JP2009514800A - 相乗作用的な薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
− 少なくとも1種のイソフラボンもしくはイソフラボン配糖体及び/又はその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物、および
− アミノ酸2〜5個を有する少なくとも1種のペプチドもしくはペプチド誘導体及び/又はその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物(少なくとも2つのアミノ酸がpH=7で負に帯電している側鎖を有する)、
を含む作用物質の組合せを含む薬学的組成物が提供される。
上記物質、及び/又はこのような物質の薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物である。
− 少なくとも1種の無機塩、好ましくは鉄塩、および
− アミノ酸2〜5個を有する少なくとも1種のペプチドもしくはペプチド誘導体及び/又はその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物(少なくとも2つのアミノ酸がpH=7で負に帯電している側鎖を有する)、
を含む作用物質の組合せを含む薬学的組成物に関する。
− その際少なくとも1種のペプチドはアミノ酸2〜5個を有し、
− その際少なくとも2つのアミノ酸はpH=7で負に帯電している側鎖を有する、
上記組成物を使用する方法が含まれる。
DDDDD、DDDDE、DDDED、DDDEE、DDEDD、DDEDE、DDEED、DDEEE、DEDDD、DEDDE、DEDED、DEDEE、DEEDD、DEEDE、DEEED、DEEEE、EDDDD、EDDDE、EDDED、EDDEE、EDEDD、EDEDE、EDEED、EDEEE、EEDDD、EEDDE、EEDED、EEDEE、EEEDD、EEEDE、EEEED、EEEEE、
DDDD、DDDE、DDED、DDEE、DEDD、DEDE、DEED、DEEE、EDDD、EDDE、EDED、EDEE、EEDD、EEDE、EEED、EEEE、
DDD、DDE、DED、DEE、EDD、EDE、EED、EEE
(D=アスパラギン酸及びE=グルタミン酸である);
を有するペプチドの群から選択される。
a)イソフラボン、ダイゼイン、ゲニステイン、プルネチン、バイオチャニンA、オロボール、サンタル、グリシテイン、プラテンセイン、フォルモノネチン、ゲニスチン、6”-O-マロニルゲニスチン、6”-O-アセチルゲニスチン、ダイズイン、6”-O-マロニルダイズイン、6”-O-アセチルダイズイン、グリシチン、オノニン及びシスソトリンから成る群から選択される作用物質及び/又は該作用物質の薬学的に許容可能な溶媒和化合物もしくは塩を用意すること、
b)2〜5アミノ酸長を有するペプチドもしくはペプチド誘導体及び/又は該ペプチドの溶媒和化合物もしくは塩(少なくとも2つのアミノ酸がpH=7で負に帯電している側鎖を有する)を用意すること、
c)作用物質及び/又はその溶媒和化合物もしくは塩をペプチドもしくはペプチド誘導体及び/又はその溶媒和化合物もしくは塩と、そして薬学的に許容可能な担体と混合すること、
を含む、殊に血小板凝集を抑制するための医薬品を製造する方法が含まれる。
a)イソフラボン、ダイゼイン、ゲニステイン、プルネチン、バイオチャニンA、オロボール、サンタル、グリシテイン、プラテンセイン、フォルモノネチン、ゲニスチン、6”-O-マロニルゲニスチン、6”-O-アセチルゲニスチン、ダイズイン、6”-O-マロニルダイズイン、6”-O-アセチルダイズイン、グリシチン、オノニン及びシスソトリンから成る群から選択される作用物質及び/又は該作用物質の薬学的に許容可能な溶媒和化合物もしくは塩を用意すること、
b)5までのアミノ酸長を有するペプチド及び/又は該ペプチドの溶媒和化合物もしくは塩(少なくとも2つのアミノ酸がpH7で負に帯電している側鎖を有する)を用意すること、
c)作用物質及び/又はその溶媒和化合物もしくは塩をペプチド及び/又はその溶媒和化合物もしくは塩と、そして薬学的に許容可能な担体と混合すること、
を含む、殊に血小板凝集を抑制するための医薬品を製造する方法が提供される。
図1は、種々の濃度のゲニステインの作用による、血小板富化(plattchenreichem)ヒト血漿のコラーゲン誘発性血小板凝集の抑制を示す。
図2は、血小板富化ヒト血漿のコラーゲン誘発性血小板凝集に対する、グルタミン酸ジペプチドの乏しい作用を示す。
図3は、コラーゲン誘発性血小板凝集のゲニステインによる抑制への、種々の濃度のグルタミン酸ジペプチドの作用を示す。
図4は、ゲニステインによる血小板凝集抑制に対する、アラニンジペプチドの乏しい作用を示す。
図5は、グルタミン酸ジペプチドの投与有り及び無しの血清鉄濃度(mg Fe2+/ml血清)を示す。
図1は種々のゲニステイン濃度での、コラーゲン誘発後の血小板凝集の程度を示す(U. Budde著,「Diagnose von Funktionsstorungen der Thrombozyten mit Hilfe der Aggregometrie」,J. Lab. Med. 2002年,26(11/12),564−571頁)。ゲニステイン不在下において血小板富化ヒト血漿にコラーゲンを添加すると、血小板凝集は約65%に達した。ゲニステイン100uMを添加すると血小板凝集が約35%に低下した。ゲニステイン濃度150uMの場合には最大の血小板凝集が約23%であったのに対し、ゲニステイン200uMの存在下では最大の血小板凝集は約5%であった。
グルタミン酸ジペプチド100μモル(molar)の濃度(ゲニステインなし)を用いる以外の点では例1と同じ試験条件下において、血小板凝集は対応する対照反応に対して約65%から約60%にわずかだけ減少した。
他の点では例1と同じ試験条件下で、コラーゲン誘発性血小板凝集をゲニステインおよびグルタミン酸ジペプチドの種々の濃度下に測定した。ゲニステインおよびグルタミン酸ジペプチドの不在下では例1の結果が再現された。ゲニステイン50uMが存在するがグルタミン酸ジペプチドが存在しない場合には、最大の血小板凝集は25%であった。これは例1に基づいて期待される結果にほぼ相応する。ゲニステイン50uM及びグルタミン酸ジペプチド150uMrの存在下では、最大限達成される血小板凝集が約15%に低下した。従って、グルタミン酸ジペプチドおよびゲニステインの本発明混合物の血小板凝集を抑制する作用は、純粋なゲニステインの作用より大きい。最終濃度がゲニステイン50uM及びグルタミン酸ジペプチド250uMの場合には血小板凝集は事実上観察されなかった。従って、この本発明薬学的組成物は、血小板凝集の抑制について同じ濃度のゲニステインより効果的であった。
pH7で負に帯電している側鎖を有さないジペプチドがグルタミン酸ジペプチドと同様の作用を有するかどうかを検査した。そのためにその他については例1と同じ条件下で、コラーゲン誘発性血小板凝集をゲニステインおよびアラニンジペプチドの種々の濃度で測定した。図4は、ゲニステインとグルタミン酸ジペプチドの不在下においては、最大で約70%の血小板凝集が引き起こされることを示す。ゲニステイン50uMの濃度の場合には、アラニンジペプチドの濃度が0uM、50uM又は200uMであるか否かとは無関係に最大で約60%の血小板凝集が観察された。
被験者は、1週間毎日、ゲニステイン、グルタミン酸ジペプチド及び薬学的に許容可能な担体の混合物を経口的に摂取した。この間に、血小板凝集の抑制が現れるかを観察した。次表にその結果を示す:
先ず被験者の血清鉄濃度を、本発明の製剤もしくは対照製剤の摂取前に従来方法で測定した(ゼロ値の測定(Null-Wert-Bestimmung))。一試験内で被験者は引き続き正の対照(Positivkontrolle)として水150ml中のVitaferro-Brause錠剤(Fe++ 80mg)を摂取し、血清鉄濃度をその摂取後に1時間ごとに測定した(“サンプル1”は1h後、“サンプル2”は2h後など; 図5、系列1)。14日後に実施した別の試験において、ゼロ値の測定後に摂取される水150ml中のVitaferro-Brause錠剤(Fe++ 80mg)にさらにグルタミン酸ジペプチド100mgを添加した。再度、被験者の血清鉄濃度を1時間ごとに測定した(図5、系列2)。この検査方法は、Paschenら,「Pruefung der Bioaequivalenz von zwei schnellfreisetzenden Eisen(II)-Sulfat-Formulierungen,Arzneim.-Forsch./Drug Res. 第43巻(II),第11号 1993年)」の規定に従ったものである。グルタミン酸ジペプチド100mgの添加によって、被験者における鉄(Fe2+)のアベイラビリティーが顕著に改善した。
Claims (29)
- − 少なくとも1種のイソフラボンもしくはイソフラボン配糖体及び/又はその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物、および
− アミノ酸2〜5個を有する少なくとも1種のペプチドもしくはペプチド誘導体及び/又はその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物、
を含む作用物質の組合せを含む薬学的組成物であって、
− 少なくとも2つのアミノ酸がpH=7で負に帯電している側鎖を有する、
上記の薬学的組成物。 - イソフラボンが、置換されていないかあるいは全てもしくは部分的に、酢酸、マロン酸、ケイ皮酸、クマル酸、コーヒー酸、フェルラ酸で部分的にアシル化された単糖を包含する単糖、又は酢酸、マロン酸、ケイ皮酸、クマル酸、コーヒー酸、フェルラ酸で部分的にアシル化された二糖を包含する二糖、メチル又はスルフェートによって置換されているOH基2〜4個を有する、請求項1記載の組成物。
- イソフラボンもしくはイソフラボン配糖体が、イソフラボン、ダイゼイン、ゲニステイン、プルネチン、バイオチャニンA、オロボール、サンタル、グリシテイン、プラテンセイン、フォルモノネチン、ゲニスチン、6”-O-マロニルゲニスチン、6”-O-アセチルゲニスチン、ダイズイン、6”-O-マロニルダイズイン、6”-O-アセチルダイズイン、グリシチン、オノニン及びシスソトリンから成る群から選択される、請求項1または2のいずれか1つに記載の組成物。
- イソフラボンがゲニステインである、請求項1〜3のいずれか1つに記載の組成物。
- ペプチドもしくはペプチド誘導体がアミノ酸3〜5個を有し、その際、少なくとも3つのアミノ酸はpH=7で負に帯電している側鎖を有する、請求項1〜4のいずれか1つに記載の組成物。
- ペプチドもしくはペプチド誘導体が、配列DD、EE、DE、ED(D=アスパラギン酸及びE=グルタミン酸である)を有するペプチドの群から選択されるジペプチドである、請求項1〜5のいずれか1つに記載の組成物。
- ペプチドもしくはペプチド誘導体が配列
DDDDD、DDDDE、DDDED、DDDEE、DDEDD、DDEDE、DDEED、DDEEE、DEDDD、DEDDE、DEDED、DEDEE、DEEDD、DEEDE、DEEED、DEEEE、EDDDD、EDDDE、EDDED、EDDEE、EDEDD、EDEDE、EDEED、EDEEE、EEDDD、EEDDE、EEDED、EEDEE、EEEDD、EEEDE、EEEED、EEEEE、
DDDD、DDDE、DDED、DDEE、DEDD、DEDE、DEED、DEEE、EDDD、EDDE、EDED、EDEE、EEDD、EEDE、EEED、EEEE、
DDD、DDE、DED、DEE、EDD、EDE、EED、EEE
(D=アスパラギン酸及びE=グルタミン酸である);
を有するペプチドの群から選択される、請求項1〜6のいずれか1つに記載の組成物。 - イソフラボンがゲニステインであり、そしてペプチドもしくはペプチド誘導体が配列EE(E=グルタミン酸である)を有する、請求項1記載の組成物。
- 物質量比Q=nP/nI(nP=ペプチドもしくはペプチド誘導体の物質量であり、nI=イソフラボンもしくはイソフラボン配糖体の物質量である)が3〜5である、請求項1〜8のいずれか1つに記載の組成物。
- 以下の群:
心血管疾患、血小板凝集の亢進に関連する疾患、代謝性疾患、骨疾患又は癌疾患、
から選択される医学的適応症の治療及び/又は予防のための薬学的組成物の製造に、以下:
− 少なくとも1種のイソフラボンもしくはイソフラボン配糖体及び/又はその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物、および
− アミノ酸2〜5個を有する少なくとも1種のペプチドもしくはペプチド誘導体及び/又はその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物、
を含む作用物質の組合せを使用する方法であって、
− 少なくとも2つのアミノ酸がpH=7で負に帯電している側鎖を有する、
上記の使用方法。 - 医学的適応症が以下の群:
高血圧、高コレステロール血症、心筋梗塞、動脈硬化性血管障害、卒中発作、血小板凝集の亢進によって引き起こされる疾患、糖尿病、高ホモシステイン血症、悪性腫瘍、骨粗鬆症、
から選択される、請求項10記載の使用方法。 - イソフラボンが、置換されていないかあるいは全てもしくは部分的に、酢酸、マロン酸、ケイ皮酸、クマル酸、コーヒー酸、フェルラ酸で部分的にアシル化された単糖を包含する単糖、又は酢酸、マロン酸、ケイ皮酸、クマル酸、コーヒー酸、フェルラ酸で部分的にアシル化された二糖を包含する二糖、メチル又はスルフェートによって置換されているOH基2〜4個を有する、請求項10または11のいずれか1つに記載の使用方法。
- イソフラボンもしくはイソフラボン配糖体が、イソフラボン、ダイゼイン、ゲニステイン、プルネチン、バイオチャニンA、オロボール、サンタル、グリシテイン、プラテンセイン、フォルモノネチン、ゲニスチン、6”-O-マロニルゲニスチン、6”-O-アセチルゲニスチン、ダイズイン、6”-O-マロニルダイズイン、6”-O-アセチルダイズイン、グリシチン、オノニン及びシスソトリンから成る群から選択される、請求項10または11のいずれか1つに記載の使用方法。
- イソフラボンがゲニステインである、請求項10または11のいずれか1つに記載の使用方法。
- − 少なくとも1種の無機塩、好ましくは鉄塩、および
− アミノ酸2〜5個を有する少なくとも1種のペプチドもしくはペプチド誘導体及び/又はその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物
を含む作用物質の組合せを含む薬学的組成物であって、
− 少なくとも2つのアミノ酸がpH=7で負に帯電している側鎖を有する、
上記薬学的組成物。 - 各無機塩、特に鉄の不足及び/又は消費増大に伴う疾患の治療及び/又は予防のための薬学的組成物の製造に、以下:
− 少なくとも1種の無機塩、好ましくは鉄塩、および
− アミノ酸2〜5個を有する少なくとも1種のペプチドもしくはペプチド誘導体及び/又はその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物、
を含む作用物質の組合せを使用する方法であって、
− 少なくとも2つのアミノ酸がpH=7で負に帯電している側鎖を有する、
上記の使用方法。 - 疾患性もしくは非疾患性の失血、例えば胃/腸出血の治療のための薬学的組成物を製造するための、請求項16記載の使用方法。
- ペプチドもしくはペプチド誘導体がアミノ酸3〜5個を有し、そして少なくとも3つのアミノ酸がpH=7で負に帯電している側鎖を有する、請求項10〜17のいずれか1つに記載の使用方法。
- ペプチドもしくはペプチド誘導体が配列
DDDDD、DDDDE、DDDED、DDDEE、DDEDD、DDEDE、DDEED、DDEEE、DEDDD、DEDDE、DEDED、DEDEE、DEEDD、DEEDE、DEEED、DEEEE、EDDDD、EDDDE、EDDED、EDDEE、EDEDD、EDEDE、EDEED、EDEEE、EEDDD、EEDDE、EEDED、EEDEE、EEEDD、EEEDE、EEEED、EEEEE、
DDDD、DDDE、DDED、DDEE、DEDD、DEDE、DEED、DEEE、EDDD、EDDE、EDED、EDEE、EEDD、EEDE、EEED、EEEE、
DDD、DDE、DED、DEE、EDD、EDE、EED、EEE、
DD、EE、DE、ED、
(D=アスパラギン酸及びE=グルタミン酸である);
を有するペプチドの群から選択される、請求項10〜17のいずれか1つに記載の使用方法。 - イソフラボンがゲニステインであり、そしてペプチドもしくはペプチド誘導体が配列EE(E=グルタミン酸である)を有する、請求項10〜17のいずれか1つに記載の使用方法。
- 血小板凝集の亢進を低下させるために、請求項1〜9のいずれか1つに記載の組成物を使用する方法。
- 食品添加物として、請求項1〜9のいずれか1つに記載の組成物を使用する方法。
- 発酵槽又はバイオリアクター中の細胞を保護するための添加剤として、請求項1〜9のいずれか1つに記載の組成物を使用する方法。
- 動物用飼料として、請求項1〜9のいずれか1つに記載の組成物を使用する方法。
- 農薬として、請求項1〜9のいずれか1つに記載の組成物を使用する方法。
- 薬学的組成物中の作用物質の哺乳動物におけるアベイラビリティーを改善するための該薬学的組成物への添加物として、少なくとも1種のペプチドもしくはペプチド誘導体及び/又はその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物を含む組成物であって、
− その際少なくとも1種のペプチドはアミノ酸2〜5個を有し、
− その際少なくとも2つのアミノ酸はpH=7で負に帯電している側鎖を有する、
上記組成物を使用する方法。 - ペプチドもしくはペプチド誘導体が配列
DDDDD、DDDDE、DDDED、DDDEE、DDEDD、DDEDE、DDEED、DDEEE、DEDDD、DEDDE、DEDED、DEDEE、DEEDD、DEEDE、DEEED、DEEEE、EDDDD、EDDDE、EDDED、EDDEE、EDEDD、EDEDE、EDEED、EDEEE、EEDDD、EEDDE、EEDED、EEDEE、EEEDD、EEEDE、EEEED、EEEEE、
DDDD、DDDE、DDED、DDEE、DEDD、DEDE、DEED、DEEE、EDDD、EDDE、EDED、EDEE、EEDD、EEDE、EEED、EEEE、
DDD、DDE、DED、DEE、EDD、EDE、EED、EEE、
DD、EE、DE、ED、
(D=アスパラギン酸及びE=グルタミン酸である);
を有するペプチドの群から選択される、請求項25記載の使用方法。 - 物質量比Q=nP/nW(nP=ペプチドもしくはペプチド誘導体の物質量であり、nW=薬学的組成物中の他の作用物質の物質量である)が3〜5である、請求項26または27のいずれか1つに記載の組成物の使用方法。
- 以下の段階:
d)イソフラボン、ダイゼイン、ゲニステイン、プルネチン、バイオチャニンA、オロボール、サンタル、グリシテイン、プラテンセイン、フォルモノネチン、ゲニスチン、6”-O-マロニルゲニスチン、6”-O-アセチルゲニスチン、ダイズイン、6”-O-マロニルダイズイン、6”-O-アセチルダイズイン、グリシチン、オノニン及びシスソトリンから成る群から選択される作用物質及び/又は該作用物質の薬学的に許容可能な溶媒和化合物もしくは塩を用意すること、
e)2〜5アミノ酸長を有するペプチドもしくはペプチド誘導体及び/又は該ペプチドの溶媒和化合物もしくは塩(少なくとも2つのアミノ酸がpH=7で負に帯電している側鎖を有する)を用意すること、
f)作用物質及び/又はその溶媒和化合物もしくは塩をペプチドもしくはペプチド誘導体及び/又はその溶媒和化合物もしくは塩と、そして薬学的に許容可能な担体と混合すること、
を含む、殊に血小板凝集を抑制するための医薬品を製造する方法。
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