CN115245517B - 二氢丹参酮ⅰ在制备乳腺癌肺转移抑制剂中的应用 - Google Patents

二氢丹参酮ⅰ在制备乳腺癌肺转移抑制剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种二氢丹参酮Ⅰ在抑制乳腺癌及其肺转移的应用本发明提供了二氢丹参酮的一种新用途，其可抑制乳腺癌的体积和重量的增长，降低乳腺癌的肺部转移能力。因此，二氢丹参酮Ⅰ可作为乳腺癌肺转移抑制药物使用，并起到抑制乳腺癌肺转移，治疗乳腺癌和作为抗乳腺癌药物的活性成分的作用；当二氢丹参酮Ⅰ作为药物使用时，动物实验表明，二氢丹参酮Ⅰ能够显著抑制肿瘤的发生发展，并且对动物的肝肾等主要脏器无影响。

Description

二氢丹参酮Ⅰ在制备乳腺癌肺转移抑制剂中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及二氢丹参酮Ⅰ抑制乳腺癌及其肺转移活性的功能，同时也与二氢丹参酮Ⅰ应用于治疗乳腺癌和抗乳腺癌药物的活性成分有关。
背景技术
丹参为双子叶唇形科鼠尾草属植物，来源历史悠久，最先记载于《神农百草经》，药用部位为干燥根及根茎。丹参酮类化合物因在丹参中含量较高，且具有显著的抗肿瘤作用而得到广泛的研究。丹参酮IIA(Tanshinone IIA，TAN IIA)，丹参酮I(Tanshinone I，TANI)，隐丹参酮(Cryptotanshinone，CPT)和二氢丹参酮Ⅰ(15,16-Dihydrotanshinone I，DHT)是从丹参中提取的脂溶性菲醌类有效成分。而DHT可以通过抑制肿瘤细胞增殖、促进凋亡等发挥抗乳腺癌及其转移的作用。DHT可以通过下调cyclin D1,cyclin A,cyclin E,CDK4,CDK2,c-Myc和p-Rb的表达量，导致G0/G1期诱导细胞周期停滞和下调Akt/mTOR和MAPK信号通路从而在人肝癌细胞中发挥抗增殖作用。DHT激活caspase-3、caspase-8、caspase-9、Bax，下调粘附分子VCAM-1和ICAM-1抑制人骨肉瘤细胞系143B的增殖和迁移。然而，目前尚无DHT抗乳腺癌及其肺转移的体内药效研究报道，同时，DHT的抗乳腺癌机制尚未明确。
乳腺癌于2019年统计的死亡率已超越肺癌成为全球致死率最高的癌症。根据雌激素孕激素表达与否分为激素受体阳性乳腺癌，将雌激素，孕激素和人表皮生长因子受体-2都为阴性的定为三阴性乳腺癌。尽管乳腺癌早期可以服用他莫昔芬，依西美坦或来曲唑等药物抑制乳腺癌的发展3。然而晚期乳腺癌却是一种可治疗确不可治愈的疾病，死亡几乎都是转移4。因此抑制乳腺癌的转移，将是重中之重。
乳腺癌的转移对不同器官有不同的倾向性，包括骨，肺，肝，脑等器官。骨转移占总数的75％5，五年后的生存率为22.8％6。而肺转移为第二大转移器官7，且五年后的总生存率仅为16.8％8。尽管临床上采用细胞毒性化疗、内分泌治疗和靶向治疗等手段针对转移性乳腺癌有一定成效，但由于肿瘤的耐药性和化疗的极大副作用，转移性乳腺癌的5年总生存率仍低于30％9。因此，寻找可以有效抑制乳腺癌肺转移的药物显得异常重要。
发明内容
本发明的目的在于提供DHT的一种新用途，即：用于制备乳腺癌肺转移抑制剂、与乳腺癌有关的抗癌药物的应用，以解决上述问题中的一个或几个。
根据本发明的一个方面，提供了DHT在制备乳腺癌肺转移抑制剂中的应用，其中，DHT结构式如下：
实验表明，不同浓度的DHT均能够抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力，且抑制能力随DHT剂量的增加而上升。
根据本发明的另一个方面，提供了DHT在制备与乳腺癌抑制有关的疾病的治疗药物中的应用。
在一些实施方式中，药物由DHT和药学上可接受的赋形剂组成。
在一些实施方式中，药物的给药方式为腹腔注射。
在一些实施方式中，疾病为癌症。具体地，癌症为肺癌、乳腺癌等。实验表明，DHT可降低乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力，降低乳腺癌的肺转移能力。
根据本发明的另一个方面，提供了DHT用于制备抗癌药物的用途。
在一些实施方式中，药物由所述DHT以及药学上可接受的赋形剂组成。
在一些实施方式中，DHT的给药方式为腹腔注射。
在一些实施方式中，抗癌具体指抗乳腺癌。
本发明是基于中药丹参，从中分离、提取、纯化得到DHT并对其进行研究而完成，通过试验发现DHT单独使用对人乳腺癌细胞株4T1的增殖和迁移及其原位移植瘤的生长和肺转移抑制作用，因而提供了DHT的一种新用途，其可抑制4T1细胞的迁移和侵袭，抑制4T1原位抑制瘤的增殖和肺转移，可作为乳腺癌肺转移抑制药物使用，以及作为抗癌尤其是抗乳腺癌药物使用；当DHT作为药物使用时，动物实验表明，DHT对动物的主要脏器(心、肝、脾、肺、肾)无明显毒性。
本发明是验证了DHT对于乳腺癌肺转移的抑制作用。本发明的目的在于提供一种乳腺癌肺转移抑制剂，以及临床上治疗乳腺癌的药物，提供了DHT的新用途。
本发明的有益效果是：
(1)本发明证实了DHT可用于抑制乳腺癌的增殖抑制剂，并且抑制乳腺癌肺转移起到抗癌作用，为癌症的治疗提供了一种新的思路。
(2)本发明中的DHT低毒高效且来源丰富，能够大大减少癌治疗过程中药物对人体的毒副作用，并显著降低治疗成本。
附图说明
图1是DHT、CT、TANⅠ和TANⅡA结构图；
图2是不同浓度DHT、CT、TANⅠ和TANⅡA处理乳腺癌细胞4T1(A)，MDA-MB-231(B),SKBR-3(C)，MCF-7(D)24h对细胞活力的影响结果图；
图3是不同浓度DHT干预前后4T1，MDA-MB-231，SKBR-3，MCF-7平板克隆图(A)及统计图(B)；
图4是不同浓度(A:0μM、B:1μM、C:2μM、D:4μM)DHT给药后引起4T1细胞凋亡结果图和统计图(E)；
图5是不同浓度(A:0μM、B:1μM、C:2μM、D:4μM)DHT给药后引起MDA-MB-231细胞凋亡结果图和统计图(E)；
图6是不同浓度(A:0μM、B:1μM、C:2μM、D:4μM)DHT给药后引起SKBR-3细胞凋亡结果图和统计图(E)；
图7是不同浓度(A:0μM、B:1μM、C:2μM、D:4μM)DHT给药后引起MCF-7细胞凋亡结果图和统计图(E)；
图8是不同浓度DHT给药后4T1细胞划痕结果图(A)和统计图(B)；
图9是不同浓度DHT给药后4T1细胞迁移结果图(A)和统计图(B)；
图10是不同处理组小鼠的体重(A)、肿瘤体积(B)随时间变化结果图、离体肿瘤照片(C)、离体肿瘤体积统计图(D)；
图11是不同处理组小鼠心、肝、脾、肾、肿瘤的H&E病理切片图(200×)(A)和脏器指数(B)；
图12是不同处理组小鼠的活体成像结果图(A)和统计图(B)；
图13是不同处理组小鼠的肺部H&E病理切片图(A)和肿瘤转移面积百分比统计图(B)。
具体实施方式
下面结合附图以及具体实施例对本发明所提供的DHT用于乳腺癌肺转移抑制效果、治疗与乳腺癌有关疾病作进一步详细的说明。
以下实施例不对本发明做任何形式的限定。本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均通过购买市售产品获得。
主要仪器设备：超纯水机(Millipore公司)；细胞计数仪(Couter Star公司)；涡旋仪(Midwest公司)；CO2恒温细胞培养箱(ThermoFisher Scientific公司)；冰箱(Haier公司)；光学显微镜(Olympus公司)；蔡司体式显微镜(semorr公司)；金属加热仪(杰瑞尔电器有限公司)；低温离心机(Beckman公司)；-80℃冰箱(ThermoFisher Scientific公司)；荧光显微镜(Olympus公司)；流式细胞仪(Beckman公司)；超净工作台(上海沪净医疗器械有限公司)；多模型动物活体成像系统(广州博鹭腾生物科技有限公司)。
主要试剂材料：RPMI-1640培养基、胎牛血清、青霉素-链霉素双抗、磷酸盐缓冲液(Gibco公司)；MTT粉末、二甲基亚砜溶液、甲醛(Sigma公司)；吉姆萨染液(上海默克化工技术有限公司)；细胞凋亡检测试剂盒；D-荧光素钾盐、丹参酮IIA、隐丹参酮、二氢丹参酮I、丹参酮I标准品(源叶公司)；Transwell嵌套(Labselect公司)。
实验细胞株及动物：人乳腺癌细胞株MCF-7，SKBR3和MDA-MB-231，鼠乳腺癌细胞株4T1，购自于武汉普诺赛生物科技有限公司，冻存于本实验室的细胞存储液氮罐中。从上海斯莱克动物实验中心购买实验所需小鼠，SPF级健康成熟的6周龄的Balb/c雌性小鼠。
所有统计分析均采用Graphpad Prism 5软件进行。多组比较采用单因素方差分析(ANOVA)检验。数据以独立实验次数的平均数±标准差(SD)表示。流式图使用Flowjo 7.6软件进行圈门和细胞百分比的统计。P值＜0.5为有统计学差异。
实施例1 DHT对乳腺癌细胞的体外增殖影响的研究
1.1细胞培养
(1)细胞复苏：从细胞存储液氮罐中取出人乳腺癌细胞株MCF-7，SKBR3和MDA-MB-231，鼠乳腺癌细胞株4T1，分别置于37℃水浴锅中,轻轻晃动使冻存的细胞完全融化，然后用3mL的RPMI-1640完全培养基(包含10vol％的胎牛血清+1vol％青霉素-链霉素双抗)洗去细胞冻存液中的二甲基亚砜,1800rpm/min离心5分钟，将上清弃去，加入1mL RPMI-1640完全培养基重悬细胞，然后将细胞悬液转移至培养皿中，补加7mL的培养基,轻轻晃动细胞培养皿并置于37℃的CO2细胞培养箱中培养。
(2)细胞传代：待人乳腺癌细胞株呈圆形透明状，生长状态良好，且细胞生长到培养皿的八九成满时进行细胞传代。首先用移液枪将细胞悬液轻轻吹匀，然后吸取一半细胞悬液转移至一个新的细胞培养皿中,两个培养皿中均补加4mL的新培养基，置于细胞培养箱中进行细胞培养。
1.2MTT法分析DHT对乳腺癌细胞增殖的影响
MTT：四甲基偶氮唑蓝，全称为3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐，是一种可以间接检测活细胞数量的黄色染料。本次细胞活性检测实验所用MTT浓度为5mg/mL：称取MTT 0.1g溶于20mL无菌磷酸盐缓冲液(PBS)中，用0.22μm滤膜和无菌注射器过滤除菌，分装至1mL无菌棕色离心管中，置于4℃避光保存，备用。
(1)细胞计数：首先用移液枪将细胞悬液轻轻吹匀，然后进行台盼蓝细胞计数。台盼蓝和细胞悬液1:1混合，吸取20μL混合液于细胞计数板上，然后用细胞计数仪计数每毫升所含细胞浓度。
(2)细胞铺板：取对数生长期的人乳腺癌细胞株MCF-7，SKBR3和MDA-MB-231，鼠乳腺癌细胞株4T1接种于96孔板中，加入不同浓度(0μM,1μM,2μM,4μM,8μM,16μM,32μM,64μM,128μM)的DHT，CT，TAN IA，TAN IIA(化学结构如图1所示)，处理细胞24小时。
(3)细胞活力检测：给药结束后每孔避光加入10μL的MTT溶液，37℃培养箱中继续培养4小时。最后加入100μL的DMSO溶解甲瓒结晶体。在酶联免疫吸附测定仪中490nm处检测细胞的光密度值。根据以下公式进行细胞活性的计算：细胞活性＝(给药组细胞平均吸光度值-空白组细胞平均吸光度值)/(对照组细胞平均吸光度值-空白组细胞平均吸光度值)×100％。Graphpad prism 5软件进行数据处理，计算不同药物对细胞的IC50值。
二氢丹参酮(DHT)、隐丹参酮(CT)、丹参酮Ⅰ(TANⅠ)和丹参酮ⅡA(TANⅡA)(图1)对四种不同乳腺癌细胞增殖的作用MTT法检测结果表明其中DHT的效果最好，可显著抑制乳腺癌细胞增殖，呈剂量依赖性(图2)。处理24h后，DHT对四种乳腺癌细胞4T1，MDA-MB-231，SKBR-3，MCF-7的IC50分别为6.9μM、117.7μΜ、17.3μM、34.1μM。说明DHT对乳腺癌细胞的抑制效果优良。
1.3平板克隆实验
(1)细胞处理：收集生长状态良好的4T1，MDA-MB-231，SKBR-3，MCF-7细胞计数后，调整细胞浓度，取500个/孔细胞种植于六孔板中，分别加入不同浓度的DHT处理7天。
(2)细胞固定和染色：PBS清洗三次，加4％多聚甲醛每孔1ml固定15min，PBS清洗两次，每孔加1ml 0.4％的结晶紫染液染色15min，PBS清洗，显微镜下观察结果。
结果表明，DHT可显著抑制四种不同的乳腺癌细胞的克隆的形成，且呈剂量依赖性。(图3)
1.4流式细胞术分析细胞凋亡
(1)细胞处理：收集生长状态良好的4T1，MDA-MB-231，SKBR-3，MCF-7细胞计数后，调整细胞浓度，取2×105/mL细胞种植于六孔板中，分别加入不同浓度的DHT处理24小时。
(2)细胞收集：分别收集不同组别的4T1，MDA-MB-231，SKBR-3，MCF-7细胞于离心管中，使用PBS溶液于1800rpm/min下离心5分钟洗涤两次，弃去上清。
(3)细胞染色：首先将细胞凋亡试剂盒中的10×结合缓冲液用去离子水稀释成1×结合缓冲液。接着加入400μL的1×结合缓冲液重悬细胞，使最终浓度为5×106个细胞/mL。每个样品取100μL的细胞悬液，分别加入5μL的膜联蛋白V-FITC和5μL的碘化丙啶(PI)，将细胞混匀，在室温避光条件下培养30分钟使细胞着色。
(4)流式细胞仪检测：每个样本中补加300μL的1×结合缓冲液，将细胞轻轻混匀。200目滤网将细胞悬液过滤于流式管中，最后于1小时之内通过流式细胞术分析细胞周期的分布情况。
通过流式细胞检测发现，DHT剂量依赖性诱导乳腺癌4T1，MDA-MB-231，SKBR-3，MCF-7细胞凋亡(图4-7)。
1.5细胞划痕
(1)细胞处理：收集生长状态良好的4T1细胞计数后，调整细胞浓度，取2×105/mL细胞种植于六孔板中。用枪头划一道痕迹，分别加入不同浓度的DHT处理24小时，显微镜下测量划痕宽度变化情况。显微镜下，4T1细胞迁移的距离受到DHT的显著抑制，且呈剂量依赖性。(图8)
1.6细胞迁移
(1)细胞处理：收集生长状态良好的4T1细胞计数后，调整细胞浓度，取2×105/mL细胞种植于六孔板中，以不同浓度的DHT干预24小时。
(2)细胞移植：收集生长状态良好的4T1细胞计数后，调整细胞浓度，取含1×104/孔细胞的无血清培养基种植于transwell嵌套中，下室加入1ml含10％FBS的1640培养基。
(2)细胞固定和染色：PBS清洗，4％多聚甲醛固定15min，PBS清洗，0.4％的结晶紫染色15min，PBS清洗，擦去小室上层细胞，显微镜下观察下室下层结果。
显微镜下，经结晶紫染色的4T1细胞穿过半透膜的数量受到DHT的显著抑制，且呈剂量依赖性。(图9)
实施例二DHT在小鼠体内抗肿瘤疗效的研究
小鼠皮下移植：Balb/c雌性小鼠，4-6周龄，初始体重在18克到22克之间。收集生长状态良好的4T1细胞，计数后调整细胞浓度，取4T1细胞(1×107个细胞/100μL)，使用1mL无菌注射器在超净工作台上将细胞悬液皮下接种到Balb/c小鼠乳腺原位。
小鼠分组给药治疗：使用50vol％PEG 400+35vol％DMSO+15vol％生理盐水，混合均匀后作为溶解DHT的溶剂。
当肿瘤发展到约100mm3时，小鼠腹腔注射约100μL的50vol％PEG 400+35vol％DMSO+15vol％生理盐水(空白对照组TC)，10mg/kg/d的DHT(DHT低剂量组DHT-L)，20mg/kg/d的DHT(DHT高剂量组DHT-H)，隔天一次，共给药14天。期间隔天测量和计算一次小鼠的体重和肿瘤体积(用游标卡尺测量肿瘤的最长直径(a)和最短直径(b)，按照V＝1/2ab2计算肿瘤体积并记录)。
临处死前给每只小鼠注射0.15mg/g的D-荧光素钾盐。五分钟后定时三秒曝光，测量其荧光强度。发现肺部荧光强度随着DHT的干预显著减弱，表明DHT对于乳腺癌的转移有着抑制作用。
结果如图10所示，DHT(20mg/kg)腹腔注射对小鼠体重无显著性影响(图10A)，但能显著抑制乳腺癌荷瘤小鼠肿瘤生长(图10B)。实验结束后处死小鼠，测量肿瘤组织和主要脏器组织(肝脏、脾脏)重量，并进行病理组织学染色，具体为：用石蜡切片机进行石蜡样本的切片，厚度3.5μm，连续切片，染色程序为烤片干燥20分钟，二甲苯2次×10分钟，无水乙醇2次×2分钟，95％乙醇1分钟，80％乙醇1分钟，70％乙醇1分钟，水洗1分钟，苏木素8分钟，水洗2次×1分钟，0.5％盐酸酒精10秒，水洗10分钟，伊红2分钟，水洗1分钟，80％乙醇5秒，85％乙醇5秒，90％乙醇5秒，95％乙醇1分钟，无水乙醇2次×2分钟，无水乙醇3分钟，二甲苯2次×2分钟，结束染色后直接用中性树胶封片。
研究发现，DHT能够降低离体肿瘤重量(图10C和10D)，肿瘤组织HE病理切片表明DHT能够导致荷瘤中乳腺癌细胞坏死及凋亡(图11A)。此外，与模型组相比，DHT给药后对小鼠主要脏器病理(图11A)和脏器指数(图11B)无显著性影响，说明DHT治疗可延缓小鼠肿瘤生长，且对小鼠无潜在毒性作用，DHT体内对小鼠相对较安全。肺部转移的肿瘤面积(图12)和活体成像的荧光强度(图13)显著被抑制。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其他不同形式的变化或变动。这里无需也无法把所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种二氢丹参酮Ⅰ在制备乳腺癌肺转移抑制剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述二氢丹参酮Ⅰ作为药理学成分抑制乳腺癌肺转移。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述乳腺癌肺转移抑制剂由所述二氢丹参酮Ⅰ和药学上可接受的赋形剂组成。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述乳腺癌肺转移抑制剂为胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液或注射剂。
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