MX2007014086A - Pirrolobenzodiazepinas y derivados de heteroaril, aril y cicloalquilaminocetona como antagonistas de receptor de hormona estimulante del foliculo. - Google Patents

Abstract

La invencion provee compuestos de la formula (I) (ver formula (I)) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R, R1, R2, R3, A, y B son como se define en la especificacion anexa; tambien se proveen metodos para hacer los compuestos.

Description

PIRROLOBENZODIAZEPINAS Y DERIVADOS DE HETEROARIL, A DL C1CLOALQUILAMINOCETONA COMO ANTAGONISTAS DE RECE DE HORMONA ESTIMULANTE DEL FOLICULQ SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad a la solicitud de patente provisional de E.U.A. No. 60/680,321 presentada el 12 de mayo de 2005, que se incorpora aqui por referencia.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a pirrolobenzodiazepinas y derivados de las mismas que tienen actividad antagonista sobre el receptor de FSH, a métodos para hacer las mismas, y a su uso como contraceptivos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La reproducción en las mujeres depende de la interacción dinámica de varios compartimientos del sistema reproductor femenino. El eje hipotalámico-pituitaria-gonadal orquesta una serie de eventos que afectan a los ovarios y el compartimiento uterino-endometrial que conduce a la producción de óvulos maduros, ovulación, y finalmente condiciones apropiadas necesarias para la fecundación. De manera específica, la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), liberada por el hipotálamo, inicia la liberación de las gonadotropinas, hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) por la pituitaria. Estas hormonas actúan directamente sobre el ovario para promover el desarrollo de folículos seleccionados al inducir la proliferación y diferenciación de granulosa y células tecales. La FSH estimula la aromatización de andrógenos a estrógenos e incrementa la expresión de receptores de LH en las células tecales. Los folículos, a su vez, secretan esteroides (estradiol, progesterona) y péptidos (inhibina, activina). Los niveles de estradiol e inhibina progresivamente incrementan durante la fase folicular del ciclo menstrual hasta la ovulación. La inhibina reduce la secreción de FSH por la glándula pituitaria, mientras que el estradiol actúa sobre el hipotálamo y pituitaria para inducir el impulso de LH en el ciclo medio, que da como resultado la ovulación. Posteriormente, en la post-ovulación, el folículo roto forma el cuerpo lúteo, que produce progesterona. Las hormonas del ovario, a su vez, regulan la secreción de gonadotropinas a través de un mecanismo de retroalimentación negativo de bucle largo clásico. La dilucidación de estos mecanismos de control han provisto oportunidades para el desarrollo de estrategias efectivas para controlar la fertilidad, incluyendo tanto el incremento de fertilidad como de contracepción. Para revisiones recientes de acción de FSH véase: "FSH Action and Intraovarian Regulation", B.C.J.M. Fauser Editor, Parthenon Publishing Group, Vol. 6, 1997 y A.J. Hsueh, T. Bicsak, X.-C. Ja, K.D. Dahl, B.C.J.M. Fauser, A.B. Galway, N. Czwkala, S. Pavlou, H. Pakoff, J. Keene, I. Boime, "Granulosa Cells as Hormone Targets: The Role of Biologically Active Follicle-Stimulating Hormone in Reproduction", Rec. Prog. Horm. Res., 45, 209-227,1989. Los métodos de contracepción hormonal actuales son de naturaleza esteroidea (progestinas y estrógenos) y modulan la inhibición de retroalimentación de bucle largo de secreción de gonadotropina, y afectan los mecanismos periféricos tales como migración de esperma y fecundación. El desarrollo de antagonistas específicos del receptor para FSH (FSH-R) proveerían una estrategia alternativa para contracepción hormonal. Dichos antagonistas bloquearían el desarrollo folicular mediado por FSH que conduce a un bloqueo de ovulación, produciendo así el efecto contraceptivo deseado. El soporte para la efectividad de esta estrategia es provisto por el mecanismo que causa síndrome de ovario resistente que da por resultado infertilidad en mujeres. La infertilidad experimentada por estas mujeres es el resultado de receptores de FSH no funcionales (K. Aittomaki, J.L.D. Lucena, P. Pakarinen, P. Sistonen, J. Tapainainnen, J. Gromoll, R. Kashikari, E.-M. Sankila, H. Lehvaslaiho, A.R. Engel, E. Nieschlag, I. Huhtaniemi, A. de la Chapelle "Mutations in the Follicle-Stimulating Hormone Receptor Gene Causes Hereditary Hypergonadotropic Ovarian Failure" Cell, 82, 959-968, 1995). Este enfoque a la contracepción puede ser aplicable a hombres también, ya que la infertilidad masculina idiopática parece estar relacionada con una reducción en sitios de unión a FSH. Además, los hombres con deficiencia de FSH selectiva son oligo- o azooespérmicos con niveles de testosterona normales y presentan virilización normal (G. Lindstedt, E. Nystrom, C. Matthews, I. Ernest, P.O. Janson, K. Chattarjee, Clin. Lab. Med., 36, 664, 1998). Por lo tanto, los antagonistas de FSH de peso molecular bajo oralmente activos pueden proveer un método novedoso versátil de contracepción. Se podría esperar que dichos antagonistas interfirieran con el desarrollo del folículo y por lo tanto la ovulación, mientras mantienen suficiente producción de estrógeno y efectos benéficos sobre la masa ósea. Las acciones de FSH son mediadas por la unión de la hormona a un receptor acoplado a proteína G de transmembrana específico exclusivamente expresado en el ovario, conduciendo a activación del sistema de adenilo ciclasa y elevación de los niveles intracelulares del segundo mensajero AMPc (A. Mukherjee, O.K. Park-Sarge, K. Mayo, Endocrinology, 137, 3234 (1996)).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION En algunas modalidades, la invención provee compuestos representados por la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde RT y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(CrC6), halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi(C C6), -OCF3, carboxi, (alquilo de CrC6)carbonilo, -CONH2, -CONH[alquilo(C?-C6)], -CON[alquilo(CrC6)]2, amino, alquilamino(C?-C6), y - NHCO[alquilo(C C6)]; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(CrC6), alcoxi(C?-C6), hidroxi, amino, alquilamino(C C6), C(O)alquilo(C?-C6), y halógeno; en donde Bi se selecciona independientemente del grupo que consiste de (a) (b) en donde R5, R&, R , R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo^-Ce), alcoxi(CrC6), hidroxi-alquilo(C C6), alcoxi(CrC6)-alquilo(CrC6), aciloxi(C2-C7)-alquilo(C C6), (alquilo de CrCßJcarbonilo, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), formilo, cicloalquilcarbonilo(C3-C8), carboxi, alcoxicarbonilo(C?-C6),c¡cloalquiloxicarbonilo(C3-C8), arilo-alquiloxicarbonilo(C?-C6), carbamoilo, -O-CH2-CH=CH2, alqu¡lo(C C6) sustituido con 1-3 átomos de halógeno, trihalogenometilo, trifluorometilo, halógeno, OCF3, tio-alquilo(C C6), -C(O)alquilo(C C6), -C(0)arilo opcionalmente sustituido por alquilo(CrC6); hidroxi, -CH(OH)alquilo(CrC6), -CH(C C6)(alcoxi)(CrC6)alquilo, nitro, -SO2-alquilo(C?-C6), alquilsulfonilo(C C6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo(CrC6), -SO2NHRn, -SO2N(Rn)2, -OC (O)N[alquilo(CrC6)]2 .-CONH-alquiloKd-Ce^.-CON [alquilo(C C6)]2, -(CH2)PCN , alquilamino(CrC6), di-alquilamino(CrC6), alquilo(CrC6)-di-alquilamino(C C6), -(CH2)PNR13R14, -(CH2)pCONR13R14, -(CH2)pCOOR12, -CH=NOH, -CH=NO- alquilo(C C6), trifluorometiltio, Rn y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo(C?-C6) o cicloalquilo de C3-C8; 13 y R1 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo(C-?-C6) o cicloalquilo de C3-C8; o R13 y R?4 se pueden tomar junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado de 4-6 miembros que contiene opcionalmente hasta dos átomos seleccionados de O, S o N; p es 0 ó 1 ; A es Ai o A2, en donde Ai se selecciona de -(CH2 R)ul (c) A2 se selecciona de (C) O ffl siempre que cuando A es A2, entonces B es B2 en donde B2 es en donde R15 y R 6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(CrC6), y halógeno; en donde R-i7a> Ri7b, y i7c se selecciona cada una independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(C C6), halógeno, hidroxi, ariloxi, e hidroxi-alquilo(CrC6); u es el entero 0, 1 , 2, 3 ó 4; v es el entero 1 , 2, 3 ó 4; r es 0 ó 1 ; Ríe es hidrógeno o alquilo(C C6); y R-I9 es una cicloalquilamina. R20a y R20b se selecciona cada una independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(CrC6), halógeno, o arilo; o R2oa y R2ob se pueden tomar junto con el arilo al cual están unidos para formar un biciclo aromático que tiene hasta 10 átomos de anillo en total. En algunas modalidades, la invención provee compuestos representados por la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ri - R3, A1 y B-? son como se definió antes; En algunas modalidades, la invención provee compuestos representados por las siguientes fórmulas: En algunas modalidades, la invención provee compuestos representados por la siguiente fórmula lll: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ri - R3, A2 y B2 son como se definió antes; En algunas modalidades, la invención provee compuestos representados por las siguientes fórmulas: 20 En algunas modalidades, la invención provee métodos de preparación de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ri - R3, A y B son como se definió antes; dicho método comprende: hacer reaccionar una diazepina tricíclica de la fórmula (1) con un haiogenuro de acilo de la fórmula (4) o Y C A (4) en donde Y es halógeno; bajo condiciones suficientes para producir el compuesto deseado de la fórmula I. En algunas modalidades, la invención provee métodos para hacer un compuesto de la fórmula 27 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ri - R3 son como se definió antes, Pg es un grupo protector, y A se selecciona de dicho método comprende reacción del intermediario de la fórmula (26) en donde Y es Cl, con una amina apropiada seleccionada de HN R19 bajo las condiciones suficientes para proveer el intermediario de la fórmula (27). En algunas modalidades, la invención provee dichos métodos que comprenden además la desprotección del compuesto de la fórmula (27) para dar el intermediario de la fórmula (28) 28 v , y ' después acilar el intermediario de la fórmula (28) para dar el compuesto de la fórmula (I).

En algunas modalidades, la invención provee métodos en donde el compuesto de la fórmula (26) se prepara al hacer reaccionar una diazepina triciclica de la fórmula (25) 25 en donde Ri, R2 y R3 son como se definió antes, y Pg es un grupo protector; con un cloruro de ácido bajo condiciones suficientes para proveer el intermediario deseado de la fórmula (26).

En algunas modalidades, la invención provee métodos para preparar un compuesto de la fórmula general II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R-i - R3 y B- son como se definió antes; Ai se selecciona del grupo que consiste de (d) (ß) ; Ri7a, i7b, y i7c se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi, ariloxi, e hidroxialquilo; uesO, 1, 2, 3,ó4; ves 1, 2, 3, ó 4; r es 0 ó 1 ; Ríe es hidrógeno o alquilo; y R-I9 es una cicloalquilamina. dicho método comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (2) en donde Y es halógeno-(CH2)v-; con una amina apropiada seleccionada de bajo condiciones suficientes para producir el compuesto deseado de la fórmula II. En algunas modalidades, la invención provee dichos métodos en donde el compuesto de la fórmula (2) se prepara al: hacer reaccionar una diazepina tricíclica de la fórmula (1) 1 en donde Ri, R2, y R3 son como se definió antes, con un haiogenuro de acilo XCOY en donde X es un haiogenuro, y Y es halógeno-(CH2)v-; bajo condiciones suficientes para producir compuesto (2). En algunas modalidades, la invención provee métodos de preparación de un compuesto de conformidad con la fórmula lll o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RT - R3, A2 y B2 son como se definió antes; dicho método comprende: hacer reaccionar una diazepina tricíclica de la fórmula (5) con un haiogenuro de ácido de la fórmula 6 A2COY (6) en donde Y es halógeno; bajo condiciones para producir un compuesto de conformidad con la fórmula lll. En algunas modalidades, la invención provee métodos para hacer un compuesto de la fórmula (27) I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde - R3 son como se definió antes, Pg es un grupo protector, y A es A2; dicho método comprende tratar un compuesto de la fórmula (25) 25 con un cloruro de ácido de la fórmula (4) ACOY 4 bajo las condiciones suficientes para dar la amida de la fórmula (27) en donde A es A2 como se definió antes. En algunas modalidades, la invención provee dichos méíodos que comprenden además la desprotección del compuesto de la fórmula (27) para dar el intermediario de la fórmula (28) 28 entonces acilar el intermediario de la fórmula (28) para dar el compuesto de la fórmula (I) en donde B es como se definió antes.

En algunas modalidades, la invención provee el producto hecho por cualquiera de los procedimientos. Estas y otras modalidades serán reconocidas por los expertos en la técnica al leer esta especificación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION En algunas modalidades, la invención provee compuestos de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(CrC6), halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, alcox¡(C-?-C6), -OCF3, carboxi, (alquilo de CrC6)carbonilo, -CONH2, -CONHfalquiloíCrCe)], -CON[alquilo(C C6)]2, amino, alquilamino(C C6), y -NHCO[alquilo(CrC6)]; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(CrC6), alcoxi(C?-C6), hidroxi, amino, alquilamino(CrC6), C(O)alquilo(CrC6), y halógeno; B es Bi o B2, en donde Bi se selecciona independieníemente del grupo que consiste de (a) (b) en donde R5, R6, R7, Re, R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(CrC6), alcox C-i-Cß), hidroxi-alquilo(C-?-C6), alcoxi(C?-C6)-alquilo(CrC6), aciloxi(C2- C7)-alquilo(C C6), (alquilo de CrC6)carbonilo, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2- C6), cicloalquilo(C3-C8), formilo, cicloalquilcarbonilo(C3-C8), carboxi, alcoxicarbonilo(CrC6),cicloalquiloxicarbonilo(C3-C8), arilo-alquiloxicarbonilo(C?-C6), alquilo(C C6) sustiluido con 1-3 átomos de halógeno, trihalogenometilo, trifluorometilo, halógeno, OCF3, tio-alquilo(C?-C6), -C(0)alquilo(C?-C6), -C(0)arilo opcionalmente sustituido por alquilo(C?-C6); hidroxi, -CH(OH)alquilo(C?-C6), - CH(C?-C6)(alcoxi)(CrC6)alquilo, nitro, -S02-alquilo(C?-C6), alquilsulfonilo(C C6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo(C C6), -S02NHRn, -SO2N(Rn)2, -OC (O)N[alquilo(C C6)]2 ,-CONH-alquilo[(C C6)],-CON [alquilo(C C6)]2, - (CH2)PCN , alquilamino(C C6), di-alquilamino(C?-C6), alquilo(C C6)-di- alquilamino(C?-C6), -(CH2)PNR13R14, -(CH2)pCONR13R14, -(CH2)pCOOR?2, - CH=NOH, -CH=NO- alquilo(C C6), trifluorometiltio, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo(C?-C6) o cicloalquilo de C3-C8; R13 y ?4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo(C C6) o cicloalquilo de C3-Cd, o R?3 y R?4 se pueden tomar junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado de 4-6 miembros que contiene opcionalmente hasta dos átomos seleccionados de O, S o N; p es 0 ó 1 ; A es Ai o A2, en donde Ai se selecciona de A2 se selecciona de (c) o ffl siempre que cuando A es A2, entonces B es B2 en donde B2 es en donde Ris y R^ se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(C C6), y halógeno; en donde Ri a> Ri7b, y Ri7c se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(CrC6), halógeno, hidroxi, ariloxi, e hidroxi-alquilo(C?-C6); u es el entero 0, 1 , 2, 3 ó 4; v es el entero 1 , 2, 3 ó 4; r es 0 ó 1 ; Ríe es hidrógeno o alquilo(C?-C6); y R-I9 es una cicloalquilamina. R2oa y ?ob se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(CrC6), halógeno, o arilo; o R2oa y R2ob se pueden tomar junto con el arilo al cual están unidos para formar un biciclo aromático que tiene hasta 10 átomos de anillo en total. Otras modalidades podrán ser fácilmente comprobadas por los expertos en la técnica al leer esta especificación y reivindicaciones. Alquilo se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que es de cadena recta o ramificada. Grupos alquilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (e.g., n-propilo e isopropilo), butilo (v.gr., n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo), pentilo (v.gr., n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares. Los grupos alquilo pueden contener de 1 a aproximadamente 20, 1 a aproximadamente 10, 1 a aproximadamente 8, 1 a aproximadamente 6, 1 a aproximadamente 4, o 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono. Los grupos alquilo preferiblemente contienen 1 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, los grupos alquilo pueden ser sustituidos hasta con cuatro grupos sustituyentes, como se describe más adelante. Acilo, como se usa aquí, se refiere al grupo R-C(=O)- en donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo acilo de C2 a C7 se refiere al grupo R-C(=O)- en donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Alquenilo, como se usa aqui, se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los grupos alquenilo preferiblemente contienen 2 a 6 átomos de carbono. Grupos alquenilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, buladienilo, peníadienilo, hexadienilo, y similares. En algunas modalidades, los grupos alquenilo pueden ser sustituidos hasta con cuatro grupos sustituyentes, como se describe más adelante. Alcoxi, como se usa aquí, se refiere a un grupo -O-alquilo.

Grupos alcoxi ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, eíoxi, propoxi (v.gr., n-propoxi e isopropoxi), t-butoxi, y similares. Un grupo alcoxi puede contener de 1 a aproximadamente 20, 1 a aproximadamente 10, 1 a aproximadamente 8, 1 a aproximadamente 6, 1 a aproximadamente 4, o 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono. Los grupos alcoxi preferiblemente contienen 1 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, los grupos alcoxi pueden ser sustituidos hasta con cuatro grupos sustituyentes. Alcoxialquilo, utilizado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un alcoxi, como se definió aquí antes, que además se une covalentemente a un hidrocarburo (Crdo) de cadena recta no sustituido o (C3-C-?0) de cadena ramificada no sustituido. Los grupos alcoxialquilo son preferiblemente alcoxi(C C6)-alquilo(C?-C6). Ejemplos de porciones alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como, pero sin limitarse a, metoximetilo, -CH2CH(CH3)OCH2CH3, y homólogos, isómeros, y similares. Alcoxicarbonilo, utilizado solo o en combinación con otros términos, se define aquí como, a menos que se indique de otra manera, un grupo alcoxi, como se definió aquí antes, que además se une a un grupo carbonilo para formar una porción éster. Ejemplos de porciones alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como, pero sin limitarse a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, decanoxicarbonilo, y homólogos, isómeros, y similares. Cicloalquilo, como se usa aquí, se refiere a grupos carbocíclico no aromáticos incluyendo grupos alquilo, alquenilo y alquinilo ciclizados. Los grupos cicloalquilo pueden ser sistemas de anillo monocílcicos (v.gr., ciciohexilo) o poli-cílcicos (v.gr., 2, 3, ó 4 anillos fusionados). Los grupos cicloalquilo preferiblemente contienen 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheplilo, ciclopeníenilo, ciciohexenilo, ciclohexadienilo, ciclohepíatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, y similares. También incluidos en la definición of cicloalquilo son las porciones que íienen uno o más anillos aromáticos fusionados a (es decir, que tienen un enlace en común con) el anillo de cicloalquilo, por ejemplo, benzo-derivados de ciclopentano (indanilo), ciciohexano (teírahidronaftilo), y similares. Alquilamino, utilizado solo o en combinación con otros términos, se refiere a una porción con un grupo alquilo, en donde el grupo alquilo en un grupo alquilo no sustituido de cadena recta (CrC6) antes definido o un grupo cicloalquilo no sustituido (C3-Cß) antes definido. Ejemplos de porciones alquilamino incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos íales como, pero sin limiíarse a, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH-ciclopenlilo, y homólogos, y similares. Alquilaminosulfonilo se refiere a una porción alquilamino, como se definió aquí aníes, que se une aquí además a un grupo sulfonilo. Alquilsulfonilo, como se usa aquí, se refiere al grupo R-S(0)2- en donde R es un grupo alquilo como se definió anles. Alquinilo, como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo que íiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Los grupos alquinilo preferiblemente contienen 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, penlinilo, y similares. En algunas modalidades, los grupos alquinilo pueden ser susíituidos hasla con cuaíro grupos sustiíuyeníes, como se describe más adelaníe. Arilo, como se usa aquí, se refiere a grupos carbociclicos aromáticos incluyendo hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos tales como, pero sin limitarse a, por ejemplo, fenilo, 1 -nafttilo, 2-naftilo antracenilo, fenantrenilo, y similares. En algunas modalidades, los grupos arilo tienen de 5 a aproximadameníe 20 álomos de carbono. Los grupos arilo preferiblemente contienen 6 a 14 átomos de carbono. En algunas modalidades preferidas, los grupos arilo son grupos fenilo o naftilo que opcionalmente conlienen hasta cuatro, preferiblemeníe hasía 2, grupos susliíuyentes como se describe más adelante. Aroilo, como se usa aquí, se refiere al grupo Ar-C(=O)- en donde Ar es arilo como se definió aníes. Por ejemplo, una porción aroilo de C a C-15 se refiere al grupo Ar-C(=O)- en donde Ar es un anillo carbocíclico aromálico de 6 a 14 miembros. Arilalquilo o aralquilo, como se usa aqui, se refiere a un grupo de la fórmula -alquil-arilo. Preferiblemeníe, la porción alquilo del grupo arilalquilo es un grupo alquilo inferior, es decir, un grupo alquilo C Cß, muy preferiblemente un grupo alquilo de C C4. Ejemplos de grupos aralquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos bencilo y naftilmetilo. En algunas modalidades preferidas, los grupos arilalquilo pueden ser opcionalmente susíiluidos hasía con cuaíro, preferiblemenle hasta 2, grupos sustituyeníes. Ariloxi, como se usa aquí, se refiere a un grupo -O-arilo, en donde arilo es como se definió anles, por ejemplo y sin limitación, fenoxi. Sistema bicíclico, como se usa aquí, se refiere a un biciclo saturado, parcialmente saturado o aromático que tiene 6-20 átomos de anillo en total, preferiblemente 8-12 átomos de anillo en total, y muy preferiblemente aún 10 átomos de anillo en total, y de 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de O, S y N, preferiblemente con 1 heíeroátomo de anillo. Los sistemas bicíclicos ilustraíivos incluyen, pero no se limitan a, nafííilo, quinolina, e isoquinolina. Carbamoilo, como se usa aquí, se refiere al grupo, -C(=O)N<. Carbonilo, utilizado solo o en combinación con otros íérminos, se refiere a una porción de un carbono bivaleníe unida además a un áíomo de oxígeno con un doble enlace. Un ejemplo es Carboxi, como se uíiliza aquí, se refiere a -COOH. Ciano, como se usa aquí, se refiere a -CN. Cicloalquilalquilo, como se usa aquí, se refiere a un grupo de la fórmula -alquilo-cicloalquilo, en donde el alquilo y cicloalquilo son como se definió aníes, por ejemplo un grupo ciclopropilmetilo. Cicloalquilcarbonilo, como se usa aquí, se refiere a un grupo de la fórmula -carbonilo-cicloalquilo, en donde cicloalquilo es como se definió aníes, por ejemplo ciclohexilcarbonilo. Dialquilamino, utilizado solo o en combinación con otros términos, se refiere a una porción con dos grupos alquilo independientes, en donde los grupos alquilo son grupos alquilo no susíiíuidos de cadena recta (C Ce) antes definidos o un grupos cicloalquilo no sustiluidos (C3-Cß) antes definidos. Los dos grupos pueden ser enlazados para formar un grupo cicloalquilamino no susíiluido que coníiene preferiblemente 1-6 átomos de carbono. Ejemplos de porciones dialquilamino incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como, pero sin limitarse a, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NCH3(CH2CH3), y homólogos, y similares. Dialquilaminoalquilo, utilizado solo o en combinación con otros términos, se refiere a una porción dialquilamino, como se definió aquí antes, que además está unida covalentemeníe a un grupo alquilo de cadena recia de 1-6 álomos de carbono. Ejemplos de porciones dialquilaminoalquilo incluyen, pero no se limiían a, grupos químicos tales como, pero sin limiíarse a, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2NCH3(CH2CH3), y homólogos, y similares. Halo o halógeno incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. Base de Hünig's es N, N-diisopropiletilamina, íambién indicada aquí como i-Pr2NEt.

Hidroxi o hidroxilo, como se usa aquí, se refiere a -OH. Hidroxialquilo, uíilizado solo o en combinación con oíros íérminos, se refiere a un hidrocarburo de cadena recia (C1-C10), preferiblemente un alquilo de CrC6, terminalmeníe sustituido con un grupo hidroxilo. Ejemplos de porciones hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como, pero sin limitarse a, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, y homólogos superiores. Nitro, uíilizado solo o en combinación con oíros términos, se define aquí como, -NO2. Tioalquilo, utilizado solo o en combinación con otros términos, se define aquí como azufre covalentemente unido a un grupo alquilo, preferiblemente un grupo alquilo de CrC6, como se definió aníes. Opcionalmenle sustituido, como se usó antes, se refiere a una porción que tiene de 1 a aproximadamente 5 sustiluyeníes, preferiblemente de 1 a 4 susíituyenles, muy preferiblemente de 1 a 3 sustituyeníes, muy preferiblemeníe aún 1 o 2 susíituyeníes, independientemeníe seleccionados de un alomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nilro, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C C6, o un grupo alcoxi de Ci-Cß. Los suslituyentes preferidos son un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo de C C6. En varios lugares en la especificación, los sustiíuyentes de compuestos de la invención se describen en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la invención incluya cada uno y toda la subcombinación individual de los miembros de dichos grupos e intervalos. Por ejemplo, el término alquilo de CrC6 específicamente pretende describir específicamente de manera individual metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, etc.

En algunas modalidades, la invención provee un compuesto en donde A es A En algunas modalidades, Ai es (c) En algunas modalidades, Ai es (d) En algunas modalidades, A-i es (ß) En algunas modalidades, B es BT y B-? es (a) En algunas modalidades, B es BT y BT es (b) En algunas modalidades, la invención provee compuestos de la fórmula I en donde A es A2 y B es B2. En algunas de esas modalidades A2 es (c) En otra de esas modalidades, A2 es En algunas modalidades, la invención provee compuestos representados por la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R-i - R3 , A-i y BT son como se definió antes; En algunas modalidades, la invención provee los compuestos de la fórmula II, en donde AT es (c) En algunas modalidades, la invención provee los compuestos de la fórmula II, en donde u es 2. En algunas modalidades, la invención provee los compuestos de la fórmula II, en donde r es 0. En algunas modalidades, la invención provee los compuestos de la fórmula II, en donde A es En algunas modalidades, la invención provee los compuestos de la fórmula II, en donde BT es (a) En algunas de esas modalidades, cada uno de R5-R10 es hidrógeno. En algunas modalidades, uno de Re-Rio es alquilo, en algunas modalidades preferidas, uno de R8-Rto es metilo. En otras modalidades, BT es En algunas modalidades, uno de Re-Rio es alcoxi, preferiblemente, uno de Re-Rio es metoxi. En otras modalidades, BT es En algunas modalidades la invención provee compuestos de la fórmula II en donde AT es (d) En algunas de esas modalidades, v es 1. En otras, r es 0. En otras modalidades más, v es 1 y r es 0. En algunas de esas modalidades, el nitrógeno de anillo está en la posición 3. Un compuesto de la fórmula II en donde AT es (d) y BT es (a) En algunas de esas modalidades, cada uno de R5-R-10 es hidrógeno. En algunas modalidades, uno de R8-R?o es alquilo, preferiblemente uno de Re-Rio es metilo. En algunas modalidades, la invención provee un compuesío de la fórmula II en donde AT es ^18 — (CH^ R19 (ß) Otras modalidades de la invención provee compuestos representados por la fórmula lll o una sal farmacéuticamenle aceptable de los mismos, en donde RT - R3, A2 y B2 son como se definió antes; En algunas de esas modalidades la invención provee compuestos de la fórmula lll en donde A2 es (f) En algunas de esas modalidades, u es 0. En algunas de esas modalidades, R20a es halógeno, preferiblemente cloro. En algunas modalidades la invención provee compuestos de la fórmula lll en donde R20a y R2ob tomados junto con el arilo al cual están unidos para formar una estructura bicíclica. En algunas modalidades, la estructura bicíclica es naftaleno.

En algunas modalidades la ¡nvención provee compuestos de la fórmula lll en donde R20a es arilo, preferiblemente fenilo.

En algunas modalidades la invención provee compuestos de la fórmula lll en donde A2 es En algunas modalidades la invención provee compuesíos de la fórmula lll en donde A es En algunas modalidades la ¡nvención provee compuestos de la fórmula lll en donde R20a es alquilo, particularmente C(CH3)3. En algunas modalidades la invención provee compuestos de la fórmula lll en donde A2 es (c) En algunas de esas modalidades B2 es ; y uno de R15 o Rt6 es halógeno, particularmente cloro. En algunas de esas modalidades, el otro de RT S o R 6 es alquilo, particularmente metilo. En algunas modalidades preferidas, RTS es 4-cloro y Rt6 es 2-metilo. Algunos compuestos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, los del siguiente cuadro: Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente que algunos de los compuestos de esta ¡nvención, dependiendo de la definición de varios sustiluyentes, pueden contener uno o más centros asimétricos, y pueden dar origen a enanliómeros y diastereómeros. La presente invención incluyen todos los estereoisómeros incluyendo diastereómeros individuales y estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, resueltos, así como racematos, y todas las demás mezclas de estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que posee la actividad indicada. Los isómeros ópticos se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos estándares conocidos por los expertos en la técnica. También se entiende que esta invención abarca todos los posibles regioisómeros, isómeros E-Z, endo-exo-isómeros, y mezclas de los mismos que poseen la actividad indicada. Dichos isómeros se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos eslándares conocidos por los experíos en la técnica.

Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente que algunos de los compuestos de esta invención, dependiendo de la definición de varios sustituyenles, pueden ser quirales debido a roíación impedida, y dar origen a alropisómeros que pueden ser resueltos y obtenidos en forma pura por procedimientos estándares conocidos por los expertos en la técnica. En esta invención también se incluyen todos los polimorfos e hidratos de los compuestos de la presente invención. Algunas modalidades de la invención también incluyen sales farmacéuticameníe aceplables de los compuesíos aquí descriíos. Por "sal farmacéuticameníe aceptable", se entiende cualquier compuesto formado medianíe la adición de una base farmacéuíicamente aceptable y un compuesto aquí descrito para formar la sal correspondiente. Por el término "farmacéuticameníe aceptable" se entiende una sustancia que es aceplable para usarse en aplicaciones farmacéuíicas desde una perspectiva toxicológica y no interací?a adversamenle con el ingrediente activo. Las sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo mono- y bi-sales, incluyen, pero no se limitan a, aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, pero sin limitarse a, ácidos acético, lácfico, cílrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, melansulfónico, eíansulfónico, toluensulfónico, salicilico, benzoico, y ácidos similarmente conocidos aceptables.

Méíodos Esquemas de siníesis qenerales para la preparación de compuesíos Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de conformidad con uno o más de los procedimientos generales delineados más adelante. Los compuestos de la fórmula general (II) en donde B es BT que es (a) (b) y A TS se pueden preparar convenieníemeníe como se muestra en el esquema I.

ESQUEMA 1 De conformidad con el procedimiento preferido anterior, una diazepina tricíclica de la fórmula (1) en donde RT , R2, y R3 son como se definió antes, se hace reaccionar con un haiogenuro de acilo preferiblemente un cloruro de ácido en donde X es Cl en un solvente orgánico aprótico tal como, pero sin limitarse a, 1 ,4-dioxano a temperaíuras que varían de -10° C a reflujo, para proveer el intermediario deseado de la fórmula (2) en donde Y es halogenoalquilo, preferiblemeníe cloroalquilo. La reacción subsecuente del intermediario de la fórmula (2) con una amina apropiada de la fórmula (3) a temperaturas que varian de temperaíura ambieníe a la temperatura de reflujo del solvente o en ausencia de un solveníe al punió de fusión de los reactivos, provee el compuesto deseado de la fórmula (II) en donde RT , R2, R3, y AT son como se definió antes. Cuando la amina de la fórmula (3) es una piridilamina o a dialquilamina apropiadamente. Los compuestos de la fórmula (1 ) además pueden ser convertidos a sus N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante íal como, pero sin limitarse a, un perácido u otros agentes oxidantes de piridina conocidos en la literaíura a lemperafuras que varian de -40 °C a lemperatura ambiente. Un procedimiento preferido para preparar compuestos de la fórmula general (II) en donde B es BT que es (a) <b) y AT es (c) se muestra en el esquema II siguiente.

ESQUEMA II Por lo tanto, una diazepina triciclica de la fórmula (1) en donde RT , R2 y R3 son como se definió aníes, se hace reaccionar con un haiogenuro de acilo, preferiblemeníe un cloruro de ácido de la fórmula (4), en donde Y es Cl, ya sea en presencia de un solvente orgánico aprótico tal como, pero sin limitarse a, N-metil-2-pirrolidinona a lemperaturas que varian de ambienle a reflujo, o en ausencia de un solveníe al punió de fusión de los reactivos, y en presencia o ausencia de una base orgánica íal como, pero sin limitarse a, 2,6-lutidina, para proveer el compuesto deseado de la fórmula (II) en donde RT , R2, R3 y AT son como se definió antes. Los compuestos de la fórmula (II) del esquema II además pueden ser convertidos a sus N-óxidos mediante tralamienlo con un agente oxidaníe tal como, pero sin limitarse a, un perácido u otros ageníes oxidanles de piridina conocidos en la liíeraíura a lemperaturas que varían de -40°C a temperalura ambiente. Los compuestos de la fórmula (lll) en donde RT , R2, R3, A2 y B2 son como se definió antes, se pueden preparar como se muestra en el esquema lll al hacer reaccionar una diazepina tricíclica de la fórmula (5) con un haiogenuro de ácido, preferiblemente un cloruro de ácido de la fórmula (4), en donde Y es Cl bajo las condiciones del esquema II.

ESQUEMA III (lll) Los compuestos de la fórmula (lll) del esquema lll en donde A2 contiene una porción piridina además pueden ser convertidos a sus N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante lal como, pero sin limitarse a, un perácido u otros agentes oxidantes de piridina conocidos en la literaíura a temperaíuras que varían de -40 °C a lemperatura ambiente. Las diazepinas triciclicas de la fórmula (1) del esquema I en donde B es BT que es se pueden preparar convenientemente como se muestra en el esquema IV ESQUEMA IV 6 Por lo tanto, una diazepina triciclica de la fórmula (6) se trata con un agente acilante apropiadamente sustituido, preferiblemente un cloruro de acilo o bromuro de acilo apropiadamente sustituido de la fórmula (7), en donde J es COCÍ o COBr, respectivamente, en presencia de una base inorgánica tal como, pero sin limitarse a, carbonalo de potasio, o en presencia de una base orgánica tal como, pero sin limitarse a, piridina, 4-(dimetilamino)piridina, o una amina terciaria tales como, pero sin limitarse a, trietilamina, N,N-diisopropiletiilamina o N,N-dimetilanilina, en un solvente aprótico tal como, pero sin limiíarse a, dicloromelano, N,N-dimeíilformamida, íetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano, a temperaíuras que varían de -5°C a 50°C para proveer iníermediarios de la fórmula general (1) en donde BT se definió anles. Alíemaíivamente, la especie acilante de la fórmula (7) puede ser un anhídrido mixto del ácido carboxílico correspondiente, tal como, pero sin limitarse a, aquel preparado al traíar el ácido con cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo en un solvente orgánico aprótico lal como, pero sin limitarse a, diclorometano de conformidad con el procedimiento de Inanaga et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 52, 1989 (1979). El tratamiento de dicho anhídrido mixto de la fórmula general (7) con una diazepina tricíclica de la fórmula (6) en un solvente tal como, pero sin limitarse a, dicloromeíano, y en presencia de una base orgánica íal como, pero sin limiíarse a, 4-(dimetilaminopiridina), a íemperaturas que varían de 0°C a la temperatura de reflujo del solvenle, da el intermediario derivado acilado (1) del esquema IV. El intermediario acilante de la fórmula (7) se escoge fundamentalmente sobre la base de su compatibilidad con grupos B, y su reactividad con la diazepina tricíclica de la fórmula (6). Los iníermediarios deseados de la fórmula (7) del esquema IV en donde B es BT y BT es (a) se pueden preparar convenientemente mediante un procedimiento mostrado en el esquema V. Por lo tanto, un yoduro de arilo, bromuro de arilo, cloruro de arilo o trifluoromelansulfonalo arilo apropiadamenle sustiluido de la fórmula (8), en donde Pg es un grupo proíeclor de ácido carboxilico, preferiblemente Pg es alquilo o bencilo, M es I, Br, Cl, o OTf, y R5, R6 y R7 son como se definió antes, se hace reaccionar con un derivado de aril tri(alquilo)estaño(IV) de la fórmula (9), en donde T es Sn(alquilo)3, preferiblemente Sn(p-Bu)3, y en donde R8, R9 y R10 son como se definió aníes, en presencia de un catalizador de Pd(0), en presencia o ausencia de sales inorgánicas (v.gr., sales de LiCl o cobre(l)), para proveer el éster intermediario de la fórmula (10). El desenmascaramienlo subsecuente de la función carboxílica por hidrólisis, hidrogenólisis o métodos similares conocidos en la técnica, seguido por activación del ácido inlermediario de la fórmula (11) provee los compuesíos deseados de la fórmula (7) en donde R5, RT, R7. Rd, R9 y R10 son como se definió antes, adecuados para acoplamienlo con la diazepina tricíclica de la fórmula (6).

ESQUEMA V desprotecci?n Los iníermediarios deseados de la fórmula (7) del esquema IV en donde B es BT y BT es (b se pueden preparar medíanle un procedimienlo análogo al ilusírado en el esquema V al reemplazar los intermediarios de la fórmula (9) con intermediarios de naftilo apropiadamente sustiluidos. Alternalivamente, los inlermediarios deseados de la fórmula (10) del esquema V en donde B es BT y BT es (a) se pueden preparar mediante el acoplamiento del intermediario de la fórmula (8) en donde M es I, Br, Cl o OTf, y un derivado de arilo-boro apropiadamente sustiluido de la fórmula (9), preferiblemente en donde T es B(OH)2, en presencia de un catalizador de paladio tal como, pero sin limilarse a, aceíaío de paladio(ll) o íeírakis(írifenilfosfino)paladio(0) y una base orgánica íal como, pero sin limitarse a, írielilamina o una base inorgánica tal como, pero sin limitarse a, carbonato de sodio, carbonato de potasio, o carbonato de cesio con o sin bromuro de tetrabuíilamonio añadido o yoduro de lelrabulilamonio, en una mezcla de solventes tales como, pero sin limiíarse a, tolueno-etanol-agua, aceíona-agua, agua o agua-aceíoniírilo, a temperaturas que varían de temperatura ambiente a la temperaíura de reflujo del solvente (Suzuki, Puré & Appl. Chem. 66, 213-222 (1994), Badone et al., J. Org. Chem. 62, 7170-7173 (1997), Wolfe et al. J. Am. Chem. Soc. 121 , 9559 (1999), Shen, Tetr. Letters 38, 5575 (1997)). Las condiciones exactas para el acoplamienío de Suzuki del haiogenuro y los intermediarios de ácido borónico se escogen sobre la base de la naturaleza del sustralo y los sustiíuyenles. Los intermediarios deseados de la fórmula (10) del esquema V se pueden preparar de manera similar a partir del bromuro de la fórmula (8), en donde M es Br, y el ácido borónico de la fórmula (9) en un solveníe lal como, pero sin limilarse a, dioxano en presencia de fosfato de potasio y un catalizador de Pd(0). Alternalivamente, una reacción de acoplamienlo cruzado catalizada por paladio de un haiogenuro de arilo (o trifluorometansulfonate) de la fórmula (9), en donde T es Br, I o OTf, con un boronato de pinacolato, o derivado de ácido borónico o trialquilestaño(IV) de la fórmula (8), en donde M es B(OH)2, o SnBu3, da el intermediario deseado de la fórmula (10) que es convertido a un compuesto de la fórmula (1) de la manera del esquema V.

Los intermediarios deseados de la fórmula (10) del esquema V en donde B es BT y BT es (b) se pueden preparar de manera análoga reemplazando intermediarios de la fórmula (9) con intermediarios de naftilo apropiadamente sustiluidos. Los halogenuros de arilo apropiadameníe susliíuido requeridos de la fórmula (8), en donde M es Br o I, del esquema V eslán ya sea comercialmente disponibles, o se conocen en la técnica, o pueden ser fácilmente accesados en rendimientos cuantitaíivos y alia pureza por diazotización de las anilinas sustituidas correspondientes de la fórmula (8), en donde Pg es H, alquilo o bencilo, y M es NH2, seguida por reacción del intermediario sal de diazonio con yodo y yoduro de potasio en medio ácido acuoso esencialmente de conformidad con los procedimientos de Streei eí al,. J. Med. Chem. 36, 1529 (1993) y Coffen et al., J. Org. Chem. 49, 296 (1984) o con bromuro de cobre(l), respectivamente (March, Advanced Organic Chemistry, 3a Ed., p.647-648, John Wiley & Sons, New York (1985)). Altemativameníe, los intermediarios deseados de la fórmula (11) del esquema V en donde B es BT y BT es (3) se pueden preparar convenientemenle como se muestra en el esquema VI mediante reacción de acoplamiento cruzado de un boronato de pinacolato apropiadamente sustituido de la fórmula (13) en donde Rß, R9 y RTO son como se definió antes, con un triflato de arilo o un haiogenuro de arilo de la fórmula (14), en donde W es OTf, Br, I) en donde R , R6 y R7 son como se definió antes, de conformidad con los procedimientos generales de Ishiyama et al., Tetr. Lett. 38, 3447-3450 (1997) y Giroux et al. Tetr. Lett. 38, 3841 -3844 (1997), seguido por hidrólisis básica o acida del iníermediario niírilo de la fórmula (15) (véase March, Advanced Organic Chemistry, 3a Edn., John Wiley & Sons, New York, p. 788 (1985)).

ESQUEMA VI 12 13 15 Hidrólisis Alíernativameníe, la reacción de un inlermediario de la fórmula (12), en donde L es Br, Cl, I, o OTf con un derivado de la fórmula (13), en donde W es B(OH)2, o SnBu3, da el inlermediario deseado de la fórmula (15) que es convertido al inlermediario (11) en la manera del esquema VI. Los inlermediarios deseados de la fórmula (15) del esquema VI en donde B es BT y BT es se pueden preparar de una manera análoga al reemplazar los intermediarios de la fórmula (13) con inlermediarios naftilo apropiadamenle sustituidos. Los esteres fenilnorónicos deseados de la fórmula (13) del esquema VI se pueden preparar convenientemente por la reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio de bis(pinacolato)diboro de la fórmula (16) con un haiogenuro de arilo o triflato de arilo apropiadamente sustituido de la fórmula (12), en donde L es OTf. En los halogenuros de arilo preferidos de la fórmula (12) L es Br, o I. La reacción se lleva a cabo de conformidad con los procedimientos descritos de Ishiyama et al., J. Org. Chem. 60, 7508-7510 (1995) y Giroux et al., Tetr. Lett. 38, 3841-3844 (1997). Los compuestos deseados de la fórmula (1) del esquema IV en donde B es BT y BT es (a) se pueden preparar alternativamente mediante un procedimiento mostrado en el esquema Vil.

ESQUEMA VII Por lo tanto, una diazepina tricíclica de la fórmula (6) se traía con un agente acilante apropiadamente sustiíuido tal como, pero sin limitarse a, un haiogenuro de halogenoaroilo de la fórmula (17), preferiblemeníe en donde J es COCÍ o COBr, y K es I, o Br, en donde R5, Re y R7 son como se definió antes, usando cualquiera de los procedimientos anteriormeníe descrilos, para proveer el iníermediario acilado de la fórmula general (18) del esquema Vil. Alternativamente, la especie acilante de la fórmula (17) puede ser un anhídrido mixto del ácido carboxílico correspondiente. El traíamienío de dicho anhídrido mixlo de la fórmula general (17) con una diazepi?a íricíclica de la fórmula (6) de conformidad con el procedimienlo anleriormente descrito da el intermediario derivado acilado (18). El intermediario acilante de la fórmula (17) se escoge fundamentalmenle sobre la base de su compatibilidad con los grupos R5, R6 y R7, y su reactividad con la diazepina tricíclica de la fórmula (6). Una reacción de acoplamiento de Stille del compuesto de la fórmula (18), en donde K es I con un reactivo de organoestaño apropiadamente sustituido tal como, pero sin limitarse a, un derivado de trialquileslaño(IV) de la fórmula (9), en donde R8, Rg y Río son como se definió antes, en presencia de un catalizador tal como, pero sin limitarse a, teírakis(írifenilfosfino)paladio(0), en un solveníe orgánico aprótico tal como, pero sin limitarse a, íolueno y N, N-dimetilformamida, a temperaturas que varian de aproximadamente temperaíura ambieníe a aproximadamente 150°C (véase Fariña el al., J. Org. Chem, 59, 5905 (1994) y las referencias citadas en la misma, da el compueslo deseado de la fórmula (1) en donde RT , R2, R3, Rs, Re, R7, Rß, R9 y R10 son como se definió antes. Preferiblemente, el derivado de trialquilestaño(IV) de la fórmula (9) es un derivado de tri-n-butilestaño(IV) T es SnBu3). Alternativamente, reacción de un compuesto de la fórmula (18), en donde K es Cl, Br o I con un ácido borónico apropiadamente sustituido de la fórmula (9), en donde T es B(OH)2 en donde R5, R6, R7, Re, R9 y R10 son como se definió antes, en una mezcla de solventes tales como, pero sin limitarse a, tolueno-eíanol-agua, y en presencia de un Pd(0) catalizador y una base tal como, pero sin limitarse a, carbonato de sodio, a temperaturas que varían de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, da los compuestos deseados de la fórmula (1) en donde RT , R2, R3, R5, Re, R7, Rß, 9 y R10 son como se definió aníes. Los cloruros o bromuros de aroilo sustiíuidos preferidos de la fórmula (17) del esquema Vil, en donde K es I, o Br y J es COCÍ o COBr, en donde R5, R6 y R7 son como se definió aníes, están ya sea comercialmente disponibles, o se conocen en la técnica, o se pueden preparar fácilmente mediante procedimientos análogos a los de la literatura para los compuestos conocidos. Los intermediarios de la fórmula (9), en donde T es Sn(alquilo)3, y particularmente en donde alquilo es n-butilo, del esquema Vil están ya sea comercialmente disponibles, o se pueden preparar convenienlemente como se muestra en el esquema VIII a partir de los materiales de partida de bromo correspondientes de la fórmula (19) en donde R8, R9, y R10 son como se definió antes, al hacerlos reaccionar primero con n-butil-litio seguido por reacción del intermediario de especies litiadas con un cloruro de írialquileslaño(IV), íal como, pero sin limitarse a, cloruro de trimeíileslaño(IV) o cloruro de íri-n-buíilesíaño(IV).

ESQUEMA VIII 19 9 Los ácidos arilborónicos sustiluidos preferidos de la fórmula (9), en donde T es B(OH)2 son ya sea comercialmeníe disponibles, o se conocen en la íécnica, o se pueden preparar fácilmente mediante procedimientos análogos a los de la literatura para los compuestos conocidos. Los compuestos deseados de la fórmula (1 ) del esquema Vil en donde B es BT y BT es (b) se pueden preparar de una manera análoga reemplazando los intermediarios de la fórmula (9) con intermediarios de naftilo apropiadamente sustiluidos. Alternalivamente, como se muestra en el esquema IX, los halogenuros de aroilo apropiadamenle suslituidos, preferiblemente cloruros de aroilo de la fórmula (20, J= COCÍ) en donde R5, R6 y R7 son como se definió antes, se hacen reaccionar con una diazepina tricíclica de la fórmula (6) para proveer los intermediarios de bromuro de la fórmula (21 ). La reacción subsecuente de (21) con un hexa alquil-di-estaño (preferiblemenle hexa-n-butil-di-estaño(IV)) en presencia de un catalizador de Pd(0) tal como teírakis(tri-fenilfosfino)palad¡o(0) y sales de cloruro de litio o cobre(l), provee el intermediario de esíanano de la fórmula (22). La reacción adicional del derivado de tri-n-butilestaño(IV) (22) con el haiogenuro de arilo apropiadamente sustituido de la fórmula (23, M = bromo o yodo) en donde R8, R9, y RTO son como se definió antes, en presencia de un catalizador de Pd(0) tal como teírakis(írifenilfosfino)paladio(0), da los compuesíos deseados de la fórmula (1) en donde B es BT que es (a) y RT , R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se definió antes.

ESQUEMA IX Los compueslos deseados de la fórmula (1) del esquema IX en donde B es BT y BT es (b) se pueden preparar de una manera análoga reemplazando los intermediarios de la fórmula (23) con intermediarios de naftilo apropiadamente sustituidos. Alternaíivameníe, los compueslos deseados de la fórmula (1 ) del esquema IX en donde B es BT y BT es (a) se pueden preparar como se muestra en el esquema X.

ESQUEMA X Por lo tanto, un bifenilo apropiadamente sustituido de la fórmula (24) en donde R5, R6, y R7 son como se definió antes, se trata con monóxido de carbono en presencia de una diazepina tricíclica de la fórmula (6), un catalizador de paladio(O) preferiblemeníe PdBr2(Ph3P)2 y una amina lerciaria preferiblemenle n-tributilamina, en un solveníe tal como, pero sin limitarse a, anisol o dioxano, a temperaturas que varían de aproximadamente temperalura ambiente a la temperalura de reflujo del solvente (véase Schoenberg et al. J.

Org. Chem. 39, 3327 (1974)) para proveer los compuestos deseados de la fórmula (1) en donde RT, R2, R3, R5, R&, R7, Re, Rg y R10 son como se definió antes.

De una manera análoga, se pueden preparar compuestos de la fórmula (1) del esquema X en donde B es BT y BT es (b) siempre que los intermediarios de la fórmula (24) sean reemplazados por los intermediarios de naftilo apropiadamente sustituidos. Un procedimiento preferido para la preparación de los compuestos deseados de la fórmula general (I), y fórmulas correspondientes (II) y (lll) de los esquemas l-lll en donde B es BT o B2 en donde BT se selecciona del grupo (a) (b) y B2 se definió antes, se muestra en el esquema XI ESQUEMA XI Por lo tanto, una diazepina triciclica de la fórmula (25) en donde RT, R2 y R3 son como se definió antes, portando u grupo proteclor (Pg) tal como, pero sin limitarse a, grupo fluorenilalcoxicarbonilo, preferiblemente un grupo fluorenilmetiloxicarbonilo (Pg es Fmoc), o un grupo protector de alcoxicarbonilo preferiblemente un grupo ter-buliloxicarbonilo (Pg es Boc) se hace reaccionar con un cloruro de ácido bajo las condiciones del esquema I para proveer el intermediario deseado de la fórmula (26). La reacción subsecuente con una amina apropiada de la fórmula (3) bajo las condiciones del esquema I provee el intermediario de la fórmula (27) en donde A es A como se definió antes. En donde la amina de la fórmula (3) es una piridilamina o dialquilamina apropiadamente sustituida. Alternativamente, el tratamiento de (25) con un cloruro de ácido de la fórmula (4) bajo las condiciones de los esquemas ll-lll también da el intermediario de la fórmula (27) en donde A es A2 como se definió anles. El compuesío de la fórmula (27) es enlonces desprotegido para dar el intermediario de la fórmula (28) y, eníonces acilalado al producío deseado de la fórmula (I). Alíernativamente, la conversión del intermediario de la fórmula (26) al intermediario de la fórmula (28) se puede llevar a cabo en un solo paso al escoger condiciones de reacción apropiadas. Los procedimientos preferidos para la preparación de los compuestos de la fórmula (II) del esquema I en donde B es BT y BT es (a) y RT , R2, R3, Rs, Rß, R7, Re, R9, y Rio son como se definió antes, también utilizan acilación del intermediario de la fórmula (28) del esquema XI con un agente de acilación de la fórmula (17) del esquema Vil, como se muestra en el esquema XII. El acoplamiento subsecuente del intermediario de la fórmula (29), en donde K es Br o I, con un ácido arilborónico apropiadamente sustiíuido de la fórmula (9), en donde T es B(OH)2 en una mezcla de solveníes lales como, pero sin limitarse a, dimetoxielano y agua o acetonilrilo y agua, en presencia de un caíalizador de Pd(0) íal como, pero sin limitarse a, tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) o un catalizador de Pd(ll) tal como, pero sin limitarse a, [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), y una base tal como, pero sin limitarse a, carbonato de potasio o sodio, a temperaíuras que varían de aproximadamente lemperaíura ambiente a reflujo, da el compuesto deseado de la fórmula (II).

ESQUEMA XII Alternativamente, los compuestos preferidos de la fórmula (II) del esquema I en donde B es BT y BT es (a) y R?, R2, R3, R5, Re, R7, Re, R9, y Rio son como se definió antes, se pueden preparar como se muestra en el esquema Xlll por acilación del intermediario de la fórmula (28) del esquema XI con un agente acilante de la fórmula (20) del esquema IX.

ESQUEMA XIII Alternativameníe, los compueslos preferidos de la fórmula (11) del esquema (I) en donde B es BT y B es (a) y RT, R2, R3, R5, Re, R7, Rß, R9, y Rio son como se definió aníes, se pueden preparar por acilación del intermediario de la fórmula (28) del esquema XI con un agente acilante de la fórmula (7) del esquema V, en donde J es como se definió antes, como se muestra en el esquema XIV ESQUEMA XIV Las diazepinas tricíclicas de la fórmula (5) del esquema lll en donde B2 se definió antes, se pueden preparar convenientemente como se muestra en el esquema XV al hacer reaccionar la diazepina de la fórmula (6) con un agente acilante apropiadamente sustituido tales como, pero sin limitarse a, un cloruro de ariloxiacetilo o un bromuro de ariloxiacetilo de la fórmula (32), en donde J es COCÍ o COBr, bajo las condiciones del esquema IV.

ESQUEMA XV Breve descripción de procedimiento(s) de prueba biológicos y resumen de texío de resultados Farmacología Las actividades de anlagonistas de FSH de los compuestos de esta invención se demosíraron evaluando compuesíos represenlalivos de esía invención en los siguieníes procedimienlos de prueba.

Prueba de gen reportero de cre-luciferasa dependiente de receptor de hormona esíimulanle del folículo para la ideníificación de aníaqonisías de hormona esíimulaníe del folículo (FSH) Esle procedimiento se usó para identificar y determinar las potencias relativas de antagonistas de receptor de FSH humana usando una línea de células de ovario de hámster chino que establemente produce el receptor de FSH humano y un gen reportero de luciferasa regulado por elementos de respuesía de AMPc.

Maíeriales y méíodos: reactivos Vehículo de compuesto: Compuestos de abastecimienlo se solubilizaron en un vehículo apropiado, preferiblemente solución salina regulada en su pH de fosfato (PBS) o sulfóxido de dimetilo (DMSO), a 30 mM. Los compuestos se diluyeron subsecuentemenle en DMSO a diluciones de trabajo de 1 y 20 o 30 mM para formato de prueba de 2 dosis y 1 µM - 10 mM para formato de respuesta a la dosis. Las diluciones de DMSO se diluyeron 500 veces en medio de crecimiento estéril [D-MEM/F-12 (GIBCO/BRL; Grand Island NY) que contenía 15 mM de HEPES, 2 mM de 1-glutamina, clorhidrato de piridoxina, rojo de fenol y 5% de FetalClone II (HyClone Laboralories, Ine; Logan, UT), 0.2% de DMSO, 100 unidades de penicilina G/ml, y 100 µg de sulfato de estreptomicina/ml (GIBCO/BRL)]. La conceníración del vehículo en cada una de las diluciones del compuesío fue la misma. Coníroles posilivos: FSH humano purificado (>98%) se compró de Cortex Biochem, Inc. (San Leandro, CA) y WAY-162002 (un antagonisía de íiazolidinona de FSH-R) se obluvo del depósiío de compueslos de Wyeth Research.

Preparaciones de células Las células CHO FSH-R 6CRE-Luc (células 1 D7) se obtuvieron de Affymax (Palo Alto, CA). Estas células de ovario de hámster chino (CHO-Kl) se manipularon por ingeniería genética para expresar establemeníe el gen de receplor de FSH humana recombinaníe y un gen reportero de luciferasa bajo la regulación de 6 copias de un elemenío de respuesía de AMPc. Las células se colocaron un día aníes del tratamiento en placas opacas blancas de 96 pozos a una densidad de 50,000 células/100 µl/pozo en el medio de crecimienío. El día de íratamiento, el medio de crecimiento se removió de los pozos por aspiración y 50 µl de medio de crecimienío fresco se añadió a cada pozo. Las células se incubaron a 37°C en una incubadora humidificada con 5% de CO2/95% de aire.

Prueba Los compueslos de prueba se diluyeron a una concentración final de 2X en el medio de crecimiento que contenía 2X CE50 de FSH humana purificada (0.8 ng/ml) se añadieron a los pozos para lograr un volumen final de 100 µl de medio que contenía 0.25% (v/v) de vehículo. Las células traíadas se incubaron durante 4 horas a 37°C en una incubadora humidificada con 5% de CO2/95% de aire. Al final del periodo de incubación, la actividad de la luciferasa se midió por quimioluminescencia usando un equipo comercialmente disponible (LucScreen, Tropix, Inc., Bedford, MA) de conformidad con las especificaciones del fabricante, excepto que el regulador de pH 1 y el regulador de pH 2 se mezclaron eníre sí en proporción igual aníes de la adición de 100 µl de los reacíivos combinados a cada pozo. La quimioluminescencia se deíecíó usando un luminómetro (EG & G Berthold Microlumat LB 96 P, Wallac, Gaiíhersburg, MD) con quimioluminescencia medida duranle 1 seg/pozo.

La luminescencia de fondo se midió para cada pozo anles de la adición del reactivo de LucScreen.

Grupos experimentales En el formato de 2 dosis de 96 pozos, cada compuesto se probó por duplicado en cada dosis. Los controles íambién se probaron por duplicado en cada placa y consislieron de control de vehículo y 3 coníroles posiíivos (CE50 de pFSHh (0.4 ng/ml), CEt00 de pFSHh (1000 ng/ml), y Cl50 de 3-[(2S*,5R*)-5-{[2-(1 H-indol-3-ilo)-etilcarbamoil]-metil)-4-oxo-2-(5-fenilelinil-liofen-2-ilo)-íiazolidin-3-il]-benzamida (2 µM) en presencia de CE50 de FSH humana purificada). Se usó una placa para probar un máximo de 22 compueslos. En el formato de respuesta a la dosis de 96 pozos, cada compuesto se probó por triplicado en cada una de 6 dosis en presencia de la CE5o de FSH humana purificada. La CE50 de FSH humana purificada sola se probó por triplicado con cada compuesto de prueba. Las dosis escogidas para probar cada compuesto se extrapolaron a partir del procedimiento de determinación selectiva de 2 dosis inicial. Junto con los compuestos de prueba, la FSH humana purificada también se probó en una respuesta a la dosis (0.03, 0.1 , 0.3, 1 , 3, 10 y 30 ng/ml) para un control positivo y control de calidad. Se usó una placa para 3 compuestos de prueba y el control positivo de FSH.

Análisis de resulíados La aclividad de la luciferasa se expresa como unidades de luz relalivas/seg/pozo. La actividad de la luciferasa en antagonista se comparó con los controles negativo y posilivo apropiados. Para prueba de 2 dosis, los resulíados se reportan como acíividad de luciferasa y se expresan como % de inhibición de la respuesía obíenida de la CE50 de FSH. Para prueba de respuesla a la dosis, los resulíados se reportan como valores de CI50. Los datos se analizaron estadisticameníe por análisis de un senfido de varianza con peso y íransformación apropiados y prueba pareada relevaníe como se delermina por Biomeírics (Wyelh Research, Princelon, NJ). Los valores de CI50 se calcularon usando el programa Síat/Excel desarrollado por Biomeírics con peso y íransformación apropiados.

Compuestos de referencia Los compuestos de prueba se compararon con el efecío de FSH humana purificada y 3-[(2S*,5R*)-5-{[2-(1 H-indol-3-ilo)-eíilcarbamoil]-meíil}-4-oxo-2-(5-fenileíinil-liofen-2-ilo)-íiazolidin-3-il]-benzamida en fórmalo de 2 dosis y concenlración de CE50 de FSH humana purificada en formato de respuesta a la dosis.

REFERENCIAS 1. Kelton, C.A., Cheng, S.V.Y., Nugent, N.P., Schweickhardt, R.L., Roseníhal, J.L., Overton, S.A., Wands, G.D., Kuzeja, J.B., Lucheíte, C.A., y Chappel, S.C. (1992). The cloning of íhe human follicle síimulating hormone receptor and its expression in COS-7, CHO, and Y-1 cells. Mol. Cell. Endocrinol. 89:141-151. 2. Tilly, J.L., Aihara, T., Nishimori, K., Jia, X.-C, Billig, H., Kowaiski, K.I., Perlas, E.A., y Hsueh, A. J.W. (1992). Expression of recombinaní human follicle-stimulating hormone recepíor: Species-specific ligand binding, signal transduction, and identification of múltiple ovarian messenger ribonucleic acid transcripls. Endocrinology 131 :799-806. 3. George, S.E., Bungay, P.J., and Naylor, L.H. (1997). Evaluaíion of a CRE-direcíed luciferase repórter gene assay as an alíernalive lo measuring cAMP accumulalion. J. Biomol. Screening 2:235-240.

Bio-ensayo in vitro de agonistas y antagonistas para el receptor de FSH. Selectividad y dependencia de aqonisías y aníaqonisías para el receptor de FSH Este ensayo se usó para verificar in vitro potencia, eficacia, selectividad y dependencia de receptor de equipos que se encontró que inhiben el reportero impulsado por FSH-R-CRE-luciferasa.

Métodos: reacíivos Vehículo de compuesío: Los compuesíos de abasíecimienlo se solubilizaron en 100% de DMSO (Sigma Chemical Co.) a una conceníración de 30 mM. Los compuesíos se diluyeron subsecueniemeníe en medio de prueba esíéril que consisíía de Opli-MEM® I (Life Technologies) con 0.1% (p/v) BSA (Sigma), anles de usarse en el bio-ensayo. La concenlración final de DMSO en el ensayo es 0.1 %.

Preparación de células CHQ-3D2 El día aníerior al experimento, la células CHO-3D2 (FSHh-R)(1 ) se colocaron en placas de cultivo de íejido de 96 pozos (Falcon) a una densidad de 30,000 células/pozo en un medio DMEM/F12 (Life Technologies) complemeníado con 5% de Feíal Clone II (Hyclone), 2 mM de L-gluíamina (Life Technologies) y penicilina/esíreplomicina (100 U/ml, Life Technologies). Las células colocadas en placas se incuban eníonces a 37°C en una atmósfera humidificada de 5% de CO2/95% de aire.

Prueba El día de la prueba, las células se lavaron tres veces con 100 µl/pozo de medio de prueba que consistía de Opti-MEM® I (Life Technologies) con 0.1 % (p/v) BSA (Sigma). El medio se removió y 100. µl de medio de prueba se añadió a cada pozo. Las placas se incubaron durante 30 minutos adicionales a 37°C. Entonces el medio se removió y las células se desafiaron durante 30 minutos a 37°C en 50 µl de medio de prueba que contenía vehículo, FSHh purificada (>95% puré; Cortex Biochem, Inc., San Leandro, CA) en presencia o ausencia de compuestos de prueba. Las reacciones se íerminaron medianíe la adición de 50 µl de ácido clorhídrico 0.2N a cada pozo y la acumulación de AMPc se midió por radioinmunoensayo (RÍA) usando un equipo comercialmente disponible (Amersham).

Grupos experimeníales Todos los compueslos de prueba se evaluaron en un paradigma de respuesta a la dosis que variaba de 0.01 a 30 µM. Los coníroles y los compuestos de prueba se evaluaron por cuadruplicado en un formato de 96 pozos. Las células se trataron con vehículo, FSHh a CE20 (1.85 ng/ml es 53 pM), o los compuestos en presencia o ausencia de FSHh a su dosis de CE2o-La capacidad de los compuesíos para inhibir la acumulación de AMPc inducida por FSHh se evaluó por RÍA. En cada prueba, la concenlración de CE20 se calculó y sólo aquellos experimentos en los cuales las concentraciones de CE20 fueron iguales a 1.85 + 0.4 ng/ml fueron acepíadas como válidas. En el fórmalo de 96 pozos, la primera columna contenía el control negativo (medio de prueba + 0.1% de DMSO), la segunda columna contenía el control positivo, FSHh en su CE20 + 0.1 % de DMSO (1.85 ng/ml o 53 pM), seguido por seis concentraciones del compuesto variando de 0.03 - 30 µM en presencia de la FSHh a su concentración de CE20 (1.85 ng/ml o 53 pM).

Junio con los compuestos de prueba, FSH también se utilizó como un control positivo en el modo agonista usando concentraciones que variaban de 0.1-1000 ng/ml.

Estudios de selectividad Pruebas de acumulación de AMPc que usaron células CHO-25 (TSHh-R) se realizaron como se describió antes para las células CHO-3D2 con las siguientes excepciones: Las células CHO-25 se colocaron en placas a una densidad de 50,000 células/pozo (2). Todos los compuestos de prueba se evaluaron en un paradigma de respuesta a la dosis que variaba de 0.01 a 30 µM. Los conlroles y compueslos de prueba se evaluaron por cuadruplicado. Las células se íralaron con vehículo, TSHh a CE2o (5 nM; TSHh >98% pura, Cortex Biochem, Inc.), o los compuestos en presencia o ausencia de la TSHh a su concentración de CE20. La capacidad de los compuestos para inhibir acumulación de AMPc inducida por TSHh se evaluó por RÍA. Junto con los compuestos de prueba, TSHh también se utilizó como un control positivo en el modo agonista usando concentraciones que variaban de 0.01 µM-1000 µM.

Respuestas no mediadas por receptor Pruebas de acumulación de AMPc que usaron células CHO-K1 (líneas de células progenitoras) se realizaron como se describió antes para las células CHO-3D2. Todos los compuestos de prueba se evaluaron en un paradigma de respuesta a la dosis que variaba de 0.01 a 30 µM. Controles y compuestos de prueba se evaluaron por cuadruplicado. Las células se traíaron con vehículo, forskolina 5 µM que induce la concenlración de fmoles/ml equivalenle de acumulación de AMPc inducida por la FSHh a su CE o (forskolina 5 µM, Sigma Chemical Co; previameníe calculada duraníe caracterización de los bio-ensayos), o los compuestos en presencia o ausencia de la forskolina 5 µM. La capacidad de los compuestos para inhibir la acumulación de AMPc inducida por forskolina se evaluó por RÍA. Junto con los compuestos de prueba, la forskolina también se utilizó como un conírol posiíivo en modo agonisía usando conceníraciones que variaban de 0.01 µM a 1000 µM.

Análisis de resulíados La acumulación de AMPc se expresa como fmoles/ml. La acumulación de AMPc en el modo agonista, o la capacidad del compuesto para inhibir FSHh-, TSHh-, o acumulación de AMPc inducida por forskolina en el modo anlagonisía, se comparó con los coníroles negaíivo y posiíivo apropiados. Los datos se analizaron por análisis de varianza de un sentido y las diferencias significativas eníre íraíamieníos y conírol se determinaron por la prueba de diferencia de mínimos significativa.

Compuesíos de referencia Los compuestos de prueba se compararon con el efecto de la FSH humana purificada. En el paradigma, FSHh indujo un incremento dependiente de la concentración en acumulación de AMPc, con CE8o=22.55 ng/ml, CE50=6.03 ng/ml y CE20=1.85 ng/ml evidentes, calculadas usando una ecuación logística de cuatro parámetros. La misma comparación se realizó con TSHh y forskolina.

Actividad biológica Con base en los resultados obtenidos en los procedimientos de prueba farmacológica estándar, los compuestos de esta invención se mostró que bloqueaban la función celular de FSH, in vitro, incluyendo la producción del segundo mensajero AMPc y estradiol en células de granulosa de ovario de rata. Los compuesíos represeníaíivos de esta invención se encontró que interacíúan selecíivamente con el receplor de FSH, pero no aníagonizan la unión de FSH a su recepíor (cuadro 1). Como íales, los compuesíos de esta invención pueden ser útiles como agentes coníracepíivos femeninos.

CUADRO 1 EJEMPLOS EJEMPLO 1 Sal de ácido fórmico de 1-J10-f(2,2'-dimetil-1,r-b¡feni -Éi;carboni: - ! J Jj- dihidro-5H-pirrolor2,1-cpi,41benzodiazep¡?v3-iH-2- pirid in-3- ilamino)etanona Paso A (10,11-Dihidro-5H-pirroloí2.1-c1í1.41benzodiazepin-10-il)-(2,2'-dimetil-b¡fenil-4-il)-metanona Ununa solución de 0.45 g (0.002 moles) de ácido 2,2'-dimetil-1 ,1'-bifenil-4-carboxílico en 50 ml de cloruro de tionilo se calentó bajo reflujo durante la noche. El exceso de cloruro de tionilo se separó bajo vacío. Al residuo se añadieron 0.37 g (0.002 moles) de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina y 50 ml de 1 ,4-dioxano seguido por 0.24 g (0.002 moles) de N,N-dimetilanilina. Después de reposar durante tres horas, la solución de reacción se vació en 300 ml de agua para proveer 0.6 g del compuesto del íííulo que se usó directamente en el siguiente paso después de secado. EM [(+)ESI, m/z]: 393 [M+H]+.

Paso B 2-Cloro-1-í10-(2,2'-dimetil-bifenil-4-carbonil)-10,11-dihidro-5H-pirroloí2,1-c]f1 ,41benzodiazepin-3-il]-efanona Una solución que contenía 0.992 g (0.001 moles) de (10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10-il)-(2,2'-dimetil-1 ,r-bifenil-4-il)-metanona del paso A y 0.16 g (0.001 moles) de cloruro de cloroacetilo en 20 ml de 1 ,4-dioxano se cálenlo bajo reflujo con agilación durante dos horas. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se usó directamente en el siguiente paso. EM [(+)ESI, m/z]: 469 [M+H)+ Paso C Sal de ácido fórmico de 1-f10-[(2.2'-dimetil-1.1'-bifenil-4-il)carbonin-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c1[1,4]benzodiazepin-3-il)-2-(piridin-3-ilamino)etanona A la 2-cloro-1 -[10-(2,2'-dimetil-1 , 1 '-bifenil-4-carbonil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-il]-etanona cruda del paso B se añadieron 0.94 g (0.010 moles) de 3-aminopiridina. La mezcla de reacción se calentó en forma neta a la temperatura de fusión y se mantuvo a esta temperatura durante veinte minutos. Esta después se dejó enfriar a temperaíura ambiente y el residuo se lavó varias veces con agua para remover el exceso de 3-aminopiridina. El producto crudo resíaníe se purificó por CLAR (ácido fórmico/acetoniírilo/agua) para proveer el compuesío del título como la sal de ácido fórmico. EM [(+)ESI, m/z]: 527 [M+H]+.

EJEMPLO 2 Sal de ácido fórmico de 1-riO-(1.1'-bifeni -ilcarbonil -10,11-dihidlro-SH- pirrolof2.1 -clf 1 ,41 benzodiazepin-3-ip-3-piridin-3-ilpropan-1 -oro Una mezcla de 1.13 g (0.00 3 moles) de (5H.10)-[(1.1 '-bifenil-4-il)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina y 0.003 moles de clorhidrato de cloruro de 3-piridin-3-il-propionilo (generado mediante la reacción de ácido 3-piridinil-3-il-propiónico con cloruro de tionilo) se calentó a el punto de fusión, manteniendo la temperatura a este nivel durante veiníe minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el residuo se neutralizó con bicarbonaío de sodio acuoso al 10% y después se lavó con agua. El producío crudo así oblenido se purificó por CLAR (ácido fórmico/acetonitrilo/agua) para proveer el compueslo del titulo como la sal de ácido fórmico. EM [(+)ESI, m/z]: 498 [M+H]+ EJEMPLO 3 1-H0-r(2°-Metoxi-1,1°-bifenil-4-il)carbonin-10,11-dihidro-5H-pirrol@í2 - cip ,4]benzodiazepin-3-il)-3-piridin-3-ilpropan-H -ona Una mezcla de (2'-metoxi-1 ,1'-bifenil-4-il)-(5H,11 H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10-il)-metanona (0.503 g, 1.27 mmoles), sal de clorhidrato de cloruro de 3-piridin-3-il-propionilo (0. 473 g, 2.3 mmoles), 2,6-lutidina (0.478 g, 4.46 mmoles) y N-melil-2-pirrolidinona (1.5 ml) se caleníó bajo niírógeno a 120°C duraníe 30 minulos. La mezcla se diluyó con 30 ml de dicloromelano. La fase orgánica se lavó con hidróxido de sodio 1 N y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó por CLAR preparativa, columna Primesphere 10 C18 5 X 25 cm, 48% de acetonitrilo en agua que contenía 0.1 % de ácido trifluoroacético, 100 ml/min, 254 nm de detección. El material eluido se neutralizó con hidróxido de sodio acuoso y los compuestos volátiles se removieron bajo vacío. El residuo se extrajo con diclorometano, los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron para proveer el compuesto del tííulo como un sólido amorfo blanquecino. EM [(+)ESI, m/z]- 528 18 [M+H]+ EJEMPLO 4 (10-r(4-Cloro-2-metilfenoxi)acetin-10,11-dihidro-5H-pirrolor2 - c1[1,41benzodiazepin-3-il)(4-clorofenil)metanona Paso A Cloruro de ácido 4-cloro-o-toliloxiacético A una suspensión fría de ácido 4-cloro-o-toliloxiacético (17.4 mmoles) en 40 ml de dicloromeíano seco se añadió cloruro de oxalilo (39.15 mmoles) seguido por una gola de N, N-dimetilformamida. El burbujeo comenzó inmediatamenle. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se calentó a 45° en un baño de aceite duranle 1.5 hr. La solución se enfrió a temperalura ambiente y todos los compueslos volátiles se removieron por evaporación.

Diclorometano secado con movimiento se añadió y éste se evaporó nuevamente bajo vacío. Finalmente, se añadió tolueno seco al residuo y éste se evaporó a presión reducida. El cloruro de ácido crudo se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.

Paso B 10-f(4-Cloro-2-metilfenoxi)aceíil1-10,11-d¡hidro-5H-p¡rrolor2,1c] [1,4] benzodiazepina A una solución del cloruro de ácido crudo del paso A (17.4 mmoles) en diclorometano (25 ml) se añadió una solución de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina (17.4 mmoles) y trietilamina (19.14 mmoles) en diclorometano (25 ml) de una manera rápida de goteo. Después de agitarse durante una hora a temperaíura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico acuoso 0.1 N (2x) y agua (1x), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó. El producto se aisló por cristalización a partir de acetato de etilo/éter ter-butilmetílico caliente (2/1), pf 166-167°C. EM [(+)ESI, m/z]: 367 [M+H]+ Análisis calculado para C21H19CIN2O2: C 68.76, H 5.22, N 7.64. Encontrado: C 68.53, H 5.18, N 7.53.

Paso C (10-f (4-Cloro-2-metilfenoxi)acetil)-10, 11 -dihidro-5H-pirroloí2 , -c]f1 ,4]benzodiazepin-3-il)(4-clorofenil)metanona Una solución de 10-[(4-cloro-2-metilfenoxi)acetil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina del paso B (0.68 mmoles), cloruro de 4-clorobenzoilo (1.02 mmoles) y 2,6-lutidina (1.02 mmoles) en N-metil-2- pirrolidinona (0.33 ml) se calentó a 115°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. A la mezcla de reacción enfriada se añadió diclorometano (5 ml). La solución orgánica se lavó con agua (2x), ácido clorhídrico acuoso 1 N (1x), hidróxido de sodio acuoso 0.5 N (1x), y agua (1x). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó. Se usó CLAR para la purificación del compuesto del título que se cristalizó después a partir de acetato de etilo/hexano caliente, pf 175-176°C. EM [(+)ESI, m/z]: 505 [M+Hl+ Análisis calculado para C28H22CI2N2O3: C 66.54, H 4.39, N 5.54. Encontrado: C 66.58, H 4.60, N 5.36.

EJEMPLO 5 1 -{10-r(4-Cloro-2-metilfenoxi)acetin-10,11 -dihidro-5H-t.i rolo|2 ; - J f 1 ,4]benzodiazepin-3-il)-3-fenilpropan-1 -ona El compuesto del título (p.f. 130-134°C) se preparó a partir de la 10-[(4-cloro-2-metilfenoxi)acetil]-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepina del ejemplo 4, paso B y cloruro de fenilpropionilo de la manera del ejemplo 4, paso C. EM [(+)ESI, m/z]: 499 [M+H]+ Análisis calculado para C30H27CIN2O3 0.15 C5H10O2: C 71.75, H 5.55, N 5.47. Encontrado: C 71.77, H 5.54, N 5.46.

EJEMPLO 6 (10-r(4-Cloro-2-metilfenoxi)acetin-10.11-dihidro-5H-pirrolor2 - clf 1 ,4lbenzodiazepin-3-il)(1 -naftiQmetanona El compuesto del título (p.f. 130-134°C) se preparó a partir de la 10-[(4-cloro-2-metilfenox¡)acetil]-10,11-dihidro-5H-p¡rrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina del ejemplo 4, paso B y cloruro de 1-naftoilo de la manera del ejemplo 4, paso C. EM [(+)ESI, m/z]: 521 [M+H]+ Análisis calculado para C32H25CIN2O3 1.2 C5H10O2: C 70.52, H 5.56, N 4.47. Encontrado: C 70.39, H 5.30, N 4.60.

EJEMPLO 7 1 T-Bifenil-4-il(10-r(4-cloro-2-metilfenoxi)acetin-10.11 dihidro- J-J pirrolo[2,1 -cl[1 ,41benzodiazepin-3-il>metanotna El compuesto del título (p.f. 102-105°C ) se preparó a partir de la 10-[(4-cloro-2-metilfenoxi)acetil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina del ejemplo 4, paso B y cloruro de 4-(1 ,1'-bifenil)carbonilo de la manera del ejemplo 4, paso C. EM [(+)ESI, m/z]: 547 [M+H]+ Análisis calculado para C34H27CIN2O3 C5Ht0O2: C 73.43, H 5.23, N 4.81. Encontrado: C 73.34, H 4.93, N 4.90.

EJEMPLO 8 (4-Tert-butilfenil)(10-r(4-cloro-2-metilfenoxi)acetin-10,11-dihidro-iH- pirrolo[2,1 -c][1 ,41benzodiazepin-3-il}metanona El compuesto del título (p.f. 168°C) se preparó a partir de 10-[(4-cloro-2-metilfenoxi)acet¡l]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina del ejemplo 4, paso B y cloruro de 4-ter-butilbenzoilo de la manera del ejemplo 4, paso C. EM [(+)ESI, m/z]: 527 [M+H]+ Análisis calculado para C32H31CIN2O3: C, 72.92; H, 5.93; N, 5.31. Encontrado: C, 72.53; H, 5.92; N, 5.20.

EJEMPLO 9 1 ,1 °-Bifenil-2-il(10-r(4-cloro-2-metilfenoxi)acetin-10,11 -dihidro-SM- pirrolo[2,1-c1[1,4lbenzodiazepin-3-il)metanona El compuesto del titulo se preparó a partir de 10-[(4-cloro-2-metilfenoxi)acetil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina del ejemplo 4, paso B y cloruro de 2-(1 ,1'-bifenil)carbonilo de la manera del ejemplo 4, paso C.

EM [(+)ESI, m/z]: 547.1 [M+H]+ EJEMPLO 10 (10-r(4-Clorofenoxi)acet¡n-10.11 -dihidro-5H-pirroDof2,1 - c][1l4]benzodiazepin-3-il}(4-clorofenii)metanona Paso A 10-f(4-Clorofenoxi)acetil]-10, 11 -dihidro-5H-pirrolof2 , 1 c1[1.41 benzodiazepina El compuesto del titulo (pf 120-122X) se preparó a partir de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina y cloruro de 4-clorofenoxiacetilo de la manera del ejemplo 4, paso B. EM [(+)ESI, m/z]: 353 [M+H]+ Análisis calculado para C20Ht7CIN2O2: C 68.09, H 4.86, N 7.94. Encontrado: C 67.82, H 4.87, N 7.87.

Paso B f10-f(4-Clorofenoxi)acetill-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1c1f1 ,4]benzodiazepin-3-il)(4-clorofenil)metanona El compuesto del título (p.f. 195°C) se preparó a partir de 10-[(4-clorofenoxi)acetil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina del ejemplo 14 y cloruro de 4-clorobenzoilo de la manera del ejemplo 4, paso C. EM [(+)ESI, m/z]: 491 [M+H]+ Análisis calculado para C27H20CI2N2O3: C 66.00, H 4.10, N 5.70. Enconlrado: C 65.67, H 4.07, N 5.45.

EJEMPLO 11 1 10-r(4-Clorofenoxi)acetin-10.11-dihidro-5H-pirrolof2,1-ciri,41 benzodiazepin-3-il)-3-fenilpropan-1-ona El compuesto del tííulo (p.f. 126-128°C) se preparó a paríir de 10-[(4-clorofenoxi)acetil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina del ejemplo 10, paso A y cloruro de fenilpropionilo de la manera del ejemplo 4, paso C. EM [(+)ESI, m/z]: 485 [M+H]+ Análisis calculado para C29H25CIN2O3: C 71.82, H 5.20, N 5.78. Encontrado: C 71.52, H 5.31 , N 5.66.

EJEMPLO 12 (4-ter-Butilfenil)(10-r(4-clorofenoxi)acetin-10,11-dihidro-SH-pirroloí2 - clf1,4lbenzodiazepin-3-il}meta inona El compuesto del titulo (p.f. 171 °C) se preparó a partir de 10-[(4- clorofenoxi)acetil]-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepina del ejemplo 10, paso A y cloruro de 4-ter-butilbenzoilo de la manera del ejemplo 4, paso C. EM [(+)ESI, m/z]: 513 [M+H]+ Análisis calculado para C31H29CIN2O3 0.15 C5Ht0O2: C 72.12, H 5.78, N 5.32. Encontrado: C 72.04, H 5.51 , N 5.30.

EJEMPLO 13 1, J-Bifenil-4-¡l{10-r(4-clorofenoxi)acetill-10,1 l-dihidrc-bri-pirrolc J J c][1,41benzodiazepin-3-il)metanona El compuesto del título (p.f. 155-157X) se preparó a partir de 10-[(4-clorofenoxi)acetil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina del ejemplo 10, paso A y cloruro de 4-(1 ,1'-bifenil)carbonilo de la manera del ejemplo 4, paso C. EM [(+)ESI, m/z]: 533.1 [M+H]+ EJEMPLO 14 1 J -Bifen i l-2-ild 0-f (4-c lorofenoxi)aceti 11-10,11 -aihidro- p-pirrolo - c][1,41benzodiazepin-3-il)metanona El compuesto del título se preparó a partir de 10-[(4-clorofenoxi)acetil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina del ejemplo 10, paso A y cloruro de 2-(1 ,1'-bifenil)carbonilo de la manera del ejemplo 4, paso C. EM [(+)ESI, m/z]: 533.1 [M+H]+ EJEMPL0 15 1-|10-f(2'-Metil-1,r-bifenil-4-il)carbonin-10.11-d8hidro-SH-p¡rrolor2 - cIM ,41benzodiazepin-3-il)-3-piridin-3-ilpropan-1 -ona El compuesto del tííulo (p.f. 35-136X) se preparó a paríir de (2,-metil-1 ,1'-bifenil-4-il)-(5H,11 H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10-il)-melanona y cloruro de 3-piridin-3-il-propionilo de la manera del ejemplo 4, paso C. EM [(+)ESI, m/z]: 512.18 [M+H]+ Análisis calculado para C34H29N3O2 0.10 C5H10O2: C 79.39, H 5.77, N 8.07. Encontrado: C 79.29, H 5.88, N 8.16. Todas las referencias, incluyendo pero sin limitarse a artículos, íexlos, paleníes, soliciludes de palente y libros, citados en la presente se incorporan aquí por referencia en su totalidad.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RT y R2 se seleccionan independientemenle del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(Ct-C6), halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi(Ct-Ce), -OCF3, carboxi, (alquilo de Ct-C6)carbonilo, -CONH2, -CONH[alquilo(C?-C6)], -CON[alquilo(Ct-C6)]2, amino, alquilamino(Ct-C6), y -NHCO[alquilo(C?-C6)]; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(Ct-C6), alcoxi(C C6), hidroxi, amino, alquilamino(Ct-C6), -C(O)alquilo(Ct-Ce), y halógeno; B es BT O B2, en donde BT se selecciona independientemenle del grupo que consiste de (a) (b) en donde R5, R6, R7, Rß, R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(Ct-Ce), alcoxi(Ct-C6), hidroxi-alquilo(Ct-C6), alcoxi(Ct-C6)-alquilo(Ct-C6), aciloxi(C2-C7)-alquilo(Ct-Ce), (alquilo de Ct-C6)carbonilo, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), formilo, cicloalquilcarbonilo(C3-C8), carboxi, alcoxicarbonilo(Ct-Ce),cicloalquiloxicarbonilo(C3-C8), arilo-alquiloxicarbonilo(Ct-Ce), carbamoilo, -O-CH2-CH=CH2, alquilo(Ct-C6) sustituido con 1 -3 átomos de halógeno, trihalogenometilo, trifluorometilo, halógeno, OCF3, tio-alquilo(Ct-C6), -C(O)alquilo(Ct-C6), -C(O)arilo opcionalmenle suslituido por alquilo(Ct-C6); hidroxi, -CH(OH)alquilo(C C6), -CH(Ct-C6)(alcoxi)(Ct-C6)alquilo, nitro, -SO2-alquilo(Ct-Ce), alquilsulfonilo(Ct-C6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo(Ct-C6), -SO2NHRtt, -SO2N(Rtt)2, -OC (O)N[alquilo(C C6)]2 ,-CONH-alquilo[(C C6)],-CON [alquilo(C C6)]2, -(CH2)PCN , alquilamino(Ct-C6), di-alquilamino(C C6), alquilo(Ct-C6)-di-alquilamino(C?-C6), -(CH2)pNR13Rt4, -(CH2)pCONRt3Rt4, -(CH2)pCOOR12, -CH=NOH, -CH=NO- alquilo(C?-C6), trifluorometiltio, RTT y Rt2 son cada uno independieníemenle hidrógeno, alquilo(Ct-C6) o cicloalquilo de C3-C8; R13 y R14 son cada uno independienlemente hidrógeno, alquilo(Ct-Ce) o cicloalquilo de C3-C8; o Rt3 y Rt4 se pueden tomar junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado de 4-6 miembros que contiene opcionalmente hasta dos áíomos seleccionados de O, S o N; p es O ó 1 ; A es AT o A2, en donde AT se selecciona de A2 se selecciona de (c) o siempre que cuando A es A2, entonces B es B2 en donde B2 es 5 en donde RTS y Rt6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(Ct-C6), y halógeno; en donde Rt7a, Ri7b, y Ri7c se selecciona cada una ¡ndependientemeníe del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(Ct-C6), halógeno, hídroxi, ariloxi, e hidroxi-alquilo(Ct-C6); u es el entero 0, 1 , 2, 3 ó 4; v es el entero 1 , 2, 3 ó 4; r es 0 ó 1 ; R18 es hidrógeno o alquilo(Ct-C6); y R19 es una cicloalquilamina; R2oa y R2ob se selecciona cada una independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(Ct-C6), halógeno, o arilo; o R20a y R2ob se pueden tomar junto con el arilo al cual esíán unidos para formar un biciclo aromáíico que íiene hasía 10 áíomos de anillo en íoíal. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es AT . 3 - El compueslo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque AT es (c) 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque AT es (d) 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque AT es (e) 6 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado además porque B es BT, y B es (a) 7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracíerizado además porque B es BT , y BT es (b) 8.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es A2 y B es B2. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque A2 es (c) 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque A2 es W 11.- Un compuesío represeníado por la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RT - R3, A y BT son como se define para la reivindicación 1. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque AT es (C) 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque u es 2. 14.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizado además porque r es 0. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque AT es 16.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracíerizado además porque BT es (a) 17.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque cada uno de Rs-Rto es hidrógeno. 18.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque uno de Re-Rio es alquilo. 19.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque uno de R8-Rto es metilo. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque B es 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque uno de R8-R?o es alcoxi. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque uno de R8-R?o es metoxi. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracíerizado además porque BT es 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, representado por la siguiente fórmula: 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, representado por la siguiente fórmula: 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, representado por la siguiente fórmula: 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque AT es 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque v es 1. 29.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque r es 0. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque v es 1 y r es 0. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque el nitrógeno de anillo esíá en la posición 3. 32.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 27, represeníado por la siguiente fórmula: 33.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, caracterizado además porque BT es (a) 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque cada uno de Rs-Rto es hidrógeno. 35.- El compueslo de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque uno de Re-Rio es alquilo. 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque uno de R8-R?o es metilo. 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque AT es R18 — (CH2)V-N R19 («) 38.- Un compuesto representado por la fórmula lll o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RT - R3, A2 y B2 son como se define para la reivindicación 1. 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque A2 es (0 40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque u es 0. 41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39 ó 40, en donde R20a es halógeno. 42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque dicho R20a es cloro. 43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, representado por la siguiente fórmula: 44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, representado por la siguiente fórmula: 45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, representado por la siguiente fórmula: 46 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, representado por la siguiente fórmula: 47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque R20a y R2o tomados junto con el arilo al cual están unidos forman una estructura bicíclica. 48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque dicha estructura bicíclica es naftaleno. 49.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, representado por la fórmula: 50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39 ó 40, caracterizado además porque R20a es arilo. 51.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque dicho R20a es fenilo. 52.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque A2 es 53.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque A2 es 54.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, representado por la fórmula: 55.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, representado por la fórmula: 56.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, representado por la fórmula: 57.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, representado por la fórmula: 58.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39 ó 40, caracterizado además porque R20a es alquilo. 59.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado además porque dicho R20a es C(CH3)3. 60.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, representado por la fórmula: 61 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, representado por la fórmula: 62 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque A2 es (C) 63 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 42, 47, 48, 50-53, 58, 59, o 62, caracterizado además porque B2 es y uno de RTS O RT6 es halógeno. 64.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque dicho RTS O RTT es cloro. 65.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 63 ó 64, caracterizado además porque el olro de uno de R15 o R16 es alquilo. 66.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado además porque dicho alquilo es metilo. 67.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque R15 es 4-cloro y Rt6 es 2-meíilo. 68.- Un método para preparar un compuesto de la fórmula general II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RT - R3 y Bi son como se define para cualquiera de las reivindicaciones 1 1 a 37; A se selecciona del grupo que consiste de Ri7a, Ri7b y Ri7c se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi, ariloxi e hidroxialquilo; u es 0, 1 , 2, 3, ó 4; v es 1 , 2, 3, ó 4; r es 0 ó 1 ; RTS es hidrógeno o alquilo; y RTg es una cicloalquilamina; dicho método comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (2) en donde Y es halógeno-(CH2)v-; con una amina apropiada seleccionada de bajo condiciones suficientes para producir el compuesto deseado de la fórmula II. 69.- El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (2) se prepara al: hacer reaccionar una diazepina tricíclica de la fórmula (1) 1 en donde RT , R2 y R3 son como se definió antes, con un haiogenuro de acilo XCOY en donde X es un haiogenuro, y Y es halógeno-(CH2)v-; bajo condiciones suficientes para producir compueslo (2). 70.- El méíodo de conformidad con la reivindicación 68 ó 69, caraclerizado además porque dicha reacción ocurre en un solvente aprótico. 71.- El método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado además porque dicho solvente aprótico es 1 ,4-dioxano. 72.- El método de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque la temperatura de reacción es -10X a la temperatura de reflujo del solvente. 73.- El método de conformidad con la reivindicación 68 ó 69, caraclerizado además porque la reacción se realiza a una lemperatura de aproximadamente temperatura ambiente al punto de fusión de los reactivos. 74.- El método de conformidad con la reivindicación 69, caraclerizado además porque X es Cl. 75.- El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque Y es cloroalquilo. 76 - Un método para preparar un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RT - R3, A y B son como se define para cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10; dicho método comprende: hacer reaccionar una diazepina tricíclica de la fórmula (1) con un haiogenuro de acilo de la fórmula (4) (4) en donde Y es halógeno; bajo condiciones suficientes para producir el compuesto deseado de la fórmula I. 77.- Un método para preparar un compuesto de conformidad con la fórmula lll o una sal farmacéuticameníe acepíable del mismo, en donde RT - R3, A2 y B2 son como se define para cualquiera de las reivindicaciones 38 a 67; dicho méíodo comprende: hacer reaccionar una diazepina tricíclica de la fórmula (5) con un haiogenuro de ácido de la fórmula 6 A2COY (6) en donde Y es halógeno; bajo condiciones para producir un compuesío de conformidad con la fórmula lll. 78.- El méíodo de conformidad con la reivindicación 76 ó 77, caraclerizado además porque dicha reacción ocurre en presencia de un solvenle orgánico aprótico. 79.- El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado además porque dicho solvente orgánico es N-metil-2-pirrolidinona. 80.- El método de conformidad con la reivindicación 78 ó 79, caracterizado además porque la temperatura de reacción varía de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente. 81.- El método de conformidad con la reivindicación 76 ó 77, caracterizado además porque la temperatura de reacción varía de temperatura ambiente al punto de fusión de los reacíivos. 82.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 76 a 80, caracterizado además porque dicha reacción ocurre en presencia de una base orgánica. 83.- El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado además porque dicha base orgánica es 2,6-lutidina. 84.- Un méíodo para hacer un compueslo de la fórmula 27 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RT - R3 son como se define para cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, Pg es un grupo protector, y A se selecciona de dicho método comprende reacción del intermediario de la fórmula (26) en donde Y es Cl, con una amina apropiada seleccionada de bajo las condiciones suficientes para proveer el intermediario de la fórmula (27). 85.- El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado además porque comprende la desprotección del compuesío de la fórmula (27) para dar el intermediario de la fórmula (28) 28 entonces acilar el intermediario de la fórmula (28) para dar el compueslo de la fórmula (I) en donde B es es como se define para cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10. 86.- El mélodo de conformidad con la reivindicación 84 u 85, caracterizado además porque Pg se selecciona del grupo que consiste de un grupo fluorenilalcoxicarbonilo, o un grupo alcoxicarbonilo. 87.- El método de conformidad con la reivindicación 84 u 85, caracterizado además porque Pg es fluorenilmetiloxicarbonilo. 88.- El método de conformidad con la reivindicación 84 u 85, caracterizado además porque Pg es un grupo ter-butiloxicarbonilo. 89 - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 84 a 88, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (26) se prepara al hacer reaccionar una diazepina triciclica de la fórmula (25) 25 en donde RT , R2 y R3 son como se definió aníes, Pg es un grupo prolector; con un cloruro de ácido bajo condiciones suficientes para proveer el iníermediario deseado de la fórmula (26). 90.- Un método para hacer un compuesto de la fórmula 27 I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RT - R3 son como se define para cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, Pg es un grupo proíecíor, y A es A2; dicho mélodo comprende íraíar un compuesto de la fórmula (25) con un cloruro de ácido de la fórmula (4) ACOY 4 bajo las condiciones suficientes para dar la amida de la fórmula (27) en donde A es A2 como se definió antes. 91.- El método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado además porque comprende: la desprotección del compuesío de la fórmula (27) para dar el iníermediario de la fórmula (28) 28 y. después acilar el inlermediario de la fórmula (28) para dar el producío de la fórmula (I) I en donde B es es como se define para cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.