KR20070104597A - 약물 및 알코올 의존성 치료용 글리신 재흡수 억제제 - Google Patents
약물 및 알코올 의존성 치료용 글리신 재흡수 억제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 인간에게서의 약물 중독, 특히 알코올 중독을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 약물 중독의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에 유효량의 Gly-T1 억제제, 특히 N-메틸-N-[(1R,2S)-1,2,3,4-테트라히드로-6-메톡시-1-페닐-2-나프탈레닐]메틸 글리신 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 약물 중독의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에 유효량의 약제를 투여하는 단계를 포함하는 인간에게서의 약물 중독을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 방법은 알코올 중독의 치료에 관한 것이다. 또한 본 방법은 글리신 수송체 1형 억제제의 의약적 용도에 관한 것이다.
약물 중독, 예를 들면 알코올 중독은, 환자, 가족 및 사회에 대한 다수의 부정적 결과를 동반하는 파괴적 질환으로서, 이 질환의 새로운 치료 원리에 대한 필요성이 절실한 실정이다. 실제로, 지난 수년 동안 날트렉손과 아캄프로세이트와 같은 신규 약물 치료법(Sass et al., 1996; Volpicelli et al., 1992; Berglund et al., 2003)은 알콜 의존성의 치료에 효과적인 것으로 입증되었다. 이들 물질의 효능은 알코올 소비량이 높은 동물 모델을 이용한 연구로부터 예측하였다(Czachowski et al., 2001; Olive et al., 2002; Parkes and Sinclair, 2000). 그러나, 공교롭게도, 날트렉손과 아캄프로세이트는 모든 알코올 중독에 효능이 있는 것은 아니므로 신규 약물 치료법이 요구되고 있다.
글리신 수송체(GlyT) 단백질을 통한, 시냅스 전부의 신경 말단 또는 인접 아 교세포 내로의 글리신 재흡수는 글리신의 시냅스 후부 작용을 종결시키고 세포외 글리신 수준을 기저치로 회복시킬 수 있는 효과적인 메커니즘을 구성한다. 현재, 2가지 유형의 글리신 수송체 단백질, 즉 아교 세포 수송체(1형), GlyT1과 글리신 신경 수송체(2형), GlyT2가 알려져 있다. GlyT1은 시냅스 간극으로부터의 글리신 제거를 촉진시키며 GlyT2는 시냅스 소포체 내로의 글리신 재흡수 및 리로딩(reloading)에 필요하다(Gomeza et al., 2003; Curr Opin Drug Discov Devel 6(5): 675-82).
본 발명은 약물 중독의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에 유효량의 GlyT1 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 인간에게서의 약물 중독을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특히 본 발명의 방법은 GlyT1 억제제를 투여하여 알코올 중독을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 구체적인 실시형태는 N-메틸-N-[(1R,2S)-1,2,3,4-테트라히드로-6-메톡시-1-페닐-2-나프탈레닐]메틸 글리신(MTHMPNM글리신의 유리 염기) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 4-[3-플루오로-4-프로폭시페닐]-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세트산(FPPSBPAA의 유리 염기) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것이다. 이들 화합물은 뇌혈관 장벽을 용이하게 통과하며 GlyT1 단백질에 대해서 주로 작용하고 GlyT2 단백질에 대해서는 미미한 작용을 하는 글리신 재흡수 1형 억제제이다. 상기 두 화합물의 경우, 코드명이 각각 MTHMPNM글리신 및 FPPSBPAA인 HCl염이 제조된다. 이들 화합물은 GlyT1 억제제로 알려져 있으며 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 리튬염으로서의 MTHMPNM글리신의 제조 방법은 WO 00/07978(Gibson et al)에 개시되어 있으며 FPPSBPAA의 제조 방법은 WO 01/36423(Gibson 및 Miller)에 개시되어 있다. 그 밖의 유용한 GIyT 억제제로는 SSR504734, ALX 5407, 글리실도데실아미드, 사코신, NFPS 및 기타 사코신 유사체, CP-802,079, Org 24461 및 Org 24598을 들 수 있다.
종래에, 이러한 글리신 수송체 1형 억제제가 간질 및 정신분열증 등의 질환을 치료하는 데 이용될 수 있다고 제시되었다(Aragon and Lopez-Corcuera, 2003).
MTHMPNM글리신은 뇌혈관 장벽을 용이하게 통과하며 GlyT1 단백질에 대해서 주로 작용하고 GlyT2 단백질에 대해서는 미미한 작용을 하는 글리신 재흡수 억제제이다. 체중이 약 500 g인 래트에 6 mg/kg으로 복강내 투여하는 경우, 상기 화합물은 선조체의 세포외 글리신 수준을 약 2.5시간 동안 약 50 ~ 70% 증가시킬 것으로 예측된다. 다른 실험에서는, 13.5 mg/kg 이상을 경구 투여하는 경우 가시적인 거동 변화를 유도하였다.
중독 예방 효과는 장기간의 치료 기간 동안 유지될 수 있다. 이는, 대개 에탄올 소비에 대해 신속한 작용 개시를 보이나, 1주 또는 2주의 치료 기간 후에 효과를 상실하는 몇몇 다른 물질, 예를 들면, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 5-HT1A 수용체 효능제 및 아편류 길항제 등에 대해 보고된 중독 예방 효과(Hedlund and Wahlstrom, 1996; Hedlund and Wahlstrom, 1998)와는 대조적이다.
본 발명자들의 연구 결과는 선택적 GlyT1 억제제, 예를 들면 MTHMPNM글리신에 의해서 뇌의 내재성 세포외 뇌의 글리신 수준을 증가시키는 것이 임상 상황에 대한 예측치를 가지는 래트 모델에서 에탄올 섭취량 및 알코올 선호도를 효과적이고, 장기 지속적이며, 가역적으로 감소시킨다는 것을 나타낸다.
선택적 글리신 재흡수 억제제에 의해 발생한 에탄올 섭취량의 유의한 감소는 중변연계 도파민 활성의 조절을 통해 매개될 수 있다. 인간에서(Boileau et al., 2003) 뿐만 아니라 래트의 중격의지핵에서의 도파민 배출량의 증가(Blomqvist et al., 1993; Blomqvist et al., 1997; Di Chiara and Imperato, 1985; lmperato et al., 1986)는 약물 중독 및 알코올 중독의 발달 및 발현과 관계가 있다(Koob and Bloom, 1988; Robinson and Berridge, 1993; Wise, 1987; Wise and Rompre, 1989). 따라서, GlyT1 억제제는 내재성 글리신 수준을 증가시키는 한편, 중격의지핵 및/또는 복측 피개 영역에서 글리신 수용체를 간섭하여, 중변연계 DA 뉴런의 탈억제를 일으킨다. 이러한 도파민 활성화는 에탄올 소비량의 감소와 연관될 수 있다. 아편, 코카인, 및 각성제 등의 기타 중독성 약물의 남용은 도파민 전환율의 증가에 의존한다. 이는 알코올 의존성과 관련하여 논의하고 설명한 바와 같은 GlyT1 억제제의 치료 효과가 기타 약물 의존성에, 특히 아편류, 코카인, 및 각성제 남용에 적용될 수 있음을 실증한다.
치료는 물질 남용 에피소드의 진행 중에 개시되고 유지될 수 있다. 글리신 수송 억제제 및 이들의 가능한 유용성에 대한 이전 공개 문헌에, 알코올 남용 또는 알코올 금단으로 인한 문제의 치료(WO 2004/013100), 니코틴 의존성의 치료(WO 03/031435) 또는, 감마 비닐 GABA를 병용하는, 알코올 금단과 관련된 경련 및 비경련 발작의 치료(GB 2 138 680)에 대한 다수의 가능한 유용성의 목록이 기재되어 있다. 니코틴 금단의 치료용으로 5-히드록시트립토판을 사용할 것을 제안하는 WO 2004/080454에서는 N-모노메틸 글리신과의 조합을 선택 사항으로서 언급하고 있다. 이들 문헌 중 어느 것도 그 교시 내용은, 언급한 선택 사항의 실질적인 이용에 대한 실증적인 데이타 또는 기타 동기 또는 지시 사항 또는 증거 없이, 선택 사항에 대한 단순한 언급 이상은 아니다.
글리신 수송체 1형 억제제는 상기 문헌에서 이용 가능하다. 구체적으로, 선택적 GlyT1 억제제는 N-메틸-N-[(1R,2S)-1,2,3,4-테트라히드로-6-메톡시-1-페닐-2-나프탈레닐]메틸글리신(MTHMPNM글리신의 유리 염기)과 4-[3-플루오로-4-프로폭시페닐]-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세트산(FPPSBPAA의 유리 염기)의 제조 방법을 각각 발견할 수 있는 WO 00/07978과 WO 01/36423에 개시되어 있다.
물질 중독 문제로 치료를 필요로 하는 피험체에 투여하기 위한 조성물은 약학 분야의 표준화 기법에 따라 제조할 수 있다. 화합물은 체중(kg)당 0.001 ~ 50 mg의 투여량으로, 바람직하게는 체중(kg)당 0.01 ~ 20 mg의 투여량으로 인체에 사용할 수 있으며, 최적 투여량은 투여 경로, 원하는 작용 기간, 제형의 유형(서방형 대 속방형), 환자의 유형, 요구되는 화합물의 유형, 화합물의 효능 및 치료 대상자의 기타 실체적 특성, 예컨대 다른 질병의 동반 증상, 간의 신진대사 능력 등의 요소에 따라 결정될 수 있다. GlyT1 억제제를 이용한 치료는 중독 치료에 적합한 다른 약물과 함께 병용할 수 있다. 이는 선택 사항이므로, GlyT1 억제제는 또한 물질 중독 치료용 약제의 유일한 활성 성분으로서 사용될 수도 있다.
선택적 수송 억제 및 이러한 생물학적 효과를 측정하는 방법은 글리신의 생화학 분야의 공지된 기법에 따라 결정될 수 있다. 구체적인 방법은 하기 실시예에 기재되어 있으며, 이것에 기초하여 용어 글리신 수송체 1형 억제제의 의미가 분명해지도록, 적어도 6.0, 또는 바람직하게는 6.5, 또는 더 바람직하게는 7.0의 pIC50 기준값을 도출할 수 있다.
약물 의존성, 알코올 의존성 등에 대한 진단 기준에 대해서는, DSM IV 개정판을 참조한다.
참고 문헌
인간
GlyT
-1b
수송체를
이종 발현하는
CHO
세포에서의 글리신 흡수량을 측정하는 방법
A: 클로닝: 문헌 [Kim, K. M. et al. Mol. Pharmacol. 1994, 45, 608-617]에 기재된 방법에 따라 PCR로 cDNA를 생성하였다. ALF DNA sequencerTM(Pharmacia사)를 이용하여 디데옥시 염기 서열 분석 방법으로 서열을 확인하였고 발현 구조물 pcDNA3(Invitrogen사)으로 클로닝하였다.
B: 트랜스펙션: 문헌 [Sambrook, J. et al. Molecular Cloning (1989): 미국 뉴욕시 콜드 스프링 하버 소재의 A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory]에 기재된 바와 같이 표준 인산칼슘 기법을 이용하여 CHO 세포로 hGlyT-1b의 트랜스펙션을 실시하였다.
C: 선별: 1 mg.cm-3의 제네티신을 함유하는 성장 배지에서 1주일 동안 안정하게 트랜스펙션된 세포를 선별하였다. 개개의 클론은 추가 분석을 위해 선별하여, 양성 클론을 후술하는 바와 같이 통상적으로 계대 배양하였다.
D: 배양 조건: 37℃, 5% CO2 분위기 하에, 10% Fetalclone II(Hyclone사)가 보충되고 제네티신(0.5 mg.cm-3, Gibco사)을 함유하는 Glutamax-1(Gibco사)을 포함하는 DMEM-NUT.MIX. F12 중에서 hGlyT-1b 유전자를 안정하게 발현하는 세포를 배양하였다. 표준 80 cm2 통기형 플라스크(2×10-6 m 필터, Nunc사)에서 유지 배양을 실 시하였으며 융합되었을 때 트립신(Sigma사)으로 처리하여 세포를 계대 배양하였다.
E: 분석 방법: 흡수 연구용 세포를 제네티신이 없는 96 웰 플레이트(웰당 세포수 17,000개)에 분주하고 사용 전 48시간 동안 배양하였다. 글리신 수송을 측정하기 위하여, 세포를 37℃로 예열된 행크 평형 염류 용액(Hanks' balanced salt solution; HBSS)으로 2회 세척하고 잉여 액체를 제거한 후 0.200 cm3의 HBSS에 용해된 시험 화합물을 첨가하였다. 37℃에서 5분 동안 플레이트를 항온 처리한 후 [3H]글리신(0.050 cm3, 150×10-6 M, 248 Bq.nmol-1, NEN)을 첨가하고 추가 10분 동안 계속 항온 처리하였다. 세포를 빙냉 HBSS로 세척하여 흡수를 종결시킨 후 잉여 액체를 제거하고 각각의 웰에 섬광 칵테일 0.200 cm3를 첨가하였다. 플레이트를 접착 필름으로 밀봉하고, 균질한 샘플을 확보하기 위해 진탕시킨 후 플레이트 계측기에서 섬광을 계측하였다.
F: 데이타 분석: 표준 곡선 적합법을 이용하여 데이타를 분석함으로써 활성 화합물에 대한 pIC50 값을 산출하였다(pIC50은 흡수를 50% 억제시키는 시험 화합물 농도의 음의 로그 값이다).
G: 결과:
상기 상세한 설명에서 글리신 수송체 1형 억제제인 것으로 기재된 화합물은 pIC50 값이 적어도 6.0인 화합물이다.
래트에서의
알코올 중독에 대한 효과
재료 및 방법
동물
체중이 250 ~ 300 g인 성체 위스타 웅성 래트(약 생후 50일)를 스웨덴 스톡홀름 소재의 Beekay사로부터 입수하였다. 일정한 온도(25℃)와 습도(65℃)의 우리에서 상기 래트를 4개의 그룹으로 나누어 사육하였다. 임의의 실험(에탄올 선호도에 대한 조사)을 실시하기 전에 상기 래트를 1주 동안 새로운 환경에 적응하도록 하였다. 상기 래트를 표준 래트 사료(Beekay feed사)와 수돗물에 자유롭게 접근하도록 하면서 규칙적인 명암 조건(오전 7시 점등, 오후 7시 소등) 하에 유지하였다. 본 연구는 스웨덴, 괴테보르크 소재의 동물 실험 윤리 위원회(Ethics Committee for Animal Experiments)에 의해 승인되었다.
에탄올 선호도에 대한 조사
래트는 물병 외에 에탄올 용액이 든 병에도 지속적으로 접근할 수 있었다. 에탄올 농도는 2주에 걸쳐서 서서히 증가시켰다(2-4-6% v/v). 그 후 상기 래트를 플라스틱 우리에 개별적으로 사육하였다. 상기 래트를 수돗물 또는 6% 에탄올 용액 중 어느 하나를 함유하는 2개의 병에 지속적으로 접근할 수 있었다. 위스타 래트를 이용한 종래의 관찰 결과는 에탄올 섭취량이 대략 이 농도에서 최대임을 나타내었다(Fahlke, 1994). 물과 에탄올 섭취량을 6 ~ 7주에 걸쳐서 측정하였다. 총 액체 섭취량(g)의 백분율로 나타낸, 에탄올 용액의 소비량(g)을 에탄올 선호도 지수로 이용하였다. 래트를 그들의 에탄올 선호도를 기초로 하여 저 선호도(<20% 에탄올), 중간 선호도(20% ~ 60% 에탄올), 또는 고 선호도(>60% 에탄올)로 분류하였다.
약물
에탄올(AB Svensk sprit사)을 일반 수돗물에 용해시키고(2-4-6% v/v) 300 ml의 일정한 플라스틱 병에 담았다. GlyT1에 주로 작용하는(즉, GlyT2에 미미한 작용을 하는) 글리신 재흡수 억제제인 MTHMPNM글리신은 NV Organon사로부터 제공받았으며, NaCl(0.9%)에 용해시키고 복강내 투여하였다. NaCl(0.9%)은 부형제로서 이용하였다.
실험 방법
실험 방법에 적응하도록, 에탄올 선호도가 높은 80일령의 위스타 웅성 래트가 에탄올(6% v/v)과 물을 모두 1주일 동안 하루에 3시간만 음용하도록 제한하였다(소위 제한적 접근 음용). 그 후, 매일 MTHMPNM글리신 또는 부형제 투여를 시작하였다. MTHMPNM글리신 또는 부형제를 복강내 주사하고 약 40분 동안 휴지기를 둔 후 래트에게 에탄올과 물 중 하나를 선택하게 하고 3시간 동안 음용하도록 하였다. 첫 번째 실험에서 래트를 2주 동안 MTHMPNM글리신(6 mg/kg) 또는 부형제에 노출시켰으며 알코올 및 물의 섭취량을 모니터링하였다. 상기 실험을 선행하였으며, 제한적 접근 기간으로 종결하였다.
두 번째 실험에는, 새로운 한 세트의 래트를 이용하여 글리신 재흡수 억제제의 효과가 재현될 수 있는지를 조사하였다. 다시 래트를 13일 동안 MTHMPNM글리신(6 mg/kg) 또는 부형제로 처리하였다. 또한, 그 후 래트가 하루에 3시간만 물을 음용하도록 하면서 2주간의 알코올 박탈 상태(제한적 접근)에 노출시켰다. 제한적 접근 기간 후 상기 래트를 MTHMPNM글리신 또는 부형제에 다시 노출시켰으며 추가로 13일 동안 에탄올에 재노출시켰다. 이 실험의 두 번째 부분의 말경에, 관찰된 효과가 투여량 의존적인지를 조사하기 위해 MTHMPNM글리신의 투여량을 서서히 낮추었다(6-3-1.5 mg/kg).
약물 투여 후 상기 래트에게 약 40분 동안 물과 에탄올(6% v/v)이 든 병을 제공하였다. 음용 시간을 3시간으로 선정한 것은 6 mg/kg으로 복강내 투여하는 경우, MTHMPNM글리신은 선조체의 글리신 수준을 약 50 ~ 80% 증가시키고 이것이 약 2.5 ~ 3시간 지속될 것으로 예측되는 정보를 기초로 하였다.
통계 분석
에탄올과 물의 소비량 데이타를 반복 측정치에 대한 분산 분석(ANOVA)을 이용하여 통계적으로 분석한 후 피셔의 최소 유의차 검정(Fisher's Protected Least Significant Difference(PLSD) test)에 의해 사후 분석을 실시하였다. 상이한 시점에서 관찰된 값 사이의 종속적 비교를 위해 대응 표본 t-검정을 이용하였다. 모든 값은 평균값±SEM으로 표현된다. 0.05 미만인 확률치(P)를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
결과
실험 1
MTHMPNM글리신은 에탄올 섭취량(그룹 효과[F(1,10)=9.239, p=0.0125], 시간 효과[F(10,100)=1.765, p=0.0769] 및 상호 작용 변수[F(10,100)=0.721, p=0.7031], 4 ~ 14일)을 유의하게 감소시킨 반면, 이 실험에 선행된 제한적 접근 기간(1 ~ 3일) 동안에는 그룹 간에 에탄올 섭취량에 대한 차이가 없었다.
MTHMPNM글리신 및 부형제 처리 그룹 간에는 물 섭취량에 차이가 없었다(그룹 효과[F(1,10)=0.028, p=0.8713], 시간 효과[F(10,100)=3.031, p=0.0022] 및 상호 작용 변수[F(10,100)= 1.164, p=0.3243], 4 ~ 14일). 반복 측정치의 ANOVA는, 에탄올 선호도와 관련하여, 그룹 효과[F(1,10)=1.978, p=0.1899]는 없고, 시간 효과[F(10,100)=2.495, p=0.0102]는 있지만 상호 작용 변수[F(10,100)=0.764, p=0.6631]가 없음을 나타내었다(4 ~ 14일).
부형제 처리 그룹과 비교하여 볼 때, MTHMPNM글리신 처리 그룹에서는 총 액체 섭취량이 유의하게 감소하였다(그룹 효과[F(1,10)=26.516, p=0.0004], 시간 효과[F(10,100)=1.622, p=0.1110] 및 상호 작용 변수[F(10,100)=1.247, p=0.2710], 4 ~ 14일). 그러나, 또한 제한적 접근 기간 동안 두 그룹 간에 총 액체 섭취량에 있어서 유의한 차이가 있었다(그룹 효과[F(1,10)=6.254, p=0.0314], 시간 효과[F(2,20)=1.813, p=0.1890] 및 상호 작용 변수[F(2,20)=0.751, p=0.4845], 1 ~ 3일).
실험 2
새로운 한 세트의 에탄올 고 선호도 위스타 웅성 래트에게 MTHMPNM글리신 또는 부형제를 복강내 주사하였다. 주사한 지 약 40분 후, 모든 래트를 3시간 동안 에탄올(6% v/v)과 물 중에서 자유로운 선택을 하도록 두었다. 먼저 모든 래트에게 13일 동안 MTHMPNM글리신(6 mg/kg) 또는 부형제를 매일 제공하였다. 이 기간에 이어 14일 동안 알코올 박탈 상태(제한적 접근) 기간을 두었으며, 이때 모든 래트가 물을 하루에 3시간만 음용하도록 하였다. 제한적 접근 기간의 마지막 4일 동안 래 트에게 다시 MTHMPNM글리신(6 mg/kg, i.p.) 또는 부형제를 주사하였으나, 여전히 물만 음용하도록 하였다. 제한적 접근 기간이 종료되었을 때, MTHMPNM글리신(6 mg/kg) 또는 부형제를 주사한 지 약 40분 후부터, 래트에게 에탄올과 물 중에 선택하도록 다시 노출시켰다. 이 기간 중 처음 7일(17 ~ 23일) 동안은 래트에게 MTHMPNM글리신 6 mg/kg을 제공하였고, 그 후 4일(24 ~ 27일) 동안은 투여량을 3 mg/kg으로 낮추었고 마지막에는 투여량을 2일(28 ~ 29일) 동안 1.5 mg/kg으로 낮추었다. 어떠한 약물 또는 부형제도 투여하지 않은 경우 본 실험은 제한적 접근 기간(3일)으로 개시하고 종결하였으며, 래트는 하루에 3시간만 에탄올(6% v/v)과 물 중에 자유롭게 선택하여 섭취하도록 하였다.
MTHMPNM글리신으로 처리하는 처음 6일 동안에 이미 에탄올 섭취량이 유의하게 감소하였음을 알 수 있었다(그룹 효과[F(1,13)=19.013, p=0.0008], 시간 효과[F(5,65)=4.772, p=0.0009] 및 상호 작용 변수[F(5,65)=3.919, p=0.0036], 4 ~ 10일). 이러한 감소는 처리 1주일 후에 더욱 더 현저하였다(그룹 효과[F(1,13)=29.362, p=0.0001], 시간 효과[F(6,78)=12.809, p<0.0001] 및 상호 작용 변수[F(6,78)=3.131, p=0.0084], 11 ~ 17일). 2주의 제한적 접근 후에는, 부형제 처리 후와 비교하여 볼 때, MTHMPNM글리신(6 mg/kg) 처리 후 에탄올 섭취량이 유의하게 감소하였다(그룹 효과[F(1,13)=5.554, p=0.0348], 시간 효과[F(6,78)=1.954, p=0.0824] 및 상호 작용 변수[F(6,78)=0.582, p=0.7439], 17 ~ 23일). 그러나, 양 그룹에서 알코올 박탈 기간 후의 이들의 에탄올 섭취량은 유의하게 증가하였다(MTHMPNM글리신 14일 대 19일, p=0.0135, 대응 표본 t-검정; 부형 제 14일 대 19일, p=0.0006, 대응 표본 t-검정). MTHMPNM글리신을 3 mg/kg으로 대체한 후 그룹 간 차이는 감소하였으며(그룹 효과[F(1,13)=1.179, p=0.2973], 시간 효과[F(3,39)=6.092, p=0.0017] 및 상호 작용 변수[F(3,39)= 1.398, p=0.2579], 24 ~ 27일), 나타난 이러한 차이는 투여량을 1.5 mg/kg으로 낮춘 후에는 완전히 사라져 버렸다(그룹 효과[F(1,13)=0.032, p=0.8614], 시간 효과[F(1,13)=4.349, p=0.0573] 및 상호 작용 변수[F(1,13)=2.839, p=0.1158], 28 ~ 29일). 실험 초기에서와 같이 마지막 제한적 접근 기간(30 ~ 32일) 동안에는 두 그룹 간에 에탄올 섭취량에 대한 차이는 없었다.
MTHMPNM글리신 처리 기간 동안의 물 섭취량은 본 실험의 처음 부분 동안(제한적 접근 이전) 두 그룹 간에 유의한 차이가 없었다. 제한적 접근 기간 후, MTHMPNM글리신으로 처리한 래트는 대조군 래트와 비교하여 물 섭취량이 증가하는 경향을 나타내었다(그룹 효과[F(1,13)=4.032, p=0.0659], 시간 효과[F(6,78)=3.328, p=0.0057] 및 상호 작용 변수[F(6,78)=1.031, p=0.4114], 17 ~ 23일). 부형제 그룹에서는 제한적 접근 후와 비교하여 볼 때 제한적 접근 전에서는 물 섭취량에 있어서 유의한 차이가 없었으며(p=0.0949, 14일 대 19일, 대응 표본 t-검정), 한편 MTHMPNM글리신으로 처리한 래트는 제한적 접근 기간 후 이들의 물 섭취량을 유의하게 증가하였다(p=0.0188, 14일 대 19일, 대응 표본 t-검정).
초기 제한적 접근 기간 동안 에탄올 선호도는 MTHMPNM글리신 처리 그룹과 부형제 처리 그룹 간에 차이가 없었다. 또한 MTHMPNM글리신(6 mg/kg) 또는 부형제로 처리한 처음 6일 동안에도 두 그룹 간의 유의한 차이가 없었다(그룹 효 과[F(1,13)=2.613, p=0.1300], 시간 효과[F(5,65)=0.981, p=0.4360] 및 상호 작용 변수[F(5,65)=1.515, p=0.1974], 4 ~ 10일). 약 1주간의 MTHMPNM글리신 처리 후 MTHMPNM글리신으로 처리한 래트에서 에탄올 선호도에 유의한 감소가 관찰되었다(그룹 효과[F(1,13)=35.038, p<0.0001], 시간 효과[F(6,78)=1.495, p=0.1910] 및 상호 작용 변수[F(6,78)=0.583, p=0.7431], 11 ~ 16일). (MTHMPNM글리신 또는 부형제로 전처리한 4일을 포함한) 2주의 제한적 접근 후 MTHMPNM글리신을 처리하는 동안의 에탄올 선호도는, 부형제를 처리하는 동안과 비교하여 볼 때, 비록 유의하게는 아니지만, 감소하였다(그룹 효과[F(1,13)=4.353, p=0.0572], 시간 효과[F(6,78)=0.225, p=0.9676] 및 상호 작용 변수[F(6,78)=0.219, p=0.9695], 17 ~ 23일). MTHMPNM글리신의 투여량을 3 mg/kg로 낮춘 경우 그룹 간의 차이는 감소함을 보였고(그룹 효과[F(1,13)=2.274, p=0.1555], 시간 효과[F(3,39)=7.202, p=0.006] 및 상호 작용 변수[F(3,39)=1.825, p=1.1586], 24 ~ 27일), 이러한 차이는 MTHMPNM글리신의 투여량을 1.5 mg/kg으로 낮춘 후에는 완전히 사라져 버렸다(그룹 효과[F(1,13)=1.726, p=0.2117], 시간 효과[F(1,13)=0.355, p=0.5618] 및 상호 작용 변수[F(1,13)=0.269, p=0.6127], 28 ~ 29일). 실험 초기에서와 같이 마지막 제한적 접근 기간(30 ~ 32일) 동안에는 에탄올 선호도와 관련하여 그룹 간에 차이가 없었다.
4일간의 MTHMPNM글리신 처리 후, 총 액체 섭취량은 대조군에서의 섭취량과 비교하여 볼 때 유의하게 낮았다(그룹 효과[F(1,13)=46.181, p<0.0001], 시간 효과[F(8,104)=14.054, p<0.0001] 및 상호 작용 변수[F(8,104)=3.633, p=0.0009], 8 ~ 16일). 부형제와 MTHMPNM글리신으로 처리한 동물은 모두, 제한적 접근 기간의 마지막 부분 동안의 섭취량을 에탄올과 물 중에 선택을 재유도한 후의 섭취량과 비교하여 볼 때, 이들의 총 액체 섭취량은 유의하게 증가하였다(부형제: 14일 대 19일, p<0.0001, 대응 표본 t-검정; MTHMPNM글리신: 14일 대 19일, p<0.0001, 대응 표본 t-검정). 두 그룹을 상호 비교하여 볼 때 제한적 접근 기간 후의 총 액체 섭취량에는 차이가 없었다.
고찰
본 연구는 선택적 글리신 재흡수 억제제가 투여량 의존적으로 에탄올 고 선호도 래트에 있어서 자발적 에탄올 섭취를 감소시키는 것을 증명한다. MTHMPNM글리신의 에탄올 섭취 감소 효과는 서서히 전개되는 것으로 나타났으며, 두 번째 실험에서는 4 ~ 6일간의 치료 후에 가장 두드러졌다. 그 후, 전 치료 기간 동안 효과가 유지되었다. 단지 최고 투여량의 MTHMPNM글리신(6 mg/kg)만 에탄올 섭취량에 유의한 효과를 나타내었다. 더 낮은 투여량(3 및 1.5 mg/kg)은, 3 mg/kg을 투여한 후에 에탄올 섭취량의 미미한 감소가 관찰되었을 지라도, 유의한 감소를 나타내지 않았다. 에탄올 섭취량에 대한 MTHMPNM글리신의 억제 효과는 강력하고, 투여량 의존적이며, 가역적인 것으로 나타났으며, 이는 관찰된 효과가 특이적인 것으로 에탄올 섭취량의 우연한 변동 때문이 아님을 나타낸다.
두 번째 실험에서, MTHMPNM글리신(6 mg/kg)과 부형제로 처리한 래트를 14일 동안 알코올 박탈 상태(제한적 접근)로 두었다. 에탄올 섭취량은 제한적 접근 기간에 의해 영향을 받았는데, 그 이유는 부형제와 MTHMPNM글리신으로 처리한 동물 모 두 제한적 접근 기간 후에 에탄올 섭취량이 분명히 증가되었기 때문이다. 흥미롭게도, MTHMPNM글리신 처리 그룹에서의 에탄올 섭취량은, 차이가 이전만큼 현저하지는 않을지라도, 제한적 접근 기간 후 역시 부형제 처리 그룹에서의 에탄올 섭취량과 비교하여 유의하게 감소하였다. 특히 MTHMPNM글리신으로 처리한 래트 중에서, 다소 예기치 않게 제한적 접근 기간은 또한 물 섭취량을 증가시켰으며, 이는 제한적 접근 기간 후에 MTHMPNM글리신으로 처리한 래트는 물 섭취로 이들의 감소된 에탄올 섭취량을 보상하려는 경향이 있음을 나타낸다. 이러한 결과에 대해, 상기 래트가 어떤 비특이적 환경 변화로 인하여 제한적 접근 기간 중에 이들의 액체 섭취량 수준을 변화시켰거나 또는 에탄올로 유도된 탈수 현상이 물 섭취량 증가를 유도하였다는 기타 설명들이 있을 수 있다.
또한, 에탄올 선호도는 MTHMPNM글리신에 의해 영향을 받았다. 첫 번째 실험에서는 에탄올 선호도가, 비록 차이가 통계적인 유의성에 도달하지 않았을 지라도, 부형제 처리 그룹과 비교하여 볼 때, MTHMPNM글리신으로 처리한 래트에 있어서 감소하는 것으로 나타났다. 두 번째 실험에서는 에탄올 선호도가 제한적 접근 기간 전후 모두에서 대조군과 비교하여 MTHMPNM글리신 그룹에서 유의하게 더 낮았다. 제한적 접근 기간은 어느 그룹에서도 에탄올 선호도를 증가시키지 못하였다. 그 이유는 아마도 본 연구에 사용된 래트가 이미 에탄올 선호도가 매우 높았으며(약 90%), 따라서 이들 동물에서 에탄올 선호도를 더 증가시키는 것이 어렵기 때문인 것으로 생각된다.
물 섭취량에 있어서 MTHMPNM글리신으로 처리한 래트와 대조군 간에 유의한 차이는 없었으며, 한편 첫 번째 실험과 두 번째 실험의 처음 부분에서는 총 액체 섭취량이 MTHMPNM글리신으로 처리한 래트에서 유의하게 더 낮았다. 그룹 간의 이러한 차이는 명백하게 주로 에탄올 섭취량의 감소 때문이며, 물 섭취량이 제한적 접근 기간 후 증가되었을 때 그 차이는 완화되었다. 따라서, MTHMPNM글리신을 처리하는 동안에 총 액체 섭취량의 감소가 반드시 항상 일어나는 것은 아니다. 종합해 보면, 이러한 결과들은 래트가 아마도 화합물에 의해 부과된 독성 효과로부터 고통을 받지 않음을 나타낸다. 또한 총체적 거동으로부터 판단하건데, 상기 동물은 본 연구에 사용된 MTHMPNM글리신의 투여량에 의해 거동에 영향을 받지 않았다. 유효 용량 탐색(dose-finding) 모의 실험에서, 투여량 10 mg/kg의 MTHMPNM글리신은 래트 10마리 중 한 마리에서 거동 변화를 유도하였으며, 이것은 약 10 ~ 15분 동안 지속되었다. MTHMPNM글리신으로 처리한 래트는 부형제로 처리한 래트와 비교하여 제한적 접근/실험 시간 중에 유의한 평균 체중 감소를 나타내었다.
Claims (3)
- 인간에게서의 약물 중독을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 약물 중독의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 유효량의 Gly-T1 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 약물 중독은 알코올 중독인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 N-메틸-N-[(1R,2S)-1,2,3,4-테트라히드로-6-메톡시-1-페닐-2-나프탈레닐]메틸 글리신 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
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