CN101238126A - 作为促卵泡激素受体(fsh－r)拮抗剂的吡咯并苯并二氮杂䓬以及杂芳基、芳基和环烷基氨基酮衍生物 - Google Patents
作为促卵泡激素受体(fsh－r)拮抗剂的吡咯并苯并二氮杂䓬以及杂芳基、芳基和环烷基氨基酮衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R、R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>、R<sub>3</sub>、A和B如说明书中所规定。本发明还提供了制备这些化合物的方法。
Description
本申请要求2005年5月12日提交的美国临时专利申请第60/680,321号优先权的权益，其通过引用而并入本文。
发明领域
本发明涉及对FSH受体有拮抗剂活性的吡咯并苯并二氮杂及其衍生物、它们的制备方法及其作为避孕药的用途。
发明背景
女人的生育取决于女性生殖系统的几个隔室的动态相互作用。下丘脑-垂体-性腺轴协调一系列影响卵巢和子宫-子宫内膜隔室的事件，所述隔室导致成熟卵子生成、排卵以及最后受精所需的适当条件。具体地说，下丘脑释放出来的促黄体生成激素释放激素(LHRH)引起促性腺激素、黄体化激素(LH)和促卵泡激素(FSH)由垂体释放。这些激素通过促使粒状和膜细胞增殖和分化，直接作用于卵巢以促进选中的卵泡的发展。FSH刺激雄激素芳构化为雌激素，并增加膜细胞内LH受体的表达。卵泡进而分泌类固醇(雌二醇、黄体酮)和肽(抑制素、活化素)。在月经周期的卵泡期，雌二醇和抑制素水平递增，直至排卵。抑制素减少垂体腺的FSH分泌，同时雌二醇作用于下丘脑和垂体，引起中期LH峰，由此导致排卵。后来，排卵后，破裂的卵泡形成黄体，黄体生成黄体酮。卵巢激素又通过经典的长负反馈机制，调节促性腺激素的分泌。这些控制机制的阐明提供了开发有效策略以控制生育的机会，包括加强生育和避孕。至于FSH作用的近期回顾，参见：“FSH action and intraovarian regulation(FSH作用与卵巢内调节)”，B.C.J.M.Fauser编辑，Parthenon PublishingGroup，第6卷，1997以及A.J.Hsueh、T.Bicsak、X-C.Ja、K.D.Dahl、B.C.J.M.Fauser、A.B.Galway、N.Czwkala、S.Pavlou、H.Pakoff、J.Keene、I.Boime，“Granulosa Cells as Hormone Targets：The Role ofI.Boime，“Granulosa Cells as Hormone Targets：The Role ofBiologically Active Follicle-Stimulating Hormone in Reproduction(粒细胞作为激素靶点：生物活性促卵泡激素在生育中的作用)”，Rec.Prog.Horm.Res.，45，209-227，1989。
目前的激素避孕方法本质上是甾体的(黄体酮和雌激素)，调节促性腺激素分泌的长反馈抑制，并影响外周机制，例如精子移动和受精。开发FSH(FSH-R)受体特异性拮抗剂，将提供供选的激素避孕方法。这种拮抗剂会阻碍FSH-介导的卵泡发展，导致排卵阻塞，由此产生预期的避孕效果。引起对抗性卵巢综合症(导致妇女不孕)的机制提供了对这种方法有效性的支持。这些妇女的不孕是非功能性FSH受体导致的(K.Aittomaki、J.L.D.Lucena、P.Pakarinen、P.Sistonen、J.Tapainainnen、J.Gromoll、R.Kashikari、E.-M.Sankila、H.Lehvaslaiho、A.R.Engel、E.Nieschlag、I.Huhtaniemi、A.de Ia Chapelle“Mutations in the Follicle-Stimulating Hormone Receptor Gene CausesHereditary Hypergonadotropic Ovarian Failure(促卵泡激素受体基因突变导致遗传的高促性腺激素性卵巢衰竭)”Cell，82，959-968，1995)。这种避孕方法也可适用于男人，因为先天性男性不孕显得与FSH结合位置的减少有关。此外，选择性FSH缺乏的男人是具有正常睾丸激素水平的寡精子症或无精子症患者，并呈现正常的男性第二性征(G.Lindstedt、E.Nystrom、C.Matthews、I.Ernest、P.O.Janson、K.Chattajee，Clin.Lab.Med.，36，664，1998)。因此，具有口服活性的低分子量FSH拮抗剂可以提供通用的避孕新方法。可以预期这种拮抗剂妨碍卵泡发展，从而妨碍排卵，同时保持足够的雌激素产生和对骨质量的有益作用。
通过将激素结合到只在卵巢内表达的特异性跨膜G蛋白偶联受体，来介导FSH作用，致使激活腺嘌呤环化酶系统并提高第二信使cAMP的细胞内水平(A.Mukherjee、O.K.Park-Sarge、K.Mayo，Endocrinology，137，3234(1996))。
发明概述
在一些实施方式中，本发明提供了式I表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R2独立选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2、氨基、(C1-C6)烷基氨基以及-NHCO[(C1-C6)烷基]；
R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-C(O)(C1-C6)烷基和卤素；B为B1或B2，
其中B1独立选自以下基团：
其中R5、R6、R7、R8、R9和R10独立选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、甲酰基、(C3-C8)环烷基羰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C8)环烷氧基羰基、芳基(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、-O-CH2-CH＝CH2、被1至3个卤素原子取代的(C1-C6)烷基、三卤代甲基、三氟甲基、卤素、OCF3、(C1-C6)烷硫基、-C(O)(C1-C6)烷基、任选被(C1-C6)烷基取代的-C(O)芳基；羟基、-CH(OH)(C1-C6)烷基、-CH(C1-C6)(烷氧基)(C1-C6)烷基、硝基、-SO2(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、-SO2NHR11、-SO2N(R11)2、-OC(O)N[(C1-C6)烷基]2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2、-(CH2)pCN、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基二-(C1-C6)烷基氨基、-(CH2)PNR13R14、-(CH2)PCONR13R14、-(CH2)PCOOR12、-CH＝NOH、-CH＝NO-(C1-C6)烷基、三氟甲基硫基、
和
R11和R12各自独立为氢、(C1-C6)烷基或C3-C8环烷基；
R13和R14各自独立为氢、(C1-C6)烷基或C3-C8环烷基；
或者R13和R14可以与其连接的氮一起形成任选包含至多两个选自O、S或N的原子的4至6元饱和环；
P为0或1；
A为A1或A2，其中
A1选自
或
且
A2选自
条件是当A为A2时，则B为B2，其中B2是
其中，R15和R16独立选自氢、(C1-C6)烷基和卤素；
其中，R17a、R17b和R17c各自独立选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、羟基、芳氧基和羟基(C1-C6)烷基；
u是0、1、2、3或4的整数；
v是1、2、3或4的整数；
r是0或1；
R18是氢或(C1-C6)烷基；且
R19是环烷基胺。
R20a和R20b各自独立选自氢、(C1-C6)烷基、卤素或芳基；或者R20a和R20b可以与其连接的芳基一起形成至多共有10个环原子的芳族双环。
在一些实施方式中，本发明提供了式II表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1至R3、A1和B1如上所述；
在一些实施方式中，本发明提供了下式表示的化合物
在一些实施方式中，本发明提供了下式III表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1至R3、A2和B2如上所述；
在一些实施方式中，本发明提供了下式表示的化合物：
在一些实施方式中，本发明提供了制备式I化合物
或其药学上可接受盐的方法，其中R1至R3、A和B如上所述；
所述方法包括：
使式(1)的三环二氮杂
与式(4)的酰卤
其中Y为卤素，在足以生成所需式I化合物的条件下进行反应。
在一些实施方式中，本发明提供了制备式27化合物
或其药学上可接受盐的方法，
其中R1至R3如上所述，Pg是保护基，且A选自
所述方法包括：
使式(26)的中间体
其中Y为Cl，与选自和的适当的胺在足以生成式(27)中间体的条件下进行反应。
在一些实施方式中，本发明提供了这样的方法，进一步包括使式(27)化合物脱保护，生成式(28)的中间体
然后，将式(28)中间体酰化，得到式(I)化合物。
在一些实施方式中，本发明提供的方法中，使式(25)的三环二氮杂
其中，R1、R2和R3如前所述，且Pg为保护基；与酰基氯在足以生成所需式(26)中间体的条件下进行反应，以制备式(26)化合物。
在一些实施方式中，本发明提供了制备通式II化合物
或其药学上可接受盐的方法，
其中R1至R3和B1如上所述；
A1选自
和
R17a、R17b和R17c各自独立选自氢、烷基、卤素、羟基、芳氧基和羟基烷基；
U为0、1、2、3或4；
V为1、2、3或4；
r为0或1；
R18为氢或烷基；且
R19为环烷基胺。
所述方法包括：使式(2)的化合物
其中Y为卤代-(CH2)v-，与选自
和
的适当的胺在足以生成所需式II化合物的条件下进行反应。
在一些实施方式中，本发明提供的方法中，通过
使式(1)的三环二氮杂
其中R1、R2和R3如前所规定，与酰卤
XCOY
其中X为卤素，且Y为卤代-(CH2)v-；在足以生成化合物(2)的条件下进行反应，以制备式(2)化合物。
在一些实施方式中，本发明提供了制备式III化合物
或其药学上可接受盐的方法，其中R1至R3、A2和B2如上所述；
所述方法包括：
使式(5)的三环二氮杂
与式(6)的酰基卤
A2COY
(6)
其中Y为卤素；在生成式III化合物的条件下进行反应。
在一些实施方式中，本发明提供了制备式(27)化合物
或其药学上可接受盐的方法，其中R1至R3如上所述，Pg是保护基，且A为A2；
所述方法包括：
在足以生成式(27)的酰胺
的条件下，
用式(4)的酰基氯
ACOY
4
处理式(25)的化合物
，式(27)中A是如前所述的A2。
在一些实施方式中，本发明提供的方法还包括使式(27)化合物脱保护，生成式(28)的中间体
且
然后将式(28)中间体酰化，得到式I化合物
其中B如上所述。
在一些实施方式中，本发明提供了用任何方法制备的产品。
本技术领域的技术人员通过阅读本说明书可以理解这些及其它实施方式。
发明详述
在一些实施方式中，本发明提供了式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，
其中，R1和R2独立选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2、氨基、(C1-C6)烷基氨基和-NHCO[(C1-C6)烷基]；
R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-C(O)(C1-C6)烷基和卤素；
B为B1或B2，
其中B1独立选自
其中R5、R6、R7、R8、R9和R10独立选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、甲酰基、(C3-C8)环烷基羰基；羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C8)环烷氧基羰基、芳基(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、-O-CH2-CH＝CH2、被1至3个卤素原子取代的(C1-C6)烷基、三卤代甲基、三氟甲基、卤素、OCF3、(C1-C6)烷硫基、-C(O)(C1-C6)烷基、任选被(C1-C6)烷基取代的-C(O)芳基；羟基、-CH(OH)(C1-C6)烷基、-CH(C1-C6)(烷氧基)(C1-C6)烷基、硝基、-SO2(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、-SO2NHR11、-SO2N(R11)2、-OC(O)N[(C1-C6)烷基]2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2、-(CN2)pCN、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基二-(C1-C6)烷基氨基、-(CH2)PNR13R14、-(CH2)PCONR13R14、-(CH2)PCOOR12、-CH＝NOH、-CH＝NO-(C1-C6)烷基、三氟甲基硫基、
R11和R12各自独立为氢、(C1-C6)烷基或C3-C8环烷基；
R13和R14各自独立为氢、(C1-C6)烷基或C3-C8环烷基；
或者R13和R14可以与其连接的氮一起形成任选包含至多两个选自O、S或N的原子的4至6元饱和环；
P为0或1；
A为A1或A2，其中A1选自
A2选自
条件是当A为A2时，则B为B2，其中B2是
其中，R15和R16独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、CF3和卤素；
其中，R17a、R17b和R17c各自独立选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、羟基、芳氧基和羟基(C1-C6)烷基；
u是0、1、2、3或4的整数；
v是1、2、3或4的整数；
r是0或1；
R18是氢或C1-C6烷基；且
R19是环烷基胺或C4至C8环烷基胺；
R20a和R20b各自独立选自氢、(C1-C6)烷基、卤素或芳基；或者R20a和R20b可以与其连接的芳基一起形成至多共有约10个环原子的芳族双环。
本技术领域技术人员通过阅读本说明书和权利要求书将很容易理解其它实施方式。
烷基是指直链或支链的饱和烃基。烷基的例子包括但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(如正-丙基和异丙基)、丁基(如正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基)、戊基(如正-戊基、异戊基、新戊基)等。烷基可以包含1至约20个、1至约10个、1至约8个、1至约6个、1至约4个，或1至约3个碳原子。烷基优选包含1至6个碳原子。在一些实施方式中，烷基可以被至多4个取代基取代，如下所述。
这里所用酰基，是指R-C(＝O)-，这里R是含1至6个碳原子的烷基。例如，C2至C7酰基是指R为含1至6个碳原子的烷基的R-C(＝O)-。
这里所用烯基，是指含1个或多个C＝C的烃基。烯基优选包含2至6个碳原子。烯基的例子包括但不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。在一些实施方式中，烯基可以被多达4个取代基取代，如下所述。
这里所用烷氧基，是指-O-烷基。烷氧基的例子包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基(如正-丙氧基和异丙氧基)、叔-丁氧基等。烷氧基可以包含1至约20个、1至约10个、1至约8个、1至约6个、1至约4个，或1至约3个碳原子。烷氧基优选包含1至6个碳原子。在一些实施方式中，烷氧基可以被至多4个取代基取代。
烷氧基烷基，单独使用或与其它术语联用，是指前面所述的烷氧基进一步与未取代的(C1-C10)直链烃或未取代的(C3-C10)支链烃以共价键结合。烷氧基烷基优选为(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基。烷氧基烷基的例子包括但不限于例如但不限于以下的化学基团：甲氧基甲基、-CH2CH(CH3)OCH2CH3以及同系物、异构体等。
烷氧基羰基，单独使用或与其它术语联用，除另有说明外，这里是指前面所述的烷氧基进一步与羰基形成酯。烷氧基羰基的例子包括但不限于例如但不限于以下的化学基团，甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、仲-丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、癸氧基羰基以及同系物、异构体等。
这里所用环烷基，是指包括环化的烷基、烯基和炔基的非芳族碳环基。环烷基可以是单环(如环己基)或多环(如2、3或4个稠合环)的环系统。环烷基优选包含3至8个碳原子。环烷基的例子包含但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基(norbornyl)、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金刚烷基(adamantyl)等。环烷基的定义还包括一个或多个芳族环与环烷基环稠合(也就是有共用键)的基团，例如环戊烷的苯并衍生物(茚满基)、环己烷的苯并衍生物(四氢萘基)等。
烷基氨基，单独使用或与其它术语联用，是指具有一个烷基的部分，其中所述烷基是未取代(C1-C6)直链的之前定义的烷基，或者未取代(C3-C8)的之前定义的环烷基。烷基氨基的例子包括但不限于例如但不限于以下的化学基团，-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-NH-环戊基以及同系物等。
烷基氨基磺酰基是指前面所述的烷基氨基部分进一步与磺酰基键合。
这里所用烷基磺酰基，是指R-S(O)2-，这里R是前面所述的烷基。
这里所用炔基，是指含一个或多个C≡C的烃基。炔基优选包含2至6个碳原子。炔基的例子包括但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。在一些实施方式中，炔基可以被至多4个取代基取代，如下所述。
这里所用芳基，是指包括单环或多环芳烃的芳族碳环基，例如但不限于，例如苯基、1-萘基、2-萘基蒽基、菲基等。在一些实施方式中，芳基有5至约20个碳原子。芳基优选包含6至14个碳原子。在一些优选实施方式中，芳基是任选包含至多4个，优选至多2个取代基的苯基或萘基，如下所述。
这里所用芳酰基，是指Ar-C(＝O)-基，这里Ar为如上所述的芳基。例如，C7至C15芳酰基是指Ar为芳族的6至14元碳环的Ar-C(＝O)-基。
这里所用芳族烷基或芳烷基，是指-烷基-芳基。优选地，芳烷基的烷基部分是低级烷基，也就是C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基。芳烷基的例子包括但不限于，苯甲基和萘基甲基。在一些优选实施方式中，芳烷基可以任选被至多4个，优选至多2个取代基取代。
这里所用芳氧基，是指-O-芳基，其中芳基如前所述，例如但不限于，苯氧基。
这里所用双环系统，是指饱和的、部分饱和的或芳族双环，共含6至20个，优选8至12个，且最优选10个环原子，且含有选自O、S和N的0至3个环杂原子，优选含有一个环杂原子。双环系统的例子包括但不限于，萘基、喹啉和异喹啉。
这里所用氨基甲酰基，是指-C(＝O)N＜基。
羰基，单独使用或与其它术语联用，是指二价的一个碳进一步与氧原子以双键键合。例子如
这里所用羧基，是指-COOH。
这里所用氰基，是指-CN。
这里所用环烷基烷基，是指式-烷基-环烷基，其中烷基和环烷基如前所述，例如环丙基甲基。
这里所用环烷基羰基，是指式-羰基-环烷基，其中环烷基如前所述，例如环己基羰基。
二烷基氨基，单独使用或与其它术语联用，是指具有两个独立烷基的部分，其中烷基是未取代(C1-C6)直链的之前定义的烷基，或未取代(C3-C8)的之前定义的环烷基。这两个基团可以连接形成优选包含1至6个碳原子的未取代的环烷基氨基。二烷基氨基的例子包括但不限于例如但不限于以下的化学基团，-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NCH3(CH2CH3)、
以及同系物等。
二烷基氨基烷基，单独使用或与其它术语联用，是指如前所述的二烷基氨基进一步与含1至6个碳原子的直链烷基以共价键结合。二烷基氨基烷基的例子包括但不限于例如但不限于以下的化学基团，-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH2CH3)2、-CH2CH2CH2NCH3(CH2CH3)，以及同系物等。
卤代或卤素包括氟、氯、溴和碘。
碱是N，N-二异丙基乙胺，这里也称为i-Pr2NEt。
这里所用羟基，是指-OH。
羟基烷基，单独使用或与其它术语联用，是指末端被羟基取代的(C1-C10)直链烃，优选C1-C6烷基。羟基烷基的例子包括但不限于例如但不限于以下的化学基团，-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH，和更高级的同系物。
硝基，单独使用或与其它术语联用，这里是指-NO2。
烷硫基，单独使用或与其它术语联用，这里是指硫与烷基(优选如上所述的C1-C6烷基)以共价键结合。
上文中所用任选被取代，是指含1至约5个取代基，优选1至4个取代基，更优选1至3个取代基，最优选1或2个取代基的部分，所述取代基独立选自卤素原子、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。优选的取代基是卤素原子、羟基或C1-C6烷基。
在本说明书的不同地方，本发明化合物的取代基以组或范围的方式公开。特别地，期望本发明包括这些组和范围的成员的每个单独的子组。例如，术语C1-C6烷基特别意指单独公开甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基等。
在一些实施方式中，本发明提供了A为A1的化合物。
在一些实施方式中，A1为
在一些实施方式中，A1为
在一些实施方式中，A1为
在一些实施方式中，B为B1，且B1为
在一些实施方式中，B为B1，且B1为
在一些实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中A为A2，且B为B2。
在一些这种实施方式中，A2为
在其它这样的实施方式中，A2为
在一些实施方式中，本发明提供了式II表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1-R3、A1和B1如上所述；
在一些实施方式中，本发明提供了式II的这样化合物，其中A1为
在一些实施方式中，本发明提供了式II这样的化合物，其中u为2。
在一些实施方式中，本发明提供了式II这样的化合物，其中r为0。
在一些实施方式中，本发明提供了式II这样的化合物，其中A1为
在一些实施方式中，本发明提供了式II这样的化合物，其中B1为
在一些这种实施方式中，R5-R10各自为氢。在一些实施方式中，R8-R10之一为烷基，在一些优选实施方式中，R8-R10之一为甲基。
在其它实施方式中，B1为
在一些实施方式中，R8-R10之一为烷氧基，优选地，所述R8-R10之一为甲氧基。
在其它实施方式中，B1为
在一些实施方式中，本发明提供了式II化合物，其中A1为
在一些这种实施方式中，v为1。在其它实施方式中，r为0。而在其它实施方式中，v为1，且r为0。在一些这种实施方式中，环氮是在3位。
一种式II化合物，其中A1为且B1为
在一些这种实施方式中，R5-R10各自为氢。在一些实施方式中，R8-R10之一为烷基，优选所述R8-R10之一为甲基。
在一些实施方式中，本发明提供了式II化合物，其中A1为
本发明其它实施方式提供了式III表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1-R3、A2和B2如上所述。
在一些这种实施方式中，本发明提供了式III化合物，其中A2为
在一些这种实施方式中，u为0。在一些这种实施方式中，R20a为卤素，优选氯。
在一些实施方式中，本发明提供了式III化合物，其中R20a和R20b与其连接的芳基一起形成双环结构。在一些实施方式中，该双环结构是萘。
在一些实施方式中，本发明提供了式III化合物，其中R20a为芳基，优选苯基。
在一些实施方式中，本发明提供了式III化合物，其中A2为
在一些实施方式中，本发明提供了式III化合物，其中A2为
在一些实施方式中，本发明提供了式III化合物，其中R20a为烷基，特别是C(CH3)3。
在一些实施方式中，本发明提供了式III化合物，其中A2为
在一些这种实施方式中，B2为
且
R15或R16之一为卤素，特别是氯。在一些这种实施方式中，R15或R16中的另一个为烷基，特别是甲基。在一些优选实施方式中，R15为4-氯，且R16为2-甲基。
一些示例性化合物包括但不限于下表中这些：
实施本技术的人员会很容易理解，一些本发明化合物根据各种取代基定义，可以包含一个或多个不对称中心，并且可以产生对映异构体和非对映异构体。本发明包括所有的立体异构体，包括具有所述活性的单独非对映异构体和拆分的对映体纯R和S立体异构体；以及外消旋体和R和S立体异构体的所有其它混合物，及其药学上可接受的盐。通过本技术领域技术人员公知的标准程序可以获得纯的光学异构体。也可被理解的是，本发明包括所有可能的具有所述活性的区域异构体(regioisomers)、E-Z异构体、内-外异构体，及其混合物。通过本技术领域技术人员公知的标准程序可以获得这种纯的异构体。
实施本技术的人员会很容易理解，一些本发明化合物根据各种取代基定义，可以由于位阻旋转而为手性，并且产生阻转异构体，通过本技术领域技术人员公知的标准程序可以拆分并获得这种纯的异构体。本发明也包括本发明化合物的所有多型体和水合物。
本发明一些实施方式还包括这里所公开化合物药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”是指这里所公开的化合物与药学上可接受的碱加成而得的相应的盐。“药学上可接受的”是指一种物质从毒理学角度来看在药学应用中是可接受的，并且不会与活性成分发生不利的相互作用。药学上可接受的盐，包括单盐和双盐，包括但不限于衍生自有机酸或无机酸的盐，所述有机酸或无机酸例如但不限于乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸以及类似公知可接受的酸。
方法
化合物制备的一般合成方案
本发明化合物可以依照下述一般方法中的一种或多种来制备。
通式(II)化合物，其中B为B1，B1为
方案I
依照上述优选方法，式(1)的三环二氮杂，其中R1、R2和R3如前所规定，与酰卤，优选酰基氯(其中X为Cl)，在疏质子有机溶剂(例如但不限于1，4-二烷)中进行反应，温度范围从-10℃至回流，获得所需的式(2)中间体，其中Y为卤代烷基，优选为氯代烷基。然后，式(2)中间体与式(3)适当的胺反应，温度范围从室温至溶剂的回流温度，或者至反应物的熔点(在没有溶剂的情况下)，获得所需的式(II)化合物，其中R1、R2、R3和A1如前所规定。当式(3)胺为适当取代的吡啶基或二烷基胺，可以通过用氧化剂(例如但不限于，过酸或文献中公知的其它吡啶氧化剂)处理，将式(1)化合物进一步转化为它们的N-氧化物，温度范围从-40℃至室温。
通式(II)化合物，其中B为B1，B1为
其优选的制备方法如下方案II所示。
方案II
因此，式(1)的三环二氮杂，其中R1、R2和R3如前所规定，与酰卤，优选式(4)的酰基氯(其中Y为Cl)，在疏质子有机溶剂(例如但不限于N-甲基-2-吡咯烷酮)的存在下，在室温至回流的温度下反应，或者在没有溶剂的情况下，在室温至反应物的熔点的温度下反应，且存在或不存在有机碱(例如但不限于，2，6-二甲基吡啶)，获得所需的式(II)化合物，其中R1、R2、R3和A1如前所规定。用氧化剂(例如但不限于，过酸或文献中公知的其它吡啶氧化剂)处理，可以将方案II的式(II)化合物进一步转化为它们的N-氧化物，温度范围从-40℃至室温。
式(III)化合物，其中R1、R2、R3、A2和B2如前所规定，可以如方案III所示来制备，式(5)的三环二氮杂与酰基卤，优选式(4)的酰基氯(其中Y为Cl)，在方案II的条件下进行反应。
方案III
用氧化剂(例如但不限于，过酸或文献中公知的其它吡啶氧化剂)处理，可以将方案III的式(III)化合物(其中A2包含吡啶部分)进一步转化为它们的N-氧化物，温度范围从-40℃至室温。
方案I的式(1)的三环二氮杂，其中B为B1，B1为
和
，可以方便地如方案IV所示制备。
方案IV
因此，在无机碱(例如但不限于碳酸钾)存在下，或者在有机碱(例如但不限于吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或者叔胺，例如但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N，N-二甲基苯胺)存在下，在疏质子溶剂(例如但不限于，二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或1，4-二烷)中，在-5℃至50℃，用适当取代的酰化剂，优选式(7)适当取代的酰基氯或酰基溴(其中J分别为COCl或COBr)处理式(6)的三环二氮杂，获得通式(1)的中间体，其中B1如前所述。
或者，式(7)的酰化物可以是相应羧酸的混合酸酐，例如但不限于，依照Inanaga等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.，52，1989(1979)中的方法，用2，4，6-三氯苯甲酰氯在疏质子有机溶剂(例如但不限于二氯甲烷)中处理所述酸而制得的酸酐。在例如但不限于二氯甲烷的溶剂中，在例如但不限于4-(二甲基氨基吡啶)的有机碱存在下，用式(6)三环二氮杂处理通式(7)所述的混合酸酐，温度范围从0℃至溶剂的回流温度，获得方案IV的中间体酰化衍生物(1)。
最终选择式(7)的酰化中间体，是基于其与B基的相容性，以及其与式(6)三环二氮杂的反应性。
方案IV的所需式(7)中间体，其中B为B1，且B1为
因此，式(8)适当取代的芳基碘、芳基溴、芳基氯或三氟甲烷磺酸芳酯，其中Pg为羧酸保护基，优选Pg为烷基或苯甲基，M为I、Br、Cl或OTf，且R5、R6和R7如前所规定，与式(9)的芳基三(烷基)锡(IV)衍生物，其中T为Sn(烷基)3，优选为Sn(正-丁基)3，且其中R8、R9和R10如前所规定，在Pd(0)催化剂的存在下，在存在或不存在无机盐(例如LiCl或铜(l)盐)时反应，以获得式(10)中间体的酯。随后通过水解、氢解或本技术领域公知的类似方法暴露羧基官能团，然后活化式(11)中间体的酸，获得所需的式(7)化合物，其中R5、R6、R7、R8、R9和R10如前所规定，适合与式(6)的三环二氮杂偶合。
方案V
方案IV的所需式(7)中间体，其中B为B1，且B1为，可以用方案V示例的类似方法来制备，用适当取代的萘基中间体替代式(9)的中间体。
或者，方案V的所需式(10)中间体，其中B为B1，且B1为
，可以通过将式(8)中间体(其中M为I、Br、Cl或OTf)与式(9)适当取代的芳基硼衍生物(优选T为B(OH)2)，在钯催化剂(例如但不限于乙酸钯(II)或四(三苯基膦)钯(0))和有机碱(例如但不限于三乙胺)或无机碱(例如但不限于碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，加入或不加入四丁基溴化铵或四丁基碘化铵，在混合溶剂(例如但不限于，甲苯-乙醇-水、丙酮-水、水或水-乙腈)中，在室温至溶剂的回流温度下，进行偶合制备(Suzuki，Pure & Appl.Chem.66，213-222(1994)、Badone等人，J.Org.Chem.62，7170-7173(1997)、Wolfe等人，J.Am.Chem.Soc.121，9559(1999)，Shen，Tetr.Letters.38，5575(1997))。卤化物与硼酸中间体Suzuki偶合的确切条件的选择是基于底物和取代基的性质。方案V的所需式(10)中间体可以类似地由式(8)溴化物(其中M为Br)和式(9)硼酸，在例如但不限于二烷的溶剂中，在磷酸钾和钯(0)催化剂的存在下来制备。
或者，式(9)的芳基卤(或三氟甲烷磺酸酯)，其中T为Br、I或OTf，与式(8)的硼酸频那醇酯(pinacolato boronate)，或硼酸或三烷基锡(IV)衍生物，其中M为
、B(OH)2、或SnBu3，进行钯催化的交叉偶合反应，获得所需的式(10)中间体，采用方案V的方式将其转化为式(1)化合物。
方案V的所需式(10)中间体，其中B为B1，且B1为
，可以通过用适当取代的萘基中间体替代式(9)中间体的类似方式来制备。
方案V所需的式(8)适当取代的芳基卤，其中M为Br或I，可以从商业上采购，或者是本技术领域公知的，或者容易地通过以下方法定量、高纯度地获取：将式(8)相应取代的苯胺(其中Pg为H、烷基或苯甲基，且M为NH2)重氮化，接着分别基本上依照Street等人，J.Med.Chem.36，1529(1993)和Coffen等人，J.Org.Chem.49，296(1984)中的方法，使中间体重氮盐与碘和碘化钾在酸性水介质中反应，或者与溴化铜(1)反应(March，Advanced Organic Chemistry，第3版，第647-648页，John Wiley & Sons，New York(1985))。
或者，方案V的所需式(11)中间体，其中B为B1，且B1为
，可以方便地如方案VI所示来制备，使式(13)适当取代的硼酸频那醇酯，其中R8、R9和R10如前所述，与式(14)的三氟甲烷磺酸芳基酯或芳基卤，其中W为OTf、Br、I，其中R5、R6和R7如前所述，进行交叉偶合反应，该反应依照Ishiyama等人，Tetr.Lett.38，3447-3450(1997)和Giroux等人，Tetr.Lett.38，3841-3844(1997)的一般方法，然后将式(15)的中间体腈进行碱水解或酸水解(cf.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，John Wiley & Sons，NewYork，第788页，(1985))。
方案VI
或者，式(12)中间体，其中L为Br、Cl、I或OTf，与式(13)的衍生物(其中W为B(OH)2或SnBu3)进行反应，获得所需的式(15)中间体，其用方案VI的方式被转化为中间体(11)。
方案VI的所需式(15)中间体，其中B为B1，且B1为
，可以通过用适当取代的萘基中间体替代式(13)中间体的类似方式来制备。
方案VI的所需式(13)苯基硼酸酯，可以方便地通过式(16)的联硼酸频那醇酯与式(12)适当取代的芳基卤或三氟甲烷磺酸芳基酯(其中L为OTf)的钯催化交叉偶合反应来制备。在优选的式(12)芳基卤中，L为Br或I。该反应依照Ishiyama等人，J.Org.Chem，60，7508-7510(1995)和Giroux等人，Tetr.Lett.38，3841-3844(1997)中所述方法进行。
或者，方案IV的所需式(1)化合物，其中B为B1，且B1为
，可以采用方案VII所示方法来制备。
方案VII
因此，使用前面所述任何方法，用适当取代的酰化剂(例如但不限于式(17)的卤代芳酰卤，优选J为COCl或COBr，且K为I或Br，其中R5、R6和R7如前所述)，处理式(6)的三环二氮杂，获得方案VII通式(18)的酰化中间体。
或者，式(17)的酰化物可以是相应羧酸的混合酸酐。依照前面所述方法，用式(6)的三环二氮杂对所述通式(17)的混合酸酐进行处理，获得中间体酰化的衍生物(18)。
最终式(17)酰化中间体的选择，是基于其与R5、R6和R7基的相容性，以及其与式(6)三环二氮杂的反应性。
式(18)的化合物(其中K为I)与适当取代的有机锡试剂，例如但不限于式(9)的三烷基锡(IV)衍生物，其中R8、R9和R10如前所述，在例如但不限于四(三苯基膦)钯(0)的催化剂存在下，在例如但不限于甲苯和N，N-二甲基甲酰胺的疏质子有机溶剂中，在约室温至约150℃，进行Stille偶合反应(cf.Farina等人，J.Org.Chem，59，5905(1994)和其中所引用的参考文献)，获得所需的式(1)化合物，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9和R10如前所述。优选地，式(9)的三烷基锡(IV)衍生物为三-正-丁基锡(IV)衍生物，T为SnBu3)。
或者，式(18)化合物，其中K为Cl、Br或I，与式(9)适当取代的芳基硼酸，其中T为B(OH)2，其中R5、R6、R7、R8、R9和R10如前所述，在例如但不限于甲苯-乙醇-水的混合溶剂中，在钯(0)催化剂和例如但不限于碳酸钠的碱存在下，在室温至溶剂的回流温度下进行反应，获得所需的式(1)化合物，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9和R10如前所述。
方案VII优选的式(17)取代的芳酰基氯或者芳酰基溴，其中K为I或Br，且J为COCl或COBr，其中R5、R6和R7如前所述，可以商业上采购，或者是本技术领域公知的，或者可以容易地用文献中已知化合物的类似方法来制备。
方案VII的式(9)中间体，其中T为Sn(烷基)3，特别地，烷基为正-丁基，可以商业上采购，或者可以方便地如方案VIII所示由式(19)相应的溴起始原料(其中R8、R9和R10如前所述)来制备，首先将它们与正丁基锂反应，然后使锂化的中间体与三烷基氯化锡(IV)，例如但不限于三甲基氯化锡(IV)或三正丁基氯化锡(IV)进行反应。
方案VIII
优选的式(9)取代芳基硼酸，其中T为B(OH)2，可以商业上采购，或者是本技术领域公知的，或者可以容易地用文献中已知化合物的类似方法来制备。
方案VII的所需式(1)化合物，其中B为B1，且B1为
可以通过用适当取代的萘基中间体替代式(9)中间体的类似方式来制备。
或者，如方案IX所示，式(20，J＝COCl)适当取代的芳酰基卤，优选芳酰基氯，其中R5、R6和R7如前所述，与式(6)三环二氮杂反应，获得式(21)中间体溴化物。然后(21)与六烷基-二-锡(优选六-正-丁基-二-锡(IV))在例如四(三苯基膦)钯(0)的钯(0)催化剂和氯化锂或铜(1)盐存在下反应，获得式(22)锡烷中间体。接下来，式(22)的三-正-丁基锡(IV)衍生物与式(23，M＝溴或碘)的适当取代芳基卤，其中R8、R9和R10如前所述，在例如四(三苯基膦)钯(0)的钯(0)催化剂存在下反应，获得所需的式(1)化合物，其中B为B1，B1为
且R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9和R10如前所述。
方案IX
方案IX的所需式(1)化合物，其中B为B1，且B1为可以通过用适当取代的萘基中间体替代式(23)中间体的类似方式来制备。
或者，方案IX的所需式(1)化合物，其中B为B1，且B1为
，可以如方案X所示来制备。
方案X
因此，式(24)适当取代的联苯，其中R5、R6和R7如前所述，用一氧化碳在式(6)三环二氮杂、钯(0)催化剂(优选PdBr2(Ph3P)2)和叔胺(优选正-三丁基胺)的存在下，在例如但不限于茴香醚或二烷的溶剂中，在约室温至溶剂的回流温度下进行处理(cf.Schoenberg等人，J.Org.Chem.39，3327(1974))，获得所需的式(1)化合物，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9和R10如前所述。
以类似的方式，可以制备方案X的式(1)化合物，其中B为B1，且B1为
条件是用适当取代的萘基中间体替代式(24)的中间体。
制备所需的通式(I)化合物以及方案I至III相应式(II)和(III)化合物(其中B为B1或B2，其中B1选自
和
且B2如前所述)的优选方法如方案XI所示。
方案XI
因此，式(25)的三环二氮杂，其中R1、R2和R3如前所述，带有保护基(Pg)，保护基(Pg)例如但不限于芴基烷氧羰基，优选芴基甲氧羰基(Pg为Fmoc)，或者烷氧羰基保护基，优选叔丁氧羰基(Pg为Boc)，其与酰基氯在方案I的条件下反应，获得所需的式(26)中间体。然后与式(3)适当的胺在方案I的条件下反应，获得式(27)中间体，其中A为如前所述的A1。其中式(3)的胺为适当取代的吡啶胺或二烷基胺。或者，用式(4)酰基氯在方案II至III的条件下处理(25)，也获得式(27)中间体，其中A为如前所述的A2。然后将式(27)化合物脱保护，得到式(28)中间体，然后酰化为所需的式(I)产物。或者，通过选择适当的反应条件用单一步骤将式(26)中间体转化为式(28)中间体。
方案I式(II)化合物，其中B为B1，且B1为
且R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9和R10如前所述，其优选的制备方法同样是用方案VII的式(17)酰化剂来酰化方案XI的式(28)中间体，如方案XII所示。接着用式(9)适当取代的芳基硼酸，其中T为B(OH)2，在例如但不限于二甲氧基乙烷和水或者乙腈和水的混合溶剂中偶合式(29)的中间体，其中K为Br或I，所述偶合在钯(0)催化剂，例如但不限于四(三苯基膦)钯(0)，或者钯(II)催化剂，例如但不限于[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)，以及例如但不限于碳酸钾或碳酸钠的碱的存在下，在约室温至回流的温度下进行，获得所需的式(II)化合物。
方案XII
或者，方案I的优选式(II)化合物，其中B为B1，且B1为且R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9和R10如前所述，可以如方案XIII所示来制备，用方案IX的式(20)酰化剂来酰化方案XI的式(28)中间体。
方案XIII
或者，方案(I)的优选式(II)化合物，其中B为B1，且B1为
，且R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9和R10如前所述，可以如方案XIV所示来制备，用方案V的式(7)酰化剂(其中J如前所述)来酰化方案XI的式(28)中间体。
方案XIV
方案III的式(5)三环二氮杂，其中B2如前所述，可以方便地如方案XV所示来制备，使式(6)二氮杂与适当取代的酰化剂，例如但不限于式(32)的芳氧基乙酰氯或芳氧基乙酰溴，其中J为COCl或COBr，在方案IV的条件下进行反应。
方案XV
生物学试验方法简述和结果的文本摘要
药理学
通过在下列试验方法中评估本发明代表性化合物，说明本发明化合物的FSH拮抗剂活性。
促卵泡激素受体依赖性CRE-荧光素酶报告基因分析用以
鉴定促卵泡激素(FSH)拮抗剂
本方法用来识别并测定人FSH受体拮抗剂的相对效价，使用可稳定产生人FSH受体的中国仓鼠卵巢细胞系和cAMP应答元件调控的荧光素酶报告基因。
原料和方法：试剂
化合物载体：将原料化合物以30mM溶于适当的载体中，优选磷酸盐缓冲液(PBS)或者二甲基亚砜(DMSO)。接着在DMSO中将所述化合物稀释为供2-剂量试验模式的1和20或30mM工作稀释物，和供剂量-效应模式的1μM至10mM工作稀释物。将DMSO稀释物在无菌培养基[D-MEM/F-12(GIBCO/BRL；Grand Island NY)中稀释500倍，该无菌培养基包含15mM HEPES、2mM 1-谷氨酰胺、维生素B6盐酸盐、苯酚红和5％FetalClone II(HyClone Laboratories，Inc；Logan，UT)、0.2％DMSO、100单位青霉素G/ml和100μg硫酸链霉素/毫升(GIBCO/BRL)。各化合物稀释物中的载体浓度都是一样的。
阳性对照：购自Cortex Biochem，Inc.(San Leandro，CA)的纯化人FSH(＞98％)和得自Wyeth Research化合物库的WAY-162002(一种FSH-R噻唑烷酮拮抗剂)。
细胞的制备
CHO FSH-R 6CRE-Luc细胞(1D7细胞)购自Affymax(Palo Alto，CA)。这些中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)被基因工程改造，以在6拷贝cAMP应答元件调控下稳定地表达重组人FSH受体基因和荧光素酶报告基因。在处理的前一天，将细胞放入96孔白色不透明的平板中，在培养基中的密度为50,000细胞/100μl/孔。在处理当天，通过抽吸从孔中除去培养基，并向每个孔加入50μl新鲜的培养基。将细胞在有5％CO2/95％空气的潮湿培养箱中在37℃下培养。
检测
在包含2X EC50纯化人FSH(0.8ng/ml)的培养基中，将试验化合物稀释至2X终浓度，加入孔中以得到终体积为100μl的包含0.25％(v/v)载体的培养基。处理的细胞在有5％CO2/95％空气的潮湿培养箱中37℃下培养4小时。在培养期终点，通过化学发光法，使用商业上可获得的试剂盒(LucScreen，Tropix，Inc.，Bedford，MA)，依照厂商的说明书来测量荧光素酶活性，只是在向每个孔加入100μl组合试剂之前，将缓冲液1和缓冲液2以相等比例混合在一起。使用发光计(EG & G Berthold Microlumat LB 96 P，Wallac，Gaithersburg，MD)检测化学发光，化学发光的测定为1秒/孔。
在加入LucScreen试剂之前，测量每个孔的本底发光。
实验组
在96-孔2-剂量的模式中，每种化合物的每个剂量重复检测2次。同样，每个平板上的对照重复检测2次，包括载体对照和3个阳性对照(在EC50的纯化人FSH存在下，EC50的phFSH(0.4ng/ml)、EC100的phFSH(1000ng/ml)和IC50的3-[(2S*，5R*)-5-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-4-氧代-2-(5-苯基乙炔基-噻吩-2-基)-噻唑烷-3-基]-苯甲酰胺(2μM))。一个平板用来检测最多22种化合物。
在96-孔剂量-效应的模式中，在EC50的纯化人FSH存在下，每种化合物在6个剂量中的每个剂量下重复测定3次。用每种试验化合物对单独的纯化人FSH的EC50重复试验3次。每种化合物检测所选用的剂量是从初始的2-剂量筛选方法外推的。和试验化合物一起，纯化人FSH也在阳性对照和质量对照的剂量应答(0.03、0.1、0.3、1、3、10和30ng/ml)中检测。一个平板用于3种试验化合物和FSH阳性对照。
结果分析
荧光素酶活性以相对光单位/秒/孔表示。拮抗剂中的荧光素酶活性与适当的阴性和阳性对照比较。对于2-剂量试验，结果以荧光素酶活性报道，并表示成从EC50 FSH所获得的效应的抑制％。对于剂量-效应试验，结果以IC50值报道。通过有适当加权和变换的单向方差分析和Biometrics(Wyeth Research，Princeton，NJ)确定的相关配对检验，对数据进行统计分析。用Biometrics开发的有适当加权和变换的Stat/Excel程序计算IC50值。
参考化合物
在2-剂量模式中，和剂量-效应模式中的EC50浓度纯化人FSH中，试验化合物与纯化人FSH和3-[(2S*，5R*)-5-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-4-氧代-2-(5-苯基乙炔基-噻吩-2-基)-噻唑烷-3-基]-苯甲酰胺的效果对比。
参考
1.Kelton，C.A.，Cheng，S.V.Y.，Nugent，N.P.，Schweickhardt，R.L.，Rosenthal，J.L.，Overton，S.A.，Wands，G.D.，Kuzeja，J.B.，Luchette，C.A.，和Chappel，S.C.(1992).The cloning of the human folliclestimulating hormone receptor and its expression in COS-7，CHO，and Y-1cells(人促卵泡激素受体的克隆及其在COS-7、CHO和Y-1细胞中的表达)，MoI.Cell.Endocrinol.89：141-151。
2.Tilly，J.L，Aihara，T.，Nishimori，K.，Jia，X.-C，Billig，H.，Kowalski，Kll Perlas，E.A.，和Hsueh，A.J.W.(1992).Expression ofrecombinant human follicle-stimulating hormone receptor：Species-specific ligand binding，signal transduction，and identification of multipleovarian messenger ribonucleic acid transcripts(重组人促卵泡激素受体的表达：种属特异性配体结合、信号转导以及多重卵巢信使核糖核酸转录的鉴别)，Endocrinology 131：799-806。
3.George，S.E.，Bungay，P.J.，和Naylor，LH.(1997).Evaluation of aCRE-directed luciferase reporter gene assay as an alternative tomeasuring cAMP accumulation(CRE-导向的荧光素酶报告基因检测评估作为测量cAMP积聚的供选方法)，J.Biomol.Screening 2：235-240。
FSH受体激动剂和拮抗剂的体外生物检测
FSH受体激动剂和拮抗剂的选择性和依赖性
该检测用于验证：发现抑制FSH-R-CRE荧光素酶驱动报告基因的标的(hits)的体外效价、功效、选择性和受体依赖性。
方法：试剂
化合物载体：原料化合物以30mM溶于100％DMSO(SigmaChemical Co.)。然后在用于生物测定之前，将化合物稀释于由含0.1％(w/v)BSA(Sigma)的Opti-MEMI(Life Technologies)组成的无菌测定培养基中。DMSO的测定终浓度为0.1％。
CHO-3D2细胞的制备
在试验前一天，将CHO-3D2细胞(hFSH-R)(1)放入96-孔的组织培养板(Falcon)中，密度为30,000细胞/孔，细胞处于补充有5％FetalClone II(Hyclone)、2mM L-谷氨酰胺(Life Technologies)和青霉素/链霉素(100U/ml，Life Technologies)的DMEM/F12培养基(LifeTechnologies)中。然后在37℃下，将平板细胞在潮湿的5％CO2/95％空气的大气中培养。
测定：
在测定当天，细胞用100μl/孔的由含0.1％(w/v)BSA(Sigma)的Opti-MEMI(Life Technologies)组成的检测培养基洗涤三次。除去培养基，并向每个孔加入100μl的检测培养基。在37℃下将板再培养30分钟。然后除去培养基，在37℃下，存在或不存在试验化合物时，在50μl的包含载体、纯化人FSH(＞95％纯度；Cortex Biochem，Inc.，San Leandro，CA)的检测培养基中攻击细胞30分钟。通过向各个孔中加入50μl的0.2N盐酸终止反应，通过放射免疫测定(RIA)用商业上可获得的试剂盒(Amersham)测量cAMP-积聚。
实验组
所有试验化合物都是用剂量-效应范例评价，范围从0.01至30μM。在96-孔模式中，对照和试验化合物一式四份进行评价。用载体，EC20(1.85ng/mL为53pM)hFSH，或者化合物(存在或不存在EC20剂量的hFSH)处理细胞。用RIA评价化合物抑制因hFSH引起的cAMP-积聚的能力。
在每次检测中计算EC20浓度，只有那些EC20浓度等于1.85±0.4ng/mL的试验可作为有效的而被接受。在96-孔的模式中，第一栏包含阴性对照(检测培养基+0.1％DMSO)，第二栏包含阳性对照，EC20的hFSH+0.1％DMSO(1.85ng/mL或53pM)，然后是范围0.03至30μM的6种浓度化合物，hFSH以其EC20浓度(1.85ng/mL或53pM)存在。
和试验化合物一起，FSH也作为激动剂模式中的阳性对照，使用的浓度范围为0.1至1000ng/mL。
选择性研究
如上述CHO-3D2细胞一样，用CHO-25(hTSH-R)细胞对cAMP积聚进行测定，除下列不同：将CHO-25细胞以密度50,000个细胞/孔置于平板内(2)。所有试验化合物以剂量-响应的模式进行评价，范围为0.01至30μM。对照和试验化合物一式四份进行评价。用载体、EC20浓度的hTSH(5nM；hTSH＞98％纯度，Cortex Biochem，Inc.)，或者化合物(存在或不存在EC20浓度的hTSH)处理细胞。用RIA评价化合物抑制由hFSH引起的cAMP-积聚的能力。
和试验化合物一起，hTSH也作为激动剂模式中的阳性对照，使用的浓度范围为0.01μM至1000μM。
非受体介导的响应：
如上述CHO-3D2细胞一样，用CHO-K1(亲代细胞系)细胞对cAMP积聚进行测定。所有试验化合物以剂量-响应的模式进行评价，范围为0.01至30μM。对照和试验化合物一式四份进行评价。用载体、5μM forskolin(其引起由EC20浓度hFSH引起的相等fmol/ml浓度的cAMP-积聚(5μM forskolin，Sigma Chemical Co；先前在生物检测鉴定期间计算))，或者化合物(存在或不存在5μM forskolin)处理细胞。用RIA评价化合物抑制由forskolin引起的cAMP-积聚的能力。
和试验化合物一起，forskolin也作为激动剂模式中的阳性对照，使用的浓度范围为0.01μM至1000μM。
结果分析
cAMP积聚以fmol/ml表示。激动剂模式中的cAMP积聚，或者拮抗剂模式中化合物抑制hFSH、hTSH或forskolin引起的cAMP积聚的能力，与适当的阴性和阳性对照对比。用单向方差分析来分析数据，用最小显著差试验(Least Significant Difference test)测定处理和对照之间的显著性差异。
参考化合物
试验化合物与纯化人FSH的效果对比，在范例中，hFSH引起cAMP积聚的浓度-依赖性增加，表观EC80＝22.55ng/ml、EC50＝6.03ng/ml和EC20＝1.85ng/ml，用四参数逻辑计算方程计算。用hFSH和forskolin进行相同的比较。
生物活性
基于标准药理试验方法所获得的结果，本发明化合物显示，可以体外阻碍FSH的细胞功能，包括大鼠卵巢粒细胞中第二信使cAMP和雌二醇的生成。我们发现本发明代表性化合物可以选择性地与FSH受体相互作用，但不拮抗FSH与其受体的结合(表1)。
因此，本发明化合物可以用作女性避孕剂。
表1
| CRE | cAMP | |||
| 实施例 | 抑制％ | IC50 | IC50 | 效价％ |
| (μM) | (μM) | (μM) | ||
| 1 | 4(30) | |||
| 2 | 10.66 | |||
| 3 | 6.82 | 2 | 78 | |
| 4 | 22(30) | |||
| 5 | ＞30 | |||
| 6 | ＞30 | |||
| 7 | ＞30 | |||
| 8 | ＞30 | |||
| 9 | ＞30 | |||
| 10 | ＞30 | |||
| 11 | 8(30) | |||
| 12 | ＞30 | |||
| 13 | 14(30) | |||
| 14 | ＞30 | |||
| 15 | 12.11 | |||
实施例
实施例1
1-{10-[(2，2′-二甲基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-2-(吡啶-3-基氨基)乙酮甲酸盐
步骤A.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(2，2′-二甲基-联苯基-4-基)-甲酮
将0.45克(0.002摩尔)2，2′-二甲基-1，1′-联苯基-4-羧酸于50毫升亚硫酰氯中的溶液回流加热过夜。真空中除去过量的亚硫酰氯。向残留物加入0.37克(0.002摩尔)的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂和50毫升1，4-二烷，再加入0.24克(0.002摩尔)的N，N-二甲基苯胺。静置3小时之后，将反应溶液倾入300毫升水中，获得0.6克的标题化合物，干燥后直接用于下一步。
MS[(+)ESI，m/z]：393[M+H]+。
步骤B.2-氯-1-[10-(2，2′-二甲基-联苯基-4-羰基)-10，11-二氢-5H-]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-乙酮
将包含0.992克(0.001摩尔)步骤A的(10，11-二氢-5H-咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(2，2′-二甲基-1，1′-联苯基-4-基)-甲酮和0.16克(0.001摩尔)氯乙酰氯于20毫升1，4-二烷中的溶液，在搅拌下回流加热2小时。真空中除去溶剂，残留物直接用于下一步。
MS[(+)ESI，m/z]：469[M+H)+。
步骤C.1-{10-[(2，2′-二甲基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-2-(吡啶-3-基氨基)乙酮甲酸盐
向步骤B的粗2-氯-1-[10-(2，2′-二甲基-1，1′-联苯基-4-羰基)-10，11-二氢-5H-]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-乙酮中，加入0.94克(0.010摩尔)3-氨基吡啶。将反应混合物加热至熔点温度，并在该温度下保持20分钟。然后冷却至室温，用水洗涤残留物几次以除去过量的3-氨基吡啶。剩余粗品经HPLC(甲酸/乙腈/水)纯化，获得标题混合物的甲酸盐。
MS[(+)ESI，m/z]：527[M+H]+。
实施例2
1-[10-(1，1′-联苯基-4-基羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-3-吡啶-3-基丙-1-酮甲酸盐
将1.13克(0.003摩尔)的(5H，10)-[(1，1′-联苯基-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂和0.003摩尔3-吡啶-3-基-丙酰氯盐酸盐(经3-吡啶-3-基-丙酸与亚硫酰氯反应生成)的混合物加热至熔点，在该温度水平保持20分钟。将反应混合物冷却至室温，残留物用10％碳酸氢钠水溶液中和，然后用水洗涤。由此获得的粗品经HPLC(甲酸/乙腈/水)纯化，获得标题化合物的甲酸盐。
MS[(+)ESI，m/z]：498[M+H]+。
实施例3
1-{10-[(2′-甲氧基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-3-吡啶-3-基丙-1-酮
将(2′-甲氧基-1，1′-联苯基-4-基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮(0.503克，1.27毫摩尔)、3-吡啶-3-基-丙酰氯盐酸盐(0.473克，2.3毫摩尔)、2，6-二甲基吡啶(0.478克，4.46毫摩尔)和N-甲基-2-吡咯烷酮(1.5毫升)的混合物，在氮气下于120℃加热30分钟。用30毫升二氯甲烷稀释该混合物。有机相用1N氢氧化钠和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残留物经制备HPLC纯化，色谱柱为Primesphere 10 C18 5×25厘米，48％乙腈/含0.1％三氟乙酸的水为流动相，100毫升/分钟，254纳米检测。洗出液用氢氧化钠水溶液中和，真空除去挥发物。残留物用二氯甲烷萃取，萃取物经无水硫酸镁干燥并蒸发，获得类白色无定型固体的标题化合物。
MS[(+)ESI，m/z]：528.18[M+H]+。
实施例4
{10-[(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-(4-氯苯基)甲酮
步骤A.4-氯-o-甲苯氧基乙酰氯
向4-氯-o-甲苯氧基乙酸(17.4毫摩尔)于40毫升无水二氯甲烷中的冷悬浮液中，加入草酰氯(39.15毫摩尔)，再加入一滴N，N-二甲基甲酰胺。立刻产生泡沫。30分钟后，将该反应混合物在45℃油浴中加热1.5小时。将溶液冷却至室温，蒸发除去所有挥发物。加入更多的无水二氯甲烷，再次真空蒸发。最后，向残留物加入无水甲苯，并减压蒸发。粗的酰基氯未经进一步纯化而用于下面的步骤。
步骤B.10-[(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
以快速滴加的方式，向步骤A的粗酰基氯(17.4毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)溶液，加入10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(17.4毫摩尔)和三乙胺(19.14毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)溶液。室温搅拌1小时后，反应混合物用0.1N的盐酸水溶液(2×)和水(1×)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并蒸发。产物从热的乙酸乙酯/叔丁基甲基醚(2/1)中结晶而分离。熔点：166至167℃。
MS[(+)ESI，m/z]：367[M+H]+。
C21H19ClN2O2的分析计算值：C 68.76，H 5.22，N 7.64。实测值：C68.53，H 5.18，N 7.53。
步骤C.{10-[(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-(4-氯苯基)甲酮
将步骤B的10-[(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.68毫摩尔)、4-氯苯甲酰氯(1.02毫摩尔)和2，6-二甲基吡啶(1.02毫摩尔)的N-甲基-2-吡咯烷酮(0.33毫升)溶液，在氮气下加热至115℃16小时。向冷却的反应混合物中加入二氯甲烷(5毫升)。有机溶液用水(2×)、1N盐酸水溶液(1×)、0.5N氢氧化钠水溶液(1×)和水(1×)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥并蒸发。随后从热的乙酸乙酯/己烷中结晶出的标题化合物用HPLC纯化。熔点：175至176℃。
MS[(+)ESI，m/z]：505[M+H]+。
C28H22Cl2N2O3的分析计算值：C 66.54，H 4.39，N 5.54。实测值：C 66.58，H 4.60，N 5.36。
实施例5
1-{10-[(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-3-苯基丙-1-酮
标题化合物(熔点：130至134℃)由实施例4步骤B的10-[(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂和苯基丙酰氯，以实施例4步骤C的方式制备。
MS[(+)ESI，m/z]：499[M+H]+。
C30H27ClN2O3·0.15 C5H10O2的分析计算值：C 71.75，H 5.55，N5.47。实测值：C 71.77，H 5，54，N 5.46。
实施例6
{10-[(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-(1-萘基)甲酮
标题化合物(熔点：130至134℃)由实施例4步骤B的10-[(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂和1-萘酰氯，以实施例4步骤C的方式制备。
MS[(+)ESI，m/z]：521[M+H]+。
C32H25ClN2O3·1.2 C5H10O2的分析计算值：C 70.52，H 5.56，N4.47。实测值：C 70.39，H 5.30，N 4.60。
实施例7
1，1′-联苯基-4-基-{10-[(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-甲酮
标题化合物(熔点：102至105℃)由实施例4步骤B的10-[(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂和4-(1，1′-联苯基)羰基氯，以实施例4步骤C的方式制备。
MS[(+)ESI，m/z]：547[M+H]+。
C34H27ClN2O3·C5H10O2的分析计算值：C 73.43，H 5.23，N 4.81。实测值：C 73.34，H 4.93，N 4.90。
实施例8
(4-叔-丁基苯基)-{10-[(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-甲酮
标题化合物(熔点：168℃)由实施例4步骤B的10-[(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂和4-叔-丁基苯甲酰氯，以实施例4步骤C的方式制备。
MS[(+)ESI，m/z]：527[M+H]+。
C32H31ClN2O3的分析计算值：C 72.92，H 5.93，N 5.31。实测值：C 72.53，H 5.92，N 5.20。
实施例9
1，1′-联苯基-2-基-{10-[(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-甲酮
标题化合物由实施例4步骤B的10-[(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂和2-(1，1′-联苯基)羰基氯，以实施例4步骤C的方式制备。
MS[(+)ESI，m/z]：547.1[M+H]+。
实施例10
{10-[(4-氯苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-(4-氯苯基)-甲酮
步骤A.{10-[(4-氯苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
标题化合物(熔点：120至122℃)由10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮杂和4-氯苯氧基乙酰氯，以实施例4步骤B的方式制备。
MS[(+)ESI，m/z]：353[M+H]+。
C20H17ClN2O2的分析计算值：C 68.09，H 4.86，N 7.94。实测值：C 67.82，H 4.87，N 7.87。
步骤B.{10-[(4-氯苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-(4-氯苯基)-甲酮
标题化合物(熔点：195℃)由实施例14的10-[(4-氯苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂和4-氯苯甲酰氯，以实施例4步骤C的方式制备。
MS[(+)ESI，m/z]：491[M+H]+。
C27H20Cl2N2O3的分析计算值：C 66.00，H 4.10，N 5.70。实测值：C 65.67，H 4.07，N 5.45。
实施例11
1-{10-[(4-氯苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-3-苯基丙-1-酮
标题化合物(熔点：126至128℃)由实施例10步骤A的10-[(4-氯苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂和苯基丙酰氯，以实施例4步骤C的方式制备。
MS[(+)ESI，m/z]：485[M+H]+。
C29H25ClN2O3的分析计算值：C 71.82，H 5.20，N 5.78。实测值：C 71.52，H 5.31，N 5.66。
实施例12
(4-叔丁基苯基)-{10-[(4-氯苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
标题化合物(熔点：171℃)由实施例10步骤A的10-[(4-氯苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂和4-叔丁基苯甲酰氯，以实施例4步骤C的方式制备。
MS[(+)ESI，m/z]：513[M+H]+。
C31H29ClN2O3·0.15C5H10O2的分析计算值：C 72.12，H 5.78，N5.32。实测值：C 72.04，H 5.51，N 5.30。
实施例13
1，1′-联苯基-4-基-{10-[(4-氯苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
标题化合物(熔点：155至157℃)由实施例10步骤A的10-[(4-氯苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂和4-(1，1′-联苯基)羰基氯，以实施例4步骤C的方式制备。
MS[(+)ESI，m/z]：533.1[M+H]+。
实施例14
1，1′-联苯基-2-基-{10-[(4-氯苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
标题化合物由实施例10步骤A的10-[(4-氯苯氧基)乙酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂和2-(1，1′-联苯基)羰基氯，以实施例4步骤C的方式制备。
MS[(+)ESI，m/z]：533.1[M+H]+。
实施例15
1-{10-[(2′-甲基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-3-吡啶-3-基丙-1-酮
标题化合物(熔点：135至136℃)由(2′-甲基-1，1′-联苯基-4-基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮和3-吡啶-3-基-丙酰氯，以实施例4步骤C的方式制备。
MS[(+)ESI，m/z]：512.18[M+H]+。
C34H29N3O2·0.10 C5H10O2的分析计算值：C 79.39，H 5.77，N 8.07。实测值：C 79.29，H 5.88，N8.16。
所有这里引用的参考，包括但不限于文章、文本、专利、专利申请和书籍，通过整体引用而并入本文。
Claims (91)
1.一种式I表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R2独立选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2、氨基、(C1-C6)烷基氨基和-NHCO[(C1-C6)烷基]；
R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-C(O)(C1-C6)烷基和卤素；B为B1或B2，
其中B1独立选自
其中R5、R6、R7、R8、R9和R10独立选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、甲酰基、(C3-C8)环烷基羰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C8)环烷氧基羰基、芳基(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、-O-CH2-CH＝CH2、被1至3个卤素原子取代的(C1-C6)烷基、三卤代甲基、三氟甲基、卤素、OCF3、(C1-C6)烷硫基、-C(O)(C1-C6)烷基、任选被(C1-C6)烷基取代的-C(O)芳基；羟基、-CH(OH)(C1-C6)烷基、-CH(C1-C6)(烷氧基)(C1-C6)烷基、硝基、-SO2(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、-SO2NHR11、-SO2N(R11)2、-OC(O)N[(C1-C6)烷基]2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2、-(CH2)pCN、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基二-(C1-C6)烷基氨基、-(CH2)PNR13R14、-(CH2)PCONR13R14、-(CH2)PCOOR12、-CH＝NOH、-CH＝NO-(C1-C6)烷基、三氟甲基硫基、
R11和R12各自独立为氢、(C1-C6)烷基或C3-C8环烷基；
R13和R14各自独立为氢、(C1-C6)烷基或C3-C8环烷基；
或者R13和R14可以与其连接的氮一起形成任选包含至多两个选自O、S或N的原子的4至6元饱和环；
P为0或1；
A为A1或A2，其中
A1选自
A2选自
条件是当A为A2时，则B为B2，其中B2是
其中，R15和R16独立选自氢、(C1-C6)烷基和卤素；
其中，R17a、R17b和R17c各自独立选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、羟基、芳氧基和羟基(C1-C6)烷基；
u是0、1、2、3或4的整数；
v是1、2、3或4的整数；
r是0或1；
R18是氢或(C1-C6)烷基；且
R19是环烷基胺。
R20a和R20b各自独立选自氢、(C1-C6)烷基、卤素或芳基；或者R20a和R20b可以与其连接的芳基一起形成至多共有10个环原子的芳族双环。
2.权利要求1的化合物，其中A为A1。
3.权利要求2的化合物，其中A1为
4.权利要求2的化合物，其中A1为
5.权利要求2的化合物，其中A1为
6.权利要求2至5中任一项的化合物，其中B为B1，且B1为
7.权利要求2至5中任一项的化合物，其中B为B1，且B1为：
8.权利要求1的化合物，其中A为A2且B为B2。
9.权利要求8的化合物，其中A2为：
10.权利要求8的化合物，其中A2为
11.式II表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1至R3、A1和B1如权利要求1所述。
12.权利要求11的化合物，其中A1为
13.权利要求12的化合物，其中u为2。
14.权利要求12或13的化合物，其中r为0。
15.权利要求12的化合物，其中A1为
16.权利要求12至15中任一项的化合物，其中B1为
17.权利要求16的化合物，其中R5至R10各为氢。
18.权利要求16的化合物，其中R8至R10之一为烷基。
19.权利要求18的化合物，其中所述R8至R10之一为甲基。
20.权利要求16的化合物，其中B1为
21.权利要求16的化合物，其中R8至R10之一为烷氧基。
22.权利要求21的化合物，其中所述R8至R10之一为甲氧基。
23.权利要求16的化合物，其中B1为
24.权利要求12的下式表示的化合物：
25.权利要求12的下式表示的化合物：
26.权利要求12的下式表示的化合物：
27.权利要求11的化合物，其中A1为
28.权利要求27的化合物，其中v为1。
29.权利要求27的化合物，其中r为0。
30.权利要求27的化合物，其中v为1且r为0。
31.权利要求30的化合物，其中环氮处于3位。
32.权利要求27的下式表示的化合物：
33.权利要求27至32中任一项的化合物，其中B1为
34.权利要求33的化合物，其中R5至R10各为氢。
35.权利要求33的化合物，其中R8至R10之一为烷基。
36.权利要求33的化合物，其中所述R8至R10之一为甲基。
37.权利要求11的化合物，其中A1为
38.式III表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1至R3、A2和B2如权利要求1所述。
39.权利要求38的化合物，其中A2为
40.权利要求39的化合物，其中u为0。
41.权利要求39或40的化合物，其中R20a为卤素。
42.权利要求41的化合物，其中所述R20a为氯。
43.权利要求39的下式表示的化合物：
44.权利要求39的下式表示的化合物：
45.权利要求39的下式表示的化合物：
46.权利要求39的下式表示的化合物：
47.权利要求40的化合物，其中R20a和R20b与其连接的芳基一起形成双环结构。
48.权利要求47的化合物，其中所述双环结构为萘。
49.权利要求40的下式表示的化合物：
50.权利要求39或40的化合物，其中R20a为芳基。
51.权利要求50的化合物，其中所述R20a为苯基。
52.权利要求40的化合物，其中A2为
53.权利要求40的化合物，其中A2为
54.权利要求52的下式表示的化合物：
55.权利要求52的下式表示的化合物：
56.权利要求53的下式表示的化合物：
57.权利要求53的下式表示的化合物：
58.权利要求39或40的化合物，其中R20a为烷基。
59.权利要求58的化合物，其中所述R20a为C(CH3)3。
60.权利要求59的下式表示的化合物：
61.权利要求59的下式表示的化合物：
62.权利要求38的化合物，其中A2为
63.权利要求38至42、47、48、50至53、58、59或62中任一项的化合物，其中B2为
R15或R16之一为卤素。
64.权利要求63的化合物，其中所述R15或R16为氯。
65.权利要求63或64的化合物，其中所述R15或R16之一的另一个为烷基。
66.权利要求65的化合物，其中所述烷基为甲基。
67.权利要求63的化合物，其中R15为4-氯且R16为2-甲基。
68.一种制备通式II的化合物
或其药学上可接受盐的方法，其中R1至R3和B1如权利要求11至37中任一项所述；
A1选自
和
R17a、R17b和R17c各自独立选自氢、烷基、卤素、羟基、芳氧基和羟基烷基；
u为0、1、2、3或4；
v为1、2、3或4；
r为0或1；
R18为氢或烷基；且
R19为环烷基胺；
所述方法包括：使式(2)化合物
其中，Y为卤代-(CH2)v-；与选自
和
的适当的胺在足以生成所需式II化合物的条件下进行反应。
69.权利要求68的方法，其中式(2)化合物如以下方法制备：使式(1)的三环二氮杂
其中，R1、R2和R3如前所述，与酰卤
XCOY
其中X为卤素，且Y为卤代-(CH2)v-；在足以生成化合物(2)的条件下进行反应。
70.权利要求68或69的方法，其中所述反应在疏质子溶剂中进行。
71.权利要求70的方法，其中所述疏质子溶剂为1，4-二烷。
72.权利要求71的方法，其中反应温度为-10℃至该溶剂的回流温度。
73.权利要求68或69的方法，其中所述反应在约室温至反应物熔点的温度下进行。
74.权利要求69的方法，其中X为Cl。
75.权利要求69的方法，其中Y为氯代烷基。
76.一种制备式I化合物
或其药学上可接受盐的方法，其中，R1至R3、A和B如权利要求1至10中任一项所述；
所述方法包括：使式(1)的三环二氮杂
与式(4)的酰卤
其中Y为卤素；在足以生成所需式I化合物的条件下进行反应。
77.一种制备式III化合物
或其药学上可接受盐的方法，其中R1至R3、A2和B2如权利要求38至67中任一项所规定；
所述方法包括：
使式(5)的三环二氮杂
与式(6)的酰基卤
A2COY
(6)
其中Y为卤素；在生成式III化合物的条件下进行反应。
78.权利要求76或77的方法，其中所述反应在疏质子有机溶剂的存在下进行。
79.权利要求78的方法，其中所述疏质子有机溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮。
80.权利要求78或79的方法，其中反应温度的范围从室温至该溶剂的回流温度。
81.权利要求76或77的方法，其中反应温度的范围从室温至反应物的熔点。
82.权利要求76至80中任一项的方法，其中所述反应在有机碱的存在下进行。
83.权利要求82的方法，其中所述有机碱为2，6-二甲基吡啶。
84.一种制备式27化合物
或其药学上可接受盐的方法，其中R1至R3如权利要求1至10中任一项所述，Pg为保护基，且A选自
或
所述方法包括：
使式(26)的中间体
其中Y为Cl，与选自
和
的适当的胺在足以生成式(27)中间体的条件下进行反应。
85.权利要求84的方法，还包括使式(27)化合物脱保护以生成式(28)的中间体
然后将式(28)中间体酰化，得到式(I)化合物
其中B如权利要求1至10中任一项所述。
86.权利要求84或85的方法，其中Pg选自芴基烷氧羰基或者烷氧羰基。
87.权利要求84或85的方法，其中Pg为芴基甲氧基羰基。
88.权利要求84或85的方法，其中Pg为叔-丁氧基羰基。
89.权利要求84至88中任一项的方法，其中所述式(26)化合物如以下方法制备：使式(25)的三环二氮杂
其中R1、R2和R3如前所述，Pg是保护基；与酰基氯在足以获得所需式(26)中间体的条件下进行反应。
90.一种制备式(27)的化合物
或其药学上可接受盐的方法，其中R1至R3如权利要求1至10中任一项所述，Pg为保护基，且A为A2；
所述方法包括：
在足以生成式(27)的酰胺
的条件下，
用式(4)的酰基氯
ACOY
4
处理式(25)的化合物
，式(27)中A是如前所述的A2。
91.权利要求90的方法，还包括：
使式(27)化合物脱保护，生成式(28)的中间体
然后将式(28)中间体酰化，生成式(I)产物
其中B如权利要求1至10中任一项所述。
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