NO327743B1 - Spiro(2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin)derivater som glycin-transport-inhibitorer, samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat - Google Patents
Spiro(2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin)derivater som glycin-transport-inhibitorer, samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO327743B1 NO327743B1 NO20022320A NO20022320A NO327743B1 NO 327743 B1 NO327743 B1 NO 327743B1 NO 20022320 A NO20022320 A NO 20022320A NO 20022320 A NO20022320 A NO 20022320A NO 327743 B1 NO327743 B1 NO 327743B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzopyran
- piperidine
- spiro
- carboxymethyl
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- KQOCMRACUONAJY-UHFFFAOYSA-N spiro[chromene-2,4'-piperidine] Chemical class C1CNCCC21C=CC1=CC=CC=C1O2 KQOCMRACUONAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 20
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 36
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 title description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- -1 neopentyl (2,2-dimethylpropyl) Chemical group 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 2-acetylphenol Chemical class CC(=O)C1=CC=CC=C1O JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 6
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 5
- 101710083171 Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 1 Proteins 0.000 description 5
- 102100023145 Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 1 Human genes 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 4
- 108010063380 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000010726 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 101710083167 Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 2 Proteins 0.000 description 4
- 102100028886 Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 2 Human genes 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000631937 Homo sapiens Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 2 Proteins 0.000 description 3
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 3
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- PUNIIEHHUHGISF-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1F PUNIIEHHUHGISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POHCKHGBDOTACV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C(C)=O POHCKHGBDOTACV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940002520 2'-hydroxyacetophenone Drugs 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 101000684936 Homo sapiens Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 1 Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000027682 synaptic transmission, glycinergic Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNMVLXLZUYHTJZ-UHFFFAOYSA-N 1'-benzylspiro[chromene-2,4'-piperidine] Chemical class C1CC2(C=CC3=CC=CC=C3O2)CCN1CC1=CC=CC=C1 YNMVLXLZUYHTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXDSKEQSEGDAFN-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 OXDSKEQSEGDAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloropropane Chemical compound CC(Cl)CCl KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHRUOJUYPBUZOS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropane Chemical compound ClCCCCl YHRUOJUYPBUZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLTBTUXAMVOKIH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1O HLTBTUXAMVOKIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCQBNYWSYOZINC-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-4-phenylspiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC21C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=C(F)C=CC=C1O2 FCQBNYWSYOZINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXFJXGKJVZFEEG-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-4-phenylspiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC21C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC(Cl)=CC=C1O2 WXFJXGKJVZFEEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHVRUSUYLLGHNY-UHFFFAOYSA-N 2-(6-hydroxy-4-phenylspiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC21C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC(O)=CC=C1O2 LHVRUSUYLLGHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJDDMXOLZCBLNI-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-4-phenylspiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC21C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1O2 BJDDMXOLZCBLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZDRDFUAOZGDY-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-6-fluoro-4-phenylspiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC21C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1O2 LPZDRDFUAOZGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHDDEVMKZOXKOL-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methylsulfanyl-4-phenylspiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C2=CC(SC)=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=CC21CCN(CC(O)=O)CC2 JHDDEVMKZOXKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHSQRPAPNFLVFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(8-fluoro-4-phenylspiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC21C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC(F)=C1O2 UHSQRPAPNFLVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBYSLSUDDUBODU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,4,5-trifluorophenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC21C=C(C=1C=C(F)C(F)=C(F)C=1)C1=CC=CC=C1O2 UBYSLSUDDUBODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUFOAYAQLFRNAY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,4-dichlorophenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC21C=C(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1O2 KUFOAYAQLFRNAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXPKQQQDGRVVRH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(C1=CC=CC=C1O1)=CC11CCN(CC(O)=O)CC1 YXPKQQQDGRVVRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCFULTXUYDDRBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,4-dimethylphenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C)C(C)=CC=C1C(C1=CC=CC=C1O1)=CC11CCN(CC(O)=O)CC1 PCFULTXUYDDRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYKXTPMULWMMU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrobromide Chemical compound Br.C1CN(CC(=O)O)CCC21C=C(C=1C=C(F)C(O)=C(F)C=1)C1=CC=CC=C1O2 QBYKXTPMULWMMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYPAEOGVENZQAT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,5-difluoro-4-methoxyphenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(OC)=C(F)C=C1C(C1=CC=CC=C1O1)=CC11CCN(CC(O)=O)CC1 IYPAEOGVENZQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHSSESVCVLAQPG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,5-difluoro-4-prop-2-ynoxyphenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC21C=C(C=1C=C(F)C(OCC#C)=C(F)C=1)C1=CC=CC=C1O2 YHSSESVCVLAQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRUYLXSGOUPSHA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,5-difluoro-4-propoxyphenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(OCCC)=C(F)C=C1C(C1=CC=CC=C1O1)=CC11CCN(CC(O)=O)CC1 ZRUYLXSGOUPSHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOJMTGVJUFPJKR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chlorophenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC21C=C(C=1C=C(Cl)C=CC=1)C1=CC=CC=C1O2 VOJMTGVJUFPJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXPLZDZOOXKFAV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluoro-4-phenoxyphenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC21C=C(C=1C=C(F)C(OC=3C=CC=CC=3)=CC=1)C1=CC=CC=C1O2 QXPLZDZOOXKFAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKNRZYOGYCSXMX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluoro-4-propoxyphenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(OCCC)=CC=C1C(C1=CC=CC=C1O1)=CC11CCN(CC(O)=O)CC1 IKNRZYOGYCSXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCDFKIBDWFSEE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC21C=C(C=1C=C(F)C=CC=1)C1=CC=CC=C1O2 BDCDFKIBDWFSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJCAOPOTRSPGL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-methoxyphenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C=2C3=CC=CC=C3OC3(CCN(CC(O)=O)CC3)C=2)=C1 KQJCAOPOTRSPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTWMKXXJBBUAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-amino-3,5-difluorophenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(F)C(N)=C(F)C=C1C(C1=CC=CC=C1O1)=CC11CCN(CC(O)=O)CC1 OKTWMKXXJBBUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXNOAUJQSPMMQO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-bromo-3-fluorophenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC21C=C(C=1C=C(F)C(Br)=CC=1)C1=CC=CC=C1O2 KXNOAUJQSPMMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEFUZKDHESJTNO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-butoxy-3,5-difluorophenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(OCCCC)=C(F)C=C1C(C1=CC=CC=C1O1)=CC11CCN(CC(O)=O)CC1 OEFUZKDHESJTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSTKKCBJRBPCQG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-butoxy-3-fluorophenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(OCCCC)=CC=C1C(C1=CC=CC=C1O1)=CC11CCN(CC(O)=O)CC1 HSTKKCBJRBPCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRIOQHTWULECQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chloro-3-fluorophenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC21C=C(C=1C=C(F)C(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1O2 CTRIOQHTWULECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFDCEPJNJCYNIT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-ethoxy-3-fluorophenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(OCC)=CC=C1C(C1=CC=CC=C1O1)=CC11CCN(CC(O)=O)CC1 CFDCEPJNJCYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTOBXDZPXFFLIY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-ethylphenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CC)=CC=C1C(C1=CC=CC=C1O1)=CC11CCN(CC(O)=O)CC1 VTOBXDZPXFFLIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIQUGISDDZJSH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-methoxyphenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C(C1=CC=CC=C1O1)=CC11CCN(CC(O)=O)CC1 ONIQUGISDDZJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKQACVDIYTQDA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-methylphenyl)spiro[3,4-dihydrochromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2OC2(CCN(CC(O)=O)CC2)C1 KPKQACVDIYTQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUSCUPNHBAUAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-methylphenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1C(C1=CC=CC=C1O1)=CC11CCN(CC(O)=O)CC1 YLUSCUPNHBAUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBGFGSWVOZGJQN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-methylsulfanylphenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(SC)=CC=C1C(C1=CC=CC=C1O1)=CC11CCN(CC(O)=O)CC1 MBGFGSWVOZGJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDABPFLVALOPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-phenoxyphenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC21C=C(C=1C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=1)C1=CC=CC=C1O2 QVDABPFLVALOPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSARIYWVRNCSAE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-tert-butylphenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(C1=CC=CC=C1O1)=CC11CCN(CC(O)=O)CC1 PSARIYWVRNCSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNOOYWSIAVNPFE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC21C=C(C=1C=C(F)C(OCC(F)(F)F)=C(F)C=1)C1=CC=CC=C1O2 YNOOYWSIAVNPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQAGZGLGJZELST-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC21C=C(C=1C=C(F)C(OCC(F)(F)F)=CC=1)C1=CC=CC=C1O2 FQAGZGLGJZELST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMALCRVJGUBIA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-fluoro-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(OCCOC)=CC=C1C(C1=CC=CC=C1O1)=CC11CCN(CC(O)=O)CC1 RYMALCRVJGUBIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIYPRBYMLDDGM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-methylphenyl)sulfonyloxyphenyl]spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3OC3(CCN(CC(O)=O)CC3)C=2)C=C1 JEIYPRBYMLDDGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQJRYWBCEFQKOZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(cyclopropylmethoxy)-3,5-difluorophenyl]spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC21C=C(C=1C=C(F)C(OCC3CC3)=C(F)C=1)C1=CC=CC=C1O2 SQJRYWBCEFQKOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQHJBZPMQHLGNG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(dimethylamino)-3-fluorophenyl]spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(N(C)C)=CC=C1C(C1=CC=CC=C1O1)=CC11CCN(CC(O)=O)CC1 QQHJBZPMQHLGNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDYNVBMKTOZVRO-UHFFFAOYSA-N 2-[7-chloro-4-(3-fluoro-4-methylphenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(C)=CC=C1C(C1=CC=C(Cl)C=C1O1)=CC11CCN(CC(O)=O)CC1 IDYNVBMKTOZVRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDWRBQCTXLVJRB-UHFFFAOYSA-N 2-[7-chloro-4-(4-ethylphenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CC)=CC=C1C(C1=CC=C(Cl)C=C1O1)=CC11CCN(CC(O)=O)CC1 MDWRBQCTXLVJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPSAPJVZYPYXSD-UHFFFAOYSA-N 2-[7-chloro-4-(4-propylphenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CCC)=CC=C1C(C1=CC=C(Cl)C=C1O1)=CC11CCN(CC(O)=O)CC1 CPSAPJVZYPYXSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- YPMSIWYNTPSPMV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C#N YPMSIWYNTPSPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- WBKKKEXISBOPIS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-2,5-dimethyl-1h-pyrrole Chemical compound N1C(C)=CC(C=2C(=CC(Br)=C(F)C=2)F)=C1C WBKKKEXISBOPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYIIQBKUZPLWEN-UHFFFAOYSA-N 4-(1'-benzylspiro[chromene-2,4'-piperidine]-4-yl)-2,6-difluorophenol Chemical compound C1=C(F)C(O)=C(F)C=C1C(C1=CC=CC=C1O1)=CC11CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 JYIIQBKUZPLWEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRPSJPFAAGLCA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-difluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C=C(Br)C=C1F GPRPSJPFAAGLCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOQKISJPOWBKC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-difluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=C(F)C=C(Br)C=C1F CDOQKISJPOWBKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVQBHSTRXGOFY-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1'-methyl-4-phenylspiro[chromene-2,4'-piperidine] Chemical compound O1C2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=CC21CCN(C)CC2 UJVQBHSTRXGOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XHLFCAVYRMPRQX-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CN1CCC2(C=CC3=CC=CC=C3O2)CC1C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound CCOC(=O)CN1CCC2(C=CC3=CC=CC=C3O2)CC1C1=CC=C(O)C=C1 XHLFCAVYRMPRQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004086 Ligand-Gated Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000543 Ligand-Gated Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- UILPJVPSNHJFIK-UHFFFAOYSA-N Paeonol Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C(O)=C1 UILPJVPSNHJFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUOFUOCSQCYFPW-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 HUOFUOCSQCYFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012501 chromatography medium Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- FLEPHEMRPRFARN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2'-(4-ethoxy-3,5-difluorophenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CCC2(C=CC3=CC=CC=C3O2)CC1C1=CC(F)=C(OCC)C(F)=C1 FLEPHEMRPRFARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMFHEAVTEFJRBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(4-aminophenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC21C=C(C=1C=CC(N)=CC=1)C1=CC=CC=C1O2 KMFHEAVTEFJRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHQKOVNDWVSMKU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(4-ethylphenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC21C=C(C=1C=CC(CC)=CC=1)C1=CC=CC=C1O2 SHQKOVNDWVSMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXNUKCMOVZFMQA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(4-hydroxyphenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC21C=C(C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1O2 SXNUKCMOVZFMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBOWMIYJKWQSDH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(4-methylphenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC21C=C(C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=CC=C1O2 MBOWMIYJKWQSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- VTZOXQMAZVEWGF-UHFFFAOYSA-M lithium;2-(4-phenylspiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl)acetate Chemical compound [Li+].C1CN(CC(=O)[O-])CCC21C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1O2 VTZOXQMAZVEWGF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQBKTWRBQSLJLH-UHFFFAOYSA-M lithium;2-(6-fluoro-4-phenylspiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl)acetate Chemical compound [Li+].C1CN(CC(=O)[O-])CCC21C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC(F)=CC=C1O2 DQBKTWRBQSLJLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LEKQPYNJWFLXJW-UHFFFAOYSA-M lithium;2-[4-(4-fluorophenyl)spiro[3,4-dihydrochromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetate Chemical compound [Li+].C1CN(CC(=O)[O-])CCC21OC1=CC=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C2 LEKQPYNJWFLXJW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DEZYNMMQUNLNDZ-UHFFFAOYSA-M lithium;2-[4-(4-fluorophenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetate Chemical compound [Li+].C1CN(CC(=O)[O-])CCC21C=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1O2 DEZYNMMQUNLNDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009005 motor signaling Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- CSFHPBRKWLLAES-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[4-(4-ethylphenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-yl]acetate Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(C1=CC=CC=C1O1)=CC11CCN(CC(=O)OC=2C=CC=CC=2)CC1 CSFHPBRKWLLAES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4'-piperidin] derivater, farmasøytiske preparater inneholdende disse, så vel som anvendelse av disse spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin] derivater.
Den enkleste a-aminosyren glycin har flere viktige roler i pattedyre sentralnerve-systemet (CNS). Sammen med y-aminosmørsyre (GABA), er det en hoved post-synaptisk hemmende transmitter i ryggmargen og hjernestammen, som virker gjennom ligand-førte ionekanaler. Interaksjon av glycin med disse reseptorer kan bli antagonisert av alkaloidet stryknin. Disse reseptorer er derfor referert til som "stryknin-sensitive" glycin reseptorer. Glycinerg neurotransmisjon er viktig i prosessen og kontroll av visuell, hørsel og motor signalisering. Glycin er også en obligatorisk co-agonist sammen med glutamat ved A/-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptoren. Glycin virker derfor i eksitatorisk transmisjon ved modulering av virkningene av glutamat, hoved eksitatorisk neurotransmitter i CNS. I tillegg spiller aminosyren en rolle i metabolisme av peptider og proteiner, omfattende utveksling av en-karbon enheter.
Kontroll av tilgjengeligheten av glycin for hvilken som helst av prosessene ovenfor
vil potensielt innvirke på deres funksjon og gir metoder for behandling av flere sykdommer og tilstander. Bortsett fra metabolisme, er én av hoved-prosessene som kontrollerer konsentrasjonene av fri glycin i nærheten av stryknin-sensitive og stryknin-insensitive glycin reseptorer virkningen av selektive høyaffinitet glycin transportere. Disse proteiner kan aktivt begrense spredning av glycin utover umiddelbare omgivelser av reseptorer, for således å opprettholde både romlig og temporær bestemt reseptor aktivering. Rask sekvestrering av transmitter til neuronal eller glialceller via transporteren vil også konservere glycin for fremtidig frigjøring.
Glycin transportere er blitt klonet for å gi to hovedklasser, GlyT-1 og GlyT-2. GlyT-
1 blir uttrykt gjennom hele hjernen idet høyere mRNA nivåer blir detektert i caudal områder og cellulær lokalisering er overveiende glial. Tre isoformer av GlyT-1, 1a, 1b og 1c, oppstår fra differential spleising og exon bruk identifisert av Kim et al.
(Molecular Pharm. 1994, 45, 608-617). Kloningen og ekspresjon av en ytterligere
human isoform GlyT-1 d ble nylig beskrevet i europeisk patentsøknad EP 951543 (Allelix Neuroscience, Inc.).
GlyT-2 fordelingen, som angitt av immunokjemiske undersøkelser, tilsvarer det til hemmende 'stryknin sensitive' glycin reseptorer, spesielt i ryggmargen.
Ved regulering av synaptiske nivåer av glycin, er det ventet at glycin transportere GlyT-1 og GlyT-2 selektivt innvirker på aktiviteten ved NMDA reseptorer og ved stryknin-sensitive glycin reseptorer.
Forbindelser som endrer den funksjonelle aktiviteten av glycin transportere kan derfor resultere i endringer i vevs glycinnivåer som kan være anvendelige ved behandling av flere sykdomstilstander. Slike sykdomstilstander omfatter de forbundet med redusert eller overdrevet funksjon av NMDA reseptorer, spesielt psykose, depresjon, demens og andre former av redusert hukommelse, så som oppmerksomhets reduserte lidelser. NMDA reseptorer har videre vært implisert i tilstander som oppstår fra neuronal celledød og nevrodegenerasjon så som for eksempel slag (hodeskade), Alzheimers sykdom, Parkinson's sykdom og Huntington's sykdom. Forøket hemmende glycinerg transmisjon som er et resultat av hemning av GlyT-2 eller GlyT-1 aktiviteten kan være anvendelig ved behandling av muskel hyperaktivitet forbundet med spastisitet, myoclonus og epilepsi. Forbindelser som forhøyer spinal glycin kan også ha analgetiske egenskaper.
Forbindelser som hemmer glycin transport via Gly-T1 eller Gly-T2 transportere er beskrevet i WO 97/45115 (TROPHIX PHARM. INC.), i WO 97/45423 (TROPHIX PHARM. INC.), i WO 99/34790 (ALLELIX NEUROSCIENCE INC.) og i WO 00/07978 (AKZO NOBEL N.V.) som forbindelser anvendelige ved behandling av nevrologiske og neuropsykiatriske lidelser beskrevet ovenfor.
Det eksisterer et behov for ytterligere forbindelser egnet for behandling av psykiatriske og nevrologiske lidelser, spesielt for forbindelser som har en selektiv farmakologisk profil.
Det er nå funnet at spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin] derivater som har den generelle formel I
hvor
den stiplede linjen representerer en eventuell binding;
Y representerer 1-4 substituenter uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, (C-|.6)alkyl (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer), (Ci-6)alkyloksy (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller med (C3.6)cykloalkyl), (C2-6)alkenyloksy, (C2-6)alkynyloksy, (C3-6)cykloalkyloksy, (C6-i2)aryloksy, (C7-i5)arylalkyloksy, heteroaryloksy, heteroarylalkyloksy, SR3, NR3R4, OSO2R5 og NR3SO2R4; 2 substituenter Y kan sammen danne 0-(CH2)n-0 eller 0-(CF2)n-0, hvor n er 1 eller 2; eller Y representerer en kondensert (C5-6)arylgruppe;
X representerer 1-3 substituenter uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, hydroksy, (Ci-4)alkyloksy, SR3, NR3S02R4 og (Ci-4)alkyl, eventuelt substituert med halogen;
Ri er hydrogen, (Ci-4)alkyl eller (C6-i2)aryl;,
R2, R3 og R4 er uavhengig hydrogen eller (Ci-4)alkyl;
R5er (Ci-4)alkyl (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer) eller (C6-i2)aryl (eventuelt substituert med (Ci-4)alkyl);
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
selektivt hemmer glycin transport ved human GlyT-1 transporter sammenlignet
med human GlyT-2 transporter og kan anvendes for behandling eller forebygging av schizofreni, depresjon, demens og andre former av redusert hukommelse eller av neurodegenerative sykdommer som Alzheimers, Parkinson's og Huntington's sykdom eller av muskel hyperaktivitet forbundet med spastisitet, myoclonus og
epilepsi.
Betegnelsen (Ci-B)alkyl, som anvendt i definisjonen med formel I, betyr en forgrenet eller lineær alkylgruppe som har 1-6 karbonatomer, som heksyl, pentyl, neopentyl (2,2-dimetylpropyl), butyl, isobutyl, tertiær butyl, propyl, isopropyl, etyl og metyl. Likeledes angir betegnelsen (Ci-4)alkyl en alkylgruppe som har 1-4 karbonatomer.
I betegnelsen (Ci.6)alkyloksy, betyr (Ci-6)alkyl en forgrenet eller en uforgrenet alkylgruppe som tidligere definert. (C1.6)alkyloksygruppen kan være substituert med 1-3 halogenatomer eller med (C3-6)cykloalkyl, som betyr en cyklisk alkylgruppe som har 3-6 karbonatomer, som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl. Eksempler på slike substituerte (Ci.6)alkyloksygrupper er trifluor-metyloksy og cyklopropylmetyloksy.
Betegnelsen halogen betyr F, Cl, Br eller I. Når halogen er en substituent ved en alkylgruppe, er F foretrukket. En foretrukket halogen substituert alkylgruppe er trifluormetyl.
Betegnelsen (C2-6)alkenyl, så som anvendt i betegnelsen (C2-6)alkenyloksy, betyr en forgrenet eller lineær alkenylgruppe som har 2-6 karbonatomer, så som etenyl (vinyl), 2-propenyl (allyl), isopropenyl og 2-butenyl.
Betegnelsen (C2-6)alkynyl, så som anvendt i betegnelsen (C2-6)alkynyloksy, betyr en forgrenet eller lineær alkynylgruppe som har 2-6 karbonatomer, så som propargyl.
I betegnelsen (C6-i2)aryloksy, som anvendt i definisjonen med formel I, betyr (C6-i2)aryl en aromatisk hydrokarbongruppe som har 6-12 karbonatomer, så som
fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indenyl eller bifenyl. Disse aromatiske grupper kan være substituert med halogen eller med (Ci-4)alkyl eller (Ci-4)alkyloksy, hvor (d.4)alkyl har tidligere angitte betydning og kan være substituert med halogen eller (Ci-4)alkyloksy.
Betegnelsen (C7-i5)arylalkyl, som anvendt i definisjonen med formel I, betyr en arylalkylgruppe som har 7 til 15 karbonatomer, hvor alkylgruppen er en (C-i.6)alkylgruppe og arylgruppener en (C6-i2)aryl som tidligere definert. Fenyl(Ci.
6)alkylgrupper er foretrukket arylalkylgrupper, så som benzyl.
Betegnelsen heteroaryl, så som anvendt i betegnelsen heteroaryloksy, betyr en substituert eller usubstituert aromatisk gruppe som har 6-12 karbonatomer, omfattende minst ett heteroatom valgt fra N, 0 og S, som for eksempel imidazolyl, tienyl, benztienyl, kinolinyl og indolyl. Heteroarylgruppen kan bære substituenter som angitt for arylgruppen.
Heteroarylalkylgrupper er analoger av (7-15)arylalkylgrupper, omfattende minst ett heteroatom valgt fra N, 0 og S.
I definisjonen med formel I, kan Y representere en kondensert (C5.6)arylgruppe, som betyr at Y er en 5 eller 6-leddet aromatisk ring kondensert til benzenringen som X er tilknyttet for å danne et (Cii.i2)aromatisk ringsystem, som en naftalen eller en inden ring.
I tillegg til definisjonen av R1(kan O-R1gruppen i Formel I være hvilken som helst andre gruppe hvor i fra den frie syren (Ri er hydrogen) kan dannes (in vivo). Slike alternative syre forløpere eller prodruger, så som ytterligere ester eller amid-derivater, er kjent på området og er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin] derivater med formel I og deres salter kan inneholde én eller flere stereogene sentre og kan derfor eksistere som stereoisomerer. Foreliggende oppfinnelse omfatter disse stereoisomerer innenfor sitt omfang, så vel som enantiomerer av forbindelsene med formel I og deres salter, hovedsakelig fri, dvs. forbundet med mindre enn 5%, fortrinnsvis mindre enn 2%, spesielt mindre enn 1% av den andre enantiomer og blandinger av slike stereoisomerer i hvilke som helst proporsjoner omfattende de racemiske blandinger inneholdende hovedsakelig like mengder av de to enantiomerer.
Foretrukket er spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin] derivater med formel I hvor den stiplede linjen representerer en binding, mens de forbindelser hvor i tillegg Ri og R2 er begge hydrogen er mer foretrukket.
Spesielt foretrukne spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] derivater ifølge foreliggende oppfinnelse og salter derav, svarer til forbindelser med formel I hvor den stiplede linjen er en binding, Ri og R2 er hydrogen og hvor Y representerer en para-substituent valgt fra klor, brom, (Ci.4)alkyloksy, (Ci-4)alkenyloksy, (Ci-4)-alkynyloksy og NR3R4 og 1 eller 2 meta-substituenter valgt blant halogenatomene, idet det foretrukne valget er fluor. Spesifikke eksempler på foretrukne substitusjonsmønstere for Y er: 3-fluor-4-metyl; 3-fluor-4-klor; 3-fluor-4-dimetylamino og 3,5-difluor-4-dimetylamino. Spesielt foretrukket er forbindelser i henhold til formel I hvor Y representerer 3-fluor-4-alkyloksy, spesielt 3-fluor-4-n-propoksy og 3-fluor-4-n-butoksy og 3,5-difluor-4-alkyloksy.
Spiro[2/+1-benzopyran-2,4'-piperidin] derivater av generell formel I kan fremstilles ved anvendelse av en sekvens av reaksjoner hvor 2'-hydroksyacetofenonderivater med formel II, hvor X har betydningene som tidligere definert, blir anvendt som utgangsmaterialer som er lett tilgjengelig enten kommersielt eller ved anvendelse av syntesemetoder kjent for fagfolk på området av syntetisk organisk kjemi. 2'-hydroksyacetofenonderivater II blir kondensert med 1 -metyl-4-piperidon [R er metyl; som et alternativ kan 1-benzyl-4-piperidon (R er benzyl) anvendes, benzyl-gruppen blir oftere lettere fjernet enn metylgruppen (se Skjema C)] i metanol-løsning i nærvær av pyrrolidin for å gi A/-metyl-spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3H)-on derivater som har Formel III som vist i Skjema A.
Spiro-keto derivater med formel III blir deretter behandlet, som vist i Skjema B, med et Grignard reagens som har formel IV, hvor Y har betydningen som tidligere definert, i et egnet løsningsmiddel, som tetrahydrofuran, hvilket gir 4-aryl-A/-metyl-eller A/-benzyl-spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin] derivater med formel V etter behandling med syre.
Alternativt, kan forbindelser i henhold til Formel V fremstilles ved omdannelse av et spiro-keto derivat med formel III, hvor R er H, metyl eller benzyl, til enoltriflat-derivat III" og påfølgende Suzuki koblingsomsetning med et fenylboronsyrederivat IV" (Skjema B").
A/-Dealkylering av forbindelsene i henhold til formel V ved anvendelse av 1 -kloretylklorformiat i et klorert løsningsmiddel så som 1,3-diklorpropan eller diklormetan gir mellomproduktet 4-aryl-spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin] derivater med formel VI, som deretter blir alkylert ved omsetning med HalCH2R2-COORi, hvor Ri kan være (Ci.4)alkyl eller (C6-i2)aryl og R2 har betydningen som tidligere definert og Hal betyr halogen, fortrinnsvis brom, hvilket gir 4-aryl-spiro[2H-1-benzopyran- 2,4'-piperidin] derivater med formel I, som vist i Skjema C, idet esterfunksjonen kan bli hydrolysert til forbindelsene med formel I hvor Ri er hydrogen.
Hvor nødvendig Grignard reagens i henhold til Formel IV ikke er kommersielt tilgjengelig blir det fremstilt fra relevant bromaren ved anvendelse av en standard prosedyre ( Handbook av Grignard Reagents, ed. G. S. Sølvman og P. E. Rakita, 1996, Marcel Dekker, New York).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes ved behandling av schizofreni, depresjon, demens og andre former for redusert hukommelse, for behandling eller forebygging av nevrodegenerasjon etter slag eller hodeskade, for behandling av neurodegenerative sykdommer som Alzheimer's-, Parkinson's- og Huntington's sykdom, for behandling av muskel hyperaktivitet forbundet med spastisitet, myoclonus og epilepsi, for behandling eller forebygging av smerte, humør lidelser eller lærings lidelser.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha én eller flere stereogene sentre og kan derfor oppnås som rene stereoisomerer eller som en blanding av stereoisomerer. Metoder for asymmetrisk syntese hvorved rene stereoisomerer blir oppnådd er velkjent på området, f.eks. syntese med chiral induksjon, enantio-selektiv enzymatisk ester hydrolyse, krystallisering av salter som blir oppnådd fra optiske aktive syrer og den racemiske blanding, separering av stereoisomerer eller enantiomerer ved anvendelse av kromatografi på chiralt media eller på lineær fase eller reversert fase kromatografi media. Slike metoder er for eksempel beskrevet i Chiralitet i Industry (edited ved A. N. Collins, G. N. Sheldrake og J. Crosby, 1992; John Wiley).
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I kan oppnås ved behandling av den frie basen av forbindelsene i henhold til formel I med en mineralsyre så som saltsyre, fosforsyre, svovelsyre, fortrinnsvis saltsyre eller med en organisk syre så som for eksempel askorbinsyre, sitronsyre, vinsyre, melke-syre, maleinsyre, malonsyre, fumarsyre, glykolsyre syre, ravsyre, propionsyre, eddiksyre, metansulfonsyre og lignende.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel I hvor Ri er hydrogen, kan oppnås ved behandling av syren eller zwitterion-formen av de forbindelser med en organisk base eller en mineralbase, som natrium, kalium eller litium-hydroksyd.
Oppfinnelsen tilveiebringer i et ytterligere aspekt farmasøytiske preparater omfattende et spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4'-piperidin] derivat som har generell formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i blanding med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.
Farmasøytiske preparater for anvendelse ifølge oppfinnelsen omfatter et spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin] derivat som har formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i blanding med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler og eventuelt andre terapeutiske midler. Betegnelsen "akseptable" betyr å være kompatibel med andre bestanddeler av preparatet og ikke skadelig for mot-tagerne derav. Preparatene kan fremstilles i henhold til standard teknikker så som for eksempel er beskrevet i standard referansen, Gennaro er al., Remington's Pharmaceutical sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, se spesielt Del 8: Farmasøytiske preparater og fremstilling av dem).
Preparater omfatter f.eks. de egnet for oral, sublingual, intranasal, subkutan, intravenøs, intramuskulær, lokal eller rektal administrering og lignende, alle i enhetsdoseformer for administrering.
For oral administrering, kan den aktive bestanddel presenteres som adskilte enheter, så som tabletter, kapsler, pulvere, granulater, løsninger og suspensjoner. For parenteral administrering, kan det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse presenteres i enhet-dose eller multi-dose beholdere, f.eks. injeksjonsvæsker i forutbestemte mengder, for eksempel i forseglete medisinglass og ampuller og kan også være lagret i en frysetørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetning av sterilt flytende bærer, f.eks. vann, før anvendelse. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres for mennesker i en dose på 0,001-50 mg pr. kg kroppsvekt, fortrinnsvis i en dose på 0,01-20 mg pr. kg kroppsvekt.
Oppfinnelsen omfatter videre et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter et spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] derivat som har generell formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i blanding med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler. Det farmasøytiske preparat kan være i kombinasjon med forpakningsmateriale egnet for nevnte preparat, idet nevnte forpakningsmateriale omfatter instruksjoner for anvendelse av preparatet for anvendelser som ovenfor beskrevet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av et spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin] derivat som har den generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament som har CNS aktivitet.
Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende eksempler.
Generelle:
Alle massespektrometriprøver ble utført på enten en PE SCIEX API 150EX eller en PE SCIEX API 365 maskin. Smeltepunkter er ukorrigert og ble bestemt ved anvendelse av enten et Leica Galen III instrument eller et Leica VMHB System Kofler.
Eksempel 1
1'- karboksvmetvl- 7- metoksv- 4- fenvlspiror2H- 1- benzopvran- 2. 4'- piperidinlhvdro-klorid
TrinnA: 7 - metoksv - N - metvlsDirof2H - 1 - benzoDvran - 2 . 4 '- DiDeridinl - 4 ( 3H )- on
Til en omrørt løsning av 2-hydroksy-4-metoksyacetofenon (4,08 g, 24,58 mmol) i vannfri metylalkohol (60 cm<3>) under en atmosfære av tørr nitrogen ble tilsatt 1-metyl-4-piperidinon (3 cm<3>, 24,58 mmol) fulgt av pyrrolidin (4 cm<3>, 47,92 mmol) og løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 7 timer, ble en ytterligere porsjon av 1 -metyl-4-piperidinon (0,6 cm<3>, 4,76 mmol) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i ytterligere 4,5 timer. Den fikk deretter avkjøles til romtemperatur før flyktige fraksjoner ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble behandlet med diklormetan (100 cm<3>), vasket med vann (5 x 100 cm<3>), tørket over vannfritt natriumsulfat, hvilket gir en mørk viskøs olje (6,33 g, 24,25 mmol) som delvis krystalliserte ved henstand over en lang tidsperiode. Trinn B: 7 - metoksv - N - metvl - 4 - fenvl - SDirof2H - 1 - benzoDvran - 2 , 4 '- DiDeridinl
Til en omrørt løsning av 7-metoksy-A/-metylspiro[2/-/-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3H)-on (6,19 g, 23,72 mmol), i vannfri tetrahydrofuran (80 cm<3>) under en atmosfære av vannfri nitrogen ble det tilsatt dråpevis en løsning av fenylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran (40 cm<3>,1,0 M, 40 mmol) ved opprettholdelse av reaksjonstemperaturen under 30 °C. Da tilsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer hvorpå reaksjonen var ufullstendig men Grignard reagens var ikke tilstede. En ytterligere porsjon av fenylmagnesiumbromid (13,3 cm<3>) ble forsiktig satt til reaksjonen og den ble omrørt natten over. Vann (30 cm<3>) ble tilsatt fulgt av mettet vandig ammoniumklorid-løsning (30 cm<3>). De flyktige stoffene ble fjernet /' vakuum før det resulterende materiale ble behandlet med dietyleter (100 cm<3>) og vann (100 cm<3>). Det organiske laget ble separert før den vandige porsjon ble ekstrahert ytterligere med dietyleter (2 x 100 cm<3>). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (3 x 100 cm<3>), tørket over natriumsulfat og eteren ble fjernet / vakuum. Residuet ble utgnidd med en litt dietyleter og de resulterende krystaller ble isolert ved vakuumfiltrering (4,57 g, 12,15 mmol, 51 %). Dette faste stoffet ble deretter tatt opp i etylalkohol (75 cm<3>) og behandlet med saltsyre (75 cm<3>, 2 N) før den ble oppvarmet til tilbake-løp i 1,5 timer. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk inntil et fast stoff begynte å krystallise. Blandingen ble deretter avkjølt og det faste stoffet ble isolert ved vakuumfiltrering. Dette ble deretter behandlet med en blanding av vann (300 cm<3>), mettet vandig kaliumbikarbonat-løsning (50 cm<3>) og dietyleter (650 cm<3>) og ristet. Det vandige laget ble separert og ekstrahert med dietyleter (2 x 100 cm<3>) før de samlede ekstrakter ble vasket med vann (3 x 250 cm<3>), tørket over natriumsulfat og de flyktige stoffene ble fjernet/vakuum, hvilket gir tittelforbindeIsen (3,91 g, 12,18 mmol, 51 % fra keton).
Trinn C: 7 - metoksv - 4 - fenvlSDirof2H - 1 - benzoDvran - 2 . 4 '- DiDeridinl
Til en omrørt løsning av 7-metoksy-/V-metyl-4-fenylspiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin] (3,76 g, 11,71 mmol) i vannfri 1,2-diklorpropan (150 cm<3>) ble tilsatt kaliumkarbonat (4,04 g, 29,23 mmol) og den resulterende suspensjonen ble avkjølt i et is-bad før det ble behandlet dråpevis med 1-kloretylklorformiat (1,58 cm<3>,14,64 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over og en ytterligere porsjon av 1-kloretylklorformiat (0,8 cm<3>, 7,4 mmol) ble tilsatt før den ble oppvarmet til tilbakeløp i ytterligere 24 timer. Etter avkjøling, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom råbomull som deretter ble vasket med diklormetan (50 cm<3>) og de flyktige stoffene ble fjernet /' vakuum. Det resulterende mellomprodukt ble behandlet med metylalkohol (200 cm<3>) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over. Etter avkjøling, ble de flyktige stoffene fjernet /' vakuum før det resulterende faste stoffet ble oppløst i en blanding av diklormetan (150 cm<3>) og vandig natriumkarbonat-løsning (5 %, 30 cm<3>). Det organiske laget ble separert, vasket med vann (2 x 50 cm<3>), tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet/vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen som en gummi (3,93 g).
Trinn D: etvl 7 - metoksv - 4 - fenvlsDirof2H - 1 - benzoDvran - 2 . 4 '- DiDeridinl - 1 '- acetat
Til en løsning av 7-metoksy-4-fenylspiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin]
(3,85 g, 12,54 mmol) i vannfri A/,A/-dimetylformamid (75 cm<3>) ble tilsatt kaliumkarbonat (4,32 g, 31,30 mmol) fulgt av etylbromacetat (1,39 cm<3>,12,53 mmol) og blandingen ble oppvarmet til 100 °C under nitrogen i 2 timer. Den resulterende blanding ble hellet i vann (600 cm<3>) og ekstrahert med etylacetat (3 x 150 cm<3>). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (3 x 300 cm<3>), tørket over natriumsulfat og de flyktige stoffene ble fjernet /' vakuum. Dette råprodukt ble
renset ved kolonnekromatografi (silika, under eluering med diklormetan-etylacetat-9:1 gjennom til 4:1) hvilket resulterer i ren etylester (3,51 g, 71 %).
Trinn E: en blanding av etyl 7-metoksy-4-fenylspiro[2/-/-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-1'-acetat (3,38 g, 8,60 mmol), etylalkohol (250 cm<3>) og vandig litiumhydroksyd-løsning (2 N, 6,44 cm<3>,12,88 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i 3,5 timer. Etter avkjøling, ble blandingen behandlet med saltsyre (5 N, 70 cm<3>) og noe etylalkohol ble fjernet inntil utfellingen begynte. Blandingen ble deretter avkjølt til 4 °C inntil krystallisasjonen var fullstendig. Det faste stoffet ble fjernet ved vakuum filtrering, hvilket gir tittel-produktet som et hvitt, fast stoff, sm.p. 195-230 °C, positive ion ESI (M+H)+ 366,4.
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte ved anvendelse av det passende 2'-hydroksyacetofenon derivat med formel II (Skjema A) og Grignard reagens med formel IV (Skjema B):
Eksempel 2:1 '-karboksymetyl-4-(4-klorfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-
piperidin] hydroklorid: sm. p. 259-265 °C; positive ion ESI (M+H)<+>370,0.
Eksempel 3: litium 4-(4-fluorfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin]-1 '-acetat:
Dette litiumsalt ble fremstilt analogt med metoden som beskrevet i
Eksempel 1 (Trinn E) bortsett fra at hydrolysen av etylester ble utført ved anvendelse av 1,02 mol ekvivalenter av vandig litiumhydroksyd-løsning (2,0 N) og når reaksjonen var fullstendig ble de flyktige stoffene fjernet / vakuum.
sm. p. 285-291 °C (dekomp.); positive ion ESI (M+H)<+>354,2.
Eksempel 4:1 '-karboksymetyl-4-(4-metylfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; sm. p. 247-249 °C; positive ion ESI (M+H)' 352,2.
Eksempel 5: litium 6-fluor-4-fenylspiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin]-1 '-acetat: sm.p. 293-298 °C (dekomp.); negative ion ESI (M+H)<+>354,2.
Eksempel 6: 1 '-karboksymetyl-6-metyl-4-fenylspiro[2/-/-1 -benzopyran-2,4'-
piperidin] hydroklorid: sm.p. 240-244 °C; positive ion ESI (M+H)<+>350,2.
Eksempel 7:1 '-karboksymetyl-7-fluor-4-fenylspiro[2W-1 -benzopyran-2,4'-
piperidin] hydroklorid: sm.p. 237-242 °C; positive ion ESI (M+H)<+>354,2.
Eksempel 8: 1 '-karboksymetyl-4-(4-klor-3-fluorfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: sm.p. 263-274 °C; positive ion ESI (M+H)<+>388,2.
Eksempel 9: 1 '-karboksymetyl-4-(1 -naftyl)spiro[2/-/-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: sm.p. 237-252 °C; positive ion ESI (M+H)<+>385,9.
Eksempel 10: 1 '-karboksymetyl-4-(2-naftyl)spiro[2/-/-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: sm.p. 253-264 °C; positive ion ESI (M+H)<+>386,2. Eksempel 11:1 '-karboksymetyl-4-(3-fluor-4-metoksyfenyl)spiro[2/-/-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: sm.p. 252-261 °C; positive ion ESI (M+H)<+>384,2. Eksempel 12:1 '-karboksymetyl-4-(4-fert-butylfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: positive ion ESI (M+H)<+>392,2. Eksempel 13:1 '-karboksymetyl-4-(3-fluorfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: positive ion ESI (M+H)<+>354,4.
Eksempel 14: 4-(1,3-benzodioksolo)-1'-karboksymetylspiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: sm.p. 260-265 °C; positive ion ESI (M+H)<+>380,4. Eksempel 15:1 '-karboksymetyl-4-(3,4-dimetylfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: sm.p. 224-234 °C; positive ion ESI (M-H)" 361,9. Eksempel 16:1 '-karboksymetyl-4-(3,4-diklorfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: positive ion ESI (M+H)<+>404,0. Eksempel 17:1 '-karboksymetyl-4-(3,4-dimetoksyfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: positive ion ESI (M+H)<+>396,2. Eksempel 18:1 '-karboksymetyl-4-(3,4,5-trifluorfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: sm.p. 242-250 °C; positive ion ESI (M+H)<+>390,1. Eksempel 19:1 '-karboksymetyl-7-fluor-4-(4-metylfenyl)spiro[2/-/-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: sm.p. 153-163 °C; positive ion ESI (M+H)<+>368,0. Eksempel 20:1 '-karboksymetyl-4-(4-metoksyfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: positive ion ESI (M-H)' 399,6.
Eksempel 21:1 '-karboksymetyl-4-(3-klorfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; positive ion ESI (M+H)<+>370,2.
Eksempel 22:1 '-karboksymetyl-4-(3-metoksyfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: positive ion ESI (M+H)<+>366,4.
Eksempel 23:1 '-karboksymetyl-4-(3-metylfenyl)spiro[2/-/-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: positive ion ESI (M+H)<+>350,0
Eksempel 24:1 '-karboksymetyl-4-[4-(A/,/\/-dimetylamino)fenyl]spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid.
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metodene beskrevet i Eksempel 1 bortsett fra at det endelige trinn E hydrolysereaksjonen ble utført med 1,5 ekvivalenter av vandig natriumhydroksyd-løsning (1 M). Når reaksjonen var fullstendig ble mesteparten av etylalkohol fjernet og resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Dette faste stoffet ble behandlet med et overskudd av metanolisk hydrogenklorid i 1 time ved romtemperatur. Metylalkohol ble fjernet / vakuum og produktet ble behandlet med 2-propanol-metanol (1:1) og dietyleter ble tilsatt dråpevis inntil produktet var utfelt. Det ble isolert ved filtrering og tørket; sm.p. 238-250 °C; positive ion ESI (M+H)<+>379,4.
Eksempel 25:1'-karboksymetyl-4-(4-etylfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: positive ion ESI (M+H)<+>364,4.
Eksempel 26: 4-(4-bifenyl)-1 '-karboksymetylspiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; positive ion ESI (M+H)<+>412,2.
Eksempel 27:1 '-karboksymetyl-4-(4-fenoksyfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; positive ion ESI (M+H)<+>428,2.
Eksempel 28:1 '-karboksymetyl-4-(3-fluor-4-metylfenyl)spiro[2/-/-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; positive ion ESI (M+H)<+>368,2.
Eksempel 29:1 '-karboksymetyl-7-klor-4-fenylspiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: positive ion ESI (M+H)<+>370,2.
Eksempel 30:1 '-karboksymetyl-6-klor-4-fenylspiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: positive ion ESI (M+H)<+>370,2.
Eksempel 31:1 '-karboksymetyl-7-klor-4-(4-etylfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; positive ion ESI (M+H)<+>398,2.
Eksempel 32:1 '-karboksymetyl-7-klor-4-(4-propylfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: positive ion ESI (M+H)<+>412,2.
Eksempel 33:1 '-karboksymetyl-4-(2,2-difluor-1,3-benzodioksolo)spiro[2/-/-1 - benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; sm.p. 248-250 °C; positive ion ESI (M+H)<+>416,2.
Eksempel 34:1 '-karboksymetyl-4-(2,3,5-trifluorfenyl)spiro[2/-/-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; sm.p. 206-210 °C; positive ion ESI (M+H)<+>390,4. Eksempel 35:1 '-karboksymetyl-7-klor-4-(3-fluor-4-metylfenyl)spiro[2H-1 - benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; positive ion ESI (M+H)<+>402,3.
Eksempel 36:1 '-karboksymetyl-4-(3,5-difluor-4-metoksyfenyl)spiro[2H-1 - benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: positive ion ESI (M+H)<+>402,2.
4-brom-2,6-difluoranisol, utgangsmaterialet for fremstilling av Grignard reagens i henhold til Formel IV (Skjema B), ble fremstilt fra 4-brom-2,6-difluorfenol. Til en løsning av fenolen (49,0 g, 234 mmol) i vannfritt aceton (980 cm<3>) ble tilsatt metyljodid (29,4 cm<3>, 468 mmol) fulgt av kaliumkarbonat (80,85 g, 585 mmol). Den om rørte blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer før den ble avkjølt. Det faste stoffet ble filtrert fra og filtratet ble inndampet/vakuum. Residuet ble tatt opp i dietyleter (1000 cm<3>) og løsningen ble vasket med vann (3 x 300 cm<3>), tørket (Na2S04) og eteren ble fjernet / vakuum, hvilket gir råproduktet som ble anvendt for å fremstille det ønskede Grignard reagens uten ytterligere rensning (49,4 g, 222 mmol, 95 %).
Eksempel 37:1 '-karboksymetyl-4-(4-dimetylamino-3-fluorfenyl)spiro[2H-1 - benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: sm.p. 231-239 °C; positive ion ESI (M+H)<+>397,4.
Eksempel 38:1 '-karboksymetyl-4-(3,5-difluor-4-dimetylaminofenyl)spiro[2/-/-1 - benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; sm.p. 231-242 °C; positive ion ESI (M+H)<+>415,0.
Eksempel 39: 4-(4-brom-3-fluorfenyl)-1 '-karboksymetylspiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; positive ion ESI (M+H)<+>432,5.
Eksempel 40:1 '-karboksymetyl-4-(3-brom-4-metoksyfenyl)spiro[2/-/-1 - benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; positive ion ESI (M+H)<+>444,1.
Eksempel 41:1 '-karboksymetyl-4-(3,5-difluorfenyl)spiro[2/-/-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; sm.p. 230-264 °C; positive ion ESI (M+H)<+>372,2. Eksempel 42: 1'-karboksymetyl-4-(3,5-difluor-4-etoksyfenyl)spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidinjhydroklorid: Trinn En: 1 '- karboksvmetvl - 4 -( 3 . 5 - difluor - 4 - hvdroksvfenvl ) sDirof2H - 1 - benzoDvran - 2 . 4 '- Diperidin1 hvdrobromid
En blanding av metyleteren (2,35 g) i eddiksyre (15 cm<3>) og 47 % brom-hydrogensyre ble omrørt ved 120 °C i 40 timer. Den resulterende suspensjonen ble avkjølt i et is-bad før vann (30 cm<3>) ble tilsatt. Det faste stoffet ble fjernet ved filtrering, vasket med eddiksyre og deretter vann før det ble tørket /' vakuum.
Trinn B: etyl ( 3 . 5 - difluor - 4 - hvdroksvfenvl ) sDirof2H - 1 - benzoDvran - 2A '- DiDeridinl - V acetat
1'-karboksymetyl-4-(3,5-difluor-4-hydroksyfenyl)spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin] hydrobromid (1,7 g; fremstilt som beskrevet i Trinn A) ble suspendert i en løsning av hydrogenklorid i etylalkohol (120 cm<3>) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling ble flyktige materialer fjernet/vakuum, hvilket gir et fast stoff residue som ble fordelt mellom etylacetat (100 cm<3>) og en kombinasjon av vann (100 cm<3>) og mettet vandig kaliumbikarbonat (30 cm<3>). Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 cm<3>) før de samlede ekstrakter ble vasket med vann (2 x 50 cm<3>) og tørket (Na2S04). Rå materialet ble deretter filtrert gjennom silika ved anvendelse av etylacetat som eluerings-midlet som deretter ble inndampet, hvilket gir det faste produktet (1,54 g)
Trinn C: etyl ( 3 . 5 - difluor - 4 - etoksvfenvl ) sDirof2H - 1 - benzoDvran - 2 . 4 '- DiDeridinl - 1 '-acetat
Til etyl (3,5-difluor-4-hydroksyfenyl)spiro[2/-/-1 -benzopyran-2,4'-piperidin]-1'-acetat (350 mg), cesiumkarbonat (412 mg) og natriumjodid (13 mg) ble tilsatt A/,A/-dimetylformamid (9 cm<3>) fulgt av jodetan (1,7 mol ekiv.). De resulterende blandinger ble oppvarmet til 65 °C med omrøring i 3 timer. Etter avkjøling, ble reaksjonen fortynnet med etylacetat (90 cm<3>) deretter vasket med vann (5 x 35 cm<3>) og tørket (Na2S04). Denne løsningen av rå materiale ble deretter filtrert gjennom en pute av silika før løsningsmidlet ble fjernet / vakuum, hvilket gir produktet i en homogen tilstand.
Trinn D: Fremstilt fra etyl (3,5-difluor-4-etoksyfenyl)spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-1 '-acetat i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 1. 1'-karboksymetyl-4-(3,5-difluor-4-etoksyfenyl)spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: positive ion ESI (M+H)<+>416,5.
Også fremstilt ved denne metoden ble:
Eksempel 43:1 '-karboksymetyl-4-(3,5-difluor-4-n-propoksyfenyl)spiro[2H-1 - benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; positive ion ESI (M+H)<+>430,3.
Eksempel 44: 1 '-karboksymetyl-4-(3,5-difluor-4-n-butoksyfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; positive ion ESI (M+H)<+>444,4.
Eksempel 45:1 '-karboksymetyl-4-(4-benzyloksy-3,5-difluorfenyl)spiro[2/-/-1 - benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; positive ion ESI (M+H)<+>478,0.
Eksempel 46:1 ,-karboksymetyl-4-(3,5-difluor-4-/'so-pentyloksyfenyl)spiro[2H-1 - benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; sm.p. 211-215 °C; positive ion ESI (M+H)<+>458,5.
Eksempel 47:1 '-karboksymetyl-4-(4-etoksy-3-fluorfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; positive ion ESI (M+H)<+>398,2.
Eksempel 48: 1 '-karboksymetyl-4-(3-fluor-4-n-propoksyfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; positive ion ESI (M+H)<+>412,0.
Eksempel 49:1 '-karboksymetyl-4-(3-fluor-4-n-butoksyfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; positive ion ESI (M+H)<+>426,1.
Eksempel 50:1 '-karboksymetyl-4-(4-benzyloksy-3-fluorfenyl)spiro[2/-/-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; positive ion ESI (M+H)<+>460,3.
Eksempel 51:1'-karboksymetyl-4-(3-fluor-4-/so -pentyloksyfenyl)spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; positive ion ESI (M+H)<+>440,2. Eksempel 52:1 '-karboksymetyl-4-(3-fluor-4-metoksyetoksyfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; positive ion ESI (M+H)<+>428,2.
Eksempel 53:1 '-karboksymetyl-4-(3-fluor-4-/so-butyloksyfenyl)spiro[2/-/-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; positive ion ESI (M+H)<+>425,8.
Eksempel 54:1 '-karboksymetyl-4-[3-fluor-4-metoksybenzyloksy)fenyl]spiro[2H-1 - benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; positive ion ESI (M+H)<+>490,0. Eksempel 55: 4-(4-allyloksy-3,5-difluorfenyl)-1'-karboksymetylspiro[2/-/-1-benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid: Trinn En: N - benzvl - 4 -( 3 . 5 - difluor - 4 - allvloksvfenvl ) sDirof2H - 1 - benzoDvran - 2 . 4 '-Diperidinl
Allylbromid (1,1 mol ekiv.) ble satt dråpevis til en blanding av A/-benzyl-4-(3,5-difluor-4-hydroksyfenyl)spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin] (750 mg, 1,79 mmol; fremstilt i henhold til metodene beskrevet i Eksempler 1 og 42), cesiumkarbonat (1,1 mol ekiv.) og vannfri A/,A/-dimetylformamid (15 cm<3>). Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur var det ikke noe utgangsmateriale gjenværenede. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (50 cm<3>) og behandlet med vann (100 cm<3>) og det vandige laget ble separert og re-ekstrahert med etylacetat (2 x 25 cm<3>). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (4 x 100 cm<3>) før de ble tørket (ISføSC^) og flyktige materialer ble fjernet i vakuum, hvilket gir det ønskede materiale i høy renhet (60 %).
Tr i n n B: 4 -( 3 . 5 - difluor - 4 - allvloksvfenvl ) sDirof2H - 1 - benzopyran - 2 . 4 '- piperidin 1 Debenzylering ble utført i henhold til Trinn C i Eksempel 1 med de følgende unntakelser: diklormetan ble anvendt som løsningsmidlet (som ikke ble spesifikt tørket) og reaksjonene ble ikke utført under en inert atmosfære. I noen eksempler var nedbrytning av mellomproduktet karbamat ineffektivt når oppvarmet til tilbake-løp i nærvær av metylalkohol. I slike tilfeller var tilsetningen av et overskudd av 10 N vandig kaliumhydroksyd med oppvarmning til tilbakeløp natten over nødvendig.
Fra dette tidspunktet ble aminet omdannet til den endelige forbindelse i henhold til metodene beskrevet i Eksempel 1: sm.p. 221-225 °C; positive ion ESI (M+H)<+>428,2.
Eksempel 56:1 '-karboksymetyl-4-(3,5-difluor-4-/soporpyfoksyfenyl)spiro[2H-1 - benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; sm.p. 241-243 °C; positive ion ESI (M+H)<+>430,3.
Eksempel 57:1 '-karboksymetyl-4-(3,5-difluor-4-propargyloksyfenyl)spiro[2H-1 - benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; sm.p. 211-217 °C; positive ion ESI (M+H)<+>426,1.
Eksempel 58:1'-karboksymetyl-4-(3,5-difluor-4-cyklopropylmetoksyfenyl)spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; sm.p. 225-231 °C; positive ion ESI (M+H)<+>442,0.
Eksempel 59:1 '-karboksymetyl-4-(3,5-difluor-4-trifluoretoksyfenyl)spiro[2H-1 - benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; sm.p. 244-251 °C; positive ion ESI (M+H)<+>470,2.
Eksempel 60:1 '-karboksymetyl-4-(3-fluor-4-/sopropyofksyfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; sm.p. > 260 °C; positive ion ESI (M+H)<+>412,4. Eksempel 61:1 '-karboksymetyl-4-(3-fluor-4-trifluoretoksyfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; sm.p. 230-235 °C; positive ion ESI (M+H)<+>452,2. Eksempel 62: 1 '-karboksymetyl-4-(3-fluor-4-fenoksyfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; sm.p. 160-180 °C; positive ion ESI (M+H)<+>446,0. Eksempel 63: litium 4-fenylspiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin]-1 '-acetat;
sm.p. 280-281 °C; positive ion ESI (M+H)<+>336,2.
Eksempel 64: litium 4-(4-trifluormetylfenyl)spiro[2/-/-1 -benzopyran-2,4'-piperidin]-1'-acetat: positive ion ESI (M-Li+2H)<+>404,4.
Eksempel 65: etyl 4-(4-etylfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin]-1 '-acetat; sm.p. 119-121 °C; positive ion ESI (M+H)<+>392,3.
Eksempel 66: fenyl 4-(4-etylfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin]-1 '-acetat; sm.p. 104-105 °C; positive ion ESI (M+H)<+>440,3.
Eksempel 67:1 '-karboksymetyl-4-(4-/so-pentyloksyfenyl)spiro[2/-/-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; positive ion ESI (M+H)<+>422,0.
Eksempel 68: natrium [4-(2-pyridinometyloksy)fenyl]spiro[2/-/-1 -benzopyran-2,4'-piperidin]-1'-acetat; fremstilt i henhold til Eksempel 42 ved anvendelse av 2-pikolylklorid hydroklorid. Den endelige hydrolyse ble utført i henhold til Eksempel 1 bortsett fra at natriumhydroksyd ble anvendt; positive ion ESI (M+H)<+>443,4. Eksempel 69:1 '-karboksymetyl-4-[4-(4-metylfenylsulfonyloksy)fenyl]spiro[2H-1 - benzopyran-2,4'piperidin] hydroklorid.
Trinn A: 1'-karboksymetyl-4-[4-(4-metylfenylsulfonyloksy)fenyl]spiro[2H-1-benzopyran-2,4'piperidin] etylester.
Til en blanding av etyl (4-hydroksyfenyl)spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-1 '-acetat (182 mg, 0,5 mmol; fremstilt i henhold til Eksempel 42) diklormetan (13 cm<3>) og pyridin (158 mg, 2,0 cm<3>) som ble omrørt ved -5 °C, ble det forsiktig tilsatt en løsning av p-toluensulfonylklorid (288 mg 1,5 mmol) i diklormetan (13 cm<3>). Reaksjonen ble deretter latt bli øket til omgivelses-temperatur, omrørt i ytterligere 2 timer og deretter fikk løsningen stå natten over. Vann (7 cm<3>) ble satt til blandingen og etter omrøring i 10 min ble løsningsmidlet avdampet, hvilket gir produktet som en gummi som stivnet ved henstand. Denne ble brudt opp med en spatel, filtrert fra og vasket med vann (20 cm<3>). Kaken ble suget nesten tørr og ble deretter til slutt tørket / vakuum ved 65 °C, hvilket gir produktet (300 mg), (M+H)<+>= 534,2 m/z.
Denne esteren ble hydrolysert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 1 bortsett fra at hydrolysen ble utført i n-butanol: positive ion ESI (M+H)<+>506,2. Eksempel 70: 1 '-karboksymetyl-8-fluor-4-fenylspiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid.
Når nødvendig utgangs 2'-hydroksyacetofenon ikke var kommersielt tilgjengelig kunne den bli fremstilt som beskrevet nedenfor:
Trinn A: ( 2 - fluorfenvl ) acetat
Eddiksyreanhydrid (81 cm<3>, 856 mmol) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 2-fluorfenol (60,0 g, 535 mmol) og vandig natriumhydroksyd (4 N, 214 cm<3>, 856 mmol) ved 0 °C. Etter reaksjonen hadde vært omrørt i 30 min ble det vandige laget separert fra den organiske porsjon og vasket med diklormetan (150 cm<3>). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vandig natriumhydroksyd-løsning (4 N, 150 cm<3>) og deretter saltvann (100 cm<3>). Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen (84,9 g, > 100 %).
Trinn B: 2 '- hvdroksv - 3 '- fluor acetofenon
Tilslutt ble pulverisert aluminiumtriklorid (32,0 g, 239 mmol) satt til (2-fluorfenyl) acetat (23,0 g, 149 mmol) og blandingen ble oppvarmet til 180 °C i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen forsiktig hellet i is/vann og produktet ble ekstrahert inn i diklormetan (150_cm<3>). Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann (150 cm<3>), tørket (Na2S04)_og løsningsmidlet ble fjernet / vakuum. Den rå reaksjonsblandingen ble renset ved kolonnekromatografi (silcagel, diklormetan-metylalkohol 99:1), hvilket gir tittelforbindelsen (3,1 g, 14%). Fra dette punktet ble acetofenon omdannet til den endelige forbindelse i henhold til metodene beskrevet i Eksempel 1: sm.p. 180-182 °C; positive ion ESI (M+H)<+>354,0.
Også fremstilt i henhold til denne vei ble:
Eksempel 71: 1 '-karboksymetyl-7-klor-6-fluor-4-fenylspiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid; sm.p. 275-293 °C; positive ion ESI (M+H)<+>387,7. Eksempel 72:1 '-karboksymetyl-5-fluor-4-fenylspiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid.
Nødvendig utgangs 2'-hydroksyacetofenon var ikke kommersielt tilgjengelig og ble derfor fremstilt som beskrevet nedenfor:
Trinn A: 2 '- fluor - 6 '- metoksvacetofenon
En blanding av 2-fluor-6-metoksybenzonitril (15,94 g, 105,5 mmol) og en løsning av metylmagnesiumjodid i dietyleter (3 M, 46,0 cm<3>,137 mmol) ble oppvarmet til 100 °C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble vandig saltsyre (3 M, 94 cm<3>) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Når reaksjonen hadde avkjølt til romtemperatur ble det organiske laget separert og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (100 cm<3>). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (100 cm<3>) før de ble tørket (Na2S04). Løsningsmidlet ble fjernet /' vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen som en olje (117,7 g, 100%).
Trinn B: 2 '- fluor - 6 '- hvdoksvacetofenon
En løsning av bortribromid i diklormetan (69,0 cm<3>, 69,6 mmol) ble tilsatt dråpevis over en periode på 25 min til en løsning av 2'-fluor-6'-metoksyacetofenon (17,72 g, 105,5 mmol) i diklormetan (150 cm<3>) ved - 78 °C. Etter å la reaksjonen bli varmet til 0 °C ble den behandlet med vann (100 cm<3>) og produktet ble ekstrahert inn i diklormetan (100 cm<3>). Den organiske løsningen ble vasket med vann (100 cm<3>), saltvann (150 cm<3>) og deretter tørket (Na2S04). Avdampning av løsningsmidlet /' vakuum ga råproduktet som ble tatt forover uten rensning.
Fra dette punktet ble acetofenon omdannet gjennom til den endelige forbindelse i henhold til metodene beskrevet i Eksempel 1: sm.p. 252-254 °C; positive ion ESI (M+H)<+>354,2.
Eksempel 73: 1 '-karboksymetyl-4-[4-(2-etoksymorfolino)fenyl]spiro[2/-/-1 - benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid. Fremstilt i henhold til metodene beskrevet i Eksempel 42 ved alkylering av det passende fenol med 4-(2-kloretyl)morfolin hydroklorid; positive ion ESI (M+2H)<+>465,2. Eksempel 74:1 '-karboksymetyl-6-hydroksy-4-fenylspiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid. Fremstilt i henhold til metodene beskrevet i Eksempler 1 og 42; positive ion ESI (M+H)<+>352,2.
Eksempel 75: 1 '-karboksymetyl-7-metyltio-4-fenylspiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid.
Trinn En: 7 - fluor - N - metvlsDiror2H - 1 - benzoDvran - 2A '- DiDeridinl - 4f3H )- on
En omrørt løsning av 4'-fluor-2'-hydroksyacetofenon (15,97 g), 1-metyl-4-piperidon (12,74 cm<3>) og pyrrolidin (4,325 cm<3>) i metylalkohol (250 cm<3>) ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen. Etter 0,5 timer, ble ytterligere pyrrolidin (4,33 cm<3>) tilsatt og, etter ytterligere 0,5 timer, fikk løsningen avkjøles. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet under redusert trykk, hvilket gir en olje, som ble oppløst i diklormetan (400 cm<3>). Denne løsningen ble vasket med vann (3 x 400 cm<3>), tørket (Na2S04) og inndampet, hvilket gir en olje (25,7 g). Flash kromatografi på silika (under eluering med diklormetan-metylalkohol-33% vandig ammoniakk = 380:20:1) ga renset produkt som en olje (14,41 g).
Trinn B: 7 - metvltio - N - metvlsDirof2H - 1 - benzoDvran - 2A '- DiDeridinl - 4 ( 3H )- on
Til en omrørt løsning av 7-fluor-/V-metylspiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3H)-on (4,54 g) i dimetylformamid (20 cm<3>) under nitrogen ble det tilsatt natriumtiometoksyd (1,40 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,25 timer, ved 60 °C i 4,5 timer og fikk deretter avkjøles og la stå natten over ved romtemperatur. Den ble omrørt og oppvarmet ved 130 °C i 2,5 timer og fikk deretter avkjøles og latt stå natten over ved romtemperatur før den ble hellet i omrørt vann (140 cm<3>). Det faste produktet ble filtrert fra, vasket med vann og oppløst i diklormetan. Løsningen ble tørket (Na2S04) og inndampet, hvilket gir produktet som en gummi (4,44 g).
Fra dette punktet ble 7-metyltio-A/-metylspiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3A7)-on omdannet gjennom den endelige forbindelse i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 1 med den følgende unntakelsen : ved opparbeidelse av demetyleringstrinnet ble nødvendig sekundært amin uventet omdannet til en mindre polar forbindelse som ble behandlet med vandig kaliumhydroksyd (10 N) i metylalkohol ved tilbakeløp for å regenerere nødvendig amin; (M+H)<+>= 382,0.
Eksempel 76: 1 '-karboksymetyl-4-(4-trifluormetoksyfenyl)spiro[2/-/-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid.
Trinn A: Triflurometansulfonsvre - 4 - f 1 '- fenvlmetvl - SDiro ( 2H - 1 - benzoDvran - 2 . 4 '-Diperidin )] ester .
Til en avkjølt omrørt løsning (-78 °C) av A/-benzylspiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3/-/)-on (1,54 g, 5 mmol; fremstilt som i Eksempel 1) i tørr tetrahydrofuran (40 cm<3>) ble tilsatt litiumheksametyldisilazid (1 M løsning i heksan, 7,5 cm<3>, 7,5 mmol) dråpevis over en periode på ca. 5 min. Etter omrøring ved denne temperatur i 1 time ble /V-fenyltrifluormetansulfonamid (2,68 g, 7,5 mmol) tilsatt i én porsjon og den resulterende reaksjonsblanding fikk omrøres og varmet opp langsomt natten over. Reaksjonen ble stanset med vann (10 cm<3>) og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 cm<3>). Den organiske porsjon ble vasket med mettet vandig ammoniumklorid (50 cm<3>), mettet vandig natriumklorid (50 cm<3>) og vann (50 cm<3>) før den ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silika (3:1 heptan-etylacetat), hvilket gir det ønskede materiale
(1,75 g, 80 %) som ble enten anvendt umiddelbart eller lagret under en inert atmosfære ved - 20 °C.
Trinn B: N - benzvl - 4 -( 4 - trifluormetoksvfenvl ) sDiro [ 2H - 1 - benzoD 4 ( 3H )- on
En blanding av {N-benzylspiro[2/-/-1 -benzopyran-2,4'-piperidin]}-4-(fenyl-4-trifluormetylsulfonat) (1,69 g, 3,86 mmol), 4-trifluormetoksybenzenboronsyre (1,25 ekiv.), dimetoksyetan (40 cm<3>), litiumklorid (2,5 ekiv.), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (2,5 mol%) og vandig 2 N natriumkarbonat-iøsning (2 ekiv.) ble oppvarmet til tilbakeløp i 12 timer. Etter avkjøling, ble blandingen behandlet med vann (75 cm<3>) og etylacetat (75 cm<3>). Etter risting ble det organiske laget separert og vasket med vann (2 x 100 cm3), tørket (Na2S04) og løsningsmidlet ble fjernet, hvilket gir det ønskede produkt (96 %) som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Fra dette punktet ble A/-benzyl-4-(4-trifluormetoksyfenyl)spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3H)-on omdannet til den endelige forbindelse i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 1; sm.p. 233-237 °C; (M+H)<+>= 420,2.
Eksempel 77:1 '-karboksymetyl-4-(4-metyltiofenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid. Fremstilt i henhold til metodene beskrevet i Eksempler og 76; positive ion ESI (M+H)<+>352,2.
Eksempel 78: 1'-karboksymetyl-4-[4-(/v-metyl-/\/-metylsulfonamido)fenyl]spiro[2/-/- 1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid.
Trinn En: erW 4 -{ 4 - hvdroksvfenvl ) sDirof2H - 1 - benzoDvran - 2 . 4 '- DiDeridinl - r - acetat
Til en blanding av 1'-karboksymetyl-4-(4-hydroksyfenyl)spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-1'-acetat (432 mg, 1 mmol., fremstilt i henhold til Eksempel 42), ble natriumhydrogenkarbonat (176 mg, 2,1 mmol) i tørr N, N-dimetylformamid (25 cm<3>) tilsatt etyljodid (0,088 cm<3>,1,1 mmol) og blandingen ble oppvarmet til 80 °C i 2 timer. Etter avkjøling, ble den fortynnet med etylacetat (100 cm<3>) og vasket med vann (5 x 100 cm<3>). Den organiske løsningen ble deretter tørket over natriumsulfat før løsningsmidlet ble fjernet /' vakuum. Rå materialet ble deretter ført gjennom en kort pute av silika først med diklormetan (som ble kastet) og deretter med etylacetat. Løsningsmidlet ble fjernet, hvilket gir det ønskede produkt (194 mg, 51 %).
Trinn B: Trifluormetansulfonsvre -{ 1 '- karboksvmetvl - 4 - fenvlspiro [ 2H - 1 - benzoDvran - 2 . 4 '- piperidin 1 etylester )
Til en avkjølt (-20 °C), omrørt suspensjon av etyl 4-(4-hydroksyfenyl)-spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-1'-acetat (158 mg, 4,16 x 10'<4>mol) i vannfri diklormetan (10 cm<3>) under en inert atmosfære ble tilsatt trietylamin (0,065 cm<3>, 4,6 x 10'4 mol). Etter 10 min ble en løsning av trifluormetansulfonsyreanhydrid (0,077 cm<3>, 4,6 x 10'4 mol) i diklormetan (7,7 cm<3>) tilsatt dråpevis over en periode på ca. 5 min. I løpet av neste ca. 20 min forsvant det faste stoffet materiale. Imidlertid viste analyse ved tynnskiktskromatografi at reaksjonen var ufullstendig slik at en ytterligere porsjon trifluormetansulfonsyreanhydrid ble tilsatt (0,25 ekiv.). Etter ytterligere ca. 20 min, ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat (60 cm<3>) og deretter vasket med vann (3 x 60 cm<3>) før den ble tørket (IS^SCU) og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silika (3:1 diklormetan-etylacetat), hvilket gir det ønskede materiale (154 mg, 75 %).
Trinn C: 4 -[ 4 -( difenvlimino ) fenvllspiro [ 2H - 1 - benzopvran - 2 . 4 '- oiDeridinl - 1 - eddiksyre etylester .
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en modifikasjon av metoden ifølge Buchwald et al., Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6367.
Til en løsning av trifluormetansulfonsyre-{1'-karboksymetyl-4-fenylspiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin] etylester} (421 mg, 8,43 x 10'<4>mol) i tørr tetrahydrofuran (25 cm<3>), som ble omrørt ved romtemperatur under en atmosfære av tørr nitrogen, ble det tilsatt benzofenonimin (1,2 ekiv., 0,283 cm<3>). Dette ble fulgt av tilsetningen av palladiumacetat (1,25 mol%), (R)-(+)-2,2'-bis(difenyl-fosfino)-1,1'-binaftyl (3,75 mol%) og cesiumkarbonat (1,40 ekiv., 385 mg). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer før den ble avkjølt til romtemperatur. Den ble deretter fortynnet med (ikke-tørr) dietyleter (250 cm<3>), filtrert gjennom en pute av filterhjelp og deretter ble de flyktige stoffene fjernet/vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika (1:1 heptan-etylacetat), hvilket gir det ønskede materiale (547 mg; forurenset med benzofenonimin). Trinn D: etyl 4 -( 4 - aminofenvl ) spirof2H - 1 - benzopvran - 2A '- piperidinl - 1 '- acetat
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Buchwald et ai, Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6367.
Til en omrørt løsning av etyl 4-(4-benzofenoneiminofenyl)spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-1'-acetat (542 mg, 1 mmol) i metylalkohol (25 cm<3>) ble tilsatt natriumacetat (198 mg, 2,4 mmol) fulgt av hydroksylamin-hydroklorid (125 mg, 1,8 ekiv.) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Metylalkohol ble fjernet /' vakuum før residuet ble fordelt mellom diklormetan (25 cm<3>) og vandig natriumhydroksyd-løsning (0,1 M, 25 cm<3>). Det organiske laget ble isolert og de flyktige stoffene ble fjernet / vakuum før produktet ble renset ved kolonnekromatografi (silika, etylacetat) (220 mg, 69 % fra triflat).
Trinn E: etyl 4 -( metvl 4 - fenvlsulfonamid ) sDirof2H - 1 - benzoDvran - 2 . 4 '- DiDeridinl - 1 '-acetat
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge R. J. Sundberg et al., Journal of Organic chemistry, 1984, 49, 249.
En kolbe inneholdende en blanding av etyl 4-(4-aminofenyl)spiro[2H-1 - benzopyran-2,4'-piperidin]-1'-acetat (214 mg, 0,566 mmol), pyridin (3 ekiv., 0,137 cm<3>) og vannfri diklormetan (10 cm<3>) ble omrørt i et is/metylalkohol bad. Etter 10 min ved denne temperatur ble en løsning av metansulfonylklorid (1,5 ekiv., 0,066 cm<3>) i tørr diklormetan (0,66 cm<3>) tilsatt dråpevis over en periode på ca. 5 min. Etter omrøring i 2 timer, ble reaksjonsblandingen hellet i en mettet, vandig løsning av kalium hydrogenkarbonat (10 cm<3>). Det organiske laget ble vasket med vann (3 x 50 cm<3>) og løsningsmidlet fjernet / vakuum. Toluen (30 cm<3>) ble tilsatt og deretter fjernet / vakuum (dette ble gjentatt inntil lukten av pyridin opphørte) og deretter ble metylalkohol tilsatt (30 cm<3>) og fjernet. Det gjenværende materiale var homogent (234 mg, 91 %).
Trinn F: etvl 4 -( metvl 4 - fenvl - N - metvlsulfonamid ) spirof2H - 1 - benzoovran - 2 . 4 '-piperidinl - 1 '- acetat
Til en løsning av etyl 4-(metyl 4-fenylsulfonamid)spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-1'-acetat (108 mg, 0,236 mmol) i metylalkohol (10 cm<3>) ble tilsatt en løsning av trimetylsilyldiazometan (2 M i heksaner, 5 cm<3>) i fravær av omrøring. Umiddelbart ved tilsetningen ble utvikling av nitrogen observert. Etter henstand i 1 time ved romtemperatur ble de flyktige stoffene fjernet /' vakuum før residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silika, etylacetat), hvilket gir homogent produkt (74 mg, 67 %). 1 '- karboksvmetvl 4 - fN - metvl 4 - fenvl - N - metvlsulfonamid ) sDirof2H - 1 - benzoovran -
2 . 4 '- oiperidinl hydroklorid
Fra dette punktet forløp syntesen i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 1; positive ion ESI (M+H)<+>= 443,2.
Eksempel 80:1 '-karboksymetyl-4-(4-amino-3,5-difluorfenyl)spiro[2H-1 - benzopyran-2,4'-piperidin] dihydroklorid.
(4-brom-2,5-difluorfenyl)-2,5-dimetylpyrrole ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Bruekelmann et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1,1984, 2801. Dette materialet ble omdannet til det tilsvarende Grignard reagens og latt reagere med A/-metylspiro[2/-/-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3H)-on i henhold til Eksempel 1 bortsett fra at en uoppløst blanding av pyrrol og avbeskyttet anilin ble oppnådd. Denne blandingen ble /V-dealkylert som beskrevet i Eksempel 1 (sammen med ledsagende avbeskyttelse av anilinfunksjonen), hvilket gir 4-(4-amino-3,5-difluor-fenyl)spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4'-piperidin]. Det resulterende amin ble deretter alkylert med etylbromacetat og den resulterende ester hydrolysert i henhold til Eksempel 1; positive ion ESI (M+H)<+>387,1.
Eksempel 81:1 '-karboksymetyl-3,4-dihydro-4-(4-metylfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] hydroklorid.
Tri n n A: etyl 3 . 4 - dihvdro - 4 -( 4 - metvlfenvl ) spirof2H - 1 - benzopvran - 2 . 4 '- piperidinl - 1 '-acetat .
Til en løsning av etyl 4-(4-metylfenyl)spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-1'-acetat (730 mg, 0,194 mmol) i etylalkohol (125 cm<3>) ble tilsatt 10 % palladium på karbon. Denne blandingen ble oppvarmet til 40 °C i 7 timer under en atmosfære av hydrogen (4 bar) og deretter ble den filtrert mens den fortsatt var varm og filter-kaken ble vasket med varm etylalkohol (3 x 50 cm<3>). Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og den resulterende forbindelsen ble omkrystallisert fra etylalkohol (67 %). Denne ester ble hydrolysert i henhold til metoden i Eksempel 1; sm.p. 247-249 °C; (M+H)<+>= 352,2.
Også fremstilt ved denne metoden ble:
Eksempel 82: Litium 3,4-dihydro-4-(4-fluorfenyl)spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin]-1'-acetat: sm.p. 274-278 °C (dekomp.); negative ion ESI (M-Li)" 354,4,0.
Eksempel 83
Metode for bestemmelse av glycin opptak i CHO celler som heterologt uttrykker human GlvT- 1b transporter.
A: Kloning: cDNA ble dannet ved PCR i henhold til metoden beskrevet av Kim, K.-M. et al. Mol. Farmakol. 1994, 45, 608-617. Sekvensen ble verifisert ved dideoksy sekvensering ved anvendelse av ALF DNA-sekvencer™ (Pharmacia) og klonet inn i uttrykket konstruksjon pcDNA3 (Invitrogen).
B: Transfeksion: Transfeksjon av hGlyT-1b inn i CHO celler ble utført ved anvendelse av en standard kalsiumfosfat teknikk som beskrevet av Sambrook,
J. et al. (1989) i Molekylær Kloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY.
C: Seleksjon: Stabilt transfekterte celler ble valgt i 1 uke i vekst medium inneholdende 1 mg.cm"<3>Geneticin. Individuelle kloner ble plukket for ytterligere analyse og positive ble ført rutinemessig som beskrevet nedenfor.
Di Kulturbetinoelser: Celler som stabilt uttrykker hGlyT-1 b gen ble dyrket ved
37 °C i en 5 % C02 atmosfære i DMEM - NUT.MIX. F12 med Glutamaks-1 (Gibco) inneholdende Geneticin (0,5 mg.cm'<3>, Gibco) og supplert med 10 % Fetalclon II (Hyclon). Opprettholdelseskultur ble utført i standard 80cm<2>ventilert kolber (2 x 10'<6>m filter, Nunc) og celler ble subdyrket ved trypsinering (Sigma) når sammen-flytende.
E: Forsøksprosedyre: Celler for opptaksundersøkelser ble sådd ut i 96 brønn plater (17,000 celler pr. brønn) i fravær av Geneticin og dyrket i 48 timer før anvendelse. For å måle glycintransport, ble celler vasket to ganger med Hanks' balanserte saltløsning (HBSS) på forhånd oppvarmet til 37 °C og overskudd av fluid fjernet før tilsetning av testforbindelser oppløst i 0,200 cm<3>HBSS. Plater ble inkubert ved 37 °C i 5 minutter før tilsetning av [<3>H]glycin (0,050 cm<3>,150 x 10"<6>M, 248 Bq.nmol"<1>, NEN) og inkubering fortsatt i ytterligere 10 minutter. Opptaket ble avsluttet ved vasking av celler med is-kald HBSS før fjerning av overskudd av fluid og tilsetning av 0,200 cm<3>scintillasjonscocktail til hver brønn. Plater ble forseglet med adhesive film, ristet for å sikre at prøvene var homogene før scintillasjons-telling i en platefeller.
F: Dataanal<y>se: Data ble analysert ved anvendelse av standard kurvetilpasnings-prosedyrer for å produsere en plC5overdi for aktive forbindelser (hvor plC50er den negative logaritmen av konsentrasjonen av testforbindelse som forårsaker 50 % hemning av opptak).
G: Resultater: Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer selektivt glycintransporten til human GlyT-1 b transporter sammenlignet med human GlyT-2 transporter ( molekylær kloning og funksjonell ekspresjon av human GlyT-2 transporter er beskrevet av Morrow, J.En. et al. FEBS letters 1998, 439, 334-340.) plC50verdier for flere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er gitt i Tabell I.
Claims (10)
1. Spiro[2tf-1 -benzopyran-2,4'-piperidin]derivat,karakterisert vedat det har den generelle formel I
hvor
den stiplede linjen representerer en eventuell binding;
Y representerer 1-4 substituenter uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, (Ci.6)alkyl (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer), (Ci.6)alkyloksy (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller med (C3.6)cykloalkyl),
(C2-6)alkenyloksy, (C2-6)alkynyloksy ,(C3-6)cykloalkyloksy, (C6-i2)aryloksy, arylalkyloksy, heteroaryloksy, heteroarylalkyloksy, SR3, NR3R4, OS02R5 og NR3S02R4; 2 substituenter Y kan sammen danne 0-(CH2)n-0 eller 0-(CF2)n-0, hvor n er 1 eller 2; eller Y representerer en kondensert (C5-6)arylgruppe;
X representerer 1-3 substituenter uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, hydroksy, (Ci-4)alkyloksy, SR3, NR3S02R4og (Ci.4)alkyl, eventuelt substituert med halogen;
Ri er hydrogen, (Ci.4)alkyl eller (C6-i2)aryl;,
R2, R3 og R4 er uavhengig hydrogen eller (Ci-4)alkyl;
R5 er (Ci-4)alkyl (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer) eller (C6-i2)aryl
(eventuelt substituert med (C1-4)alkyl); eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Spiro[2/-/-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] derivat i henhold til den generelle formel I i krav 1,karakterisert vedat den stiplede linjen representerer en binding.
3. Spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] derivat ifølge krav 2,karakterisert vedat Ri og R2 er hydrogen.
4. Spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] derivat ifølge krav 3,karakterisert vedat Y representerer en para-substituent valgt fra klor,
brom, (Ci.4)alkyloksy,
(Ci-4)alkenyloksy, (Ci-4)alkynyloksy og NR3R4 og 1 eller 2 meta-substituenter valgt blant halogenatomene.
5. Spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] derivat ifølge krav 4,karakterisert vedat meta-substituentene er fluor.
6. Spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] derivat ifølge krav 5,karakterisert vedat X er hydrogen.
7. Spiro[2/-/-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] derivat ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6,karakterisert vedat det er for anvendelse i terapi.
8. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter et spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin] derivat som har generell formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i blanding med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.
9. Anvendelse av et spiro[2H-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] derivat som har den generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament som har CNS aktivitet.
10. Anvendelse av et spiro[2/-/-1 -benzopyran-2,4'-piperidin] derivat som har den generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av schizofreni, depresjon, demens og andre former for redusert hukommelse eller neurodegenerative sykdommer som Alzheimer's-, Parkinson's- og Huntington's sykdom eller av muskel hyperaktivitet forbundet med spastisitet, myoclonus og epilepsi.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99309137 | 1999-11-17 | ||
PCT/EP2000/011351 WO2001036423A1 (en) | 1999-11-17 | 2000-11-13 | Spiro(2h-1-benzopyran-2,4'-piperidine) derivates as glycine transport inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20022320D0 NO20022320D0 (no) | 2002-05-15 |
NO20022320L NO20022320L (no) | 2002-05-15 |
NO327743B1 true NO327743B1 (no) | 2009-09-14 |
Family
ID=8241739
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20022320A NO327743B1 (no) | 1999-11-17 | 2002-05-15 | Spiro(2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin)derivater som glycin-transport-inhibitorer, samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6645973B1 (no) |
EP (1) | EP1232160B1 (no) |
JP (1) | JP4825386B2 (no) |
KR (1) | KR100776226B1 (no) |
CN (1) | CN1199974C (no) |
AR (1) | AR026487A1 (no) |
AT (1) | ATE398622T1 (no) |
AU (1) | AU779518B2 (no) |
BR (1) | BR0015586A (no) |
CA (1) | CA2389491C (no) |
CO (1) | CO5261618A1 (no) |
CY (1) | CY1108339T1 (no) |
CZ (1) | CZ293920B6 (no) |
DE (1) | DE60039247D1 (no) |
DK (1) | DK1232160T3 (no) |
ES (1) | ES2307536T3 (no) |
HK (1) | HK1047282B (no) |
HU (1) | HUP0204162A3 (no) |
IL (2) | IL149286A0 (no) |
NO (1) | NO327743B1 (no) |
NZ (1) | NZ518671A (no) |
PE (1) | PE20010750A1 (no) |
PL (1) | PL206071B1 (no) |
PT (1) | PT1232160E (no) |
RU (1) | RU2250211C2 (no) |
SK (1) | SK287040B6 (no) |
TW (1) | TWI243173B (no) |
WO (1) | WO2001036423A1 (no) |
ZA (1) | ZA200203320B (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI243173B (en) * | 1999-11-17 | 2005-11-11 | Akzo Nobel Nv | Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives |
FR2842804B1 (fr) * | 2002-07-29 | 2004-09-03 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
CA2541014A1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Adolor Corporation | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use |
ES2295963T3 (es) | 2004-01-08 | 2008-04-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados diaza-espiropiperidina como inhibidores del transportador 1 de glicina y transportador 2 de glicina. |
EP1720873B1 (en) * | 2004-01-08 | 2011-02-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diaza-spiropiperidine derivatives |
WO2005092442A2 (en) * | 2004-03-22 | 2005-10-06 | Apkarian Vania A | Method and compositions for treatment of chronic neuropathic pain |
US7598261B2 (en) * | 2005-03-31 | 2009-10-06 | Adolor Corporation | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use |
CN101184749B (zh) * | 2005-03-31 | 2012-12-05 | 阿得罗公司 | 螺环杂环衍生物及其使用方法 |
US7576207B2 (en) * | 2006-04-06 | 2009-08-18 | Adolor Corporation | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use |
CA2648831A1 (en) * | 2006-05-05 | 2007-11-15 | Ulrich Reiser | Spiro- (tho) benzopyran-2, 4' -piperidine-and cyclohexane derivatives as inhibitors of specific cell cycle enzymes |
WO2008033299A2 (en) * | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Adolor Corporation | Use of n-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function |
TWI366565B (en) | 2007-06-06 | 2012-06-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Quinolone compound and pharmaceutical composition |
KR100888468B1 (ko) * | 2007-08-31 | 2009-03-11 | 한국화학연구원 | 항암활성을 갖는1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2h-벤조피란유도체 |
US20100317679A1 (en) * | 2007-09-21 | 2010-12-16 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Substituted aryl-fused spirocyclic amines |
EP2380595A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-26 | Nlife Therapeutics S.L. | Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types |
TWI543984B (zh) * | 2010-07-09 | 2016-08-01 | 艾伯維公司 | 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物 |
US20170143681A1 (en) | 2015-11-02 | 2017-05-25 | Apkarian Technologies Llc | Methods and compositions for treating pain |
CN116621187B (zh) * | 2023-07-24 | 2023-09-22 | 江苏泓顺硅基半导体科技有限公司 | 一种用于高温氯化提纯石英砂的设备 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ243065A (en) | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
FR2689509B1 (fr) * | 1992-04-01 | 1994-06-03 | Adir | Nouveaux derives spiraniques du 3-amino chromane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
DK78692D0 (da) | 1992-06-12 | 1992-06-12 | Lundbeck & Co As H | Dimere piperidin- og piperazinderivater |
IL107881A0 (en) * | 1992-12-05 | 1994-04-12 | Fisons Corp | Furanone derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
WO1994018204A1 (en) * | 1993-02-12 | 1994-08-18 | Merck & Co., Inc. | Spiro (2h-1-benzopyran-2, 4' piperidine) class iii antiarrhythmics |
US5484923A (en) * | 1993-06-10 | 1996-01-16 | Merck & Co., Inc. | Process of making spirocycles and analogs thereof |
US5439914A (en) * | 1994-02-18 | 1995-08-08 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
GB9421003D0 (en) * | 1994-10-18 | 1994-12-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US5654316A (en) | 1995-06-06 | 1997-08-05 | Schering Corporation | Piperidine derivatives as neurokinin antagonists |
ATE320804T1 (de) | 1995-12-07 | 2006-04-15 | Daniel C Javitt | Behandlung negativer und kognitiver symptome der schizophrenie mit antagonisten der glycinaufnahme |
HUP9600928A3 (en) * | 1996-04-10 | 1999-03-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Use of spiro[2h-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3h)-one derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating dementia, novel derivatives and process for their preparation |
CA2255727A1 (en) | 1996-05-31 | 1997-12-04 | Trophix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders |
EP1014966B1 (en) | 1996-05-31 | 2006-08-02 | Allelix Neuroscience Inc. | Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders |
US5919653A (en) | 1996-08-20 | 1999-07-06 | Allelix Neuroscience Inc. | Nucleic acids encoding a human glycine transporter |
AU2030999A (en) | 1998-01-09 | 1999-07-26 | Allelix Neuroscience, Inc. | Glycine transport inhibitors |
TW555757B (en) | 1998-07-31 | 2003-10-01 | Akzo Nobel Nv | Aminomethylcarboxylic acid derivatives |
TWI243173B (en) * | 1999-11-17 | 2005-11-11 | Akzo Nobel Nv | Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives |
JP4033676B2 (ja) * | 2000-04-27 | 2008-01-16 | バジリア ファルマスーチカ アーゲー | 抗菌剤としてのクロメニルメチルピリミジンジアミン類 |
-
2000
- 2000-11-08 TW TW089123584A patent/TWI243173B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 AU AU15219/01A patent/AU779518B2/en not_active Ceased
- 2000-11-13 IL IL14928600A patent/IL149286A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-13 HU HU0204162A patent/HUP0204162A3/hu unknown
- 2000-11-13 JP JP2001538912A patent/JP4825386B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-13 CN CNB008157901A patent/CN1199974C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-13 NZ NZ518671A patent/NZ518671A/en unknown
- 2000-11-13 CA CA2389491A patent/CA2389491C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-13 RU RU2002115862/04A patent/RU2250211C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 EP EP00977546A patent/EP1232160B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 ES ES00977546T patent/ES2307536T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 PL PL355975A patent/PL206071B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 BR BR0015586-1A patent/BR0015586A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-13 KR KR1020027006305A patent/KR100776226B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 WO PCT/EP2000/011351 patent/WO2001036423A1/en active Search and Examination
- 2000-11-13 US US10/130,557 patent/US6645973B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 PT PT00977546T patent/PT1232160E/pt unknown
- 2000-11-13 DE DE60039247T patent/DE60039247D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 AT AT00977546T patent/ATE398622T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 SK SK843-2002A patent/SK287040B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 CZ CZ20021724A patent/CZ293920B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 DK DK00977546T patent/DK1232160T3/da active
- 2000-11-16 AR ARP000106034A patent/AR026487A1/es unknown
- 2000-11-16 PE PE2000001227A patent/PE20010750A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-17 CO CO00087799A patent/CO5261618A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-23 IL IL149286A patent/IL149286A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 ZA ZA200203320A patent/ZA200203320B/xx unknown
- 2002-05-15 NO NO20022320A patent/NO327743B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-11 HK HK02108962.5A patent/HK1047282B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-08 US US10/637,681 patent/US7507824B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-09-15 CY CY20081100992T patent/CY1108339T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO327743B1 (no) | Spiro(2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin)derivater som glycin-transport-inhibitorer, samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat | |
ES2304544T3 (es) | Derivados de tetrahidroquinoleina y sus utilizaciones como moduladores del receptor de fsh. | |
EP1100769B1 (en) | Aminomethylcarboxylic acid derivatives | |
KR100815772B1 (ko) | 신규 고리상 아미드 유도체 | |
AU2011275760B2 (en) | Spiro-cyclic amine derivatives as S1P modulators | |
EP2038285B1 (en) | Adenosine a2a receptor antagonists | |
US6025374A (en) | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5HT1 receptor agonists | |
NO166083B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridazodiazepinderivater. | |
AU2010249472A1 (en) | Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof | |
AU2004268918A1 (en) | Imidazo(1,5-a)pyridine or imidazo(1,5-a)piperidine derivatives and their use for the preparation of medicament against 5-HT2A receptor-related disorders | |
RU2315044C2 (ru) | Способ получения хиральных 1,4-дизамещенных пиперазинов | |
AU2015255181A1 (en) | Spiro-cyclic amine derivatives as s1p modulators | |
MXPA02004601A (en) | SPIRO(2H 1 BENZOPYRAN 2,4apos;PIPERIDINE) DERIVATES AS GLYCINE TRANSPORT INHIBITORS | |
MXPA01001174A (en) | Aminomethylcarboxylic acid derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |