SK287040B6 - Spiro(2H-1-benzopyrán-2,4'-piperidín)ové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Spiro(2H-1-benzopyrán-2,4'-piperidín)ové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK287040B6 SK287040B6 SK843-2002A SK8432002A SK287040B6 SK 287040 B6 SK287040 B6 SK 287040B6 SK 8432002 A SK8432002 A SK 8432002A SK 287040 B6 SK287040 B6 SK 287040B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- benzopyran
- piperidine
- spiro
- hydrochloride
- carboxymethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Sú opísané spiro(2H-1-benzopyrán-2,4'-piperidín)ové deriváty všeobecného vzorca (I) a ich farmaceuticky prijateľná soľ, farmaceutický prostriedok zahrnujúci uvedené deriváty a tiež použitie týchto spiro(2H-1-benzopyrán-2,4'-piperidín)ových derivátov v terapii, konkrétnejšie na liečenie porúch CNS.
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spiro(27/-l-benzopyrán-2,4'-piperidm)ových derivátov, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom, ako aj použitia spiro(2//-l-benzo-pyrán-2,4'-piperidín)ových derivátov v terapii.
Doterajší stav techniky
Najjednoduchšia a-aminokyselina glycín má v centrálnom nervovom systéme (CNS) cicavcov množstvo dôležitých úloh. Spolu s γ-aminomaslovou kyselinou (GABA) je dôležitým post-synaptickým inhibítorovým transmiterom v mieche a mozgovom kmeni, účinným prostredníctvom ligandom blokovaných iónových kanálov. Interakcia glycínu s týmito receptormi môže byť antagonizovaná alkaloidom strychnínom. Tieto receptory sú preto označované ako glycínové receptory „citlivé na strychnín“. Glycinergická neurotransmisia je dôležitá v spracovaní a riadení vizuálnej, sluchovej a motorickej signalizácie. Glycín je taktiež obligátnym ko-antagonistom spolu s glutamátom na yV-metyl-D-asparágovom (NMDA) receptore. Glycín preto slúži v excitačnej transmisii pri upravovaní správania sa glutamátu, hlavného excitačného neurotransmitera v CNS. Okrem toho hrajú aminokyseliny úlohu v metabolizme peptidov a proteínov, zahrnujúcom výmenu jednotiek s jedným uhlíkom.
Riadenie dostupnosti glycínu pre akýkoľvek z opísaných procesov bude potenciálne ovplyvňovať ich funkciu a poskytovať prostriedky na liečenie množstva chorôb a zdravotných problémov. Odhliadnuc od metabolizmu, je fungovanie glycínových prenášačov so selektívnou vysokou afinitou jedným z najdôležitejších procesov riadiacich koncentráciu voľného glycínu v blízkosti na strychnín citlivých a na strychnín necitlivých receptorov. Tieto proteíny môžu aktívne obmedziť šírenie glycínu z bezprostrednej blízkosti receptorov, a tým zachovávať priestorovú a aj časovú presnosť receptorovej aktivácie. Rapídna izolácia transmitera do neurónových alebo gliových buniek pomocou prenášača by taktiež zachovala glycín na neskoršie uvoľňovanie.
Prenášače glycínu boli klonované, aby sa odhalili dve významné triedy, GlyT-1 a GlyT-2. GlyT-1 sa prejavuje všade v mozgu vyššími hladinami mRNA, detegovanými v zadných oblastiach a bunková lokalizácia je prevažne gliová. Tri izoformy GlyT-1, la, lb a lc, vytvorené z rozdielneho spletenia a použitia exónu boli identifikované Kim a kol., (Molecular Pharm. 1994, 45, 608-617). Klonovanie a zvýraznenie ďalšej ľudskej izoformy GlyT-1 d bolo nedávno opísané v európskej patentovej prihláške EP 951543 (Allelix Neuroscience, Inc.).
Distribúcia GlyT-2, ako naznačujú imunochemické štúdie, zodpovedá prevažne distribúcii glycínových receptorov citlivých na strychnín, najmä v mieche.
Reguláciou synaptických hladín glycínu sa očakáva selektívny účinok glycínových prenášačov GlyT-1 a GlyT-2 na aktivitu na NMDA receptoroch a na glycínových receptoroch citlivých na strychnín.
Zlúčeniny, ktoré upravujú funkčné pôsobenie prenášačov glycínu, môžu mať preto za následok zmeny v hodnotách tkanivového glycínu, ktoré môžu byť užitočné pri liečbe množstva chorobných stavov. Takéto chorobné stavy zahrnujú tie, ktoré sú spojené so zníženou alebo prehnanou funkciou NMDA receptorov, menovite psychózu, depresiu, demenciu a iné formy narušeného poznávania, napríklad ako sú choroby deficitu pozornosti. NMDA receptory sú ďalej zapletené do zdravotných problémov vyplývajúcich zo smrti nervových buniek a neurodegenerácie, napríklad takých, ako je mozgová mŕtvica (otras mozgu), Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba. Zvýšený inhibičný glycinergický prenos vyplývajúci z inhibície GlyT-2 alebo GlyT-1 aktivity môže byť užitočný pri liečbe svalovej hyperaktivity spojenej s kŕčovitosťou, myoklóniou a epilepsiou. Zlúčeniny zvyšujúce hodnotu miechového glycínu môžu taktiež mať analgetické vlastnosti.
Zlúčeniny, ktoré inhibujú prenos glycínu prostredníctvom GlyT-1 alebo GlyT-2 prenášačov sú opísané vo WO 97/45115 (TROPHIX PHARM. INC.), vo WO 97/45423 (TROPHIX PHARM. INC.), vo WO 99/34790 (ALLELIX NEUROSCIENCE INC.) a vo WO 00/07978 (AKZO NOBEL N.V.) ako zlúčeniny užitočné pri liečení neurologických a neuropsychických chorôb spomenutých skôr.
Existuje potreba ďalších zlúčenín vhodných na liečbu psychických a neurologických chorôb, obzvlášť zlúčenín so selektívnym farmakologickým profilom.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú spiro(277-l-benzopyrán-2,4'-piperidín)ové deriváty všeobecného vzorca (I)
kde
Y znamená 1 až 4 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, Ci.6-alkyl (ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), Ci_6-alkoxyskupinu (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi alebo C3.6-cykloalkylom), C2.6-alkenyloxy, C2.6-alkinyloxy, C3.6-cykloalkyloxy, C6.12-aryloxy, C7.15-arylalkyloxy, heteroaryloxy, heteroarylalkyloxy, SR3, NR3R4, OSO2R5 a NR3SO2R4;
substituenty Y môžu spoločne vytvárať 0-(CH2)n-0 alebo O-(CF2)n-O, kde n je 1 alebo 2; alebo
Y znamená kondenzovanú C5.6-arylovú skupinu;
X znamená 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, hydroxyskupinu, C]_4-alkyloxy, SR3, NR3SO2R4 a Cw-alkyl, ktorý môže byť substituovaný halogénom;
R1 je vodík, C^-alkyl alebo C6.12-aryl;
R2, R3 a R4 sú nezávisle vodík alebo CM-alkyl;
R5 je Ci.4-alkyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, alebo C6.12-aryl, ktorý môže byť substituovaný Ci.4-alkylom;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, selektívne inhibujúce prenos glycínu pomocou ľudského GlyT-1 prenášača v porovnaní s ľudským GlyT-2 prenášačom, a môžu sa použiť na liečenie alebo prevenciu schizofrénie, depresie, demencie a iných foriem narušeného poznávania, alebo neurodegeneratívnych chorôb, ako je Alzheimerova, Parkinsonova a Huntingtonova choroba, alebo svalovej hyperaktivity spojenej s kŕčovitosťou, myoklóniou a epilepsiou.
Výraz C^-alkyl, použitý v definícii všeobecného vzorca (I) znamená rozvetvený alebo priamy reťazec alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 uhlíkových atómov, ako napríklad hexyl, pentyl, neopentyl, (2,2-dimetylpropyl), butyl, izobutyl, terc-butyl, propyl, izopropyl, etyl a metyl. Rovnako sa výraz Ci.4-alkyl vzťahuje na alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy.
Vo výraze Ci.6-alkyloxy, Ci.6-alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu, ako bolo určené skôr. Skupina C^-alkyloxy môže byť substituovaná 1 až 3 halogénmi alebo C3.6-cykloalkylom, čo znamená cyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, ako napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl. Príkladmi takýchto substituovaných C1.6-alkyloxyskupín sú trifluórmetyloxy a cyklopropylmetyloxy.
Výraz halogén znamená F, Cl, Br alebo I. Ak je halogén substituentom na alkylovej skupine, výhodným je fluór. Výhodnou halogénom substituovanou skupinou je trifluórmetyl.
Výraz C2.6-alkenyl, takisto ako bolo použité vo výraze C2.6-alkenyloxy, znamená rozvetvený alebo priamy reťazec alkenylovej skupiny obsahujúci 2 až 6 uhlíkových atómov, napríklad ako etenyl (vinyl), 2-propenyl (alyl), izopropenyl a 2-butenyl.
Výraz C2_6-alkinyl, takisto ako bolo použité vo výraze C2 6-alkinyloxy, znamená rozvetvený alebo priamy reťazec alkinylovej skupiny obsahujúci 2 až 6 uhlíkových atómov, napríklad ako propargyl.
Vo výraze C6.12-aryloxy, použitom v definícii všeobecného vzorca (I), C6.i2-aryl znamená aromatickú uhľovodíkovú skupinu, ako napríklad fenyl, naftyl, tetra-hydronaftyl, indenyl alebo bifenyl. Tieto aromatické skupiny môžu byť substituované halogénom alebo Ci_4-alkylom alebo C1.4-alkyloxy, kde C!.4alkyl má už skôr uvedený význam a môže byť substituovaný halogénom alebo C1.4-alkyloxy.
Výraz C7.i5-arylalkyl, použitý v definícii všeobecného vzorca (I), znamená arylalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 15 uhlíkových atómov, kde alkylovou skupinou je C[.6-alkylová skupina a arylovou skupinou je C^-aryl, ako je určené skôr. Fenyl-C^-alkylové skupiny sú výhodnými arylalkylovými skupinami, ako je napríklad benzyl.
Výraz heteroaryl, takisto ako bolo použité vo výraze heteroaryloxy, znamená substituovanú alebo nesubstituovanú aromatickú skupinu obsahujúcu 6 až 12 uhlíkových atómov, zahrnujúcu aspoň jeden heteroatóm vybraný z N, O a S, ako napríklad imidazolyl, tienyl, benztienyl, chinolinyl a indolyl. Heteroarylová skupina môže obsahovať také substituenty, ako boli uvedené pre arylovú skupinu.
Heteroarylalkylové skupiny sú analógmi C7.|5-arylalkylových skupín, obsahujúcich prinajmenšom jeden heteroatóm vybraný z N, O a S.
V definícii všeobecného vzorca (I) môže Y znamenať kondenzovanú C5.6-arylovú skupinu, ktorá znamená že Y je 5 alebo 6-členný aromatický kruh kondenzovaný na benzénový kruh, ku ktorému je pripojené X, aby tvorili Ci 1.12-aromatický kruhový systém, napríklad ako naftalénový alebo indénový kruh.
Navyše k definícii R1, skupina O-R1 vo všeobecnom vzorci (I) môže byť akákoľvek iná skupina, z ktorej sa môže generovať (in vivo) voľná kyselina (R1 je vodík). Takéto alternatívne kyselinové prekurzory alebo proliečivá, napríklad ako ďalšie esterové alebo amidové deriváty, sú v danej oblasti techniky známe a patria do rozsahu predkladaného vynálezu.
Spiro(2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidm)ové deriváty všeobecného vzorca (I) a ich soli môžu obsahovať jedno alebo viac stereogenických centier a môžu preto existovať ako stereoizoméry. Predkladaný vynález zahrnuje tieto stereoizoméry do svojho rozsahu, takisto ako aj enantioméry všeobecného vzorca (I) a ich soli, v podstate bez, t. j. spojené s menej ako 5 %, výhodne menej ako 2 %, obzvlášť menej ako 1 % iného enantioméru, a zmesi takýchto diastereoizomérov v rôznych pomeroch, ktoré zahrnujú racemické zmesi obsahujúce v podstate rovnaké množstvá týchto dvoch enantiomérov.
Výhodné sú spiro(2/Y-l-benzopyrán-2,4'-piperidín)ové deriváty všeobecného vzorca (I), kde prerušovaná čiara znamená väzbu, ale zlúčeniny, v ktorých navyše R1 a R2 sú obidva vodík sú výhodnejšie.
Obzvlášť výhodné spiro(27Al-benzopyrán-2,4'-piperidm)ové deriváty podľa vynálezu a ich soli zodpovedajú zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde prerušovaná čiara znamená väzbu a R1 a R2 sú vodík a kde Y znamená pura-substituent vybraný z chlóru, brómu, C^-alkyloxy, Q^-alkenyloxy, C1.4-alkinyloxy a NR3R4 a 1 alebo 2 weto-substituenty vybrané spomedzi halogénov, výhodným výberom je fluór. Špecifickými príkladmi výhodných Y substitučných vzorov sú: 3-fluór-4-metyl; 3-fluór-4-chlór; 3-fluór-4-dimetylamino a 3,5-difluór-4-dimetylamino. Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y znamená 3-fluór-4-alkyloxy, najmä 3-fluór-4-«-propoxy a 3-fluór-4-n-butoxy, a 3,5-difluór-4-alkyloxy.
Spiro(22/-l-benzopyrán-2,4'-piperidín)ové deriváty všeobecného vzorca (I) sa dajú pripraviť sledom reakcií, v ktorých 2'-hydroxyacetofenónové deriváty všeobecného vzorca (II), kde X má význam už uvedený, sa použijú ako východiskové látky, ktoré sú ľahko dostupné buď komerčne, alebo použitím syn-téznych postupov, známych odborníkovi v oblasti syntetickej organickej chémie. 2'-Hydroxyacetofenónové deriváty všeobecného vzorca (II) sú kondenzované s l-metyl-4-piperidónom [R je metyl; ako alternatíva môže byť použitý l-benzyl-4-piperidón (Rje benzyl), benzylová skupina sa často omnoho ľahšie odstráni ako metylová skupina (pozri schému C)] vmetanolovom roztoku v prítomnosti pyrolidínu, čím sa získajú N-metyl-spiro[2/7-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]-4(37T)-ónové deriváty všeobecného vzorca (III), ako je ukázané v schéme A.
Schéma A
Na spiro-ketónové deriváty všeobecného vzorca (III) sa následne pôsobí, ako je ukázané v schéme B, Grignardovým činidlom všeobecného vzorca (IV), kde Y má význam už uvedený, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, za vzniku 4-aryl-V-metylové alebo A-benzyl-spiro(2H-l-benzopyrán-2,4'-piperidmjových derivátov všeobecného vzorca (V) po pôsobení kyselinou.
Schéma B
Alternatívne, zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa môžu pripraviť konverziou spiro-ketónových derivátov všeobecného vzorca (III), kde Rje H, metyl alebo benzyl, na enoltriflátový derivát všeobecného vzorca (III) a následnou Suzukiovou kopulačnou reakciou s derivátom kyseliny fenylboritej všeobecného vzorca (IV) (schéma B).
Schéma B
(IV)
V-Dealkylácia zlúčenín všeobecného vzorca (V) s použitím 1-chlóretyl-chlórformiátu v chlórovanom rozpúšťadle, ako je napríklad 1,3-dichlórpropán alebo dichlórmetán, poskytuje prechodné 4-aryl-spiro(2ŕf-l-benzopyrán-2,4'-piperidin)ové deriváty všeobecného vzorca (VI), ktoré sa následne alkylujú reakciou s HalCHjR^COOR1, kde R1 môže byť C|.4-alkyl alebo C6.|2-aryl a R2 má význam už uvedený a Hal znamená halogén, výhodne bróm, čo poskytne 4-aryl-spiro(2//-l-benzopyrán-2,4'-pipendin)ové deriváty všeobecného vzorca (I), ako je znázornené v schéme C, ktorých esterová funkčná skupina sa môže hydrolyzovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je vodík.
Schéma C
Tam, kde požadované Grignardovo činidlo všeobecného vzorca (IV) nie je komerčne dostupné, pripraví sa z príslušného brómarénu použitím štandardného postupu (The Handbook of Grignard Reagents, ed. G. S. Silverman and P. E. Rakita, 1996, Marcel Dekker, New York).
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť na liečenie schizofrénie, depresie, demencie a iných foriem narušeného poznávania, na liečenie alebo prevenciu neurodegenerácie po mozgovej mŕtvici alebo otrase mozgu, na liečenie neuro-degeneratívnych chorôb, takých ako je Alzheimerova, Parkinsonova a Huntingtonova choroba, na liečenie svalovej hyperaktivity spojenej s kŕčovitosťou, myoklóniou a epilepsiou, na liečenie alebo prevenciu skľúčenosti, porúch nálady alebo neschopnosti učiť sa.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu mať jedno alebo viac stereogenických centier a môžu byť preto získané ako čisté diastereoizoméry, alebo ako zmes stereoizomérov. Spôsoby pre asymetrickú syntézu, ktorou sa získajú čisté stereoizoméry sú v danej oblasti techniky dobre známe, t. j. syntéza s chirálnou indukciou, enantioselektívna enzymatická esterová hydrolýza, kryštalizácia solí, ktoré sa získali z opticky aktívnych kyselín a racemickej zmesi, separácia stereoizomérov alebo enantiomérov s použitím chromatografie na chirálnom médiu, alebo na médiu s normálnymi alebo obrátenými fázami. Takéto spôsoby sú napríklad opísané v Chirality in Industry (vydal A. N. Collins, G. N. Sheldrake a J. Crosby, 1992; John Wiley).
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu získať pôsobením anorganickou kyselinou, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, výhodne kyselina chlorovodíková, alebo organickou kyselinou, napríklad ako je kyselina askorbová, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina maleínová, kyselina malónová, kyselina fumarová, kyselina glykolová, kyselina jantárová, kyselina propiónová, kyselina octová, kyselina metánsulfónová a im podobné, na voľnú bázu zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R1 je vodík sa môžu získať pôsobením na kyselinu alebo formu týchto zlúčenín, vzťahujúcu sa na obojaký ión, organickou bázou alebo anorgancikou bázou, ako je hydroxid sodný, draselný alebo lítny.
V ďalšom aspekte vynález poskytuje farmaceutické prostriedky zahrnujúce spiro(2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidínjový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, spolu s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami.
Farmaceutické prostriedky na použitie podľa predkladaného vynálezu zahrnujú spiro(2Z/-l-benzopyrán-2,4'-piperidín)ový derivát všeobecného vzorca (I), alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ spolu s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami a voliteľne inými terapeutickými látkami. Výraz „prijateľný“ znamená byť kompatibilný s inými prísadami prostriedku a neškodlivý pre ich príjemcov. Prostriedky sa môžu pripraviť podľa štandardných techník, ako sú napríklad opísané v štandardnom odkaze, Gennaro a kol., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18. vydanie, Mack Publishing Company, 1990, pozri najmä časť 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture).
Prostriedky zahrnujú napr. tie, ktoré sú vhodné na orálne, sublinguálne, intranazálne, subkutánne, intravenózne, intramuskuláme, lokálne alebo rektálne podanie, a im podobné, všetky v jednotkových dávkových formách na podanie.
Na orálne podanie môže byť účinná látka prítomná vo forme diskrétnych jednotiek, napríklad ako sú tablety, kapsuly, prášky, granuláty, roztoky a suspenzie.
Na parenterálne podanie môže byť farmaceutický prostriedok podľa vynálezu prítomný vo forme jednotkovej dávky alebo multidávkových kontajnerov, napr. injekčné tekutiny v predurčených množstvách, napríklad v zatavených liekovkách alebo ampulách a taktiež môžu byť skladované v stave vysušenia vymrazenim (lyofilizovaný stav), vyžadujúcom iba prídavok sterilného kvapalného nosiča, napr. vody, pred použitím.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať ľuďom v dávke 0,001 až 50 mg na kg telesnej hmotnosti, výhodne v dávke 0,01 až 20 mg na kg telesnej hmotnosti.
Vynález ďalej zahrnuje farmaceutický prostriedok, taký ako už bol opísaný, spolu s obalovým materiálom vhodným pre uvedený prostriedok, pričom uvedený obalový materiál zahrnuje príbalový leták, opisujúci použitie prostriedku, aké bolo opísané.
Vynález je opísaný pomocou nasledovných príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecné:
Všetky hmotnostné spektrometrie sa vykonávali buď na prístroji PE SCIEX API 150EX alebo na prístroji PE SCIEX API 365. Teploty topenia sú nekorigované a stanovovali sa buď pomocou Leica Galen III inštrument, alebo Leica VMHB Systém Kofler.
Príklad 1 '-Karboxynietyl-7-metoxy-4-fenylspiro[2//-1 -benzopyrán-2,4'-piperidín] hydrochlorid
Krok A: 7-Metoxy-7V-metylspiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidm]-4-(3H)-ón
K miešanému roztoku 2-hydroxy-4-metoxyacetofenónu (4,08 g, 24,58 mmol) v bezvodom metylalkohole (60 cm3) v atmosfére suchého dusíka sa pridal 1 -metyl-4-piperidinón (3 cm3, 24,58 mmol), nasledovaný pyrolidínom (4 cm3, 47,92 mmol) a roztok sa ohrial na refluxnú teplotu. Po 7 hodinách sa pridala ďalšia časť 1-metyl-4-piperidinónu (0,6 cm3, 4,76 mmol) a zmes sa ohriala na refluxnú teplotu na ďalšie 4,5 hodiny. Potom sa jej umožnilo ochladiť na izbovú teplotu, predtým ako sa za zníženého tlaku odstránili prchavé frakcie. Na výsledný olej sa pôsobilo dichlór-metánom (100 cm3), premyl sa vodou (5 x 100 cm3), vysušil sa nad bezvodým síranom sodným, čo poskytlo tmavý viskózny olej (6,33 g, 24,25 mmol), ktorý státím počas dlhej doby čiastočne kryštalizuje.
Krok B: 7-Metoxy-jV-metyl-4-fenyl-spiro [2H-1 -benzopyrán-2,4'-piperidín]
K miešanému roztoku 7-metoxy-A-metylspiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidin]-4-(3//)-ónu (6,19 g, 23,72 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (80 cm3) v atmosfére bezvodého dusíka sa po kvapkách pridal roztok fenylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne (40 cm3, IM, 40 mmol), udržiavajúc teplotu pod 30 °C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes miešala pri izbovej teplote 2,5 hodiny, pričom počas tohto času nebola reakcia úplná, ale nebolo prítomné nijaké Grignardovo činidlo. K reakčnej zmesi sa opatrne pridala ďalšia časť fenyl-magnéziumbromidu (13,3 cm3) a všetko sa nechalo miešať cez noc. Pridala sa voda (30 cm3) a následne nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (30 cm3). Prchavé zložky sa odstránili vo vákuu predtým, ako sa na výslednú látku pôsobilo dietyléterom (100 cm3) a vodou (100 cm3). Predtým ako sa vodný podiel ďalej extrahoval dietyléterom (2 x 100 cm3) sa oddelila organická vrstva. Spojené extrakty sa premyli vodou (3 x 100 cm3), vysušili sa nad síranom sodným a éter sa odstránil vo vákuu. Zvyšok sa rozdrobil s troškou dietyléteru a výsledné kryštály sa izolovali pomocou vákuovej filtrácie (4,57 g, 12,15 mmol, 51 %). Táto tuhá látka sa preniesla do etylalkoholu (75 cm3) a pôsobilo sa na ňu kyselinou chlorovodíkovou (75 cm3, 2N), predtým ako sa nechala ohriať na refluxnú teplotu počas 1,5 hodiny. Roztok bol koncentrovaný za zníženého tlaku až pokiaľ nezačal kryštalizovať. Zmes sa potom ochladila a tuhá látka sa izolovala pomocou vákuovej kryštalizácie. Na túto sa potom pôsobilo zmesou vody (300 cm3), nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného (50 cm3) a dietyléteru (650 cm3) apretrepalo sa. Vodná vrstva sa oddelila a extrahovala sa dietyléterom (2 x 100 cm3) predtým, ako sa spojené extrakty premyli vodou (3 x 250 cm3), vysušili sa nad síranom sodným a prchavé zložky sa odstránili vo vákuu, čím tak poskytli zlúčeninu uvedenú v nadpise (3,91 g, 12,18 mmol, 51 % z ketónu).
Krok C: 7-Metoxy-4-fenylspiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]
K miešanému roztoku 7-metoxy-V-melyl-4-fenyl-spiiO[2H-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]-u (3,76 g, 11,71 mmol) v bezvodom 1,2-dichlórpropáne (150 cm3) sa pridal uhličitan draselný (4,04 g, 29,23 mmol) a výsledná suspenzia sa ochladila v ľadovom kúpeli, predtým ako sa na ňu po kvapkách pôsobilo 1-chlóretyl-chlórformiátom (1,58 cm3, 14,64 mmol). Reakčná zmes sa cez noc ohriala na refluxnú teplotu a pridala sa ďalšia časť 1-chlóretyl-chlórformiátu (0,8 cm3, 7,4 mmol) predtým, ako sa zmes ohriala na refluxnú teplotu na ďalších 24 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes prefiltrovala cez vatu, ktorá sa následne premyla dichlórmetánom (50 cm3) a prchavé zložky sa odstránili vo vákuu. Na výsledný medziprodukt sa pôsobilo metylalkoholom (200 cm3) a zmes sa cez noc ohriala na refluxnú teplotu. Po ochladení sa prchavé zložky odstránili vo vákuu predtým, ako sa výsledná tuhá látka rozpustila v zmesi dichlórmetánu (150 cm3) a vodného roztoku uhličitanu sodného (5 %, 30 cm3). Organická vrstva sa oddelila, premyla vodou (2 x 50 cm3), vysušila sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čo poskytlo zlúčeninu uvedenú v nadpise vo forme gumy (3,93 g).
Krok D: Etyl-7-metoxy-4-fenylspiro[2/f-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]-l'-acetát
K roztoku 7-metoxy-4-fenylspiro[2/AI-benzopyrán-2,4'-piperidín]-u (3,85 g, 12,54 mmol) v bezvodom .V,A-dimetylformamide (75 cm3) sa pridal uhličitan sodný (4,32 g, 31,30 mmol), nasledovaný etylbrómacetátom (1,39 cm3, 12,53 mmol) a zmes sa ohriala na teplotu 100 °C v dusíkovej atmosfére v priebehu dvoch hodín. Výsledná zmes sa vliala do vody (600 cm3) a extrahovala sa etylacetátom (3 x 150 cm3). Spojené organické extrakty sa premyli vodou (3 x 300 cm3), vysušili sa nad síranom sodným a prchavé zložky sa odstránili vo vákuu. Tento surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (oxid kremičitý, eluované zmesou dichlórmetán-etylacetát-9 : 1 až 4 : 1), čo viedlo k čistému etylesteru (3,51 g, 71 %).
Krok E: Zmes etyl-7-metoxy-4 fcnylspiro[2//-l-benzopyrán-2.4'-piperidín]-ľ-acetátu (3,38 g, 8,60 mmol), etylalkoholu (250 cm3) a vodného roztoku hydroxidu lítneho (2N, 6,44 cm3, 12,88 mmol) sa ohriala na refluxnú teplotu za 3,5 hodiny. Po ochladení sa na zmes pôsobilo kyselinou chlorovodíkovou (5N, 70 cm3) a odstránil sa nejaký etylalkohol, pokiaľ sa nezačalo zrážanie. Zmes sa potom chladila na 4 °C, pokiaľ nebola kryštalizácia úplná. Tuhá fáza sa odstránila pomocou vákuovej filtrácie, čo poskytlo zlúčeninu uvedenú v nadpise vo forme bielej tuhej látky, teplota topenia 195 až 230 °C, pozitívny ión ESI (M+H)+ 366,4.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom, s použitím zodpovedajúcich 2'-hydroxyacetofenónových derivátov všeobecného vzorca (II) (schéma A) a Grignardovho činidla všeobecného vzorca (IV) (schéma B).
Príklad 2 ľ-Karboxymetyl-4-(4-chlórfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid; teplota topenia 259 až 265 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+370,0.
Príklad 3
Lítium-4-(4-fluórfenyl)spiro[2riľ-1 -benzopyrán-2,4'-piperidm]-1 '-acetát
Táto lítiová soľ sa pripravila podľa analogického postupu, ako bol opísaný v príklade 1 (krok E) s výnimkou, že hydrolýza etylesteru sa uskutočnila použitím 1,02 mólových ekvivalentov vodného roztoku hydroxidu lítneho (2,ON) a keď bola reakcia úplná, prchavé zložky sa odstránili vo vákuu. Teplota topenia 285 až 291 °C (rozklad.); pozitívny ión ESI (M+H)+ 354,2.
Príklad 4 ľ-Karboxymetyl-4-(4-metylfenyl)spiro[27/-l-benzopyrán-2,4'-piperidŕn], hydrochlorid; teplota topenia 247 až 249 °C; pozitívny ión ESI (M+H)'352,2.
Príklad 5
Lítium-6-fluór-4-fenylspiro[2/f-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]-ľ-acetát; teplota topenia 293 až 298 °C (rozklad.); negatívny ión ESI (M+H)+354,2.
Príklad 6 l'-Karboxymetyl-6-metyl-4-fenylspiro[2H-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid; teplota topenia 240 až 244 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 350,2.
Príklad 7 l'-Karboxymetyl-7-fluór-4-fenylpiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: teplota topenia 237 až 242 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 354,2.
Príklad 8 ľ-Karboxymetyl-4-(4-chlór-3-fluórfenyl)spiro[2/7-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: teplota topenia 263 až 274 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 388,2.
Príklad 9 ľ-Karboxymetyl-4-(l-naftyl)spiro[2H-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: teplota topenia 237 až 252 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 385,9.
Príklad 10 ľ-Karboxymetyl-4-(2-naftyl)spiro[2/7-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: teplota topenia 253 až 264 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 386,2.
Príklad 11 ľ-Karboxymetyl-4-(3-fluór-4-metoxyfenyl)spiro[2/7-1 -benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: teplota topenia 252 až 261 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+384,2.
Príklad 12
1Karboxymetyl-4-(4-ŕerc-butylfenyl)spiro[2H-1 -benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: pozitívny ión ESI (M+H)+392,2.
Príklad 13 ľ-Karboxymetyl-4-(3-fluórfenyl)spiro[2W-l-benzopyrán-2,4'-pipendín], hydrochlorid: pozitívny ión ESI (M+H)+354,4.
Príklad 14
4-(1,3-Benzodioxolo)-1 '-karboxymetylspiro[2H-1 -benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: teplota topenia 260 až 265 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 380,4.
Príklad 15 ľ-Karboxymetyl-4-(3,4-dimetylfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: teplota topenia 224 až 234 °C; pozitívny ión ESI (M-H)' 361,9.
Príklad 16 ľ-Karboxymetyl-4-(3,4-dichlórfenyl)spiro[2/f-l-benzopyrán-2,4'-piperidin], hydrochlorid: pozitívny ión ESI (M+H)’404,0.
Príklad 17 r-Karboxymetyl-4-(3,4-dimetoxyfenyl)spiro[2ŕM-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: pozitívny ión ESI (M+H)+396,2.
Príklad 18 r-Karboxymetyl-4-(3,4,5-trifluórfenyl)spiro[2W-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: teplota topenia 242 až 250 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 390,1.
Príklad 19 ľ-Karboxymetyl-7-fluór-4-(4-metylfenyl)spiro[2/f-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: teplota topenia 153 až 163 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 368,0.
Príklad 20 ľ-Karboxymetyl-4-(4-metoxyfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidin], hydrochlorid: pozitívny ión ESI (M-H)’399,6.
Príklad 21 ľ-Karboxymetyl-4-(3-chlórfenyl)spiro[2H-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: pozitívny ión ESI (M+H)+370,2.
Príklad 22 ľ-Karboxymetyl-4-(3-metoxyfenyl)spiro[2/7-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: pozitívny ión ESI (M+H)+366,4.
Príklad 23 ľ-Karboxymetyl-4-(3-metylfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: pozitívny ión ESI (M+H)+350,0.
Príklad 24 ľ-Karboxymetyl-4-[4-(7V,7V-dimetylamino)fenyl]spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid
Táto zlúčenina sa pripravila podľa postupu naznačeného v príklade 1 s výnimkou, že konečný krok E hydrolýznej reakcie sa uskutočnil s 1,5 ekvivalentami vodného roztoku hydroxidu sodného (IM). Keď bola reakcia úplná, odstránila sa väčšina etylalkoholu a výsledné kryštály sa nazhromaždili filtráciou. Na túto tuhú látku sa pôsobilo prebytkom metanolického chlorovodíka jednu hodinu pri izbovej teplote. Metylalkohol sa odstránil vo vákuu a na produkt sa pôsobilo zmesou 2-propanol-metanol (1 : 1) a po kvapkách sa pridával dietyléter, pokiaľ sa produkt zrážal. Izoloval sa filtráciou sa vysušil sa; teplota topenia 238 až 250 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+379,4.
Príklad 25 ľ-Karboxymetyl-4-(4-etylfenyl)spiro[2J/-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: pozitívny ión ESI (M+H)+364,4.
Príklad 26
4-(4-Bifenyl)-ľ-karboxymetylspiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: pozitívny ión ESI (M+H)+412,2.
Príklad 27 l'-Karboxymetyl-4-(4-fenoxyfenyl)spiro[2ňr-l-benzopyrán-2,4'-piperidm], hydrochlorid: pozitívny ión ESI (M+H)+ 428,2.
Príklad 28 l'-Karboxymetyl-4-(3-fluór-4-metylfenyl)spiro[27/-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: pozitívny ión ESI (M+H)+ 368,2.
Príklad 29 ľ-Karboxymetyl-7-chlór-4-fenylspiro[27/-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: pozitívny ión ESI (M+H)+370,2.
Príklad 30 ľ-Karboxymetyl-6-chlór-4-fenylspiro[277-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: pozitívny ión ESI (M+H)+ 370,2.
Príklad 31 ľ-Karboxymetyl-7-chlór-4-(4-etylfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: pozitívny ión ESI (M+H)+ 398,2.
Príklad 32 ľ-Karboxymetyl-7-chlór-4-(4-propylfenyl)spiro[2H-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: pozitívny ión ESI (M+H)+412,2.
Príklad 33 l'-Karboxymetyl-4-(2,2-difluór-1,3-benzodioxolo)spiro[2/f-1 -benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: teplota topenia 248 až 250 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+416,2.
Príklad 34 l'-Karboxymetyl-4-(2,3,5-trifluórfenyl)spiro[2/f-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: teplota topenia 206 až 210 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 390,4.
Príklad 35 ľ-Karboxymetyl-7-chlór-4-(3-fluór-4-metylfenyl)spiro[2J/-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: pozitívny ión ESI (M+H)+402,3.
Príklad 36 ľ-Karboxymetyl-4-(3,5-fluór-4-metoxyfenyl)spiro[2/f-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: pozitívny ión ESI (M+H)+402,2.
4-Bróm-2,6-difluóranizol, východisková látka na prípravu Grignardovho činidla, všeobecného vzorca (IV) (schéma B), sa pripravil z 4-bróm-2,6-difluórfenolu. K roztoku fenolu (49,0 g 234 mmol) v bezvodom acetóne (980 cm3) sa pridal metyljodid (29,4 cm3, 468 mmol) a následne uhličitan draselný (80,85 g, 585 mmol). Premiešavaná zmes sa ohriala na refluxnú teplotu počas dvoch hodín, predtým ako sa ponechala ochladiť. Tuhá látka sa odfiltrovala a filtrát sa odparil vo vákuu. Zvyšok sa preniesol do dietyléteru (1000 cm3) a roztok sa premyl vodou (3 x 300 cm3), vysušil sa (Na2SO4) a éter sa odstránil vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa použil na prípravu požadovaného Grignardovho činidla bez ďalšieho čistenia (49,4 g, 222 mmol, 95 %).
Príklad 37 ľ-Karboxymetyl-4-(4-dimetylamino-3-fluórfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidm], hydrochlorid: teplota topenia 231 až 239 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 397,4.
Príklad 38 ľ-Karboxymetyl-4-(3,5-difluór-4-dimetylaminofenyl)spiro[2/7-l-benzopyrán-2,4'-piperidin] hydrochlorid: teplota topenia 231 až 242 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+415,0.
Príklad 39
4-(4-Bróm-3-fluórfenyl)-1 '-karboxymetylspiro[2/7-1 -benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: pozitívny ión
ESI (M+H)+432,5.
Príklad 40 ľ-Karboxymetyl-4-(3-bróm-4-metoxyfenyl)spiro[2/7-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: pozitívny ión ESI (M+H)+444,1.
Príklad 41 '-Karboxymety1-4-(3,5-difluórfenyl)spiro[2/7-1 -benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: teplota topenia 230 až 264 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 372,2.
Príklad 42 l'-Karboxymetyl-4-(3,5-difluór-4-etoxyfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid
Krok A: ľ-Karboxymetyl-4-(3,5-difluór-4-hydroxyfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4,-piperidm], hydrobromid
Zmes metyléteru (2,35 g) v kyseline octovej (15 cm3) a 47 % kyseline bromovodíkovej sa miešala pri teplote 120 °C 40 hodín. Výsledná suspenzia sa ochladila v ľadovom kúpeli predtým, ako sa pridala voda (30 cm3). Tuhá fáza sa odstránila filtráciou, premyla sa kyselinou octovou a vodou predtým, ako sa voda odparila vo vákuu.
Krok B: Etyl-(3,5-difluór-4-hydroxyfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]-ľ-acetát '-Karboxymetyl-4-(3,5-difluór-4-hydroxyfenyl)spiro[277-l-benzopyrán-2,4'-piperidin], hydrobromid (1,7 g; pripravený tak, ako bolo opísané v kroku A) sa suspendoval v roztoku chlorovodíka v etylalkohole (120 cm3) a zmes sa ohrievala na refluxnú teplotu 16 hodín. Po ochladení sa prchavé zložky odstránili vo vákuu, čo poskytlo tuhý zvyšok, ktorý bol rozdelený medzi etylacetát (100 cm3) a kombináciu vody (100 cm3) a nasýtený vodný hydrogenuhličitan draselný (30 cm3). Vodná vrstva sa extrahovala do etylacetátu (2 x 50 cm3), predtým ako sa spojené extrakty premyli vodou (2 x 50 cm3) a vysušili sa (Na2SO4). Surový materiál sa potom prefiltroval cez oxid kremičitý s použitím etylacetátu ako eluenta, ktorý sa potom odparil, čo poskytlo tuhý produkt (1,54 g).
Krok C: Etyl-(3,5-difluór-4-etoxyfenyl)spiro[2Á/-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]-l'-acetát
K etyl-(3,5-difluór-4-hydroxyfenyl)spiro[2/ŕ-l-benzopyrán-2,4'-piperidm]-ľ-acetátu (350 mg), uhličitanu céznemu (412 mg) ajodidu sodnému (13 mg) sa pridal Λ/Α-dimetylformamid (9 cm3), nasledovaný jódetánom (1,7 molových ekvivalentov). Výsledné zmesi sa ohriali na teplotu 65 °C s miešaním v priebehu troch hodín. Po ochladení sa reakčná zmes zriedila etylacetátom (90 cm3), potom sa premyla vodou (5x35 cm3) a vysušila sa (Na2SO4). Tento roztok surového materiálu sa potom prefiltroval cez vložku z oxidu kremičitého predtým, ako sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu, čo poskytlo produkt v homogénnom stave.
Krok D: Pripravený z etyl-(3,5-difluór-4-etoxyfenyl)spiro[27/-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]-ľ-acetátu podľa spôsobu opísaného v príklade 1.
l'-Karboxymetyl-4-(3,5-difluór-4-etoxyfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: pozitívny ión ESI (M+H)+416,5.
Týmto postupom boli taktiež pripravené:
Príklad 43 ľ-Karboxymetyl-4-(3,5-difluór-4-n-propoxyfenyl)spiro[2H-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid; pozitívny ión ESI (M+H)+430,3.
Príklad 44 ľ-Karboxymetyl-4-(3,5-difluór-4-n-butoxyfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidm], hydrochlorid; pozitívny ión ESI (M+H)+444,4.
Príklad 45 '-Karboxymetyl-4-(4-benzyloxy-3,5 -difluórfenyl)spiro [2 H-1 -benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid; pozitívny ión ESI (M+H)+478,0.
Príklad 46 ľ-Karboxymetyl-4-(3,5-difluór-4-izopentyloxyfenyl)spiro[27/-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: teplota topenia 211-215 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+458,5.
Príklad 47 l'-Karboxymetyl-4-(4-etoxy-3-fluórfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidin], hydrochlorid; pozitívny ión
ESI (M+H)+398,2.
Príklad 48 '-Karboxymetyl-4-(3-fluór-4-n-propoxyfenyl)spiro[27/-1 -benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid; pozitívny ión ESI (M+H)+412,0.
Príklad 49 l'-Karboxymetyl-4-(3-fluór-4-n-butoxyfenyl)spiro[2H-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid; pozitívny ión ESI (M+H)+ 426,1.
Príklad 50 l'-Karboxymetyl-4-(4-benzyloxy-3-fhiórfenyl)spiro[27/-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid; pozitívny ión ESI (M+H)+460,3.
Príklad 51 ’-Karboxymetyl-4-(3-fluór-4-izopentyloxyfenyl)spiro[2/7-1 -benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid; pozitívny ión ESI (M+H)+440,2.
Príklad 52 '-Karboxymetyl-4-(3-fluór-4-metoxyetoxyfenyl)spiro[2/7-1 -benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid; pozitívny ión ESI (M+H)+ 428,2.
Príklad 53 l'-Karboxymetyl-4-(3-fluór-4-izobutyloxyfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-pipcridin], hydrochlorid; pozitívny ión ESI (M+H)+425,8.
Príklad 54 '-Karboxymetyl-4-[3-fluór-4-metoxybenzyloxy)fenyl]spiro[2H-1 -benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid; pozitívny ión ESI (M+H)+490,0.
Príklad 55
4-(4-Alyloxy-3,5-difluórfenyl)-ľ-karboxymetylspiro[2H-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid:
Krok A: 7V-benzyl-4-(3,5-difluór-4-alyloxyfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]
K zmesi 7V-benzyl-4-(3,5-difluór-4-hydroxyfenyl)spiro[2/7-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]-u (750 mg, 1,79 mmol; pripravený podľa spôsobu spomenutého v príkladoch 1 a 42), uhličitanu cézneho (1,1 molových ekvivalentov) a bezvodého A/A-dimetylformamidu (15 cm3) sa po kvapkách pridal alylbromid (1,1 molových ekvivalentov). Po 2-hodinovom miešaní pri izbovej teplote nezostala nijaká východisková látka. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (50 cm3) a pôsobilo sa na ňu vodou (100 cm3), vodná vrstva sa oddelila a reextrahovala sa s etylacetátom (2 x 25 cm3). Spojené organické extrakty sa premyli vodou (4 x 100 cm3) predtým, ako sa vysušili (Na2SO4) a prchavé zložky sa odstránili vo vákuu, čo poskytlo požadovanú látku vysokej čistoty (60 %).
Krok B: 4-(3,5-Difluór-4-alyloxyfenyl)spiro[2W-1 -benzopyrán-2,4'-piperidin]
Benzylácia sa uskutočnila podľa kroku C v príklade 1 s nasledovnými výhradami: ako rozpúšťadlo sa použil dichlórmetán (ktorý nebol špeciálne sušený) a reakcie sa neuskutočňovali v inertnej atmosfére. V niektorých príkladoch rozpad prechodného karbamátu bol neúčinný, ak sa ohrievalo na refluxnú teplotu v prítomnosti metylalkoholu. V takýchto prípadoch bola požadovaná adícia prebytku 10N vodného hydroxidu draselného pri ohreve na refluxnú teplotu v priebehu noci.
Od tohto bodu bol amín prekonvertovaný na konečnú zlúčeninu podľa postupu opísaného v príklade 1: teplota topenia 221 - 225 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+428,2.
Príklad 56 ľ-Karboxymetyl-4-(3,5-difluór-4-izopropyloxyfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: teplota topenia 241 až 243 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+430,3.
Príklad 57 l'-Karboxymetyl-4-(3,5-difluór-4-propargyloxyfenyl)spiro[27/-l-benzopyrán-2,4'-piperidin], hydrochlorid:
teplota topenia 211 až 217 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+426,1.
Príklad 58 l'-Karboxymetyl-4-(3,5-difluór-4-cyklopropylmetoxyfenyl)spiro[2/f-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: teplota topenia 225 až 231 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 442,0.
Príklad 59 ľ-Karboxymetyl-4-(3,5-difluór-4-trifluóretoxyfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: teplota topenia 244 až 251 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+470,2.
Príklad 60 ľ-Karboxymetyl-4-(3-fluór-4-izopropyloxyfenyl)spiro[277-l-benzopyrán-2,4'-piperidm], hydrochlorid: teplota topenia > 260 °C; pozitívny ión ESI (M+H)’ 412,4.
Príklad 61 ľ-Karboxymetyl-4-(3-fluór-4-trifluóretoxyfenyl)spiro[2H-l-benzopyrán-2,4'-piperidm], hydrochlorid: teplota topenia 230 až 235 °C; pozitívny ión ESI (M+H)* 452,2.
Príklad 62 ľ-Karboxymetyl-4-(3-fluór-4-fenoxyfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidin], hydrochlorid: teplota topenia 160 až 180 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+446,0.
Príklad 63
Lítium-4-fenylspiro[2H-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]-l'-acetát: teplota topenia 280 až 281 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+336,2.
Príklad 64
Lítium-4-(4-trifluórmetylfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]-ľ-acetát: pozitívny ión ESI (M-Li+ +2H)+404,4.
Príklad 65
Etyl-4-(4-etylfenyl)spiro[2/7-l-benzopyrán-2,4'-piperidm]-l'-acetát: teplota topenia 119 až 121 °C; pozitívny ión ESI (M+H)* 392,3.
Príklad 66
Fenyl-4-(4-etylfcnyl)spiro[2//-l-bcnzopyrán-2,4'-pipcridín]-ľ-acctát: teplota topenia 104 až 105 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+440,3.
Príklad 67 ľ-Karboxymetyl-4-(4-izopentyloxyfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid: pozitívny ión ESI (M+H)+ 422,0.
Príklad 68 [4-(2-Pyridínmetyloxy)fenyl]spiro[277-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]-ľ-octan sodný; pripravený podľa príkladu 42 s použitím 2-pikolylchloridu. Konečná hydrolýza sa uskutočnila podľa príkladu 1 s výhradou, že sa použil hydroxid sodný; pozitívny ión ESI (M+H)+ 443,4.
Príklad 69 ľ-Karboxymetyl-4-[4-(4-metylfenylsulfonyloxy)fenyl]spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid.
Krok A: Etylester ľ-Karboxymetyl-4-[4-(4-metylfenylsulfonyloxy)fenyl]spiro[22/-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]-u
K zmesi etyl-(4-hydroxyfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]-l’-acetátu (182 mg, 0,5 mmol; pripravený podľa príkladu 42), dichlórmetánu (13 cm3) a pyridínu (158 mg, 2,0 cm3), miešanej pri teplote -5 °C sa opatrne pridal roztok p-toluénsulfonylchloridu (288 mg, 1,5 mmol) v dichlórmetáne (13 cm3). Reakčnej zmesi sa potom umožnilo ohriať sa na okolitú teplotu, miešala sa ďalšie 2 hodiny a potom sa roztok cez noc nechal stáť. K zmesi sa pridala voda (7 cm3) a po 10-minútovom miešaní sa rozpúšťadlo odparilo, čo tak poskytlo produkt vo forme gumy, ktorá státím tuhne. Toto sa zrušilo špachtľou a prefiltrovaním a premytím vo dou (20 cm3). Filtračný koláč sa saním vysušil takmer dosucha a potom sa vysušil vo vákuu úplne pri teplote 65 °C, čo poskytlo produkt (300 mg), (M+M+) = 534,2 m/z.
Tento ester sa hydrolyzoval podľa postupu opísaného v príklade 1 s výnimkou, že hydrolýza sa uskutočňovala v n-butanole; pozitívny ión ESI (M+H)+ 506,2.
Príklad 70 l'-Karboxymetyl-8-fluór-4-fenylspiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]. hydrochlorid
Keď požadovaný východiskový 2'-hydroxyacetofenón nebol komerčne dostupný, mohol sa pripraviť tak, ako je opísané neskôr:
Krok A: (2-Fluórfenyl)acetát
K miešanej zmesi 2-fluórfenolu (60,0 g, 535 mmol) a vodného hydroxidu sodného (4N, 214 cm3, 856 mmol) sa pri teplote 0 °C po kvapkách pridal acetanhydrid (81 cm3, 856 mmol). Potom, ako sa reakčná zmes premiešavala 30 minút sa vodná vrstva oddelila a premyla dichlórmetánom (150 cm3). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom vodného hydroxidu sodného (4N, 150 cm3) a potom soľankou (100 cm3). Organická fáza sa vysušila (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čo tak poskytlo zlúčeninu uvedenú v nadpise (84,9 g, > 100 %).
Krok B: 2'-Hydroxy-3'-fluór-acetofenón
K (2-fluórfenyl)acetátu (23,0 g, 149 mmol) sa pridal jemne práškový chlorid hlinitý (32,0 g, 239 mmol) a zmes sa ohriala na teplotu 180 °C počas 1 hodiny. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes opatrne vliala do zmesi ľad/voda a produkt sa extrahoval do dichlórmetánu (150 cm3). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Surová reakčná zmes sa čistila stĺpcovou chromatografiou (silikagél, dichlór-metán/metylalkohol 99 : : 1), čo poskytlo zlúčeninu uvedenú v nadpise (3,1 g, 14 %).
Od tohto bodu sa acetofenón prekonvertoval na konečnú zlúčeninu podľa postupu opísaného v príklade 1: teplota topenia 180 až 182 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 354,0.
Týmto postupom boli taktiež pripravené:
Príklad 71 '-Karboxymetyl-7-chlór-6-fluór-4-fenylspiro[2 H-1 -benzopyrán-2,4,-piperidín], hydrochlorid; teplota topenia 275 až 293 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 387,7
Príklad 72 ľ-Karboxymetyl-5-fluór-4-fenylspiro[27/-l-benzopyrán-2,4'-piperidín] hydrochlorid
Požadovaný počiatočný 2'-hydroxyacetofenón nebol komerčne dostupný, a preto bol pripravený tak, ako je opísané neskôr:
Krok A: 2'-Fluór-6'-metoxyacetofenón
Zmes 2-fluór-6-metoxybenzonitrylu (15,94 g, 105,5 mmol) a roztoku metyl-magnéziumjodídu v dietyléteri (3M, 46,0 cm3, 137 mmol) sa ohriala na teplotu 100 °C počas 18-tich hodín. Po ochladení na izbovú teplotu sa pridala vodná kyselina chlorovodíková (3M, 94 cm3) a zmes sa ohriala na refluxnú teplotu počas štyroch hodín. Keď sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu, organická vrstva sa odstránila a vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (100 cm3), predtým ako sa vysušila (Na2SO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čo tak poskytlo zlúčeninu uvedenú v nadpise vo forme oleja (117,7 g, 100 %).
Krok B: 2'-Fluór-6'-hydroxyacetofenón
K roztoku 2'-fluór-6'-metoxyacetofenónu (17,72 g, 105,5 mmol) v dichlór-metáne (150 cm3) sa pri teplote -78 °C po kvapkách pridal roztok bromidu boritého v dichlórmetáne (69,0 cm3, 69,6 mmol) počas 25-tich minút. Potom, ako sa reakčnej zmesi umožnilo ohriať sa na 0 °C, sa reakcia stlmila vodou (100 cm3) a produkt sa extrahoval do dichlórmetánu (100 cm3). Organický roztok sa premyl vodou (100 cm3), soľankou (150 cm3) a potom sa vysušil (Na2SO4). Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytlo surový produkt, ktorý sa ďalej použil bez čistenia.
Od tohto bodu sa acetofenón prekonvertoval na konečnú zlúčeninu podľa postupu opísaného v príklade 1: teplota topenia 252 až 254 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 354,2.
Príklad 73 '-Karboxymetyl-4-[4-(2-etoxymorfolín)fenyl] spiro [2H-1 -benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid. Pripravený podľa postupu opísaného v príklade 42 alkyláciou príslušného fenolu s 4-(2-chlóretyl)morfolín, hydrochloridom; pozitívny ión ESI (M+2H)+ 465,2.
Príklad 74 '-Karboxymetyl-6-hydroxy-4-fenylspiro[2/7-1 -benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid. Pripravený podľa postupu opísaného v príkladoch 1 a 42; pozitívny ión ESI (M+H)+ 352,2.
Príklad 75 '-Karboxymetyl-7-metyltio-4-fenylspiro[2H-1 -benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid
Krok A: 7-Fluór-A-metylspiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidin]-4(3/7)-ón
K miešanému roztoku 4'-fluór-2'-hydroxyacetofenónu (15,97 g), l-metyl-4-piperidónu (12,74 cm3) a pyrolidínu (4,325 cm3) v metylalkohole (250 cm3) sa v dusíku ohriala na refluxnú teplotu. Po pol hodine sa pridal ďalší pyrolidín (4,33 cm3) a po ďalšej pol hodine sa roztok ponechal ochladiť. Reakčná zmes sa potom nechala odparovať za zníženého tlaku, čo poskytlo olej, ktorý sa rozpustil v dichlórmetáne (400 cm3). Tento roztok sa premyl vodou (3 x 400 cm3), vysušil sa (Na2SO4) a odparoval sa, čo poskytlo olej (25,7 g). Blesková chromatografia na oxide kremičitom (elúcia so zmesou dichlórmetán-metylalkohol-33 % vodný amoniak = 380 : 20 : 1) poskytla vyčistený produkt vo forme oleja (14,41 g).
Krok B: 7-Metyltio-A-metylspiro[2H-l-benzopyrán-2,4'-piperidin]-4(3f7)-ón
K miešanému roztoku 7-fluór-lV-metylspiro[2/f-l-benzopyrán-2,4'-piperidm]-4(3H)-ónu (4,54 g) v dimetylformamide (20 cm3) v dusíku sa pridal roztok tio-metoxidu (1,40 g). Zmes sa miešala pri izbovej teplote 1,25 hodiny, pri teplote 60 °C 4,5 hodiny a potom sa ponechala ochladiť a stáť cez noc pri izbovej teplote. Miešala sa a ohriala sa na teplotu 130 °C za 2,5 hodiny a potom sa ponechala ochladiť a stáť cez noc pri izbovej teplote, predtým ako sa vliala do miešanej vody (140 cm3). Tuhý produkt sa odfiltroval, premyl sa vodou a rozpustil sa v dichlórmetáne. Roztok sa vysušil (Na2SO4) a odparil sa, čo poskytlo produkt vo forme gumy (4,44 g).
Od tohto bodu sa 7-metyltio-M-metylspiro[2ELl-benzopyrán-2,4'-piperidin]-4(3H)-ón prekonvertoval na konečnú zlúčeninu podľa postupu opísaného v príklade 1 s nasledujúcou výhradou: pri prevádzaní demetylačného kroku požadovaný sekundárny amín neočakávane konvertoval na menej polámu zlúčeninu, na ktorú sa pôsobilo vodným hydroxidom draselným (10N) v metylalkohole pri refluxnej teplote, čím sa generoval požadovaný amín; (M+H+) = 382,0.
Príklad 76 '-Karboxymetyl-4-(4-trifluórmetoxyfenyl)spiro[2/ŕ-1 -benzopyrán-2,4'-piperidin], hydrochlorid
Krok A: 4-[ľ-Fenylmetyl-spiro(22f-l-benzopyrán-2,4'-piperidín)]ester kyseliny tri-fluórmetánsulfónovej
K chladenému miešanému roztoku (-78 °C) Mbenzylspiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidin]-4(3H)-ónu (1,54 g, 5 mmol; pripraveného tak, ako je opísané v príklade 1) v suchom tetrahydrofuráne (40 cm3) sa po kvapkách v priebehu doby približne piatich minút pridal hexametyldisilazid lítny (IM roztok v hexáne, 7,5 cm3, 7,5 mmol). Po 1-hodinovom miešaní pri danej teplote sa naraz pridal jV-fenyltrifluórmetánsulfónamid (2,68 g, 7,5 mmol) a výsledná reakčná zmes sa cez noc nechala miešať a pomaly otepľovať. Reakcia sa stlmila vodou (10 cm3) a extrahovala sa do etylacetátu (2 x 50 cm3). Organická časť sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (50 cm3), nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 cm3) a vodou (50 cm3) predtým, ako sa vysušila (Na2SO4) a skoncentrovala. Produkt sa čistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (3 : 1 heptán-etylacetát), čo poskytlo požadovanú látku (1,75 g, 80 %), ktorá sa buď hneď použila, alebo sa skladovala v inertnej atmosfére pri teplote -20 °C.
Krok B: A'-Benzyl-4-(4-trifluórmetoxyfenyl)spiro[2rí,-l-benzopyrán-2,4'-piperidin]-4(3//)-ón
Zmes {A-benzylspiro[2J/-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]}-4-(fenyl-4-trifluór-metylsulfonát)-u (1,69 g, 3,86 mmol), kyseliny 4-trifluórmetoxybenzénboritej (1,25 ekvivalentov), dimetoxyetánu (40 cm3), chloridu lítneho (2,5 ekvivalentov), tetrakis-(trifenylfosfin)paládia (0) (2,5 % molových) a vodný 2N roztok uhličitanu sodného (2 ekvivalenty) sa ohrievali 12 hodín na refluxnú teplotu. Po ochladení sa na zmes pôsobilo vodou (75 cm3) a etylacetátom (75 cm3). Po pretrepaní sa organická vrstva oddelila a premyla sa vodou (2 x x 100 cm3), vysušila sa (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal požadovaný produkt (96 %), ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Od tohto bodu sa A-benzyl-4-(4-trifluórmetoxyfenyl)spiro[2/ŕ-l-benzopyrán-2,4'-piperidin]-4(3H)-ón prekonvertoval na konečnú zlúčeninu podľa postupu opísaného v príklade 1; teplota topenia 233 až 237 °C; (M+H+) = 420,2.
Príklad 77 ľ-Karboxymetyl-4-(4-metyltiofenyl)spiro[27/-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid. Pripravený podľa postupov opísaných v príklade 76; pozitívny ión ESI (M+H+) 352,2.
Príklad 78 l'-Karboxymetyl-4-[4-(A,-metyl-IV-metylsulfonamido)fenyl]spiro[2/7-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid
Krok A: Etyl-4-(4-hydroxyfenyl)spiro[27/-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]-ľ-acetát
K zmesi r-karboxymetyl-4-(4-hydroxyfenyl)spiro[2/7-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]-l'-acetátu (432 g, 1 mmol, pripraveného podľa príkladu 42), hydrogenuhličitanu sodného (176 mg, 2,1 mmol) v suchom ΛζΝ-dimetylfoimamide (25 cm3) sa pridal etyljodid (0,088 cm3, 1,1 mmol) a zmes sa ohriala na 80 °C za 2 hodiny. Po ochladení sa rozriedila etylacetátom (100 cm3) a premyla sa vodou (5 x 100 cm3). Organický roztok sa potom vysušil nad síranom sodným predtým, ako sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Surová látka sa potom nechala prejsť krátkou vrstvou oxidu kremičitého, najskôr s dichlórmetánom (ktorý sa viac nepoužil) a potom s etylacetátom. Rozpúšťadlo sa odstránilo, aby sa získal požadovaný produkt (194 mg, 51%).
Krok B: {ľ-Karboxymetyl-4-fenylspiro[2H-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]etylester} kyseliny trifluórmetánsulfónovej.
K chladenej (-20 °C) miešanej suspenzii etyl-4-(4-hydroxyfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]-ľ-acetátu (158 mg, 4,16.10'4 mol) v bezvodom dichlór-metáne (10 cm3) v dusíkovej atmosfére sa pridal trietylamín (0,065 cm3, 4,6.10-4 mol). Po 10-tich minútach sa po kvapkách v priebehu doby približne piatich minút pridal roztok anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej (0,077 cm3, 4,6.10-4 mol) v dichlórmetáne (7,7 cm3). Počas nasledujúcich približne 20-tich minút tuhá látka zmizla. Ale analýza pomocou tenkovrstvovej chromatografie ukázala, že reakcia nie je úplná a pridala sa ďalšia časť anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej (0,25 ekvivalentov). Po ďalších približne 20-tich minútach sa reakčná zmes rozriedila etylacetátom (60 cm3) a potom sa premyla vodou (3 x 60 cm3) predtým, ako sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Surový produkt sa čistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (3 : 1 dichlórmetán-etylacetát), čo poskytlo požadovanú látku (154 mg, 75 %).
Krok C: Etylester kyseliny 4-[4-(difenylammo)fenyl]spiro[2/7-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]-l-octovej
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripravila modifikáciou spôsobu z Buchwald a kol., Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6367.
K roztoku {ľ-karboxymetyl-4-fenylspiro[2/f-l-benzopyrán-2,4'-piperidm]etyl-ester}u kyseliny trifluórmetánsulfónovej (421 mg, 8,43.10-4 mol) v suchom tetra-hydrofuráne (25 cm3) miešaného pri izbovej teplote v atmosfére suchého dusíka sa pridal benzofenónimín (1,2 ekvivalentov, 0,283 cm3). Toto bolo nasledované prídavkom paládiumacetátu (1,25 % molových), (Ä)-(+)-2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftylu (3,75 % molových) a uhličitanu cézneho (1,40 ekvivalentov, 385 mg). Zmes sa ohriala na refluxnú teplotu za 24 hodín predtým, ako sa jej umožnilo ochladiť na izbovú teplotu. Potom sa zriedila s (nevysušeným) dietyléterom (250 cm3), prefiltrovala sa cez filtračnú vrstvu a potom sa prchavé zložky odstránili vo vákuu. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom (1:1 heptán-etylacetát), čo poskytlo požadovanú látku (547 mg; kontaminovaný benzofenón-imínom).
Krok D: Etyl-4-(4-aminofenyl)spiro[2ŕ/-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]-ľ-acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripravila podľa spôsobu z Buchwald a kol., Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6367.
K miešanému roztoku etyl-4-(4-benzofenóniminofenyl)spiro[227-l-benzo-pyrán-2,4'-piperidín]-ľ-acetátu (542 mg, 1 mmol) v metylalkohole (25 cm3) sa pridal octan sodný (198 mg, 2,4 mmol), nasledovaný hydroxylamín, hydrochloridom (125 mg, 1,8 ekvivalentov) a reakcia sa nechala miešať pri izbovej teplote 30 minút. Metylalkohol sa odstránil vo vákuu predtým, ako sa zvyšok rozdelil medzi dichlórmetán (25 cm3) a vodný roztok hydroxidu sodného (0,lM, 25 cm3). Organická vrstva sa izolovala a prchavé zložky sa odstránili vo vákuu predtým, ako sa produkt čistil pomocou stĺpcovej chromatografie (oxid kremičitý, etylacetát) (220 mg, 69 % z triflátu).
Krok E: Etyl-4-(mctyl-4-fcnyIsulfonamid)spiro[2/7-l-bcnzopyrán-2,4'-pipcridín]-l'-acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripravila podľa postupu z R. J. Sundberg a kol., Journal of Organic chemistry, 1984, 49, 249.
Banka obsahujúca zmes etyl-4-(4-aminofenyl)spiro[2/7-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]-ľ-acetátu (214 mg, 0,566 mmol), pyridínu (3 ekvivalenty, 0,137 cm3) a bezvodého dichlórmetánu (10 cm3) sa ponechala miešať v kúpeli ľad/metyl-alkohol. Po 10-tich minútach sa pri tejto teplote po kvapkách pridal roztok metánsulfonylchloridu (1,5 ekvivalentov, 0,066 cm3) v suchom dichlórmetáne počas doby približne piatich minút. Po 2-hodinovom miešaní sa reakčná zmes vliala do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného (10 cm3). Organická vrstva sa premyla vodou (3 x 50 cm3) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Pridal sa toluén (30 cm3) a potom sa odstránil vo vákuu (toto sa opakovalo dovtedy, pokiaľ neustal pyridínový zá pach) a potom sa pridal metylalkohol (30 cm3) a odstránil sa. Zostávajúca látka bola homogénna (234 mg, 91%).
Krok F: Etyl-4-(metyl-4-fenyl-lV-metylsulfonamid)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidm]-ľ-acetát
K roztoku etyl-4-(metyl-4-fenylsulfonamid)spiro[2/ŕ-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]-ľ-acetátu (108 mg, 0,236 mmol) v metylalkohole (10 cm3) sa bez miešania pridal roztok trimetylsilyldiazometánu (2M v hexánoch, 5 cm3). Bezprostredne po prídavku sa pozoroval vývoj dusíka. Po 1-hodinovom státí pri izbovej teplote sa prchavé zložky odstránili vo vákuu predtým, ako sa zvyšok čistil pomocou stĺpcovej chromatografie (oxid kremičitý, etylacetát), čo poskytlo homogénny produkt (74 mg, 67 %).
ľ-Karboxymetyl-4-(V-metyl-4-fenyl-V-metylsulfonamid)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid
Od tohto bodu syntéza prebiehala podľa spôsobu opísaného v príklade 1; pozitívny ión ESI (M+H+) = = 443,2.
Príklad 80 l'-Karboxymetyl-4-(4-amino-3,5-difluórfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], dihydrochlorid (4-Bróm-2,5-difluórfenyl)-2,5-dimetylpyrol sa pripravil podľa spôsobu z Bruekelmann a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1984, 2801.
Táto látka konvertovala na zodpovedajúce Grignardovo činidlo a ponechala sa reagovať s jV-metylspiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín|-4(3A)-ónom podľa príkladu 1 s výnimkou, že sa získala nerozdelená zmes pyrolu a anilínu s odstránenými ochrannými skupinami. Zmes sa A-dealkylovala tak, ako je opísané v príklade 1 (zároveň so sprievodnou deprotekciou anilínovej funkčnej skupiny), čo poskytlo 4-(4-amino-3,5-difluórfenyl)spiro[2J/-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]. Výsledný amín sa potom alkyloval etylbrómacetátom a výsledný ester sa hydrolyzoval podľa príkladu 1; pozitívny ión ESI (M+H+) 387,1.
Príklad 81 l’-Karboxymetyl-3,4-dihydro-4-(4-metylfenyl)spiro[2/7-l-benzopyrán-2,4'-pipendín], hydrochlorid
Krok A: Etyl-3,4-dihydro-4-(4-metylfenyl)spiro [2H-1 -benzopyrán-2,4'-piperidín] -1 '-acetát
K roztoku etyl-4-(4-metylfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]-ľ-acetátu (730 mg, 0,194 mmol) v etylalkohole (125 cm3) sa pridalo 10 % paládium na uhlíku. Táto zmes sa ohriala na teplotu 40 °C za 7 hodín v atmosfére vodíka (4 bar) a potom sa prefiltrovala zatiaľ čo bola stále teplá a filtračný koláč sa premyl horúcim etylalkoholom (3 x 50 cm3). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a výsledná zlúčenina sa rekryštalizovala z etylalkoholu (67 %). Tento ester sa hydrolyzoval podľa postupu opísaného v príklade 1; teplota topenia 247 až 249 °C; (M+H4) = 352,2.
Touto metódou bol takisto pripravený:
Príklad 82
Lítium-3,4-dihydro-4-(4-fluórfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín]-ľ-acetát: teplota topenia 274 až 278 °C (rozklad.); negatívny ión ESI (M-Li)' 354,4.
Príklad 83
Spôsob určenia glycínovej absorpcie v CHO bunkách heterologne exprimovaného ľudského GlyT-bl prenášača.
A: Klonovanie: cDNA sa generovala pomocou PCR podľa spôsobu opísaného v Kim, K.-M. a kol., Mol. Pharmacol. 1994, 45, 608 až 617. Sekvencia sa overovala dideoxy sekvenovaním s použitím ALF DNA sequencer™-a (Pharmacia) a klonovala sa do expresného konštruktu pcDNA3 (Invitrogen).
B: Transfekcia: Transfekcia GlýT-ľb do CHO buniek sa uskutočnila použitím bežnej techniky fosforečnanu vápenatého, opísanej Sambrook, J. a kol., (1989) v Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY.
C: Selekcia: Vybrali sa stabilne transfekované bunky, ktoré boli počas 1 týždňa v živnom médiu obsahujúcom 1 mg.cm'3 Geneticín-u. Jednotlivé klony sa vybrali na ďalšie analýzy a pozitívne sa rutinne pasážovali tak, ako je opísané.
D: Kultivačné podmienky: Bunky stabilne zvýrazňujúce hGlyT-lb gén sa kultivovali pri teplote 37 °C v 5 % CO2 atmosfére v DMEM - NUT.MIX F12 s Glutamax-1 (Gibco) obsahujúcom Geneticín (0,5 mg.cm'3, Gibco) a doplnili sa 10 % Fetalclone II (Hyclone). Vyživovacia kultivácia sa uskutočňovala v štandardnej vetranej 80 cm3 banke (2.10‘6 m filter, Nunc) a bunky sa subkultivovali trypsinizáciou (Sigma), keď sa zliali.
E: Spôsob kvantitatívneho rozboru: Bunkami pre absorpčné štúdie sa pokrylo 96 jamkovaných doštičiek (17 000 buniek na jamku) v neprítomnosti Geneticín-u a kultivovali sa 48 hodín pred použitím. Na meranie transportu glycínu sa bunky premyli dvakrát Hanksovým rovnovážnym soľným roztokom (HBSS), prehriatym na teplotu 37 °C a prebytok kvapaliny sa odstránil pred prídavkom testovacej zlúčeniny rozpustenej v 0,200 cm3 HBSS. Doštičky sa inkubovali pri teplote 37 °C 5 minút pred prídavkom [3H]glycínu (0,050 cm3, 150.10’6M, 248 Bq.nmoľ1, NEN) a inkubácia pokračovala ďalších 10 minút. Absorpcia sa stanovila premytím buniek ľadovo-studeným HBSS pred odstránením prebytku kvapaliny a prídavkom 0,200 cm3 scintilačnej zmesi do každej jamky. Doštičky sa uzatvorili priľnavým filmom, pretrepali sa, aby sa zaručila homogénnosť vzoriek pred scintilačným počítaním v platničkovom počítači.
F: Analýza dát: Dáta sa analyzovali použitím štandardných krivkových fitovacích postupov a plC50 hodnoty pre účinné zlúčeniny (pričom plC50 je záporný logaritmus koncentrácie testovanej zlúčeniny, zapríčiňujúcej 50 % inhibíciu absorpcie).
G: Výsledky: Zlúčeniny podľa vynálezu selektívne inhibujú transport glycínu ľudským GlyT-lb prenášačom v porovnaní s ľudským GlyT-2 prenášačom (molekulové klonovanie a funkčné vyjadrenie ľudského GlyT-2 prenášača je opísané v Morrow, J. A. a kol., FEBS letters 1998, 439, 334 až 340).
Hodnoty plC5opre množstvo zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1: Inhibícia transportu glycínu prostredníctvom hGlyT-1
Príklad | Zlúčenina | pICso |
2 | ľ-karboxymetyl-4-(4-chlórfenyl)spiro[2H-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid | 6,0 |
4 | 1 '-karboxymctyl-4-(4-metylfenyl)spiro[2H-1 -benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid | 6,3 |
8 | ll-karboxymetyl-4-(4-chlór-3-fluórfenyl)spiro[2j[7-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hyd- rochlorid | 6,3 |
10 | l'-karboxymetyl-4-(2-naftyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid | 6,2 |
11 | ľ-karboxymetyl-4-(3-fluór-4-metoxyfenyl)spiro[277-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid | 6,2 |
12 | 1 ,-karboxymetyl-4-(4-ŕerc-butylfenyl)spiro[2//-1 -benzopyrán-2,4'-piperidín], hydro- chlorid | 6,4 |
14 | 4-( 1,3 -benzodioxolo)-1 '-karboxymetylspiro [2H-1 -benzopyrán-2,4'-piperidín], hydro- chlorid | 6,1 |
24 | ľ-karboxymetyl-4-[4-(Nj\r-dimetylamino)fenyl]spiro[2//-l-benzo-pyrán-2,4!- piperidínj, hydrochlorid | 6,2 |
28 | ľ-karboxymetyl-4-(3-fluór-4-metylfenyl)spiro[2/7-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hyd- rochlorid | 6,5 |
33 | ľ-karboxymetyl-4-(2,2-difluór-I,3-benzodioxolo)spiro[2//-l-benzo-pyrán-2,4'- piperidín], hydrochlorid | 6,2 |
35 | 1 -karboxymetyl-7-chlór-4-(3-fluór-4-metylfenyl)spiro[2/7-1 -benzo-pyrán-2,4'piperidín], hydrochlorid | 6,3 |
36 | ľ-karboxymetyl-4-(3,5-fluór-4-metoxyfenyl)spiro[2/7-l-benzo-pyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid | 6,4 |
37 | ľ-karboxymetyl-4-(4-dimetylamino-3-fluórfenyl)spiro[2//-l-benzo-pyrán-2,4'- piperidín], hydrochlorid | 6,4 |
38 | ľ-karboxymetyl-4-(3,5-difluór-4-dimetylaminofenyl)spiro[27/-l-benzopyrán-2,4'- piperidín], hydrochlorid | 6,6 |
39 | 4-(4-bróm-3-fluórfenyl)-ľ-karboxymetylspiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid | 6,1 |
48 | ľ-karboxymetyl-4-(3-fluór-4-M-propoxyfenyl)spiro[277-l-benzo-pyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid | 6,3 |
49 | l'-karboxymetyl-4-(3-fluór-4-n-butoxyfenyl)spiro[2//-l-benzopyrán-2,4'-piperidín], hydrochlorid | 6,1 |
Príklad | Zlúčenina | plCso |
55 | 4-(4-alyloxy-3,5-difluórfenyl)-ľ-karboxymetylspiro[2/ŕ-l-benzo-pyrán-2,4'-piperidin], hydrochlorid | 6,6 |
57 | 1 '-karboxymetyl-4-(3,5 -difluór-4-izopropyloxyfenyl)spiro[2ŕí-1 -benzopyrán-2,4' piperidín], hydrochlorid | 6,6 |
59 | l'-karboxymetyl-4-(3,5-difluór-4-trifluóretoxyfenyl)spiro[2ŕ/-l-benzopyrán-2,4'- piperidín], hydrochlorid | 6,6 |
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spiro(2/ŕ-l-benzopyrán-2,4'-piperidin)ové deriváty všeobecného vzorca (I) (I), kdeY znamená 1 až 4 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, C].6-alkyl (ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), Ci_6-alkoxyskupinu (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi alebo C3.6-cykloalkylom), C2.6-alkenyloxy, C2.6-alkinyloxy, C3.e-cykloalkyloxy, C6.|2-aryloxy, C7.15-arylalkyloxy, heteroaryloxy, heteroarylalkyloxy, SR3, NR3R4, OSO2R5 a NR3SO2R4;
- 2 substituenty Y môžu spoločne vytvárať 0-(CH2)n-0 alebo O-(CF2)n-O, kde n je 1 alebo 2; aleboY znamená kondenzovanú Cj.ô-arylovú skupinu;X znamená 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, hydroxyskupinu, Ci.4-alkyloxy, SR3, NR3SO2R4 a Ci.4-alkyl, ktorý môže byť substituovaný halogénom;R1 je vodík, Ci.4-alkyl alebo C6.|2-aryl;R2, R3 a R4 sú nezávisle vodík alebo CM-alkyl;R5 je C].4-alkyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, alebo C6_i2-aryl, ktorý môže byť substituovaný C].4-alkylom;alebo ich farmaceutický prijateľné soli.2. Spiro(2H-l-benzopyrán-2,4'-piperidín)ové deriváty podľa nároku 1, kde R1 a R2 sú vodík.
- 3. Spiro(27ŕ-l-benzopyrán-2,4'-piperidín)ové deriváty podľa nároku 2, kde Y znamená para-substituent vybraný zo skupiny zahrnujúcej chlór, bróm, C].4-alkyl-oxy, C|.4-alkenyloxy, C1.4-alkinyloxy a NR3R4 a 1 alebo 2 weto-substituenty vybrané spomedzi halogénov.
- 4. Spiro(2//-l-benzopyián-2,4l-piperidín)ové deriváty podľa nároku 3, kde meta-substituentami je fluór.
- 5. Spiro(2ňr-l-benzopyrán-2,4’-piperidín)ové deriváty podľa nároku 4, kde X je vodík.
- 6. Spiro(2ŕ/-l-benzopyrán-2,4'-piperidín)ové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na použitie ako liečivo.
- 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje spiro(2ŕŕ-1-benzopyrán2,4'-piperidín)ové deriváty všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli, spolu s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami.
- 8. Použitie spiro(2ŕ/-l-benzopyrán-2,4'-piperidín)ových derivátov všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu lieku s CNS aktivitou.
- 9. Použitie spiro(2ŕ7-l-benzopyrán-2,4'-piperidín)ových derivátov všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu schizofrénie, depresie, demencie a iných foriem narušeného poznávania, alebo neurodegeneratívnych chorôb, ako je Alzheimerova, Parkinsonova a Huntingtonova choroba, alebo svalovej hyperaktivity spojenej s kŕčovitosťou, myoklóniou a epilepsiou.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99309137 | 1999-11-17 | ||
PCT/EP2000/011351 WO2001036423A1 (en) | 1999-11-17 | 2000-11-13 | Spiro(2h-1-benzopyran-2,4'-piperidine) derivates as glycine transport inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK8432002A3 SK8432002A3 (en) | 2002-10-08 |
SK287040B6 true SK287040B6 (sk) | 2009-10-07 |
Family
ID=8241739
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK843-2002A SK287040B6 (sk) | 1999-11-17 | 2000-11-13 | Spiro(2H-1-benzopyrán-2,4'-piperidín)ové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6645973B1 (sk) |
EP (1) | EP1232160B1 (sk) |
JP (1) | JP4825386B2 (sk) |
KR (1) | KR100776226B1 (sk) |
CN (1) | CN1199974C (sk) |
AR (1) | AR026487A1 (sk) |
AT (1) | ATE398622T1 (sk) |
AU (1) | AU779518B2 (sk) |
BR (1) | BR0015586A (sk) |
CA (1) | CA2389491C (sk) |
CO (1) | CO5261618A1 (sk) |
CY (1) | CY1108339T1 (sk) |
CZ (1) | CZ293920B6 (sk) |
DE (1) | DE60039247D1 (sk) |
DK (1) | DK1232160T3 (sk) |
ES (1) | ES2307536T3 (sk) |
HK (1) | HK1047282B (sk) |
HU (1) | HUP0204162A3 (sk) |
IL (2) | IL149286A0 (sk) |
NO (1) | NO327743B1 (sk) |
NZ (1) | NZ518671A (sk) |
PE (1) | PE20010750A1 (sk) |
PL (1) | PL206071B1 (sk) |
PT (1) | PT1232160E (sk) |
RU (1) | RU2250211C2 (sk) |
SK (1) | SK287040B6 (sk) |
TW (1) | TWI243173B (sk) |
WO (1) | WO2001036423A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200203320B (sk) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI243173B (en) * | 1999-11-17 | 2005-11-11 | Akzo Nobel Nv | Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives |
FR2842804B1 (fr) * | 2002-07-29 | 2004-09-03 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
CN100549004C (zh) * | 2003-10-01 | 2009-10-14 | 阿得罗公司 | 螺环杂环衍生物及其应用方法 |
RU2355690C2 (ru) * | 2004-01-08 | 2009-05-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные диазаспиропиперидина |
ES2295963T3 (es) * | 2004-01-08 | 2008-04-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados diaza-espiropiperidina como inhibidores del transportador 1 de glicina y transportador 2 de glicina. |
EP1735057B1 (en) * | 2004-03-22 | 2015-02-25 | Apkarian Technologies LLC | Method and compositions for treatment of chronic neuropathic pain |
US7598261B2 (en) * | 2005-03-31 | 2009-10-06 | Adolor Corporation | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use |
CN101184749B (zh) * | 2005-03-31 | 2012-12-05 | 阿得罗公司 | 螺环杂环衍生物及其使用方法 |
US7576207B2 (en) | 2006-04-06 | 2009-08-18 | Adolor Corporation | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use |
JP2009536175A (ja) * | 2006-05-05 | 2009-10-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 特定の細胞サイクル酵素の阻害剤としてのスピロ−(tho)ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン−及びシクロヘキサン誘導体 |
AU2007294968A1 (en) * | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Adolor Corporation | Use of N-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function |
TWI366565B (en) | 2007-06-06 | 2012-06-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Quinolone compound and pharmaceutical composition |
KR100888468B1 (ko) * | 2007-08-31 | 2009-03-11 | 한국화학연구원 | 항암활성을 갖는1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2h-벤조피란유도체 |
US20100317679A1 (en) * | 2007-09-21 | 2010-12-16 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Substituted aryl-fused spirocyclic amines |
EP2380595A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-26 | Nlife Therapeutics S.L. | Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types |
TWI543984B (zh) * | 2010-07-09 | 2016-08-01 | 艾伯維公司 | 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物 |
US20170143681A1 (en) | 2015-11-02 | 2017-05-25 | Apkarian Technologies Llc | Methods and compositions for treating pain |
CN116621187B (zh) * | 2023-07-24 | 2023-09-22 | 江苏泓顺硅基半导体科技有限公司 | 一种用于高温氯化提纯石英砂的设备 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
FR2689509B1 (fr) * | 1992-04-01 | 1994-06-03 | Adir | Nouveaux derives spiraniques du 3-amino chromane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
DK78692D0 (da) | 1992-06-12 | 1992-06-12 | Lundbeck & Co As H | Dimere piperidin- og piperazinderivater |
IL107881A0 (en) | 1992-12-05 | 1994-04-12 | Fisons Corp | Furanone derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
CA2155108A1 (en) * | 1993-02-12 | 1994-08-18 | John J. Baldwin | Nitrogen-containing spirocycles |
US5484923A (en) * | 1993-06-10 | 1996-01-16 | Merck & Co., Inc. | Process of making spirocycles and analogs thereof |
US5439914A (en) * | 1994-02-18 | 1995-08-08 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
GB9421003D0 (en) * | 1994-10-18 | 1994-12-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US5654316A (en) * | 1995-06-06 | 1997-08-05 | Schering Corporation | Piperidine derivatives as neurokinin antagonists |
EP0871440B1 (en) | 1995-12-07 | 2006-03-22 | Daniel C. Javitt | Treatment of negative and cognitive symptoms of schizophrenia with glycine uptake antagonists |
HUP9600928A3 (en) | 1996-04-10 | 1999-03-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Use of spiro[2h-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3h)-one derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating dementia, novel derivatives and process for their preparation |
AU737095B2 (en) | 1996-05-31 | 2001-08-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders |
DK1014966T3 (da) | 1996-05-31 | 2006-12-04 | Allelix Neuroscience Inc | Farmaceutisk præparat til behandling af neurologiske og neuropsykiatriske lidelser |
US5919653A (en) | 1996-08-20 | 1999-07-06 | Allelix Neuroscience Inc. | Nucleic acids encoding a human glycine transporter |
AU2030999A (en) | 1998-01-09 | 1999-07-26 | Allelix Neuroscience, Inc. | Glycine transport inhibitors |
TW555757B (en) | 1998-07-31 | 2003-10-01 | Akzo Nobel Nv | Aminomethylcarboxylic acid derivatives |
TWI243173B (en) * | 1999-11-17 | 2005-11-11 | Akzo Nobel Nv | Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives |
CN1249057C (zh) * | 2000-04-27 | 2006-04-05 | 巴斯利尔药物股份公司 | 用作抗菌剂的色烯基甲基嘧啶二胺 |
-
2000
- 2000-11-08 TW TW089123584A patent/TWI243173B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 AT AT00977546T patent/ATE398622T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 CA CA2389491A patent/CA2389491C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-13 CN CNB008157901A patent/CN1199974C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-13 IL IL14928600A patent/IL149286A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-13 RU RU2002115862/04A patent/RU2250211C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 PT PT00977546T patent/PT1232160E/pt unknown
- 2000-11-13 PL PL355975A patent/PL206071B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 WO PCT/EP2000/011351 patent/WO2001036423A1/en active Search and Examination
- 2000-11-13 SK SK843-2002A patent/SK287040B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 JP JP2001538912A patent/JP4825386B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-13 US US10/130,557 patent/US6645973B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 HU HU0204162A patent/HUP0204162A3/hu unknown
- 2000-11-13 ES ES00977546T patent/ES2307536T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 BR BR0015586-1A patent/BR0015586A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-13 EP EP00977546A patent/EP1232160B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 CZ CZ20021724A patent/CZ293920B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 DK DK00977546T patent/DK1232160T3/da active
- 2000-11-13 AU AU15219/01A patent/AU779518B2/en not_active Ceased
- 2000-11-13 DE DE60039247T patent/DE60039247D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 KR KR1020027006305A patent/KR100776226B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 NZ NZ518671A patent/NZ518671A/en unknown
- 2000-11-16 PE PE2000001227A patent/PE20010750A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-16 AR ARP000106034A patent/AR026487A1/es unknown
- 2000-11-17 CO CO00087799A patent/CO5261618A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-23 IL IL149286A patent/IL149286A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 ZA ZA200203320A patent/ZA200203320B/xx unknown
- 2002-05-15 NO NO20022320A patent/NO327743B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-11 HK HK02108962.5A patent/HK1047282B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-08 US US10/637,681 patent/US7507824B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-09-15 CY CY20081100992T patent/CY1108339T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK287040B6 (sk) | Spiro(2H-1-benzopyrán-2,4'-piperidín)ové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
DE69210029T2 (de) | Azacyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
JPH09503491A (ja) | ムスカリン様アゴニスト活性を有するコリン作用系に作用するアザスピロ化合物 | |
CZ288944B6 (cs) | Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
ES2304544T3 (es) | Derivados de tetrahidroquinoleina y sus utilizaciones como moduladores del receptor de fsh. | |
AU639301B2 (en) | New centrally acting 6,7,8,9-tetrahydro-3h-benz(e)indole heterocyclics | |
SK1492001A3 (en) | Aminomethylcarboxylic acid derivatives | |
SK175398A3 (en) | Spiro-piperidine derivatives and their use as therapeutic agents | |
JP2010184946A (ja) | 中枢及び末梢神経系障害を治療するための方法及び組成物、並びにそれらに有用な新規の化合物 | |
CA2935270A1 (en) | N-phenyl-lactam derivatives capable of stimulating neurogenesis and their use in the treatment of neurological disorders | |
AU2017278057A1 (en) | Ceramide galactosyltransferase inhibitors for the treatment of disease | |
US5153207A (en) | Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
JPH0819113B2 (ja) | 1,2,3,4−テトラヒドロ−6−置換−4−アリ−ル(またはヘテロシクロ)−3−〔(置換アミノ)カルボニル〕−2−チオキソ(またはオキソ)−5−ピリミジンカルボン酸類およびエステル類 | |
US5556860A (en) | Quinazolinone derivatives possessing calcium uptake inhibiting activity | |
KR20200097694A (ko) | 통증 및 통증 관련 상태를 치료하기 위한 신규한 알콕시아미노 유도체 | |
AU629224B2 (en) | Alpha-adrenergic receptor antagonists | |
HU193083B (en) | Process for preparing diazepinoindole derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds | |
WO1999047511A1 (en) | Indole derivatives as 5-ht2a receptor antagonists | |
JPH05213932A (ja) | チエノシクロペンタノンオキシムエーテル、製造および組成物 | |
MXPA02004601A (en) | SPIRO(2H 1 BENZOPYRAN 2,4apos;PIPERIDINE) DERIVATES AS GLYCINE TRANSPORT INHIBITORS | |
TWI325000B (en) | (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-one derivatives | |
RU2483063C2 (ru) | Аминопропилиденовое производное | |
CZ2000947A3 (cs) | Substituované chromanové deriváty | |
DE4027018A1 (de) | Neue indolonaphthyridine, ihre herstellung und verwendung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20101113 |