KR102007796B1 - Bet 브로모도메인 저해제로서 테트라하이드로퀴놀린 조성물 - Google Patents

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토르스텐 헤르베르츠
고스 스트라이커 카우프만
캐서린 제이. 카이저-브릭커
조지 피. 루크
매튜 더블유. 마틴
데이비드 에스. 밀란
션 이. 알. 실러
아담 씨. 탤벗
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표현되는, 암, 염증성 질환, 당뇨병 및 비만의 치료에 유용한 브로모 및 말단외(BET) 브로모도메인의 제해제에 관한 것이다:
Figure 112018119747394-pct00483

식 중, W, X, Y, Z, R1, R2, R5 및 R8는 본원에 기재된 바와 같다.

Description

BET 브로모도메인 저해제로서 테트라하이드로퀴놀린 조성물 {TETRAHYDROQUINOLINE COMPOSITIONS AS BET BROMODOMAIN INHIBITORS}
본 발명은 브로모도메인의 브로모 및 엑스트라 터미널 (BET: bromo and extra terminal) 패밀리의 조절과 관련된 질환 및 장애를 치료하는데 유용한 브로모도메인의 브로모 및 엑스트라 터미널 (BET) 패밀리의 저해제에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 브로모도메인의 브로모 및 엑스트라 터미널 (BET) 패밀리를 저해하기 위한 화합물 및 조성물, 브로모도메인의 브로모 및 엑스트라 터미널 (BET) 패밀리의 저해와 관련된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 완화 방법, 및 이들 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
브로모 및 엑스트라 터미널 (BET) 패밀리 단백질은 포유동물에서의 4개의 종, BRD2, BRD3, BRD4, 및 BRDT를 함유하고, 이들 각각은 2개의 브로모도메인 (BRD): 보존된 N-터미널 브로모도메인 (브로모도메인 1 [BD1]) 및 C-터미널 브로모도메인 (브로모도메인 2 [BD2])을 함유한다. BET 패밀리 단백질은 세포성 증식 및 세포 주기 진행에서 중대한 역할을 하는 것으로 나타났다.
브로모도메인 함유 단백질은 전사 조절과 관련되는 것으로 알려져 있다. 일반적으로, 브로모도메인은 염색질 구조 및 유전자 발현을 조절하기 위한 단백질에서 발견된다. 이들 단백질의 존재는 다양한 성장 및 항세포사멸 유전자의 체계적인 발현을 위해 필요하다. 추가로, 이들 단백질은 많은 핵 단백질이 염색질 예컨대 히스톤 아세틸전달효소와 상호작용하는 브로모도메인을 가지기 때문에 동시 진행 세포 주기 진행(omnipresent cell cycle progression)에서 역할을 할 수 있다. 브로모도메인 함유 단백질의 기능이상은 수많은 질환의 발달, 특히 암의 발달과 관련된다 (Muller, S. Filippakopoulos, P. Knapp, S. (2011), Bromodomains as therapeutic targets. Expert Rev. Mol . Med . 13: e29). 브로모도메인은 또한 염증 반응과 연관되어 있다 (Nicodeme 등, Nature, 2010, Vol. 468, pg. 1119).
유전자 생성물로서 BRD4 단백질은 1362 아미노산을 함유한다. BRD4 BD1는 ~75-147이고; BRD4 BD2는 ~368-440이고; 이에 따라 각각은 73 잔기 길이이다. 생화학적 스크리닝, 생물학 또는 X-선 결정학의 목적을 위해, 두 브로모도메인에 대해 부가되는 추가의 N- 및 C-말단 잔기를 갖는 다양한 단백질 구조체가 발현되고 사용된다. 또한, 동일한 단백질에서 발현되는 두 브로모도메인을 갖는 단백질 구조체가 또한 사용된다 (총 ~400 aa 잔기).
상기 단백질은 모두 좌측 배향된 4개의 알파 나선으로 이루어지고, 이는 단백질의 고도로 분화된 서열 특징에 완전히 대조적인 것이다. 나선 (αZ, αA, αC, 및 αB)은 Z 및 A 나선이 상호작용하여 긴 "ZA 루프"를 형성하고, C 및 B 나선이 상호작용하여 짧은 "BC 루프"를 형성하는 방식으로 배열된다 (Dhalluin C., Carlson J.E., Zeng L., He C., Aggarwal A.K., Zhou M.M. (1999), Structure and ligand of a histone acetyltransferase bromodomain. Nature. 399, 491-6.). 이러한 루프는 단백질에서 소수성 포켓(hydrophobic pocket)을 형성하고, 이에서 상기 단백질은 아세틸화된 라이신 잔기와 상호작용한다. 돌연변이유발 연구는 2개의 내부-나선 루프(inter-helical loop) 사이에 소수성 및 방향족 잔기 중에서의 3차 접촉이 단백질의 구조 안정성에 직접적으로 기여하는 것을 제시한다 (Dhalluin C., Carlson J.E., Zeng L., He C., Aggarwal A.K., Zhou M.M. (1999), Structure and ligand of a histone acetyltransferase bromodomain. Nature. 399, 491- 6.).
브로모도메인은 염색질 리모델링(chromatin remodeling)에서 중요한 역할을 하는 것으로 오랫동안 제시되어 왔다. 최근, BRD2, BRD3, BRD4, 및 BRDT를 포함하는 이중 브로모도메인 패밀리의 특정 단백질이 인간 암에서의 주요 후성유전적 조절물질로 확인되었다. 이와 같이, 이들 이중 브로모도메인은 인간 암 증식 및 분화에서 특히 생명 유지 관련 역할을 하는 것으로 나타난다. 예를 들면, BRD4는 유방암 미세환경 및 생존율에 영향을 준다 (Crawford, N.P, Alsarraj, J., Lukes, L., Walker, R.C., Officewala, J.S., Yang, H.H., Lee, M.P., Ozato, K., Hunter, K.W. (2008), Bromodomain 4 Activation Predicts Breast Cancer Survival. Proc . Natl. Acad . Sci . USA. 105(17): 6380-6385.). BRD4는 또한 일부의 혼합 계열 백혈병의 카포시 육종 및 BRD2 인자에서 중요한 역할을 한다. (Guo, N., Faller, D.V., Denis, G.V., Activation-Induced Nuclear Translocation of RING3 (2001), J. Cell Sci . 113(17): 3085-3091.). 또한, RNAi에 의한 유전적 녹다운(genetic knockdown) 또는 BET 저해제에 대한 세포의 노출은 MYC의 유의미한 전사 하향조절을 일으키고, 이의 돌연변이된 유형은 많은 암에서 발견된다 (Delmore J.E., Issa G.C., Lemieux M.E., Rah1, P.B., Shi J., Jacobs H.M. (2011), BET Bromodomain Inhibition as a Therapeutic Strategy to Target c-Myc. Cell.146: 904-17.). 따라서, 이들 상호작용의 저해 및 BET 저해제에 대한 세포의 노출은 유의미한 전사 하향조절을 일으킨다. 이는 결국 의학계에 암 치료를 위한 신규한 약리학적 전략을 제공한다.
브로모도메인의 고도로 분화된 서열 특징은 강력한 및 유효한 브로모도메인 저해제의 발견에 있어서 심각한 장애물로 남아있다. (Dawson, M. A, Prinjha, R.K., Dittman, A. Giotopoulos, G. Bantcheff, M., Chan, W-I., Robson, S.C., Chung, C., Hopf, C., Savitski, M.M., Hutmacher, C., Gudgin, E., Lugo, D., Beinke, S., Chapman. T.D., Roberts, E.J., Soden. P.E., Auger, K.R., Mirguet, O., Doehner, K., Delwe1, R., Burnett, A.K., Jeffrey, P., Drewes, G., Lee, K., Huntly, B.J.P. and Kouzarides, T. (2011), Inhibition of BET recruitment of chromatin as an effective treatment of MLL-fusion leukemia. Nature. 0: 1-5; Picaud, S., Da Costa, D. Thanasopoulou, A., Filippakopoulos, P., Fish, P., Philpott, M., Federov, O. Brennan, P., Bunnage, M. E., Owen, D. R., Bradner, J. E., Taniere, P., O'Sullivan, B., Muller, S, Schwaller, J., Stankovic, T., Knapp, S., PFI-1 - A highly Selective Protein Interaction Inhibitor Targeting BET Bromodomains, Cancer Res., 73(11), 2013, 3336-3346). 그 결과, 현재 항암 치료제로서 이들의 익히 인식된 능력에도 불구하고 시장에서 이용가능한 승인된 브로모도메인 저해제가 존재하지 않는다. 이러한 이유로, BET 브로모도메인의 신규하고 강력한 소분자 조절물질에 대한 상당한 필요성이 존재한다.
본 발명의 일 측면은 식 I의 화합물:
Figure 112016058661265-pct00001
및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 수화물, 용매화물, 전구약물, 이성질체, 및 타우토머에 관한 것이고,
식 중:
W는 O, S, C(O), 또는 CHR3이고;
X는 N 또는 CR4이고;
Y는 N 또는 CR6 이고; Z는 N 또는 CR7이고;
R1는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; R2는 수소 또는 NRaRb이고;
R3는 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4는 수소, -(CH2)nRd, -O(CH2)nRd, -N(CH2)nRd, -O(CH2)nC(O)Rd, 또는 - O(CH2)nS(O)2Rd이고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6)-알킬렌-아릴, -(C1-C6)-알킬렌-헤테로아릴, -(C1-C6)-알킬렌- 헤테로사이클로알킬, -(CRaRb)nORc, -(CRaRb)nRc, -O(CRaRb)nNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, 또는 Rc이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 Ra, Rb, 및 Rc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R7는 수소 또는 할로겐이고;
R8는 Ra, -ORa, -NRa, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 Re로 임의로 치환되고;
Rc는 -NH2, OH, -NH(C1-C6 알킬), -O(CH2)nNRaRb, -NH(C1-C6 알콕시), -(CH2)nRa, -(CH2)nORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -(CH2)nS(O)2CH3, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRa-S(O)2Rb, -NHC(O)Ra, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 시아노, 또는 옥소이고, 여기서 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 Re로 임의로 치환되고;
또는 2개의 인접한 Rc 는, 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
Rd는 수소, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고,
상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 Ra, Rb, 및 Rc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Re는 수소, 할로겐, OH, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 옥소, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시, 또는 S(O)2(C1-C6 알킬)이고; 그리고 n은 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 수화물, 용매화물, 전구약물, 이성질체, 또는 타우토머 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 BET-패밀리 브로모도메인 중 하나 이상을 조절하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 그것이 필요한 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 수화물, 용매화물, 전구약물, 이성질체, 또는 타우토머를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 BET-패밀리 브로모도메인 중 하나 이상을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 그것이 필요한 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 수화물, 용매화물, 전구약물, 이성질체, 또는 타우토머를 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 BET-패밀리 브로모도메인 중 하나 이상을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 그것이 필요한 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 식 I의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 BET-패밀리 브로모도메인 중 하나 이상의 저해와 관련된 환자에서 질환 또는 장애를 치료, 예방, 억제 또는 제거하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 그것이 필요한 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 본원에서 기재된 식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 질환 또는 장애는 암, 염증성 장애, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 비만 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 치료적으로 효과적인 양의 본원에서 기재된 식 I의 화합물을 포함하는 남성 피임약에 관한 것이다.
본 발명은 질환 예컨대 암, 염증, 대사성 및 신경적 장애, 및 감염성 질환의 치료에서 치료제인 BET 도메인의 저해제를 제공한다.
본 출원은 2013년 11월 18일에 출원된 미국 가특허출원 제61/905,639호 및 2014년 9월 24일에 출원된 미국 가특허출원 제62/054,811호에 대한 이익 및 우선원을 주장하고, 이의 전체 내용은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
본 발명은 BET 패밀리 브로모도메인, 예를 들면, BRD2, BRD3, BRD4, 및 BRDT 브로모도메인 활성을 조절할 수 있는 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 수화물, 용매화물, 전구약물, 이성질체, 또는 타우토머를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것에 의한, BET 브로모도메인과 관련된 질환 또는 장애를 치료하고, 예방하고 또는 개선하기 위한 방법을 특징으로 한다. 본 발명의 방법은 BET 브로모도메인의 활성을 억제하는 것에 의한 다양한 BET 브로모도메인 의존적 질환 및 장애의 치료에 사용될 수 있다. BET 브로모도메인의 저해는 비제한적으로, 암, 염증성 질환, 당뇨병 및 비만을 포함하는 질환의 치료, 예방 또는 개선, 및 남성 피임약의 개발에 대해 신규한 접근법을 제공한다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 수화물, 용매화물, 전구약물, 이성질체, 또는 타우토머와 관련된다:
Figure 112016058661265-pct00002
식 중, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 n은 상기에 기재된 바와 같다.
본 발명의 세부사항은 하기에 수록된 설명에 기재되어 있다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 물질이 이하 기재된다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 장점은 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 분명할 것이다. 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위에서, 단수 형태는 또한 맥락에서 분명하게 다르게 나타내지 않는 한 복수를 포함한다. 다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속한 본 기술분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해될 수 있는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 인용되는 모든 특허 및 공보는 그 전문이 참조로 본원에 포함되어 있다.
정의
상기에 그리고 본 개시물 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 하기 용어는, 다르게 나타내지 않는 한, 하기 의미를 가지는 것으로 이해될 것이다. 정의가 누락되는 경우, 본 기술분야에서의 숙련가에게 공지되어 있는 바와 같이 종래의 정의로 조절된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함함(including)", "함유함(containing)", 및 "포함함(comprising)"은 비-제한적인 의미로 개방형으로 사용된다.
관사 ("a" 및 "an")는 관사의 문법적 대상체의 하나 이상 (즉, 적어도 하나)을 지칭하기 위해 것으로 본 개시물에서 사용된다. 예를 들면, "성분"은 하나의 성분 또는 하나 초과의 성분을 의미한다.
용어 "및/또는"은, 다르게 명시되지 않는 한, "및" 혹은 "또는"을 의미하는 것으로 본 개시물에 사용된다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원에 기재된 일부의 정량적인 표현은 용어 "약"으로 제한되지 않는다. 용어 "약"은 명확하게 사용되는지 여부와 관계없이, 본원에 기재된 모든 양이 실제 기재된 값과 관련되고, 또한 그와 같은 주어진 값에 대한 실험적인 및/또는 측정 조건으로 인한 등가물 및 근사치를 포함하여 본 기술분야의 숙련가를 기준으로 합리적으로 추론될 수 있는 그 주어진 값에 대한 근사치와 관련되는 것을 의미한다. 수율이 퍼센트로 기재되는 경우, 이러한 수율은 상기 수율이 특정한 화학양론적 조건 하에 수득될 수 있는 동일한 개체의 최대 양과 관련되는 개체의 양과 관련된다. 퍼센트로서 기재된 농도는 상이하게 나타내지 않는 한 질량비와 관련된다.
"환자"는 포유동물, 예를 들면, 인간, 마우스, 랫트, 기니아 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 레수스원숭이이다. "환자"는 인간 및 동물 모두를 포함한다.
용어 "저해제"는 특정한 생물학적 활성을 차단하거나 그렇지 않으면 간섭하는 분자 예컨대 화합물, 약물, 효소, 또는 호르몬과 관련된다.
용어 "브로모도메인 저해제"는 브로모도메인과 그것의 동족 아세틸화된 단백질의 결합을 억제하는 화합물을 의미한다. 일 구현예에서, 브로모도메인 저해제는 브로모도메인 중 임의의 하나 또는 조합과 아세틸화된 라이신 잔기의 결합을 저해하는 화합물이다. 추가 구현예에서, 브로모도메인 저해제는 히스톤, 특히 히스톤 H3 및 H4 상의 아세틸화된 라이신 잔기에 대한 브로모도메인의 결합을 저해하는 화합물이다.
용어 "BET 패밀리 브로모도메인 저해제(BET family bromodomain inhibitor)" 또는 "BET 패밀리 단백질의 브로모도메인의 저해제(inhibitor of bromodomain of the BET family proteins)"는 BET (브로모 및 엑스트라 터미널) 브로모도메인 BRD2 BD1, BRD2 BD2, BRD3 BD1, BRD3 BD2, BRD4 BD1, BRD4 BD2, BRDT BD1, 또는 BRDT BD2의 결합을 저해하는 화합물을 의미한다. 일 구현예에서, BET 패밀리 브로모도메인 저해제는 화학식 I-IV에 따른 화합물이다. 다른 구현예에 따르면, BET 패밀리 브로모도메인 저해제는 표 1로부터 선택되는 화합물이다.
화합물과 관련하여 사용되는 경우에서의 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 원하는 생물학적 결과를 제공하기 위한 화합물의 충분한 양과 관련된다. 그 결과는 증상, 징후, 또는 질환의 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 바람직한 변경일 수 있다. 예를 들면, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환에서의 임상적으로 유의미한 감소를 제공하는데 필요한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 각 경우에 있어서 적절한 "유효량"은 일상적인 실험과정을 사용하는 본 기술분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 표현 "유효량"은 일반적으로 활성 물질이 치료 효과를 갖는 양과 관련된다. 본 경우에서, 활성 물질은 BET 단백질의 브로모도메인의 저해제이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료한다" 또는 "치료"는 용어 "예방하다"와 같은 의미이고, 이는 질환의 발병의 지연, 질환의 발병의 예방, 및/또는 진행될 것이거나 진행될 것으로 예상되는 이러한 증상의 중증도의 감소를 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 이들 용어는 기존 질환 증상을 개선하고, 추가적인 증상을 예방하고, 증상의 근본 원인을 개선하거나 예방하고, 장애 또는 질환을 억제하고, 예를 들면, 장애 또는 질환의 발병을 저지하고, 장애 또는 질환을 줄이고, 장애 또는 질환의 감소를 야기하고, 질환 또는 장애에 의해 야기된 질병을 줄이고, 또는 질환 또는 장애의 증상을 중단시키거나 완화하는 것을 포함한다.
용어 "장애"는 다르게 명시되지 않는 한 본 개시물에서 용어 질환, 질병, 또는 병을 의미하고 이와 상호교환적으로 사용된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한" 또는 "약리적으로 허용가능한"은 생물학적이고, 그렇지 않으면 바람직하지 않은 물질인 것을 의미하기 위한 의도로서 사용되고, 상기 물질은 실질적으로 바람직하지 않은 임의의 생물학적 효과를 야기하거나, 함유되는 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용함 없이 개체에게 투여될 수 있다.
본 개시물에 사용되는 용어 "담체"는 담체, 부형제, 및 희석제를 포괄하고, 하나의 장기 또는 신체의 일부로부터 대상체의 또 하나의 장기 또는 신체의 일부로 약제를 수반하고 수송하는 것과 관련된 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 부형제는 상용성 및 원하는 복용 형태의 방출 프로파일 특성에 기초하여 선택되어야 한다. 예시적인 담체 물질은 예를 들면, 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정제, 윤활제, 습윤제, 희석제 등을 포함한다.
"약제학적으로 상용가능한 담체 물질"은 예를 들면 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 말토덱스트린, 글리세린, 마그네슘 실리케이트, 나트륨 카세이네이트, 콩 레시틴, 염화나트륨, 트리칼슘 포스페이트, 이칼륨 포스페이트, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 사전절라틴화된 전분 등을 포함할 수 있다. 예를 들면, 문헌 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975]을 참조한다.
본원에서 사용되는 용어 " 대상체 "는 포유동물 및 비-포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예는 비제한적으로 하기 부류의 포유동물 중 임의의 것을 포함한다: 인간, 비-인간 영장류 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축 예컨대 토끼, 개, 및 고양이; 설치류, 예컨대 랫트, 마우스 및 기니아 피그 등을 포함하는 실험실 동물. 비-포유동물의 예는 비제한적으로 조류, 어류 등을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 "전구약물 ( prodrug )"을 포함한다. 용어 "전구약물"은 생체내에서(in vivo) 신진대사 수단에 의해 (예를 들면, 가수분해에 의함) 개시된 화합물 또는 활성 성분으로 전환가능한 화합물을 의미한다. 전구약물은 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 이들 기술은 일반적으로 적합한 작용기, 예를 들면 특정 화합물에서 하이드록시, 아미노, 카복실 등의 기를 개질한다. 그러나, 이러한 개질된 작용기는 일상 조작에 의해 또는 생체내에서 본래 작용기를 재생성한다. 전구약물의 예는 비제한적으로 에스테르 (예를 들면, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 본 발명의 화합물에서의 하이드록시 또는 아미노 작용기의 카바메이트 (예를 들면, N,N-디메틸아미노카보닐), 아미드 (예를 들면, 트리플루오로아세틸아미노, 아세틸아미노, 등) 등을 포함한다. 전구약물은 의약품의 수많은 바람직한 품질 (예를 들면, 용해도, 생체이용률, 제조, 수송, 약력학 등)을 향상시키는 것으로 알려져 있으므로, 본 발명의 화합물은 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 전구약물은 예를 들면 모 약물이 아닌 경우에도 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있다. 따라서, 본 발명은 현재 청구된 화합물, 이의 전달 방법, 및 이를 함유하는 조성물을 포함하는 것으로 의도된다. 일반적으로 말하자면, 전구약물은 투여 이후 생리적 활성 종으로의 전환 또는 신진대사가 진행되는 약물 그 자체의 유도체이다. 상기 전환은 생리적 환경에서 가수분해와 같이 자발적일 수 있고, 또는 효소-촉매화될 수 있다. 전구약물은 활성 화합물을 생성하기 위해 산화되고, 환원되고, 아민화되고, 탈아민화되고, 하이드록실화되고, 탈하이드록실화되고, 가수분해되고, 에스테르화되고, 알킬화되고, 탈알킬화되고, 아실화되고, 탈아실화되고, 인산화되고, 그리고/또는 탈인산화될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "IC 50 "는 세포 예컨대 종양 세포의 성장 또는 증식에 대한 측정가능한 활성, 표현형 또는 반응이 50%까지 저해되는 농도와 관련된다. IC50 값은 예를 들면 시각적으로 또는 적절한 곡선 최적화 또는 통계적인 소프트웨어를 사용함으로써 적절한 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다. 보다 정확하게는, IC50 값은 비선형 회귀 분석을 사용하여 결정될 수 있다.
본 개시물에 사용되는 바와 같은 용어 "투여됨" "투여" 또는 "투여함"은 대상체에 개시된 화합물 또는 개시된 화합물 또는 조성물의 약제학적으로 허용가능한 염을 직접적으로 투여하는 것, 또는 대상체에 화합물의 전구약물 유도체 또는 유사체 또는 화합물 또는 조성물의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것과 관련되고, 이는 그 개체에게 이러한 화합물을 접촉하게 하거나 그렇지 않으면 그 개체에게 화합물에 노출시키는 것에 의해, 치료를 필요로 하는 동물을 포함하는 대상체의 신체 내에서 동등량의 활성 화합물을 형성할 수 있다.
본원에 사용되는 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 사슬을 의미한다. 대표적인 포화된 알킬기는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등 및 더 긴 알킬기, 예컨대 헵틸, 및 옥틸 등을 포함한다. 알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 3개 이상의 탄소 원자를 함유하는 알킬기는 직쇄형, 또는 분지형일 수 있다. 본원에서 사용되는 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같은 "알케닐"은 2-12개의 탄소 원자를 함유하는 비분지형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 포함한다. "알케닐"기는 적어도 하나의 이중 결합을 함유한다. 알케닐기의 이중 결합은 다른 불포화된 기에 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않을 수 있다. 알케닐기의 예는 비제한적으로 에틸레닐, 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)- 펜테닐 등을 포함한다. 알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 또한 본원에서 정의되는 바와 같은 알케닐은 분지형이거나 직쇄형일 수 있다.
본원에서 사용되는 "알키닐"은 2-12개의 탄소 원자를 함유하는 비분지형 또는 분지형 불포화 탄화수소 사슬을 포함한다. "알키닐"기는 적어도 하나의 삼중 결합을 함유한다. 알키닐기의 삼중 결합은 다른 불포화된 기에 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않을 수 있다. 알키닐 기의 예는 비제한적으로 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐, 4-부틸-2-헥시닐 등을 포함한다. 알키닐 기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
용어 "알킬렌" 또는 "알킬레닐"은 2가 알킬 라디칼과 관련된다. 상기 언급된 1가 알킬기 중 임의의 것은 알킬로부터 2차 수소 원자의 추출(abstraction)에 의한 알킬렌일 수 있다. 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌은 또한 C1-C6 알킬렌일 수 있다. 알킬렌은 또한 C1-C4알킬렌일 수 있다. 전형적인 알킬렌기는 비제한적으로 -CH2-, - CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 등을 포함한다.
용어 "트리플루오로메틸", "설포닐" 및 "카복실"은 각각 CF3, S(O)2, 및 C(O)OH를 지칭한다.
용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 OH기를 의미하고;
용어 "하이드록시알킬 "은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미하고, 이에서 알킬기는 하나 이상의 OH기로 치환된다. 하이드록시 알킬기의 예는 HO-CH2-, HO-CH2-CH2- 및 CH3-CH(OH)-를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 사슬 내에서 말단 "O"를 함유하는 1-12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소, 즉 -O(알킬)을 지칭하기 위해 사용된다. 알콕시기의 예는 제한됨 없이 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 또는 펜톡시기를 포함한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 상기에서 본원에서 정의되는 바와 같이 고리 당 3 내지 24개 고리 원자를 함유하는 아릴 고리로 치환되는 C1-C6 알킬기를 의미한다. 예를 들면, 본원에 기재된 아릴알킬기는 하기 화학식
Figure 112016058661265-pct00003
을 가질 수 있고, 이에서 n은 1 내지 6의 정수이다. 적합한 아르알킬기의 비제한적인 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 모이어티(parent moiety)에 대한 결합은 알킬에 의한다.
"사이클로알킬알킬"은 C1-C6 알킬기로 추가로 치환된 3-18개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 포화된 탄소 고리를 의미한다. 일반적으로 본원에 기재된 사이클로알킬알킬기는 하기 화학식
Figure 112016058661265-pct00004
을 나타내고, 이에서 m은 1 내지 6의 정수이고, n은 1 내지 16의 정수이다.
"헤테로사이클로알킬 - 알킬"은 상기 본원에 정의된 바와 같이 고리당 3 내지 24개의 고리 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리로 치환된 C1-C6 알킬기를 의미한다. 예를 들면, 헤테로사이클로알킬-알킬기는 하기 구조
Figure 112016058661265-pct00005
를 가질 수 있고, 이에서 n은 1 내지 6의 정수이다. 모 모이어티에 대한 결합은 알킬에 의한다.
"헤테로아릴 알킬"은 상기 본원에 정의된 바와 같이 고리당 5 내지 24개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6 알킬기를 의미한다. 예를 들면, 헤테로아릴알킬기는 하기 구조
Figure 112016058661265-pct00006
를 가질 수 있고, 이에서 n은 1 내지 6의 정수이다. 모 모이어티에 대한 결합은 알킬에 의한다.
또한, 본원의 본문, 반응식, 실시예 및 표에서의 비충족된 원자가를 갖는 헤테로원자 및 임의의 탄소는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)을 가지는 것으로 추정됨을 인지하여야 한다.
본원에서 사용되는 수소에 대한 참조는 바람직한 경우 중수소와 관련될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "중수소"는 홀수의 양성자 및 중성자를 갖는 수소의 안정한 동위원소를 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드와 관련된다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 본원에서 정의되는 바와 같이 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 알킬기를 지칭하는 것으로 사용된다. 할로알킬기의 예는 비제한적으로 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 트리클로로메틸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알콕시"은 본원에서 정의되는 바와 같이 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 알콕시기를 지칭하는 것으로 사용된다. 할로알킬기의 예는 비제한적으로 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 트리클로로메톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 삼중 결합, 즉
Figure 112016058661265-pct00007
에 의해 질소 원자에 결합되는 탄소 원자를 갖는 치환기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아민"은 1차 (R-NH2, R H), 2차 (R2-NH이고, R2 H) 및 3차 (R3-N, R H) 아민을 지칭하다. 치환된 아민은 적어도 하나의 수소 원자가 치환기로 대체되어 있는 아민을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 치환기를 의미한다. 상세하게는, NH2, -NH(알킬) 또는 알킬아미노, -N(알킬)2 또는 디알킬아미노, 아미드-, 카바마이드-, 우레아, 및 설파마이드 치환기는 용어 "아미노"에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "(아미노)알콕시" 또는 "아미노알콕시"는 상기 본원에 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미하고, 이에서 알콕시의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소는 하나 이상의 아미노기로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노알킬" 또는 "아미노(알킬)"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하고, 이는 1회 이상 하나 이상의 아미노기로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬아미노"는 하나의 수소가 상기 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기로 대체된 아미노 또는 NH2기, 즉, -NH-알킬을 지칭한다. 알킬아미노기의 예는 비제한적으로 메틸아미노 (즉,-NHCH3), 에틸아미노, 프로필아미노, 이소-프로필아미노, n-부틸아미노, sec-부틸아미노, 및 tert-부틸아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "디알킬아미노"는 두 수소가 상기 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기로 대체된 아미노 또는 NH2기, 즉, -N(알킬)2를 지칭한다. 아미노기 상의 알킬기는 동일하거나 상이한 알킬기일 수 있다. 알킬아미노기의 예는 비제한적으로 디메틸아미노 (즉, -N(CH3)2), 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소-프로필아미노, 디-n-부틸아미노, 디-sec-부틸아미노, 디-tert-부틸아미노, 메틸(에틸)아미노, 메틸(부틸아미노) 등을 포함한다.
용어 "아릴옥시"는 본원에서 정의된 바와 같은 말단 "O"를 함유한 아릴 고리, 즉 Ar-O-를 지칭하고, 이에서 Ar은 아릴이다. 아릴옥시기의 예는 비제한적으로 페녹시, 비페녹시, 및 나프틸옥시를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "메틸렌디옥시"는 구조식 -O-CH2-O-를 갖는 작용기를 의미하고, 이는 산소를 통해 2개의 화학 결합에 의해 분자에 결합된다.
본원에서 사용되는 "알콕시알킬"은 본원에서 정의되는 하나 이상의 알콕시기로 추가로 치환되는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기, 즉, 알킬-O-알킬-을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "(알콕시알킬 )아미노"는 상이에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 알콕시알킬기 및 상기에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 아미노기를 갖는 아미노기 치환기를 의미한다.
다르게 구체적으로 정의되지 않는 한, 용어 "아릴"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭기 예컨대 페닐, 바이페닐 또는 나프틸을 포함하는, 1 내지 3개의 방향족 고리를 갖는 사이클릭, 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 2개의 방향족 고리 (바이사이클릭 등)을 함유하는 경우, 아릴기의 방향족 고리는 단일 지점에서 연결될 수 있고 (예를 들면, 바이페닐), 또는 융합될 수 있다 (예를 들면, 나프틸). 아릴기는 임의의 부착 지점에서 하나 이상의 치환기, 예를 들면, 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 치환기는 그 자체가 임의로 치환될 수 있다. 또한, 2개의 융합 고리를 함유하는 경우, 본원에 정의된 아릴기는 완전하게 포화된 고리와 융합되는 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리를 가질 수 있다. 이러한 아릴기의 예시적인 고리계는 비제한적으로 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 펜안트레닐, 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 테트라하이드로벤조아눌레닐 등을 포함한다.
다르게 구체적으로 정의되지 않는 한, "헤테로아릴"은 N, O, 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 잔여 고리 원자는 C인, 폴리사이클릭 방향족 라디칼 또는 5 내지 18개의 고리 원자의 1가 모노사이클릭 방향족 라디칼을 의미한다. 본원에서 정의되는 바와 같은 헤테로아릴은 또한 바이사이클릭 헤테로방향족기를 의미하고, 이에서 헤테로원자는 N, O, 또는 S로부터 선택된다. 방향족 라디칼은 임의로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다. 치환기는 그 자체가 임의로 치환될 수 있다. 그 예는 비제한적으로, 벤조티오펜, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 티오펜-2-일, 퀴놀릴, 벤조피라닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에노[3,2-b]티오펜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 이미다조[1,2-b]피라졸릴, 푸로[2,3-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 벤조이미다졸릴, 티에노[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인돌리노닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸란, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로벤조티아진, 디하이드로벤즈옥사닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,6-나프티리디닐, 벤조[데 ]이소퀴놀리닐, 피리도[4,3-b][1,6]나프티리디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 퀴나졸리닐, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이소인돌릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[3,4-b]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 이미다조[5,4-b]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미디닐, 3,4-디하이드로-2H-1 2-피롤로[2,1-b]피리미딘, 디벤조[b,d]티오펜, 피리딘-2-온, 푸로[3,2-c]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 1H-피리도[3,4-b][1,4]티아지닐, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 푸로[2,3-b]피리디닐, 벤조티오페닐, 1,5-나프티리디닐, 푸로[3,2-b]피리딘, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 벤조 [1,2,3]트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸, 1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온, 3,4-디하이드로-2H-피라졸로[1,5-b][1,2]옥사지닐, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-d]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, 티에노[2,3-b]피롤릴, 3H-인돌릴, 및 그것의 유도체를 포함한다. 또한, 2개의 융합 고리를 함유하는 경우, 본원에 정의된 헤테로아릴기는 완전 포화된 고리와 융합되는 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리를 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 고리당 3 내지 18개의 탄소원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된, 모노사이클릭, 융합된 또는 스피로 폴리사이클릭, 카보사이클과 관련된다. 사이클로알킬 고리 또는 카보사이클은 임의의 부착점에서 하나 이상의 치환기, 예를 들면, 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 치환기는 그 자체가 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알킬기의 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵타닐, 사이클로옥타닐, 노르보라닐, 노르보레닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 바이사이클로[2.2.2]옥테닐, 데카하이드로나프탈레닐, 옥타하이드로-1H-인데닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사-1,4-디에닐, 사이클로헥사-1,3-디에닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 옥타하이드로펜타레닐, 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-인데닐, 1,2,3,3a-테트라하이드로펜타레닐, 바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 바이사이클로[2.1.0]펜타닐, 스피로[3.3]헵타닐, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 6-메틸바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 및 그것의 유도체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 고리 탄소 또는 헤테로원자 중에 공유되는 비편재화된 -전자 (방향족성)이 없고, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자 및 탄소를 함유하는 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 또는 융합된 또는 스피로, 폴리사이클릭, 고리 구조체와 관련된다. 헤테로사이클로알킬 고리 구조체는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기는 그 자체가 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 고리의 예는 비제한적으로 옥세타닐, 아제티딜, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사리닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐 S-옥사이드, 티오모폴리닐 S-디옥사이드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐, 호모트로파닐, 디하이드로티오펜-2(3H)-오닐, 테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드, 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 이미다졸리딘-2-온, 피롤리딘-2-온, 디하이드로푸란-2(3H)-온, 1,3-디옥솔란-2-온, 이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴, 4,5-디하이드로옥사졸릴, 옥시라닐, 피라졸리디닐, 4H-1,4-티아지닐, 티오모폴리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피라지닐, 1,3-옥사지난-2-온, 테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 1,2-티아제판 1,1-디옥사이드, 옥타하이드로-2H-퀴놀리지닐, 1,3-디아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자스피로[4.5]데칸, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2,8-디아자스피로[5.5]운데카닐, 2-아자스피로[5.5]운데카닐, 3-아자스피로[5.5]운데카닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 1,4'-바이피페리디닐, 아제파닐, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리디닐, 1,4-디아제파닐, 펜옥사티이닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4] 디옥시닐, 4-(피페리딘-4-일)모폴리닐, 3-아자스피로[5.5]운데카닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라진-2-온, 1-(피롤리딘-2-일메틸)피롤리디닐, 1,3'-바이피롤리디닐, 및 6,7,8,9-테트라하이드로-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제피닐을 포함한다.
본원에 사용되는 수치 범위는 순차적인 정수를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면 "0 내지 4"로 표현되는 범위는 0, 1, 2, 3 및 4를 포함할 것이다.
본원에 사용되는 용어 "치환됨"은 명시된 기 또는 모이어티가 하나 이상의 적합한 치환기를 함유하고, 상기 치환기는 하나 이상의 위치에서 명시된 기 또는 모이어티에 연결될 수 있다. 예를 들면, 사이클로알킬로 치환된 아릴은 사이클로알킬이 아릴과 융합하고 2개 이상의 공통 원자를 공유함으로써 또는 결합에 의해 아릴의 하나의 원자에 연결되는 것을 나타낼 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "비치환됨"은 명시된 기가 치환기를 함유하지 않는 것을 의미한다.
용어 "임의로 치환됨"은 특정 화학적 모이어티 (예를 들면, 알킬기)가 다른 치환기 (예를 들면, 헤테로원자)에 결합될 수 있음 (그러나 결합이 요구되지 않을 수 있음)을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들면, 임의로 치환된 알킬기는 완전 포화된 알킬 사슬 (즉, 순수한 탄화수소)일 수 있다. 대안적으로, 동일한 임의로 치환된 알킬기는 수소와 상이한 치환기를 가질 수 있다. 예를 들면, 이는 사슬에 따라 임의의 지점에서 할로겐 원자, 하이드록실기, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 치환기일 수 있다. 따라서 용어 "임의로 치환됨"은 특정 화학적 모이어티가 다른 작용기를 함유하는 잠재력을 가지나, 필수적으로 임의의 추가의 작용기를 가지지 않는 것을 의미한다. 기재된 기의 임의의 치환에 사용되는 적합한 치환기는 비제한적으로 옥소, -할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -OC1-C6 알케닐, -OC1-C6 알키닐, -C1-C6 알케닐, -C1-C6 알키닐, -OH, CN (시아노), -CH2CN, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -OC(O)C1-C6 알킬, -C(O)C1-C6 알킬, -C(O)-C0-C6 알킬레닐-사이클로알킬, -C(O)-C0-C6 알킬레닐-헤테로사이클로알킬, -C(O)-C0-C6 알킬레닐-아릴, -C(O)-C0-C6 알킬레닐-헤테로아릴, -OC(O)OC1-C6 알킬, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -C(O)NH 사이클로알킬, -C(O)N(C1-C6 알킬)사이클로알킬, -C(O)NH헤테로사이클로알킬, -C(O)N(C1-C6 알킬)헤테로사이클로알킬, -C(O)NH아릴, -C(O)N(C1-C6 알킬)아릴, -C(O)NH헤테로아릴, -C(O)N(C1-C6 알킬)헤테로아릴, -S(O)2-C1-C6 알킬, -S(O)2-C1-C6 할로알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -S(O)2-헤테로사이클로알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-헤테로아릴-C0-C6 알킬레닐-S(O)2NH2, -S(O)2NHC1-C6 알킬, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2NH사이클로알킬, -S(O)2NH헤테로사이클로알킬, -S(O)2NH아릴, -S(O)2NH헤테로아릴, -NHS(O)2C1- C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)2아릴, -N(C1-C6 알킬)S(O)2 아릴, -NHS(O)2 헤테로아릴, -N(C1-C6 알킬)S(O)2 헤테로아릴, -NHS(O)2 사이클로알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)2 사이클로알킬, -NHS(O)2 헤테로사이클로알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)2 헤테로사이클로알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)2 아릴,-C0-C6 알킬레닐-아릴, -C0-C6 알킬레닐-헤테로아릴, -C0-C6 알킬레닐-사이클로알킬, -C0-C6 알킬레닐- 헤테로사이클로알킬, -O-아릴, -NH-아릴, 및 N(C1-C6 알킬)아릴을 포함한다. 치환기는 그 자체가 임의로 치환될 수 있다. 다관능성 모이어티가 나타나는 경우, 중심에의 부착점은 선으로 나타나고, 예를 들면, (사이클로알킬옥시)알킬-은 사이클로알킬이 옥시기를 통해 알킬에 부착되는 경우에서 코어의 부착점이 알킬인 것과 관련된다. 또한 "임의로 치환됨"은 상기 기재된 의미를 갖는 "치환됨" 또는 "비치환됨"과 관련된다.
본원에서 사용되는 용어 "옥시"는 "-O-"기와 관련된다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 "=O"기와 관련된다.
용어 "용매화물"은 용질 및 용매에 의해 형성되는 가변적인 화학양론의 복합체와 관련된다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 것이다. 적합한 용매의 예는 비제한적으로 물, MeOH, EtOH, 및 AcOH를 포함한다. 물이 용매 분자인 용매화물은 통상적으로 수화물로 지칭된다. 수화물은 화학양론적인 양의 물을 함유하는 조성물 및 가변적인 양의 물을 함유하는 조성물을 포함한다.
용어 "이성질체"는 물리적 및/또는 화학적 특성에 있어서 상이하나 동일한 조성 및 분자량을 갖는 화합물을 지칭한다. 구조 (기하 이성질체) 또는 편광면을 회전시키는 능력 (입체이성질체)에 있어서 구조적 차이가 존재할 수 있다. 입체이성질체와 관련하여, 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물로서 그리고 개개의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 발생될 수 있다.
본원에 이용되는 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기산으로 형성되는 산성염, 및 무기 및/또는 유기 염기로 형성되는 염기성염을 의미한다. 또한, 화학식의 화합물은 염기성 모이어티, 예컨대, 비제한적으로 피리딘 또는 이미다졸, 및 산성 모이어티, 예컨대, 비제한적으로 카복실산 모두를 함유하는 경우, 쯔비터이온 ("분자내 염")이 형성되어 본원에 사용되는 용어 "염(들)"에 포함될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 (즉, 비독성의, 생리적으로 허용가능한) 염이 바람직하고, 한편 다른 염이 또한 유용할 수 있다. 화학식의 화합물의 염은 예를 들면 매질 예컨대 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질에서 예컨대 당량으로의 일정량의 산 또는 염기와 화학식의 화합물을 반응시키고 이후 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 화학식 (I)-(IV)의 화합물은 거울상이성질체이다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 (S)-거울상이성질체이다. 다른 구현예에서, 본 화합물은 (R)-거울상이성질체이다. 다른 구현예에서, 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물은 (+) 또는 (-) 거울상이성질체일 수 있다.
모든 이성질체 형태가 이의 혼합물을 비롯하여 본 발명에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 구조일 수 있다. 화합물이 2치환된 사이클로알킬을 함유하는 경우, 사이클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스 구조를 가질 수 있다. 모든 타우토머 형태 또한 포함되는 것으로 의도된다.
다양한 화학식, 및 염, 용매화물, 에스테르 및 이의 전구약물의 화합물은 그것의 타우토머 형태로 (예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르로서) 존재할 수 있다. 모든 이와 같은 타우토머 형태는 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
다양한 화학식의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체로 존재할 수 있다. 다양한 화학식의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태 및 이들의 혼합물은 라세미 혼합물과 비롯하여 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하학적 및 위치 이성질체를 포괄한다. 예를 들면, 다양한 화학식의 화합물에 이중 결합 또는 융합 고리가 혼입되어 있는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 및 혼합물 모두가 본 발명의 범위 내에 포괄된다. 본원에 기재된 각각의 화합물은 화합물의 일반 구조와 일치되는 모든 거울상이성질체를 포함한다. 화합물은 라세미 또는 거울상으로 순수한 형태, 또는 입체화학의 관점에서 임의의 다른 형태일 수 있다. 검정 결과는 라세미 형태, 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 또는 입체화학과 관련하여 임의의 다른 형태에 대해 수집된 데이터를 반영할 수 있다.
부분입체이성질체 혼합물은 본 기술분야의 숙련가에게 익히 알려진 방법에 의해, 예컨대, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 이의 물리적 화학적 차이에 기초하여 이의 개개의 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들면, 키랄 보조물 예컨대 키랄 알코올 또는 모션 산 클로라이드(Mosher's acid chloride))과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개개의 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환시킴으로써 (예를 들면 가수분해시킴으로써) 분리될 수 있다. 또한, 다양한 화학식의 일부 화합물은 회전장애이성질체 (예를 들면, 치환된 바이아릴)일 수 있고, 이는 본 발명의 일부로서 고려될 수 있다. 또한, 거울상이성질체는 키랄 HPLC 칼럼의 사용에 의해 분리될 수 있다.
또한, 다양한 화학식의 화합물은 상이한 타우토머 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태는 본 발명의 범위 내로 포괄되는 것이 가능하다. 또한, 예를 들면, 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.
본 화합물 (화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물 및 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물의 것들을 포함함)의 모든 입체이성질체 (예를 들면, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등), 예컨대 거울상이성질체 형태 (비대칭 탄소의 부재시에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체, 및 부분입체이성질체 형태를 포함하는 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들이 위치 이성질체 (예컨대, 예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜)로서 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다. (예를 들면, 다양한 화학식의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태, 뿐만 아니라 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포괄된다. 또한, 예를 들면, 본 화합물의 케토-에놀 및 이민-엔아민이 본 발명에 포함된다.) 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성질체는 예를 들면 실질적으로 다른 이성질체를 함유하지 않고, 또는 예를 들면 라세미체로서 또는 모든 다른, 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼화될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권장(IUPAC 1974 Recommendation)에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 구조를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 타우토머, 위치 이성질체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실과 관련되는 본원에 인용되는 것과 동일한 본 발명의 동위원소-라벨링된 화합물을 포괄한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소, 예컨대 2H (또는 D), 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36C1의 동위원소를 포함한다.
다양한 화학식의 특정 동위원소-라벨링된 화합물 (예를 들면, 3H 및 14C로 라벨링된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 제조 및 검출가능성의 용이성을 위해 특히 바람직하다. 또한, 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 더 큰 대사 안정성 (예를 들면, 증가된 생체내 (in vivo ) 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 야기하는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있고, 그리하여 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 다양한 화학식의 동위원소로 라벨링된 화합물은 일반적으로 비동위원소로 라벨링된 시약을 적절한 동위원소로 라벨링된 시약으로 대체함으로써 본원의 하기에서의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I 내지 IV의 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원에서 화학식의 화합물에 대한 참조는 명확하게 다르게 나타내지 않는 한 이의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명은 BET 패밀리의 하나 이상의 브로모도메인의 조절물질인 화합물과 관련된다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 BET 패밀리의 하나 이상의 브로모도메인의 저해제이다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 수화물, 용매화물, 전구약물, 이성질체, 또는 타우토머, 및 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 수화물, 용매화물, 전구약물, 이성질체, 또는 타우토머를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물
본 발명은 BET 패밀리 브로모도메인의 조절관 관련된 질환 또는 장애의 치료에서 유용한 BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT를 포함하는 BET 패밀리 브로모도메인을 조절할 수 있는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, BET 패밀리 브로모도메인을 억제하는데 유용한 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 치료적으로 효과적인 양의 적어도 하나의 식 I, II, III, 또는 IV의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 측면은 식 I의 화합물
Figure 112016058661265-pct00008
및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 수화물, 용매화물, 전구약물, 이성질체, 및 타우토머에 관한 것이고, 식 중, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, 및 n은 상기에서 기재된 바와 같다.
본 발명의 하나의 구현예는 식 II의 화합물
Figure 112016058661265-pct00009
및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 수화물, 용매화물, 전구약물, 이성질체, 및 타우토머에 관한 것이고,
식 중:
W는 O, C(O), 또는 CHR3이고;
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소 또는 NRaRb이고;
R3는 수소, 하이드록시, 또는 할로이고;
R4는 수소, -O(CH2)nRd, -O(CH2)nC(O)Rd, -O(CH2)nS(O)2Rd 또는 -N(CH2)nRd이고;
R7는 수소 또는 할로이고;
R8는 Ra, -ORa, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
Rc는 Ra, -(CH2)nORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb -S(O)2Ra, 할로, 또는 옥소이고; 그리고 n은 0, 1, 또는 2이다.
Rd는 수소, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 Ra, Rb, 및 Rc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
그리고 n은 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 식 III의 화합물
Figure 112016058661265-pct00010
및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 수화물, 용매화물, 전구약물, 이성질체, 및 타우토머에 관한 것이고,
식 중:
Ar은 피라졸릴 또는 페닐이고;
R4는 수소, -O(CH2)nRd, -O(CH2)nC(O)Rd, 또는 -O(CH2)nS(O)2Rd이고; R8는 메틸, 메톡시, 또는 사이클로프로필이고;
Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Rc는 -(CH2)nRa, -(CH2)nORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -(CH2)nS(O)2CH3, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 시아노, 또는 옥소이고;
Rd는 수소, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 Ra, Rb, 및 Rc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고 n은 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 식 IV의 화합물
Figure 112016058661265-pct00011
및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 수화물, 용매화물, 전구약물, 이성질체, 및 타우토머에 관한 것이고,
식 중:
R4는 -O(CH2)nRd, -O(CH2)nC(O)Rd, 또는 -O(CH2)nS(O)2Rd이고;
R8는 알킬, 사이클로알킬, O-알킬, 또는 O-사이클로알킬이고;
Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Rc는 -(CH2)nRa, -(CH2)nORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 시아노, 또는 옥소이고;
Rd는 수소, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 Ra, Rb, 및 Rc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
n은 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 측면은 BET 패밀리의 하나 이상의 브로모도메인의 저해제이거나, 그것일 수 있는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 측면은 종양의 치료, 예방, 저해 또는 제거에서 사용되는 약제의 제조를 위한 BET 패밀리 브로모도메인의 저해제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 측면은 암의 치료, 예방, 저해 또는 제거에서 사용되는 약제의 제조를 위한 BET 패밀리 브로모도메인의 저해제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 측면은 만성적 자가면역 및 염증성 병태와 관련된 질환의 치료, 예방, 저해 또는 제거에서 사용되는 약제의 제조를 위한 BET 패밀리 브로모도메인의 저해제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 측면은 급성 염증성 병태와 관련된 질환의 치료, 예방, 저해 또는 제거에서 사용되는 약제의 제조를 위한 BET 패밀리 브로모도메인의 저해제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 측면은 전신 염증 반응 증후군과 관련된 질환의 치료, 예방, 저해 또는 제거에서 사용되는 약제의 제조를 위한 BET 패밀리 브로모도메인의 저해제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 측면은 바이러스, 박테리아 또는 진균 감염과 관련된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 저해 또는 제거에서 사용되는 약제의 제조를 위한 BET 패밀리 브로모도메인의 저해제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 측면은 당뇨병 또는 비만의 치료, 예방, 저해 또는 제거에서 사용되는 약제의 제조를 위한 BET 패밀리 브로모도메인의 저해제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 측면은 남성 피임약의 제조를 위한 BET 패밀리 브로모도메인의 저해제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 구현예는 식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X는 CR4이고, Y 및 Z는 CH이다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 W는 CHR3이다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 식 II의 화합물에 관한 것이고, 여기서 W는 CHR3이다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 식 II의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Ar은 피라졸 또는 페닐이다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 식 III의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Ar은 피라졸이고 Rc는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 식 III의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Rc는 사이클로프로필이다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 식 III의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Ar은 페닐이고, Rc는 -(CH2)nS(O)2CH3이다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 식 IV의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Rc는 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 식 IV의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4는 -O(CH2)nRc이다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 식 IV의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Rc는 아릴, 헤테로아릴, 또는 사이클로알킬이다.
본 발명의 일부 구현예에서, W는 CH이다. 또 하나의 구현예에서, W는 CH이다. 또 하나의 구현예에서, W는 CH이고 X는 CR4이다. 또 하나의 구현예에서, W는 CH이고, X는 CR4이고, Y는 CH이다. 또 하나의 구현예에서, W는 CH이고, X는 CR4이고, Y는 CH이고, Z는 CR7이다. 또 하나의 구현예에서, W는 CH이고, X는 CR4이고, Y는 CH이고, Z는 CR7이고, R1는 C1-C6 알킬이다. 또 하나의 구현예에서, W는 CH이고, X는 CR4이고, Y는 CH이고, Z는 CR7이고, R1는 C1-C6 알킬이고, R2는 H이다. 또 하나의 구현예에서, W는 CH이고, X는 CR4이고, Y는 CH이고, Z는 CR7이고, R1는 C1-C6 알킬이고, R2는 H이고, R8는 Ra 또는 ORa이다. 또 하나의 구현예에서, W는 CH이고, X는 CR4이고, Y는 CH이고, Z는 CR7이고, R1는 C1-C6 알킬이고, R2는 H이고, R8는 Ra 또는 ORa 이고, Ra는 C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이다. 또 하나의 구현예에서, W는 CH이고, X는 CR4이고, Y는 CH이고, Z는 CR7이고, R1는 C1-C6 알킬이고, R2는 H이고, R8는 Ra 또는 ORa이고, Ra는 C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이고, 그리고 R4는 ORd이다. 또 하나의 구현예에서, W는 CH이고, X는 CR4이고, Y는 CH이고, Z는 CR7이고, R1는 C1-C6 알킬이고, R2는 H이고, R8는 Ra 또는 ORa이고, Ra는 C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이고, R4는 ORd이고, 그리고 Rd는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 하나 또는 더 바람직한 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 또 하나의 구현예에서, W는 CH이고, X는 CR4이고, Y는 CH이고, Z는 CR7이고, R1는 C1-C6 알킬이고, R2는 H이고, R8는 Ra 또는 ORa이고, Ra는 C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이고, R4는 ORd이고, Rd는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 하나 또는 더 바람직한 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 그리고 R5는 하나 또는 더 바람직한 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 일부 구현예에서, W는 CH이다. 또 하나의 구현예에서, W는 CH이다. 또 하나의 구현예에서, W는 CH이고, X는 CR4이다. 또 하나의 구현예에서, W는 CH이고, X는 CR4이고, 그리고 Y는 CH이다. 또 하나의 구현예에서, W는 CH이고, X는 CR4이고, Y는 CH이고, Z는 CH 또는 CF이다. 또 하나의 구현예에서, W는 CH이고, X는 CR4이고, Y는 CH이고, Z는 CH 또는 CF이고, 그리고 R1는 메틸이다. 또 하나의 구현예에서, W는 CH이고, X는 CR4이고, Y는 CH이고, Z는 CH 또는 CF이고, R1는 메틸이고, 그리고 R2는 H이다. 또 하나의 구현예에서, W는 CH이고, X는 CR4이고, Y는 CH이고, Z는 CH 또는 CF이고, R1는 메틸이고, R2는 H이고, R8는 Ra 또는 ORa이다. 또 하나의 구현예에서, W는 CH이고, X는 CR4이고, Y는 CH이고, Z는 CH 또는 CF이고, R1는 메틸이고, R2는 H이고, R8는 Ra 또는 ORa이고, 그리고 Ra는 C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이다. 또 하나의 구현예에서, W는 CH이고, X는 CR4이고, Y는 CH이고, Z는 CH 또는 CF이고, R1는 메틸이고, R2는 H이고, R8는 Ra 또는 ORa이고, Ra는 C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이고, 그리고 R4는 ORd이다. 또 하나의 구현예에서, W는 CH이고, X는 CR4이고, Y는 CH이고, Z는 CH 또는 CF이고, R1는 메틸이고, R2는 H이고, R8는 Ra 또는 ORa이고, Ra는 C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이고, R4는 ORd이고, 그리고 Rd는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 하나 또는 더 바람직한 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 또 하나의 구현예에서, W는 CH이고, X는 CR4이고, Y는 CH이고, Z는 CH 또는 CF이고, R1는 메틸이고, R2는 H이고, R8는 Ra 또는 ORa이고, Ra는 C1-C6 알킬 또는 사이클로알킬이고, R4는 ORd이고, Rd는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 하나 또는 더 바람직한 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 그리고 R5는 하나 또는 더 바람직한 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 식 I의 화합물 및 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일부 구현예에서 본 발명은 식 I의 화합물 및 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 상기 추가의 치료제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 세포독성 약물, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테르, 탁솔, 에토포사이드, 이리노테칸, 캄프토스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 테모졸로마이드, 사이클로포스프아마이드, SCH 66336, 티피파르닙, R115777, L778,123, BMS 214662, C225, GLEEVEC®, intron®, Peg-Intron®, 방향화효소 조합, 아라-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 젬시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파마이드, 멜팔란, 클로르암부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 류코비린, 옥살리플라틴 (ELOXATIN®), 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, MithramycinTM, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포사이드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤 아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티마이드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 카보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨케이드, 제발린, 트리세녹스, 크셀로다, 비노렐빈, 포르피머, 어비툭스, 리포조말, 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주맙, 레로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 리툭시맙, C225, 캄파쓰, 류코보린, 덱사메탄손, 바이칼루타마이드, 카보플라틴, 클로르암부실, 시스플라틴, 레트로졸, 메게스트롤, 및 발루비신.
본 발명의 또 하나의 측면은 환자에서 BET-패밀리 브로모도메인 중 하나 이상을 억제하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 억제가 필요한 상기 환자에게 효과적인 양의 식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 환자에서 BET-패밀리 브로모도메인 중 하나 이상을 억제하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 억제가 필요한 상기 환자에게 효과적인 양의 식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 환자에서 하나 이상의 BET-패밀리 브로모도메인의 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 억제 또는 제거하는 방법에 관한 것이고 상기 방법은 필요로 하는 상기 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예는 환자에서 하나 이상의 BET-패밀리 브로모도메인 중 하나 이상의 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 억제 또는 제거하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 필요로 하는 상기 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 추가로, 필요로 하는 상기 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 또 하나의 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 환자에서 하나 이상의 BET-패밀리 브로모도메인의 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 억제 또는 제거하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 필요로 하는 상기 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 질환 또는 장애는 암, 염증성 장애, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 비만, 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 하나의 측면은 치료적으로 효과적인 양의 적어도 하나의 식 I의 화합물을 포함하는 남성 피임약이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 치료적으로 효과적인 양의 표 1의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 남성 피임약이다.
본 발명은 추가로, 화합물의 IUPAC 명명법 및 구조와 함께, 표 1에서 보여진 화합물에 의해 실증된다. 상기 표는 또한, 실시예들에서 아래에서 기재된 바와 같은 각 화합물을 제조하는 방법을 언급한다. 또 하나의 구현예에서, 예증적인 본 발명의 화합물은 하기를 포함한다:
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-{[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]메톡시}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-{옥타하이드로사이클로펜타[c]파이롤-5-일}-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-5-(아제티딘-3-일메톡시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
메틸 (2S)-5-(3-클로로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-(4-클로로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(1,3-디플루오로프로판-2-일)옥시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1- 카복실레이트;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-2-메틸프로판아미드;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(2-메톡시페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(3-메톡시페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
1-(2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}에틸)피롤리딘-2-온;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(4-메톡시페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-1-(모폴린-4-일)에탄-1-온;
메틸 (2S)-5-(2-메톡시페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
2-(2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}에틸)-1λ6,2-티아졸리딘-1,1-디온;
메틸 (2S)-5-(3-메톡시페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메탄설폰아미드;
메틸 (2S)-5-(4-메톡시페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸메탄설폰아미드;
메틸 (2S)-2-메틸-5-페녹시-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[2-(옥세탄-3-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-2-메틸-5-페녹시-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-2-메틸-1,2, 3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
3-{[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤조니트릴;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-{[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]메톡시}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(피리딘-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-(3-메톡시페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-(아제티딘-3-일메톡시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-5-({1-[(tert-부톡시)카보닐]아제티딘-3-일}옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(아제티딘-3-일옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-5-(아제티딘-3-일옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(1,1-디옥소-1λ6-티에탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(1,1-디옥소-1λ6-티안-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
(2R)-2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2, 3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-2-플루오로아세트아미드;
(2S)-2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-2-플루오로아세트아미드;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-2,2-디플루오로아세트아미드;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2-플루오로-2-메틸프로폭시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-(옥산-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
메틸 (2S)-5-[(디메틸카바모일)메톡시]-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N-에틸아세트아미드;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2-플루오로에톡시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1- 일]에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N-사이클로프로필-N-메틸아세트아미드;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-1-(아제티딘-1-일)에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2-플루오로에톡시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(카바모일디플루오로메톡시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(1,3-디플루오로프로판-2-일)옥시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2-플루오로-2-메틸프로폭시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(1-카바모일-1-메틸에톡시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[(R)-카바모일(플루오로)메톡시]-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[(S)-카바모일(플루오로)메톡시]-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(에틸카바모일)메톡시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-{[사이클로프로필(메틸)카바모일]메톡시}-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에톡시]-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[2-(모폴린-4-일)-2-옥소에톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[2-(1,1-디옥소- ^6,2-티아졸리딘-2-일)에톡시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(설파모일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(디메틸설파모일)메톡시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[2-(옥세탄-3-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(퀴나졸린-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-(1,3-벤즈옥사졸-2-일옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-(1,3-벤즈옥사졸-2-일옥시)-2-메틸-6-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(피리미딘-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}피리딘-3 -카복사마이드;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-{1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}피리딘-3 -카보니트릴;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-[(3-클로로피리딘-2-일)옥시]-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(피라진-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(피리딘-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)옥시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
6-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}피리다진-3-카보니트릴;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(5-메틸피리미딘-2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
1-[(2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1-{옥타하이드로사이클로펜타[c]파이롤-5-일}-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[6-(4-메탄설포닐페닐)-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온; 1-(2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일)에탄-1-온;
1-[(2S)-5-사이클로프로폭시-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-(2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일)에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(5-메탄설포닐피리딘-2-일)-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
N-{6-[(2S)-1-아세틸-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]피리딘-3-일} 메탄설폰아미드;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-(5-메탄설포닐피리딘-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
1-[(2S)-6-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-2-메틸-5-프로폭시-6-{피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-{이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
5-[(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]- 1,3,4-티아디아조 1-2 -아민;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-5-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(2-시아노-4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(2-클로로-4-시아노페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(4-시아노-2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트
2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤조니트릴;
메틸 (2S)-5-(2-시아노페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(2-시아노페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(2-시아노-3-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
4-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤조니트릴;
1-[(2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-[(3-클로로피리딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}피리딘-3 -카보니트릴;
1-[(2S)-2-메틸-5-[(5-메틸피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(피라진-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
메틸 (2S)-5-(4-시아노페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(2-시아노-3-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(3-클로로-2-시아노페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
2-{[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤조니트릴;
2-{[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-6-플루오로벤조니트릴;
4-{[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-3-플루오로벤조니트릴;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤조니트릴;
메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
4-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤즈아미드;
1-[(2S)-5-(2-클로로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(4-클로로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(2-클로로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(4-카바모일페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(3-시아노-4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-(2-클로로페녹시)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-(4-클로로페녹시)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
4-{[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤조니트릴;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(3-클로로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
(2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(3-클로로페녹시)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-(3-클로로페녹시)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
(2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
5-[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]- 1,3,4-티아디아졸-2-아민;
메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
4-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤즈아미드;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-6-(1H-피라졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-6-[1-(1,1-디옥소-1λ6-티안-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(1,1-디옥소-1λ6-티에탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-(4-클로로페녹시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
3-{4-[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일}-1λ6-티에탄-1,1-디온;
3-{4-[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일}-1λ6-티에탄-1,1-디온;
1-[(2S)-5-(2-클로로페녹시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(4-시아노페녹시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(4-클로로페녹시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(2-클로로페녹시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(4-카바모일페녹시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
4-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤조니트릴;
메틸 (2S)-5-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-메틸-6-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-{[1-(프로판-2-일)아제티딘-3-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤조니트릴;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1-{2-메틸-옥타하이드로사이클로펜타[c]파이롤-5-일}-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-{2-메틸-옥타하이드로사이클로펜타[c]파이롤-5-일}-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(1-에틸아제티딘-3-일)옥시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-{[1-(프로판-2-일)아제티딘-3-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(1-에틸아제티딘-3-일)옥시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(이소퀴놀린-1-일옥시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
메틸 (2S)-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(2,3-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-5-(2,3-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-5-(2,3-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(2,3-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
(2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
1-[(2S)-5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온
1-[(2S)-5-{[(E)-2-클로로에테닐]옥시}-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-{1H,2H,3H-피라졸로[1,5-a]이미다졸-7-일}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-6-{1-메탄설포닐-1H,2H,3H-피라졸로 [1,5-a]이미다졸-7-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[2-(4-하이드록시피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[2-(4-플루오로피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(3-메틸피리딘-2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(5-메틸피리딘-2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(7H-퓨린-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(3-메톡시피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-6-[1-(3-메톡시피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(3-메톡시-1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-6-[1-(3-메톡시-1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
3-{4-[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일}-1λ6-디에탄-1,1-디온;
3-{4-[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일}-1λ6-티안-1,1-디온;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-(2-옥소피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(2-옥소피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-{1-[(2S)-2-메틸아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-{1-[(2S)-2-메틸아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
N-{4-[(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일} 메탄설폰아미드;
N-{4-[(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(3-하이드록시사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-메틸-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N-메틸아세트아미드;
1-[(2S)-2-메틸-5-(l,2-옥사졸-5-일메톡시)-6-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
N-(2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}에틸)메탄설폰아미드;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(1,2-옥사졸-5-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
N-(2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}에틸)메탄설폰아미드;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N-메틸아세트아미드;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(옥세탄-3-일옥시)-1,2, 3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-(사이클로펜틸메톡시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(프로판-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-사이클로부톡시-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시} 아세트아미드;
1-[(2S)-5-(사이클로부틸메톡시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-(벤질옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(2-메틸프로폭시)-1,2, 3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-(사이클로펜틸옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1- 일]에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}아세토니트릴;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2-메톡시에톡시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(피리딘-3-일메톡시)-1,2, 3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(옥산-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
1-[(2S)-5-(사이클로헥실메톡시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(피리딘-2-일메톡시)-1,2, 3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(옥산-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(옥산-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(옥산-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-2-메틸-5-(옥산-4-일메톡시)-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
1-[(2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(2-메틸프로폭시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(2-메틸프로폭시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(2-메틸프로폭시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-2-메틸-5-(2-메틸프로폭시)-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-(사이클로펜틸메톡시)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-(사이클로펜틸메톡시)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-(사이클로펜틸메톡시)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-(사이클로펜틸메톡시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
(5R)-5-({[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-2-온;
(5R)-5-({[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-2-온;
(5R)-5-({[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일] -2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-2-온;
(5R)-5-({[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-2-온;
N-(2-{[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일] -2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}에틸)-N-메틸메탄설폰아미드;
N-(2 -{[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일] -2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}에틸)-N-메틸메탄설폰아미드;
N-(2-{[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}에틸)-N-메틸메탄설폰아미드;
N-(2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}에틸)-N-메틸메탄설폰아미드;
1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일] -2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(옥산-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(옥산-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(옥산-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-2-메틸-5-(옥산-4-일메톡시)-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[(디메틸카바모일)메톡시]-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[(디메틸카바모일)메톡시]-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[(디메틸카바모일)메톡시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일] -2-메틸-5-(2-메틸프로폭시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(2-메틸프로폭시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(2-메틸프로폭시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-2-메틸-5-(2-메틸프로폭시)-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(사이클로펜틸메톡시)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(사이클로펜틸메톡시)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(사이클로펜틸메톡시)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(사이클로펜틸메톡시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-2-메틸-5-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-2-메틸-5-{[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[2-(-메틸메탄설폰아미도)에톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[2-(N-메틸메탄설폰아미도)에톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[2-(-메틸메탄설폰아미도)에톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-2-메틸-5-[2-(-메틸메탄설폰아미도)에톡시]-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(피리딘-4-일메톡시)-1,2, 3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-(1,3-벤즈옥사졸-2-일메톡시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(4-메탄설포닐페닐)-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-(4-메탄설포닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
1-[(2S)-6-[4-(에탄설포닐)페닐]-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-[4-(에탄설포닐)페닐]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
1-[(2S)-6-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
1-[(2S)-2-메틸-6-[3-(모폴린-4-카보닐)페닐]-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[3-(모폴린-4-카보닐)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
N-{3-[(2S)-1-아세틸-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]페닐} 메탄설폰아미드;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-(3-메탄설폰아미도페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
1-[(2S)-6-(3-메탄설포닐페닐)-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-(3-메탄설포닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
N-{4-[(2S)-1-아세틸-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]페닐} 메탄설폰아미드;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-(4-메탄설폰아미도페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
1-[(2S)-2-메틸-6-[4-(모폴린-4-카보닐)페닐]-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[4-(모폴린-4-카보닐)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
2-{4-[(2S)-1-아세틸-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]페닐}-1λ6,2-티아졸리딘-1,1-디온;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-[4-(1,1-디옥소-1λ6,2-티아졸리딘-2-일)페닐]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
1-[(2S)-6-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
N-{4-[(2S)-1-아세틸-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]페닐}-N-메틸메탄설폰아미드;
2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[4-(N-메틸메탄설폰아미도)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
1-[(2S)-6-(1-벤조푸란-2-일)-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-사이클로부톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(옥산-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
3-{4-[(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일}-1λ6-티안-1,1-디온;
3-{4-[(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일}-1λ6-티에탄-1,1-디온;
1-[(2S)-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일] -5-(피리미딘-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-2-메틸-5-{[6-(모폴린-4-일)피리미딘-4-일]옥시}-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-[(6-사이클로프로필피리미딘-4-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-[(5-사이클로프로필피리미딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}피리딘-3-카복사마이드;
1-[(2S)-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
메틸 6-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}피리딘-3-카복실레이트;
6-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}피리딘-3-카복사마이드;
메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(피리미딘-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(피라진-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-2-메틸-5-{[6-(모폴린-4-일)피리미딘-4-일]옥시}-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[(6-사이클로프로필피리미딘-4-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[(5-사이클로프로필피리미딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-2-메틸-5-[(5-메틸피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-{[5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일]옥시}-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[(5-카바모일피리딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
2-{[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}피리딘-3-카보니트릴;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[5-(프로판-2-일)피리미딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-[(5-메톡시피리미딘-2-일)옥시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-[(5-사이클로프로필피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-6-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-6-(4-메탄설포닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
2-{4-[(2S)-1-아세틸-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]페닐}-1λ6,2-티아졸리딘-1,1-디온;
메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(피라진-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(피라진-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(피라진-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(피라진-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[(5-사이클로프로필피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[(5-사이클로프로필피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[(5-사이클로프로필피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(5-사이클로프로필피리미딘-2-일)옥시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일] -2-메틸-5-[(5-메틸피리미딘-2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[(5-메틸피리미딘-2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[(5-메틸피리미딘-2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(5-메틸피리미딘-2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[(3-카바모일피리딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-[(3-카바모일피리딘-2-일)옥시]-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(옥산-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
4-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸벤즈아미드;
메틸 (2S)-5-(3-시아노페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-사이클로프로판카보닐-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-2-메틸-6-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-[(3R)-피롤리딘-3-일메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-2-메틸-6-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(3R)-피롤리딘-3-일메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
1-[(2S)-5-(사이클로펜틸메톡시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-({1-[(1 E)-프로프-1-엔-1-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일} 옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-({1-[(1 Z)-프로프-1-엔-1-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일} 옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-메틸-2-(피페라진-1-일)-1H-이미다졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[2-(피페라진-1-일)-1,3-티아졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-1,3-티아졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(l,2-옥사졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(l,2-옥사졸-4-일)-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-8-플루오로-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-8-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-8-플루오로-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-8-플루오로-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-8-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-8-플루오로-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-5-사이클로부톡시-8-플루오로-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-사이클로부톡시-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-8-플루오로-2-메틸-1,2, 3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-사이클로부톡시-8-플루오로-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-8-플루오로-2-메틸-5-페녹시-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-8-플루오로-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-8-플루오로-2-메틸-5-페녹시-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-8-플루오로-2-메틸-5-페녹시-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-8-플루오로-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-8-플루오로-2-메틸-5-페녹시-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-8-플루오로-2-메틸-5-페녹시-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-8-플루오로-2-메틸-5-페녹시-1,2, 3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-8-플루오로-2-메틸-5-페녹시-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-사이클로부톡시-7,8-디플루오로-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-사이클로부톡시-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-7,8-디플루오로-2-메틸-1,2, 3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(l H-피라졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-6-(1H-피라졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[2-(피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[5-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-6-[2-(피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-6-[5-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-8-플루오로-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-8-플루오로-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-8-플루오로-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-8-플루오로-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-5-사이클로부톡시-8-플루오로-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-8-플루오로-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-[(2,6-디메틸피리딘-3-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-[(6-클로로피리딘-2-일)옥시]-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(피리딘-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-[(6-플루오로피리딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-2-메틸-5-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(피리딘-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-2-메틸-5-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[4-(모폴린-4-일)- IH-피라졸-1-일]-5-페녹시- 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-6-[4-(피페라진-1-일)- IH-피라졸-1-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-6- [4-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2 S)-2-메틸-6- [4-(모폴린-4-일)-1H-피라졸-1-일] -5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-2-메틸-5-페녹시-6-[4-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-1-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카보니트릴;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-6-에티닐-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-6-(프로프-1-인-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-6-시아노-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-에티닐-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-[2-(아제티딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-5-사이클로부톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[2-(3-플루오로아제티딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[2-(3-하이드록시아제티딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[2-(3-메톡시아제티딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-6-(2-카바모일-1,3-티아졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[2-(메틸카바모일)-1,3-티아졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-(2-아세트아미도-1,3-티아졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 -1-카복실레이트;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-6-사이클로프로필-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-6-사이클로프로필-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-8-플루오로-5-(3-메톡시페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(3-메톡시페녹시)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-triazo 1-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-메틸- 1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
2-{[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤조니트릴;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-[(6-메톡시피리딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-5-[(6-메톡시피리딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-5-[(6-메톡시피리딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(1,1-디옥소-1λ6-티안-4-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
4-{4-[(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일}-1λ6-티안-1,1-디온;
1-[(2S)-6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-6-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일)-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
tert-부틸 4-[(2S)-1-아세틸-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트;
1-[(2S)-2-메틸-6-(피페리딘-4-일)-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
4-[(2S)-1-아세틸-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-N-에틸피페리딘-1-카복사마이드;
메틸 4- [(2S)-1-아세틸-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]피페리딘-1-카복실레이트;
1-[(2S)-6-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-2-메틸-5-(페닐아미노)-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-{1-[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-{1-[(3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-{1-[(3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-6-{1-[(3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-6-{1-[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-6-{1-[(3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-{1-[(3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-6-{1-[(3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-(2-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-(2-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-6-{1-[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2 S)-5-사이클로부톡시-6- [5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일] -2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-{1-[(3R*,4S*)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트; 및
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-6-{1-[(3R*,4S*)-4-플루오로피페리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린.
또 하나의 구현예에서, 적합한 본 발명의 화합물은 하기를 포함한다:
메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2-플루오로-2-메틸프로폭시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤조니트릴;
2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤조니트릴;
1-[(2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-(4-클로로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-(2-클로로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-2-메틸-5-페녹시-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
메틸 (2S)-5-(4-메톡시페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-2-메틸-5-페녹시-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(2-메톡시페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(3-클로로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(3-시아노페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
1-[(2S)-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
1-[(2S)-5-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
메틸 (2S)-5-(2-시아노-3-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-(옥산-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-{1-[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
(2S)-5-(4-클로로페녹시)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
4-{[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤조니트릴;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
2-{[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤조니트릴;
메틸 (2S)-6-[1-(1,1-디옥소- 1 l6-티에탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
(2S)-5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-(2-클로로페녹시)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-(3-클로로페녹시)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(3-메톡시페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-6-{1-[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(2-메톡시페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-5-(3-메톡시페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
3-{4-[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일}-1λ6-티에탄-1,1-디온;
3-{4-[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일}-1λ6-티안-1,1-디온;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(4-메톡시페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
(2S)-1-사이클로프로판카보닐-8-플루오로-2-메틸-5-페녹시-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-8-플루오로-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
메틸 (2S)-8-플루오로-2-메틸-5-페녹시-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트; 및
1-[(2S)-8-플루오로-2-메틸-5-페녹시-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온.
화합물의 합성 방법
본 발명의 화합물은 표준 화학을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 합성 경로는 하기 기재된 반응식에 도시되어 있다.
본 발명의 화합물, 즉, 화학식 (I)-(IV)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 수화물, 용매화물, 전구약물, 이성질체, 또는 타우토머는 하기 합성 반응식에 의해 부분적으로 기재된 바와 같은 유기 합성의 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 기재된 반응식에서, 일반 원칙 또는 화학에 따라 필요한 경우, 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 이용되는 것으로 이해된다. 유기 합성의 표준 방법에 따라 보호기가 조작된다 (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). 이러한 기는 본 기술분야의 숙련가에게 자명한 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 선택 과정, 및 반응 조건 및 이의 실행의 순서는 화학식 (I)-(IV)의 화합물의 제조와 일치될 것이다.
본 기술분야의 숙련가는 입체중심이 화학식 (I)-(IV)의 화합물에 존재하는지를 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 (합성과정에서 구체화되지 않는 한) 가능한 입체이성질체 모두를 포함하고, 라세미 화합물 및 개별적인 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 또한 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 바람직한 경우, 이는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해에 의해 또는 입체특이성 합성에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분해는 본 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들면, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Elie1, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-1nterscience, 1994)]을 참조한다.
본원에 기재된 화합물은 시판되는 출발 물질로부터 제조되거나 공지된 유기, 무기, 및/또는 효소 과정을 사용하여 합성될 수 있다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 유기 합성의 본 기술분야의 숙련가에게 익히 공지된 수많은 방법으로 제조될 수 있다. 예로써, 본 발명의 화합물은 본 기술분야의 숙련가에 의해 이해될 수 있는 바와 같이 합성 유기 화학의 기술분야에서 공지된 합성 방법, 또는 그에서의 변형예와 함께 하기 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 예시적인 방법은 비제한적으로 하기 기재된 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 중간체를 어셈블링하는 상이한 순서를 포함하여 반응식 1 및 2에 개괄된 단계에 따라 합성될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 또는 보고된 문헌에서의 공지된 과정에 의해 또는 예시된 바와 같이 제조된다.
반응식 1
Figure 112016058661265-pct00012
식 중, R5 및 R8은 상기에서 정의된 바와 같다.
본원에 기재된 치환된 테트라하이드로퀴놀린 (10)은 반응식 1에 개괄된 일반 절차에 따라 제조될 수 있다. 클로르아닐을 산화제로서 사용하는 2-클로로-5-메톡시아닐린 및 크로톤알데하이드의 산화적 고리화는 이의 하이드로클로라이드 염으로서 메톡시퀴놀린 2를 제공한다. 염기의 존재 하에서의 환원적인 촉매적 수소화는 염소를 제거하여 양호한 수율로 3을 제공한다. 고압에서의 키랄 루테늄 (II) 착물과의 3의 촉매적 비대칭 수소화는 우수한 수율로 원하는 테트라하이드로퀴놀린 4를 제공한다. 대안적으로, 테트라하이드로퀴놀린 4는 키랄 로듐 (II) 착물을 사용하는 3의 비대칭 전이 수소화(asymmetric transfer hydrogenation)를 통해 이용될 수 있다. 4의 페놀 7로의 전환은 2개의 경로 중 하나를 통해 달성될 수 있다. 산 클로라이드 또는 클로로포르메이트를 사용한 4의 아실화 및 붕소 트리브로마이드를 사용한 탈메틸화는 7을 산출하여 제공한다. 페놀 7은 또한 브롬화수소산을 사용한 탈메틸화 이후 산 클로라이드 또는 클로로포르메이트를 사용한 아실화를 통해 이용될 수 있다. N-브로모석신이미드를 사용한 7의 위치선택적 브롬화는 주요 생성물로서 8을 제공한다. 적합한 아릴 또는 알킬 할라이드 각각을 사용한 친핵성 방향족 치환 또는 알킬화는 9를 산출한다. 아릴 브로마이드 9는 적절한 보론산 또는 에스테르를 사용하여 팔라듐-촉매화 스즈키 교차-커플링을 통해 원하는 테트라하이드로퀴인린 10으로 전환될 수 있다. 대안적으로, 아릴 브로마이드 9는 비스(피나콜레이트)디보론을 사용하여 팔라듐-촉매화 교차-커플링을 통해 붕소산 에스테르 11로 전환될 수 있다. 적절한 아릴 할라이드를 사용한 차후의 팔라듐-촉매화 스즈키 교차-커플링은 원하는 테트라하이드로퀴놀린 10을 제공한다.
반응식 2
Figure 112016058661265-pct00013
식 중, R5 및 R8은 상기에서 정의된 바와 같다.
대안적으로, 테트라하이드로퀴놀린 (10)은 반응식 2에 개괄된 절차에 따라 제조될 수 있다. 아이오도페놀 13은 황산의 존재 하에 나트륨 니트레이트를 사용한 2-아미노-3-니트로페놀 (12)의 디아조화, 이후 칼륨 아이오다이드의 부가를 통해 이용가능하다. 메톡시 메틸 클로라이드를 사용한 페놀의 보호화는 (R)-부트-3-인-2-올을 사용한 팔라듐-촉매화 소나가시라 커플링을 진행하여 16을 제공할 수 있는 중간체 14를 제공한다. 16에서의 삼중 결합의 팔라듐-촉매화 수소화는 17을 산출하고, 이는 적절한 산 클로라이드, 무수물, 또는 클로로포르메이트를 사용하여 아실화되어 18을 제공할 수 있다. 메탄설포닐 클로라이드를 사용한 18의 처리, 이후 수소화나트륨과의 반응은 테트라하이드로퀴놀린 20을 제공할 수 있는 분자내 고리화를 야기한다. 메톡시메틸기의 제거는 페놀 7을 산출하고, 이는 N-브로모석신이미드를 사용한 위치선택적 브롬화를 통해 중간체 8로 전환될 수 있다. 적합한 아릴 또는 알킬 할라이드 각각을 사용한 친핵성 방향족 치환 또는 알킬화는 9를 산출한다. 아릴 브로마이드 9는 적절한 보론산 또는 에스테르를 사용하여 팔라듐-촉매화 스즈키 교차-커플링을 통해 원하는 테트라하이드로퀴놀린 10으로 전환될 수 있다. 대안적으로, 아릴 브로마이드 9는 비스(피나콜레이트)디보론을 사용하는 팔라듐-촉매화 교차-커플링을 통해 붕소산 에스테르 11로 전환될 수 있다. 적절한 아릴 할라이드를 사용한 차후의 팔라듐-촉매화 스즈키 교차-커플링은 원하는 테트라하이드로퀴놀린 10을 제공한다.
개시된 화합물을 사용하는 방법
본 발명의 일 측면은 BET-패밀리 브로모도메인 중 하나 이상을 조절하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 그것이 필요한 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 BET-패밀리 브로모도메인 중 하나 이상을 억제하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 그것이 필요한 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 BET-패밀리 브로모도메인 중 하나 이상을 억제하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 그것이 필요한 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 BET-패밀리 브로모도메인 중 하나 이상의 저해와 관련된 환자에서 질환 또는 장애를 치료, 예방, 억제 또는 제거하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 암, 염증성 장애, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 비만 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한, BET 패밀리 브로모도메인에 의해 매개된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 저해 또는 제거에서 사용된 약제의 제조를 위한 BET 패밀리 브로모도메인의 저해제의 용도에 관한 것이고, 상기 약제는 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물을 포함한다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 BET 패밀리 브로모도메인에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 저해 또는 제거하는 약제의 제조 방법에 관한 것이고, 상기 약제는 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 BET 패밀리 브로모도메인에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에서 사용하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 상기 약제학적 조성물은 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물을 포함한다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 BET 패밀리 브로모도메인에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에서 사용되는 화합물에 관한 것이고, 상기 화합물은 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한, 종양의 치료, 예방, 저해 또는 제거에서 사용된 약제의 제조를 위한 BET 패밀리 브로모도메인의 저해제의 용도에 관한 것이고, 상기 약제는 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물을 포함한다.
본 발명은 추가로, 암의 치료, 예방, 저해 또는 제거에서 사용된 약제의 제조를 위한 BET 패밀리 브로모도메인의 저해제의 용도에 관한 것이고, 상기 약제는 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 만성적 자가면역, 염증성 병태, 급성 염증성 병태, 전신 염증 반응 증후군, 바이러스, 박테리아, 또는 진균 감염, 당뇨병, 및/또는 비만과 관련된 질환의 치료, 예방, 저해 또는 제거에서 사용되는 약제의 제조를 위한 BET 패밀리 브로모도메인의 저해제의 용도에 관한 것이고. 일 구현예에서, 제조된 약제는 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 수화물, 용매화물, 전구약물, 이성질체, 또는 타우토머를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명은 남성 피임약의 제조를 위한 BET 패밀리 브로모도메인의 저해제의 용도에 관한 것이고, 상기 저해제는 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 종양 부담 및/또는 전이의 감소를 인간에게 투여시 제공하는,식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 수화물, 용매화물, 전구약물, 이성질체, 또는 타우토머, 또는 본 발명의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 수화물, 용매화물, 전구약물, 이성질체, 또는 타우토머, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 경구 수단 또는 다른 적당한 수단에 의해 투여될 수 있다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 자궁경부, 결장, 유방, 폐, 및 위암; 혈액성 암, 예컨대 비제한적으로 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종; 정중선 암종, 간엽, 간, 신장 및 신경적 종양; 및 흑색종, 편평상피 세포 암종 및 피부 T-세포 림프종을 비제한적으로 포함하는 암의 치료에서 사용되는 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물 또는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 전신 또는 조직 염증, 감염 또는 저산소증에 대한 염증성 반응, 세포성 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증과 관련된 다양한 질환 또는 장애의 치료에 사용되고 바이러스성 감염의 예방 및 치료에서 사용되는, 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물 또는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물이 사용된다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 하기를 비제한적으로 포함하는 다양한 만성적 및 염증성 병태의 치료에 사용된, 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물 또는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다: 류마티스성 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 전신 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 천식, 만성적 폐쇄성 기도 질환, 폐렴, 심근염, 심막염, 근염, 습진, 피부염, 탈모증, 백반증, 수포성 피부 질환, 신염, 혈관염, 죽상경화증, 알츠하이머병, 우울증, 쇼그렌 증후군, 타액선염, 중심 망막 정맥 폐색, 분지형 망막 정맥 폐색, 어바인-가스 증후군, 중심오목부근 모세관확장증, 색소성 망막염, 평면부염, 버드샷 망막맥락막병증, 망막앞 막, 낭포성 황반 부종, 황반병증, 유리체황반 견인 증후군, 망막 탈착, 신경망막염, 특발성 황반 부종, 망막염, 안구 건조, 봄의 각결막염, 아토피성 각결막염, 전측 포도막염, 범포도막염, 후측 포도막염, 포도막염-관련된 황반 부종, 공막염, 당뇨 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 연령 관련 황반 이영양증, 간염, 췌장염, 원발성 담도성 간경변증, 경화 담관염, 애디슨병, 뇌하수체염, 갑상선염, I형 당뇨병 및 이식된 유기체의 급성 거부.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기의 치료에 사용되는 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물 또는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다: 다양한 급성 염증성 병태 예컨대 급성 통풍, 거대세포 동맥염, 낭창성 신염을 포함하는 신염, 장기 침범을 갖는 혈관념 예컨대 사구체신염, 거대세포 동맥염을 포함하는 혈관염, 베게너 육아종증, 결절성 다발동맥염, 베체트 질환, 가와사키병, 타까야수 동맥염, 괴저성 농피증, 장기 침범을 갖는 혈관염 및 이식된 기관의 급성 거부.
본 발명의 또 하나의 구현예는 하기를 수반하는 다양한 질환 또는 장애의 치료에 사용된, 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물 또는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다: 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 그것의 독소를 갖는 감염에 대한 염증성 반응, 예컨대 비제한적으로 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크, 내독소혈증, 전신 염증 반응 증후군, 다중 장기 기능이상 증후군, 독소 충격 증후군, 급성 폐 손상, 급성 호흡기 곤란 증후군, 급성 신부전, 전격성 간염, 화상, 급성 췌장염, 수술후 증후군, 유육종증, 헤륵스하이머 반응, 뇌염, 척수염, 수막염, 말라리아, 바이러스성 감염과 관련된 전신 염증 반응, 예컨대 비제한적으로 인플루엔자, 대상포진, 단순 포진 및 코로나바이러스.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 허혈 재관류 부상과 관련된 다양한 병태 예컨대 심근경색증, 뇌-혈관 허혈, 급성 관상동맥 증후군, 신장 재관류 부상, 장기 이식, 관상동맥 바이패스 절차, 심장-, 폐 및 바이패스 절차, 폐, 신장, 간, 위장 또는 말초 팔다리 색전증의 치료에 사용된 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물 또는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 지질 대사의 다양한 장애 예컨대 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증 및 알츠하이머 질환에 사용된 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물 또는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 다양한 섬유증 병태 예컨대, 비제한적으로 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 수술후 구조, 켈로이드 반흔 형성, 경화증 및 심장 섬유증의 치료에 사용된 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물 또는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 다양한 바이러스성 감염 예컨대, 비제한적으로 헤르페스 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 아데노바이러스, 폭스바이러스, 및 DNA -바이러스의 치료에 일반적으로 사용된 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 다양한 병태 예컨대 비-악성 흑색종, 광선각화증, 기저 세포 흑색종, 원위치 흑색종, 편평상피 세포 암종 및 피부 T-세포 림프종의 치료에 사용된 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물 또는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 비만의 치료에 사용된, 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물 또는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 남성 피임약으로 사용된 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물 또는 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 전신 염증 반응 증후군과 관련된 질환, 예컨대 비제한적으로 패혈증, 화상, 췌장염, 중증 외상, 출혈 및 허혈을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물을 투여하여 진단 시점에서 SIRS의 발생정도, 쇼크의 개시, 다중-장기 기능이상 증후군, 급성 폐 손상, 급성 신장 간, 심장 및 위장 부상을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 고위험의 패혈증을 갖는 수술 또는 임의의 절차 전에 패혈증, 출혈, 조직 손상, 및 다발성 장기 기능이상의 발생정도를 감소시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 개시된 화합물은 대상체에서 장애를 치료 또는 예방하고/하거나 그것의 발달을 예방하는데 효과적인 양으로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한, 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 허용가능한 담체는 추가로, 부형제, 희석제, 첨가제, 또는 계면활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 치료제용 임의의 투여 방식을 통해 투여될 수 있다. 이들 방식은 전신 또는 국소 투여 예컨대 경구, 코, 비경구, 경피, 피하, 질, 구강, 직장 또는 국소 투여 방식을 포함한다.
의도된 투여 방식에 따라, 개시된 화합물 또는 조성물은 고체, 반-고체 또는 액체 복용 형태, 예컨대, 예를 들면, 주사제, 정제, 좌약, 알약, 적기 방출 캡슐, 엘릭시르, 팅크, 에멀젼, 시럽, 분말, 액체, 서스펜션, 등, 때때로 단위 투여량일 수 있고 종래의 약제학적 실시와 일치될 수 있다. 마찬가지로, 또한, 정맥내 (볼러스 및 주입 둘 모두), 복강내, 피하 또는 근육내 형태, 및 약제학적 기술의 숙련가에게 공지된 형태로 투여될 수 있다.
본 조성물은 종래의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법, 각각에 따라 제조될 수 있고, 본 약제학적 조성물은 개시된 화합물의 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%를 중량 또는 용적으로 함유할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 화합물, 및, 임의로, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 첨가제, 또는 부형제를 혼합하여 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 혼합하여 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 추가의 치료제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다: 세포독성 약물, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테르, 탁솔, 에토포사이드, 이리노테칸, 캄프토스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 테모졸로마이드, 사이클로포스프아마이드, SCH 66336, 티피파르닙 (Zarnestra®), R115777, L778,123, BMS 214662, Iressa®, Tarceva®, C225, GLEEVEC®, intron®, Peg-Intron®, 방향화효소 조합, 아라-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 젬시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파마이드, 멜팔란, 클로르암부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 류코비린, 옥살리플라틴 (ELOXATIN®), 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, MithramycinTM, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포사이드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤 아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티마이드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 카보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨케이드, 제발린, 트리세녹스, 크셀로다, 비노렐빈, 포르피머, 어비툭스, 리포조말, 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주맙, 레로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 리툭시맙, C225, 캄파쓰, 류코보린, 덱사메탄손, 바이칼루타마이드, 카보플라틴, 레트로졸, 메게스트롤, 및 발루비신.
본 발명의 복용 형태는, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 혼합물을 함유할 수 있고, 약제학적 부형제로서 당해분야의 숙련가에게 공지된 추가의 물질을 포함할 수 있다. 안정화 첨가제는 전달제 용액에 편입될 수 있다. 일부 약물과 함께, 그와 같은 첨가제의 존재는 용액 중 제제의 안정성 및 분산성을 촉진한다. 안정화 첨가제는 약 0.1 내지 5% (W/V), 바람직하게는 약 0.5% (W/V) 범위의 농도에서 이용될 수 있다. 안정화 첨가제의 적합한, 비제한적인 예는 아카시아검, 젤라틴, 메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 카복실산 및 그것의 염, 및 폴리라이신을 포함한다. 일 구현예에서, 안정화 첨가제는 아카시아검, 젤라틴 및 메틸 셀룰로오스이다.
약제학적 부형제 및 첨가제의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 산성화제 (아세트산, 빙초산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 희석된 염산, 말산, 질산, 인산, 희석된 인산, 황산, 타르타르산); 에어로졸 추진제 (부탄, 디클로로디플루오로-메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이소부탄, 프로판, 트리클로로모노플루오로메탄); 공기 치환 (이산화탄소, 질소); 알코올 변성제 (데나토늄 벤조에이트, 메틸 이소부틸 케톤, 수크로오스 옥타아세테이트); 알칼리화제 (강한 암모니아 용액, 암모늄 카보네이트, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 바이카보네이트, 나트륨 보레이트, 나트륨 카보네이트, 나트륨 하이드록사이드, 트롤라민); 고결방지제 (참고 활제); 거품억제제 (디메티콘, 시메티콘); 항미생물 보존제 (벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 용액, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 부틸파라벤, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부타놀, 클로로크레졸, 크레졸, 데하이드로아세트산, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 메틸파라벤 나트륨, 페놀, 페닐에틸 알코올, 페닐수은함유 아세테이트, 페닐수은함유 니트레이트, 칼륨 벤조에이트, 칼륨 소르베이트, 프로필파라벤, 프로필파라벤 나트륨, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 데하이드로아세테이트, 나트륨 프로피오네이트, 소르브산, 티메로살, 티몰); 항산화제 (아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트 나트륨 포름알데하이드 설폭실레이트 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 티오설페이트, 이산화황, 토코페롤, 토코페롤 부형제); 완충제 (아세트산, 암모늄 카보네이트, 암모늄 포스페이트, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산, 칼륨 시트레이트, 칼륨 메타포스페이트, 칼륨 포스페이트 1염기성, 나트륨 아세테이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 락테이트 용액, 2염기성 나트륨 포스페이트, 1염기성 나트륨 포스페이트); 캡슐 윤활제 (참고 정제 및 캡슐 윤활제); 킬레이트제 (에데테이트 디나트륨, 에틸렌디아민테트라아세트산 및 염, 에데트산); 코팅제 (나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 약제학적 글레이즈, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 메타크릴산 코폴리머, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 셸락, 수크로오스, 이산화티타늄, 카르나우바 왁스, 미세결정성 왁스, 제인); 착색제 (카라멜, 적색, 황색, 흑색 또는 블렌드, 제이철 옥사이드); 착화제 (에틸렌디아민테트라아세트산 및 염 (EDTA), 에데트산, 겐티식산 에탄올아미드, 옥시퀴놀린 설페이트); 건조제 (염화칼슘, 칼슘 설페이트, 실리콘 디옥사이드); 에멀젼화제 및/또는 가용화제 (아카시아, 콜레스테롤, 디에탄올아민 (보조물), 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 알코올, 레시틴, 모노- 및 디-글리세라이드, 모노에탄올아민 (보조물), 올레산 (보조물), 올레일 알코올 (안정제), 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트, 폴리옥실 35 캐스터 오일, 폴리옥실 40 수소화된 캐스터 오일, 폴리옥실 10 올레일 에테르, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 스테아르산, 트롤라민, 에멀젼화 왁스); 여과 조제 (분말화된 셀룰로오스, 정제된 규조토); 풍미제 및 방향제 (아네톨, 벤즈알데하이드, 에틸 바닐린, 멘톨, 메틸 살리실레이트 모노나트륨 글루타메이트, 오렌지 꽃 오일, 후추박하, 박하 오일, 박하정, 장미 오일, 더 강한 장미 향수, 티몰, 톨루(tolu) 발삼 팅크, 바닐라, 바닐라 팅크, 바닐린); 활제 및/또는 고결방지제 (칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 탈크); 휴멕턴트 (글리세린, 헥실렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비톨); 가소제 (캐스터 오일, 디아세틸화된 모노글리세라이드, 디에틸 프탈레이트 글리세린, 모노- 및 디-아세틸화된 모노글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트); 폴리머 (예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트, 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스, 아크릴 폴리머 및 코폴리머); 용매 (아세톤, 알코올, 희석된 알코올, 아밀렌 수화물, 벤질 벤조에이트, 부틸 알코올, 탄소 테트라클로라이드, 클로로포름, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 에틸 아세테이트, 글리세린, 헥실렌 글리콜, 이소프로필 알코올, 메틸 알코올, 메틸렌 클로라이드, 메틸 이소부틸 케톤, 미네랄 오일, 땅콩 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜, 참께 오일, 주사용 증류수, 주사용 멸균수, 관개용 멸균수, 정제수); 흡수제 (분말화된 셀룰로오스, 목탄, 정제된 규조토); 이산화탄소 흡수제 (바륨 하이드록사이드 석회, 소다 석회); 보강 제제 (수소화된 캐스터 오일, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 경질 지방, 파라핀, 폴리에틸렌 부형제, 스테아릴 알코올, 에멀젼화 왁스, 백랍, 황랍); 현탁화제 및/또는 점도-증가제 (아카시아, 한천, 알긴산, 알루미늄 모노스테아레이트, 벤토나이트, 정제된 벤토나이트, 마그마 벤토나이트, 카보머 934p, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 12, 카라기난, 미세결정성 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 셀룰로오스, 덱스트린, 젤라틴, 구아르 검, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 펙틴, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 실리콘 디옥사이드, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 나트륨 알기네이트, 트라가칸쓰, 크산탄 검); 감미제 (아스파르탐, 덱스트레이트, 덱스트로오스, 부형제 덱스트로오스, 푸룩토오스, 만니톨, 사카린, 칼슘 사카린, 나트륨 사카린, 소르비톨, 용액 소르비톨, 수크로오스, 압축성 당, 컨펙셔너 당, 시럽); 정제 결합제 (아카시아, 알긴산, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 액체 글루코오스, 구아르 검, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 포비돈, 사전절라틴화된 전분, 시럽); 정제 및/또는 캡슐 희석제 (탄산칼슘, 2염기성 칼슘 포스페이트, 3염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 미세결정성 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스 부형제, 푸룩토오스, 카올린, 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 사전절라틴화된 전분, 수크로오스, 압축성 당, 컨펙셔너 당); 정제 붕해제 (알긴산, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글라이콜레이트 전분, 사전절라틴화된 전분); 정제 및/또는 캡슐 윤활제 (칼슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 마그네슘 스테아레이트, 경질 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 정제된 스테아르산, 탈크, 수소화된 식물성 오일, 아연 스테아레이트); 긴장제 (덱스트로오스, 글리세린, 만니톨, 칼륨 클로라이드, 염화나트륨); 비히클: 풍미 및/또는 감미 (방향족 엘릭시르, 화합물 벤즈알데하이드 엘릭시르, 이소-알코올성 엘릭시르, 박하 물, 소르비톨 용액, 시럽, 톨루 발삼 시럽); 비히클: 지질생산성 (아몬드 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 미리스틸 알코올, 옥틸도데카놀, 올리브 오일, 땅콩 오일, 퍼식 오일, 참께 오일, 대두 오일, 스쿠알란); 비히클: 고형 담체 (당 구형체); 비히클: 멸균된 (정균 주사용 증류수, 정균 염화나트륨 주사); 점도-증가 (참고 현탁화제); 발수제 (사이클로메티콘, 디메티콘, 시메티콘); 및 습윤 및/또는 가용화제 (벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 도쿠세이트 나트륨, 노녹시놀 9, 노녹시놀 10, 옥톡시놀 9, 폴록사머, 폴리옥실 35 캐스터 오일, 폴리옥실 40, 수소화된 캐스터 오일, 폴리옥실 50 스테아레이트, 폴리옥실 10 올레일 에테르, 폴리옥실 20, 세토스테아릴 에테르, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 틸옥사폴)은 부형제로서 사용될 수 있다. 이러한 목록은 배타적인 것을 의미하지 않지만 부형제 및 본 발명의 복용 형태로 사용될 수 있는 특정한 부형체의 부류를 대표한다.
것의 유도체, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 나트륨, 사카린, 글루코오스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들면, 실리카, 활석, 스테아르산, 그것의 마그네슘 또는 칼슘염, 나트륨 올레이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 또한 정제용; c) 결합제, 예를 들면, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸쓰, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 마그네슘 카보네이트, 천연 당류 예컨대 글루코오스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸쓰 또는 나트륨 알기네이트, 왁스 및/또는 폴리비닐비닐피롤리돈, 원하는 경우; d) 붕해제, 예를 들면, 전분, 한천, 메틸 셀룰로오스, 벤토나이트, 크산탄 검, 알긴산 또는 그것의 나트륨염, 또는 발포성 혼합물; e) 흡수제, 착색제, 풍미제 및 감미제; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대 Tween 80, 라브라솔, HPMC, DOSS, 카프로일 909, 라브라팍, 라브라필, peceol, 트란스큐톨, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, 겔루시르, 비타민 E TGPS 또는 다른 허용가능한 유화제; 및/또는 g) 화합물의 흡수를 향상시키는 제제 예컨대 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필- 사이클로덱스트린, PEG400, PEG200을 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
본 개시물에 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 불활성의 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카셰 및 좌제를 포함한다. 분말 및 정제는 약 5 내지 약 95 퍼센트 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고형 담체, 예를 들면, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당 또는 락토오스는 본 기술분야에 공지되어 있다. 정제, 분말, 카셰 및 캡슐은 경구 투여를 위해 적합한 고형 복용 형태로서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 다양한 조성물의 제조 방법의 예는 문헌 [A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa]에서 찾을 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 서스펜션 및 에멀젼을 포함한다. 예를 들면, 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 또는 경구 용액, 서스펜션 및 에멀젼을 위한 감미제 및 유백제(opacifier)의 부가.
액상의, 특히 주사용 조성물은, 예를 들면, 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 개시된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 용매 예컨대, 예를 들면, 물, 염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등에 용해시키거나 또는 이와 혼합하여 이에 의해 주사가능한 등장의 용액 또는 서스펜션을 형성한다. 단백질 예컨대 알부민, 카일로마이크론 입자, 또는 혈청 단백질을 사용하여 개시된 화합물을 가용화시킬 수 있다.
비경구 주사 투여(parental injectable administration)는 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 및 주입을 위해 사용된다. 주사제는 주사 이전에 액체에 용해하기에 적합한 액체 용액 또는 서스펜션 또는 고체 형태로서 종래의 형태로 제조될 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말 형태의 고형물을 포함할 수 있고, 이는 약제학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 불활성 압축 가스, 예를 들면, 질소와 조합될 수 있다.
또한, 경구 또는 비경구 투여를 위해 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환시키기 위한 것으로 의도되는 고형 제제를 포함한다. 이러한 액체 형태는 용액, 서스펜션 및 에멀젼을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피로 전달될 수 있다. 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있고, 이러한 목적을 위해 본 기술분야에서 종래의 것인 매트릭스의 경피 패치 또는 저장용기 유형에 포함될 수 있다.
또한, 개시된 화합물은 또한 담체로서 폴리알킬렌 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜을 사용하여 지질 에멀젼 또는 서스펜션으로부터 제조될 수 있는 좌제로 제형화될 수 있다.
또한, 개시된 화합물은 리포좀 전달 시스템, 작은 단일라멜라 소포체, 큰 단일라멜라 소포체 및 다중층 소포체의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 함유하는 다양한 인지질을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 지질 성분의 필름은 미국특허 제5,262,564호에 기재된 바와 같이 지질층 캡슐화 약물 형태로 약물의 수용액과 수화된다.
또한, 개시된 화합물은 개시된 화합물이 결합되는 개개의 담체로서 단일클론 항체를 사용함으로써 전달될 수 있다. 또한, 개시된 화합물은 표적화 약물 담체로서 가용성인 폴리머와 결합될 수 있다. 이러한 폴리머는 폴리비닐비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스판아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리라이신을 포함할 수 있다. 또한, 개시된 화합물은 약물의 조절 방출을 달성하는데 유용한 일정 부류의 생분해성 폴리머, 예를 들면, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합된 또는 양친매성 블록 코폴리머를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 개시된 화합물은 폴리머, 예를 들면, 폴리카복실산 폴리머, 또는 폴리아크릴레이트와 공유 결합되지 않는다.
고정 용량으로서 제형화되는 경우, 이러한 병용 제품은 본원에 기재된 용량 범위 내에서 또는 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 바에 따라 본 발명의 화합물을 이용한다.
본 발명의 화합물은 약제학적 조성물에서 사용하기 위한 것으로 의도되기 때문에, 숙련가는 이들이 실질적으로 순수한 형태로 예를 들면, 적어도 60% 순도, 더 적합하게는 적어도 75% 순도, 바람직하게는 적어도 85% 순도, 가장 바람직하게는 적어도 98% 순도 (w/w)로 제공될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
약제학적 제제는 단위 복용 형태일 수 있다. 이와 같은 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양, 예를 들면, 원하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합하게 크기화된 단위 용량으로 세분된다.
제제의 단위 용량으로의 활성 화합물의 양은 특정 응용분야에 따라 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 25 mg로 변화되거나 조정될 수 있다.
개시된 화합물을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료되는 질병의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 이용되는 특정 개시된 화합물을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 본 기술분야의 통상의 의사 또는 수의사는 질병의 진전을 예방하고, 대응하고 또는 저지하는데 필요한 유효량의 약물을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
이용되는 실제 용량은 환자의 요건 및 치료되는 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여 요법의 결정은 본 기술분야의 기술 범위 내의 것이다. 편의상, 총 1일 투여량은 필요에 따라 하루 동안 일부분으로 나누어지고 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양 및 투여 빈도는 환자의 연령, 상태 및 체격 및 치료되는 증상의 중증도를 고려하여 주치 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다. 나타낸 효과를 위해 사용되는 경우 개시된 화합물의 효과적인 투여량은 질병을 치료하기 위해 필요에 따라 개시된 화합물의 약 0.5 mg 내지 약 5000 mg 범위이다. 생체내 또는 시험관내 사용을 위한 조성물은 용량의 리스트 내에서의 하나의 용량으로부터 다른 용량으로의 범위 내에서 또는 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 또는 5000 mg의 개시된 화합물을 함유할 수 있다. 경구 투여를 위한 전형적인 권장 1일 투여 요법은 2 내지 4회 분할 용량으로 약 1 mg/1일 내지 약 500 mg/1일 또는 1 mg/1일 내지 200 mg/1일 범위일 수 있다.
화학식 I 내지 IV의 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 염을 형성할 수 있다. 본원에서의 화학식의 화합물에 대한 참조는 다르게 나타내지 않는 한 이의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해된다.
예시적인 산성 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트 (또한 토실레이트로도 공지됨) 등을 포함한다. 추가로, 기본 약제학적 화합물로부터의 약제학적으로 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 예를 들면 문헌 [P. Stahl 등, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge 등, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson 등, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에 개시되어 있다. 이러한 개시물은 본원에 참조로 포함되어 있다.
예시적인 염기성 염은 암모늄염, 알칼리 금속염 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨염, 알칼리토 금속염 예컨대 칼슘 및 마그네슘염, 유기 염기를 가진 염 (유기 아민) 예컨대 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민, 및 아미노산을 가진 염 예컨대 아르기닌, 라이신 등을 포함한다. 염기성 질소-함유기는 제제 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들면, 메틸, 에틸, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 설페이트 (예를 들면, 디메틸, 디에틸, 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들면, 데실, 라우릴, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등으로 사원화될 수 있다.
모든 이와 같은 산성 염 및 염기성 염은 본 발명의 범위 내의 약제학적으로 허용가능한 염인 것으로 의도되고, 모든 산성 및 염기성 염은 본 발명의 목적을 위한 대응되는 화합물의 유리 형태와 동일한 것으로 고려된다.
실시예
본 개시내용은 본원에서 기재된 특정 절차에 대한 정신의 범위에서 이러한 개시내용을 제한하는 것으로 해석되지 않는 하기 실시예 및 합성 반응식에 의해 추가로 실증된다. 실시예는 어떤 구현예를 설명하기 위해 제공되고 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않은 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용의 정신 및/또는 첨부된 청구항들의 범위를 벗어나지 않으면서 당해분야의 숙련가에게 제안할 수 있는 다양한 다른 구현예, 변형, 및 그것의 등가물에 호소하는 것으로 추가로 이해된다.
합성 반응식은 본원에서 개시된 어떤 화합물의 합성을 위해 제공된다. 암 세포주 증식에 대한 BET 패밀리 브로모도메인 저해 및 효과를 시험하는 검정에 대한 과정 및 결과가 또한 기재되어 있다.
하기 반응식 및 본원의 다른 곳에서 사용된 정의는 하기와 같다:
Ac2O 아세트산 무수물
Boc tert-부톡시카보닐
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄 또는 메틸렌 클로라이드 DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘 DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DPPA 디페닐포스포릴 아자이드
dppf 비스(디페닐포스피노)페로센
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
HATU 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염화수소
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
(i-Pr)2NEt N,N-디이소프로필에틸아민
LC/MS 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법
K2CO3 탄산칼륨
MS 질량 분광분석법
NBS N-브로모석신이미드
Ph3P 트리페닐포스핀
PhCHO 벤즈알데하이드
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
p-TsOH 파라-톨루엔설폰산
rt 실온
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라하이드로푸란
XPhos 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐
물질
다르게 지적되지 않으면, 모든 물질을 상업적 공급자로부터 수득했고 추가 정제없이 사용했다. 무수 용매를 Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI)로부터 수득했고 직접적으로 사용했다. 공기- 또는 수분-민감성 시약을 수반하는 모든 반응을 질소 분위기 하에서 수행했다.
다르게 지적되지 않으면, 질량-유발된 HPLC 정제 및/또는 순도 및 낮은 분해 질량 스펙트럼 데이터를 하기를 사용하여 측정했다: (1) 220 nm에서 UV 검출에 의한 Waters Acquity 고성능 액체 크로마토그래피 (UPLC) 시스템 (샘플 형성체 및 Waters Micromass ZQ 질량 분광분석기를 갖는 Waters Acquity UPLC) 및2.2 분 동안 용매 A (95/5/0.1%: 10mM 암모늄 포르메이트/아세토니트릴/포름산), 그 다음0.01 분 동안 100-용매 A 중 5% 용매 B, 그 다음 0.29 분 동안 용매 A 중 5% 용매 B에서 유지됨) 중 낮은 공명 전기분무 양이온 방식 (ESI) (칼럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1 X 50 mm; 구배: 5-100% 용매 B (95/5/0.09%: 아세토니트릴/물/포름산) 또는 (2) 220 nm 및 254 nm에서 UV 검출에 의한 Waters HT2790 Alliance 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 시스템 (Waters 996 PDA 및 물 ZQ 단일 Quad 질량 분광분석기) 및 2.5 분 동안 용매 A (0.1% 포름산을 갖는 95% 물/5% 메탄올), 그 다음 1 분 동안 용매 A 중 95% 용매 B에서 유지되는 낮은 공명 전기분무 이온화 (양성/음성) 방식 (ESI) (칼럼: XBridge 페닐 또는 C18, 5 μm 4.6x50 mm; 구배: 5-95% 용매 B (0.1% 포름산을 갖는 95% 메탄올/5% 물) (순도 및 저분해 MS 단독).
실시예 1: 중간체 1--(2S)-5- 메톡시 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 .
Figure 112016058661265-pct00014
단계 1 . 8-클로로-5-메톡시-2-메틸퀴놀린 하이드로클로라이드
1000-mL 3-목 둥근바닥 플라스크에 2-클로로-5-메톡시아닐린 (50 g, 317 mmol), n-부탄올 (120 mL), 농축된 염산 (37%, 90 mL), 및 클로라닐 (테트라클로로-1,4-벤조퀴논) (78 g, 317 mmol)을 충전했다. 수득한 용액을 1 시간 동안 100 ℃에서 오일 배쓰에서 교반했다. n-부탄올 (50 mL) 중 (E)-크로톤알데하이드 (28.9 mL, 349 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가했다. 수득한 용액을 1 시간 동안 100 ℃에서 오일 배쓰에서 교반하고 그 다음 70 ℃로 냉각했다. 테트라하이드로푸란 (650 mL)을 부가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 70 ℃에서 교반하고 그 다음 0 ℃로 냉각했다. 수득한 침전물을 0-5 ℃에서 1 시간 동안 유지했다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 차가운 (ca. 0 ℃) THF (2 x 350 mL) 으로 세정하고, 그 다음 오븐에서 건조하여 8-클로로-5-메톡시-2-메틸퀴놀린 하이드로클로라이드 (83.0 g, 74%)을 황색 고형물로서 얻었다. MS (ES, m/z): 208 [M+H]+
단계 2. 5-메톡시-2-메틸퀴놀린
1000-mL 둥근바닥 플라스크에 충전된 with 8-클로로-5-메톡시-2-메틸퀴놀린 하이드로클로라이드 (50.0 g, 204.8 mmol), 메탄올 (300 mL), 수성 수산화나트륨 용액 (3 M, 205 mL), 및 활성탄상 10% 팔라듐 (25 g)을 충전했다. 시스템을 수소 가스로 퍼지하고, 수득한 혼합물을 수소 분위기 하에서 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 진공 하에서 농축하여 대부분의 메탄올을 제거했다. 수득한 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 2000 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 갖는 구배 용출)를 통해 정제하여 5-메톡시-2-메틸퀴놀린 (36 g, 63%)을 황색 고형물로서 얻었다. MS (ES, m/z): 174 [M+H]+
단계 3. (2S)-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (중간체 1)
자석 교반 막대를 가지고 있는 30-mL 유리 내장 스테인레스강 반응기에 충전된 with 5-메톡시-2-메틸퀴놀린 (4.0 g, 23.1 mmol), Ru(OTf)(η6-헥사메틸벤젠)((S,S)-TsDPEN) ([N-[(1S,2S)-2-(아미노-κN)-1,2-디페닐에틸]-4-메틸벤젠설폰아미데이토-κN][(1,2,3,4,5,6-η)-1,2,3,4,5,6-헥사메틸벤젠](1,1,1-트리플루오로메탄설포네이토-κO)-루테늄, J. Am. Chem . Soc. 2011, 133, 9878-9891의 절차에 따라 제조됨) (0.100 g, 0.13 mmol) 및 메탄올 (10 mL)를 충전했다. 반응기를 폐쇄하고 수소 가스를 초기에 50 atm의 압력에서 도입한 후, 1 atm로 감압했다. 이러한 절차를 3회 반복한 후, 반응기를 수소로 50 atm로 가압했다. 수득한 혼합물을 이러한 수소 압력 하에서 24 시간 동안 실온에서 교반했다. 수소를 주의 깊게 방출한 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 갖는 구배 용출)를 통해 정제하여 (2S)-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (4.0 g, 98%, > 99% ee)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ES, m/z): 178 [M+H]+
실시예 2: 중간체 1-- HCl 염. (2S)-5- 메톡시 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 하이드로클로라이드
Figure 112016058661265-pct00015
단계 1. (2S)-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 질소 유입구가 구비된 3-목, 2-L 둥근바닥 플라스크에 메탄올 (1350 mL) 및 포름산 (51.8 mL, 1350 mmol)을 충전했다. 플라스크를 빙수 배쓰로 낮게 하고 내부 온도가 13 ℃에 도달했을 때, 트리에틸아민 (75 mL, 540 mmol)을 서서히 부가하고, 내부 온도가 21 ℃로 상승되도록 했다. 다음으로, 5-메톡시-2-메틸퀴놀린 (58.47 g, 338 mmol)을 한번에 부가하고, 수득한 용액을 0 ℃로 냉각했다. 마지막으로, Cp*RhCl[(S,S)-TsDPEN] ([N-[(1S,2S)-2-(아미노-κN)-1,2-디페닐에틸]-4-메틸벤젠설폰아미데이토-κN]클로로[(1,2,3,4,5-η)-1,2,3,4,5-펜타메틸-2,4-사이클로펜타디엔-1-일]로듐, Org . Lett. 1999, 1, 841에서 기재된 절차에 따라 제조됨) (2.157 g, 3.38 mmol)을 한번에 부가했다. 빙욕을 위치시키고 서서히 종료 되도록 했다. 22 시간 (내부 온도 = 17 ℃) 후, 추가의 포름산 (12.95 mL, 338 mmol)을 반응 혼합물에 부가했다. 검은색 용액을 실온에서 4 일 동안 교반했다. 총 5 일 후, 용액을 감압 하에서 농축했다. 농축된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (ca. 750 mL)에서 재-용해시키고 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (250 mL, 그 다음 100 mL)로 2회 그리고, 마지막으로 5% 수성 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 세정했다. 에틸 아세테이트 추출물을 그 다음 감압 하에서 농축하여 64.7 g의 검은색 시럽을 얻었다. 키랄 HPLC 분석은, 물질이 97.2 : 2.8 e.r. (94.4% ee)의 광학순도를 갖는 것을 보여주었다. (키랄 HPLC 방법: 칼럼: ODH; 방법: ODH 98% 헥산 2% IPA; UV:254, Flow: 0.5mL/min). 조 (S)-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (59.8 g, 338 mmol, 100 % 수율)을 염 형성에서 추가 정제없이 사용했다 (추정된 100% 수율)을 얻었다. MS (ES, m/z): 178 [M+H]+
단계 2. (2S)-5- 메톡시 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 하이드로클로라이드 (중간체 1-HCl 염)
자석 교반 막대 및 열전쌍이 구비된 3-목, 500-mL 둥근바닥 플라스크에 에탄올 (160 mL)을 충전하고, 용액을 0 ℃로 냉각했다. 아세틸 클로라이드 (26.4 mL, 372 mmol)을 45 분에 걸쳐 서서히 부가하고, 내부 온도를 8 ℃ 미만으로 유지했다. 빙욕을 제거하고 HCl 용액 (~2 M)을 약 10 분 동안 따뜻해지도록 했다 (내부 온도 = 15 ℃).
오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 질소 유입구가 구비된 3-목, 1-L 둥근바닥 플라스크에 에틸 아세테이트 (600 mL) 중 조 (S)-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (59.9 g, 338 mmol)의 용액을 충전했다. 그 다음 이 용액에 새롭게 제조된 HCl 용액 (에탄올 중 ca. 2 M, 86 mL, 372 mmol)을 17 ℃에서 부가했다. HCl 용액이 부가됨에 따라, 혼합물은 초기에 흐리게 되었지만, 그 다음 부가 완료 시 맑은 용액으로 되었다. 내부 온도는 26 ℃로 상승되었다. 맑은 용액을 주위 온도에서 교반하고, 10-15 분 후, 과립 침전물이 형성되었다. 슬러리를 주위 온도에서 교반하고 4.5 시간 동안 교반하고, 그 다음 유리, 600-mL 부크너 깔때기 상에서 여과했다. 플라스크 및 고형물을 신선한 에틸 아세테이트 로 린스하고, 여과하고, 질소의 흡인 및 양압 하에서 필터 상에서 건조하여 (S)-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 하이드로클로라이드 (64.43 g, 89%)을 크림-착색된, 자유 흐름, 과립 고형물로서 얻었다. 키랄 HPLC 분석은, 염이 98.9 : 1.1 e.r. (97.8% ee)의 광학 순도를 갖는 것을 보여주었다. (키랄 HPLC 방법: 칼럼: ODH; 방법: ODH 98% 헥산 2% IPA; UV:254, Flow: 0.5mL/min). MS (ES, m/z): 178 [M+H]+
실시예 3: 중간체 2--(2S)-6- 브로모 -1- 사이클로프로판카보닐 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5-올
Figure 112016058661265-pct00016
단계 1a. (2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
1000-mL 3-목 둥근바닥 플라스크에 (2S)-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (47.41 g, 267.5 mmol), 디클로로메탄 (500 mL), 및 피리딘 (38 mL)을 충전했다. 사이클로프로판카보닐 클로라이드 (28.4 g, 271.7 mmol)를 0 ℃에서 교반하면서 적가하고(added dropwise), 수득한 용액을 3 시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 400 mL의 물/얼음에 부었고, 그 다음 2 N 염산 (1 x 100 mL) 및 염수 (3 x 300 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (0-15% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (64.6 g, 98%)을 황색 고형물로서 얻었다. MS (ES, m/z): 246 [M+H]+
단계 2a. (2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-올
1000-mL 둥근바닥 플라스크에 (2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (15.0 g, 61.2 mmol) 및 디클로로메탄 (300 mL)을 충전했다. 붕소 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 308 mL, 308 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하고, 수득한 용액을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 그 다음 500 mL의 물/얼음에 부었고 디클로로메탄 (2 x 500 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (0-80% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-올 (9.4 g, 66%)을 황백색 고형물로서 얻었다. MS (ES, m/z): 232 [M+H]+
단계 1b. (S)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-올 하이드로브로마이드
가열 맨틀 및 오버헤드 교반기가 구비된 500-mL 둥근바닥 플라스크에 (S)-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 하이드로클로라이드 (20 g, 94 mmol) 그 다음 브롬화수소산 (48%, 154 mL, 1361 mmol)를 충전했다. 혼합물을 100 ℃로 가열하고, 반응은 냉각되지 않은 환류 콘덴서를 통해 브로모메탄의 손실과 함께 쉽게 진행되었다. 1 시간 후, 고형물은 용액으로부터 침전되었다. 반응을 100 ℃에서 10 시간 후 완료하고 밤새 교반하면서 주위 온도로 냉각되도록 했다. 반응 혼합물을 빙욕에서 두었고 2 시간 동안 0 - 5 ℃에서 교반했다. 수득한 백색 슬러리를 여과하고 항아리 및 고형물을 20 mL의 빙냉수로 세정했다. 필터 케이크를 부크너 깔때기 상에서 질소 블랭킷 하에서 건조하여 (S)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-올 하이드로브로마이드 (21.71 g, 95%)을 백색 분말로서 얻었다. MS (ES, m/z): 164 [M+H]+
단계 2b. (2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-올
질소 유입구, 오버헤드 교반기, 부가 깔때기, 및 열전쌍이 구비된 1000-mL 둥근바닥 플라스크에 (S)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-올 하이드로브로마이드 (20 g, 82 mmol), 그 다음 무수 DMF (109 mL), 및 피리딘 (19.8 mL, 246 mmol)을 충전했다. 사이클로프로판카보닐 클로라이드 (7.43 mL, 82 mmol)을 냉각 수조로 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하면서 30 분에 걸쳐 적가했다. 부가의 완료 다음에, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 포트를 0 ℃로 빙욕에서 냉각하고 0.29 M 수성 HCl 용액 (315 mL)을 15 분에 걸쳐 적가했다. 슬러리를 90 분 동안 빙욕에서 교반한 후, 여과했다. 포트 및 필터 케이크를 25 mL의 빙수로 세정했다. 필터 케이크를 질소 하에서 부크너 깔때기 상에서 건조하여 (2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-올 (17.16 g, 91%)을 황백색 분말로서 얻었다. MS (ES, m/z): 232 [M+H]+
단계 3. (2S)-6- 브로모 -1- 사이클로프로판카보닐 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5-올 (중간체 2).
퍼지되고 질소의 불활성 분위기와 함께 유지한 1000-mL 3-목 둥근바닥 플라스크에, 아세토니트릴 (600 mL) 및 디클로로메탄 (150 mL) 중 (2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-올 (4.0 g, 17.3 mmol)을 넣었다. 용액을 -10 ℃로 냉각하고, 아세토니트릴 (50 mL) 중 N-브로모석신이미드 (3.08 g, 17.3 mmol)의 용액을 3 시간에 걸쳐 적가했다. 수득한 용액을 30 분 동안 -10 ℃에서 교반하고, 그 다음 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (0-20% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (2S)-6-브로모-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-올 (3.6 g, 68%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. MS: (ES, m/z): 310, 312 [M+H]+
실시예 4: 중간체 3. (S)-1-(6- 브로모 -5- 하이드록시 -2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에타논
Figure 112016058661265-pct00017
단계 1. 2-아이오도-3-니트로페놀
오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 질소 유입구가 구비된 1-L, 3-목, 둥근바닥 플라스크에 2-아미노-3-니트로페놀 (17.5 g, 114 mmol), DMSO (280 mL), 및 30% 황산 (280 mL, 1575 mmol)을 충전했다. 검은 적오렌지색 용액을 50 ℃로 가열했다. 45 분 후, 가열을 중단하고, 용액을 3 ℃로 냉각했다 (용액이 13 ℃에 도달하면, 침전물이 형성되었다). 다음으로, 물 (35 mL) 중 아질산나트륨 (10.97 g, 159 mmol)의 용액을, 내부 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 슬러리에서서히 부가하고; 부가에 ca. 5-7 분이 걸렸다. 용액을 0 ℃에서 교반했다. 1 시간 후, 물 (105 mL) 중 칼륨 아이오다이드 (52.8 g, 318 mmol)의 용액을 5분의 기간에 걸쳐 서서히 부가했다. 1 시간 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 20 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 다음 메틸 tert-부틸 에테르 (1 x 800 mL 및 1 x 400 mL)로 추출했다. 조합된 메틸 tert-부틸 에테르 추출물을 20% 수성 나트륨 티오설페이트 용액 (2 x 200 mL) 그 다음 5% 수성 염화나트륨 용액 (2 x 200 mL) 으로 세정했다. 유기 추출물을 감압 하에서 농축했다. 톨루엔 (200 mL)을 부가하고 그 다음 감압 하에서 제거하여 2-아이오도-3-니트로페놀 (30.2 g, 100%)을 갈색 분말로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 5.97 (br, 1 H) ppm.
단계 2. 2-아이오도-1-(메톡시메톡시)-3-니트로벤젠
자석 교반 막대가 구비된 200-mL 둥근바닥 플라스크에 에틸 아세테이트 (37 mL), 디메톡시메탄 (12.25 mL, 137 mmol), 및 아연 아세테이트 (2.51 mg, 0.014 mmol)을 충전했다. 다음으로, 아세틸 클로라이드 (9.73 mL, 137 mmol)을 20분 기간에 걸쳐 서서히 부가했다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 이러한 클로로메틸 메틸 에테르 용액을 그 다음 N,N-디메틸포름아미드 (170 mL) 중 2-아이오도-3-니트로페놀 (30.2 g, 114 mmol)의 용액에 부가했다. 수득한 용액을 0 ℃로 냉각하고 디이소프로필에틸아민 (49.8 mL, 285 mmol)으로 20분 기간에 걸쳐 서서히 처리했다. 빙욕을 위치시키고, 반응 혼합물을, 빙욕이 서서히 만료됨에 따라 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고 물 (340 mL) 및 에틸 아세테이트 (500 mL) 사이에서 분할했다. 유기 층을 분리하고 하프-포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (1 x 340 mL) 및 5% 수성 염화나트륨 용액 (1 x 340 mL, 그 다음 1 x 200 mL)으로 세정했다. 유기 층을 그 다음 감압 하에서 농축하여 암갈색 시럽 (33.6 g)을 얻었고, 이것은 정치시 결정화되었다. 조 생성물을 소량의 디클로로메탄 에서 용해시키고 3:2 헥산-디클로로메탄)으로 용출하는 실리카겔의 패드 (14 cm(d) x 6 cm(h)로 정제하여 afford 2-아이오도-1-(메톡시메톡시)-3-니트로벤젠 (30.2 g, 86%)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.52 (s, 3 H) ppm.
단계 3. ( R )-4-(2-(메톡시메톡시)-6-니트로페닐)부트-3-인-2-올
자석 교반 막대가 구비된 2-목, 100-mL 둥근바닥 플라스크에 2-아이오도-1-(메톡시메톡시)-3-니트로벤젠 (5.0 g, 16.18 mmol), 구리(I) 아이오다이드 (0.154 g, 0.809 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.284 g, 0.404 mmol), N,N-디메틸아세트아미드 (25 mL), 및 트리에틸아민 (9.02 mL, 64.7 mmol)를 충전했다. 질소로 짙은 오레지색 용액에 몇 분 동안 거품을 일으키고 그 다음 (R)-부트-3-인-2-올 (1.33 mL, 17.0 mmol)을 부가하고, 이것으로 용액의 색상을 상당히 더 밝게 했다. 용액을 그 다음 70 ℃로 10 시간 동안 가열하고, 이 시점에서 가열을 중단하고 반응 혼합물 rt로 냉각되도록 했다. RT에서 10 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 이소프로필 아세테이트로 희석하고 물 (50 mL), 포화된 수성 염화암모늄 용액 (50 mL), 및 5% 수성 염화나트륨 용액 (2 x 50 mL)로 세정했다. 유기 층을 감압 하에서 농축하여 암갈색 시럽 (4.7 g)을 얻었다. 조 생성물을 (2:1 헥산-에틸 아세테이트, 그 다음 3:2 헥산-에틸 아세테이트, 및 마지막으로 1:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출하는) 실리카겔상 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 (R)-4-(2-(메톡시메톡시)-6-니트로페닐)부트-3-인-2-올 (2.1 g, 52%)을 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 274 [M + 23]+.
단계 4. ( R )-4-(2-아미노-6-( 메톡시메톡시 )페닐)부탄-2-올
(R)-4-(2-(메톡시메톡시)-6-니트로페닐)부트-3-인-2-올 (2.9 g, 11.54 mmol), 메탄올 (58 mL), 및 10% 탄소상 팔라듐 (50% 물, 1.228 g, 0.577 mmol)가 충전된 400-mL Parr 병을 수소로 39 psig로 가압하고 그 다음 진탕했다. 수소는 빠르게 소비되었고, 15 분 내에, 압력은 0 psig로 떨어졌다. 병을 39 psig로 재가압하고 진탕을 계속했다. 압력은 다음 15 분에 걸쳐 ca. 20 psig로 떨어졌고, 안정되었다. 병을 34 psig로 재가압하고 2 시간 동안 진탕을 계속하면서 유지했다. 혼합물을 질소로 씻어내고, 그 다음 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 병 및 촉매를 메탄올로 린스하고, 여과물을 감압하에서 농축했다. 톨루엔을 부가하고 혼합물을 농축하여 (R)-4-(2-아미노-6-(메톡시메톡시)페닐)부탄-2-올 (2.60 g, 100%)을 농황색 시럽으로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. MS (ESI, pos. ion) m/z 248 [M + 23]+.
단계 5. ( R )- N -(2-(3-하이드록시부틸)-3-(메톡시메톡시)페닐)아세트아미드
디클로로메탄 (52 mL) 중 조 (R)-4-(2-아미노-6-(메톡시메톡시)페닐)부탄-2-올 (2.60 g, 11.54 mmol) 및 피리딘 (2.80 mL, 34.6 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 아세트산 무수물 (1.14 mL, 12.1 mmol) 으로 처리했다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 45 분 후, 용액을 5% 수성 염화나트륨 용액 (2 x 20 mL) 으로 세정하고 그 다음 감압 하에서 농축했다. 톨루엔 (ca. 100 mL)을 부가하고 혼합물을 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (25-100% 에틸 아세테이트-헥산에 의한 구배 용출)로 통해 정제하여 (R)-N-(2-(3-하이드록시부틸)-3-(메톡시메톡시)페닐)아세트아미드 (2.7 g, 88%)을 옅은 황색 시럽으로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 290 [M + 23]+.
단계 6. ( R )-4-(2-아세트아미도-6-(메톡시메톡시)페닐)부탄-2-일 메탄설포네이트
아세토니트릴 (40 mL) 중 (R)-N-(2-(3-하이드록시부틸)-3-(메톡시메톡시)페닐)아세트아미드 (4.0 g, 14.96 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (3.13 mL, 22.44 mmol) 으로 처리하고 0 ℃로 냉각했다. 메탄설포닐 클로라이드 (1.46 mL, 18.7 mmol)을 서서히 부가하고 침전물이 즉시 형성되었다. 슬러리를 0 ℃에서 교반했다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 5% 수성 염화나트륨 용액 (50 mL) 에 부었고. 층을 분리하고, 유기 층을 추가의 5% 수성 염화나트륨 용액 (40 mL) 으로 세정했다. 조합된 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 층을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 톨루엔 (50-75 mL)에서 용해시키고, 이것을 그 다음 감압 하에서 제거하여 (R)-4-(2-아세트아미도-6-(메톡시메톡시)페닐)부탄-2-일 메탄설포네이트 (5.17 g, 100%)을 호박색 시럽으로서 얻었다. 조 물질을 추가 정제없이 사용했다. MS (ESI, pos. ion) m/z 250 [M - 95]●+.
단계 7. ( S )-1-(5-(메톡시메톡시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2 H )-일)에타논
(R)-4-(2-아세트아미도-6-(메톡시메톡시)페닐)부탄-2-일 메탄설포네이트 (3.39 g, 9.8 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (34 mL)에서 용해시키고. 용액을 0 ℃로 냉각하고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 0.510 g, 12.74 mmol)을 한번에 부가했다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 빙욕으로 0 ℃로 냉각하고 서서히 물 (40 mL)로 희석했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 분리하고 5% 수성 염화나트륨 용액 (2 x 40 mL)으로 세정했다. 조합된 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 감압 하에서 농축하여 농갈색 시럽 (3.9 g)을 얻었다. 조 생성물을 (2:1 헥산-에틸 아세테이트, 그 다음 3:2 헥산-에틸 아세테이트로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-1-(5-(메톡시메톡시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (1.74 g, 71%)을 농황색-오렌지 시럽으로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 250 [M + 1]+.
단계 8. ( S )-1-(5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2 H )-일)에타논
메탄올 (16 mL) 중 (S)-1-(5-(메톡시메톡시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (1.6 g, 6.42 mmol)의 용액을 농축된 염산 (1.0 mL, 12.8 mmol)으로 RT에서 처리했다. 용액을 50 ℃로 90 분 동안 가열했다. 가열을 중단하고, 용액을 밤새 실온으로 서서히 냉각되도록 했다. 메탄올을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분할했다. 수성 층을 분리하고 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴 (ca. 20-30 mL)에서 용해시키고, 그 다음 감압 하에서 농축하여 (S)-1-(5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (1.23 g, 93%)을 황백색 내지 황갈색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 206 [M + 1]+.
단계 9. ( S )-1-(6- 브로모 -5- 하이드록시 -2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)에타논 (중간체 3).
아세토니트릴 (24 mL) 중 (S)-1-(5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (1.2 g, 5.85 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 N-브로모석신이미드 (1.041 g, 5.85 mmol)으로 한번에 처리했다. 용액은 초기에 그 색상이 농황색-오렌지색으로 변했고, 그 다음 추가 10-15 분에 걸쳐 옅은 오렌지색으로 옅어졌다. 30 분 후, 용액을 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 (8:1 디클로로메탄-에틸 아세테이트 그 다음 7:1 디클로로메탄-에틸 아세테이트로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-1-(6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (1.37 g, 82%)를 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 284, 286 [M + 1]+.
중간체 3을, 아세틸 클로라이드를 사이클로프로판카보닐 클로라이드 대신에 사용하여 (2S)-6-브로모-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-올의 합성에 대해 사용된 절차에 따라 (2S)-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린로부터 합성했다. MS: (ES, m/z): 284, 286 [M+H]+
실시예 5: 중간체 4. 메틸 (S)-6- 브로모 -5- 하이드록시 -2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트
Figure 112016058661265-pct00018
메틸 (S)-6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트를, 단계 5에서 메틸 클로로포르메이트를 아세틸 클로라이드 대신에 사용하여 (S)-1-(6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논에 대한 절차에 또는 메틸 클로로포르메이트를 사이클로프로판카보닐 클로라이드 대신에 사용하여 (2S)-6-브로모-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-올의 합성에 대해 사용된 절차에 따라(2S)-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린로부터 합성했다. MS: (ES, m/z): 300, 302 [M+H]+
실시예 6: 중간체 5 및 6. rac -2- 메틸 -5- 페녹시 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 (5) 및 rac -6-브로모-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (6)
Figure 112016058661265-pct00019
단계 1. 3-아미노-4-클로로페놀
자석 교반 막대가 구비된 100-mL 둥근바닥 플라스크에 4-클로로-3-니트로페놀 (6.0 g, 34.6 mmol) 및 아세트산 (60 mL)을 충전했다. 철 분말 (325 메쉬) (19.31 g, 346 mmol)을 부가하고, 혼합물을 100 ℃에서 30 분 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (40 mL)로 희석했다. 혼합물을 그 다음 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 물로 린스했다. 여과물을 그 다음 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 추출물을 감압 하에서 농축했다. 헵탄 (ca. 100 mL)을 여과물에 부가하고 그 다음 감압 하에서 제거하였고 잔류 아세트산 및 물을 제거했다. 이것을 반복했다. 잔류물을 아세토니트릴에서 용해시키고 감압 하에서 농축했다. 수득한 고형물을 헵탄에서 현탁시키고 감압 하에서 농축하여 3-아미노-4-클로로페놀 (4.38 g, 88%)을 옅은 자주색/호박색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 144 [M+1].
단계 2. 2-클로로-5-페녹시아닐린
자석 교반 막대가 구비된 히팅 건-건조된 100-mL 둥근바닥 플라스크에 인산칼륨 (5.91 g, 27.9 mmol), 피콜린산 (0.171 g, 1.393 mmol), 구리(I) 아이오다이드 (0.133 g, 0.697 mmol), 3-아미노-4-클로로페놀 (2.0 g, 13.93 mmol), 디메틸설폭사이드 (27.9 mL), 및 아이오도벤젠 (3.41 g, 16.72 mmol)을 충전했다. 수득한 혼합물을 80 ℃로 가열했다. 15 시간 후, 반응 혼합물에 대해 수성 워크업을 수행하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 그 다음 플래시 크로마토그래피로 정제하여 순수한 2-클로로-5-페녹시아닐린 (2.61 g, 85%)를 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 220 [M+1].
단계 3. 8-클로로-2-메틸-5-페녹시퀴놀린
자석 교반 막대가 구비된 50-mL 둥근바닥 플라스크에 2-클로로-5-페녹시아닐린 (1.25 g, 5.69 mmol), 클로라닐 (1.399 g, 5.69 mmol), n-부탄올 (5 mL), 및 농축된 염산 (1.61 mL, 19.3 mmol)을 충전했다. 혼합물을 100 ℃로 가열하고 그 다음 n-부탄올 (2 mL) 중 (E)-부트-2-엔알 (0.566 mL, 6.83 mmol)의 용액을 서서히 5 분에 걸쳐 부가했다. 혼합물은 농갈색/갈색 용액으로 변했다. 45 분 후, 가열을 중단했다. 냉각 후, 용액을 THF (30 mL)로 희석했다. 용액을 그 다음 감압 하에서 농축하여 THF를 제거했다. 에틸 아세테이트를 부가하고 침전물이 형성되었다. 슬러리를 15 분 동안 교반하고 그 다음 여과했다. 고형물을 에틸 아세테이트로 린스하고 건조하여 1.9 g의 농황색-갈색 고형물을 얻었다. 이러한 물질을 25 mL의 1 N 수성 수산화나트륨 용액 에서 현탁시키고, 슬러리를 빠르게 30 분 동안 교반하고 그 다음 여과했다. 고형물을 철저히 물로 린스하고 건조하여 8-클로로-2-메틸-5-페녹시퀴놀린 (0.95 g, 62%)을 황백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 270 [M+1].
단계 4. 2-메틸-5-페녹시퀴놀린
Parr 병에 8-클로로-2-메틸-5-페녹시퀴놀린 (0.93 g, 3.45 mmol), 메탄올 (20 mL), 및 3 M 수성 수산화나트륨 용액 (3.79 mL, 11.38 mmol)을 충전했다. 병을 질소로 씻어내고, 10% 탄소상 팔라듐 (0.5 g, 0.470 mmol)을 부가했다. 혼합물을 그 다음 수소의 분위기 (30 psig) 하에서 진탕했다. 4.5 시간 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 병 및 필터 패드를 메탄올로 린스했다. 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 그 다음 에틸 아세테이트 및 5% 수성 염화나트륨 용액 (25 mL) 사이에서 분할했다. 층을 분리하고, 유기 층을 5% 수성 염화나트륨 용액 (25 mL)으로 다시 세정했다. 수성 세척물을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 조합된 추출물을 농축하여 조 2-메틸-5-페녹시퀴놀린 (0.82 g, 101%)을 옅은 황색-오렌지 시럽으로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. MS (ESI, pos. ion) m/z 236 [M+1].
단계 5. rac -2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (중간체 5)
자석 교반 막대가 구비된 유리, 스크류-캡 바이알에 2-메틸-5-페녹시퀴놀린 (0.05 g, 0.213 mmol), 메탄올 (1 mL), 및 니켈(II) 클로라이드 (4.96 mg, 0.038 mmol)을 충전했다. 나트륨 보로하이드라이드 (0.032 g, 0.850 mmol)을 30 초에 걸쳐 RT에서 나누어서 부가했다. 반응 혼합물은 검은 자주색 (거의 흑색)으로 변했고, 발열이 관측되었다. 10 분 후, 반응 혼합물을 질소의 스트림 하에서 농축했다. 잔류물을 그 다음 1 N 수성 수산화나트륨 용액 (1 mL) 및 디클로로메탄 (2-3 mL) 으로 처리했다. 수득한 에멀젼을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세정했다. 여과물을 농축하여 rac-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (0.051 g)을 옅은 황색 시럽으로서 얻었다. 조 생성물을 추가 정제없이 이월했다. MS (ESI, pos. ion) m/z 240 [M+1].
단계 6. rac -6-브로모-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (중간체 6)
자석 교반 막대 및 열전쌍이 구비된 50-mL 둥근바닥 플라스크에 rac-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (0.574 g, 2.399 mmol) 및 아세토니트릴 (11.5 mL)을 충전했다. 용액을 0 ℃로 냉각하고, N-브로모석신이미드 (0.427 g, 2.399 mmol)을 한번에 부가했다. 용액은 황색으로 변했고, 내부 온도가 5 ℃로 상승된 후, 0 ℃로 사시 떨어지게 했다. 10 분 후, 추가의 N-브로모석신이미드 (0.021 g, 0.120 mmol)을 부가했다. 추가 10 분 후, 반응 혼합물을 빙욕으로부터 제거하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 그 다음 에틸 아세테이트 및 10% 수성 탄산나트륨 용액 사이에서 분할했다. 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 층을 5% 수성 염화나트륨 용액 (10 mL)으로 세정하고 농축하여 황색 오일 (0.81 g)을 얻었다. 조 생성물을 (12:1 헥산-에틸 아세테이트 그 다음 10:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 rac-6-브로모-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (0.60, 79%)을 무색 시럽으로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 318, 320 [M+1].
실시예 7: 중간체 7--3-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H-피라졸-1-일)티에탄 1,1- 디옥사이드
Figure 112016058661265-pct00020
100-mL 둥근바닥 플라스크에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.942 g, 4.85 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 및 탄산세슘 (3.16 g, 9.71 mmol)을 충전했다. 3-브로모티에탄 1,1-디옥사이드 (0.925 g, 5.00 mmol)을 부가하고, 반응을 60 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 그 다음 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할했다. 수성 상을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고 농축하여 오일을 얻었다. 이러한 물질을 (1:5 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)티에탄 1,1-디옥사이드 (0.172 g, 12% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 299 [M+H]+.
실시예 8: 중간체 8 --3-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H- 피라졸 -1-일)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드
Figure 112016058661265-pct00021
3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드를, 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)티에탄 1,1-디옥사이드 (중간체 7)에 대해 상기에서 개괄된 절차에 따라4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 4-브로모테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드로부터 합성했다. 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 20.85 (s, 1 C), 24.75 (s, 1 C), 24.77 (s, 4 C), 31.38 (s, 1 C), 50.50 (s, 1 C), 56.62 (s, 1 C), 57.33 (s, 1 C), 83.50 (s, 2 C), 134.95 (s, 1 C), 146.21 (s, 1 C). MS (ESI, pos. ion) m/z 327 [M+H]+.
실시예 9: 중간체 9--8-플루오로-5-메톡시-2-메틸퀴놀린
Figure 112016058661265-pct00022
8-플루오로-5-메톡시-2-메틸퀴놀린을, 하기 변화와 함께 상기에서 기재된 절차 for 8-클로로-5-메톡시-2-메틸퀴놀린 하이드로클로라이드 (중간체 1, 단계 1)에 대해 상기에서 기재된 절차에 따라 2-플루오로-5-메톡시아닐린 (30.0 g, 213 mmol)로부터 합성했다: 하이드로클로라이드 염을 디클로로메탄 (400 mL)에서 용해시키고 수득한 용액의 Ph를 포화된 수성 탄산칼륨 용액으로 8-9로 조정했다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (20% 에틸 아세테이트-석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 8-플루오로-5-메톡시-2-메틸퀴놀린 (25.2 g, 62%)을 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 192[M+H]+.
실시예 10: 중간체 10--(S)-8- 플루오로 -5- 메톡시 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린
Figure 112016058661265-pct00023
(S)-8-플루오로-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을, (2S)-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (중간체 1)에 대해 상기에서 기재된 절차에 따라 8- 플루오로-5-메톡시-2-메틸퀴놀린으로부터 합성했다. MS (ESI, pos. ion) m/z 196[M+H]+.
실시예 11: 중간체 11--(S)-(6- 브로모 -8- 플루오로 -5- 하이드록시 -2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논
Figure 112016058661265-pct00024
(S)-(6-브로모-8-플루오로-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논을, (2S)-6-브로모-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-올 (중간체 2, 단계 1a, 2a, 및 3)에 대해 상기에서 기재된 절차에 따라 (S)-8-플루오로-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로부터 합성했다. MS (ESI, pos. ion) m/z 328, 330[M+H]+.
하기 중간체를 중간체 11에 대해 상기에서 기재된 절차에 따라 제조했다:
실시예 12: 중간체 12--(S)-1-(6- 브로모 -8- 플루오로 -5- 하이드록시 -2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에타논
Figure 112016058661265-pct00025
MS (ESI, pos. ion) m/z 302, 304[M+H]+.
실시예 13: 중간체 13--(S)- 메틸 6- 브로모 -8- 플루오로 -5- 하이드록시 -2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트
Figure 112016058661265-pct00026
MS (ESI, pos. ion) m/z 318, 320[M+H]+.
실시예 14: 중간체 14--(S)-1-(6- 브로모 -5- 사이클로부톡시 -7,8- 디플루오로 -2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
Figure 112016058661265-pct00027
단계 1. (3,4- 디플루오로페녹시 ) 트리이소프로필실란
트리이소프로필실릴 클로라이드 (166 mL, 961.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (500 mL) 중 3,4-디플루오로페놀 (125 g, 961.5 mmol) 및 이미다졸 (65.4 g, 961.5 mmol)의 혼합물에 서서히 부가하고, 수득한 용액을 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 (1500 mL)로 희석하고 디클로로메탄(3 x 300 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (3 x 200 mL) 및 염수 (2 x 200 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (3,4-디플루오로페녹시)트리이소프로필실란 (220 g, 80%)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 2. 2,3-디플루오로-5-(트리이소프로필실릴옥시)벤조산
테트라하이드로푸란 (480 mL) 중 N,N,N',N'',N''-펜타메틸디에틸렌트리아민 (60.4 g, 349.1 mmol)의 용액을 -70 ℃로 냉각하고, s-부틸리튬 (사이클로헥산 중 1.25 M, 335 mL, 419 mmol)을 부가된 10 분에 걸쳐. (3,4-디플루오로페녹시)트리이소프로필실란 (99.85 g, 349.1 mmol)을 1 시간에 걸쳐 적가하고, 수득한 혼합물을 2 시간 동안 -70 ℃에서 교반했다. 이산화탄소로 용액에 거품을 일으키고, 수득한 혼합물을 5 시간 동안 -70 ℃에서 교반하고 그 다음 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 그 다음 물 (200 mL)에 부었고, pH를 2 N 염산 로 5로 조정했다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하고, 조합된 유기 층을 염수 (200 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 2,3-디플루오로-5-(트리이소프로필실릴옥시)벤조산 (99.1 g, 86%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, neg. 음이온) m/z 329[M-H]-.
단계 3. 2,3-디플루오로-5-하이드록시벤조산
테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리히드레이트 (191 g, 731.8 mmol)을 테트라하이드로푸란 (500 mL) 중 2,3-디플루오로-5-(트리이소프로필실릴옥시)벤조산 (99.13 g, 300.0 mmol)의 용액에 나누어서 부가하고, 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 (1000 mL)에 부었고 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (2 x 500 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 2,3-디플루오로-5-하이드록시벤조산 (50 g, 95%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, neg. 음이온) m/z 173[M-H]-.
단계 4. 사이클로부틸 5-사이클로부톡시-2,3-디플루오로벤조에이트
브로모사이클로부탄 (150 g, 1.12 mol)을 아세토니트릴 (1500 mL) 중 2,3-디플루오로-5-하이드록시벤조산 (50 g, 287 mmol), 및 탄산칼륨 (230 g, 1.67 mol)의 혼합물에 부가하고, 수득한 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 사이클로부틸 5-사이클로부톡시-2,3-디플루오로벤조에이트 (49 g, 60%)을 황녹색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 283[M+H]+.
단계 5. 5-사이클로부톡시-2,3-디플루오로벤조산
사이클로부틸 5-사이클로부톡시-2,3-디플루오로벤조에이트 (49 g, 174 mmol), 에탄올 (300 mL), 수산화나트륨 (20 g, 500 mmol) 및 물 (300 mL)의 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 석유 에테르 (2 x 100 mL)로 추출했다. 수성 층의 pH를 6 M 염산으로 5로 조정하고, 그 다음 그것을 에틸 아세테이트 (3 x 300 mL)로 추출했다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 5-사이클로부톡시-2,3-디플루오로벤조산 (38 g, 96%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, neg. 음이온) m/z 227[M-H]-.
단계 6. tert-부틸 5-사이클로부톡시-2,3-디플루오로페닐카바메이트
5-사이클로부톡시-2,3-디플루오로벤조산 (38 g, 148 mmol), t-부탄올 (280 mL), 트리에틸아민 (21.4 mL, 154 mmol) 및 디페닐포스포릴 아자이드 (33.2 mL, 154 mmol)의 용액을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL)에서 용해시키고, 1 M 수산화나트륨 (2 x 100 mL) 및 염수 (2 x 50 mL) 으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 (5% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 5-사이클로부톡시-2,3-디플루오로페닐카바메이트 (32 g, 76%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 230[M+H]+.
단계 7. 5-사이클로부톡시-2,3-디플루오로아닐린 염화수소
트리플루오로아세트산 (70 mL)을 디클로로메탄 (320 mL) 중 tert-부틸 5-사이클로부톡시-2,3-디플루오로페닐카바메이트 (32 g, 107 mmol)의 용액에 부가하고, 수득한 용액을 밤새 실온에서 교반했다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (500 mL)에서 용해시키고. HCl (1,4-디옥산 중 4 M, 120 mL)의 용액을 교반하면서 서서히 부가했다. 수득한 혼합물을 농축하고 에틸 에테르 (480 mL)에 부었고. 수득한 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에서 건조하여 5-사이클로부톡시-2,3-디플루오로아닐린 염화수소 (21 g, 89%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 200 [M+H]+.
단계 8. 5-사이클로부톡시-7,8-디플루오로-2-메틸퀴놀린 하이드로클로라이드
n-부탄올 (60 mL) 중 5-사이클로부톡시-2,3-디플루오로벤젠아민 염화수소 (9.9 g, 42.1 mmol), 농축된 염산 (36 mL), 클로라닐 (12.32 g, 49.8 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 100 ℃에서 교반했다. (E)-크로톤알데하이드 (19.8 mL, 239 mmol)을 적가하고, 수득한 용액을 1 시간 동안 100 ℃에서 교반하고 그 다음 70 ℃로 냉각했다. 테트라하이드로푸란 (600 mL)을 부가하고, 혼합물을 추가 30 분 동안 70 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (300 mL)에 부었고 혼합물의 pH를 포화된 수성 탄산칼륨 용액으로 7-8로 조정했다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 300 mL)로 추출하고, 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (25% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 5-사이클로부톡시-7,8-디플루오로-2-메틸퀴놀린 하이드로클로라이드 (6 g, 57%)을 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 250 [M+H]+.
단계 9. (S)-5- 사이클로부톡시 -7,8- 디플루오로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린
30-mL 유리 내장 스테인레스강 반응기에 5-사이클로부톡시-7,8-디플루오로-2-메틸퀴놀린 (4.2 g, 16.9 mmol), Cp*Ru(OTf)[(S,S)-TsDPEN] (0.100 g, 0.13 mmol) 및 메탄올 (10 mL)을 충전했다. 반응기를 폐쇄하고 수소를 50 atm의 압력에서 도입한 후 1 atm로 감압했다. 이러한 절차를 3회 반복한 후, 반응기를 수소로 50 atm로 가압했다. 수득한 혼합물을 이러한 수소 압력 하에서 24 시간 동안 실온에서 교반했다. 수소를 주의 깊게 방출한 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (25% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-5-사이클로부톡시-7,8-디플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (1.4 g, 33%, 87% ee)을 무색 오일로서 얻었다.
MS (ESI, pos. ion) m/z 254 [M+H]+.
단계 10. (S)-6- 브로모 -5- 사이클로부톡시 -7,8- 디플루오로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린
아세토니트릴 (10 mL) 중 N-브로모석신이미드 (0.703 g, 3.95 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (80 mL) 및 디클로로메탄 (15 mL) 중 (S)-5-사이클로부톡시-7,8-디플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (1.0 g, 3.95 mmol)의 -5 ℃ 용액에 적가하고, 수득한 용액을 4 시간 동안 -5 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (50% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-6-브로모-5-사이클로부톡시-7,8-디플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (1.05 g, 81%)을 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 332,334 [M+H]+.
단계 11. (S)-1-(6- 브로모 -5- 사이클로부톡시 -7,8- 디플루오로 -2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에타논
아세틸 클로라이드 (0.21 mL, 3.02 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 및 피리딘 (0.6 mL) 중 (S)-6-브로모-5-사이클로부톡시-7,8-디플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (1.0 g, 3.02 mmol)의 0 ℃ 용액에 적가하고, 수득한 용액을 교반되도록 하고 밤새 실온으로 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (40 mL)로 희석하고, 1 N 염산 (40 mL) 및 염수 (40 mL) 으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (S)-1-(6-브로모-5-사이클로부톡시-7,8-디플루오로-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (1.19 g, 99%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 374,376[M+H]+.
실시예 15: 중간체 15-- tert -부틸 4-(4- 브로모 -1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112016058661265-pct00028
단계 1. tert-부틸 4-(1H-이미다졸-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 2-브로모-1H-이미다졸 (1.2 g, 8.16 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (3.0 g, 9.70 mmol), 탄산나트륨 (2.1 g, 19.8 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.120 g, 0.16 mmol)의 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)에 부었고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (25% 에틸 아세테이트-석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(1H-이미다졸-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (0.300 g, 15%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 250 [M+H]+.
단계 2. tert-부틸 4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
탄소상 팔라듐 (10 wt%, 0.100 g)을 에탄올 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(1H-이미다졸-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (0.300 g, 1.20 mmol)의 용액에 부가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축하여 tert-부틸 4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.300 g, 99%)을 황백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 252 [M+H]+.
단계 3. tert-부틸 4-(4-브로모-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
100-mL 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.300 g, 1.19 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 충전하고, 용액을 -78 ℃로 냉각했다. N-브로모석신이미드 (0.185 g, 1.04 mmol)을 부가하고, 수득한 용액을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 부었고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (2:1, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(4-브로모-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.26 g, 66%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 330, 332 [M+H]+.
실시예 16: 중간체 16-- tert -부틸 4-(4- 브로모 -1- 메틸 -1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112016058661265-pct00029
tert-부틸 4-(4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트를, 단계 1에서 2-브로모-1-메틸-1H-이미다졸를 2-브로모-1H-이미다졸 대신에 사용하여 tert-부틸 4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 15)에 대해 상기에서 기재된 절차에 따라 합성했다. MS (ESI, pos. ion) m/z 264 [M+H]+.
실시예 17: 중간체 17 및 18-- tert -부틸 4-(3- 브로모 -1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 17) 및 tert -부틸 4-(5- 브로모 -1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카복실레이트 (중간체 18)
Figure 112016058661265-pct00030
단계 1. tert-부틸 4-(메틸설포닐옥시)피페리딘-1-카복실레이트
메탄설포닐 클로라이드 (2.90 mL, 37.6 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (5.00 g, 24.8 mmol) 및 트리에틸 아민 (10.4 mL, 74.65 mmol)의 0 ℃ 용액에 부가하고, 수득한 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)로 희석하고, 물 (2 x 50 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 tert-부틸 4-(메틸설포닐옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (7.00 g, 99%)을 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 280 [M+H]+.
단계 2. tert -부틸 4-(3- 브로모 -1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카복실레이트 (중간체 17) 및 tert -부틸 4-(5- 브로모 -1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카복실레이트 (중간체 18)
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(메틸설포닐옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (0.837 g, 3.00 mmol), 3-브로모-1H-피라졸 (0.441 g, 3.02 mmol), 및 탄산세슘 (2.94 g, 9.02 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 100 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 (50 mL)를 부었다. 혼합물을 물 (3 x 10 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (10% 디클로로메탄/메탄올로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.25 g, 25%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 330,332 [M+H]+.
tert-부틸 4-(5-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.150 g, 15%)을 또한 백색 고형물로서 수득했다. MS (ESI, pos. ion) m/z 330,332 [M+H]+.
실시예 18: 중간체 19 및 20-- tert -부틸 4-(4- 브로모 -2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 19) 및 tert -부틸 4-(4- 브로모 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 20)
Figure 112016058661265-pct00031
단계 1. 4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸
브롬 (11.59 g, 73.35 mmol)을 물 (50 mL) 중 2H-1,2,3-트리아졸 (5.00 g, 72.46 mmol)의 0 ℃ 용액에 적가하고, 수득한 용액을 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. 침전물을 여과로 수집하고 건조하여 4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸 (8.00 g, 49%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 228, 226, 230 [M+H]+.
단계 2. tert -부틸 4-(4,5- 디브로모 -2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일)피페리딘-1- 카복실레이트 및 tert -부틸 4-(4,5- 디브로모 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)피페리딘-1- 카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸 (2.27 g, 10.08 mmol), tert-부틸 4-(메틸설포닐옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (2.79 g, 10.00 mmol), 및 탄산세슘 (9.75 g, 29.91 mmol)의 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (100 mL)에 부었고 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 tert-부틸 4-(4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 4-(4,5-디브로모-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (4.00 g, 97%)의 혼합물을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 411, 409, 413 [M+H]+.
단계 3. tert -부틸 4-(4- 브로모 -2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일)피페리딘-1- 카복실레이트 (중간체 19) 및 tert -부틸 4-(4- 브로모 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)피페리딘-1- 카복실레이트 (중간체 20)
n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 2.92 mL, 7.30 mmol)을 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 4-(4,5-디브로모-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (3.00 g, 7.35 mmol)의 혼합물을 함유하는 -78 ℃ 용액에 적가했다. 수득한 용액을 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반하고, 그 다음 반응 혼합물을 포화된 수성 염화암모늄 용액 (20 mL) 에 부었고. 수성 상을 분리하고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고, 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (2:1, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(4-브로모-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0. 800 g, 33%)을 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 331, 333[M+H]+.
tert-부틸 4-(4-브로모-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.500g, 20%)을 또한 무색 오일로서 수득했다. MS (ESI, pos. ion) m/z 331, 333 [M+H]+.
실시예 19: 중간체 21-- tert -부틸 3-(4- 브로모티아졸 -2-일) 아제티딘 -1- 카복실레이트
Figure 112016058661265-pct00032
1,2-디브로모에탄 (0.084 mL, 0.97 mmol)을 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 아연 분말 (0.520 g, 8.13 mmol)의 혼합물에 부가하고, 수득한 혼합물을 10 분 동안 80 ℃에서 교반하고 그 다음 실온으로 냉각했다. 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중 클로로트리메틸실란 (0.115 mL, 1.22 mmol)의 용액을 교반하면서 적가하고, 수득한 혼합물을 45 분 동안 실온에서 교반했다. 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카복실레이트 (1.74 g, 6.15 mmol)의 용액을 부가하고, 수득한 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.354 g, 0.31 mmol) 중 2,4-디브로모티아졸 (0.744 g, 3.09 mmol)의 용액을 부가하고, 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 부었고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:2, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 3-(4-브로모티아졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트 (0.151 g, 8%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 319,321 [M+H]+.
실시예 20: 중간체 22-- tert -부틸 3-(4- 브로모티아졸 -2-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트
Figure 112016058661265-pct00033
n-부틸리튬 (THF 중 1.6 M, 6.3 mL, 10.1 mmol)을 테트라하이드로푸란 (50 mL) 2,4-디브로모티아졸 (2.00 g, 8.30 mmol)의 -78 ℃ 용액에 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트 (2.83 g, 16.55 mmol)의 용액을 부가하고, 수득한 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 수성 염화암모늄 용액 (50 mL)에 부었고 디클로로메탄으로 추출하고 (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (20% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트 (0.890 g, 32%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 335, 337 [M+H]+.
실시예 21: 중간체 23--N-(4-브로모티아졸-2-일)아세트아미드
Figure 112016058661265-pct00034
4-브로모티아졸-2-아민 (0.500 g, 2.81 mmol), 아세트산 무수물 (0.43 mL, 4.50 mmol) 및 아세트산 (5 mL)의 용액을 2 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (25% 에틸 아세테이트-석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 N-(4-브로모티아졸-2-일)아세트아미드 (0.300 g, 49%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 221, 223 [M+H]+.
실시예 22: 중간체 24--N-(4-브로모티아졸-2-일)아세트아미드
Figure 112016058661265-pct00035
100-mL 둥근바닥 플라스크에, 4-브로모티아졸-2-카복실산 (800 mg, 3.86 mmol, 1.00 당량), DIEA (1.03 g, 7.92 mmol, 2.00 당량), 테트라하이드로푸란 (50 mL), NH4Cl (424 mg, 8.00 mmol, 2.07 당량) 및 HATU (1.82 g, 4.80 mmol, 1.24 당량)을 넣었다. 수득한 혼합물을 24 시간 동안 25 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 25 mL의 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 3x5 mL의 물, 5 mL의 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)을 갖는 실리카겔 칼럼 상에 적용했다. 이것으로 500 mg (63%)의 4-브로모티아졸-2-카복사마이드를 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 207, 209 [M+H]+.
실시예 23: 중간체 25--4-브로모-N-메틸티아졸-2-카복사마이드
Figure 112016058661265-pct00036
4-브로모-N-메틸티아졸-2-카복사마이드를, 메틸 아민을 염화암모늄 대신에 사용하여 N-(4-브로모티아졸-2-일)아세트아미드 (중간체 24)에 대해 상기에서 기재된 절차에 따라 합성했다. MS (ESI, pos. ion) m/z 221, 223 [M+H]+.
실시예 24: (S)-1-(6-(1-(2-하이드록시에틸)-1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5- 프로폭시 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-1)
Figure 112016058661265-pct00037
단계 1. (S)-1-(6- 브로모 -2- 메틸 -5- 프로폭시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일) 에타논
N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 중 (S)-1-(6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.150 g, 0.528 mmol), 1-브로모프로판 (0.24 mL, 2.64 mmol), 및 칼륨 tert-부톡사이드 (0.296 g, 2.64 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 가열했다. 24 시간 후, 제2 부분의 1-브로모프로판 (0.24 mL, 2.64 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (0.296 g, 2.64 mmol)을 부가하고 혼합물을 100 ℃에서 24 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고 물을 부가했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 오일을 얻었다. 이러한 물질을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 50-100% 에틸 아세테이트-헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-1-(6-브로모-2-메틸-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.100 g, 58%)을 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 326, 328 [M+H]+.
단계 2. (S)-1-(6-(1-(2-하이드록시에틸)-1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5- 프로폭시 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
1,4-디옥산 (2.0 mL) 및 물 (0.40 mL) 중 (S)-1-(6-브로모-2-메틸-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.050 g, 0.153 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 (0.055 g, 0.230 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일) 팔라듐(II) (XPhos 제2 발생 전촉매) (0.012 g, 0.015 mmol), 및 탄산세슘 (0.150 g, 0.460 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 100 ℃에서 2.5 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 이러한 물질을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 50-100% 에틸 아세테이트-헥산 그 다음 10% 메탄올-에틸 아세테이트에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-1-(6-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.047 g, 86%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.97 (t, J=7.48 Hz, 3 H), 1.03 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.23 (m, 1 H), 1.64 -1.80 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 2.18 -2.38 (m, 2 H), 2.75 -2.90 (m, 1 H), 3.50 -3.65 (m, 2 H), 3.68 -3.80 (m, 2 H), 4.17 (t, J=5.57 Hz, 2 H), 4.62 (m, 1 H), 4.84 -4.94 (m, 1 H), 7.12 (br d, J=8.21 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 358 [M+H]+.
하기 실시예를 실시예 24에 대해 개괄된 절차에 따라 만들었다:
(S)-2-(1-아세틸-6-(1-(2-하이드록시에틸)-1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5-일옥시)-N,N-디메틸아세트아미드 (I-2)
Figure 112016058661265-pct00038
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.98 -1.09 (m, 3 H), 1.29 (m, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 2.18 -2.40 (m, 1 H), 2.75 -2.90 (m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 3.63 -3.78 (m, 2 H), 4.05 -4.18 (m, 2 H), 4.22 -4.48 (m, 2 H), 4.61 (m, 1 H), 4.82 -4.95 (m, 1 H), 7.15 (br d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 401 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(2-(디메틸아미노)-2- 옥소에톡시 )-6-(1-(2-하이드록시에틸)-1H- 피라졸 -4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-3)
Figure 112016058661265-pct00039
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.03 -1.12 (m, 3 H), 1.48 (td, J=13.12, 6.89 Hz, 1 H), 2.09 (td, J=13.63, 5.28 Hz, 1 H), 2.70 -2.82 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 3.72 (q, J=5.77 Hz, 2 H), 4.11 (t, J=5.57 Hz, 2 H), 4.35 (q, J=13.88 Hz, 2 H), 4.42 -4.56 (m, 1 H), 4.88 (t, J=5.28 Hz, 1 H), 7.23 -7.34 (m, 1 H), 7.35 -7.45 (m, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 417 [M+H]+.
(S)-2-(1-아세틸-6-(1- 사이클로프로필 )-1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5-일옥시-N-에틸아세트아마이드 (I-4)
Figure 112016058661265-pct00040
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.15 (m, 7 H), 1.22 (t, J=7.20 Hz, 3 H), 1.29-1.42 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.31-2.45 (m, 2 H), 2.91-3.01 (m, 1 H), 3.35-3.43 (m, 3 H), 3.65-3.72 (m, 1 H), 4.07 (d, J=14.40 Hz, 1 H), 4.15 (d, J=14.40 Hz, 1 H), 4.71-4.81 (m, 1 H), 7.08-7.15 (m, 1 H), 7.43 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 397 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(2- 플루오로에톡시 )-2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에타논 (I-5)
Figure 112016058661265-pct00041
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.15 (m, 7 H), 1.21-1.39 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.22-2.43 (m, 2 H), 2.95-2.07 (m, 1 H), 3.63-3.71 (m, 1 H), 3.81-4.01 (m, 2 H), 4.50-4.62 (m, 1 H), 4.67-4.78 (m, 2 H), 7.02-7.13 (m, 1 H), 7.45 (d, J=8.40Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 358 [M+H]+.
(S)-2-(1-아세틸-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5-일옥시)-N-사이클로프로필-N-메틸아세트아미드 (I-6)
Figure 112016058661265-pct00042
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55-0.65 (m, 2 H), 0.72-0.78 (m, 2 H), 1.05-1.15 (m, 7 H), 1.23-1.41 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.30-2.42 (m, 2 H), 2.51-2.59 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.95-3.08 (m, 1 H), 3.65-3.72 (m, 1 H), 4.55 (d, J=14.80 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=14.80 Hz, 1 H), 4.71-4.83 (m, 1 H), 7.05-7.20 (m, 1 H), 7.47 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 423 [M+H]+.
(S)-2-(1-아세틸-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트 라하이드로퀴놀린-5-일옥시)-1-(아제티틴-1-일)에타논(I-7)
Figure 112016058661265-pct00043
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.02-1.15 (m, 7 H), 1.24-1.43 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.24-2.43 (m, 4 H), 2.90-3.05 (m, 1 H), 3.65-3.75 (m, 1 H), 4.01-4.25 (m, 6 H), 4.65-4.82 (m, 1 H), 7.05-7.15 (m, 1 H), 7.45 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 409 [M+H]+.
(S)-2-(1-아세틸-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5-일옥시)-1-(피페리딘-1-일)에타논 (I-8)
Figure 112016058661265-pct00044
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.18 (m, 7 H), 1.21-1.53 (m, 3H), 1.55-1.73 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H), 2.30-2.47 (m, 2 H), 2.94-3.05 (m, 1 H), 3.21-3.38 (m, 2 H), 3.58-3.65 (m, 2 H), 3.66-3.74 (m, 1 H), 4.39 (d, J=14.10 Hz, 1 H), 4.50 (d, J=14.10 Hz, 1 H), 4.73-4.85 (m, 1 H), 7.09-7.17 (m, 1 H), 7.48 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 437 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-9)
Figure 112016058661265-pct00045
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.19 (m, 7 H), 1.49-1.68 (m, 1 H), 2.14-2.28 (m, 1 H), 2.50-2.63 (m, 1 H), 2.87-3.01 (m, 1 H), 3.65-3.78 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.01-4.18 (m, 2 H), 4.55-4.68 (m, 1 H), 7.37 (q, d=8.70 Hz, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 410 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-10)
Figure 112016058661265-pct00046
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.20 (m, 7 H), 1.50-1.62 (m, 1 H), 2.20-2.28 (m, 1 H), 2.49-2.59 (m, 1 H), 2.91-3.01 (m, 1 H), 3.67-3.72 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.79-3.91 (m, 2 H), 4.55-4.62 (m, 1 H), 6.10 (tt, J=54.80, 3.60 Hz, 1 H), 7.37 (s, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 392 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(2- 플루오로에톡시 )-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-11)
Figure 112016058661265-pct00047
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.15 (m, 4 H), 1.18 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.47-1.58 (m, 1 H), 2.18-2.25 (m, 1 H), 2.48-2.58 (m, 1 H), 2.90-2.99 (m, 1 H), 3.63-3.71 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.81-3.87 (m, 1 H), 3.90-3.94 (m, 1 H), 4.51-4.62 (m, 2 H), 4.68-4.73 (m, 1 H), 7.33 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 374 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-12)
Figure 112016058661265-pct00048
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.02-1.19 (m, 7 H), 1.51-1.62 (m, 1 H), 1.77 (t, J=18.90 Hz, 3 H), 2.15-2.25 (m, 1 H), 2.51-2.68 (m, 1 H), 2.89-3.01 (m, 1 H), 3.65-3.71 (m, 1 H), 3.75-3.85 (m, 5 H), 4.55-4.65 (m, 1 H), 7.36-7.37 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 406 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-13)
Figure 112016058661265-pct00049
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.19 (m, 7 H), 1.48-1.61 (m, 1 H), 2.15-2.27 (m, 1 H), 2.48-2.72 (m, 3 H), 2.85-2.95 (m, 1 H), 3.65-3.72 (m, 1 H), 3.72-3.83 (m, 5 H), 4.58-4.62 (m, 1 H), 7.28-7.34 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 424 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(2-아미노-1,1- 디플루오로 -2- 옥소에톡시 )-6-(1- 사이클로프로필 -1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-14)
Figure 112016058661265-pct00050
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.98-1.21 (m, 7 H), 1.25-1.39 (m, 1 H), 2.21-2.45 (m, 2 H), 2.91-3.04 (m, 1 H), 3.61-3.68 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.41-4.52 (m, 1 H), 7.37-7.41 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 421 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(1,3- 디플루오로프로판 -2-일옥시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-15)
Figure 112016058661265-pct00051
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.98-1.15 (m, 4 H), 1.18 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.35-1.45 (m, 1 H), 2.20-2.31 (m, 1 H), 2.35-2.47 (m, 1 H), 2.95-3.03 (m, 1 H), 3.62-3.69 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 4.05-4.25 (m, 1 H), 4.29-4.33 (m, 1 H), 4.45-4.52 (m, 3 H), 4.61-4.63 (m, 1 H), 7.31 (s, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 406 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(2- 플루오로 -2- 메틸프로폭 시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-16)
Figure 112016058661265-pct00052
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.98-1.18 (m, 7 H), 1.37-1.62 (m, 7 H), 2.11-2.23 (m, 1 H), 2.48-2.59 (m, 1 H), 2.87-2.99 (m, 1 H), 3.57 (s, 1 H), 3.58-3.71 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 4.52-4.62 (m, 1 H), 7.28-7.29 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 402 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(3- 하이드록시 -2,2- 디메틸 프로폭시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-17)
Figure 112016058661265-pct00053
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99 (s, 6 H), 1.01-1.18 (m, 7 H), 1.45-1.61 (m, 1 H), 2.17-2.23 (m, 1 H), 2.47-2.57 (m, 1 H), 2.91-3.01 (m, 1 H), 3.30-3.45 (m, 4 H), 3.60-3.71 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.51-4.62 (m, 1 H), 7.19-7.30 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 414 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(1-아미노-2- 메틸 -1- 옥소프로판 -2- 일옥시 )-6-(1- 사이클로프로필 -1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-18)
Figure 112016058661265-pct00054
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.98-1.38 (m, 14 H), 2.20-2.39 (m, 2 H), 2.92-3.03 (m, 1 H), 3.63-3.72 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.38-4.52 (m, 1 H), 7.18-7.28 (m, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 413 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-((R)-2-아미노-1- 플루오로 -2- 옥소에톡시 )-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-19)
Figure 112016058661265-pct00055
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.34 (m, 7 H), 1.42-1.58 (m, 1 H), 2.15-2.29 (m, 1 H), 2.48-2.62 (m, 1 H), 2.95-3.09 (m, 1 H), 3.59-3.71 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.52-4.63 (m, 1 H), 5.41 (d, J=61.20 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 403 [M+H]+. 불소의 입체화학이 시험적으로 배정된다.
(S)- 메틸 5-((S)-2-아미노-1- 플루오로 -2- 옥소에톡시 )-6-(1- 사이클로프로필 -1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-20)
Figure 112016058661265-pct00056
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.03-1.1.35 (m, 7 H), 1.45-1.55 (m, 1 H), 2.17-2.24 (m, 1 H), 2.49-2.72 (m, 1 H), 3.01-3.12 (m, 1 H), 3.68-3.73 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.55-4.65 (m, 1 H), 5.49 (d, J=61.50 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 403 [M+H]+. 불소의 입체화학이 시험적으로 배정된다.
(S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(2-( 에틸아미노 )-2- 옥소에톡시 )-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-21)
Figure 112016058661265-pct00057
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.27 (m, 10 H), 1.55-1.65 (m, 1 H), 2.15-2.23 (m, 1 H), 2.58-2.68 (m, 1 H), 2.83-2.93 (m, 1 H), 3.29-3.38 (m, 2 H), 3.65-3.71 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.08 (s, 2 H), 4.55-4.65 (m, 1 H), 7.35-7.42 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 413 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(2-( 사이클로프로필(메틸)아미노 )-2- 옥소에톡시 )-6-(1- 사이클로 프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-22)
Figure 112016058661265-pct00058
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.48-0.62 (m, 2 H), 0.65-0.83 (m, 2 H), 1.01-1.09 (m, 4 H), 1.17 (d, J=6.30 Hz, 3 H), 1.48-1.62 (m, 1 H), 2.15-2.25 (m, 1 H), 2.28-2.63 (m, 2 H), 2.78-3.01 (m, 4 H), 3.65-3.72 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.049-4.63 (m, 3 H), 7.31-7.41 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 439 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(2-( 아제티딘 -1-일)-2- 옥소에톡시 )-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-23)
Figure 112016058661265-pct00059
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99-1.19 (m, 7 H), 1.49-1.62 (m, 1 H), 2.15-2.35 (m, 3 H), 2.49-2.63 (m, 1 H), 2.87-2.9 8(m, 1 H), 3.76-3.82 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 4.01-4.20 (m, 6 H), 4.58-4.65 (m, 1 H), 7.36 (s, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 425 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-24)
Figure 112016058661265-pct00060
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99-1.12 (m, 4H), 1.17 (d, J=6.60 Hz, 3H), 1.38-1.72 (m, 7 H), 2.10-2.23 (m, 1 H), 2.49-2.62 (m, 1 H), 2.85-2.99 (m, 1 H), 3.17-3.21 (m, 2 H), 3.55-3.60 (m, 2 H), 3.61-3.68 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 4.38 (q, J=14.10 Hz, 2 H), 4.51-4.62 (m, 1 H), 7.36 (s, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 453 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-(2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)에톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-25)
Figure 112016058661265-pct00061
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.19 (m, 7 H), 1.48-1.62 (m, 1 H), 2.03-2.25 (m, 3 H), 2.40-2.58 (m, 3 H), 2.80-2.91 (m, 1 H), 3.50-3.61 (m, 4 H), 3.68-3.79 (m, 6 H), 4.55-4.65 (m, 1 H), 7.25-7.32 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 439 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-(2- 모폴리노 -2-옥소에톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-26)
Figure 112016058661265-pct00062
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.12 (m, 4 H), 1.18 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.52-1.63 (m, 1 H), 2.17-2.23 (m, 1 H), 2.50-2.65 (m, 1 H), 2.89-3.01 (m, 1 H), 3.53-3.73 (m, 7 H), 3.78 (s, 3 H), 4.31-4.45 (m, 2 H), 4.58-4.63 (m, 1 H), 7.30-7.38 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 455 [M+H]+.
메틸 (2S)-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-[2-(1,1- 디옥소 - 1λ 6 ,2- 티아졸리딘 -2-일)에톡시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트 (I-27)
Figure 112016058661265-pct00063
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.19 (m, 7 H), 1.48-1.49 (m, 1 H), 2.15-2.23 (m, 1 H), 2.30-2.41 (m, 2 H), 2.48-2.58 (m, 1 H), 2.89-3.01 (m, 1 H), 3.18-3.22 (m, 2 H), 3.35-3.41 (m, 4 H), 3.63-3.79 (m, 6 H), 4.52-4.62 (m, 1 H), 7.32 (s, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 475 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-( 설파모일메톡시 )-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트 (I-28)
Figure 112016058661265-pct00064
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99-1.09 (m, 2 H), 1.11-1.19 (m, 5 H), 1.49-1.62 (m, 1 H), 2.15-2.25 (m, 1 H), 2.52-2.68 (m, 1 H), 2.99-2.3.12 (m, 1 H), 3.61-3.70 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.50-4.63 (m, 3 H), 7.39 (s, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 421 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(( N,N - 디메틸설파모일 ) 메 톡시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-29)
Figure 112016058661265-pct00065
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.98-1.19 (m, 7 H), 1.52-1.63 (m, 1 H), 2.15-2.25 (m, 1 H), 2.55-2.73 (m, 1 H), 2.88-3.02 (m, 7 H), 3.60-3.72 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.50-4.67 (m, 3 H), 7.34 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.4 1(d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 449 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-(2-( 옥세탄 -3-일) 에톡시 )-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-30)
Figure 112016058661265-pct00066
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.19 (m, 7 H), 1.45-1.69 (m, 1 H), 2.03-2.21 (m, 3 H), 2.38-2.53 (m, 1 H), 2.75-2.89 (m, 1 H), 3.15-3.20 (m, 1 H), 3.47-3.58 (m, 2 H), 3.65-3.73 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 4.40-4.48 (m, 2 H), 4.49-4.62 (m, 1 H), 4.78-4.83 (m, 2 H), 7.21-7.31 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 412 [M+H]+.
(2S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-((2,2- 디플루오로사이클로프로필 )메톡시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-31)
Figure 112016058661265-pct00067
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.19 (m, 8 H), 1.45-1.58 (m, 2 H), 1.90-2.05 (m, 1 H), 2.18-2.25 (m, 1 H), 2.45-2.55 (m, 1 H), 2.88-2.99 (m, 1 H), 3.57-3.71 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.78-3.83 (m, 1 H), 4.50-4.61 (m, 1 H), 7.32 (s, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.02 (s, 1H). MS (ESI, pos. ion) m/z 418 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-((3-( 하이드록시메틸 ) 옥세탄 -3-일)메톡시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-32)
Figure 112016058661265-pct00068
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.17 (m, 7 H), 1.45-1.55 (m, 1 H), 2.15-2.25 (m, 1 H), 2.48-2.62 (m, 1 H), 2.88-2.99 (m, 1 H), 3.67-3.72 (m, 1 H), 3.75-3.85 (m, 7 H), 4.45-4.63 (m, 5 H), 7.25 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 428 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(3,3- 디플루오로사이클로 부톡시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-33)
Figure 112016058661265-pct00069
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.02-1.19 (m, 7 H), 1.38-1.48 (m, 1 H), 2.25-2.31 (m, 1 H), 2.39-2.48 (m, 1 H), 2.53-2.82 (m, 4 H), 2.89-2.95 (m, 1 H), 3.68-3.73 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.21-4.30 (m, 1 H), 4.48-4.58 (m, 1 H), 7.30 (s, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 418 [M+H]+.
tert -부틸 (S)-4-(1-아세틸-2- 메틸 -5- 프로폭시 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀 린-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (I-34)
Figure 112016058661265-pct00070
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (t, 3 H), 1.00 (d, 3 H), 1.20 - 1.30 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H), 1.59 - 1.69 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 2.16 - 2.32 (m, 2 H), 2.36 - 2.44 (m, 2 H), 2.70 - 2.81 (m, 1 H), 3.49 (d, 2 H), 3.53 - 3.67 (m, 2 H), 3.94 (t, 2 H), 5.82 (m, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 429 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-35)
Figure 112016058661265-pct00071
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.18 (m, 7 H), 1.21-1.42 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.28-2.32 (m, 2 H), 2.95-3.05 (m, 1 H), 3.65-3.75 (m, 1 H), 4.01-4.21 (m, 2 H), 4.68-4.83 (m, 1 H), 7.10-7.20 (m, 1 H), 7.43 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 394 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-36)
Figure 112016058661265-pct00072
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.20 (m, 7 H), 1.28-1.43 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.28-2.35 (m, 2 H), 2.95-3.05 (m, 1 H), 3.65-3.75 (m, 1 H), 3.85-4.01 (m, 2 H), 4.61 (s, 1 H), 4.69-4.82 (m, 1 H), 6.13 (tt, J=54.60, 3.30Hz, 1 H), 7.05-7.15 (m, 1 H), 7.46 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 376 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-37)
Figure 112016058661265-pct00073
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.18 (m, 7 H), 1.25-1.40 (m, 1 H), 1.77 (t, J=18.80 Hz, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.30-2.42 (m, 2 H), 2.95-3.05 (m, 1 H), 3.68-3.89 (m, 3 H), 4.70-4.82 (m, 1 H), 7.05-7.18 (m, 1 H), 7.44 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 390 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(1,3- 디플루오로프로판 -2- 일옥시 )-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-38)
Figure 112016058661265-pct00074
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.98-1.30 (m, 8 H), 2.15 (s, 3 H), 2.25-2.49 (m, 2 H), 3.05-3.12 (m, 1 H), 3.65-3.72 (m, 1 H), 4.10-4.32 (m, 2 H), 4.47-4.54 (m, 2 H), 4.65-4.80 (m, 2 H), 7.05-7.15 (m, 1 H), 7.40 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 390 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(3- 하이드록시 -2,2- 디메틸프로폭시 )-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-39)
Figure 112016058661265-pct00075
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99 (s, 6 H), 1.05-1.25 (m, 7 H), 1.23-1.35 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.23-2.38 (m, 2 H), 3.01-3.13 (m, 1 H), 3.40-3.48 (m, 4 H), 3.65-3.75 (m, 1 H), 4.70-4.83 (m, 1 H), 7.01-7.09 (m, 1 H), 7.35 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 398 [M+H]+.
(S)-2-(1-아세틸-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5-일옥시)-2-메틸프로판아미드 (I-40)
Figure 112016058661265-pct00076
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.98-1.20 (m, 11 H), 1.30 (s, 3 H), 2.05-2.30 (m, 4 H), 2.33-2.45 (m, 1 H), 3.01-3.12 (m, 1 H), 3.65-3.72 (m, 1 H), 4.60-4.72 (m, 1 H), 7.05-7.12 (m, 1 H), 7.33 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 397 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-(3,3,3- 트리플루오로 프로폭시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-41)
Figure 112016058661265-pct00077
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07-1.18 (m, 7 H), 1.31-1.37 (m, 1 H), 2.18 (s, 2 H), 2.38-2.41 (m, 2 H), 2.61-2.72 (m, 2 H), 2.97-3.02 (m, 1 H), 3.69-3.75 (m, 1 H), 3.82-3.92 (m, 2 H), 4.78 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.41 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 408 [M+H]+.
(S)-1-(2-(1-아세틸-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (I-42)
Figure 112016058661265-pct00078
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.19 (m, 7 H), 1.25-1.39 (m, 1 H), 2.01-2.19 (m, 5 H), 2.27-2.48 (m, 4 H), 2.85-2.95 (m, 1 H), 3.55-3.68 (m, 4 H), 3.59-3.84 (m, 3 H), 4.65-4.78 (m, 1 H), 7.01-7.12 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 423 [M+H]+.
(S)-2-(1-아세틸-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트 라하이드로퀴놀린-5-일옥시)-1-모폴리노에타논 (I-43)
Figure 112016058661265-pct00079
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.15 (m, 7 H), 1.15-1.45 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.30-2.43 (m, 2 H), 2.90-3.05 (m, 1 H), 3.50-3.80 (m, 7 H), 4.35-4.55 (m, 2 H), 4.68-4.84 (m, 1 H), 7.05-7.15 (m, 1 H), 7.46 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 439 [M+H]+.
2-(2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5-일]옥시}에틸)-1λ 6 ,2-티아졸리딘-1,1-디온 (I-44)
Figure 112016058661265-pct00080
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.19 (m, 7 H), 1.25-1.35 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.28-2.45 (m, 4 H), 2.98-3.05 (m, 1 H), 3.22 (t, J=7.80 Hz, 2 H), 3.28-3.42 (m, 4 H), 3.68-3.86 (m, 3 H), 4.70-4.83 (m, 1 H), 7.05-7.12 (m, 1 H), 7.41 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 459 [M+H]+.
(S)-(1-아세틸-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5-일옥시)메탄설폰아미드 (I-45)
Figure 112016058661265-pct00081
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.25 (m, 7 H), 1.30-1.45 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.30-2.45 (m, 2 H), 3.10-3.20 (m, 1 H), 3.68-3.72 (m, 1 H), 4.58-4.68 (m, 2 H), 4.70-4.85 (m, 1 H), 7.10-7.20 (m, 1 H), 7.47 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 405 [M+H]+.
(S)-(1-아세틸-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라 하이드로퀴놀린-5-일옥시)-N,N-디메틸메탄설폰아미드 (I-46)
Figure 112016058661265-pct00082
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.03-1.23 (m, 7 H), 1.34-1.52 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.30-2.52 (m, 2 H), 3.00 (s, 6 H), 3.05-3.15 (m, 1 H), 3.68-3.74 (m, 1 H), 4.67 (d, J=10.80 Hz, 1 H), 4.72-4.79 (m, 2 H), 7.10-7.20 (m, 1 H), 7.45 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 433 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-(2-( 옥세탄 -3-일) 에톡시 )-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-47)
Figure 112016058661265-pct00083
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.05-1.15 (m, 7 H), 1.21-1.37 (m, 1 H), 2.05-2.15 (m, 5 H), 2.25-2.42 (m, 2 H), 2.82-2.95 (m, 1 H), 3.18-3.30 (m, 1 H), 3.55-3.78 (m, 3 H), 4.46 (t, J=6.30 Hz, 2 H), 4.65-4.83 (m, 2 H), 4.83-4.89 (m, 1 H), 7.01-7.11 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 396 [M+H]+.
1-((S)-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-((2,2- 디플루오로사이클로프로필 ) 메톡시 )-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-48)
Figure 112016058661265-pct00084
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.15 (m, 8 H), 1.21-1.35 (m, 1 H), 1.45-1.55 (m, 1 H), 1.90-2.05 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.25-2.45 (m, 2 H), 2.95-3.05 (m, 1 H), 3.58-3.75 (m, 2 H), 3.85-3.99 (m, 1 H), 4.67-4.82 (m, 1 H), 7.05-7.12 (m, 1 H), 7.42 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 402 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-((3-( 하이드록시메틸 ) 옥세탄 -3-일)메톡시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-49)
Figure 112016058661265-pct00085
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.19 (m, 7 H), 1.15-1.42 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.28-2.45 (m, 2 H), 2.95-3.05 (m, 1 H), 3.68-3.75 (m, 1 H), 3.79-3.95 (m, 4 H), 4.45-4.57 (m, 4 H), 4.68-4.82 (m, 1 H), 7.05-7.12 (m, 1 H), 7.35 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 412 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-((3- 플루오로옥세탄 -3-일) 메톡시 )-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-50)
Figure 112016058661265-pct00086
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99-1.15 (m, 7 H), 1.25-1.41 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.28-2.45 (m, 2 H), 2.95-3.05 (m, 1 H), 3.65-3.75 (m, 1 H), 3.99-4.25 (m, 2 H), 4.55-4.85 (m, 5 H), 7.05-7.15 (m, 1 H), 7.41 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 400 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(3,3- 디플루오로사이클로부톡시 )-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-51)
Figure 112016058661265-pct00087
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.15 (m, 7 H), 1.15-1.25 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.20-2.48 (m, 2 H), 2.55-2.89 (m, 4 H), 2.91-3.01 (m, 1 H), 3.68-3.75 (m, 1 H), 4.25-4.35 (m, 1 H), 4.65-4.80 (m, 1 H), 7.05-7.11 (m, 1 H), 7.38 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 402 [M+H]+.
(S)-1-(5-( 아제티딘 -3- 일메톡시 )-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메 틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-52)
Figure 112016058661265-pct00088
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.00-1.15 (m, 7 H), 1.21-1.39 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.25-2.45 (m, 2 H), 2.75-3.10 (m, 3 H), 3.48-3.65 (m, 2 H), 3.70-3.95 (m, 4 H), 4.69-4.85 (m, 1 H), 7.05-7.11 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 381 [M+H]+.
(S)-(5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-53)
Figure 112016058661265-pct00089
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.65-0.67 (m, 1 H), 0.81-0.92 (m, 1 H), 0.93-1.03 (m, 1 H), 1.13 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.23-1.32 (m, 1 H), 1.33-1.42 (m, 1 H), 1.60-1.70 (m, 1 H), 1.83-1.87 (m, 2 H), 2.03-2.26 (m, 4 H), 2.27-2.44 (m, 2 H), 2.91-3.07 (m, 1 H), 4.05-4.28 (m, 4 H), 4.68-4.82 (m, 1 H), 7.15-7.28 (m, 1 H), 7.92-8.08 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 367 [M+H]+.
(S)-(5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -4-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-54)
Figure 112016058661265-pct00090
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55-0.65 (m, 1 H), 0.72-0.89 (m, 2 H), 1.13 (d, J=6.60 Hz, 4 H), 1.13-1.40 (m, 2 H), 1.41-1.70 (m, 1 H), 1.71-1.90 (m, 1 H), 1.90-1.93 (m, 4 H), 2.14-2.39 (m, 2 H), 2.90-3.02 (m, 1 H), 3.99-4.16 (m, 1 H), 4.55-4.65 (m, 1 H), 7.05 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 352 [M+H]+.
(S)-(5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-55)
Figure 112016058661265-pct00091
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.65-0.79 (m, 1 H), 0.85-1.01 (m, 2 H), 1.13 (d, J=6.60 Hz, 4 H), 1.25-1.51 (m, 2 H), 1.51-1.76 (m, 1 H), 1.85-2.01 (m, 1 H), 2.01-2.57 (m, 6 H), 2.99-3.15 (m, 1 H), 3.85-3.04 (m, 3 H), 4.12-4.31 (m, 1 H), 4.61-4.79 (m, 1 H), 7.15 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 367 [M+H]+.
(S)-(5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -5-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-56)
Figure 112016058661265-pct00092
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.61-0.85 (m, 1 H), 0.85-1.03 (m, 2 H), 1.15 (d, J=6.60 Hz, 4 H), 1.25-1.51 (m, 2 H), 1.51-1.80 (m, 1 H), 1.81-2.28 (m, 5 H), 2.29-2.60 (m, 2 H), 2.99-3.20 (m, 1 H), 4.06-4.29 (m, 1 H), 4.68-4.82 (m, 1 H), 7.15 (br s, 1 H), 7.04-7.32 (m, 1 H), 7.61 (br s, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 352 [M+H]+.
(S)-(5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H-이미다졸-4-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-57)
Figure 112016058661265-pct00093
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.63-0.78 (m, 1 H), 0.87-0.98(m, 2 H), 1.29 (d, J=13.20 Hz, 4 H), 1.25-1.36 (m, 1 H), 1.37-1.51 (m, 1 H), 1.61-1.77 (m, 1 H), 1.84-1.96 (m, 1 H), 2.05-2.49 (m, 6 H), 2.99-3.13 (m, 1 H),3.81 (s, 3 H), 4.13-4.35 (m, 1 H), 4.62-4.77 (m, 1 H), 7.17 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.64-7.76 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 366 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(1-( tert - 부톡시카보닐 ) 아제티딘 -3- 일옥시 )-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-58)
Figure 112016058661265-pct00094
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.05-1.21 (m, 7 H), 1.39-1.55 (m, 10 H), 2.18-2.28 (m, 1 H), 2.40-2.53 (m, 1 H), 2.85-2.95 (m, 1 H), 3.68-3.75 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.78-4.05 (m, 4 H), 4.50-4.65 (m, 2 H), 7.28-7.30 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 483 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-( 아제티딘 -3- 일옥시 )-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-59)
Figure 112016058661265-pct00095
(S)-메틸 5-(아제티딘-3-일옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트를, 실시예 5-1, 단계 3에서 개괄된 절차에 따라 디클로로메탄 중 (S)-메틸 5-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트의 용액을 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제조했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.15 (m, 7 H), 1.40-1.58 (m, 1 H), 2.15-2.25 (m, 1 H), 2.35-2.50 (m, 1 H), 2.80-2.92 (m, 1 H), 3.40-3.59 (m, 2 H), 3.60-3.81 (m, 6 H), 4.43-4.62 (m, 2 H), 7.21-7.32 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 383 [M+H]+.
(S)-1-(5-( 아제티딘 -3- 일옥시 )-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-60)
Figure 112016058661265-pct00096
(S)-1-(5-(아제티딘-3-일옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논을, 실시예 1-58 및 1-59에 대해 상기에서 개괄된 바와 같이 tert-부틸 (S)-3-((1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.85-1.05 (m, 7 H), 1.10-1.25 (m, 1 H), 2.04 (s, 3 H), 2.05-2.35 (m, 2 H), 2.78-2.88 (m, 1 H), 3.34-3.48 (m, 2 H), 3.55-3.75 (m, 3 H), 4.35-4.45 (m, 1 H), 4.55-4.65 (m, 1 H), 6.85-7.05 (m, 1 H), 7.25 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 367 [M+H]+.
메틸 (S)-5- 사이클로부톡시 -6-(1-(1,1- 디옥시도티에탄 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-61)
Figure 112016058661265-pct00097
MS (ESI, pos. ion) m/z 446 [M+H]+.
메틸 (2S)-5- 사이클로부톡시 -6-(1-(1,1- 디옥시도테트라하이드로 -2H- 티오피란 -3-일)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-62)
Figure 112016058661265-pct00098
MS (ESI, pos. ion) m/z 474 [M+H]+.
(R)-2-((S)-1-아세틸-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5-일옥시)-2-플루오로아세트아미드 (I-63)
Figure 112016058661265-pct00099
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.03-1.30 (m, 7 H), 1.32-1.38 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.35-2.42 (m, 2 H), 3.08-3.17 (m, 1 H), 3.65-3.72 (m, 1 H), 4.75-4.77 (m, 1 H), 5.42-5.6 3(m, 1 H), 7.22-7.24 (m, 1 H), 7.47-7.50 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 387 [M+H]+. 입체화학이 임의로 배정된다.
2-((S)-1-아세틸-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5-일옥시)-2-플루오로아세트아미드 (I-64)
Figure 112016058661265-pct00100
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.00-1.21 (m, 7 H), 1.21-1.40 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.25-2.45 (m, 2 H), 3.03-3.19 (m, 1 H), 3.65-3.72 (m, 1 H), 4.68-4.84 (m, 1 H), 5.53 (d, J=61.20 Hz, 1 H), 7.15-7.25 (m, 1 H), 7.49 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 387 [M+H]+. 입체화학이 임의로 배정된다.
(S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-((3- 플루오로옥세탄 -3-일) 메톡시 )-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-65)
Figure 112016058661265-pct00101
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.05-1.23 (m, 7 H), 1.41-1.71 (m, 1 H), 2.12-2.38 (m, 1 H), 2.47-2.70 (m, 1 H), 2.81-3.05 (m, 1 H), 3.65-3.73 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.96-4.19 (m, 2 H), 4.55-4.83 (m, 5 H), 7.28-7.41 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 416 [M+H]+.
(S)-2-(1-아세틸-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트 라하이드로퀴놀린-5-일옥시)-2,2-디플루오로아세트아미드 (I-66)
Figure 112016058661265-pct00102
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93-1.19 (m, 8 H), 2.06 (s, 3 H), 2.16-2.22 (m, 1 H), 2.30-2.37 (m, 1 H), 2.95-2.98 (m, 1 H), 3.55-3.61 (m, 1 H), 4.61-4.77 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.41 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 405 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(2- 플루오로 -2- 메틸프로폭시 )-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-67)
Figure 112016058661265-pct00103
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04-1.17 (m, 7 H), 1.24-1.53 (m, 7 H), 2.17 (s, 3 H), 2.21-2.35 (m, 2 H), 2.96-3.01 (m, 1 H), 3.57-3.64 (m, 3 H), 4.75-4.85 (m, 1 H), 6.91-6.98 (m, 1 H), 7.30-7.33 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 386 [M+H]+.
(S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-68)
Figure 112016058661265-pct00104
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=6.30 Hz, 3 H), 1.25-1.50 (m, 2 H), 1.55-1.67 (m, 1 H), 2.05-2.21 (m, 8 H), 2.22-2.29 (m, 1 H), 2.35-2.49 (m, 1 H), 2.91-3.01 (m, 1 H), 3.52-3.66 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 4.05-4.21 (m, 3 H), 4.42-4.61 (m, 2 H), 7.25-7.36 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 426 [M+H]+.
(S)-(5- 사이클로부톡시 -6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-8- 플루오로 -2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-69)
Figure 112016058661265-pct00105
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.62-0.71 (m, 1 H), 0.85-1.03 (m, 3 H), 1.08-1.20 (m, 8 H), 1.37-1.48 (m, 1 H), 1.59-1.71 (m, 2 H), 2.10-2.31 (m, 5 H), 2.41-2.51 (m, 1 H), 3.07-3.13 (m, 1 H), 3.69-3.78 (m, 1 H), 4.10-4.22 (m, 1 H), 4.68-4.75 (m, 1 H), 7.28 (d, J=10.80 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 410 [M+H]+.
(S)-(5- 사이클로부톡시 -8- 플루오로 -2- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -4-일)-3,4- 디하이드 로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-70)
Figure 112016058661265-pct00106
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.55-0.89 (m, 4 H), 0.99-1.18 (m, 4 H), 1.26-1.35 (m, 1 H), 1.48-1.61 (m, 2 H), 1.99-2.41 (m, 6 H), 2.90-3.01 (m, 1 H), 4.09-4.13 (m, 1 H), 4.55-4.65 (m, 1 H), 7.43 (d, J=10.80 Hz, 1 H), 7.92-8.21 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 370 [M+H]+.
(S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-8- 플루오로 -2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-71)
Figure 112016058661265-pct00107
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.08-1.20 (m, 7 H), 1.22-1.41 (m, 2 H), 1.60-1.71 (m, 1 H), 2.05-2.20 (m, 4 H), 2.25-2.42 (m, 2 H), 2.96-3.05 (m, 1 H), 3.67-3.80 (m, 4 H), 4.11-4.19 (m, 1 H), 4.38-4.49 (m, 1 H), 7.14 (d, J=11.20 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 400 [M+H]+.
(S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -8- 플루오로 -2- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -4-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트 (I-72)
Figure 112016058661265-pct00108
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=6.30 Hz, 3 H), 1.25-1.35 (m, 2 H), 1.55-1.65 (m, 1 H), 2.01-2.18 (m,4 H), 2.23-2.41 (m, 2 H), 2.95-3.07 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 4.07-4.15 (m, 1 H), 4.39-4.45 (m, 1 H), 7.15 (d, J=14.40 Hz, 1 H), 8.00 (s, 2 H)。MS (ESI, pos. ion) m/z 360 [M+H]+
(S)-1-(5- 사이클로부톡시 -6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-8- 플루오로 -2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-73)
Figure 112016058661265-pct00109
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.10-1.18 (m, 8H), 1.35-1.45 (m, 1 H), 1.59-1.70 (m, 1 H), 1.95-2.25 (m, 8 H), 2.42-2.51 (m, 1 H), 3.05-3.11 (m, 1 H), 3.70-3.78 (m, 1 H), 4.15-4.20 (m, 1 H), 4.70-4.80 (m, 1 H), 7.29 (d, J=11.20 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 384 [M+H]+.
(S)-1-(5- 사이클로부톡시 -8- 플루오로 -2- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -4-일)-3,4- 디하이 드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-74)
Figure 112016058661265-pct00110
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.10-1.18 (m, 4 H), 1.35-1.45 (m, 1 H), 1.59-1.70 (m, 1 H), 2.05-2.25 (m, 8 H), 2.42-2.51 (m, 1 H), 3.05-3.11 (m, 1 H), 4.15-4.20 (m, 1 H), 4.70-4.80 (m, 1 H), 7.31 (d, J=11.20 Hz, 1 H), 8.05 (br s, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 344 [M+H]+.
(S)-1-(5- 사이클로부톡시 -6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-7,8- 디플루오로 -2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-75)
Figure 112016058661265-pct00111
(S)-1-(5-사이클로부톡시-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-7,8-디플루오로-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논을, (S)-1-(6-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (실시예 24)의 합성의 단계 2에서 상기에서 기재된 절차에 따라 (S)-1-(6-브로모-5-사이클로부톡시-7,8-디플루오로-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논로부터 합성했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.11-1.18 (m, 9 H), 1.56-1.68 (m, 1 H), 1.98-2.47 (m, 9 H), 2.94-3.08 (m, 1 H), 3.70-3.81 (m, 1 H), 4.09-4.20 (m, 1 H), 4.73-4.81 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H)。MS (ESI, pos. ion) m/z 402 [M+H]+
(S)- 메틸 5-( 아제티딘 -3- 일메톡시 )-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-76)
Figure 112016058661265-pct00112
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.21 (m, 6 H), 1.48-1.68 (m, 1 H), 2.18-2.28 (m, 1 H), 2.48-2.63 (m, 1 H), 2.83-2.99 (m, 1 H), 3.65-3.99 (m, 9 H), 4.55-4.68 (m, 1 H), 7.25-7.35 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 397 [M+H]+.
실시예 25: (S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-( 퀴나졸린 -2- 일옥시 )-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논. (I-77)
Figure 112016058661265-pct00113
단계 1. (S)-1-(6-브로모-2-메틸-5-(퀴나졸린-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 (S)-1-(6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.025 g, 0.088 mmol), 2-클로로퀴나졸린 (0.017 g, 0.106 mmol), 및 탄산칼륨 (0.024 g, 0.176 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 100 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물을 부가했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 오일을 얻었다. 이러한 물질을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 10 g 칼럼, 50-100% 에틸 아세테이트-헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-1-(6-브로모-2-메틸-5-(퀴나졸린-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.023 g, 63%)를 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 412, 414 [M+H]+.
단계 2. (S)-1-(6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(퀴나졸린-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
1,4-디옥산 (2.0 mL) 및 물 (0.40 mL) 중 (S)-1-(6-브로모-2-메틸-5-(퀴나졸린-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.025 g, 0.061 mmol), 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.017 g, 0.073 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일) 팔라듐(II) (XPhos 제2 발생 전촉매) (2.4 mg, 0.003 mmol), 및 탄산세슘 (0.059 g, 0.182 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 이러한 물질을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 25-100% 에틸 아세테이트-헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-1-(6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(퀴나졸린-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.012 g, 45%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 440. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.81 - 0.91 (m, 5 H), 1.07 (d, J=6.74 Hz, 3 H), 1.47 (m, 1 H), 2.03 (br dd, J=13.34, 6.89 Hz, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.44 (m, 1 H), 3.55 -3.67 (m, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 7.41 (br s, 1 H), 7.51 -7.70 (m, 3 H), 7.72 (s, 1 H), 7.91 (ddd, J=8.50, 7.04, 1.47 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.10 (d, J=8.21 Hz, 1 H), 9.54 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 440 [M+H]+.
하기 실시예를 실시예 25에 대해 상기에서 기재된 절차에 따라 제조했다:
(S)-1-(5-(벤조[d]옥사졸-2-일옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-78)
Figure 112016058661265-pct00114
MS (ESI, pos. ion) m/z 429 [M+H]+.
(S)-1-(5-(벤조[d]옥사졸-2-일옥시)-2-메틸-6-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-79)
Figure 112016058661265-pct00115
MS (ESI, pos. ion) m/z 445 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(피리미딘-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-80)
Figure 112016058661265-pct00116
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.04 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.42 (m, 1 H), 1.93 -2.10 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.28 (m, 1 H), 2.40 (br t, J=7.18 Hz, 1 H), 3.64 (q, J=5.47 Hz, 2 H), 4.05 (t, J=5.72 Hz, 2 H), 4.64 (m, 1 H), 4.83 (t, J=5.28 Hz, 1 H), 7.21 (t, J=4.84 Hz, 1 H), 7.38 (br s, 1 H), 7.52 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.60 (d, J=4.69 Hz, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 394 [M+H]+.
(S)-2-(1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)니코틴아미드 (I-81)
Figure 112016058661265-pct00117
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.91-1.01 (m, 4 H), 1.16 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.35-1.55 (m, 1 H), 2.05-2.35 (m, 4 H), 2.37-2.55 (m, 1 H), 2.70-2.85 (m, 1 H), 3.51-3.59 (m, 1 H), 4.70-4.85 (m, 1 H), 7.11-7.18 (m, 1 H), 7.20-7.35 (m, 1 H), 7.53 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.01-8.09 (m, 1 H), 8.35-8.39 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 432 [M+H]+.
(S)-1-(5-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-82)
Figure 112016058661265-pct00118
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.90-1.01 (m, 4 H), 1.18 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.35-1.52 (m, 1 H), 2.15-2.45 (m, 5 H), 2.60-2.72 (m, 1 H), 3.52-3.59 (m, 1 H), 4.73-4.85 (m, 1 H), 7.25-7.35 (m, 1 H), 7.57 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 430 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(티아졸-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-83)
Figure 112016058661265-pct00119
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.98-1.05 (m, 4 H), 1.15 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.39-1.53 (m, 1 H), 2.15-2.45 (m, 5 H), 2.70-2.82 (m, 1 H), 3.58-3.65 (m, 1 H), 4.70-4.85 (m, 1 H), 6.95 (d, J=4.20 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=4.20 Hz, 1 H), 7.30-7.45 (m, 1 H), 7.60 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 395 [M+H]+.
(S)-2-(1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)니코티노니트릴 (I-84)
Figure 112016058661265-pct00120
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.95-1.02 (m, 4 H), 1.15 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.35-1.52 (m, 1 H), 2.15-2.38 (m, 5 H), 2.51-2.63 (m, 1 H), 3.53-3.63 (m, 1 H), 4.70-4.85 (m, 1 H), 7.15-7.19 (m, 1 H), 7.25-7.35 (m, 1 H), 7.51 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.15-8.25 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 414 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-85)
Figure 112016058661265-pct00121
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.95-1.05 (m, 4 H), 1.16 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.40-1.5 8(m, 1 H), 2.15-2.45 (m, 5 H), 2.55-2.65 (m, 1 H), 3.55-3.65 (m, 1 H), 4.70-4.85 (m, 1 H), 7.25-7.35 (m, 1 H), 7.53-7.60 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.85 (d, J=5.10 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 458 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-86)
Figure 112016058661265-pct00122
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.89-1.01 (m, 4 H), 1.05-1.15 (m, 3 H), 1.20-1.45 (m, 1 H), 1.95-2.25 (m, 5 H), 2.75-2.89 (m, 1 H), 3.49-3.60 (m, 1 H), 4.70-4.85 (m, 1 H), 7.11-7.19 (m, 1 H), 7.20-7.35 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.09-8.19 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 457 [M+H]+.
(S)-1-(5-(3-클로로피리딘-2-일옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-87)
Figure 112016058661265-pct00123
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.95-1.05 (m, 4 H), 1.16 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.35-1.60 (m, 1 H), 2.10-2.30 (m, 5 H), 2.50-2.63 (m, 1 H), 3.55-3.60 (m, 1 H), 4.70-4.89 (m, 1 H), 6.95-7.09 (m, 1 H), 7.25-7.35 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.82-7.89 (m, 1 H), 7.91-7.99 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 423 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(피라진-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-88)
Figure 112016058661265-pct00124
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.95-1.01 (m, 4 H), 1.14 (d, J=5.40 Hz, 3 H), 1.30-1.48 (m, 1 H), 2.10-2.40 (m, 5 H), 2.55-2.68 (m, 1 H), 3.50-3.65 (m, 1 H), 4.68-4.85 (m, 1 H), 7.20-7.35 (m, 1 H), 7.52 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.99-8.03 (m, 1 H), 8.22 (d, J=2.70 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=1.20 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 390 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(피리딘-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-89)
Figure 112016058661265-pct00125
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.95-1.05 (m, 4 H), 1.16 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.32-1.50 (m, 1 H), 2.10-2.32 (m, 5 H), 2.55-2.72 (m, 1 H), 3.55-3.65 (m, 1 H), 4.72-4.90 (m, 1 H), 6.94 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.02-7.10 (m, 1 H), 7.32 (br s, 1 H), 7.58 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.75-7.85 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.05-8.09 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 389 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-90)
Figure 112016058661265-pct00126
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.95-1.01 (m, 4 H), 1.14 (d, J=6.30 Hz, 3 H), 1.30-1.49 (m, 1 H), 2.10-2.35 (m, 11 H), 2.52-2.65 (m, 1 H), 3.55-3.65 (m, 1 H), 4.70-4.85 (m, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.20-7.35 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 418 [M+H]+.
(S)-6-(1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)피리다진-3-카보니트릴 (I-91)
Figure 112016058661265-pct00127
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.95-1.01 (m, 4 H), 1.15 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.45 (br s, 1 H), 2.15-2.32 (m, 5 H), 2.55-2.72 (m, 1 H), 3.52-3.69 (m, 1 H), 4.75-4.90 (m, 1 H), 7.39 (br s, 1 H), 7.54 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.62-7.69 (m, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 8.12 (d, J=9.30 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 415 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(5-메틸피리미딘-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-92)
Figure 112016058661265-pct00128
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90-0.92 (m, 4 H), 1.04 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.35 (m, 1 H), 2.07-2.14 (m, 8 H), 2.49-2.55 (m, 1 H), 3.45-3.51 (m, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.44 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.27 (d, J=4.80 Hz, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 404 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-93)
Figure 112016058661265-pct00129
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.02 (s, 4 H), 1.15 (s, 3 H), 1.49 (s, 1 H), 2.19-2.38 (m, 5 H), 2.52-2.63 (m, 1 H), 3.55-3.63 (m, 1 H), 4.76-4.82 (m, 1 H), 7.29-7.49 (m, 2 H), 7.56 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 458 [M+H]+.
하기 실시예를 하기 변화와 함께 실시예 25에 대해 상기에서 기재된 절차에 따라 제조했다: (1) 단계 2에서, tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 사용했다 (2) Boc 그룹을 실시예 27의 단계 3에서 아래에서 기재된 절차에 따라 제거했다.
(S)-(5-(6-클로로피리딘-2-일옥시)-2-메틸-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-94)
Figure 112016058661265-pct00130
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.73-0.82 (m, 1 H), 0.91-1.02 (m, 2 H), 1.12-1.21 (m, 4 H), 1.45-1.53 (m, 1 H), 1.85-2.00 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 2.22-2.41 (m, 2 H), 2.63-2.71 (m, 1 H), 2.72-2.82 (m, 2 H), 3.16-3.24 (m, 2 H), 4.22-4.31 (m, 1 H), 4.71-4.85 (m, 1 H), 6.87 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.73-7.77 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 492 [M+H]+.
(S)-사이클로프로필(2-메틸-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-95)
Figure 112016058661265-pct00131
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.73-0.82 (m, 1 H), 0.89-1.01 (m, 2 H), 1.12-1.24 (m, 4 H), 1.41-1.51 (m, 1 H), 2.05-2.37 (m, 7 H), 2.62-2.71 (m, 1 H), 3.14-3.22 (m, 2 H), 3.50-3.64 (m, 2 H), 4.45-4.55 (m, 1 H), 4.78-4.85 (m, 1 H), 6.92 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.04-7.09 (m, 1 H), 7.39 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.77-7.81 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 8.05 (t, J=3.60 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 458 [M+H]+.
(S)- 메틸 2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(피리딘-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-96)
Figure 112016058661265-pct00132
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 1.25-1.33 (m, 1 H), 1.54-1.64 (m, 1 H), 1.73-1.90 (m, 2 H), 1.95-2.15 (m, 3 H), 2.40-2.50 (m, 1 H), 2.53-2.76 (m, 3 H), 3.09-3.16 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.15-4.24 (m, 1 H), 4.60-4.71 (m, 1 H), 6.83 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.01-7.09 (m, 1 H), 7.47-7.61 (m, 2 H), 7.70-7.80 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.06 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 448 [M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(5- (6- 플루오로피리딘 -2- 일옥시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-97)
Figure 112016058661265-pct00133
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.67-0.74 (m, 1 H), 0.81-0.92 (m, 2 H), 1.02-1.08 (m, 4 H), 1.42-1.49 (m, 1 H), 1.62-1.71 (m, 2 H), 1.82-1.95 (m, 3 H), 2.05-2.16 (m, 1 H), 2.05-2.16 (m, 1 H), 2.27-2.34 (m, 1 H), 2.46-2.58 (m, 3 H), 2.95-3.05 (m, 2 H), 4.05-4.16 (m, 1 H), 4.66-4.74 (m, 1 H), 6.78-6.81 (m, 1 H), 6.95-7.00 (m, 1 H), 7.33-7.37 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.96-8.05 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 476 [M+H]+.
실시예 26: (S)- 사이클로프로필(5- (6- 메톡시피리딘 -2- 일옥시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-98)
Figure 112016058661265-pct00134
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 (S)-사이클로프로필(5-(6-플루오로피리딘-2-일옥시)-2-메틸-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.024 g, 0.05 mmol), 및 나트륨 메톡사이드 (0.015 g, 0.28 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 5 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취-HPLC로 정제했다: 칼럼, SunFire Prep C18, 5um, 19x100mm; 이동상, 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (10 분 내에 16% 내지 34% 아세토니트릴, 유속: 20 mL/min); 검출기, UV 220&254nm. 이것으로 (S)-사이클로프로필(5-(6-메톡시피리딘-2-일옥시)-2-메틸-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.0033 g, 13%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.79-0.87 (m, 1 H), 0.91-1.00 (m, 2 H), 1.10-1.18 (m, 4 H), 1.39-1.49 (m, 1 H), 1.79-1.84 (m, 2 H), 1.97-2.09 (m, 3 H), 2.18-2.41 (m, 2 H), 2.62-2.79 (m, 3 H), 3.12-3.19 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 4.15-4.27 (m, 1 H), 4.72-4.89 (m, 1 H), 6.41 (t, J=8.00Hz, 2 H), 7.36 (d, J=8.40Hz, 1 H), 7.55-7.65 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 488 [M+H]+.
실시예 27: (2S)-5- 사이클로부톡시 -1- 사이클로프로판카보닐 -2- 메틸 -6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (I-99)
Figure 112016058661265-pct00135
단계 1. (2S)-6-브로모-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
250-mL 둥근바닥 플라스크에 (2S)-6-브로모-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-올 (2.00 g, 6.45 mmol), 브로모사이클로부탄 (1.81 mL, 2.60 g, 19.3 mmol), 탄산세슘 (6.3 g, 19.34 mmol) 및 아세토니트릴 (100 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 6 시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (0-10% 에틸 아세테이트-석유 에테르에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (2S)-6-브로모-5-사이클로부톡시-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (2.00 g, 85%)을 무색 오일로서 얻었다. MS (ES, m/z): 364,366 [M+H]+
단계 2. (S)- tert -부틸 4-(4-(5- 사이클로부톡시 -1-( 사이클로프로판카보닐 )-2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
250-mL 둥근바닥 플라스크를 퍼지하고 질소의 불활성 분위기와 함께 유지하고, (2S)-6-브로모-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (2.0 g, 5.5 mmol), tert-부틸 4-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카복실레이트 (2.5 g, 6.63 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.45 g, 0.55 mmol), 탄산칼륨 (2.3 g, 16.64 mmol), 1,4-디옥산 (50 mL) 및 물 (5 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 그 다음 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트-석유 에테르에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(4-(5-사이클로부톡시-1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (2.2 g, 75%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. MS (ES, m/z): 535 [M+H]+
단계 3. (2S)-5- 사이클로부톡시 -1- 사이클로프로판카보닐 -2- 메틸 -6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.49 mmol)을 디클로로메탄 (2.0 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(4-(5-사이클로부톡시-1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.032 g, 0.060 mmol)의 0 ℃ 용액에 부가했다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 rt에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 사이에서 분할했다. 층을 분리하고 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (S)-(5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.022 g, 85%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.57 - 0.71 (m, 1 H), 0.78 - 0.91 (m, 1 H), 0.92 -1.04 (m, 1 H), 1.13 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.19 -1.45 (m, 3 H), 1.53 -1.71 (m, 2 H), 1.79 -2.42 (m, 11 H), 2.74 -2.92 (m, 2 H), 2.94 -3.09 (m, 1 H), 3.30 (br d, J=12.61 Hz, 2 H), 4.04 -4.21 (m, 1 H), 4.28 (ddt, J=11.43, 7.62, 3.96, 3.96 Hz, 1 H), 4.66 -4.84 (m, 1 H), 7.12 (d, J=8.21 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.21 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 435 [M+H]+.
하기 실시예를 실시예 27에 대해 개괄된 절차에 따라 제조했다:
(S)- 사이클로프로필(2-메틸-6-(1- (피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5- 프로폭시 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-100)
Figure 112016058661265-pct00136
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.65-0.778 (m, 1 H), 0.85-0.99 (m, 2 H), 1.01-1.19 (m, 7 H), 1.25-1.42 (m, 1 H), 1.70-1.82 (m, 2 H), 1.85-2.05 (m, 3 H), 2.10-2.21 (m, 2 H), 2.30-2.49 (m, 2 H), 2.75-2.89 (m, 2 H), 2.95-3.07 (m, 1 H), 3.17-3.20 (m, 2 H), 3.58-3.72 (m, 2 H), 4.28-4.42 (m, 1 H), 4.70-4.83 (m, 1 H), 7.19 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 423 [M+H]+
(S)-(6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-101)
Figure 112016058661265-pct00137
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 0.65-0.75 (m, 1 H), 0.85-0.95 (m, 2 H), 1.05-1.15 (m, 4 H), 1.20-1.40 (m, 2 H), 1.50-1.70 (m, 1 H), 1.80-1.95 (m, 1 H), 2.01-2.45 (m, 6 H), 2.95-3.05 (m, 1 H), 3.92-4.01 (m, 2 H), 4.10-4.25 (m, 3 H), 4.65-4.75 (m, 1 H), 5.25-5.40 (m, 1 H), 7.15 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 407 [M+H]+.
(S)-(6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5- 프로폭시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-102)
Figure 112016058661265-pct00138
(S)-(6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5- 프로폭시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-102)
Figure 112016058661265-pct00139
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.60-0.75 (m, 1 H), 0.85-0.95 (m, 2 H), 1.00-1.08 (m, 3 H), 1.10-1.18 (m, 4 H), 1.25-1.38 (m, 1 H), 1.70-1.80 (m, 2 H), 1.85-1.95 (m, 1 H), 2.30-2.45 (m, 2 H), 2.90-3.05 (m, 1 H), 3.55-2.75 (m, 2 H), 3.95-4.05 (m, 2 H), 4.15-4.25 (m, 2 H), 4.65-4.75 (m, 1 H), 5.28-5.38 (m, 1 H), 7.17 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 395 [M+H]+.
(S)-(5- 사이클로부톡시 -8- 플루오로 -2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-103)
Figure 112016058661265-pct00140
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.56-0.90 (m, 4 H), 0.99-1.17 (m, 4 H), 1.25-1.34 (m, 1 H), 1.47-1.59 (m, 2 H), 1.74-1.81 (m, 2 H), 1.95-2.28 (m, 7 H), 2.31-2.41 (m, 1 H), 2.55-2.61 (m, 2 H), 2.85-2.93 (m, 1 H), 3.02-3.09 (m, 2 H), 4.05-4.24 (m, 2 H), 4.56-4.67 (m, 1 H), 7.42 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 453 [M+H]+.
실시예 28: (S)-1-(2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5- 프로폭시 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-104)
Figure 112016058661265-pct00141
단계 1. (S)-1-(6-브로모-2-메틸-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
DMF (3.0 mL) 중 (S)-1-(6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.150 g, 0.528 mmol), 1-브로모프로판 (0.240 mL, 2.64 mmol), 및 칼륨 tert-부톡사이드 (0.296 g, 2.64 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 가열했다. 24 시간 후, 추가의 1-브로모프로판 (0.240 mL, 2.64 mmol)을 부가하고 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응은 불완전했고, 이로써, 1-브로모프로판 (0.240 mL, 2.64 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (0.296 g, 2.64 mmol)을 부가하고, 혼합물을 100 ℃에서 교반했다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 rt로 냉각하고 물을 부가했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 오일을 얻었다. 이러한 물질을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 50-100% 에틸 아세테이트-헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-1-(6-브로모-2-메틸-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.100 g, 58%)을 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 326, 328 [M+H]+
단계 2. (S)- tert -부틸 4-(4-(1-아세틸-2- 메틸 -5- 프로폭시 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
1,4-디옥산 (2.0 mL) 및 물 (0.40 mL) 중 (S)-1-(6-브로모-2-메틸-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.050 g, 0.153 mmol), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.058 g, 0.153 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일) 팔라듐(II) (XPhos 제2 발생 전촉매) (0.012 g, 0.015 mmol), 및 탄산세슘 (0.150 g, 0.460 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 100 ℃에서 2.5 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 이러한 물질을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 50-100% 에틸 아세테이트-헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(4-(1-아세틸-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.063 g, 83%)을 황백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 497 [M+H]+
단계 3. (S)-1-(2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5- 프로폭시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에타논
트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.49 mmol)을 디클로로메탄 (2.0 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(4-(1-아세틸-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.063 g, 0.127 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 rt에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 및 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 사이에서 분할했다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (S)-1-(2-메틸-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.045 g, 89%)을 황갈색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.91 -1.12 (m, 6 H), 1.18 -1.37 (m, 1 H), 1.57 -1.88 (m, 5 H), 1.97 (br d, J=10.26 Hz, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 2.16 -2.40 (m, 2 H), 2.53 -2.66 (m, 2 H), 2.73 -2.89 (m, 1 H), 3.03 (br d, J=12.61 Hz, 2 H), 3.46 -3.65 (m, 2 H), 4.09 -4.30 (m, 1 H), 4.62 (br d, J=5.86 Hz, 1 H), 7.11 (br d, J=8.21 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.21 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 397 [M+H]+.
하기 실시예를 실시예 28에 대해 개괄된 절차에 따라 제조했다:
(S)-1-(5- 사이클로부톡시 -8- 플루오로 -2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-105)
Figure 112016058661265-pct00142
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93-1.17 (m, 4 H), 1.27-1.41 (m, 1 H), 1.55-1.68 (m, 1 H), 1.92-2.48 (m, 13 H), 2.70-2.83 (m, 2 H), 3.02-3.10 (m, 1 H), 3.10-3.22 (m, 2 H), 4.05-4.18 (m, 1 H), 4.25-4.43 (m, 1 H), 4.70-4.88 (m, 1 H), 7.15-7.35 (m, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 427 [M+H]+.
(S)-1-(5- 사이클로부톡시 -7,8- 디플루오로 -2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-106)
Figure 112016058661265-pct00143
(S)-1-(5-사이클로부톡시-7,8-디플루오로-2-메틸-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논을, (S)-1-(2-메틸-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (실시예 4-1)의 합성의 단계 2 및 3에서 상기에서 기재된 절차에 따라 (S)-1-(6-브로모-5-사이클로부톡시-7,8-디플루오로-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논으로부터 합성했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.12-1.28 (m, 4 H), 1.30-1.41 (m, 1 H), 1.56-1.68 (m, 1 H), 1.98-2.20 (m, 11 H), 2.32-2.49 (m, 2 H), 2.75-2.88 (m, 2 H), 2.99-3.10 (m, 1 H), 3.21-3.25 (m, 2 H), 4.17-4.20 (m, 1 H), 4.35-4.45 (m, 1 H), 4.75-4.82 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 445 [M+H]+.
실시예 29: (S)- 메틸 2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5- 프로폭시 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-107)
Figure 112016058661265-pct00144
단계 1. (S)- 메틸 6- 브로모 -2- 메틸 -5- 프로폭시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)- 카복실레이트
DMF (3.0 mL) 중 (S)-메틸 6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.110 g, 0.366 mmol), 1-브로모프로판 (0.166 mL, 1.832 mmol), 및 칼륨 tert-부톡사이드 (0.103 g, 0.916 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100 ℃에서 가열했다. 24 시간 후, 추가의 1-브로모프로판 (0.166 mL, 1.832 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (0.103 g, 0.916 mmol)을 부가하고 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100 ℃에서 24 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고 물을 부가했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 오일을 얻었다. 이러한 물질을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 0-25% 에틸 아세테이트-헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-메틸 6-브로모-2-메틸-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.120 g, 96%)을 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 342, 344 [M+H]+.
단계 2. (S)- 메틸 6-(1-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-2-메틸-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
1,4-디옥산 (2.0 mL) 및 물 (0.40 mL) 중 (S)-메틸 6-브로모-2-메틸-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.060 g, 0.175 mmol), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.066 g, 0.175 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일) 팔라듐(II) (XPhos 제2 발생 전촉매) (0.014 g, 0.018 mmol), 및 탄산세슘 (0.171 g, 0.526 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 100 ℃에서 5 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 이러한 물질을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 0-50% 에틸 아세테이트-헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-메틸 6-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.090 g, 100%)을 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 513 [M+H]+.
단계 3. (S)- 메틸 2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5- 프로폭시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트
트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.49 mmol)을 디클로로메탄 (2.0 mL) 중 (S)-메틸 6-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.090 g, 0.176 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 rt에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 및 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 사이에서 분할했다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (S)-메틸 2-메틸-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.070 g, 97%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.97 (t, J=7.48 Hz, 3 H), 1.05 -1.13 (m, 3 H), 1.48 (dq, J=13.05, 6.50 Hz, 1 H), 1.63 -1.87 (m, 5 H), 1.88 -2.03 (m, 2 H), 2.05-2.19 (m, 2 H), 2.53 -2.66 (m, 2 H), 2.72 -2.90 (m, 1 H), 3.04 (br d, J=12.61 Hz, 2 H), 3.54 (br t, J=6.60 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.11 -4.32 (m, 1 H), 4.37 -4.57 (m, 1 H), 7.21 -7.31 (m, 1 H), 7.31 -7.40 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 413 [M+H]+. MS (ESI, pos. ion) m/z 413 [M+H]+.
실시예 30: (2S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1-( 피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-108)
Figure 112016058661265-pct00145
단계 1. 메틸 (S)-6- 브로모 -5- 하이드록시 -2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트
100-mL 둥근바닥에 메틸 (2S)-6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트 (600 mg, 2.00 mmol), 브로모사이클로부탄 (807 mg, 5.98 mmol), 아세토니트릴 (30 mL), 및 탄산세슘 (1.96 g, 6.00 mmol)을 충전했다. 혼합물을 6 시간 동안 80 ℃에서 오일 배쓰에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 10 mL의 물에 부었고 층을 분리했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (8:1, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 메틸 (S)-6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.67 g, 95%)을 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 354, 356[M+H]+.
단계 2. (2S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1-( 피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
(2S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트를, 실시예 29의 단계 2 및 3에서 상기 개괄된 절차에 따라 (S)-6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 및 tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트로부터 합성했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.25-1.65 (m, 3 H), 1.98-2.30 (m, 6 H), 2.31-2.45 (m, 2 H), 2.85-3.08 (m, 2 H), 3.20-3.35 (m, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 4.10-4.15 (m, 1 H), 4.49-4.55 (m, 1 H), 4.90-5.05 (m, 1 H),7.20-7.32 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 411 [M+H]+.
하기 실시예를 실시예 30에 대해 개괄된 절차에 따라 제조했다:
(2S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1-( 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤 -5-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-109)
Figure 112016058661265-pct00146
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=6.30 Hz, 3 H), 1.20-1.52 (m, 2 H), 1.55-1.75 (m, 1 H), 1.95-2.30 (m, 7 H), 2.35-2.50 (m, 3 H), 2.85-3.00 (m, 1 H), 3.05-3.20 (m, 4 H), 3.50-3.62 (m, 2 H), 3.77 (s, 1 H), 4.05-4.15 (m, 1 H), 4.45-4.55 (m, 1 H), 4.85-5.00 (m, 1 H), 7.20-7.30 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 451 [M+H]+.
(S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -8- 플루오로 -2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-110)
Figure 112016058661265-pct00147
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.14 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.21-1.38 (m, 2 H), 1.55-1.61 (m, 1 H), 1.90-2.16 (m, 8 H), 2.35-2.40 (m, 2 H), 2.71-2.79 (m, 2 H), 2.95-3.15 (m, 1 H), 3.15-3.22 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.05-4.16 (m, 1 H), 4.25-4.43 (m, 2 H), 7.11 (d, J=11.40 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 443 [M+H]+.
실시예 31: rac -1-(2- 메틸 -6-(4-( 메틸설포닐 )페닐)-5- 페녹시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)에타논 (I-111)
Figure 112016058661265-pct00148
단계 1. rac -1-(6-브로모-2-메틸-5-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2 H )-일)에타논
디클로로메탄 (1 mL), 및 피리딘 (0.017 mL, 0.207 mmol) 중 rac-6-브로모-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (0.022 g, 0.069 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 아세틸 클로라이드 (5.41 μL, 0.076 mmol) 으로 처리했다. 반응 혼합물을 그 다음 rt에서 교반했다. 10 분 후, 추가의 아세틸 클로라이드 (3.93 μL, 0.055 mmol)을 부가하고 교반을 rt에서 계속했다. 75 분 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 1 N 수성 염산 용액 (2 x 0.5 mL) 및 5% 수성 염화나트륨 용액 (0.5 mL)으로 세정했다. 디클로로메탄 층을 농축하여 조 rac-1-(6-브로모-2-메틸-5-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.024 g, 96%)을 거의 무색인 검으로서 얻었고, 이것은 정치시 고형화되었다. 조 생성물을 추가 정제없이 사용했다. MS (ESI, pos. ion) m/z 360, 362 [M+H]+.
단계 2. rac -1-(2- 메틸 -6-(4-( 메틸설포닐 )페닐)-5- 페녹시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일)에타논
자석 교반 막대가 구비된 스크류-캡 바이알에 rac-1-(6-브로모-2-메틸-5-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.024 g, 0.067 mmol), 4-(메틸설포닐)페닐보론산 (0.020 g, 0.100 mmol), 1,4-디옥산 (0.67 mL), 1.0 M 수성 중탄산나트륨 (0.200 mL, 0.200 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (4.7 mg, 6.7 μmol)을 충전했다. 바이알을 질소로 씻어내고 그 다음 캡핑했다. 반응 혼합물을 그 다음 3 시간 동안 80 ℃로 가열하고 그 다음 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물을 5% 수성 염화나트륨 용액 (0.5 mL) 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 감압 하에서 농축하여 암갈색 잔류물을 얻었고, 이것을 그 다음 분취 박층 크로마토그래피 (1x 1000 마이크론 플레이트; 3:2 에틸 아세테이트-헥산에 의한 용출)로 정제했다. 주요 밴드를 단리하고 (26 mg), 추가로 분취 HPLC로 정제하여 rac-1-(2-메틸-6-(4-(메틸설포닐)페닐)-5-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.45 (br s, 1 H), 2.07 -2.24 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.29 -2.37 (m, 1 H), 2.71 (dt, J=16.13, 6.42 Hz, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 4.79 (br s, 1 H), 6.59 -6.69 (m, 2 H), 6.82 -6.95 (m, 1 H), 7.15 (t, J=7.70 Hz, 2 H), 7.32 (br d, J=7.33 Hz, 2 H), 7.65 (d, J=8.43 Hz, 2 H), 7.84 (d, J=8.43 Hz, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 436 [M+H]+.
실시예 32: rac -1-(2- 메틸 -5- 페녹시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2 H )-일) 에타논 (I-112)
Figure 112016058661265-pct00149
자석 교반 막대가 구비된 유리, 스크류-캡 바이알에 디클로로메탄 (1 mL) 및 피리딘 (0.051 mL, 0.630 mmol) 중 rac-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (0.050 g, 0.21 mmol)의 용액을 충전했다. 용액을 0 ℃로 냉각하고 아세틸 클로라이드 (0.015 mL, 0.210 mmol)을 부가했다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 rt에서 교반했다. 10 분 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 1 N 수성 염산 용액 (2x1 mL) 그 다음 5 % 수성 염화나트륨 용액 (1 mL) 으로 세정했다. 유기 층을 농축하여 황색 오일을 얻었고, 이것은 정치에 결정화되었다. 조 생성물을 분취 박층 크로마토그래피 (1x1000 마이크론 플레이트, 2:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출함)를 통해 정제하여 1-(2-메틸-5-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.0189 g, 32%)을 거의 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.13 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.36 -1.55 (m, 1 H), 2.11 -2.27 (m, 4 H), 2.36 (br s, 1 H), 2.85 (dt, J=16.04, 6.09 Hz, 1 H), 4.88 (br s, 1 H), 6.76 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 6.89 -6.96 (m, 2 H), 6.96 -7.04 (m, 1 H), 7.04 -7.11 (m, 1 H), 7.12 -7.19 (m, 1 H), 7.29 -7.37 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 282 [M+H]+.
실시예 33: (S)-1-(5- 사이클로프로폭시 -6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-113)
Figure 112016058661265-pct00150
단계 1. (S)-1-(6- 브로모 -5- 사이클로프로폭시 -2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에타논
DMF (500 μL) 중 (S)-1-(6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (17.05 mg, 0.06 mmol)의 용액을 자석 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브 반응 바이알에 부가했다. 브로모사이클로프로판 (150 μL, 1.87 mmol), 요오드화나트륨 (8.99 mg, 0.060 mmol) 및 탄산세슘 (98 mg, 0.300 mmol)을 그 다음 부가하고 반응을 밀봉했다. 반응을 마이크로웨이브에서 180 ℃에서 6 시간 동안 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (S)-1-(6-브로모-5-사이클로프로폭시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.019 g, 100%)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. MS (ESI, pos. ion) m/z 324, 326 [M+H]+.
단계 2. (S)-1-(5- 사이클로프로폭시 -6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논.
1.5 mL 반응 바이알에 (S)-1-(6-브로모-5-사이클로프로폭시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.019 g, 0.06 mmol) 및 1,4-디옥산 (50 μL). 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1,4-디옥산 중 0.2 M 용액, 540 μL, 0.108 mmol) 및 탄산칼륨 (물 중 1 M 용액, 180 μL, 0.18 mmol)을 충전하고, 반응 혼합물을 질소로 퍼지했다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (1,2-디클로로에탄 중0.02 M 용액, 300 μL, 0.006 mmol)을 부가하고, 반응을 질소로 퍼지하고 80 ℃로 가열기 진탕기 상에서 밤새 가열했다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고 1 N 수성 수산화나트륨 용액으로 세정했다. 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트으로 세정하고, 조합된 유기 층을 질소의 스트림 하에서 농축했다. 조 생성물을 질량 유발된 분취 HPLC로 정제했다. 생성물-함유 분획을 조합하고 Genevac에서 농축하여 (S)-1-(5-사이클로프로폭시-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.0039 g, 19%)를 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 352 [M+H]+.
실시예 34: (S)-1-(2- 메틸 -6-(5-( 메틸설포닐 )피리딘-2-일)-5- 프로폭시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에타논 (I-114)
Figure 112016058661265-pct00151
단계 1. (S)-1-(2- 메틸 -5- 프로폭시 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
1,4-디옥산 (3.0 mL) 중 (S)-1-(6-브로모-2-메틸-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.127 g, 0.389 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (0.109 g, 0.428 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.096 g, 0.973 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (0.028 g, 0.039 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 가열했다. 24 시간 후, 추가의 부분의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (0.028 g, 0.039 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (0.109 g, 0.428 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (0.096 g, 0.973 mmol)을 부가하고 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하여 검은 갈색 오일을 얻었다. 이러한 물질을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 25-50% 에틸 아세테이트-헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-1-(2-메틸-5-프로폭시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.110 g, 76%)을 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 374 [M+H]+.
단계 2. (S)-1-(2- 메틸 -6-(5-( 메틸설포닐 )피리딘-2-일)-5- 프로폭시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에타논
1,4-디옥산 (2.0 mL) 및 물 (0.40 mL) 중 (S)-1-(2-메틸-5-프로폭시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.055 g, 0.147 mmol), 2-브로모-5-(메틸설포닐)피리딘 (0.037 g, 0.155 mmol), XPhos 전촉매 제2 발생 (0.012 g, 0.015 mmol), 및 탄산세슘 (0.144 g, 0.442 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 100 ℃에서 1.5 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 이러한 물질을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 25-100% 에틸 아세테이트-헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-1-(2-메틸-6-(5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.016 g, 27%)을 황갈색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.85 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 1.07 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.32 -1.50 (m, 2 H), 1.56 (dt, J=14.07, 7.04 Hz, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 2.19 -2.33 (m, 1 H), 2.79 -2.94 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.50 (td, J=6.30, 2.64 Hz, 2 H), 4.51 -4.75 (m, 1 H), 7.33 (br d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 8.08 -8.21 (m, 1 H), 8.36 (dd, J=8.50, 2.35 Hz, 1 H), 9.14 (d, J=2.05 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 403 [M+H]+.
실시예 35: (S)-N-(6-(1-아세틸-2- 메틸 -5- 프로폭시 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (I-115)
Figure 112016058661265-pct00152
단계 1. N-(6- 아이오도피리딘 -3-일) 메탄설폰아미드
N,N-디이소프로필에틸아민 (0.992 mL, 5.68 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (10.0 mL) 중 6-아이오도피리딘-3-아민 (0.500 g, 2.273 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.186 mL, 2.386 mmol)의 용액에 부가하고, 혼합물을 50 ℃에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 갈색 오일을 얻었고, 이것을 1,4-디옥산 (5.0 mL) 및 물 (1.0 mL)에서 용해시키고. 수산화칼륨 (0.128 g, 2.273 mmol)을 부가하고 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 그 다음 디클로로메탄과 물 사이에서 분할했다. 수성 상을 분리하고 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 이러한 물질을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 0-50% 에틸 아세테이트-헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 N-(6-아이오도피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (0.537 g, 79%)을 황갈색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 299 [M+H]+.
단계 2. (S)-N-(6-(1-아세틸-2- 메틸 -5- 프로폭시 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드
1,4-디옥산 (2.0 mL) 및 물 (0.40 mL) 중 (S)-1-(2-메틸-5-프로폭시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.055 g, 0.147 mmol), N-(6-아이오도피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (0.046 g, 0.155 mmol), XPhos 전촉매 제2 발생 (0.012 g, 0.015 mmol), 및 탄산세슘 (0.144 g, 0.442 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 100 ℃에서 1.5 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 이러한 물질을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 25-100% 에틸 아세테이트-헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-N-(6-(1-아세틸-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (0.007 g, 11%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.79 - 0.85 (m, 3 H), 1.08 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.17 -1.55 (m, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 2.20 -2.41 (m, 2 H), 2.82 -3.01 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 3.28 -3.59 (m, 2 H), 4.76 (br s, 1 H), 6.64 -6.86 (m, 1 H), 6.98 (br s, 1 H), 7.52 (d, J=8.21 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=2.64 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 418 [M+H]+.
하기 실시예를 실시예 34에 대해 개괄된 절차에 따라 제조했다:
(S)-2-(1-아세틸-2- 메틸 -6-(5-( 메틸설포닐 )피리딘-2-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5-일옥시)-N,N-디메틸아세트아미드 (I-116)
Figure 112016058661265-pct00153
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09 (d, J=6.74 Hz, 3 H), 2.07 -2.20 (m, 3 H), 2.20 -2.42 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.83 -2.94 (m, 3 H), 2.94 -3.07 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 4.03 (dt, J=19.35, 6.89 Hz, 1 H), 4.20 -4.30 (m, 2 H), 4.61 -4.82 (m, 1 H), 7.00 -7.17 (m, 1 H), 7.63 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 8.15 -8.20 (m, 2 H), 9.06 -9.22 (m, 1 H) . MS (ESI, pos. ion) m/z 446 [M+H]+.
(S)-1-(6-( 벤조[d]옥사졸 -2-일)-2- 메틸 -5- 프로폭시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에타논 (I-117)
Figure 112016058661265-pct00154
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.01 (t, J=7.48 Hz, 3 H), 1.08 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.38 -1.58 (m, 2 H), 1.79 (dq, J=14.14, 7.01 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.20 -2.32 (m, 1 H), 2.77 -3.01 (m, 1 H), 3.84 (t, J=6.30 Hz, 2 H), 4.52 -4.74 (m, 1 H), 7.36 -7.45 (m, 3 H), 7.71 -7.85 (m, 2 H), 7.92 (d, J=8.50 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 365 [M+H]+.
(S)-1-(2- 메틸 -5- 프로폭시 -6-( 피라졸로[1,5-a]피리딘 -2-일)-3,4- 디하이드로 퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-118)
Figure 112016058661265-pct00155
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.73 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 1.03 -1.10 (m, 6 H), 1.32 -1.51 (m, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 2.20 -2.45 (m, 2 H), 2.89 (dt, J=15.32, 5.09 Hz, 1 H), 3.36 -3.43 (m, 1 H), 3.94 (s, 1 H), 4.55-4.72 (m, 1 H), 6.93 (t, J=6.89 Hz, 1 H), 7.18 -7.30 (m, 2 H), 7.33 (d, J=8.21 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.71 (dd, J=7.04, 0.88 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 364 [M+H]+.
(S)-1-(6-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)-2- 메틸 -5- 프로폭시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에타논 (I-119)
Figure 112016058661265-pct00156
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.98 -1.08 (m, 6 H), 1.21 -1.56 (m, 1 H), 1.78 -1.96 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 2.21 -2.44 (m, 2 H), 2.79 -3.00 (m, 1 H), 3.60 -3.78 (m, 2 H), 4.44-4.76 (m, 1 H), 6.88 (t, J=6.74 Hz, 1 H), 7.16 -7.30 (m, 2 H), 7.56 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.65 (d, J=6.74 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 364 [M+H]+.
(S)-1-(6-( 벤조[d]티아졸 -2-일)-2- 메틸 -5- 프로폭시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에타논 (I-120)
Figure 112016058661265-pct00157
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.01 -1.15 (m, 6 H), 1.43 (m, 2 H), 1.82 -2.04 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.29 (br dd, J=12.46, 6.01 Hz, 1 H), 2.82 -2.98 (m, 1 H), 3.84 (br t, J=6.45 Hz, 2 H), 4.53 -4.70 (m, 1 H), 7.31 -7.49 (m, 2 H), 7.49 -7.61 (m, 1 H), 8.05 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 8.16 (t, J=9.09 Hz, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 381 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)-2- 메틸 -5- 프로폭시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에타논 (I-121)
Figure 112016058661265-pct00158
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.88 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 1.07 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.36 -1.52 (m, 2 H), 1.57 -1.79 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.22 -2.38 (m, 1 H), 2.90 (dt, J=15.83, 5.86 Hz, 1 H), 3.50 -3.72 (m, 2 H), 4.52 -4.78 (m, 1 H), 7.10 -7.25 (m, 2 H), 7.33 (br d, J=8.21 Hz, 1 H), 7.51 -7.60 (m, 1 H), 7.61 -7.70 (m, 1 H), 7.83 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 12.30 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 364 [M+H]+.
(S)-(5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(5- 메틸 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-122)
Figure 112016058661265-pct00159
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.65-0.83 (m, 1 H), 0.85-1.06 (m, 2 H), 1.11-1.22 (m, 4 H), 1.23-1.38 (m, 1 H), 1.41-1.53 (m, 1 H), 1.53-1.69 (m, 1 H), 1.81-1.94 (m, 1 H), 2.15-2.51 (m, 6 H), 2.84 (s, 3 H), 2.95-2.13 (m, 1 H), 4.32-4.51 (m, 1 H), 4.60-4.79 (m, 1 H), 7.33 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.85-8.12 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 384 [M+H]+.
(S)-(5- 사이클로부톡시 -6-( 이속사졸 -4-일)-2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-123)
Figure 112016058661265-pct00160
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.66-0.72 (m, 1 H), 0.76-0.71 (m, 2 H), 0.98-1.08 (m, 4 H), 1.15-1.33 (m, 2 H), 1.50-1.58 (m, 1 H), 1.74-1.81 (m, 1 H), 1.96-2.03 (m, 2 H), 2.03-2.14 (m, 2 H), 2.14-2.33 (m, 2 H), 2.89-2.94 (m, 1 H), 4.10-4.16 (m, 1 H), 4.52-4.63 (m, 1 H), 7.11 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 353 [M+H]+.
(S)-(5- 사이클로부톡시 -8- 플루오로 -2- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-124)
Figure 112016058661265-pct00161
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.76-0.85 (m, 1 H), 0.91-1.03 (m, 3 H), 1.04-1.30 (m, 4 H), 1.35-1.47 (m, 1 H), 1.61-1.72 (m, 2 H), 2.13-2.36 (m, 5 H), 2.46-2.55 (m, 1 H), 3.05-3.13 (m, 2 H), 4.20-4.27 (m, 4 H), 4.69-4.78 (m, 1 H), 7.69 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 385 [M+H]+.
(S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -8- 플루오로 -2- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-125)
Figure 112016058661265-pct00162
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21-1.25 (m, 3 H), 1.25-1.34 (m, 4 H), 1.60-1.70 (m, 1 H), 2.05-2.20 (m, 4 H), 2.26-2.41 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.13-4.14 (m, 1 H), 4.17 (s, 3 H), 4.42-4.53 (m, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.0 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 375 [M+H]+.
(S)-1-(5- 사이클로부톡시 -8- 플루오로 -2- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-126)
Figure 112016058661265-pct00163
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.11-1.25 (m, 4 H), 1.31-1.45 (m, 1 H), 1.55-1.71 (m, 1 H), 1.98-2.55 (m, 9 H), 2.97-3.10 (m, 1 H), 4.20-4.37 (m, 4 H), 4.71-4.83 (m, 1 H), 7.69 (d, J=11.10 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 359 [M+H]+.
(S)-(6-(5-아미노-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -3,4- 디 하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-127)
Figure 112016058661265-pct00164
(S)-(6-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논에 대해, tert-부틸 (5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)카바메이트를, 아릴 브로마이드 공급원으로서 사용했다. Boc-그룹을 실시예 29, 단계 3 서 개괄된 바와 같이 제거했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.65-0.80 (m, 1 H), 0.87-1.01 (m, 2 H), 1.09-1.19 (m, 4 H), 1.21-1.39 (m, 1 H), 1.42-1.59 (m, 1 H), 1.68-1.79 (m, 1 H), 1.82-1.96 (m, 1 H), 2.15-2.53 (m, 6 H), 2.97-3.10 (m, 1 H), 4.32-4.54 (m, 1 H), 4.60-4.75 (m, 1 H), 7.27 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.82-7.94 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 385 [M+H]+.
(S)-(5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-3,4- 디하이드로 퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-128)
Figure 112016058661265-pct00165
(S)-(5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논에 대해, 1-벤질-4-브로모-1H-1,2,3-트리아졸을 아릴 브로마이드 공급원으로서 사용했다. 벤질 그룹을, 중간체 1, 단계 2에 대해 상기에서 개괄된 수소화 조건을 사용하여 제거했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.65-0.80 (m, 1 H), 0.87-0.99 (m, 2 H), 1.13 (d, J=6.60 Hz, 4 H), 1.27-1.39 (m, 2 H), 1.53-1.73 (m, 1 H), 1.82-1.97 (m, 1 H), 2.01-2.23 (m, 4 H), 2.27-2.44 (m, 2 H), 2.99-3.16 (m, 1 H), 4.05-4.28 (m, 4 H), 4.65-4.81 (m, 1 H), 7.24 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 353 [M+H]+.
(S)- 메틸 -6-(2- 카바모일티아졸 -4-일)-5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트 (I-129)
Figure 112016058661265-pct00166
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.21-1.32 (m, 2 H), 1.46-1.56 (m, 1 H), 2.01-2.16 (m, 4 H), 2.18-2.27 (m, 1 H), 2.86-3.00 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.05-4.13 (m, 1 H), 4.55-4.63 (m, 1 H), 5.58-5.63 (m, 1 H), 7.41 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 402 [M+H]+.
(S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(2-( 메틸카바모일 )티아졸-4-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트 (I-130)
Figure 112016058661265-pct00167
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16-1.31 (m, 5 H), 1.45-1.59 (m, 2 H), 1.98-2.11 (m, 4 H), 2.15-2.28 (m, 1 H), 2.45-2.55 (m, 1 H), 2.90-2.99 (m, 1 H), 3.06 (d, J=5.40 Hz, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.05-4.14 (m, 1 H), 4.55-4.65 (m, 1 H), 7.41 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 416 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(2- 아세트아미도티아졸 -4-일)-5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트 (I-131)
Figure 112016058661265-pct00168
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.25-1.36 (m, 1 H), 1.45-1.66 (m, 1 H), 1.67-1.75 (m, 1 H), 1.92-1.95 (m 3 H), 1.97-2.13 (m, 4 H), 2.16-2.26 (m, 1 H), 2.45-2.51 (m, 1 H), 2.90-3.00 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.13-4.15 (m, 1 H), 4.55-4.62 (m, 1 H), 7.31-7.37 (m, 2 H), 7.54-7.57 (m, 1 H), 11.6 (br s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 416 [M+H]+.
실시예 36: (S)- 메틸 5-(4- 클로로 -2- 시아노페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-132)
Figure 112016058661265-pct00169
단계 1. (S)- 메틸 6- 브로모 -5-(4- 클로로 -2- 시아노페녹시 )-2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트
DMF (2.0 mL) 중 (S)-메틸 6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.050 g, 0.167 mmol), 5-클로로-2-플루오로벤조니트릴 (0.065 g, 0.416 mmol), 및 탄산세슘 (0.136 g, 0.416 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물을 부가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할했다. 수성 상을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 상들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 이러한 물질을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 0-25% 에틸 아세테이트-헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-메틸 6-브로모-5-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.068 g, 94%)을 황백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 435, 437 [M+H]+.
단계 2. (S)- 메틸 6-(1-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(4-클로로-2- 시아노페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
디옥산 (2.0 mL) 및 물 (0.400 mL) 중 (S)-메틸 6-브로모-5-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.068 g, 0.156 mmol), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.065 g, 0.172 mmol), XPhos 전촉매 제2 발생 (0.012 g, 0.016 mmol), 및 탄산세슘 (0.153 g, 0.468 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 100 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 이러한 물질을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 25-50% 에틸 아세테이트-헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-메틸 6-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.057 g, 60%)을 황백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 606 [M+H]+.
단계 3. (S)- 메틸 5-(4- 클로로 -2- 시아노페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.49 mmol)을 디클로로메탄 (2.0 mL) 중 (S)-메틸 6-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.057 g, 0.094 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 rt에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 및 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 사이에서 분할했다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (S)-메틸 5-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-메틸-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.041 g, 86%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.01 -1.09 (m, 4 H), 1.49 -1.79 (m, 4 H), 1.80 -2.07 (m, 4 H), 2.52 -2.63 (m, 2 H), 2.99 (br d, J=12.31 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 4.03-4.23 (m, 1 H), 4.45-4.70 (m, 1 H), 6.44 (br d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.47 -7.64 (m, 3 H), 7.67 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.10 (d, J=2.35 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 506 [M+H]+.
하기 실시예를 실시예 36에 대해 개괄된 절차에 따라 제조했다:
(S)- 메틸 5-(2- 시아노 -4- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-133)
Figure 112016058661265-pct00170
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.00 -1.12 (m, 4 H), 1.48 -1.79 (m, 4 H), 1.79 -2.05 (m, 4 H), 2.51 -2.61 (m, 2 H), 2.98 (br d, J=12.31 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.99-4.23 (m, 1 H), 4.38 -4.67 (m, 1 H), 6.43 (br d, J=5.28 Hz, 1 H), 7.37 (td, J=8.79, 3.22 Hz, 1 H), 7.54 -7.70 (m, 3 H), 7.89 -7.98 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 490 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(2- 클로로 -4- 시아노페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-134)
Figure 112016058661265-pct00171
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.06 (br d, J=1.76 Hz, 4 H), 1.43 -1.75 (m, 4 H), 1.77 -2.08 (m, 4 H), 2.52 -2.68 (m, 2 H), 2.98 (br d, J=12.02 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 4.09 (br t, J=12.02 Hz, 1 H), 4.44-4.73 (m, 1 H), 6.27-6.66 (m, 1 H), 7.50 -7.65 (m, 3 H), 7.67 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 506 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(4- 시아노 -2- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-135)
Figure 112016058661265-pct00172
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.00 -1.12 (m, 4 H), 1.50 -1.76 (m, 4 H), 1.79 -2.09 (m, 4 H), 2.47 -2.64 (m, 2 H), 2.99 (br d, J=12.61 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 4.01 -4.21 (m, 1 H), 4.44 -4.70 (m, 1 H), 6.52 (br t, J=8.65 Hz, 1 H), 7.37 -7.71 (m, 4 H), 7.94 (s, 1 H), 8.05 (br d, J=11.14 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 490 [M+H]+.
(S)-2-(1-아세틸-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-1,2,3,4- 테 트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)벤조니트릴 (I-136)
Figure 112016058661265-pct00173
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.47 (br s, 1 H), 1.78-1.93 (m, 2 H), 2.01-2.09 (m, 2 H), 2.15-2.35 (m, 5 H), 2.55-2.83 (m, 3 H), 3.10-3.21 (m, 2 H), 4.18-4.32 (m, 1 H), 4.78 (br s, 1 H), 6.50 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=7.80 Hz, 1 H), 7.35-7.50 (m, 2 H), 7.61 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.71-7.79 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 456 [M+H]+.
메틸 (S)-5-(2- 시아노페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트 (I-137)
Figure 112016058661265-pct00174
1H NMR (400 Mhz, CD3OD) δ ppm 1.06 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.48-1.55 (m, 1 H), 1.65-1.74 (m, 1 H), 1.85-2.05 (m, 3 H), 2.20-2.85 (m, 4 H), 2.95-3.05 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 4.05-4.15 (m, 1 H), 4.50-4.60 (m, 1 H), 6.30-6.40 (m, 1 H), 6.93-6.99 (m, 1 H), 7.23-7.30 (m, 1 H), 7.43 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.50-7.60 (m, 1 H), 7.59-7.65 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 472 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(2- 시아노페녹시 )-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-138)
Figure 112016058661265-pct00175
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.00 (br d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.39 -1.62 (m, 2 H), 1.83-2.00 (m, 2 H), 3.29 -3.51 (m, 2 H), 3.55 -3.63 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.70 -3.82 (m, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.80 (br d, J=7.04 Hz, 1 H), 4.95 -5.16 (m, 1 H), 6.37 (br d, J=8.50 Hz, 1 H), 6.94 -7.20 (m, 1 H), 7.42 (q, J=7.52 Hz, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.65 -7.75 (m, 1 H), 7.75 -7.90 (m, 1 H), 7.93 -8.12 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 444 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(2- 시아노 -3- 플루오로페녹시 )-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-139)
Figure 112016058661265-pct00176
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.00 (br d, J=5.86 Hz, 3 H), 1.45 -1.67 (m, 2 H), 1.81-1.99 (m, 2 H), 3.29-3.51 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.73 -4.02 (m, 2 H), 4.40 -4.65 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.98 -5.27 (m, 1 H), 6.25 (br d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.08 (br t, J=8.79 Hz, 1 H), 7.38 -7.64 (m, 3 H), 7.72 (br d, J=6.16 Hz, 1 H), 7.89 -8.10 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 462 [M+H]+.
(S)-4-(1-아세틸-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5-일옥시)벤조니트릴 (I-140)
Figure 112016058661265-pct00177
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 (d, J=6.60 Hz, 3 H),1.20-1.45 (m, 1 H), 1.80-1.95 (m, 2 H), 1.97-2.05 (m, 2 H), 2.10-2.25 (m, 5 H), 2.52-2.69 (m, 1 H), 2.72-2.82 (m, 2 H), 3.20 (d, J=12.90 Hz, 2 H), 4.15-4.25 (m, 1 H), 4.65-4.82 (m, 1 H), 6.93 (d, J=8.70 Hz, 2 H), 7.38 (br s, 1 H), 7.62 (t, J=9.00 Hz, 3 H), 7.75 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 456 [M+H]+.
(S)-1-(2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(3-( 트리플루오로메 틸)피리딘-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-141)
Figure 112016058661265-pct00178
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 (s, 3 H), 1.20-1.50 (m, 1 H), 1.72-1.87 (m, 2 H), 1.95-2.05 (m, 2 H), 2.07-2.45 (m, 6 H), 2.65-2.75 (m, 2 H), 3.05-3.15 (m, 2 H), 4.10-4.22 (m, 1 H), 4.79 (br s, 1 H), 7.15-7.37 (m, 2 H), 7.56 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.12-8.19 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 500 [M+H]+.
(S)-1-(5-(3- 클로로피리딘 -2- 일옥시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라 졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-142)
Figure 112016058661265-pct00179
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.45 (br s, 1 H), 1.75-1.92 (m, 2 H), 1.97-2.10 (m, 2 H), 2.15-2.32 (m, 5 H), 2.50-2.70 (m, 1 H), 2.69-2.78 (m, 2 H), 3.08-3.15 (m, 2 H), 4.08-4.21 (m, 1 H), 4.72-4.91 (m, 1 H), 6.95-7.05 (m, 1 H), 7.25-7.35 (m, 1 H), 7.55 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.85-7.95 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 466 [M+H]+.
(S)-2-(1-아세틸-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5-일옥시)니코티노니트릴 (I-143)
Figure 112016058661265-pct00180
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.38-1.55 (m, 1 H), 1.79-1.92 (m, 2 H), 1.98-2.09 (m, 2 H), 2.15-2.41 (m, 5 H), 2.52-2.70 (m, 1 H), 2.70-2.79 (m, 2 H), 3.10-3.18 (m, 2 H), 4.18-4.28 (m, 1 H), 4.70-4.85 (m, 1 H), 7.12-7.18 (m, 1 H), 7.20-7.39 (m, 1 H), 7.53 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.11-8.22 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 457 [M+H]+.
(S)-1-(2- 메틸 -5-(5- 메틸피리미딘 -2- 일옥시 )-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-144)
Figure 112016058661265-pct00181
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.02 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.25-1.35 (m, 1 H), 1.65-1.78 (m, 2 H), 1.85-95 (m, 2 H), 2.01-2.21 (m, 8 H), 2.45-2.65 (m, 3 H), 2.98-3.059 (m, 2 H), 4.05-4.12 (m, 1 H), 4.58-4.75 (m, 1 H), 7.05-7.20 (m, 1 H), 7.43 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.27 (s, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 447 [M+H]+.
(S)-1-(2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-( 피라진 -2- 일옥시 )-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-145)
Figure 112016058661265-pct00182
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.05 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.20-1.45 (m, 1 H), 1.65-1.80 (m, 2 H), 1.82-1.89 (m, 2 H), 2.05-2.25 (m, 5 H), 2.48-2.65 (m, 3 H), 2.95-3.05 (m, 2 H), 4.05-4.15 (m, 1 H), 4.60-4.78 (m, 1 H), 7.10-7.25 (m, 1 H), 7.43 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.92 (s, 1H ), 8.10 (d, J=2.80 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 433 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(4- 시아노페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트 (I-146)
Figure 112016058661265-pct00183
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=6.30 Hz, 3 H), 1.52-1.65 (m, 1 H), 1.75-1.95 (m, 2 H), 1.97-2.15 (m, 3 H), 2.38-2.48 (m, 1 H), 2.55-2.78 (m, 3 H), 3.08-3.15 (m, 2 H), 3.83 (s, 1 H), 4.15-4.29 (m, 1 H), 4.65-4.72 (m, 1 H), 6.89-6.99 (m, 2 H), 7.53-7.70 (m, 5 H), 7.92 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 472 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(3- 시아노피리딘 -2- 일옥시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피 라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-147)
Figure 112016058661265-pct00184
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.59-1.68 (m, 1 H), 1.80-1.95 (m, 2 H), 1.99-2.15 (m, 3 H), 2.30-2.70 (br m, 2 H), 2.70-2.80 (m, 2 H), 3.10-3.19 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.15-4.25 (m, 1 H), 4.65-4.71 (m, 1 H), 7.11-7.15 (m, 1 H), 7.45 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.12-8.21 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 473 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(2- 시아노 -3- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-148)
Figure 112016058661265-pct00185
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.19 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.58-1.72 (m, 1 H), 1.78-1.99 (m, 2 H), 1.98-2.15 (m, 3 H), 2.68-2.82 (m, 2 H), 3.07-3.19 (m, 2 H), 4.20-4.30 (m, 1 H), 4.60-4.75 (m, 1 H), 6.25-6.35 (m, 1 H), 6.96 (t, J=8.40 Hz, 1H ), 7.39-7.55 (m, 2 H), 7.65-7.71 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 490 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(3- 클로로 -2- 시아노페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-149)
Figure 112016058661265-pct00186
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.05-1.20 (m, 3 H), 1.58-1.72 (m, 1 H), 1.79-1.95 (m, 2 H), 1.98-2.15 (m, 3 H), 2.20-2.70 (br s, 1 H), 2.65-2.80 (m, 3 H), 3.05-3.15 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.15-4.25 (m, 1 H), 4.60-4.75 (m, 1 H), 6.30-6.50 (m, 1 H), 7.20 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=8.40 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.60-7.75 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 506 [M+H]+.
(S)-2-(1-( 사이클로프로판카보닐 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)벤조니트릴 (I-150)
Figure 112016058661265-pct00187
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.75-0.90 (m, 1 H), 0.95-1.05 (m, 2 H), 1.15-1.30 (m, 4 H), 1.45-1.65 (m, 1 H), 1.81-1.99 (m, 2 H), 2.01-2.13 (m, 3 H), 2.20-2.60 (m, 2 H), 2.65-2.82 (m, 3 H), 3.10-3.21 (m, 2 H), 4.20-4.35 (m, 1 H), 4.80-4.95 (m, 1 H), 6.50-6.64 (m, 1 H), 7.18 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.45-7.55 (m, 2 H), 7.67 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.78-7.82 (m, 2 H), 8.03 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 483 [M+H]+.
(S)-2-(1-( 사이클로프로판카보닐 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)-6-플루오로벤조니트릴 (I-151)
Figure 112016058661265-pct00188
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.75-0.82 (m, 1 H), 0.85-1.01 (m, 2 H), 1.10-1.21 (m, 4 H), 1.45-1.60 (m, 1 H), 1.79-1.92 (m, 2 H), 1.95-2.10 (m, 3 H), 2.15-2.30 (m, 1 H), 2.30-2.50 (m, 1 H), 2.65-2.79 (m, 3 H), 3.08-3.19 (m, 2 H), 4.15-4.30 (m, 1 H), 4.78-4.90 (m, 1 H), 6.30-6.40 (m, 1 H), 6.90-7.00 (m, 1 H), 7.40-7.50 (m, 2 H), 7.62 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 500 [M+H]+.
(S)-4-(1-( 사이클로프로판카보닐 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)-3-플루오로벤조니트릴 (I-152)
Figure 112016058661265-pct00189
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.65-0.70 (m, 1 H), 0.78-0.92 (m, 2 H), 0.99-1.11 (m, 4 H), 1.30-1.42 (m, 1 H), 1.65-1.80 (m, 2 H), 1.85-1.95 (m, 3 H), 2.08-2.19 (m, 1 H), 2.20-2.30 (m, 1 H), 2.50-2.65 (m, 3 H), 2.95-3.05 (m, 2 H), 4.05-4.15 (m, 1 H), 4.65-4.75 (m, 1 H), 6.51 (t, J=8.40 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.60-7.70 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 500 [M+H]+.
(S)-2-(1-아세틸-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트 라하이드로퀴놀린-5-일옥시)벤조니트릴 (I-153)
Figure 112016058661265-pct00190
(S)-2-(1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)벤조니트릴을, 하기 변화와 함께 실시예 36에 대해 상기에서 기재된 절차에 따라 합성했다: (1) 단계 2에서, 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 대신에 사용하고 (3) 단계 3 (Boc-보호 그룹의 제거)을 제거했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.92-1.05 (m, 4 H), 1.16 (d, J=6.30 Hz, 3 H), 1.35-1.52 (m, 1 H), 2.10-2.40 (m, 5 H), 2.58-2.80 (m, 1 H), 3.55-3.65 (m, 1 H), 4.68-4.8 9(m, 1 H), 6.40-6.55 (m, 1 H), 7.05-7.15 (m, 1 H), 7.30-7.52 (m, 2 H), 7.55-7.65 (m, 1 H), 7.70-7.80 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 413 [M+H]+.
실시예 37: (S)-2-(1-( 사이클로프로판카보닐 )-2- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H-1,2,3- 트 리아졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)벤조니트릴 (I-154)
Figure 112016058661265-pct00191
단계 1. (S)-2-(1-( 사이클로프로판카보닐 )-2- 메틸 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)벤조니트릴
1,4-디옥산 (10 mL) 중 (S)-2-(6-브로모-1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)벤조니트릴 (0.70 g, 0.17 mmol, 1.00 당량), 비스(피나콜레이트)디보론 (0.216 g, 0.85 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.015 g, 0.02 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.042 g, 0.43 mmol)의 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (25% 에틸 아세테이트-석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-2-(1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)벤조니트릴 (0.050 g, 64%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 459[M+H]+.
단계 2. (S)-2-(1-( 사이클로프로판카보닐 )-2- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)벤조니트릴
1,4-디옥산(10 mL) 및 물 (3 mL) 중 (S)-2-(1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)벤조니트릴 (0.050 g, 0.11 mmol), 4-브로모-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (0.025 g, 0.15 mmol), 탄산세슘 (0.110 g, 0.34 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.10 g, 0.01 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과했다. 여과물을 농축하고 분취 박층 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트-석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-2-(1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)벤조니트릴 (0.006 g, 13%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 414[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.75-0.82(m, 1H), 0.88-1.05(m, 2H), 1.15-1.25(m, 3H), 1.28-1.35(m, 1H), 1.45-1.55(m, 1H), 1.97-2.05(m, 1H), 2.15-2.25(m, 1H), 2.27-2.45(m, 1H), 2.60-2.75(m, 1H), 4.09(s, 3H), 4.75-4.85(m, 1H), 6.58(d, J=8.40 Hz, 1H), 7.17(t, J=8.00 Hz, 1H), 7.45-7.51(m, 1H), 7.57(d, J=8.40 Hz, 1H), 7.78(d, J=1.20 Hz, 1H), 8.03-8.07(m, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z 414[M+H]+.
실시예 38: (S)-4-(1-아세틸-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)벤즈아미드 (I-155)
Figure 112016058661265-pct00192
단계 1. 4-[[(2S)-1-아세틸-6- 브로모 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5-일]옥시]벤즈아미드
공기로 충전된 밸룬이 구비된 100-mL 둥근바닥 플라스크에 1-[(2S)-6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온 (0.300 g, 1.06 mmol), (4-카바모일페닐)보론산 (0.437 g, 2.65 mmol), 구리 아세테이트 (0.386 g, 2.12 mmol), 피리딘 (1 mL), 디클로로메탄 (40 mL), 및 4Å 분자체 (4.0 g)을 충전했다. 수득한 혼합물을 3 일 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피 (20-25% 에틸 아세테이트-석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-[[(2S)-1-아세틸-6-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시]벤즈아미드 (0.148 g, 35%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 403, 405 [M+H]+.
단계 2. tert -부틸 4-[4-[(2S)-1-아세틸-5-(4- 카바모일페녹시 )-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일]-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카복실레이트
1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (2 mL) 중 4-[[(2S)-1-아세틸-6-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시]벤즈아미드 (0.080 g, 0.20 mmol), tert-부틸 4-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카복실레이트 (0.090 g, 0.24 mmol), 탄산칼륨 (0.082 g, 0.59 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.016 g, 0.02 mmol)의 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (50% 에틸 아세테이트-석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[(2S)-1-아세틸-5-(4-카바모일페녹시)-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카복실레이트 (0.080 g, 70%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 574 [M+H]+.
단계 3. (S)-4-(1-아세틸-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5-일옥시)벤즈아미드
트리플루오로아세트산 (3.5 mL)을 디클로로메탄 (30 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[(2S)-1-아세틸-5-(4-카바모일페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카복실레이트 (0.080 g, 0.14 mmol)의 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고 그 다음 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL)에서 용해시키고, 포화된 수성 탄산칼륨 용액 (3 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 하기 조건 (분취-HPLC-12)과 함께 분취-HPLC로 정제했다: 칼럼, XBridge Prep C18 OBD 칼럼, 19x150mm 5um 13nm; 이동상: 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (18 분 내에 20% 내지 95% 아세토니트릴, 유속: 20 mL/min); 검출기, UV 254/220nm. 이것으로 4-[[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시]벤즈아미드 (0.033 g, 50%)을 황백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15(d, J=6.60 Hz, 3H), 1.25-1.45(m, 1H), 1.72-1.92(m, 2H), 1.95-2.05(m, 2H), 2.15-2.40(m, 5H), 2.60-2.80(m, 3H), 3.05-3.15(m, 2H), 4.15-4.25(m, 1H), 4.79(br s, 1H), 6.87(d, J=8.70 Hz, 2H), 7.38(br s, 1H), 7.64(d, J=8.70 Hz, 1H), 7.75-7.89(m, 3H), 7.96(s, 1H). MS (ESI, pos. ion) m/z 474 [M+H]+.
하기 실시예를 실시예 38에 대해 개괄된 절차에 따라 제조했다:
(S)-1-(5-(3- 메톡시페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-156)
Figure 112016058661265-pct00193
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.11 (d, J=6.60Hz, 3 H), 1.22-1.42 (m, 1 H), 1.75-1.89 (m, 2 H), 1.98-2.08 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.14-2.35 (m, 2 H), 2.64-2.79 (m, 3 H), 3.09-3.18 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 4.15-4.25 (m, 1 H), 4.68-4.83 (m, 1 H), 6.28-35 (m, 2 H), 6.52-6.57 (m, 1 H), 7.14 (t, J=8.10Hz, 1 H), 7.20-7.35 (m, 1 H), 7.61 (d, J=8.40Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 461 [M+H]+.
(S)-1-(5-(2- 클로로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-157)
Figure 112016058661265-pct00194
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.30-1.45 (m, 1 H), 1.75-1.89 (m, 2 H), 1.95-2.05 (m, 2 H), 2.15-2.35 (m, 5 H), 2.55-2.79 (m, 3 H), 3.09-3.15 (m, 2 H), 4.12-4.22 (m, 1 H), 4.78 (br s, 1 H), 6.30-6.35 (m, 1 H), 6.89-6.97 (m, 1 H), 6.99-7.05 (m, 1 H), 7.37 (br s, 1 H), 7.42-7.49 (m, 1 H), 7.64 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 465 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(4- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-158)
Figure 112016058661265-pct00195
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.14 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.48-1.62 (m, 1 H), 1.75-1.91(m, 2 H), 1.95-2.15 (m, 3 H), 2.35-2.45 (m, 1 H), 2.55-2.78 (m, 3 H), 3.09-3.18 (m, 2 H), 4.15-4.25 (m, 1 H), 4.55-4.68 (m, 1 H), 6.68-6.78 (m, 2 H), 6.91-7.02 (m, 2 H), 7.49-7.52 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 465 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(4- 클로로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트 (I-159)
Figure 112016058661265-pct00196
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.50-1.62 (m, 1 H), 1.75-1.92 (m, 2 H), 1.97-2.15 (m, 3 H), 2.35-2.48 (m, 1 H), 2.52-2.82 (m, 3 H), 3.09-3.18 (m, 2 H), 4.15-4.25 (m, 1 H), 4.55-4.72 (m, 1 H), 6.77 (d, J=8.70 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.45-7.55 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 481 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(2- 클로로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-160)
Figure 112016058661265-pct00197
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.52-1.68 (m, 1 H), 1.72-1.92 (m, 2 H), 1.95-2.15 (m, 4 H), 2.65-2.80 (m, 3 H), 3.05-3.18 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.12-4.25 (m, 1 H), 4.55-4.75 (m, 1 H), 6.28-6.35 (m, 1 H), 6.85-6.95 (m, 1 H), 6.95-7.05 (m, 1 H), 7.42-7.65 (m, 3 H), 7.79 (s, 1 H),7.96 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 481 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(4- 카바모일페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-161)
Figure 112016058661265-pct00198
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.52-1.62 (m, 1 H), 1.83-1.95 (m, 2 H), 1.99-2.13 (m, 3 H), 2.42-2.49 (m, 1 H), 2.55-2.65 (m, 1 H), 2.78-2.85 (m, 2 H), 3.15-3.22 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.19-4.25 (m, 1 H), 4.62-4.65 (m, 1 H), 6.84 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.50-7.60 (m, 2 H), 7.75-7.82 (m, 3 H), 7.91 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 490 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(3- 시아노 -4- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-162)
Figure 112016058661265-pct00199
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.55-1.65 (m, 1 H), 1.80-1.98 (m, 2 H), 1.99-2.12 (m, 3 H), 2.39-2.48 (m, 1 H), 2.60-2.80 (m, 3 H), 3.10-3.20 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.19-4.30 (m, 1 H), 4.60-4.70 (m, 1 H), 7.05-7.22 (m, 3 H), 7.50-7.62 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 490 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(3- 클로로 -4- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-163)
Figure 112016058661265-pct00200
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.52-1.65 (m, 1 H), 1.78-1.95 (m, 2 H0, 1.97-2.15 (m, 3 H), 2.38-2.45 (m, 1 H), 2.58-2.79 (m, 3 H), 3.09-3.15 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.15-4.30 (m, 1 H), 4.60-4.72 (m, 1 H), 6.68-6.72 (m, 1 H), 6.85-6.89 (m, 1 H), 7.13 (t, J=9.00 Hz, 1 H), 7.52-7.63 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 499 [M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(5-(4-플루오로페녹시) -2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-164)
Figure 112016058661265-pct00201
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.65-0.8 2(m, 1 H), 0.85-1.01 (m, 2 H), 1.01-1.19 (m, 4 H), 1.30-1.45 (m, 1 H), 1.75-1.90 (m, 2 H), 1.90-2.05 (m, 3 H), 2.09-2.35 (m, 2 H), 2.60-2.80 (m, 3 H), 3.05-3.20 (m, 2 H), 4.11-4.28 (m, 1 H), 4.70-4.82 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.90-7.03 (m, 2 H), 7.39 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 475 [M+H]+.
(S)-(5-(2- 클로로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-165)
Figure 112016058661265-pct00202
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.72-0.82 (m, 1 H), 0.90-1.05 (m, 2 H), 1.10-1.25 (m, 4 H), 1.40-1.50 (m, 1 H), 1.78-1.95 (m, 2 H), 1.95-2.10 (m, 3 H), 2.20-2.40 (m, 2 H), 2.70-2.90 (m, 3 H), 3.10-3.18 (m, 2 H), 4.15-4.25 (m, 1 H), 4.75-4.85 (m, 1 H), 6.35-6.42 (m, 1 H), 6.90-6.98 (m, 1 H), 7.01-7.09 (m, 1 H), 7.40-7.50 (m, 2 H), 7.65 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 491 [M+H]+.
(S)-(5-(4- 클로로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-166)
Figure 112016058661265-pct00203
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.72-0.80 (m, 1 H), 0.85-1.05 (m, 2 H), 1.10-1.19 (m, 4 H), 1.35-1.45 (m, 1 H), 1.75-1.90 (m, 2 H), 1.95-2.05 (m, 3 H), 2.15-2.35 (m, 2 H), 2.65-2.79 (m, 3 H), 3.10-3.20 (m, 2 H), 4.15-4.30 (m, 1 H), 4.75-4.85 (m, 1 H), 6.80 (dd, J=10.80, 2.00 Hz, 2 H), 7.26 (dd, J=10.80, 2.00 Hz, 2 H), 7.40 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 491 [M+H]+.
(S)-4-(1-( 사이클로프로판카보닐 )-2- 메틸 -6-1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)벤조니트릴 (I-167)
Figure 112016058661265-pct00204
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.69-0.80 (m, 1 H), 0.83-1.01 (m, 2 H), 1.09-1.22 (m, 4 H), 1.30-1.50 (m, 1 H), 1.70-1.90 (m, 2 H), 1.90-2.01 (m, 3 H), 2.11-2.35 (m, 2 H), 2.60-2.75 (m, 3 H), 3.03-3.12 (m, 2 H), 4.10-4.25 (m, 1 H), 4.70-4.85 (m, 1 H), 6.95 (d, J=8.70 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 7.55-7.68 (m, 3 H), 7.73 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 491 [M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6-(1- (피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)메타논 (I-168)
Figure 112016058661265-pct00205
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.75-0.80 (m, 1 H), 0.90-1.01 (m, 2 H), 1.10-1.20 (m, 4 H), 1.32-1.45 (m, 1 H), 1.75-1.92 (m, 2 H), 1.95-2.05 (m, 3 H), 2.15-2.35 (m, 2 H), 2.65-2.75 (m, 3 H), 3.05-3.15 (m, 2 H), 4.10-4.25 (m, 1 H), 4.70-4.82 (m, 1 H), 6.80 (d, J=8.00 Hz, 2 H), 6.98 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=8.00 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 457 [M+H]+.
(S)-(5-(3- 클로로 -4- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-169)
Figure 112016058661265-pct00206
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.62-0.72 (m, 1 H), 0.78-0.90 (m, 2 H), 0.98-1.10 (m, 4 H), 1.25-1.35 (m, 1 H), 1.68-1.80 (m, 2 H), 1.85-1.95 (m, 3 H), 2.09-2.25 (m, 2 H), 2.55-2.70 (m, 3 H), 2.95-3.05 (m, 2 H), 4.05-4.15 (m, 1 H), 4.65-4.75 (m, 1 H), 6.55-6.65 (m, 1 H), 6.75-6.85 (m, 1 H), 7.03 (t, J=8.80 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 509 [M+H]+.
(S)-(6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(4- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-170)
Figure 112016058661265-pct00207
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.58-0.70 (m, 1 H), 0.78-0.92 (m, 2 H), 0.95-1.10 (m, 4 H), 1.20-1.30 (m, 1 H), 1.80-1.90 (m, 1 H), 2.05-2.18 (m, 2 H), 2.55-2.65 (m, 1 H), 3.75-3.85 (m, 2 H), 3.88-3.95 (m, 2 H), 4.60-4.70 (m, 1 H), 5.01-5.12 (m, 1 H), 6.65-6.70 (m, 2 H), 6.85-6.90 (m, 2 H), 7.28 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 447 [M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(5-(3-플루오로페녹시) -2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-171)
Figure 112016058661265-pct00208
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.62-0.72 (m, 1 H), 0.78-0.90 (m, 2 H), 0.95-1.10 (m, 4 H), 1.20-1.35 (m, 1 H), 1.68-1.80 (m, 2 H), 1.85-1.95 (m, 3 H), 2.05-2.25 (m, 2 H), 2.55-2.70 (m, 3 H), 2.95-3.10 (m, 2 H), 4.05-4.15 (m, 1 H), 4.65-4.70 (m, 1 H), 6.40-6.52 (m, 2 H), 6.55-6.65 (m, 1 H), 7.10-7.15 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 475 [M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(5-(3,4-디플루오로페녹시) -2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-172)
Figure 112016058661265-pct00209
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.65-0.70 (m, 1 H), 0.75-0.90 (m, 2 H), 0.95-1.10 (m, 4 H), 1.25-1.35 (m, 1 H), 1.65-1.80 (m, 2 H), 1.85-1.95 (m, 3 H), 2.05-2.25 (m, 2 H), 2.55-2.65 (m, 3 H), 2.95-3.05 (m, 2 H), 4.05-4.18 (m, 1 H), 4.65-4.75 (m, 1 H), 6.40-6.50 (m, 1 H), 6.55-6.70 (m, 1 H), 6.95-7.10 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 493 [M+H]+.
(S)-(6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(3- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-173)
Figure 112016058661265-pct00210
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.65-0.72 (m, 1 H), 0.75-0.90 (m, 2 H), 0.95-1.10 (m, 4 H), 1.20-1.35 (m, 1 H), 1.85-1.95 (m, 1 H), 2.05-2.25 (m, 2 H), 2.55-2.65 (m, 1 H), 3.55-3.70 (m, 1 H), 3.75-3.85 (m, 1 H), 3.90-3.98 (m, 1 H), 4.65-4.72 (m, 1 H), 5.05-5.12 (m, 1 H), 6.40-6.50 (m, 2 H), 6.55-6.70 (m, 1 H), 7.05-7.15 (m, 1 H), 7.25-7.30 (m, 1 H), 7.53 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.70-7.79 (m, 1 H), 7.90-8.00 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 447 [M+H]+.
(S)-(6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(3,4- 디플루오로페녹시 )-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-174)
Figure 112016058661265-pct00211
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.60-0.70 (m, 1 H), 0.75-0.90 (m, 2 H), 0.95-1.10 (m, 4 H), 1.20-1.35 (m, 1 H), 1.85-1.90 (m, 1 H), 2.05-2.22 (m, 2 H), 2.55-2.62 (m, 1 H), 3.75-3.85 (m, 2 H), 3.92-3.98 (m, 2 H), 4.65-4.70 (m, 1 H), 5.05-5.15 (m, 1 H), 6.40-6.50( m, 1 H), 6.60-6.68 (m, 1 H), 6.95-7.05 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 465 [M+H]+.
(S)-(6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5- 페녹시 -3,4- 디하이드 로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-175)
Figure 112016058661265-pct00212
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.75-0.80 (m, 1 H), 0.85-1.02 (m, 2 H), 1.10-1.20 (m, 4 H), 1.30-1.40 (m, 1 H), 1.92-2.02 (m, 1 H), 2.12-2.32 (m, 2 H), 2.65-2.75 (m, 1 H), 4.48 (d, J=7.60, 4 H), 4.75-4.81 (m, 1 H), 5.30-41 (m, 1 H), 6.75-6.82 (m, 2 H), 6.95-7.01 (m, 1 H), 7.23-7.29 (m, 2 H), 7.40 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 429 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(3,4- 디플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-176)
Figure 112016058661265-pct00213
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.45-1.52 (m, 1 H), 1.68-1.82 (m, 2 H), 1.87-2.02 (m, 3 H), 2.25-2.35 (m, 1 H), 2.45-2.70 (m, 3 H), 3.00-3.10 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 4.05-4.15 (m, 1 H), 4.48-4.55 (m, 1 H), 6.35-6.42 (m, 1 H), 6.55-6.65 (m, 1 H), 6.95-7.05 (m, 1 H), 7.45-7.55 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 483 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(3- 클로로페녹시 )-2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트 (I-177)
Figure 112016058661265-pct00214
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.46-1.67 (m, 1 H), 1.89-2.09 (m, 1 H), 2.37-2.48 (m, 2 H), 3.60-3.90 (m, 7 H), 4.45-4.70 (m, 1 H), 5.03-5.20 (m, 1 H), 6.59-6.64 (m, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.95-7.11 (m, 1 H), 7.21-7.33 (m, 1 H), 7.58 (s, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 453 [M+H]+.
(S)-(6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(3- 클로로페녹시 )-2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-178)
Figure 112016058661265-pct00215
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.59-0.75 (m, 1 H), 0.76-0.99 (m, 2 H), 0.99-1.14 (m, 4 H), 1.14-1.41 (m, 1 H), 1.80-1.99 (m, 1 H), 2.02-2.31 (m, 2 H), 2.58-2.69 (m, 1 H), 3.48-3.71 (m, 1 H), 3.77-3.98 (m, 1 H), 3.98-4.07 (m, 1 H), 4.58-4.71 (m, 1 H), 4.82-4.90 (m, 1 H), 5.00-5.22 (m, 1 H), 6.55-6.67 (m, 1 H), 6.67-6.80 (m, 1 H), 6.80-6.97 (m, 1 H), 7.13-7.22 (m, 1 H), 7.23-7.39 (m, 1 H), 7.42-7.49 (m, 1 H), 7.53-7.62 (m, 1 H), 7.62-7.80 (m, 1 H), 7.85-8.08 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 463 [M+H]+.
(S)-(5-(3- 클로로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-179)
Figure 112016058661265-pct00216
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.69-0.84 (m, 1 H), 0.90-1.09 (m, 2 H), 1.10-1.26 (m, 4 H), 1.37-1.52 (m, 1 H), 1.80-1.95 (m, 2 H), 1.98-2.11 (m, 3 H), 2.18-2.39 (m, 1 H), 2.39-2.43 (m, 1 H), 2.68-2.84 (m, 3 H), 3.17-3.22 (m, 2 H), 4.14-4.34 (m, 1 H), 4.70-4.89 (m, 1 H), 6.62-6.78 (m, 1 H), 6.80-6.85 (m, 1 H), 6.93-7.07 (m, 1 H), 7.14-7.30 (m, 1 H), 7.34-7.46 (m, 1 H), 7.55-7.66 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 491 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(3,5- 디플루오로페녹시 )-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-180)
Figure 112016058661265-pct00217
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (d, J=6.30 Hz, 3 H), 1.55-1.69 (m, 1 H), 2.06-2.18 (m, 1 H), 2.41-2.55 (m, 1 H), 2.62-2.75 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.90-4.01 (m, 2 H), 4.01-4.15 (m, 1 H), 4.64-4.75 (m, 1 H), 5.21-5.31 (m, 1 H), 6.39 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 6.54-6.63 (m, 1 H), 7.55-7.65 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 455 [M+H]+.
(S)-(6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(3,5- 디플루오로페녹시 )-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-181)
Figure 112016058661265-pct00218
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.78-0.81 (m, 1 H), 0.95-1.00 (m, 2 H), 1.13-1.20 (m, 4 H), 1.40-1.53 (m, 1 H), 2.01-2.08 (m, 1 H), 2.22-2.27 (m, 1 H), 2.29-2.38 (m, 1 H), 2.69-2.74 (m, 1 H), 3.85-3.94 (m, 2 H), 4.04-4.08 (m, 2 H), 4.75-4.84 (m, 1 H), 5.22-5.28 (m, 1 H), 6.41-6.48 (m, 2 H), 6.53-6.63 (m, 1 H), 7.44 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 465 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(3,5- 디플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-182)
Figure 112016058661265-pct00219
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (m, 3 H), 1.56-1.67 (m, 1 H), 185-1.97 (m, 2 H), 2.01-2.11 (m, 2 H), 2.11-2.18 (m, 1 H), 2.43-2.52 (m, 1 H), 2.62-2.69 (m, 1 H), 2.71-2.82 (m, 2 H), 3.14-3.12 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.22-4.33 (m, 1 H), 4.75-4.84 (m, 1 H), 6.41-6.48 (m, 2 H), 6.53-6.63 (m, 1 H), 7.54-7.57 (m, 1 H), 7.63-7.65 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 483 [M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(5-(3,5-디플루오로페녹시) -2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-183)
Figure 112016058661265-pct00220
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.76-7.84 (m, 1 H), 0.91-1.03 (m, 2 H), 1.11-1.21 (m, 4 H), 1.41-1.52 (m, 1H ), 1.87-2.11 (m, 5 H), 2.22-2.41 (m, 2 H), 3.20-3.28 (m, 2 H), 6.39-6.46 (m, 2 H), 6.53-6.63 (m, 1 H), 7.43 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 493 [M+H]+.
(S)-(6-(5-아미노-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-2- 메틸 -5- 페녹시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-184)
Figure 112016058661265-pct00221
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.79-0.88 (m, 1 H), 0.92-1.09 (m, 2 H), 1.11-1.25 (m, 4 H), 1.38-1.49 (m, 1 H), 1.96-2.08 (m, 1 H), 2.14-2.24 (m, 1 H), 2.24-2.35 (m, 1 H), 2.62-2.73 (m, 1 H), 4.73-4.82 (m, 1 H), 6.75-6.89 (m, 2 H), 6.97-7.12 (m, 1 H), 7.20-7.37 (m, 2 H), 7.42-7.53 (m, 1 H), 8.08-8.19 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 407 [M+H]+.
(2S)- 메틸 5-(4- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-( 피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-185)
Figure 112016058661265-pct00222
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.48-1.52 (m, 1 H), 2.01-2.11 (m, 2 H), 2.20-2.30 (m, 1 H), 2.38-2.45 (m, 1 H), 2.55-2.70 (m, 1 H), 2.90-3.01 (m, 1 H), 3.02-3.25 (m, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.60-4.70 (m, 1 H), 4.80-4.95 (m, 1 H), 6.68-6.75 (m, 2 H), 6.91-7.00 (m, 2 H), 7.50-7.58 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 451 [M+H]+.
(2S)- 메틸 5-(4- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-( 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤 -5-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-186)
Figure 112016058661265-pct00223
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.14 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.48-1.62 (m, 1 H), 1.79-1.90 (m, 2 H), 1.98-2.10 (m, 1 H), 2.15-2.25 (m, 2 H), 2.35-2.45 (m, 1 H), 2.58-2.70 (m, 5 H), 2.95-3.05 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.58-4.80 (m, 2 H), 6.68-6.72 (m, 2 H), 6.93-7.02 (m, 2 H), 7.50-7.60 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 491 [M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6- (1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)메타논 (I-187)
Figure 112016058661265-pct00224
(S)-사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논에 대해, 1-벤질-4-브로모-1H-1,2,3-트리아졸을, 아릴 브로마이드 공급원으로서 사용했다. 벤질 그룹을, 중간체 1, 단계 2에 대해 상기에서 개괄된 수소화 조건을 사용하여 제거했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.75-0.87 (m, 1 H), 0.91-1.03 (m, 2 H), 1.11-1.22 (m, 4 H), 1.39-1.52 (m, 1 H), 1.95-2.08 (m, 1 H), 2.17-2.29 (m, 1 H), 2.29-2.38 (m, 1 H), 2.66-2.82 (m, 1 H), 4.73-4.88 (m, 1 H), 6.71-6.89 (m, 2 H), 6.96-7.22 (m, 1 H), 7.21-7.38 (m, 2 H), 7.44-7.53 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.03-8.14 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 375 [M+H]+.
메틸 (S)-5-(3- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-188)
Figure 112016058661265-pct00225
MS (ESI, pos. ion) m/z 465 [M+H]+.
메틸 (S)-5-(3- 클로로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트 (I-189)
Figure 112016058661265-pct00226
MS (ESI, pos. ion) m/z 481 [M+H]+.
(S)-1-(5-(4- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에타논 (I-190)
Figure 112016058661265-pct00227
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.10-1.15 (m, 3 H), 1.30-1.43 (m, 1 H), 1.76-1.86 (m, 2 H), 1.94-2.10 (m, 2 H), 2.20-2.35 (m, 5 H), 2.63-2.76 (m, 3 H), 3.06-3.18 (m, 2 H), 4.15-4.26 (m, 1 H), 4.69-4.81 (m, 1 H), 6.70-6.78 (m, 2 H), 6.97-7.03 (m, 2 H), 7.30 (br s, 1 H), 7.61 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 449 [M+H]+.
(S)-1-(5-(4- 클로로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-191)
Figure 112016058661265-pct00228
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.13 (d, J=6.30 Hz, 3 H), 1.35-1.51 (m, 1 H), 1.75-1.90 (m, 2 H), 1.95-2.10 (m, 2 H), 2.15-2.33 (m, 5 H), 2.63-2.77 (m, 3 H), 3.08-3.15 (m, 2 H), 4.15-4.27 (m, 1 H), 4.68-4.81 (m, 1 H), 6.73-6.80 (m, 2 H), 7.20-7.39 (m, 3 H), 7.59-7.63 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 465 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(3,4- 디플루오로페녹시 )-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-192)
Figure 112016058661265-pct00229
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.41-1.48 (m, 1 H), 1.93-2.02 (m, 1 H), 2.29-2.36 (m, 1 H), 2.51-2.57 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.77-3.82 (m, 2 H), 3.93-3.99 (m, 2 H), 4.50-4.60 (m, 1 H), 5.08-5.16 (m, 1 H), 6.40-6.45 (m, 1 H), 6.55-6.64 (m, 1 H), 6.95-7.07 (m, 1 H), 7.40-7.51 (m, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 455 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5- 페녹시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트 (I-193)
Figure 112016058661265-pct00230
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.03 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.38-1.48 (m, 1 H), 1.91-2.01 (m, 1 H), 2.35-2.48 (m, 1 H), 2.49-2.58 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.73-3.82 (m, 2 H), 2.85-2.95 (m, 2 H), 4.43-4.53 (m, 1 H), 5.05-5.13 (m, 1 H), 6.65 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 6.84-6.89 (m, 1 H), 7.12-7.18 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 419 [M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(5-(2-메톡시페녹시) -2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-194)
Figure 112016058661265-pct00231
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.75-0.81 (m, 1 H), 0.92-1.02 (m, 2 H), 1.14-1.22 (m, 4 H), 1.39-1.49 (m, 1 H), 1.77-1.88 (m, 2 H), 2.01-2.09 (m, 3 H), 2.21-2.35 (m, 2 H), 2.69-2.79 (m, 3 H), 3.14-3.19 (m, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 4.15-4.25 (m, 1 H), 4.75-4.84 (m, 1 H), 6.30 (d, J=3.60 Hz, 1 H), 6.69-6.73 (m, 1 H), 6.94-6.98 (m, 1 H), 7.11-7.15 (m, 1 H), 7.38 (d, J=6.30 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=6.30 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 487 [M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(5-(3-메톡시페녹시) -2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-195)
Figure 112016058661265-pct00232
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.78-0.85 (m, 1 H), 0.83-1.01 (m, 2 H), 1.12-1.21 (m, 4 H), 1.38-1.46 (m, 1 H), 1.85-1.95 (m, 2 H), 1.97-2.09 (m, 3 H), 2.20-2.47 (m, 2 H), 2.69-2.81 (m, 3 H), 3.15-3.20 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.21-4.31 (m, 1 H), 4.75-4.85 (m, 1 H), 6.33-6.38 (m, 2 H), 6.55-6.58 (m, 1 H), 7.15-7.19 (m, 1 H), 7.37-7.41 (m, 1 H), 7.64-7.68 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 487 [M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(5-(4-메톡시페녹시) -2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피 라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-196)
Figure 112016058661265-pct00233
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.63-0.71 (m, 1 H), 0.83-0.91 (m, 2 H), 0.96-1.11 (m, 4 H), 1.25-1.31 (m, 1 H), 1.66-1.78 (m, 2 H), 1.85-1.95 (m, 3 H), 2.10-2.21 (m, 2 H), 2.57-2.69 (m, 3 H), 3.02-3.08 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 4.09-4.19 (m, 1 H), 4.63-4.69 (m, 1 H), 6.57-6.61 (m, 2 H), 6.70-6.73 (m, 2 H), 7.24 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 487 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(2- 메톡시페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트 (I-197)
Figure 112016058661265-pct00234
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.42-1.49 (m, 1 H), 1.69-1.78 (m, 2 H), 1.90-1.99 (m, 3 H), 2.31-2.39 (m, 1 H), 2.52-2.59 (m, 1 H), 2.61-2.68 (m, 2 H), 3.05-3.11 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.05-4.15 (m, 1 H), 4.46-4.58 (m, 1 H), 6.15-6.17 (m, 1 H), 6.52-6.58 (m, 1 H), 6.75-6.81 (m, 1 H), 6.96-9.99 (m, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 477 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(3- 메톡시페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트 (I-198)
Figure 112016058661265-pct00235
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.42-1.49 (m, 1 H), 1.78-1.91 (m, 2 H), 2.01-2.13 (m, 3 H), 2.41-2.48 (m, 1 H), 7.26-2.78 (m, 3 H), 3.12-3.20 (m, 2 H), 3.7 2(s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.18-4.28 (m, 1 H), 4.63-4.72 (m, 1 H), 6.29-6.36( m, 1 H), 6.53-6.58 (m, 1 H), 7.10-7.17 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 477 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(4- 메톡시페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-199)
Figure 112016058661265-pct00236
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.42-1.49 (m, 1 H), 1.80-1.91 (m, 2 H), 2.01-2.13 (m, 3 H), 2.41-2.48 (m, 1 H), 2.63-2.79 (m, 3 H), 3.12-3.20 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.18-4.28 (m, 1 H), 4.63-4.69 (m, 1 H), 6.68-6.70 (m, 2 H), 6.80-6.80 (m, 2 H), 7.53 (s, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 477 [M+H]+.
(S)- 메틸 2- 메틸 -5- 페녹시 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트 (I-200)
Figure 112016058661265-pct00237
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10-1.15 (m, 3 H), 1.48-1.59 (m, 1 H), 1.75-1.95 (m, 2 H), 1.96-2.12 (m, 3 H), 2.40-2.50 (m, 1 H), 2.56-2.81 (m, 3 H), 3.16-3.37 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.08-4.20 (m, 1 H), 4.61-4.72 (m, 1 H), 6.71-6.79 (m, 2 H), 6.89-6.95 (m, 1 H), 7.21-7.26 (m, 2 H), 7.45-7.48 (m, 1 H), 7.63-7.68 (m, 2 H), 7.72 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 447 [M+H]+.
(S)-1-(2- 메틸 -5- 페녹시 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4- 디하이 드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-201)
Figure 112016058661265-pct00238
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.14 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.30-1.43 (m, 1 H), 1.76-1.90 (m, 2 H), 1.97-2.11 (m, 2 H), 2.21-2.32 ( (m, 5 H), 2.65-2.80 (m, 3 H), 3.10-3.21 (m, 2 H), 4.15-4.29 (m, 1 H), 4.71-4.84 (m, 1 H), 6.75-6.81 (m, 2 H), 6.98 (d, J=7.20 Hz, 1 H), 7.25-7.34 (m, 3 H), 7.62 (d, J=6.60 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 431 [M+H]+.
(S)-3-(1-( 사이클로프로판카보닐 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)벤조니트릴 (I-202)
Figure 112016058661265-pct00239
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.76-0.8 3(m, 1 H), 1.13-1.22 (m, 4 H), 1.29-1.38 (m, 1 H), 1.81-1.94 (m, 2 H), 1.96-2.10 (m, 3 H), 2.22-2.38 (m, 2 H), 2.36-2.78 (m, 3 H), 3.15-3.21 (m, 2 H), 4.24-4.31 (m, 1 H), 4.80-4.85 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 482 [M+H]+.
(S)-1-(2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(피리딘-2- 일옥시 )-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에타논 (I-203)
Figure 112016058661265-pct00240
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.11 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.29-1.49 (m, 1 H), 1.75-1.90 (m, 2 H), 1.92-2.01 (m, 2 H), 2.18 (s, 5 H), 2.59-2.69 (m, 1 H), 2.70-2.80 (m, 2 H), 4.15-4.26 (m, 1 H), 4.68-4.81 (m, 1 H), 6.85-6.91 (m, 1 H), 6.95-7.04 (m, 1 H), 7.21-7.33 (m, 1 H), 7.55-7.58 (m, 1 H), 7.71-7.79 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.97-8.04 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 432 [M+H]+.
(S)- 사이클로프로필 (8- 플루오로 -2- 메틸 -5- 페녹시 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-204)
Figure 112016058661265-pct00241
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.63-0.95 (m, 4 H), 1.04-1.31 (m, 4 H), 1.60-1.71 (m, 3 H), 1.82-1.91 (m, 2 H), 2.11-2.23 (m, 2 H), 2.54-2.57 (m, 2 H), 2.95-3.05 (m, 1 H), 3.27-3.40 (m, 1 H), 4.60-4.71 (m, 1 H), 6.81 (d, J=8.00 Hz, 2 H), 6.95-7.01 (m, 1 H), 7.25-7.32 (m, 2 H), 7.64-7.70 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 475 [M+H]+.
(S)- 메틸 8- 플루오로 -2- 메틸 -5- 페녹시 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-205)
Figure 112016058661265-pct00242
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.35-1.46 (m 1 H), 1.76-1.84 (m, 2 H), 1.96-2.05 (m, 2 H), 2.20-2.32 (m, 2 H), 2.68-2.73 (m, 3 H), 3.15-3.20 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 4.17-4.22 (m, 1 H), 4.43-4.53 (m, 1 H), 6.75-6.78 (m, 2 H), 6.95-7.00 (m, 1 H), 7.25-7.31 (m, 2 H), 7.45-7.52 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 465 [M+H]+.
(S)-1-(8- 플루오로 -2- 메틸 -5- 페녹시 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-206)
Figure 112016058661265-pct00243
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.10-1.25 (m, 4 H), 1.78-1.91 (m, 2 H), 1.96-2.07 (m, 2 H), 2.10-2.20 (m, 3 H), 2.25-2.37 (m, 2 H), 2.67-2.79 (m, 3 H), 3.10-3.18 (m, 2 H), 4.18-4.18 (m 1 H), 4.77-4.83 (m, 1 H), 6.79-6.82 (m, 2 H), 6.95-7.03 (m, 1 H), 7.25-7.30 (m, 2 H), 7.55-7.59 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 449 [M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(8-플루오로-5- (3- 메톡시페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-207)
Figure 112016058661265-pct00244
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.61-0.85 (m, 4 H), 1.02-1.11 (m, 4 H), 1.60 (m, 1 H), 2.04-2.20 (m, 6 H), 2.62-2.66 (m, 1 H), 3.03-3.10 (m, 2 H), 3.39-3.42 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 4.37-4.42 (m, 1 H), 4.60-4.67 (m, 1 H), 6.23-6.28 (m, 2 H), 6.46-6.48 (m, 1 H), 7.03-7.08 (m, 1 H), 7.40-7.42 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 505 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(3- 클로로 -4- 플루오로페 녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-208)
Figure 112016058661265-pct00245
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.99 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.33-1.56 (m, 2 H), 1.80 - 2.02 (m, 2 H), 2.22 -2.40 (m, 2 H), 3.34 -3.48 (m, 1 H), 3.55 -3.64 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.69 - 3.84 (m, 1 H), 4.36 -4.61 (m, 1 H), 4.70-4.93 (m, 1 H), 6.52-6.70 (m, 1 H), 6.87 -7.04 (m, 1 H), 7.12 -7.31 (m, 1 H), 7.52 (s, 2 H), 7.69 -7.79 (m, 1 H), 8.06 (br d, J=13.49 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 471 [M+H]+.
실시예 39: (S)-4-(1-아세틸-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)벤즈아미드 (I-209)
Figure 112016058661265-pct00246
단계 1. (S)-4-(1-아세틸-6- 브로모 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5- 일옥시 )벤즈아미드
공기가 충전된 밸룬을 구비한 100-mL, 둥근바닥 플라스크에 (S)-1-(6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.300 g, 1.06 mmol), 4-카바모일페닐보론산 (0.437 g, 2.65 mmol), 피리딘 (1 mL), 디클로로메탄 (40 mL), 구리 (II) 아세테이트 (0.580 g, 3.20 mmol) 및 4Å 분자체 (4.0 g)를 충전했다. 수득한 혼합물을 3 일 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (3:1, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-4-(1-아세틸-6-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)벤즈아미드 (0.148 g, 35%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 403, 405[M+H]+.
단계 2. (S)-4-(1-아세틸-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5-일옥시)벤즈아미드
50-mL, 둥근바닥 플라스크에 (S)-4-(1-아세틸-6-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)벤즈아미드 (0.068 g, 0.17 mmol), 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.059 g, 0.25 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (0.014 g, 0.02 mmol), 탄산칼륨 (0.070 g, 0.50 mmol), 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (2 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통과하고, 여과물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:1, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취-HPLC로 추가로 정제했다: 칼럼, XBridge Prep C18 OBD 칼럼, 19x150mm 5um 13nm; 이동상, 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (12 분 내에 15.0% 내지 95% 아세토니트릴; 유속: 20 mL/min); 검출기, UV 254/220nm. 이것으로 (S)-4-(1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)벤즈아미드 (0.029 g, 40%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93-1.03 (m, 4 H), 1.15 (d, J=6.60 Hz, 3 H, 1.19-1.42 (m, 1 H), 2.18-2.27 (m, 5 H), 2.67-2.75 (m, 1 H), 3.56-3.63 (m, 1 H), 4.77-4.79 (m, 1 H), 6.85-6.88 (m, 2 H), 7.37 (m, 1 H), 7.63 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.81-7.85 (m, 2 H), 7.94 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 431 [M+H]+.
아래의 화합물을 실시예 39에 대해 상기 개괄된 절차에 따라 합성했다:
(S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(2- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에타논 (I-210)
Figure 112016058661265-pct00247
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.95-1.02 (m, 4 H), 1.16 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.30-1.48 (m, 1 H), 2.15-2.40 (m, 5 H), 2.65-2.80 (m, 1 H), 3.55-3.65 (m, 1 H), 4.70-4.89 (m, 1 H), 6.35-6.45 (m, 1 H), 6.95-7.00 (m, 2 H), 7.15-7.25 (m, 1 H), 7.29-7.38 (m, 1 H), 7.61 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 406 [M+H]+.
(S)-1-(5-(2- 클로로페녹시 )-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에타논 (I-211)
Figure 112016058661265-pct00248
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.89-1.01 (m, 4 H), 1.15 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.30-1.45 (m, 1 H), 2.05-2.34 (m, 5 H), 2.55-2.78 (m, 1 H), 3.55-3.65 (m, 1 H), 4.68-4.88 (m, 1 H), 6.31-6.38 (m, 1 H), 6.97 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.25-7.40 (m, 1 H), 7.45-7.50 (m, 1 H), 7.58-7.65 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 422 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(4- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-212)
Figure 112016058661265-pct00249
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.95-1.01 (m, 4 H), 1.13 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.51-1.65 (m, 1 H), 2.01-2.10 (m, 1 H), 2.35-2.45 (m, 1 H), 2.58-2.71 (m, 1 H), 3.55-3.60 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.58-4.62 (m, 1 H), 6.69-6.75 (m, 2 H), 6.91-7.01 (m, 2 H), 7.49-7.59 (m, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 422 [M+H]+.
실시예 13-5. (S)- 메틸 5-(4- 시아노페녹시 )-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-213)
Figure 112016058661265-pct00250
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.97-1.01 (m, 4 H), 1.15 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.55-1.65 (m, 1 H), 1.98-2.15 (m, 1 H), 2.35-2.45 (m, 1 H), 2.55-2.68 (m, 1 H), 3.50-3.60 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.61-4.72 (m, 1 H), 6.90-6.98 (m, 2 H), 7.51-7.71 (m, 5 H), 7.89 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 429 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(4- 클로로페녹시 )-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트 (I-214)
Figure 112016058661265-pct00251
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.97-1.01 (m, 4 H), 1.16 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.50-1.68 (m, 1 H), 1.99-2.15 (m, 1 H), 2.35-2.48 (m, 1 H), 2.55-2.75 (m, 1 H), 3.52-3.62 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.58-4.70 (m, 1 H), 6.75-6.81 (m, 2 H), 7.20-7.28 (m, 2 H), 7.48-7.60 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 438 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(2- 클로로페녹시 )-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트 (I-215)
Figure 112016058661265-pct00252
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.90-1.01 (m, 4 H), 1.15 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.52-1.65 (m, 1 H), 1.99-2.10 (m, 1 H), 2.10-2.90 (br m, 2 H), 3.50-3.60 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.61-4.71 (m, 1 H), 6.29-6.38 (m, 1 H), 6.85-6.95 (m, 1 H), 6.98-7.05 (m, 1 H), 7.45-7.62 (m, 3 H), 7.76 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 438 [M+H]+.
(S)- 메틸 5-(4- 카바모일페녹시 )-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-216)
Figure 112016058661265-pct00253
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.89-1.05 (m, 4 H), 1.16 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.55-1.65 (m, 1 H), 1.98-2.15 (m, 1 H), 2.38-2.48 (m, 1 H), 2.55-2.75 (m, 1 H), 3.50-3.60 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.60-4.75 (m, 1 H), 6.85 (d, J=8.70 Hz, 2 H), 7.50-7.62 (m, 2 H), 7.70-7.92 (m, 4 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 447 [M+H]+.
(S)-4-(1-아세틸-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5-일옥시)벤조니트릴 (I-217)
Figure 112016058661265-pct00254
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93-0.99 (m, 4 H), 1.12 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.30-1.45 (m, 1 H), 2.10-2.30 (m, 5 H), 2.55-2.70 (m, 1 H), 3.50-3.60 (m, 1 H), 4.65-4.83 (m, 1 H), 6.93 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.28-7.35 (m, 1 H), 7.55-7.68 (m, 3 H), 7.71 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 413 [M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6- (1H- 피라졸 -5-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)메타논 (I-218)
Figure 112016058661265-pct00255
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.72-0.87 (m, 1 H), 0.95-1.08 (m, 2 H), 1.11-1.22 (m, 4 H), 1.35-1.51 (m, 1 H), 1.95-2.08 (m, 1 H), 2.18-2.28 (m, 1 H), 2.29-2.39 (m, 1 H), 2.69-2.79 (m, 1 H), 4.72-4.84 (m, 1 H), 6.51-6.69 (m, 2 H), 6.71-6.82 (m, 2 H), 6.89-7.02 (m, 1 H), 7.12-7.37 (m, 2 H), 7.39-8.00 (m, 3 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 374 [M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(2-메틸-6- (1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-5- 페녹시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)메타논 (I-219)
Figure 112016058661265-pct00256
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.63-99 (m, 3 H), 1.03 (d, J=9.90 Hz, 4 H), 1.30-1.50 (m, 1 H), 1.88-2.01 (m, 1 H), 2.01-2.18 (m, 1 H), 2.20-2.39 (m, 1 H), 2.53-2.62 (m, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 4.58-4.79 (m, 1 H), 6.74-6.89 (m, 2 H), 6.90-7.09 (m, 1 H), 7.19-7.37 (m, 2 H), 7.42-7.54 (m, 1 H), 8.03-8.15 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 389 [M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(2-메틸-6- (5- 메틸 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-5- 페녹시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)메타논 (I-220)
Figure 112016058661265-pct00257
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.72-0.89 (m, 1 H), 0.92-1.09 (m, 2 H), 1.11-1.29 (m, 4 H), 1.35-1.52 (m, 1 H), 1.88-2.07 (m, 1 H), 2.08-2.27 (m, 1 H), 2.27-2.46 (m, 1 H), 2.62-2.81 (m, 4 H), 4.74-4.83 (m, 1 H), 6.71-6.98 (m, 2 H), 6.89-7.19 (m, 1 H), 7.28-7.39 (m, 2 H), 7.39-7.69 (m, 1 H), 8.21-8.39 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 406 [M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(2-메틸-6- (1- 메틸 -1H-이미다졸-4-일)-5- 페녹시 -3,4- 디하 이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-221)
Figure 112016058661265-pct00258
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.72-0.84 (m, 1 H), 0.91-1.03 (m, 2 H), 1.08-1.19 (m, 4 H), 1.29-1.44 (m, 1 H), 1.88-2.07 (m, 1 H), 2.13-2.33 (m, 2 H), 2.62-2.76 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 4.76-4.83 (m, 1 H), 6.74-6.79 (m, 2 H), 6.86-7.06 (m, 1 H), 7.20-7.37 (m, 3 H), 7.38-7.47 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.76-8.02 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 388 [M+H]+.
메틸 (2S)-6-(1-(1,1- 디옥시도테트라하이드로 -2H- 티오피란 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-222)
Figure 112016058661265-pct00259
MS (ESI, pos. ion) m/z 514 [M+H]+.
메틸 (S)-6-(1-(1,1- 디옥시도티에탄 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(4- 플루오로페녹시 )-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-223)
Figure 112016058661265-pct00260
MS (ESI, pos. ion) m/z 486 [M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(2-메틸-6- (1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-5- 페녹시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)메타논 (I-224)
Figure 112016058661265-pct00261
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.75-0.88 (m, 1 H), 0.93-1.04 (m, 2 H), 1.11-1.23( m, 4 H), 1.38-1.52 (m, 1 H), 1.95-2.08 (m, 1 H), 2.17-2.29 (m, 1 H), 2.29-2.38 (m, 1 H), 2.66-2.81 (m, 1 H), 4.72-4.86 (m, 1 H), 6.69-6.89 (m, 2 H), 6.96-7.12 (m, 1 H), 7.22-7.37 (m, 2 H), 7.45-7.54 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.00-8.14 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 388 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(4- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에타논 (I-225)
Figure 112016058661265-pct00262
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.00-1.03 (m, 4 H), 1.14 (d, J=6.30 Hz, 3 H), 1.36-1.38 (m, 1 H), 2.19-2.24 (m, 5 H), 2.66-2.76 (m, 1 H), 3.57-3.64 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 6.75-6.81 (m, 2 H), 6.97-7.04 (m, 2 H), 7.32 (m, 1 H), 7.61 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 406 [M+H]+.
(S)-1-(5-(4- 클로로페녹시 )-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-226)
Figure 112016058661265-pct00263
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.89-0.94 (m, 4 H), 1.15 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.34-1.44 (m, 1 H), 2.26-2.34 (m, 5 H), 2.60-2.65 (m,1 H), 4.70 (m, 1 H), 6.75 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 7.60 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 422 [M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(2- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-227)
Figure 112016058661265-pct00264
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.73-0.82(m, 1H), 0.90-1.01(m, 2H), 1.11-1.21(m, 4H), 1.25-1.31(m, 1H), 1.31-1.44(m, 1H), 1.93-2.09(m, 1H), 2.13-2.45(m, 2H), 2.68-2.77(m, 1H), 4.73-4.81(m, 1H), 6.79(d, J=7.80 Hz, 2H), 6.95-7.02(m, 1H), 7.28-7.33(m, 2H), 7.39(d, J=8.40 Hz, 1H), 7.66(d, J=8.40 Hz, 1H), 7.91(s, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z 374[M+H]+.
3-[4-[(2S)-1- 사이클로프로판카보닐 -5-(4- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일]-1λ 6 -티에탄-1,1-디온 (I-229)
Figure 112016058661265-pct00265
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.92-1.01(m, 2H), 1.12-1.23(m, 4H), 1.37-1.46(m, 1H), 1.96-2.05(m, 1H), 2.11-2.36(m, 2H), 2.65-2.78(m, 1H), 4.56-4.79(m, 4H), 4.73-4.83(m, 1H), 5.22-5.34(m, 1H), 6.75-6.81(m, 2H), 6.95-7.06(m, 2H), 7.40(d, J=8.40 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.80 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 8.12(s, 1H). MS (ESI, pos. ion) m/z 524[M+H]+.
3-[4-[(2S)-1- 사이클로프로판카보닐 -2- 메틸 -5- 페녹시 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일]-1H-피라졸-1-일]-1λ 6 -티에탄-1,1-디온 (I-230)
Figure 112016058661265-pct00266
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.64-0.81(m, 1H), 0.89-1.02(m, 2H), 1.12-1.22(m, 4H), 1.33-1.45(m, 1H), 1.92-2.05(m, 1H), 2.15-4.41(m, 2H), 2.63-2.77(m, 1H), 4.54-4.63(m, 4H), 4.75-4.79(m, 1H), 5.25-5.34(m, 1H), 6.79(d, J=7.80 Hz, 2H), 6.95-7.04(m, 1H), 7.25-7.29(m, 2H), 7.35-7.42(m, 1H), 7.63(d, J=8.40 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 8.11(s, 1H). MS (ESI, pos. ion) m/z 478[M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(6-(이속사졸-4-일) -2- 메틸 -5- 페녹시 -3,4- 디하이드로퀴놀 린-1(2H)-일)메타논 (I-231)
Figure 112016058661265-pct00267
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.75-0.82 (m, 1 H), 0.85-1.14 (m, 2 H), 1.11-1.25 (m, 4 H), 1.40-1.49 (m, 1 H), 1.95-2.08 (m, 1 H), 2.15-2.34 (m, 2H), 2.67-2.76 (m, 1 H), 4.77-4.85(m, 1 H), 6.78-6.81(m, 2 H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 1 H), 7.66-7.71 (m, 1 H), 8.78 (s, 1H), 8.88 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 375[M+H]+.
(S)- 메틸 2- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-5- 페녹시 -3,4- 디하이드 로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-232)
Figure 112016058661265-pct00268
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.39-1.43 (m, 1 H), 1.81-2.02 (m, 1H ), 2.25-2.42 (m, 1 H), 2.45-2.62 (m, 1 H), 3.71 (s, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 4.42-4.65 (m, 1 H), 6.68 (d, J=8.00Hz, 2 H), 6.88 (t, J=7.20Hz, 1 H), 7.16-7.13 (m, 2 H), 7.55 (d, J=8.80Hz, 1 H), 7.88 (t, J=6.40Hz, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 379[M+H]+.
(S)-1-(2- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-5- 페녹시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에타논 (I-233)
Figure 112016058661265-pct00269
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.30-1.40 (m, 1H), 2.15-2.26 (m, 5 H), 2.64-2.74 (m, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 4.76-4.80 (m, 1 H), 6.80-6.83 (m, 2 H), 6.99-7.02 (m, 1 H), 7.24-7.30 (m, 2 H), 7.41-7.43 (m, 1 H), 8.01(s, 1 H), 8.08 (d, J=8.40 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 363[M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(5-(3-메톡시페녹시) -2- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-234)
Figure 112016058661265-pct00270
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.70-0.80 (m, 1 H), 0.89-1.02 (m, 2 H), 1.13-1.20 (m, 4 H), 1.30-1.45 (m, 1 H), 1.98-2.05 (m, 1H), 2.15-2.35 (m, 2H), 2.70-2.75 (m, 1 H), 3.75 (s, 3H), 4.06 (s, 3 H), 4.79-4.83 (m, 1 H), 6.33-6.37 (m, 1 H), 6.41-6.43 (m, 1 H), 6.57-6.61 (m, 1 H), 7.14-7.19 (m, 1 H), 7.48 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.07 (d, J=8.40 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 419[M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(5-(3-플루오로페녹시) -2- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-235)
Figure 112016058661265-pct00271
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.75-0.83(m, 1 H), 0.89-1.05 (m, 2 H), 1.10-1.25 (m, 4 H), 1.35-1.45 (m, 1 H), 1.95-2.05 (m, 1 H), 2.15-2.48 (m, 2 H), 2.65-2.75 (m, 1 H), 4.0 6(s, 3 H), 4.75-4.85 (m, 1 H), 6.55-6.67 (m, 2 H), 6.69-6.77 (m, 1 H), 7.09-7.27 (m, 1 H), 7.51 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.07 (d, J=8.40 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 407[M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(5-(4-플루오로페녹시) -2- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-236)
Figure 112016058661265-pct00272
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.72-0.82 (m, 1 H), 0.87-1.02 (m, 2 H), 1.08-1.21 (m, 4 H), 1.37-1.48 (m, 1 H), 1.95-2.05 (m, 1 H), 2.15-2.36 (m, 2 H), 2.65-2.78 (m, 1 H), 4.71-4.85 (m, 1 H), 6.75-6.83 (m, 2 H),6.95-7.05 (m, 2 H), 7.48(d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.07 (d, J=8.70 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 407[M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(6- (1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-8- 플루오로 -2- 메 틸-5-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-237)
Figure 112016058661265-pct00273
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.63-0.72 (m, 1 H), 0.83-0.99 (m, 5 H), 1.04-1.31(m, 4 H), 1.60-1.71 (m, 3 H), 2.11-2.33 (m, 2 H), 2.68-2.77 (m, 1 H), 3.52-3.59 (m, 1 H), 4.71-4.78 (m, 1 H), 6.73-6.78 (m, 2 H), 6.95-7.01 (m, 1 H), 7.25-7.32 (m, 2 H), 7.45-7.55 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 432[M+H]+.
(S)- 사이클로프로필 (8- 플루오로 -2- 메틸 -5- 페녹시 -6-(1H- 피라졸 -4-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)메타논 (I-238)
Figure 112016058661265-pct00274
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.69-0.80 (m, 1 H), 0.91-1.08 (m, 3 H), 1.10-1.36 (m, 4 H), 1.70-1.80 (m, 1 H), 2.11-2.33 (m, 2 H), 2.71-2.79 (m, 1 H), 4.73-4.80 (m, 1 H), 6.76-6.82 (m, 2 H), 6.95-7.03 (m, 1 H), 7.25-7.32 (m, 2 H), 7.51-7.62 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 392[M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-8- 플루오로 -2- 메틸 -5- 페녹시 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-239)
Figure 112016058661265-pct00275
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.95-1.01 (m, 4 H), 1.18 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.35-1.46 (m 1 H), 2.20-2.32 (m, 2 H), 2.68-2.73 (m, 1 H), 3.55-3.62 (m, 1 H), 3.79 (s, 3H), 4.43-4.53 (m, 1 H), 6.75-6.78 (m, 2 H), 6.95-7.02 (m, 1 H), 7.25-7.29 (m, 2 H), 7.41-7.45 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 422[M+H]+.
(S)- 메틸 8- 플루오로 -2- 메틸 -5- 페녹시 -6-(1H- 피라졸 -4-일)-3,4- 디하이드로퀴 놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-240)
Figure 112016058661265-pct00276
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.19 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.35-1.46(m 1 H), 2.20-2.32(m, 2 H), 2.68-2.73(m, 1 H), 3.79(s, 3 H), 4.46-4.53(m, 1 H), 6.77-6.79 (m, 2 H), 6.95-7.02 (m, 1 H), 7.25-7.29 (m, 2 H), 7.42-7.45 (m, 1 H), 7.91 (br s, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 382[M+H]+.
(S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-8- 플루오로 -2- 메틸 -5- 페녹시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에타논 (I-241)
Figure 112016058661265-pct00277
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.95-1.02 (m, 4H), 1.10-1.23 (m, 4H), 2.16-2.15 (m, 3H), 2.24-2.37 (m, 2 H), 2.68-2.80 (m, 1H), 3.55-3.64 (m, 1H), 4.76-4.85 (m, 1 H), 6.77-6.82 (m, 2H), 6.95-7.03 (m, 1 H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1 H), 7.81 (s, 1H), 7.98 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 406[M+H]+.
(S)-1-(8- 플루오로 -2- 메틸 -5- 페녹시 -6-(1H- 피라졸 -4-일)-3,4- 디하이드로퀴놀 린-1(2H)-일)에타논 (I-242)
Figure 112016058661265-pct00278
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.09-1.30(m, 4 H), 2.11-2.37 (m, 5 H), 2.71-2.81 (m, 1 H), 4.75-4.85 (m, 1 H), 6.81 (d, J=7.80 Hz, 2 H), 7.00 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.29 (t, J=8.10 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=10.80 Hz, 2 H), 7.95 (s, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 366[M+H]+.
(S)- 사이클로프로필 (6- 사이클로프로필 -2- 메틸 -5- 페녹시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일) 메타논 (I-243)
Figure 112016058661265-pct00279
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.57-0.72 (m, 3 H), 0.79-0.91 (m, 3 H), 1.91-2.03 (m, 1 H), 1.09 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.25-1.31 (m, 1 H), 1.32-1.34 (m, 1 H), 1.84-1.91 (m, 2 H), 2.13-2.21 (m, 1 H), 2.25-2.37 (m, 1 H), 2.66-2.75 (m, 1 H), 4.78-4.65 (m, 1 H), 6.73-6.81 (m, 3 H), 6.95-7.04 (m, 1 H), 7.19 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.26-7.33 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 348[M+H]+.
(S)- 메틸 6- 사이클로프로필 -2- 메틸 -5- 페녹시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)- 카복실레이트 (I-244)
Figure 112016058661265-pct00280
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55-0.60(m, 2 H), 0.62-0.77 (m, 2 H), 1.11 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.49-1.59 (m, 1 H), 1.82-1.88 (m, 1 H), 2.00-2.07 (m, 1 H), 2.39-2.49 (m, 1 H), 2.58-2.67 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.62-4.68 (m, 1 H), 6.73-6.80 (m, 3 H), 6.95-7.00 (m, 1 H), 7.23-7.26 (m, 1 H), 7.25-7.27 (m, 1 H), 7.43 (d, J=8.70 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 338[M+H]+.
실시예 40: 메틸 (S)-5-(4- 클로로 -2- 시아노페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(1- 메틸피페 리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-245)
Figure 112016058661265-pct00281
포름알데하이드 (37% 수용액, 0.015 mL, 0.198 mmol)을 메탄올 (1.0 mL) 중 (S)-메틸 5-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-메틸-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.010 g, 0.020 mmol)의 용액에 부가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (8.4 mg, 0.040 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 교반하고 밤새 실온으로 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할했다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 유기 상들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 (S)-메틸 5-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-메틸-6-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.0095 g, 92%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.06 (br d, J=6.74 Hz, 3 H), 1.47 -1.69 (m, 4 H), 1.71 -2.13 (m, 4 H), 2.19 (s, 3 H), 2.71 -2.90 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.93 -4.13 (m, 1 H), 4.32 -4.45 (m, 1 H), 4.50 -4.65 (m, 1 H), 6.35 -6.54 (m, 1 H), 7.45 -7.65 (m, 4 H), 7.65 -7.72 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.11 (d, J=2.64 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 521 [M+H]+.
실시예 41: (S)-2-((1-아세틸-2- 메틸 -6-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시)벤조니트릴 (I-246)
Figure 112016058661265-pct00282
디옥산 (2.0 mL) 및 물 (0.400 mL) 중 (S)-2-((1-아세틸-6-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시)벤조니트릴 (0.017 g, 0.044 mmol), 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘 (0.030 g, 0.101 mmol), XPhos 전촉매 제2 발생 (3.47 mg, 4.41 μmol), 및 탄산세슘 (0.058 g, 0.177 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 이러한 물질을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 0-50% (90:10:1, 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄)-디클로로메탄에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-2-((1-아세틸-2-메틸-6-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시)벤조니트릴 (0.017 g, 82%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.04 (d, J=7.04 Hz, 3 H), 1.27 -1.58 (m, 2 H), 1.77 -1.97 (m, 4 H), 1.97 -2.14 (m, 4 H), 2.17 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.81 (br d, J=11.43 Hz, 2 H), 3.90 -4.17 (m, 1 H), 4.62 (br s, 1 H), 6.48 (br s, 1 H), 7.14 (t, J=7.62 Hz, 1 H), 7.39 -7.56 (m, 2 H), 7.61 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.89 (dd, J=7.77, 1.61 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 470 [M+H]+.
실시예 42: (2S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-247)
Figure 112016058661265-pct00283
(2S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트를, 실시예 40에 대해 상기에서 개괄된 절차에 따라 (2S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트로부터 합성했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.25-1.48 (m, 2 H), 1.55-1.65 (m, 1 H), 1.99-2.20 (m, 4 H), 2.21-2.28 (m, 1 H), 2.30-2.50 (m, 2 H), 2.75-2.99 (m, 2 H), 3.01-3.20 (m, 3 H), 3.30-3.40 (m, 1 H), 3.55-3.72 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.90-4.05 (m, 2 H), 4.10-4.25 (m, 1 H), 4.48-4.60 (m, 1 H), 7.20-7.30 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 425[M+H]+.
실시예 43: (2S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1-(2- 메틸 - 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤 -5-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-248)
Figure 112016058661265-pct00284
(2S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1-(2-메틸-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트를, 실시예 40에 대해 상기에서 개괄된 절차에 따라 (2S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1-(옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트로부터 합성했다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) 1.17(d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.28-1.48(m, 2H), 1.55-1.70(m, 1 H), 1.99-2.20(m, 6 H), 2.21-2.50(m, 9H), 2.79-2.98(m, 5 H), 3.78(s, 3H), 4.05-4.15(m, 1 H), 4.45-4.55(m, 1 H), 4.85-4.95(m, 1 H), 7.20-7.30(m, 2 H), 7.83(s, 1 H), 8.01(s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 465[M+H]+.
실시예 44: (2S)- 메틸 5-(4- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-249)
Figure 112016058661265-pct00285
(2S)-메틸 5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트를 실시예 40에 대해 상기에서 개괄된 절차에 따라 (2S)-메틸 5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트로부터 합성했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.48-1.65 (m, 1 H), 2.01-2.10 (m, 1 H), 2.12-2.23 (m, 1 H), 2.38-2.45 (m, 1 H), 2.55-2.85 (m, 2 H), 2.92-3.05 (m, 3 H), 3.20-3.30 (m, 1 H), 3.40-4.60 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.89-3.95 (m, 2 H), 4.58-4.65 (m, 1 H), 5.15-5.25 (m, 1 H), 6.68-6.74 (m, 2 H), 6.95-7.02 (m, 2 H), 7.48-6.60 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 465[M+H]+.
실시예 45: (2S)- 메틸 5-(4- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(2- 메틸 - 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-250)
Figure 112016058661265-pct00286
(2S)-메틸 5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-(2-메틸-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트를 실시예 40에 대해 상기에서 개괄된 절차에 따라 (2S)-메틸 5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-(옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트로부터 합성했다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.14 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.50-1.62 (m, 1 H), 1.85-1.99 (m, 2 H), 2.01-2.20 (m, 3 H), 2.25-2.45 (m, 6 H), 2.55-2.75(m, 5 H), 4.55-4.70 (m, 1 H), 4.70-4.82 (m, 1 H), 6.65-6.75 (m, 2 H), 6.90-7.02 (m, 2 H), 7.48-7.52 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 505[M+H]+.
실시예 46: (S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(1- 에틸아제티 딘-3-일옥시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-251)
Figure 112016058661265-pct00287
(S)-메틸 6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(1-에틸아제티딘-3-일옥시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트를 실시예 40에 대해 상기에서 개괄된 절차에 따라 (S)-메틸 5-(아제티딘-3-일옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 및 아세트알데하이드 로부터 합성했다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.96(t, J=7.20 Hz, 3 H), 1.05-1.20(m, 7 H), 1.42-1.55 (m, 1 H), 2.15-2.25 (m, 1 H), 2.40-2.52 (m, 3 H), 2.81-2.95 (m, 1 H), 3.01-3.15 (m, 2 H), 3.41-3.52 (m, 2 H), 3.68-3.71 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.21-4.28 (m, 1 H), 4.51-4.61 (m, 1 H), 7.20-7.32 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 411[M+H]+.
실시예 47: (S)- 메틸 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(1- 이소프로필 아제티딘-3-일옥시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-252)
Figure 112016058661265-pct00288
(S)-메틸 6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(1-이소프로필아제티딘-3-일옥시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트를 실시예 40에 대해 상기에서 개괄된 절차에 따라 (S)-메틸 5-(아제티딘-3-일옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 및 아세톤 로부터 합성했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.85-0.95 (m, 6 H), 1.05-1.15 (m, 7 H), 1.45-1.55 (m, 1 H), 2.15-2.52 (m, 3 H), 2.80-2.90 (m, 1 H), 3.01-3.11 (m, 2 H), 3.40-3.50 (m, 2 H), 3.67-3.71 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.15-4.25 (m, 1 H), 4.51-4.62 (m, 1 H), 7.20-7.35 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 425[M+H]+.
실시예 48: (S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(1- 에틸아제티딘 -3-일옥시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-253)
Figure 112016058661265-pct00289
(S)-1-(6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(1-에틸아제티딘-3-일옥시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논을 실시예 40에 대해 상기에서 개괄된 절차에 따라 (S)-1-(5-(아제티딘-3-일옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 및 아세트알데하이드로부터 합성했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.97 (t, J=7.20 Hz, 3 H), 1.05-1.18 (m, 7 H), 1.10-1.35 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.20-2.40 (m, 2 H), 2.51 (q, J=7.20 Hz, 2 H), 2.88-2.98 (m, 1 H), 3.07 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 3.15 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 3.41-3.55 (m, 2 H), 3.68-3.75 (m, 1 H), 4.25-4.32 (m, 1 H), 4.65-4.80 (m, 1 H), 7.01-7.12 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 395[M+H]+.
실시예 49: (S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(1- 이소프로필아 제티딘-3-일옥시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-254)
Figure 112016058661265-pct00290
(S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(1- 이소프로필아제티딘 -3- 일옥시 )-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논을, 실시예 40에 대해 상기에서 개괄된 절차에 따라 (S)-1-(5-(아제티딘-3-일옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 및 아세톤으로부터 합성했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.89-1.01 (m, 6 H), 1.01-1.15 (m, 7 H), 1.21-1.35 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.25-2.45 (m, 3 H), 2.85-2.95 (m, 1 H), 3.06 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 3.15 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 3.41-3.55 (m, 2 H), 3.68-3.73 (m, 1 H), 4.21-4.29 (m, 1 H), 4.65-4.81 (m, 1 H), 7.01-7.12(m, 1 H), 7.36 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 409[M+H]+.
실시예 50: 1 -[(2S)-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-[(4- 메틸피리딘 -2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온 (I-255)
Figure 112016058661265-pct00291
단계 1. 1-[(2S)-6- 브로모 -2- 메틸 -5-[(4- 메틸피리딘 -2-일) 옥시 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -1-일]에탄-1-온
20-mL 마이크로웨이브 튜브에 1-[(2S)-6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온 (200 mg, 0.70 mmol), 2-클로로-4-메틸피리딘 (180 mg, 1.41 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (15 mL), 구리 (I) 아이오다이드 (133 mg, 0.70 mmol), 및 탄산세슘 (700 mg, 2.10 mmol)을 충전했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선으로 8 시간 동안 120 ℃에서 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (3 x 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 (2:1, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 1-[(2S)-6-브로모-2-메틸-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온 (111 mg, 42%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 375, 377 [M+H]+.
단계 2. 1-[(2S)-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-[(4- 메틸피리딘 -2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온
50-mL 둥근바닥 플라스크를 퍼지하고 질소의 불활성 분위기와 함께 유지하고, 1-[(2S)-6-브로모-2-메틸-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온 (111 mg, 0.30 mmol), 1,4-디옥산 (15 mL), 1-사이클로프로필-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (139 mg, 0.59 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (30 mg, 0.04 mmol), 탄산칼륨 (124 mg, 0.90 mmol), 및 물 (5 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석했다. 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:1, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수집된 분획을 조합하고 진공 하에서 농축했다. 조 생성물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취-HPLC로 추가로 정제했다: 칼럼, SunFire Prep C18, 5um, 19x100mm; 이동상, 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (7 분 내에 65% 내지 85% 아세토니트릴, 유속 20 mL/min); 검출기, UV 220&254nm. 이것으로 1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온 (63.6 mg, 53%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.95-1.01 (m, 4H), 1.14 (d, J=6.30 Hz, 3H), 1.30-1.45 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 5H), 2.34 (s, 3H), 2.55-2.70 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 1H), 4.68-4.85 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.85-6.95 (m, 1H), 7.20-7.32 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z 403[M+H]+.
하기 실시예를 실시예 50에 대해 개괄된 절차에 따라 제조했다:
(S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-(6- 메틸피리딘 -2- 일옥시 )-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-256)
Figure 112016058661265-pct00292
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.91-0.99 (m, 4 H), 1.12 (d, J=6.60 Hz, 3 H),1.25-1.45 (m, 1 H), 2.10-2.30 (m, 5 H), 2.37 (s, 3 H), 2.55-2.68 (m, 1 H), 3.55-3.62 (m, 1 H), 4.65-4.83 (m, 1 H), 6.45 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.20-7.35 (m, 1 H), 7.50-7.62 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 403[M+H]+.
(S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(이소퀴놀린-1- 일옥시 )-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-257)
Figure 112016058661265-pct00293
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.68-0.71 (m, 2 H), 0.83-0.90 (m, 2 H), 1.19 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.46 (m, 1 H), 2.18-2.31 (m, 5 H), 2.67 (m, 1 H), 3.43-3.48 (m, 1 H), 4.75-4.80 (m, 1 H), 7.36-7.44 (m, 1 H), 7.57(d, J=4.80 Hz, 1 H), 7.60-7.67 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.76-7.79 (m, 1 H), 7.89 (m, 3 H), 7.91-7.98 (m, 1 H), 8.61 (d, J=8.10 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 439[M+H]+.
실시예 51: (S)-1-(5-(2- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-258)
Figure 112016058661265-pct00294
단계 1. 1-[(2S)-6- 브로모 -5-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )-2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온
50-mL 둥근바닥 플라스크를 퍼지하고 질소의 불활성 분위기와 함께 유지하고 1-[(2S)-6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온 (350 mg, 1.23 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (10 mL), 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 (415 mg, 2.61 mmol) 및 탄산세슘 (1.3 g, 3.99 mmol)을 충전했다. 수득한 혼합물을 3 시간 동안 110 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)에 부었고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (5:1, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 1-[(2S)-6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온 (450 mg, 86%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, neg. ion) m/z 421, 423[M-H].
단계 2. 1-[(2S)-5-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-6- 브로모 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -1-일]에탄-1-온
100-mL 둥근바닥 플라스크를 퍼지하고 질소의 불활성 분위기와 함께 유지하고, 1-[(2S)-6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온 (500 mg, 1.18 mmol), 철 분말 (331 mg, 5.91 mmol), 염화암모늄 (128 mg, 2.37 mmol), 테트라하이드로푸란 (9 mL), 에탄올 (3 mL), 및 물 (9 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 12 시간 동안 80 ℃에서 교반하고 그 다음 여과했다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 1-[(2S)-5-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온 (370 mg, 80%)을 밝은 갈색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 393, 395 [M+H]+.
단계 3. 1-[(2S)-6- 브로모 -5-(2- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -1-일]에탄-1-온
100-mL 둥근바닥 플라스크에 1-[(2S)-5-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온 (370 mg, 0.92 mmol) 및 아세트산 (5 mL)을 충전했다. 아질산나트륨 (1.3 g, 18.8 mmol)을 나누어서 부가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 아황산나트륨 (2.0 g, 18.8 mmol) 및 에탄올 (5 mL)을 부가하고, 수득한 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 디클로로메탄로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 (5:1, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 1-[(2S)-6-브로모-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온 (300 mg, 86%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 378, 380 [M+H]+.
단계 4. (S)- tert -부틸 4-(4-(1-아세틸-5-(2- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
100-mL 둥근바닥 플라스크를 퍼지하고 질소의 불활성 분위기와 함께 유지하고, 1-[(2S)-6-브로모-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온 (300 mg, 0.79 mmol), 1,4-디옥산 (18 mL), 물 (3 mL), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (65 mg, 0.08 mmol), 탄산세슘 (776 mg, 2.37 mmol), 및 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (378 mg, 1.00 mmol)을 충전했다. 수득한 혼합물을 12 시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통과하고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (5:1, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(4-(1-아세틸-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (370 mg, 85%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 549 [M+H]+.
단계 5. (S)-1-(5-(2- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
100-mL 둥근바닥 플라스크에 (S)-tert-부틸 4-(4-(1-아세틸-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (370 mg, 0.67 mmol), 디클로로메탄 (10 mL) 및 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 충전했다. 수득한 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 용액의 pH 값을 포화된 수성 탄산칼륨 용액으로 8로 조정했다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (5:1, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-1-(5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (141 mg, 47%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.25-1.45 (m, 1 H), 1.75-1.95 (m, 2 H), 1.97-2.08 (m, 2 H), 2.15-2.35 (m, 5 H), 2.65-2.89 (m, 3 H), 3.09-3.20(m, 2 H), 4.15-4.29 (m, 1 H), 4.65-4.85 (m, 1 H), 6.35-6.48 (m, 1 H), 6.85-6.98 (m, 2 H), 7.13-7.22 (m, 1 H), 7.27-7.42 (m, 1 H), 7.61 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 449[M+H]+.
하기 실시예를 실시예 51에 대해 개괄된 절차에 따라 제조했다:
(S)- 메틸 5-(2- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-259)
Figure 112016058661265-pct00295
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.55-1.68 (m, 1 H), 1.78-1.92 (m, 2 H), 1.97-2.13 (m, 3 H), 2.45-2.55 (m, 1 H), 2.60-2.79 (m, 3 H), 3.11-3.18 (m, 2 H), 4.18-4.25 (m, 1 H), 4.62-4.70 (m, 1 H), 6.38-6.42 (m, 1 H), 6.85-6.95 (m, 2 H), 7.15-7.25 (m, 1 H), 7.50-7.62 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 465[M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(5-(2-플루오로페녹시) -2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-260)
Figure 112016058661265-pct00296
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.75-0.85 (m, 1 H), 8.87-1.01 (m, 2 H), 1.10-1.20 (m, 4 H), 1.39-1.50 (m, 1 H), 1.78-1.90 (m, 2 H), 1.95-2.09 (m, 3 H), 2.15-2.38 (m, 2 H), 2.65-2.80 (m, 3 H), 3.11-3.19 (m, 2 H), 4.18-4.28 (m, 1 H), 4.75-4.85 (m, 1 H), 6.41-6.48 (m, 1 H), 6.85-6.99 (m, 2 H), 7.18-7.28 (m, 1 H), 7.42 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 475[M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(2- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-261)
Figure 112016058661265-pct00297
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16(d, J=6.40 Hz, 3H), 1.55-1.64 (m, 1 H), 2.05-2.14 (m, 1 H), 2.45-2.52 (m, 1 H), 2.63-2.72 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.90-3.98 (m, 2 H), 4.03-4.11 (m, 2 H), 4.63-4.73 (m, 1 H), 5.19-5.29 (m, 1 H), 6.35-6.42 (m, 1 H), 6.83-6.95 (m, 2 H), 7.17-7.25 (m, 1 H), 7.20-7.25 (m, 1 H), 7.53-7.62 (m, 2 H), 7.65-7.70 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 437[M+H]+.
(S)-(6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(2- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-262)
Figure 112016058661265-pct00298
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.60-0.70 (m, 1 H), 0.75-0.90 (m, 2 H), 1.00-1.10 (m, 4 H), 1.20-1.30 (m, 1 H), 1.80-1.92 (m, 1 H), 2.05-2.25 (m, 2 H), 2.55-2.65 (m, 1 H), 3.72-3.80 (m, 2 H), 3.85-3.95 (m, 2 H), 4.65-4.75 (m, 1 H), 5.05-5.15 (m, 1 H), 6.25-6.35 (m, 1 H), 6.70-6.90 (m, 2 H), 7.05-7.15 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 447[M+H]+.
아래의 실시예를 단계 1에 대한 하기 변화와 함께 실시예 51에 대해 상기에서 개괄된 절차에 따라 제조했다: (1) 1,2,5-트리플루오로-3-니트로벤젠을 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 대신 사용하고; (2) 칼륨 tert-부톡사이드트를 탄산세슘 대신 사용하고; (3) 테트라하이드로푸란을 DMF 대신에 용매로서 사용하고; (4) 반응을 110 ℃에서 3시간과는 반대로 1 시간 동안 0 ℃에서 수행했다.
(S)- 메틸 5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-263)
Figure 112016058661265-pct00299
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15(d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.55-1.65 (m, 1 H), 1.80-1.95 (m, 2 H), 2.01-2.15 (m, 3 H), 2.35-2.45 (m, 1 H), 2.60-2.80(m, 3 H), 3.20-3.30 (m, 2 H), 4.08-4.20 (m, 1 H), 4.60-4.70 (m, 1 H), 6.30-6.40 (m, 1 H), 6.50-6.60 (m, 1 H), 6.85-6.95 (m, 1 H), 7.41 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.69-7.62 (m, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z 483[M+H]+.
(S)- 사이클로프로필 (5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-264)
Figure 112016058661265-pct00300
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.70-0.80(m, 1 H), 0.89-1.03 (m, 2 H), 1.09-1.20 (m, 4 H), 1.35-1.45 (m, 1 H), 1.80-2.10 (m, 5 H), 2.15-2.40 (m, 2 H), 2.68-2.80 (m, 3 H), 3.10-3.20(m, 2 H), 4.20-4.30 (m, 1 H), 4.75-4.85 (m, 1 H), 6.40-6.50 (m, 1 H), 6.70-6.80 (m, 1 H), 7.05-7.12 (m, 1 H), 7.42 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 493[M+H]+.
(S)-(6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-2- 메 틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-265)
Figure 112016058661265-pct00301
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.70-0.82 (m, 1 H), 0.89-1.02 (m, 2 H), 1.10-1.22 (m, 3 H), 1.40-1.52 (m, 1 H), 1.95-2.05 (m, 1 H), 2.15-2.42 (m, 2 H), 2.68-2.80 (m, 1 H), 3.65-3.85 (m, 2 H), 4.10-4.30 (m, 2 H), 4.75-4.85 (m, 1 H), 4.90-5.05 (m, 1 H), 6.40-6.50 (m, 1 H), 6.65-6.75 (m, 1 H), 7.05-7.15 (m, 1 H), 7.43 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.55-7.65 (m, 1 H), 7.80-8.10 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 465[M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-266)
Figure 112016058661265-pct00302
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.56-1.66 (m, 1 H), 2.07-2.15 (m, 1 H), 2.45-2.51 (m, 1 H), 2.63-2.71 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.92-3.97 (m, 2 H), 4.06-4.12 (m, 2 H), 4.65-4.71 (m, 1 H), 7.51-7.56 (m, 1 H), 7.57-7.64 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 455[M+H]+.
아래의 실시예를 단계 1에 대한 하기 변화와 함께 실시예 51에 대해 상기에서 개괄된 절차에 따라 제조했다: (1) 1,2,3-트리플루오로-4-니트로벤젠을 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 대신 사용하고; (2) 칼륨 tert-부톡사이드트를 탄산세슘 대신 사용하고; (3) 테트라하이드로푸란을 DMF 대신에 용매로서 사용하고; (4) 반응을 110 ℃에서 3시간과는 반대로 1 시간 동안 0 ℃에서 수행했다.
(S)- 사이클로프로필(5-(2,3-디플루오로페녹시) -2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-267)
Figure 112016058661265-pct00303
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.75-0.80 (m, 1 H), 0.85-1.01 (m, 2 H), 1.10-1.21 (m, 4 H), 1.40-1.50 (m, 1 H), 1.80-2.10 (m, 5 H), 2.15-2.40 (m, 2 H), 2.68-2.82 (m, 3 H), 3.10-3.25 (m, 2H), 4.20-4.34 (m, 1 H), 4.75-4.85 (m, 1 H), 6.20-6.30 (m, 1 H), 6.80-6.95 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 493[M+H]+.
(S)-(6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(2,3- 디플루오로페녹시 )-2- 메 틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-268)
Figure 112016058661265-pct00304
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.72-0.80 (m, 1 H), 0.85-1.01 (m, 2 H), 1.10-1.20 (m, 4 H), 1.40-1.52 (m, 1 H), 1.95-2.05 (m, 1 H), 2.15-2.45 (m, 2 H), 2.65-2.80 (m, 1 H), 3.60-3.82 (m, 1 H), 3.85-4.12 (m, 3 H), 4.75-4.85 (m, 1 H), 5.15-5.30 (m, 1 H), 6.20-6.30 (m, 1 H), 6.82-6.95 (m, 2 H), 7.44 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.80-7.90 (m, 1 H), 8.02-8.12 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 465[M+H]+.
(S)- 메틸 5-(2,3- 디플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-269)
Figure 112016058661265-pct00305
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 1.05 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.55-1.65 (m, 1 H), 1.65-1.80 (m, 2 H), 1.85-2.05 (m, 3 H), 2.30-2.42 (m, 1 H), 2.50-2.65 (m, 3 H), 3.01-3.10 (m, 2 H), 3.71 (s, 1 H), 4.05-4.15 (m, 1 H), 4.52-4.62 (m, 1 H), 6.05-6.15 (M, 1 H), 6.68-6.78 (m, 2 H), 7.41 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 483[M+H]+.
(S)- 메틸 6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(2,3- 디플루오로페녹시 )-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-270)
Figure 112016058661265-pct00306
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.09 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.60-1.66 (m, 1 H), 2.08-2.13 (m, 1 H), 2.46-2.52 (m, 1 H), 2.63-2.71 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.92-3.98 (m, 2 H), 4.06-4.13 (m, 2 H), 4.64-4.71 (m, 1 H), 5.21-5.28(m, 1 H), 6.21-6.28 (m, 1 H), 6.84-6.91 (m, 2 H), 7.54 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 455[M+H]+.
아래의 실시예를 단계 1에 대한 하기 변화와 함께 실시예 51에 대해 상기에서 개괄된 절차에 따라 제조했다: (1) 1,2,4-트리플루오로-5-니트로벤젠을 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 대신 사용하고; (2) 칼륨 tert-부톡사이드트를 탄산세슘 대신 사용하고; (3) 테트라하이드로푸란을 DMF 대신에 용매로서 사용하고; (4) 반응을 110 ℃에서 3시간과는 반대로 1 시간 동안 0 ℃에서 수행했다.
(S)- 메틸 6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(2,5- 디플루오로페녹시 )-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-271)
Figure 112016058661265-pct00307
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98-1.16 (m, 3 H), 1.49-1.55 (m, 1 H), 1.95-2.06 (m, 1 H), 2.36-2.44 (m, 2 H), 3.61-3.68 (m, 2 H), 3.69-3.75 (m 3 H), 3.77-3.85 (m, 2 H), 4.46 (m, 1 H), 5.02-5.20 (m, 1 H), 6.35-6.61 (m, 1 H), 6.85-7.11 (m, 1 H), 7.18-7.43 (m, 1 H), 7.58 (s, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 455[M+H]+.
(S)-(6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(2,5- 디플루오로페녹시 )-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-272)
Figure 112016058661265-pct00308
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.59-0.72 (m, 1 H), 0.82-0.93 (m, 2 H), 1.02-1.09 (m, 4 H), 1.30-1.43 (m, 1 H), 1.88-1.95 (m, 1 H), 2.13-2.23(m, 1 H), 2.60-2.70(m, 1H), 3.53-3.69(m, 1 H), 3.82-4.05(m, 3 H), 4.69-4.74(m, 1 H), 5.13-5.19(m, 1 H), 6.03-6.11(m, 1 H), 7.08-7.19(m, 1 H), 7.34-7.38(m, 1 H), 7.50-7.55(m, 1 H), 7.73-7.77(m, 1 H), 7.93-7.99(m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 465[M+H]+.
(S)- 메틸 5-(2,5- 디플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-273)
Figure 112016058661265-pct00309
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.50-1.59 (m, 1 H), 2.11-2.22 (m, 5 H), 2.45-2.54 (m, 1 H), 2.63-2.72 (m, 1 H), 3.04-3.11 (m, 2 H), 3.39-3.46 (m, 2 H), 3.83 (m, 3 H), 4.49-4.59 (m, 1 H), 4.66-4.71 (m, 1 H), 6.08-6.16 (m, 1 H), 6.62-6.74 (m, 1 H), 7.18-7.27 (m, 1 H), 7.56 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1H), 7.96 (s, 1 H), 8.57 (br s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 483[M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(5-(2,5-디플루오로페녹시) -2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-274)
Figure 112016058661265-pct00310
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.75-0.82 (m, 1 H), 0.91-1.02 (m, 2 H), 1.11-1.22 (m, 4 H), 1.41-1.52 (m, 1 H), 1.80-1.91 (m, 2 H), 1.98-2.07 (m, 3 H), 2.21-2.32 (m, 1 H), 2.33-2.41 (m, 1 H), 2.64-2.79 (m, 3 H), 3.11-3.15 (m, 2 H), 4.18-4.29 (m, 1 H), 4.71-4.83 (m, 1 H), 6.12-6.21 (m, 1 H), 6.63-6.74 (m, 1 H), 7.22-7.29 (m, 1 H), 7.45 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.80 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 493[M+H]+.
실시예 52: (S)-1-(5-(3,4- 디플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-275) 및 (S)-1-(5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-276)
Figure 112016058661265-pct00311
단계 1. (S)-(6- 브로모 -5-(2,5- 디플루오로 -4- 니트로페녹시 )-2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 및 (S)-(6- 브로모 -5-(4,5- 디플루오 로-2-니트로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논
100-mL, 3-목 둥근바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 (S)-(6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (2.00 g, 6.45 mmol)의 용액을 충전했다. 칼륨 tert-부톡사이드 (0.797 g, 7.10 mmol)을 0 ℃에서 나누어서 부가하고 혼합물을 5 분 동안 교반했다. 1,2,4-트리플루오로-5-니트로벤젠 (1.72 g, 9.71 mmol)을 그 다음 부가하고, 수득한 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 염산 (1 N 수성, 10 mL)을 부가하고, 수성 상을 분리하고 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:10, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-(6-브로모-5-(2,5-디플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 및 (S)-(6-브로모-5-(4,5-디플루오로-2-니트로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (2.1 g, 70%)의 혼합물을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 467,469[M+H]+
단계 2. (S)-(5-(4-아미노-2,5- 디플루오로페녹시 )-6- 브로모 -2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 및 (S)-(5-(2-아미노-4,5- 디플루오로페녹시 )-6-브로모-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논
100-mL, 둥근바닥 플라스크에 (S)-(6-브로모-5-(2,5-디플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 및 (S)-(6-브로모-5-(4,5-디플루오로-2-니트로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (2.1 g, 4.49 mmol), 철 분말 (1.26 g, 22.5 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.476 g, 8.90 mmol), 테트라하이드로푸란 (10 mL), 에탄올 (10 mL), 및 물 (3 mL)의 혼합물을 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 진공 하에서 농축하여 (S)-(5-(4-아미노-2,5-디플루오로페녹시)-6-브로모-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 및 (S)-(5-(2-아미노-4,5-디플루오로페녹시)-6-브로모-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (1.8 g, 96%)의 혼합물을 갈색 오일로서 얻었고, 이것을 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. MS (ESI, pos. ion) m/z 437,439[M+H]+
단계 3. (S)-(6- 브로모 -5-(3,4- 디플루오로페녹시 )-2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 및 (S)-(6- 브로모 -5-(2,5- 디플루오로페녹시 )-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논
100-mL, 둥근바닥 플라스크에 (S)-(5-(2-아미노-4,5-디플루오로페녹시)-6-브로모-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 및 (S)-(5-(4-아미노-2,5-디플루오로페녹시)-6-브로모-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (1.8 g, 4.12 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)의 혼합물을 충전했다. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 tert-부틸 니트라이트 (1.2 g, 11.64 mmol)의 용액을 적가하고, 수득한 용액을 4 시간 동안 50 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석했다. 유기 층을 물 (3 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:10, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-(6-브로모-5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 및 (S)-(6-브로모-5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.600 g, 35%)의 혼합물을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 422,424[M+H]+.
단계 4. tert -부틸 4-[4-[(2S)-1-아세틸-5-(3,4- 디플루오로페녹시 )-2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 4-[4-[(2S)-1-아세틸-5-(2,5- 디플루오로페녹시 )-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일]-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카복실레이트
100-mL, 둥근바닥 플라스크에 (S)-1-(6-브로모-5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 및 (S)-1-(6-브로모-5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.130 g, 0.33 mmol), tert-부틸 4-[3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카복실레이트 (0.149 mg, 0.39 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.027 g, 0.03 mmol), 탄산칼륨 (0.137 mg, 0.99 mmol), 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물(3 mL)의 혼합물을 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통과하고, 여과물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:1, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[(2S)-1-아세틸-5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 4-[4-[(2S)-1-아세틸-5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카복실레이트 (0.160 g, 86%)의 혼합물을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 567[M+H]+.
단계 5. (S)-1-(5-(3,4- 디플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 및 (S)-1-(5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
100-mL, 둥근바닥 플라스크에 (S)-tert-부틸 4-(4-(1-아세틸-5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 (S)-tert-부틸 4-(4-(1-아세틸-5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.160 g, 0.28 mmol), 디클로로메탄 (9 mL), 및 트리플루오로아세트산 (3 mL)의 혼합물을 충전했다. 수득한 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 용액의 pH를 포화된 수성 탄산칼륨 용액으로 7-8로 조정했다. 수성 층을 분리하고 디클로로메탄(3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취-HPLC로 정제했다: 칼럼: XBridge RP C18, 19x150 mm, 5 um; 이동상: 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴; (7.0 분 내에 5 % 내지 60 % 아세토니트릴, 유속: 20 mL/min); 검출기, UV 254&220nm. 이것을 하기를 얻었다:
(S)-1-(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.031 g, 24%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.10(d, J=6.60 Hz, 3H), 1.18-1.41(m, 1 H), 1.72-1.89 (m, 2 H), 1.92-2.01 (m, 2 H), 2.10-2.31 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.58-2.74 (m, 3 H), 3.3.08-3.12 (m, 2 H), 4.10-4.23 (m, 1 H), 4.63-4.83 (m, 1 H), 6.45-6.52 (m, 1 H), 6.60-6.73 (m, 1 H), 7.11 (q, J=9.30 Hz, 1 H), 7.20-7.33 (m, 1 H), 7.57 (d, J=8.40Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 467[M+H]+.
그리고
(S)-1-(5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.006 g, 5%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.11 (d, J=6.60Hz, 3H), 1.25-1.49(m, 1 H), 1.71-1.87 (m, 2 H), 1.92-2.05 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.15-2.38 (m, 2 H), 2.59-2.73 (m, 3 H), 3.11 (d, J=12.60 Hz, 2 H), 4.10-4.22 (m, 1 H), 4.65-4.85 (m, 1 H), 6.05-6.15 (m, 1 H), 6.57-6.71 (m, 1 H), 7.13-7.21 (m, 1 H), 7.22-7.39 (m, 1 H), 7.58 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 467[M+H]+.
실시예 53: ( S,E )-1-(5-(2- 클로로비닐옥시 )-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-277)
Figure 112016058661265-pct00312
단계 1. 1-[(2S)-6- 브로모 -5-(2,2- 디클로로에톡시 )-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -1-일]에탄-1-온
40-mL 재밀봉가능 튜브에 1-[(2S)-6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온 (90 mg, 0.32 mmol), 2,2-디클로로에틸 메탄설포네이트 (82 mg, 0.42 mmol), 탄산칼륨 (135 mg, 0.96 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)를 충전했다. 수득한 혼합물을 48 시간 동안 110 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 10:1 그 다음 1:2로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피로 정제하여 1-[(2S)-6-브로모-5-(2,2-디클로로에톡시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온 (56 mg, 46%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 31, 383 [M+H]+.
단계 2. ( S,E )-1-(5-(2- 클로로비닐옥시 )-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
50-mL 둥근바닥 플라스크를 퍼지하고 질소의 불활성 분위기와 함께 유지하고 1-[(2S)-6-브로모-5-(2,2-디클로로에톡시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온 (43 mg, 0.11 mmol), 1-사이클로프로필-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (40 mg, 0.17 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (8 mg, 0.01 mmol), 탄산칼륨 (31 mg, 0.22 mmol), 1,4-디옥산 (24 mL), 및 물 (4 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 15 시간 동안 100 ℃에서 오일 배쓰에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통과시키고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (디클로로메탄/메탄올, 50:1 그 다음 20:1로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피로 정제하여 (S,E)-1-(5-(2-클로로비닐옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (12 mg, 26%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.05-1.15 (m, 7 H), 1.35-1.58 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.25-2.50 (m, 2 H), 2.80-2.93 (m, 1 H), 3.65-3.75 (m, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.70-4.85 (m, 1 H), 5.52 (d, J=4.20 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=4.20 Hz, 1 H), 7.15-7.25 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.40 Hz, 1 H),7.89 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 372[M+H]+.
실시예 54: ((2S)-5- 사이클로부톡시 -6-(2,3- 디하이드로 -1H- 피라졸로[1,5-a]이미다졸 -7-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-278)
Figure 112016058661265-pct00313
단계 1. 5-아미노-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-카보니트릴.
100-mL 둥근바닥 플라스크에 2-(에톡시메틸렌)말로노니트릴 (4.88 g, 39.96 mmol), 에탄올 (50 mL) 및 2-히드라지닐에탄-1-올 (4.4 g, 57.82 mmol)을 충전했다. 수득한 용액을 10 시간 동안 95 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (9:1, 디클로로메탄/메탄올로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 5-아미노-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-카보니트릴 (3.9 g, 63%)을 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 153 [M+H]+.
단계 2. 2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸.
250-mL 3-목 둥근바닥 플라스크에 5-아미노-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-카보니트릴 (6.00 g, 39.4 mmol) 및 농축된 황산 (80 mL)을 충전했다. 수득한 용액을 밤새 170 ℃에서 교반했다. 얼음/물 배쓰로 0 ℃로 냉각한 후, 용액의 pH를 수산화나트륨으로 8로 조정했다. 수득한 용액을 클로로포름 (4 x 500 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:4, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 재결정화로 추가로 정제하여 2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 (2.0 g, 46%)을 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 110 [M+H]+.
단계 3. 7-브로모-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 하이드로브로마이드.
100-mL 둥근바닥 플라스크에 2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 (1.7 g, 15.6 mmol) 및 아세트산 (5 mL)을 충전했다. 아세트산 (47 mL) 중 브롬 (7.39 g, 46.2 mmol)의 용액을 그 다음 서서히 부가했다. 수득한 용액을 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 진공 하에서 농축하여 7-브로모-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 하이드로브로마이드 (3.0 g, 72%)을 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 188, 190 [M+H]+.
단계 4. tert -부틸 7- 브로모 -2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[1,2-b]피라졸 -1- 카복실레이트 .
50-mL 둥근바닥 플라스크에 디클로로메탄 (5 mL) 중 7-브로모-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 하이드로브로마이드 (100 mg, 0.53 mmol)의 용액을 충전했다. 수소화나트륨 (30 mg, 1.20 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (232 mg, 1.06 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (6.5 mg, 0.05 mmol)을 부가하고, 수득한 혼합물을 3.5 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 10 mL의 물에 부었고 층을 분리했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 염수 (3 x 20 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (35% 에틸 아세테이트-석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 7-브로모-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-카복실레이트 (100 mg, 65%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 288, 290 [M+H]+.
단계 5. (2S)-5- 사이클로부톡시 -1- 사이클로프로판카보닐 -2- 메틸 -6-( 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린.
100-mL 둥근바닥 플라스크에 (2S)-6-브로모-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (1.54 g, 4.25 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (3.22 g, 12.68 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (347 mg, 0.04 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.04 g, 10.60 mmol), 및 1,4-디옥산 (15 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 50 mL의 물에 부었고 층을 분리했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (9% 에틸 아세테이트-석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (0.9 g, 55%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 386 [M+H]+.
단계 6. tert -부틸 7-((2S)-5-사이클로부톡시-1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-b]피라졸-1-카복실레이트.
8-mL 재밀봉가능 튜브에 (2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (60 mg, 0.15 mmol), tert-부틸 7-브로모-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-카복실레이트 (45 mg, 0.16 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (11 mg, 0.02 mmol), 탄산나트륨 (30 mg, 0.28 mmol), 1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 20 mL의 에틸 아세테이트 에 부었고. 유기 층을 분리하고 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (40% 에틸 아세테이트-석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 7-((2S)-5-사이클로부톡시-1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-b]피라졸-1-카복실레이트 (50 mg, 69%)을 흑색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 493 [M+H]+.
단계 7. ((2S)-5- 사이클로부톡시 -6-(2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[1,2-b]피라졸 -7-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논.
8-mL 바이알에 tert-부틸 7-((2S)-5-사이클로부톡시-1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-b]피라졸-1-카복실레이트 (50 mg, 0.10 mmol), 디클로로메탄 (3 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 충전했다. 수득한 용액을 4 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (30% 에틸 아세테이트-석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 ((2S)-5-사이클로부톡시-6-(2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (11.7 mg, 20%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.65-0.75 (m, 1 H), 0.85-0.95 (m, 2 H), 1.05-1.15 (m, 4 H), 1.20-1.45 (m, 2 H), 1.58-1.72 (m, 1 H), 1.85-1.95 (m, 1 H), 1.98-2.45 (m, 6 H), 3.01-3.09 (m, 1 H), 3.99-4.09 (m, 2 H), 4.10-4.22 (m, 3 H), 4.65-4.75 (m, 1 H), 7.14 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.00 Hz, 1 H).7.65 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 393 [M+H]+.
실시예 55: ((2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-피라졸로[1,5-a]이미다졸-7-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-279)
Figure 112016058661265-pct00314
((2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-피라졸로[1,5-a]이미다졸-7-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논을, 하기 변화와 함께 (2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (실시예 54)에 대해 상기에서 개괄된 절차에 따라 제조했다: (1) 단계 4에서, 트리에틸아민을 수소화나트륨 대신에 염기로서 사용하고, 메탄설포닐 클로라이드를 디-tert-부틸 디카보네이트 대신 사용하고, DMAP를 부가하지 않았고 (2) 단계 7 (Boc-탈보호)을 제거했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.72 (d, J=7.60 Hz, 1 H), 0.85-0.96 (m, 2 H), 1.14 (d, J=7.60 Hz, 4 H), 1.28-1.46 (m, 2 H), 1.55-1.60 (m, 1 H), 1.88-2.21 (m, 5 H), 2.21-2.33 (m, 2 H), 2.95-3.05 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 4.05-4.18 (m, 1 H), 4.26-4.51 (m, 2 H), 4.51-4.69 (m, 2 H), 4.70-4.80 (m, 1 H), 7.13 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 471[M+H]+.
실시예 56: 메틸 (S)-5- 사이클로부톡시 -6-(2-(4- 하이드록시피페리딘 -4-일)티아졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-280)
Figure 112016058661265-pct00315
단계 1. tert -부틸 4-(4- 브로모티아졸 -2-일)-4- 하이드록시피페리딘 -1- 카복실레이트
n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 1.48 mL, 2.37 mmol)을 디클로로메탄 (11 mL) 중 2,4-디브로모티아졸 (0.524 g, 2.16 mmol)의 -78 ℃ 용액에 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반하고, 그 다음 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (0.516 g, 2.59 mmol)을 8 부분으로 부가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 10 분 동안 교반했다. 냉각욕을 제거하고, 반응을 1 시간에 걸쳐 rt로 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 -30 ℃로 냉각하고 그 다음 포화된 수성 염화암모늄 용액의 부가로 켄칭했다. 수성 상을 분리하고 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기 상들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 50 g 칼럼, 5-60% 에틸 아세테이트-헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(4-브로모티아졸-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (0.744 g, 95%)를 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 363, 365 [M+H]+.
단계 2. (S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
1,4-디옥산 (5.0 mL) 중 (S)-메틸 6-브로모-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.534 g, 1.51 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (0.421 g, 1.66 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.370 g, 3.77 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.123 g, 0.151 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 5-10% 에틸 아세테이트-헥산에 의한 구배 용철)를 통해 정제하여 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.217 g, 36%)을 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 402 [M+H]+.
단계 3. (S)- 메틸 6-(2-(1-( tert - 부톡시카보닐 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일)티아졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
1,4-디옥산 (1.0 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.109 g, 0.273 mmol), tert-부틸 4-(4-브로모티아졸-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (0.090 g, 0.248 mmol), XPhos 전촉매 제2 발생 (0.019 g, 0.025 mmol), 및 탄산세슘 (0.242 g, 0.743 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2.5 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 5-50% 에틸 아세테이트- 헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-메틸 6-(2-(1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일)티아졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.128 g, 93%)를 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 558 [M+H]+.
단계 4. 메틸 (S)-5- 사이클로부톡시 -6-(2-(4- 하이드록시피페리딘 -4-일)티아졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
HCl (1,4-디옥산 중 4 M, 0.58 mL, 2.30 mmol)을 1,4-디옥산 (1.0 mL) 중 (S)-메틸 6-(2-(1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일)티아졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.128 g, 0.230 mmol)의 용액에 부가하고, 반응 혼합물을 rt에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 사이에서 분할했다. 수성 상을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 상들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄에서 용해시키고 그 다음 (10% 에탄올-에틸 아세테이트로 용출하는) 실리카겔의 플러그를 통해 여과했다. 여과물을 농축하여 메틸 (S)-5-사이클로부톡시-6-(2-(4-하이드록시피페리딘-4-일)티아졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (62 mg, 59%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.22 -1.72 (m, 6 H), 1.93 -2.24 (m, 7 H), 2.39 -2.49 (m, 2 H), 2.71 -2.96 (m, 4 H), 3.69 (s, 3 H), 4.05 -4.20 (m, 1 H), 4.47 (dq, J=13.05, 6.50 Hz, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 7.33 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 458 [M+H]+.
실시예 57: 메틸 (S)-5- 사이클로부톡시 -6-(2-(4- 플루오로피페리딘 -4-일)티아졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-281)
Figure 112016058661265-pct00316
단계 1. tert -부틸 4-(4- 브로모티아졸 -2-일)-4- 플루오로피페리딘 -1- 카복실레이트
디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (DAST) (0.083 mL, 0.627 mmol)을 디클로로메탄 (2.8 mL) 중 tert-부틸 4-(4-브로모티아졸-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (0.207 g, 0.570 mmol)의0 ℃에 부가했다. 5 분 후, 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 했다. 포화된 수성 중탄산나트륨 용액을 부가하고, 수성 상을 분리하고 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 5-50% 에틸 아세테이트-헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(4-브로모티아졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (0.163 g, 78%)을 무색, 왁스성 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 387, 389 [M+Na]+.
단계 2. (S)- 메틸 6-(2-(1-( tert - 부톡시카보닐 )-4- 플루오로피페리딘 -4-일)티아졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
1,4-디옥산 (1.0 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.099 g, 0.247 mmol), tert-부틸 4-(4-브로모티아졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (0.082 g, 0.224 mmol), XPhos 전촉매 제2 발생 (0.018 g, 0.022 mmol), 및 탄산세슘 (0.219 g, 0.673 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 25-50% 에틸 아세테이트-헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-메틸 6-(2-(1-(tert-부톡시카보닐)-4-플루오로피페리딘-4-일)티아졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.072 g, 57%)를 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 558 [M+H]+.
단계 3. 메틸 (S)-5- 사이클로부톡시 -6-(2-(4- 하이드록시피페리딘 -4-일)티아졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
HCl (1,4-디옥산 중 4 M, 0.32 mL, 1.28 mmol)을 1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 (S)-메틸 6-(2-(1-(tert-부톡시카보닐)-4-플루오로피페리딘-4-일)티아졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.072 g, 0.128 mmol)의 용액에 부가하고, 반응 혼합물을 rt에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 질량 유발된 분취 HPLC로 정제했다. 생성물-함유 분획을 조합하고 Genevac에서 농축하여 메틸 (S)-5-사이클로부톡시-6-(2-(4-하이드록시피페리딘-4-일)티아졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트를 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 460 [M+H]+.
실시예 58: 메틸 (S)-5-(4- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(1- 메틸아제티딘 -3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-282)
Figure 112016058661265-pct00317
단계 1. 메틸 (S)-6- 브로모 -5-(4- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트
디클로로메탄 (30 mL) 중 (S)-메틸 6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (2.00 g, 6.66 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 (1.865 g, 13.33 mmol), 구리 (II) 아세테이트 (1.33 g, 7.33 mmol), 4 Å 분자체 (1 g), 트리에틸아민 (0.93 mL, 6.66 mmol), 및 피리딘 (1.08 mL, 13.33 mmol)의 혼합물을 rt에서 2일 동안 개방된 공기에서 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 이러한 물질을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 0-10% 에틸 아세테이트-헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 메틸 (S)-6-브로모-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (1.81 g, 69%)을 무색 필름으로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 394, 396 [M+H]+.
단계 2. 메틸 -(S)-6-(1-(1-( tert - 부톡시카보닐 ) 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
1,4-디옥산 (2.0 mL) 및 물 (0.40 mL) 중 메틸 (S)-6-브로모-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.100 g, 0.254 mmol), tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (0.106 g, 0.304 mmol), XPhos 전촉매 제2 발생 (0.004 g, 0.005 mmol), 및 탄산세슘 (0.246 g, 0.761 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 녹색 오일을 얻었다. 이러한 물질을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 10 g 칼럼, 25-50% 에틸 아세테이트-헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 메틸 (S)-6-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.098 g, 72%)을 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 537 [M+H]+.
단계 3. 메틸 (S)-6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(4- 플루오로페녹시 )-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
트리플루오로아세트산 (1.0 mL, 6.49 mmol)을 디클로로메탄 (1.0 mL) 중 (S)-메틸 6-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.098 g, 0.033 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 rt에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 그 다음 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 및 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 사이에서 분할했다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 메틸 (S)-6-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.105 g, 100%)을 황백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 437 [M+H]+.
단계 4. 메틸 (S)-5-(4- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(1- 메틸아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
메틸 (S)-6-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (105 mg, 0.241 mmol)을 메탄올에서 용해시키고 포름알데하이드 (179 μL, 2.41 mmol)을 부가했다. 반응을 4 시간 동안 주위 온도에서 교반하고 그 다음 0 ℃로 냉각했다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.102 g, 0.481 mmol)을 부가하고 반응을 서서히 주위 온도로 따뜻하게 했다. 16 시간 후 반응이 완료되었고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할했다. 수성 상을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 메틸 (S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.086 g, 79%)을 옅은 오렌지색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.13 (d, J=6.45 Hz, 3 H) 1.18 -1.20 (m, 1 H) 1.20 -1.33 (m, 1 H) 1.55 (br dd, J=13.34, 5.42 Hz, 1 H) 1.94 -2.18 (m, 4 H) 2.22 -2.49 (m, 1 H) 2.49 -2.69 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 4.26 (br s, 1 H) 4.61 -4.89 (m, 2 H) 5.13 -5.32 (m, 1 H) 6.63 -6.82 (m, 2 H) 6.83 -7.01 (m, 2 H) 7.40 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.54 -7.67 (m, 2 H) 7.79 -8.02 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 451 [M+H]+.
실시예 59: 메틸 (S)-5-(4- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-283)
Figure 112016058661265-pct00318
메틸 (S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트를, 실시예 58에 대해 상기에서 개괄된 절차에 따라 메틸 (S)-6-브로모-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트, 및 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로부터 합성했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.74 -1.01 (m, 1 H), 1.14 (d, J=6.74 Hz, 3 H), 1.47 -1.82 (m, 2 H), 1.99 -2.07 (m, 1 H), 2.31 (br s, 1 H), 2.44 (dt, J=17.00, 5.72 Hz, 1 H), 2.52 -2.72 (m, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 3.16 (br s, 1 H), 3.27 -3.62 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.43 (br s, 1 H), 4.57 -4.84 (m, 2 H), 4.85 -5.10 (m, 1 H), 6.68 -6.75 (m, 2 H), 6.86 -6.98 (m, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.41 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.57 -7.78 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 479 [M+H]+.
실시예 60: 메틸 (S)-5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1-(1- 메틸아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-284)
Figure 112016058661265-pct00319
단계 1. 메틸 (S)-6-(1-(1-( tert - 부톡시카보닐 ) 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
디옥산 (2.0 mL) 및 물 (0.40 mL) 중 메틸 (S)-6-브로모-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.096 g, 0.254 mmol), tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (0.113 g, 0.325 mmol), 및 탄산세슘 (0.264 g, 0.811 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하여 임의의 산소를 제거했다. XPhos 전촉매 제2 발생 (0.020 g, 0.027 mmol)을 부가하고 반응을 질소로 퍼지하고 그 다음 100 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 사이에서 분할했다. 수성 상을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 상들을 농축하여 오일을 얻었다. 이러한 물질을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 10 g 칼럼, 25-50% 에틸 아세테이트-헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 메틸 (S)-6-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.132 g, 98%)을 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 497 [M+H]+.
단계 2. 메틸 (S)-6-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(4- 플루오로페녹시 )-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
트리플루오로아세트산 (1.0 mL, 6.49 mmol)을 디클로로메탄 (1.0 mL) 중 (S)-메틸 6-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.132 g, 0.265 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 rt에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 및 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 사이에서 분할했다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 메틸 (S)-6-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.115 g, 88%)을 황백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 396 [M+H]+.
단계 3. 메틸 (S)-5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1-(1- 메틸아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
(S)-6-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.115 g, 0.290 mmol)을 메탄올(3.6 mL)에서 용해시키고, 포름알데하이드 (216 μL, 2.90 mmol)을 부가했다. 반응을 4 시간 동안 주위 온도에서 교반하고 0 ℃로 냉각했다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.123 g, 0.58 mmol)을 부가하고, 반응을 서서히 주위 온도로 따뜻하게 했다. 16 시간 후 반응을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할했다. 수성 상을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 상들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 메틸 (S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.115 g, 97%)을 옅은 오렌지색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 -1.33 (m, 4 H), 1.33 -1.41 (m, 1 H), 1.41 -1.54 (m, 1 H), 1.55 -1.68 (m, 1 H), 1.95 -2.30 (m, 4 H), 2.34 -2.67 (m, 1 H), 2.92 (dt, J=15.68, 6.08 Hz, 1 H), 3.06 (s, 2 H), 3.22 (br d, J=15.54 Hz, 1 H), 3.33 -3.64 (m, 2 H), 3.69 -3.89 (m, 3 H), 4.33 (br s, 2 H), 4.54 (dq, J=13.34, 6.69 Hz, 1 H), 4.78 -4.97 (m, 1 H), 5.32 (quin, J=7.40 Hz, 1 H), 7.08 -7.43 (m, 2 H), 7.68-7.87 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 411 [M+H]+.
실시예 61: 메틸 (S)-5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-285)
Figure 112016058661265-pct00320
메틸 (S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트를, 실시예 60에 대해 상기에서 개괄된 절차에 따라 메틸 (S)-6-브로모-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 및 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로부터 합성했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.64 - 0.99 (m, 1 H), 1.12 -1.26 (m, 4 H), 1.39 -1.52 (m, 1 H), 1.55 -1.67 (m, 1 H), 1.97 -2.14 (m, 5 H), 2.14 -2.27 (m, 1 H), 2.30 -2.58 (m, 2 H), 2.63 (br s, 1 H), 2.73 -2.78 (m, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 2.84 -3.09 (m, 1 H), 3.15 (br s, 1 H), 3.37 -3.63 (m, 4 H), 3.64 -3.92 (m, 3 H), 4.54 (s, 1 H), 7.14 -7.39 (m, 2 H), 7.81 (d, J=8.21 Hz, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 439 [M+H]+.
실시예 62: (S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-(3- 메틸피리딘 -2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-286)
Figure 112016058661265-pct00321
단계 1. 3-메틸피리딘-2-일보론산
100-mL, 3-목 둥근바닥 플라스크에 2-브로모-3-메틸피리딘 (1.00 g, 5.81 mmol) 및 디에틸 에테르 (30 mL)을 충전했다. 이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액 (THF 중 2 M, 8.0 mL, 16.0 mmol)을 0 ℃에서 교반하면서 적가하고, 수득한 용액을 3 시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 트리이소프로필 보레이트 (2.6 g, 13.8mmol)을 부가하고, 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 그 다음 포화된 수성 염화암모늄 용액(10 mL)의 부가로 켄칭했다. 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 3-메틸피리딘-2-일보론산 (0.730 g, 92%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 138 [M+H]+.
단계 2. (S)-1-(6- 브로모 -2- 메틸 -5-(3- 메틸피리딘 -2- 일옥시 )-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에타논
공기가 충전된 밸룬을 구비한 100-mL, 둥근바닥 플라스크에 (S)-1-(6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.200 g, 0.70 mmol), 피리딘 (1 mL), 구리 (II) 아세테이트 (0.382 g, 2.10 mmol), 3-메틸피리딘-2-일보론산 0.190 g, 1.39 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:8, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-1-(6-브로모-2-메틸-5-(3-메틸피리딘-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.129 g, 49%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 375, 377 [M+H]+.
단계 3. (S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-(3- 메틸피리딘 -2- 일옥시 )-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
100-mL, 둥근바닥 플라스크에 (S)-1-(6-브로모-2-메틸-5-(3-메틸피리딘-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.129 g, 0.34 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.025 g, 0.03 mmol), 탄산칼륨 (0.142 g, 1.03 mmol), 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.243 g, 1.04 mmol), 1.4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통과하고, 여과물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (50% 에틸 아세테이트-석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취-HPLC로 추가로 정제했다: 칼럼, SunFire Prep C18,19x150mm; 이동상, 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (10 분 내에 54% 내지 80% 아세토니트릴, 유속: 20 mL/min); 검출기, UV 220&254nm. 이것으로 (S)-1-(6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(3-메틸피리딘-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.0285 g, 21%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.00-1.03 (m, 4 H), 1.16 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.32-1.42 (m, 1 H), 2.20-2.28 (m, 5 H), 2.48 (s, 3 H), 2.54-2.59 (m, 1 H), 3.57-3.64 (m, 1 H), 4.75-4.80 (m, 1 H), 6.95-7.00 (m, 1 H), 7.22-7.27 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.72-7.77 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 403[M+H]+.
하기 실시예를 실시예 62에 대해 개괄된 절차에 따라 제조했다:
(S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-(5- 메틸피리딘 -2- 일옥시 )-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-287)
Figure 112016058661265-pct00322
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.04 (m, 4 H), 1.16 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.30-1.40 (m, 1 H), 2.06-2.27 (m, 8 H), 2.63-2.68 (m, 1 H), 3.57-3.62 (m, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 6.80 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.31-7.32 (m, 1 H), 7.56-7.66 (m, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.88-7.92 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 403[M+H]+.
(S)-1-(5-(5- 클로로피리딘 -2- 일옥시 )-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-288)
Figure 112016058661265-pct00323
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 0.90-1.02 (m, 4H), 1.14 (d, J=6.30 Hz, 3H), 1.42 (br s, 1H), 2.10-2.32 (m, 5H), 2.55-2.69 (m, 1H), 3.52-3.69 (m, 1H), 4.65-4.90 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.70 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.53 (d, J=8.70 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.00 (d, J=2.70 Hz, 1H). MS (ESI, pos. ion) m/z 423[M+H]+.
실시예 63: (S)-1-(5-(7H-퓨린-2- 일옥시 )-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-289)
Figure 112016058661265-pct00324
단계 1. 2- 클로로 -7-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-7H-퓨린
100-mL, 둥근바닥 플라스크에 2-클로로-7H-퓨린 (0.200 g, 1.29 mmol), 톨루엔 (20 mL), p-톨루엔 설폰산 (0.011 g, 0.06 mmol), 3,4-디하이드로-2H-피란 (0.328 g, 3.90 mmol)을 충전하고, 수득한 용액을 2 시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:5, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-클로로-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-7H-퓨린 (0.245 g, 79%)을 갈색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 239[M+H]+.
단계 2. 1-((S)-6- 브로모 -2- 메틸 -5-(7-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-7H-퓨린-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
100-mL, 둥근바닥 플라스크에 (S)-1-(6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.170 g, 0.60 mmol), 2-클로로-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-7H-퓨린 (0.200 g, 0.84 mmol), 탄산칼륨 (0.247 g, 1.79 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 110 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:1, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 1-((S)-6-브로모-2-메틸-5-(7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-7H-퓨린-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.200 g, 69%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 486, 488[M+H]+.
단계 3. 1-((S)-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-(7-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-7H-퓨린-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
100-mL, 둥근바닥 플라스크에 1-((S)-6-브로모-2-메틸-5-(7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-7H-퓨린-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.200 g, 0.41 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.030 g, 0.04 mmol), 탄산칼륨 (0.170 g, 1.23 mmol), 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.288 g, 1.23 mmol), 1,4-디옥산 (20 mL), 및 물 (2 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통과하고, 여과물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:2, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 1-((S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-7H-퓨린-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.150 g, 71%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 514[M+H]+.
단계 4. (S)-1-(5-(7H-퓨린-2- 일옥시 )-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
100-mL, 둥근바닥 플라스크에 1-((S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-7H-퓨린-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.150 g, 0.29 mmol), HCl (6 M 수용액, 3 mL) 및 메탄올 (20 mL)을 충전했다. 수득한 용액을 밤새 40 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물의 pH를 포화된 수성 탄산나트륨 용액으로 7-8로 조정했다. 수득한 혼합물을 농축하여 메탄올을 제거하고 에틸 아세테이트를 부가했다. 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취-HPLC로 정제했다: 칼럼, SunFire Prep C18, 19x150mm; 이동상, 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (10 분 내에 37% 아세토니트릴 내지 58%, 유속: 20 mL/min); 검출기, UV 220&254nm. 이것으로 (S)-1-(5-(7H-퓨린-2-일옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.030 g, 24%)을 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.86-1.00(m, 4 H), 1.16 (d, J=6.30 Hz, 3 H), 1.21-1.49 (m, 1 H), 2.18-2.47 (m, 5 H), 2.63-2.72 (m, 1 H), 3.52-3.59 (m, 1 H), 4.72-4.80 (m, 1 H), 7.19-7.30 (m, 1 H), 7.56 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 430[M+H]+.
실시예 64: (2S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -6-(1-(3- 메톡시피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-290)
Figure 112016058661265-pct00325
단계 1. (S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -4-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트
100-mL 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (250 mg, 0.85 mmol), (S)-메틸 6-브로모-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (317 mg, 0.89 mmol), 탄산나트륨 (150 mg, 1.42 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (58 mg, 0.18 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL), 및 물 (2 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 100 ℃에서 오일 배쓰에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 10 mL의 물에 부었고 층을 분리했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (5:1, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (200 mg, 52%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 342[M+H]+.
단계 2. 메틸 (2S)-6-(1-[1-[(tert-부톡시)카보닐]-3-하이드록시피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트
100-mL 둥근바닥 플라스크에 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (200 mg, 0.59 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)을 충전했다. 수소화나트륨 (47 mg, 1.96 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. tert-부틸 7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트 (995 mg, 4.99 mmol)을 부가하고, 수득한 용액을 밤새 80 ℃에서 오일 배쓰에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 부었고, 물 (3 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (10:1, 디클로로메탄/메탄올로 용출하는)를 통해 정제하여 메틸 (2S)-6-(1-[1-[(tert-부톡시)카보닐]-3-하이드록시피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트 (250 mg, 78%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 541[M+H]+.
단계 3. (2S)- 메틸 6-(1-(1-( tert - 부톡시카보닐 )-3- 메톡시피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
50-mL 둥근바닥 플라스크에 메틸 (2S)-6-(1-[1-[(tert-부톡시)카보닐]-3-하이드록시피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트 (250 mg, 0.46 mmol,) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)을 충전했다. 수소화나트륨 (78 mg, 3.25 mmol,)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 메틸 아이오다이드 (0.079 mL, 1.28 mmol)을 부가하고, 수득한 용액을 4 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 그 다음 20 mL의 물에 부었고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (1:5, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는)를 통해 정제하여 (2S)-메틸 6-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (80 mg, 31%)을 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 555[M+H]+.
단계 4. (2S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -6-(1-(3- 메톡시피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
25-mL 둥근바닥 플라스크에 (2S)-메틸 6-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (40 mg, 0.07 mmol), 디클로로메탄 (3 mL), 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 충전했다. 수득한 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 하기 조건과 함께 분취-HPLC로 정제했다: 칼럼: Xbridge RP C18, 19x150mm, 5um; 이동상 물 (0.05% 트리플루오로아세트산), 아세토니트릴 (9 분 내에 15% 내지 43% 아세토니트릴, 유속: 20 mL/min); 검출기, 254/220nm. 분획을 조합하고 진공 하에서 농축하고 잔류물을 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/물 (0.05% 중탄산암모늄) = 5/95-95/5)를 통해 추가로 정제했다. 분획을 조합하고, 농축하고 동결건조하여 메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(3-메톡시피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트 (14 mg, 43%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.10-1.20 (m, 3 H), 1.25-1.50 (m, 2 H), 1.50-1.70 (m, 1 H), 1.95-2.52 (m, 8 H), 2.80-3.10 (m, 2 H), 3.10-3.35 (m, 4 H), 3.55-3.90 (m, 6 H), 4.05-3.15 (m, 1 H), 4.40-4.65 (m, 2 H), 7.18-7.35 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 8.01-8.12 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 455[M+H]+.
실시예 65: (2S)- 메틸 5-(4- 플루오로페녹시 )-6-(1-(3- 메톡시피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-291)
Figure 112016058661265-pct00326
(2S)-메틸 5-(4-플루오로페녹시)-6-(1-(3-메톡시피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트를, 실시예 52에 대해 개괄된 절차에 따라 메틸 (S)-6-브로모-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트로부터 합성했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (d, J=6.40 Hz, 3H), 1.55-1.65 (m, 1 H), 2.01-2.12 (m, 1 H), 2.20-2.50 (m, 3 H), 2.60-2.72 (m, 1 H), 2.90-3.01 (m, 3 H), 3.08-3.15 (m, 2 H), 3.45-3.75 (m, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.25-4.35 (m, 1 H), 4.60-4.70 (m, 1 H), 6.65-4.75 (m, 2 H), 6.90-7.00 (m, 2 H), 7.50-7.60 (m, 2 H), 7.82-8.01 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 495[M+H]+.
실시예 69: (2S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -6-(1-(3- 메톡시 -1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-292)
Figure 112016058661265-pct00327
(2S)-메틸 5-사이클로부톡시-6-(1-(3-메톡시-1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트를, 실시예 40에 대해 상기에서 개괄된 절차에 따라 (2S)-메틸 6-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 및 포름알데하이드로부터 합성했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.19(d, J=6.00 Hz, 3 H), 1.20-1.50 (m, 2 H), 1.55-1.85 (m, 1 H), 2.01-2.22 (m, 4 H), 2.22-2.68 (m, 4 H), 2.88-3.08 (m, 5 H), 3.10-3.22 (m, 2 H), 3.50-3.60 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.81-4.01 (m, 1 H), 4.05-4.25 (m, 1 H), 4.30-4.45 (m, 1 H), 4.48-4.70 (m, 1 H), 7.20-7.40 (m, 2 H), 7.85-8.10 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 469[M+H]+.
실시예 70: (2S)- 메틸 5-(4- 플루오로페녹시 )-6-(1-(3- 메톡시 -1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-293)
Figure 112016058661265-pct00328
(2S)-메틸 5-(4-플루오로페녹시)-6-(1-(3-메톡시-1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트를, 실시예 40에 대해 상기에서 개괄된 절차에 따라 (2S)-메틸 5-(4-플루오로페녹시)-6-(1-(3-메톡시피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 및 포름알데하이드로부터 합성했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.50-1.65 (m, 1 H), 1.98-2.11 (m,1 H), 2.15-2.22 (m, 1 H), 2.40-2.70 (m, 3 H), 2.78-3.01 (m, 5 H), 3.02-3.18 (m, 1 H), 3.42-3.85 (m, 8 H), 4.15-4.25 (m, 1 H), 4.55-4.72 (m, 1 H), 6.72-6.80 (m, 2 H), 6.90-7.01 (m, 2 H), 7.50-7.62 (m, 2 H), 7.80-8.10 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 509[M+H]+.
실시예 71: 3 -{4-[(2S)-1- 사이클로프로판카보닐 -2- 메틸 -5- 페녹시 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일]-1H-피라졸-1-일}-1λ 6 -티안-1,1-디온 (I-294)
Figure 112016058661265-pct00329
단계 1. (S)-(6- 브로모 -2- 메틸 -5- 페녹시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)( 사이클로프로필 )메타논
공기로 충전된 밸룬이 구비된 100-mL 둥근바닥 플라스크에 (S)-(6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.800 g, 2.58 mmol), 페닐보론산 (0.937 g, 7.68 mmol), 피리딘 (0.83 mL, 10.30 mmol), 디클로로메탄 (50 mL), 및 구리 (II) 아세테이트 (0.934 g, 5.14 mmol)를 충전했다. 수득한 혼합물을 40 ℃에서 1 일 동한 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과했다. 여과물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (5-10% 에틸 아세테이트/석유 에테르에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-(6-브로모-2-메틸-5-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.700 g, 70%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 386, 388[M+H]+.
단계 2. (S)- 사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6- (1H- 피라졸 -4-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)메타논
100-mL 둥근바닥 플라스크에 (S)-(6-브로모-2-메틸-5-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.400 g, 1.04 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.083 g, 0.10 mmol), 탄산세슘 (0.985 g, 3.02 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (0.343 g, 1.17 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하고 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통과하고, 여과물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (10-25% 에틸 아세테이트/석유 에테르에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.200 g, 52%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 374[M+H]+.
단계 3. 3-{4-[(2S)-1- 사이클로프로판카보닐 -2- 메틸 -5- 페녹시 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일]-1H-피라졸-1-일}-1λ 6 -티안-1,1-디온
100-mL, 둥근바닥 플라스크에 (S)-사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.200 g, 0.56 mmol), 탄산세슘 (0.114 g, 0.35 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (5 mL), 및 4-브로모-1λ6-티안-1,1-디온 (0.114 g, 0.53 mmol)을 충전했다. 수득한 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하고 그 다음 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 물 (3 x 10 mL)로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (25-50% 에틸 아세테이트/석유에 의한 구배 용출). 생성물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취-HPLC로 추가로 정제했다: 칼럼, SunFire Prep C18, 5um, 19x100mm; 이동상, 물 및 아세토니트릴 (7분 내에 55% 내지 75% 아세토니트릴, 유속: 20 mL/min); 검출기, UV 220&254nm. 이것으로 3-{4-[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일}-1λ6-티안-1,1-디온 (0.122 g, 43%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.76-0.82 (m, 1 H), 0.92-1.02 (m, 2 H), 1.13-1.22 (m, 4 H), 1.42-1.50 (m, 1 H), 1.95-2.08 (m, 3 H), 2.08-2.13 (m, 1 H), 2.14-2.37 (m, 3 H), 2.68-2.77 (m, 1 H), 3.11-3.19 (m, 2 H), 3.37 (s, 1 H), 3.53-3.60 (m, 1 H), 4.66-4.72 (m, 1 H), 4.74-4.81 (m, 1 H), 6.79(d, J=8.00 Hz, 2 H), 6.98 (t, J=7.60 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=7.60 Hz, 2 H), 7.62 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 506[M+H]+.
하기 실시예를 실시예 71에 대해 개괄된 절차에 따라 제조했다:
3-{4-[(2S)-1- 사이클로프로판카보닐 -5-(4- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일}-1λ 6 -티안-1,1-디온 (I-295)
Figure 112016058661265-pct00330
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.73-0.81 (m, 1 H), 0.91-1.01 (m, 2 H), 1.13 (d, J=6.30 Hz, 4 H), 1.32-147 (m, 1 H), 1.94-2.15 (m, 5 H), 2.16-2.34 (m, 3 H), 2.78-2.87 (m, 1 H), 3.13-3.19 (m, 2 H), 3.53-3.62 (m, 1 H), 4.65-4.79 (m, 2 H), 6.74-6.79 (m, 2 H), 6.93-7.02 (m, 2 H), 7.38 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 524[M+H]+.
실시예 72: (2S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1-(2- 옥소피페리딘 -4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-296)
Figure 112016058661265-pct00331
단계 1. tert-부틸 4-(메틸설포닐옥시)-2-옥소피페리딘-1-카복실레이트
100-mL 둥근바닥 플라스크에 디클로로메탄 (30 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시-2- 옥소피페리딘-1-카복실레이트 (1.00g, 4.65 mmol)의 용액을 충전했다. 트리에틸아민 (1.03 mL, 7.42 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.057 g, 0.47 mmol)을 부가하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각했다. 메탄설포닐 클로라이드 (0.47 mL, 6.05 mmol)을 적가하고 수득한 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 (2 x 10 mL) 및 0.1 M 수성 HCl 용액 (2 x 10 mL) 으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 tert-부틸 4-(메틸설포닐옥시)-2-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (0. 900 g, 66%)을 갈색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 294[M+H]+.
단계 2. (S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -4-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트
100-mL 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (0.250 g, 0.85 mmol), (S)-메틸 6-브로모-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.317 g, 0.89 mmol), 탄산나트륨 (0.150 g, 1.42 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.070 g, 0.085 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL), 및 물 (2 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물 (10 mL)을 부가했다. 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (5:1, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.200 g, 52%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 342[M+H]+.
단계 3. (2S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1-(2- 옥소피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
8-mL 재밀봉가능 튜브에 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.050 g, 0.15 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)을 충전했다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산, 0.012 g, 0.50 mmol)을 부가하고, 수득한 혼합물을 15 분 동안 교반하고 실온에서 교반했다. tert-부틸 4-(메틸설포닐옥시)-2-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (0.141 g, 0.48 mmol)을 부가하고, 수득한 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (10 mL)을 부가했다. 수성 상을 분리하고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취-HPLC로 정제했다: 칼럼, Xbridge RPC18, 19x150mm, 5um; 이동상, 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (8 분 내에 13% 내지 60% 아세토니트릴; 유속: 20 mL/min); 검출기, UV254&220. 이것으로 (2S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1-(2-옥소피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.0091 mg, 14%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17-1.20 (m, 3 H), 1.29-1.40 (m, 1 H), 1.40-1.51 (m, 1 H), 1.58-1.68 (m, 1 H), 2.03-2.19 (m, 4 H)m 2.22-2.35 (m, 3 H), 2.41-2.49 (m, 1 H), 2.92-2.99 (m, 1 H), 3.32-3.48 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.12-4.22 (m, 1 H), 4.50-4.60 (m, 1 H), 4.78-4.88 (m, 1 H), 7.25-7.33 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 439[M+H]+.
하기 실시예를 실시예 72에 대해 개괄된 절차에 따라 제조했다:
(2S)- 메틸 5-(4- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(2- 옥소피페리딘 -4-일)-1H- 피 라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-297)
Figure 112016058661265-pct00332
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17-1.20 (m, 3 H), 1.54-1.62 (m, 1 H), 2.13-2.20 (m, 3 H), 2.41-2.50 (m, 1 H), 2.60-2.71 (m, 1 H), 2.75-2.81 (m, 2 H), 6.72-6.79 (m, 2 H), 2.92-2.99 (m, 1 H), 3.32-3.48 (m, 2 H), 3.78( s, 3 H), 4.62-4.75 (m, 1 H), 6.72-6.79 (m, 2 H), 6.95-7.02 (m, 2 H), 7.52-7.61 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 479[M+H]+.
실시예 73: 메틸 (2S)-5-(4- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(2- 메틸아제티딘 -3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-298)
Figure 112016058661265-pct00333
단계 1. 2-(브로모메틸)-3-메틸옥시란
2000-mL 둥근바닥 플라스크에 (E)-1-브로모부트-2-엔 (50.0 g, 370.4 mmol) 및 디클로로메탄 (1000 mL)을 충전했다. 3-클로로벤조퍼옥소산 (75 wt%, 94 g, 407 mmol)을 1.5 시간에 걸쳐 나누어서 부가하고, 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (3 x 200 mL) 및 염수 (2 x 200 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 2-(브로모메틸)-3-메틸옥시란 (42.4 g, 84%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 192, 194[M+H+MeCN]+.
단계 2. 1-벤즈하이드릴-2-메틸아제티딘-3-올
500-mL 둥근바닥 플라스크에 2-(브로모메틸)-3-메틸옥시란 (42.4 g, 280 mmol), 메탄올 (120 mL), 및 디페닐메탄아민 (44 mL, 260 mmol)을 충전하고, 수득한 용액을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축했다. 잔류물을 (50:1, 디클로로메탄/메탄올로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 1-벤즈하이드릴-2-메틸아제티딘-3-올 (25 g, 35%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 254[M+H]+.
단계 3. 1-벤즈하이드릴-2-메틸아제티딘-3-일 메탄설포네이트
500-mL 둥근바닥 플라스크에 1-벤즈하이드릴-2-메틸아제티딘-3-올 (15.0 g, 59.2 mmol), 디클로로메탄 (30 mL), 및 N,N-디이소프로필아민 (21 mL, 160 mmol)을 충전하고, 용액을 0 ℃로 냉각했다. 디클로로메탄 (10 mL) 중 메탄설포닐 클로라이드 (6.2 mL, 77 mmol)의 용액을 부가하고, 수득한 용액을 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 200 mL의 물에 부었고, 수성 상을 분리하고 디클로로메탄(2 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (2 x 100 mL) 으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (20:1, 디클로로메탄/에틸 아세테이트로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제했다. 생성물을 헥산으로부터 재결정화로 추가로 정제하여 1-벤즈하이드릴-2-메틸아제티딘-3-일 메탄설포네이트 (5.6 g, 29%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 332[M+H]+.
단계 4. (2S)- 메틸 6-(1-(1- 벤즈하이드릴 -2- 메틸아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
100-mL 둥근바닥 플라스크에 (S)-메틸 5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.300 g, 0.79 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)을 충전하고, 용액을 0 ℃로 냉각했다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산, 0.047 g, 1.17 mmol)을 부가하고, 수득한 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반했다. 1-벤즈하이드릴-2-메틸아제티딘-3-일 메탄설포네이트 (0.286 g, 0.86 mmol)을 부가하고, 수득한 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (30 mL)에 부었고. 수성 상을 분리하고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (25% 에틸 아세테이트-석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (2S)-메틸 6-(1-(1-벤즈하이드릴-2-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.100 g, 21%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 617[M+H]+.
단계 5. 메틸 (2S)-5-(4- 플루오로페녹시 )-2- 메틸 -6-(1-(2- 메틸아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
50-mL 둥근바닥 플라스크에 (2S)-메틸 6-(1-(1-벤즈하이드릴-2-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.020 g, 0.03 mmol), 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (1 mL)을 충전하고, 수득한 용액을 3 시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 그 다음 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석했다. 유기 상을 분리하고 물 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (25% 에틸 아세테이트-석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제했다. 생성물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취-HPLC로 추가로 정제했다: 칼럼, Xbridge RP C18, 19x150mm, 5um; 이동상, 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (10 분 내에 20% 내지 80% 아세토니트릴; 유속: 20 mL/min); 검출기, UV254&220. 이것으로 메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-(2-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.0021 g, 14%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.75 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 0.85-0.97 (m, 1 H), 1.10-1.18 (m, 3 H), 1.29-1.39 (m, 3 H), 1.52-1.65 (m, 1 H), 1.99-2.25 (m, 2 H), 2.41-2.75 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.05-4.17 (m, 2 H), 4.26-4.35 (m, 1 H), 4.62-4.73 (m, 1 H), 5.16-5.23 (m, 1 H), 6.73-6.81 (m, 2 H), 6.93-6.99 (m, 2 H), 7.51-7.62 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 451[M+H]+.
하기 실시예를 실시예 73에 대해 개괄된 절차에 따라 제조했다:
메틸 (2S)-5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1-(2- 메틸아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-299)
Figure 112016058661265-pct00334
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.85-0.92 (m, 1 H), 1.17-1.19 (m, 6 H), 1.25-1.51 (m, 11 H), 1.52-1.70 (m, 2 H), 1.99-2.32 (m, 7 H), 2.38-2.48 (m, 1 H), 2.90-3.01 (m, 1 H), 3.77 (s, 1 H), 4.14-4.19 (m, 1 H), 4.49-4.68 (m, 2 H), 4.72-4.82 (m, 1 H), 4.92-5.10 (m, 1 H), 5.31-5.45 (m, 1 H), 7.26-7.33 (m, 2 H), 8.03 (s, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 411[M+H]+.
실시예 74: N-(4-((2S)-5-사이클로부톡시-1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)메탄설폰아미드 (I-300)
Figure 112016058661265-pct00335
단계 1. 1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-아민
100-mL 둥근바닥 플라스크에 3,3-디에톡시프로판니트릴 (0.600 g, 4.19 mmol), 사이클로프로필하이드라진 di-하이드로클로라이드 (0.610 g, 4.21 mmol) 및 에탄올 (20 mL)을 충전하고, 수득한 용액을 18 시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (10:1, 디클로로메탄/메탄올로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-아민 (0.206 g, 36% )을 밝은 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 124[M+H]+.
단계 2. 1-사이클로프로필-4-아이오도-1H-피라졸-5-아민
100-mL 둥근바닥 플라스크에 1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-아민 (0.410 g, 3.33 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)을 충전했다. N-아이오도석신이미드 (0.820 g, 3.64 mmol)을 부가하고, 수득한 용액을 18 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 수성 아황산나트륨 용액 (50 mL) 에 부었고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:1, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 1-사이클로프로필-4-아이오도-1H-피라졸-5-아민 (0.440 g, 48%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 250[M+H]+.
단계 3. ((2S)-6-(5-아미노-1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-5- 사이클로부톡시 -2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논
50-mL 둥근바닥 플라스크에 (S)-(5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.140 g, 0.34 mmol), 1-사이클로프로필-4-아이오도-1H-피라졸-5-아민 (0.071 g, 0.29 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (23.2 mg, 0.03 mmol, 0.10 당량), 탄산나트륨 (0.061 g, 0.58 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 18 시간 동안 80 ℃에서 교반하고 그 다음 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:5, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 ((2S)-6-(5-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.025 g (20%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 407[M+H]+.
단계 4. N-(4-((2S)-5- 사이클로부톡시 -1-( 사이클로프로판카보닐 )-2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)메탄설폰아미드
8-mL 둥근바닥 플라스크에 ((2S)-6-(5-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.020 g, 0.05 mmol), 1,4-디옥산 (1 mL) 및 4 M 수성 수산화나트륨 용액 (1 mL)을 충전했다. 메탄설포닐 클로라이드 (0.028 g, 0.019 mL, 0.24 mmol)을 부가하고, 수득한 용액을 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물의 pH를 1 N 수성 HCl 용액로 7로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취-HPLC로 정제했다: 칼럼, SunFire Prep C18, 5um, 19x100mm; 이동상, 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (10 분 내에 20% 내지 80% 아세토니트릴, 유속: 20 mL/min); 검출기, UV 220&254nm. 이것으로 N-(4-((2S)-5-사이클로부톡시-1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)메탄설폰아미드 (0.010 g, 42%)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.63-0.75 (m, 1 H), 0.80-1.00 (m, 2 H), 1.00-1.18 (m, 8 H), 1.25-1.34 (m, 2 H), 1.51-1.68 (m, 1 H), 1.85-2.11 (m, 5 H), 2.25-2.42 (m, 2 H), 2.99-3.08 (m, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 3.65-3.75 (m, 1 H), 3.96-4.17 (m, 1 H), 4.66-4.74 (m, 1 H), 7.15 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 485[M+H]+.
실시예 75: N-(4-((2S)-5-사이클로부톡시-1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)아세트아미드 (I-301)
Figure 112016058661265-pct00336
단계 1. N-(1-사이클로프로필-4-아이오도-1H-피라졸-5-일)아세트아미드
100-mL 둥근바닥 플라스크에 1-사이클로프로필-4-아이오도-1H-피라졸-5-아민 (0.250 g, 1.00 mmol), N,N-디이소프로필아민 (0.52 mL, 2.99 mmol) 및 디클로로메탄 (8 mL)을 충전하고, 용액을 0 ℃로 냉각했다. 디클로로메탄 (2 mL) 중 아세틸 클로라이드 (0.085 mL, 1.19 mmol)의 용액을 적가하고, 수득한 용액을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (0.5-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 N-(1-사이클로프로필-4-아이오도-1H-피라졸-5-일)아세트아미드 (0.300 g, 92%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 292[M+H]+.
단계 2. N-(4-((2S)-5- 사이클로부톡시 -1-( 사이클로프로판카보닐 )-2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)아세트아미드
25-mL 둥근바닥 플라스크에 N-(1-사이클로프로필-4-아이오도-1H-피라졸-5-일)아세트아미드 (0.067 g, 0.23 mmol), (S)-(5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.103 g, 0.25 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.019 mg, 0.02 mmol), 탄산나트륨 (0.048 g, 0.45 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 18 시간 동안 80 ℃에서 교반하고 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (0.5-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르에 의한 구배 용출)을 통해 정제했다. 생성물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취-HPLC로 추가로 정제했다: 칼럼, XBridge RP C18 OBD 칼럼, 5um, 19x150mm; 이동상, 물 (0.03% 암모니아수) 및 아세토니트릴 (10 분 내에 16% 내지 34% 아세토니트릴, 유속: 20 mL/min); 검출기, UV254&220 nm. 이것으로 23 mg (22%)의 N-(4-((2S)-5-사이클로부톡시-1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)아세트아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.68-0.80 (m, 1 H), 0.91-0.99 (m, 2 H), 1.06-1.19 (m, 8 H), 1.28-1.45 (m, 3 H), 1.55-1.68 (m, 1 H), 1.90-2.11 (m, 8 H), 2.29-2.48 (m, 2 H), 2.94-3.15 (m, 1 H), 3.62-3.78 (m, 1 H), 4.00-4.20 (m, 1 H), 4.67-4.83 (m, 1 H), 7.14 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 449[M+H]+.
실시예 76: (S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -6-(1-(3- 하이드록시사이클로부틸 )-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-302)
Figure 112016058661265-pct00337
단계 1. 3-(벤질옥시)사이클로부탄올
100-mL 둥근바닥 플라스크에 3-(벤질옥시)사이클로부타논 (2.00 g, 11.4 mmol), 테트라하이드로푸란 (20 mL), 및 메탄올 (1 mL)을 충전하고, 용액을 0 ℃로 냉각했다. 나트륨 보로하이드라이드 (0.475 g, 12.5 mmol)을 나누어서 부가하고, 수득한 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 부었고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 3-(벤질옥시)사이클로부탄올 (1.83 g, 90%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 179[M+H]+.
단계 2. 3-(벤질옥시)사이클로부틸 메탄설포네이트
100-mL 둥근바닥 플라스크에 3-(벤질옥시)사이클로부탄올 (1.83 g, 10.3 mmol), 디클로로메탄 (20 mL) 및 트리에틸아민 (2.15 mL, 15.4 mmol)을 충전하고, 용액을 0 ℃로 냉각했다. 메탄설포닐 클로라이드 (1.20 mL, 1.77 g, 15.4 mmol)을 적가하고, 수득한 용액을 30 분 동안 0 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 부었고 디클로로메탄(2 x 30 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 3-(벤질옥시)사이클로부틸 메탄설포네이트 (2.60 g, 99%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 257[M+H]+.
단계 3. 1-(3-(벤질옥시)사이클로부틸)-4-아이오도-1H-피라졸
250-mL 둥근바닥 플라스크에 4-아이오도-1H-피라졸 (1.97 g, 10.2 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (20 mL), 3-(벤질옥시)사이클로부틸 메탄설포네이트 (2.60 g, 10.2 mmol) 및 탄산세슘 (9.75 g, 29.9 mmol)을 충전하고, 수득한 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (50 mL) 에 부었고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 1-(3-(벤질옥시)사이클로부틸)-4-아이오도-1H-피라졸 (3.00 g, 83%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 355[M+H]+.
단계 4. (S)- 메틸 6-(1-(3-( 벤질옥시 ) 사이클로부틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-5- 사이클로부톡시 -2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
25-mL 둥근바닥 플라스크에 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.100 g, 0.25 mmol), 1-(3-(벤질옥시)사이클로부틸)-4-아이오도-1H-피라졸 (0.106 g, 0.30 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.020 g, 0.02 mmol), 탄산나트륨 (0.053 g, 0.50 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하고, 그 다음 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (1-10% 에틸 아세테이트/석유 에테르에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-메틸 6-(1-(3-(벤질옥시)사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.060 g, 48%)을 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 502[M+H]+.
단계 5. (S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -6-(1-(3- 하이드록시사이클로부틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
탄소상 팔라듐 (10 wt%, 0.060 g)을 메탄올 (10 mL) 중 (S)-메틸 6-(1-(3-(벤질옥시)사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.060 g, 0.12 mmol)의 용액에 부가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 수소의 분위기 하에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취-HPLC로 정제했다: 칼럼, XBridge Prep Shield RP18 OBD 칼럼, 19x150mm, 5um; 이동상, 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (10 분 내에 30% 내지 50% 아세토니트릴, 유속: 20 mL/min); 검출기, UV254&220nm. 이것으로 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-6-(1-(3-하이드록시사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.031 g, 63%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16(d, J=6.30 Hz, 3 H), 1.32-1.51 (m, 2 H), 1.55-1.68 (m, 1 H), 2.00-2.33 (m, 5 H), 2.33-2.58 (m, 3 H), 2.76-2.84 (m, 2 H), 2.93-3.01 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.12-4.19 (m, 1 H), 4.51-4.64 (m, 2 H), 4.99-5.08 (m, 1 H), 7.24-7.35 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 412[M+H]+.
실시예 77: 메틸 (S)-5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-303)
Figure 112016058661265-pct00338
단계 1. (S)- 메틸 6-(2-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.080 g, 0.20 mmol), tert-부틸 4-(4-브로모-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.200 g, 0.61 mmol), 탄산나트륨 (0.45 g, 0.42 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.010 g, 0.01 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:1, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-메틸 6-(2-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.050 g, 48%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 525[M+H]+.
단계 2. 메틸 (S)-5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
트리플루오로아세트산 (3 mL)을 디클로로메탄 (6 mL) 중 (S)-메틸 6-(2-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.050 g, 0.09 mmol)의 용액에 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC (Waters I)로 정제했다: 칼럼: Waters HSS C18,2.1x50 mm,1.8um; 이동상 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (10 분 내에 5% 내지 95% 아세토니트릴, 유속: 20 mL/min); 검출기: UV254&220 nm. 이것으로 메틸 (S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.0039 g, 10%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15-1.26 (m, 2 H), 1.32-1.68 (m, 3 H), 1.95-2.55 (m, 8 H), 2.97-3.19 (m, 3 H), 3.40-3.47 (m, 2 H), 3.77-3.82 (m, 2 H), 4.13-4.25 (m, 1 H), 4.51-4.71 (m, 3 H), 7.28-7.47 (m, 2 H), 8.55-8.61 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 425[M+H]+.
하기 실시예를 실시예 77에 개해 상기에서 기재된 절차에 따라 제조했다:
메틸 (S)-5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1- 메틸 -2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-304)
Figure 112016058661265-pct00339
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=6.30 Hz, 3 H), 1.25-1.33 (m, 1 H), 1.85-1.99 (m, 8 H), 2.18-2.27 (m, 1 H), 2.50-2.61 (m, 1 H), 2.81-2.95 (m, 3 H), 3.01-3.15 (m, 1 H), 3.21-3.26 (m, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.93-3.99 (m, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 7.08 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.70 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 439[M+H]+.
(S)-(5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -3-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-305)
Figure 112016058661265-pct00340
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.63-0.68 (m, 1 H), 0.75-0.80 (m, 1 H), 0.80-0.85 (m, 1 H), 0.95-1.01 (m, 1 H), 1.05 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.22-1.35 (m, 2 H), 1.52-1.61 (m, 1 H), 1.75-1.87 (m, 3 H), 1.93-2.12 (m, 5 H), 2.27-2.33 (m, 2 H), 2.55-2.61 (m, 2 H), 2.89-2.95 (m, 1 H), 3.01-3.07 (m, 2 H), 4.15-4.28 (m, 2 H), 4.59-4.68 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 7.13 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 435[M+H]+.
((2S)-5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -5-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-306)
Figure 112016058661265-pct00341
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.67-0.75(m, 1H), 0.75-0.85 (m, 1 H), 0.85-0.89 (m, 1 H), 0.99-1.05 (m, 1 H), 1.07 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.17-1.23 (m, 1 H), 1.41-1.51 (m, 2 H), 1.67-1.78(m, 3 H), 1.78-1.99 (m, 6 H), 2.22-2.29(m, 1 H), 2.31-2.49 (m, 3 H), 2.83-2.91 (m, 1 H), 2.92-3.01 (m, 2 H), 3.85-3.96 (m, 2 H), 4.86-4.78 (m, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 7.11 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 435[M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6-(1- (피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -3-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-307)
Figure 112016058661265-pct00342
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.68-0.75 (m, 1 H), 0.81-0.89 (m, 1 H), 0.90-0.97 (m, 1 H), 1.01-1.08 (m, 4 H), 1.31-1.42 (m, 1 H), 1.69-1.79 (m, 2 H), 1.81-1.98 (m, 3 H), 2.05-2.15 (m, 1 H), 2.21-2.32 (m, 1 H), 2.51-2.60 (m, 3 H), 2.99-3.05 (m, 2 H), 4.11-4.19 (m, 1 H), 4.65-4.77 (m, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.76-6.82 (m, 2 H), 6.96-7.01 (m, 1 H), 7.28-7.33 (m, 2 H), 7.36-7.41 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.93 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 457[M+H]+.
사이클로프로필((2S) -2- 메틸 -5- 페녹시 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -5-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-308)
Figure 112016058661265-pct00343
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.72-0.88 (m, 2 H), 0.90-0.97 (m, 1 H), 1.01-1.08 (m, 4 H), 1.45-1.51 (m, 2 H), 1.55-1.62 (m, 1 H), 1.77-1.95 (m, 2 H), 1.97-2.03 (m, 1 H), 2.05-2.14 (m, 1 H), 2.32-2.41 (m, 3 H), 2.53-2.59 (m, 1 H), 2.91-2.99 (m, 2 H), 3.89-3.95 (m, 1 H), 4.73-4.81 (m, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 6.62-6.67 (m, 2 H), 6.91-6.96 (m, 1 H), 7.20-7.40 (m, 3 H), 7.36 (s, 1 H), 7.47 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 457[M+H]+.
(S)-(5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(2-(피페리딘-4-일)-2H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (3929975) (I-309)
Figure 112016058661265-pct00344
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.68-0.77(m, 1 H), 0.89-0.99 (m, 2 H), 1.13 (d, J=6.60 Hz, 4 H), 1.25-1.42 (m, 2 H), 1.61-1.72 (m, 1 H), 1.85-1.96 (m, 1 H), 2.05-2.26 (m, 9 H), 2.29-2.56 (m, 2 H), 2.75-2.88 (m, 2 H), 3.02-3.11 (m, 1 H), 3.19-3.28 (m, 2 H), 4.17-4.19 (m, 1H ), 4.63-4.74 (m, 2 H), 7.22 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 436[M+H]+. 트리아졸 위치화학이 시험적으로 배정된다.
(S)-(5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-310)
Figure 112016058661265-pct00345
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.68-0.77 (m, 1 H), 0.89-0.99 (m, 2 H), 1.13 (d, J=6.60 Hz, 4 H), 1.25-1.47 (m, 2 H), 1.61-1.69 (m, 1 H), 1.85-1.96 (m, 1 H), 2.05-2.48 (m, 10 H), 2.82-3.11 (m, 3 H), 3.23-3.28 (m, 2 H), 4.17-4.26 (m, 1 H), 4.70-4.81 (m, 2 H), 7.25 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 436[M+H]+. 트리아졸 위치화학이 시험적으로 배정된다.
(S)- 사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6-(2- (피페리딘-4-일)-2H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-311)
Figure 112016058661265-pct00346
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.75-0.87 (m, 1 H), 0.90-1.07 (m, 2 H), 1.12-1.23 (m, 4 H), 1.31-1.49 (m, 1 H), 1.95-2.40 (m, 7 H), 2.69-2.83 (m, 3 H), 3.11-3.19 (m, 2 H), 3.34 (s, 1 H), 4.53-4.66 (m, 1 H), 4.80-4.85 (m, 1 H), 6.78-6.83 (m, 2 H), 6.95-7.03 (m, 1 H), 7.24-7.30 (m, 2 H), 7.43-7.59 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.40 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 458[M+H]+. 트리아졸 위치화학이 시험적으로 배정된다.
(S)- 사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6-(1- (피페리딘-4-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-312)
Figure 112016058661265-pct00347
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.73-0.83 (m, 1 H), 0.90-1.05 (m, 2 H), 1.11-1.22 (m, 4 H), 1.35-1.47 (m, 1 H), 1.83-2.10 (m, 5 H), 2.17-2.41 (m, 2 H), 2.69-2.80 (m, 3 H), 3.10-3.20 (m, 2 H), 4.51-4.62 (m, 1 H), 4.75-4.83 (m, 1 H), 6.78-6.82 (m, 2 H), 6.93-7.01 (m, 1 H), 7.23-7.30 (m, 2 H), 7.45-7.51 (m, 1 H), 8.04-8.09 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 458[M+H]+. 트리아졸 위치화학이 시험적으로 배정된다.
(S)- 메틸 6-(2-( 아제티딘 -3-일)티아졸-4-일)-5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트 (I-313)
Figure 112016058661265-pct00348
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.13-1.21 (m, 3 H), 1.23-1.41 (m, 1 H), 1.45-1.64 (m, 2 H), 1.95-2.14 (m, 4 H), 2.18-2.31 (m, 1 H), 2.45-4.53 (m, 1 H), 2.91-3.02 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.01-4.19 (m, 5 H), 4.33-4.48 (m, 1 H), 4.51-4.65 (m, 1 H), 7.34 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 414[M+H]+.
(S)- 메틸 -5- 사이클로부톡시 -6-(2-(3- 하이드록시아제티딘 -3-일)티아졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-314)
Figure 112016058661265-pct00349
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.08 (d, J=6.40 Hz, 3H), 1.16-1.25 (m, 1 H), 1.33-1.45 (m, 1 H), 1.46-1.52 (m, 1 H), 1.90-2.09 (m, 4 H), 2.12-2.21 (m, 1 H), 2.35-2.42 (m, 1H ), 2.83-2.92 (m, 1 H), 3.68 (s, 3H), 3.76-3.78 (m, 2 H), 3.80-3.86 (m, 1 H), 4.03-4.12 (m, 3 H), 4.45-4.51 (m, 1 H), 7.24-7.27 (m, 1 H), 7.67-7.73 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 430[M+H]+.
실시예 78: (S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1- 메틸 -2-(피페라진-1-일)-1H-이미다졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-315)
Figure 112016058661265-pct00350
단계 1. 1-(4- 브로모 -1- 메틸 -1H-이미다졸-2-일)피페라진
20-mL 재밀봉가능 튜브에 2,4-디브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (0.480 g, 2.00 mmol) 및 피페라진 (3.4 g, 39.5 mmol)을 충전하고, 수득한 혼합물을 3 시간 동안 130 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄 (20 mL) 로 희석하고, 물 (2 x 10 mL) 으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (10:1, 디클로로메탄/메탄올로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 1-(4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페라진 (0.300 g, 61%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 245,247[M+H]+.
단계 2. (S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
100-mL 둥근바닥 플라스크에 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.580 g, 1.47 mmol), 1-(4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페라진 (0.300 g, 1.22 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.100 g, 0.12 mmol), 탄산나트륨 (0.260 g, 2.45 mmol), 1,4-디옥산 (9 mL) 및 물 (3 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 18 시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (10:1, 디클로로메탄/메탄올로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취-HPLC로 추가로 정제했다: 칼럼, XBridge Prep C18 OBD 칼럼, 5um, 19x150mm; 이동상, 물 (0.03% 암모니아수) 및 아세토니트릴 (10 분 내에 16.0% 내지 34.0% 아세토니트릴, 유속: 20 mL/min); 검출기, UV 220&254 nm. 이것으로 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.015 g, 6%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=4.80 Hz, 3 H), 1.25-1.33 (m, 1 H), 1.34-1.49 (m, 2 H), 1.57-1.68 (m, 1 H), 2.03-2.28 (m, 5 H), 2.39-2.49 (m, 1 H), 2.93-2.99 (m, 1 H), 2.99-3.02 (m, 4 H), 3.09-3.13 (m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 4.18-4.23 (m, 1 H), 4.51-4.53 (m, 1 H), 7.18-7.29 (m, 2 H), 7.53-7.57 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 440[M+H]+.
실시예 79: (S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(2-(피페라진-1-일)티아졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-316)
Figure 112016058661265-pct00351
단계 1. tert-부틸 4-(4-브로모티아졸-2-일)피페라진-1-카복실레이트
100-mL 둥근바닥 플라스크에 2,4-디브로모티아졸 (1.00 g, 4.12 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (0.918 g, 4.93 mmol), 트리에틸아민 (1.72 mL, 12.35 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)을 충전했다. 수득한 용액을 18 시간 동안 120 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (50 mL) 에 부었고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (10:1, 디클로로메탄/메탄올로 용출하는)를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(4-브로모티아졸-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (0.350 g, 23%)을 갈색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 348, 350[M+H]+.
단계 2. (S)- 메틸 6-(2-(4-( tert - 부톡시카보닐 )피페라진-1-일)티아졸-4-일)-5- 사이클로부톡시 -2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
50-mL 둥근바닥 플라스크에 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.080 g, 0.20 mmol), tert-부틸 4-(4-브로모티아졸-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (0.083 g, 0.24 mmol), 탄산나트륨 (0.042 g, 0.40 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.081 g, 0.10 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL)을 충전했다. 수득한 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (10:1, 디클로로메탄/메탄올로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-메틸 6-(2-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)티아졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.070 g, 64%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 543[M+H]+.
단계 3. (S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(2-(피페라진-1-일)티아졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.070 g, 0.13 mmol)의 용액에 부가하고 수득한 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 용액을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 하기 조건 (Waters 1)과 함께 분취- HPLC로 정제했다: 칼럼, SunFire Prep C18, 5um, 19x100mm; 이동상, 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (7분 내에 55% 내지 75% 아세토니트릴, 유속: 20 mL/min); 검출기, UV 220&254nm. 이것으로 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(2-(피페라진-1-일)티아졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.010 mg, 9%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.19 (d, J=6.30 Hz, 3 H), 1.20-1.45 (m, 3 H), 1.45-1.52 (m, 1 H), 2.03-2.21 (m, 5 H), 2.80-2.86 (m, 4 H), 3.33-3.42 (m, 5 H), 3.68 (s, 3 H), 4.15-4.22 (m, 1 H), 4.40-4.50 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.27 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.70 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 443[M+H]+.
실시예 80: (S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -6-(2-(3- 하이드록시아제티딘 -1-일)티아졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-317)
Figure 112016058661265-pct00352
단계 1. 1-(4- 브로모티아졸 -2-일) 아제티딘 -3-올
아세토니트릴 (30 mL) 중 2,4-디브로모티아졸 (1.00 g, 4.12 mmol), 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 (0.543 g, 4.96 mmol), 및 탄산세슘 (4.03 g, 12.37 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 70 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과했다. 여과물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 (10:1, 디클로로메탄/메탄올로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 1-(4-브로모티아졸-2-일)아제티딘-3-올 (0.535 g, 53%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 235, 237[M+H]+.
단계 2. (S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -6-(2-(3- 하이드록시아제티딘 -1-일)티아졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.080 g, 0.20 mmol), 1-(4-브로모티아졸-2-일)아제티딘-3-올 (0.056 g, 0.24 mmol), 탄산나트륨 (0.042 g, 0.40 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.081 g, 0.10 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과했다. 여과물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 (2:1, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취- HPLC로 추가로 정제했다: 칼럼, XBridge Prep C18 OBD 칼럼, 5um, 19x150mm; 이동상, 물 (0.03% 암모니아수) 및 아세토니트릴 (10 분 내에 16.0 내지 34.0% 아세토니트릴，유속: 20 mL/min); 검출기: UV 254&220nm. 이것으로 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-6-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)티아졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.030 g, 34%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.32-1.41 (m, 1 H), 1.42-1.54 (m, 1 H), 1.55-1.67 (m, 1 H), 2.04-2.18 (m, 4 H), 2.21-2.29 (m, 1 H), 2.45-2.55 (m, 1 H), 2.91-3.00 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.90-3.96 (m, 2 H), 4.15-4.21 (m, 1 H), 4.32-4.39 (m, 2 H), 4.53-4.59 (m, 1 H), 4.73-4.80(m, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.28-7.30 (m, 1 H), 7.53-7.55 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 430[M+H]+.
실시예 81: (S)- 사이클로프로필(5-(2,5-디플루오로페녹시) -2- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-318) 및 (S)-사이클로프로필(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-319)
Figure 112016058661265-pct00353
단계 1. (S)-(6- 브로모 -5-(3,4- 디플루오로페녹시 )-2- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 및 (S)-(6- 브로모 -5-(2,5- 디플루오로페녹시 )-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논
(S)-(6-브로모-5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 및 (S)-(6-브로모-5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논을, (S)-(6-브로모-5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 및 (S)-(6-브로모-5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (실시예 52, 단계 1-3)에 대해 상기 기재된 절차에 따라 (S)-(6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 및 1,2,4-트리플루오로-5-니트로벤젠로부터 제조했다. MS (ESI, pos. ion) m/z 422,424[M+H]+.
단계 2. (S)- 사이클로프로필(5-(3,4-디플루오로페녹시) -2- 메틸 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 및 (S)-사이클로프로필(5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논
1,4-디옥산 (10 mL) 중 (S)-(6-브로모-5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 및 (S)-(6-브로모-5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.100 g, 0.24 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (0.600 g, 2.37 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.019 g, 0.02 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (0.046 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:5, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-사이클로프로필(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 및 (S)-사이클로프로필(5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.080 g, 72%)의 혼합물을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 470[M+H]+.
단계 3. (S)- 사이클로프로필(5-(2,5-디플루오로페녹시) -2- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 및 (S)-사이클로프로필(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 (S)-사이클로프로필(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 및 (S)-사이클로프로필(5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.080 g, 0.09 mmol), 4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (0.062 g, 0.38 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.021 g, 0.03 mmol), 및 탄산세슘 (0.167 g, 0.51 mmol)의 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:5, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제했다. 생성물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취-HPLC로 추가로 정제했다: 칼럼, Xbridge Prep C18 OBD 칼럼, 5um, 19x150mm; 이동상, 물 (0.03% 수산화암모늄) 및 아세토니트릴 (10 분 내에 16% 내지 34% 아세토니트릴, 유속: 20 mL/min); 검출기, UV 220&254nm.
이것으로: (S)-사이클로프로필(5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.0083 g, 23%) (I-318)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.75-0.82 (m, 1 H), 0.85-1.05 (m, 2 H), 1.10-1.23 (m, 4 H), 1.38-1.52 (m, 1 H), 1.95-2.05 (m, 1 H), 2.17-2.42 (m, 2 H), 2.65-2.79 (m, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 4.75-4.88 (m, 1 H), 6.18-6.28 (m, 1 H), 6.67-6.78 (m, 1 H), 7.23-7.31 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.01-8.10 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 425[M+H]+.
그리고
(S)-사이클로프로필(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.0053 g, 15%) (I-319)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.72-0.83 (m, 1 H), 0.89-1.02 (m, 2 H), 1.11-1.22 (m, 4 H), 1.35-1.49 (m, 1 H), 1.96-2.05 (m, 1 H), 2.18-2.39 (m, 2 H), 2.67-2.75 (m, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 4.75-4.88 (m, 1 H), 6.51-6.62 (m, 1 H), 6.78-6.89 (m, 1 H), 7.13 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.03-8.09 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 425[M+H]+.
실시예 82: (S)- 사이클로프로필(5-(2-플루오로페녹시) -2- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-320)
Figure 112016058661265-pct00354
단계 1. (S)- 사이클로프로필(5-(2-플루오로페녹시) -2- 메틸 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논
1,4-디옥산 (10 mL) 중 (S)-(6-브로모-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (1-[(2S)-6-브로모-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온 (실시예 51, 단계 1-3)에 대해 기재된 절차에 따라 제조됨, 0.270 g, 0.67 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (3.30 g, 13.00 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (50 mg, 0.07 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (0.170 g, 1.73 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 920 mL) 로 희석하고, 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (5-10% 에틸 아세테이트-석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-사이클로프로필(5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.140 g, 46%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 452[M+H]+.
단계 2. (S)- 사이클로프로필(5-(2-플루오로페녹시) -2- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 (S)-사이클로프로필(5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.140 g, 0.31 mmol), 4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (0.050 g, 0.31 mmol), 탄산나트륨 (0.090 g, 0.85 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.010 g, 0.01 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (2:1, 석유 에테르-에틸 아세테이트로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피로 통해 정제했다. 생성물을 추가로 하기 조건 (Waters I)을 갖는 분취-HPLC로 정제했다: 칼럼, XBridge C18, 19x150 mm, 5um; 이동상 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (10 분 내에 35% 내지 65% 아세토니트릴, 유속: 20 mL/min); 검출기: UV254&220 nm. 이것으로 (S)-사이클로프로필(5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.033 g, 26%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.74-0.81 (m, 1 H), 0.89-1.03 (m, 2 H), 1.11-1.21 (m, 4 H), 1.35-1.47 (m, 1 H), 1.95-2.05 (m, 1 H), 2.17-2.40 (m, 2 H), 2.65-2.78 (m, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 4.75-4.81 (m, 1 H),6.40-6.49 (m, 1 H), 6.89-6.97 (m, 2 H), 7.21-7.27 (m, 1 H), 7.51 (d, J=8.40Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.08 (d, J=8.40 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 407[M+H]+.
하기 실시예를 실시예 82에 대해 상기에서 기재된 절차에 따라 제조했다:
(S)- 사이클로프로필(8-플루오로-2-메틸-6- (1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-5- 페녹시 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-321)
Figure 112016058661265-pct00355
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.64-0.87 (m, 1 H), 0.92-1.10 (m, 3 H), 1.10-1.35 (m, 4 H), 1.65-1.80 (m, 1 H), 2.10-2.41 (m, 2 H), 2.68-2.79 (m, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 4.70-4.89 (m, 1 H), 6.85 (d, J=8.00 Hz, 2 H), 7.03 (t, J=7.60 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=8.00 Hz, 2 H), 7.93-7.97 (m, 1 H), 8.06 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 407[M+H]+.
(S)- 메틸 8- 플루오로 -2- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-5- 페녹시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트 (I-322)
Figure 112016058661265-pct00356
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.11(d, J=6.60, 3 H), 1.21-1.36 (m, 2 H), 2.05-2.15 (m, 1 H), 2.17-2.30 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.40 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 4.35-4.45 (m, 1 H), 6.81 (d, J=7.80 Hz, 2 H), 7.01 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.28-7.34 (m, 2 H), 7.84 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 397[M+H]+.
(S)-1-(8- 플루오로 -2- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-5- 페녹시 -3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-323)
Figure 112016058661265-pct00357
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.05-1.31 (m, 4 H), 2.10-2.44 (m, 5 H), 2.61-2.80 (m, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 4.70-4.90 (m, 1 H), 6.78-6.90 (m, 2 H), 6.95-7.10 (m, 1 H), 7.25-7.40 (m, 2 H), 7.90-8.10 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 381[M+H]+.
실시예 83: (S)-(5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -1-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-324)
Figure 112016058661265-pct00358
1,4-디옥산 (10 mL) 중 (S)-(6-브로모-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.182 g, 0.50 mmol,), 1H-피라졸 (0.340 g, 5.00 mmol), 구리 (I) 아이오다이드 (0.038 g, 0.20 mmol), (1R,2R)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (0.57 g, 0.40 mmol), 및 탄산칼륨 (0.276 g, 2.00 mmol)의 혼합물을18 시간 동안 120 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 (50 mL)에 부었고. 혼합물을 물 (3 x 10 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:2, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-(5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.023 g, 13%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.63-0.72 (m, 1 H), 0.77-0.91 (m, 2 H), 0.99-1.10 (m, 4 H), 1.15-1.19 (m, 1 H), 1.30-1.53 (m, 2 H), 1.72-1.95 (m, 5 H), 2.22-2.43 (m, 2 H), 2.95-2.96 (m, 1 H), 3.88-3.95 (m, 1 H), 4.63-4.71 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 7.24 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 352[M+H]+.
하기 실시예를 실시예 83에 대해 상기 기재된 절차에 따라 제조했다:
(S)- 사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6- (1H- 피라졸 -1-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)메타논 (I-325)
Figure 112016058661265-pct00359
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.65-0.99 (m, 3 H), 0.95-1.11 (m, 4 H), 1.35-1.50 (m, 1 H), 1.85-2.00 (m, 1 H), 2.02-2.15 (m, 1 H), 2.23-2.42 (m, 1 H), 2.50-2.65 (m, 1 H), 4.65-4.75 (m, 1 H), 6.31-6.35 (m, 1 H), 6.71-6.78 (m, 2 H), 6.90-7.01 (m, 1 H), 7.18-7.30 (m, 2 H), 7.45-7.50 (m, 1 H), 7.58-7.68 (m, 2 H), 8.02 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 374 [M+H]+.
실시예 84: (S)-(5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-326)
Figure 112016058661265-pct00360
단계 1. (S)-사이클로프로필(5-하이드록시-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 (S)-(6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (1.20 g, 3.87 mmol), 2H-1,2,3-트리아졸 (0.258 g, 3.74 mmol), 구리 (I) 아이오다이드 (0.030 g, 0.16 mmol), (1R,2R)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (0.044 g, 0.31 mmol), 및 탄산칼륨 (1.60 g, 11.61 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 120 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 (100 mL)에 부었고. 혼합물을 물 (3 x 20 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:3, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-사이클로프로필(5-하이드록시-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.150 g, 13%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 299[M+H]+.
단계 2. (S)-(5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논
아세토니트릴 (5 mL) 중 (S)-사이클로프로필(5-하이드록시-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.055 g, 0.18 mmol), 브로모사이클로부탄 (0.050 g, 0.37 mmol), 및 탄산세슘 (0.150 g, 0.46 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 하기 조건 (Waters 1)을 갖는 분취-HPLC로 정제했다: 칼럼, XBridge Prep C18 OBD 칼럼, 5um, 19x150mm; 이동상, 물 (0.03% 암모니아수) 및 아세토니트릴 (10 분 내에 16% 내지 34% 아세토니트릴，유속: 20 mL/min); 검출기: UV 220&254nm. 이것으로 (S)-(5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.030 g, 45%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.67-0.75 (m, 1H), 0.85-0.95 (m, 2H), 1.11-1.17 (m, 4H), 1.22-1.55 (m, 3H), 1.74-2.01 (m, 5H), 2.31-2.46 (m, 2H), 2.95-3.07 (m, 1H), 3.88-3.94 (m, 1H), 4.72-4.82 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z 353[M+H]+.
실시예 85: (S)- 사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6- (2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-327)
Figure 112016058661265-pct00361
공기의 밸룬이 구비된 50-mL 둥근바닥 플라스크에 (S)-사이클로프로필(5-하이드록시-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.150 g, 0.50 mmol), 페닐보론산 (0.185 g, 1.52 mmol), 구리 (II) 아세테이트 (0.228 g, 1.26 mmol), 피리딘 (0.12 mL, 1.49 mmol), 트리에틸 아민 (0.10 mL, 0.75 mmol), 및 디클로로메탄 (4 mL)을 충전하고, 수득한 혼합물을 18 시간 동안 40 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (5% 디클로로메탄/메탄올로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제했다. 생성물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취-HPLC로 추가로 정제했다: 칼럼, SunFire Prep C18, 5 um, 19x100mm; 이동상, 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (7분 내에 55% 내지 75% 아세토니트릴, 유속: 20mL/min); 검출기, UV 220&254nm. 이것으로 (S)-사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.025 g, 14%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.76-0.84 (m, 1 H), 0.91-1.06 (m, 2 H), 1.15-1.23 (m, 4 H), 1.43-1.52 (m, 1 H), 1.94-2.04 (m, 1 H), 2.21-2.49 (m, 2 H), 2.75-2.88 (m, 1 H), 4.75-4.83 (m, 1 H), 6.65-6.74 (m, 2 H), 6.92 (d, J=7.20 Hz, 1 H), 7.17 (t, J=7.50 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.75 (s, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 375[M+H]+.
실시예 86: (S)-(5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(5-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (I-328)
Figure 112016058661265-pct00362
단계 1. 2,5-디브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산, 0.212 g, 5.30 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 2,5-디브로모-1H-이미다졸 (0.600 g, 2.67 mmol)의 0 ℃ 용액에 나누어서 부가하고, 수득한 혼합물을 30 분 동안 0 ℃에서 교반했다. N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.665 g, 4.01 mmol)의 용액을 0 ℃에서 부가하고, 수득한 용액을 추가 2.5 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)에 부었고, 염수 (3 x 5 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (10:1, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2,5-디브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (0.390 g, 41%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 357, 355, 359[M+H]+.
단계 2. ((S)-6-(5- 브로모 -1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H-이미다졸-2-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논
물 (3 mL) 및 1,4-디옥산 (10 mL) 중 (S)-(5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.200 g, 0.49 mmol), 2,5-디브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-이미다졸 (0.178 g, 0.50 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.046 g, 0.06 mmol), 및 탄산세슘 (0.549 g, 1.68 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (50% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 ((S)-6-(5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.091 g, 32%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 560,562[M+H]+.
단계 3. tert -부틸 4-(2-((S)-5-사이클로부톡시-1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
물 (3 mL) 및 1,4-디옥산 (10 mL) 중 ((S)-6-(5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.0.091 g, 0.16 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (0.050 g, 0.16 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.013 g, 0.02 mmol), 및 탄산세슘 (0.159 g, 0.49 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:2, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(2-((S)-5-사이클로부톡시-1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (0.094 g, 87%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 663[M+H]+.
단계 4. tert -부틸 4-(2-((S)-5-사이클로부톡시-1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트
메탄올 (4 mL) 중 tert-부틸 4-[2-[(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-이미다졸-5-일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트 (0.094 g, 0.14 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (10 wt%, 0.047 g)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축하여 tert-부틸 4-(2-((S)-5-사이클로부톡시-1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.094 g, 100%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 665[M+H]+.
단계 5. (S)-(5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(5-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논
염화수소 (가스)로 디클로로메탄 (4 mL) 및 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중 tert-부틸 4-(2-((S)-5-사이클로부톡시-1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.094 g, 0.14 mmol)의 용액에 거품을 일으키고, 수득한 용액을 1.5 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 메탄올 (5 mL)에서 용해시키고. 용액의 pH를 포화된 수성 탄산나트륨 용액으로 8로 조정하고, 수득한 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취-HPLC로 정제했다: 칼럼, SunFire Prep C18, 5 um, 19x100mm; 이동상, 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (7분 내에 55% 내지 75% 아세토니트릴, 유속: 20 mL/min); 검출기, UV 220&254nm. 이것으로 (S)-(5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(5-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.0018 g, 3%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.71-0.78 (m, 1 H), 0.82-0.99 (m, 2 H), 1.13-1.18 (m, 4 H), 1.21-1.41 (m, 5 H), 1.55-1.65 (m, 1 H), 1.75-2.21 (m, 9 H), 2.32-2.48 (m, 2 H), 2.89-3.11 (m, 4 H), 3.31-3.34 (m, 1 H), 4.16-4.21 (m, 1 H), 4.70-4.81 (m, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.26 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.40 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 435[M+H]+.
하기 실시예를 실시예 86에 대해 상기 기재된 절차에 따라 제조했다:
(S)- 사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6-(5- (피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-329)
Figure 112016058661265-pct00363
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.75-0.83 (m, 1 H), 0.85-1.01 (m, 4 H), 1.14-1.18 (m, 3 H), 1.18-1.21 (m, 1 H), 1.25-1.40 (m, 2 H), 1.42-1.51 (m, 1 H), 1.52-1.77 (m, 3 H), 1.93-2.14 (m, 4 H), 2.18-2.22 (m, 2 H), 2.31-2.42 (m, 2 H), 2.72-2.89 (m, 2 H), 2.89-2.99 (m, 2 H), 3.20-3.31 (m, 2 H), 4.75 (s, 1 H), 4.81-4.86 (m, 1 H), 6.72-6.82 (m, 3 H), 6.92-6.99 (m, 1 H), 7.20-7.25 (m, 2 H), 7.48 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.40 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 457[M+H]+.
실시예 87: (S)- 사이클로프로필(5- (2,6-디메틸피리딘-4- 일옥시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-330)
Figure 112016058661265-pct00364
단계 1 . (S)- tert -부틸 4-(4-(1-( 사이클로프로판카보닐 )-5- 하이드록시 -2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
(S)-(6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (1.00 g, 3.24 mmol), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (2.40 g, 6.37 mmol), 탄산나트륨 (0.686 g, 6.47 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.263 g, 0.32 mmol), 1,4-디옥산 (15 mL), 및 물 (5 mL)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)에 부었고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (70% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(4-(1-(사이클로프로판카보닐)-5-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.400 g, 26%)을 암적색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 481[M+H]+.
단계 2. (S)- tert -부틸 4-(4-(1-(사이클로프로판카보닐)-5-(2,6-디메틸피리딘-4-일옥시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
DMSO (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(4-(1-(사이클로프로판카보닐)-5-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.100 g, 0.21 mmol), 4-브로모-2,6-디메틸피리딘 (0.077 g, 0.42 mmol), 구리 (I) 아이오다이드 (0.004 g, 0.02 mmol), 피콜린산 (0.013 g, 0.10 mmol), 및 인산칼륨 (0.133 g, 0.63 mmol)의 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (5 mL) 에 부었고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1;2, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(4-(1-(사이클로프로판카보닐)-5-(2,6-디메틸피리딘-4-일옥시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.030 g, 25%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 586[M+H]+.
단계 3. (S)- 사이클로프로필(5- (2,6-디메틸피리딘-4- 일옥시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(4-(1-(사이클로프로판카보닐)-5-(2,6-디메틸피리딘-4-일옥시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.030 g, 0.05 mmol)의 용액에 부가하고, 수득한 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 (1:2, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제했다. 조 생성물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취-HPLC로 추가로 정제했다: 칼럼, SunFire Prep C18, 5um, 19x100mm; 이동상, 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (7 분 내에 65% 내지 85% 아세토니트릴, 유속: 20 mL/min); 검출기, UV 220/254nm. 이것으로 (S)-사이클로프로필(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일옥시)-2-메틸-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.003 g, 12%)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.73-0.84(m, 1 H), 0.92-1.03(m, 2 H), 1.12-1.21 (m, 4 H), 1.42-1.51 (m, 1 H), 1.99-2.20 (m, 5 H), 2.20-2.29 (m, 2 H), 2.29-2.41 (m, 6 H), 2.63-2.72 (m, 1 H), 2.95-3.04 (m, 2 H), 3.31-3.41 (m, 2 H), 4.35-4.45 (m, 1 H), 4.79-4.90 (m, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 7.45 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 486[M+H]+.
하기 실시예를 실시예 87에 대해 상기에서 기재된 절차에 따라 만들었다:
(S)- 사이클로프로필(2-메틸-5- (6- 메틸피리딘 -2- 일옥시 )-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-331)
Figure 112016058661265-pct00365
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.62-0.71 (m, 1 H), 0.80-0.90 (m, 2 H), 1.03-1.10 (m, 4 H), 1.31-1.38 (m, 1 H), 1.70-1.81 (m, 2 H), 1.89-1.97 (m, 3 H), 2.11-2.27 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.55-2.69 (m, 3 H), 3.03-3.09 (m, 2 H), 4.05-4.16 (m, 1 H), 4.68-4.73 (m, 1 H), 6.39 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.46-7.51 (m, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 472[M+H]+.
(S)- 사이클로프로필(5- (2,6-디메틸피리딘-3- 일옥시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-332)
Figure 112016058661265-pct00366
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.73-0.84 (m, 1H), 0.88-1.01 (m, 2 H), 1.11-1.23 (m, 4 H), 1.25-1.33 (m, 1 H), 1.36-1.43 (m, 1 H), 1.91-2.11 (m, 5 H), 2.19-2.37 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.53-2.71 ((m, 4 H), 2.80-2.92 (m, 2 H), 3.22-3.27 (m, 1 H), 4.28-4.37 (m, 1 H), 4.76-4.85 (m, 1 H), 6.58 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.38-7.41 (m, 1 H), 7.55-7.61 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 486[M+H]+.
(S)- 메틸 2- 메틸 -5-(6- 메틸피리딘 -2- 일옥시 )-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라 졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-333)
Figure 112016058661265-pct00367
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.13-1.19 (m, 3 H), 1.54-1.64 (m, 1 H), 1.88-1.99 (m, 2 H), 2.00-2.14 (m, 3 H), 2.41 (s, 4 H), 2.54-2.67 (m, 1 H), 2.69-2.79 (m, 2 H), 3.14-3.22 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.18-4.41 (m, 1 H), 4.65-4.73 (m, 1 H), 6.41 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.50-7.62 (m, 3 H), 7.76 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 462[M+H]+.
(S)-1-(2- 메틸 -5-(6- 메틸피리딘 -2- 일옥시 )-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-334)
Figure 112016058661265-pct00368
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.09-1.21 (m, 3 H), 1.35-1.51 (m, 1 H), 1.81-1.95 (m, 2 H), 1.96-2.10 (m, 2 H), 2.16-2.31 (m, 5 H), 2.38 (s, 3 H), 2.61-2.81 (m, 3 H), 3.13-3.21 (m, 2 H), 4.19-4.29 (m, 1 H), 4.72-4.83 (m, 1 H), 6.49 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=7.20 Hz, 1 H), 7.32 (br s, 1 H), 7.55-7.63 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 446[M+H]+.
(S)- 메틸 5-(6- 메톡시피리딘 -2- 일옥시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피 라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-335)
Figure 112016058661265-pct00369
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15(d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.55-1.69 (m, 1 H), 1.75-1.91 (m, 2 H), 1.95-2.15 (m, 3 H), 2.40-2.79 (m, 4 H), 3.07-3.18 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.15-4.22 (m, 1 H), 4.60-4.75 (m, 1 H), 6.30 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.48-7.61 (m, 3 H), 7.74 (s, 1 H). 7.92 (s,1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 478[M+H]+.
(S)-1-(5-(6- 메톡시피리딘 -2- 일옥시 )-2- 메틸 -6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라 졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-336)
Figure 112016058661265-pct00370
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.11(d, J=6.60Hz, 3 H), 1.31-1.48 (m, 1 H), 1.78-1.94 (m, 2 H), 1.95-2.08 (m, 2 H), 2.18-2.39 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.60-2.82 (m, 3 H), 3.09-3.18 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 4.15-4.28 (m, 1 H), 4.70-4.88 (m, 1 H), 6.36-6.42 (m, 2 H), 7.18-7.34 (m, 1 H), 7.55-7.65 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 462[M+H]+.
실시예 88: (S)- 사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6-(4- (피페라진-1-일)-1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-337)
Figure 112016058661265-pct00371
단계 1. (S)- 사이클로프로필(2-메틸-6- (4-니트로-1H- 피라졸 -1-일)-5- 페녹시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)메타논
공기로 충전된 밸룬이 구비된 100-mL 둥근바닥 플라스크에 (S)-사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.240 g, 0.55 mmol), 4-니트로-1H-피라졸 (0.188 g, 1.66 mmol), 구리 (II) 아세테이트 (0.301 g, 1.66 mmol), 피리딘 (0.2 mL), 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)를 충전하고, 수득한 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 (1:3, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-사이클로프로필(2-메틸-6-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-5-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.060 g, 26%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 419[M+H]+.
단계 2. (S)-(6-(4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)-2- 메틸 -5- 페녹시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논
(S)-사이클로프로필(2-메틸-6-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-5-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.060 g, 0.15 mmol), 철 분말 (0.040 g, 0.72 mmol), 염화암모늄 (0.023 g, 0.43 mmol), 테트라하이드로푸란 (4 mL), 에탄올 (4 mL), 및 물 (1 mL)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과했다. 여과물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 (1:1, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-(6-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-5-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.045 g, 81%)을 갈색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 389[M+H]+.
단계 3. (S)- 사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6-(4- (피페라진-1-일)-1H- 피라졸 -1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논
아세토니트릴 (2 mL) 중 (S)-(6-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-5-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.020 g, 0.05 mmol), 비스(2-브로모에틸)아민 (0.020 g, 0.09 mmol), 요오드화나트륨 (0.003 g, 0.02 mmol), 및 탄산세슘 (0.084 g, 0.26 mmol)의 혼합물을 밤새 85 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과했다. 여과물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 (10% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 추가로 하기 조건을 갖는 분취-HPLC로 정제했다: 칼럼: XBridge RP C18, 19x150 mm, 5 um; 이동상: 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (7분 내에 5% 내지 60% 아세토니트릴, 유속: 20 mL/min); 검출기: UV220&254 nm. 이것으로 (S)-사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6-(4-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.0011 g, 5%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.96-0.82 (m, 1 H), 0.91-1.06 (m, 2 H), 1.15-1.22 (m, 3 H), 1.31-1.38 (m, 2 H), 1.42-1.51 (m, 1 H), 1.95-2.07 (m, 1 H), 2.21-2.32 (m, 1 H), 2.33-2.45 (m, 1 H), 2.73-2.92 (m, 9 H), 4.55-4.65 (m, 1 H), 6.71-6.79 (m, 2 H), 6.93-7.01 (m, 1 H), 7.19-7.26 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.45-7.50 (m, 1 H), 7.54-7.63 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 458[M+H]+.
하기 실시예를 실시예 88에 대해 상기에서 기재된 절차에 따라 만들었다:
(S)- 사이클로프로필(2-메틸-6- (4- 모폴리노 -1H- 피라졸 -1-일)-5- 페녹시 -3,4- 디 하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-338)
Figure 112016058661265-pct00372
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.74-0.86 (m, 1 H), 0.89-1.03 (m, 2 H), 1.13-1.24 (m, 4 H), 1.42-1.51 (m, 1 H), 1.93-2.07 (m, 1 H), 2.21-2.33 (m, 1 H), 2.33-2.47 (m, 1 H), 2.78-2.88 (m, 5 H), 3.70-3.80 (m, 4 H), 4.78-4.81 (m, 1 H), 6.74-6.78 (m, 2 H), 6.93-7.01 (m, 1 H), 7.18-7.24 (m, 2 H), 7.40-7.51 (m, 2 H), 7.55-7.63 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 459[M+H]+.
(S)- 메틸 2- 메틸 -6-(4- 모폴리노 -1H- 피라졸 -1-일)-5- 페녹시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트 (I-339)
Figure 112016058661265-pct00373
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.55-1.64 (m, 1 H), 2.05-2.18 (m, 1 H), 2.49-2.58 (m, 1 H), 2.67-2.80 (m, 1 H), 2.80-2.86 (m, 4 H), 3.72-3.80 (m, 4 H), 3.84 (s, 3 H), 4.65-4.74 (m, 1 H), 6.68-6.73 (m, 2 H), 6.93-7.01 (m, 1 H), 7.16-7.23 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.49-7.55 (m, 2 H), 7.65-7.71 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 449[M+H]+.
(S)- 메틸 2- 메틸 -5- 페녹시 -6-(4-(피페라진-1-일)-1H- 피라졸 -1-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트 (I-340)
Figure 112016058661265-pct00374
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=6.30 Hz, 3 H), 1.29-1.34 (m, 1 H), 1.56-1.65 (m, 1 H), 2.05-2.13 (m, 1 H), 2.50-2.59 (m, 1 H), 2.65-2.78 (m, 1 H), 2.82-2.91 (m, 4 H), 2.92-2.97 (m, 4 H), 3.82 (s, 3 H), 4.64-4.72 (m, 1 H), 6.68-6.74 (m, 2 H), 6.91-6.99 (m, 1 H), 7.15-7.24 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.50-7.54 (m, 2 H), 7.64-7.70 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 448[M+H]+.
실시예 89: 메틸 (2S)-5- 사이클로부톡시 -6-[1-(1,1- 디옥소 - 1λ 6 - 티안 -4-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트 (I-341)
Figure 112016058661265-pct00375
단계 1. 1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 메탄설포네이트
트리에틸아민 (7.80 mL, 55.9 mmol)을 디클로로메탄 (35.0 mL) 중 4-하이드록시테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드 (3.5 g, 23.3 mmol)의 용액에 부가했다. 반응 용액을 0 ℃로 냉각하고 메탄설포닐 클로라이드 (3.25 ml, 41.9 mmol)을 부가했다. 10 분 후, 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고 3 시간 동안 교반했다. 반응을 포화된 수성 염화암모늄 용액 (15 mL)의 부가를 통해 켄칭했다. 유기 층을 분리하고 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 황백색 고형물을 얻었다. 고형 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)에서 현탁시키고 여과했다. 여과된 고형물을 그 다음 수집하고 진공에서 건조하여 affording 1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일-메탄설포네이트 (5.1 g, 95%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.38 -2.56 (m, 4 H) 2.94 -3.06 (m, 2 H) 3.10 (s, 3 H) 3.23 -3.39 (m, 2 H) 5.03 (tt, J=4.74, 2.49 Hz, 1 H)
단계 2. 메틸 (2S)-5- 사이클로부톡시 -6-[1-(1,1- 디옥소 - 1λ 6 - 티안 -4-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.160 g, 0.47 mmol), 1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 메탄설포네이트 (0.320 g, 1.40 mmol) 및 탄산세슘 (0.457 g, 1.40 mmol)의 혼합물을 밤새 110 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (50% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 추가로 하기 조건 (Waters I)을 갖는 분취-HPLC로 정제했다: 칼럼, Xbridge RP18 5um, 19x150mm; 이동상, 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (10 분 내에 40% 내지 80% 아세토니트릴; 유속: 20 mL/min); 검출기, UV 220&254nm. 이것으로 메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(1,1-디옥소-1λ6-티안-4-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트 (0.040 g, 18%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.29-1.31 (m, 1 H), 1.47-1.49 (m, 1 H), 1.60-1.62 (m, 1 H), 2.01-2.08 (m, 4 H), 2.11-2.24 (m, 1 H), 2.45-2.47 (m, 1 H), 2.63-2.68 (m, 4 H), 2.90-2.94 (m, 1 H), 3.10-3.17 (m, 2 H), 3.45-3.47 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.06-1.10 (m, 1 H), 4.45-4.58 (m, 2 H), 7.22 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.81(s, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 474[M+H]+.
하기 실시예를 실시예 89에 대해 상기에서 기재된 절차에 따라 만들었다:
4-[4-[(2S)-5- 사이클로부톡시 -1- 사이클로프로판카보닐 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일]-1H-피라졸-1-일]-1λ 6 -티안-1,1-디온 (I-342)
Figure 112016058661265-pct00376
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.64-0.66 (m, 1 H), 0.83-0.85 (m, 1 H), 0.98-0.99 (m, 1 H), 1.13 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.24-1.37 (m, 3 H), 1.58-1.65 (m, 1 H), 1.82-1.85 (m, 1 H), 2.05-2.17 (m, 4 H), 2.32-2.36 (m, 2 H), 2.65-2.68 (m, 4 H), 2.92-2.99 (m, 1 H), 3.01-3.17 (m, 2 H), 3.45-3.46 (m, 2 H), 4.11-4.15 (m, 1 H), 4.50-4.58 (m, 1 H), 4.75-4.77 (m, 1 H), 7.14 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 484[M+H]+.
실시예 90: (S)-1-( 사이클로프로판카보닐 )-2- 메틸 -5- 페녹시 -1,2,3,4- 테트라 하이드로퀴놀린-6-카보니트릴 (I-343)
Figure 112016058661265-pct00377
N,N-디메틸포름아마이드 (2 mL) 중 (S)-(6-브로모-2-메틸-5-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.100 g, 0.26 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.30 g, 0.03 mmol), 및 시안화아연 (0.036 g, 0.3 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사로 30 분 동안 160 ℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)에 부었고, 물 (3 x 2 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:8, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카보니트릴 (0.27 g, 32%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.74-0.82 (m, 1 H), 0.90-1.10 (m, 2 H), 1.10-1.18 (m, 3 H), 1.28-1.39 (m, 1 H), 1.49-1.61 (m, 1 H), 1.80-1.91 (m, 1 H), 2.10-2.22 (m, 1 H), 2.39-2.51 (m, 1 H), 2.67-2.80 (m, 1 H), 4.71-4.89 (m, 1 H), 6.85 (d, J=8.10 Hz, 2 H), 7.08 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.28-7.38 (m, 2 H), 7.40-7.47 (m, 1 H), 7.49-7.55 (m, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 333[M+H]+.
(S)- 메틸 6- 시아노 -2- 메틸 -5- 페녹시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)- 카복실레이 트 (I-344)
Figure 112016058661265-pct00378
(S)-메틸 6-시아노-2-메틸-5-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트를 (S)-1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카보니트릴 (실시예 90)에 대해 상기에서 개괄된 절차에 따라 합성했다. 1H NMR (300 MHz, CD3Cl) δ ppm 1.12 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.52-1.70 (m, 1 H), 1.88-2.10 (m, 1 H), 2.42-2.72 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.62-4.80 (m, 1 H), 6.82 (d, J=8.10 Hz, 2 H), 7.06 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.20-7.35 (m, 2 H), 7.48 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.70 Hz, 1 H).MS (ESI, pos. ion) m/z 323[M+H]+.
실시예 91: (S)- 사이클로프로필(6-에티닐 -2- 메틸 -5- 페녹시 -3,4- 디하이드로퀴 놀린-1(2H)-일)메타논 (I-345)
Figure 112016058661265-pct00379
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 (S)-(6-브로모-2-메틸-5-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.030 g, 0.08 mmol), 트리부틸(에티닐)스탄난 (0.030 g, 0.09 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.037 g, 0.03 mmol)의 혼합물을 밤새 120 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (15 mL)에 부었고, 물 (2 x 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:5, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제했다. 생성물을 추가로 하기 조건 (Waters III)을 갖는 분취-HPLC로 정제했다: 칼럼, Xbridge RP C18, 19x150mm, 5um; 이동상, 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (10 분 내에 50% 내지 100% 아세토니트릴, 유속: 20 mL/min); 검출기, UV 220&254nm. 이것으로 (S)-사이클로프로필(6-에티닐-2-메틸-5-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.004 g, 16%)을 갈색 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.65-0.85 (m, 1 H), 0.87-1.04 (m, 2 H), 1.05-1.25 (m, 4 H), 1.38-1.52 (m, 1 H), 1.85-2.02 (m, 1 H), 2.11-2.47 (m, 2 H), 2.62-2.85 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 4.75-4.82 (m, 1 H), 6.79 (d, J=8.10 Hz, 2 H), 6.95-7.05 (m, 1 H), 7.19-7.39 (m, 3 H), 7.45 (d, J=8.40 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 332[M+H]+.
실시예 92: (S)- 메틸 6- 에티닐 -2- 메틸 -5- 페녹시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-카복실레이트 (I-346)
Figure 112016058661265-pct00380
(S)-메틸 6-에티닐-2-메틸-5-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트를 (S)-사이클로프로필(6-에티닐-2-메틸-5-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (실시예 91)에 대해 상기에서 개괄된 절차에 따라 합성했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.49-1.71 (m, 1 H), 1.85-2.06 (m, 1 H), 2.33-2.49 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 4.07 (s, 1 H), 4.54-4.60 (m, 1 H), 6.76 (d, J=7.80 Hz, 2 H), 7.01 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.45-7.21 (m, 3 H), 7.57 (d, J=8.70 Hz, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 322[M+H]+.
실시예 93: (S)- 사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6- ( 프로프 -1-인일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)메타논 (I-347)
Figure 112016058661265-pct00381
1,4-디옥산 (4 mL) 중 (S)-(6-브로모-2-메틸-5-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.050 g, 0.13 mmol), RuPhos 전촉매 3rd 발생 ((2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트) (0.011 g, 0.01 mmol), 세슘 플루오라이드 (0.099 g, 0.65 mmol), 및 트리부틸(프로프-1-yn일)스탄난 (0.107 g, 0.32 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사로 1 시간 동안 160 ℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트의 짧은 패드를 통과하고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:5, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제했다. 생성물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취-HPLC로 추가로 정제했다: 칼럼, SunFire Prep C18, 5um, 19x100mm; 이동상, 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (10 분 내에 50% 내지 100% 아세토니트릴, 유속: 20 mL/min); 검출기: UV 220&254nm. 이것으로 (S)-사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6-(프로프-1-인일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.011 g, 26%)을 밝은 갈색 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.65-0.85(m, 1H), 1.02- 0.87 (m, 2 H), 1.03-1.22 (m, 4 H), 1.37-1.51 (m, 1 H), 1.82 (s, 3 H), 1.88-2.03 (m, 1 H), 2.07-2.42 (m, 2 H), 2.58-2.82 (m, 1 H), 4.85-4.72 (m, 1 H), 6.78 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 7.00 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.25-7.31 (m, 4 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 346[M+H]+.
실시예 94: (S)- 사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6-(4- (피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (I-348)
Figure 112016058661265-pct00382
단계 1. (S)- 사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6- (1H- 피라졸 -1-일)-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)메타논
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 (S)-(6-브로모-2-메틸-5-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.300 g, 0.78 mmol), 1H-피라졸 (0.053 g, 0.78 mmol), 구리 (I) 옥사이드 (0.056 g, 0.39 mmol), 탄산세슘 (0.508 g, 1.56 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 100 ℃에서 교반했다. 수득한 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:10, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6-(1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.050 g, 17%)을 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 374[M+H]+.
단계 2. (S)-(6-(4- 브로모 -1H- 피라졸 -1-일)-2- 메틸 -5- 페녹시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논
N-브로모석신이미드 (0.025 g, 0.15 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (S)-사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6-(1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.050 g, 0.13 mmol)의 용액에 부가하고, 수득한 용액을 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:10, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-(6-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-5-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.055 g, 91%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 452,454[M+H]+.
단계 3. (S)- tert -부틸 4-(1-(1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-4-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 (S)-(6-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-5-페녹시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)(사이클로프로필)메타논 (0.060 g, 0.14 mmol), tert-부틸 4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트 (0.049 g, 0.16 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.011 g, 0.01 mmol), 및 탄산세슘 (0.085 g, 0.26 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트의 짧은 패드를 통과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (50% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(1-(1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-4-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (0.050 g, 68%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 555[M+H]+.
단계 4. (S)- tert -부틸 4-(1-(1-( 사이클로프로판카보닐 )-2- 메틸 -5- 페녹시 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
메탄올 (15 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(1-(1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-4-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (0.050 g, 0.09 mmol) 및 목탄상 팔라듐 (10% wt%, 0.040 g)의 혼합물을 수소의 분위기 하에서 20 분 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에서 농축하여 (S)-tert-부틸 4-(1-(1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.048 g, 99%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 557[M+H]+.
단계 5. (S)- 사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6-(4- (피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논
트리플루오로아세트산 (3 mL)을 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 (S)-tert-부틸 4-(1-(1-(사이클로프로판카보닐)-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.048 g, 0.09 mmol)의 용액에 부가하고, 수득한 용액을 20 분 동안 실온에서 교반했다. 용액의 pH를 포화된 수성 탄산칼륨 용액으로 8로 조정하고, 수득한 용액을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취-HPLC로 정제했다: 칼럼, SunFire Prep C18, 5um, 19x100mm; 이동상, 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (10 분 내에서 20% 내지 50% 아세토니트릴, 유속: 20 mL/min); 검출기, UV 220&254nm. 이것으로 (S)-사이클로프로필(2-메틸-5-페녹시-6-(4-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 (0.0095 g, 24%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.65-0.78 (m, 1H), 0.89-0.99 (m, 2 H), 1.03-1.16 (m, 4 H), 1.28-1.45 (m, 3 H), 1.61-1.82 (m, 2 H), 1.83-2.02 (m, 1 H), 2.18-2.22 (m, 1 H), 2.24-2.38 (m, 1 H), 2.45-2.62 (m, 3 H), 2.68-2.82 (m, 1 H), 2.88-3.01 (m, 2 H), 4.69-4.78 (m, 1 H), 6.64 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 6.84 (t, J=7.60 Hz, 1 H), 7.08-7.11 (m, 2 H), 7.42-7.28 (m, 2 H), 7.38 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 457[M+H]+.
실시예 95: (S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -6-(2-(3- 플루오로아제티딘 -3-일)티아졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-349)
Figure 112016058661265-pct00383
단계 1. (S)- 메틸 6-(2-(1-( tert - 부톡시카보닐 )-3- 하이드록시아제티딘 -3-일)티아졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.400 g, 1.00 mmol), tert-부틸 3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트 (0.367 g, 1.10 mmol), 탄산나트륨 (0.212 g, 2.00 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.082 g, 0.10 mmol)의 용액을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (30% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-메틸 6-(2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-하이드록시아제티딘-3-일)티아졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.366 g, 69%)을 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 530[M+H]+.
단계 2. (S)- 메틸 6-(2-(1-( tert - 부톡시카보닐 )-3- 플루오로아제티딘 -3-일)티아졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
(디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (DAST) (0.152 g, 0.94 mmol)을 디클로로메탄 (4 mL) 중 (S)-메틸 6-(2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-하이드록시아제티딘-3-일)티아졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.100 g, 0.19 mmol)의 -78 ℃ 용액에 부가하고, 수득한 용액을 2 시간 동안 -78 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL) 에 부었고 디클로로메탄 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (30% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-메틸 6-(2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)티아졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.059 g, 59%)을 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 532[M+H]+.
단계 3. (S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -6-(2-(3- 플루오로아제티딘 -3-일)티아졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-메틸 6-(2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)티아졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.059 g, 0.11 mmol)의 용액에 부가하고, 수득한 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하고 그 다음 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취-HPLC로 정제했다: 칼럼, XBridge C18, 19x150 mm, 5 um; 이동상: 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (8 분 내에 5% 내지 95% 아세토니트릴; 유속: 20 mL/min); 검출기, UV 220&254 nm. 이것으로 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-6-(2-(3-플루오로아제티딘-3-일)티아졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.025 g, 53%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.20 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.31-1.40 (m, 1 H), 1.45-1.55 (m, 1 H), 1.55-1.66 (m, 1 H), 2.02-2.18 (m, 4 H), 2.22-2.31 (m, 1 H), 2.49-2.55 (m, 1 H), 2.95-3.06 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.08-4.20 (m, 3 H), 4.28-4.36 (m, 2 H), 4.56-4.64 (m, 1 H), 7.24-7.27 (m, 1 H), 7.67-7.73 (m, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 432[M+H]+.
실시예 96: (S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -6-(2-(3- 메톡시아제티딘 -3-일)티아졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-350)
Figure 112016058661265-pct00384
단계 1. (S)- 메틸 6-(2-(1-( tert - 부톡시카보닐 )-3- 메톡시아제티딘 -3-일)티아졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산, 0.012 g, 0.30 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (S)-메틸 6-(2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-하이드록시아제티딘-3-일)티아졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.100 g, 0.19 mmol)의 용액에 부가하고, 수득한 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반했다. 메틸 아이오다이드 (0.014 mL, 0.23 mmol)을 부가하고, 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 10 mL의 물에 부었고, 3x10 mL의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/3)를 갖는 분취-TLC로 정제했다. 이것으로 70 mg (68%)의 (S)-메틸 6-(2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-메톡시아제티딘-3-일)티아졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트를 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 544[M+H]+.
단계 2. (S)- 메틸 5- 사이클로부톡시 -6-(2-(3- 메톡시아제티딘 -3-일)티아졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-메틸 6-(2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-메톡시아제티딘-3-일)티아졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.070 g, 0.13 mmol)의 용액에 부가하고, 수득한 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취-HPLC로 정제했다: 칼럼, Xbridge C18, 5 um, 19x150 nm; 이동상 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (10 분 내에 25% 내지 65% 아세토니트릴; 유속: 20 mL/min); 검출기, 220&254 nm. 이것으로 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-6-(2-(3-메톡시아제티딘-3-일)티아졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (0.037 g, 65%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 1.20 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.25-65 (m, 3 H), 1.95-2.20 (m, 4 H), 2.20-2.31 (m, 1 H), 2.45-2.55 (m, 1 H), 2.90-3.01 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.92-3.98 (m, 2 H), 4.10-4.22 (m, 3 H), 4.55-4.62 (m, 1 H), 7.36 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 444[M+H]+.
실시예 97: ( S,E )-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-(1-( 프로프 -1-에닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-351) 및 ( S,Z )-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-(1-( 프로프 -1-에닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (I-352)
Figure 112016058661265-pct00385
단계 1. 1-알릴-2- 브로모 -1H- 벤조[d]이미다졸
2-브로모-1H-벤조[d]이미다졸 (0.400 g, 2.04 mmol), 알릴 브로마이드 (0.35 mL, 4.08 mmol), 1,4-디옥산 (15 mL), 및 2 M 수성 수산화나트륨 용액 (15 mL, 3.00 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 100 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석했다. 유기 상을 분리하고 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (20% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 1-알릴-2-브로모-1H-벤조[d]이미다졸 (0.251 g, 52%)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 237, 239 [M+H]+.
단계 2. (S)-5-(1-알릴-1H- 벤조[d]이미다졸 -2- 일옥시 )-6- 브로모 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린
N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 중 (S)-1-(6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.200 g, 0.71 mmol), 1-알릴-2-브로모-1H-벤조[d]이미다졸 (0.340 g, 1.44 mmol), 및 탄산칼륨 (0.293 g, 2.12 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 2 시간 동안 200 ℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (20% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-5-(1-알릴-1H-벤조[d]이미다졸-2-일옥시)-6-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (0.115 g, 41%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 398,400 [M+H]+.
단계 3. (E/Z)-(S)-6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-((1-( 프로프 -1-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 (S)-5-(1-알릴-1H-벤조[d]이미다졸-2-일옥시)-6-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (0.115 g, 0.29 mmol), 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.269 g, 1.15 mmol), 탄산칼륨 (0.118 g, 0.85 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.023 g, 0.03 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 100 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (1:2, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는) 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-((1-(프로프-1-엔-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (0.106 g, 86%)을 적색 오일로서 얻었고, 이것은 E 및 Z 이성질체의 혼합물이다. MS (ESI, pos. ion) m/z 426 [M+H]+.
단계 4. E - 및 Z -(S)-1-(6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-(1-( 프로프 -1-에닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
아세틸 클로라이드 (0.035 mL, 0.49 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 중 E- 및 Z-(S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(1-(프로프-1-에닐)-1H-벤조[d] 이미다졸-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (0.070 g, 0.16 mmol) 및 피리딘 (0.029 mL, 0.36 mmol)의 0 ℃ 용액에 적가했다. 수득한 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하고 그 다음 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 하기 조건 (Waters I)과 함께 분취-HPLC로 정제했다: 칼럼, Xbridge Prep C18, 19x150mm; 이동상, 물 (0.05% 중탄산암모늄) 및 아세토니트릴 (10 분 내에 37% 내지 56% 아세토니트릴, 유속: 20 mL/min); 검출기, UV220&254 nm. 이것으로 (S,E)-1-(6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(1-(프로프-1-에닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (2.6 mg, 3%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. (I-351) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.92-1.00 (m, 4 H), 1.19 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.51 (br s, 1 H), 1.71-1.80 (m, 3 H), 2.15-2.30 (m, 4 H), 2.31-2.45 (m, 1 H), 2.67-2.81 (m, 1 H), 3.51-3.65 (m, 1 H), 4.70-4.92(m, 1 H), 6.11-6.25 (m, 1 H), 6.70-6.79 (m, 1 H), 7.10-7.25 (m, 3 H), 7.29-7.45(m, 2 H), 7.54 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 468 [M+H]+. E-프로펜 입체화학이 시험적으로 배정되었다. (S,Z)-1-(6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(1-(프로프-1-에닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (2.4 mg, 3%)을 또한 밝은 황색 고형물로서 수득했다. (I-352). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.88-1.00 (m, 4 H), 1.18(d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.50 (br s, 1 H), 2.01-2.05 (m, 3 H), 2.15-2.30 (m, 4 H), 2.31-2.45 (m, 1 H), 2.65-2.82 (m, 1 H), 3.48-3.62 (m, 1 H), 4.72-4.92 (m, 1 H), 6.25-6.42 (m, 1 H), 7.05-7.35 (m, 4 H), 7.36-7.45 (m, 1 H), 7.48-7.58 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.84 (s, 1H ). MS (ESI, pos. ion) m/z 468 [M+H]+. Z-프로펜 입체화학이 시험적으로 배정되었다.
실시예 98: (S)-1-(2- 메틸 -6-(피페리딘-4-일)-5- 프로폭시 -3,4- 디하이드로퀴 놀린-1(2H)-일)에탄-1-온 (I-353)
Figure 112016058661265-pct00386
단계 1. tert -부틸 (S)-4-(1-아세틸-2- 메틸 -5- 프로폭시 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)피페리딘-1-카복실레이트
밸룬 가압 수소 가스를 메탄올 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(1-아세틸-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (500 mg, 1.17 mmol) 및 탄소상 20% 수산화팔라듐 (30 mg, 0.21 mmol)의 서스펜션을 수용하는 둥근바닥 플라스크에 충전했다. 반응을 밸룬 압력 하에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 질소에 통기하고 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 여과된 용액을 진공에서 농축하고 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 20-40% 에틸 아세테이트-헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(1-아세틸-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카복실레이트 (500 mg, 100%)을 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 432 [M+H]+.
단계 2. (S)-1-(2- 메틸 -6-(피페리딘-4-일)-5- 프로폭시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에탄-1-온
염화수소 (1,4-디옥산 중 4.0 N, 1.4 mL, 5.6 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(1-아세틸-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카복실레이트 (480 mg, 1.1 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 3 시간 동안 교반하고, 그 결과 백색 침전물이 형성되었다. 반응 용액을 디에틸 에테르 (10 mL)로 희석하고 침전물을 여과로 수집했다. 여과물을 추가로 디에틸 에테르 (10 mL)으로 세정하고, 수집하고 진공에서 건조하여 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 백색 분말로서 얻었다. 염은, pH = 7.5가 달성될 때까지 포화된 수성 탄산나트륨 용액과 함께 에틸 아세테이트 중 중화를 통해 없었다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하고 affording (S)-1-(2-메틸-6-(피페리딘-4-일)-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에탄-1-온 (356 mg, 97%)을 무색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.96 - 1.06 (m, 6 H), 1.11 - 1.26 (m, 1 H), 1.38 - 1.61 (m, 4 H), 1.66 - 1.89 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.16 - 2.28 (m, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 2.67 - 2.80 (m, 2 H), 2.83 - 2.94 (m, 1 H), 2.99 (br d, J=12.02 Hz, 2 H), 3.58 - 3.72 (m, 2 H), 4.40 - 4.63 (br d, J=6.75 Hz, 1H), 7.03 (br s, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 331 [M+H]+.
실시예 99: (S)-1-(4-(1-아세틸-2- 메틸 -5- 프로폭시 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (I-354)
Figure 112016058661265-pct00387
아세틸 클로라이드 (6 μL, 0.08 mmol)을 디클로로메탄 (1.0 mL) 중 (S)-1-(2-메틸-6-(피페리딘-4-일)-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (26.1 mg, 0.07 mmol) 및 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.21 mmol)의 용액에 부가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 직접적으로 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 10 g 칼럼, 에틸 아세테이트 중 10-20% 메탄올에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-1-(4-(1-아세틸-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (19 mg, 71%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.98 -1.05 (m, 6 H), 1.17 - 1.29 (m, 1 H), 1.38 - 1.47 (m, 1 H), 1.54 - 1.59 (m, 1 H), 1.65 - 1.81 (m, 5 H), 2.01 (s, 6 H), 2.16 - 2.35 (m, 2 H), 2.48 - 2.59 (m, 1 H), 2.71 - 2.78 (m, 1 H), 3.01 - 3.03 (m, 2 H), 3.55 - 3.76 (m, 2 H), 3.90 (br d, J=14.66 Hz, 1 H), 4.52 (br d, J=13.20 Hz, 1 H), 7.04 (br s, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 373 [M+H]+.
실시예 100: (S)-1-(2- 메틸 -6-(1-( 메틸설포닐 )피페리딘-4-일)-5- 프로폭시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에탄-1-온 (I-355)
Figure 112016058661265-pct00388
메탄설포닐 클로라이드 (4 μL, 0.05 mmol)을 디클로로메탄 (1.0 mL) 중 (S)-1-(2-메틸-6-(피페리딘-4-일)-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (17.0 mg, 0.05 mmol) 및 트리에틸아민 (0.02 mL, 0.14 mmol)의 용액에 부가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 직접적으로 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 10 g 칼럼, 에틸 아세테이트 중 10-0% 헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-1-(2-메틸-6-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에탄-1-온 (14 mg, 72%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.98 -1.04 (m, 6 H), 1.19 - 1.26 (m, 1 H), 1.58 - 1.81 (m, 6 H), 2.02 (s, 3 H), 2.17 - 2.30 (m, 2 H), 2.68 - 2.85 (m, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 2.89 - 2.99 (m, 1 H), 3.60 - 3.76 (m, 4 H), 4.57 (br d, J=6.45 Hz, 1 H), 7.09 (br s, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z 409 [M+H]+.
실시예 101: (S)-4-(1-아세틸-2- 메틸 -5- 프로폭시 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)-N-에틸피페리딘-1-카복사마이드 (I-356)
Figure 112016058661265-pct00389
트리에틸아민 (0.05 mL, 0.35 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 (S)-1-(2-메틸-6-(피페리딘-4-일)-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (20.0 mg, 0.06 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 0 ℃로 냉각하고 디클로로메탄 (3 mL)에서 용해된 트리포스겐 (6.3 mg, 0.02 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 3 시간 동안 교반했다. 피리딘 (3 μL, 0.03 mmol) 및 에틸아민 (2.7 mg, 0.06 mmol)을 그 다음 순서대로 부가하고 용액을 밤새 교반했다. 반응을 물 (5 mL) 및 1 M 시트르산 (1 mL)의 부가를 통해 켄칭했다. 유기 층을 수집하고 추가로 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 10 g 칼럼, 에틸 아세테이트 중 0-5% 메탄올에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-4-(1-아세틸-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-N-에틸피페리딘-1-카복사마이드 (15 mg, 61%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.97 -1.05 (m, 6 H), 1.15 (t, J=7.04 Hz, 3 H), 1.18 - 1.27 (m, 1 H), 1.37 - 1.53 (m, 2 H), 1.63 (br d, J = 11.73Hz, 2 H), 1.69 - 1.78 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H), 2.15 - 2.30 (m, 2 H), 2.63 - 2.79 (m, 3 H), 2.90 - 3.07 (m, 3 H), 3.60 - 3.75 (m, 2 H), 4.07 (br d, J = 16.12 Hz, 2 H), 4.50 - 4.62 (m, 1 H), 6.45 (br t, J=5.42 Hz, 1H), 7.03 (br s, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 402 [M+H]+.
실시예 102: 메틸 (S)-4-(1-아세틸-2- 메틸 -5- 프로폭시 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)피페리딘-1-카복실레이트 (I-357)
Figure 112016058661265-pct00390
메틸 클로로포르메이트 (5 μL, 0.06 mmol)을 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 (S)-1-(2-메틸-6-(피페리딘-4-일)-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (20 mg, 0.05 mmol) 및 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.27 mmol)의 용액에 부가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 물 (5 mL)의 부가를 통해 켄칭했다. 유기 층을 수집하고 추가로 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 10 g 칼럼, 에틸 아세테이트 중 10-20% 메탄올에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 메틸 (S)-4-(1-아세틸-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)피페리딘-1-카복실레이트 (19 mg, 89%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.94 -1.07 (m, 6 H), 1.17 - 1.26 (m, 1 H), 1.43 - 1.57 (m, 2 H), 1.60 - 1.79 (m, 4 H), 2.01 (s, 3 H), 2.16 - 2.31 (m, 2 H), 2.68 - 2.91 (m, 3 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.61 - 3.73 (m, 2 H), 4.04 - 4.15 (m, 2 H), 4.56 (br d, J=6.45 Hz, 1 H), 7.05 (br s, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 389 [M+H]+.
실시예 103: (S)-1-(6-(1- 에틸피페리딘 -4-일)-2- 메틸 -5- 프로폭시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에탄-1-온 (I-358)
Figure 112016058661265-pct00391
아이오도에탄 (5 μl, 0.06 mmol)을 DMF (1.0 mL) 중 (S)-1-(2-메틸-6-(피페리딘-4-일)-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (20 mg, 0.06 mmol) 및 탄산칼륨 (38 mg, 0.27 mmol)의 용액에 부가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 물 (5 mL)의 부가를 통해 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 10mL)로 추출했다. 유기 층을 수집하고 추가로 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 10 g 칼럼, 에틸 아세테이트 중 50-80% 메탄올에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (S)-1-(6-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-메틸-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에탄-1-온 (10 mg, 51%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.96 - 1.06 (m, 6 H), 1.15 (t, J=7.04 Hz, 3 H), 1.15 - 1.26 (m, 1 H), 1.38 - 1.61 (m, 4 H), 1.66 - 1.89 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.16 - 2.28 (m, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 2.67 - 2.80 (m, 2 H), 2.83 - 2.94 (m, 1 H), 2.92 - 3.07 (m, 3 H), 3.58 - 3.72 (m, 2 H), 4.40 - 4.63 (br d, J=6.75 Hz, 1H), 7.03 (br s, 2 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 359 [M+H]+.
실시예 104: (S)-1-(2- 메틸 -5-( 페닐아미노 )-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에탄-1-온 (I-359)
Figure 112016058661265-pct00392
단계 1. tert -부틸 (S)-4-(4-(1-아세틸-5- 하이드록시 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
XPhos 전촉매 제2 발생 (0.186 g, 0.24 mmol)을 1,4-디옥산 (4.0 mL) 및 물 (0.8 mL) 중 (S)-1-(6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.672 g, 2.36 mmol), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.892 g, 2.36 mmol), 및 인산칼륨 (2.51 g, 11.8 mmol)의 질소 퍼지된 용액에 부가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열했다. 조 반응 혼합물을 직접적으로 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 에틸 아세테이트 중 30-10% 헥산에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(4-(1-아세틸-5-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (225 mg, 21%)을 백색 솜털 같은 분말로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 455 [M+H]+.
단계 2. tert -부틸 (S)-4-(4-(1-아세틸-2- 메틸 -5-((( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ) 옥시 )-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
트리에틸아민 (0.07 mL, 0.54 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (6.1 mg, 0.049 mmol)을 디클로로메탄 (4.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(4-(1-아세틸-5-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (225 mg, 0.495 mmol)의 용액에 부가했다. 반응 용액을 0 ℃로 냉각하고 N-(5-클로로피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (214 mg, 0.544 mmol)을 적가하고 (맑은 용액은 밝은 황색 오렌지색으로 변한다). 반응 혼합물을 그 다음 서서히 실온까지 다시 따뜻하게 하고 2 시간 동안 교반되도록 했다. 반응 용액을 직접적으로 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 디클로로메탄 중 0-4% MeOH에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(4-(1-아세틸-2-메틸-5-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (290 mg, 100%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 587 [M+H]+.
단계 3. tert -부틸 (S)-4-(4-(1-아세틸-2- 메틸 -5-( 페닐아미노 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
XPhos 전촉매 제2 발생 (10.7 mg, 0.014 mmol)을 1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(4-(1-아세틸-2-메틸-5-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (40 mg, 0.068 mmol), 아닐린 (7 L, 0.075 mmol) 및 인산칼륨 (43.4 mg, 0.20 mmol)의 질소 퍼지된 용액에 부가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열했다. 조 반응 혼합물을 직접적으로 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 헥산 중 25-40% 에틸 아세테이트를 갖는 구배 용출)를 통해 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(4-(1-아세틸-2-메틸-5-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 (S)-4-(4-(1-아세틸-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (31 mg)의 혼합물을 밝은 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 530 [M+H]+ 및 438 [M+H]+.
단계 4. tert -부틸 (S)-4-(4-(1-아세틸-5-(( tert - 부톡시카보닐 )(페닐)아미노)-2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
디-tert-부틸 디카보네이트 (0.02 mL, 0.088 mmol)을 THF (1.0 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(4-(1-아세틸-2-메틸-5-(페닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 (S)-4-(4-(1-아세틸-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (31 mg, 0.059 mmol) 및 DMAP (7.2 mg, 0.059 mmol)의 혼합물을 함유하는 0 ℃ 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 3 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 진공에서 농축하고 조 생성물을 직접적으로 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 헥산 중 40-50% 에틸 아세테이트를 갖는 구배 용출)를 통해 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(4-(1-아세틸-5-((tert-부톡시카보닐)(페닐)아미노)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (29.5 mg, 80%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 630 [M+H]+.
단계 5. (S)-1-(6-(1- 에틸피페리딘 -4-일)-2- 메틸 -5- 프로폭시 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)에탄-1-온
염화수소 (1,4-디옥산 중 4 N, 0.024 mL, 0.095 mmol)을 디옥산 (1.0 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(4-(1-아세틸-5-((tert-부톡시카보닐)(페닐)아미노)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (12 mg, 0.019 mmol)의 용액에 부가했다. 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 결과 백색 침전물이 형성되었다. 반응 용액을 질소의 스트림 하에서 농축하고, 디에틸 에테르 (1 mL)을 부가하고 생성물을 포화된 수성 중탄산나트륨 (1 mL)의 부가를 통해 중화했다. 유기 층을 수집하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (S)-1-(6-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-메틸-5-프로폭시-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에탄-1-온 (5.1 mg, 62%)을 밝은 황색 왁스성 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.03 (d, J=6.74 Hz, 3 H), 1.11 - 1.25 (m, 2 H), 1.35 - 1.52 (m, 1H), 1.61 - 1.69 (m, 1 H), 1.76 - 1.90 (m, 2 H), 1.97 - 2.10 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.19 - 2.30 (m, 1 H), 2.36 - 2.44 (m, 1 H), 2.91 - 3.01 (m, 2 H), 3.98 - 4.16 (m, 1 H), 4.53 - 4.68 (m, 1 H), 6.84 -7.04 (m, 2 H), 7.04 -7.11 (m, 1 H), 7.12 -7.19 (m, 1 H), 7.29 -7.37 (m, 3 H), 7.83 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 10.02 (br s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/7z 430 [M+H]+.
실시예 105: 메틸 (S)-5- 사이클로부톡시 -6-(5- 플루오로 -1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-360)
Figure 112016058661265-pct00393
단계 1. 1-벤질-4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘
브롬화벤질 (0.42 mL, 3.56 mmol) 및 탄산칼륨 (670 mg, 4.85 mmol)을 DMF (10 mL) 중 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘 (743.7 mg, 3.23 mmol)의 용액에 부가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 물 (50 mL)의 부가로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 생성물을 직접적으로 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 헥산 중 20-30% 에틸 아세테이트에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 1-벤질-4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘 (673 mg, 65%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 321 [M+H]+.
단계 2. 1-벤질-4-(4-브로모-5-플루오로-1H-피라졸-1-일)피페리딘
리튬 디이소프로필아미드 (THF/헥산 중 1.0 M) (1.25 mL, 1.25 mmol)의 용액을 THF (2.0 mL) 중 1-벤질-4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘 (200 mg, 0.625 mmol)의 -78 ℃ 용액에 서서히 부가하고, 반응을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반되도록 했다. N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드 (295 mg, 0.937 mmol)을 부가하고, 반응을 추가 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반했다. 반응을 포화된 수성 염화암모늄 (5 mL)의 부가를 통해 켄칭했다. 반응을 실온으로 따뜻하게 하고 진공에서 농축했다. 에틸 아세테이트 (25 mL)을 부가하고, 유기 용액을 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 생성물을 직접적으로 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 헥산 중 20-30% 에틸 아세테이트에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 1-벤질-4-(4-브로모-5-플루오로-1H-피라졸-1-일)피페리딘 (53 mg, 25%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 339 [M+H]+.
단계 3. 메틸 (S)-6-(1-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-5- 플루오로 -1H- 피라졸 -4-일)-5- 사이클로부톡시 -2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
XPhos 전촉매 제2 발생 (6.0 mg, 0.008 mmol)을 1,4-디옥산 (1.00 mL) 및 물 (0.20 mL) 중 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (30.8 mg, 0.077 mmol), 1-벤질-4-(4-브로모-5-플루오로-1H-피라졸-1-일)피페리딘 (26.0 mg, 0.077 mmol), 및 인산칼륨 (81 mg, 0.384 mmol)의 질소 퍼지된 용액에 부가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열했다. 조 반응 혼합물을 직접적으로 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트를 갖는 구배 용출)를 통해 정제하여 메틸 (S)-6-(1-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (16 mg, 39%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 533 [M+H]+.
단계 4. 메틸 (S)-5- 사이클로부톡시 -6-(5- 플루오로 -1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
밸룬 충전된 수소를 메탄올 (10 mL) 중 (S)-메틸 6-(1-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (15.0 mg, 0.028 mmol) 및 탄소상 20% 수산화팔라듐 (40 mg, 0.285 mmol)의 질소 퍼지된 서스펜션에 충전했다. 반응 플라스크에 수소를 3회 역충전했다. 반응 용액을 그 다음 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반했다. 플라스크를 질소로 퍼지하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트의 베드를 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세정했다. 여과된 용매를 그 다음 진공에서 농축했다. 조 생성물을 직접적으로 실리카겔의 플러그에 부가하고 메탄올 중 30% 에틸 아세테이트로 용출하여 메틸 (S)-5-사이클로부톡시-6-(5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (7.2 mg, 58%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.09 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.21 - 1.30 (m, 2 H), 1.42 - 1.57 (m, 1 H), 1.76 - 1.88 (m, 3 H), 1.89 - 2.01 (m, 5 H), 2.34 - 2.43 (m, 2 H), 2.53 - 2.61 (m, 1 H), 2.71 - 2.85 (m, 2 H), 3.03 (br d, J=12.31 Hz, 1 H), 3.13 - 3.21 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.95 - 4.05 (m, 1 H), 4.15 - 4.30 (m, 1 H), 4.41 - 4.52 (m, 1 H), 7.14 (d, J=8.15 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 443 [M+H]+.
실시예 106: 메틸 (S)-5- 사이클로부톡시 -6-(1-(( 3S,4R )-3- 플루오로피페리딘 -4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-361)
Figure 112016058661265-pct00394
단계 1. tert -부틸 ( 3S,4S )-3- 플루오로 -4-(( 메틸설포닐 ) 옥시 )피페리딘-1- 카복실레이트
트리에틸아민 (0.95 mL, 6.8 mmol)을 디클로로메탄 (9 mL) 중 (3S,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (500.0mg, 2.28 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.27 mL, 3.4 mmol)의 0 ℃ 용액에 부가하고, 수득한 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. 반응을 포화된 수성 중탄산나트륨 (10 mL)로 켄칭했다. 추가의 디클로로메탄 (10 mL)을 부가하고, 층을 분리했다. 유기 층을 1M 수성 시트르산 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 생성물을 직접적으로 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 50 g 칼럼, 헥산 중 20-30% 에틸 아세테이트에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 tert-부틸 (3S,4S)-3-플루오로-4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (629 mg, 93%)을 무색 오일로서 얻었고, 이것은 정치시 백색 고형물로 고형화되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (s, 9 H), 1.73 - 1.87 (m, 1 H), 2.15 - 2.25 (m, 1 H), 2.97 - 3.12 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 4.39 - 4.46 (m, 1 H), 4.55 - 4.62 (m, 1 H), 4.65 - 4.78 (m, 1 H).
단계 2. 메틸 (S)-6-(1-((3S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
(3S,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (96 mg, 0.322 mmol)을 DMF (1.0 mL) 중 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (100 mg, 0.293 mmol) 및 탄산세슘 (153 mg, 0.469 mmol)의 용액에 부가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 헥산 중 20-30% 에틸 아세테이트에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 메틸 (S)-6-(1-((3S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (89 mg, 56%)을 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 543 [M+H]+.
단계 3. 메틸 (S)-5- 사이클로부톡시 -6-(1-(( 3S,4R )-3- 플루오로피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
염화수소 (1,4-디옥산 중 4.0 N, 0.23 mL, 0.931 mmol)을 1,4-디옥산 (1.0 mL) 중 (S)-메틸 6-(1-((3S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (101 mg, 0.186 mmol)의 용액에 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 질소의 스트림 하에서 농축하고, 포화된 수성 중탄산나트륨 (1 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 1 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 직접적으로 실리카겔의 플러그에 부가하고 메탄올 중 30% 에틸 아세테이트로 용출하여 메틸 (S)-5-사이클로부톡시-6-(1-((3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (38 mg, 47%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.07 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.19 - 1.39 (m, 2 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 1.96 - 2.18 (m, 8 H), 2.34 - 2.43 (m, 2 H), 2.55 - 2.72 (m, 1 H), 2.77 - 2.89 (m, 2 H), 3.00 - 3.13 (m, 1 H), 3.14 (br d, J=4.98 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 4.02 - 4.12 (m, 1 H), 4.37 - 4.49 (m, 1 H), 4.78 - 4.94 (m, 1 H), 7.21 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 443 [M+H]+.
하기 실시예를 실시예 106에 대해 상기에서 기재된 절차에 따라 만들었다: 메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-{1-[(3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트 (I-362)
Figure 112016058661265-pct00395
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.07 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.19 - 1.39 (m, 2 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 1.96 - 2.18 (m, 8 H), 2.34 - 2.43 (m, 2 H), 2.55 - 2.72 (m, 1 H), 2.77 - 2.89 (m, 2 H), 3.00 - 3.13 (m, 1 H), 3.14 (br d, J=4.98 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 4.02 - 4.12 (m, 1 H), 4.31 - 4.49 (m, 1 H), 4.72 - 4.94 (m, 1 H), 7.21 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 443 [M+H]+.
메틸 (2S)-5- 사이클로부톡시 -6-{1-[( 3S,4S )-3- 플루오로피페리딘 -4-일]-1H- 피 라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트 (I-363)
Figure 112016058661265-pct00396
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.06 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.19 - 1.39 (m, 2 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 1.89 - 2.18 (m, 8 H), 2.34 - 2.43 (m, 2 H), 2.55 - 2.72 (m, 1 H), 2.77 - 2.87 (m, 2 H), 2.88 - 2.95 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 4.01 - 4.11 (m, 1 H), 4.31 - 4.45 (m, 1 H), 4.60 - 4.84 (m, 1 H), 7.21 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 443 [M+H]+.
메틸 (2S)-5-(4- 플루오로페녹시 )-6-{1-[( 3S,4S )-3- 플루오로피페리딘 -4-일]-1H- 피라졸 -4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트 (I-364)
Figure 112016058661265-pct00397
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.04 (d, J=6.74 Hz, 3 H), 1.51 (dd, J=13.34, 5.72 Hz, 1 H), 1.79 - 1.98 (m, 4 H), 2.34 - 2.46 (m, 4 H), 2.87 (br d, J=9.09, 1 H), 3.19 - 3.29 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.17 - 4.35 (m, 1 H), 4.50 - 4.77 (m, 2 H), 6.73 - 6.77 (m, 2 H), 7.06 - 7.12 (m, 2 H), 7.54 (d, J=2.93 Hz, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 483 [M+H]+.
메틸 (2S)-5-(4- 플루오로페녹시 )-6-{1-[( 3S,4R )-3- 플루오로피페리딘 -4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트 (I-365)
Figure 112016058661265-pct00398
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.04 (d, J=6.74 Hz, 3 H), 1.51 (dd, J=13.92, 4.84 Hz, 1 H), 1.71 - 1.80 (m, 1 H), 1.90 - 2.04 (m, 3 H), 2.34 - 2.46 (m, 4 H), 2.93 - 3.10 (m, 1 H), 3.11 - 3.19 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.27 - 4.42 (m, 1H), 4.48 - 4.57 (m, 1 H), 4.65 - 4.84 (m, 1 H), 6.72 - 6.76 (m, 2 H), 7.06 - 7.12 (m, 2 H), 7.51 - 7.61 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 483 [M+H]+.
메틸 (2S)-5-(4- 플루오로페녹시 )-6-{1-[( 3R,4S )-3- 플루오로피페리딘 -4-일]-1H- 피라졸 -4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트 (I-366)
Figure 112016058661265-pct00399
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.04 (d, J=6.74 Hz, 3 H), 1.51 (dd, J=13.92, 4.84 Hz, 1 H), 1.71 - 1.80 (m, 1 H), 1.90 - 2.04 (m, 3 H), 2.34 - 2.46 (m, 4 H), 2.93 - 3.10 (m, 1 H), 3.11 - 3.19 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.27 - 4.42 (m, 1H), 4.48 - 4.57 (m, 1 H), 4.63 - 4.85 (m, 1 H), 6.72 - 6.76 (m, 2 H), 7.06 - 7.12 (m, 2 H), 7.51 - 7.61 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 483 [M+H]+.
메틸 (2S)-5- 사이클로부톡시 -6-{1-[( 3R,4R )-3- 플루오로피페리딘 -4-일]-1H- 피라졸 -4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트 (I-367)
Figure 112016058661265-pct00400
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.06 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.17 - 1.28 (m, 1 H), 1.29 -1.42 (m, 1H), 1.47 - 1.56 (m, 1 H), 1.86 - 2.17 (m, 8 H), 2.34 - 2.43 (m, 2 H), 2.55 - 2.72 (m, 1 H), 2.77 - 2.87 (m, 2 H), 2.88 - 2.95 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 4.01 - 4.11 (m, 1 H), 4.31 - 4.45 (m, 1 H), 4.60 - 4.84 (m, 1 H), 7.21 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 443 [M+H]+.
메틸 (2S)-5-(4- 플루오로페녹시 )-6-{1-[( 3R,4R )-3- 플루오로피페리딘 -4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트 (I-368)
Figure 112016058661265-pct00401
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.04 (d, J=6.74 Hz, 3 H), 1.51 (dd, J=13.92, 4.84 Hz, 1 H), 1.71 - 1.84 (m, 2 H), 1.90 - 2.04 (m, 3 H), 2.67 - 2.73 (m, 1 H), 2.81 - 2.93 (m, 2 H), 3.11 - 3.19 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.23 - 4.36 (m, 1H), 4.50 - 4.60 (m, 1 H), 4.63 - 4.83 (m, 1 H), 6.72 - 6.76 (m, 2 H), 7.06 - 7.12 (m, 2 H), 7.54 (d, J=2.93 Hz, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 483 [M+H]+.
(2S)-5- 사이클로부톡시 -1- 사이클로프로판카보닐 -6-{1-[( 3S,4R )-3- 플루오로피 페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (I-369)
Figure 112016058661265-pct00402
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.59 - 0.68 (m, 1 H), 0.73 - 0.87 (m, 2 H), 0.91 - 0.98 (m, 1 H), 1.01 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.17 - 1.31 (m, 2 H), 1.49 - 1.59 (m, 1 H), 1.73 - 1.93 (m, 2 H), 1.96 - 2.17 (m, 6 H), 2.23 - 2.33 (m, 2 H), 2.60 - 2.77 (m, 1 H), 2.86 - 2.95 (m, 2 H), 4.05 - 4.18 (m, 1 H), 4.29 - 4.39 (m, 1 H), 4.43 -4.62 (m, 2 H), 4.74 - 4.97 (m, 1 H), 7.08 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 453 [M+H]+.
메틸 (2S)-5- 사이클로부톡시 -6-{1-[( 3R,4S )-4- 플루오로피롤리딘 -3-일]-1H- 피라졸 -4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트 (I-370) 및 메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-{1-[(3S,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트 (I-371)
Figure 112016058661265-pct00403
이성질체의 2:1 혼합물. 다수 이성질체: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.09 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.19 - 1.43 (m, 2 H), 1.49 - 1.60 (m, 1 H), 1.99 - 2.22 (m, 4 H), 2.35 - 2.43 (m, 1 H), 2.79 - 3.11 (m, 4 H), 3.68 (s, 3 H), 4.07 - 4.15 (m, 1 H), 4.40 - 4.47 (m, 1 H), 4.69 - 4.85 (m, 1 H), 5.01 - 5.18 (m, 2 H), 5.26 - 5.37 (m, 1 H), 7.23 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 429 [M+H]+.
(2S)-5- 사이클로부톡시 -1- 사이클로프로판카보닐 -6-{1-[( 3R,4S )-4- 플루오로피페리딘 -3-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (I-372) 및 (2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-6-{1-[(3S,4R)-4-플루오로피페리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (I-373)
Figure 112016058661265-pct00404
이성질체의 1:1 혼합물. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.51 - 0.62 (m, 1 H), 0.73 - 0.83 (m, 2 H), 0.87 - 0.95 (m, 1 H), 1.06 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.12 - 1.30 (m, 4 H), 1.50 - 1.63 (m, 1 H), 1.73 - 1.82 (m, 1 H), 1.90 - 2.15 (m, 7 H), 2.23 - 2.33 (m, 2 H), 2.88 - 2.98 (m, 1 H), 3.05 - 3.32 (m, 1 H), 3.41 - 3.62 (m, 1 H), 4.00 - 4.11 (m, 1 H), 4.60 - 4.73 (m, 1 H), 4.96 - 5.29 (m, 1 H), 7.06 (d, J=8.21 Hz, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 453 [M+H]+.
실시예 107: 메틸 (S)-5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1-(( 2S,4R )-2- 메틸피페리딘 -4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-374) 및 메틸 (S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1-((2R,4S)-2-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-375)
Figure 112016058661265-pct00405
단계 1. tert -부틸 2- 메틸 -4- 옥소피페리딘 -1- 카복실레이트
디-tert-부틸 디카보네이트 (1.09 g, 5.01 mmol)을 건조 THF (10 mL) 중 2-메틸피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 (이성질체의 1:1 혼합물, 0.500 g, 3.34 mmol) 및 DMAP (0.817 g, 6.68 mmol)의 0 ℃ 용액에 부가하고, 수득한 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 포화된 수성 염화암모늄 용액 (50 mL)의 부가로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (70 mL)을 부가했다. 수성 상을 분리하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 50 g 칼럼, 헥산 중 25-35% 에틸 아세테이트에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 tert-부틸 2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (0.660 g, 93%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.06 (d, J=6.74 Hz, 3 H), 1.40 (s, 9 H), 2.11 - 2.25 (m, 2 H), 2.36 - 2.45 (m, 1 H), 2.68 (dd, J=14.51, 6.6 Hz, 1 H), 3.25 - 3.36 (m, 1 H), 3.93 - 4.06 (m, 1 H), 4.42 - 4.48 (m, 1 H).
단계 2. ( rac )- tert -부틸 (시스)-4- 하이드록시 -2- 메틸피페리딘 -1- 카복실레이트 및 ( rac )-tert-부틸 (트랜스)-4-하이드록시-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트
Plettenburg, Oliver et. Al (PCT Int. Appl., 2007012421)에서 발견된 절차에 따라, 나트륨 보로하이드라이드 (213 mg, 5.6 mmol)을 에탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 4.7 mmol)의 용액에 나누어서 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용액을 진공에서 농축하고 그 다음 물 (40 mL) 및 에틸 아세테이트 (40 mL) 사이에서 분할했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (40 mL) 로 2회 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 50 g 칼럼, 헥산 중 40-50% 에틸 아세테이트를 갖는 구배 용출)를 통해 정제하여 (rac)-tert-부틸 (시스)-4-하이드록시-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (367 mg, 36%) 및 (rac)-tert-부틸 (트랜스)-4-하이드록시-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (205 mg, 20%)을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 3. ( rac )- tert -부틸 (시스)-2- 메틸 -4-(( 메틸설포닐 ) 옥시 )피페리딘-1- 카복실레이트
트리에틸아민 (0.49 mL, 3.49 mmol)을 디클로로메탄 (4.5 mL) 중 (rac)-tert-부틸 (시스)-4-하이드록시-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (250 mg, 1.16 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.14 mL, 1.74 mmol)의 0 ℃ 용액에 부가했다. 수득한 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. 반응을 포화된 수성 중탄산나트륨 (10 mL)의 부가로 켄칭하고 디클로로메탄 (10 mL)을 부가했다. 유기 층을 분리하고 1M 수성 시트르산 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 50 g 칼럼, 헥산 중 20-30% 에틸 아세테이트에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 (rac)-tert-부틸 (시스)-2-메틸-4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (315 mg, 92%)를 무색 오일로서 얻었고, 이것은 정치시 백색 고형물로 고형화되었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.17 (d, J=7.04 Hz, 3 H), 1.38 (s, 9 H), 1.63 - 1.76 (m, 1 H), 1.85 - 1.90 (m, 3 H), 2.96 - 3.06 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.72 - 3.78 (m, 1 H), 4.16 - 4.24 (m, 1 H), 4.93 - 4.98 (m, 1 H).
단계 4. 메틸 (S)-6-(1-(( 2S,4R )-1-( tert - 부톡시카보닐 )-2- 메틸피페리딘 -4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 및 메틸 (S)-6-(1-(( 2R,4S )-1-( tert - 부톡시카보닐 )-2- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
(rac)-tert-부틸 (시스)-4-하이드록시-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (55.9 mg, 0.190 mmol)을 DMF (1.0 mL) 중 (S)-메틸 5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (50.0 mg, 0.146 mmol) 및 탄산세슘 (76 mg, 0.234 mmol)의 용액에 부가하고, 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고 밤새 교반되도록 했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage 25 g 칼럼, 헥산 중 20-30% 에틸 아세테이트에 의한 구배 용출)를 통해 정제하여 메틸 (S)-6-(1-((2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 및 메틸 (S)-6-(1-((2R,4S)-1-(tert-부톡시카보닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (54.2 mg, 69%)의 1:1 혼합물을 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 539 [M+H]+.
단계 5. 메틸 (S)-5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1-(( 2S,4R )-2- 메틸피페리딘 -4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 및 메틸 (S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1-((2R,4S)-2-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 염화수소 (1,4-디옥산 중 4.0 N, 0.126 mL, 0.503 mmol)을 1,4-디옥산 (1.0 mL) 중 메틸 (S)-6-(1-((2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 및 메틸 (S)-6-(1-((2R,4S)-1-(tert-부톡시카보닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-사이클로부톡시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (54.2 mg, 0.101 mmol)의 1:1 혼합물을 함유하는 용액에 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 용액을 질소의 스트림 하에서 농축하고, 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (1.0 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 1.0 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 직접적으로 실리카겔의 플러그에 부가하고, 생성물을 메탄올 중 30% 에틸 아세테이트로 용출하여 메틸 (S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1-((2S,4R)-2-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 및 메틸 (S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1-((2R,4S)-2-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (18.1 mg, 41%)의 1:1 혼합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.81 (d, J=6.74 Hz, 3 H), 1.05 (d, J=6.74 Hz, 3 H), 1.22 - 1.43 (m, 3 H), 1.48 - 1.65 (m, 2 H), 1.81 - 2.22 (m, 8 H), 2.34 - 2.43 (m, 1 H), 2.72 - 2.87 (m, 2 H), 2.90 - 3.00 (m, 1 H), 3.10 - 3.17 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 4.40 - 4.52 (m, 1 H), 7.21 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=9.38 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 439 [M+H]+.
하기 실시예를 실시예 107에 대해 상기에서 기재된 절차에 따라 만들었다:
메틸 (S)-5- 사이클로부톡시 -2- 메틸 -6-(1-(( 2S,4S )-2- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-376) 및 메틸 (S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1-((2R,4R)-2-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (I-377)
Figure 112016058661265-pct00406
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.05 (d, J=6.74 Hz, 3 H), 1.22 -1.43 (m, 3 H), 1.48 - 1.75 (m, 2 H), 1.90 - 2.13 (m, 8 H), 2.34 - 2.45 (m, 1 H), 2.58 - 2.70 (m, 2 H), 2.76 - 2.86 (m, 1 H), 2.99 - 3.05 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 4.02 - 4.12 (m, 1 H), 4.15 - 4.26 4.36 - 4.48 (m, 1 H), 7.20 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=9.38 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H). MS (ESI, pos. ion) m/z 439 [M+H]+.
실시예 108: 라이브러리 프로토콜 A
Figure 112016058661265-pct00407
1/2 드램 바이알에 (S)-6-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-올 A (N,N-디메틸아세트아미드 중 0.2 M, 150 μL, 30 μmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (THF 중 1 M, 36 μL, 36 μmol)을 충전하고, 혼합물을 5 초 동안 진탕했다. 알킬 할라이드 B (N,N-디메틸아세트아미드 중 0.2 M, 180 μL, 36 μmol)을 부가하고, 시스템을 밀봉하고 80 ℃에서 14 시간 동안 진탕했다. 에틸 아세테이트 (0.7 mL) 및 염수 중 1 N 수산화나트륨 (0.5 mL)을 부가하고 혼합물을 진탕했다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (1.0 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 농축하고 잔류물을 무수 1,4-디옥산 (100 μL)에서 용해시키고. 아릴 붕소산 에스테르 C (1,4-디옥산 중 0.2 M, 270 μL, 54 μmol), 탄산칼륨 (1 M 수용액, 90 μL, 90 μmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (1,2-디클로로에탄 중 0.02 M, 150 μL, 3 μmol)을 부가하고, 혼합물을 밀봉하고 80 ℃에서 14 시간 동안 진탕했다. 에틸 아세테이트 (0.5 mL) 및 염수 중 1 N 수산화나트륨 (0.4 mL)을 부가하고 혼합물을 진탕했다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (1.0 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이러한 물질을 질량 유발된 분취 HPLC로 정제했다. 생성물-함유 분획을 조합하고 Genevac에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다.
표 1 중 하기 화합물을 상기 프로토콜에 따라 합성했다:
표 1
Figure 112016058661265-pct00408
Figure 112016058661265-pct00409
Figure 112016058661265-pct00410
Figure 112016058661265-pct00411
Figure 112016058661265-pct00412
Figure 112016058661265-pct00413
Figure 112016058661265-pct00414
Figure 112016058661265-pct00415
Figure 112016058661265-pct00416
Figure 112016058661265-pct00417
Figure 112016058661265-pct00418
Figure 112016058661265-pct00419
Figure 112016058661265-pct00420
Figure 112016058661265-pct00421
Figure 112016058661265-pct00422
Figure 112016058661265-pct00423
Figure 112016058661265-pct00424
Figure 112016058661265-pct00425
Figure 112016058661265-pct00426
Figure 112016058661265-pct00427
Figure 112016058661265-pct00428
Figure 112016058661265-pct00429
Figure 112016058661265-pct00430
실시예 109: 라이브러리 프로토콜 B
Figure 112016058661265-pct00431
1/2 드램 바이알에 (S)-6-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-올 A (아세토니트릴 중 0.2 M, 200 μL, 40 μmol) 및 아릴 할라이드 B (아세토니트릴 중 0.4 M, 200 μL, 80 μmol)을 충전했다. 탄산세슘 (66 mg, 200 μmol)을 부가하고, 시스템을 밀봉하고 80 ℃에서 14 시간 동안 진탕했다. 에틸 아세테이트 (0.7 mL) 및 염수 중 1 N 수산화나트륨 (0.5 mL)을 부가하고 혼합물을 진탕했다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (1.0 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 농축하고 잔류물을 무수 1,4-디옥산 (100 μL)에서 용해시키고. 피라졸 붕소산 에스테르 C (1,4-디옥산 중 0.2 M, 360 μL, 72 μmol) 및 탄산칼륨 (1 M 수용액, 120 μL, 120 μmol)을 부가하고, 반응을 글러브 박스로 이동시키고. [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (1,2-디클로로에탄 중 0.02 M, 200 μL, 4 μmol)을 질소 분위기 하에서 부가하고, 혼합물을 밀봉하고 80 ℃에서 14 시간 동안 진탕했다. 에틸 아세테이트 (0.5 mL) 및 염수 중 1 N 수산화나트륨 (0.4 mL)을 부가하고 혼합물을 진탕했다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (1.0 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 농축하고 잔류물을 무수 1,4-디옥산 (200 μL)에서 용해시키고. HCl (1,4-디옥산 중 4 M, 100 μL)을 부가하고, 시스템을 밀봉하고 50 ℃에서 2 시간 동안 진탕했다. 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트 (500 μL)에서 용해시키고. 용액을 실리카-기반, 양이온 교환 칼럼 (SCX 0.5 g)로 이동시키고 에틸 아세테이트/메탄올 (3:1, 3 mL) (폐기물 용출) 그 다음 암모니아 (메탄올 중 2 M, 3 mL) (생성물 용출)으로 세정했다. 암모니아 용액을 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이러한 물질을 질량 유발된 분취 HPLC로 정제했다. 생성물-함유 분획을 조합하고 Genevac에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다.
표 2 중 하기 화합물을 상기 프로토콜에 따라 합성했다:
표 2
Figure 112016058661265-pct00432
Figure 112016058661265-pct00433
Figure 112016058661265-pct00434
Figure 112016058661265-pct00435
Figure 112016058661265-pct00436
Figure 112016058661265-pct00437
Figure 112016058661265-pct00438
실시예 110: 라이브러리 프로토콜 C
Figure 112016058661265-pct00439
1/2 드램 바이알에 (S)-6-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-올 A (아세토니트릴 중 0.2 M, 150 μL, 30 μmol) 및 아릴 할라이드 B (아세토니트릴 중 0.4 M, 150 μL, 60 μmol)을 충전했다. 탄산세슘 (50 mg, 150 μmol)을 부가하고, 시스템을 밀봉하고 80 ℃에서 14 시간 동안 진탕했다. 에틸 아세테이트 (0.7 mL) 및 염수 중 1 N 수산화나트륨 (0.5 mL)을 부가하고 혼합물을 진탕했다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (1.0 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 농축하고 잔류물을 무수 1,4-디옥산 (100 μL)에서 용해시키고. 아릴 붕소산 에스테르 C (1,4-디옥산 중 0.2 M, 270 μL, 54 μmol) 및 탄산칼륨 (1 M 수용액, 90 μL, 90 μmol)을 부가하고, 반응을 글러브 박스로 이동시키고. [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (1,2-디클로로에탄 중 0.02 M, 150 μL, 3 μmol)을 그 다음 질소 분위기 하에서 부가하고, 혼합물을 밀봉하고 80 ℃에서 14 시간 동안 진탕했다. 에틸 아세테이트 (0.5 mL) 및 염수 (0.5 mL)을 부가하고 혼합물을 진탕했다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (1.0 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 농축하고 잔류물을 질량 유발된 분취 HPLC로 정제했다. 생성물-함유 분획을 조합하고 Genevac에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다.
표 3 중 하기 화합물을 상기 프로토콜에 따라 합성했다:
표 3
Figure 112016058661265-pct00440
Figure 112016058661265-pct00441
Figure 112016058661265-pct00442
Figure 112016058661265-pct00443
Figure 112016058661265-pct00444
Figure 112016058661265-pct00445
Figure 112016058661265-pct00446
Figure 112016058661265-pct00447
Figure 112016058661265-pct00448
실시예 111: 라이브러리 프로토콜 D
Figure 112016058661265-pct00449
1/2 드램 바이알에 아릴 보론산 B (1,4-디옥산 중 0.2 M, 500 μL, 100 μmol) 및 구리 (II) 아세테이트 (물 중 0.2 M, 260 μL, 52 μmol)를 충전했다. 혼합물을 농축하고 분자체 (50 mg)을 부가했다. (S)-6-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-올 A (1,2-디클로로에탄 중 0.2 M, 200 μL, 40 μmol) 및 피리딘 (1,2-디클로로에탄 중 0.5 M, 400 μL, 200 μmol)부가하고, 시스템을 밀봉하고 80 ℃에서 14 시간 동안 진탕했다. 에틸 아세테이트 (0.7 mL) 및 포화된 수성 염화암모늄 용액 (0.5 mL)을 부가하고 혼합물을 진탕했다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (1.0 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 농축하고 잔류물을 무수 1,4-디옥산 (100 μL)에서 용해시키고. 피라졸 붕소산 에스테르 C (1,4-디옥산 중 0.2 M, 400 μL, 80 μmol) 및 탄산칼륨 (1 M 수용액, 120 μL, 120 μmol)을 부가하고, 반응을 글러브 박스로 이동시키고. [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (1,2-디클로로에탄 중 0.02 M, 200 μL, 4 μmol)을 그 다음 질소 분위기 하에서 부가하고, 혼합물을 밀봉하고 80 ℃에서 14 시간 동안 진탕했다. 에틸 아세테이트 (0.5 mL) 및 염수 중 1 N 수산화나트륨 (0.4 mL)을 부가하고 혼합물을 진탕했다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (1.0 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 농축하고 잔류물을 무수 1,4-디옥산 (200 μL)에서 용해시키고. (주석: 예를 들면 Boc -보호된 중간체 부족, 하기 산성 가수분해 단계 및 SCX 정제는 생략되었다). HCl (1,4-디옥산 중 4 M, 100 μL)을 부가하고, 시스템을 밀봉하고 50 ℃에서 2 시간 동안 진탕했다. 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트 (500 μL)에서 용해시키고. 용액을 실리카-기반, 양이온 교환 칼럼 (SCX 0.5 g)로 이동시키고 에틸 아세테이트/메탄올 (3:1, 3 mL) (폐기물 용출) 그 다음 암모니아 (메탄올 중 2 M, 3 mL) (생성물 용출) 으로 세정했다. 암모니아 용액을 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이러한 물질을 질량 유발된 분취 HPLC로 정제했다. 생성물-함유 분획을 조합하고 Genevac에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다.
표 4 중 하기 화합물을 상기 프로토콜에 따라 합성했다:
표 4
Figure 112016058661265-pct00450
Figure 112016058661265-pct00451
실시예 112: 라이브러리 프로토콜 E
Figure 112016058661265-pct00452
반응 바이알에 6-브로모-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (1,2-디클로로에탄 중 0.2 M, 0.10 mL, 0.02 mmol), N,N-디이소프로필에틸 아민 (10.5 μL, 0.06 mmol), 및 산 클로라이드 또는 클로로포르메이트 (A) (1,2-디클로로에탄 중 0.5 M, 0.05 mL, 0.025 mmol)을 충전하고, 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 진탕했다. 에틸 아세테이트 및 물을 부가하고 혼합물을 진탕했다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 상들을 농축하고 잔류물을 무수 1,4-디옥산 (100 μL)에서 용해시키고. 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1,4-디옥산 중 0.2 M, 0.10 mL, 0.02 mmol) 및 중탄산나트륨 (1 M 수용액, 0.06 mL, 0.06 mmol)을 부가하고, 반응을 글러브 박스로 이동시키고. [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (1,2-디클로로에탄 중 0.02 M, 0.05 mL, 0.001 mmol)을 그 다음 질소 분위기 하에서 부가하고, 혼합물을 밀봉하고 80 ℃에서 18 시간 동안 진탕했다. 에틸 아세테이트 및 물을 부가하고 혼합물을 진탕했다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 상들을 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이러한 물질을 질량 유발된 분취 HPLC로 정제했다. 생성물-함유 분획을 조합하고 Genevac에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다.
표 5 중 하기 화합물을 상기 프로토콜에 따라 합성했다:
표 5
Figure 112016058661265-pct00453
실시예 113: 라이브러리 프로토콜 F
Figure 112016058661265-pct00454
반응 바이알에 (S)-1-(6-브로모-5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (N,N-디메틸아세트아미드 중 0.2 M, 0.100 mL, 0.02 mmol) 및 (R)- 또는 (S)-tert-부틸 3-(브로모메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 A (N,N-디메틸아세트아미드 중 0.2 M, 0.12 mL, 0.024 mmol). 칼륨 tert-부톡사이드 (THF 중 1 M, 0.024 mL, 0.024 mmol)을 충전하고, 시스템을 밀봉하고 80 ℃에서 밤새 진탕했다. 염수 중 에틸 아세테이트 및 1 N 수산화나트륨을 부가하고 혼합물을 진탕했다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 상들을 농축하고 잔류물을 무수 1,4-디옥산 (100 μL)에서 용해시키고. 피라졸 붕소산 에스테르 B (1,4-디옥산 중 0.2 M, 0.15 mL, 0.030 mmol) 및 탄산칼륨 (1 M 수용액, 0.060 mL, 0.060 mmol)을 부가하고, 반응을 글러브 박스로 이동시키고. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (1,2-디클로로에탄 중 0.02 M, 0.10 mL, 2.0 μmol)을 그 다음 질소 분위기 하에서 부가하고, 혼합물을 밀봉하고 80 ℃에서 4 시간 동안 진탕했다. 염수 중 에틸 아세테이트 및 1 N 수산화나트륨을 부가하고 혼합물을 진탕했다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (1.0 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 농축하여 조 생성물을 얻었다. 잔류물을 1,2-디클로로에탄 (0.1 mL)에서 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.1 mL, 1.3 mmol)을 부가하고, 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 사이에서 분할했다. 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 층을 질소의 스트림 하에서 진공 농축했다. 조 생성물을 질량-유발된 분취 HPLC로 정제했다. 생성물-함유 분획을 조합하고 Genevac에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다.
하기 표 6의 화합물을 상기 프로토콜에 따라 합성했다:
표 6
Figure 112016058661265-pct00455
Figure 112016058661265-pct00456
실시예 114: 라이브러리 프로토콜 G
Figure 112016058661265-pct00457
1.5-mL 반응 바이알에 (S)-1-(5-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (N,N-디메틸아세트아미드 중 0.2 M 용액, 0.1 mL g, 0.02 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (THF 중 1 M, 0.024 mL, 0.024 mmol)를 충전했다. 이후 아릴 할라이드 (A) (N,N-디메틸아세트아미드 중 0.2 M 용액, 0.12 mL, 0.024 mmol)를 부가하고, 상기 반응물을 가열기 진탕기 상에서 80 ℃로 밤새 가열했다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1 N 수성 나트륨 하이드록사이드 용액으로 세정했다. 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트로 세정하고 조합된 유기 층을 질소 스트림 및 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 질량 유발된 분취 HPLC로 정제했다. 생성물-함유 분획을 조합하고 제네박(Genevac)에서 농축시켜 원하는 생성물을 수득했다.
하기 표 7의 예를 상기 프로토콜에 따라서 제조했다:
표 7
Figure 112016058661265-pct00458
Figure 112016058661265-pct00459
실시예 119: 알파스크린(AlphaScreen) 결합 검정
예시 화합물의 BRD4 브로모도메인 1 및 BRD4 브로모도메인 2로의 결합을 384-웰 알파스크린 검정 기술을 사용하여 평가했다. His-에피토프 태그된 BRD4 BD144-168 및 BRD4 BD2333-460을 클로닝하고, 발현시키고 균질하게 정제했다. BRD4 BD1 및 BRD4 BD2 결합 및 저해를 알파스크린 기술 (PerkinElmer)을 사용하여 바이오티닐화된 히스톤 H4 (1-21) K5/8/12/16 테트라-아세틸화된 펩타이드의 표적과의 연결(engagement)을 모니터링하여 평가했다. 구체적으로, 384-웰 블랙 또는 화이트 편평 바닥 플레이트에서, BRD4 BD1 (50 nM 최종) 또는 BRD4 BD2 (100 nM 최종)를 DMSO (최종 1.25% DMSO) 또는 DMSO 중 화합물 희석 시리즈의 존재하에 50 mM HEPES (pH 7.3), 100 mM NaCl, 0.1% (w/v) BSA, 및 0.01% (w/v) 트리톤 X-100 중의 펩타이드 (BD1에 대해 50 nM 최종 또는 BD2에 대해 100 nM 최종)와 조합했다. 알파 스트렙타비딘 공여체 비드 및 니켈-킬레이트 수용체 비드를 각각 10 μg/ml의 최종 농도로 부가했다. 최소 1 시간의 평형 후, 플레이트를 BMG PHERAstar FS 다표지 판독기 (BMG LabTech) 상에서 판독했다. 반최대 저해된 농도 (IC50) 값을 방정식 y = A + ((B-A)/(1+((C/x)^D)))에 의해 4개 파라미터 로지스틱 곡선 적합(logistic curve fit)으로 IDBS 활성 기반 소프트웨어를 사용하여 계산했으며, 상기 방정식에서, A는 곡선의 하부 안정기를 나타내고, B는 곡선의 상부 안정기를 나타내고, C는 곡선 중간의 x 값을 나타내고, D는 기울기 인자를 나타내고, x는 최초 공지된 x 값을 나타내고, y는 최초 공지된 y 값을 나타낸다. 데이타는 레벤부르크 마르콰르트(Levenburg Marquardt) 알고리즘을 사용하여 피팅되었다.
하기 표 8은 BRD4 BD1의 저해에 따른 대표적인 화합물의 활성을 제공한다. 본 화합물은 4 카테고리로 그룹화된다: 0.1 μM 미만 농도에서의 저해; 0.1 μM 내지 1 μM 농도에서의 저해; 1 μM 내지 10 μM 농도에서의 저해; 10 μM 초과 농도에서의 저해.
표 8. BRD4 BD1의 저해에 따라 배열된 예시적인 화합물.
Figure 112016058661265-pct00460
Figure 112016058661265-pct00461
Figure 112016058661265-pct00462
Figure 112016058661265-pct00463
Figure 112016058661265-pct00464
Figure 112016058661265-pct00465
본 화합물은 3 그룹으로 그룹화된다: IC50 < 0.05 μM; 0.05 ≥ IC50 ≤ 0.5 μM; 및 IC50 > 0.5 μM.
표 9는 BRD4 BD2의 저해에 따라 배열된 화합물을 제공한다.
Figure 112016058661265-pct00466
Figure 112016058661265-pct00467
Figure 112016058661265-pct00468
Figure 112016058661265-pct00469
Figure 112016058661265-pct00470
실시예 120: 종양학 세포 성장 검정
암 세포 증식에 대한 예시 화합물의 영향을 3-일 증식 검정에서 급성 골수구 백혈병 (AML) 세포주 MV4-11 (ATCC)을 사용하여 결정했다. MV4-11 세포를 37℃ 및 5% CO2의 대기에서 10% FBS로 보충된 RPMI 1640 배지에서 유지시켰다. 화합물 시험을 위해, 화합물 희석 시리즈를 384-웰 화이트 편평 바닥 플레이트에서 2 mM로부터 0.001 mM까지 3-배 연속 희석을 통해 DMSO 중에서 제조했다. 웰들에서 최종 화합물 농도는 10, 3.3, 1.1, 0.37, 0.12, 0.041, 0.013 및 0.0045 μM이었다. MV4-11 세포를 50 μl 배양 배지의 최종 용적으로 3000 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고 72 시간 동안 인큐베이션했다. 생존 세포의 양을 제조자의 제안된 프로토콜에 따라서 셀타이터-글로우(CellTiter-Glo) 발광성 세포 생존력 검정 키트 (Promega)를 사용하여 결정했다. 셀타이터-글로우 검정으로부터의 발광성 신호를 엔비젼(Envision) 다표지 플레이트 리더 (PerkinElmer) 상에서 판독했다. DMSO 대조군과 배경 대조군 (세포 없음) 사이에 세포 성장을 50% 저해하는 농도에 대한 값 (gIC50)을 방정식 y = A + ((B-A)/(1+((C/x)^D)))에 의해 4개 파라미터 로지스틱 곡선 적합으로 IDBS 활성 기반 소프트웨어를 사용하여 측정했으며, 상기 방정식에서, A는 곡선의 하부 안정기를 나타내고, B는 곡선의 상부 안정기를 나타내고, C는 곡선 중간의 x 값을 나타내고, D는 기울기 인자를 나타내고, x는 최초 공지된 x 값을 나타내고, y는 최초 공지된 y 값을 나타낸다. 데이타는 레벤부르크 마르콰르트 알고리즘을 사용하여 피팅되었다.
표 10은 MV411 세포주의 증식 저해에 따라 배열된 화합물을 제공한다. 본 화합물은 3 그룹으로 그룹화된다; IC 50 < 0.5 μM; 0.5 μM ≥ IC50 ≤1.0 μM; 및 IC50 > 1.0 μM.
표 10. MV411의 저해에 따라 배열된 예시적인 화합물
Figure 112016058661265-pct00471
Figure 112016058661265-pct00472
Figure 112016058661265-pct00473
Figure 112016058661265-pct00474
Figure 112016058661265-pct00475
모든 BET 패밀리 저해제는 모든 BET 브로모도메인에 대해 일부 활성을 갖는 것으로 기대되고 문헌에서 명시된다.
등가물
본 발명이 상기 기재된 특정 구현예와 함께 기재되더라도, 그것의 많은 대안, 변형 및 다른 변화가 당해분야의 숙련가에게 분명할 것이다. 모든 그와 같은 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 사상 및 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 있어서,
    Figure 112019040046547-pct00479


    여기서,
    R4는 -O(CH2)nRd이고;
    R8는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, -O-C1-C6 알킬, 또는 -O-사이클로알킬이고;
    Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 Rc는 독립적으로 -(CH2)nRa, -(CH2)nORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 시아노 또는 옥소(oxo)이고, 상기 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 Re와 비치환되거나 치환되고;
    Rd는 수소, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 Ra, Rb 및 Rc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환되거나 치환되고;
    Re는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 옥소, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시, 또는 -S(O)2(C1-C6 알킬); 그리고
    n은 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, Rc는 헤테로사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, Rd는 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, Rd는 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, R8 은 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, n은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서, Rd는 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제7항에 있어서, R8 은 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제8항에 있어서, Rc는 헤테로사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-{[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]메톡시}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-{옥타하이드로사이클로펜타[c]파이롤-5-일}-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(아제티딘-3-일메톡시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    메틸 (2S)-5-(3-클로로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-(4-클로로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(1,3-디플루오로프로판-2-일)옥시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-2-메틸프로판아미드;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(2-메톡시페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(3-메톡시페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    1-(2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}에틸)피롤리딘-2-온;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(4-메톡시페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-1-(모폴린-4-일)에탄-1-온;
    메틸 (2S)-5-(2-메톡시페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    2-(2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}에틸)-1λ6,2-티아졸리딘-1,1-디온;
    메틸 (2S)-5-(3-메톡시페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    {[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시} 메탄설폰아미드;
    메틸 (2S)-5-(4-메톡시페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    1-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸메탄설폰아미드;
    메틸 (2S)-2-메틸-5-페녹시-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[2-(옥세탄-3-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-2-메틸-5-페녹시-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    3-{[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤조니트릴;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-{[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]메톡시}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(피리딘-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-(3-메톡시페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-(아제티딘-3-일메톡시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    (2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    메틸 (2S)-5-({1-[(tert-부톡시)카보닐]아제티딘-3-일}옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(아제티딘-3-일옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    1-[(2S)-5-(아제티딘-3-일옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(1,1-디옥소-1λ6-티에탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(1,1-디옥소-1λ6-티안-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    (2R)-2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-2-플루오로아세트아미드;
    (2S)-2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-2-플루오로아세트아미드;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-2,2-디플루오로아세트아미드;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2-플루오로-2-메틸프로폭시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-(옥산-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    2-{[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
    메틸 (2S)-5-[(디메틸카바모일)메톡시]-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N-에틸아세트아미드;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2-플루오로에톡시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N-사이클로프로필-N-메틸아세트아미드;
    2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-1-(아제티딘-1-일)에탄-1-온;
    2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2-플루오로에톡시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(카바모일디플루오로메톡시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(1,3-디플루오로프로판-2-일)옥시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2-플루오로-2-메틸프로폭시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(1-카바모일-1-메틸에톡시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(R)-카바모일(플루오로)메톡시]-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(S)-카바모일(플루오로)메톡시]-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(에틸카바모일)메톡시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-{[사이클로프로필(메틸)카바모일]메톡시}-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에톡시]-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[2-(모폴린-4-일)-2-옥소에톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[2-(1,1-디옥소-1λ6,2-티아졸리딘-2-일)에톡시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(설파모일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(디메틸설파모일)메톡시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[2-(옥세탄-3-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(퀴나졸린-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-(1,3-벤즈옥사졸-2-일옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-(1,3-벤즈옥사졸-2-일옥시)-2-메틸-6-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(피리미딘-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}피리딘-3-카복사마이드;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-{1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}피리딘-3-카보니트릴;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-[(3-클로로피리딘-2-일)옥시]-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(피라진-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(피리딘-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)옥시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    6-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}피리다진-3-카보니트릴;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(5-메틸피리미딘-2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    (2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    1-[(2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1-{옥타하이드로사이클로펜타[c]파이롤-5-일}-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    1-[(2S)-5-사이클로프로폭시-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    메틸 (2S)-5-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(2-시아노-4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(2-클로로-4-시아노페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(4-시아노-2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트
    2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤조니트릴;
    메틸 (2S)-5-(2-시아노페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(2-시아노페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(2-시아노-3-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    4-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤조니트릴;
    1-[(2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-[(3-클로로피리딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온
    2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}피리딘-3-카보니트릴;
    1-[(2S)-2-메틸-5-[(5-메틸피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(피라진-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    메틸 (2S)-5-(4-시아노페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(2-시아노-3-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(3-클로로-2-시아노페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    2-{[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤조니트릴;
    2-{[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-6-플루오로벤조니트릴;
    4-{[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-3-플루오로벤조니트릴;
    2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤조니트릴;
    메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    4-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤즈아미드;
    1-[(2S)-5-(2-클로로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(4-클로로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(2-클로로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(4-카바모일페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(3-시아노-4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-5-(2-클로로페녹시)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-5-(4-클로로페녹시)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    4-{[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤조니트릴;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    메틸 (2S)-5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(3-클로로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(3-클로로페녹시)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-5-(3-클로로페녹시)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    메틸 (2S)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    4-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤즈아미드;
    메틸 (2S)-6-[1-(1,1-디옥소-1λ6-티안-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(1,1-디옥소-1λ6-티에탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-(4-클로로페녹시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    3-{(4-[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일}-1λ6-티에탄-1,1-디온;
    3-{(4-[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일}-1λ6-티에탄-1,1-디온;
    1-[(2S)-5-(2-클로로페녹시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(4-시아노페녹시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(4-클로로페녹시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2, 3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(2-클로로페녹시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2, 3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(4-카바모일페녹시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    4-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤조니트릴;
    메틸 (2S)-5-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-메틸-6-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-{[1-(프로판-2-일)아제티딘-3-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}벤조니트릴;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-(1-{2-메틸-옥타하이드로사이클로펜타[c]파이롤-5-일}-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-(1-{2-메틸-옥타하이드로사이클로펜타[c]파이롤-5-일}-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(1-에틸아제티딘-3-일)옥시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-{[1-(프로판-2-일)아제티딘-3-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(1-에틸아제티딘-3-일)옥시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(이소퀴놀린-1-일옥시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    메틸 (2S)-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(2,3-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-5-(2,3-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    메틸 (2S)-5-(2,3-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(2,3-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    메틸 (2S)-5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    1-[(2S)-5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(3-메틸피리딘-2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(5-메틸피리딘-2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(7H-퓨린-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(3-메톡시피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-6-[1-(3-메톡시피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(3-메톡시-1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-6-[1-(3-메톡시-1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    3-{4-[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일}-1λ6-티안-1,1-디온;
    3-{4-[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일}-1λ6-티안-1,1-디온;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-(2-옥소피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(2-옥소피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-{1-[(2S)-2-메틸아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-{1-[(2S)-2-메틸아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(3-하이드록시사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N-메틸아세트아미드;
    1-[(2S)-2-메틸-5-(1,2-옥사졸-5-일메톡시)-6-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    N-(2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}에틸)메탄설폰아미드;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(1,2-옥사졸-5-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    N-(2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}에틸)메탄설폰아미드;
    2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N-메틸아세트아미드;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(옥세탄-3-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-(사이클로펜틸메톡시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(프로판-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-사이클로부톡시-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}아세트아미드;
    1-[(2S)-5-(사이클로부틸메톡시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-(벤질옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(2-메틸프로폭시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-(사이클로펜틸옥시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}아세토니트릴;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2-메톡시에톡시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(피리딘-3-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(옥산-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    2-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
    1-[(2S)-5-(사이클로헥실메톡시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(피리딘-2-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(옥산-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(옥산-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(옥산-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-2-메틸-5-(옥산-4-일메톡시)-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    2-{[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
    2-{[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
    2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드;
    1-[(2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(2-메틸프로폭시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(2-메틸프로폭시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(2-메틸프로폭시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-2-메틸-5-(2-메틸프로폭시)-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-(사이클로펜틸메톡시)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-(사이클로펜틸메톡시)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-(사이클로펜틸메톡시)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-(사이클로펜틸메톡시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    2-{[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
    2-{[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
    2-{[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
    2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
    (5R)-5-({[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-2-온;
    (5R)-5-({[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-2-온;
    (5R)-5-({[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-2-온;
    (5R)-5-({[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피롤리딘-2-온;
    N-(2-{[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}에틸)-N-메틸메탄설폰아미드;
    N-(2-{[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}에틸)-N-메틸메탄설폰아미드;
    N-(2-{[(2S)-1-아세틸-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}에틸)-N-메틸메탄설폰아미드;
    N-(2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}에틸)-N-메틸메탄설폰아미드;
    1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(옥산-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(옥산-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(옥산-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-2-메틸-5-(옥산-4-일메톡시)-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(디메틸카바모일)메톡시]-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(디메틸카바모일)메톡시]-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(디메틸카바모일)메톡시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(2-메틸프로폭시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(2-메틸프로폭시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(2-메틸프로폭시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-2-메틸-5-(2-메틸프로폭시)-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(사이클로펜틸메톡시)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(사이클로펜틸메톡시)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(사이클로펜틸메톡시)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(사이클로펜틸메톡시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-2-메틸-5-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-2-메틸-5-{[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[2-(N-메틸메탄설폰아미도)에톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[2-(N-메틸메탄설폰아미도)에톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[2-(N-메틸메탄설폰아미도)에톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-2-메틸-5-[2-(N-메틸메탄설폰아미도)에톡시]-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-(1,3-벤즈옥사졸-2-일메톡시)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-사이클로부톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    (2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(옥산-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    3-{4-[(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일}-1λ6-티안-1,1-디온;
    3-{4-[(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일}-1λ6-티에탄-1,1-디온;
    1-[(2S)-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]5-(피리미딘-2-일옥시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-2-메틸-5-{[6-(모폴린-4-일)피리미딘-4-일]옥시}-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-[(6-사이클로프로필피리미딘-4-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-[(5-사이클로프로필피리미딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    2-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}피리딘-3-카복사마이드;
    1-[(2S)-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    메틸 6-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}피리딘-3-카복실레이트;
    6-{[(2S)-1-아세틸-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}피리딘-3-카복사마이드;
    메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(피리미딘-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(피라진-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-2-메틸-5-{[6-(모폴린-4-일)피리미딘-4-일]옥시}-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(6-사이클로프로필피리미딘-4-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(5-사이클로프로필피리미딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-2-메틸-5-[(5-메틸피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-{[5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일]옥시}-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(5-카바모일피리딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    2-{[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}피리딘-3-카보니트릴;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[5-(프로판-2-일)피리미딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-[(5-메톡시피리미딘-2-일)옥시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-[(5-사이클로프로필피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(피라진-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(피라진-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-(피라진-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(피라진-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(5-사이클로프로필피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(5-사이클로프로필피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(5-사이클로프로필피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(5-사이클로프로필피리미딘-2-일)옥시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[(5-메틸피리미딘-2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[(5-메틸피리미딘-2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[(5-메틸피리미딘-2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(5-메틸피리미딘-2-일)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(3-카바모일피리딘-2-일)옥시]-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(3-카바모일피리딘-2-일)옥시]-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-6-[1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-6-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(옥산-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    4-{[(2S)-1-아세틸-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-N,N-디메틸벤즈아미드;
    메틸 (2S)-5-(3-시아노페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    1-[6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-사이클로프로판카보닐-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    메틸 6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-페녹시-1,2, 3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    1-[(2S)-2-메틸-6-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-[(3R)-피롤리딘-3-일메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-2-메틸-6-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(3R)-피롤리딘-3-일메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    1-[(2S)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-5-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-[(2,6-디메틸피리딘-3-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-5-[(6-클로로피리딘-2-일)옥시]-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(피리딘-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-[(6-플루오로피리딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    메틸 (2S)-2-메틸-5-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-(피리딘-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    1-[(2S)-2-메틸-5-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-[(6-메톡시피리딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    메틸 (2S)-5-[(6-메톡시피리딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    1-[(2S)-5-[(6-메톡시피리딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-[1-(1,1-디옥소-1λ6-티안-4-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    4-{4-[(2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-1H-피라졸-1-일}-1λ6-티안-1,1-디온;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-{1-[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-{1-[(3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-{1-[(3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-6-{1-[(3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-6-{1-[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-6-{1-[(3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-{1-[(3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-6-{1-[(3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-(2-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-2-메틸-6-[1-(2-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    (2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-6-{1-[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    메틸 (2S)-5-사이클로부톡시-6-{1-[(3R*,4S*)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트; 및
    (2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-6-{1-[(3R*,4S*)-4-플루오로피페리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화합물은,
    (2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(4-시아노-2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(2-시아노페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(2-시아노-3-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(3-클로로-2-시아노페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    2-{[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-6-플루오로벤조니트릴;
    1-[(2S)-5-(2-클로로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온;
    메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    메틸 (2S)-5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;
    1-[(2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온; 그리고,
    메틸 (2S)-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트;로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은, (2S)-5-사이클로부톡시-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은, (2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은, 메틸 (2S)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-5-프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은, 메틸 (2S)-5-(4-시아노-2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은, 메틸 (2S)-5-(2-시아노페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은, 메틸 (2S)-5-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은, 메틸 (2S)-5-(2-시아노-3-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은, 메틸 (2S)-5-(3-클로로-2-시아노페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은, 2-{[(2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}-6-플루오로벤조니트릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은, 1-[(2S)-5-(2-클로로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은, 메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은, 메틸 (2S)-5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  24. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은, (2S)-1-사이클로프로판카보닐-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  25. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은, (2S)-1-사이클로프로판카보닐-2-메틸-5-페녹시-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  26. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은, (2S)-6-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1-사이클로프로판카보닐-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은, 메틸 (2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  28. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은, 1-[(2S)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일]에탄-1-온인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  29. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은, 메틸 (2S)-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 하나 이상의 BET-패밀리 브로모도메인의 활성과 관련된 암의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물에 있어서,
    제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier)를 포함하는, 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 암은,
    폐암, 자궁경부암, 결장암, 유방암, 위암, 혈액암, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 정중선 암종, 간엽 종양, 간 종양, 신장 종양, 신경계 종양, 흑색종, 광선 각화증, 편평세포암종 및 피부 T-세포 림프종으로 구성된 그룹에서 선택되는, 약제학적 조성물.





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