MXPA05006772A - Derivados de tetrahidroquinolina. - Google Patents

Derivados de tetrahidroquinolina.

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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de tetrahidroquinolina que tienen la formula general (1) o una sal farmaceuticamente aceptable de ellos, en donde R1 y R2 son H o Me; R3 es heterocicloalquil de 2 a 5 atomos de carbono-alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, heteroaril de 2 a 5 atomos de carbono-alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, aril de 6 atomos de carbono-alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, (di)alquilaminocarbonilamino de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 2 a 4 atomos de carbono, heterocicloalquilcarbonilamino de 2 a 6 atomos de carbono-alquilo de 2 a 4 atomos de carbono, R5-alquilo de 2 a 4 atomos de carbono o R5-carbonil-alquilo de 1 a 4 atomos de carbono; R4 es heteroarilo de 2 a 5 atomos de carbono, arilo de 6 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 6 atomos de carbono o alquilo de 1 a 6 atomos de carbono y R5 es (di)alquilamino de 1 a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono, amino, hidroxi, arilamino de 6 atomos de carbono, (di)alquenilamino de 3 a 4 atomos de carbono, heteroaril de 2 a 5 atomos de carbono-alquilamino de 1 a 4 atomos de carbono, aril de 6 atomos de carbono-alquilamino de 1 a 4 atomos de carbono, (di)[alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 4 atomos de carbono]amino, (di)[alquilamino de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 2 a 4 atomos de carbono]amino, (di)[amino-alquilo de 2 a 4 atomos de carbono]amino o (di)[hidroxi-alquilo de 2 a 4 atomos de carbono]amino. La presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen dichos derivados y al uso de estos derivados para regular la fertilidad.

Description

DERIVADOS DE TET AH ID ROQUIN O LINA La invención se refiere a un compuesto que tiene actividad moduladora sobre el receptor de FSH, en particular un derivado de tetrahidroquinolina, para una composición farmacéutica que lo contiene, así como también el uso de dicho compuesto en terapia médica. Las gonadotropinas sirven para importantes funciones en una variedad de funciones corporales, incluyendo el metabolismo, regulación de temperatura y el proceso de reproducción. Las gonadotropinas actúan sobre tipos de células gonadales específicas para iniciar la diferenciación ovárica y testicular y la esteroidogénesis. La hormona estimulante de folículo (FSH, según siglas en inglés) de la gonadotropina hipofisaria por ejemplo, juega un papel esencial en la estimulación del desarrollo y maduración del folículo, dado que la hormona luteinizante (LH, según siglas en inglés) induce la ovulación (Sharp, R.M. Clin. Endocrinol. 33:787-807, 1990; Dorrington y Amstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301-342, 1979). Actualmente la FSH se aplica clínicamente, en combinación con la LH o la CGh, para la estimulación ovárica, es decir, la hiperestimulación ovárica para la fertilización in vitro (IVF) y la inducción de ovulación en mujeres anovulatorias infértiles (Insler, V.,. Int. J. Fertility 33:85-97, 1988, Navot y Rosenwaks, J. Vitro. Fert. Embryo Transfer 5:3-13, 1988), así como también para el hipogonadismo masculino y la infertilidad masculina.
La FSH de la gonadotropina se l ibera desde la pituitaria anterior bajo la influencia de la hormona de liberación de la gonadotropina y de estrógenos, y de la placenta d urante el embarazo. En las hembras, la FSH actúa sobre los ovarios promoviendo el desarrollo de folícu los y es la hormona principal que regula la secreción de estrógenos. En los hombres, la FSH es responsable de la integ ridad de los cond uctos seminíferos y actúa sobre las célu las de Sertoli para apoyar la gametogénesis. La FSH purificada se usa clínicamente para tratar la infertilidad en las mujeres y para alg unos tipos de fallas de espermatogénesis en hombres. Las gonadotropinas destinadas para propósitos terapéuticos pueden aislarse de fuentes en la orina humana y son . de baja pureza (Morse y coinvestigadores, Amer. J. Reproduc. Immunol. and Microbiology 1 7: 143, 1 988) . Alternativamente, pueden prepararse como gonadotropinas recombinantes. La FSH humana recombinante está disponible comercialmente y. se está usando en reproducción asistida (Olijve y coinvestigadores Mol . Hum. Reprod. 2:371 , 1 996; Devroey y coinvestigadores. Lancet 339: 1 1 70, 1 992). Las acciones de la hormona FS H están med iadas por un receptor específico para membrana plasmática que es miem bro de la gran fam ilia de receptores acoplados a la proteína G . Estos receptores constan de un solo polipéptido con siete dominios de transmem brana y son capaces de interactuar con la p roteína Gs, conduciendo por ejem plo, a la activación de la adenilato ciclasa. El receptor de FSH es un objetivo altamente específico en el proceso de crecimiento del folículo ovárico , y se expresa exclusivamente en el ovario. El bloq ueo de este receptor o la inhibición de la señal q ue normalmente es inducida después de la activación del receptor mediado por FSH perturbará el desarrollo del folículo y por ello la ovulación y la fertilidad . En consecuencia, los antag onistas de FSH de bajo peso molecular podrían formar la base para n uevos anticonceptivos. Estos antagonistas de FS H podrían dar aumento al desarrollo del folículo d isminuido (no ovu lación) con todavía suficiente producción de estrógeno restante para evitar los efectos adversos sobre por ejemplo, la masa ósea. Por otro lado, los compuestos q ue estim ulan la actividad del receptor de FSH pueden servir para im itar el efecto gonadotrópico del lig ando natural . La presente i nvención describe la preparación de análogos de hormona de bajo peso molecular que tienen selectivamente actividad moduladora sobre el receptor de FSH. Los compuestos de la invención pueden usarse ya sea como agonistas (parciales) o como antagonistas (parcjales) del receptor de FS H. Así, se ha encontrado ahora que la siguiente clase de compuestos de tetrahidroq ui n olina de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen actividad moduladora de FS H: - - en d onde R1 y R2 son H, Me; R3 es heterocicloalquil de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroari l de 2 a 5 átomos de carbono-alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, aril de 6 átomos de carbono-alqui lo de 1 a 4 átomos de carbono, (di) alquilam inocarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilcarbonilamino de 2 a 6 átomos de carbono-alq uilo de 2 a 4 átomos de carbono, Realquilo de 2 a 4 átomos de carbono o R5-carbonil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es heteroarilo de 2 a 5 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalqu ilo de 2 a 6 átomos de carbono ? alquilo de 1 a 6 átomos de carbono R5 es (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, h idroxi , arilamino de 6 átomos de carbono, (d i)alquenilamino de 3 a 4 átomos de carbono, heteroaril de 2 a 5 átomos de carbono-alq uilamino de 1 a 4 átom os de carbono, aril de 6 átomos de carbono-alq uilamino de 1 a 4 átomos de carbono, (di)[alcox¡ de 1 a 4 átomos de carbono-alq uil de 1 a 4 átomos de carbono]amino, (di) [alqui lamino de 1 a 4 átomos de carbono alq uil de 2 a 4 átomos de carbonojamino, (di) [amino-alq uil de 2 á 4 átomos de carbono]amino o (di)[hidroxi-alquil de 2 a 4 átomos de carbono]amino. Los compuestos de acuerdo con la presente invención modulan la función del receptor de FSH y se pueden usar para los m ismos propósitos clínicos que el FSH natural si se com portan como agonistas, con la ventaja de q ue muestran propiedades de estabilidad alteradas y pueden ser adm inistrados de forma diferente. Si bloq uean el receptor FS H pueden usarse por ejemplo como un agente anticonceptivo. Así, los moduladores del receptor de FSH de la presente invención , se pueden usar para tratar la infertilidad , para la anticoncepción y para el tratamiento de desórdenes dependientes de hormonas, tales como cáncer de seno, cáncer de próstata, y endometriosis. Los sig uientes térm inos tienen los sig nificados indicados a continuación , tal como se usan en la especificación y en las reivind icaciones. Como se usa en la presente solicitud , el término alquilo de 1 a 4 átomos de carbono significa un grupo alquilo de cadena ramificad a o recta que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y tert-buti lo. Como se usa en la presente solicitud, el térm ino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sig nifica un g rupo alq uilo de cadena ramificad a o recta que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejem plo, meti lo, etilo, propilo, isopropi lo , butilo, sec-butilo, tert-butilo y hexilo. Se prefieren los grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, siendo los más preferidos los g rupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
- - Como se usa en la presente solicitud, el término (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono significa un grupo amino, monosustituido o disustituido con grupos alquilo, cada uno de los cuales contiene de 1 a 4 átomos de carbono y tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término (di)alquenilamino de 1 a 4 átomos de carbono significa un grupo amino, monosustituido o disustituido con grupos alquenilo, cada uno de los cuales contiene de 2 a 4 átomos de carbono, tales como alilo y 2-butenilo, y tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono significa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, siendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono son preferidos. Como se usa en la presente solicitud, el término heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono significa un grupo heterocicloalquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 5 átomos de carbono, y al menos incluye un heteroátomo seleccionado de N, O y/o S, el cual puede estar unido por medio de un heteroátomo si es factible, o por un átomo de carbono. Los heteroátomos preferidos son N u O. El grupo heterocicloalquilo puede ser sustituido con un grupo metilo o etilo en un átomo de carbono, o un heteroátomo se es factible. Los grupos - - heterocicloalquilo más preferidos son piperidinilo, piperaziniio, morfolinilo, pirrolidinilo y 1 -metil-2-piperidinilo. Como se usa en la presente solicitud, el término alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono significa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, la porción alquilo tiene el mismo significado definido previamente. Los grupos alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono son preferidos. Como se usa en la presente solicitud, el término arilo de 6 átomos de carbono significa un grupo fenilo, el cual puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, yodo, bromo, cloro, fluoro, nitro, trifluorometilo, ciano, fenilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, las porciones alquilo, alcoxi y (di)alquilamino tienen el mismo significado definido previamente, por ejemplo, fenilo, 3,5-dibromofenilo, 4-bifenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-bromo-6-metilamino-fenilo, 3-cloro-2,6-dimetoxifenilo y 3,5-dimetilfenilo. Como se usa en la presente solicitud, el término heteroarilo de 2 a 5 átomos de carbono significa un grupo aromático sustituido o no sustituido que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y/o S, tal como ¡midazolilo, piridilo, pirimidilo, tienilo o furilo. Los sustituyentes en el grupo heteroarilo pueden ser seleccionados del grupo de sustituyentes enumerados para el grupo arilo de 6 átomos de carbono. El grupo heteroarilo puede estar unido por medio de un átomo de carbono o de un heteroátomo, si es factible. Los grupos heteroarilo preferidos son tienilo, furilo y piridilo. Como se usa en la presente solicitud, el término heterocicloalquil de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono significa un grupo heterocicloalquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, conectado a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, el grupo heterocicloalquilo y el grupo alquilo tienen el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término heterocicloalquilcarbonilamino de 2 a 6 átomos de carbono significa un grupo heterocicloalquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, conectado a la porción carbonilo de un grupo carbonilamino, el grupo heterocicloalquilo tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término heterocicloalquilcarbonilamino de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, significa un grupo heterocicloalquilcarbonilamino del cual la porción heterocicloalquilo contiene de 2 a 6 átomos de carbono, conectada por medio del grupo amino a un grupo alquilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, el grupo heterocicloalquilcarbonilamino y el grupo alquilo tienen el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término (di)alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono significa un grupo (di)alquilamino, cuyo grupo o grupos alquilo tienen de 1 a 4 átomos de carbono, conectados por medio del grupo amino a un grupo carbonilo, el grupo (di)alquilamino tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término cicloalquilaminocarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono significa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, conectado a la porción amino de un grupo aminocarbonilo, el grupo cicloalquilo tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término (di)alquilaminocarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono significa un grupo (di)alquilamino, cuyo grupo o grupos alquilo tienen de 1 a 4 átomos de carbono, conectados por medio del grupo amino a la porción carbonilo de un grupo carbonilamino, proporcionando así una funcionalidad urea, el grupo (di)alquilamino tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término alcoxicarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono significa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, unido a la porción carbonilo de un grupo carbonilamino, proporcionando así una funcionalidad carbamato, el grupo alcoxi tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término (di)alquilaminocarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono significa un grupo (di)alquilaminocarbonilamino, cuyo grupo o grupos alquilo tienen de 1 a 4 átomos de carbono, conectado por medio del grupo amino a un grupo alquilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, el grupo (di)alquilaminocarbonilamino y el grupo alquilo tienen el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término heteroaril de 2 a 5 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono significa un grupo heteroarilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono conectados a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, el grupo heteroarilo y el grupo alquilo tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término aril de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono significa grupo feniio, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes enumerados para el grupo arilo de 6 átomos de carbono, conectado a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, el grupo arilo y el grupo alquilo tienen el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término arilamino de 6 átomos de carbono significa grupo feniio, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes enumerados para el grupo arilo de 6 átomos de carbono, conectado a un grupo amino, el grupo arilo tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término aril de 6 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono significa grupo feniio, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes - - seleccionados del grupo de sustituyentes enumerados para el grupo arito de 6 átomos de carbono, conectado a la porción alquilo de un g rupo alq uilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, el grupo arilo y el grupo alquilami no tienen el mismo sig nificad o definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término heteroaril de 2 a 5 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono sig nifica un g rupo heteroarilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes enumerado para el g rupo arilo de 6 átomos de carbono, conectado a la porción alquilo de un grupo alquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, el g rupo heteroarilo y el grupo alqui lamino tienen el mismo sig nificado descrito previamente. Como se usa en la presente solicitud , el término alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alq uilo de 2 a 4 átomos de carbono significa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, conectado a un g ru po alquilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, el g rupo alcoxi y el gru po alquilo tienen el mismo sig nificado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud , el término (di)[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquil de 2 a 4 átomos de carbono]amino significa u n g rupo am ino monosustituido o disustituido con grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alq uilo de 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alcoxi de 1 a 4 átomos d e carbono- alquilo de 2 a 4 átomos de carbono es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, conectado a un grupo alquilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono y tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono significa un grupo alquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, conectado por medio del grupo amino a un grupo alquilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, las porciones alquilo tienen el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término (di)[alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alquil de 2 a 4 átomos de carbono]amino significa un grupo amino, monosustituido o disustituido con grupos alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, conectado por medio del grupo amino a un grupo alquilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono y tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término amino-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono significa un grupo aminoalquilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, la porción alquilo tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término (di)[amino-alquilo de 2 a 4 átomos de carbonojamino significa un grupo amino monosustituido o disustituido con grupos aminoalquilo que tienen de 2 a 4 átomos de carbono y tienen el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono significa un grupo hidroxialquilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, la porción alquilo tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término (di)[hidroxi-alquil de 2 a 4 átomos de carbonojamino significa un grupo amino, monosustituido o disustituido con grupos hidroxialquilo, que tienen de 2 a 4 átomos de carbono y tienen el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término R5-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono significa un grupo R5 unido a una porción alquilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, la cual tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término R5-carbonil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono significa un grupo R5 unido a la porción carbonilo de un grupo carbonilalquilo, la porción alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono y tiene el mismo significado definido previamente. El término sal farmacéuticamente aceptable representa aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico, apropiadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta - - alérg ica, y similares, y son conmensurados con una proporción razonable de riesgo/beneficio. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la materia. Ellas pueden obtenerse durante el aislam iento y purificación finales de los compuestos de la invención, o separadamente haciendo reaccionar una función de base li bre, si está presente, con un ácido mineral apropiado, tal como ácido clorhíd rico, ácido fosfórico, o ácido sulfúrico, o con un ácido orgánico tal como por ejemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácid o maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido metanosulfón ico, y similares. Si está presente, se puede hacer reaccionar una función ácida con una base orgánica o mineral, como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio. Así, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se definieron anteriormente en la presente solicitud . En otra modal idad , la invención proporciona compuestos de acuerd o con la Fórmula I , en donde R1 y R2 son Me. La invención tam bién se refiere a compuestos de la fórmula I , en donde R3 es heterocicloalq u il de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroari l de 2 a 5 átomos de carbono-alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono , heterocicloalq uilcarboni lami no de 2 a 6 átomos de carbono-alq uilo de 2 a 4 átomos de carbono, R5-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, R5- carbonil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otro aspecto, la Invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I, en donde R3 es heterocicloalquil de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroaril de 2 a 5 átomos de carbono-alquilo, R5-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, R5-carbonil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En todavía otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I, en donde R3 es heterocicloalquil de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroaril de 2 a 5 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o Realquilo de 2 a 4 átomos de carbono. En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I, en donde R3 es heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. De acuerdo con aún otra modalidad de la invención, el grupo heterocicolalquilo en heterocicloalquil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en R3 de acuerdo con la Fórmula I consta de 4, 5 o 6 átomos y el grupo heteroarilo en heteroaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en R3 consta de 3, 4 o 5 átomos de carbono. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R4 es arilo de 6 átomos de carbono. En todavía otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I, en donde R5 es (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, amino, (di)alqenilamino de 3 a 4 átomos de carbono, heteroaril de 2 a 5 átomos de carbono-alquilamino, aril de 6 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, (di)[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquil de 2 a 4 átomos de carbono]amino, (di[aIquilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alquil de 2 a 4 átomos de carbonojamino, (di)[amino-alquil de 2 a 4 átomos de carbono]amino, (di)[hidroxi-alquil de 2 a 4 átomos de carbono]amino. En otro aspecto la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I, en donde R5 es (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, heteroaril de 2 a 5 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, (di)[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquil de 2 a 4 átomos de carbono]amino, (di)[alquifamino de 1 a 4 átomos de carbono-alquil de 2 a 4 átomos de carbono]amino, (di)[amino-alquil de 2 a 4 átomos de carbono]amino o (di)[hidroxi-alquil de 2 a 4 átomos de carbonojamino. En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I, en donde R5 es (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, amino, (di)alquenilamino de 3 a 4 átomos de carbono, heteroaril de 2 a 5 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, aril de 6 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono. Otro aspecto de la invención son compuestos de acuerdo con la Fórmula I, en donde R5 es (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o amino. En todavía otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de acuerdo con la fórmula I en donde R5 es (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono. Aún otro aspecto de la invención concierne a compuestos en donde todas las definiciones específicas de los grupos R1 hasta R5 tal como se definieron anteriormente se combinan en el compuesto de la Fórmula I. Los métodos apropiados para la preparación de los compuestos de la invención se establecen a continuación.
Los compuestos de la presente invención con la fórmula I-a se pueden preparar comenzando con la bien documentada reacción Skraup. Esta reacción realizada sobre 1 ,4-fenilenodiamina protegida con N-tert-butoxicarbonilo (N-boc) (II) produce el derivado de 1,2-dihidroquinolina lll-a. Las reacciones de ciclocondensación Skraup relacionadas se encuentran en la literatura: A. Knoevanagel, Chem. Ber. 54:1726, 1921; R. L. Atkins y D. E. Bliss, J.Org.Chem. 43:1975, 1978; J. V. Johnson, B. S. Rauckman, D. P. Baccanari y B. Roth, J. Med. Chem. 32:1942, 1989; W. C. Lin, S.-T. Huang y S.-T. Lin, J. Chin, Chem.
- - Soc. 43:497, 1996; J. P. Edwards, S. J. West, K. B. Marschke, D. E. Mais, M. M.Gottardis y T. K. Jones, J. Med. Chem.41:303, 1998. La reacción mencionada anteriormente típicamente se realiza a temperatura elevada en acetona o en óxido de mesitilo en la presencia de yoduro o ácido prótico tal como ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, o yoduro de hidrógeno acuoso. Alternativamente, se puede preparar el compuesto de la fórmula lll-a haciendo reaccionar el compuesto II con acetona en la presencia de MgS04, 4-tert-butilcatecol y yodo (L. G. Hamann, R. I. Higuchi, L. Zhi, J. P. Edwards y X. -N. Wang, J. Med. Chem. 41:623, 1998). En todavía otro procedimiento, la reacción se puede realizar en acetona usando triflatos de lantánido (por ejemplo, triflato de escandio) como catalizadores. En este caso, la reacción se puede correr a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas usando calentamiento convencional o irradiación de microondas (M. E. Theoclitou y L. A. Robinson, Tetrahedron Lett.43:3907, 2002). El compuesto de la fórmula Ill-b se puede preparar a partir de la N-Boc-1 ,4-fenilenodiamina II por reacción con metil vinil cetona. Las ciclizaciones relacionadas se describen en la patente estadounidense número 2,686,182 (Badische Anilin - & Soda-Fabrik Aktiengesellschaft). La 1 -N-acetilación subsiguiente de los compuestos de la fórmula lll-a-b se puede llevar a cabo usando condiciones estándar. En un experimento típico, los compuestos de la fórmula lll-a-b se calientan bajo reflujo en anhídrido acético o se hacen reaccionar en un solvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno o piridina con cloruro de acetilo en la presencia de una base tal como ?,?-diisopropiletilamina, trietilamina o hidruro de sodio para dar los derivados 1-N-acetil-4-metil-1 ,2-dihidroquinolina de la fórmula IV-a- La división estándar del grupo protector Boc bajo condiciones bien familiares para los conocedores de la materia 15 produce los derivados 6-amino-1 ,2-dihidroquinolina de la fórmula V- a-b. Esta reacción típicamente se realiza en diclorometano en la presencia de ácido trifluoroacético. La 6-N-acilación subsiguiente de los compuestos de la fórmula V-a-b se puede realizar usando condiciones estándar para 0 dar compuestos de la fórmula general Vl-a-b, en donde R4 es tal como se definió previamente. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula V-a-b se hacen reaccionar en un solvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano o tolueno con un haluro de acilo (R4- C(O)-CI) o anhídrido ácido (R -C(0)-0-C(0)-R4) en la presencia de 5 una base tal como ?,?-diisopropiletilamina, trietilamina, piridina o hidruro de sodio para dar los derivados 6-N-acilados de 4-metil-1,2-dihidroquinolina de la formula VI-a-b. Alternativamente, la acilación de los compuestos de la fórmula general V-a-b para obtener compuestos de la fórmula general Vl-a-b también se puede realizar por reacción con un ácido carboxílico apropiado (R -CI2H) en la presencia de un reactivo enlazante tal como tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1 -¡ -N.N.N'.N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluoro-fosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N\N'-tetra-metiluronio (HATU) o hexafluorofosfato de bromotri-pirrolidinofosfonio (PyBrOP) y una base terciaria, por ejemplo, N:N-diisopropiletilamina, en un solvente tal como ?,?-dimetilformamida o diclorometano a temperatura ambiente o elevada. La introducción del requisito grupo fenilo sustituido en la posición 4 de la sub-estructura de dihidroquinolina puede realizarse por medio de alquilación de Friedel-Crafts de anisol con los compuestos de la estructura general IV-a-b para producir los compuestos de la fórmula general Vll-a-b. Esta reacción típicamente se lleva a cabo a temperaturas elevadas ya sea en anisol o en un solvente inerte apropiado tal como heptano o hexano con anisol como reactivo, bajo catálisis de un ácido Lewis (por ejemplo, AICI3, AIBr3, FeCI3, o SnCI4). Las alquilaciones de Friedel-Crafts con 2,2,4-trimetil-1 ,2-dihidroquinolinas están descritas en la literatura por B. A. Lugovik, L. G. Yudin y A. N. Kost, Dokl. Akad. Nauk SSSR, 170:340, 1966; B. A. Lugovik, L. G. Yudin, S. M. Vinogradova y A. N. Kost, Khim. Geterosikl. Soedin, 7:795, 1971.
Alternativamente, se puede hacer reaccionar N-Boc-1,4- fenilenodiamina II con 2-(4-metoxifenil)-propeno y formaldehido en acetonitrilo a temperatura ambiente o elevada, seguida por 1-N- acetilación tal como se describió previamente, para producir el compuesto Vll-b en el cual R4 = O-tert-Bu. Las ciclizaciones relacionadas están descritas en la literatura: J. M. Mellor y G. D. Merriman, Tetrahedron, 51:6115, 1995. La división del grupo protector Boc y la acilación subsiguiente de la función 6-amino con un haluro de acilo (R4-C(0)-Cl) tal como se describió anteriormente, da acceso a ios compuestos de la estructura general Vll-b en los cuales R4 es tal como se describió anteriormente. La división del éter metílico aromático en los compuestos de la fórmula general Vll-a-b produce derivados de tetrahidroquinolina sustituidos con 4-(4-hidrofenilo) de fórmula general Vlll-a-b, estableciendo la etapa para la funcionarización del grupo OH libre.
Las reacciones de desmetilación de los éteres metílicos aromáticos son familiares para los conocedores de la materia. En un experimento típico, la desmetilación se logra con la reacción de un compuesto de la fórmula Vll-a-b con Br3 en un solvente inerte tal como diclorometano a temperatura desde baja hasta ambiente para producir los compuestos desmetilados de la fórmula general Vlll-a-b. Alternativamente, la desmetilación se puede lograr con la reacción de compuestos de la fórmula Vll-a-b con complejo BF3Me2S a temperatura ambiente. La O-alquilación selectiva de los compuestos de la fórmula general Vlll-a-b con haluros de alquilo funcionarizados de fórmula general IX-a, conduce a la formación de compuestos con la fórmula general l-a-b. Las reacciones de alquilación de grupos hidroxilo aromáticos son bien conocidas en la materia. Típicamente, una solución de un compuesto de la fórmula general Vlll-a-b en un solvente apropiado tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano, acetonitrilo, acetona o ?,?-dimetilformamida se trata con una base (por ejemplo, ?,?-diisopropilamina, trietilamina, K2C03i Cs2C03 o NaOH) y el reactivo de alquilación apropiado de fórmula general IX-a, por ejemplo bromuro de bencilo, cloruro de 3-(dimetilamino)-propilo, 4-(2-cloroetil)-morfolina, cloruro de 2-picolilo o 2-cloroacetamida. Alternativamente, se puede lograr la alquilación por medio de la conocida alquilación de tipo Mitsonobu. En este caso, se trata una solución de un compuesto de la fórmula general Vlll-a-b en un solvente apropiado tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, o dicloroetano, con trifenil fosfina (enlace de resina), azodicarboxilato de dietilo o de di-tert-butilo y un alcohol funcionarizado de la fórmula general IX-b. En principio, ambos métodos de alquilación se pueden usar para todos los grupos R3, pero se puede requerir una estrategia de grupo protector apropiada si R3 contiene un grupo nucleofílico tal como una amina secundaria o un grupo hidroxilo. La selección de un grupo protector y las condiciones de desprotección son triviales para los conocedores de la materia. Otro procedimiento para obtener compuestos de la presente invención, comienza con la alquilación de los compuestos de la fórmula general Vlll-a-b con ásteres de la fórmula general X. La reacción de alquilación típicamente se realiza en la presencia de una base tal como N, N-düsopropiletilamina o hidruro de sodio en un solvente apropiado tal como ?,?-dimetilformamida o tetrahidrofurano a temperatura ambiente o elevada. La función éster en los compuestos resultantes de la fórmula general Xl-a-b en la cual A = Me o Et puede ser reducida entonces selectivamente bajo condiciones controladas para producir compuestos de la fórmula general Xlll-a-b usando un agente reductor apropiado tal como hidruro de litio y aluminio a baja temperatura o borohidruro de sodio en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano. El grupo hidroxilo libre en los compuestos de la fórmula general Xlll-a-b puede hacerse reaccionar posteriormente con cloruro de 4-toluenosulfonilo (Ts-CI) o cloruro de metanosulfonilo (Ms-CI) en un solvente inerte tal como 1,4-dioxano, N, -dimetilformamida o THF en la presencia de una base apropiada tal como trietilamina o piridina para generar un grupo suprimible apropiado (compuestos de la fórmula general XIV-a-b; LG = Ts o Ms, respectivamente). La sustitución nucleofílica con un nucleófilo apropiado (amina o alcóxido) bajo condiciones familiares para los conocedores de la materia, da acceso entonces a los compuestos de la fórmula general l-a-b en los cuales R3 = Realquilo de 2 a 4 átomos de carbono y R5 es tal como se definió previamente. La conversión de los compuestos de la fórmula general Xl-a-b en los cuales A = tert-Bu a ácidos carboxílicos de la fórmula general Xll-a-b se puede efectuar por desprotección de la función éster de tert-butilo. En un experimento típico, el éster de tert-butilo de la fórmula general Xl-a-b (A=tert-Bu) se disuelve en diclorometano y se trata con un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético. Los ácidos carboxílicos resultantes de la fórmula general Xll-a-b se pueden condensar luego con un alcohol o amina apropiados en la presencia de un agente enlazante tal como tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafiuoro-fosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'IN'-tetra-metiluronio (HATU) o hexafluorofosfato de bromotri-pirrolidinofosfonio (PyBrOP) y una base terciaria, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina, en un solvente tal como ?,?-dimetilformamida o diclorometano a temperatura ambiente o elevada para producir los compuestos de la fórmula general l-a-b en los cuales R3 = R5-carbonll-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R5 es tal como se definió previamente.
- - Algunos de los compuestos de la invención, que pueden estar en la forma de una base libre, pueden aislarse de la mezcla de reacción en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, las sales farmacéuticamente aceptables también pueden obtenerse tratando la base libre de la fórmula I con un ácido orgánico o inorgánico tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propionico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido , fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, y ácido ascórbico. Los compuestos de la presente invención poseen al menos un átomos de carbono quiral y en consecuencia pueden obtenerse como enantiómeros puros, o como una mezcla de enantiómeros, o como una mezcla de diastereómeros. Los métodos para obtener los enantiómeros puros son bien conocidos en la materia, por ejemplo, cristalización de sales q ue se obtienen de ácidos ópticamente activos y la mezcla racémica, o cromatog rafía usando col um nas quirales. Para los diaestereómeros, se puede usar columnas de fase directa o de fase reversa. Los compuestos de la invención pueden formar hidratos o solvatos. Los conocedores de lá materia saben q ue los compuestos cargad os forman especies hidratadas cuando se liofi lizan con agua, o forman especies solvatadas cuando se concentran en una solución con un solvente orgánico apropiado. Los com puestos de esta invención incl uyen los hidratos o solvatos de los com puestos enumerados. Para seleccionar com puestos activos la prueba a 1 0"s M debe dar como resultad o una actividad de más de 20% de la actividad máxima cuando se usa FSH como referencia. Otro criterio puede ser el valor de la EC50 q ue puede ser < 10"5 M, preferiblemente < 10"7 M. Los conocedores de la materia reconocerán que los valores deseables de la EC50 dependen del compuesto sometido a - - prueba. Por ejemplo, un compuesto con una EC5o que sea menos de 10"5 M generalmente se considera un candidato para selección de fármaco. Preferiblemente, este valor es menor que 10"7 M. Sin embargo, un compuesto que tiene una EC5o más alto, pero es selectivo para el receptor particular, aún puede ser un mejor candidato. Los métodos para determinar el enlace del receptor, así como también pruebas in vitro e in vivo para determinar la actividad biológica de las gonadotropinas son bien conocidos. En general, el receptor expresado se pone en contacto con el compuesto para probarse, y se mide el enlace o estimulación o la inhibición de una respuesta funcional. Para medir una respuesta funcional, el ADN aislado que codifica el gen receptor de FSH, preferiblemente el receptor humano, se expresa en células anfitriones apropiadas. Este tipo de célula puede ser la célula de ovario de hámster chino, pero también son apropiadas otras células. Preferiblemente, las células son de origen mamífero (Jia y coinvestigadores, Mol. Endocrin., 5:759-776, 1991). Los métodos para construir líneas celulares recombinantes que expresen FSH son bien conocidos en la materia (Sambrook y coinvestigadores, Molecular Cloning; A laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, última edición). La expresión del receptor se logra por expresión del ADN que codifica la proteína deseada. Las técnicas para mutagénesis dirigida al sitio, ligación de secuencias adicionales, - - PCR y construcción de sistemas de expresión apropiados son todas, por ahora, bien conocidas en la materia. Se puede construir sintéticamente porciones de todo el ADN que codifica la proteína deseada usando técnicas de fase sólida estánd ar, preferiblemente para incl uir sitios de restricción para facilidad de lig ación. Los elementos de control para la transcripción y traslación de la secuencia codificadora incluida pueden ser proporcionados a las secuencias cod ificadoras del ADN . Tal como es bien conocido, ahora hay disponibles sistem as de expresión que son compatibles con una am plia variedad de anfitriones, incluyendo anfitriones procarióticos tales como bacterias y anfitriones eucarióticos tales como levadura, células de plantas, célu las de insectos, células de mam ífero, células de aves y similares. Las células que expresan el receptor se ponen en contacto entonces con el com puesto de prueba para observar el enlace, o la estimulación o inhibición de una respuesta funcional . Alternativamente, las membranas celulares aisladas q ue contienen el receptor expresado pueden usarse para med ir el enlace del compuesto. Para la med ición del enlace, se puede usar com puestos marcados rad iactivamente o marcados con fluorescencia. También se puede realizar pruebas de en lace de com petencia. Otras pruebas i nvolucran el examen para identificar compuestos agonistas del receptor de FSH determ inando . la estim ulació n del receptor med iada por la acumulación de AM Pc. Así, este método involucra la expresión del receptor en la superficie de la célula de una célula anfitriona y la exposición de la célula al compuesto de prueba. Luego se mide la cantidad de AM Pc. El nivel de AMPc puede reducirse o aumentarse, depend iendo del efecto inhibidor o estimulante del compuesto de prueba al enlazarse al receptor. El examen para identificar antagonistas del receptor de FSH involucra incubación de céjulas que expresan el receptor de FSH con una escala de concentración del compuesto de prueba en la presencia de una concentración de FSH fija, por debajo de la máximamente efectiva (es decir, una concentración de FSH q ue induzca aproximadamente el 80% de la estimulación máxima de acum ulación de AMPc en la ausencia del compuesto de prueba) . A partir de las curvas de concentración-efecto, el valor de la IC50 y el porcentaje de i nhibición de la acumulación de AM Pc inducida por FSH pueden determ inarse para cada uno de los com puestos de prueba. Además de la medición directa de por ejemplo los niveles d e AM Pc en la célu la expuesta, se puede usar líneas celulares q ue en ad ición a la transfección con el ADN que codifica el receptor tam bién sean transfectadas con un seg undo ADN que codifique un g en i nformador cuya expresión responda al nivel de AMPc. Estos genes informadores pueden ser inducibles con AM Pc o pueden ser construid os de tal forma q ue estén conectados a novedosos elementos que respondan a AMPc. En general, la expresión del gen informador puede ser controlada por med io de cualquier elemento de respuesta que reaccione a los niveles cam biantes de AM Pc. Los genes informadores apropiad os son por ejemplo los genes que codifican la ß-galactosidasa, fosfatasa alcal ina, luciferasa de luciérnaga y proteína de fluorescencia verde. Los principios de estas pruebas de transactivación son bien conocidos en la técnica y se describen en Stratowa, Ch. , Himmles, A. y Czernilofsky, A. P. , ( 1 995) Curr. Opin. Biotechnol. 6:754. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica q ue contiene un derivado de tetrahidroqui nolina o sus sales farmacéuticamente aceptables que tiene la fórmula general I en mezcla con auxiliares farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Los auxiliares deben ser "aceptables" en el sentido de ser com patibles con los otros ing redientes de la composición y no perjud iciales para sus receptores. Las com posiciones incluyen por ejemplo aquellas apropiadas para administración oral , sublingual, subcutánea, intravenosa, i ntram uscular, local o rectal, y similares, todas en formas de unidades de dosis para su adm in istración. Para la ad ministración oral , el ingrediente activo puede ser presentado en u nidades discretas, tales como tabletas, cápsulas, polvos, granu lados, soluciones, suspensiones y sim ilares. Para la ad ministración parenteral , la composición farmacéutica de la invención puede ser presentada en contenedores de dosis unitaria o de dosis múltiples, por ejemplo, líquidos para inyección en cantidades predeterminadas, por ejemplo, en frascos sellados y ampollas , y también pueden ser almacenados en una condición de refrigeración en seco (liofilizados) que requiera solamente lá adición de portador liquidó estéril, por ejemplo agua, antes de su uso. Mezclado con estos auxiliares farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, como los descritos en la referencia estándar, Gennaro, A. R. y coinvestigadores, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a. edición., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, véase especialmente la parte 5: Pharmaceutical Manufacturing), el agente activo puede ser comprimido en unidades de dosis sólidas, tales como pildoras, tabletas, o puede ser procesado en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables el . agente activo se puede aplicar como una composición fluida, por ejemplo, como una preparación para inyección, en la forma de una solución, suspensión, emulsión, o como un atomizador, por ejemplo, un atomizador nasal. Para elaborar unidades de dosis sólidas, se contempla el uso de aditivos convencionales tales como complementos, colorantes, enlazantes poliméricos y similares. En general, se puede usar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos. Los portadores apropiados con los cuales se puede administrar el agente activo de la invención como composiciones sólidas incluyen lactosa, almidón, - - derivados de celulosa y similares, y mezclas dé los mismos, usados en cantid ades apropiadas. Para la administración parénteral, se puede usar suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables estériles, que contengan agentes dispersantes farmacéuticamente aceptables y/o agentes humectantes tales como propilenglicol, o buti leng I ico! . La invención incluye además una composición farmacéutica, tal como se describió aquí anteriormente, en com binación con material de empaque apropiado para dicha composición, dicho material de em paque incluye instrucciones para el uso de la composición tal como se describió aq uí anteriormente. Los derivados de tetrahidroquinolina de la invención también pueden adm inistrarse en la forma de dispositivos farmacéuticos implantables, que consisten en un núcleo de material activo, cubierto por una mem brana que reg ula la tasa de liberación . Estos implantes se van a aplicar subcutáneamente o localmente, y liberarán el ingrediente activo a una asa aproximadamente constante durante periodos de tiem po relativamente largos, por ejemplo, de semanas a años. Los métodos para la preparación de dispositivos farmacéuticos implantables de este tipo se conocen en la materia, por ejemplo, como los descritos en la patente eu ropea 0, 303, 306 (AKZO Nobel N .V.) . La dosis exacta y el rég imen de ad ministración del ing rediente activo, o una composición farmacéutica del mismo, necesariamente será dependiente del efecto terapéutico que va a obtenerse (tratamiento de infertilidad, anticoncepción) , y puede variar con el compuesto particu lar, la vía de adm inistración, y la edad y condición individual del sujeto al cual se le va a administrar el medicamento. En general, la administración parenteral req u iere dosis más bajas que los otros métodos de administración q ue son más dependientes de la absorción. Sin em bargo, una dosis para seres humanos generalmente contiene de 0.0001 a 25 mg por kilo de peso corporal . La dosis deseada puede presentarse como una dosis o como múltiples sub-dosis adm inistradas en intervalos apropiados durante el día, o en caso de receptores femeninos, como dosis para ser adm inistradas en intervalos diarios apropiados durante el ciclo menstrual. La dosis, así como también el régimen de administración, pueden d iferir entre un receptor femeni no y uno masculino. Así, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar en terapia. Un aspecto adicional de la invención reside en el uso de u n compuesto derivado de tetrah idroq uinolina que tiene la fórmula general I para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratam iento de desórdenes que responden a vías mediadas por el receptor de FS H . Así, se puede admin istrar a los pacientes que lo necesitan, cantidades apropiadas de los compuestos de acuerdo con la invención . En otro aspecto, la invención reside en el uso de un compuesto derivado de tetrahidroqu inol ina q ue tiene la fórmula general I para la fabricación de un medicamento para su uso en el control de fertilidad. En todavía otro aspecto, la invención reside en el uso de un compuesto derivado de tetrahidroquinolina que tiene la fórmula general I para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la infertilidad. En todavía otro aspecto, la invención reside en el uso de un compuesto derivado de tetrahidroquinolina que tiene la fórmula general I para la fabricación de un medicamento para su uso en la prevención de la fertilidad. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden usarse para el tratamiento de desórdenes que dependen de la hormona, tales como cáncer de seno, cáncer de próstata y endometriosis. La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS COMENTARIOS GENERALES Las siguientes abreviaturas se usan en los ejemplos: DMA = ?,?-dimetilanilina, DIPEA = ?,?-diisopropiletilamina, TFA = ácido trifluoroacético, DtBAD = azodicarboxilato de di-tert-butilo, TBTU = tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'- tetrametiluronio; HATU = hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -¡ -N.N.N'.N'-tetrametiluronio, Fmoc = 9-fluorenilmetoxicarbonilo, Fmoc-Cl = cloruro de 9-fluorenilmetoxicarbonilo, D F = ?,?-dimetilformamida, Boc = tert-butoxicarbonilo; THF, tetrahidrofurano. Los nombres de los productos finales descritos en los ejemplos se generan usando el programa Beilstein Autonom (versión 2.02.119). A menos que se indique otra cosa, todos los productos finales de los ejemplos siguientes están liofilizados a partir de agua / mezclas de 1,4-dioxano o agua / mezclas de acetonitrilo. Si el compuesto fue preparado como una sal de HCI- o TFA, los ácidos respectivos fueron añadidos en cantidades apropiadas a la mezcla de solvente antes de la liofilización. Los siguientes métodos analíticos de. HPLC se usan para la determinación de los tiempos de retención: Método 1: Columna; 5 µ?? de Luna C-18(2) 150x4.6 mm; flujo: 1 ml/min; detección: 210 nm; temperatura de la columna: 40°C; solvente A: CH3CN/H20 = 1/9 (v/v); solvente B: CH3CN; solvente C: 0.1 M de ácido trifluoroacético acuoso; gradiente: solvente A/B/C = 65/30/5 a 10/85/5 (v/v/v) en 30.00 min, luego constante durante 10.00 min adicionales en A/B/C = 10/85/5 (v/v/v). Método 2: Idéntico al método 1, excepto por el gradiente usado: Gradiente: solvente A/B/C = 75/20/5 a 15/80/5 (v/v/v) en 30.00 min, luego constante durante 10.00 min adicionales en A/B/C = 15/80/5 (v/v/v).
- - Método 3: Columna; 3 µ?? de Luna C-18(2) 100x2 mm; flujo: 0.25 ml/min; detección: 210 nm; temperatura de la columna: 40°C; solvente A: H20; solvente B: CH3CN; solvente C: 50 mM de regulador fosfatado, pH 2.1; gradiente: solvente A/B/C = 70/20/10 a 10/80/10 (v/v/v) en 20.00 min, luego constante durante 10.00 min adicionales en A/B/C =10/80/10 (v/v/v). Método 4: Idéntico al método 3, excepto por el gradiente usado: Gradiente: solvente A/B/C = 65/30/5 a 10/85/5 (v/v/v) en 20.00 min, luego constante durante 10.00 min adicionales en A/B/C = 10/85/5 (v/v/v). \ Método 5: Idéntico al método 3, excepto por el gradiente usado: Gradiente: solvente A/B = 75/25 a 0/100 (v/v) en 20.00 min, luego constante durante 10.00 min adicionales en A/B = 0/100 (v/v). Método 6: Idéntico al método 1, excepto por el gradiente usado: Gradiente: solvente A/B/C = 35/60/5 a 10/85/5 (v/v/v) en 30.00 min, luego constante durante 10.00 min adicionales en A/B/C = 10/85/5 (v/v/v). Los siguientes métodos se usan para las purificaciones de HPLC preparativas: Método A: Columna = Luna C-18. Gradiente: ácido trifluoroacético al 0.1% en H20/CH3CN (9/1, v/v)/CH3CN = 100/0 a 0/100 (v/v) en 30-45 min, dependiendo de la facilidad de separación. Detección: 210 nm. Se recolectaron las fracciones apropiadas y se concentraron (parcialmente) in vacuo. Método B: Columna = Luna C-18. Gradiente: HzO/CH3CN - - (9/1, v/v)/CH3CN = 80/20 a 0/100 (v/v) en 30-45 min, dependiendo de la facilidad de separación. Detección: 210 nm.
EJEMPLO 1 f1-ACETIL-4-r4-(2-DlMETILAMINO-ETOXI)-FENILT-2.2.4-TRIMETIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOL1N-6-IL1-AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4- CARBOXÍLICO (a) ESTER TERT-BUTÍLICO DE ÁCIDO (2.2.4-TRIMETIL-1.2- DIHIDROQUINOLIN-6-I -CARBÁMICO Una mezcla de N-Boc-1 ,4-fenilenodiamina (75 g), MgS04 (216 g), 4-tert-butilcatecol (1.8 g) y yodo (4.7 g) en acetona anhidra (600 mi) se calentó por reflujo durante 20 horas. Se eliminó el MgS04 por filtración, y el filtrado se concentró in vacuo. Se cromatografío el residuo en una columna corta de gel de sílice usando heptano/acetato de etilo = 8/2 (v/v) como eluyente para obtener el producto como un aceite café. Rendimiento: 41 g. (b) ESTER TERT-BUTÍLICO DE ÁCIDO (1 -ACETIL-2.2.4-TRIM ETIL- 1.2-DIHIDRQQUI NOLI N-6-ID-CARBÁ ICO Se enfrió una solución del compuesto descrito en ei ejemplo 1a (41 g) en piridina (200 mi) y CH2CI2 (200 ml) a 0°C. Se añadió cloruro de acetilo (21 mi) en CH2CI2 (50 mi) por goteo. Después de terminar la adición, se agitó la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (2 I) y H20 (2 I) y se separó la capa orgánica, se secó y se concentró in vacuo. Se obtuvo el compuesto titulado por cristalización de acetato de etilo. Rendimiento: 23 g. (c) 1-ACET1L-6-AMINO-2.2.4-TRIMETIL-1.2-DIHIDROQU1NOLINA Se agitó el compuesto descrito en el ejemplo 1b (15 g) en una mezcla de CH2CI2 y TFA (9/1 (v/v), 300 mi) durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se ajustó el pH a 7 usando 2 M de solución de NaOH acuoso. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó y se concentró in vacuo para obtener el producto bruto que se usó sin purificación adicional en el próximo paso. Rendimiento: 10.4 g. (d) f1-ACETIL-2,2.4-TRIMETIL-1.2-DlHIDROQUINOHN-6-IL)-A IDA DE ÁCIDO BIFENlL-4-CARBOXÍLICO A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 1c (10 g) y DI PEA (40 mi) en CH2CI2 (100 mi) se le añadió cloruro de 4-bifenilcarbonilo (9.8 g) y se agitó la mezcla resultante durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua, se separó la capa orgánica, se secó y se concentró in vacuo. Se cristalizó el producto a partir de acetato de etilo. Rendimiento: 15 g. (e) n-ACETlL-4-í4-METOXIFENIL>-2.2.4-TRIMETIL-1.2,3,4- TETRAHIDROQUINOLIN-6-IH-AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4- CARBOXÍLICO Mientras se agitaba, se añadió tricloruro de aluminio (9.7 g) a una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 1d (10.0 g) y anisol anhidro (50 mi) y se agitó la mezcla resultante a 35°C durante 18 horas. Después de este tiempo, se añadió agua a 0°C y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró parcialmente ¡n vacuo, y se almacenó la mezcla a 0°C durante 18 horas. Se recolectó el precipitado formado por filtración y se secó in vacuo para obtener el compuesto titulado. Rendimiento: 7.9 g. (f) ri-ACETIL-4-(4-HIDROXIFENIL)-2,2,4-TRIMETIL-1.2.3.4- T ET R AH I PRO Q Ul NOLI N-6-IU- AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4- CARBOXÍUCO A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 1e (7.9 g) en CH2CI2 (200 mi) a 0°C, se le añadió una solución de tribromuro de boro (5 mi) en CH2CI2 (50 mi), y se mantuvo la mézcla durante 4 horas a 0°C. Se añadió agua cuidadosamente y se agitó vigorosamente la mezcla resultante. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró in vacuo. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró in vacuo. La cristalización a partir de acetato de etilo produjo el compuesto titulado. Rendimiento: 6.1 g. (qj f1-ACETIL-4-r4-(2-DIMETILA INO-ETOXn-FENILT-2.2.4- TRIMETIL-1,2.3,4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL}-AMIDA DE ÁCIDO BlFENIL-4-CARBOXÍLICO Procedimiento general A: A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 1f (70 mg) en DMF (2 mi), se le añadió Cs2C03 (200 mg) y clorhidrato de cloruro de 2-dimetilamino-etilo (17 mg). Se agitó la mezcla resultante durante la noche, luego de lo cual se añadió agua y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró in vacuo. Se purificó el producto mediante HPLC preparativa (método A) y se liofilizó a partir de una mezcla de CH3CN y agua que contenía TFA para dar la sal dé TFA correspondiente. Rendimiento: 18 mg (sal de TFA); MS-ESI: [M + H]+ = 576.6; HPLC: Rt = 14.96 min (método 3).
EJEMPLO 2 (1-ACETIL-4-r4-(2-DIMETILAMINO-PROPOXn-FENIL1-2.2.4- TRIMET1L-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL1-AM1DA DE ÁCIDO BIFÉNIL-4-CARBOXÍLICO De acuerdo con el. procedimiento general A, el compuesto descrito en el ejemplo 1f (70 mg) se alquiló con clorhidrato de cloruro de 3-dimetilamino-propilo (19 mg) y Cs2C03 (200 mg) en DMF (2 mi). Se purificó el producto por HPLC preparativa (método A) y se liofilizó a partir de una mezcla de CH3CN y agua que contenía TFA para dar la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 58 mg (sal de TFA). MS-ESI [M + H]+ = 590.4 ; HPLC: Rt = 15.36 min (método 3).
EJEMPLO 3 (1-ACETIL-4-r4-(3-MORFOLIN-4-IL-PROPOXI)-FENIL1-1,2,3.4- TETRAHIDRO-QUINOLÍN-6-IL)- AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4- CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general A, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 1f (70 mg), con cloruro de 3-morfolinopropilo (26 mg) y Cs2C03 (200 mg) en DMF (2 mi). Se purificó el producto por HPLC preparativa (método A) y se liofilizó a partir de una mezcla de CH3CN y agua que contenía TFA para dar la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 56 mg (sal de TFA). MS-ESI [M + H]+ = 631.6; HPLC: Rt = 15.40 min (método 3).
EJEMPLO 4 -ACETIL-2.2.4-TRIMETIL-4-r4-(PIRIDIN-2-ILMETOXl)-FENIL1-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-I -A IDA DE ÁCIDO BIFENIL-4- CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general A, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 1f (100 mg), con clorhidrato de cloruro de 2-picolilo (33 mg) y Cs2C03 (325 mg) en DMF (5 mi). Se purificó el producto por HPLC preparativa (método A) y se liofilizó a partir de una mezcla de CH3CN y agua que contenía TFA para dar la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 60 mg (sal de TFA). MS-ESI [M + H]+ = 596.4; HPLC: Rt = 19.75 min (método 2).
EJEMPLO 5 n-ACETIL-2.2,4-TRIMETIL-4-r4-Cl-METIL-PÍPERIDIN-3-ILMETOXÍ)- FENIL1-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-ILl-AMlDA DE ÁCIDO BIFENIL-4-CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general A, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 1f (100 mg), con clorhidrato de 3-clorometil-1-metilpiperidina (33 mg) y Cs2C03 (325 mg) en DMF (5 mi). Se purificó el producto por HPLC preparativa (método A) y se liofilizó a partir de una mezcla de CH3CN y agua que contenía TFA para dar la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 60 mg (sal de TFA). MS-ESI [ +H]+ = 615.4; HPLC: Rt = 16.70 min (método 2).
EJEMPLO 6 n-ACETlL-4-r4-f2-DIETILAMlNO-ETOXh-FENIU-2.2.4-TRIMETIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-1L1-AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4- CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general A, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 1f (100 mg), con clorhidrato de cloruro de 2-dietilamino-etilo (35 mg) y Cs2C03 (325 mg) en DMF (5 mi). Se purificó el producto por HPLC preparativa (método A) y se liofilizó a partir de una mezcla de CH3CN y agua que contenía TFA para dar la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 67 mg (sal de TFA). MS-ESI [M + H]+ = 604.4; HPLC: Rt = 16.38 min (método 2).
EJEMPLO 7 {1-ACETIL-2.2.4-TRIMETIL-4-r4-(PIRIDlN-4-ILMETOXn-FENILl- 1.2.3.4-TETRAHlDRO-QUINOLIN-6-ILl-AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4- CARBÓXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general A, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 1f (100 mg), con clorhidrato de cloruro de 4-picolilo (33 mg) y Cs2C03 (325 mg) en DMF (5 ml). Se purificó el producto por HPLC preparativa (método A) y se liofilizó a partir de una mezcla de CH3CN y agua que contenía TFA para dar la sal de TFA. correspondiente. Rendimiento: 61 mg (sal de TFA). MS-ESI [M + H]+ = 596.4; HPLC: Rt = 16.64 min (método 2).
EJEMPLO 8 r3-(4-f1-ACETIL-6-ríBIFENlL-4-CARBONIL)AMINQ1-2.2.4-TRIMETIL- 1.2,3.4-TETRAHIDRO-QUlNOLlN-6-IL>-FENOXI)-PROPILT-AMIDA DE ÁCIDO ORFOLIN-4-CARBOXÍLlCO De acuerdo con el procedimiento general A, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 1f (100 mg), con (3-cloropropil)amida de ácido morfolin-4-carboxílico (53 mg) y Cs2C03 (325 mg) en DMF (5 ml). Se purificó el producto por HPLC preparativa (método A) y se liofilizó a partir de una mezcla de CH3CN y agua. Rendimiento: 95 mg; MS-ESI [M + H]+ =675.6; HPLC: Rt = 18.24 min (método 3).
EJEMPLO 9 f1-ACETIL-4-r4-(2-AZEPAN-1-IL-ETOXI)-FENIL1-2,2.4-TRIMETIL-1.2,3,4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-ILl-AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4- CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general A, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 1f (100 mg), con clorhidrato de cloruro de 2-(hexametileno-imino)etilo (42 mg) y Cs2C03 (325 mg) en D F (5 mi). Se purificó el producto por HPLC preparativa (método A) y se liofilizó a partir de una mezcla de CH3CN y agua que contenía TFA para dar la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 60 mg (sal de TFA). MS-ESI [M + H]+ = 630.6; HPLC: Rt = 17.25 min (método 2).
EJEMPLO 10 (1-ACETIL-2.2.4-TRlMETIL-4-r4-(PIRIDIN-3-ILMETOXn-FENiL1-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL)-AMIDA DE ÁCIDO BlFENIL-4- CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general A, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 1f (1.0 g), con clorhidrato de cloruro de 3-picoloilo (488 mg) y Cs2C03 (3.2 mg) en DMF (10 mi). Se purificó el producto por HPLC preparativa (método A) y se liofilizó a partir de una mezcla de CH3CN y agua que contenía TFA para dar la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 884 mg (sal de TFA). MS-ESI [M + H]+ = 596.4; HPLC: Rt = 16.55 min (método 3).
EJEMPLO 11 M-ACETlL-4-(4-CARBAM01L-METOXI-FENIL1-2.2.4-TRIMETIL- 1,2,3,4-TETRAHlDRO-QUINOLIN-6-IL}-AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4- CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general A, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 1f (100 mg), con 2-cloroacetamida (24 mg) y Cs2C03 (325 mg) en DMF (5 mi). Se purificó el producto por HPLC preparativa (método A) y se liofilizó a partir de una mezcla de CH3CN y agua que contenía TFA para dar la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 40 mg. MS-ESI [M + H]+ = 562.6; HPLC: Rt = 21.63 min (método 2).
EJEMPLO 12 M-ACETIL-4-(4-ALILCARBAMOILMETOXI-FEN.LT-2.2.4-TRIMETIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL1-A IDA DE ÁCIDO BIFENIL-4- CARBOXÍLICO (a) ESTER TERT-BUTÍLICO DE ÁCIDO (4-11 -ACETIL-6-r{BIFENIL-4- CARBONIL)AMINQ1-2.2,4-TRIMETIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO- QUINOLIN-4-ILVFENOXnACÉTICO Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 1f (2.58 g), bro.moacetato de tert-butilo (826 µ?). K2C03 (2.8 g) y acetona (100 mi) se agitó durante 18 horas a 50°C. Se separaron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado in vacuo para dar el producto, que se usó sin purificación adicional en el próximo paso. Rendimiento: 3.2 g. (b) ÁCIDO (4-(1-ACETIL-6-r(BIFENIL-4-CARBONIL)AMINQ1-2.2.4- TRIMETIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-4-IL>FENOXnACÉTICO Se agitó el compuesto descrito en el ejemplo 12a (3.2 g) en una mezcla de CH2CI2 y TFA (9/1 (v/v), 100 mi) durante 3 horas. Se añadió tolueno (100 mi) y se concentró la mezcla in vacuo para dar el producto bruto, que se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 3.3 g (c) M-ACETlL-4-(4-ALILCARBAMOILMETOXI-FENILl-2.2.4- TR1 ETIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-I -AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4-CARBOXÍLICO Procedimiento general B: A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 12b (82 mg), alquilamina (37 mg) y DIPEA (226 µ?) en CH2CI2 (5 mi) se le añadió TBTU (84 mg) a temperatura ambiente. Si la reacción no alcanzaba su terminación después de 18 horas, se añadió más TBTU y DIPEA. Luego de ia terminación de la reacción, se añadió agua, se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó y se concentró in vacuo. Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A).
Rendimiento: 48 mg. MS-ESI [M + H]+ = 602.4; HPLC: Rt = 18.19 min (método 4).
EJEMPLO 13 f1-ACETIL-4-r4-flSOPROPILCARBAMOlL-METOXI)-FENl -2.2.4- TRIMETIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL)-AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4-CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general B, se trató el compuesto descrito en el ejemplo 12b (82 mg) con isopropilamina (38 mg), DIPEA (226 µ?) y TBTU (84 mg) en CH2CI2 (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 45 mg. MS-ESI [M + H]+ = 604.6; HPLC: Rt = 18.63 min (método 4).
EJEMPLO 14 M-ACETIL-4-f4-DIETILCARBAMOlLMETOXI-FENIL)-2.2.4-TRIMETlL-1,2,3,4-TETRAHIDRO-QUINOHN-6-lL1-AIVHDA DE ÁCIDO BIFENIL-4- CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general B, se trató el compuesto descrito en el ejemplo 12b (82 mg) con clorhidrato de dietilamina (47 mg), DI PEA (226 µ?) y TBTU (84 mg) en CH2CI2 (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A).
Rendimiento: 451 mg. MS-ESI [M+H]+ = 618.4; HPLC: Rt = 19.09 min (método 4).
EJEMPLO 15 n-ACETlL-2.2.4-TRIMETIL-1,2,3.4-TETRAHIDRO-QUINOLlN-6-lL1- AMIPA DE ÁCIDO BIFENIL-4-CARBOXÍL1CO De acuerdo con el procedimiento general B, se trató el compuesto descrito en el ejemplo 12b (82 mg) con 4-picolilamina (70 mg), DI PEA (226 µ?) y TBTU (84 mg) en CH2CI2 (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A) y se liofilizó a partir de una mezcla de CH3CN y agua que contenía TFA para dar la correspondiente sal de TFA. Rendimiento: 52 mg. MS-ESI [M + H]+ = 653.6; HPLC: Rt = 11.31 min (método 4).
EJEMPLO 16 n-ACETIL-4-(4-(r(FURAN-2-ILMETILi-CARBAMOILT-METOXIl- FENlL)-2.2.4-TRIMETIL-1.2,3.4-TETRAHlDRO-QUINOLIN-6-ILl- AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4-CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general B, se trató el compuesto descrito en el ejemplo 12b (82 mg) con 2-furfurilamina (63 mg), DIPEA (226 µ?) y TBTU (84 mg) en CH2CI2 (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A).
Rendimiento: 50 mg. MS-ESI [M + H]+ = 642.6; HPLC: Rt = 21.31 min (método 3).
EJEMPLO 17 (1-ACEHL-f4-r(2-METOXI-ETILGARBAMOIL -METOXn-FENlL>-2.2.4- TR1METIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QU1NOLIN-6-1U-AMIDA DE ÁCIDO BlFENIL-4-CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general B, se trató el compuesto descrito en el ejemplo 12b (82 mg) con 2-metoxietilamina (49 mg), DIPEA (226 µ?) y TBTU (84 mg) en CH2CI2 (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 34 mg. MS-ESI [M + H]+ = 620.4; HPLC: Rt = 19.70 min (método 3).
EJEMPLO 18 n-ACETIL-4-r4-(BENCILCARBAMOIL-METOXn-FENIL)-2.2.4- TRIMETIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL1-A IDA DE ÁCIDO BIFENIL-4-CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general B, se trató el compuesto, descrito en el ejemplo 12b (82 mg) con bencilamina (49 mg), DIPEA (296 µ?) y TBTU (84 mg) en CH2CI2 (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 53 mg. MS-ESI [M + H]+ = 652.6; HPLC: R, = - 22.26 min (método 3).
EJEMPLO 19 (1-ACETIL-4-(4-r(2-DIMETILAMINO-ETILCARBAMOIL -METOXn- FENIL)-2.2.4-TRIMETIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLlN-6-I - AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4-CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general B, se trató el compuesto descrito en el ejemplo 12b (82 mg) con N,N-dimetilenodiamina (49 mg), DI PEA (226 µ?) y TBTU (84 mg) en CH2CI2 (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). La liofilización a partir de una mezcla de HCl acuoso y 1,4-dioxano produjo el compuesto titulado como una sal de HCl. Rendimiento: 11 mg (sal de HCL). MS-ESI [M + H]+ = 633.4; HPLC: Rt = 13.74 min (método 3).
EJEMPLO 20 ri-ACETIL-2.2.4-TRIMETIL-4-(4-METILCARBAMOILMETOXI-FENILl- 1.2.3.4-TETRAH1DRO-QUINOLIN-6-1L1-AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4- CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general B, se trató el compuesto descrito en el ejemplo 12b (82 mg) con clorhidrato de metilamina (20 mg), DIPEA (226 µ?) y TBTU (84 mg) en CH2CI2 (5 ml). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 35 mg. MS-ESI [M + H]+ = 576.4; HPLC: Rt = 19.25 min (método 3).
EJEMPLO 21 (1-ACETIL-2.2.4-TRlMETIL-4-r4-f2-MORFOLlN-4-IL-2-OXO-ETOXn- FENILM.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL1-AM1DA DE ÁCIDO BIFENIL-4-CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general B, se trató el compuesto descrito en el ejemplo 12b (110 mg) con morfolina (74 mg), DIPEA (296 µ?) y TBTU (109 mg) en CH2CI2 (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 85 mg. MS-ESI [M + H]+ = 632.4; HPLC: Rt = 12.48 min (método 3).
EJEMPLO 22 N-l1-ACETIL-2.2.4-TRIMETIL-4-r4-(3-MORFOLIN-4-IL-PROPOXn- FENIL1-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-lL)-5-BROMO-2- M ETI LA IN O-BENZAM IDA (a) ESTER 9-FLUORENILMETÍLICO DE ÁCIDO (1 -ACETI L-2.2,4- TRIMETlL-1.2-DIHIDRO-QUINOLIN-6-IL -CARBÁ ICO A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 1c (17g) y DI PEA (40 mi) en CH2CI2 (100 mi), se le añadió FmocCI (25 g) y se agitó la mezcla resultante durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (ca 200 mi) y agua (150 mi), se separó la capa orgánica, se secó y se concentró in vacuo. Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando CH2CI2 como elu.yente. Rendimiento: 16.6. g. (b) ESTER 9-FLUORENIL ETÍLICO DE ÁCIDO M -ACETIL-4-Í 4- ETOXIFEN»L -2.2.4-TRIMETIL-1,2.3.4-TETRAHIDROQUINOLlN-6- ILI-CARBÁMICO Mientras se agitaba, se añadió tricloruro de aluminio (24.2 g) a una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 22a (16.5 g) y anisol anhidro (150 mi) y se agitó la mezcla resultante a 35°C durante 18 horas. Luego de este tiempo, se añadió agua a 0°C y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró parcialmente in vacuo y se almacenó la mezcla a 0°C durante 18 horas. El precipitado formado se recolectó por filtración, y se secó in vacuo para dar el compuesto titulado. Rendimiento: 10.1 g. (c) ÉSTER 9-FLUORENILMETÍLICO DE ÁCIDO F1 -ACETIL-4-(4- HIDROXIFEN1 -2.2.4-TRIMETIL-1.2.3.4-TETRAHIDROQU1NOLIN-6- IL1-CARBÁMIC0 A una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 22b (10.1 g) en CH2CI2 anhidro (500 mi) se le añadió por goteo tribromuro de boro (5.05 mi) y se agitó la mezcla resultante durante 2.5 horas a temperatura ambiente. Se enfrió rápidamente la reacción con agua helada a 0°C y se añadió CH2CI2. Se separó la capa orgánica, se secó y se almacenó a 4°C durante 20 horas. Se recolectaron los sólidos formados por filtración y se secaron in vacuo para dar el producto bruto, que se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 12.5 g.
Id) 1-ACETIL-6-A INO-2.2.4-TRIMETlL-4-r4-f3-MORFOLIN-4-IL- PROPOXn-FENlU-1.2.3.4-TETRAHIDROQUINOLINA Se agitó una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 22 c (1.0 g), Cs2C03 (1.8 g), 4-(3-cloropropil)morfolina (330 mg) y DMF (5 mi) a 60° durante 18 horas. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con CH2CI2. Se secó la capa orgánica y se concentró in vacuo. Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando CH2CI2 / 2% de amonio concentrado en MeOH = 1/0 => 9/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 527 mg. (e N-(1-ACETIL-2.2.4-TRIMETIL-4-r4-í3-IVIORFOLIN-4-IL-PROPÓXn- FENILM,2,3.4-TETRAHlPRO-QUlNOLIN-6-lL}-5-BROMO-2- METILAMINO-BENZAMIDA Procedimiento general C: A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 22d (132 mg), ácido 5-bromo-2-metilamino benzoico (101 mg) y DIPEA (225 µ?) en CH2CI2, se le añadió HATU (166 mg) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura. ambiente. Se añadió acetato de etilo (15 mi) y 2 M de NaOH acuoso (15 mi). Se separó la capa orgánica y se lavó con 2 M de NaOH acuoso (10 mi) y agua (15 mi), se secó y se concentró in vacuo. Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 69.8 mg; MS-ESI [ + H]+ = 663.4; HPLC: Rt = 14.65 min (método 3).
EJEMPLO 23 N-n-ACETIL-2,2,4-TRlMETIL-4-r4-(3-MORFOLIN-4-IL-PROPOXI)- FENILl-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL)-3.5-OICLORO-2,6- DIMETOXI-BENZA IDA De acuerdo con el procedimiento general C, se aciló el compuesto descrito en el ejemplo 22d (132 mg) con ácido 3,5-dicloro-2,6-dimetoxibenzoico (110 mg), DIPEA (255 µ?) y HATU (166 mg) en CH2CI2 (3 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 68.3 mg; MS-ESI [M+H]+ = 684.3; HPLC: R = 13.45 min (método 3).
EJEMPLO 24 n-ACETIL-4- 4-f2-r(FURAN-2-ILMETIL)-AMIN01-ETOXI}-FENlL>- 2.2.4-TRIMETIL-1.2.3.4-TETRAH1DRO-QU1NOLIN-6-IL1-AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4-CARBOXÍLICO (a) ESTER ETÍLICO DE ÁCIDO (4-11 -ACETIL-6rf BIFENIL^- CARBONID-AMlNOl^^^-TRIMETIL-I^.S^-TETRAHIDRO- QUINOUN^-ILl-FENOXnACÉTICO Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 1f (1.0 g), bromoacetato de etilo (220 µ?), K2C03 (850 mg) y acetona (25 mi), se agitó durante 6 horas a 50°C. Se separaron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado in vacuo para dar el producto que se usó sin purificación adicional en el próximo paso. Rendimiento: 1.2 g. ib) {1-ACETIL-4-r4-(2-HIDROXIETOXnFENIL1-2.2.4-TRIMETIL-1,2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL¾-AMIDA DE ÁCIDO B FENIL-4- CARBOXÍLICO A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 24a (1.2 g) en THF (10 mi) a 0°C se le añadió cuidadosamente LiAIH4 (78 mg), y se agitó la mezcla resultante durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (50 mi) por goteo, seguido por agua (50 mi). Se separó la capa acuosa y se extrajo con acetato de etilo (50 mi) y se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con salmuera. Se secó la capa orgánica y se concentró in vacuo para dar el producto que se usó sin purificación adicional en el próximo paso. Rendimiento: 1 g. (c) ESTER 2-(4-{1-ACETIL-6-rBIFENIL-4-CARBONIL)-AMINOl-2.2.4- TRIMETIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-4-IL -FENOXnETÍLICO DE ÁCIDO META OSULFÓNICO A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 24 b (1 g) y DIPEA (1.7 mi) en CH2CI2 (15 mi), se le añadió por goteo una solución de cloruro de metanosulfonilo (310 µ?) en CH2CI2 (5 mi). Luego de 2 horas, se añadió agua, se separó la capa orgánica, se secó y se concentró in vacuo. Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 9/1 => 1/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 870 mg. (di n-ACETIL-4-(4-(2-r(FURAN-2-ÍL ETIL)-AMINOT-ETOXI -FÉNI - 2.2.4-TR1 ETIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IU-AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4-CARBOXÍLICO Procedimiento general D: A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 24 c (87 mg) en CH3CN (5 mi) se le añadió 2-furfurilamina (107 mg) y se agitó la mezcla resultante a 70°C durante 18 horas. Se concentró la mezcla in vacuo y se purificó el producto por HPLC preparativa (método A) y se liofilizó a partir de una mezcla de CH3CN y agua que contenía TFA para dar la correspondiente sal de TFA. Rendimiento: 47 mg (sal de TFA); MS-ESI [M + H]+ = 628.6; HPLC: Rt = 11.53 min (método 4).
EJEMPLO 25 (1-ACETIL-4-f4-r2-(2-HIDROXI-1.1-DIMETIL-ETILAMINO¾-ETOXI>- FENIL^-2.2.4-TRlMETlL-1.2.3.4-TETRAHlDRO-QUINOLIN-6-ILl- AMIDA DE ÁCIDO BIF ENIL-4-C ARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general D, se trató el compuesto descrito en el ejemplo 24c (87 mg) con 2-amino-2-metil-propan-1-ol (100 mg) en CH3CN (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A) y se liofilizó a partir de una mezcla de CH3CN y agua que contenía TFA para dar la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 21 mg (sal de TFA); MS-ESI [M + H]+ = 619.8; HPLC: Rt = 10.95 min (método 4).
EJE PLO 26 n-ACETIL-2.2.4-TRI ETlL-4-(4-r2-r(PIRIDIN-3-lLMETIL)-AMIN01- ETOXn-FENIL)-1.2.3.4-TETRAHlDRO-QUINOLIN-6-lLl-AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4-CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general D, se trató el compuesto descrito en el ejemplo 24c (87 mg) con 3-aminometilpiridina (119 mg) en CH3CN (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A) y se liofilizó a partir de una mezcla de CH3CN y agua que contenía TFA para dar la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 40 mg (sal de TFA); MS-ESI [M+H]+ = 639.4; HPLC: Rt = 10.15 min (método 4).
EJEMPLO 27 n-ACETlL-4-!4-r2-(2-HlPROXI-ETILAMINO)-ETOXn-FENIL}-2.2.4- TRIMETIL-1.2.3.4-TETRAHlDRO-QUINOLIN-6-IL)-AMIDA DE ÁCIDO BlFENlL-4-CARBOXÍLlCO De acuerdo con el procedimiento general D, se trató el compuesto descrito en el ejemplo 24c (100 mg) con etanolamina (100 mg) en CH3CN (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A) y se liofilizó a partir de una mezcla de CH3CN y agua que contenía TFA para dar la sal de TFA correspondiente.
- - Rendimiento: 50 mg (sal de TFA); S-ESI [M+H]+ = 592.6; HPLC: Rt = 10.32 min (método 1).
EJEMPLO 28 M-ACET»L-4-(4-r2- 2-AMINO-ET»LAMlNO)-ETOXn-FENIL>-2.2.4- TRIMETIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL)-AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4-CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general D, se trató el compuesto descrito en el ejemplo 24c (100 mg) con etilendiamina (110 mg) en CH3CN (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A) y se liofilizó a partir de una mezcla de CH3CN y agua que contenía TFA para dar la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 45 mg (sal de TFA); MS-ESI [M + H]+ = 591.4; HPLC: R, = 7.04 min (método 1).
EJEMPLO 29 i1-ACETlL-2.2.4-TRIMETIL-4-r4-(2-PIPERAZIN-1-IL-ETOXI)-FENIL1-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-ID-AMIDA DE ÁCIDO BlFENIL-4- CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general D, se trató el compuesto descrito en el ejemplo 24c (100 mg) con piperazina (140 mg) en CH3CN (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A) y se liofilizó a partir de una mezcla de CH3CN y agua que contenía TFA para dar la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 95 mg (sal de TFA); MS-ESI [M + H]+ = 617.6; HPLC: Rt = 9.54 min (método 1).
EJEMPLO 30 (3-f4-ri-ACETIL-6-(3.5-DlCLORO-2.6-DlMETOXI-BENZOILAMlNO - 2,2.4-TRIMETIL-1.2,3.4-TETRAHlDRO-QUlNOLlN-4-I FENOXIV- PROPIU-AMIDA DE ÁCIDO ORFO LIN-4-C ARBOXÍLICO (a) f3-H-M-ACETIL-6-AMINO-2.2.4-TRlMETIL-1,2.3.4-TETRAHIDRO- QUINOLIN-4-l FENOXIl-PROPI -AMlDA DE ÁCIDO ORFOL1N-4- CARBOXÍLICO De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 22d, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 22c (1.0 g) (con la eliminación concomitante del grupo protector Fmoc) con (3-cloropropil)amida de ácido morfolin-4-carboxílico (448 mg) usando Cs2C03 (1.8 g) en DMF (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando CH2CI2 / 2% de amonio concentrado en MeOH = 1/0 => 9/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 894 mg. (b) (3-H-M-ACETlL-6-(3.5-DICLORO-2.6-DIMETOXI- BENZOlLAMINO)-2,2,4-TRIMETIL-1,2.3.4-TETRAHIDRO-QUlNOLIN- - - 4-1L1FEN0XI1-PR0PI -AM1DA DE ÁCIDO MORFOLIN-4- CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general C, se aciló el compuesto descrito en el ejemplo 30a (228 mg) con ácido 3,5-dicloro-2,6-dimetoxibenzoico (230 mg), DIPEA (558 µ?_) y HATU (609 mg) en CH2CI2 (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 102 mg; S-ESI [ +H]+ = 727.4; HPLC: Rt = 22.37 min (método 2).
EJEMPLO 31 N-(1-ACETÍL-2.2.4-TRIMETIL-4-r4-f2-MORFOLIN-4-IL-ETOXD- FENI -1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-I -3.5-DIBROMO- BENZAMIDA (a) 1-ACETIL6-AMINO-2.2,4-TRIMETIL-4-r4-f2-MORFOLIN-4-IL- ETOXn-FENlU-1.2.3,4-TETRAHIDROQUlNOLlNA Se agitó una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 22c (1.0 g), Cs2C03 (1.8 g), clorhidrato de N-(2-cloroetil)-morfolina (375 mg) y DMF (5 mi) a 60°C durante 18 horas. La reacción no alcanzó su terminación, y se añadieron cantidades adicionales de Cs2C03 y clorhidrato de N-(2-cloróetil)-morfolina. Luego de que se completó la reacción, se añadió agua y se extrajo la mezcla con CH2CI2. Se secó la capa orgánica y se concentró in vacuo. Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando CH2CI2 / 2% de amonio concentrado en MeOH = 1/0 => 9/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 905 mg. fb> N-n-ACETIL-2.2,4-TRIMETIL-4-r4-f2-MORFOLlN-4-IL-ETOXn- FENILl-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL^-3.5-DIBROMO- BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general C, se aciló el compuesto descrito en el ejemplo 31a (157 mg) con ácido 3,5-dibromobenzoico (150 mg), DI PEA (313 µ?) y HATU (204 mg) en CH2CI2 (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 71 mg; MS-ESI [M + H]+ = 700.2; HPLC: Rt = 16.12 min (método 2).
EJEMPLO 32 N-l1-ACETIL-2.2.4-TRI ETIL-4r4- 2-MORFOLIN-4-IL-ETOXn-FENIL- 1.2.3.4-TETRAHIPRO-QUINOLI -6-IL1-2-CLORO-BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general C, se aciló el compuesto descrito en él ejemplo 31a (150 mg) con ácido 2-clorobenzoico (81 mg), DIPEA (299 µ?) y HATU (195 mg) en CH2CI2 (6 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 162 mg (sal de TFA); MS-ESI [M+H]+ = 576.4; HPLC: Rt = 9.37 min (método 2).
EJEMPLO 33 N-(1-ACETIL-2.2.4-TRIMETIL-4r4-f2-MORFOLIN-4-IL-ETOXn- FENILT-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-ÍLI-3.5-DIMETIL- BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general C, se aciló el compuesto descrito en el ejemplo 31a (200 mg) con ácido 3,5-dimetilbenzoico (103 mg), DIPEA (399 µ?) y HATU (260 mg) en CH2CI2 (7.5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 57.5 mg (sal de TFA); MS-ESI [ +H]+ = 570.4; HPLC: Rt = 12.62 min (método 2).
EJEMPLO 34 N-f1-ACETIL-2.2.4-TRIMETIL-4r4-(2-MORFOLIN-4-IL-ETOXn- FENILM.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-1LI-2.5-DICLORO- BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general C, se aciló el compuesto descrito en el ejemplo 31a (200 mg) con ácido 2,5- diclorobenzoico (131 mg), DIPEA (399 µ?) y HATU (260 mg) en CH2CI2 (7.5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A): Rendimiento: 130 mg (sal de TFA); MS-ESI [M + H]+ = 610.2; HPLC: Rt = 11.70 min (método 2).
EJEMPLO 35 N-f1-ACETIL-2.2.4-TRIMET»L-4r4-(2-MORFOLIN-4-IL-ETOXI)- FENIU-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINQL1N-6-1 -5-METIL-2-NITRO- BENZAMIDA De acuerdó con el procedimiento general C, se aciló el compuesto descrito en el ejemplo 31a (157 mg) con ácido 5-metil-2-nitrobenzoico (97.3 mg), DIPEA (313 µ?_) y HATU (204 mg) en CH2CI2 (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 80 mg (sal de TFA); MS-ESI [M+H]* = 601.4; HPLC: R, = 9.95 min (método 2).
EJEMPLO 36 N-{1-ACETIL-2.2.4-TRIMETIL-4r4-(2-MORFOLIN-4-IL-ETOXn- FENILM.2,3,4-TETRAHlDRO-QUINOHN-6-tLl-BENZAMlDA De acuerdo con el procedimiento general C, se aciló el compuesto descrito en el ejemplo 31a (157 mg) con ácido benzoico (65.6 mg), DIPEA (313 µ?_) y HATU (204 mg) en CH2CI2 (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 59 mg (sal de TFA); MS-ESI [ + H]+ = 542.4; HPLC: Rt = 9.99 min (método 2).
EJEMPLO 37 N-n-ACETIL-2.2.4-TRIMETIL-4r4-f2-MORFOHN-4-IL-ETOXH- FENILT-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUlNOLlN-6-ILl-4-TERT-BUTIL- BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general C, se aciló el compuesto descrito en el ejemplo 31a (161 mg) con ácido 4-tert-butilbenzoico (99 mg), DIPEA (322 µ?) y HATU (210 mg) en CH2CI2 (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 80 mg (sal de TFA); MS-ESI [M + H]+ = 598.2; HPLC: R, = 15.39 min (método 2).
EJEMPLO 38 N-f1-ACETIL-2.2.4-TRIMETIL-4F4-(2-MORFOLIN-4-IL-ETOXn- FENILM,2.3,4-TETRAHIDRO-QU)NOLIN-6-IL)-2.3-DICLORO- BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general C, se aciló el compuesto descrito en el ejemplo 31a (161 mg) con ácido 2,3- diclorobenzoico (106 mg), DIPEA (322 µ?_) y HATU (210 mg) en CH2CI2 (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 113 mg (sal de TFA); MS-ESI [M+H]+ = 610.2; HPLC: Rt = 11.42 min (método 2).
EJEMPLO 39 N-f1-ACETIL-2.2.4-TR METIL-4r4-(2-MORFOLlN-4-IL-ETOXn- FENIL1-1.2.3.4-TETRAHIPRO-QUINOLIN-6-IL1-4-BROMO- BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general C, se aciló el compuesto descrito en el ejemplo 31a (260 mg) con ácido 4-bromobenzoico (179 mg), DIPEA (517 µ?) y HATU (338 mg) en CH2CI2 (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 127 mg (sal de TFA); MS-ESI [M + H]+ = 620.2; HPLC: Rt = 12.24 min (método 2).
EJEMPLO 40 N-(1-ACETIL-2,2,4-TRIMETIL-4r4-(2-MORFOLIN-4-IL-ETOXI)- FENIL1 -1.2.3.4-TETRAHI PRO-QUINO Ll N-6-IL1-4-M ETOXI-3-METIL- BENZAMIDA De acuerdo con ei procedimiento general C, se aciló el compuesto descrito en el ejemplo 31a (260 mg) con ácido 4-metoxi-3-metilbenzoico (148 mg), DIPEA (517 µ?.) y HATU (388 mg) en CH2CI2 (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 158 mg (sal de TFA); MS-ESI [M+H]+ = 586.2; HPLC: Rt = 11.49 min (método 2).
EJEMPLO 41 N-(1-ACETIL-2.2.4-TRIMETIL-4r4-(2-MORFOLiN-4-IL-ETOXn- FENIL1-1.2.3.4-TETR AHI PRO -QUI NOLI N-6-1L -4-DIM ETILAMINO- BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general C, se aciló el compuesto descrito en el ejemplo 31a (260 mg) con ácido 4-dimetilaminobenzoico (147 mg), DIPEA (517 µ?) y HATU (338 mg) en CH2CI2 (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 95 mg (sal de TFA); MS-ESI [M+H]+ = 585.2; HPLC: Rt = 9.53 min (método 2).
EJEMPLO 42 N-n-ACETIL-2.2.4-TRIMETIL-4r4-(2-MORFOLIN-4-IL-ETOXn- FENIL1-1.2.3,4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-lLl-3-TRIFLUOROMETIL- BENZAMIDA A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 31a (260 mg) y piridina (500 µ?_) en tolueno (4.5 mi) se le añadió cloruro de 3-(trifluorometil)benzoilo (185 mg). Se añadió acetato de etilo (15 mi) y agua (15 mi). Se separó la capa orgánica y se lavó con agua (15 mi), se secó y se concentró ¡n vacuo. Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 200 mg (sal de TFA); MS-ESI [M + H]+ = 610.2; HPLC: Rt = 13.23 min (método 2).
EJEMPLO 43 N-{1-ACETIL-2.2.4-TRlMETIL-4r4-(2-MORFOLIN-4-lL-ETOXI)-FENILT-1,2,3.4-TETRAHIDRO-QUlNOLIN-6-IL}-3-NITRO-BENZAMIDA A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 31a (260 mg) y piridina (500 µ?) en tolueno (4.5 mi) se le añadió cloruro de 3-nitrobenzoilo (165 mg). Se añadió acetato de etilo (15 mi) y agua (15 mi). Se separó la capa orgánica y se lavó con agua (15 mi), se secó y se concentró in vacuo. Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 167 mg (sal de TFA); MS-ESI [M + H]+ = 587.4; HPLC: Rt = 10.28 min (método 2).
EJEMPLO 44 BIOACTIVIDAD IN VITRO DE CHO-FSH Se sometió a prueba la actividad en la FSH de los compuestos en células de Ovario de Hámster Chino (CHO) transfectadas establemente con el receptor de FSH humano y cotransfectadas con un elemento de respuesta de AMPc (CRE) / promotor que dirigía la expresión de un gen informador de luciferasa de luciérnaga. El enlace del ligando al receptor de FSH acoplado con Gs dará como resultado un aumento de AMPc, lo que a su vez aumentará una transactivación de la construcción del informador de luciferasa. Para someter a prueba las propiedades antagonistas de la FSH recombinante en una concentración que induzca aproximadamente 80% de la estimulación máxima de AMPc en la ausencia del compuesto de prueba se añadió (rec-FSHh, 10mU/ml). Se cuantificó la señal de luciferasa usando un contador de luminiscencia. Para los compuestos de prueba, se calcularon los valores EC50 (concentración del compuesto de prueba que causa la mitad (50%) de la máxima estimulación o reducción). Para tal propósito se usó el software del programa GraphPad PRISM, versión 3.0 (GraphPad Software Inc., San Diego). Los compuestos de todos los ejemplos mostraron un valor EC50 (IC5o) de menos de 10"5M tanto en configuraciones de pruebas agonistas como antagonistas. Los compuestos de los ejemplos 3, 4, 7, 10 -.13, 16, 36, 37, 39, 41 y 42 mostraron un EC50 (IC50) de menos de 10"7 M en al menos una de las pruebas.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de tetrahidroquinolina de acuerdo con la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 son H, Me; . R3 es heterocicloalquil de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroaril de 2 a 5 átomos de carbono- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aril de 6 átomos de carbono- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (di)alquilaminocarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilcarbonilamino de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, Realquilo de 2 a 4 átomos de carbono o R5-carbonil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es heteroarilo de 2 a 5 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono R5 es (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, hidroxi, arilamino de 6 átomos de carbono, (di)alquenilamino de 3 a 4 átomos de carbono, heteroaril de 2 a 5 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, aril de 6 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, (di)[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquil de 2 a 4 átomos de carbonojámino, (di)[alqullamino de 1 a 4 átomos de carbono alquil de 2 a 4 átomos de carbonojámino, (di)[amino-alquil de 2 a 4 átomos de carbonojámino o (di)[hidroxi-alquil de 2 a 4 átomos de carbonojámino.
2. El derivado de tetrahidroquinolina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque R3 es hetérocicloalquil de 2 l a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroaril de 2 a 5 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilcarbonilamino de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, R5-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono o R5-carbonil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
3. El derivado de tetrahidroquinolina de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde R5 es (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, amino, (di)alquenilamino de 3 a 4 átomos de carbono, heteroaril de 2 a 5 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o aril de 6 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono.
4. El derivado de tetrahidroquinolina de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 3, caracterizado además porque R5 es (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o amino.
5. El derivado de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 4, caracterizado además porque R5 es (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono.
6. El derivado de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 5, caracterizado además porque R4 es arilo de 6 átomos de carbono.
7. El derivado de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 6, caracterizado además porque R3 es heterocicloalquil de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroaril de 2 a 5 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o R5-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono.
8. Una composición farmacéutica que contiene el derivado de tetrahidroquinolina de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7 y auxiliares farmacéuticamente aceptables.
9. El derivado de tetrahidroquinolina de las reivindicaciones 1 - 7 para su uso en terapia.
10. Uso del derivado de tetrahidroquinolina de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para la regulación de la fertilidad. RES U M E N La presente invención se refiere a derivados de tetrahidroq uinolina que tienen la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos, en donde R1 y R2 son H o Me; R3 es heterocicloalqui l de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroaril de 2 a 5 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aril de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (di)alquilaminocarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, heterocicloalq uilcarbonilamino de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, Realquilo de 2 a 4 átomos de carbono o R5-carbonil-alq u ilo de 1. a 4 átomos de carbono; R4 es heteroarilo de 2 a 5 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono, cicloalq uilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalq uilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R5 es (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, am ino, hidroxi, arilam ino de 6 átomos de carbono, (di)alq uenilamino de 3 a 4 átom os de carbono, heteroari l de 2 a 5 átomos de carbono-alq uilamino de 1 a 4 átomos de carbono, aril de 6 átomos de carbon o-alq uilami no de 1 a 4 átomos d e carbono, (di)[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbonojamino, (di)[alq uilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alq uilo de 2 a 4 átomos de carbonojami no, (di) [amino-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono]amino o (d i)[hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono]amino. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados y al uso de estos derivados para regular la fertilidad.
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