharmaceutical composition of precisely known, uniform and reproducible nature.
  • the amount of active ingredient and / or the amount of peptide each alone is insufficient. for generating the pharmaceutical or therapeutic effect.
  • compositions according to the invention of one of the previously described ways of reducing the availability of hydrogen peroxide in a mammal, in particular a human.
  • this composition expediently contains an isoflavone and / or isoflavone glycoside.
  • Hydrogen peroxide is a triggering or at least promoting factor in the development of many diseases of mammals, especially humans.
  • the conventional isoflavone compositions it has not been possible, in particular in humans, to reduce the availability of hydrogen peroxide and to eliminate its disease-promoting or disease-inducing effect.
  • the pharmaceutical composition according to the invention provides a remedy for the first time.
  • composition of the invention of one of the previously described types, which is useful for inhibiting platelet aggregation, preventing and / or treating hypertension, hypercholesterolemia, hyperhomocysteinemia, diabetes mellitus, myocardial infarction, stroke, atherosclerotic vascular disease, malignancies, and osteoporosis
  • hypercholesterolemia hyperhomocysteinemia
  • diabetes mellitus myocardial infarction
  • stroke atherosclerotic vascular disease
  • malignancies malignancies
  • osteoporosis it is expedient to provide as active ingredient an isoflavone and / or isoflavone glycoside.
  • a mammal in particular a human
  • an inhibition of platelet aggregation cause.
  • Such an effect has not been reproducibly achieved, especially when administering daidzein, daidzin, genistein and / or genistin, if appropriate with customary pharmaceutical auxiliaries and carriers, using physiologically acceptable concentrations of the named active ingredient or of the active substances mentioned.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is therefore advantageously suitable as a substitute for conventional acetylsalicylic acid and / or clopidogrel-containing pharmaceutical compositions.
  • compositions according to the invention make it possible to Without the known side effects of conventional pharmaceutical compositions with acetylsalicylic acid and / or clopidogrel-based drugs to achieve a desired therapeutic effect, in particular to inhibit platelet aggregation in the blood of a treated human or other mammal.
  • compositions according to the invention which are particularly suitable for inhibiting platelet aggregation in a mammal such as, for example, humans.
  • compositions according to the invention in particular, the undesirable occurring in connection with the use of conventional acetylsalicylic acid and / or clopidogrel-based platelet aggregation inhibitors
  • the therapeutic efficacy may include or consist of an antioxidant effect, in particular the lowering of the availability of hydrogen peroxide in a mammal, and particularly preferably the inhibition of platelet aggregation.
  • the pharmaceutical preparation according to the invention is preferably prepared for oral or parenteral administration.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can be present in particular in the form of a tablet, dragee, juice or other solution.
  • the pharmaceutical composition of the invention may preferably contain the following pharmaceutically acceptable carriers and excipients: water and glucose. Further suitable auxiliaries and carriers are taken by the person skilled in the art from the publication by Fiedler, HP., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und Nachbar withe, 4th edition, Aulendorf: ECV Editio Kantor Verlag, 1996.
  • composition according to the invention is preferably formulated as a solid or liquid dosage form, in particular powders, powders, granules, tablets, in particular film-coated tablets, lozenges, sachets, cachets, dragées, capsules, Ointments, creams, hydrogels, pastes, patches, solutions, emulsions, in particular of the oil-in-water type, suspensions such as lotions, injection and infusion preparations.
  • the pharmaceutical preparation according to the invention contains the active ingredient and the peptide optionally in particularly selected amounts.
  • a preparation of the invention will contain iron in the previously known, possibly preparation-dependent amounts.
  • the pharmaceutical composition according to the invention contains an isoflavone and / or isoflavone-glycoside as active ingredient, its amount is at least 1 mg per administration unit (for example per tablet) and preferably up to 500 mg per administration unit.
  • Particularly preferred compositions according to the invention contain a total of 10 mg to 500 mg isoflavone (s) and / or isoflavone glycoside (s) per administration unit, in particular per tablet, with amounts of 100 mg to 500 mg being preferred for administration in tablet form.
  • the concentration of isoflavone and / or isoflavone glycoside active substance (s) is at least 0.1 mg / ml and preferably up to 100 mg / ml, more preferably 10 to 50 mg / ml.
  • the peptide or peptides are preferably present in a total
  • Amount ratio (peptide / other active ingredients mol / mol) of 1: 2 to 10: 1 to
  • Total amount of other drugs before preferably the total ratio (peptide / other drugs mol / mol) 3: 1 to 5: 1.
  • the invention further teaches the use of a peptide of 2 to 5 amino acids in length or a pharmaceutically acceptable solvate or salt of the peptide wherein at least 2 of the amino acids at pH 7 have a negatively charged side group to enhance the availability of a drug in a mammal for production of a medicament for inhibiting platelet aggregation, for the prevention and / or treatment of hypertension, hypercholesterolemia, hyperhomocysteinemia, diabetes mellitus, myocardial infarction, stroke, arteriosclerotic vascular disease, malignancies and / or osteoporosis.
  • the peptide or the peptide mixture together with an isoflavone and / or isoflavone glycoside or a Mixture of these substances used together for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of hypertension, hypercholesterolemia, hyperhomocysteinemia, diabetes mellitus, myocardial infarction, stroke, arteriosclerotic vascular disease, malignancies and / or osteoporosis.
  • such a use is particularly preferred in which the drug in the amount of drug (s) and / or the amount of peptide (s) each alone is not therapeutically effective, but the total amount of drug (s) and peptide (s) therapeutically is effective. Accordingly, use is preferred in which the amount or concentration of the peptide or pharmaceutically acceptable solvate or salt of the peptide is sufficient to enhance the availability of a therapeutic agent in a drug-treated mammal.
  • a method for producing a pharmaceutical comprising the steps of: a) providing an active ingredient selected from the group consisting of isoflavone, daidzein, genistein, prunetin, biochanin A, orobol, santal, glycitein, pratense , Formononetin, Geinstin, 6 "-0-malonylgenistin, 6" -O-acetylgenistin, daidzin, 6 "-O-malonyldaidzine, 6" -O-acetyldaidzine, glycitin, ononine and sissotrine, and / or a pharmaceutically acceptable solvate or salt b) providing a peptide of up to 5 amino acids in length and / or a solvate or salt of the peptide, at least two of the amino acids having a negatively charged side group at pH 7; c) mixing an active ingredient selected from the group consisting of isoflavone, daid
  • FIG. 1 shows the inhibition of collagen-induced platelet aggregation of platelet-rich human blood plasma by the action of various concentrations of genistein
  • FIG. 2 shows the lacking influence of glutamic acid dipeptide on the collagen-induced platelet aggregation of platelet-rich human blood plasma
  • FIG. 3 Influence of different concentrations of glutamic acid dipeptide on the inhibition of collagen-induced platelet aggregation by genistein
  • Figure 4 Representation of the lack of influence of alanine dipeptide on the genistein-induced inhibition of platelet aggregation
  • FIG. 5 Representation of the serum iron concentration (mg Fe 2 VmI blood serum) with and without administration of glutamic acid dipeptide
  • Example 1 Inhibition of collagen-induced platelet aggregation by genistein in vitro
  • Figure 1 shows the extent of platelet aggregation after collagen induction (U. Budde, diagnosis of platelet dysfunction using aggregometry, J. Lab. Med., 2002, 26 (11/12), 564-571) at different genistein concentrations.
  • thrombocyte aggregation of about 65% is achieved upon addition of collagen to platelet-rich human plasma.
  • genistein 10OuM platelet aggregation decreases to about 35%.
  • the maximum platelet aggregation is about 23%, while in the presence of 200 ⁇ M genistein a maximum platelet aggregation of about 5% is achieved.
  • Example 2 Lack of influence of glutamic acid dipeptide (EE) on platelet aggregation in vitro
  • EE glutamic acid dipeptide
  • platelet aggregation at a concentration of 100 ⁇ molar glutamic acid dipeptide (without genistein) decreased insignificantly from about 65% to about 60% compared to a corresponding control reaction.
  • Example 3 Synergistic effect of genistein and glutamic acid dipeptide for inhibiting platelet aggregation
  • Example 2 collagen-induced platelet aggregation was measured under different concentrations of genistein and glutamic acid dipeptide. In the absence of genistein and glutamic acid dipeptide, the results of Example 1 were reproduced. In the presence of 50 ⁇ M genistein, but absence of glutamic acid dipeptide, a maximum platelet aggregation of 25% was achieved. This corresponds approximately to the result expected from Example 1. In the presence of the 50 ⁇ M genistein and 150 ⁇ M glutamic acid dipeptide, the maximum achieved platelet aggregation decreased to about 15%.
  • the platelet aggregation-inhibiting effect of the mixture according to the invention of glutamic acid dipeptide and genistein is greater than that of the pure genistein.
  • this pharmaceutical composition according to the invention is more effective for inhibiting platelet aggregation than genistein in the same concentration.
  • FIG. 4 shows that in the absence of genistein and alanine dipeptide a maximum platelet aggregation of about 70% could be elicited. At a concentration of 50 ⁇ M genistein, a maximum platelet aggregation of about 60% was observed, irrespective of whether the concentration of alanine dipeptide was 0 ⁇ M, 50 ⁇ M or 200 ⁇ M.
  • Example 5 Thrombocyte aggregation-inhibiting effect of a composition according to the invention in vivo
  • the pharmaceutical composition of the invention is thus able to inhibit platelet aggregation in vivo in vivo.
  • the serum iron concentration of a subject before taking a preparation of the invention or a control preparation is measured by conventional methods (zero value determination).
  • the test person then takes as a positive control a tablet Vitaferro Brause (80 mg Fe ++) in 150 ml of water, the serum iron concentration is determined after ingestion every hour ("sample 1" after 1 h, "sample 2" after 2 H Etc; Figure 5 row 1).
  • the tablet Vitaferro Brause (80 mg Fe ++) taken in zero-value determination, additionally contains 100 mg glutamic acid dipeptide in 150 ml water.
  • the serum iron concentration of the subject is determined hourly ( Figure 5 row 2).
  • the assay is in accordance with the Paschen et al. Protocol, bioequivalence testing of two rapid release ferrous sulfate formulations, Pharm. Research & Drug Res. 43 (M), No. 11, 1993).
  • the addition of 100 mg glutamic acid dipeptide leads to a significant improvement of the iron (Fe 2+ ) -availability in the subject.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zum Verbessern der Verfügbarkeit von Wirkstoffen in Säugetieren. Insbesondere betrifft sie Zusammensetzungen, mit denen die Wirkung von Isoflavonen bzw. Eisen auf Säugetiere unterstützt werden kann. Eine besonders bevorzugte Zusammensetzung ist die Kombination des Isoflavons Genistein mit dem Dipeptid Glu-Glu. Weiterhin gehört zur Erfindung die Verwendung dieser Zusammensetzungen zur Therapie und Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Erkrankungen im Zusammenhang mit einer erhöhten Thrombozytenaggregation, Stoffwechsel-Erkrankungen, Knochenerkrankungen oder Krebserkrankungen. Desweiteren umfasst die vorliegende Erfindung Verfahren zum Herstellen von Arzneimitteln, insbesondere zur Hemmung der Thrombozytenaggregation, die das Bereitstellen und Mischen von Isoflavonen und negativ geladenen Peptiden umfassen.

Description

Synergistische pharmazeutische Zusammensetzung
Die vorliegende Erfindung betrifft, unter Anderem, pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Wirkstoffkombination aus Metallionen- und/oder Isoflavonen oder Isoflavon-Glycosiden und Peptiden oder Peptid-Derivaten enthalten, sowie Verwendungen solcher pharmazeutischen Zusammensetzungen. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung ausgewählter Peptide mit 2 bis 5 Aminosäuren Länge zum Verbessern der Verfügbarkeit von Wirkstoffen in Säugetieren.
Isoflavone, gelegentlich auch Isoflavonoide genannt, bilden eine Gruppe von zumeist gelblich gefärbten Pflanzenfarbstoffen, die sich vom Isoflavon ableiten. Im Rahmen dieser Erfindung werden zu den Isoflavonen auch deren Glycoside gezählt. Zu den bekannteren Isoflavonen zählen insbesondere Isoflavon, Daidzein, Genistein, Prunetin, Biochanin A, Orobol, Santal, Glycitein, Pratensein, Formononetin, Genistin, 6"-O-Malonylgenistin, 6"-O-Acetylgenistin, Daidzin, 6"-O- Malonyldaidzin, 6"-O-Acetyldaidzin, Glycitin, Ononin und .Sissotrin und ferner Genistin, Daidzin, 6"-O-Malonylglycitin und 6"-O-Acetylglycitin. Die Malonyl- Glucoside des Genisteins machen den Hauptanteil der Isoflavone in Sojabohnen aus. In fermentierten Sojaprodukten liegen die Isoflavone hauptsächlich in ihrer jeweiligen Aglycon-Form Genistein, Daidzein und Glycitein vor.
Von einigen Isoflavonen ist bekannt, dass sie eine Estrogen-Wirkung beispielsweise auf Weidetiere zeigen. Von einigen Isoflavonen wird vermutet, dass sie eine antioxidative Wirkung im Menschen oder anderen Säugetieren besitzen, ein Beweis einer solchen Wirkung ist bisher nicht gelungen. Ebenfalls umstritten ist, ob und ggf. welche Isoflavone eine anti-karzinogene, antiatherogene, anti-osteoporotische und/oder hypolipidemische Wirkung besitzen. Vielfach war es jedoch bisher nicht möglich, die den Isoflavonen zugeschriebenen Wirkungen durch Verabreichen des reinen Isoflavons, ggf. mit üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffen, zu reproduzieren. So ist es insbesondere nicht gelungen, eine antioxidative Wirkung von Genistein trotz Gabe hoher Dosen und Nachweis einer hohen Konzentration von Genistein in den Zielzellen eines Menschen zu erreichen. Ein ähnliches Problem stellt sich jedoch auch bei anderen pharmazeutischen Wirkstoffen. Insbesondere ist bekannt, dass Eisen unter bestimmten Umständen, insbesondere bei Erkrankungen, von Säugetieren nur unzureichend aus der Nahrung aufgenommen und dem Säugetier, namentlich einem Menschen, verfügbar gemacht wird. Bei herkömmlichen Eisen-Präparaten treten zudem häufig teilweise schwere Nebenwirkungen auf, insbesondere werden gastrointestinale Nebenwirkungen beklagt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, den oben beschriebenen Nachteilen abzuhelfen oder sie zumindest zu mildern. Insbesondere sollten
Zusammensetzungen angegeben werden, mit denen die Wirkungen von Eisen und/oder lsoflavonen auf Säugetiere unterstützt oder gar erst zur Entfaltung gebracht werden können. Soweit möglich sollten auch weitere therapeutische
Anwendungsgebiete von Eisen und/oder der Isoflavone erschlossen werden. Eine weitere Aufgabe der Erfindung bestand darin, Zusammensetzungen anzugeben, die die Verfügbarkeit pharmazeutischer Wirkstoffe in Säugetieren verbessern.
Erfindungsgemäß wird deshalb eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die folgende Bestandteile umfasst: eine Wirkstoffkombination, enthaltend mindestens ein Isoflavon oder Isoflavon-Glycosid und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate davon und mindestens ein Peptid oder Peptid-Derivat mit 2 bis 5 Aminosäuren und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate davon, wobei mindestens 2 Aminosäuren Seitenketten aufweisen, die bei pH=7 negativ geladen sind.
In bevorzugten Ausführungsformen ist das Isoflavon oder Isoflavon-Glycosid eine Substanz der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat einer solchen Substanz:
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wobei die Reste R1 , R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander bedeuten können: Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Glycosid (GIc):
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wobei R unabhängig von R1 , R2, R3, R4, R5 und R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Acetyl und Malonyl.
Besonders bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, in denen der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Isoflavon, Daidzein, Genistein, Prunetin, Biochanin A, Orobol, Santal, Glycitein, Pratensein, Formononetin, Geinstin, 6"-O-Malonylgenistin, 6"- O-Acetylgenistin, Daidzin, 6"-0-Malonyldaidzin, 6"-O-Acetyldaidzin, Glycitin, Ononin, Sissotrin und Gemischen zweier oder mehrerer dieser Wirkstoffe.
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In weiteren bevorzugten Ausführungsformen enthält das Isoflavon 2 - 4 OH- Gruppen, welche frei oder ganz oder teilweise mit Monosacchariden, inkl. teilweise mit Essigsäure, Malonsäure, Zimtsäure, Cumarsäure, Caffeesäure, Ferulasäure acylierten Monosacchariden oder Disacchariden, inkl. teilweise mit Essigsäure, Malonsäure, Zimtsäure, Cumarsäure, Caffeesäure, Ferulasäure acylierten Disacchariden, Methyl oder Sulfat substituiert sind.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen ist das Isoflavon oder Isoflavon- Glycosid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Isoflavon, Daidzein, Genistein, Prunetin, Biochanin A, Orobol, Santal, Glycitein, Pratensein, Formononetin, Genistin, 6"-O-Malonylgenistin, 6"-0-Acetylgenistin, Daidzin, 6"-O- Malonyldaidzin, 6"-0-Acetyldaidzin, Glycitin, Ononin und Sissotrin.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Isoflavon Genistein., Genistin, Daidzein und/oder Daidzin, wobei Genistein bevorzugt ist. In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Isoflavon Genistein und das Peptid oder Peptid-Derivat hat die Sequenz EE; wobei E=Glutaminsäure ist.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner die Verwendung der genannten Isoflavon- oder Isoflavon-Derivat-haltigen Wirkstoffkombinationen zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung und/oder zum Schutz vor medizinischen Indikationen des menschlichen Organismusses oder des Organismusses anderer Säugetiere.
Bevorzugte medizinische Indikationen umfassen dabei Herz-Kreislauf- Erkrankungen, Erkrankungen im Zusammenhang mit einer erhöhten Thrombozytenaggregation, Stoffwechsel-Erkrankungen oder Krebserkrankungen. Besonders bevorzugte medizinische Indikationen umfassen Hypertonie, Hypercholesterinämie, Herzinfarkt, arteriosklerotische Gefäßerkrankungen, Schlaganfall, durch erhöhte Thrombozytenaggregation verursachte Krankheiten, Diabetes mellitus, Hyperhomocysteinämie, Malignome, und/oder Osteoporose.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die Wirkstoffkombinationen umfassend folgende Bestandteile enthalten: - mindestens ein Mineralsalz, bevorzugt ein Eisensalz und mindestens ein Peptid oder Peptid-Derivat mit 2 bis 5 Aminosäuren und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate davon, wobei mindestens 2 Aminosäuren Seitenketten aufweisen, die bei pH=7 negativ geladen sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der genannten Mineralsalz-haltigen Wirkstoffkombinationen zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung und/oder zum Schutz vor medizinischen Indikationen des menschlichen Organismusses oder des Organismusses anderer Säugetiere.
Bevorzugte medizinische Indikationen umfassen dabei Erkrankungen, die mit einem Mangel und/oder erhöhten Verbrauch an dem betreffenden Mineral verbunden sind, sowie krankhaften oder nichtkrankhaften Blutverlust, wie beispielsweise durch Magen/Darmblutungen.
Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend mindestens ein Peptid oder Peptid-Derivat und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate davon, - wobei mindestens ein Peptid 2 bis 5 Aminosäuren umfasst, und wobei mindestens 2 Aminosäuren Seitenketten umfassen, die bei pH=7 negativ geladen sind, als Zusatz zu pharmazeutischen Zusammensetzungen, um die Verfügbarkeit von Wirkstoffen in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Säugetieren zu verbessern.
In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das Peptid oder Peptid-Derivat 3 bis 5 Aminosäuren, wobei mindestens 3 Aminosäuren Seitenketten umfassen, die bei pH=7 negativ geladen sind.
In bevorzugten Ausführungsformen ist das Peptid oder Peptid-Derivat ein Dipeptid, ausgewählt aus der Gruppe der Peptide mit den Sequenzen DD, EE, DE, ED; wobei D=Asparaginsäure und E=Glutaminsäure ist. Derart kurze Peptide und deren pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate haben sich überraschend als besonders stark synergistisch wirksam, insbesondere in Kombination mit Genistein, Genistin, Daidzein und Daidzin erwiesen. Von den genannten Dipeptiden ist Glutaminsäuredipeptid (Peptid der Sequenz EE) besonders bevorzugt. Mit Glutaminsäuredipeptid konnte eine besonders markante Steigerung der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von Genistein in vitro und auch in vivo bei Menschen beobachtet werden; ebenfalls konnte mit Hilfe von Glutaminsäuredipeptid die Verfügbarkeit von Eisen für einen Menschen verbessert werden. Dementsprechend ist eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung besonders bevorzugt, die als Wirkstoff Eisen und/oder Genistein, Genistin, 6"-O-Malonylgenistin und/oder 6"-O- Acetylgenistin und Glutaminsäuredipeptid enthält, wobei die Menge anderer Wirkstoffe und/oder die Menge an Glutaminsäuredipeptid jeweils allein nicht oder nur unzureichend therapeutisch wirksam ist, die Gesamtmenge anderer Wirkstoffe und Glutaminsäuredipeptid jedoch therapeutisch wirksam ist.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen ist das Peptid oder Peptid-Derivat ausgewählt aus der Gruppe der Peptide mit den Sequenzen
DDDDD, DDDDE, DDDED1 DDDEE, DDEDD, DDEDE, DDEED, DDEEE, DEDDD, DEDDE, DEDED, DEDEE, DEEDD, DEEDE, DEEED, DEEEE, EDDDD, EDDDE, EDDED, EDDEE, EDEDD, EDEDE, EDEED, EDEEE, EEDDD, EEDDE, EEDED, EEDEE, EEEDD, EEEDE, EEEED, EEEEE,
DDDD, DDDE, DDED, DDEE, DEDD, DEDE, DEED, DEEE, EDDD, EDDE, EDED, EDEE, EEDD, EEDE, EEED, EEEE,
DDD, DDE, DED, DEE, EDD, EDE, EED, EEE;
wobei D=Asparaginsäure und E=Glutaminsäure ist.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner die Verwendung der genannten Zusammensetzungen zur Verminderung der Thrombozytenaggregation, als Nahrungsmittelzusatz, als Zusatzstoff zum Schutz von Zellen in Fermentern oder Bioreaktoren, als Tiernahrung, als Pflanzenschutzmittel.
Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zum Hemmen der Thrombozytenaggregation, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen eines Wirkstoffs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Isoflavon, Daidzein, Genistein, Prunetin, Biochanin A, Orobol, Santal, Glycitein,
Pratensein, Formononetin, Geinstin, 6"-O-Malonylgenistin, 6"-O-Acetylgenistin, Daidzin, 6"-O-Malonyldaidzin, 6"-O-Acetyldaidzin, Glycitin, Ononin und Sissotrin, und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Solvats oder Salzes des Wirkstoffs, b) Bereitstellen eines Peptids oder Peptid-Derivats mit 2 bis 5 Aminosäuren Länge und/oder eines Solvats oder Salzes des Peptids, wobei zumindest zwei der Aminosäuren bei pH=7 eine negativ geladene Seitengruppe besitzen, c) Mischen des Wirkstoffs und/oder seines Solvats oder Salzes mit dem Peptid oder Peptid-Derivat und/oder dessen Solvat oder Salz und mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Ausgangspunkt der vorliegenden Erfindung ist die überraschende Beobachtung, dass kurze Peptide mit einer Länge von 2, 3, 4 oder 5 Aminosäuren, von denen zumindest zwei Aminosäuren bei pH 7 eine negativ geladene Seitengruppe besitzen, die Verfügbarkeit von Wirkstoffen und insbesondere Eisen und Isoflavonen und Isoflavon-Glycosiden verbessern. Insbesondere ermöglichen es erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen, herkömmlicherweise bekannte Wirkungen eines pharmazeutischen Wirkstoffs bei geringeren Wirkstoffgaben an ein behandeltes Säugetier - insbesondere einem Menschen - zu erzielen als mit entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen ohne das genannte Peptid mit 2 bis 5 Aminosäuren Länge. Daher wird es mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erstmals auch möglich, bisher unbekannte oder nicht statistisch beweisbare pharmazeutische Wirkungen eines ggf. an sich bekannten Wirkstoffs zu erzielen. Insbesondere können die genannten Peptide synergistisch mit Eisen und/oder Isoflavonen zusammenwirken, um deren bekannte und auch deren bisher vermutete Wirkungen auf vorteilhafte Weise gegenüber dem jeweils reinen Eisen bzw. lsoflavon zu steigern. Sinnvoll ist es dabei, wenn die Zusammensetzung den Wirkstoff in einer bei Verabreichen der Zusammensetzung an ein zu behandelndes Säugetier pharmazeutisch wirksamen Menge enthält, wobei, wie zuvor gesagt, die pharmazeutisch wirksame Menge aufgrund der Anwesenheit des Peptids niedriger sein kann als in vergleichbaren peptidfreien pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Erfindungsgemäß wird unter einem Wirkstoff eine Substanz verstanden, die bei Verabreichung an ein Säugetier, insbesondere einem Menschen, eine pharmazeutisch gewünschte Veränderung eines physiologischen Zustandes des behandelten Säugetiers hervorrufen kann. Unter einem Wirkstoff wird insbesondere die pharmazeutisch wirksame Substanz eines Arzneimittels verstanden. Soweit ferner im Rahmen dieser Erfindung Substanzen in ihrer Singularform bezeichnet werden, so sind damit auch Mischungen mehrerer der entsprechenden Substanzen gemeint, soweit nichts anderes gesagt ist. Die
Erfindung betrifft daher auch solche pharmazeutischen Zusammensetzungen, bei denen der Wirkstoff ein Gemisch zweier oder mehrerer Substanzen und/oder das
Peptid ein Gemisch zweier oder mehrerer Peptide ist. Ferner werden erfindungsgemäß unter einem Wirkstoff und einem Peptid auch deren jeweils pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate gezählt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Peptide lineare oder verzweigte Peptide, die sowohl aus den 20 gencodierten Aminosäuren, als auch aus nichtnatürlich auftretenden alpha-, beta- und gamma-Aminosäuren bestehen können. Unter einem Peptid-Derivat wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Peptid verstanden, das in der Haupt und/oder in der Seitenkette durch mindestens einen linearen, zyklischen oder verzweigten, Halogen- oder Hydroxy- oder Amin-substituierten oder nicht-substituierten, gesättigten oder aliphatischen Alkyl-, Alkylether-, Alkylthioether-, Alkoxy-, Acyl- oder Aryl-Rest modifiziert ist, wobei der Rest zwischen 1 und 20 Kohlenstoffatome enthält.
Gegenwärtig wird vermutet, dass die erfindungsgemäß eingesetzten Peptide einen Transport von Wirkstoffen, insbesondere von Eisen und Isoflavonen, durch Zellmembranen ermöglichen und so die Verfügbarkeit der Wirkstoffe, insbesondere von Genistein, in Säugetier-Zielzellen erhöhen. Die Erfindung ist ■ jedoch nicht darauf beschränkt, diese Wirkung zu erzielen.
Die pharmazeutische bzw. therapeutische Wirkung, die durch den Wirkstoff und das Peptid erreicht wird, ist insbesondere die eines Antioxidationsmittels, wenn der Wirkstoff ein Isoflavon oder Isoflavon-Glycosid ist. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ermöglicht es erstmals, eine bisher vermutete oder nur bei hohen Konzentrationen beschriebene antioxidative
Wirkung eines Isoflavons bei pharmazeutisch akzeptablen Konzentrationen des Wirkstoffs in den Zielzellen eines behandelten Säugetiers, insbesondere eines
Menschen, zu erreichen. Durch die erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung wird damit erstmals ein Mittel bereitgestellt, mit dem die bisher nur vermuteten förderlichen Wirkungen von Isoflavonen und Isoflavon-
Glycosiden reproduzierbar erzielt werden können. Isoflavone, Isoflavon- Glycoside und deren pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate können somit erstmals in pharmazeutischen Zusammensetzung mit genau bekannter, gleichmäßiger und reproduzierbarer Beschaffenheit eingesetzt werden.
Insbesondere ist es bevorzugt, wenn die Menge an Wirkstoff und/oder die Menge an Peptid jeweils allein nicht ausreichend ist . zum Erzeugen der pharmazeutischen bzw. therapeutischen Wirkung.
Besonders bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Zusammensetzung einer der zuvor beschriebenen Arten zum Herabsetzen der Verfügbarkeit von Wasserstoffperoxid in einem Säugetier, insbesondere einem Menschen. Als Wirkstoff enthält diese Zusammensetzung zweckmäßigerweise ein Isoflavon und/oder Isoflavon-Glycosid. Wasserstoffperoxid ist ein auslösender oder zumindest fördernder Faktor beim Entstehen zahlreicher Erkrankungen von Säugetieren, insbesondere des Menschen. Mit den herkömmlichen Isoflavon- Zusammensetzungen ist es insbesondere beim Menschen nicht gelungen, die Verfügbarkeit von Wasserstoffperoxid herabzusetzen und dessen krankheitsfördernde oder krankheitsauslösende Wirkung zu beseitigen. Insbesondere ist es bisher nicht reproduzierbar gelungen, durch Verabreichen insbesondere der Isoflavone und Isoflavon-Glycoside Genistein, Daidzein, Genistin und/oder Daidzin die Verfügbarkeit von Wasserstoffperoxid in den Körperzellen eines Menschen oder anderen Säugetiers physiologisch wirksam herabzusetzen. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung schafft hier erstmals Abhilfe.
Ferner ist eine erfindungsgemäße Zusammensetzung einer der zuvor beschriebenen Arten bevorzugt, die eingerichtet ist zum Hemmen der Thrombozytenaggregation, zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Hypertonie, Hypercholesterinämie, Hyperhomocysteinämie, Diabetes mellitus, Herzinfarkt, Schlaganfall, atherosklerotischer Gefäßerkrankung, Malignomen, und Osteoporose, wobei es wiederum zweckmäßig ist, als Wirkstoff ein Isoflavon und/oder Isoflavon-Glycosid vorzusehen.
Vorzugsweise liegen in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung Wirkstoff(e) und Peptid(e), nicht jedoch jeweils einzeln die Mengen an Wirkstoff(en) bzw. Peptiden in einer solchen Menge vor, die ausreicht, um bei Verabreichung an ein Säugetier, insbesondere einem Menschen, eine Hemmung der Thrombozytenaggregation, herbeizuführen. Eine solche Wirkung ist insbesondere bei Verabreichen von Daidzein, Daidzin, Genistein und/oder Genistin, ggf. mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen und Trägern, nicht reproduzierbar unter Verwendung physiologisch akzeptabler Konzentrationen des genannten Wirkstoffs bzw. der genannten Wirkstoffe gelungen. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist daher vorteilhafterweise geeignet als Ersatz herkömmlicher Acetylsalicylsäure- und/oder Clopidogrel-enthaltender pharmazeutischer Zusammensetzungen. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen ermöglichen es, ohne die bekannten Nebenwirkungen herkömmlicher pharmazeutischer Zusammensetzungen mit Acetylsalicylsäure- und/oder Clopidogrel-basierten Wirkstoffen eine gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen, insbesondere die Thrombozytenaggregation im Blut eines behandelten Menschen oder anderen Säugetiers zu hemmen.
Mit den genannten Stoffen, insbesondere mit Genistein, lassen sich erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen herstellen, die besonders geeignet sind zum Hemmen der Thrombozytenaggregation in einem Säugetier wie beispielsweise dem Menschen. Mit derartigen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können insbesondere die im Zusammenhang mit der Verwendung herkömmlicher Acetylsalicylsäure- und/oder Clopidogrel-basierter Thrombozytenaggregationshemmer auftretenden, unerwünschten
Nebenwirkungen sowie ein Therapieversagen vermieden oder zumindest verringert werden.
Die therapeutische Wirksamkeit kann insbesondere umfassen oder bestehen aus einer antioxidativen Wirkung, insbesondere dem Herabsetzen der Verfügbarkeit von Wasserstoffperoxid in einem Säugetier, und insbesondere vorzugsweise der Hemmung der Thrombozytenaggregation.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung ist vorzugsweise eingerichtet zur oralen oder parenteralen Applikation. Dazu kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung insbesondere in Form einer Tablette, Dragee, Saft oder sonstiger Lösung vorliegen. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann vorzugsweise folgende pharmazeutisch akzeptable Träger und Hilfsstoffe enthalten: Wasser und Glucose. Weitere geeignete Hilfs- und Trägerstoffe entnimmt der Fachmann der Veröffentlichung von Fiedler, HP., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Auflage, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor- Verlag, 1996.
Vorzugsweise wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung formuliert als feste oder flüssige Arzneiform, insbesondere Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, insbesondere Filmtabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Dragees, Kapseln, Salben, Cremes, Hydrogele, Pasten, Pflaster, Lösungen, Emulsionen, insbesondere vom ÖI-in-Wasser-Typ, Suspensionen wie beispielsweise Lotionen, Injektions- und Infusionszubereitungen.
Je nach Zubereitungsart enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung den Wirkstoff und das Peptid gegebenenfalls in besonders ausgewählten Mengen. Üblicherweise wird eine erfindungsgemäße Zubereitung Eisen in den auch bisher bekannten, ggf. zubereitungsabhängigen Mengen enthalten. Wenn die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ein Isoflavon und/oder Isoflavon-Glycosid als Wirkstoff enthält, so beträgt dessen Menge zumindest 1 mg pro Darreichungseinheit (beispielsweise pro Tablette) und vorzugsweise bis zu 500 mg pro Darreichungseinheit. Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten insgesamt 10 mg bis 500 mg Isoflavon(e) und/oder Isoflavon-Glycosid(e) pro Darreichungseinheit, insbesondere pro Tablette, wobei Mengen von 100 mg bis 500 mg für eine Darreichung in Tablettenform bevorzugt sind. Bei Darreichung in parenteral zu verwendender Lösung beträgt die Konzentration an Isoflavon- und/oder Isoflavon-Glycosid-Wirkstoff(en) zumindest 0,1 mg/ml und vorzugsweise bis zu 100 mg/ml, besonders bevorzugt 10 bis 50 mg/ml.
Das Peptid bzw. die Peptide liegen vorzugsweise in einem Gesamt-
Mengenverhältnis (Peptid/andere Wirkstoffe mol/mol) von 1 :2 bis 10:1 zur
Gesamtmenge anderer Wirkstoffe vor, vorzugsweise beträgt das Gesamt- Mengenverhältnis (Peptid/andere Wirkstoffe mol/mol) 3:1 bis 5:1.
Erfindungsgemäß wird femer die Verwendung eines Peptids mit 2 bis 5 Aminosäuren Länge oder eines pharmazeutisch akzeptablen Solvats oder Salzes des Peptids gelehrt, wobei zumindest 2 der Aminosäuren bei pH 7 eine negativ geladene Seitengruppe besitzen, zum Verbessern der Verfügbarkeit eines Wirkstoffs in einem Säugetier, zum Herstellen eines Arzneimittels zum Hemmen der Thrombozytenaggregation, zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Hypertonie, Hypercholesterinämie, Hyperhomocysteinämie, Diabetes mellitus, Herzinfarkt, Schlaganfall, arterosklerotischer Gefäßerkrankung, Malignomen und/oder Osteoporose. Zweckmäßigerweise wird das Peptid bzw. das Peptid- Gemisch zusammen mit einem Isoflavon und/oder Isoflavon-Glycosid oder einem Gemisch dieser Substanzen zusammen verwendet zum Herstellen eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Hypertonie, Hypercholesterinämie, Hyperhomocysteinämie, Diabetes mellitus, Herzinfarkt, Schlaganfall, arterosklerotischer Gefäßerkrankung, Malignomen und/oder Osteoporose. Durch eine solche Verwendung können die oben beschriebenen Vorteile der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, insbesondere in ihrer oben jeweils näher beschriebenen bevorzugten Ausführungsform, auf vorteilhaft einfache Weise genutzt werden.
Dabei ist eine solche Verwendung besonders bevorzugt, bei der im Arzneimittel die Menge an Wirkstoff(en) und/oder die Menge an Peptid(en) jeweils allein nicht therapeutisch wirksam ist, die Gesamtmenge an Wirkstoff(en) und Peptid(en) jedoch therapeutisch wirksam ist. Dementsprechend ist eine Verwendung bevorzugt, bei der die Menge bzw. Konzentration des Peptids oder des pharmazeutisch akzeptablen Solvats oder Salzes des Peptids ausreichend ist zum Verbessern der Verfügbarkeit eines die therapeutische Wirkung hervorrufenden Wirkstoffs in einem mit dem Arzneimittel behandelten Säugetier.
Ferner wird erfindungsgemäß ein Verfahren zum Herstellen eines Arzneimittels, insbesondere zum Hemmen der Thrombozytenaggregation angegeben, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen eines Wirkstoffs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Isoflavon, Daidzein, Genistein, Prunetin, Biochanin A, Orobol, Santal, Glycitein, Pratensein, Formononetin, Geinstin, 6"-0-Malonylgenistin, 6"-O-Acetylgenistin, Daidzin, 6"-O-Malonyldaidzin, 6"-O-Acetyldaidzin, Glycitin, Ononin und Sissotrin, und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Solvats oder Salzes des Wirkstoffs, b) Bereitstellen eines Peptids mit bis zu 5 Aminosäuren Länge und/oder eines Solvats oder Salzes des Peptids, wobei zumindest zwei der Aminosäuren bei pH 7 eine negativ geladene Seitengruppe besitzen, c) Mischen des Wirkstoffs und/oder seines Solvats oder Salzes mit dem Peptid und/oder dessen Solvat oder Salz und mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand der Ausführungsbeispiele und der Figuren näher erläutert, wobei der Gegenstand der Erfindung nicht auf die Ausführungsbeispiele und die Figuren beschränkt ist. Es stellen dar: Figur 1 Darstellung der Hemmung der Collagen-induzierten Thrombozytenaggregation von plättchenreichem menschlichen Blutplasma durch Einwirkung verschiedener Konzentrationen Genistein,
Figur 2 Darstellung des fehlenden Einflusses von Glutaminsäuredipeptid auf die Collagen-induzierte Thrombozytenaggregation von plättchenreichem menschlichen Blutplasma,
Figur 3 Einfluss verschiedener Konzentrationen von Glutaminsäuredipeptid auf die Hemmung der Collagen-induzierten Thrombozytenaggregation durch Genistein,
Figur 4: Darstellung des fehlenden Einflusses von Alanindipeptid auf die Genistein-induzierte Hemmung der Thrombozytenaggregation, und
Figur 5: Darstellung der Serum-Eisenkonzentration (mg Fe2VmI Blutserum) mit und ohne Verabreichung von Glutaminsäuredipeptid
Beispiel 1 : Hemmung der Collagen-induzierten Thrombozytenaggregation durch Genistein in vitro
Figur 1 zeigt das Ausmaß der Thrombozytenaggregation nach Collageninduktion (U. Budde, Diagnose von Funktionsstörungen der Thrombozyten mit Hilfe der Aggregometrie, J. Lab. Med. 2002, 26(11/12), 564-571) bei verschiedenen Genistein-Konzentrationen. In Abwesenheit von Genistein wird nach Zugabe von Collagen zu plättchenreichem humanem Plasma eine Thrombozytenaggregation von etwa 65 % erreicht. Nach Zugabe von Genistein 10OuM sinkt die Thrombozytenaggregation auf etwa 35 %,. Bei einer Genistein-Konzentration von 150 uM beträgt die maximale Thrombozytenaggregation etwa 23 %, während in Anwesenheit von 200 uM Genistein eine maximale Thrombozytenaggregation von ca. 5 % erreicht wird. Beispiel 2: Fehlender Einfluss von Glutaminsäuredipeptid (EE) auf die Thrombozytenaggregation in vitro
Bei ansonsten gleichen Versuchsbedingungen wie in Beispiel 1 verringerte sich die Thrombozytenaggregation bei einer Konzentration von 100 μmolar Glutaminsäuredipeptid (ohne Genistein) gegenüber einer entsprechenden Kontrollreaktion unwesentlich von etwa 65 % auf etwa 60 %.
Beispiel 3: Synergistische Wirkung von Genistein und Glutaminsäuredipeptid zum Hemmen der Thrombozytenaggregation
Unter ansonsten gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 wurde die Collageninduzierte Thrombozytenaggregation unter unterschiedlichen Konzentrationen von Genistein und Glutaminsäuredipeptid gemessen. In Abwesenheit von Genistein und Glutaminsäuredipeptid wurden die Ergebnisse des Beispiels 1 reproduziert. In Anwesenheit von 50 uM Genistein, jedoch Abwesenheit von Glutaminsäuredipeptid, wurde eine maximale Thrombozytenaggregation von 25 % erreicht. Dies entspricht in etwa dem anhand von Beispiel 1 zu erwartenden Ergebnis. In Anwesenheit vom 50 uM Genistein und 150 uMr Glutaminsäuredipeptid sank die maximal erreichte Thrombozytenaggregation auf etwa 15 %. Damit ist die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Mischung aus Glutaminsäuredipeptid und Genistein größer als die des reinen Genisteins. Bei einer Endkonzentration von 50 uM Genistein und 250 uM Glutaminsäuredipeptid wurde praktisch keine Thrombozytenaggregation beobachtet. Diese erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist also wirksamer zum Hemmen der Thrombozytenaggregation als Genistein in gleicher Konzentration.
Beispiel 4: Verwendung von Alanindipeptid statt Glutaminsäuredipeptid
Es wurde untersucht, ob Dipeptide, die keine bei pH 7 negative geladenen
Seitengruppen besitzen, eine ähnliche Wirkung ausüben wie Glutaminsäuredipeptid. Dazu wurde unter ansonsten gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 die Collagen-induzierte Thrombozytenaggregation mit unterschiedlichen Konzentrationen an Genistein und Alanindipeptid gemessent. Figur 4 zeigt, dass in Abwesenheit von Genistein und Alanindipeptid eine maximale Thrombozytenaggregation von etwa 70 % hervorgerufen werden konnte. Bei einer Konzentration von 50 uM Genistein wurde eine maximale Thrombozytenaggregation von etwa 60 % beobachtet, unabhängig davon, ob die Konzentration an Alanindipeptid 0 uM, 50 uM oder 200 uM betrug.
Beispiel 5: Thrombo∑ytenaggregationshemmende Wirkung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung in vivo
Ein Proband nahm eine Woche lang täglich oral eine Mischung aus Genistein, Glutaminsäuredipeptid und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger zu sich. In dieser Zeit wurde beobachtet, ob eine Hemmung der Thrombozytenaggregation auftrat. Die nachfolgende Tabelle gibt die Ergebnisse wieder:
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Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist somit in der Lage, die Thrombozytenaggregation im Menschen in vivo zu hemmen.
Beispiel 6: Verbesserung der Verfügbarkeit von Eisen
Zunächst wird die Serum-Eisenkonzentration eines Probanden vor Einnahme einer erfindungsgemäßen Zubereitung bzw. einer Kontroll-Zubereitung mit herkömmlichen Verfahren gemessen (Null-Wert-Bestimmung). In einem Versuch nimmt der Proband anschließend als Positivkontrolle eine Tablette Vitaferro- Brause (80 mg Fe++) in 150 ml Wasser auf, die Serum-Eisenkonzentration wird nach der Einnahme stündlich bestimmt („Probe 1" nach 1 h, „Probe 2" nach 2 h etc; Figur 5 Reihe 1). In einem weiteren Versuch 14 Tage später ist der nach Null-Wert-Bestimmung eingenommenen Tablette Vitaferro-Brause (80 mg Fe++) in 150 ml Wasser zusätzlich 100 mg Glutaminsäuredipeptid zugegeben. Wiederum wird die Serum-Eisenkonzentration des Probanden stündlich bestimmt (Figur 5 Reihe 2). Das Untersuchungsverfahren entspricht der Vorschrift von Paschen et al., Prüfung der Bioäquivalenz von zwei schnellfreisetzenden Eisen(ll)-Sulfat-Formulierungen, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 43(M), Nr. 11 1993). Die Zugabe von 100 mg Glutaminsäuredipeptid führt zu einer deutlichen Verbesserung der Eisen (Fe2+)-Verfügbarkeit im Probanden.
Legende zu den Abbildungen: Abbildung 1
Kollageninduzierte Thromboyztenaggregation in Anwesenheit von Genistein in ansteigender Konzentration: 1=0μM; 2=100μM; 3=150μM; 4=200μM
Abbildung 2
Kollageninduzierte Thrombozytenaggregation unter glu-glu in ansteigender Konzentration.
A = OμM; B = 25μM; C = 50μM; D = 100μM
Abbildung 3
Kollageninduzierte Thrombozytenaggregation unter 50μM Genistein allein, nach Zugabe von glu-glu (150μM bzw 250μM) sowie Referenz
Abbildung 4
Kollageninduzierte Thrombozytenaggregation in Anwesenheit von Genistein 50μM sowie ala-ala in ansteigender Konzentration. B = 50μM/0μM; C = 50μM/50μM; D = 50 μ M/200 μ M; A = OμM/OμM Referenz

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Wirkstoffkombination, enthaltend mindestens ein Isoflavon oder Isoflavon-Glycosid und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate davon und mindestens ein Peptid oder Peptid-Derivat mit 2 bis 5 Aminosäuren und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate davon, - wobei mindestens 2 Aminosäuren Seitenketten aufweisen, die bei pH=7 negativ geladen sind.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 , wobei das Isoflavon 2 - 4 OH- Gruppen enthält, welche frei oder ganz oder teilweise mit Monosacchariden, inkl. teilweise mit Essigsäure, Malonsäure, Zimtsäure, Cumarsäure, Caffeesäure, Ferulasäure acylierten Monosacchariden oder Disacchariden, inkl. teilweise mit Essigsäure, Malonsäure, Zimtsäure, Cumarsäure, Caffeesäure, Ferulasäure acylierten Disacchariden, Methyl oder Sulfat substituiert sind.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 und 2, wobei das Isoflavon oder Isoflavon-Glycosid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Isoflavon, Daidzein, Genistein, Prunetin, Biochanin A, Orobol, Santal, Glycitein, Pratensein, Formononetin, Genistin, 6"-O-Malonylgenistin, 6"-O-Acetylgenistin, Daidzin, 6"-O- Malonyldaidzin, 6"-O-Acetyldaidzin, Glycitin, Ononin und Sissotrin.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 3, wobei das Isoflavon Genistein ist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 4, wobei das Peptid oder Peptid- Derivat 3 bis 5 Aminosäuren umfasst, und wobei mindestens 3 Aminosäuren
Seitenketten umfassen, die bei pH=7 negativ geladen sind.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 5, wobei das Peptid oder Peptid- Derivat ein Dipeptid ist, ausgewählt aus der Gruppe der Peptide mit den Sequenzen DD, EE, DE, ED; wobei D=As pa rag insäure und E=Glutaminsäure ist. - ZO -
7. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 6, wobei das Peptid oder Peptid- Derivat ausgewählt ist aus der Gruppe der Peptide mit den Sequenzen
DDDDD, DDDDE1 DDDED, DDDEE, DDEDD, DDEDE, DDEED, DDEEE, DEDDD, DEDDE, DEDED, DEDEE, DEEDD, DEEDE, DEEED, DEEEE, EDDDD, EDDDE, EDDED, EDDEE, EDEDD, EDEDE1 EDEED, EDEEE, EEDDD, EEDDE, EEDED, EEDEE, EEEDD, EEEDE, EEEED, EEEEE,
DDDD, DDDE, DDED, DDEE, DEDD, DEDE, DEED, DEEE, EDDD, EDDE, EDED, EDEE, EEDD, EEDE, EEED, EEEE1
DDD1 DDE, DED, DEE, EDD, EDE, EED, EEE;
wobei D=Asparaginsäure und E=Glutaminsäure ist.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 1 , wobei das Isoflavon Genistein ist und das Peptid oder Peptid-Derivat die Sequenz EE hat; wobei E=Glutaminsäure ist.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 1-8, wobei das Stoffmengenverhältnis Q=nP/nl, mit nP= Stoffmenge Peptid oder Peptid-Derivat und nl=Stoffmenge, Isoflavon oder Isoflavon Glycosid zwischen 3 und 5 liegt.
10. Verwendung einer Wirkstoffkombination, umfassend - mindestens ein Isoflavon oder Isoflavon-Glucosid und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate davon und mindestens ein Peptid oder Peptid-Derivat mit 2 - 5 Aminosäuren und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate davon,
- wobei mindestens 2 Aminosäuren Seitenketten umfassen, die bei pH=7 negativ geladen sind,
zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und/oder zum Schutz vor einer medizinischen Indikation ausgewählt aus der folgenden Gruppe: Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Erkrankungen im Zusammenhang mit einer erhöhten Thrombozytenaggregation, Stoffwechsel-Erkrankungen,
Knochenerkrankungen oder Krebserkrankungen.
11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die medizinische Indikation ausgewählt ist aus der folgenden Gruppe:
Hypertonie, Hypercholesterinämie, Herzinfarkt, arteriosklerotische Gefäßerkrankungen, Schlaganfall, durch erhöhte Thrombozytenaggregation verursachte Krankheiten, Diabetes mellitus, Hyperhomocysteinämie, Malignome, Osteoporose.
12. Verwendung nach Anspruch 10 und 11 , wobei das Isoflavon 2 - 4 OH- Gruppen enthält, welche frei oder ganz oder teilweise mit Monosacchariden, inkl. teilweise mit Essigsäure, Malonsäure, Zimtsäure, Cumarsäure, Caffeesäure, Ferulasäure acylierten Monosacchariden oder Disacchariden, inkl. teilweise mit Essigsäure, Malonsäure, Zimtsäure, Cumarsäure, Caffeesäure, Ferulasäure acylierten Disacchariden, Methyl oder Sulfat substituiert sind.
13. Verwendung nach Anspruch 10 und 11 , wobei das Isoflavon oder Isoflavon-Glucosid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Isoflavon, Daidzein, Genistein, Prunetin, Biochanin A, Orobol, Santal, Glycitein, Pratensein, Formononetin, Genistin, 6"-O-Malonylgenistin, 6"-O-Acetylgenistin, Daidzin, 6"-O- Malonyldaidzin, 6"-O-Acetyldaidzin, Glycitin, Ononin und Sissotrin.
14. Verwendung nach Anspruch 10 bis 11 , wobei das Isoflavon Genistein ist.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Wirkstoffkombination, enthaltend mindestens ein Mineralsalz, bevorzugt ein Eisensalz und mindestens ein Peptid oder Peptid-Derivat mit 2 bis 5 Aminosäuren und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate davon, wobei mindestens 2 Aminosäuren Seitenketten aufweisen, die bei pH=7 negativ geladen sind.
16. Verwendung einer Wirkstoffkombination, umfassend mindestens ein Mineralsalz, bevorzugt ein Eisensalz und mindestens ein Peptid oder Peptid-Derivat mit 2 - 5 Aminosäuren und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate davon, wobei mindestens 2 Aminosäuren Seitenketten umfassen, die bei pH=7 negativ geladen sind,
zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und/oder zum Schutz vor Erkrankungen, die mit einem Mangel und/oder erhöhten Verbrauch an dem betreffenden Material, bevorzugt Eisen, einhergehen.
17. Verwendung nach Anspruch 16 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von krankhaften und nicht krankhaften
Blutverlusten wie Magen/Darmblutungen.
18. Verwendung nach Anspruch 10 bis 17, wobei das Peptid oder Peptid- Derivat 3 bis 5 Aminosäuren umfasst, und wobei mindestens 3 Aminosäuren Seitenketten umfassen, die bei pH=7 negativ geladen sind.
19. Verwendung nach Anspruch 10 bis 17, wobei das Peptid oder Peptid- Derivat ausgewählt ist aus der Gruppe der Peptide mit den Sequenzen
' DDDDD, DDDDE, DDDED, DDDEE, DDEDD, DDEDE, DDEED, DDEEE, DEDDD, DEDDE, DEDED, DEDEE, DEEDD, DEEDE, DEEED1 DEEEE, EDDDD, EDDDE, EDDED, EDDEE, EDEDD, EDEDE, EDEED, EDEEE, EEDDD, EEDDE, EEDED, EEDEE, EEEDD, EEEDE, EEEED, EEEEE,
DDDD, DDDE, DDED, DDEE, DEDD, DEDE, DEED, DEEE, EDDD, EDDE, EDED, EDEE, EEDD, EEDE, EEED1 EEEE,
DDD1 DDE, DED1 DEE, EDD1 EDE1 EED, EEE,
DD, EE, DE, ED; wobei D=Asparaginsäure und E=Glutaminsäure ist.
20. Verwendung nach Anspruch 10 bis 17, wobei das Isoflavon Genistein ist und wobei das Peptid oder Peptid-Derivat die Sequenz EE hat; wobei
E=Glutaminsäure ist.
21. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 9 zur Verminderung von einer erhöhten Thrombozytenaggregation.
22. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 9 als Nahrungsmittelzusatz.
23. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 9 als Zusatzstoff zum Schutz von Zellen in Fermentern oder Bioreaktoren.
24. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 9 als Tiernahrung.
25. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 9 als Pflanzenschutzmittel.
26. Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend mindestens ein Peptid oder Peptid-Derivat und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate davon, wobei mindestens ein Peptid 2 bis 5 Aminosäuren umfasst, und wobei mindestens 2 Aminosäuren Seitenketten umfassen, die bei pH=7 negativ geladen sind,
als Zusatz zu pharmazeutischen Zusammensetzungen, um die Verfügbarkeit von Wirkstoffen in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Säugetieren zu verbessern.
27. Verwendung nach Anspruch 25, wobei das Peptid oder Peptid-Derivat ausgewählt ist aus der Gruppe der Peptide mit den Sequenzen DDDDD, DDDDE, DDDED, DDDEE, DDEDD, DDEDE, DDEED, DDEEE, DEDDD, DEDDE, DEDED, DEDEE, DEEDD, DEEDE, DEEED, DEEEE, EDDDD, EDDDE, EDDED, EDDEE, EDEDD, EDEDE, EDEED, EDEEE, EEDDD, EEDDE, EEDED, EEDEE, EEEDD, EEEDE, EEEED, EEEEE,
DDDD, DDDE, DDED, DDEE, DEDD, DEDE, DEED, DEEE, EDDD, EDDE, EDED, EDEE, EEDD, EEDE1 EEED, EEEE,
DDD, DDE, DED, DEE, EDD, EDE, EED, EEE,
DD, EE, DE, ED;
wobei D=Asparaginsäure und E=Glutaminsäure ist.
28. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 26-27, wobei das Stoffmengenverhältnis Q=nP/nW, mit nP= Stoffmenge Peptid oder Peptid-Derivat und nW=Stoffmenge der übrigen Wirkstoffe in der pharmazeutischen Zusammensetzung zwischen 3 und 5 liegt.
29. Verfahren zum Herstellen eines Arzneimittels, insbesondere zum Hemmen der Thrombozytenaggregation, umfassend die Schritte: d) Bereitstellen eines Wirkstoffs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Isoflavon, Daidzein, Genistein, Prunetin, Biochanin A, Orobol, Santal, Glycitein, Pratensein, Formononetin, Geinstin, 6"-O-Malonylgenistin, 6"-O-Acetylgenistin, Daidzin, 6"-0-Malonyldaidzin, 6"-O-Acetyldaidzin, Glycitin, Ononin und Sissotrin, und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Solvats oder Salzes des Wirkstoffs, e) Bereitstellen eines Peptids oder Peptid-Derivats mit 2 bis 5 Aminosäuren Länge und/oder eines Solvats oder Salzes des Peptids, wobei zumindest zwei der Aminosäuren bei pH=7 eine negativ geladene Seitengruppe besitzen, f) Mischen des Wirkstoffs und/oder seines Solvats oder Salzes mit dem Peptid oder Peptid-Derivat und/oder dessen Solvat oder Salz und mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008050139A3 (en) * 2006-10-26 2008-06-19 Nat Blood Service Laminin binding site
JP2009209131A (ja) * 2008-02-07 2009-09-17 Univ Kinki 医薬組成物および保健機能食品の添加物
WO2010134226A1 (ja) * 2009-05-20 2010-11-25 学校法人日本大学 タンパク質療法や細胞の分化/未分化制御、抗体療法に応用可能な細胞内でのタンパク質の安定化を可能にする酸性アミノ酸からなるモチーフの確立
WO2012147102A1 (en) * 2011-04-25 2012-11-01 Council Of Scientific & Industrial Research Bioactive fractions and compounds from dalbergia sissoo for the prevention or treatment of osteo-health related disorders

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150265572A1 (en) * 2012-10-16 2015-09-24 Genspera, Inc. Injectable cancer compositions
CN105085624B (zh) * 2015-09-21 2018-07-10 北京海木集团有限公司 光滑爪蟾皮肤抗菌肽及其制备方法与用途
CN110339202B (zh) * 2018-04-04 2022-10-25 天士力医药集团股份有限公司 一种药物组合物及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2726755A1 (de) * 1976-06-16 1977-12-22 Rumen Chemie Ag Eisenhaltiger futterzusatz fuer spanferkel
WO1987004622A1 (en) * 1986-02-06 1987-08-13 Albion Laboratories, Inc. Amino acid chelated compositions for delivery to specific biological tissue sites
WO2003092674A1 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Integrity Pharmaceutical Corporation Prenatal multivitamin/multimineral supplement

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5580979A (en) * 1994-03-15 1996-12-03 Trustees Of Tufts University Phosphotyrosine peptidomimetics for inhibiting SH2 domain interactions
US5506211A (en) * 1994-05-09 1996-04-09 The Uab Research Foundation Genistein for use in inhibiting osteroclasts
US5710129A (en) * 1995-02-23 1998-01-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of SH2-mediated processes
WO2002090380A1 (en) * 2001-04-17 2002-11-14 Sankt-Peterburgskaya Obschestvennaya Organizatsiya 'institut Bioregulyatsii I Gerontologii Czo Ramn' Tetrapeptide stimulating the retinal function and the method of its application
DE10133576A1 (de) * 2001-07-13 2003-01-30 Martin Klingmueller Verwendung von physiologisch aktiven Oligopeptiden zur Stabilisierung des Immunsystems
CN1491646A (zh) * 2003-08-21 2004-04-28 广西大学 复合氨基酸亚铁盐补铁剂及其生产方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2726755A1 (de) * 1976-06-16 1977-12-22 Rumen Chemie Ag Eisenhaltiger futterzusatz fuer spanferkel
WO1987004622A1 (en) * 1986-02-06 1987-08-13 Albion Laboratories, Inc. Amino acid chelated compositions for delivery to specific biological tissue sites
WO2003092674A1 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Integrity Pharmaceutical Corporation Prenatal multivitamin/multimineral supplement

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE WPI Section Ch, Week 200447 Derwent Publications Ltd., London, GB; Class B04, AN 2004-488524 XP002457715 & CN 1 491 646 A (UNIV GUANGXI) 28. April 2004 (2004-04-28) *
KAZUNAO KONDO ET AL: "Genistein, an isoflavone included in soy, inhibits thrombotic vessel occlusion in the mouse femoral artery and in vitro platelet aggregation" EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, AMSTERDAM, NL, Bd. 455, Nr. 1, 22. November 2002 (2002-11-22), Seiten 53-57, XP002317911 ISSN: 0014-2999 *
See also references of EP1986634A2 *
TAPIERO H ET AL: "Iron: Deficiencies and requirements" BIOMEDICINE AND PHARMACOTHERAPY, Bd. 55, Nr. 6, Juli 2001 (2001-07), Seiten 324-332, XP002457735 ISSN: 0753-3322 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008050139A3 (en) * 2006-10-26 2008-06-19 Nat Blood Service Laminin binding site
JP2009209131A (ja) * 2008-02-07 2009-09-17 Univ Kinki 医薬組成物および保健機能食品の添加物
WO2010134226A1 (ja) * 2009-05-20 2010-11-25 学校法人日本大学 タンパク質療法や細胞の分化/未分化制御、抗体療法に応用可能な細胞内でのタンパク質の安定化を可能にする酸性アミノ酸からなるモチーフの確立
US9079968B2 (en) 2009-05-20 2015-07-14 Nihon University Establishment of motif comprising acidic amino acid, capable of stabilizing protein in cells, and applicable to protein therapy, control of differentiation/undifferentiation of cell and antibody therapy
WO2012147102A1 (en) * 2011-04-25 2012-11-01 Council Of Scientific & Industrial Research Bioactive fractions and compounds from dalbergia sissoo for the prevention or treatment of osteo-health related disorders
US10292994B2 (en) 2011-04-25 2019-05-21 Council Of Scientific & Industrial Research Bioactive fractions and compounds from Dalbergia sissoo for the prevention or treatment of osteo-health related disorders

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