ES2304544T3 - Derivados de tetrahidroquinoleina y sus utilizaciones como moduladores del receptor de fsh. - Google Patents

Derivados de tetrahidroquinoleina y sus utilizaciones como moduladores del receptor de fsh. Download PDF

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Abstract

Un derivado de espiro[2H-1-benzopirán-2,4''-piperidina] que tiene la fórmula general I (Ver fórmula) en la cual Y representa 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo(C1 - 6) (sustituido opcionalmente con uno o más halógenos), alquil(C1 - 6)oxi (sustituido opcionalmente con uno o más halógenos o con cicloalquilo( C3 - 6)), alquenil(C2 - 6)oxi, alquinil(C2 - 6)oxi, cicloalquil(C3 - 6)oxi, aril(C6 - 12)oxi, arilalquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, SR3, NR3R4, OSO2R5 y NR3SO2R4; 2 sustituyentes Y pueden formar juntos O-(CH2)n-O u O-(CF2)n-O, donde n es 1 ó 2; o Y representa un grupo arilo(C5 - 6) fusionado; X representa 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquil(C1 - 4)oxi, SR3, NR3SO2R4 y alquilo(C1 - 4), sustituido opcionalmente con halógeno; R1 es hidrógeno, alquilo(C1 - 4) o arilo(C6 - 12); R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo(C1 - 4); R5 es alquilo(C1 - 4) (sustituido opcionalmente con uno o más halógenos) o arilo(C6 - 12) (sustituido opcionalmente con alquilo(C1 - 4)); o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

Derivados de tetrahidroquinoleina y sus utilizaciones como moduladores del receptor de FSH.
La invención se refiere a derivados de espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina], a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, así como a la utilización de estos derivados de espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] en terapia.
El \alpha-aminoácido más sencillo, la glicina, tiene varias funciones importantes en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos. Junto con el ácido \gamma-aminobutírico (GABA), es un importante transmisor inhibidor post-sináptico en la médula espinal y en el tronco cerebral, que actúa a través de canales iónicos regulados por ligandos. La interacción de la glicina con estos receptores puede ser antagonizada por el alcaloide estricnina. Estos receptores son referidos por tanto como receptores de glicina "sensibles a estricnina". La neurotransmisión glicinérgica es importante en el procesamiento y el control de la producción de señales visuales, auditivas y motoras. La glicina es también un coagonista obligatorio junto con el glutamato en el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). La glicina funciona por tanto en la transmisión excitatoria modulando las acciones del glutamato, el principal neurotransmisor excitatorio del SNC. Además, el aminoácido desempeña una función en el metabolismo de péptidos y proteínas, incluyendo el intercambio de unidades monocarbonadas.
El control de la disponibilidad de glicina para cualquiera de los procesos anteriores influirá potencialmente sobre su función y proporcionará un medio para tratar diferentes enfermedades y condiciones. Aparte del metabolismo, uno de los principales procesos que controlan las concentraciones de glicina libre en las cercanías de los receptores de glicina sensibles a estricnina e insensibles a estricnina, es el funcionamiento de transportadores de glicina selectivos de alta afinidad. Estas proteínas pueden limitar activamente la propagación de glicina más allá del entorno inmediato de los receptores, manteniendo de este modo una fidelidad espacial y temporal de la activación de los receptores. El secuestro rápido del transmisor en células neuronales o gliales por el transportador, conservará también la glicina para una liberación futura.
Los transportadores de glicina han sido clonados para poner de manifiesto dos clases principales, GlyT-1 y GlyT-2. GlyT-1 es expresado por todo el cerebro, detectándose niveles más elevados de ARNm en las áreas caudales y siendo la localización celular predominantemente glial. Tres isoformas de GlyT-1, 1a, 1b y 1c, procedentes de un ayuste diferencial y de la utilización de exones, han sido identificadas por Kim y col. (Molecular Pharm., 1994, 45, 608-617). El clonaje y la expresión de una isoforma humana más, GlyT-1d, han sido descritos recientemente en la Solicitud de Patente Europea EP 951543 (Allelix Neuroscience, Inc.).
La distribución de GlyT-2, según han indicado los estudios de inmunoquímica, se corresponde estrechamente con la de los receptores de glicina "sensibles a estricnina" inhibidores, particularmente en la médula espinal.
Se espera que los transportadores de glicina GlyT-1 y GlyT-2, mediante la regulación de los niveles sinápticos de glicina, influyan selectivamente sobre la actividad en los receptores NMDA y en los receptores de glicina sensibles a estricnina, respectivamente.
Compuestos que alteren la actividad funcional de los transportadores de glicina pueden tener como resultado, por tanto, cambios en los niveles tisulares de glicina que pueden ser útiles en el tratamiento de diferentes estados de enfermedad. Tales estados de enfermedad incluyen aquéllos asociados con una función disminuida o exagerada de los receptores NMDA, concretamente la psicosis, la depresión, la demencia y otras formas de deterioro de la actividad cognitiva, tales como los trastornos de déficit de atención. Los receptores NMDA han sido implicados además en condiciones que derivan de la muerte y neurodegeneración de células neuronales tales como, por ejemplo, hemorragia cerebral (trauma en la cabeza), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington. Una transmisión glicinérgica inhibidora incrementada resultante de la inhibición de la actividad de GlyT-2 o GlyT-1, puede ser útil en el tratamiento de la hiperactividad muscular asociada con la espasticidad, la mioclonía y la epilepsia. Los compuestos que elevan la glicina espinal pueden poseer también propiedades analgésicas.
Compuestos que inhiben el transporte de glicina por los transportadores GlyT-1 o GlyT-2 están descritos en WO 97/45115 (TROPHIX PHARM., INC.), en WO 97/45423 (TROPHIX PHARM., INC.), en WO 99/34790 (ALLELIX NEUROSCIENCE, INC.) y en WO 00/07978 (AKZO NOBEL, N.V.) como compuestos útiles en el tratamiento de los trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos discutidos anteriormente.
Existe la necesidad de compuestos adicionales adecuados para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos, especialmente de compuestos que tengan un perfil farmacológico selectivo.
\newpage
Se ha encontrado ahora que derivados de espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] que tienen la fórmula general I
1
en la cual
la línea de puntos representa un enlace opcional;
Y representa 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1-6}) (sustituido opcionalmente con uno o más halógenos), alquil(C_{1-6})oxi (sustituido opcionalmente con uno o más halógenos o con cicloalquilo(C_{3-6})), alquenil(C_{2-6})oxi, alquinil(C_{2-6})oxi, cicloalquil(C_{3-6})oxi, aril(C_{6-12})oxi, arilalquil(C_{7-15})oxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, SR_{3}, NR_{3}R_{4}, OSO_{2}R_{5} y NR_{3}SO_{2}R_{4};
2 sustituyentes Y pueden formar juntos O-(CH_{2})_{n}-O u O-(CF_{2})_{n}-O, donde n es 1 ó 2;
o Y representa un grupo arilo(C_{5-6}) fusionado;
X representa 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquil(C_{1-4})oxi, SR_{3}, NR_{3}SO_{2}R_{4} y alquilo(C_{1-4}), sustituido opcionalmente con halógeno;
R_{1} es hidrógeno, alquilo(C_{1-4}) o arilo(C_{6-12});
R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente hidrógeno o alquilo(C_{1-4});
R_{5} es alquilo(C_{1-4}) (sustituido opcionalmente con uno o más halógenos) o arilo(C_{6-12}) (sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1-4}));
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable,
inhiben selectivamente el transporte de glicina por el transportador GlyT-1 humano en comparación con el transportador GlyT-2 humano, y pueden ser utilizados en el tratamiento o la prevención de la esquizofrenia, la depresión, la demencia y otras formas de deterioro de la actividad cognitiva, o de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, o de la actividad muscular asociada con la espasticidad, la mioclonía y la epilepsia.
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El término alquilo(C_{1-6}), según se utiliza en la definición de la Fórmula I, indica un grupo alquilo de cadena ramificada o lineal con 1-6 átomos de carbono, como hexilo, pentilo, neopentilo, (2,2-dimetilpropilo), butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo. De igual modo, el término alquilo(C_{1-4}) se refiere a un grupo alquilo con 1-4 átomos de carbono.
En el término alquil(C_{1-6})oxi, alquil(C_{1-6}) significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado según se definió previamente. El grupo alquil(C_{1-6})oxi puede estar sustituido con 1-3 halógenos o con cicloalquilo(C_{3-6}), que significa un grupo alquilo cíclico con 3-6 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Ejemplos de tales grupos alquil(C_{1-6})oxi sustituidos son trifluorometiloxi y ciclopropilmetiloxi.
El término halógeno indica F, Cl, Br o I. Si el halógeno es un sustituyente en un grupo alquilo, se prefiere F. Un grupo alquilo sustituido con halógeno preferido es trifluorometilo.
El término alquenil(C_{2-6}), tal como es utilizado en el término alquenil(C_{2-6})oxi, significa un grupo alquenilo de cadena ramificada o lineal con 2-6 átomos de carbono, tal como etenilo (vinilo), 2-propenilo (alilo), isopropenilo y 2-butenilo.
El término alquinil(C_{2-6}), tal como es utilizado en el término alquinil(C_{2-6})oxi, significa un grupo alquinilo de cadena ramificada o lineal con 2-6 átomos de carbono, tal como propargilo.
En el término aril(C_{6-12})oxi, según es utilizado en la definición de la Fórmula I, aril(C_{6-12}) significa un grupo hidrocarburo aromático con 6-12 átomos de carbono, tal como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o bifenilo. Estos grupos aromáticos pueden estar sustituidos con halógeno o con alquilo(C_{1-4}) o alquil(C_{1-4})oxi, donde alquilo(C_{1-4}) tiene el significado dado previamente y puede estar sustituido con halógeno o con alquil(C_{1-4})oxi.
El término arilalquilo(C_{7-15}), según es utilizado en la definición de la Fórmula I, significa un grupo arilaquilo de 7 a 15 átomos de carbono, en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo(C_{1-6}) y el grupo arilo es un arilo(C_{6-12}) según se definieron previamente. Los grupos fenilalquilo(C_{1-6}) son los grupos arilalquilo preferidos, tal como bencilo.
El término heteroarilo, según es utilizado en el término heteroariloxi, significa un grupo aromático sustituido o no sustituido de 6-12 átomos de carbono, que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, como por ejemplo imidazolilo, tienilo, benztienilo, quinolinilo e indolilo. El grupo heteroarilo puede llevar sustituyentes como los enumerados para el grupo arilo.
Los grupos heteroarilalquilo son análogos de los grupos arilalquilo(C_{7-15}), que incluyen al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S.
En la definición de la Fórmula I, Y puede representar un grupo arilo(C_{5-6}) fusionado, lo que significa que Y es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros fusionado al anillo de benceno al cual está unido X para formar un sistema de anillos aromáticos (C_{11-12}), como un anillo de naftaleno o un anillo de indeno.
Además de la definición de R_{1}, el grupo O-R_{1} de la Fórmula I puede ser cualquier otro grupo a partir del cual pueda generarse (in vivo) el ácido libre (R_{1} es hidrógeno). Tales precursores de ácido o profármacos alternativos, tal como derivados éster o amida adicionales, son conocidos en la técnica y están dentro del ámbito de la presente invención.
Los derivados de espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] de Fórmula I y sus sales pueden contener uno más centros estereogénicos y pueden existir por tanto como estereoisómeros. La presente invención incluye dentro de su ámbito estos estereoisómeros, así como enantiómeros de los compuestos de Fórmula I y sus sales, sustancialmente libres, esto es asociados con menos de un 5%, preferiblemente con menos de un 2%, en particular con menos de un 1%, del otro enantiómero, y mezclas de tales estereoisómeros en cualquier proporción, incluyendo las mezclas racémicas que contienen sustancialmente cantidades iguales de los dos enantiómeros.
Se prefieren los derivados de espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] de Fórmula I en los que la línea de puntos representa un enlace, aunque que son más preferidos aquellos compuestos en los que además R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno.
Derivados de espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] especialmente preferidos de la presente invención, y de sales de los mismos, corresponden a compuestos de Fórmula I en los que la línea de puntos es un enlace, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, y en los que Y representa un sustituyente en posición para seleccionado de cloro, bromo, alquil(C_{1-4})oxi, alquenil(C_{1-4})oxi, alquinil(C_{1-4})oxi y NR_{3}R_{4}, y 1 ó 2 sustituyentes en posición meta seleccionados entre los halógenos, siendo el flúor la selección preferida. Ejemplos específicos de patrones de sustitución preferida Y son: 3-fluoro-4-metilo; 3-fluoro-4-cloro; 3-fluoro-4-dimetilamino y 3,5-difluoro-4-dimetilamino. Son especialmente preferidos los compuestos de acuerdo con la Fórmula I en los Y representa 3-fluoro-4-alquiloxi, en particular 3-fluoro-4-n-propoxi, 3-fluoro-4-n-butoxi y 3,5-difluoro-4-alquiloxi.
Los derivados de espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] de fórmula general I pueden ser preparados utilizando una secuencia de reacciones en las cuales se utilizan derivados de 2'-hidroxiacetofenona de Fórmula II, en los que X tiene los significados previamente definidos, como materiales de partida que están fácilmente disponibles ya sea comercialmente o mediante la utilización de métodos de síntesis conocidos por las personas expertas en la técnica de la química orgánica sintética. Los derivados de 2'-hidroxiacetofenona II son condensados con 1-metil-4-piperidona [R es metilo; puede utilizarse como alternativa 1-bencil-4-piperidona (R es bencilo), siendo a menudo el grupo bencilo eliminado más fácilmente que el grupo metilo (ver el Esquema C)] en solución en metanol en presencia de pirrolidina para proporcionar derivados de N-metil-espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-4(3H)-ona que tienen la Fórmula III, según se muestra en el Esquema A.
Esquema A
2
Los derivados espiro-ceto de Fórmula III son tratados posteriormente, según se muestra en el Esquema B, con un reactivo de Grignard de Fórmula IV, en el que Y tiene el significado previamente definido, en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, para dar los derivados 4-aril-N-metil- o N-bencil-espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] de Fórmula V después del tratamiento con ácido.
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Esquema B
3
Alternativamente, pueden prepararse compuestos de Fórmula V mediante conversión de un derivado espiro-ceto de Fórmula III, en el que R es H, metilo o bencilo, en el derivado enoltriflato III'', y la posterior reacción de acoplamiento de Suzuki con un derivado de ácido fenilborónico IV'' (Esquema B'').
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Esquema B''
4
La N-desalquilación de los compuestos de acuerdo con la Fórmula V utilizando cloroformato de 1-cloroetilo en un solvente clorado tal como 1,3-dicloropropano o diclorometano, da lugar a los derivados de 4-aril-espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] intermedios de Fórmula VI, que son posteriormente alquilados en una reacción con HalCH_{2}R_{2}-COOR_{1}, donde R_{1} puede ser alquilo(C_{1-4}) o arilo(C_{6-12}) y R_{2} tiene el significado definido previamente y Hal significa halógeno, preferiblemente bromo, para dar lugar a los derivados de 4-aril-espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] de Fórmula I, según se muestra en el Esquema C, cuya función éster puede ser hidrolizada para dar lugar a los compuestos de Fórmula I en los que R_{1} es hidrógeno.
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Esquema C
5
Si el reactivo de Grignard de acuerdo con la Fórmula IV no está disponible comercialmente, se prepara a partir del bromoareno relevante utilizando un procedimiento estándar (The Handbook of Grignard Reagents, ed. G.S. Silverman y P.E. Rakita, 1996, Marcel Dekker, New York).
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en el tratamiento de la esquizofrenia, la depresión, la demencia y otras formas de deterioro de la actividad cognitiva, para el tratamiento o la prevención de la neurodegeneración posterior a una hemorragia cerebral o a un trauma de la cabeza, para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, para el tratamiento de la hiperactividad muscular asociada con espasticidad, mioclonía y epilepsia, para el tratamiento o la prevención del dolor, de trastornos del estado de ánimo o de trastornos del aprendizaje.
Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros estereogénicos y pueden ser por tanto obtenidos como estereoisómeros puros o como una mezcla de estereoisómeros. Los métodos para la síntesis asimétrica mediante los cuales se obtienen estereoisómeros puros son bien conocidos en la técnica, por ejemplo la síntesis con inducción quiral, la hidrólisis enzimática enantioselectiva de ésteres, la cristalización de sales que son obtenidas a partir de ácidos ópticamente activos y de la mezcla racémica, la separación de estereoisómeros o enantiómeros utilizando cromatografía en medios quirales o en medios cromatográficos de fase directa o de fase inversa. Tales métodos están descritos
en, por ejemplo, Chirality in Industry (editado por A.N. Collins, G.N. Sheldrake y J. Crosby, 1992; John Wiley).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I pueden ser obtenidas mediante tratamiento de la base libre de los compuestos de acuerdo con la Fórmula I con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, preferiblemente ácido clorhídrico, o con un ácido orgánico tal como por ejemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido metanosulfónico, etcétera.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I en los que R_{1} es hidrógeno, pueden ser obtenidos mediante el tratamiento del ácido o de la forma anfotérica de esos compuestos con una base orgánica o con una base mineral, tal como hidróxido de sodio, potasio o litio.
La invención proporciona en un aspecto adicional composiciones farmacéuticas que contienen un derivado de espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] de fórmula general I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en mezcla con agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas para ser utilizadas de acuerdo con la invención contienen un derivado de espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] que tiene la Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en mezcla con agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, con otros agentes terapéuticos. El término "aceptable" indica que es compatible con los demás ingredientes de la composición y que no es nocivo para los receptores de los mismos. Las composiciones pueden ser preparadas de acuerdo con técnicas estándar tal como, por ejemplo, las que están descritas en la referencia estándar, Gennaro y col., Remington's Pharmaceutical Sciences (18ª ed., Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente la Parte 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture).
Las composiciones incluyen, por ejemplo, aquéllas que son adecuadas para administración oral, sublingual, intranasal, subcutánea, intravenosa, intramuscular, local o rectal, etcétera, todas en forma de dosificación unidad para la administración.
Para la administración oral, el ingrediente activo puede ser presentado como unidades discretas tales como tabletas, cápsulas, polvos, granulados, soluciones y suspensiones.
Para la administración parenteral, la composición farmacéutica de la invención puede ser presentada en recipientes de dosis unidad o de múltiples dosis, por ejemplo líquidos para inyección en cantidades predeterminadas en, por ejemplo, viales y ampollas cerrados herméticamente, y puede ser también almacenada en condición de congelación-desecación (liofilizada) que requiere únicamente la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo agua, antes de su utilización.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados a los humanos a una dosis de 0,001-50 mg por kg de peso corporal, preferiblemente a una dosis de 0,01-20 mg por kg de peso corporal.
La invención incluye además una composición farmacéutica, según se describió en la presente anteriormente, en combinación con un material de embalaje adecuado para dicha composición, incluyendo dicho material de embalaje instrucciones para el uso de la composición en la utilización descrita en la presente anteriormente.
La invención está ilustrada por los ejemplos siguientes.
General
La espectrometría de masas se llevó a cabo en todos los casos en un aparato PE SCIEX API 150EX o PE SCIEX API 365. Los puntos de fusión están sin corregir y fueron determinados utilizando un instrumento Galen III de Leica o un Sistema Kofler VMHB de Leica.
Ejemplo 1 Clorhidrato de 1'-carboximetil-7-metoxi-4-fenilespiro[2H-benzopirán-2,4'-piperidina]
Etapa A
7-metoxi-N-metilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-4(3H)-ona
A una solución agitada de 2-hidroxi-4-metoxiacetofenona (4,08 g, 24,58 mmoles) en alcohol metílico anhidro (60 cm^{3}) bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se añadió 1-metil-4-piperidinona (3 cm^{3}, 24,58 mmoles) seguido por pirrolidina (4 cm^{3}, 47,92 mmoles) y la solución fue calentada a reflujo. Después de 7 horas, se añadió una porción adicional de 1-metil-4-piperidinona (0,6 cm^{3}, 4,76 mmoles) y la mezcla fue calentada a reflujo durante 4,5 horas más. Se dejó posteriormente enfriar hasta temperatura ambiente antes de que las fracciones volátiles fueran eliminadas bajo presión reducida. El aceite resultante fue tratado con diclorometano (100 cm^{3}), lavado con agua (5 x 100 cm^{3}), secado sobre sulfato de sodio anhidro para dar lugar a un aceite viscoso oscuro (6,33 g, 24,25 mmoles) que cristalizaba parcialmente tras dejarlo reposar durante un largo periodo de tiempo.
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Etapa B
7-metoxi-N-metil-4-fenilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]
A una solución agitada de 7-metoxi-N-metilespiro[2H-benzopirán-2,4'-piperidina]-4(3H)-ona (6,19 g, 23,72 mmoles), en tetrahidrofurano anhidro (80 cm^{3}) bajo una atmósfera de nitrógeno anhidro, se añadió gota a gota una solución de bromuro de fenilmagnesio en tetrahidrofurano (40 cm^{3}, 1,0 M, 40 mmoles) manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 30ºC. Una vez que se completó la adición, la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2,5 horas, tiempo en el cual la reacción era incompleta pero no había reactivo de Grignard presente. Se añadió cuidadosamente a la reacción una porción adicional de bromuro de fenilmagnesio (13,3 cm^{3}) y se dejó agitar durante una noche. Se añadió agua (30 cm^{3}) seguido por una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 cm^{3}). Los productos volátiles fueron eliminados in vacuo antes de tratar el material resultante con éter dietílico (100 cm^{3}) y agua (100 cm^{3}). La capa orgánica fue separada antes de que la porción acuosa fuera extraída adicionalmente con éter dietílico (2 x 100 cm^{3}). Los extractos combinados fueron lavados con agua (3 x 100 cm^{3}), secados sobre sulfato de sodio y el éter fue eliminado in vacuo. El residuo fue triturado con un poco de éter dietílico y los cristales resultantes fueron aislados mediante filtración al vacío (4,57 g, 12,15 mmoles, 51%). Este sólido fue recogido posteriormente en alcohol etílico (75 cm^{3}) y tratado con ácido clorhídrico (75 cm^{3}, 2 N) antes de ser calentado a reflujo durante 1,5 horas. La solución fue concentrada bajo presión reducida hasta que comenzó a cristalizar un sólido. La mezcla fue luego enfriada y el sólido fue aislado mediante filtración al vacío. Éste fue tratado posteriormente con una mezcla de agua (300 cm^{3}), solución acuosa saturada de bicarbonato de potasio (50 cm^{3}) y éter dietílico (650 cm^{3}) y agitada. La capa acuosa fue separada y extraída con éter dietílico (2 x 100 cm^{3}) antes de que los extractos combinados fueran lavados con agua (3 x 250 cm^{3}), secados sobre sulfato de sodio y los volátiles fueran eliminados in vacuo para dar lugar al compuesto del título (3,91 g, 12,18 mmoles, 51% de la cetona).
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Etapa C
7-metoxi-4-fenilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]
A una solución agitada de 7-metoxi-N-metil-4-fenilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] (3,76 g, 11,71 mmoles) en 1,2-dicloropropano anhidro (150 cm^{3}) se añadió carbonato de potasio (4,04 g, 29,23 mmoles) y la suspensión resultante fue enfriada en un baño de hielo antes de ser tratada gota a gota con cloroformato de 1-cloroetilo (1,58 cm^{3}, 14,64 mmoles). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante una noche y se añadió una porción adicional de cloroformato de 1-cloroetilo (0,8 cm^{3}, 7,4 mmoles) antes de que fuera calentada a reflujo durante 24 horas más. Después de enfriar, la mezcla de reacción fue filtrada a través de algodón hidrófilo que fue posteriormente lavado con diclorometano (50 cm^{3}) y los productos volátiles fueron eliminados in vacuo. El producto intermedio resultante fue tratado con alcohol metílico (200 cm^{3}) y la mezcla fue calentada a reflujo durante una noche. Después de enfriar, los productos volátiles fueron eliminados in vacuo antes de disolver el sólido resultante en una mezcla de diclorometano (150 cm^{3}) y una solución acuosa de carbonato de sodio (5%, 30 cm^{3}). La capa orgánica fue separada, lavada con agua (2 x 50 cm^{3}), secada sobre sulfato de sodio y el solvente fue eliminado in vacuo para producir el compuesto del título como una goma (3,93 g).
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Etapa D
7-metoxi-4-fenilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de etilo
A una solución de 7-metoxi-4-fenilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] (3,85 g, 12,54 mmoles) en N,N-dime-
tilformamida anhidra (75 cm^{3}) se añadió carbonato de potasio (4,32 g, 31,30 mmoles) seguido por bromoacetato de etilo (1,39 cm^{3}, 12,53 mmoles) y la mezcla fue calentada a 100ºC bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla resultante fue vertida en agua (600 cm^{3}) y extraída con acetato de etilo (3 x 150 cm^{3}). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (3 x 300 cm^{3}), secados sobre sulfato de sodio y los productos volátiles fueron eliminados in vacuo. Este producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (sílice, eluyendo con diclorometano-acetato de etilo de 9:1 a 4:1), teniendo como resultado el éster etílico puro (3,51 g, 71%).
Etapa E
Una mezcla de 7-metoxi-4-fenilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de etilo (3,38 g, 8,60 mmoles), alcohol etílico (250 cm^{3}) y una solución acuosa de hidróxido de litio (2 N, 6,44 cm^{3}, 12,88 mmoles) fue calentada a reflujo durante 3,5 horas. Después de enfriar, la mezcla fue tratada con ácido clorhídrico (5 N, 70 cm^{3}) y parte del alcohol etílico fue eliminada hasta que comenzó la precipitación. La mezcla fue luego enfriada a 4ºC hasta que la cristalización fue completa. El sólido fue extraído mediante filtración al vacío para dar lugar al producto del título como un sólido blanco; punto de fusión 195-230ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 366,4.
Los compuestos siguientes fueron preparados de manera similar utilizando el derivado 2'-hidroxiacetofenona apropiado de Fórmula II (Esquema A) y el reactivo de Grignard de Fórmula IV (Esquema B):
Ejemplo 2: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(4-clorofenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 259-265ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 370,0.
Ejemplo 3 4-(4-fuorofenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de litio
Esta sal de litio fue preparada de manera análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (Etapa E), excepto en que la hidrólisis del éster etílico fue llevada a cabo utilizando 1,02 equivalentes molares de una solución acuosa de hidróxido de litio (2,0 N) y cuando se completó la reacción los productos volátiles fueron eliminados in vacuo.
Punto de fusión 285-291ºC (descomp.); ESI de iones positivos (M+H)^{+} 354,2.
Ejemplo 4: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(4-metilfenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 247-249ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{-} 352,2.
Ejemplo 5: 6-fluoro-4-fenilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de litio; punto de fusión 293-298ºC (descomp.); ESI de iones negativos (M+H)^{+} 354,2.
Ejemplo 6: clorhidrato de 1'-carboximetil-6-metil-4-fenilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 240-244ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 350,2.
Ejemplo 7: clorhidrato de 1'-carboximetil-7-fluoro-4-fenilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 237-242ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 354,2.
Ejemplo 8: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(4-cloro-3-fluorofenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 263-274ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 388,2.
Ejemplo 9: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(1-naftil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 237-252ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 385,9.
Ejemplo 10: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(2-naftil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 253-264ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 386,2.
Ejemplo 11: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 252-261ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 384,2.
Ejemplo 12: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(4-ter-butilfenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 392,2.
Ejemplo 13: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3-fluorofenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 354,4.
Ejemplo 14: clorhidrato de 4-(1,3-benzodioxolo)-1'-carboximetilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 260-265ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 380,4.
Ejemplo 15: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3,4-dimetilfenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 224-234ºC; ESI de iones positivos (M-H)^{-} 361,9.
Ejemplo 16: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3,4-diclorofenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 404,0.
Ejemplo 17: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3,4-dimetoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 396,2.
Ejemplo 18: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3,4,5-trifluorofenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 242-250ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 390,1.
Ejemplo 19: clorhidrato de 1'-carboximetil-7-fluoro-4-(4-metilfenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 153-163ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 368,0.
Ejemplo 20: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(4-metoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M-H)^{-} 399,6.
Ejemplo 21: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3-clorofenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 370,2.
Ejemplo 22: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3-metoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 366,4.
Ejemplo 23: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3-metilfenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 350,0.
Ejemplo 24 Clorhidrato de 1'-carboximetil-4-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]
Este compuesto fue preparado de acuerdo con los métodos esquematizados en el Ejemplo 1, excepto en que en la Etapa E final la reacción de hidrólisis se llevó a cabo con 1,5 equivalentes de una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M). Cuando se completó la reacción, la mayoría del alcohol etílico había sido eliminado y los cristales resultantes fueron recogidos por filtración. Este sólido fue tratado con un exceso de cloruro de hidrógeno metanólico durante 1 hora a temperatura ambiente. El alcohol metílico fue eliminado in vacuo y el producto fue tratado con 2-propanol-metanol (1:1) y se añadió gota a gota éter dietílico hasta que precipitó el producto. El mismo fue aislado por filtración y secado; punto de fusión 238-250ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 379,4.
Ejemplo 25: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(4-etilfenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 364,4.
Ejemplo 26: clorhidrato de 4-(4-bifenil)-1'-carboximetilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 412,2.
Ejemplo 27: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(4-fenoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 428,2.
Ejemplo 28: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3-fluoro-4-metilfenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 368,2.
Ejemplo 29: clorhidrato de 1'-carboximetil-7-cloro-4-fenilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 370,2.
Ejemplo 30: clorhidrato de 1'-carboximetil-6-cloro-4-fenilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 370,2.
Ejemplo 31: clorhidrato de 1'-carboximetil-7-cloro-4-(4-etilfenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 398,2.
Ejemplo 32: clorhidrato de 1'-carboximetil-7-cloro-4-(4-propilfenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 412,2.
Ejemplo 33: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxolo)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 248-250ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 416,2.
Ejemplo 34: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(2,3,5-trifluorofenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 206-210ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 390,4.
Ejemplo 35: clorhidrato de 1'-carboximetil-7-cloro-4-(3-fluoro-4-metilfenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 402,3.
Ejemplo 36: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 402,2.
El 4-bromo-2,6-difluoroanisol, material de partida para la preparación del reactivo de Grignard de acuerdo con la Fórmula IV (Esquema B), fue preparado a partir de 4-bromo-2,6-difluorofenol. A una solución del fenol (49,0 g, 234 mmoles) en acetona anhidra (980 cm^{3}) se añadió yoduro de metilo(29,4 cm^{3}, 468 mmoles) seguido por carbonato de potasio (80,85 g, 585 mmoles). La mezcla agitada fue calentada a reflujo durante 2 horas antes de dejarse enfriar. El sólido fue retirado por filtración y el filtrado fue evaporado in vacuo. El residuo fue recogido en éter dietílico (1000 cm^{3}) y la solución fue lavada con agua (3 x 300 cm^{3}), secada (Na_{2}SO_{4}) y el éter fue eliminado in vacuo para producir el producto bruto que fue utilizado para preparar el reactivo de Grignard deseado sin purificación adicional (49,4 g, 222 mmoles, 95%).
Ejemplo 37: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(4-dimetilamino-3-fluorofenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 231-239ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 397,4.
Ejemplo 38: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3,5-difluoro-4-dimetilaminofenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 231-242ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 415,0.
Ejemplo 39: clorhidrato de 4-(4-bromo-3-fluorofenil)-1'-carboximetilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 432,5.
Ejemplo 40: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3-bromo-4-metoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 444,1.
Ejemplo 41: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3,5-difluorofenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 230-264ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 372,2.
Ejemplo 42
Clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3,5-difluoro-4-etoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]
Etapa A
Bromhidrato de 1'-carboximetil-4-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]
Una mezcla del éter metílico (2,35 g) en ácido acético (15 cm^{3}) y ácido bromhídrico al 47% fue agitada a 120ºC durante 40 horas. La suspensión resultante fue enfriada en un baño de hielo antes de añadir agua (30 cm^{3}). El sólido fue recogido por filtración, lavado con ácido acético y posteriormente con agua antes de ser secado in vacuo.
Etapa B
(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de etilo
El bromhidrato de 1'-carboximetil-4-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] (1,7 g; preparado según se describió en la Etapa A) fue suspendido en una solución de cloruro de hidrógeno en alcohol etílico (120 cm^{3}) y la mezcla fue calentada a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar, los materiales volátiles fueron eliminados in vacuo para dar lugar a un residuo sólido que fue repartido entre acetato de etilo (100 cm^{3}) y una combinación de agua (100 cm^{3}) y bicarbonato de potasio acuoso saturado (30 cm^{3}). La capa acuosa fue extraída en acetato de etilo (2 x 50 cm^{3}) antes de que los extractos combinados fueran lavados con agua (2 x 50 cm^{3}) y secados (Na_{2}SO_{4}). El material bruto fue filtrado posteriormente a través de sílice utilizando como eluyente acetato de etilo, el cual fue posteriormente evaporado para dar lugar al producto sólido (1,54 g).
Etapa C
(3,5-difluoro-4-etoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de etilo
A (3,5-difluoro-4-hidroxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de etilo (350 mg), carbonato de cesio (412 mg) y yoduro de sodio (13 mg) se añadió N,N-dimetilformamida (9 cm^{3}) seguido por yodoetano (1,7 equivalentes molares). Las mezclas resultantes fueron calentadas a 65ºC con agitación durante 3 horas. Después de enfriar, la reacción fue diluida con acetato de etilo (90 cm^{3}), lavada posteriormente con agua (5 x 35 cm^{3}) y secada (Na_{2}SO_{4}). Esta solución de material bruto fue posteriormente filtrada a través de un relleno de sílice antes de que el solvente fuera eliminado in vacuo para producir el producto en estado homogéneo.
Etapa D
Preparado a partir de (3,5-difluoro-4-etoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de etilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
Clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3,5-difluoro-4-etoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 416,5.
Se prepararon también mediante este método:
Ejemplo 43: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3,5-difluoro-4-n-propoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 430,3.
Ejemplo 44: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3,5-difluoro-4-n-butoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 444,4.
Ejemplo 45: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(4-benciloxi-3,5-difluorofenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 478,0.
Ejemplo 46: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3,5-difluoro-4-iso-pentiloxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 211-215ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 485,5.
Ejemplo 47: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(4-etoxi-3-fluorofenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 398,2.
Ejemplo 48: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3-fluoro-4-n-propoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 412,0.
Ejemplo 49: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3-fluoro-4-n-butoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 426,1.
Ejemplo 50: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(4-benciloxi-3-fluorofenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina];
ESI de iones positivos (M+H)^{+} 460,3.
Ejemplo 51: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3-fluoro-4-iso-pentiloxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 440,2.
Ejemplo 52: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3-fluoro-4-metoxietoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 428,2.
Ejemplo 53: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3-fluoro-4-iso-butiloxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 425,8.
Ejemplo 54: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-[3-fluoro-4-metoxibenciloxi)fenil]espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 490,0.
Ejemplo 55 Clorhidrato de 4-(4-aliloxi-3,5-difluorofenil)-1'-carboximetilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]
Etapa A
N-bencil-4-(3,5-difluoro-4-aliloxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]
Se añadió gota a gota bromuro de alilo (1,1 equivalentes molares) a una mezcla de N-bencil-4-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] (750 mg, 1,79 mmoles; preparada de acuerdo con los procedimientos esquematizados en los Ejemplos 1 y 42), carbonato de cesio (1,1 equivalentes molares) y N,N-dimetilformami-
da anhidra (15 cm^{3}). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, no quedaba nada del material de partida. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (50 cm^{3}) y tratada con agua (100 cm^{3}), la capa acuosa fue separada y extraída de nuevo con acetato de etilo (2 x 25 cm^{3}). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (4 x 100 cm^{3}) antes de ser secados (Na_{2}SO_{4}) y los materiales volátiles fueron eliminados in vacuo para dar lugar al material deseado con una pureza elevada (60%).
Etapa B
4-(3,5-difluoro-4-aliloxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]
La desbencilación fue llevada a cabo de acuerdo con la Etapa C del Ejemplo 1, con las excepciones siguientes: se utilizó diclorometano como solvente (no fue secado específicamente) y las reacciones no se llevaron a cabo bajo una atmósfera inerte. En algunos ejemplos la degradación del carbamato intermedio fue ineficaz cuando se calentó a reflujo en presencia de alcohol metílico. En tales casos se requirió la adición de un exceso de hidróxido de potasio acuoso 10 N con calentamiento a reflujo durante una noche.
Desde este punto en adelante, la amina fue convertida en el compuesto final de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1; punto de fusión 221-225ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 428,2.
Ejemplo 56: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3,5-difluoro-4-iso-propiloxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 241-243ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 430,3.
Ejemplo 57: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3,5-difluoro-4-propargiloxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 211-217ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 426,1.
Ejemplo 58: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3,5-difluoro-4-ciclopropilmetoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 225-231ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 442,0.
Ejemplo 59: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3,5-difluoro-4-trifluoroetoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 244-251ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 470,2.
Ejemplo 60: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3-fluoro-4-iso-propiloxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión > 260ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 412,4.
Ejemplo 61: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3-fluoro-4-trifluoroetoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 230-235ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 452,2.
Ejemplo 62: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(3-fluoro-4-fenoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 160-180ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 446,0.
Ejemplo 63: 4-fenilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de litio; punto de fusión 280-281ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 336,2.
Ejemplo 64: 4-(4-trifluorometilfenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de litio; ESI de iones positivos (M-Li+2H)^{+} 404,4.
Ejemplo 65: 4-(4-etilfenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de etilo; punto de fusión 119-121ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 392,3.
Ejemplo 66: 4-(4-etilfenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de fenilo; punto de fusión 104-105ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 440,3.
Ejemplo 67: clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(4-iso-pentiloxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 422,0.
Ejemplo 68: [4-(2-piridinometiloxi)fenil]espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de sodio; preparado según el Ejemplo 42 utilizando 2-picolilcloruro clorhidrato. La hidrólisis final se llevó a cabo de acuerdo con el Ejemplo 1, excepto en que se utilizó hidróxido de sodio; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 443,4.
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Ejemplo 69 Clorhidrato de 1'-carboximetil-4-[4-(4-metilfenilsulfoniloxi)fenil]espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]
Etapa A
Éster etílico de 1'-carboximetil-4-[4-(4-metilfenilsulfoniloxi)fenil]espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]
A una mezcla de (4-hidroxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de etilo (182 mg, 0,5 mmoles; preparado de acuerdo con el Ejemplo 42), diclorometano (13 cm^{3}) y piridina (158 mg, 2,0 cm^{3}) que estaba siendo agitada a -5ºC, se añadió cuidadosamente una solución de cloruro de p-toluenosulfonilo (288 mg, 1,5 mmoles) en diclorometano (13 cm^{3}). Posteriormente se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas más y se dejó posteriormente reposar la solución durante una noche. Se añadió agua (7 cm^{3}) a la mezcla y después de agitar durante 10 minutos el solvente fue evaporado para dar lugar al producto como una goma que solidificaba al reposar. Ésta fue fragmentada con una espátula, filtrada y lavada con agua (20 cm^{3}). La masa fue succionada hasta casi sequedad y luego finalmente secada in vacuo a 65ºC para dar lugar al producto (300 mg); (M+H)^{+} = 534,2 m/z.
Este éster fue hidrolizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, excepto en que la hidrólisis se llevó a cabo en n-butanol; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 506,2.
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Ejemplo 70 Clorhidrato de 1'-carboximetil-8-fluoro-4-fenilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]
Si la 2'-hidroxiacetofenona de partida requerida no estuviera disponible comercialmente, podría ser preparada según se describe a continuación:
Etapa A
Acetato de 2-fluorofenilo
Se añadió gota a gota anhídrido acético (81 cm^{3}, 856 mmoles) a una mezcla agitada de 2-fluorofenol (60,0 g, 535 mmoles) e hidróxido de sodio acuoso (4 N, 214 cm^{3}, 856 mmoles) a 0ºC. Después de agitar la reacción durante 30 minutos, la capa acuosa fue separada de la porción orgánica y lavada con diclorometano (150 cm^{3}). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con una solución acuosa de hidróxido de sodio (4 N, 150 cm^{3}) y posteriormente con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 cm^{3}). La fase orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}) y el solvente fue evaporado in vacuo para producir el compuesto del título (84,9 g, >100%).
Etapa B
2'-hidroxi-3'-fluoro acetofenona
Se añadió tricloruro de aluminio finamente pulverizado (32,0 g, 239 mmoles) a acetato de 2-fluorofenilo (23,0 g, 149 mmoles) y la mezcla fue calentada a 180ºC durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue vertida cuidadosamente sobre hielo/agua y el producto fue extraído en diclorometano (150 cm^{3}). La capa orgánica fue separada, lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (150 cm^{3}), secada (Na_{2}SO_{4}) y el solvente eliminado in vacuo. La mezcla de reacción bruta fue purificada mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano-alcohol metílico, 99:1) para producir el compuesto del título (3,1 g, 14%).
Desde este punto en adelante, la acetofenona fue convertida en el compuesto final de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1; punto de fusión 180-182ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 354,0.
Se preparó también de acuerdo con esta ruta:
Ejemplo 71: clorhidrato de 1'-carboximetil-7-cloro-6-fluoro-4-fenilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]; punto de fusión 275-293ºC; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 387,7.
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Ejemplo 72 Clorhidrato de 1'-carboximetil-5-fluoro-4-fenilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]
La 2'-hidroxiacetofenona de partida requerida no estaba disponible comercialmente y por tanto tuvo que ser preparada según se describe a continuación:
Etapa A
2'-fluoro-6'-metoxiacetofenona
Una mezcla de 2-fluoro-6-metoxibenzonitrilo (15,94 g, 105,5 mmoles) y una solución de yoduro de metil magnesio en éter dietílico (3 M, 46,0 cm^{3}, 137 mmoles) fue calentada a 100ºC durante 18 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico acuoso (3 M, 94 cm^{3}) y la mezcla fue calentada a reflujo durante 4 horas. Cuando la reacción se hubo enfriado hasta temperatura ambiente, la capa orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (100 cm^{3}). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 cm^{3}) antes de ser secados (Na_{2}SO_{4}). El solvente fue eliminado in vacuo para dar lugar al compuesto del título como un aceite (117,7 g, 100%).
Etapa B
2'-fluoro-6'-hidroxiacetofenona
Una solución de tribromuro de boro en diclorometano (69,0 cm^{3}, 69,6 mmoles) fue añadida gota a gota a lo largo de un periodo de 25 minutos a una solución de 2'-fluoro-6'-metoxiacetofenona (17.72 g, 105,5 mmoles) en diclorometano (150 cm^{3}) a -78ºC. Después de permitir que la reacción se templara hasta 0ºC, fue amortiguada con agua (100 cm^{3}) y el producto fue extraído en diclorometano (100 cm^{3}). La solución orgánica fue lavada con agua (100 cm^{3}), solución acuosa saturada de cloruro de sodio (150 cm^{3}) y posteriormente secada (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del solvente in vacuo dio lugar al producto bruto que fue recogido directamente sin purificación.
Desde este punto en adelante, la acetofenona fue convertida en el compuesto final de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1; punto de fusión 252-254ºC, ESI de iones positivos (M+H)^{+} 354,2.
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Ejemplo 73 Clorhidrato de 1'-carboximetil-4-[4-(2-etoximorfolino)fenil]espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]
Preparado de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 42 mediante alquilación del fenol apropiado con clorhidrato de 4-(2-cloro-etil)morfolina; ESI de iones positivos (M+2H)^{+} 465,2.
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Ejemplo 74 Clorhidrato de 1'-carboximetil-6-hidroxi-4-fenilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]
Preparado de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos 1 y 42; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 452,2.
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Ejemplo 75 Clorhidrato de 1'-carboximetil-7-metiltio-4-fenilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]
Etapa A
7-fluoro-N-metilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-4(3H)-ona
Una solución agitada de 4'-fluoro-2'-hidroxiacetofenona (15,97 g), 1-metil-4-piperidona (12,74 cm^{3}) y pirrolidina (4,325 cm^{3}) en alcohol metílico (250 cm^{3}) fue calentada a reflujo bajo nitrógeno. Después de 0,5 horas, se añadió más pirrolidina (4,33 cm^{3}) y, después de otras 0,5 horas, se dejó enfriar la solución. La mezcla de reacción fue posteriormente evaporada bajo presión reducida para dar lugar a un aceite, que fue disuelto en diclorometano (400 cm^{3}). Esta solución fue lavada con agua (3 x 400 cm^{3}), secada (Na_{2}SO_{4}) y evaporada para dar lugar a un aceite (25,7 g). Una cromatografía instantánea en sílice (eluyendo con diclorometano-alcohol metílico-amonio acuoso al 33% = 380:20:1) produjo el producto purificado como un aceite (14,41 g).
Etapa B
7-metiltio-N-metilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-4(3H)-ona
A una solución agitada de 7-fluoro-N-metilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-4(3H)-ona (4,54 g) en dimetilformamida (20 cm^{3}) bajo nitrógeno se añadió tiometóxido de sodio (1,40 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1,25 horas, a 60ºC durante 4,5 horas y posteriormente se dejó enfriar y reposar durante una noche a temperatura ambiente. Fue agitada y calentada a 130ºC durante 2,5 horas, posteriormente se dejó enfriar y reposar durante una noche a temperatura ambiente antes de ser vertida en agua agitada (140 cm^{3}). El producto sólido fue recogido por filtración, lavado con agua y disuelto en diclorometano. La solución fue secada (Na_{2}SO_{4}) y evaporada para dar lugar al producto como una goma (4,44 g).
Desde este punto en adelante, la 7-metiltio-N-metilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-4(3H)-ona fue convertida en el compuesto final según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, con la excepción siguiente: durante la preparación de la etapa de desmetilación, la amina secundaria requerida se convirtió inesperadamente en un compuesto menos polar que fue tratado con hidróxido de potasio acuoso (10 N) en alcohol metílico a reflujo con el fin de regenerar la amina requerida; (M+H)^{+} = 382,0.
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Ejemplo 76 Clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(4-trifluorometoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]
Etapa A
Éster del ácido trifluorometanosulfónico-4-[1'-fenilmetilespiro(2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina)]
A una solución agitada enfriada (-78ºC) de la N-bencilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-4(3H)-ona (1,54 g, 5 mmoles; preparada como en el Ejemplo 1) en tetrahidrofurano seco (40 cm^{3}) se añadió hexametildisilazida de litio (solución 1 M en hexano, 7,5 cm^{3}, 7,5 mmoles) gota a gota a lo largo de un periodo de 5 minutos aproximadamente. Después de agitar a esa temperatura durante 1 hora, la N-feniltrifluorometano sulfonamida (2,68 g, 7,5 mmoles) fue añadida de una vez y la mezcla de reacción resultante se dejó agitar y templar lentamente durante una noche. La reacción fue amortiguada con agua (10 cm^{3}) y extraída en acetato de etilo (2 x 50 cm^{3}). La porción orgánica fue lavada con cloruro de amonio acuoso saturado (50 cm^{3}), cloruro de sodio acuoso saturado (50 cm^{3}) y agua (50 cm^{3}) antes de ser secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada. El producto fue purificado mediante cromatografía en columna de sílice (heptano-acetato de etilo, 3:1) para dar lugar al material deseado (1,75 g, 80%) que fue utilizado inmediatamente o bien almacenado bajo una atmósfera inerte a -20ºC.
Etapa B
N-bencil-4-(4-trifluorometoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-4(3H)-ona
Una mezcla de {N-bencilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]}-4-(fenil-4-trifluorometilsulfonato) (1,69 g, 3,86 mmoles), ácido 4-trifluorometoxibenceno borónico (1,25 equivalentes), dimetoxietano (40 cm^{3}), cloruro de litio (2,5 equivalentes), éster de titanio(trifenilfosfina)paladio (0) (2,5 moles %) y una solución acuosa de carbonato de sodio 2 N (2 equivalentes), fue calentada a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar, la mezcla fue tratada con agua (75 cm^{3}) y acetato de etilo (75 cm^{3}). Después de agitar, la capa orgánica fue separada y lavada con agua (2 x 100 cm^{3}), secada (Na_{2}SO_{4}) y el solvente eliminado para dar lugar al producto deseado (96%) que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Desde este punto en adelante, la N-bencil-4-(4-trifluorometoxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-
4(3H)-ona fue convertida en el compuesto final de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1; punto de fusión 233-237ºC; (M+H)^{+} = 420,2.
Ejemplo 77 Clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(4-metiltiofenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]
Preparado de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos y 76; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 352,2.
Ejemplo 78 Clorhidrato de 1'-carboximetil-4-[4-(N-metil-N-metilsulfonamido)fenil]espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]
Etapa A
4-(4-hidroxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de etilo
A una mezcla de 1'-carboximetil-4-(4-hidroxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato (432 mg, 1 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 42), hidrógeno carbonato de sodio (176 mg, 2,1 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (25 cm^{3}) se añadió yoduro de etilo (0,088 cm^{3}, 1,1 mmoles) y la mezcla fue calentada a 80ºC durante 2 horas. Después de enfriar, fue diluida con acetato de etilo (100 cm^{3}) y lavada con agua (5 x 100 cm^{3}). La solución orgánica fue secada posteriormente sobre sulfato de sodio antes de que el solvente fuera eliminado in vacuo. El material bruto fue pasado posteriormente a través de una corta almohadilla filtrante de sílice, primero con diclorometano (que fue desechado) y luego con acetato de etilo. El solvente fue eliminado para dar lugar al producto deseado (194 mg, 51%).
Etapa B
Éster etílico del ácido trifluorometanosulfónico-{1'-carboximetil-4-fenilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]}
A una suspensión agitada, enfriada (-20ºC) de 4-(4-hidroxifenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de etilo (158 mg, 4,16 x 10^{-4} moles) en diclorometano anhidro (10 cm^{3}) bajo una atmósfera inerte, se añadió trietilamina (0,065 cm^{3}, 4,6 x 10^{-4} moles). Después de 10 minutos, se añadió gota a gota durante un periodo de 5 minutos aproximadamente, una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico (0,077 cm^{3}, 4,6 x 10^{-4} moles) en diclorometano (7,7 cm^{3}). Durante los siguientes 20 minutos aproximadamente, desapareció el material sólido. Sin embargo, el análisis mediante cromatografía en capa fina reveló que la reacción era incompleta, por lo que se añadió una porción adicional del anhídrido trifluorometanosulfónico (0,25 equivalentes). Después de 20 minutos adicionales aproximadamente, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (60 cm^{3}) y posteriormente lavada con agua (3 x 60 cm^{3}), antes de ser secada (Na_{2}SO_{4}), y el solvente fue eliminado in vacuo. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna de sílice (diclorometano-acetato de etilo, 3:1) para producir el material deseado (154 mg, 75%).
Etapa C
Éster etílico del ácido 4-[4-(difenilimino)fenil]espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1-acético
El compuesto del título fue preparado mediante una modificación del procedimiento de Buchwald y col., Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6367.
A una solución del éster etílico del ácido trifluorometanosulfónico-{1'-carboximetil-4-fenilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]} (421 mg, 8,43 x 10^{-4} moles) en tetrahidrofurano seco (25 cm^{3}), que estaba siendo agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se añadió la imina de la benzofenona (1,2 equivalentes, 0,283 cm^{3}). Esto fue seguido por la adición de acetato de paladio (1,25 moles %), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (3,75 moles %) y carbonato de cesio (1,40 equivalentes, 385 mg). La mezcla fue calentada a reflujo durante 24 horas antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. Posteriormente fue diluida con éter dietílico (no seco) (250 cm^{3}), filtrada a través de un lote de filtros y posteriormente los productos volátiles fueron eliminados in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de sílice (heptano-acetato de etilo, 1:1) para producir el material deseado (547 mg, contaminado con la imina de la benzofenona).
Etapa D
4-(4-aminofenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de etilo
El compuesto del título fue preparado de acuerdo con el procedimiento de Buchwald y col., Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6367.
A una solución agitada de 4-(4-benzofenonaiminofenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de etilo (542 mg, 1 mmol) en alcohol metílico (25 cm^{3}) se añadió acetato de sodio (198 mg, 2,4 mmoles) seguido por clorhidrato de hidroxilamina (125 mg, 1,8 equivalentes) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. El alcohol metílico fue eliminado in vacuo antes de que el residuo fuera repartido entre diclorometano (25 cm^{3}) y una solución acuosa de hidróxido de sodio (0,1 M, 25 cm^{3}). Se aisló la capa orgánica y los compuestos volátiles fueron eliminados in vacuo antes de que el producto fuera purificado mediante cromatografía en columna (sílice, acetato de etilo) (220 mg, 69% a partir del triflato).
Etapa E
4-(metil-4-fenilsulfonamida)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de etilo
El compuesto del título fue preparado de acuerdo con el procedimiento de R.J. Sundberg y col., Journal of Organic Chemistry, 1984, 49, 249.
Un matraz que contenía una mezcla de 4-(4-aminofenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de etilo (214 mg, 0,566 mmoles), piridina (3 equivalentes, 0,137 cm^{3}) y diclorometano anhidro (10 cm^{3}), se dejó agitar en un baño de hielo/alcohol metílico. Después de 10 minutos a esta temperatura, se añadió gota a gota a lo largo de un periodo de 5 minutos aproximadamente una solución de cloruro de metanosulfonilo (1,5 equivalentes, 0,066 cm^{3}) en diclorometano seco (0,66 cm^{3}). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción fue vertida sobre una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de potasio (10 cm^{3}). La capa orgánica fue lavada con agua (3 x 50 cm^{3}) y el solvente eliminado in vacuo. Se añadió tolueno (30 cm^{3}) y posteriormente se eliminó in vacuo (esto se repitió hasta que desapareció el olor a piridina) y posteriormente se añadió alcohol metílico (30 cm^{3}) y se eliminó. El material restante era homogéneo (234 mg, 91%).
Etapa F
4-(metil-4-fenil-N-metilsulfonamida)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de etilo
A una solución de 4-(metil-4-fenilsulfonamida)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de etilo (108 mg, 0,236 mmoles) en alcohol metílico (10 cm^{3}) se añadió una solución de trimetilsilil diazometano (2 M en hexanos, 5 cm^{3}) sin agitación. Inmediatamente después de la adición, se observó el desprendimiento de nitrógeno. Después de reposar durante 1 hora a temperatura ambiente, los compuestos volátiles fueron eliminados in vacuo antes de purificar el residuo mediante cromatografía en columna (sílice, acetato de etilo) para dar lugar al producto homogéneo (74 mg, 67%).
Clorhidrato de 1'-carboximetil-4-(N-metil-4-fenil-N-metilsulfonamida)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]
Desde este punto en adelante, la síntesis procedió según el método descrito en el Ejemplo 1; ESI de iones positivos (M+H)^{+} = 443,2.
Ejemplo 80 Diclorhidrato de 1'-carboximetil-4-(4-amino-3,5-difluorofenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]
Se preparó (4-bromo-2,5-difluorofenil)-2,5-dimetilpirrol de acuerdo con el procedimiento de Bruekelmann y col., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1984, 2801.
Este material fue convertido en el reactivo de Grignard correspondiente y se dejó reaccionar con N-metilespiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-4(3H)-ona de acuerdo con el Ejemplo 1, excepto en que se obtuvo una mezcla sin separar del pirrol y la anilina desprotegida. Esta mezcla fue N-desalquilada según se describió en el Ejemplo 1 (junto con la desprotección simultánea de la función anilina) para producir 4-(4-amino-3,5-difluorofenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]. La amina resultante fue alquilada posteriormente con bromoacetato de etilo y el éster resultante hidrolizado de acuerdo con el Ejemplo 1; ESI de iones positivos (M+H)^{+} 387,1.
Ejemplo 81 Clorhidrato de 1'-carboximetil-3,4-dihidro-4-(4-metilfenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina].
Etapa A
3,4-dihidro-4-(4-metilfenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de etilo
A una solución de 4-(4-metilfenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de etilo (730 mg, 0,194 mmoles) en alcohol etílico (125 cm^{3}) se añadió paladio sobre carbono al 10%. Esta mezcla fue calentada a 40ºC durante 7 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (4 bares) y posteriormente fue filtrada mientras estaba todavía caliente y la masa del filtro fue lavada con alcohol etílico caliente (3 x 50 cm^{3}). El solvente fue eliminado in vacuo y el compuesto resultante fue recristalizado a partir de alcohol etílico (67%). Este éster fue hidrolizado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1; punto de fusión 247-249ºC; (M+H)^{+} = 352,2.
Por este método se preparó también:
Ejemplo 82: 3,4-dihidro-4-(4-fluorofenil)espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina]-1'-acetato de litio; punto de fusión 274-278ºC (descomp.); ESI de iones negativos (M-Li)^{-} 354,40.
Ejemplo 83 Método para la determinación de la captación de glicina en células CHO que expresan heterólogamente el transportador GlyT-1b humano
A: Clonaje: Se generó ADNc mediante PCR de acuerdo con el método descrito por Kim, K.-M. y col., Mol. Pharmacol., 1994, 45, 608-617. La secuencia fue verificada mediante secuenciación didesoxi utilizando el secuenciador de ADN "ALF DNA Sequencer^{TM}" (Pharmacia) y clonada en la construcción de expresión pcDNA3 (Invitrogen).
B: Transfección: La transfección de hGlyT-1b en células CHO se llevó a cabo utilizando la técnica estándar del fosfato de calcio según está descrito por Sambrook, J. col. (1989) en Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY.
C: Selección: Las células transfectadas de manera estable fueron seleccionadas por 1 semana en medio de crecimiento que contenía 1 mg\cdotcm^{-3} de Geneticina. Los clones individuales fueron recogidos para un análisis posterior y los positivos pasados rutinariamente según se describe a continuación.
D: Condiciones del Cultivo: Las células que expresaban de manera estable el gen de hGlyT-1b fueron cultivadas a 37ºC en una atmósfera con un 5% de CO_{2} en DMEM - NUT.MIX.F12 con Glutamax-1 (Gibco) que contenía Geneticina (0,5 mg\cdotcm^{-3}, Gibco) y estaba suplementado con un 10% de Fetalclone II (Hyclone). El mantenimiento del cultivo se llevó a cabo en frascos ventilados estándar de 80 cm^{2} (filtro de 2 x 10^{-6} m, Nunc) y las células fueron subcultivadas por tripsinización (Sigma) cuando estaban confluentes.
E: Procedimiento de Ensayo: Las células para los estudios de captación fueron sembradas en placas de 96 pocillos (17.000 células por pocillo) en ausencia de Geneticina y cultivadas durante 48 horas antes de su utilización. Para medir el transporte de glicina, las células fueron lavadas dos veces con solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) precalentada a 37ºC y el exceso de fluido fue eliminado antes de la adición de los compuestos de ensayo disueltos en 0,200 cm^{3} de HBSS. Las placas fueron incubadas a 37ºC durante 5 minutos antes de la adición de [^{3}H]glicina (0,050 cm^{3}, 150 x 10^{-6} M, 248 Bq\cdotnmol^{-1}, NEN) y la incubación continuó durante 10 minutos más. La captación fue finalizada mediante el lavado de las células con HBSS enfriada en hielo antes de la eliminación del exceso de fluido y de la adición de 0,200 cm^{3} de cóctel de centelleo a cada pocillo. Las placas fueron tapadas con una película adhesiva y agitadas para asegurar que las muestras eran homogéneas antes del contaje de centelleo en un contador de placas.
F: Análisis de los Datos: Los datos fueron analizados utilizando procedimientos estándar de ajuste de curvas con el fin de obtener un valor de pCI_{50} para los compuestos activos (donde pCI_{50} es el logaritmo negativo de la concentración del compuesto de ensayo que produce un 50% de inhibición de la captación).
G: Resultados: Los compuestos de la invención inhiben selectivamente el transporte de glicina por el transportador humano GlyT-1b en comparación con el transportador GlyT-2 humano (el clonaje molecular y la expresión funcional del transportador GlyT-2 humano están descritos por Morrow, J.A. y col., FEBS Letters, 1998, 439, 334-340.
Los valores de pCI_{50} de varios compuestos de la invención están mostrados en la Tabla I.
TABLA I Inhibición del transporte de glicina por hGlyT-1
6
7

Claims (9)

1. Un derivado de espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] que tiene la fórmula general I
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8 
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en la cual
Y representa 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1-6}) (sustituido opcionalmente con uno o más halógenos), alquil(C_{1-6})oxi (sustituido opcionalmente con uno o más halógenos o con cicloalquilo(C_{3-6})), alquenil(C_{2-6})oxi, alquinil(C_{2-6})oxi, cicloalquil(C_{3-6})oxi, aril(C_{6-12})oxi, arilalquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, SR_{3}, NR_{3}R_{4}, OSO_{2}R_{5} y NR_{3}SO_{2}R_{4};
2 sustituyentes Y pueden formar juntos O-(CH_{2})_{n}-O u O-(CF_{2})_{n}-O, donde n es 1 ó 2;
o Y representa un grupo arilo(C_{5-6}) fusionado;
X representa 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquil(C_{1-4})oxi, SR_{3}, NR_{3}SO_{2}R_{4} y alquilo(C_{1-4}), sustituido opcionalmente con halógeno;
R_{1} es hidrógeno, alquilo(C_{1-4}) o arilo(C_{6-12});
R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente hidrógeno o alquilo(C_{1-4});
R_{5} es alquilo(C_{1-4}) (sustituido opcionalmente con uno o más halógenos) o arilo(C_{6-12}) (sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1-4})); o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
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2. El derivado de espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] de la reivindicación 1, en el que R_{1} y R_{2} son hidrógeno.
3. El derivado de espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] de la reivindicación 2, en el que Y representa un sustituyente en posición para seleccionado de cloro, bromo, alquil(C_{1-4})oxi, alquenil(C_{1-4})oxi, alquinil(C_{1-4})oxi y NR_{3}R_{4}, y 1 ó 2 sustituyentes en posición meta seleccionados entre los halógenos.
4. El derivado de espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] de la reivindicación 3, en el que los sustituyentes en posición meta son flúor.
5. El derivado de espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] de la reivindicación 4, en el que X es hidrógeno.
6. El derivado de espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para ser utilizado como medicamento.
7. Una composición farmacéutica que contiene un derivado de espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] de fórmula general I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en mezcla con agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables.
8. La utilización de un derivado de espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] de fórmula general I, o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento con actividad sobre el SNC.
9. La utilización de un derivado de espiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidina] de fórmula general I, o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la esquizofrenia, la depresión, la demencia y otras formas de deterioro cognitivo, o de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, o de la hiperactividad muscular asociada con la espasticidad, la mioclonía y la epilepsia.
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