KR100776226B1 - 글리신 수송 저해제로서의스피로(2ｈ-1-벤조피란-2,4'-피페리딘) 유도체 - Google Patents

글리신 수송 저해제로서의스피로(2ｈ-1-벤조피란-2,4'-피페리딘) 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 스피로[2Ｈ-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 유도체 또는 그 약학적 허용염에 관한 것이다:
Figure 112002014990223-pct00007
상기 식에서,
치환체 R1, R2, X 및 Y는 청구범위에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 유도체를 포함하는 약학 조성물, 및 치료요법에 있어서의 상기 스피로(2Ｈ-1-벤조피란-2,4'-피페리딘) 유도체의 용도(더욱 구체적으로, CNS 장애의 치료를 위한 용도)에 관한 것이다.

Description

글리신 수송 저해제로서의 스피로(2Ｈ-1-벤조피란-2,4'-피페리딘) 유도체 {SPIRO(2H-1-BENZOPYRAN-2,4'-PIPERIDINE) DERIVATIVES AS GLYCINE TRANSPORT INHIBITORS}
본 발명은 스피로[2Ｈ-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 유도체, 그것을 함유하는 약학 조성물, 및 치료요법에 있어서의 상기 스피로(2Ｈ-1-벤조피란-2,4'-피페리딘) 유도체의 용도에 관한 것이다.
가장 단순한 α-아미노산인 글리신은 포유동물의 중추 신경 시스템(CNS)에 있어서 수많은 중요 역할을 한다. γ-아미노부티르산(GABA)과 함께, 그것은 리간드 관문 이온 채널(ligand gated ion channel)을 통하여 작용하는 척수 및 뇌간에 있어서의 주 시냅스후 저해 전달물질(post-synaptic inhibitory transmitter)이다. 글리신과 이들의 수용체와의 상호작용은 알칼로이드 스트리크닌으로 길항시킬 수 있다. 따라서, 상기 수용체들은 '스트리크닌 감수성(sensitive)' 글리신 수용체로 언급된다. 글리신작동성 신경전달은 시각, 청각 및 운동 신호화의 과정 및 조절에 있어서 중요하다. 또한, 글리신은 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체에서 글루타메이트와 함께 필수적 공-작동체이다. 따라서, 글리신은 CNS에 있어서의 주 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트의 작용을 조절함으로써 흥분성 신경전달에 있 어서 기능을 한다. 또한, 상기 아미노산은 하나의 탄소 단위의 교환을 포함하여 펩티드 및 단백질의 대사 작용에 역할을 한다.
전술한 과정 중 임의의 과정에 대한 글리신의 이용성 조절은 그 기능에 잠재적인 영향을 미쳐, 다수의 질병 및 증상의 치료 수단을 제공할 수 있다. 대사 작용과는 별개로, 스트리크닌-감수성 및 스트리크닌-비감수성 글리신 수용체 부근의 유리 글리신의 농도를 조절하는 주요 과정의 하나는 선택적 고 친화성 글리신 수송체가 기능하는 것이다. 이들 단백질은 수용체 포위 영역을 넘어서 글리신이 유포되는 것을 능동적으로 제한할 수 있고, 따라서 수용체 활성화의 공간적 충실도 및 시간적 충실도 양자 모두를 유지시킬 수 있다. 또한, 상기 수송체를 통하여 뉴런 또는 글리아 세포내로 전달물질을 신속히 포획하는 것은 추후의 방출을 위하여 글리신을 보존하는 것이 될 것이다.
글리신 수송체를 클로닝함으로써 두 개의 주요 군, GlyT-1 및 GlyT-2가 드러났다. GlyT-1은 뇌의 도처에 발현되는데, 고농도의 mRNA는 미방 영역에서 검출되며, 세포성 국재는 주로 글리아 세포이다. 상이한 스플라이싱 및 엑손 사용에서 비롯된 GlyT-1의 세 개의 이소형 1a, 1b 및 1c는 김(Kim) 등에 의하여 동정되었다. 문헌[Molecular Pharm. 1994, 45, 608-617]을 참조하라. 추가의 인간 이소형 GlyT-1d의 클로닝 및 발현에 관하여서는 최근 유럽 특허 출원 EP 951543(Allelix Neuroscience, Inc.)에 공개되었다.
면역화학 연구에서 지시하는 바와 같은 GlyT-2 분포는 특히 척수에 있어서의 저해 '스트리크닌 감수성' 글리신 수용체의 분포와 밀접하게 대응한다.
글리신의 시냅스 농도를 조절함으로써, 글리신 수송체 GlyT-1 및 GlyT-2가 NMDA 수용체 및 스트리크닌-감수성 글리신 수용체 각각에서의 활성에 선택적으로 영향을 미칠 것으로 기대된다.
따라서, 글리신 수송체의 기능성 활성을 변경시키는 화합물은 조직 글리신 농도 변화를 초래할 수 있고, 이는 다수의 질병 상태의 치료에 유용할 수 있다. 그러한 질병 상태로는 NMDA 수용체의 감소된 기능 또는 과도한 기능과 관련한 질병 상태, 즉, 정신병, 우울증, 치매 및 기타 인지 손상 형태, 예를 들어, 주의력 결핍 장애 등이 있다. NMDA 수용체는 뉴런 세포 사멸 및 신경변성에서 유발되는 증상, 예를 들어, 졸중(두부 손상), 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병 및 헌팅톤 질병 등에 연관된다. GlyT-2 또는 GlyT-1 활성의 저해로 인한 저해 글리신 작동성 전달의 강화는 근긴장, 간대성근경련 및 간질과 연관된 근육 활동항진 치료에 유용할 수 있다. 또한, 척수 글리신을 상승시키는 화합물은 진통성을 지닐 수 있다.
Gly-T1 또는 Gly-T2 수송체를 통하여 글리신 수송을 저해하는 화합물들은 WO 97/45115(TROPHIX PHARM. INC.), WO 97/45423(TROPHIX PHARM. INC.), WO 99/34790 (ALLELIX NEUROSCIENCE INC.) 및 WO 00/07978(AKZO NOBEL N.V.)에 전술한 신경학적 장애 및 신경정신학적 장애의 치료에 유용한 화합물로 공개되어 있다.
정신학적 장애 및 신경학적 장애의 치료에 적당한 추가의 화합물, 특히 선택적 약리학적 프로파일을 갖는 화합물이 필요하다.
이제, 하기 화학식(I)의 스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 유도체 또는 그 약학적 허용 염이, 인간 GlyT-2 수송체와 비교할 때, 인간 GlyT-1 수송체에 의한 글리신 수송을 선택적으로 저해한다는 것, 및 상기 유도체 및 그 약학적 허용염을 정신분열증, 우울증, 치매 및 기타 인지 손상 형태, 또는 신경변성 질병, 예를 들어, 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병 및 헌팅톤 질병, 또는 근긴장, 간대성근경련 및 간질과 연관된 근육 활동항진의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다는 것을 밝혀냈다.
Figure 112002014990223-pct00001
상기 식에서,
점선은 임의로 결합을 나타내고;
Y는 수소, 할로겐, (C1-6)알킬(1 이상의 할로겐으로 임의 치환됨), (C1-6)알킬옥시(1 이상의 할로겐 또는 (C3-6)사이클로알킬로 임의 치환됨), (C2-6)알케닐옥시, (C2-6)알키닐옥시, (C3-6)사이클로알킬옥시, (C6-12)아릴옥시, (C7-15 )아릴알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, SR3, NR3R4, OSO2R5 및 NR3SO2R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환체를 나타내며;
2개의 치환체 Y가 함께 O-(CH2)n-O 또는 O-(CF2)n-O(여기에서, n은 1 또는 2임)를 형성할 수 있고; 또는
Y는 융합된 (C5-6)아릴기를 나타내며;
X는 수소, 할로겐, 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, SR3, NR3SO2R 4 및 (C1-4)알킬(할로겐으로 임의 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 치환체를 나타내고;
R1은 수소, (C1-4)알킬 또는 (C6-12)아릴이며;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이고;
R5는 (C1-4)알킬(1 이상의 할로겐으로 임의 치환됨) 또는 (C6-12)아릴((C 1-4)알킬로 임의 치환됨)이다.
상기 화학식(I)의 정의에서 사용한 바와 같은 용어 (C1-6)알킬은 탄소 원자수 1 내지 6의 분지쇄 또는 직쇄 알킬기를 의미하며, 그 예로는 헥실, 펜틸, 네오펜틸, (2,2-디메틸프로필), 부틸, 이소부틸, t-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸 등이 있다. 마찬가지로, 용어 (C1-4)알킬은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기를 의미한다.
용어 (C1-6)알킬옥시에 있어서, (C1-6)알킬은 앞에서 정의한 바와 같은 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬기를 의미한다. 상기 (C1-6)알킬옥시기는 1 내지 3의 할로겐 또는 (C3-6)사이클로알킬로 치환될 수 있는데, 여기에서, (C3-6)사이클로알킬은 탄소 원자수 3 내지 6의 고리형 알킬기를 의미하며, 그 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 등이 있다. 상기와 같이 치환된 (C1-6)알킬 옥시기의 예로는 트리플루오로메틸옥시 및 사이클로프로필메틸옥시가 있다.
용어 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. 할로겐이 알킬기에서의 치환체인 경우에, F가 바람직하다. 바람직한 할로겐 치환 알킬기는 트리플루오로메틸이다.
용어 (C2-6)알케닐옥시에서 사용하는 바와 같은 용어 (C2-6)알케닐은 탄소 원자수 2 내지 6의 분지쇄 또는 직쇄 알케닐기를 의미하며, 그 예로는 에테닐 (비닐), 2-프로페닐(알릴), 이소프로페닐 및 2-부테닐 등이 있다.
용어 (C2-6)알키닐옥시에서 사용하는 바와 같은 용어 (C2-6)알키닐은 탄소 원자수 2 내지 6의 분지쇄 또는 직쇄 알키닐기를 의미하며, 그 예로는 프로파길 등이 있다.
화학식(I)의 정의에서 사용한 바와 같은 용어 (C6-12)아릴옥시에 있어서, (C6-12)아릴은 탄소 원자수 6 내지 12의 방향족 탄화수소기를 의미하며, 그 예로는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐 또는 비페닐 등이 있다. 이들 방향족 기는 할로겐, 또는 (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알킬옥시로 치환될 수 있는데, 여기에서, (C1-4)알킬은 전술한 바와 같은 의미를 가지며, 할로겐 또는 (C1-4)알킬옥시로 치환될 수 있다.
화학식(I)의 정의에서 사용한 바와 같은 용어 (C7-15)아릴알킬은 탄소 원자수 7 내지 15의 아릴알킬기를 의미하는데, 여기에서, 알킬기는 앞에서 정의한 바와 같 은 (C1-6)알킬기이고, 아릴기는 앞에서 정의한 바와 같은 (C6-12)아릴이다. 페닐(C 1-6)알킬기가 바람직한 아릴알킬기이며, 그 예로는 벤질이 있다.
용어 헤테로아릴옥시에서 사용하는 바와 같은 용어 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 탄소수 6 내지 12의 치환 또는 비치환 방향족 기를 의미하며, 그 예로는 이미다졸릴, 티에닐, 벤즈티에닐, 퀴놀리닐 및 인돌릴 등이 있다. 상기 헤테로아릴기는 상기 아릴기에 대하여 언급한 바와 같은 치환체를 보유할 수 있다.
헤테로아릴알킬기는 N, O 및 S로부터 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 상기 (C7-15)아릴알킬기의 유사체이다.
화학식(I)의 정의에 있어서, Y는 융합된 (C5-6)아릴기를 나타낼 수 있다. 여기에서, 상기 융합된 (C5-6)아릴기는 Y가 X가 부착된 벤젠 고리에 융합된 5 또는 6원 방향족 고리여서, 이들이 (C11-12)방향족 고리계를 형성하는 것을 의미한다. 그 예로는 나프탈렌 또는 인덴 고리가 있다.
R1의 정의에 더하여, 화학식(I)에 있어서의 O-R1기는 (생체 내에서) 유리산(R1이 수소임)을 생성시킬 수 있는 임의의 기타 기일 수 있다. 그러한 대안적 산 전구체 또는 프로드러그, 예를 들어, 추가의 에스테르 또는 아미드 유도체는 당업계에 공지되어 있고, 본 발명의 범위 내에 있다.
화학식(I)의 스피로[2Ｈ-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 유도체 및 그 염은 1 이 상의 키랄 센터를 가질 수 있고, 따라서 입체 이성체로 존재할 수 있다. 본 발명의 범위에는 이들 입체 이성체가 포함되며, 또한 다른 거울상 이성체가 거의 없는, 즉, 다른 거울상 이성체가 5% 이하, 바람직하게는 2% 이하, 특히 1% 이하로 회합된 화학식(I)의 화합물의 거울상 이성체 및 그 염, 및 두 가지 거울상 이성체를 거의 동량 함유하는 라세미 혼합물을 임의 비율로 포함하는 상기 입체 이성체의 혼합물도 포함된다.
화학식(I)에서 점선이 결합을 나타내는 화학식(I)의 스피로[2Ｈ-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 유도체가 바람직하며, R1 및 R2가 양자 모두 수소인 화학식(I)의 화합물이 가장 바람직하다. 본 발명의 특히 바람직한 스피로[2Ｈ-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 유도체 및 그 염은 화학식(I)에서 점선이 결합이고, R1 및 R2는 수소이며, Y는 클로로, 브로모, (C1-4)알킬옥시, (C1-4)알케닐옥시, (C1-4)알키닐옥시 및 NR3R4로부터 선택된 파라-치환체 및 할로겐(바람직하게는 플루오로) 중에서 선택된 1 또는 2의 메타-치환체를 나타내는 화학식(I)의 화합물에 상응한다. 바람직한 치환 패턴 Y의 특정 예는 다음과 같다: 3-플루오로-4-메틸; 3-플루오로-4-클로로; 3-플루오로-4-디메틸아미노 및 3,5-디플루오로-4-디메틸아미노. 화학식(I)에서 Y가 3-플루오로-4-알킬옥시, 특히 3-플루오로-4-n-프로폭시 및 3-플루오로-4-n-부톡시, 및 3,5-디플루오로-4-알킬옥시를 나타내는 화학식(I)에 따른 화합물이 특히 바람직하다.
시판 제품을 구입하거나, 유기 합성 화학 분야의 당업자에게 공지된 합성 방 법을 이용하여 용이하게 입수한 화학식(Ⅱ)의 2'-하이드록시아세토페논 유도체(여기에서, X는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 가짐)를 출발 물질로 사용하는 연속 반응을 통하여 화학식(I)의 스피로[2Ｈ-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 유도체를 제조할 수 있다. 피롤리딘의 존재 하에, 화학식(Ⅱ)의 2'하이드록시아세토페논 유도체를 메탄올 용액 중의 1-메틸-4-피페리돈[R은 메틸이며; 대안적으로 1-벤질-4-피페리돈(R은 벤질)을 사용할 수 있음. 상기 벤질기는 종종 메틸기보다 용이하게 제거됨. 반응식(C)참조]으로 응축시켜 반응식(A)에 나타낸 바와 같은 화학식(Ⅲ)의 N-메틸-스피로[2Ｈ-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4(3H)-온 유도체를 제공한다.
[반응식 A]
Figure 112002014990223-pct00002
이어서, 반응식(B)에 나타낸 바와 같이, 상기 화학식(Ⅲ)의 스피로-케토 유도체를 적당한 용매(예, 테트라하이드로퓨란) 중에서 화학식(Ⅳ)의 그리냐드 시약(여기에서, Y는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 가짐)으로 처리하고, 산으로 처리하여 화학식(Ⅴ)의 4-아릴-N-메틸- 또는 N-벤질-스피로[2Ｈ-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 유도체를 수득한다.
[반응식 B]
Figure 112002014990223-pct00003
대안적으로, 화학식(Ⅲ)의 스피로-케토 유도체(여기에서, R은 H, 메틸 또는 벤질임)를 화학식(Ⅲ'')의 엔올트리플레이트 유도체로 전환시키고, 이어서 화학식(Ⅳ'')의 페닐붕산 유도체와 스즈키 커플링 반응[반응식(B'')]시켜 화학식(Ⅴ)의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 B'']
Figure 112002014990223-pct00004
반응식(C)에 나타낸 바와 같이, 1,3-디클로로프로판 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 용매 중의 1-클로로에틸 클로로포르메이트를 사용하여 화학식(Ⅴ)의 화합물을 N-탈알킬화시킴으로써 화학식(Ⅵ)의 중간체 4-아릴-스피로[2Ｈ-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 유도체를 수득하고, 이어서 이것을 HalCH2R2-COOR1(여기에서, R1은 (C1-4)알킬 또는 (C6-12)아릴이고, R2는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 가지며, Hal 은 할로겐, 바람직하게 브로모를 의미함)과 반응시켜 알킬화시킴으로써 화학식(I)의 4-아릴-스피로[2Ｈ-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 유도체를 수득한다. 이 때, 화학식(I) 화합물에서의 에스테르 작용기는 가수분해되어, R1이 수소인 화학식(I)의 화합물이 될 수 있다.
[반응식 C]
Figure 112002014990223-pct00005
화학식(Ⅳ)의 그리냐드 시약을 구입할 수 없는 경우에는, 문헌[The Handbook of Grignard Reagents, ed. G.S. Silverman 및 P.E. Rakita, 1996, Marcel Dekker, New York]에 기재된 표준 방법을 이용하여 적절한 브로모아렌으로부터 상기 그리냐드 시약을 제조한다.
본 발명에 따른 화합물은 정신분열증, 우울증, 치매 및 기타 인지 손상 형태의 치료, 졸중 또는 두부 손상 후의 신경 변성의 치료 또는 예방, 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병 및 헌팅톤 질병과 같은 신경변성 질병의 치료, 근긴장, 간대성근경련 및 간질과 연관된 근육 활동항진의 치료, 또는 통증, 기분 장애 또는 학습 장애의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 1 이상의 키랄 센터를 보유할 수 있고, 따라서 순수한 입체 이성체로서 또는 입체 이성체들의 혼합물로서 수득할 수 있다. 순수한 입체 이성체를 수득하는 비대칭적 합성 방법은 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, 키랄 유도, 거울상 선택성 효소 에스테르 가수분해, 광학적 활성 산 및 라세미 혼합물로부터 수득한 염의 결정화, 키랄 매질 상의 크로마토그래피를 이용한 입체 이성체 또는 거울상 이성체의 분리, 또는 순상(straight phase) 또는 역상(reversed phase) 크로마토그래피 매질 상의 크로마토그래피를 이용한 입체 이성체 또는 거울상 이성체의 분리 등의 방법이 있다. 그러한 방법은 예를 들어 문헌[Chirality in Industry, A. N. Collins 편집, G. N. Sheldrake 및 J. Crosby, 1992; John Wiley]에 기재되어 있다.
화학식(I) 화합물의 약학적 허용 염은 화학식(I)에 따른 화합물의 유리 염기를 무기산, 예를 들어, 염산, 인산, 황산, 바람직하게는 염산, 또는 유기산, 예를 들어, 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 말론산, 퓨마르산, 글리콜산, 숙신산, 프로피온산, 아세트산, 메탄설폰산 등으로 처리함으로써 수득할 수 있다. R1이 수소인 화학식(I) 화합물의 약학적 허용 염은 화학식(I) 화합물의 산 또는 쯔비터 이온 형태를 유기 염기 또는 무기 염기, 예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 수산화리튬으로 처리함으로써 수득할 수 있다.
추가의 양태에 있어서, 본 발명은 약학적 허용 보조제와 혼합된 화학식(I)의 스피로[2Ｈ-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 유도체 또는 그의 약학적 허용염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 용도를 위한 약학 조성물은 약학적 허용 보조제와 혼합된 화 학식(I)의 스피로[2Ｈ-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 유도체 또는 그의 약학적 허용염, 및 임의로 기타 치료제를 포함한다. 용어 "허용(acceptable)"은 상기 조성물의 다른 성분들과 상용성이 있고, 그 수령체에 해를 주지 않는 것을 의미한다. 상기 조성물은 예를 들어 문헌[Gennaro 등, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18판, Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8 참조: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture]에 기재되어 있는 바와 같은 표준 기술에 따라 제조할 수 있다.
조성물들은, 투여를 위한 모든 단위 제형에 있어서, 예를 들어, 경구 투여, 설하 투여, 비강내 투여, 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 국소 투여, 또는 직장내 투여 등을 위하여 적당한 것이다. 경구 투여에 있어서, 상기 활성 성분은 분리 단위로서, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 용액 및 현탁액으로서 제공될 수 있다. 비경구 투여에 있어서, 본 발명의 약학 조성물은 단위 용량 또는 다중 용량 용기 내에, 예를 들어, 규정량의 주사액 내에, 예를 들어, 밀봉 바이알 및 앰풀 내에 제공될 수 있고, 또한 사용 전에 멸균 액체 담체(예, 물)의 첨가만을 요하는 동결 건조 조건에서 보관할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 체중 1 kg 당 0.001 내지 50 mg의 용량으로, 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.01 내지 20 mg 의 용량으로 인간에게 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 약학 조성물을 그러한 조성물에 적당한 포장 재료에 포장한 것도 포함한다. 상기 포장물에는 전술한 바와 같은 용도를 위한 상기 조성물의 사용에 대한 지시가 포함된다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 설명한다.
개괄:
모든 질량 분광분석은 PE SCIEX API 150EX 또는 PE SCIEX API 365 기계를 사용하여 수행하였다. 융점은 교정하지 않고, Leica Galen Ⅲ 기구 또는 Leica VMHB System Kofler를 이용하여 측정하였다.
실시예 1: 1'-카르복시메틸-7-메톡시-4-페닐스피로[ 2H -1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드
단계 A: 7-메톡시-N-메틸스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4-(3H)온
건조 질소 분위기 하에서 무수 메틸 알콜(60 ㎤) 중의 2-하이드록시-4-메톡시아세토페논(4.08 g, 24.58 mmol)의 교반 용액에 1-메틸-4-피페리디논(3 ㎤, 24.58 mmol)을 첨가한 후, 피롤리딘(4 ㎤, 47.92 mmol)을 첨가하고, 그 용액을 가열 환류시켰다. 7시간 후, 1-메틸-4-피페리디논의 추가 부분(0.6 ㎤, 4.76 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 4.5시간 동안 추가로 가열 환류시켰다. 그 다음, 그것을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하에서 휘발성 분획을 제거하였다. 생성된 오일을 디클로로메탄(100 ㎤)으로 처리하고, 물(5 x 100 ㎤)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 어두운 점성 오일(6.33 g, 24.25 mmol)을 수득하였으며, 이 오일은 장 시간에 걸쳐 정치시킴에 따라 부분적으로 결정화되었다.
단계 B: 7-메톡시-N-메틸-4-페닐-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]
무수 질소 분위기 하에서 무수 테트라하이드로퓨란(80 ㎤) 중의 7-메톡시-N- 메틸스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4(3H)-온(6.19 g, 23.72 mmol)의 교반 용액에, 반응 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서, 테트라하이드로퓨란 중의 페닐마그네슘 브로마이드 용액(40 ㎤, 1.0 M, 40 mmol)을 적가하였다. 상기 첨가가 완결된 경우에, 반응은 완결되지 않지만 그리냐드 시약은 존재하지 않는 시간인 2.5 시간 동안 상기 반응물을 실온에서 교반하였다. 페닐마그네슘 브로마이드 추가 부분(13.3 ㎤)을 상기 반응물에 조심스럽게 첨가하고, 그것을 밤새도록 교반하였다. 물(30 ㎤)을 첨가한 후, 염화암모늄 포화 수용액(30 ㎤)을 첨가하였다. 진공 중에서 휘발성 물질을 제거한 후, 생성물을 디에틸 에테르(100 ㎤) 및 물(100 ㎤)로 처리하였다. 유기 층을 분리한 후, 수성 부분을 디에틸 에테르(2 x 100 ㎤)로 추가로 추출하였다. 상기 추출물을 배합하고, 물(3 x 100 ㎤)로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 에테르를 제거하였다. 잔류물을 소량의 디에틸 에테르로 연마하고, 생성된 결정을 진공 여과로 분리하였다(4.57 g, 12.15 mmol, 51%). 그 다음, 상기 고체를 에틸 알콜(75 ㎤) 내로 취하고, 염산(75 ㎤, 2 N)으로 처리한 후, 1.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 감압 하에서, 고체가 결정으로 되기 시작할 때까지, 상기 용액을 농축시켰다. 그 다음, 상기 혼합물을 냉각시키고, 진공 여과로 고체를 분리하였다. 그 다음, 그것을 물(300 ㎤), 중탄산칼륨 포화 수용액(50 ㎤) 및 디에틸 에테르(650 ㎤)의 혼합물로 처리하고, 진탕하였다. 상기 수성 층을 분리하고, 디에틸 에테르(2 x 100 ㎤)로 추출한 후, 추출물을 배합하고, 물(3 x 250 ㎤)로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 휘발성 물질을 제거하여 표제 화합물(3.91 g, 12.18 mmol, 케톤으로부터 51%)을 수득하 였다.
단계 C: 7-메톡시-4-페닐스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]
무수 1,2-디클로로프로판(150 ㎤) 중의 7-메톡시-N-메틸-4-페닐스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘](3.76 g, 11.71 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(4.04 g, 29.23 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 빙욕에서 냉각시킨 후, 1-클로로에틸 클로로포르메이트(1.58 ㎤, 14.64 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 가열 환류시키고, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 추가 부분(0.8 ㎤, 7.4 mmol)을 첨가한 후, 24 시간 동안 추가로 가열 환류시켰다. 냉각 시, 탈지면을 통하여 반응 혼합물을 여과하고, 이어서 디클로로메탄(50 ㎤)으로 세척하고, 진공 중에서 휘발성 물질을 제거하였다. 생성된 중간체를 메틸알콜(200 ㎤)로 처리하고, 그 혼합물을 밤새도록 가열 환류시켰다. 냉각 시, 진공 중에서 휘발성 물질을 제거한 후, 디클로로메탄(150 ㎤) 및 탄산나트륨 수용액(5 %, 30 ㎤)의 혼합물 중에 상기에서 생성된 고체를 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 물(2 x 50 ㎤)로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 용매를 제거하여 표제 화합물(3.93 g)을 검으로 수득하였다.
단계 D: 에틸 7-메톡시-4-페닐스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트
무수 N,N-디메틸포름아미드(75 ㎤) 중의 7-메톡시-4-페닐스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘](3.85 g, 12.54 mmol)의 용액에 탄산칼륨(4.32 g, 31.30 mmol)을 첨가한 후, 에틸 브로모아세테이트(1.39 ㎤, 12.53 mmol)를 첨가하고, 질소 하에서 2 시간 동안 상기 혼합물을 100 ℃까지 가열하였다. 생성된 혼합물을 물(600 ㎤)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 150 ㎤)로 추출하였다. 유기 추출물을 배합하고, 물(3 x 300 ㎤)로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 휘발성 물질을 제거하였다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄-에틸 아세테이트 - 9:1 내지 4:1로 용출)로 정제하여 순수한 에틸 에스테르(3.51 g, 71 %)를 수득하였다.
단계 E:
에틸 7-메톡시-4-페닐스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트 (3.38 g, 8.60 mmol), 에틸 알콜(250 ㎤) 및 수산화리튬 수용액(2 N, 6.44 ㎤, 12.88 mmol)의 혼합물을 3.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 시, 상기 혼합물을 염산(5 N, 70 ㎤)으로 처리하고, 침전이 시작될 때까지 일부 에틸 알콜을 제거하였다. 그 다음, 결정화가 완결될 때까지 상기 혼합물을 4 ℃로 냉각시켰다. 진공 여과로 상기 고체를 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. m.p. 195∼230 ℃, 양이온 ESI (M+H)+ 366.4.
화학식(Ⅱ)의 적당한 2'-하이드록시아세토페논 유도체[반응식 (A)] 및 화학식(Ⅳ)의 그리냐드 시약[반응식 (B)]을 사용하여, 상기와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 2: 1'-카르복시메틸-4-(4-클로로페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 259∼265 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 370.0.
실시예 3: 리튬 4-(4-플루오로페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] -1'-아세테이트:
수산화리튬 수용액(2.0 N) 1.02 몰당량을 사용하여 에틸 에스테르의 가수분해를 수행한 것을 제외하고는 실시예 1(단계 E)에 기술된 바와 유사한 과정으로 표제의 리튬 염을 제조하고, 반응 완결시 진공 중에서 휘발성 물질을 제거하였다.
m.p. 285∼291 ℃(분해); 양이온 ESI (M+H)+ 354.2
실시예 4: 1'-카르복시메틸-4-(4-메틸페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 247∼249 ℃; 양이온 ESI (M+H)- 352.2.
실시예 5: 리튬 6-플루오로-4-페닐스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트: m.p. 293∼298 ℃(분해); 음이온 ESI (M+H)+ 354.2.
실시예 6: 1'-카르복시메틸-6-메틸-4-페닐스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 240∼244 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 350.2.
실시예 7: 1'-카르복시메틸-7-플루오로-4-페닐스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 237∼242 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 354.2.
실시예 8: 1'-카르복시메틸-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 263∼274 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 388.2.
실시예 9: 1'-카르복시메틸-4-(1-나프틸)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 237∼252 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 385.9.
실시예 10: 1'-카르복시메틸-4-(2-나프틸)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 253∼264 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 386.2.
실시예 11: 1'-카르복시메틸-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 252∼261 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 384.2.
실시예 12: 1'-카르복시메틸-4-(4-t-부틸페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 392.2.
실시예 13: 1'-카르복시메틸-4-(3-플루오로페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 354.4.
실시예 14: 4-(1,3-벤조디옥솔로)-1'-카르복시메틸스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 260∼265 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 380.4.
실시예 15: 1'-카르복시메틸-4-(3,4-디메틸페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 224∼234 ℃; 양이온 ESI (M-H)- 361.9.
실시예 16: 1'-카르복시메틸-4-(3,4-디클로로페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 404.0.
실시예 17: 1'-카르복시메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 396.2.
실시예 18: 1'-카르복시메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 242∼250 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 390.1.
실시예 19: 1'-카르복시메틸-7-플루오로-4-(4-메틸페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 153∼163 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 368.0.
실시예 20: 1'-카르복시메틸-4-(4-메톡시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M-H)- 399.6.
실시예 21: 1'-카르복시메틸-4-(3-클로로페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 370.2.
실시예 22: 1'-카르복시메틸-4-(3-메톡시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 366.4.
실시예 23: 1'-카르복시메틸-4-(3-메틸페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 350.0.
실시예 24: 1'-카르복시메틸-4-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]스피로[2H-1-벤조 피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드:
최종 단계 E에 있어서 수산화나트륨 수용액(1 M) 1.5 당량을 이용하여 가수분해 반응을 수행한 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바와 같은 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. 반응 완결시, 대부분의 에틸 알콜을 제거하고, 여과하여 생성된 결정을 수집하였다. 실온에서 1시간 동안 상기 고체를 과량의 메탄올성 염화수소로 처리하였다. 진공 중에서 메틸 알콜을 제거하고, 그 생성물을 2-프로판올-메탄올(1:1)로 처리하고, 생성물이 침전될 때까지 디에틸 에테르를 적가하였다. 생성물을 여과하여 분리하고, 건조시켰다.
m.p. 238∼250 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 379.4.
실시예 25: 1'-카르복시메틸-4-(4-에틸페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 364.4.
실시예 26: 4-(4-비페닐)-1'-카르복시메틸스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 412.2.
실시예 27: 1'-카르복시메틸-4-(4-페녹시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 428.2.
실시예 28: 1'-카르복시메틸-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 368.2.
실시예 29: 1'-카르복시메틸-7-클로로-4-페닐스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피 페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 370.2.
실시예 30: 1'-카르복시메틸-6-클로로-4-페닐스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드:양이온 ESI (M+H)+ 370.2.
실시예 31: 1'-카르복시메틸-7-클로로-4-(4-에틸페닐)스피로[2H-1- 벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 398.2.
실시예 32: 1'-카르복시메틸-7-클로로-4-(4-프로필페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 412.2.
실시예 33: 1'-카르복시메틸-4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔로)스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 248∼250 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 416.2.
실시예 34: 1'-카르복시메틸-4-(2,3,5-트리플루오로페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 206∼210 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 390.4.
실시예 35: 1'-카르복시메틸-7-클로로-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 402.3.
실시예 36: 1'-카르복시메틸-4-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 402.2.
4-브로모-2,6-디플루오로페놀로부터 화학식(Ⅳ)의 그리냐드 시약[반응식(B)] 제조용 출발 물질 4-브로모-2,6-디플루오로아니솔을 제조하였다. 무수 아세톤(980 ㎤) 중의 페놀(49.0 g, 234 mmol) 용액에 메틸 요오다이드(29.4 ㎤, 468 mmol)를 첨가한 후, 탄산칼륨(80.85 g, 585 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 2 시간 동안 가열 환류시킨 후, 냉각시켰다. 상기 고체를 여과하고, 진공 중에서 여액을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(1000 ㎤) 내로 취하고, 그 용액을 물(3 x 300 ㎤)로 세척하고, 건조(Na2SO4) 시킨 후, 진공 중에서 상기 에테르를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 소정 그리냐드 시약의 제조에 사용하였다(49.4 g, 222 mmol, 95 %).
실시예 37: 1'-카르복시메틸-4-(4-디메틸아미노-3-플루오로페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 231∼239 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 397.4.
실시예 38: 1'-카르복시메틸-4-(3,5-디플루오로-4-디메틸아미노페닐)스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 231∼242 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 415.0.
실시예 39: 4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1'-카르복시메틸스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 432.5.
실시예 40: 1'-카르복시메틸-4-(3-브로모-4-메톡시페닐)스피로[2H-1-벤조피 란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 444.1.
실시예 41: 1'-카르복시메틸-4-(3,5-디플루오로페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 230∼264 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 372.2.
실시예 42: 1'-카르복시메틸-4-(3,5-디플루오로-4-에톡시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드:
단계 A: 1'-카르복시메틸-4-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로브로마이드
47 % 브롬산 및 아세트산(15 ㎤) 중의 메틸 에테르(2.35 g)의 혼합물을 120 ℃에서 40 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 빙욕에서 냉각시킨 후, 물(30 ㎤)을 첨가하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 아세트산으로 세척한 후, 물로 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다.
단계 B: 에틸 (3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트
에틸 알콜 중의 염화수소 용액(120 ㎤) 중에 1'-카르복시메틸-4-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로브로마이드 (1.7 g; 단계 A에서 기술한 바와 같이 제조)를 현탁시킨 후, 그 혼합물을 16 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 시, 진공 중에서 휘발성 물질을 제거하여 고체 잔류물을 수득하고, 이 고체 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ㎤), 및 물(100 ㎤) 및 중탄산칼륨 포화 수용액(30 ㎤)의 배합물 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테 이트(2 x 50 ㎤)로 추출한 후, 추출물을 배합하고, 물(2 x 50 ㎤)로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 그 다음, 용리액으로 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카를 통하여 상기 조 물질을 여과한 후, 상기 용리액을 증발시켜 고체 생성물(1.54 g)을 수득하였다.
단계 C: 에틸 (3,5-디플루오로-4-에톡시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트
에틸 (3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트(350 mg), 탄산세슘(412 mg) 및 요오드화나트륨(13 mg)에 N,N-디메틸포름아미드(9 ㎤)를 첨가한 후, 요오도에탄(1.7 몰당량)을 첨가하였다. 상기 생성 혼합물을 교반하면서 3 시간 동안 65 ℃로 가열하였다. 냉각 시, 상기 반응물을 에틸 아세테이트(90 ㎤)로 희석시킨 후, 물(5 x 35 ㎤)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 그 다음, 실리카 패드를 통하여 상기 조 물질의 용액을 여과한 후, 진공 중에서 상기 용매를 제거하여 균질상 생성물을 수득하였다.
단계 D: 실시예 1에 기재된 과정에 따라 에틸 (3,5-디플루오로-4-에톡시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트로부터 제조하였다. 1'-카르복시메틸-4-(3,5-디플루오로-4-에톡시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 416.5.
또한, 이러한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 43: 1'-카르복시메틸-4-(3,5-디플루오로-4-n-프로폭시페닐)스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 430.3.
실시예 44: 1'-카르복시메틸-4-(3,5-디플루오로-4-n-부톡시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 444.4.
실시예 45: 1'-카르복시메틸-4-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 478.0.
실시예 46: 1'-카르복시메틸-4-(3,5-디플루오로-4-iso-펜틸옥시페닐)스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 211∼215℃; 양이온 ESI (M+H)+ 458.5.
실시예 47: 1'-카르복시메틸-4-(4-에톡시-3-플루오로페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 398.2.
실시예 48: 1'-카르복시메틸-4-(3-플루오로-4-n-프로폭시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 412.0.
실시예 49: 1'-카르복시메틸-4-(3-플루오로-4-n-부톡시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 426.1.
실시예 50: 1'-카르복시메틸-4-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 460.3.
실시예 51: 1'-카르복시메틸-4-(3-플루오로-4-iso-펜틸옥시페닐)스피로[2H- 1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 440.2.
실시예 52: 1'-카르복시메틸-4-(3-플루오로-4-메톡시에톡시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 428.2.
실시예 53: 1'-카르복시메틸-4-(3-플루오로-4-iso-부틸옥시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 425.8.
실시예 54: 1'-카르복시메틸-4-[3-플루오로-4-메톡시벤질옥시)페닐]스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: 양이온 ESI (M+H)+ 490.0.
실시예 55: 4-(4-알릴옥시-3,5-디플루오로페닐)-1'-카르복시메틸스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드:
단계 A: N-벤질-4-(3,5-디플루오로-4-알릴옥시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]
N-벤질-4-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] (750 mg, 1.79 mmol; 실시예 1 및 42에 기재된 과정에 따라 제조), 탄산세슘(1.1 몰당량) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎤)의 혼합물에 알릴 브로마이드(1.1 몰당량)를 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 출발 물질이 잔존하지 않았다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎤)로 희석하고, 물(100 ㎤)로 처리한 후, 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트(2 x 25 ㎤)로 재추출하였다. 유기 추출물을 배합하고, 물(4 x 100 ㎤)로 세척한 후, Na2SO4로 건조시 키고, 진공 중에서 휘발성 물질을 제거하여 상기 소정 목적물을 고순도(60 %)로 수득하였다.
단계 B: 4-(3,5-디플루오로-4-알릴옥시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]
하기 사항을 제외하고는 실시예 1의 단계 C에 따라 탈벤질화를 수행하였다: 용매(특히 무수는 아님)로 디클로로메탄을 사용하였고, 반응은 불황성 대기 하에서 수행하지 않았다. 몇몇 실시예에 있어서, 메틸 알콜의 존재 하에 가열 환류시키는 경우에 중간체 카르바메이트의 파괴(breakdown)가 효과적이지 않았다. 그러한 경우에 있어서, 밤새도록 가열 환류하면서 10 N 수산화칼륨 수용액 과량을 첨가할 것이 요구되었다.
이 시점부터, 실시예 1에 기재된 과정에 따라 아민을 전환시켜 최종 화합물을 수득하였다: m.p. 221∼225 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 428.2.
실시예 56: 1'-카르복시메틸-4-(3,5-디플루오로-4-iso-프로폭시페닐)스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 241∼243 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 430.3.
실시예 57: 1'-카르복시메틸-4-(3,5-디플루오로-4-프로파길옥시페닐)스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 211∼217 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 426.1.
실시예 58: 1'-카르복시메틸-4-(3,5-디플루오로-4-사이클로프로필메톡시페 닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 225∼231 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 442.0.
실시예 59: 1'-카르복시메틸-4-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로에톡시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 244∼251 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 470.2.
실시예 60: 1'-카르복시메틸-4-(3-플루오로-4-iso-프로필옥시페닐)스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. ＞ 260 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 412.4.
실시예 61: 1'-카르복시메틸-4-(3-플루오로-4-트리플루오로에톡시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 230∼235 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 452.2.
실시예 62: 1'-카르복시메틸-4-(3-플루오로-4-페녹시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 160∼180 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 446.0.
실시예 63: 리튬 4-페닐스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트: m.p. 280∼281 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 336.2.
실시예 64: 리튬 4-(4-트리플루오로메틸페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피 페리딘]-1'-아세테이트: 양이온 ESI (M-Li+2H)+ 404.4.
실시예 65: 에틸 4-(4-에틸페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트: m.p. 119∼121 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 392.3.
실시예 66: 페닐 4-(4-에틸페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트: m.p. 104∼105 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 440.3.
실시예 67: 1'-카르복시메틸-4-(4-iso-펜틸옥시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드:양이온 ESI (M+H)+ 422.0.
실시예 68: 소듐 [4-(2-피리디노메틸옥시)페닐]스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트: 2-피콜리클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 42의 방법에 따라 제조하였다. 수산화나트륨을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 최종 가수분해를 수행하였다; 양이온 ESI (M+H)+ 443.4.
실시예 69: 1'-카르복시메틸-4-[4-(4-메틸페닐설포닐옥시)페닐]스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드.
단계 A: 1'-카르복시메틸-4-[4-(4-메틸페닐설포닐옥시)페닐]스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 에틸 에스테르 .
에틸 (4-하이드록시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트(182 mg, 0.5 mmol; 실시예 42에 따라 제조), 디클로로메탄(13 ㎤) 및 피리딘(158 mg, 2.0 ㎤)의 혼합물을 -5 ℃에서 교반하고, 이 혼합물에 디클로로메 탄(13 ㎤) 중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드(288 mg, 1.5 mmol)의 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 그 다음, 상기 반응물을 상온로 만들고, 2 시간 동안 추가로 교반한 후, 그 용액을 밤새도록 정치시켰다. 상기 혼합물에 물(7 ㎤)을 첨가하고, 10 분 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 검 상태로 생성물을 수득하고, 이 생성물을 정치시켜 고체화시켰다. 이것을 약숟가락으로 분쇄하고, 여과한 후, 물(20 ㎤)로 세척하였다. 상기 케이크를 거의 무수 상태로 흡입시킨 후, 65 ℃의 진공 중에서 건조시켜 생성물(300 mg)을 수득하였다. (M+H)+=534.2 m/z.
n-부탄올 중에서 가수분해를 수행한 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정에 따라 상기 에스테르를 가수분해시켰다: 양이온 ESI (M+H)+ 506.2.
실시예 70: 1'-카르복시메틸-8-플루오로-4-페닐스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드.
요구되는 출발 물질 2'-하이드록시아세토페논을 구입할 수 없는 경우에는 하기에 기술된 바와 같이 상기 출발 물질을 제조할 수 있다:
단계 A: (2-플루오로페닐) 아세테이트
0 ℃에서, 2-플루오로페놀(60.0 g, 535 mmol) 및 수산화나트륨 수용액(4 N, 214 ㎤, 856 mmol)의 교반 혼합물에 아세트산 무수물(81 ㎤, 856 mmol)을 적가하였다. 반응물을 30 분 동안 교반한 후, 유기 부분으로부터 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄(150 ㎤)으로 세척하였다. 유기 추출물을 배합하고, 수산화나트륨 수용액(4 N, 150 ㎤)으로 세척한 후, 염수(100 ㎤)로 세척하였다. 상기 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켜 표제 화합물(84.9 g, ＞100 %)을 수득하였다.
단계 B: 2'-하이드록시-3'-플루오로 아세토페논
(2-플루오로페닐)아세테이트(23.0 g, 149 mmol)에 미분말 삼염화알루미늄 (32.0 g, 239 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 180 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 조심스럽게 얼음/물에 붓고, 그 생성물을 디클로로메탄(150 ㎤)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(150 ㎤)로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 용매를 제거하였다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄-메틸 알콜 99:1)로 정제하여 표제 화합물(3.1 g, 14 %)을 수득하였다.
이 시점부터, 실시예 1에 기재된 과정에 따라 아세토페논을 전환시켜 최종 화합물을 수득하였다: m.p. 180∼182 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 354.0.
또한, 이러한 방법에 따라 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 71: 1'-카르복시메틸-7-클로로-6-플루오로-4-페닐스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드: m.p. 275∼293 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 387.7.
실시예 72: 1'-카르복시메틸-5-플루오로-4-페닐스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드.
요구되는 출발 물질 2'-하이드록시아세토페논을 구입할 수 없었기 때문에 하기하는 바와 같이 제조해야만 했다:
단계 A: 2'-플루오로-6'-메톡시아세토페논
2-플루오로-6-메톡시벤조니트릴(15.94 g, 105.5 mmol) 및 디에틸 에테르 중의 메틸 마그네슘 요오다이드 용액(3 M, 46.0 ㎤, 137 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시, 염산 수용액(3 M, 94 ㎤)을 첨가하고, 그 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 유기 층을 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트(100 ㎤)로 추출하였다. 유기 추출물을 배합하고, 염수(100 ㎤)로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 제거하여 표제 화합물(117.7 g, 100 %)을 오일로 수득하였다.
단계 B: 2'-플루오로-6'-하이드록시아세토페논
-78 ℃에서, 디클로로메탄(150 ㎤) 중의 2'-플루오로-6'-메톡시아세토페논 (17.72 g, 105.5 mmol)의 용액에 디클로로메탄 중의 삼브롬화붕소의 용액(69.0 ℃, 69.6 mmol)을 25 분에 걸쳐서 적가하였다. 상기 반응물을 0 ℃로 가온한 후, 물(100 ㎤)로 퀀치시키고, 생성물을 디클로로메탄(100 ㎤)으로 추출하였다. 상기 유기 용액을 물(100 ㎤)로 세척하고, 염수(150 ㎤)로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이 조 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
이 시점부터, 실시예 1에 기재된 과정에 따라 아세토페논을 전환시켜 최종 화합물을 수득하였다: m.p. 252∼254 ℃; 양이온 ESI (M+H)+ 354.2.
실시예 73: 1'-카르복시메틸-4-[4-(2-에톡시모르폴리노)페닐]스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드. 적당한 페놀을 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드로 알킬화시켜서 실시예 42에 기재된 방법에 따라 제조하였다: 양이온 ESI (M+2H)+ 465.2.
실시예 74: 1'-카르복시메틸-6-하이드록시-4-페닐스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드. 실시예 1 및 42에 기재된 방법에 따라 제조하였다: 양이온 ESI (M+H)+ 352.2.
실시예 75: 1'-카르복시메틸-7-메틸티오-4-페닐스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드.
단계 A: 7-플루오로-N-메틸스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4(3H)-온
메틸 알콜(250 ㎤) 중의 4'-플루오로-2'-하이드록시아세토페논(15.97 g), 1-메틸-4-피페리돈(12.74 ㎤) 및 피롤리딘(4.325 ㎤)의 교반 용액을 질소 하에서 가열 환류시켰다. 0.5 시간 후에, 추가의 피롤리딘(4.33 ㎤)을 첨가하고, 추가 0.5 시간 후에, 상기 용액을 냉각시켰다. 감압 하에서 상기 반응 혼합물을 증발시켜 오일을 수득하고, 이 오일을 디클로로메탄(400 ㎤)에 용해시켰다. 이 용액을 물(3 x 400 ㎤)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 오일(25.7 g)을 수득하였다. 실리카 상의 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄-메틸 알콜-33% 암모니아수 = 380:20:1로 용출)로 정제하여 생성물을 오일(14.41 g)로 수득하였다.
단계 B: 7-메틸티오-N-메틸스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4(3H)-온
질소 하에서, 디메틸포름아미드(20 ㎤) 중의 7-플루오로-N-메틸스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4(3H)-온(4.54 g)의 교반 용액에 소듐 티오메톡사이드 (1.40 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.25 시간 동안 교반하고, 60 ℃에서 4.5 시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 실온에서 밤새도록 정치시켰다. 그것을 교반하고, 130 ℃에서 2.5 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 실온에서 밤새도록 정치시킨 후, 교반수(140 ㎤) 내로 부었다. 고체 생성물을 여과하고, 물로 세척한 후, 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 그 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 생성물을 검(4.44 g)으로 수득하였다.
이 시점부터, 하기 사항을 제외하고는 실시예 1에 기재된 과정에 따라 7-메틸티오-N-메틸스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4(3H)-온을 전환시켜 최종 화합물을 수득하였다: 탈메틸화 단계의 후처리에 있어서, 요구되는 2차 아민을 극성이 더 낮은 화합물로 갑작스럽게 전환시키고, 그 화합물을 환류 하에 메틸 알콜 중의 수성 수산화칼륨(10 N)으로 처리하여 상기 요구되는 아민을 재생시켰다; (M+H)+ 382.0.
실시예 76: 1'-카르복시메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드.
단계 A: 트리플루오로메탄설폰산-4-[1'-페닐메틸-스피로(2H-1-벤조피란- 2,4'-피페리딘)]에스 테르.
무수 테트라하이드로퓨란(40 ㎤) 중의 N-벤질스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4(3H)-온(1.54 g, 5 mmol; 실시예 1에서와 같이 제조)의 냉각 교반 용액에 리튬 헥사메틸디실라지드(헥산 중의 1 M 용액, 7.5 ㎤, 7.5 mmol)를 약 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 그 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 한 부분으로 N-페닐트리플루오로메탄 설폰아미드(2.68 g, 7.5 mmol)를 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 교반 상태로 두고, 밤새도록 서서히 가온하였다. 상기 반응물을 물(10 ㎤)로 퀀치하고, 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎤)로 추출하였다. 유기 부분을 염화암모늄 포화 수용액(50 ㎤), 염화나트륨 포화 수용액(50 ㎤) 및 물(50 ㎤)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피(3:1 헵탄-에틸 아세테이트)로 상기 생성물을 정제하여 소정 목적물(1.75 g, 80 %)을 수득하였는데, 이 목적물은 즉시 사용하거나 -20 ℃의 불활성 분위기 하에서 저장하였다.
단계 B: N-벤질-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4(3H)-온
{N-벤질스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘}-4-(페닐-4-트리플루오로메틸설포네이트)(1.69 g, 3.86 mmol), 4-트리플루오로메톡시벤젠 브롬산(1.25 당량), 디메톡시에탄(40 ㎤), 염화리튬(2.5 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.5 몰%) 및 2 N 탄산나트륨 수용액(2 당량)의 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 시, 상기 혼합물을 물(75 ㎤) 및 에틸 아세테이트(75 ㎤)로 처리하 였다. 유기층을 진탕한 후, 분리하고, 물(2 x 100 ㎤)로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 제거하여 소정 목적물(96 %)를 수득하였다. 이 목적물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
이 시점부터, 실시예 1에 기재된 과정에 따라 N-벤질-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4(3H)-온을 전환시켜 최종 화합물을 수득하였다: m.p. 233∼237 ℃; (M+H)+ = 420.2.
실시예 77: 1'-카르복시메틸-4-(4-메틸티오페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드. 실시예 1 및 76에 기술된 방법에 따라 제조하였다; 양이온 ESI (M+H)+ 352.2.
실시예 78: 1'-카르복시메틸-4-[4-(N-메틸-N-메틸설폰아미도)페닐]스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드.
단계 A: 에틸 4-(4-하이드록시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트
무수 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎤) 중의 탄산수소나트륨(176 mg, 2.1 mmol) 및 1'-카르복시메틸-4-(4-하이드록시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트(432 mg, 1 mmol, 실시예 42에 따라 제조)의 혼합물에 에틸 요오다이드(0.088 ㎤, 1.1 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각 시, 그것을 에틸 아세테이트(100 ㎤)로 희석시키고, 물(5 x 100 ㎤)로 세척하였다. 그 다음, 황산나트륨으로 상기 유기 용액을 건조시킨 후, 진공 중에 서 용매를 제거하였다. 그 다음, 짧은 실리카 패드에 상기 조 물질을 통과시켰는데, 이 때, 먼저 디클로로메탄(이는 폐기함)을 사용하고, 그 다음에 에틸 아세테이트를 사용하였다. 용매를 제거하여 소정 목적물(194 mg, 51 %)을 수득하였다.
단계 B: 트리플루오로메탄설폰산-{1'-카르복시메틸-4-페닐스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]에틸 에테르}
불활성 분위기 하에서, 무수 디클로로메탄(10 ㎤) 중의 에틸 4-(4-하이드록시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트(158 mg, 4.16 x 10-4 mol)의 냉각(-20℃) 교반 현탁액에 트리에틸아민(0.065 ㎤, 4.6 x 10-4 mol)을 첨가하였다. 10 분 후, 디클로로메탄(7.7 ㎤) 중의 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.077 ㎤, 4.6 x 10-4 mol)의 용액을 약 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 다음 약 5 분 동안, 고체 물질이 사라졌다. 그러나, 박층 크로마토그래피 분석을 통하여, 반응이 완결되지 않았음이 밝혀졌고, 그래서 트리플루오로메탄설폰산 무수물 추가 부분을 첨가(0.25 당량)하였다. 추가로 약 20 분 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(60 ㎤)로 희석시킨 후, 물(3 x 60 ㎤)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 중에서 용매를 제거하였다. 실리카(3:1 디클로로메탄-에틸 아세테이트) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 상기 조 생성물을 정제하여 소정 목적물(154 mg, 75 %)을 수득하였다.
단계 C: 4-[4-(디페닐이미노)페닐]스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1- 아세트산 에틸 에스테르 .
문헌[Buchwald 등, Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6367]에 기재된 과정을 수정하여 표제 화합물을 제조하였다.
건조 질소 분위기 하의 실온에서 교반하면서, 무수 테트라하이드로퓨란(25 ㎤) 중의 트리플루오로메탄설폰산-{1'-카르복시메틸-4-페닐스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 에틸 에스테르}(421 mg, 8.43 x 10-4 mol)의 용액에 벤조페논 이민(1.2 당량, 0.283 ㎤)을 첨가하였다. 그 다음, 상기 용액에 팔라듐 아세테이트(1.25 몰%), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (3.75 몰%) 및 탄산세슘(1.40 당량, 385 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24 시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음, (비-무수) 디에틸 에테르(250 ㎤)로 희석시키고, 여과 보조제 패드를 통과시켜 여과한 후, 진공 중에서 휘발성 물질을 제거하였다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피(1:1 헵탄-에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제하여 소정 목적물(547 mg; 벤조페논 이민으로 오염)을 수득하였다.
단계 D: 에틸 4-(4-아미노페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트
문헌[Buchwald 등, Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6367]에 기재된 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
메틸 알콜(25 ㎤) 중의 에틸 4-(4-벤조페논이미노페닐)스피로[2H-1-벤조피란 -2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트(542 mg, 1mmol)의 교반 용액에 소듐 아세테이트 (198 mg, 2.4 mmol)를 첨가한 후, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(125 mg, 1.8 당량)를 첨가하고, 그 반응물을 30 분 동안 교반하면서 실온으로 만들었다. 진공 중에서 메틸 알콜을 제거한 후, 그 잔류물을 디클로로메탄(25 ㎤) 및 수산화나트륨 수용액(0.1 M, 25 ㎤) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 진공 중에서 휘발성 물질을 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 생성물 (220 mg, 트리플레이트로부터 69%)을 정제하였다.
단계 E: 에틸 4-(메틸 4-페닐설폰아미드)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트
문헌[R. J. Sundberg 등, Journal of Organic Chemistry, 1984, 49, 249]에 기재된 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
얼음/메틸알콜 욕(bath)에서, 에틸 4-(4-아미노페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트(214 mg, 0.566 mmol), 피리딘(3 당량, 0.137 ㎤) 및 무수 디클로로메탄(10 ㎤)의 혼합물을 함유하는 플라스크를 교반하였다. 상기 온도에서 10 분 후, 무수 디클로로메탄(0.66 ㎤) 중의 메탄설포닐 클로라이드(1.5 당량, 0.066 ㎤)의 용액을 약 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 탄산수소칼륨(10 ㎤) 포화 수용액에 상기 반응 혼합물을 부었다. 유기 층을 물(3 x 50 ㎤)로 세척한 후, 진공 중에서 용매를 제거하였다. 톨루엔(30 ㎤)을 첨가한 후, 진공 중에서 제거하고(이 과정은 피리딘 냄새가 없어질 때까지 반복함), 그 다음, 메틸 알콜(30 ㎤)을 첨가하고, 제거하였다. 잔류물(234 mg, 91 %)은 균질하였다.
단계 F: 에틸 4-(메틸 4-페닐-N-메틸설폰아미드)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트
메틸 알콜(10 ㎤) 중의 에틸 4-(메틸 4-페닐설폰아미드)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트(108 mg, 0.236 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 디아조메탄의 용액(헥산 중의 2 M, 5 ㎤)을 교반 없이 첨가하였다. 첨가 즉시, 질소의 방출이 관찰되었다. 실온에서 1 시간 동안 정치시킨 후, 진공 중에서 휘발성 물질을 제거하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제하여 균질한 생성물(74 mg, 67 %)을 수득하였다.
1'-카르복시메틸 4-(N-메틸 4-페닐-N-메틸설폰아미드)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로크로라이드
이 시점부터, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 합성을 진행하였다; 양이온 ESI (M+H)+ = 443.2.
실시예 80: 1'-카르복시메틸-4-(4-아미노-3,5-디플루오로페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 디하이드로클로라이드.
문헌[Bruekelmann 등, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1984, 2801]에 기재된 과정에 따라 (4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-2,5-디메틸피롤을 제조하였다.
피롤 및 탈보호 아닐린의 용해되지 않는 혼합물을 수득하는 것을 제외하고는 실시예 1에 따라, 상기 물질을 상응하는 그리냐드 시약으로 전환시키고, N-메틸스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4(3H)-온과 반응시켰다. 이 혼합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 N-탈알킬화(아닐린 작용기의 탈보호화와 함께)시켜, 4-(4-아미노-3,5-디플루오로페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]을 수득하였다. 그 다음, 생성된 아민을 에틸 브로모아세테이트로 알킬화하고, 생성된 에스테르를 실시예 1에 따라 가수분해시켰다; 양이온 ESI (M+H)+ 387.1.
실시예 81: 1'-카르복시메틸-3,4-디하이드로-4-(4-메틸페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드.
단계 A: 에틸 3,4-디하이드로-4-(4-메틸페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트 .
에틸 알콜(125 ㎤) 중의 에틸 4-(4-메틸페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트(730 mg, 0.194 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 10 %를 첨가하였다. 수소 분위기(4 bar) 하, 40 ℃에서 7 시간 동안 상기 혼합물을 가열한 후, 그것을 여과하면서 계속 따뜻하게 하고, 고온 에틸 알콜(3 x 50 ㎤)로 상기 여과 케이크를 세척하였다. 진공 중에서 용매를 제거하고, 생성된 화합물을 에틸 알콜(67 %)로 재결정화시켰다. 실시예 1의 과정에 따라 상기 에스테르를 가수분해시켰다; m.p. 247∼249 ℃; (M+H)+ = 352.2.
또한, 이러한 방법으로 하기의 화합물들을 제조하였다:
실시예 82: 리튬 3,4-디하이드로-4-(4-플루오로페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-아세테이트: m.p. 274∼278 ℃(분해); 음이온 ESI (M-Li)- 354.4.0.
실시예 83
인간 GlyT-1b 수송체를 이종성으로 발현시키는 CHO 세포에 흡수된 글리신의 측정 방법.
A: 클로닝: 문헌[Kim, K.-M. 등, Mol. Pharmacol. 1994, 45, 608-617]에 기재된 방법에 따라 PCR을 통하여 cDNA를 생성시켰다. ALF DNA 시퀀서TM(Pharmacia)를 이용한 디데옥시 시퀀싱에 의하여 서열을 확인하고, 발현 작제물 pcDNA3 (Invitrogen) 내로 클로닝하였다.
B: 트랜스펙션: 문헌[Sambrook, J. 등(1989), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY]에 기재된 표준 인산칼슘 기술을 이용하여 hGlyT-1b의 CHO 세포 내로의 트랜스펙션을 수행하였다.
C: 선택: 1 mg.cm-3 제네티신을 함유하는 성장 배지 중에서 1 주일 동안 안정하게 트랜스펙트된 세포를 선택하였다. 추가의 분석을 위하여 개개의 클론을 취하고, 양성의 것을 하기 하는 바와 같은 통상의 과정으로 진행시켰다.
D: 배양 조건: hGlyT-1b 유전자를 안정하게 발현하는 세포들은, 제네티신(0.5 mg.cm-3, Gibco)을 함유하는 글루타맥스-1(Gibco)를 포함하고 10 % 페탈클론 Ⅱ(Hyclone)으로 보충된 DMEM - NUT.MIX.F12 중에서, 5 % CO2 분위기 하, 37 ℃에서 배양하였다. 표준 80 ㎠ 통풍 플라스크(2 x 10-6 m 필터, Nunc)에서 유지 배양을 수행하고, 융합시 트립신 처리(Sigma)를 통하여 세포들을 부차 배양하였다.
E: 분석 과정: 흡수 연구를 위하여, 제네티신의 부재 하에 세포들을 96 웰 플레이트(웰 당, 17,000 세포)에 도말하고, 사용 전에 48 시간 동안 배양하였다. 글리신 수송을 측정하기 위하여, 37 ℃로 미리 데워놓은 행크스 발란스염 용액(HBSS)으로 세포들을 두 번 세척하고, 과량의 유체를 제거한 후, 0.200 ㎤ HBSS에 용해된 시험 화합물을 첨가하였다. 플레이트를 37 ℃에서 5 분 동안 항온 처리한 후, [3H]글리신(0.050 ㎤, 150 x 10-6 M, 248 Bq.nmol-1, NEN)을 첨가하고, 추가 10 분 동안 항온 처리를 계속하였다. 얼음-냉각 HBSS로 세포들을 세척함으로써 흡수를 종결시킨 후, 과량의 유체를 제거하고, 각 웰에 0.200 ㎤ 섬광 반응 혼합액(scintillation cocktail)을 첨가하였다. 접착성 필름으로 플레이트들을 밀봉하고, 진탕하여 샘플들이 균질하게 되도록 한 후, 플레이트 계수기에서 섬광을 계수하였다.
F: 데이터 분석: 표준 곡선 맞춤(standard curve fitting)을 이용하여 데이터를 분석함으로써 활성 화합물에 대한 pIC50 값을 산출하였다. 여기에서, pIC50은 흡수의 50 % 저해를 일으키는 시험 화합물 농도의 음성 대수이다.
G: 결과: 본 발명의 화합물은, 인간 GlyT-2 수송체와 비교할 때, 인간 GlyT-1b 수송체에 의한 글리신 수송을 선택적으로 저해한다. 인간 GlyT-2 수송체의 분자 클로닝 및 기능 발현은 문헌[Morrow, J. A. 등, FEBS letters 1998, 439, 334-340]에 기재되어 있다.
본 발명의 다수 화합물에 대한 pIC50 값을 표 1에 정리하였다.
[표 1] hGlyT-1에 의한 글리신 수송의 저해
실시예 화합물 pIC50
2 1'-카르복시메틸-4-(4-클로로페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드 6.0
4 1'-카르복시메틸-4-(4-메틸페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드 6.3
8 1'-카르복시메틸-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드 6.3
10 1'-카르복시메틸-4-(2-나프틸)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드 6.2
11 1'-카르복시메틸-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드 6.2
12 1'-카르복시메틸-4-(4-t-부틸페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드 6.4
14 4-(1,3-벤조디옥솔로)-1'-카르복시메틸스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드 6.1
24 1'-카르복시메틸-4-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드 6.2
28 1'-카르복시메틸-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드 6.5
33 1'-카르복시메틸-4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔로)스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드 6.2
35 1'-카르복시메틸-7-클로로-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드 6.3
36 1'-카르복시메틸-4-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드 6.4
37 1'-카르복시메틸-4-(4-디메틸아미노-3-플루오로페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드 6.4
38 1'-카르복시메틸-4-(3,5-디플루오로-4-디메틸아미노페닐)스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드 6.6
39 4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1'-카르복시메틸스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드 6.1
48 1'-카르복시메틸-4-(3-플루오로-4-n-프로폭시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드 6.3
49 1'-카르복시메틸-4-(3-플루오로-4-n-부톡시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드 6.1
55 4-(4-알릴옥시-3,5-디플루오로페닐)-1'-카르복시메틸스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드 6.6
57 1'-카르복시메틸-4-(3,5-디플루오로-4-프로파길옥시페닐)스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드 6.6
59 1'-카르복시메틸-4-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로에톡시페닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드 6.6

Claims (10)

  1. 화학식(I)의 스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 화합물 또는 그 약학적 허용 염:
    Figure 112007039055216-pct00008
    상기 식에서,
    Y는 수소, 할로겐, (C1-6)알킬(1 이상의 할로겐으로 치환될 수 있음), (C1-6)알킬옥시(1 이상의 할로겐 또는 (C3-6)사이클로알킬로 치환될 수 있음), (C2-6)알케닐옥시, (C2-6)알키닐옥시, (C3-6)사이클로알킬옥시, (C6-12)아릴옥시, (C6-12)아릴(C1-6)알킬옥시, 헤테로아릴옥시, (C6-12)헤테로아릴(C1-6)알킬옥시, SR3, NR3R4, OSO2R5 및 NR3SO2R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환체를 나타내며, 여기에서 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 탄소수 6 내지 12의 치환 또는 비치환 방향족 기이고;
    2개의 치환체 Y가 함께 O-(CH2)n-O 또는 O-(CF2)n-O(여기에서, n은 1 또는 2임)를 형성할 수 있고; 또는
    Y는 융합된 (C5-6)아릴기를 나타내며;
    X는 수소, 할로겐, 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, SR3, NR3SO2R4 및 (C1-4)알킬(할로겐으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 치환체를 나타내고;
    R1은 수소, (C1-4)알킬 또는 (C6-12)아릴이며;
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이고;
    R5는 (C1-4)알킬(1 이상의 할로겐으로 치환될 수 있음) 또는 (C6-12)아릴((C1-4)알킬로 치환될 수 있음)이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 수소인 화학식(I)의 스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Y가 클로로, 브로모, (C1-4)알킬옥시, (C1-4)알케닐옥시, (C1-4)알키닐옥시 및 NR3R4로부터 선택된 파라-치환체 및 할로겐 중에서 선택된 1 또는 2의 메타-치환체를 나타내는 화학식(I)의 스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 메타-치환체가 플루오로인 화학식(I)의 스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 화합물.
  6. 제5항에 있어서, X가 수소인 화학식(I)의 스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 화합물.
  7. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 정신분열증, 우울증, 치매 및 기타 인지 손상 형태, 또는 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병 및 헌팅톤 질병과 같은 신경변성 질병, 또는 근긴장, 간대성근경련 및 간질과 연관된 근육 활동항진의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식(I)의 스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 화합물.
  8. 약학적 허용 보조제와 혼합된 화학식(I)의 스피로[2Ｈ-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 화합물 또는 그 약학적 허용염을 포함하는 정신분열증, 우울증, 치매 및 기타 인지 손상 형태, 또는 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병 및 헌팅톤 질병과 같은 신경변성 질병, 또는 근긴장, 간대성근경련 및 간질과 연관된 근육 활동항진의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물.
  9. 삭제
  10. 화학식(I)의 스피로[2Ｈ-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 화합물 또는 그 약학적 허용염을 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 동물의 정신분열증, 우울증, 치매 및 기타 인지 손상 형태, 또는 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병 및 헌팅톤 질병과 같은 신경변성 질병, 또는 근긴장, 간대성근경련 및 간질과 연관된 근육 활동항진의 치료 또는 예방방법.
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