JP6553632B2 - Betブロモドメイン阻害剤としてのテトラヒドロキノリン組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年11月18日に出願された米国仮特許出願第61/905,639号及び2014年9月24日に出願された米国仮特許出願第62/054,811号の利益及び優先権を主張する。これらの全内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ブロモドメインの高度に異なった配列特性は、強力かつ有効なブロモドメイン阻害剤を見出すに当たり、重大な課題のままである。(Dawson,M.A,Prinjha,R.K.,Dittman,A.Giotopoulos,G.Bantcheff,M.,Chan,W−I.,Robson,S.C.,Chung,C.,Hopf,C.,Savitski,M.M.,Hutmacher,C.,Gudgin,E.,Lugo,D.,Beinke,S.,Chapman.T.D.,Roberts,E.J.,Soden.P.E.,Auger,K.R.,Mirguet,O.,Doehner,K.,Delwel,R.,Burnett,A.K.,Jeffrey,P.,Drewes,G.,Lee,K.,Huntly,B.J.P.and Kouzarides,T.(2011),Inhibition of BET recruitment of chromatin as an effective treatment of MLL−fusion leukemia.Nature.0: 1−5、Picaud,S.,Da Costa,D.Thanasopoulou,A.,Filippakopoulos,P.,Fish,P.,Philpott,M.,Federov,O.Brennan,P.,Bunnage,M.E.,Owen,D.R.,Bradner,J.E.,Taniere,P.,O’Sullivan,B.,Muller,S,Schwaller,J.,Stankovic,T.,Knapp,S.,PFI−1−A highly Selective Protein Interaction Inhibitor Targeting BET Bromodomains,Cancer Res.,73(11),2013,3336−3346)。結果として、抗癌性治療剤としての可能性が十分に認識されているにも関わらず、市場で入手可能な承認済みのブロモドメイン阻害剤は、現在のところ存在しない。これらの理由により、BETブロモドメインの新規かつ強力な小分子調整剤に対する少なからぬ必要性が残る。
式中、
Wは、O、S、C(O)、またはCHR3であり、
Xは、NまたはCR4であり、
Yは、NまたはCR6であり、
Zは、NまたはCR7であり、
R1は、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルであり、
R2は、水素またはNRaRbであり、
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルであり、
R4は、水素、−(CH2)nRd、−O(CH2)nRd、−N(CH2)nRd、−O(CH2)nC(O)Rd、または−O(CH2)nS(O)2Rdであり、
R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−(C1−C6)−アルキレン−アリール、−(C1−C6)−アルキレン−ヘテロアリール、−(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(CRaRb)nORc、−(CRaRb)nRc、−O(CRaRb)nNRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaS(O)2Rb、またはRcであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールは、Ra、Rb、及びRcから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R7は、水素またはハロゲンであり、
R8は、Ra、−ORa、−NRa、またはヘテロアルキルであり、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、C1−C6アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、1つ以上のReで任意に置換され、
Rcは、−NH2、OH、−NH(C1−C6アルキル)、−O(CH2)nNRaRb、−NH(C1−C6アルコキシ)、−(CH2)nRa、−(CH2)nORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−(CH2)nS(O)2CH3、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRa−S(O)2Rb、−NHC(O)Ra、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソであり、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のReで任意に置換されるか、
あるいは2つの隣接するRcが、それらが結合する炭素と一緒になって炭素環または複素環を形成してもよく、
Rdは、水素、NH(C1−C6アルキル)、N(C1−C6アルキル)2、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ra、Rb、及びRcから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Reは、水素、OH、C1−C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、オキソ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アルコキシ、またはS(O)2(C1−C6アルキル)であり、
nは、0、1、または2である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体に関する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物であって、
式中、
Wは、O、S、C(O)、またはCHR 3 であり、
Xは、NまたはCR 4 であり、
Yは、NまたはCR 6 であり、
Zは、NまたはCR 7 であり、
R 1 は、水素、C 1 −C 6 アルキル、またはC 1 −C 6 ハロアルキルであり、
R 2 は、水素またはNR a R b であり、
R 3 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1 −C 6 アルキル、またはC 1 −C 6 ハロアルキルであり、
R 4 は、水素、−(CH 2 ) n R d 、−O(CH 2 ) n R d 、−N(CH 2 ) n R d 、−O(CH 2 ) n C(O)R d 、または−O(CH 2 ) n S(O) 2 R d であり、
R 5 及びR 6 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 1 −C 6 ハロアルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−(C 1 −C 6 )−アルキレン−アリール、−(C 1 −C 6 )−アルキレン−ヘテロアリール、−(C 1 −C 6 )−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−(CR a R b ) n OR c 、−(CR a R b ) n R c 、−O(CR a R b ) n NR a R b 、−NR a R b 、−NR a C(O)R b 、−NR a S(O) 2 R b 、またはR c であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールは、R a 、R b 、及びR c から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 7 は、水素またはハロゲンであり、
R 8 は、R a 、−OR a 、−NR a 、またはヘテロシクロアルキルであり、
R a 及びR b は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C 1 −C 6 アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、C 1 −C 6 アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、1つ以上のR e で任意に置換され、
R c は、−NH 2 、OH、−NH(C 1 −C 6 アルキル)、−O(CH 2 ) n NR a R b 、−NH(C 1 −C 6 アルコキシ)、−(CH 2 ) n R a 、−(CH 2 ) n OR a 、−C(O)R a 、−C(O)OR a 、−C(O)NR a R b 、−(CH 2 ) n S(O) 2 CH 3 、−S(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b 、−NR a −S(O) 2 R b 、−NHC(O)R a 、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 ハロアルキル、C 1 −C 6 ハロアルコキシ、C 1 −C 6 アルコキシ、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソであり、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 ハロアルキル、C 1 −C 6 ハロアルコキシ、C 1 −C 6 アルコキシ、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のR e で任意に置換されるか、
あるいは2つの隣接するR c が、それらが結合する炭素と一緒になって炭素環または複素環を形成してもよく、
R d は、水素、NH(C 1 −C 6 アルキル)、N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、C 1 −C 6 ハロアルキル、C 1 −C 6 ハロアルコキシ、C 1 −C 6 アルコキシ、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 1 −C 6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、R a 、R b 、及びR c から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R e は、水素、ハロゲン、OH、C 1 −C 6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、オキソ、C 1 −C 6 ハロアルキル、C 1 −C 6 ハロアルコキシ、C 1 −C 6 アルコキシ、またはS(O) 2 (C 1 −C 6 アルキル)であり、
nは、0、1、または2である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体。
(項目2)
XがCR 4 であり、Y及びZがCHである、項目1に記載の前記化合物。
(項目3)
Wが、CHR 3 である、項目2に記載の前記化合物。
(項目4)
式IIを有し、
式中、
Wは、O、C(O)、またはCHR 3 であり、
Arは、アリールまたはヘテロアリールであり、
R 2 は、水素またはNR a R b であり、
R 3 は、水素、ヒドロキシ、またはハロであり、
R 4 水素、−O(CH 2 ) n R d 、−O(CH 2 ) n C(O)R d 、または−O(CH 2 ) n S(O) 2 R d 、
R 7 は、水素またはハロであり、
R 8 は、R a 、−OR a 、またはヘテロシクロアルキルであり、
R a 及びR b は、独立して、水素、C 1 −C 6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、
R c は、R a 、−(CH 2 ) n OR a 、−C(O)R a 、−C(O)OR a 、−C(O)NR a R b −S(O) 2 R a 、ハロ、またはオキソであり、
nは、0、1、または2である、項目1に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体。
(項目5)
Wが、CHR 3 である、項目4に記載の前記化合物。
(項目6)
Arが、ピラゾールまたはフェニルである、項目4に記載の前記化合物。
(項目7)
式IIIを有し、
式中、
Arは、ピラゾリルまたはフェニルであり、
R 4 は、水素、−O(CH 2 ) n R d 、−O(CH 2 ) n C(O)R d 、または−O(CH 2 ) n S(O) 2 R d であり、
R 8 は、メチル、メトキシ、またはシクロプロピルであり、
R a 及びR b は、独立して、水素またはC 1 −C 6 アルキルであり、
R c は、−(CH 2 ) n R a 、−(CH 2 ) n OR a 、−C(O)R a 、−C(O)OR a 、−C(O)NR a R b 、−(CH 2 ) n S(O) 2 CH 3 、−S(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b 、C 1 −C 6 ハロアルキル、C 1 −C 6 ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソであり、
R d は、水素、NH(C 1 −C 6 アルキル)、N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、C 1 −C 6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、R a 、R b 、及びR c から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
nは、0、1、または2である、項目1に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体。
(項目8)
Arがピラゾールであり、R c がシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、項目7に記載の前記化合物。
(項目9)
R c が、シクロプロピルである、項目8に記載の前記化合物。
(項目10)
Arがフェニルであり、R c が−(CH 2 ) n S(O) 2 CH 3 である、項目7に記載の前記化合物。
(項目11)
式IVを有し、
式中、
R 4 は、−O(CH 2 ) n R d 、−O(CH 2 ) n C(O)R d 、または−O(CH 2 ) n S(O) 2 R d であり、
R 8 は、アルキル、シクロアルキル、O−アルキル、またはO−シクロアルキルであり、
R a 及びR b は、独立して、水素またはC 1 −C 6 アルキルであり、
R c は、−(CH 2 ) n R a 、−(CH 2 ) n OR a 、−C(O)R a 、−C(O)OR a 、−C(O)NR a R b −S(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b 、C 1 −C 6 ハロアルキル、C 1 −C 6 ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソであり、
R d は、水素、NH(C 1 −C 6 アルキル)、N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、C 1 −C 6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、R a 、R b 、及びR c から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
nは、0、1、または2である、項目1に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体。
(項目12)
R c が、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、項目11に記載の前記化合物。
(項目13)
R 4 が、−O(CH 2 ) n R d である、項目12に記載の前記化合物。
(項目14)
R d が、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルである、項目13に記載の前記化合物。
(項目15)
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−{[3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル]メトキシ}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−{オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−(3−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2,2−ジフルオロプロポキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)オキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−2−メチルプロパンアミド、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
1−(2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}エチル)ピロリジン−2−オン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−1−(モルホリン−4−イル)エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
2−(2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}エチル)−1λ 6 ,2−チアゾリジン−1,1−ジオン、
メチル(2S)−5−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}メタンスルホンアミド、
メチル(2S)−5−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルメタンスルホンアミド、
メチル(2S)−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[2−(オキセタン−3−イル)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
3−{[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−{[3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル]メトキシ}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(3−フルオロオキセタン−3−イル)メトキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−({1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(アゼチジン−3−イルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−5−(アゼチジン−3−イルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(1,1−ジオキソ−1λ 6 −チエタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(1,1−ジオキソ−1λ 6 −チアン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2R)−2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−2−フルオロアセトアミド、
(2S)−2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−2−フルオロアセトアミド、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(3−フルオロオキセタン−3−イル)メトキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−2,2−ジフルオロアセトアミド、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロ−2−メチルプロポキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(オキサン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
メチル(2S)−5−[(ジメチルカルバモイル)メトキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N−エチルアセトアミド、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロエトキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N−シクロプロピル−N−メチルアセトアミド、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−1−(アゼチジン−1−イル)エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−1−(ピペリジン−1−イル)エタン−1−オン、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロエトキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2,2−ジフルオロプロポキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(カルバモイルジフルオロメトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)オキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロ−2−メチルプロポキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(1−カルバモイル−1−メチルエトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(R)−カルバモイル(フルオロ)メトキシ]−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(S)−カルバモイル(フルオロ)メトキシ]−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(エチルカルバモイル)メトキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−{[シクロプロピル(メチル)カルバモイル]メトキシ}−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[2−(アゼチジン−1−イル)−2−オキソエトキシ]−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[2−(1,1−ジオキソ−1λ 6 ,2−チアゾリジン−2−イル)エトキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(スルファモイルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(ジメチルスルファモイル)メトキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[2−(オキセタン−3−イル)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(キナゾリン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルオキシ)−2−メチル−6−[1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(ピリミジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ピリジン−3−カルボキサミド、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−{1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルオキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ピリジン−3−カルボニトリル、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(3−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピラジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
6−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ピリダジン−3−カルボニトリル、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(5−メチルピリミジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−{オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[6−(4−メタンスルホニルフェニル)−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−(2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−シクロプロポキシ−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(5−メタンスルホニルピリジン−2−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
N−{6−[(2S)−1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]ピリジン−3−イル}メタンスルホンアミド、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(5−メタンスルホニルピリジン−2−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1−[(2S)−6−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−5−プロポキシ−6−{ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−{イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
5−[(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−(4−クロロ−2−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(2−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
メチル(2S)−5−(2−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(2−シアノフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(2−シアノ−3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
4−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(3−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ピリジン−3−カルボニトリル、
1−[(2S)−2−メチル−5−[(5−メチルピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(ピラジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−(4−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(3−シアノピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(2−シアノ−3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(3−クロロ−2−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
2−{[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
2−{[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−6−フルオロベンゾニトリル、
4−{[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−3−フルオロベンゾニトリル、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
4−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンズアミド、
1−[(2S)−5−(2−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(2−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−カルバモイルフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(3−シアノ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−(2−クロロフェノキシ)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−(4−クロロフェノキシ)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
4−{[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(3−クロロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(3−クロロフェノキシ)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−(3−クロロフェノキシ)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
5−[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
4−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンズアミド、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−6−[1−(1,1−ジオキソ−1λ 6 −チアン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(1,1−ジオキソ−1λ 6 −チエタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(4−クロロフェノキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
3−{4−[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1λ 6 −チエタン−1,1−ジオン、
3−{4−[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1λ 6 −チエタン−1,1−ジオン、
1−[(2S)−5−(2−クロロフェノキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−シアノフェノキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−クロロフェノキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(2−クロロフェノキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−カルバモイルフェノキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
4−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
メチル(2S)−5−(4−クロロ−2−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−{[1−(プロパン−2−イル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(1−メチルピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−{2−メチル−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(1−メチルピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−{2−メチル−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(1−エチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−{[1−(プロパン−2−イル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(1−エチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(イソキノリン−1−イルオキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
1−[(2S)−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−{[(E)−2−クロロエテニル]オキシ}−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−{1H,2H,3H−ピラゾロ[1,5−a]イミダゾール−7−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−6−{1−メタンスルホニル−1H,2H,3H−ピラゾロ[1,5−a]イミダゾール−7−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[2−(4−フルオロピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(3−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(7H−プリン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−6−[1−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(3−メトキシ−1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−6−[1−(3−メトキシ−1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
3−{4−[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1λ 6 −チアン−1,1−ジオン、
3−{4−[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1λ 6 −チアン−1,1−ジオン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(2−オキソピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(2−オキソピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−{1−[(2S)−2−メチルアゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−{1−[(2S)−2−メチルアゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
N−{4−[(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(3−ヒドロキシシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[2−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N−メチルアセトアミド、
1−[(2S)−2−メチル−5−(1,2−オキサゾール−5−イルメトキシ)−6−[1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
N−(2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}エチル)メタンスルホンアミド、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(1,2−オキサゾール−5−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
N−(2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}エチル)メタンスルホンアミド、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N−メチルアセトアミド、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(オキセタン−3−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(プロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}アセトアミド、
1−[(2S)−5−(シクロブチルメトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(ベンジルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(2−メチルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(シクロペンチルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}アセトニトリル、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピリジン−3−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1−[(2S)−5−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1−[(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(2−メチルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(2−メチルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(2−メチルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−5−(2−メチルプロポキシ)−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−1−(ピロリジン−1−イル)エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−1−(ピロリジン−1−イル)エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−1−(ピロリジン−1−イル)エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−1−(ピロリジン−1−イル)エタン−1−オン、
(5R)−5−({[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}メチル)ピロリジン−2−オン、
(5R)−5−({[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}メチル)ピロリジン−2−オン、
(5R)−5−({[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}メチル)ピロリジン−2−オン、
(5R)−5−({[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}メチル)ピロリジン−2−オン、
N−(2−{[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド、
N−(2−{[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド、
N−(2−{[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド、
N−(2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(ジメチルカルバモイル)メトキシ]−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(ジメチルカルバモイル)メトキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(ジメチルカルバモイル)メトキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(2−メチルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(2−メチルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(2−メチルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−5−(2−メチルプロポキシ)−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−5−[2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−5−{[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[2−(N−メチルメタンスルホンアミド)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[2−(N−メチルメタンスルホンアミド)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[2−(N−メチルメタンスルホンアミド)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−5−[2−(N−メチルメタンスルホンアミド)エトキシ]−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)メトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピリジン−4−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(4−メタンスルホニルフェニル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(4−メタンスルホニルフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1−[(2S)−6−[4−(エタンスルホニル)フェニル]−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−[4−(エタンスルホニル)フェニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1−[(2S)−6−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1−[(2S)−2−メチル−6−[3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
N−{3−[(2S)−1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(3−メタンスルホンアミドフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1−[(2S)−6−(3−メタンスルホニルフェニル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(3−メタンスルホニルフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
N−{4−[(2S)−1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(4−メタンスルホンアミドフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1−[(2S)−2−メチル−6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
2−{4−[(2S)−1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]フェニル}−1λ 6 ,2−チアゾリジン−1,1−ジオン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−[4−(1,1−ジオキソ−1λ 6 ,2−チアゾリジン−2−イル)フェニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1−[(2S)−6−(1−メタンスルホニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−メタンスルホニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
N−{4−[(2S)−1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]フェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[4−(N−メチルメタンスルホンアミド)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1−[(2S)−6−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1H−インドール−2−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−シクロブトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(オキサン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
3−{4−[(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1λ 6 −チアン−1,1−ジオン、
3−{4−[(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1λ 6 −チエタン−1,1−ジオン、
1−[(2S)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(ピリミジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−5−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]オキシ}−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ピリジン−3−カルボキサミド、
1−[(2S)−5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル6−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ピリジン−3−カルボキシレート、
6−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ピリジン−3−カルボキサミド、
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(ピリミジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(ピラジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−5−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]オキシ}−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−5−[(5−メチルピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−{[5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(5−カルバモイルピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
2−{[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ピリジン−3−カルボニトリル、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[5−(プロパン−2−イル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−[(5−メトキシピリミジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−6−(1−メタンスルホニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−6−(4−メタンスルホニルフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{4−[(2S)−1−アセチル−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]フェニル}−1λ 6 ,2−チアゾリジン−1,1−ジオン、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(ピラジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(ピラジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(ピラジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピラジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(3−シアノピリジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(3−シアノピリジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(3−シアノピリジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(3−シアノピリジン−2−イル)オキシ]−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[(5−メチルピリミジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[(5−メチルピリミジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[(5−メチルピリミジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(5−メチルピリミジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(3−カルバモイルピリジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(3−カルバモイルピリジン−2−イル)オキシ]−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(オキサン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
4−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルベンズアミド、
メチル(2S)−5−(3−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−シクロプロパンカルボニル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−[(3R)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(3R)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1−[(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−({1−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}オキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−({1−[(1Z)−プロパ−1−エン−1−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}オキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[2−(ピペラジン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1,2−オキサゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1,2−オキサゾール−4−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−8−フルオロ−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−フルオロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−8−フルオロ−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−フルオロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−フルオロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−7,8−ジフルオロ−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7,8−ジフルオロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[2−(ピペリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[5−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−[2−(ピペリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−[5−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−8−フルオロ−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−8−フルオロ−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−8−フルオロ−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−8−フルオロ−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−[(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−[(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−[(6−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−[(6−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−2−メチル−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−2−メチル−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−[4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−[4−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−2−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−5−フェノキシ−6−[4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボニトリル、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−6−エチニル−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−(プロパ−1−イン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−6−シアノ−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−エチニル−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[2−(アゼチジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−シクロブトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[2−(3−フルオロアゼチジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[2−(3−メトキシアゼチジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(2−カルバモイル−1,3−チアゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[2−(メチルカルバモイル)−1,3−チアゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−(2−アセトアミド−1,3−チアゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−6−シクロプロピル−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−6−シクロプロピル−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−8−フルオロ−5−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
2−{[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−[(6−メトキシピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−[(6−メトキシピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−5−[(6−メトキシピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(1,1−ジオキソ−1λ 6 −チアン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
4−{4−[(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1λ 6 −チアン−1,1−ジオン、
1−[(2S)−6−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
tert−ブチル4−[(2S)−1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−2−メチル−6−(ピペリジン−4−イル)−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
4−[(2S)−1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−N−エチルピペリジン−1−カルボキサミド、
メチル4−[(2S)−1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−5−(フェニルアミノ)−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−{1−[(3S,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−{1−[(3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−{1−[(3S,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−6−{1−[(3S,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−6−{1−[(3S,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−6−{1−[(3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−{1−[(3R,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−6−{1−[(3R,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(2−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(2−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−6−{1−[(3S,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[5−フルオロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−{1−[(3R*,4S*)−4−フルオロピロリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、及び
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−6−{1−[(3R*,4S*)−4−フルオロピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンからなる群から選択される、項目1に記載の前記化合物。
(項目16)
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロ−2−メチルプロポキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
1−[(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(2−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(3−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(3−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
1−[(2S)−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−(2−シアノ−3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(オキサン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−{1−[(3S,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−5−(4−クロロフェノキシ)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
4−{[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
2−{[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
メチル(2S)−6−[1−(1,1−ジオキソ−1l 6 −チエタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−(2−クロロフェノキシ)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−(3−クロロフェノキシ)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−6−{1−[(3S,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
3−{4−[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1l 6 −チエタン−1,1−ジオン、
3−{4−[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1l 6 −チアン−1,1−ジオン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、及び
1−[(2S)−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オンからなる群から選択される、項目15に記載の前記化合物。
(項目17)
項目1に記載の前記化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
(項目18)
治療有効量の1つ以上の追加の治療剤をさらに含む、項目17に記載の前記薬学的組成物。
(項目19)
前記追加の治療剤は、細胞毒性剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター(camptostar)、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、SCH 66336、チピファルニブ、R115777、L778,123、BMS 214662、C225、GLEEVEC(登録商標)、intron(登録商標)、Peg−Intron(登録商標)、アロマターゼの組み合わせ、ara−C、アドリアマイシン、シトキキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ロイコビリン(leucovirin)、オキサリプラチン(ELOXATIN(登録商標))、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン(商標)、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン(Navelbene)、アナストラゾール、レトラゾール(Letrazole)、カペシタビン、レロキサフィン(Reloxafine)、ドロロキサフィン(Droloxafine)、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼヴァリン、トリセノックス、キセロダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソーム製剤、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール(Lerozole)、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、C225、キャンパス、ロイコボリン、デキサメタゾン、ビカルタミド、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、レトロゾール、メゲストロール、及びバルルビシンからなる群から選択される、項目18に記載の前記薬学的組成物。
(項目20)
患者におけるBETファミリーのブロモドメインのうちの1つ以上を阻害する方法であって、それを必要とする前記患者に、項目1に記載の前記化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
(項目21)
患者におけるBETファミリーのブロモドメインのうちの1つ以上を阻害する方法であって、それを必要とする前記患者に、項目17に記載の前記薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
(項目22)
患者において、1つ以上のBETファミリーのブロモドメインの活性と関連する疾患または障害を治療、予防、阻害、または排除する方法であって、それを必要とする前記患者に、項目1に記載の前記化合物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
(項目23)
前記疾患または障害は、癌、炎症性障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、肥満、及び糖尿病からなる群から選択される、項目22に記載の前記方法。
(項目24)
治療有効量の少なくとも1つの項目1に記載の化合物を含む、男性用避妊薬。
(項目25)
治療有効量の少なくとも1つの項目15に記載の化合物を含む、男性用避妊薬。
(項目26)
BETファミリーのブロモドメインのうちの1つ以上を阻害することと関連する疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための、項目1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
BETファミリーのブロモドメインのうちの1つ以上を阻害することと関連する疾患の治療における、項目1〜16のいずれか1項に記載の化合物の使用。
定義
本発明は、BRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTを含む、BETファミリーブロモドメインを調整することができる化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは異性体に関し、これらは、BETファミリーブロモドメインの調整と関連する疾患及び障害の治療に有用である。本発明はさらに、BETファミリーブロモドメインを阻害するのに有用な化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは異性体に関する。
ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体に関し、式中、W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、及びnは、上述の通りである。
ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体に関し、
式中、
Wは、O、C(O)、またはCHR3であり、
Arは、アリールまたはヘテロアリールであり、
R2は、水素またはNRaRbであり、
R3は、水素、ヒドロキシ、またはハロであり、
R4水素、−O(CH2)nRd、−O(CH2)nC(O)Rd、−O(CH2)nS(O)2Rd、または−N(CH2)nRd、
R7は、水素またはハロであり、
R8は、Ra、−ORa、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Rcは、Ra、−(CH2)nORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb−S(O)2Ra、ハロ、またはオキソであり、
nは、0、1、または2である。
Rdは、水素、NH(C1−C6アルキル)、N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ra、Rb、及びRcから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
nは、0、1、または2である。
ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体に関し、
式中、
Arは、ピラゾリルまたはフェニルであり、
R4は、水素、−O(CH2)nRd、O(CH2)nC(O)Rd、または−O(CH2)nS(O)2Rdであり、
R8は、メチル、メトキシ、またはシクロプロピルであり、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素またはC1−C6アルキルであり、
Rcは、−(CH2)nRa、−(CH2)nORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−(CH2)nS(O)2CH3、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソであり、
Rdは、水素、NH(C1−C6アルキル)、N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ra、Rb、及びRcから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、nは、0、1、または2である。
ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体に関し、
式中、
R4は、−O(CH2)nRd、−O(CH2)nC(O)Rd、または−O(CH2)nS(O)2Rdであり、
R8は、アルキル、シクロアルキル、O−アルキル、またはO−シクロアルキルであり、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素またはC1−C6アルキルであり、
Rcは、−(CH2)nRa、−(CH2)nORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソであり、
Rdは、水素、NH(C1−C6アルキル)、N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ra、Rb、及びRcから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
nは、0、1、または2である。
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−{[3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル]メトキシ}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−{オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル、(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−(3−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2,2−ジフルオロプロポキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)オキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−2−メチルプロパンアミド、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
1−(2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}エチル)ピロリジン−2−オン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−1−(モルホリン−4−イル)エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
2−(2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}エチル)−1λ6,2−チアゾリジン−1,1−ジオン、
メチル(2S)−5−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}メタンスルホンアミド、
メチル(2S)−5−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルメタンスルホンアミド、
メチル(2S)−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[2−(オキセタン−3−イル)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
3−{[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−{[3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル]メトキシ}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(3−フルオロオキセタン−3−イル)メトキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−({1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(アゼチジン−3−イルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−5−(アゼチジン−3−イルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(1,1−ジオキソ−1λ6−チエタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(1,1−ジオキソ−1λ6−チアン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2R)−2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−2−フルオロアセトアミド、
(2S)−2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−2−フルオロアセトアミド、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(3−フルオロオキセタン−3−イル)メトキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−2,2−ジフルオロアセトアミド、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロ−2−メチルプロポキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(オキサン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
メチル(2S)−5−[(ジメチルカルバモイル)メトキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N−エチルアセトアミド、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロエトキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N−シクロプロピル−N−メチルアセトアミド、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−1−(アゼチジン−1−イル)エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−1−(ピペリジン−1−イル)エタン−1−オン、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロエトキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2,2−ジフルオロプロポキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(カルバモイルジフルオロメトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)オキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロ−2−メチルプロポキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(1−カルバモイル−1−メチルエトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(R)−カルバモイル(フルオロ)メトキシ]−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(S)−カルバモイル(フルオロ)メトキシ]−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(エチルカルバモイル)メトキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−{[シクロプロピル(メチル)カルバモイル]メトキシ}−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[2−(アゼチジン−1−イル)−2−オキソエトキシ]−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[2−(1,1−ジオキソ−1λ6,2−チアゾリジン−2−イル)エトキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレートm
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(スルファモイルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(ジメチルスルファモイル)メトキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[2−(オキセタン−3−イル)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(キナゾリン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルオキシ)−2−メチル−6−[1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(ピリミジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ピリジン−3−カルボキサミド、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−{1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルオキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ピリジン−3−カルボニトリル、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(3−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピラジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
6−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ピリダジン−3−カルボニトリル、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(5−メチルピリミジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−{オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[6−(4−メタンスルホニルフェニル)−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−(2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−シクロプロポキシ−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(5−メタンスルホニルピリジン−2−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
N−{6−[(2S)−1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]ピリジン−3−イル}メタンスルホンアミド、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(5−メタンスルホニルピリジン−2−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1−[(2S)−6−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−5−プロポキシ−6−{ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−{イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
5−[(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−(4−クロロ−2−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(2−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
メチル(2S)−5−(2−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(2−シアノフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(2−シアノ−3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
4−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(3−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ピリジン−3−カルボニトリル、
1−[(2S)−2−メチル−5−[(5−メチルピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(ピラジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−(4−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(3−シアノピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(2−シアノ−3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(3−クロロ−2−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
2−{[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
2−{[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−6−フルオロベンゾニトリル、
4−{[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−3−フルオロベンゾニトリル、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
4−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンズアミド、
1−[(2S)−5−(2−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(2−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−カルバモイルフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(3−シアノ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−(2−クロロフェノキシ)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−(4−クロロフェノキシ)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
4−{[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(3−クロロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(3−クロロフェノキシ)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−(3−クロロフェノキシ)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
5−[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
4−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンズアミド、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−6−[1−(1,1−ジオキソ−1λ6−チアン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(1,1−ジオキソ−1λ6−チエタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(4−クロロフェノキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
3−{4−[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1λ6−チエタン−1,1−ジオン、
3−{4−[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1λ6−チエタン−1,1−ジオン、
1−[(2S)−5−(2−クロロフェノキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−シアノフェノキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−クロロフェノキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(2−クロロフェノキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−カルバモイルフェノキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
4−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
メチル(2S)−5−(4−クロロ−2−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−{[1−(プロパン−2−イル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(1−メチルピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−{2−メチル−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(1−メチルピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−{2−メチル−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(1−エチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−{[1−(プロパン−2−イル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(1−エチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(イソキノリン−1−イルオキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
1−[(2S)−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−{[(E)−2−クロロエテニル]オキシ}−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−{1H,2H,3H−ピラゾロ[1,5−a]イミダゾール−7−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−6−{1−メタンスルホニル−1H,2H,3H−ピラゾロ[1,5−a]イミダゾール−7−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[2−(4−フルオロピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(3−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(7H−プリン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−6−[1−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(3−メトキシ−1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−6−[1−(3−メトキシ−1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
3−{4−[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1λ6−チアン−1,1−ジオン、
3−{4−[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1λ6−チアン−1,1−ジオン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(2−オキソピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(2−オキソピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−{1−[(2S)−2−メチルアゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−{1−[(2S)−2−メチルアゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
N−{4−[(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(3−ヒドロキシシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[2−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N−メチルアセトアミド、
1−[(2S)−2−メチル−5−(1,2−オキサゾール−5−イルメトキシ)−6−[1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
N−(2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}エチル)メタンスルホンアミド、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(1,2−オキサゾール−5−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
N−(2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}エチル)メタンスルホンアミド、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N−メチルアセトアミド、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(オキセタン−3−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(プロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}アセトアミド、
1−[(2S)−5−(シクロブチルメトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(ベンジルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(2−メチルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(シクロペンチルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}アセトニトリル、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピリジン−3−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1−[(2S)−5−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1−[(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(2−メチルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(2−メチルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(2−メチルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−5−(2−メチルプロポキシ)−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−1−(ピロリジン−1−イル)エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−1−(ピロリジン−1−イル)エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−1−(ピロリジン−1−イル)エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−1−(ピロリジン−1−イル)エタン−1−オン、
(5R)−5−({[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}メチル)ピロリジン−2−オン、
(5R)−5−({[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}メチル)ピロリジン−2−オン、
(5R)−5−({[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}メチル)ピロリジン−2−オン、
(5R)−5−({[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}メチル)ピロリジン−2−オン、
N−(2−{[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド、
N−(2−{[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド、
N−(2−{[(2S)−1−アセチル−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド、
N−(2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(ジメチルカルバモイル)メトキシ]−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(ジメチルカルバモイル)メトキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(ジメチルカルバモイル)メトキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(2−メチルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(2−メチルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(2−メチルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−5−(2−メチルプロポキシ)−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−5−[2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−5−{[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[2−(N−メチルメタンスルホンアミド)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[2−(N−メチルメタンスルホンアミド)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[2−(N−メチルメタンスルホンアミド)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−5−[2−(N−メチルメタンスルホンアミド)エトキシ]−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)メトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピリジン−4−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(4−メタンスルホニルフェニル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(4−メタンスルホニルフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1−[(2S)−6−[4−(エタンスルホニル)フェニル]−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−[4−(エタンスルホニル)フェニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1−[(2S)−6−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1−[(2S)−2−メチル−6−[3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
N−{3−[(2S)−1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(3−メタンスルホンアミドフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1−[(2S)−6−(3−メタンスルホニルフェニル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(3−メタンスルホニルフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
N−{4−[(2S)−1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(4−メタンスルホンアミドフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1−[(2S)−2−メチル−6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
2−{4−[(2S)−1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]フェニル}−1λ6,2−チアゾリジン−1,1−ジオン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6,2−チアゾリジン−2−イル)フェニル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1−[(2S)−6−(1−メタンスルホニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−メタンスルホニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
N−{4−[(2S)−1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]フェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[4−(N−メチルメタンスルホンアミド)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1−[(2S)−6−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン
1−[(2S)−6−(1H−インドール−2−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−シクロブトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(オキサン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
3−{4−[(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1λ6−チアン−1,1−ジオン、
3−{4−[(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1λ6−チエタン−1,1−ジオン、
1−[(2S)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(ピリミジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−5−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]オキシ}−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ピリジン−3−カルボキサミド、
1−[(2S)−5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル6−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ピリジン−3−カルボキシレート、
6−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ピリジン−3−カルボキサミド、
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(ピリミジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(ピラジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−5−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]オキシ}−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−5−[(5−メチルピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−{[5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(5−カルバモイルピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
2−{[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ピリジン−3−カルボニトリル、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[5−(プロパン−2−イル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−[(5−メトキシピリミジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−6−(1−メタンスルホニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−6−(4−メタンスルホニルフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{4−[(2S)−1−アセチル−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]フェニル}−1λ6,2−チアゾリジン−1,1−ジオン、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(ピラジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(ピラジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−(ピラジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピラジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(3−シアノピリジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(3−シアノピリジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(3−シアノピリジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(3−シアノピリジン−2−イル)オキシ]−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[(5−メチルピリミジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[(5−メチルピリミジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[(5−メチルピリミジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(5−メチルピリミジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(3−カルバモイルピリジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−[(3−カルバモイルピリジン−2−イル)オキシ]−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−6−[1−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(オキサン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
4−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルベンズアミド、
メチル(2S)−5−(3−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−シクロプロパンカルボニル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−[(3R)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(3R)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド
1−[(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−({1−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}オキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−({1−[(1Z)−プロパ−1−エン−1−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}オキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[2−(ピペラジン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1,2−オキサゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1,2−オキサゾール−4−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−8−フルオロ−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−フルオロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−8−フルオロ−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−フルオロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−フルオロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−7,8−ジフルオロ−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7,8−ジフルオロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[2−(ピペリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[5−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−[2−(ピペリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−[5−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−8−フルオロ−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−8−フルオロ−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−8−フルオロ−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−8−フルオロ−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−[(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−[(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−[(6−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−[(6−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−2−メチル−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−2−メチル−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−[4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−[4−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−2−メチル−6−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−5−フェノキシ−6−[4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボニトリル、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−6−エチニル−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−(プロパ−1−イン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−6−シアノ−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−エチニル−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−[2−(アゼチジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−シクロブトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[2−(3−フルオロアゼチジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[2−(3−メトキシアゼチジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−6−(2−カルバモイル−1,3−チアゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[2−(メチルカルバモイル)−1,3−チアゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−(2−アセトアミド−1,3−チアゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−6−シクロプロピル−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−6−シクロプロピル−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−8−フルオロ−5−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
2−{[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−[(6−メトキシピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−[(6−メトキシピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−5−[(6−メトキシピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(1,1−ジオキソ−1λ6−チアン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
4−{4−[(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1λ6−チアン−1,1−ジオン、
1−[(2S)−6−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−6−(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
tert−ブチル4−[(2S)−1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−2−メチル−6−(ピペリジン−4−イル)−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
4−[(2S)−1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−N−エチルピペリジン−1−カルボキサミド、
メチル4−[(2S)−1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−5−(フェニルアミノ)−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−{1−[(3S,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−{1−[(3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−{1−[(3S,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−6−{1−[(3S,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−6−{1−[(3S,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−6−{1−[(3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−{1−[(3R,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−6−{1−[(3R,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(2−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(2−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−6−{1−[(3S,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[5−フルオロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−{1−[(3R*,4S*)−4−フルオロピロリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、及び
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−6−{1−[(3R*,4S*)−4−フルオロピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン。
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロ−2−メチルプロポキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
2−{[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
1−[(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−(2−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(3−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(3−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
1−[(2S)−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
1−[(2S)−5−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
メチル(2S)−5−(2−シアノ−3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(オキサン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−{1−[(3S,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン、
(2S)−5−(4−クロロフェノキシ)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
4−{[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
2−{[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}ベンゾニトリル、
メチル(2S)−6−[1−(1,1−ジオキソ−1l6−チエタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−(2−クロロフェノキシ)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−(3−クロロフェノキシ)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−6−{1−[(3S,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
3−{4−[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1l6−チエタン−1,1−ジオン、
3−{4−[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1l6−チアン−1,1−ジオン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、
メチル(2S)−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート、及び
1−[(2S)−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン。
本発明の化合物は、標準的な化学反応を含む、種々の方法によって作製することができる。好適な合成経路を、以下に提供されるスキームに示す。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知の多数の手段により調製することができる。例として、本発明の化合物は、合成有機化学の分野で既知の合成方法、または当業者によって理解されるそれらの変化形とともに、以下に記載される方法を使用して合成することができる。例示的な方法には、以下に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、一般スキーム1及び2に概説されるステップに従って合成することができ、これらは、様々な中間体作製シーケンスを含む。出発物質は、市販入手可能であるか、または報告された文献内の既知の手順もしくは例示のように作製することができるかのいずれかである。
式中、R5及びR8は定義される通りである。
式中、R5及びR8は上に定義される通りである。
癌、炎症性障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、肥満、及び糖尿病からなる群から選択される。
以下のスキーム及び本明細書の他の箇所で用いられる定義は、以下の通りである。
別途示されない限り、全ての材料は、市販供給業者から入手し、さらなる精製なしに使用した。無水溶媒は、Sigma−Aldrich(Milwaukee,WI)から入手し、直接使用した。大気または湿度に感受性の試薬が関与する全ての反応は、窒素雰囲気下で行った。
実施例1:中間体1−−(2S)−5−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン。
1000mLの3つ口丸底フラスコに、2−クロロ−5−メトキシアニリン(50g、317mmol)、n−ブタノール(120mL)、濃塩酸(37%、90mL)、及びクロラニル(テトラクロロ−1,4−ベンゾキノン)(78g、317mmol)を充填した。結果として得られた溶液を油浴において100℃で1時間撹拌した。n−ブタノール(50mL)中の(E)−クロトンアルデヒド(28.9mL、349mmol)の溶液を、1時間にわたり滴下添加した。結果として得られた溶液を油浴において100℃で1時間撹拌した後、70℃に冷却した。テトラヒドロフラン(650mL)を添加し、反応混合物を70℃で1時間撹拌した後、0℃に冷却した。結果として得られた沈殿物を、0〜5℃で1時間保持した。混合物を濾過し、固体を低温(約0℃)THF(2×350mL)で洗浄した後、炉内で乾燥させて、8−クロロ−5−メトキシ−2−メチルキノリン塩酸塩(83.0g、74%)を黄色の固体として得た。MS(ES、m/z):208[M+H]+
1000mLの丸底フラスコに、8−クロロ−5−メトキシ−2−メチルキノリン塩酸塩(50.0g、204.8mmol)、メタノール(300mL)、水酸化ナトリウム水溶液(3M、205mL)、及び10%パラジウム活性炭(25g)を充填した。この系を水素ガスでパージし、結果として得られた混合物を、水素雰囲気下において室温で3時間撹拌した。セライトのパッドに通して反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、メタノールの大半を除去した。結果として得られた溶液を、酢酸エチル(2×2000mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(0から20%の酢酸エチル/石油エーテルでの勾配溶出)により精製して、5−メトキシ−2−メチルキノリン(36g、63%)を黄色の固体として得た。MS(ES、m/z):174[M+H]+
磁気撹拌子を備える30mLのガラスライニングステンレス鋼反応器に、5−メトキシ−2−メチルキノリン(4.0g、23.1mmol)、Ru(OTf)(η6−ヘキサメチルベンゼン)(S,S)−TsDPEN)(J.Am.Chem.Soc.2011,133,9878−9891に従って調製した[N−[(1S,2S)−2−(アミノ−κN)−1,2−ジフェニルエチル]−4−メチルベンゼンスルホンアミダト−κN][(1,2,3,4,5,6−η)−1,2,3,4,5,6−ヘキサメチルベンゼン](1,1,1−トリフルオロメタンスルホナト−κO)−ルテニウム)(0.100g、0.13mmol)、及びメタノール(10mL)を充填した。反応器を閉め、水素ガスを、最初は50気圧の圧力で導入した後、1気圧まで下げた。この手順を3回繰り返した後、反応器を水素で50気圧に加圧した。反応混合物を、室温で24時間この水素圧下で撹拌した。水素を慎重に解放した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(0から20%の酢酸エチル/石油エーテルでの勾配溶出)により精製して、(2S)−5−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(4.0g、98%、99%を上回るエナンチオマー過剰率)を黄色の油として得た。MS(ES、m/z):178[M+H]+
実施例2:中間体1−−HCl塩。(2S)−5−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン塩酸塩
オーバーヘッドスターラ、熱電対、及び窒素注入口を備える2Lの3つ口丸底フラスコに、メタノール(1350mL)及びギ酸(51.8mL、1350mmol)を充填した。このフラスコを氷水浴に入れ、内部温度が13℃に達したときに、トリエチルアミン(75mL、540mmol)を緩徐に添加し、内部温度を21℃まで引き上げた。次いで、5−メトキシ−2−メチルキノリン(58.47g、338mmol)を一度に添加し、結果として得られた溶液を0℃に冷却した。最後に、Cp*RhCl[(S,S)−TsDPEN](Org.Lett.1999,1,841の手順に従って調製した([N−[(1S,2S)−2−(アミノ−κN)−1,2−ジフェニルエチル]−4−メチルベンゼンスルホンアミダト−κN]クロロ[(1,2,3,4,5−η)−1,2,3,4,5−ペンタメチル−2,4−シクロペンタジエン−1−イル]ロジウム)(2.157g、3.38mmol)を一度に添加した。氷浴はそのまま放置し、徐々に溶けるのを待った。22時間後に(内部温度=17℃)、追加のギ酸(12.95mL、338mmol)を反応混合物に添加した。暗色の溶液を室温で4日間撹拌した。合計で5日経過した後、溶液を減圧下で濃縮した。濃縮した反応混合物を、酢酸エチル(約750mL)中に再度溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(250mL、次いで100mL)で2回洗浄し、最後に5%塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した。次いで、酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮して、64.7gの暗色のシロップを得た。キラルHPLC分析により、この材料が97.2:2.8のエナンチオマー比(94.4%のエナンチオマー過剰率)のエナンチオマー純度を有することがわかった。(キラルHPLC法:カラム:ODH、方法:ODH98%ヘキサン、2%IPA、UV:254、流量:0.5mL/分)。粗製(S)−5−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(59.8g、338mmol、収率100%)を、さらなる精製なしに塩の形成に使用した(収率100%を想定)。MS(ES、m/z):178[M+H]+
磁気撹拌子及び熱電対を備える500mLの3つ口丸底フラスコに、エタノール(160mL)を充填し、この溶液を0℃に冷却した。塩化アセチル(26.4mL、372mmol)を45分間にわたり緩徐に添加し、内部温度を8℃未満に維持した。氷浴を除去し、HCl溶液(約2M)を約30分間温めた(内部温度=15℃)。
実施例3:中間体2−−(2S)−6−ブロモ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−オール
ステップ1a.(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
1000mLの丸底フラスコに、(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(15.0g、61.2mmol)及びジクロロメタン(300mL)を充填した。三臭化ホウ素(boron tribomide)(ジクロロメタン中1M、308mL、308mmol)を0℃で滴下添加し、結果として得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を500mLの水/氷に注ぎ入れ、ジクロロメタン(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(0から80%の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−オール(9.4g、66%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES、m/z):232[M+H]+
加熱用マントル及びオーバーヘッドスターラを備える500mLの丸底フラスコに、(S)−5−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン塩酸塩(20g、94mmol)、続いて臭化水素酸(48%、154mL、1361mmol)を充填した。混合物を100℃に加熱し、冷却されていない還流凝縮器を通してブロモメタンを消費することにより反応が容易に開始された。1時間後、溶液から固体が沈殿した。反応は100℃で10時間後に完了し、一晩撹拌しながら周囲温度に冷ました。反応混合物を氷浴に入れ、0〜5℃で2時間撹拌した。結果として得られた白色のスラリーを濾過し、ポット及び固体を20mLの氷冷水で洗浄した。濾過ケークを窒素ブランケット下においてブフナー漏斗で乾燥させて、(S)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−オール臭化水素酸塩(21.71g、95%)を白色の粉末として得た。MS(ES、m/z):164[M+H]+
窒素注入口、オーバーヘッドスターラ、添加漏斗、及び熱電対を備える1000mLの丸底フラスコに、(S)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−オール臭化水素酸塩(20g、82mmol)、続いて無水DMF(109mL)、及びピリジン(19.8mL、246mmol)を充填した。冷水浴で温度を20℃未満に保持しながら、シクロプロパンカルボニルクロリド(7.43mL、82mmol)を30分間にわたり滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。ポットを氷浴中で0℃に冷却し、0.29MのHCl水溶液(315mL)を15分間にわたり滴下添加した。スラリーを氷浴中で90分間撹拌した後、濾過した。ポット及び濾過ケークを25mLの氷水で洗浄した。濾過ケークを窒素下においてブフナー漏斗で乾燥させて、(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−オール
不活性窒素雰囲気でパージし、それを維持した1000mLの3つ口丸底フラスコに、アセトニトリル(600mL)中の(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−オール(4.0g、17.3mmol)、及びジクロロメタン(150mL)を入れた。この溶液を−10℃に冷却し、アセトニトリル(50mL)中のN−ブロモスクシンイミド(3.08g、17.3mmol)の溶液を、3時間にわたり滴下添加した。結果として得られた溶液を−10℃で30分間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(0から20%の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(2S)−6−ブロモ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−オール(3.6g、68%)を薄黄色の固体として得た。MS:(ES、m/z):310,312[M+H]+
実施例4:中間体3.(S)−1−(6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン
オーバーヘッドスターラ、熱電対、及び窒素注入口を備える1Lの3つ口丸底フラスコに、2−アミノ−3−ニトロフェノール(17.5g、114mmol)、DMSO(280mL)、及び30%硫酸(280mL、1575mmol)を充填した。濃い赤〜橙色の溶液を、50℃に加熱した。45分後に、加熱を停止し、溶液を3℃に冷却した(溶液が13℃に達した時点で、沈殿物が形成された)。次いで、内部温度を5℃未満に維持しながら、水(35mL)中の亜硝酸ナトリウム(10.97g、159mmol)の溶液をスラリーに緩徐に添加し、この添加には約5〜7分かかった。溶液を0℃で撹拌した。1時間後に、水(105mL)中のヨウ化カリウム(52.8g、318mmol)の溶液を5分間の期間にわたり緩徐に添加した。1時間後に、氷浴を除去し、反応混合物を室温に温め、20時間撹拌した。次いで、反応混合物をメチルtert−ブチルエーテル(1×800mL及び1×400mL)で抽出した。合わせたメチルtert−ブチルエーテル抽出物を、20%チオ硫酸ナトリウム水溶液(2×200mL)、続いて5%塩化ナトリウム水溶液(2×200mL)で洗浄した。有機抽出物を減圧下で濃縮した。トルエン(200mL)を添加し、その後減圧下で除去して、2−ヨード−3−ニトロフェノール(30.2g、100%)を茶色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.37(t,J=8.0Hz,1H),7.24(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),5.97(br,1H)ppm。
磁気撹拌子を備える200mLの丸底フラスコに、酢酸エチル(37mL)、ジメトキシエタン(12.25mL、137mmol)、及び酢酸亜鉛(2.51mg、0.014mmol)を充填した。次いで、塩化アセチル(9.73mL、137mmol)を20分間の期間にわたり緩徐に添加した。この溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、このクロロメチルメチルエーテル溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド(170mL)中の2−ヨード−3−ニトロフェノール(30.2g、114mmol)の溶液に添加した。結果として得られた溶液を0℃に冷却し、20分間の期間にわたりジイソプロピルエチルアミン(49.8mL、285mmol)で緩徐に処理した。氷浴はそのまま放置し、氷浴が徐々に溶けながら反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(340mL)と酢酸エチル(500mL)とに分割した。有機層を分離し、半飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×340mL)及び5%塩化ナトリウム水溶液(1×340mL、次いで1×200mL)で洗浄した。次いで、有機層を減圧下で濃縮して、焦げ茶色のシロップ(33.6g)を得、これは、静置すると結晶化した。粗生成物を少量のジクロロメタン中に溶解し、シリカゲルのパッドを通した濾過(14cm(d)×6cm(h)、3:2のヘキサン−ジクロロメタンで溶出)により精製して、2−ヨード−1−(メトキシメトキシ)−3−ニトロベンゼン(30.2g、86%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39(t,J=8.1Hz,1H),7.34(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.25(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),5.30(s,2H),3.52(s,3H)ppm。
磁気撹拌子を備える100mLの2つ口丸底フラスコに、2−ヨード−1−(メトキシメトキシ)−3−ニトロベンゼン(5.0g、16.18mmol)、ヨウ化銅(I)(0.154g、0.809mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(0.284g、0.404mmol)、N,N−ジメチルアセトアミド(25mL)、及びトリエチルアミン(9.02mL、64.7mmol)を充填した。濃い橙色の溶液に窒素を数回バブリングした後、(R)−ブタ−3−イン−2−オール(1.33mL、17.0mmol)を添加し、これにより、この溶液の色が著しく明るくなった。次いで、この溶液を10時間で70℃に加熱し、この時点で加熱を停止し、反応混合物を室温に冷ました。室温で10時間撹拌した後、反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、水(50mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)、及び5%塩化ナトリウム水溶液(2×50mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、焦げ茶色のシロップを得た(4.7g)。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(2:1のヘキサン−酢酸エチル、その後3:2のヘキサン−酢酸エチル、最後に1:1のヘキサン−酢酸エチルで溶出)によって精製して、(R)−4−(2−(メトキシメトキシ)−6−ニトロフェニル)ブタ−3−イン−2−オール(2.1g、52%)を得た。MS(ESI、正イオン)m/z 274[M+23]+。
(R)−4−(2−(メトキシメトキシ)−6−ニトロフェニル)ブタ−3−イン−2−オール(2.9g、11.54mmol)、メタノール(58mL)、及び10%パラジウム炭素(50%水、1.228g、0.577mmol)を充填した400mLのパールボトルを、水素で39psigに加圧した後、振動させた。水素は急速に消費され、15分以内に圧力が0psigに低下した。ボトルを再び39psigに加圧し、振動させ続けた。その後15分間にわたって圧力が約20psigに低下し、安定した。ボトルを再び34psigに加圧し、そのまま2時間振動させ続けたまま保持した。混合物を窒素でフラッシュした後、セライトのパッドに通して濾過した。ボトル及び触媒をメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。トルエンを添加し、混合物を濃縮して、(R)−4−(2−アミノ−6−(メトキシメトキシ)フェニル)ブタン−2−オール(2.60g、100%)を濃い黄色のシロップとして得、これをさらなる精製なしに使用した。MS(ESI、正イオン)m/z 248[M+23]+。
ジクロロメタン(52mL)中の粗製(R)−4−(2−アミノ−6−(メトキシメトキシ)フェニル)ブタン−2−オール(2.60g、11.54mmol)及びピリジン(2.80mL、34.6mmol)の溶液を0℃に冷却し、無水酢酸(1.14mL、12.1mmol)で処理した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で撹拌した。45分後に、溶液を5%塩化ナトリウム水溶液(2×20mL)で洗浄した後、減圧下で濃縮した。トルエン(約100mL)を添加し、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(25から100%の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出)によって精製して、(R)−N−(2−(3−ヒドロキシブチル)−3−(メトキシメトキシ)フェニル)アセトアミド(2.7g、88%)を淡黄色のシロップとして得た。MS(ESI、正イオン)m/z 290[M+23]+。
アセトニトリル(40mL)中の(R)−N−(2−(3−ヒドロキシブチル)−3−(メトキシメトキシ)フェニル)アセトアミド(4.0g、14.96mmol)の溶液を、トリエチルアミン(3.13mL、22.44mmol)で処理し、0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(1.46mL、18.7mmol)を緩徐に添加し、沈殿物が即座に形成された。スラリーを0℃で撹拌した。3時間後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5%塩化ナトリウム水溶液(50mL)に注ぎ入れた。層を分離し、有機層を追加の5%塩化ナトリウム水溶液(40mL)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン(50〜75mL)中に溶解させた後、これを減圧下で除去して、(R)−4−(2−アセトアミド−6−(メトキシメトキシ)フェニル)ブタン−2−イルメタンスルホネート(5.17g、100%)を琥珀色のシロップとして得た。粗製物をさらなる精製なしに使用した。MS(ESI、正イオン)m/z 250[M−95]・+。
(R)−4−(2−アセトアミド−6−(メトキシメトキシ)フェニル)ブタン−2−イルメタンスルホネート(3.39g、9.8mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(34mL)中に溶解させた。溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.510g、12.74mmol)を一度に添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で撹拌した。2時間後に、反応混合物を氷浴で0℃に冷却し、水(40mL)で緩徐に希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、5%塩化ナトリウム水溶液(2×40mL)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、濃い琥珀色のシロップ(3.9g)を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(2:1のヘキサン−酢酸エチル、その後3:2のヘキサン−酢酸エチルで溶出)により精製して、(S)−1−(5−(メトキシメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(1.74g、71%)を濃い黄色〜橙色のシロップとして得た。MS(ESI、正イオン)m/z 250[M+1]+。
メタノール(16mL)中の(S)−1−(5−(メトキシメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(1.6g、6.42mmol)の溶液を、室温において濃塩酸(1.0mL、12.8mmol)で処理した。この溶液を90分間で50℃に加熱した。加熱を停止し、溶液を一晩で徐々に室温に冷ました。メタノールを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと水とに分割した。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル(約20〜30mL)中に溶解させた後、減圧下で濃縮して、(S)−1−(5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(1.23g、93%)をオフホワイト〜黄褐色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 206[M+1]+。
アセトニトリル(24mL)中の(S)−1−(5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(1.2g、5.85mmol)の溶液を0℃に冷却し、N−ブロモスクシンイミド(1.041g、5.85mmol)で一度に処理した。溶液は、最初に色が濃い黄色〜橙色に変わった後、その後10〜15分にわたって薄い橙色に退色した。30分後に、溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(8:1のジクロロメタン−酢酸エチル、その後7:1のジクロロメタン−酢酸エチルで溶出)により精製して、(S)−1−(6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(1.37g、82%)を得た。MS(ESI、正イオン)m/z 284,286[M+1]+。
実施例5:中間体4。メチル(S)−6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート
実施例6:中間体5及び6。ラセミ−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(5)及びラセミ−6−ブロモ−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(6)
磁気撹拌子を備える100mLの丸底フラスコに、4−クロロ−3−ニトロフェノール(6.0g、34.6mmol)及び酢酸(60mL)を充填した。鉄粉(325メッシュ)(19.31g、346mmol)を添加し、混合物を100℃で30分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(40mL)で希釈した。次いで、セライトのパッドに通して混合物を濾過し、水ですすいだ。次いで、濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を減圧下で濃縮した。残留酢酸及び水を除去するために、ヘプタン(約100mL)を濾液に添加した後、減圧下で除去した。これを繰り返した。残渣をアセトニトリル中に溶解させ、減圧下で濃縮した。結果として得られた固体をヘプタン中に懸濁させ、減圧下で濃縮して、3−アミノ−4−クロロフェノール(4.38g、88%)を淡い紫色/琥珀色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 144[M+1]。
ヒートガンで乾燥させた、磁気撹拌子を備える100mLの丸底フラスコに、リン酸カリウム(5.91g、27.9mmol)、ピコリン酸(0.171g、1.393mmol)、ヨウ化銅(I)(0.133g、0.697mmol)、3−アミノ−4−クロロフェノール(2.0g、13.93mmol)、ジメチルスルホキシド(27.9mL)、及びヨードベンゼン(3.41g、16.72mmol)を充填した。結果として得られた混合物を80℃に加熱した。15時間後に、反応混合物を水溶液による後処理に供して粗生成物を得た後、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な2−クロロ−5−フェノキシアラニン(2.61g、85%)を得た。MS(ESI、正イオン)m/z 220[M+1]。
磁気撹拌子を備える50mLの丸底フラスコに、2−クロロ−5−フェノキシアラニン(1.25g、5.69mmol)、クロラニル(1.399g、5.69mmol)、n−ブタノール(5mL)、及び濃塩酸(1.61mL、19.3mmol)を充填した。混合物を100℃に加熱した後、n−ブタノール(2mL)中の(E)−ブタ−2−エナール(0.566mL、6.83mmol)の溶液を5分間にわたって緩徐に添加した。混合物は濃い琥珀色/茶色の溶液となった。45分後に、加熱をやめた。冷却した後、溶液をTHF(30mL)で希釈した。次いで、溶液を減圧下で濃縮して、THFを除去した。酢酸エチルを添加し、沈殿物が形成された。スラリーを15分間撹拌した後、濾過した。固体を酢酸エチルですすぎ、乾燥させて、1.9gの濃い黄色〜橙色の固体を得た。この材料を25mLの1N水酸化ナトリウム水溶液中に懸濁させ、スラリーを30分間急速に撹拌した後、濾過した。固体を水で十分にすすぎ、乾燥させて、8−クロロ−2−メチル−5−フェノキシキノリン(0.95g、62%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 270[M+1]。
パールボトルに、8−クロロ−2−メチル−5−フェノキシキノリン(0.93g、3.45mmol)、メタノール(20mL)、及び3M水酸化ナトリウム水溶液(3.79mL、11.38mmol)を充填した。ボトルを窒素でフラッシュし、10%パラジウム炭素(0.5g、0.470mmol)を添加した。次いで、混合物を水素雰囲気下(30psig)で振動させた。4.5時間後に、セライトのパッドに通して混合物を濾過した。ボトル及びフィルタパッドを、メタノールですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルと5%塩化ナトリウム水溶液(25mL)とに分割した。層を分離し、有機層を、5%塩化ナトリウム水溶液(25mL)で再び洗浄した。洗浄水を酢酸エチルで1回抽出し、合わせた抽出物を濃縮して、2−メチル−5−フェノキシキノリン(0.82g、101%)を淡黄色〜橙色のシロップとして得、これをさらなる精製なしに使用した。MS(ESI、正イオン)m/z 236[M+1]。
磁気撹拌子を備えるガラス製でネジ蓋式のバイアルに、2−メチル−5−フェノキシキノリン(0.05g、0.213mmol)、メタノール(1mL)、及び塩化ニッケル(II)(4.96mg、0.038mmol)を充填した。水素化ホウ素ナトリウム(0.032g、0.850mmol)を、室温で30秒間にわたり少量ずつ添加した。反応混合物は濃い紫色(ほぼ黒色)になり、発熱が観察された。10分後に、反応混合物を窒素流下で濃縮した。次いで、残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液(1mL)及びジクロロメタン(2〜3mL)で処理した。結果として得られたエマルジョンをセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、ラセミ−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.051g)を淡黄色のシロップとして得た。粗生成物をさらなる精製なしに次に進めた。MS(ESI、正イオン)m/z 240[M+1]。
磁気撹拌子及び熱電対を備える50mLの丸底フラスコに、ラセミ−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.574g、2.399mmol)及びアセトニトリル(11.5mL)を充填した。この溶液を0℃に冷却し、N−ブロモスクシンイミド(0.427g、2.399mmol)を一度に添加した。溶液が黄色になり、内部温度が5℃に上昇した後、0℃に低下した。10分後に、追加のN−ブロモスクシンイミド(0.021g、0.120mmol)を添加した。さらに10分後に、反応混合物を氷浴から取り出し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルと10%炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。層を分離し、酢酸エチル層を5%塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、濃縮して、黄色の油(0.81g)を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(12:1のヘキサン−酢酸エチル、その後10:1のヘキサン−酢酸エチルで溶出)により精製して、ラセミ−6−ブロモ−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.60、79%)を無色のシロップとして得た。MS(ESI、正イオン)m/z 318,320[M+1]。
実施例7:中間体7−−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)チエタン1,1−ジオキシド
実施例8:中間体8−−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド
実施例9:中間体9−−8−フルオロ−5−メトキシ−2−メチルキノリン
実施例10:中間体10−−(S)−8−フルオロ−5−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
実施例12:中間体12−−(S)−1−(6−ブロモ−8−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン
実施例13:中間体13−−(S)−メチル6−ブロモ−8−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート
実施例14:中間体14−−(S)−1−(6−ブロモ−5−シクロブトキシ−7,8−ジフルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン
トリイソプロピルシリルクロリド(166mL、961.5mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(500mL)中の3,4−ジフルオロフェノール(125g、961.5mmol)及びイミダゾール(65.4g、961.5mmol)の混合物に緩徐に添加し、結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(1500mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×200mL)及びブライン(2×200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテルで溶出)により精製して、(3,4−ジフルオロフェノキシ)トリイソプロピルシラン(220g、80%)を無色の油として得た。
テトラヒドロフラン(480mL)中のN,N,N´,N´´,N´´−ペンタメチルジエチレントリアミン(60.4g、349.1mmol)の溶液を、−70℃に冷却し、s−ブチルリチウム(クロロヘキサン中1.25M、335mL、419mmol)を10分間にわたって添加した。(3,4−ジフルオロフェノキシ)トリイソプロピルシラン(99.85g、349.1mmol)を1時間にわたって滴下添加し、結果として得られた混合物を−70℃で2時間撹拌した。二酸化炭素を溶液にバブリングし、結果として得られた混合物を、−70℃で5時間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(200mL)に注ぎ入れ、2N塩酸でpHを5に調節した。結果として得られた混合物を酢酸エチル(3×500mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,3−ジフルオロ−5−(トリイソプロピルシリルオキシ)安息香酸(99.1g、86%)を薄黄色の固体として得た。MS(ESI、負の陰イオン)m/z 329[M−H]−。
フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(191g、731.8mmol)を、テトラヒドロフラン(500mL)中の2,3−ジフルオロ−5−(トリイソプロピルシリルオキシ)安息香酸(99.13g、300.0mmol)の溶液に少量ずつ添加し、結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(1000mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、2,3−ジフルオロ−5−ヒドロキシ安息香酸(50g、95%)を薄黄色の固体として得た。MS(ESI、負の陰イオン)m/z 173[M−H]−。
ブロモシクロブタン(150g、1.12mol)を、アセトニトリル(1500mL)中の2,3−ジフルオロ−5−ヒドロキシ安息香酸(50g、287mmol)及び炭酸カリウム(230g、1.67mol)の混合物に添加し、結果として得られた混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテルで溶出)により精製して、シクロブチル5−シクロブトキシ−2,3−ジフルオロ安息香酸塩(49g、60%)を黄緑色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 283[M+H]+。
シクロブチル5−シクロブトキシ−2,3−ジフルオロ安息香酸塩(49g、174mmol)、エタノール(300mL)、水酸化ナトリウム(20g、500mmol)、及び水(300mL)の混合物を60℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、石油エーテル(2×100mL)で抽出した。6M塩酸で水層のpHを5に調節した後、これを酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、5−シクロブトキシ−2,3−ジフルオロ安息香酸(38g、96%)を白色の固体として得た。MS(ESI、負の陰イオン)m/z 227[M−H]−。
5−シクロブトキシ−2,3−ジフルオロ安息香酸(38g、148mmol)、t−ブタノール(280mL)、トリエチルアミン(21.4mL、154mmol)、及びジフェニルホスホリルアジド(33.2mL、154mmol)の溶液を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣は、溶解ジクロロメタン(200mL)であり、1M水酸化ナトリウム(2×100mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマロフラフィー(5%の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、tert−ブチル5−シクロブトキシ−2,3−ジフルオロフェニルカルバメート(32g、76%)を白色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 230[M+H]+。
トリフルオロ酢酸(70mL)を、ジクロロメタン(320mL)中のtert−ブチル5−シクロブトキシ−2,3−ジフルオロフェニルカルバメート(32g、107mmol)の溶液に添加し、結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタン(500mL)中に溶解した。HCl(1,4−ジオキサン中4M、120mL)の溶液を、撹拌しながら緩徐に添加した。結果として得られた混合物を濃縮し、エチルエーテル(480mL)に注ぎ入れた。結果として得られた沈殿物を濾過し、濾過ケークを減圧下で乾燥させて、5−シクロブトキシ−2,3−ジフルオロアニリン塩化水素(21g、89%)を薄黄色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 200[M+H]+。
n−ブタノール(60mL)中の5−シクロブトキシ−2,3−ジフルオロベンゼンアミン塩化水素(9.9g、42.1mmol)、濃塩酸(36mL)、クロラニル(12.32g、49.8mmol)の混合物を、100℃で1時間撹拌した。(E)−クロトンアルデヒド(19.8mL、239mmol)を滴下添加し、結果として得られた溶液を100℃で1時間撹拌した後、70℃に冷却した。テトラヒドロフラン(600mL)を添加し、混合物を70℃でさらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水(300mL)に注ぎ入れ、飽和炭酸カリウム水溶液で混合物のpHを7〜8に調節した。結果として得られた混合物を酢酸エチル(3×300mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(25%の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、5−シクロブトキシ−7,8−ジフルオロ−2−メチルキノリン塩酸塩(6g、57%)を黄色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 250[M+H]+。
30mLのガラスライニングステンレス鋼反応器に、5−シクロブトキシ−7,8−ジフルオロ−2−メチルキノリン(4.2g、16.9mmol)、Cp*Ru(OTf)[(S,S)−TsDPEN](0.100g、0.13mmol)、及びメタノール(10mL)を充填した。反応器を閉め。水素を50気圧の圧力で導入した後、1気圧まで下げた。この手順を3回繰り返した後、反応器を水素で50気圧に加圧した。反応混合物を、室温で24時間この水素圧下で撹拌した。水素を慎重に解放した後、反応混合物を真空下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(25%の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して(S)−5−シクロブトキシ−7,8−ジフルオロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(1.4g、33%、87%のエナンチオマー過剰率)が無色の油として得られた、残渣。
アセトニトリル(10mL)中のN−ブロモスクシンイミド(0.703g、3.95mmol)を、アセトニトリル(80mL)及びジクロロメタン(15mL)中の(S)−5−シクロブトキシ−7,8−ジフルオロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(1.0g、3.95mmol)の−5℃の溶液に滴下添加し、結果として得られた溶液を−5℃で4時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(50%の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−6−ブロモ−5−シクロブトキシ−7,8−ジフルオロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(1.05g、81%)を黄色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 332,334[M+H]+。
塩化アセチル(0.21mL、3.02mmol)を、ジクロロメタン(20mL)及びピリジン(0.6mL)中の(S)−6−ブロモ−5−シクロブトキシ−7,8−ジフルオロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(1.0g、3.02mmol)の0℃の溶液に滴下添加し、結果として得られた溶液を撹拌させ、一晩で室温に温めた。反応混合物をジクロロメタン(40mL)で希釈し、1N塩酸(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−1−(6−ブロモ−5−シクロブトキシ−7,8−ジフルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(1.19g、99%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z。374,376[M+H]+。
実施例15:中間体15−−tert−ブチル4−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(30mL)及び水(10mL)中の2−ブロモ−1H−イミダゾール(1.2g、8.16mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(3.0g、9.70mmol)、炭酸ナトリウム(2.1g、19.8mmol)、及び[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.120g、0.16mmol)の混合物を、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)に注ぎ入れ、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(25%の酢酸エチル−石油エーテルで溶出)により精製して、tert−ブチル4−(1H−イミダゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(0.300g、15%)を薄黄色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 250[M+H]+。
パラジウム炭素(10重量%、0.100g)を、エタノール(20mL)中のtert−ブチル4−(1H−イミダゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(0.300g、1.20mmol)の溶液に添加し、混合物を水素雰囲気下において室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、tert−ブチル4−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.300g、99%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 252[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.300g、1.19mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を充填し、この溶液を−78に冷却した。N−ブロモスクシンイミド(0.185g、1.04mmol)を添加し、結果として得られた溶液を−78℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(2:1の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、tert−ブチル4−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.26g、66%)を白色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 330,332[M+H]+。
実施例16:中間体16−−tert−ブチル4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例17:中間体17及び18−−tert−ブチル4−(3−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体17)及びtert−ブチル4−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体18)
メタンスルホニルクロリド(2.90mL、37.6mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中のtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(5.00g、24.8mmol)及びトリエチルアミン(10.4mL、74.65mmol)の0℃の溶液に添加し、結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、水(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert−ブチル4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(7.00g、99%)を黄色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 280[M+H]+。
DMF(10mL)中のtert−ブチル4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.837g、3.00mmol)、3−ブロモ−1H−ピラゾール(0.441g、3.02mmol)、及び炭酸セシウム(2.94g、9.02mmol)の混合物を、100℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)に注いだ。混合物を水(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10%のジクロロメタン/メタノールで溶出により精製して、tert−ブチル4−(3−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.25g、25%)を白色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 330,332[M+H]+。
実施例18:中間体19及び20−−tert−ブチル4−(4−ブロモ−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体19)及びtert−ブチル4−(4−ブロモ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体20)
臭素(11.59g、73.35mmol)を、水(50mL)中の2H−1,2,3−トリアゾール(5.00g、72.46mmol)の0℃の溶液に滴下添加し、結果として得られた溶液を室温に温め、一晩撹拌させた。沈殿物を濾過により収集し、乾燥させて、4,5−ジブロモ−2H−1,2,3−トリアゾール(8.00g、49%)を白色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 228,226,230[M+H]+。
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の4,5−ジブロモ−2H−1,2,3−トリアゾール(2.27g、10.08mmol)、tert−ブチル4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.79g、10.00mmol)、及び炭酸セシウム(9.75g,29.91mmol)の混合物を、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert−ブチル4−(4,5−ジブロモ−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート及びtert−ブチル4−(4,5−ジブロモ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの混合物(4.00g、97%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 411,409,413[M+H]+。
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、2.92mL、7.30mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中のtert−ブチル4−(4,5−ジブロモ−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート及びtert−ブチル4−(4,5−ジブロモ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの混合物(3.00g、7.35mmol)を含有する−78℃の溶液に滴下添加した。結果として得られた溶液を−78℃で1時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)に注ぎ入れた。水相を分離し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(2:1の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、tert−ブチル4−(4−ブロモ−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.800g、33%)を無色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 331,333[M+H]+。
実施例19:中間体21−−tert−ブチル3−(4−ブロモチアゾール−2−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート
実施例20:中間体22−−tert−ブチル3−(4−ブロモチアゾール−2−イル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート
実施例21:中間体23−−N−(4−ブロモチアゾール−2−イル)アセトアミド
実施例22:中間体24−−N−(4−ブロモチアゾール−2−イル)アセトアミド
実施例23:中間体25−−4−ブロモ−N−メチルチアゾール−2−カルボキサミド
実施例24:(S)−1−(6−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−1)
N,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)中の(S)−1−(6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.150g、0.528mmol)、1−ブロモプロパン(0.24mL、2.64mmol)、及びカリウムtert−ブトキシド(0.296g、2.64mmol)の混合物を、80℃で加熱した。24時間後に、2分量目の1−ブロモプロパン(0.24mL、2.64mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(0.296g、2.64mmol)を添加し、混合物を100℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、50から100%の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出)により精製して、(S)−1−(6−ブロモ−2−メチル−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.100g、58%)を無色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 326,328[M+H]+。
1,4−ジオキサン(2.0mL)及び水(0.40mL)中の(S)−1−(6−ブロモ−2−メチル−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.050g、0.153mmol)、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール(0.055g、0.230mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2´,4´,6´−トリ−i−プロピル−1,1´−ビフェニル)(2´−アミノ−1,1´−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II)(XPhos第2世代プレ触媒)(0.012g、0.015mmol)、及び炭酸セシウム(0.150g、0.460mmol)の混合物を、100℃で2.5時間、マイクロ波反応装置で加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、橙色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、50から100%の酢酸エチル−ヘキサン、その後10%のメタノール−酢酸エチルでの勾配溶出)により精製して、(S)−1−(6−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.047g、86%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm0.97(t,J=7.48Hz,3H),1.03(d,J=6.45Hz,3H),1.23(m,1H),1.64−1.80(m,2H),2.07(s,3H),2.18−2.38(m,2H),2.75−2.90(m,1H),3.50−3.65(m,2H),3.68−3.80(m,2H),4.17(t,J=5.57Hz,2H),4.62(m,1H),4.84−4.94(m,1H),7.12(brd,J=8.21Hz,1H),7.38(d,J=8.50Hz,1H),7.85(s,1H),8.09(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 358[M+H]+。以下の実施例を、実施例24に関して概説された手順に従って作製した。(S)−2−(1−アセチル−6−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)−N,N−ジメチルアセトアミド(I−2)。
(S)−メチル5−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ)−6−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−3)
(S)−2−(1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)−N−エチルアセトアミド(I−4)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロエトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−5)
(S)−2−(1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)−N−シクロプロピル−N−メチルアセトアミド(I−6)
(S)−2−(1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)−1−(アゼチジン−1−イル)エタノン(I−7)
(S)−2−(1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン(I−8)
(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−9)
(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−10)
(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロエトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−11)
(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2,2−ジフルオロプロポキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−12)
(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−13)
(S)−メチル5−(2−アミノ−1,1−ジフルオロ−2−オキソエトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−14)
(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−15)
(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロ−2−メチルプロポキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−16)
(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−17)
(S)−メチル5−(1−アミノ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−18)
(S)−メチル5−((R)−2−アミノ−1−フルオロ−2−オキソエトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−19)
(S)−メチル5−((S)−2−アミノ−1−フルオロ−2−オキソエトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−20)
(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−(エチルアミノ)−2−オキソエトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−21)
(S)−メチル5−(2−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−2−オキソエトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−22)
(S)−メチル5−(2−(アゼチジン−1−イル)−2−オキソエトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−23)
(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−24)
(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−25)
(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(2−モルホリノ−2−オキソエトキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−26)
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[2−(1,1−ジオキソ−1λ6,2−チアゾリジン−2−イル)エトキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート(I−27)
(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(スルファモイルメトキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−28)
(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−((N,N−ジメチルスルファモイル)メトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−29)
(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(2−(オキセタン−3−イル)エトキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−30)
(2S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−31)
(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−((3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)メトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−32)
(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−33)
tert−ブチル(S)−4−(1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(I−34)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−35)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−36)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2,2−ジフルオロプロポキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−37)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−38)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−39)
(S)−2−(1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)−2−メチルプロパンアミド(I−40)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−41)
(S)−1−(2−(1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2−オン(I−42)
(S)−2−(1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)−1−モルホリノエタノン(I−43)
2−(2−{[(2S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ}エチル)−1λ6,2−チアゾリジン−1,1−ジオン(I−44)
(S)−(1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)メタンスルホンアミド(I−45)
(S)−(1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)−N,N−ジメチルメタンスルホンアミド(I−46)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(2−(オキセタン−3−イル)エトキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−47)
1−((S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−48)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−((3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)メトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−49)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−((3−フルオロオキセタン−3−イル)メトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−50)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−51)
(S)−1−(5−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−52)
1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm1.00−1.15(m,7H),1.21−1.39(m,1H),2.16(s,3H),2.25−2.45
(m,2H),2.75−3.10(m,3H),3.48−3.65(m,2H),3.70−3.95(m,4H),4.69−4.85(m,1H),7.05−7.11(m,1H),7.37(d,J=8.40Hz,1H),7.82(s,1H),8.03(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 381[M+H]+。
(S)−(5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−53)
(S)−(5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−54)
(S)−(5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−55)
(S)−(5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−56)
(S)−(5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−57)
(S)−メチル5−(1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−58)
(S)−メチル5−(アゼチジン−3−イルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−59)
(S)−1−(5−(アゼチジン−3−イルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−60)
メチル(S)−5−シクロブトキシ−6−(1−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−61)
MS(ESI、正イオン)m/z 446[M+H]+。
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−(1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−62)
MS(ESI、正イオン)m/z 474[M+H]+。
(R)−2−((S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)−2−フルオロアセトアミド(I−63)
2−((S)−1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)−2−フルオロアセトアミド(I−64)
m/z 387[M+H]+。立体化学は任意に割り当てた。
(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−((3−フルオロオキセタン−3−イル)メトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−65)
(S)−2−(1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)−2,2−ジフルオロアセトアミド(I−66)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロ−2−メチルプロポキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−67)
(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−68)
(S)−(5−シクロブトキシ−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−フルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−69)
(S)−(5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−70)
(S)−メチル5−シクロブトキシ−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−フルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−71)
(S)−メチル5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−72)
(S)−1−(5−シクロブトキシ−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−フルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−73)
(S)−1−(5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−74)
(S)−1−(5−シクロブトキシ−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7,8−ジフルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−75)
(S)−メチル5−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−76)
実施例25:(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(キナゾリン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン。(I−77)
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の(S)−1−(6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.025g、0.088mmol)、2−クロロキナゾリン(0.017g、0.106mmol)、及び炭酸カリウム(0.024g、0.176mmol)の混合物を、100℃で4時間、マイクロ波反応装置で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの10gカラム、50から100%の酢酸−ヘキサンでの勾配溶出)により精製して、(S)−1−(6−ブロモ−2−メチル−5−(キナゾリン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.023g、63%)を得た。MS(ESI、正イオン)m/z 412,414[M+H]+。
1,4−ジオキサン(2.0mL)及び水(0.40mL)中の(S)−1−(6−ブロモ−2−メチル−5−(キナゾリン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.025g、0.061mmol)、1−シクロプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.017g、0.073mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2´,4´,6´−トリ−i−プロピル−1,1´−ビフェニル)(2´−アミノ−1,1´−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II)(XPhos第2世代プレ触媒)(2.4mg、0.003mmol)、及び炭酸セシウム(0.059g、0.182mmol)の混合物を、100℃で2時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、橙色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、25から100%の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出)により精製して、(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(キナゾリン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.012g、45%)を白色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 440。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm0.81−0.91(m,5H),1.07(d,J=6.74Hz,3H),1.47(m,1H),2.03(brdd,J=13.34,6.89Hz,1H),2.18(s,3H),2.44(m,1H),3.55−3.67(m,1H),4.63(m,1H),7.41(brs,1H),7.51−7.70(m,3H),7.72(s,1H),7.91(ddd,J=8.50,7.04,1.47Hz,1H),8.06(s,1H),8.10(d,J=8.21Hz,1H),9.54(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 440[M+H]+。
(S)−1−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−78)
MS(ESI、正イオン)m/z 429[M+H]+。
(S)−1−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルオキシ)−2−メチル−6−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−79)
MS(ESI、正イオン)m/z 445[M+H]+。
(S)−1−(6−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピリミジン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−80)
(S)−2−(1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)ニコチンアミド(I−81)
(S)−1−(5−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−82)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(チアゾール−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−83)
(S)−2−(1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)ニコチノニトリル(I−84)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−85)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−86)
(S)−1−(5−(3−クロロピリジン−2−イルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−87)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピラジン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−88)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−89)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−90)
(S)−6−(1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)ピリダジン−3−カルボニトリル(I−91)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(5−メチルピリミジン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−92)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−93)
(S)−(5−(6−クロロピリジン−2−イルオキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−94)
(S)−シクロプロピル(2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−95)
(S)−メチル2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−96)
(S)−シクロプロピル(5−(6−フルオロピリジン−2−イルオキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−97)
実施例26:(S)−シクロプロピル(5−(6−メトキシピリジン−2−イルオキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−98)
実施例27:(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(I−99)
250mLの丸底フラスコに、(2S)−6−ブロモ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−オール(2.00g、6.45mmol)、ブロモシクロブタン(1.81mL、2.60g、19.3mmol)、炭酸セシウム(6.3g、19.34mmol)、及びアセトニトリル(100mL)を充填した。結果として得られた混合物を、80℃で6時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(0から10%の酢酸エチル−石油エーテルでの勾配溶出)により精製して、(2S)−6−ブロモ−5−シクロブトキシ−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(2.00g、85%)を無色の油として得た。MS(ES、m/z):364,366[M+H]+
250mLの丸底フラスコを不活性窒素雰囲気でパージしてそれを維持し、(2S)−6−ブロモ−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(2.0g、5.5mmol)、tert−ブチル4−[4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(2.5g、6.63mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.45g、0.55mmol)、炭酸カリウム(2.3g、16.64mmol)、1,4−ジオキサン(50mL)、及び水(5mL)を充填した。結果として得られた混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(0から30%の酢酸エチル−石油エーテルでの勾配溶出)により精製して、(S)−tert−ブチル4−(4−(5−シクロブトキシ−1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.2g、75%)を薄黄色の固体として得た。MS(ES、m/z):535[M+H]+
トリフルオロ酢酸(0.5mL、6.49mmol)を、ジクロロメタン(2.0mL)中の(S)−tert−ブチル4−(4−(5−シクロブトキシ−1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.032g、0.060mmol)の0℃の溶液に添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−(5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(0.022g、85%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δppm0.57−0.71(m,1H),0.78−0.91(m,1H),0.92−1.04(m,1H),1.13(d,J=6.45Hz,3H),1.19−1.45(m,3H),1.53−1.71(m,2H),1.79−2.42(m,11H),2.74−2.92(m,2H),2.94−3.09(m,1H),3.30(brd,J=12.61Hz,2H),4.04−4.21(m,1H),4.28(ddt,J=11.43,7.62,3.96,3.96Hz,1H),4.66−4.84(m,1H),7.12(d,J=8.21Hz,1H),7.28(d,J=8.21Hz,1H),7.81(s,1H),7.88(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 435[M+H]+。
(S)−シクロプロピル(2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−100)
(S)−(6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−101)
(S)−(6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−102)
(S)−(6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−102)
(S)−(5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−103)
実施例28:(S)−1−(2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−104)
DMF(3.0mL)中の(S)−1−(6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.150g、0.528mmol)、1−ブロモプロパン(0.240mL、2.64mmol)、及びカリウムtert−ブトキシド(0.296g、2.64mmol)の混合物を、80℃で加熱した。24時間後に、追加の1−ブロモプロパン(0.240mL、2.64mmol)を添加し、混合物を70℃で16時間撹拌した。反応が不完全であったため、1−ブロモプロパン(0.240mL、2.64mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(0.296g、2.64mmol)を添加し、混合物を100℃で撹拌した。24時間後に、反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、50から100%の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出)により精製して、(S)−1−(6−ブロモ−2−メチル−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.100g、58%)を無色の油として得た。 MS(ESI、正イオン)m/z 326,328[M+H]+
1,4−ジオキサン(2.0mL)及び水(0.40mL)中の(S)−1−(6−ブロモ−2−メチル−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.050g、0.153mmol)、tert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.058g、0.153mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2´,4´,6´−トリ−i−プロピル−1,1´−ビフェニル)(2´−アミノ−1,1´−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II)(XPhos第2世代プレ触媒)(0.012g、0.015mmol)、及び炭酸セシウム(0.150g、0.460mmol)の混合物を、100℃で2.5時間、マイクロ波反応装置で加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、橙色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、50から100%の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出)により精製して、(S)−tert−ブチル4−(4−(1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.063g、83%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 497 [M+H]+
トリフルオロ酢酸(0.5mL、6.49mmol)を、ジクロロメタン(2.0mL)中の(S)−tert−ブチル4−(4−(1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.063g、0.127mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−1−(2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.045g、89%)を黄褐色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm0.91−1.12(m,6H),1.18−1.37(m,1H),1.57−1.88(m,5H),1.97(brd,J=10.26Hz,2H),2.07(s,3H),2.16−2.40(m,2H),2.53−2.66(m,2H),2.73−2.89(m,1H),3.03(brd,J=12.61Hz,2H),3.46−3.65(m,2H),4.09−4.30(m,1H),4.62(brd,J=5.86Hz,1H),7.11(brd,J=8.21Hz,1H),7.38(d,J=8.21Hz,1H),7.84(s,1H),8.09(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 397[M+H]+。
(S)−1−(5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−105)
(S)−1−(5−シクロブトキシ−7,8−ジフルオロ−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−106)
実施例29:(S)−メチル2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−107)
DMF(3.0mL)中の(S)−メチル6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.110g、0.366mmol)、1−ブロモプロパン(0.166mL、1.832mmol)、及びカリウムtert−ブトキシド(0.103g、0.916mmol)の混合物を、100℃で封管中において加熱した。24時間後に、追加の1−ブロモプロパン(0.166mL、1.832mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(0.103g、0.916mmol)を添加し、混合物を100℃で24時間封管中で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gのカラム、0から25%の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出)により精製して、(S)−メチル6−ブロモ−2−メチル−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.120g、96%)を無色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 342,344[M+H]+。
1,4−ジオキサン(2.0mL)及び水(0.40mL)中の(S)−メチル6−ブロモ−2−メチル−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.060g、0.175mmol)、tert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.066g、0.175mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2´,4´,6´−トリ−i−プロピル−1,1´−ビフェニル)(2´−アミノ−1,1´−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II)(XPhos第2世代プレ触媒)(0.014g、0.018mmol)、炭酸セシウム(0.171g、0.526mmol)の混合物を、100℃で5時間、マイクロ波反応装置で加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、橙色の油を得た。
この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、0から50%の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出)により精製して、(S)−メチル6−(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.090g、100%)を無色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 513[M+H]+。
トリフルオロ酢酸(0.5mL、6.49mmol)を、ジクロロメタン(2.0mL)中の(S)−メチル6−(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.090g、0.176mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−メチル2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.070g、97%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm0.97(t,J=7.48Hz,3H),1.05−1.13(m,3H),1.48(dq,J=13.05,6.50Hz,1H),1.63−1.87(m,5H),1.88−2.03(m,2H),2.05−2.19(m,2H),2.53−2.66(m,2H),2.72−2.90(m,1H),3.04(brd,J=12.61Hz,2H),3.54(brt,J=6.60Hz,2H),3.67(s,3H),4.11−4.32(m,1H),4.37−4.57(m,1H),7.21−7.31(m,1H),7.31−7.40(m,1H),7.81(s,1H),8.06(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 413[M+H]+。MS(ESI、正イオン)m/z 413[M+H]+。
実施例30:(2S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−108)
100mLの丸底フラスコに、メチル(2S)−6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート(600mg、2.00mmol)、ブロモシクロブタン(807mg、5.98mmol)、アセトニトリル(30mL)、及び炭酸セシウム(1.96g、6.00mmol)を充填した。混合物を80℃で6時間、油浴において撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を10mLの水に注ぎ入れ、層を分離した。水層を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(8:1の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、メチル(S)−6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.67g、95%)を無色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 354,356[M+H]+。
(2S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレートを、実施例29のステップ2及び3で上記に概説した手順に従って、(S)−6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート及びtert−ブチル3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートから合成した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.17(d,J=6.40Hz,3H),1.25−1.65(m,3H),1.98−2.30(m,6H),2.31−2.45(m,2H),2.85−3.08(m,2H),3.20−3.35(m,3H),3.79(s,3H),4.10−4.15(m,1H),4.49−4.55(m,1H),4.90−5.05(m,1H),7.20−7.32(m,2H),7.86(s,1H),8.05(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 411[M+H]+。
(2S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−109)
(S)−メチル5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−110)
実施例31:ラセミ−1−(2−メチル−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−111)
ジクロロメタン(1mL)及びピリジン(0.017mL、0.207mmol)中のラセミ−6−ブロモ−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.022g、0.069mmol)の溶液を0℃に冷却し、塩化アセチル(5.41μL、0.076mmol)で処理した。次いで、反応混合物を室温で撹拌した。10分後に、追加の塩化アセチル(3.93μL、0.055mmol)を添加し、室温での撹拌を継続した。75分後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1N塩酸水溶液(2×0.5mL)及び5%塩化ナトリウム水溶液(0.5mL)で洗浄した。ジクロロメタン層を濃縮して、粗製ラセミ−1−(6−ブロモ−2−メチル−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.024g、96%)をほぼ無色のゴム質として得、これは静置すると固化した。粗生成物をさらなる精製なしに使用した。MS(ESI、正イオン)m/z 360,362[M+H]+。
磁気撹拌子を備えるネジ蓋式のバイアルに、ラセミ−1−(6−ブロモ−2−メチル−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.024g、0.067mmol)、4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(0.020g、0.100mmol)、1,4−ジオキシド(0.67mL)、1.0M重炭酸ナトリウム水溶液(0.200mL、0.200mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(4.7mg、6.7μmol)を充填した。バイアルを窒素でフラッシュした後、蓋をした。次いで、反応混合物を3時間で80℃に加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を5%塩化ナトリウム水溶液(0.5mL)及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮して、焦げ茶色の残渣を得、次いで、これを分取薄層クロマトグラフィー(1×1000ミクロンプレート、3:2の酢酸エチル−ヘキサンで溶出)により精製した。主要なバンドを単離し(26mg)、分取HPLCによってさらに精製して、ラセミ−1−(2−メチル−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノンを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.17(d,J=6.60Hz,3H),1.45(brs,1H),2.07−2.24(m,1H),2.27(s,3H),2.29−2.37(m,1H),2.71(dt,J=16.13,6.42Hz,1H),3.01(s,3H),4.79(brs,1H),6.59−6.69(m,2H),6.82−6.95(m,1H),7.15(t,J=7.70Hz,2H),7.32(brd,J=7.33Hz,2H),7.65(d,J=8.43Hz,2H),7.84(d,J=8.43Hz,2H)。MS(ESI、正イオン)m/z 436[M+H]+。
実施例32:ラセミ−1−(2−メチル−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−112)
実施例33:(S)−1−(5−シクロプロポキシ−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−113)
DMF(500μL)中の(S)−1−(6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(17.05mg、0.06mmol)の溶液を、磁気撹拌子を備えるマイクロ波反応装置用バイアルに添加した。次いで、ブロモシクロプロパン(150μL、1.87mmol)、ヨウ化ナトリウム(8.99mg、0.060mmol)、及び炭酸セシウム(98mg、0.300mmol)を添加し、反応物を密封した。反応物を180℃で6時間、マイクロ波反応装置で加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−1−(6−ブロモ−5−シクロプロポキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.019g、100%)を得、これをさらなる精製なしに使用した。MS(ESI、正イオン)m/z324,326[M+H]+。
1.5mLの反応バイアルに、(S)−1−(6−ブロモ−5−シクロプロポキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.019g、0.06mmol)及び1,4−ジオキサン(50μL)を充填した。1−シクロプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1,4−ジオキサン中の0.2M溶液、540μL、0.108mmol)及び炭酸カリウム(水中の1M溶液、180μL、0.18mmol)を添加し、反応混合物を窒素でパージした。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(1,2−ジクロロメタン中の0.02M溶液、300μL、0.006mmol)を添加し、反応物を窒素でパージし、一晩ヒーターシェーカーで80℃に加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を窒素流下で濃縮した。粗生成物を質量誘発分取HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、Genevacにおいて濃縮して、(S)−1−(5−シクロプロポキシ−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.0039g、19%)を得た。MS(ESI、正イオン)m/z 352[M+H]+。
実施例34:(S)−1−(2−メチル−6−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル)−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−114)
1,4−ジオキサン(3.0mL)中の(S)−1−(6−ブロモ−2−メチル−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.127g、0.389mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.109g、0.428mmol)、酢酸カリウム(0.096g、0.973mmol)、及びジクロロメタンとの[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(0.028g、0.039mmol)の混合物を、80℃で加熱した。24時間後に、追加の量のジクロロメタンとの[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(0.028g、0.039mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.109g、0.428mmol)、及び酢酸カリウム(0.096g、0.973mmol)を添加し、混合物を100℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過して、焦げ茶色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、25から50%の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出)により精製して、(S)−1−(2−メチル−5−プロポキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.110g、76%)を無色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 374[M+H]+。
1,4−ジオキサン(2.0mL)及び水(0.40mL)中の(S)−1−(2−メチル−5−プロポキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.055g、0.147mmol)、2−ブロモ−5−(メチルスルホニル)ピリジン(0.037g、0.155mmol)、XPhos第2世代プレ触媒(0.012g、0.015mmol)、炭酸セシウム(0.144g、0.442mmol)の混合物を、100℃で1.5時間、マイクロ波反応装置で加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、橙色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、25から100%の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出)により精製して、(S)−1−(2−メチル−6−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル)−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.016g、27%)を黄褐色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm0.85(t,J=7.33Hz,3H),1.07(d,J=6.45Hz,3H),1.32−1.50(m,2H),1.56(dt,J=14.07,7.04Hz,2H),2.14(s,3H),2.19−2.33(m,1H),2.79−2.94(m,1H),3.37(s,3H),3.50(td,J=6.30,2.64Hz,2H),4.51−4.75(m,1H),7.33(brd,J=8.50Hz,1H),7.64(d,J=8.50Hz,1H),8.08−8.21(m,1H),8.36(dd,J=8.50,2.35Hz,1H),9.14(d,J=2.05Hz,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 403[M+H]+。
実施例35:(S)−N−(6−(1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(I−115)
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.992mL、5.68mmol)を、1,2−ジクロロエタン(10.0mL)中の6−ヨードピリジン−3−アミン(0.500g、2.273mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.186mL、2.386mmol)の溶液に添加し、50℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、茶色の油を得、これを1,4−ジオキサン(5.0mL)及び水(1.0mL)中に溶解した。水酸化カリウム(0.128g、2.273mmol)を添加し、混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ジクロロメタンと水とに分割した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、0から50%の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出)により精製して、N−(6−ヨードピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(0.537g、79%)を黄褐色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 299[M+H]+。
1,4−ジオキサン(2.0mL)及び水(0.40mL)中の(S)−1−(2−メチル−5−プロポキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.055g、0.147mmol)、N−(6−ヨードピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(0.046g、0.155mmol)、XPhos第2世代プレ触媒(0.012g、0.015mmol)、及び炭酸セシウム(0.144g、0.442mmol)の混合物を、100℃で1.5時間、マイクロ波反応装置で加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、橙色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、25から100%の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出)により精製して、(S)−N−(6−(1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(0.007g、11%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.79−0.85(m,3H),1.08(d,J=6.45Hz,3H),1.17−1.55(m,3H),2.12(s,3H),2.20−2.41(m,2H),2.82−3.01(m,1H),3.04(s,3H),3.28−3.59(m,2H),4.76(brs,1H),6.64−6.86(m,1H),6.98(brs,1H),7.52(d,J=8.21Hz,1H),7.68(dd,J=8.79,2.64Hz,1H),7.87(d,J=8.50Hz,1H),8.47(d,J=2.64Hz,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 418[M+H]+。
(S)−2−(1−アセチル−2−メチル−6−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)−N,N−ジメチルアセトアミド(I−116)
(S)−1−(6−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−117)
(S)−1−(2−メチル−5−プロポキシ−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−118)
(S)−1−(6−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−119)
(S)−1−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−120)
(S)−1−(6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−121)
(S)−(5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−122)
(S)−(5−シクロブトキシ−6−(イソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−123)
(S)−(5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−124)
(S)−メチル5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−125)
(S)−1−(5−シクロブトキシ−8−フルオロ−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−126)
(S)−(6−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−127)
(S)−(5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−128)
(S)−メチル−6−(2−カルバモイルチアゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−129)
(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(2−(メチルカルバモイル)チアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−130)
(S)−メチル6−(2−アセトアミドチアゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−131)
実施例36:(S)−メチル5−(4−クロロ−2−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−132)
DMF(2.0mL)中の(S)−メチル6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.050g、0.167mmol)、5−クロロ−2−フルオロベンゾニトリル(0.065g、0.416mmol)、及び炭酸セシウム(0.136g、0.416mmol)の混合物を、100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。混合物を酢酸エチルと水とに分割した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、0から25%の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出)により精製して、(S)−メチル6−ブロモ−5−(4−クロロ−2−シアノフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.068g、94%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 435,437[M+H]+。
ジオキサン(2.0mL)及び水(0.400mL)中の(S)−メチル6−ブロモ−5−(4−クロロ−2−シアノフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.068g、0.156mmol)、tert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.065g、0.172mmol)、XPhos第2世代プレ触媒(0.012g、0.016mmol)、及び炭酸セシウム(0.153g、0.468mmol)の混合物を、100℃で2時間、マイクロ波反応装置で加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、橙色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、25から50%の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出)により精製して、(S)−メチル6−(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(4−クロロ−2−シアノフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.057g、60%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 606[M+H]+。
トリフルオロ酢酸(0.5mL、6.49mmol)をジクロロメタン(2.0mL)中の(S)−メチル6−(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(4−クロロ−2−シアノフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.057g、0.094mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−メチル5−(4−クロロ−2−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.041g、86%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm1.01−1.09(m,4H),1.49−1.79(m,4H),1.80−2.07(m,4H),2.52−2.63(m,2H),2.99(brd,J=12.31Hz,2H),3.72(s,3H),4.03−4.23(m,1H),4.45−4.70(m,1H),6.44(brd,J=9.09Hz,1H),7.47−7.64(m,3H),7.67(s,1H),7.95(s,1H),8.10(d,J=2.35Hz,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 506[M+H]+。
(S)−メチル5−(2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−133)
(S)−メチル5−(2−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−134)
(S)−メチル5−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−135)
(S)−2−(1−アセチル−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)ベンゾニトリル(I−136)
メチル(S)−5−(2−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−137)
(S)−メチル6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−シアノフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−138)
(S)−メチル6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−シアノ−3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−139)
(S)−4−(1−アセチル−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)ベンゾニトリル(I−140)
(S)−1−(2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−141)
(S)−1−(5−(3−クロロピリジン−2−イルオキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−142)
(S)−2−(1−アセチル−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)ニコチノニトリル(I−143)
(S)−1−(2−メチル−5−(5−メチルピリミジン−2−イルオキシ)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−144)
(S)−1−(2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(ピラジン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−145)
(S)−メチル5−(4−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−146)
(S)−メチル5−(3−シアノピリジン−2−イルオキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−147)
(S)−メチル5−(2−シアノ−3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−148)
(S)−メチル5−(3−クロロ−2−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−149)
(S)−2−(1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)ベンゾニトリル(I−150)
(S)−2−(1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)−6−フルオロベンゾニトリル(I−151)
(S)−4−(1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)−3−フルオロベンゾニトリル(I−152)
(S)−2−(1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)ベンゾニトリル(I−153)
実施例37:(S)−2−(1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)ベンゾニトリル(I−154)
1,4−ジオキサン(10mL)中の(S)−2−(6−ブロモ−1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)ベンゾニトリル(0.70g、0.17mmol、1.00当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.216g、0.85mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.015g、0.02mmol)、酢酸カリウム(0.042g、0.43mmol)の混合物を、90℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル−石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−2−(1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)ベンゾニトリル(0.050g、64%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 459[M+H]+。
1,4−ジオキサン(10mL)及び水(3mL)中の(S)−2−(1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)ベンゾニトリル(0.050g、0.11mmol)、4−ブロモ−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(0.025g、0.15mmol)、炭酸セシウム(0.110g、0.34mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.10g、0.01mmol)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトの短いパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(25%酢酸エチル−石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−2−(1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)ベンゾニトリル(0.006g、13%)を白色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 414[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm0.75−0.82(m,1H),0.88−1.05(m,2H),1.15−1.25(m,3H),1.28−1.35(m,1H),1.45−1.55(m,1H),1.97−2.05(m,1H),2.15−2.25(m,1H),2.27−2.45(m,1H),2.60−2.75(m,1H),4.09(s,3H),4.75−4.85(m,1H),6.58(d,J=8.40Hz,1H),7.17(t,J=8.00Hz,1H),7.45−7.51(m,1H),7.57(d,J=8.40Hz,1H),7.78(d,J=1.20Hz,1H),8.03−8.07(m,2H)。MS(ESI、正イオン)m/z 414[M+H]+。
実施例38:(S)−4−(1−アセチル−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)ベンズアミド(I−155)
空気充填済みのバルーンを備える100mLの丸底フラスコに、1−[(2S)−6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン(0.300g、1.06mmol)、(4−カルバモイルフェニル)ボロン酸(0.437g、2.65mmol)、酢酸銅(0.386g、2.12mmol)、ピリジン(1mL)、ジクロロメタン(40mL)、及び4Åの分子篩(4.0g)を充填した。結果として得られた混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(20から25%の酢酸エチル−石油エーテルで溶出)により精製して、4−[[(2S)−1−アセチル−6−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ]ベンズアミド(0.148g、35%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 403,405[M+H]+。
1,4−ジオキサン(20mL)及び水(2mL)中の4−[[(2S)−1−アセチル−6−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ]ベンズアミド(0.080g、0.20mmol)、tert−ブチル4−[4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(0.090g、0.24mmol)、炭酸カリウム(0.082g、0.59mmol)、及び[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.016g、0.02mmol)の混合物を、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(50%酢酸エチル−石油エーテルで溶出)により精製して、tert−ブチル4−[4−[(2S)−1−アセチル−5−(4−カルバモイルフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(0.080g、70%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 574[M+H]+。
トリフルオロ酢酸(3.5mL)を、ジクロロメタン(30mL)中のtert−ブチル4−[4−[(2S)−1−アセチル−5−(4−カルバモイルフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(0.080g、0.14mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(50mL)中に溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液(3×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件で分取HPLCにより精製した(Prep−HPLC−12):カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm 5um 13nm;移動相:水(0.05%重炭酸アンモニウム)及びアセトニトリル(18分間で20%から95%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器、UV254/220nm。これにより、4−[[(2S)−1−アセチル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル]オキシ]ベンズアミド(0.033g、50%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm1.15(d,J=6.60Hz,3H),1.25−1.45(m,1H),1.72−1.92(m,2H),1.95−2.05(m,2H),2.15−2.40(m,5H),2.60−2.80(m,3H),3.05−3.15(m,2H),4.15−4.25(m,1H),4.79(brs,1H),6.87(d,J=8.70Hz,2H),7.38(brs,1H),7.64(d,J=8.70Hz,1H),7.75−7.89(m,3H),7.96(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 474[M+H]+。
(S)−1−(5−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−156)
1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm1.11(d,J=6.60Hz,3H),1.22−1.42(m,1H),1.75−1.89(m,2H),1.98−2.08(m,2H),2.23(s,3H),2.14−2.35(m,2H),2.64−2.79(m,3H),3.09−3.18(m,2H),3.72(s,3H),4.15−4.25(m,1H),4.68−4.83(m,1H),6.28−35(m,2H),6.52−6.57(m,1H),7.14(t,J=8.10Hz,1H),7.20−7.35(m,1H),7.61(d,J=8.40Hz,1H),7.80(s,1H),7.96(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 461[M+H]+。
(S)−1−(5−(2−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−157)
(S)−メチル5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−158)
(S)−メチル5−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−159)
(S)−メチル5−(2−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−160)
(S)−メチル5−(4−カルバモイルフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−161)
(S)−メチル5−(3−シアノ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−162)
(S)−メチル5−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−163)
(S)−シクロプロピル(5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−164)
(S)−(5−(2−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−165)
(S)−(5−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−166)
(S)−4−(1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−6−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)ベンゾニトリル(I−167)
(S)−シクロプロピル(2−メチル−5−フェノキシ−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−168)
(S)−(5−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−169)
(S)−(6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−170)
)m/z 447[M+H]+。
(S)−シクロプロピル(5−(3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−171)
(S)−シクロプロピル(5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−172)
(S)−(6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−173)
(S)−(6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−174)
(S)−(6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−175)
(S)−メチル5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−176)
(S)−メチル6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3−クロロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−177)
(S)−(6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3−クロロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−178)
(S)−(5−(3−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−179)
(S)−メチル6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−180)
(S)−(6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−181)
(S)−メチル5−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−182)
(S)−シクロプロピル(5−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−183)
(S)−(6−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−メチル−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−184)
(2S)−メチル5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−185)
(2S)−メチル5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−186)
(S)−シクロプロピル(2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−187)
メチル(S)−5−(3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−188)
MS(ESI、正イオン)m/z 465[M+H]+。
メチル(S)−5−(3−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−189)
MS(ESI、正イオン)m/z 481[M+H]+。
(S)−1−(5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−190)
(S)−1−(5−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−191)
(S)−メチル6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−192)
(S)−メチル6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−193)
(S)−シクロプロピル(5−(2−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−194)
(S)−シクロプロピル(5−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−195)
(S)−シクロプロピル(5−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−196)
(S)−メチル5−(2−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−197)
(S)−メチル5−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−198)
(S)−メチル5−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−199)
(S)−メチル2−メチル−5−フェノキシ−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−200)
(S)−1−(2−メチル−5−フェノキシ−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−201)
(S)−3−(1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)ベンゾニトリル(I−202)
(S)−1−(2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−203)
(S)−シクロプロピル(8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−204)
(S)−メチル8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−205)
(S)−1−(8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−206)
(S)−シクロプロピル(8−フルオロ−5−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−207)
(S)−メチル6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−208)
実施例39:(S)−4−(1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)ベンズアミド(I−209)
空気充填済みのバルーンを備える100mLの丸底フラスコに、(S)−1−(6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.300g、1.06mmol)、4−カルバモイルフェニルボロン酸(0.437g、2.65mmol)、ピリジン(1mL)、ジクロロメタン(40mL)、酢酸銅(II)(0.580g、3.20mmol)、及び4Åの分子篩(4.0g)を充填した。結果として得られた混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(3:1の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−4−(1−アセチル−6−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)ベンズアミド(0.148g、35%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 403,405[M+H]+。
50mLの丸底フラスコに、(S)−4−(1−アセチル−6−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)ベンズアミド(0.068g、0.17mmol)、1−シクロプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.059g、0.25mmol)、ジクロロメタンとの錯体である[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.014g、0.02mmol)、炭酸カリウム(0.070g、0.50mmol)、1,4−ジオキサン(20mL)、及び水(2mL)を充填した。結果として得られた混合物を100℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトの短いパッドに通し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(1:1の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製した。生成物を以下の条件で分取HPLCによりさらに精製した(Waters I):カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm 5um 13nm;移動相、水(0.05%重炭酸アンモニウム)及びアセトニトリル(12分間で15.0%から95%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器、UV254/220nm。これにより、(S)−4−(1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)ベンズアミド(0.029g、40%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm0.93−1.03(m,4H),1.15(d,J=6.60Hz,3H,1.19−1.42(m,1H),2.18−2.27(m,5H),2.67−2.75(m,1H),3.56−3.63(m,1H),4.77−4.79(m,1H),6.85−6.88(m,2H),7.37(m,1H),7.63(d,J=8.40Hz,1H),7.77(s,1H),7.81−7.85(m,2H),7.94(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 431[M+H]+。
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−210)
(S)−1−(5−(2−クロロフェノキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−211)
(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−212)
実施例13−5.(S)−メチル5−(4−シアノフェノキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−213)
(S)−メチル5−(4−クロロフェノキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−214)
(S)−メチル5−(2−クロロフェノキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−215)
(S)−メチル5−(4−カルバモイルフェノキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−216)
(S)−4−(1−アセチル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルオキシ)ベンゾニトリル(I−217)
(S)−シクロプロピル(2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−218)
(S)−シクロプロピル(2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−219)
(S)−シクロプロピル(2−メチル−6−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−220)
(S)−シクロプロピル(2−メチル−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−221)
メチル(2S)−6−(1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−222)
MS(ESI、正イオン)m/z 514[M+H]+。
メチル(S)−6−(1−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−223)
MS(ESI、正イオン)m/z 486[M+H]+。
(S)−シクロプロピル(2−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−224)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−225)
(S)−1−(5−(4−クロロフェノキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−226)
(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−227)
3−[4−[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル]−1λ6−チエタン−1,1−ジオン(I−229)
3−[4−[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル]−1λ6−チエタン−1,1−ジオン(I−230)
(S)−シクロプロピル(6−(イソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−231)
(S)−メチル2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−232)
(S)−1−(2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−233)
(S)−シクロプロピル(5−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−234)
(S)−シクロプロピル(5−(3−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−235)
(S)−シクロプロピル(5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−236)
(S)−シクロプロピル(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−237)
(S)−シクロプロピル(8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−238)
(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−239)
(S)−メチル8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−240)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−241)
(S)−1−(8−フルオロ−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−242)
(S)−シクロプロピル(6−シクロプロピル−2−メチル−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−243)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.57−0.72(m,3H),0.79−0.91(m,3H),1.91−2.03(m,1H),1.09(d,J=6.60Hz,3H),1.25−1.31(m,1H),1.32−1.34(m,1H),1.84−1.91(m,2H),2.13−2.21(m,1H),2.25−2.37(m,1H),2.66−2.75(m,1H),4.78−4.65(m,1H),6.73−6.81(m,3H),6.95−7.04(m,1H),7.19(d,J=7.80Hz,1H),7.26−7.33(m,2H)。MS(ESI、正イオン)m/z 348[M+H]+。
(S)−メチル6−シクロプロピル−2−メチル−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−244)
実施例40:メチル(S)−5−(4−クロロ−2−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−245)
ホルムアルデヒド(37%水溶液、0.015mL、0.198mmol)を、メタノール(1.0mL)中の(S)−メチル5−(4−クロロ−2−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.010g、0.020mmol)の溶液に添加し、反応混合物を2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.4mg、0.040mmol)を添加した。反応混合物を0℃で撹拌し、一晩で室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチルと水とに分割した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−メチル5−(4−クロロ−2−シアノフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.0095g、92%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm1.06(brd,J=6.74Hz,3H),1.47−1.69(m,4H),1.71−2.13(m,4H),2.19(s,3H),2.71−2.90(m,2H),3.72(s,3H),3.93−4.13(m,1H),4.32−4.45(m,1H),4.50−4.65(m,1H),6.35−6.54(m,1H),7.45−7.65(m,4H),7.65−7.72(m,1H),7.97(s,1H),8.11(d,J=2.64Hz,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 521[M+H]+。
実施例41:(S)−2−((1−アセチル−2−メチル−6−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)オキシ)ベンゾニトリル(I−246)
ジオキサン(2.0mL)及び水(0.400mL)中の(S)−2−((1−アセチル−6−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.017g、0.044mmol)、1−メチル−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン(0.030g、0.101mmol)、XPhos第2世代プレ触媒(3.47mg、4.41μmol)、及び炭酸セシウム(0.058g、0.177mmol)の混合物を、100℃で16時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、橙色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、0から50%の(90:10:1のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム)−ジクロロメタンでの勾配溶出)により精製して、(S)−2−((1−アセチル−2−メチル−6−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.017g、82%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm1.04(d,J=7.04Hz,3H),1.27−1.58(m,2H),1.77−1.97(m,4H),1.97−2.14(m,4H),2.17(s,3H),2.19(s,3H),2.81(brd,J=11.43Hz,2H),3.90−4.17(m,1H),4.62(brs,1H),6.48(brs,1H),7.14(t,J=7.62Hz,1H),7.39−7.56(m,2H),7.61(d,J=8.50Hz,1H),7.72(s,1H),7.89(dd,J=7.77,1.61Hz,1H),8.01(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 470[M+H]+。
実施例42:(2S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−(1−メチルピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−247)
実施例43:(2S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−(2−メチル−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−248)
実施例44:(2S)−メチル5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(1−メチルピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−249)
実施例45:(2S)−メチル5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(2−メチル−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−250)
実施例46:(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1−エチルアゼチジン−3−イルオキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−251)
実施例47:(S)−メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1−イソプロピルアゼチジン−3−イルオキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−252)
実施例48:(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1−エチルアゼチジン−3−イルオキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−253)
実施例49:(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1−イソプロピルアゼチジン−3−イルオキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−254)
実施例50:1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン(I−255)
20mLのマイクロ波反応装置用管に、1−[(2S)−6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン(200mg、0.70mmol)、2−クロロ−4−メチルピリジン(180mg、1.41mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)、ヨウ化銅(I)(133mg、0.70mmol)、及び炭酸セシウム(700mg、2.10mmol)を充填した。反応混合物を、120℃で8時間、マイクロ波照射により加熱した。室温に冷却した後、結果として得られた混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(3×15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(2:1の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、1−[(2S)−6−ブロモ−2−メチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン(111mg、42%)を薄黄色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 375,377[M+H]+。
50mLの丸底フラスコを不活性窒素雰囲気でパージしてそれを維持し、そこに1−[(2S)−6−ブロモ−2−メチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン(111mg、0.30mmol)、1,4−ジオキサン(15mL)、1−シクロプロピル−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(139mg、0.59mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(30mg、0.04mmol)、炭酸カリウム(124mg、0.90mmol)、及び水(5mL)を充填した。結果として得られた混合物を100℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、この溶液を酢酸エチル(10mL)で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1:1の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製した。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによりさらに精製した(Waters I):カラム、SunFire Prep C18、5um、19×100mm;移動相、水(0.05%重炭酸アンモニウム)及びアセトニトリル(7分間で65%から85%のアセトニトリル、流量20mL/分);検出器、UV220及び254nm。これにより、1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン(63.6mg、53%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm0.95−1.01(m,4H),1.14(d,J=6.30Hz,3H),1.30−1.45(m,1H),2.10−2.30(m,5H),2.34(s,3H),2.55−2.70(m,1H),3.55−3.65(m,1H),4.68−4.85(m,1H),6.75(s,1H),6.85−6.95(m,1H),7.20−7.32(m,1H),7.55−7.58(m,1H),7.72(s,1H),7.89−7.93(m,2H)。MS(ESI、正イオン)m/z 403[M+H]+。
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(6−メチルピリジン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−256)
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(イソキノリン−1−イルオキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−257)
実施例51:(S)−1−(5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−258)
50mLの丸底フラスコを不活性窒素雰囲気でパージしてそれを維持し、そこに1−[(2S)−6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン(350mg、1.23mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)、1,2−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(415mg、2.61mmol)、及び炭酸セシウム(1.3g、3.99mmol)を充填した。結果として得られた混合物を110℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をジクロロメタン(50mL)に注ぎ入れ、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(5:1の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、黄色の固体としての1−[(2S)−6−ブロモ−5−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン(450mg、86%)を得た。MS(ESI、負イオン)m/z 421,423[M−H]。
100mLの丸底フラスコを不活性窒素雰囲気でパージしてそれを維持し、そこに1−[(2S)−6−ブロモ−5−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン(500mg、1.18mmol)、鉄粉(331mg、5.91mmol)、塩化アンモニウム(128mg、2.37mmol)、テトラヒドロフラン(9mL)、エタノール(3mL)、及び水(9mL)を充填した。結果として得られた混合物を80℃で12時間撹拌した後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−[(2S)−5−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)−6−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン(370mg、80%)を薄茶色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 393,395[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、1−[(2S)−5−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)−6−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン(370mg、0.92mmol)及び酢酸(5mL)を充填した。亜硝酸ナトリウム(1.3g、18.8mmol)を少量ずつ添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム(2.0g、18.8mmol)及びエタノール(5mL)を添加し、結果として得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(5:1の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、黄色の油としての1−[(2S)−6−ブロモ−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン(300mg、86%)を得た。MS(ESI、正イオン)m/z 378,380[M+H]+。
100mLの丸底フラスコを不活性窒素雰囲気でパージしてそれを維持し、そこに1−[(2S)−6−ブロモ−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン(300mg、0.79mmol)、1,4−ジオキサン(18mL)、水(3mL)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(65mg、0.08mmol)、炭酸セシウム(776mg、2.37mmol)、及びtert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(378mg、1.00mmol)を充填した。結果として得られた混合物を80℃で12時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトの短いパッドに通し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(5:1の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−tert−ブチル4−(4−(1−アセチル−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(370mg、85%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 549[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、(S)−tert−ブチル4−(4−(1−アセチル−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(370mg、0.67mmol)、ジクロロメタン(10mL)、及びトリフルオロ酢酸(4mL)を充填した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。飽和炭酸カリウム水溶液で溶液のpH値を8に調節した。結果として得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(5:1の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−1−(5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(141mg、47%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm1.15(d,J=6.60Hz,3H),1.25−1.45(m,1H),1.75−1.95(m,2H),1.97−2.08(m,2H),2.15−2.35(m,5H),2.65−2.89(m,3H),3.09−3.20(m,2H),4.15−4.29(m,1H),4.65−4.85(m,1H),6.35−6.48(m,1H),6.85−6.98(m,2H),7.13−7.22(m,1H),7.27−7.42(m,1H),7.61(d,J=8.40Hz,1H),7.81(s,1H),7.99(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 449[M+H]+。
(S)−メチル5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−259)
(S)−シクロプロピル(5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−260)
(S)−メチル6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−261)
(S)−(6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−262)
(S)−メチル5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−263)
(S)−シクロプロピル(5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−264)
(S)−(6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−265)
(S)−メチル6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−266)
(S)−シクロプロピル(5−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−267)
(S)−(6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−268)
(ESI、正イオン)m/z 465[M+H]+。
(S)−メチル5−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−269)
(S)−メチル6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−270)
(S)−メチル6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−271)
(S)−(6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−272)
(S)−メチル5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−273)
(S)−シクロプロピル(5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−274)
実施例52:(S)−1−(5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−275)
及び(S)−1−(5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−276)
100mLの3つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(20mL)中の(S)−(6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(2.00g、6.45mmol)の溶液を充填した。カリウムtert−ブトキシド(0.797g、7.10mmol)を0℃で少量ずつ添加し、混合物を5分間撹拌した。次いで、1,2,4−トリフルオロ−5−ニトロベンゼン(1.72g、9.71mmol)を添加し、結果として得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。塩酸(1N水溶液、10mL)を添加し、水相を分離し、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1:10の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−(6−ブロモ−5−(2,5−ジフルオロ−4−ニトロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン及び(S)−(6−ブロモ−5−(4,5−ジフルオロ−2−ニトロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノンの混合物(2.1g、70%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 467,469[M+H]+
100mLの丸底フラスコに、(S)−(6−ブロモ−5−(2,5−ジフルオロ−4−ニトロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン及び(S)−(6−ブロモ−5−(4,5−ジフルオロ−2−ニトロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノンの混合物(2.1g、4.49mmol)、鉄粉(1.26g、22.5mmol)、塩化アンモニウム(0.476g、8.90mmol)、テトラヒドロフラン(10mL)、エタノール(10mL)、ならびに水(3mL)を充填した。結果として得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、(S)−(5−(4−アミノ−2,5−ジフルオロフェノキシ)−6−ブロモ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン及び(S)−(5−(2−アミノ−4,5−ジフルオロフェノキシ)−6−ブロモ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノンの混合物(1.8g、96%)を茶色の油として得、これをさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。MS(ESI、正イオン)m/z 437,439[M+H]+
100mLの丸底フラスコに、(S)−(5−(2−アミノ−4,5−ジフルオロフェノキシ)−6−ブロモ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン及び(S)−(5−(4−アミノ−2,5−ジフルオロフェノキシ)−6−ブロモ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノンの混合物(1.8g、4.12mmol)、ならびにN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を充填した。N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の亜硝酸tert−ブチル(1.2g、11.64mmol)の溶液を滴下添加し、結果として得られた溶液を50℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機層を水(3×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1:10の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−(6−ブロモ−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン及び(S)−(6−ブロモ−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノンの混合物(0.600g、35%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 422,424[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、(S)−1−(6−ブロモ−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン及び(S)−1−(6−ブロモ−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノンの混合物(0.130g、0.33mmol)、tert−ブチル4−[3−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(0.149mg、0.39mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロルメタン付加物(0.027g、0.03mmol)、炭酸カリウム(0.137mg、0.99mmol)、1,4−ジオキサン(15mL)、ならびに水(3mL)を充填した。結果として得られた混合物を100℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトの短いパッドに通し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(1:1の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、tert−ブチル4−[4−[(2S)−1−アセチル−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート及びtert−ブチル4−[4−[(2S)−1−アセチル−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレートの混合物(0.160g、86%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 567[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、(S)−tert−ブチル4−(4−(1−アセチル−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート及び(S)−tert−ブチル4−(4−(1−アセチル−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの混合物(0.160g、0.28mmol)、ジクロロメタン(9mL)、ならびにトリフルオロ酢酸(3mL)を充填した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。飽和炭酸カリウム水溶液で溶液のpH値を7〜8に調節した。水層を分離し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件で分取HPLCにより精製した(Waters I):カラム:XBridge RP C18、19×150mm、5um;移動相:水(0.05%重炭酸アンモニウム)及びアセトニトリル;(7.0分間で5%から60%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器、UV254及び220nm。これにより次のものを得た。
及び
薄黄色の固体として(S)−1−(5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.006g、5%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm1.11(d,J=6.60Hz,3H),1.25−1.49(m,1H),1.71−1.87(m,2H),1.92−2.05(m,2H),2.19(s,3H),2.15−2.38(m,2H),2.59−2.73(m,3H),3.11(d,J=12.60Hz,2H),4.10−4.22(m,1H),4.65−4.85(m,1H),6.05−6.15(m,1H),6.57−6.71(m,1H),7.13−7.21(m,1H),7.22−7.39(m,1H),7.58(d,J=8.40Hz,1H),7.75(s,1H),7.93(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 467[M+H]+。
実施例53:(S,E)−1−(5−(2−クロロビニルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−277)
40mLの再封可能管に、1−[(2S)−6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン(90mg、0.32mmol)、2,2−ジクロロエチルメタンスルホネート(82mg、0.42mmol)、炭酸カリウム(135mg、0.96mmol)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を充填した。結果として得られた混合物を110℃で48時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、10:1の後1:2で溶出)により精製して、1−[(2S)−6−ブロモ−5−(2,2−ジクロロエトキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン(56mg、46%)を薄黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 31,383[M+H]+。
50mLの丸底フラスコを不活性窒素雰囲気でパージしてそれを維持し、そこに1−[(2S)−6−ブロモ−5−(2,2−ジクロロエトキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン(43mg、0.11mmol)、1−シクロプロピル−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(40mg、0.17mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(8mg、0.01mmol)、炭酸カリウム(31mg、0.22mmol)、1,4−ジオキサン(24mL)、及び水(4mL)を充填した。結果として得られた混合物を油浴において100℃で15時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトの短いパッドに通し、真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、50:1の後20:1で溶出)により精製して、(S,E)−1−(5−(2−クロロビニルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(12mg、26%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm1.05−1.15(m,7H),1.35−1.58(m,1H),2.21(s,3H),2.25−2.50(m,2H),2.80−2.93(m,1H),3.65−3.75(m,1H),4.61(s,1H),4.70−4.85(m,1H),5.52(d,J=4.20Hz,1H),6.52(d,J=4.20Hz,1H),7.15−7.25(m,1H),7.54(d,J=8.40Hz,1H),7.89(s,1H),8.07(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 372[M+H]+。
実施例54:((2S)−5−シクロブトキシ−6−(2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[1,5−a]イミダゾール−7−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−278)
100mLの丸底フラスコに、2−(エトキシメチレン)マロノニトリル(4.88g、39.96mmol)、エタノール(50mL)、及び2−ヒドラジニルエタン−1−オール(4.4g、57.82mmol)を充填した。結果として得られた溶液を95℃で10時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(9:1のジクロロメタン/メタノールで溶出)により精製して、5−アミノ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(3.9g、63%)を黄色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 153[M+H]+。
250mLの3つ口丸底フラスコに、5−アミノ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(6.00g、39.4mmol)及び濃硫酸(80mL)を充填した。結果として得られた溶液を170℃で一晩撹拌した。氷/水浴で0℃に冷却した後、水酸化ナトリウムで溶液のpHを8に調節した。結果として得られた溶液をクロロホルム(4×500mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1:4の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製した。粗生成物をジエチルエーテルでの再結晶化によりさらに精製して、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール(2.0g、46%)を黄色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 110[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール(1.7g、15.6mmol)及び酢酸(5mL)を充填した。次いで、酢酸(47mL)中の臭素(7.39g、46.2mmol)の溶液を緩徐に添加した。結果として得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール臭化水素酸塩(3.0g、72%)を黄色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 188,190[M+H]+。
50mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(5mL)中の7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール臭化水素酸塩(100mg、0.53mmol)の溶液を充填した。水素化ナトリウム(30mg、1.20mmol)を添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。二炭酸ジ−tert−ブチル(232mg、1.06mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(6.5mg、0.05mmol)を添加し、結果として得られた混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を10mLの水に注ぎ入れ、層を分離した。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(35%の酢酸エチル−石油エーテルで溶出)により精製して、tert−ブチル7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−1−カルボキシレート(100mg、65%)を白色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 288,290[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、(2S)−6−ブロモ−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(1.54g、4.25mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.22g、12.68mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(347mg、0.04mmol)、酢酸カリウム(1.04g、10.60mmol)、及び1,4−ジオキサン(15mL)を充填した。結果として得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を50mLの水に注ぎ入れ、層を分離した。水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(9%酢酸エチル−石油エーテルで溶出)により精製して、(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.9g、55%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 386[M+H]+。
8mLの再封可能管に、(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(60mg、0.15mmol)、tert−ブチル7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−1−カルボキシレート(45mg、0.16mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(11mg、0.02mmol)、炭酸ナトリウム(30mg、0.28mmol)、1,4−ジオキサン(1.5mL)、及び水(0.5mL)を充填した。結果として得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を20mLの酢酸エチルに注ぎ入れた。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(40%の酢酸エチル−石油エーテルで溶出)により精製して、黒色の固体としてのtert−ブチル7−((2S)−5−シクロブトキシ−1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−b]ピラゾール−1−カルボキシレート(50mg、69%)を得た。MS(ESI、正イオン)m/z 493[M+H]+。
8mLのバイアルに、tert−ブチル7−((2S)−5−シクロブトキシ−1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−b]ピラゾール−1−カルボキシレート(50mg、0.10mmol)、ジクロロメタン(3mL)、トリフルオロ酢酸(1mL)を充填した。結果として得られた溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(30%酢酸エチル−石油エーテルで溶出)により精製して、((2S)−5−シクロブトキシ−6−(2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(11.7mg、20%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm0.65−0.75(m,1H),0.85−0.95(m,2H),1.05−1.15(m,4H),1.20−1.45(m,2H),1.58−1.72(m,1H),1.85−1.95(m,1H),1.98−2.45(m,6H),3.01−3.09(m,1H),3.99−4.09(m,2H),4.10−4.22(m,3H),4.65−4.75(m,1H),7.14(d,J=8.00Hz,1H),7.30(d,J=8.00Hz,1H)。7.65(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 393[M+H]+。
実施例55:((2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[1,5−a]イミダゾール−7−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−279)
実施例56:メチル(S)−5−シクロブトキシ−6−(2−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−280)
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、1.48mL、2.37mmol)を、ジクロロメタン(11mL)中の2,4−ジブロモチアゾール(0.524g、2.16mmol)の−78℃の溶液に滴下添加した。この混合物を−78℃で20分間撹拌した後、tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(0.516g、2.59mmol)を8回に分けて添加した。反応混合物を−78℃で10分間撹拌した。冷却浴を除去し、反応物を1時間にわたって室温に温めた。反応混合物を−30℃に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応停止処理を行った。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの50gカラム、5から60%の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出)により精製して、tert−ブチル4−(4−ブロモチアゾール−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(0.744g、95%)を得た。MS(ESI、正イオン)m/z 363,365[M+H]+。
1,4−ジオキサン(5.0mL)中の(S)−メチル6−ブロモ−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.534g、1.51mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.421g、1.66mmol)、酢酸カリウム(0.370g、3.77mmol)、及び[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.123g、0.151mmol)の混合物を、80℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、5から10%の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出)により精製して、(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.217g、36%)を無色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 402[M+H]+。
1,4−ジオキサン(1.0mL)及び水(0.2mL)中の(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.109g、0.273mmol)、tert−ブチル4−(4−ブロモチアゾール−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(0.090g、0.248mmol)、XPhos第2世代プレ触媒(0.019g、0.025mmol)、及び炭酸セシウム(0.242g、0.743mmol)の混合物を、100℃で2.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、5から50%の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出)により精製して、(S)−メチル6−(2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.128g、93%)を得た。MS(ESI、正イオン)m/z 558[M+H]+。
HCl(1,4−ジオキサン中4M、0.58mL、2.30mmol)を、1,4−ジオキサン(1.0mL)中の(S)−メチル6−(2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.128g、0.230mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解した後、シリカゲルのプラグに通して濾過した(10%エタノール−酢酸エチルで溶出)。濾液を濃縮して、メチル(S)−5−シクロブトキシ−6−(2−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(62mg、59%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm1.11(d,J=6.45Hz,3H),1.22−1.72(m,6H),1.93−2.24(m,7H),2.39−2.49(m,2H),2.71−2.96(m,4H),3.69(s,3H),4.05−4.20(m,1H),4.47(dq,J=13.05,6.50Hz,1H),5.88(s,1H),7.33(d,J=8.79Hz,1H),7.69(d,J=8.50Hz,1H),7.77(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 458[M+H]+。
実施例57:メチル(S)−5−シクロブトキシ−6−(2−(4−フルオロピペリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−281)
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)(0.083mL、0.627mmol)を、ジクロロメタン(2.8mL)中の0℃のtert−ブチル4−(4−ブロモチアゾール−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(0.207g、0.570mmol)に添加した。5分後に、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、5から50%の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出)により精製して、tert−ブチル4−(4−ブロモチアゾール−2−イル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(0.163g、78%)を無色の蝋様固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 387,389[M+Na]+。
1,4−ジオキサン(1.0mL)及び(0.2mL)中の(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.099g、0.247mmol)、tert−ブチル4−(4−ブロモチアゾール−2−イル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(0.082g、0.224mmol)、XPhos第2世代プレ触媒(0.018g、0.022mmol)、及び炭酸セシウム(0.219g、0.673mmol)の混合物を、100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、25から50%の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出)により精製して、(S)−メチル6−(2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.072g、57%)を得た。MS(ESI、正イオン)m/z 558[M+H]+。
HCl(1,4−ジオキサン中4M、0.32mL、1.28mmol)を、1,4−ジオキサン(0.5mL)中の(S)−メチル6−(2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.072g、0.128mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を質量誘発分取HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、Genevacにおいて濃縮して、メチル(S)−5−シクロブトキシ−6−(2−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレートを得た。MS(ESI、正イオン)m/z 460[M+H]+。
実施例58:メチル(S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−282)
ジクロロメタン(30mL)中の(S)−メチル6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(2.00g、6.66mmol)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(1.865g、13.33mmol)、酢酸銅(II)(1.33g、7.33mmol)、4Åの分子篩(1g)、トリエチルアミン(0.93mL、6.66mmol)、及びピリジン(1.08mL、13.33mmol)の混合物を、室温で2日間、大気に晒した状態で撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、茶色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、0から10%の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出)により精製して、メチル(S)−6−ブロモ−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(1.81g、69%)を無色の膜として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 394,396[M+H]+。
1,4−ジオキサン(2.0mL)及び水(0.40mL)中のメチル(S)−6−ブロモ−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.100g、0.254mmol)、tert−ブチル3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(0.106g、0.304mmol)、XPhos第2世代プレ触媒(0.004g、0.005mmol)、及び炭酸セシウム(0.246g、0.761mmol)の混合物を、100℃で16時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、緑色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの10gカラム、25から50%の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出)により精製して、メチル(S)−6−(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.098g、72%)を無色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 537[M+H]+。
トリフルオロ酢酸(1.0mL、6.49mmol)を、ジクロロメタン(1.0mL)中の(S)−メチル6−(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.098g、0.033mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル(S)−6−(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.105g、100%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 437[M+H]+。
メチル(S)−6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(105mg、0.241mmol)をメタノール中に溶解させ、ホルムアルデヒド(179μL、2.41mmol)を添加した。反応物を周囲温度で4時間撹拌した後、0℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.102g、0.481mmol)を添加し、反応物を緩徐に周囲温度に温めた。16時間後に反応が完了し、反応混合物を酢酸エチルと水とに分割した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル(S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.086g、79%)を淡い橙色の油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.13(d,J=6.45Hz,3H)1.18−1.20(m,1H)1.20−1.33(m,1H)1.55(brdd,J=13.34,5.42Hz,1H)1.94−2.18(m,4H)2.22−2.49(m,1H)2.49−2.69(m,1H)3.81(s,3H)4.26(brs,1H)4.61−4.89(m,2H)5.13−5.32(m,1H)6.63−6.82(m,2H)6.83−7.01(m,2H)7.40(d,J=8.79Hz,1H)7.54−7.67(m,2H)7.79−8.02(m,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 451[M+H]+。
実施例59:メチル(S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−283)
実施例60:メチル(S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−284)
ジオキサン(2.0mL)及び水(0.40mL)中のメチル(S)−6−ブロモ−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.096g、0.254mmol)、tert−ブチル3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(0.113g、0.325mmol)、及び炭酸セシウム(0.264g、0.811mmol)の混合物を窒素でパージして、あらゆる酸素を除去した。XPhos第2世代プレ触媒(0.020g、0.027mmol)を添加し、反応物を窒素でパージした後、100℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を濃縮して、油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの10gカラム、25から50%の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出)により精製して、メチル(S)−6−(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.132g、98%)を無色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 497[M+H]+。
トリフルオロ酢酸(1.0mL, 6.49mmol)を、ジクロロメタン(1.0mL)中の(S)−メチル6−(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.132g、0.265mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル(S)−6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.115g、88%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 396[M+H]+。
(S)−6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.115g、0.290mmol)をメタノール(3.6mL)中に溶解させ、ホルムアルデヒド(216μL、2.90mmol)を添加した。反応物を周囲温度で4時間撹拌し、0℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.123g、0.58mmol)を添加し、反応物を緩徐に周囲温度に温めた。16時間後に、反応物を酢酸エチルと水とに分割した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル(S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.115g、97%)を淡い橙色の油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.16−1.33(m,4H),1.33−1.41(m,1H),1.41−1.54(m,1H),1.55−1.68(m,1H),1.95−2.30(m,4H),2.34−2.67(m,1H),2.92(dt,J=15.68,6.08Hz,1H),3.06(s,2H),3.22(brd,J=15.54Hz,1H),3.33−3.64(m,2H),3.69−3.89(m,3H),4.33(brs,2H),4.54(dq,J=13.34,6.69Hz,1H),4.78−4.97(m,1H),5.32(quin,J=7.40Hz,1H),7.08−7.43(m,2H),7.68−7.87(m,1H),7.96(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 411[M+H]+。
実施例61:メチル(S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−285)
実施例62:(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(3−メチルピリジン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−286)
100mLの3つ口丸底フラスコに、2−ブロモ−3−メチルピリジン(1.00g、5.81mmol)及びジエチルエーテル(30mL)を充填した。イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2M、8.0mL、16.0mmol)を0℃で撹拌しながら滴下添加し、結果として得られた溶液を0℃で3時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル(2.6g、13.8mmol)を添加し、この溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)の添加により反応停止処理を行った。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、3−メチルピリジン−2−イルボロン酸(0.730g、92%)を薄黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 138[M+H]+。
空気充填済みのバルーンを備える100mLの丸底フラスコに、(S)−1−(6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.200g、0.70mmol)、ピリジン(1mL)、酢酸銅(II)(0.382g、2.10mmol)、3−メチルピリジン−2−イルボロン酸0.190g、1.39mmol)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)を充填した。結果として得られた混合物を90℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1:8の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−1−(6−ブロモ−2−メチル−5−(3−メチルピリジン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.129g、49%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 375,377[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、(S)−1−(6−ブロモ−2−メチル−5−(3−メチルピリジン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.129g、0.34mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.025g、0.03mmol)、炭酸カリウム(0.142g、1.03mmol)、1−シクロプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.243g、1.04mmol)、1.4−ジオキサン(10mL)、及び水(2mL)を充填した。結果として得られた混合物を100℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトの短いパッドに通し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(50%の酢酸エチル−石油エーテルで溶出)により精製した。生成物を以下の条件で分取HPLCによってさらに精製した(Waters I):カラム、SunFire Prep C18、19×150mm;移動相、水(0.05%重炭酸アンモニウム)及びアセトニトリル(10分間で54%から80%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器、UV220及び254nm。これにより、(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(3−メチルピリジン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.0285g、21%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm1.00−1.03(m,4H),1.16(d,J=6.60Hz,3H),1.32−1.42(m,1H),2.20−2.28(m,5H),2.48(s,3H),2.54−2.59(m,1H),3.57−3.64(m,1H),4.75−4.80(m,1H),6.95−7.00(m,1H),7.22−7.27(m,1H),7.54(d,J=8.40Hz,1H),7.63(s,1H),7.72−7.77(m,2H),7.80(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 403[M+H]+。
(S)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(5−メチルピリジン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−287)
(S)−1−(5−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−288)
実施例63:(S)−1−(5−(7H−プリン−2−イルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−289)
100mLの丸底フラスコに、2−クロロ−7H−プリン(0.200g、1.29mmol)、トルエン(20mL)、p−トルエンスルホン酸(0.011g、0.06mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(0.328g、3.90mmol)を充填し、結果として得られた溶液を80℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1:5の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、2−クロロ−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−7H−プリン(0.245g、79%)を茶色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 239[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、(S)−1−(6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.170g、0.60mmol)、2−クロロ−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−7H−プリン(0.200g、0.84mmol)、炭酸カリウム(0.247g、1.79mmol)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)を充填した。結果として得られた混合物を110℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(1:1の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、1−((S)−6−ブロモ−2−メチル−5−(7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−7H−プリン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.200g、69%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 486,488[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、1−((S)−6−ブロモ−2−メチル−5−(7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−7H−プリン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.200g、0.41mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.030g、0.04mmol)、炭酸カリウム(0.170g、1.23mmol)、1−シクロプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.288g、1.23mmol)、1,4−ジオキサン(20mL)、及び水(2mL)を充填した。結果として得られた混合物を100℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトの短いパッドに通し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(1:2の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、1−((S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−7H−プリン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.150g、71%)を薄黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 514[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、1−((S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−7H−プリン−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.150g、0.29mmol)、HCl(6M水溶液、3mL)、及びメタノール(20mL)を充填した。結果として得られた溶液を40℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応混合物のpHを7〜8に調節した。結果として得られた混合物を濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチルを添加した。水層を分離し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を以下の条件で分取HPLCにより精製した(Waters I):カラム、SunFire Prep C18、19×150mm;移動相、水(0.05%重炭酸アンモニウム)及びアセトニトリル(10分間で37%のアセトニトリルから58%、流量:20mL/分);検出器、UV220及び254nm。これにより、(S)−1−(5−(7H−プリン−2−イルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.030g、24%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm0.86−1.00(m,4H),1.16(d,J=6.30Hz,3H),1.21−1.49(m,1H),2.18−2.47(m,5H),2.63−2.72(m,1H),3.52−3.59(m,1H),4.72−4.80(m,1H),7.19−7.30(m,1H),7.56(d,J=8.40Hz,1H),7.60(s,1H),7.99(s,1H),8.41(s,1H),8.79(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 430[M+H]+。
実施例64:(2S)−メチル5−シクロブトキシ−6−(1−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−290)
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(250mg、0.85mmol)、(S)−メチル6−ブロモ−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(317mg、0.89mmol)、炭酸ナトリウム(150mg、1.42mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(58mg、0.18mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)、及び水(2mL)を充填した。結果として得られた混合物を油浴において100℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を10mLの水に注ぎ入れ、層を分離した。水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(5:1の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(200mg、52%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 342[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(200mg、0.59mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を充填した。水素化ナトリウム(47mg、1.96mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。tert−ブチル7−オキサ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシレート(995mg、4.99mmol)を添加し、結果として得られた溶液を油浴において80℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)に注ぎ入れ、水(3×10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10:1のジクロロメタン/メタノールで溶出)により精製して、メチル(2S)−6−(1−[1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート(250mg、78%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z541[M+H]+。
50mLの丸底フラスコに、メチル(2S)−6−(1−[1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート(250mg、0.46mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を充填した。水素化ナトリウム(78mg、3.25mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.079mL、1.28mmol)を添加し、結果として得られた溶液を室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を20mLの水に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1:5の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(2S)−メチル6−(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メトキシピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(80mg、31%)を無色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 555[M+H]+。
25mLの丸底フラスコに、(2S)−メチル6−(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メトキシピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(40mg、0.07mmol)、ジクロロメタン(3mL)、及びトリフルオロ酢酸(1mL)を充填した。結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件で分取HPLCにより精製した:カラム:XbridgeRP C18、19×150mm、5um;移動相、水(0.05%トリフルオロ酢酸)、アセトニトリル(9分間で15%から43%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器、254/220nm。画分を合わせ、真空下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル/水(0.05%重炭酸アンモニウム)=5/95から95/5)によりさらに精製した。画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて、メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート(14mg、43%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm1.10−1.20(m,3H),1.25−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,1H),1.95−2.52(m,8H),2.80−3.10(m,2H),3.10−3.35(m,4H),3.55−3.90(m,6H),4.05−3.15(m,1H),4.40−4.65(m,2H),7.18−7.35(m,2H),7.93(s,1H),8.01−8.12(m,2H)。MS(ESI、正イオン)m/z 455[M+H]+。
実施例65:(2S)−メチル5−(4−フルオロフェノキシ)−6−(1−(3−メトキシピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−291)
実施例69:(2S)−メチル5−シクロブトキシ−6−(1−(3−メトキシ−1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−292)
実施例70:(2S)−メチル5−(4−フルオロフェノキシ)−6−(1−(3−メトキシ−1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−293)
実施例71:3−{4−[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1λ6−チアン−1,1−ジオン(I−294)
空気充填済みのバルーンを備える100mLの丸底フラスコに、(S)−(6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(0.800g、2.58mmol)、フェニルボロン酸(0.937g、7.68mmol)、ピリジン(0.83mL、10.30mmol)、ジクロロメタン(50mL)、及び酢酸銅(II)(0.934g、5.14mmol)を充填した。結果として得られた混合物を40℃で1日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(5から10%の酢酸エチル/石油エーテルでの勾配溶出)により精製して、(S)−(6−ブロモ−2−メチル−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(0.700g、70%)を白色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 386,388[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、(S)−(6−ブロモ−2−メチル−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(0.400g、1.04mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.083g、0.10mmol)、炭酸セシウム(0.985g、3.02mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(0.343g、1.17mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)及び水(3mL)を充填した。結果として得られた混合物を100℃で一晩撹拌し、室温に冷却した。反応混合物をセライトの短いパッドに通し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10から25%の酢酸エチル/石油エーテルでの勾配溶出)により精製して、(S)−シクロプロピル(2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(0.200g、52%)を薄黄色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 374[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、(S)−シクロプロピル(2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(0.200g、0.56mmol)、炭酸セシウム(0.114g、0.35mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)、及び4−ブロモ−1λ6−チアン−1,1−ジオン(0.114g、0.53mmol)を充填した。結果として得られた混合物を100℃で4時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(3×10mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(25から50%の酢酸エチル/石油での勾配溶出)により精製した。生成物を以下の条件で分取HPLCによりさらに精製した(Waters I):カラム、SunFire Prep C18、5um、19×100mm;移動相、水及びアセトニトリル(7分間で55%から75%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器、UV220及び254nm。これにより、3−{4−[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1λ6−チアン−1,1−ジオン(0.122g、43%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm0.76−0.82(m,1H),0.92−1.02(m,2H),1.13−1.22(m,4H),1.42−1.50(m,1H),1.95−2.08(m,3H),2.08−2.13(m,1H),2.14−2.37(m,3H),2.68−2.77(m,1H),3.11−3.19(m,2H),3.37(s,1H),3.53−3.60(m,1H),4.66−4.72(m,1H),4.74−4.81(m,1H),6.79(d,J=8.00Hz,2H),6.98(t,J=7.60Hz,1H),7.23(t,J=7.60Hz,2H),7.62(d,J=8.40Hz,1H),7.83(s,1H),8.05(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 506[M+H]+。
3−{4−[(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}−1λ6−チアン−1,1−ジオン(I−295)
実施例72:(2S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−(2−オキソピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−296)
100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(30mL)中のtert−ブチル4−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(1.00g、4.65mmol)の溶液を充填した。トリエチルアミン(1.03mL、7.42mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.057g、0.47mmol)を添加し、この混合物を0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.47mL、6.05mmol)を滴下添加し、結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(2×10mL)及び0.1MのHCl水溶液(2×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、tert−ブチル4−(メチルスルホニルオキシ)−2−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(0.900g、66%)を茶色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 294[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(0.250g、0.85mmol)、(S)−メチル6−ブロモ−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.317g、0.89mmol)、炭酸ナトリウム(0.150g、1.42mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.070g、0.085mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)、及び水(2mL)を充填した。結果として得られた混合物を100℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水(10mL)を添加した。水層を分離し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(5:1の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.200g、52%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 342[M+H]+。
8mLの再封可能管に、(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.050g、0.15mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)を充填した。水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液、0.012g、0.50mmol)を添加し、結果として得られた混合物を室温で15分間撹拌した。tert−ブチル4−(メチルスルホニルオキシ)−2−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(0.141g、0.48mmol)を添加し、結果として得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)を添加した。水相を分離し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件で分取HPLCにより精製した(Waters I):カラム、Xbridge RPC18、19×150mm、5um;移動相、水(0.05%重炭酸アンモニウム)及びアセトニトリル(8分間で13%から60%のアセトニトリル;流量:20mL/分);検出器、UV254×220。これにより、(2S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−(2−オキソピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.0091mg、14%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.17−1.20(m,3H),1.29−1.40(m,1H),1.40−1.51(m,1H),1.58−1.68(m,1H),2.03−2.19(m,4H)m2.22−2.35(m,3H),2.41−2.49(m,1H),2.92−2.99(m,1H),3.32−3.48(m,2H),3.78(s,3H),4.12−4.22(m,1H),4.50−4.60(m,1H),4.78−4.88(m,1H),7.25−7.33(m,2H),7.87(s,1H),8.05(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 439[M+H]+。
(2S)−メチル5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(2−オキソピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−297)
実施例73:メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(2−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−298)
2000mLの丸底フラスコに、(E)−1−ブロモブト−2−エン(50.0g、370.4mmol)及びジクロロメタン(1000mL)を充填した。3−クロロ過安息香酸(75重量%、94g、407mmol)を1.5時間にわたって少量ずつ添加し、結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(3×200mL)及びブライン(2×200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(ブロモメチル)−3−メチルオキシラン(42.4g、84%)を薄黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 192,194[M+H+MeCN]+。
500mLの丸底フラスコに、2−(ブロモメチル)−3−メチルオキシラン(42.4g、280mmol)、メタノール(120mL)、及びジフェニルメタンアミン(44mL、260mmol)を充填し、結果として得られた溶液を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(50:1のジクロロメタン/メタノールで溶出)により精製して、1−ベンズヒドリル−2−メチルアゼチジン−3−オール(25g、35%)を白色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 254[M+H]+。
500mLの丸底フラスコに、1−ベンズヒドリル−2−メチルアゼチジン−3−オール(15.0g、59.2mmol)、ジクロロメタン(30mL)、及びN,N−ジイソプロピルアミン(21mL、160mmol)を充填し、この溶液を0℃に冷却した。ジクロロメタン(10mL)中のメタンスルホニルクロリド(6.2mL、77mmol)の溶液を添加し、結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を200mLの水に注ぎ入れ、水相を分離し、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(20:1のジクロロメタン/酢酸エチルで溶出)により精製した。生成物をヘキサンからの再結晶化によりさらに精製して、1−ベンズヒドリル−2−メチルアゼチジン−3−イルメタンスルホネート(5.6g、29%)を白色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 332[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、(S)−メチル5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.300g、0.79mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を充填し、この溶液を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液、0.047g、1.17mmol)を添加し、結果として得られた混合物を室温で30分間撹拌した。1−ベンズヒドリル−2−メチルアゼチジン−3−イルメタンスルホネート(0.286g、0.86mmol)を添加し、結果として得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)に注ぎ入れた。水相を分離し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル−石油エーテルで溶出)により精製して、(2S)−メチル6−(1−(1−ベンズヒドリル−2−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.100g、21%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z617[M+H]+。
50mLの丸底フラスコに、(2S)−メチル6−(1−(1−ベンズヒドリル−2−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.020g、0.03mmol)、1,2−ジクロロエタン(5mL)、及び1−クロロエチルクロロギ酸塩(1mL)を充填し、結果として得られた溶液を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相を分離し、水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(25%の酢酸エチル−石油エーテルで溶出)により精製した。生成物を以下の条件で分取HPLCによりさらに精製した(Waters I):カラム、Xbridge RP C18、19×150mm、5um;移動相、水(0.05%重炭酸アンモニウム)及びアセトニトリル(10分間で20%から80%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器、UV254及び220。これにより、メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−(2−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.0021g、14%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm0.75(d,J=6.40Hz,3H),0.85−0.97(m,1H),1.10−1.18(m,3H),1.29−1.39(m,3H),1.52−1.65(m,1H),1.99−2.25(m,2H),2.41−2.75(m,2H),3.82(s,3H),4.05−4.17(m,2H),4.26−4.35(m,1H),4.62−4.73(m,1H),5.16−5.23(m,1H),6.73−6.81(m,2H),6.93−6.99(m,2H),7.51−7.62(m,2H),7.85(s,1H),8.05(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 451[M+H]+。
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−(2−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−299)
実施例74: N−(4−((2S)−5−シクロブトキシ−1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)メタンスルホンアミド(I−300)
100mLの丸底フラスコに、3,3−エトキシプロパンニトリル(0.600g、4.19mmol)、シクロプロピルヒドラジン二塩酸塩(0.610g、4.21mmol)、及びエタノール(20mL)を充填し、結果として得られた溶液を80℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10:1のジクロロメタン/メタノールで溶出)により精製して、1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−アミン(0.206
g、36%)を薄黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 124[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−アミン(0.410g、3.33mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を充填した。N−ヨードスクシンイミド(0.820g、3.64mmol)を添加し、結果として得られた溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(50mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1:1の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、1−シクロプロピル−4−ヨード−1H−ピラゾール−5−アミン(0.440g、48%)を薄黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 250[M+H]+。
50mLの丸底フラスコに、(S)−(5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(0.140g、0.34mmol)、1−シクロプロピル−4−ヨード−1H−ピラゾール−5−アミン(0.071g、0.29mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(23.2mg、0.03mmol、0.10当量)、炭酸ナトリウム(0.061g、0.58mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)、及び水(3mL)を充填した。結果として得られた混合物を80℃で18時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物をセライトの短いパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1:5の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、((2S)−6−(5−アミノ−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(0.025g(20%)を薄黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 407[M+H]+。
8mLの丸底フラスコに、((2S)−6−(5−アミノ−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(0.020g、0.05mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)、及び4M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を充填した。メタンスルホニルクロリド(0.028g、0.019mL、0.24mmol)を添加し、結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。1N HCl水溶液で反応混合物のpHを7に調節し、混合物を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件で分取HPLCにより精製した(Waters I):カラム、SunFire Prep C18、5um、19×100mm;移動相、水(0.05%重炭酸アンモニウム)及びアセトニトリル(10分間で20%から80%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器、UV220及び254nm。これにより、N−(4−((2S)−5−シクロブトキシ−1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)メタンスルホンアミド(0.010g、42%)を黄色の油として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm0.63−0.75(m,1H),0.80−1.00(m,2H),1.00−1.18(m,8H),1.25−1.34(m,2H),1.51−1.68(m,1H),1.85−2.11(m,5H),2.25−2.42(m,2H),2.99−3.08(m,1H),3.13(s,3H),3.65−3.75(m,1H),3.96−4.17(m,1H),4.66−4.74(m,1H),7.15(d,J=8.10Hz,1H),7.38(d,J=8.40Hz,1H),7.82(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 485[M+H]+。
実施例75:N−(4−((2S)−5−シクロブトキシ−1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド(I−301)
100mLの丸底フラスコに、1−シクロプロピル−4−ヨード−1H−ピラゾール−5−アミン(0.250g、1.00mmol)、N,N−ジイソプロピルアミン(0.52mL、2.99mmol)、及びジクロロメタン(8mL)を充填し、この溶液を0℃に冷却した。ジクロロメタン(2mL)中の塩化アセチル(0.085mL、1.19mmol)の溶液を滴下添加し、結果として得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(0.5から50%の酢酸エチル/石油エーテルでの勾配溶出)により精製して、N−(1−シクロプロピル−4−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド(0.300g、92%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 292[M+H]+。
25mLの丸底フラスコに、N−(1−シクロプロピル−4−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド(0.067g、0.23mmol)、(S)−(5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(0.103g、0.25mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.019mg、0.02mmol)、炭酸ナトリウム(0.048g、0.45mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)、及び水(3mL)を充填した。結果として得られた混合物を80℃で18時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物をセライトの短いパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(0.5から50%の酢酸エチル/石油エーテルでの勾配溶出)により精製した。生成物を以下の条件で分取HPLCによりさらに精製した(Waters I):カラム、XBridge RP C18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.03%アンモニア水)及びアセトニトリル(10分間で16%から34%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器、UV254及び220nm。これにより、23mg(22%)のN−(4−((2S)−5−シクロブトキシ−1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミドを白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm0.68−0.80(m,1H),0.91−0.99(m,2H),1.06−1.19(m,8H),1.28−1.45(m,3H),1.55−1.68(m,1H),1.90−2.11(m,8H),2.29−2.48(m,2H),2.94−3.15(m,1H),3.62−3.78(m,1H),4.00−4.20(m,1H),4.67−4.83(m,1H),7.14(d,J=8.00Hz,1H),7.21(d,J=8.40Hz,1H),7.83(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 449[M+H]+。
実施例76:(S)−メチル5−シクロブトキシ−6−(1−(3−ヒドロキシシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−302)
100mLの丸底フラスコに、3−(ベンジルオキシ)シクロブタノン(2.00g、11.4mmol)、テトラヒドロフラン(20mL)、及びメタノール(1mL)を充填し、この溶液を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.475g、12.5mmol)を滴下添加し、結果として得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−(ベンジルオキシ)シクロブタノール(1.83g、90%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 179[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、3−(ベンジルオキシ)シクロブタノール(1.83g、10.3mmol)、ジクロロメタン(20mL)、及びトリエチルアミン(2.15mL、15.4mmol)を充填し、この溶液を0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(1.20mL、1.77g、15.4mmol)を滴下添加し、結果として得られた溶液を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−(ベンジルオキシ)シクロブチルメタンスルホネート(2.60g、99%)を薄黄色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 257[M+H]+。
250mLの丸底フラスコに、4−ヨード−1H−ピラゾール(1.97g、10.2mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)、3−(ベンジルオキシ)シクロブチルメタンスルホネート(2.60g、10.2mmol)、及び炭酸セシウム(9.75g、29.9mmol)を充填し、結果として得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−(3−(ベンジルオキシ)シクロブチル)−4−ヨード−1H−ピラゾール(3.00g、83%)を黄色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 355[M+H]+。
25mLの丸底フラスコに、(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.100g、0.25mmol)、1−(3−(ベンジルオキシ)シクロブチル)−4−ヨード−1H−ピラゾール(0.106g、0.30mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.020g、0.02mmol)、炭酸ナトリウム(0.053g、0.50mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)、及び水(3mL)を充填した。結果として得られた混合物を80℃で一晩撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1から10%の酢酸エチル/石油エーテルでの勾配溶出)により精製して、(S)−メチル6−(1−(3−(ベンジルオキシ)シクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.060g、48%)を黄色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 502[M+H]+。
パラジウム炭素(10重量%、0.060g)を、メタノール(10mL)中の(S)−メチル6−(1−(3−(ベンジルオキシ)シクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.060g、0.12mmol)の溶液に添加し、結果として得られた混合物を、水素雰囲気下において室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件で分取HPLCにより精製した(Waters I):カラム、XBridge Prep Shield RP18 OBDカラム、19×150mm、5um;移動相、水(0.05%重炭酸アンモニウム)及びアセトニトリル(10分間で30%から50%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器、UV254及び220nm。これにより、(S)−メチル5−シクロブトキシ−6−(1−(3−ヒドロキシシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.031g、63%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm1.16(d,J=6.30Hz,3H),1.32−1.51(m,2H),1.55−1.68(m,1H),2.00−2.33(m,5H),2.33−2.58(m,3H),2.76−2.84(m,2H),2.93−3.01(m,1H),3.77(s,3H),4.12−4.19(m,1H),4.51−4.64(m,2H),4.99−5.08(m,1H),7.24−7.35(m,2H),7.86(s,1H),8.04(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 412[M+H]+。
実施例77:メチル(S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(2−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−303)
ステップ1.(S)−メチル6−(2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート
ステップ2.メチル(S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(2−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレートトリフルオロ酢酸(3mL)を、ジクロロメタン(6mL)中の(S)−メチル6−(2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.050g、0.09mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製した(Waters I):カラム:Waters HSS C18、2.1×50mm、1.8um;移動相、水(0.05%重炭酸アンモニウム)及びアセトニトリル(10分間で5%から95%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器:UV254及び220nm。これにより、メチル(S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(2−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.0039g、10%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm1.15−1.26(m,2H),1.32−1.68(m,3H),1.95−2.55(m,8H),2.97−3.19(m,3H),3.40−3.47(m,2H),3.77−3.82(m,2H),4.13−4.25(m,1H),4.51−4.71(m,3H),7.28−7.47(m,2H),8.55−8.61(m,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 425[M+H]+。
メチル(S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−304)
(S)−(5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−305)
((2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−306)
(S)−シクロプロピル(2−メチル−5−フェノキシ−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−307)
シクロプロピル((2S)−2−メチル−5−フェノキシ−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−308)
(S)−(5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(2−(ピペリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(3929975)(I−309)
(S)−(5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−310)
(S)−シクロプロピル(2−メチル−5−フェノキシ−6−(2−(ピペリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−311)
(S)−シクロプロピル(2−メチル−5−フェノキシ−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−312)
(S)−メチル6−(2−(アゼチジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−313)
(S)−メチル−5−シクロブトキシ−6−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−314)
実施例78:(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−315)
ステップ1.1−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペラジン
100mLの丸底フラスコに、(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.580g、1.47mmol)、1−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペラジン(0.300g、1.22mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.100g、0.12mmol)、炭酸ナトリウム(0.260g、2.45mmol)、1,4−ジオキサン(9mL)、及び水(3mL)を充填した。結果として得られた混合物を80℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトの短いパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10:1のジクロロメタン/メタノールで溶出)により精製した。生成物を以下の条件で分取HPLCによりさらに精製した(Waters I):カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.03%アンモニア水)及びアセトニトリル(10分間で16.0%から34.0%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器、UV220及び254nm。これにより、(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.015g、6%)を薄黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.17(d,J=4.80Hz,3H),1.25−1.33(m,1H),1.34−1.49(m,2H),1.57−1.68(m,1H),2.03−2.28(m,5H),2.39−2.49(m,1H),2.93−2.99(m,1H),2.99−3.02(m,4H),3.09−3.13(m,4H),3.59(s,3H),3.77(s,3H),4.18−4.23(m,1H),4.51−4.53(m,1H),7.18−7.29(m,2H),7.53−7.57(m,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 440[M+H]+。
実施例79:(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(2−(ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−316)
100mLの丸底フラスコに、2,4−ジブロモチアゾール(1.00g、4.12mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.918g、4.93mmol)、トリエチルアミン(1.72mL、12.35mmol)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)を充填した。結果として得られた溶液を120℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10:1のジクロロメタン/メタノールで溶出)により精製して、tert−ブチル4−(4−ブロモチアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.350g、23%)を茶色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 348,350[M+H]+。
50mLの丸底フラスコに、(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.080g、0.20mmol)、tert−ブチル4−(4−ブロモチアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.083g、0.24mmol)、炭酸ナトリウム(0.042g、0.40mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.081g、0.10mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)、及び水(3mL)を充填した。結果として得られた混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトの短いパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(10:1のジクロロメタン/メタノールで溶出)により精製して、(S)−メチル6−(2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.070g、64%)を薄黄色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 543[M+H]+。
トリフルオロ酢酸(1mL)を、ジクロロメタン(3mL)中の(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.070g、0.13mmol)の溶液に添加し、結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮し、残渣を以下の条件で分取HPLCにより精製した(Waters 1):カラム、SunFire Prep C18、5um、19×100mm;移動相、水(0.05%重炭酸アンモニウム)及びアセトニトリル(7分間で55%から75%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器、UV220及び254nm。これにより、(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(2−(ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.010mg、9%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm1.19(d,J=6.30Hz,3H),1.20−1.45(m,3H),1.45−1.52(m,1H),2.03−2.21(m,5H),2.80−2.86(m,4H),3.33−3.42(m,5H),3.68(s,3H),4.15−4.22(m,1H),4.40−4.50(m,1H),7.15(s,1H),7.27(d,J=8.70Hz,1H),7.67(d,J=8.70Hz,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 443[M+H]+。
実施例80:(S)−メチル5−シクロブトキシ−6−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)チアゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−317)
アセトニトリル(30mL)中の2,4−ジブロモチアゾール(1.00g、4.12mmol)、アゼチジン−3−オール塩酸塩(0.543g、4.96mmol)、及び炭酸セシウム(4.03g、12.37mmol)の混合物を、70℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10:1のジクロロメタン/メタノールで溶出)により精製して、1−(4−ブロモチアゾール−2−イル)アゼチジン−3−オール(0.535g、53%)を薄黄色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 235,237[M+H]+。
1,4−ジオキサン(10mL)及び水(3mL)中の(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.080g、0.20mmol)、1−(4−ブロモチアゾール−2−イル)アゼチジン−3−オール(0.056g、0.24mmol)、炭酸ナトリウム(0.042g、0.40mmol)、及び[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.081g、0.10mmol)の混合物を、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトの短いパッドに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(2:1の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製した。生成物を以下の条件で分取HPLCによりさらに精製した(Waters I):カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.03%アンモニア水)及びアセトニトリル(10分間で16.0から34.0%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器:UV254及び220nm。これにより、(S)−メチル5−シクロブトキシ−6−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)チアゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.030g、34%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.17(d,J=6.40Hz,3H),1.32−1.41(m,1H),1.42−1.54(m,1H),1.55−1.67(m,1H),2.04−2.18(m,4H),2.21−2.29(m,1H),2.45−2.55(m,1H),2.91−3.00(m,1H),3.78(s,3H),3.90−3.96(m,2H),4.15−4.21(m,1H),4.32−4.39(m,2H),4.53−4.59(m,1H),4.73−4.80(m,1H),6.99(s,1H),7.28−7.30(m,1H),7.53−7.55(m,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 430[M+H]+。
実施例81:(S)−シクロプロピル(5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−318)及び(S)−シクロプロピル(5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−319)
(S)−(6−ブロモ−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン及び(S)−(6−ブロモ−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノンを、(S)−(6−ブロモ−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン及び(S)−(6−ブロモ−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(実施例52、ステップ1〜3)に関して上述の手順に従って、(S)−(6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン及び1,2,4−トリフルオロ−5−ニトロベンゼンから調製した。MS(ESI、正イオン)m/z 422,424[M+H]+。
1,4−ジオキサン(10mL)中の(S)−(6−ブロモ−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン及び(S)−(6−ブロモ−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(0.100g、0.24mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.600g、2.37mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.019g、0.02mmol)、及び酢酸カリウム(0.046mg、0.47mmol)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(1:5の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−シクロプロピル(5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン及び(S)−シクロプロピル(5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノンの混合物(0.080g、72%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 470[M+H]+。
1,4−ジオキサン(10mL)及び水(3mL)中の(S)−シクロプロピル(5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン及び(S)−シクロプロピル(5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(0.080g、0.09mmol)、4−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(0.062g、0.38mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.021g、0.03mmol)、及び炭酸セシウム(0.167g、0.51mmol)の混合物を、90℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1:5の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製した。生成物を以下の条件で分取HPLCによりさらに精製した(Waters I):カラム、Xbridge Prep C18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.03%水酸化アンモニウム)及びアセトニトリル(10分間で16%から34%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器、UV220及び254nm。
白色の固体として(S)−シクロプロピル(5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(0.0083g、23%)(I−318)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm0.75−0.82(m,1H),0.85−1.05(m,2H),1.10−1.23(m,4H),1.38−1.52(m,1H),1.95−2.05(m,1H),2.17−2.42(m,2H),2.65−2.79(m,1H),4.08(s,3H),4.75−4.88(m,1H),6.18−6.28(m,1H),6.67−6.78(m,1H),7.23−7.31(m,1H),7.54(d,J=8.40Hz,1H),8.01−8.10(m,2H)。MS(ESI、正イオン)m/z 425[M+H]+。
及び
白色の固体として(S)−シクロプロピル(5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(0.0053g、15%)(I−319)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm0.72−0.83(m,1H),0.89−1.02(m,2H),1.11−1.22(m,4H),1.35−1.49(m,1H),1.96−2.05(m,1H),2.18−2.39(m,2H),2.67−2.75(m,1H),4.07(s,3H),4.75−4.88(m,1H),6.51−6.62(m,1H),6.78−6.89(m,1H),7.13(d,J=9.00Hz,1H),7.20(d,J=9.00Hz,1H),7.51(d,J=8.40Hz,1H),8.03−8.09(m,2H)。MS(ESI、正イオン)m/z 425[M+H]+。
実施例82:(S)−シクロプロピル(5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−320)
1,4−ジオキサン(10mL)中の(S)−(6−ブロモ−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(1−[(2S)−6−ブロモ−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン(実施例51、ステップ1〜3)に関して記載される手順に従って調製、0.270g、0.67mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.30g、13.00mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(50mg、0.07mmol)、及び酢酸カリウム(0.170g、1.73mmol)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル920mL)で希釈し、水(2×10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(5から10%の酢酸エチル−石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−シクロプロピル(5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(0.140g、46%)を薄黄色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 452[M+H]+。
1,4−ジオキサン(10mL)及び水(3mL)中の(S)−シクロプロピル(5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(0.140g、0.31mmol)、4−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(0.050g、0.31mmol)、炭酸ナトリウム(0.090g、0.85mmol)、及び[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.010g、0.01mmol)の混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトの短いパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(2:1の石油エーテル−酢酸エチルで溶出)により精製した。生成物を以下の条件で分取HPLCによりさらに精製した(Waters I):カラム、XBridge C18、19×150mm、5um;移動相、水(0.05%重炭酸アンモニウム)及びアセトニトリル(10分間で35%から65%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器:UV254及び220nm。これにより、(S)−シクロプロピル(5−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(0.033g、26%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm0.74−0.81(m,1H),0.89−1.03(m,2H),1.11−1.21(m,4H),1.35−1.47(m,1H),1.95−2.05(m,1H),2.17−2.40(m,2H),2.65−2.78(m,1H),4.07(s,3H),4.75−4.81(m,1H),6.40−6.49(m,1H),6.89−6.97(m,2H),7.21−7.27(m,1H),7.51(d,J=8.40Hz,1H),8.03(s,1H),8.08(d,J=8.40Hz,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 407[M+H]+。
(S)−シクロプロピル(8−フルオロ−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−321)
(S)−メチル8−フルオロ−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−322)
(S)−1−(8−フルオロ−2−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−323)
実施例83:(S)−(5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−324)
(S)−シクロプロピル(2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−325)
実施例84:(S)−(5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−326)
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の(S)−(6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(1.20g、3.87mmol)、2H−1,2,3−トリアゾール(0.258g、3.74mmol)、ヨウ化銅(I)(0.030g、0.16mmol)、(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.044g、0.31mmol)、及び炭酸カリウム(1.60g、11.61mmol)の混合物を、120℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)に注ぎ入れた。混合物を水(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1:3の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−シクロプロピル(5−ヒドロキシ−2−メチル−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(0.150g、13%)を薄黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 299[M+H]+。
アセトニトリル(5mL)中の(S)−シクロプロピル(5−ヒドロキシ−2−メチル−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(0.055g、0.18mmol)、ブロモシクロブタン(0.050g、0.37mmol)、及び炭酸セシウム(0.150g、0.46mmol)の混合物を、80℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件で分取HPLCにより精製した(Waters 1):カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.03%アンモニア水)及びアセトニトリル(10分間で16%から34%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器:UV220及び254nm。これにより、(S)−(5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(0.030g、45%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm0.67−0.75(m,1H),0.85−0.95(m,2H),1.11−1.17(m,4H),1.22−1.55(m,3H),1.74−2.01(m,5H),2.31−2.46(m,2H),2.95−3.07(m,1H),3.88−3.94(m,1H),4.72−4.82(m,1H),7.28(d,J=8.40Hz,1H),7.37(d,J=8.40Hz,1H),7.99(s,2H)。MS(ESI、正イオン)m/z 353[M+H]+。
実施例85:(S)−シクロプロピル(2−メチル−5−フェノキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−327)
実施例86:(S)−(5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(5−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(I−328)
水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液、0.212g、5.30mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の2,5−ジブロモ−1H−イミダゾール(0.600g、2.67mmol)の0℃の溶液に少量ずつ添加し、結果として得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.665g、4.01mmol)の溶液を0℃で添加し、結果として得られた溶液を室温でさらに2.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)に注ぎ入れ、ブライン(3×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10:1の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、2,5−ジブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(0.390g、41%)を薄黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 357,355,359[M+H]+。
水(3mL)及び1,4−ジオキサン(10mL)中の(S)−(5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(0.200g、0.49mmol)、2,5−ジブロモ−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−イミダゾール(0.178g、0.50mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.046g、0.06mmol)、及び炭酸セシウム(0.549g、1.68mmol)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトの短いパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(50%酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、((S)−6−(5−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(0.091g、32%)を白色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 560,562[M+H]+。
水(3mL)及び1,4−ジオキサン(10mL)中の((S)−6−(5−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(0.0.091g、0.16mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(0.050g、0.16mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.013g、0.02mmol)、及び炭酸セシウム(0.159g、0.49mmol)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトの短いパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(1:2の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、tert−ブチル4−(2−((S)−5−シクロブトキシ−1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(0.094g、87%)を薄黄色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 663[M+H]+。
メタノール(4mL)中のtert−ブチル4−[2−[(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシレート(0.094g、0.14mmol)、及びパラジウム炭素(10重量%、0.047g)の混合物を、水素雰囲気下において室温で30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、tert−ブチル4−(2−((S)−5−シクロブトキシ−1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.094g、100%)を薄黄色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 665[M+H]+。
塩化水素(気体)を、ジクロロメタン(4mL)及びテトラヒドロフラン(1mL)中のtert−ブチル4−(2−((S)−5−シクロブトキシ−1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.094g、0.14mmol)の溶液にバブリングし、結果として得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をメタノール(5mL)中に溶解した。飽和炭酸ナトリウム水溶液で溶液のpHを8に調節し、結果として得られた溶液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件で分取HPLCにより精製した(Waters I):カラム、SunFire Prep C18、5um、19×100mm;移動相、水(0.05%重炭酸アンモニウム)及びアセトニトリル(7分間で55%から75%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器、UV220及び254nm。これにより、(S)−(5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(5−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(0.0018g、3%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm0.71−0.78(m,1H),0.82−0.99(m,2H),1.13−1.18(m,4H),1.21−1.41(m,5H),1.55−1.65(m,1H),1.75−2.21(m,9H),2.32−2.48(m,2H),2.89−3.11(m,4H),3.31−3.34(m,1H),4.16−4.21(m,1H),4.70−4.81(m,1H),6.97(s,1H),7.26(d,J=8.40Hz,1H),7.65(d,J=8.40Hz,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 435[M+H]+。
(S)−シクロプロピル(2−メチル−5−フェノキシ−6−(5−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−329)
実施例87:(S)−シクロプロピル(5−(2,6−ジメチルピリジン−4−イルオキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−330)
(S)−(6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(1.00g、3.24mmol)、tert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.40g、6.37mmol)、炭酸ナトリウム(0.686g、6.47mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.263g、0.32mmol)、1,4−ジオキサン(15mL)、及び水(5mL)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(70%酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−tert−ブチル4−(4−(1−(シクロプロパンカルボニル)−5−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.400g、26%)を濃い赤色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z481[M+H]+。
DMSO(2mL)中の(S)−tert−ブチル4−(4−(1−(シクロプロパンカルボニル)−5−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.100g、0.21mmol)、4−ブロモ−2,6−ジメチルピリジン(0.077g、0.42mmol)、ヨウ化銅(I)(0.004g、0.02mmol)、ピコリン酸(0.013g、0.10mmol)、及びリン酸カリウム(0.133g、0.63mmol)の混合物を、90℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(5mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1:2の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−tert−ブチル4−(4−(1−(シクロプロパンカルボニル)−5−(2,6−ジメチルピリジン−4−イルオキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.030g、25%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 586[M+H]+。
トリフルオロ酢酸(1mL)を、ジクロロメタン(3mL)中の(S)−tert−ブチル4−(4−(1−(シクロプロパンカルボニル)−5−(2,6−ジメチルピリジン−4−イルオキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.030g、0.05mmol)の溶液に添加し、結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1:2の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによりさらに精製した(Waters I):カラム、SunFire Prep C18、5um、19×100mm;移動相、水(0.05%重炭酸アンモニウム)及びアセトニトリル(7分間で65%から85%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器、UV220/254nm。これにより、(S)−シクロプロピル(5−(2,6−ジメチルピリジン−4−イルオキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(0.003g、12%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm0.73−0.84(m,1H),0.92−1.03(m,2H),1.12−1.21(m,4H),1.42−1.51(m,1H),1.99−2.20(m,5H),2.20−2.29(m,2H),2.29−2.41(m,6H),2.63−2.72(m,1H),2.95−3.04(m,2H),3.31−3.41(m,2H),4.35−4.45(m,1H),4.79−4.90(m,1H),6.53(s,2H),7.45(d,J=8.40Hz,1H),7.63(d,J=8.80Hz,1H),7.79(s,1H),7.96(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 486[M+H]+。
(S)−シクロプロピル(2−メチル−5−(6−メチルピリジン−2−イルオキシ)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−331)
(S)−シクロプロピル(5−(2,6−ジメチルピリジン−3−イルオキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−332)
(S)−メチル2−メチル−5−(6−メチルピリジン−2−イルオキシ)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−333)
(S)−1−(2−メチル−5−(6−メチルピリジン−2−イルオキシ)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−334)
(S)−メチル5−(6−メトキシピリジン−2−イルオキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−335)
(S)−1−(5−(6−メトキシピリジン−2−イルオキシ)−2−メチル−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−336)
実施例88:(S)−シクロプロピル(2−メチル−5−フェノキシ−6−(4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−337)
空気充填済みのバルーンを備える100mLの丸底フラスコに、(S)−シクロプロピル(2−メチル−5−フェノキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(0.240g、0.55mmol)、4−ニトロ−1H−ピラゾール(0.188g、1.66mmol)、酢酸銅(II)(0.301g、1.66mmol)、ピリジン(0.2mL)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を充填し、結果として得られた混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(1:3の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−シクロプロピル(2−メチル−6−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(0.060g、26%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 419[M+H]+。
(S)−シクロプロピル(2−メチル−6−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(0.060g、0.15mmol)、鉄粉(0.040g、0.72mmol)、塩化アンモニウム(0.023g、0.43mmol)、テトラヒドロフラン(4mL)、エタノール(4mL)、及び水(1mL)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(1:1の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−(6−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチル−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(0.045g、81%)を茶色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 389[M+H]+。
アセトニトリル(2mL)中の(S)−(6−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチル−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(0.020g、0.05mmol)、ビス(2−ブロモエチル)アミン(0.020g、0.09mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.003g、0.02mmol)、及び炭酸セシウム(0.084g、0.26mmol)の混合物を、85℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタンで溶出)により精製した。生成物を以下の条件で分取HPLCによりさらに精製した:カラム:XBridge RP C18、19×150mm、5um;移動相:水(0.05%重炭酸アンモニウム)及びアセトニトリル(7.0分間で5%から60%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器:UV220及び254nm。これにより、(S)−シクロプロピル(2−メチル−5−フェノキシ−6−(4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(0.0011g、5%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm0.96−0.82(m,1H),0.91−1.06(m,2H),1.15−1.22(m,3H),1.31−1.38(m,2H),1.42−1.51(m,1H),1.95−2.07(m,1H),2.21−2.32(m,1H),2.33−2.45(m,1H),2.73−2.92(m,9H),4.55−4.65(m,1H),6.71−6.79(m,2H),6.93−7.01(m,1H),7.19−7.26(m,2H),7.40(s,1H),7.45−7.50(m,1H),7.54−7.63(m,2H)。MS(ESI、正イオン)m/z 458[M+H]+。
(S)−シクロプロピル(2−メチル−6−(4−モルホリノ−1H−ピラゾール−1−イル)−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−338)
(S)−メチル2−メチル−6−(4−モルホリノ−1H−ピラゾール−1−イル)−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−339)
(S)−メチル2−メチル−5−フェノキシ−6−(4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−340)
実施例89:メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(1,1−ジオキソ−1λ6−チアン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート(I−341)
トリエチルアミン(7.80mL、55.9mmol)を、ジクロロメタン(35.0mL)中の4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド(3.5g、23.3mmol)の溶液に添加した。反応溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(3.25ml、41.9mmol)を添加した。10分後に、反応溶液を室温に温め、3時間撹拌した。反応物に、飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)の添加により反応停止処理を行った。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。固体残残渣を酢酸エチル(20mL)中に懸濁させ、濾過した。次いで、濾過した固体を収集し、真空下で乾燥させて、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメタンスルホネート(5.1g、95%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.38−2.56(m,4H)2.94−3.06(m,2H)3.10(s,3H)3.23−3.39(m,2H)5.03(tt,J=4.74,2.49Hz,1H)
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.160g、0.47mmol)、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメタンスルホネート(0.320g、1.40mmol)、及び炭酸セシウム(0.457g、1.40mmol)の混合物を、110℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(50%酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製した。生成物を以下の条件で分取HPLCによりさらに精製した(Waters I):カラム、Xbridge RP18 5um、19×150mm;移動相、水(0.05%重炭酸アンモニウム)及びアセトニトリル(10分間で40%から80%アセトニトリル、流量:20mL/分);検出器、UV220及び254nm。これにより、メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−[1−(1,1−ジオキソ−1λ6−チアン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート(0.040g、18%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.18(d,J=6.40Hz,3H),1.29−1.31(m,1H),1.47−1.49(m,1H),1.60−1.62(m,1H),2.01−2.08(m,4H),2.11−2.24(m,1H),2.45−2.47(m,1H),2.63−2.68(m,4H),2.90−2.94(m,1H),3.10−3.17(m,2H),3.45−3.47(m,2H),3.78(s,3H),4.06−1.10(m,1H),4.45−4.58(m,2H),7.22(d,J=8.40Hz,1H),7.31(d,J=8.40Hz,1H),7.81(s,2H)。MS(ESI、正イオン)m/z 474[M+H]+。
4−[4−[(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]−1H−ピラゾール−1−イル]−1λ6−チアン−1,1−ジオン(I−342)
実施例90:(S)−1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボニトリル(I−343)
(S)−メチル6−シアノ−2−メチル−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−344)
実施例91:(S)−シクロプロピル(6−エチニル−2−メチル−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−345)
実施例92:(S)−メチル6−エチニル−2−メチル−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−346)
実施例93:(S)−シクロプロピル(2−メチル−5−フェノキシ−6−(プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−347)
実施例94:(S)−シクロプロピル(2−メチル−5−フェノキシ−6−(4−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(I−348)
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−(6−ブロモ−2−メチル−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(0.300g、0.78mmol)、1H−ピラゾール(0.053g、0.78mmol)、酸化銅(I)(0.056g、0.39mmol)、炭酸セシウム(0.508g、1.56mmol)の混合物を、100℃で18時間撹拌した。結果として得られた混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(1:10の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−シクロプロピル(2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(0.050g、17%)を黄色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 374[M+H]+。
N−ブロモスクシンイミド(0.025g、0.15mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の(S)−シクロプロピル(2−メチル−5−フェノキシ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(0.050g、0.13mmol)の溶液に添加し、結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(1:10の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−(6−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチル−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(0.055g、91%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 452,454[M+H]+。
1,4−ジオキサン(8mL)及び水(2mL)中の(S)−(6−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチル−5−フェノキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン(0.060g、0.14mmol)、tert−ブチル4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシレート(0.049g、0.16mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.011g、0.01mmol)、及び炭酸セシウム(0.085g、0.26mmol)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトの短いパッドに通し、真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(50%の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−tert−ブチル4−(1−(1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(0.050g、68%)を白色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 555[M+H]+。
メタノール(15mL)中の(S)−tert−ブチル4−(1−(1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(0.050g、0.09mmol)及びパラジウム炭素(10%重量%、0.040g)の混合物を、水素雰囲気下において室温で20分間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、(S)−tert−ブチル4−(1−(1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.048g、99%)を白色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 557[M+H]+。
トリフルオロ酢酸(3mL)を、ジクロロメタン(10mL)中のtert−ブチル(S)−tert−ブチル4−(1−(1−(シクロプロパンカルボニル)−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.048g、0.09mmol)の溶液に添加し、結果として得られた溶液を室温で20分間撹拌した。飽和炭酸カリウム水溶液で溶液のpHを8に調節し、結果として得られた溶液をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件で分取HPLCにより精製した(waters I):カラム、SunFire Prep C18、5um、19×100mm;移動相、水(0.05%重炭酸アンモニウム)及びアセトニトリル(10分間で20%から50%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器、UV 220及び254nm。これにより、(S)−シクロプロピル(2−メチル−5−フェノキシ−6−(4−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(0.0095g、24%)を薄黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.65−0.78(m,1H),0.89−0.99(m,2H),1.03−1.16(m,4H),1.28−1.45(m,3H),1.61−1.82(m,2H),1.83−2.02(m,1H),2.18−2.22(m,1H),2.24−2.38(m,1H),2.45−2.62(m,3H),2.68−2.82(m,1H),2.88−3.01(m,2H),4.69−4.78(m,1H),6.64(d,J=8.80Hz,2H),6.84(t,J=7.60Hz,1H),7.08−7.11(m,2H),7.42−7.28(m,2H),7.38(d,J=8.80Hz,1H),7.48(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 457[M+H]+。
実施例95:(S)−メチル5−シクロブトキシ−6−(2−(3−フルオロアゼチジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−349)
1,4−ジオキサン(10mL)及び水(3mL)中の(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.400g、1.00mmol)、tert−ブチル3−(4−ブロモチアゾール−2−イル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(0.367g、1.10mmol)、炭酸ナトリウム(0.212g、2.00mmol)、及び[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.082g、0.10mmol)の溶液を、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−メチル6−(2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.366g、69%)を黄色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 530[M+H]+。
ジクロロメタン(4mL)中の三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(DAST)(0.152g、0.94mmol)を、(S)−メチル6−(2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.100g、0.19mmol)の−78℃の溶液に添加し、結果として得られた溶液を−78℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(30%酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−メチル6−(2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−フルオロアゼチジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.059g、59%)を黄色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 532[M+H]+。
トリフルオロ酢酸(1mL)を、ジクロロメタン(3mL)中の(S)−メチル6−(2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−フルオロアゼチジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.059g、0.11mmol)の溶液に添加し、結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件で分取HPLCにより精製した(Waters I):カラム、XBridge C18、19×150mm、5um;移動相:水(0.05%重炭酸アンモニウム)及びアセトニトリル(8分間で5%から95%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器、UV220及び254nm。これにより、(S)−メチル5−シクロブトキシ−6−(2−(3−フルオロアゼチジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.025g、53%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.20(d,J=6.40Hz,3H),1.31−1.40(m,1H),1.45−1.55(m,1H),1.55−1.66(m,1H),2.02−2.18(m,4H),2.22−2.31(m,1H),2.49−2.55(m,1H),2.95−3.06(m,1H),3.80(s,3H),4.08−4.20(m,3H),4.28−4.36(m,2H),4.56−4.64(m,1H),7.24−7.27(m,1H),7.67−7.73(m,2H)。MS(ESI、正イオン)m/z432[M+H]+。
実施例96:(S)−メチル5−シクロブトキシ−6−(2−(3−メトキシアゼチジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−350)
水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液、0.012g、0.30mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の(S)−メチル6−(2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.100g、0.19mmol)の溶液に添加し、結果として得られた混合物を室温で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.014mL、0.23mmol)を添加し、結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を10mLの水に注ぎ入れ、3×10mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/3)での分取TLCにより精製した。これにより、70mg(68%)の(S)−メチル6−(2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メトキシアゼチジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレートを無色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 544[M+H]+。
トリフルオロ酢酸(1mL)を、ジクロロメタン(3mL)中の(S)−メチル6−(2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メトキシアゼチジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.070g、0.13mmol)の溶液に添加し、結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を以下の条件で分取HPLCにより精製した(Waters I):カラム、Xbridge C18、5um、19×150nm;移動相、水(0.05%重炭酸アンモニウム)及びアセトニトリル(10分間で25%から65%のアセトニトリル、流量20mL/分);検出器、220及び254nm。これにより、(S)−メチル5−シクロブトキシ−6−(2−(3−メトキシアゼチジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(0.037g、65%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)1.20(d,J=6.80Hz,3H),1.25−65(m,3H),1.95−2.20(m,4H),2.20−2.31(m,1H),2.45−2.55(m,1H),2.90−3.01(m,1H),3.30(s,3H),3.80(s,3H),3.92−3.98(m,2H),4.10−4.22(m,3H),4.55−4.62(m,1H),7.36(d,J=8.40Hz,1H),7.82(d,J=8.40Hz,1H),7.95(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 444[M+H]+。
実施例97:(S,E)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(1−(プロパ−1−エニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−351)及び(S,Z)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(1−(プロパ−1−エニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(I−352)
2−ブロモ−1H−ベンゾbenzo[d]イミダゾール(0.400g、2.04mmol)、臭化アリル(0.35mL、4.08mmol)、1,4−ジオキサン(15mL)、及び2M水酸化ナトリウム水溶液(15mL、3.00mmol)を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機相を分離し、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(20%酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、1−アリル−2−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.251g、52%)を黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 237,239[M+H]+。
N,N−ジメチルアセトアミド(10mL)中の(S)−1−(6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.200g、0.71mmol)、1−アリル−2−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.340g、1.44mmol)、及び炭酸カリウム(0.293g、2.12mmol)の混合物を、200℃で2時間マイクロ波装置で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(20%酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、薄黄色の固体としての(S)−5−(1−アリル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルオキシ)−6−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.115g、41%)を得た。MS(ESI、正イオン)m/z 398,400[M+H]+。
1,4−ジオキサン(10mL)及び水(3mL)中の(S)−5−(1−アリル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルオキシ)−6−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.115g、0.29mmol)、1−シクロプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.269g、1.15mmol)、炭酸カリウム(0.118g、0.85mmol)、及び[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.023g、0.03mmol)の混合物を、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトの短いパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(1:2の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、(S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−((1−(プロパ−1−エン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)オキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.106g、86%)を、E異性体とZ異性体との混合物である赤色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 426[M+H]+。
塩化アセチル(0.035mL、0.49mmol)を、ジクロロメタン(20mL)中のE−及びZ−(S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(1−(プロパ−1−エニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.070g、0.16mmol)ならびにピリジン(0.029mL、0.36mmol)の0℃の溶液に滴下添加した。結果として得られた溶液は室温で2時間であり、次いで真空下で濃縮した。残渣を以下の条件で分取HPLCにより精製した(Waters I):カラム、Xbridge Prep C18、19×150mm;移動相、水(0.05%重炭酸アンモニウム)及びアセトニトリル(10分間で37%から56%のアセトニトリル、流量:20mL/分);検出器、UV220及び254nm。これにより、(S,E)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(1−(プロパ−1−エニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(2.6mg、3%)を薄黄色の固体として得た。(I−351)1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm0.92−1.00(m,4H),1.19(d,J=6.60Hz,3H),1.51(brs,1H),1.71−1.80(m,3H),2.15−2.30(m,4H),2.31−2.45(m,1H),2.67−2.81(m,1H),3.51−3.65(m,1H),4.70−4.92(m,1H),6.11−6.25(m,1H),6.70−6.79(m,1H),7.10−7.25(m,3H),7.29−7.45(m,2H),7.54(d,J=8.40Hz,1H),7.66(s,1H),7.86(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 468[M+H]+。E−プロペンの立体化学は暫定的に割り当てた。
(S,Z)−1−(6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(1−(プロパ−1−エニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(2.4mg、3%)を薄黄色の固体として得た。(I−352)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm0.88−1.00(m,4H),1.18(d,J=6.60Hz,3H),1.50(brs,1H),2.01−2.05(m,3H),2.15−2.30(m,4H),2.31−2.45(m,1H),2.65−2.82(m,1H),3.48−3.62(m,1H),4.72−4.92(m,1H),6.25−6.42(m,1H),7.05−7.35(m,4H),7.36−7.45(m,1H),7.48−7.58(m,2H),7.65(s,1H),7.84(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 468[M+H]+。Z−プロペンの立体化学は暫定的に割り当てた。
実施例98:(S)−1−(2−メチル−6−(ピペリジン−4−イル)−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(I−353)
バルーン加圧水素ガスを、メタノール(10mL)中の(S)−tert−ブチル4−(1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(500mg、1.17mmol)及び20%水酸化パラジウム炭素(30mg、0.21mmol)の懸濁液を含む丸底フラスコに充填した。反応物を、バルーン圧下で2時間撹拌した。反応物を窒素に流し、セライトのパッドに通して濾過した。濾過した溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、20から40%の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出)により精製して、tert−ブチル(S)−4−(1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(500mg、100%)を無色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 432[M+H]+。
塩化水素(1,4−ジオキサン中4.0N、1.4mL、5.6mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン(3mL)中の(S)−tert−ブチル4−(1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(480mg、1.1mmol)の溶液に添加した。反応物を3時間撹拌し、白色の沈殿物を得た。反応溶液をジエチルエーテル(10mL)で希釈し、沈殿物を濾過によって収集した。濾液をさらにジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、収集し、真空下で乾燥させ、白色の粉末として標題化合物の塩酸塩を得た。この塩を、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH=7.5が達成されるまで酢酸エチル中で中和することにより、遊離塩基にした。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、(S)−1−(2−メチル−6−(ピペリジン−4−イル)−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(356mg、97%)を無色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm0.96−1.06(m,6H),1.11−1.26(m,1H),1.38−1.61(m,4H),1.66−1.89(m,2H),2.20(s,3H),2.16−2.28(m,2H),2.52(m,2H),2.67−2.80(m,2H),2.83−2.94(m,1H),2.99(brd,J=12.02Hz,2H),3.58−3.72(m,2H),4.40−4.63(brd,J=6.75Hz,1H),7.03(brs,2H)。MS(ESI、正イオン)m/z 331[M+H]+。
実施例99:(S)−1−(4−(1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ピペリジン−1−イル)エタン−1−オン(I−354)
実施例100:(S)−1−(2−メチル−6−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(I−355)
実施例101:(S)−4−(1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−N−エチルピペリジン−1−カルボキサミド(I−356)
実施例102:メチル(S)−4−(1−アセチル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I−357)
(m,4H),2.01(s,3H),2.16−2.31(m,2H),2.68−2.91(m,3H),2.95−3.03(m,1H),3.58(s,3H),3.61−3.73(m,2H),4.04−4.15(m,2H),4.56(brd,J=6.45Hz,1H),7.05(brs,2H)。MS(ESI、正イオン)m/z 389[M+H]+。
実施例103:(S)−1−(6−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(I−358)
実施例104:(S)−1−(2−メチル−5−(フェニルアミノ)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(I−359)
XPhos第2世代プレ触媒(0.186g、0.24mmol)を、窒素でパージした、1,4−ジオキサン(4.0mL)及び水(0.8mL)中の(S)−1−(6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(0.672g、2.36mmol)、tert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.892g、2.36mmol)、及びリン酸カリウム(2.51g、11.8mmol)の溶液に添加し、反応混合物を100℃で一晩加熱した。粗製反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、酢酸エチル中30から10%のヘキサンでの勾配溶出)により直接精製して、tert−ブチル(S)−4−(4−(1−アセチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(225mg、21%)をふわふわした白色の粉末として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 455[M+H]+。
トリエチルアミン(0.07mL、0.54mmol)及びN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(6.1mg、0.049mmol)を、ジクロロメタン(4.5mL)中の(S)−tert−ブチル4−(4−(1−アセチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(225mg、0.495mmol)の溶液に添加した。反応溶液を0℃に冷却し、N−(5−クロロピリジン−2−イル)−1,1,1−トリフルオロ−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(214mg、0.544mmol)を滴下添加した(無色の溶液が、薄い黄色、橙色となる)。次いで、反応混合物を緩徐に温めて室温に戻し、2時間撹拌させた。反応溶液をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、ジクロロメタン中0から4%のMeOHでの勾配溶出)により直接精製して、tert−ブチル(S)−4−(4−(1−アセチル−2−メチル−5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(290mg、100%)を白色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 587[M+H]+。
XPhos第2世代プレ触媒(10.7mg、0.014mmol)を、窒素でパージした、1,4−ジオキサン(0.5mL)中の(S)−tert−ブチル4−(4−(1−アセチル−2−メチル−5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(40mg、0.068mmol)、アニリン(7μL、0.075mmol)及びリン酸カリウム(43.4mg、0.20mmol)の溶液に添加し、反応混合物を100℃で一晩加熱した。粗製反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、ヘキサン中25から40%の酢酸エチルでの勾配溶出)により直接精製して、tert−ブチル(S)−4−(4−(1−アセチル−2−メチル−5−(フェニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート及びtert−ブチル(S)−4−(4−(1−アセチル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの混合物(31mg)を薄黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 530[M+H]+及び438[M+H]+。
二炭酸ジ−tert−ブチル(0.02mL、0.088mmol)を、THF(1.0mL)中の(S)−tert−ブチル4−(4−(1−アセチル−2−メチル−5−(フェニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート及びtert−ブチル(S)−4−(4−(1−アセチル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの混合物(31mg、0.059mmol)、ならびにDMAP(7.2mg、0.059mmol)を含有する0℃の溶液に添加した。反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、ヘキサン中40から50%の酢酸エチルでの勾配溶出)により直接精製して、tert−ブチル(S)−4−(4−(1−アセチル−5−((tert−ブトキシカルボニル)(フェニル)アミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(29.5mg、80%)を白色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 630[M+H]+。
塩化水素(1,4−ジオキサン中4N、0.024mL、0.095mmol)を、ジオキサン(1.0mL)中の(S)−tert−ブチル4−(4−(1−アセチル−5−((tert−ブトキシカルボニル)(フェニル)アミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(12mg、0.019mmol)の溶液に添加した。反応溶液を室温で1時間撹拌し、白色の沈殿物を得た。反応溶液を窒素流下で濃縮し、ジエチルエーテル(1mL)を添加し、生成物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1mL)の添加により中和した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、(S)−1−(6−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(5.1mg、62%)を薄黄色の蝋様固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm1.03(d,J=6.74Hz,3H),1.11−1.25(m,2H),1.35−1.52(m,1H),1.61−1.69(m,1H),1.76−1.90(m,2H),1.97−2.10(m,2H),2.15(s,3H),2.19−2.30(m,1H),2.36−2.44(m,1H),2.91−3.01(m,2H),3.98−4.16(m,1H),4.53−4.68(m,1H),6.84−7.04(m,2H),7.04−7.11(m,1H),7.12−7.19(m,1H),7.29−7.37(m,3H),7.83(s,1H),8.11(s,1H),10.02(brs,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 430[M+H]+。
実施例105:メチル(S)−5−シクロブトキシ−6−(5−フルオロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−360)
臭化ベンジル(0.42mL、3.56mmol)及び炭酸カリウム(670mg、4.85mmol)を、DMF(10mL)中の4−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン(743.7mg、3.23mmol)の溶液に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物に、水(50mL)の添加により反応停止処理を行い、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水(2×50mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、ヘキサン中20から30%の酢酸エチルでの勾配溶出)により直接精製して、1−ベンジル−4−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン(673mg、65%)を薄黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 321[M+H]+。
リチウムジイソプロピルアミド(THF/ヘキサン中1.0M)(1.25mL、1.25mmol)の溶液を、THF(2.0mL)中の1−ベンジル−4−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン(200mg、0.625mmol)の−78℃の溶液に緩徐に添加し、反応物を−78℃で1時間撹拌させた。N−フルオロ−N−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(295mg、0.937mmol)を添加し、反応物を−78℃でさらに1時間撹拌した。反応物に、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)の添加により反応停止処理を行った。反応物を室温に温め、真空下で濃縮した。酢酸エチル(25mL)を添加し、有機溶液を水(2×10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、ヘキサン中20から30%の酢酸エチルでの勾配溶出)により直接精製して、1−ベンジル−4−(4−ブロモ−5−フルオロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン(53mg、25%)を薄黄色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 339[M+H]+。
XPhos第2世代プレ触媒(6.0mg、0.008mmol)を、窒素でパージした、1,4−ジオキサン(1.00mL)及び水(0.20mL)中の(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(30.8mg、0.077mmol)、1−ベンジル−4−(4−ブロモ−5−フルオロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン(26.0mg、0.077mmol)、及びリン酸カリウム(81mg、0.384mmol)の溶液に添加し、反応混合物を100℃で一晩加熱した。粗製反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、ヘキサン中10から20%の酢酸エチルでの勾配溶出)により直接精製して、メチル(S)−6−(1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−5−フルオロ−1H−ピラゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(16mg、39%)を白色の固体として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 533[M+H]+。
バルーンに充填した水素を、メタノール(10mL)中の(S)−メチル6−(1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−5−フルオロ−1H−ピラゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(15.0mg、0.028mmol)及び20%水酸化パラジウム炭素(40mg、0.285mmol)の窒素でパージした懸濁液に充填した。反応フラスコに、水素を3回戻し入れた。次いで、反応溶液を水素雰囲気下で2時間撹拌した。フラスコを窒素でパージし、反応混合物をセライトに通して濾過し、セライト床を酢酸エチル(10mL)で洗浄した。次いで、濾過した溶媒を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグに直接添加し、メタノール中30%の酢酸エチルで溶出して、メチル(S)−5−シクロブトキシ−6−(5−フルオロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(7.2mg、58%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm1.09(d,J=6.45Hz,3H),1.21−1.30(m,2H),1.42−1.57(m,1H),1.76−1.88(m,3H),1.89−2.01(m,5H),2.34−2.43(m,2H),2.53−2.61(m,1H),2.71−2.85(m,2H),3.03(brd,J=12.31Hz,1H),3.13−3.21(m,1H),3.68(s,3H),3.95−4.05(m,1H),4.15−4.30(m,1H),4.41−4.52(m,1H),7.14(d,J=8.15Hz,1H),7.29(d,J=8.79Hz,1H),7.61(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 443[M+H]+。
実施例106:メチル(S)−5−シクロブトキシ−6−(1−((3S,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−361)
トリエチルアミン(0.95mL、6.8mmol)を、ジクロロメタン(9mL)中の(3S,4S)−tert−ブチル3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(500.0mg、2.28mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.27mL、3.4mmol)の0℃の溶液に添加し、結果として得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で反応停止処理を行った。追加のジクロロメタン(10mL)を添加し、層を分離した。有機層を1Mクエン酸水溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの50gカラム、ヘキサン中20から30%の酢酸エチルでの勾配溶出)により直接精製して、tert−ブチル(3S,4S)−3−フルオロ−4−((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(629mg、93%)を無色の油として得、これは、静置すると固化して白色の固体となった。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.46(s,9H),1.73−1.87(m,1H),2.15−2.25(m,1H),2.97−3.12(m,2H),3.08(s,3H),3.85−3.95(m,1H),4.39−4.46(m,1H),4.55−4.62(m,1H),4.65−4.78(m,1H)。
(3S,4S)−tert−ブチル3−フルオロ−4−((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(96mg、0.322mmol)を、DMF(1.0mL)中の(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(100mg、0.293mmol)及び炭酸セシウム(153mg、0.469mmol)の溶液に添加し、反応混合物を100℃で1時間加熱した。反応溶液を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を水(2×25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、ヘキサン中20から30%の酢酸エチルでの勾配溶出)により精製して、メチル(S)−6−(1−((3S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(89mg、56%)を無色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 543[M+H]+。
塩化水素(1,4−ジオキサン中4.0N、0.23mL、0.931mmol)を、1,4−ジオキサン(1.0mL)中の(S)−メチル6−(1−((3S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(101mg、0.186mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応溶液を窒素流下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1mL)で希釈し、酢酸エチル(3×1mL)で抽出した。合わせた有機層をシリカゲルのプラグに直接添加し、メタノール中30%の酢酸エチルで溶出して、メチル(S)−5−シクロブトキシ−6−(1−((3S,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(38mg、47%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm1.07(d,J=6.45Hz,3H),1.19−1.39(m,2H),1.47−1.58(m,1H),1.96−2.18(m,8H),2.34−2.43(m,2H),2.55−2.72(m,1H),2.77−2.89(m,2H),3.00−3.13(m,1H),3.14(brd,J=4.98Hz,1H),3.65(s,3H),4.02−4.12(m,1H),4.37−4.49(m,1H),4.78−4.94(m,1H),7.21(d,J=8.50Hz,1H),7.32(d,J=8.79Hz,1H),7.83(s,1H),8.02(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 443[M+H]+。
以下の実施例を、実施例106に関して上述の手順に従って作製した。
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−{1−[(3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート(I−362)
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−{1−[(3S,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート(I−363)
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−6−{1−[(3S,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート(I−364)
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−6−{1−[(3S,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート(I−365)
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−6−{1−[(3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート(I−366)
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−{1−[(3R,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート(I−367)
メチル(2S)−5−(4−フルオロフェノキシ)−6−{1−[(3R,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート(I−368)
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−6−{1−[(3S,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(I−369)
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−{1−[(3R,4S)−4−フルオロピロリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート(I−370)及びメチル(2S)−5−シクロブトキシ−6−{1−[(3S,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート(I−371)
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−6−{1−[(3R,4S)−4−フルオロピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(I−372)及び(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−6−{1−[(3S,4R)−4−フルオロピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(I−373)
実施例107:メチル(S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−((2S,4R)−2−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−374)及びメチル(S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−((2R,4S)−2−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−375)
二炭酸ジ−tert−ブチル(1.09g、5.01mmol)を、無水THF(10mL)中の2−メチルピペリジン−4−オン塩酸塩(異性体の1:1混合物、0.500g、3.34mmol)及びDMAP(0.817g、6.68mmol)の0℃の溶液に添加し、結果として得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。反応物に、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)の添加により反応停止処理を行い、酢酸エチル(70mL)を添加した。水相を分離し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの50gカラム、ヘキサン中25から35%の酢酸エチルでの勾配溶出)により精製して、tert−ブチル2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(0.660g、93%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm1.06(d,J=6.74Hz,3H),1.40(s,9H),2.11−2.25(m,2H),2.36−2.45(m,1H),2.68(dd,J=14.51,6.6Hz,1H),3.25−3.36(m,1H),3.93−4.06(m,1H),4.42−4.48(m,1H)。
Plettenburg,Oliver et.Al(PCT国際出願第2007012421号)に見られる手順に従って、水素化ホウ素ナトリウム(213mg、5.6mmol)を、エタノール(10mL)中のtert−ブチル2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(1.0g、4.7mmol)の溶液に少量ずつ添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮した後、水(40mL)と酢酸エチル(40mL)とに分割した。水層を酢酸エチル(40mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの50gカラム、ヘキサン中40から50%の酢酸エチルでの勾配溶出)により精製して、(ラセミ)−tert−ブチル(シス)−4−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(367mg、36%)及び(ラセミ)−tert−ブチル(トランス)−4−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(205mg、20%)を白色の固体として得た。
トリエチルアミン(0.49mL、3.49mmol)を、ジクロロメタン(4.5mL)中の(ラセミ)−tert−ブチル(シス)−4−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(250mg、1.16mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.14mL、1.74mmol)の0℃の溶液に添加した。結果として得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)の添加により反応停止処理を行い、ジクロロメタン(10mL)を添加した。有機層を分離し、1Mクエン酸水溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの50gカラム、ヘキサン中20から30%の酢酸エチルでの勾配溶出)により精製して、(ラセミ)−tert−ブチル(シス)−2−メチル−4−((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(315mg、92%)を無色の油として得、これは、静置すると徐々に固化して白色の固体となった。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm1.17(d,J=7.04Hz,3H),1.38(s,9H),1.63−1.76(m,1H),1.85−1.90(m,3H),2.96−3.06(m,1H),3.18(s,3H),3.72−3.78(m,1H),4.16−4.24(m,1H),4.93−4.98(m,1H)。
(ラセミ)−tert−ブチル(シス)−4−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(55.9mg、0.190mmol)を、DMF(1.0mL)中の(S)−メチル5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(50.0mg、0.146mmol)及び炭酸セシウム(76mg、0.234mmol)の溶液に添加し、反応混合物を100℃に加熱し、一晩撹拌させた。この混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(Biotageの25gカラム、ヘキサン中20から30%の酢酸エチルでの勾配溶出)により精製して、メチル(S)−6−(1−((2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレートとメチル(S)−6−(1−((2R,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレートとの1:1混合物(54.2mg、69%)を無色の油として得た。MS(ESI、正イオン)m/z 539[M+H]+。
ステップ5.メチル(S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−((2S,4R)−2−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート及びメチル(S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−((2R,4S)−2−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート塩化水素(1,4−ジオキサン中4.0N、0.126mL、0.503mmol)を、1,4−ジオキサン(1.0mL)中の(S)−6−(1−((2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレートとメチル(S)−6−(1−((2R,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−シクロブトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレートとの1:1混合物(54.2mg、0.101mmol)を含有する溶液に添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶液を窒素流下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1.0mL)で希釈し、酢酸エチル(3×1.0mL)で抽出した。合わせた有機層をシリカゲルのプラグに直接添加し、生成物をメタノール中30%の酢酸エチルで溶出して、メチル(S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−((2S,4R)−2−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレートとメチル(S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−((2R,4S)−2−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレートとの1:1混合物(18.1mg、41%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm0.81(d,J=6.74Hz,3H),1.05(d,J=6.74Hz,3H),1.22−1.43(m,3H),1.48−1.65(m,2H),1.81−2.22(m,8H),2.34−2.43(m,1H),2.72−2.87(m,2H),2.90−3.00(m,1H),3.10−3.17(m,1H),3.66(s,3H),4.05−4.12(m,1H),4.40−4.52(m,1H),7.21(d,J=8.79Hz,1H),7.30(d,J=9.38Hz,1H),7.78(s,1H),8.08(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 439[M+H]+。
以下の実施例を、実施例107に関して上述の手順に従って作製した。
メチル(S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−((2S,4S)−2−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−376)及びメチル(S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−((2R,4R)−2−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(I−377)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm0.80(d,J=6.45Hz,3H),1.05(d,J=6.74Hz,3H),1.22−1.43(m,3H),1.48−1.75(m,2H),1.90−2.13(m,8H),2.34−2.45(m,1H),2.58−2.70(m,2H),2.76−2.86(m,1H),2.99−3.05(m,1H),3.66(s,3H),4.02−4.12(m,1H),4.15−4.26 4.36−4.48(m,1H),7.20(d,J=8.79Hz,1H),7.29(d,J=9.38Hz,1H),7.76(s,1H),8.01(s,1H)。MS(ESI、正イオン)m/z 439[M+H]+。
実施例108:ライブラリプロトコルA
0.5ドラムのバイアルに、(S)−6−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−オールA(N,N−ジメチルアセトアミド中0.2M、150μL、30μmol)及びカリウムtert−ブトキシド(THF中1M、36μL、36μmol)を充填し、この混合物を5秒間振動させた。ハロゲン化アルキルB(N,N−ジメチルアセトアミド中0.2M、180μL、36μmol)を添加し、この系を密封し、80℃で14時間振動させた。酢酸エチル(0.7mL)及びブライン中1Nの水酸化ナトリウム(0.5mL)を添加し、この混合物を振動させた。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(1.0mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣を無水1,4−ジオキサン(100μL)中に溶解した。アリールボロン酸エステルC(1,4−ジオキサン中0.2M、270μL、54μmol)、炭酸カリウム(1M水溶液、90μL、90μmol)、及び[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(1,2−ジクロロエタン中0.02M、150μL、3μmol)を添加し、この混合物を密封し、80℃で14時間振動させた。酢酸エチル(0.5mL)及びブライン中1Nの水酸化ナトリウム(0.4mL)を添加し、この混合物を振動させた。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(1.0mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得た。この材料を質量誘発分取HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、Genevacにおいて濃縮して、所望される生成物を得た。
以下の表1内の化合物を、上述のプロトコルに従って合成した。
実施例109:ライブラリプロトコルB
実施例110:ライブラリプロトコルC
実施例111:ライブラリプロトコルD
実施例112:ライブラリプロトコルE
実施例113:ライブラリプロトコルF
実施例114:ライブラリプロトコルG
実施例119:AlphaScreen結合アッセイ
*エナンチオマーのラセミ混合物を指す。
これらの化合物は、IC50<0.05μM、0.05≧IC50≦0.5μM、及びIC50>0.5μMの3つの群に分類される。
実施例120:腫瘍細胞成長アッセイ
本発明は、上記の特定の実施形態に関連して記載されているが、その多数の代替形、修正形、及び他の変化形が、当業者には明らかであろう。全てのそのような代替形、修正形、及び変化形が、本発明の趣旨及び範囲内であることが意図される。
Claims (21)
- 式IVの化合物であって、
式中、
R4は、−O(CH2)nRdであり、
R8は、アルキル、シクロアルキル、O−アルキル、またはO−シクロアルキルであり、
Ra及びRbは、独立して、水素またはC1−C6アルキルであり、
Rcは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Rdは、水素、NH(C1−C6アルキル)、N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ra、Rb、及びRcから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
nは、0、1、または2である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Rcが、ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Rdが、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Rdが、シクロアルキルである、請求項3に記載の化合物。
- R8が、シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- nが、0である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Rdが、シクロアルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R8が、シクロアルキルである、請求項7に記載の化合物。
- Rcが、ヘテロシクロアルキルである、請求項8に記載の化合物。
- メチル(2S)−5−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
メチル(2S)−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[2−(オキセタン−3−イル)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−5−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
メチル(2S)−5−(アゼチジン−3−イルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
1−[(2S)−5−(アゼチジン−3−イルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(オキサン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[2−(オキセタン−3−イル)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(キナゾリン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−5−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−5−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルオキシ)−2−メチル−6−[1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−{1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルオキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピラジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)オキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(5−メチルピリミジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン;
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン;
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン;
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン;
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−(1−{オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
1−[(2S)−5−シクロプロポキシ−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−2−メチル−5−[(5−メチルピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(ピラジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン;
(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−{[1−(プロパン−2−イル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(1−エチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−{[1−(プロパン−2−イル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[(1−エチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(イソキノリン−1−イルオキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(3−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(7H−プリン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−2−メチル−5−(1,2−オキサゾール−5−イルメトキシ)−6−[1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(1,2−オキサゾール−5−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(オキセタン−3−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(プロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−5−(シクロブチルメトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−5−(ベンジルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(2−メチルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−5−(シクロペンチルオキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピリジン−3−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−5−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−2−メチル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−2−メチル−5−(2−メチルプロポキシ)−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
メチル(2S)−2−メチル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
メチル(2S)−2−メチル−5−(2−メチルプロポキシ)−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
メチル(2S)−5−(シクロペンチルメトキシ)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)メトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピリジン−4−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−5−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメトキシ)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−シクロブトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
メチル(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(オキサン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン;
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(ピリミジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(ピリミジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(ピラジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
メチル(2S)−2−メチル−5−[(5−メチルピリミジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−(ピラジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
メチル(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(5−メチルピリミジン−2−イル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−シクロプロパンカルボニル−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン;
メチル6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−[(3R)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−2−メチル−6−[1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(3R)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
1−[(2S)−6−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−5−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン;
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン;
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−[(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン;
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−5−[(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)オキシ]−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン;
(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン;
メチル(2S)−2−メチル−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;
メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート;および
1−[(2S)−2−メチル−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 -
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、メチル(2S)−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレートである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレートである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、(2S)−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、1−[(2S)−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]エタン−1−オンである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、(2S)−6−[1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−シクロブトキシ−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、(2S)−1−シクロプロパンカルボニル−2−メチル−5−フェノキシ−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、メチル(2S)−2−メチル−6−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−プロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレートである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、メチル(2S)−5−シクロブトキシ−2−メチル−6−[1−(オキサン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレートである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- BETファミリーのブロモドメインのうちの1つ以上を阻害することを必要とする患者においてBETファミリーのブロモドメインのうちの1つ以上を阻害することに使用するための請求項20に記載の薬学的組成物であって、前記薬学的組成物が、有効量の前記化合物で前記患者に投与されることによって特徴づけられる、薬学的組成物。
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