JP7345493B2 - 医薬組成物及びその用途 - Google Patents
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Description
本願は、フェノール酸系成分2~20重量部と、フラボン系成分0.5~5重量部と、タンシノン系成分0.005~0.5重量部と、サポニン系成分5~20重量部と、揮発油系成分10~18重量部とを含む医薬組成物を提供する。
フェノール酸系成分16g、フラボン系成分3.5g、タンシノン系成分0.2g、サポニン系成分16gを均一に混合し、さらに揮発油系成分16gと均一に混合して、医薬組成物を得る。
フェノール酸系成分15.36g、フラボン系成分3.33g、タンシノン系成分0.13g、サポニン系成分18.6gを均一に混合し、さらに揮発油系成分16gと均一に混合して、医薬組成物を得る。
フェノール酸系成分4.42g、フラボン系成分0.96g、タンシノン系成分0.012g、サポニン系成分6.3gを均一に混合し、さらに揮発油系成分15gと均一に混合して、医薬組成物を得る。
フェノール酸系成分18g、フラボン系成分4g、タンシノン系成分0.3g、サポニン系成分18gを均一に混合し、さらに揮発油系成分16gと均一に混合して、医薬組成物を得る。
フェノール酸系成分18g、フラボン系成分4g、タンシノン系成分0.3g、サポニン系成分18gを均一に混合し、さらに揮発油系成分17gと均一に混合して、医薬組成物を得る。
フェノール酸系成分20g、フラボン系成分5g、タンシノン系成分0.5g、サポニン系成分20gを均一に混合し、さらに揮発油系成分18gと均一に混合して、医薬組成物を得る。
フェノール酸系成分2g、フラボン系成分0.5g、タンシノン系成分0.005g、サポニン系成分5gを均一に混合にし、さらに揮発油系成分10gと均一に混合して、医薬組成物を得る。
実施例1の漢方薬医薬組成物0.5gをPEG-6000 10.5gと均一に混合して加熱し、融解した後、滴丸製造容器に移し、薬液を6~8℃の流動パラフィンに滴加し、油分を除去して、小粒状に練り上げていわゆる滴丸400粒を得る。
実施例2の漢方薬医薬組成物0.5gをグルコース4.5g、チオ硫酸ナトリウム0.9g、蒸留水1mlと均一に混合し、凍結乾燥させて、500本に小分けして、粉末注射剤を得る。
実施例2の漢方薬医薬組成物0.5gをマンニトール5.5g、エデト酸カルシウム二ナトリウム0.9g、蒸留水2mlと均一に混合し、凍結乾燥させて、300本に小分けして、粉末注射剤を得る。
実施例2の漢方薬医薬組成物0.5gをデンプン50g、スクロース50gと均一に混合して造粒し、錠成形を行って錠剤を得る。
実施例2の漢方薬医薬組成物0.5gをデンプン50g、スクロース50gと均一に混合して造粒し、カプセルに入れてカプセル剤を得る。
1. 動物モデルと投与方式
1.1. 実験動物
全ての動物は天津中医薬大学実験動物管理センターから使用許可を得る(TCM-LAEC2017003)。体重200±20gの清潔級SD雄性ラットを用いる。飼育温度は22~25℃、湿度は40~70%である。飼育の過程で、昼夜の区別なく光照射を提供し、定時的に顆粒状の標準飼料を給餌し、滅菌飲料水を与え、実験環境に適応するよう1週間飼育した後実験を行う。
1.2. 実験薬剤
本発明薬剤群:実施例2の薬剤169g(QSYQ‐1)。
対照薬剤群:実施例2の薬剤から揮発油系成分除去後169g(QSYQ‐2)。
1.3. 実験方法
ラットは手術前に12時間禁食し、飲水制限はしない。ラットの体重を記録し、5%抱水クロラール(6mL/kg)を腹腔内に注射して麻酔する。ラットが麻酔状態になる(約2~5分間後に、ラットのつま先を握って痛み反射がない)と、次の操作を行う。
血液検体:ラットに血行動態検査を行った後、腹大動脈より採血し、採血後に、管口にラベルをつけ、37℃の水浴に30分間置いてから、3000rpmで15分間遠心分離して、血清を取り分けて1.5mL遠心管に入れて、-80℃で保管しておく。
超音波評価:手術後14日目に、ラットに心臓の超音波検査を行って評価し、左室駆出率(EF値)が38~50%の範囲である場合は、心不全モデル作成に成功すると判断する。酵素結合免疫吸着法(enzyme-linked immunosorbent assay=ELISA)により血清検体中のTNF-α、IL-6、IL1-βの含有量を検出する。生化学自動分析装置でCK、CK-MB、LDHを検出する。
ソフトウェアSPSS22.0で実験データの統計学的処理を行い、実験結果は平均値±標準偏差(mean±SD)で表示される。群間比較では一元配置分散分析(one-way ANOVA)を適用し、P<0.05である場合は、統計学的有意差がある。図中のデータは平均値±標準偏差(mean±SD)で表示される。
5.1. 各治療群におけるラットの心機能への影響
Mモード超音波評価の結果では、図1のMモード超音波検査の典型的な画像に示すように、モデル群は正常な対照群よりも心室腔に進行性の拡張が確認され、しかも左室の室壁運動が弱くなり、収縮力が低下しているのに対し、本発明薬剤群、対照薬剤群では、心室腔の拡張程度にも収縮力にも改善が確認されている。左前下行枝結紮モデルの作成後、ラットの駆出率、内径短縮率及び左室面積変化率は正常な対照群(偽手術群)よりも顕著に低減し、各群薬物の投与治療後、モデル群との比較で、投与群ラットの左室駆出率の進行性低減が遅くなり、しかも統計学的有意差がある。左室の内径短縮率は左室駆出率に一致する変化を呈し、しかも左室の内径短縮率(FS)はモデル群との比較で統計学的有意差がある。各実験群(本発明薬剤群、対照薬剤群)ではLAD法誘導心不全ラットの心機能に対する保護効果が認められる。28日目以後に測定された駆出率(EF)、内径短縮率(FS)のデータを表1、表2に示す。本発明薬剤群のEF、FSがいずれも対照薬剤群より高いことから、本発明の医薬組成物中の揮発油はサルビアノール酸系成分、サポニン系成分、フラボン系成分、タンシノン系成分の吸収を促進する効果を有し、心不全患者においてこれらと共に心機能を保護するように作用することが判明した。
各実験群(本発明薬剤群、対照薬剤群)におけるLAD法誘導心不全ラットの心筋マーカー放出と心筋組織学に与える影響を検討する。投与群ラットはモデル群よりも血清中CK、LDH、CK-MBの含有量がいずれも低減しており、投与群で心筋マーカーを低減する効果がある。クレアチンキナーゼ(CK)レベルでは、本発明薬剤群が対照薬剤群と基本的に同じであり、クレアチンキナーゼMB(CK-MB)レベル、乳酸脱水素酵素(LDH)レベルでは、いずれも対照薬剤群よりも低減効果が優れていることから、本発明薬剤群で揮発油は他の成分と共に作用することが示される。詳細は、表3、表4、表5を参照する。
HE染色結果を図2に示す。HE染色の典型的な画像(400×拡大)では、DAPI染色された細胞核が青色に標識されている。モデル群は正常な偽手術群よりも、白血球浸潤が顕著に増加し、心筋線維の破裂が顕著であることから、各種の投与治療により心筋障害の程度が顕著に軽減されたことが判明している。
1.実験薬剤:実験例1と同様に本発明薬剤群、対照薬剤群と、ダンシェンス、プロトカテクアルデヒド、サルビアノール酸T、サルビアノール酸U、サルビアノール酸D、サルビアノール酸G、ロスマリン酸、リトスペルミン酸、サルビアノール酸B、サルビアノール酸A、イソサルビアノール酸C、カリコシン7-グルコシド、オノニン、カリコシン、ホルモノネチン、ジヒドロタンシノンI、クリプトタンシノン、タンシノンI、タンシノンIIA、ノトギンセノシドR1、ギンセノシドRg1、ギンセノシドRb1、アストラガロシド、ギンセノシドRd各160gの各有効成分群とを設ける。
本発明薬剤の90日間連続投与の自発性慢性心不全アカゲザルに対する有効性を研究する。
1. 研究目的
本発明薬剤を臨床等価用量で90日間連続投与し、自発性慢性心不全(NYHA分類II~IV度、HfpEF)アカゲザル(中年/老年)に対する有効性を研究する。主な薬力学的指標は、心臓超音波検査指標による心臓構造分析、投与前後の収縮機能と拡張機能の変化である。
2.1. 実験材料
2.1.1. 実験動物
動物種:アカゲザル。
等級:普通。一般検査、2回の結核菌検査、寄生虫検査、サルモネラ菌検査、赤痢菌検査、Bウイルス検査を含む実験前検査に合格している。
動物識別:ネックリングに数字がプリントされたステンレス鋼製ナンバープレートを付け、胸元に印字する。
雄性、年齢12~23歳(成人40~70歳に相当する)。
体重:9~13kg。
NYHA分類II~IV度。各群では半数の動物がHFpEFである。
HFpEF(中度以上障害):e’(Ea)<8又はE/e’(E/Ea)>10(臨床診断基準参照)。
2級ないし3級の高血圧(収縮期血圧(SBP)>140mmHg、拡張期血圧(DBP)>90mmHg)。
重度の肝機能又は腎機能障害、貧血、白血球増加、血小板減少、電解質異常、体重異常変動。
内分泌、免疫、凝固、泌尿生殖器系に明確な臨床的異常症状又は疾患がある。
薬力学的評価に影響を与える他の既往歴がある。
本発明薬剤(実施例1、天士力医薬集団股フン有限公司提供、QSYQ)を投与の便宜上、所定の比率でPEGと混合して動物実験用の滴丸に製剤化する。ロット番号は、20180215である。
本実験では、偽薬群、本発明薬剤の低用量群、本発明薬剤の高用量群と3群に分け、各群が動物4匹を含む。
投与量決定:各回秤量された体重に基づいて次週の投与量を算出する。
投与時間:毎日8時~10時。
詳しくは、表10が参照される。
主な薬力学的指標:投与前、投与後から30日目、後60日目、後90日目にそれぞれ心不全サルの心機能を測定し、傍胸骨左室長軸断面の左室波群により拡張末期及び収縮末期の左室内径を測定して、左室の拡張末期容積(Left ventricular end-diastolic volume=LVEDV)、左室収縮末期容積(Left ventricular end-systolic volume=LVESV)、一回拍出量(stroke volume=SV)、Ea値、E/Ea値等パラメータを算出することによって、心不全サルの収縮機能及び拡張機能に対する本発明薬剤の影響を評価する。
測定されたデータは、いずれも平均±標準偏差(mean±SD)で表示される。群間比較では、ソフトウェアSPSS11.5で反復測定分散分析を行う(データが球面分布に従わない場合は2次曲線当てはめ分析を用いる)。有意水準α=0.05で検定する。
1)自発性慢性心不全アカゲザルの血圧に対する影響
表11の研究結果より、本発明薬剤は心不全サルの収縮期血圧にある程度改善があり、血圧降下効果が用量依存的であることが示されている。
表12の研究結果より、心不全サルの左室駆出率に対する影響に関する本発明薬剤と溶媒群の比較で統計学的有意差があることから、本発明薬剤は心不全サルの左室収縮力にある程度の影響を有し、ある程度心不全サルの左心機能を改善できることが示される。
投与期間に毎日実験動物を観測したところ、偽薬群の動物には運動量の低減、運動後の呼吸困難、体力低下、力不足、摂食量の減少等の所見があるが、本発明薬剤投与群では、偽薬群よりも動物の1日平均運動量が多く、活発であり、体力が優れており、呼吸窮迫等の症状が少なく、摂食量が正常であることが示される。
本発明薬剤の90日間連続投与は、駆出率が保持された心不全モデルのサルの駆出率を高め、収縮機能を改善することができ、拡張機能にもある程度の改善効果がある。
Claims (15)
- フェノール酸系成分2~20重量部と、
フラボン系成分0.5~5重量部と、
タンシノン系成分0.005~0.5重量部と、
サポニン系成分5~20重量部と、
揮発油系成分10~18重量部と、を含み、
前記フェノール酸系成分は、
ダンシェンス、プロトカテクアルデヒド、サルビアノール酸T、サルビアノール酸U、サルビアノール酸D、サルビアノール酸G、ロスマリン酸、リトスペルミン酸、サルビアノール酸B、サルビアノール酸A及びイソサルビアノール酸Cを含み、
前記フラボン系成分は、カリコシン7-グルコシド、オノニン、カリコシン及びホルモノネチンを含み、
前記タンシノン系成分は、ジヒドロタンシノンI、クリプトタンシノン、タンシノンI及びタンシノンIIAを含み、
前記サポニン系成分は、ノトギンセノシドR1、ギンセノシドRg1、ギンセノシドRb1、アストラガロシド及びギンセノシドRdを含み、
前記揮発油系成分は、トランス-ネロリドール及びネロリドールの酸化生成物を含み、かつ、
前記ネロリドールの酸化生成物は、
(3R,6S,7R)-3,7,11-トリメチル-3,7-エポキシ-1,10-ドデカジエン-6-オール、
(3R,6R,7S)-3,7,11-トリメチル-3,7-エポキシ-1,10-ドデカジエン-6-オール、
(3S,6R,7S)-3,7,11-トリメチル-3,6-エポキシ-1,10-ドデカジエン-7-オール、及び、
(3S,6S,7R)-3,7,11-トリメチル-3,6-エポキシ-1,10-ドデカジエン-7-オール
を含む、心不全の治療又は予防に使用するための医薬組成物。 - フェノール酸系成分4~18重量部と、フラボン系成分0.8~4重量部と、タンシノン系成分0.01~0.3重量部と、サポニン系成分6~18重量部と、揮発油系成分14~17重量部とを含む請求項1に記載の医薬組成物。
- フェノール酸系成分6~16重量部と、フラボン系成分1~3重量部と、タンシノン系成分0.05~0.2重量部と、サポニン系成分8~16重量部と、揮発油系成分15~16重量部とを含む請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記フェノール酸系成分は、重量部の比率で、ダンシェンス:プロトカテクアルデヒド:サルビアノール酸T:サルビアノール酸U:サルビアノール酸D:サルビアノール酸G:ロスマリン酸:リトスペルミン酸:サルビアノール酸B:サルビアノール酸A:イソサルビアノール酸C=(3.0~11.0):(0.06~0.15):(0.2~0.55):(0.2~0.55):(0.4~1.3):(0.02~0.05):(0.3~0.8):(0.05~0.40):(0.10~0.40):(0.07~0.12):(0.015~0.04)を含むことを特徴とする請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記フラボン系成分は、重量部の比率で、カリコシン7-グルコシド:オノニン:カリコシン:ホルモノネチン=(0.6~1.8):(0.3~0.7):(0.03~0.18):(0.03~0.65)を含むことを特徴とする請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記タンシノン系成分は、重量部の比率で、ジヒドロタンシノンI:クリプトタンシノン:タンシノンI:タンシノンIIA=(0.001~0.03):(0.005~0.04):(0.002~0.025):(0.004~0.03)を含むことを特徴とする請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記サポニン系成分は、重量部の比率で、ノトギンセノシドR1:ギンセノシドRg1:ギンセノシドRb1:アストラガロシド:ギンセノシドRd=(1.8~3.5):(2.5~5.4):(1.3~5.0):(0.30~0.60):(0.4~0.6)を含むことを特徴とする請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記揮発油系成分は、重量部の比率で、トランス-ネロリドール:ネロリドールの酸化生成物=(25~38):(55~76)を含むことを特徴とする請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ネロリドールの酸化生成物は、重量部の比率で、
(3R,6S,7R)-3,7,11-トリメチル-3,7-エポキシ-1,10-ドデカジエン-6-オール、
(3R,6R,7S)-3,7,11-トリメチル-3,7-エポキシ-1,10-ドデカジエン-6-オール、
(3S,6R,7S)-3,7,11-トリメチル-3,6-エポキシ-1,10-ドデカジエン-7-オール、及び
(3S,6S,7R)-3,7,11-トリメチル-3,6-エポキシ-1,10-ドデカジエン-7-オール=(3~6):(4~7):(25~33):(23~30)を含むことを特徴とする請求項8に記載の医薬組成物。 - 請求項1~9のいずれか1項に記載の医薬組成物を含み、心不全の治療又は予防に使用するための医薬品製剤であって、前記医薬組成物は前記医薬品製剤の0.1wt%~99.9wt%を占め、残りは薬学的に許容される担体であることを特徴とする、前記医薬品製剤。
- 前記薬学的に許容される担体は、賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、着色剤及び甘味剤から選択されることを特徴とする、請求項10に記載の医薬品製剤。
- 前記薬学的に許容される担体は、糖アルコール、好ましくはマンニトール、ソルビトール、キシリトール;アミノ酸、好ましくはシステイン塩酸塩、メチオニン、グリシン;ビタミンC;EDTA二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム;無機塩、好ましくは一価アルカリ金属の炭酸塩、酢酸塩、リン酸塩又はこれらの水溶液;塩化ナトリウム、塩化カリウム;二亜硫酸二ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム;炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム;ステアリン酸塩、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム;無機酸、好ましくは塩酸、酢酸、硫酸、リン酸;有機酸塩、好ましくは乳酸ナトリウム;オリゴ糖、多糖、セルロースとこれらの誘導体、好ましくはマルトース、グルコース、フルクトース、デキストラン、スクロース、ラクトース、β-シクロデキストリン、デンプン;シリコン誘導体;アルギン酸塩;ゼラチン;ポリビニルピロリドン;グリセリン;寒天;界面活性剤、好ましくはポリソルベート80;ポリエチレングリコール;リン脂質系材料;カオリン;及びタルクから選択されることを特徴とする、請求項10または11に記載の医薬品製剤。
- 剤形は、錠剤、好ましくは糖衣錠剤、フィルムコーティング錠剤及び腸溶コーティング錠剤;カプセル剤、好ましくは硬カプセル剤及び軟カプセル剤;経口液剤;トローチ剤;顆粒剤;丸剤;散剤;膏剤;練剤;懸濁液;粉剤;溶液剤;注射剤;坐剤;膏剤、好ましくは軟膏剤、硬膏剤;クリーム剤;スプレー剤;滴剤;及びテープ剤から選択されることを特徴とする、請求項10~12のいずれか1項に記載の医薬品製剤。
- 剤形は、経口剤形、好ましくはカプセル剤、錠剤、経口液剤、顆粒剤、丸剤、散剤、練剤及び膏剤等;及び、注射剤、好ましくは粉末注射剤、注射液及び輸液剤から選択されることを特徴とする、請求項10~13のいずれか1項に記載の医薬品製剤。
- 心筋障害、好ましくは心不全による心筋障害を軽減させるための、及び/又は駆出率が低下した心不全もしくは駆出率が保持された心不全を治療もしくは予防するための請求項1~9のいずれか1項に記載の医薬組成物又は請求項10~14のいずれか1項に記載の医薬品製剤。
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