TWI684588B - 作為bet溴域抑制劑之四氫喹啉組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明關於適用於治療癌症、發炎性疾病、糖尿病及肥胖症之溴(bromo)及外端(BET)溴域之抑制劑，其具有式I：
Figure 103139976-A0202-11-0001-777
其中W、X、Y、Z、R1、R2、R5及R8係如本文所述。

Description

作為BET溴域抑制劑之四氫喹啉組成物 [相關申請案]
本申請案主張2013年11月18日申請之美國臨時專利申請案第61/905,639號及2014年9月24日申請之美國臨時專利申請案第62/054,811號之權益及優先權。該等案之全部內容藉此以全文引用的方式併入。
本發明針對溴域之溴及外端(BET)家族之抑制劑，其適用於治療與調節溴域之溴及外端(BET)家族相關之疾病或病症。特定而言，本發明涉及用於抑制溴域之溴及外端(BET)家族之化合物及組成物，治療、預防或改善與抑制溴域之溴及外端(BET)家族相關之疾病或病症之方法，及合成此等化合物之方法。
哺乳動物中之溴及外端(BET)家族蛋白質含有四個成員，BRD2、BRD3、BRD4及BRDT，其中此等成員中之每一者含有兩個溴域(BRD)：保守N端溴域(溴域1[BD1])及C端溴域(溴域2[BD2])。BET家族蛋白質已顯示在細胞增殖及細胞週期進程中具有關鍵作用。
已知含溴域蛋白質參與轉錄調控。一般而言，溴域見於調控染色質結構及基因表現之蛋白質中。此等蛋白質之存在為各種生長及抗凋亡基因之全身表現所需。另外，此等蛋白質在普遍存在之細胞週期 進程中起作用，此係因為許多核蛋白具有與染色質相互作用之溴域，諸如組蛋白乙醯轉移酶。含溴域蛋白質之功能不良與許多疾病之發展、尤其與癌症之發展相關聯(Muller,S.Filippakopoulos,P.Knapp,S.(2011),Bromodomains as therapeutic targets.Expert Rev.Mol.Med.13：e29)。溴域亦已牽涉於發炎過程中(Nicodeme等人，Nature,2010，第468卷，第1119頁)。
作為基因產物之BRD4蛋白含有1362個胺基酸。BRD4 BD1為約75-147；BRD4 BD2為約368-440；由此各者之長度為73個殘基。出於生物化學篩選、生物物理學或X射線結晶學之目的，表現並使用具有經添加用於兩個溴域之其他N端及C端殘基之各種蛋白質構築體。另外，亦已使用具有表現於相同蛋白質內之兩個溴域之蛋白質構築體(總共約400aa殘基)。
蛋白質包含四個α螺旋，全部左旋定向，此與蛋白質之高度多樣化之序列性質成鮮明對比。螺旋(αZ、αA、αC及αB)以Z與A螺旋相互作用形成長「ZA環」且C與B螺旋相互作用形成短「BC環」之方式排列(Dhalluin C.,Carlson J.E.,Zeng L.,He C.,Aggarwal A.K.,Zhou M.M.(1999),Structure and ligand of a histone acetyltransferase bromodomain.Nature.399,491-6)。此等環形成蛋白質中之疏水袋，在此處蛋白質與乙醯化離胺酸殘基相互作用。突變誘發研究表明，兩個螺旋間環之間的疏水及芳族殘基當中之三級接觸直接促成蛋白質之結構穩定性(Dhalluin C.,Carlson J.E.,Zeng L.,He C.,Aggarwal A.K.,Zhou M.M.(1999),Structure and ligand of a histone acetyltransferase bromodomain.Nature.399,491-6)。
長久以來已表明，溴域在染色質重塑中起重要作用。近年來，雙溴域家族之某些蛋白質，包括BRD2、BRD3、BRD4及BRDT已經鑒別為人類癌症中之主要表觀遺傳調控子。因而，此等雙溴域似乎在人 類癌症增生及分化中起到尤其重要之作用。舉例而言，BRD4影響乳癌微環境及存活率(Crawford,N.P,Alsarraj,J.,Lukes,L.,Walker,R.C.,Officewala,J.S.,Yang,H.H.,Lee,M.P.,Ozato,K.,Hunter,K.W.(2008),Bromodomain 4 Activation Predicts Breast Cancer Survival.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.105(17)：6380-6385)。BRD4亦在卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)中起作用且BRD2為一些混合譜系白血病中之因子(Guo,N.,Faller,D.V.,Denis,G.V.,Activation-Induced Nuclear Translocation of RING3(2001),J.Cell Sci.113(17)：3085-3091)。另外，由RNAi進行基因敲除或細胞暴露於BET抑制劑已引起MYC(許多癌症中所見之突變型式)之顯著轉錄下調(Delmore J.E.,Issa G.C.,Lemieux M.E.,Rahl,P.B.,Shi J.,Jacobs H.M.(2011),BET Bromodomain Inhibition as a Therapeutic Strategy to Target c-Myc.Cell.146：904-17)。因此，抑制此等相互作用及細胞暴露於BET抑制劑引起顯著轉錄下調。此繼而為醫療團體提供用於治療癌症之新穎藥理學策略。
溴域之高度分化之序列性質已成為發現強力且有效之溴域抑制劑之嚴重阻礙(Dawson,M.A,Prinjha,R.K.,Dittman,A.Giotopoulos,G.Bantcheff，M.,Chan,W-I.,Robson,S.C.,Chung,C.,Hopf,C.,Savitski,M.M.,Hutmacher,C.,Gudgin,E.,Lugo,D.,Beinke,S.,Chapman.T.D.,Roberts,E.J.,Soden.P.E,Auger,K.R.,Mirguet,O.,Doehner,K.,Delwel,R.,Burnett,A.K.,Jeffrey,P.,Drewes,G.,Lee,K.,Huntly,B.J.P.及Kouzarides,T.(2011),Inhibition of BET recruitment of chromatin as an effective treatment of MLL-fusion leukemia.Nature.0：1-5；Picaud,S.,Da Costa,D.Thanasopoulou,A.,Filippakopoulos,P.,Fish,P.,Philpott,M.,Federov,O.Brennan,P.,Bunnage,M.E.,Owen,D.R.,Bradner,J.E.,Taniere,P.,O'Sullivan,B.,Muller,S,Schwaller, J.,Stankovic,T.,Knapp,S.,PFI-1-A highly Selective Protein Interaction Inhibitor Targeting BET Bromodomains,Cancer Res.,73(11),2013,3336-3346)。因此，當前不存在可用於市面上之經批準之溴域抑制劑，儘管其具有作為抗癌治療劑之公認潛力。出於此等原因，對BET溴域之新穎且強力之小分子調節劑仍有相當大的需要。
本發明之一個態樣關於式I化合物：
Figure 103139976-A0202-12-0004-780
及其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、水合物、溶劑合物、前藥、異構物及互變異構物，其中：W為O、S、C(O)或CHR3；X為N或CR4；Y為N或CR6；Z為N或CR7；R1為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；R2為氫或NRaRb；R3為氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；R4為氫、-(CH2)nRd、-O(CH2)nRd、-N(CH2)nRd、-O(CH2)nC(O)Rd或-O(CH2)nS(O)2Rd；R5及R6各自獨立地為氫、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、芳基、雜芳基、-(C1-C6)-伸烷基-芳基、-(C1-C6)-伸烷基-雜芳基、- (C1-C6)-伸烷基-雜環烷基、-(CRaRb)nORc、-(CRaRb)nRc、-O(CRaRb)nNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb或Rc，其中該等烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自Ra、Rb及Rc之取代基取代；R7為氫或鹵素；R8為Ra、-ORa、-NRa或雜環烷基；Ra及Rb各自獨立地為氫、鹵素、C1-C6烷基、環烷基或雜環烷基；Rc為-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷氧基)、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-(CH2)nS(O)2CH3、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHC(O)Ra、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵基、氰基或側氧基，或兩個相鄰Rc可與其所連接之碳組合以形成碳環或雜環；Rd為氫、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中該等烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自Ra、Rb及Rc之取代基取代；且n為0、1或2。
本發明之另一態樣關於一種醫藥組成物，其包含式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、水合物、溶劑合物、前藥、異構物或互變異構物，及醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，本發明關於一種調節BET家族溴域中之一或多者之方法。該方法包括向有需要之患者投予治療有效量之式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、水合物、溶劑合物、前藥、異構物或互變異構物。
本發明之另一態樣關於一種抑制BET家族溴域中之一或多者之方 法。該方法包括向有需要之患者投予治療有效量之式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、水合物、溶劑合物、前藥、異構物或互變異構物。
在另一態樣中，本發明關於一種抑制BET家族溴域中之一或多者之方法。該方法包括向有需要之患者投予治療有效量之式I之醫藥組成物。
本發明之另一態樣關於一種治療、預防、抑制或消除患者之與抑制BET家族溴域中之一或多者相關之疾病或病症之方法。該方法包括向有需要之患者投予治療有效量之本文所述之式I化合物，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群組：癌症、發炎性病症、大腸激躁症候群、發炎性腸病、類風濕性關節炎、肥胖症及糖尿病。
在另一態樣中，本發明關於一種男性避孕藥，其包含治療有效量之本文所述之式I化合物。
本發明提供BET域之抑制劑，其為治療諸如癌症、發炎、代謝及神經病症及感染性疾病之治療劑。
本發明關於能夠調節BET家族溴域，例如BRD2、BRD3、BRD4及BRDT溴域之活性之化合物及組成物。本發明特徵在於治療、預防或改善與BET溴域相關之疾病或病症之方法，此係藉由向有需要之患者投予治療有效量之式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、水合物、溶劑合物、前藥、異構物或互變異構物來達成。本發明之方法可用於藉由抑制BET溴域之活性來治療多種BET溴域依賴性疾病及病症。BET溴域之抑制提供一種用以治療、預防或改善包括(但不限於)癌症、發炎性疾病、糖尿病及肥胖症 之疾病的新穎方法，及研發男性避孕藥。
本發明之一個態樣關於式I化合物
Figure 103139976-A0202-12-0007-781
及其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、水合物、溶劑合物、前藥、異構物或互變異構物，其中W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd及n係如上文所述。
本發明之細節闡述於下文之隨附描述中。儘管類似或等效於本文所述者之方法及材料可用於實施或測試本發明，但現描述說明性方法及材料。本發明之其他特徵、目的及優點將自描述及自申請專利範圍顯而易知。在說明書及所附申請專利範圍中，除非本文另有明確指示，否則單數形式亦包括複數。除非另有規定，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解之含義相同的含義。本說明書中所引用之所有專利及公開案以全文引用的方式併入本文中。
定義
如上文所用且在本發明通篇中，除非另有指示，否則以下術語應理解為具有以下含義。若缺少定義，則以如熟習此項技術者已知之習知定義為準。
如本文所用之術語「包括」、「含有」及「包含」以其開放式、非限制性含義使用。
冠詞「一(a及an)」在本發明中用於指物品之一個或一個以上(亦即至少一個)文法物件。舉例而言，「一個要素」意謂一個要素或一個以上要素。
除非另有指示，否則術語「及/或」在本發明中用於意謂「及」或「或」。
為提供更簡明之描述，本文所給出之一些定量表述不用術語「約」修飾。應瞭解，無論術語「約」明確使用與否，本文所給出之每個量欲指實際給定值，且亦欲指將基於一般技術合理推斷之對該給定值之近似，包括由於實驗及/或量測條件而對該給定值之等效及近似。在產率以百分比給出之任何情況下，該產率係指給出產率之實體之質量相對於在特定化學計量條件下可獲得之相同實體之最大量。除非有不同指示，否則以百分比給出之濃度係指質量比。
「患者」為哺乳動物，例如，人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、犬、貓、馬、乳牛、豬，或非人類靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、狒狒或恆河猴。「患者」包括人類與動物二者。
術語「抑制劑」係指阻斷或以其他方式干擾特定生物活性之分子，諸如化合物、藥物、酶或激素。
術語「溴域抑制劑」表示抑制溴域與其同源乙醯化蛋白質結合之化合物。在一個實施例中，溴域抑制劑為抑制溴域中之任一者或其組合與乙醯化離胺酸殘基結合之化合物。在另一實施例中，溴域抑制劑為抑制溴域與組蛋白、尤其組蛋白H3及H4上之乙醯化離胺酸殘基結合之化合物。
術語「BET家族溴域抑制劑」或「BET家族蛋白質之溴域之抑制劑」意謂抑制BET(溴及外端)溴域BRD2 BD1、BRD2 BD2、BRD3 BD1、BRD3 BD2、BRD4 BD1、BRD4 BD2、BRDT BD1或BRDT BD2之結合的化合物。在一個實施例中，BET家族溴域抑制劑為式I-IV之化合物。根據另一實施例，BET家族溴域抑制劑為選自表1之化合物。
術語「有效量」或「治療有效量」當與化合物聯合使用時係指 足以提供所需生物結果之化合物之量。結果可為疾病之徵象、症狀或病因之減少及/或減輕，或生物系統之任何其他所需改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」為提供疾病之臨床顯著減退所需之包含如本文所揭示之化合物之組成物的量。在任何個別情況下之適當「有效量」可由一般技術者使用常規實驗來確定。因此，表述「有效量」一般係指活性物質具有治療效果之量。在本發明情況下，活性物質為BET蛋白質之溴域之抑制劑。
如本文所用之術語「治療(treat/treatment)」與術語「預防」同義，且欲指示延緩疾病之發展，預防疾病之發展，及/或降低將會發展或預期會發展之該等症狀之嚴重性。因此，此等術語包括改善現有疾病症狀，預防其他症狀，改善或預防症狀之潛在病因，抑制病症或疾病，例如遏止病症或疾病之發展，減輕病症或疾病，引起病症或疾病之衰退，減輕由疾病或病症引起之病狀，或終止或減輕疾病或病症之症狀。
除非另有指示，否則術語「病症」在本發明中用於意謂術語疾病、病狀或疾患，且可與該等術語互換使用。
使用術語「醫藥學上可接受」或「藥理學上可接受」欲意謂生物學上或其他方面合乎需要之物質-可將該物質投予個體而不引起任何實質上不合需要之生物作用或以有害方式與含有其之組成物之任何組分相互作用。
如本發明中所用之術語「載劑」涵蓋載劑、賦形劑及稀釋劑且意謂物質、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封物質，其涉及於將醫藥劑自身體之一個器官或部分載運或轉運至個體之身體之另一器官或部分。賦形劑應基於所需劑型之相容性及釋放型態特性來選擇。例示性載劑物質包括例如黏合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、界面活性劑、增溶劑、穩定劑、潤滑劑、濕 潤劑、稀釋劑及其類似物。
「醫藥學上相容之載劑物質」可包含例如阿拉伯膠、明膠、膠態二氧化矽、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糊精、甘油、矽酸鎂、酪蛋白酸鈉、大豆卵磷脂、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸二鉀、硬脂醯乳酸鈉、角叉菜膠、單酸甘油酯、二酸甘油酯、預膠凝化澱粉及其類似物。參見例如Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.1975。
如本文所用之術語「個體」涵蓋哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)哺乳綱之任何成員：人類、非人類靈長類動物，諸如黑猩猩，及其他猿及猴種類；農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，諸如兔、犬及貓；實驗動物，包括齧齒動物，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠，及其類似物。非哺乳動物之實例包括(但不限於)鳥、魚及其類似物。在本發明之一個實施例中，哺乳動物為人類。
本發明亦包括本發明化合物之「前藥」。術語「前藥」意謂在活體內由代謝方式(例如藉由水解)可轉化成所揭示之化合物或活性成分之化合物。前藥可藉由熟習此項技術者已知之技術來製備。此等技術一般修飾給定化合物中之適當官能基，例如羥基、胺基、羧基等基團。然而，此等經修飾之官能基藉由常規操作或在活體內再生原始官能基。前藥之實例包括(但不限於)本發明化合物中之羥基或胺基官能基之酯(例如乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物)、胺基甲酸酯(例如N,N-二甲基胺基羰基)、醯胺(例如三氟乙醯胺基、乙醯胺基及其類似基團)，及其類似物。由於已知前藥增強醫藥品之眾多所需質量(例如溶解度、生物可用性、製造、運輸、藥效學等)，故本發明化合物可依前藥形式傳遞。前藥例如可藉由經口投予而具生物可用性，甚至在母體藥物不可如此時。因此，本發明欲涵蓋本發明所主張之化合物之 前藥、傳遞其之方法及含有其之組成物。一般而言，前藥為在投予之後經歷轉化或代謝成生理活性物質之藥物本身之衍生物。轉化可為自發的，諸如在生理環境中水解，或可經酶催化。前藥包括可經氧化、還原、胺化、脫胺化、羥基化、脫羥基化、水解、酯化、烷基化、脫烷基化、醯化、脫醯化、磷酸化及/或脫磷酸化以產生活性化合物之化合物。
如本文所用之術語「IC 50 」係指諸如腫瘤細胞之細胞之可量測活性、表型或反應，例如生長或增殖受50%抑制之濃度。IC50值可自適當劑量反應曲線估算，例如用眼睛或藉由使用適當曲線擬合或統計軟體。更確切而言，IC50值可使用非線性回歸分析來確定。
如本發明中所用之術語「投予(administered,administration或administering)」係指將所揭示之化合物或所揭示之化合物之醫藥學上可接受之鹽或組成物直接投予個體，或將化合物或化合物之醫藥學上可接受之鹽之前藥衍生物或類似物或組成物投予個體，此可藉由使該個體與該化合物接觸或以其他方式使該個體暴露於該化合物而在需要治療之個體(包括動物)體內形成等效量之活性化合物。
如本文所用之「烷基」意謂具有1至10個碳原子之直鏈或分支飽和鏈。代表性飽和烷基包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其類似基團，及更長烷基，諸如庚基及辛基及其類似基團。烷基可未經取代或經取代。含有三個或三個以上碳原子之烷基可為直鏈或分支鏈。如本文所用之「低碳烷基」意謂具有1至6個碳原子之烷基。
如本文所用之「烯基」包括含有2-12個碳原子之未分支或分支烴鏈。「烯基」基團含有至少一個雙鍵。烯基之雙鍵可未共軛或與另一不飽和基團共軛。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基(ethylenyl、vinyl)、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基及其類似基團。烯基可未經取代或經取代。如本文所定義之烯基亦可為分支鏈或直鏈。
如本文所用之「炔基」包括含有2-12個碳原子之未分支或分支不飽和烴鏈。「炔基」基團含有至少一個參鍵。炔基之參鍵可未共軛或與另一不飽和基團共軛。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基、4-丁基-2-己炔基及其類似基團。炔基可未經取代或經取代。
術語「伸烷基(alkylene或alkylenyl)」係指二價烷基。上文所提及之單價烷基中之任一者可藉由自烷基除去第二氫原子而成為伸烷基。如本文所定義之伸烷基亦可為C1-C6伸烷基。伸烷基可進一步為C1-C4伸烷基。典型伸烷基包括(但不限於)-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及其類似基團。
術語「三氟甲基」、「磺醯基」及「羧基」分別係指CF3、S(O)2及C(O)OH。
術語「羥基(hydroxyl或hydroxy)」意謂OH基團。
術語「羥烷基」意謂如上文所定義之烷基，其中該烷基經一或多個OH基團取代。羥烷基之實例包括HO-CH2-、HO-CH2-CH2-及CH3-CH(OH)-。
如本文所用之術語「烷氧基」係指含有1-12個碳原子且在鏈中含 有末端「O」之直鏈或分支鏈飽和烴，亦即-O(烷基)。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、第三丁氧基或戊氧基。
「芳烷基」或「芳基烷基」意謂經每個環含有3至24個環原子之芳基環取代之如上文所定義之C1-C6烷基。舉例而言，本文所述之芳 基烷基可具有下式：
Figure 103139976-A0202-12-0013-782
，其中n為1至6之整數。適合芳烷基之 非限制性實例包括苯甲基、2-苯乙基及萘基甲基。與母體部分之鍵結係經由烷基。
「環烷基烷基」意謂含有3-18個碳原子且進一步經C1-C6烷基取代之單環飽和碳環。一般而言，本文所述之環烷基烷基展示下式：
Figure 103139976-A0202-12-0013-783
，其中m為1至6之整數且n為1至16之整數。
「雜環烷基-烷基」意謂經每個環含有3至24個環原子之雜環烷基環取代之如上文所定義之C1-C6烷基。舉例而言，雜環烷基-烷基可具 有以下結構：
Figure 103139976-A0202-12-0013-784
，其中n為1至6之整數。與母體部分之鍵結係 經由烷基。
「雜芳基烷基」意謂經每個環含有5至24個環原子之雜芳基環取代之如上文所定義之C1-C6烷基。舉例而言，雜芳基烷基可具有以下 結構：
Figure 103139976-A0202-12-0013-785
，其中n為1至6之整數。與母體部分之鍵結係經由烷 基。
亦應注意，假定在本文中之正文、流程、實例及表格中具有不飽和價數之任何碳以及雜原子具有足以使價數飽和之數目的氫原子。
如本文所用，必要時，提及氫亦可指氘取代。如本文所用之術 語「氘」意謂具有奇數數目之質子及中子之穩定氫同位素。
術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
如本文所用之術語「鹵代烷基」係指經一或多個鹵素取代之如本文所定義之烷基。鹵代烷基之實例包括(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
如本文所用之術語「鹵代烷氧基」係指經一或多個鹵素取代之如本文所定義之烷氧基。鹵代烷基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
如本文所用之術語「氰基」意謂具有經參鍵連接至氮原子之碳原子之取代基，亦即
Figure 103139976-A0202-12-0014-132
。
如本文所用之術語「胺」係指一級(R-NH2，R≠H)、二級(R2-NH，R2≠H)及三級(R3-N，R≠H)胺。經取代之胺欲意謂至少一個氫原子已經取代基置換之胺。
如本文所用之術語「胺基」意謂含有至少一個氮原子之取代基。特定而言，NH2、-NH(烷基)或烷基胺基、-N(烷基)2或二烷基胺基、醯胺、碳醯胺、脲及硫醯胺取代基包括於術語「胺基」中。
如本文所用之術語「(胺基)烷氧基」或「胺基烷氧基」意謂如上文所定義之烷氧基，其中該烷氧基之直鏈或分支鏈飽和烴經一或多個胺基取代。
如本文所用之術語「胺基烷基」或「胺基(烷基)」係指經一或多個胺基一或多次取代之如本文所定義之烷基。
如本文所用之術語「烷基胺基」係指一個氫已經如上文所定義之烷基置換之胺基或NH2基團，亦即-NH-烷基。烷基胺基之實例包括(但不限於)甲基胺基(亦即-NHCH3)、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、第二丁基胺基及第三丁基胺基。
如本文所用之術語「二烷基胺基」係指兩個氫已經如上文所定 義之烷基置換之胺基或NH2基團，亦即-N(烷基)2。胺基上之烷基可為相同或不同烷基。烷基胺基之實例包括(但不限於)二甲基胺基(亦即-N(CH3)2)、二乙基胺基、二丙基胺基、二異丙基胺基、二正丁基胺基、二第二丁基胺基、二第三丁基胺基、甲基(乙基)胺基、甲基(丁基胺基)等。
術語「芳氧基」係指含有末端「O」之如本文所定義之芳基環，亦即Ar-O-，其中Ar為芳基。芳氧基之實例包括(但不限於)苯氧基、聯苯氧基及萘氧基。
如本文所用之術語「亞甲二氧基」意謂具有結構式-O-CH2-O-之官能基，其經由氧以兩個化學鍵連接至分子。
如本文所用之「烷氧基烷基」意謂進一步經一或多個如本文所定義之烷氧基取代之如本文所定義之烷基，亦即烷基-O-烷基-。
如本文所用之術語「(烷氧基烷基)胺基」意謂具有至少一個如上文所定義之烷氧基烷基及至少一個如上文所定義之胺基之胺基取代基。
除非另有特別規定，否則術語「芳基」係指具有1至3個芳族環之環狀、芳族烴基，包括單環或雙環基團，諸如苯基、聯苯基或萘基。在含有兩個芳族環(雙環等)之情況下，芳基之芳族環可在單一點處連接(例如聯苯基)，或稠合(例如萘基)。芳基可在任何連接點處視情況經一或多個取代基，例如1至5個取代基取代。取代基可本身視情況經取代。此外，當含有兩個稠合環時，本文所定義之芳基可具有與完全飽和環稠合之不飽和或部分飽和環。此等芳基之例示性環系統包括(但不限於)苯基、聯苯基、萘基、蒽基、萉基、菲基、二氫茚基、茚基、四氫萘基、四氫苯并輪烯基及其類似基團。
除非另有特別規定，否則「雜芳基」意謂5至18個環原子之單價單環芳族基團、或多環芳族基團，其含有一或多個選自N、O或S之環 雜原子，其餘環原子為C。如本文所定義之雜芳基亦意謂雙環雜芳族基團，其中雜原子選自N、O或S。芳族基團視情況獨立地經一或多個本文所述之取代基取代。取代基可本身視情況經取代。實例包括(但不限於)苯并噻吩、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嗒嗪基、嘧啶基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃、色滿基、硫代色滿基、四氫喹啉基、二氫苯并噻嗪、二氫苯并噁烷基、喹啉基、異喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]異喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、異吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氫-2H-1λ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氫-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍 生物。此外，當含有兩個稠合環時，本文所定義之雜芳基可具有與完全飽和環稠合之不飽和或部分飽和環。
如本文所用之術語「環烷基」係指每個環具有3至18個碳原子之飽和或部分飽和、單環、稠合或螺式多環碳環。環烷基環或碳環可在任何連接點處視情況經一或多個取代基，例如1至5個取代基取代。取代基可本身視情況經取代。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片基、降冰片烯基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[2.2.2]辛烯基、十氫萘基、八氫-1H-茚基、環戊烯基、環己烯基、環己-1,4-二烯基、環己-1,3-二烯基、1,2,3,4-四氫萘基、八氫并環戊二烯基、3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-茚基、1,2,3,3a-四氫并環戊二烯基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.1.0]戊基、螺[3.3]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基、雙環[2.2.2]辛基、6-甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基及其衍生物。
如本文所用之術語「雜環烷基」係指飽和或部分飽和單環或稠合或螺式多環環結構，其含有碳及獲自氧、氮或硫之雜原子且其中不存在環碳或雜原子之間共用之非定域π電子(芳族性)。雜環烷基環結構可經一或多個取代基取代。取代基可本身視情況經取代。雜環基環之實例包括(但不限於)氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噻唑啉基、四氫噻唑基、哌喃基、硫代哌喃基、四氫哌喃基、二氧雜環戊烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物、硫代嗎啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮呯基、氧呯基、二氮呯基、托烷基、高托烷基、二氫噻吩-2(3H)-酮基、四氫噻吩1,1-二氧化物、2,5-二氫-1H-吡咯基、咪唑啶-2-酮、吡咯啶-2-酮、二氫呋喃-2(3H)-酮、1,3-二氧雜環戊烷-2-酮、異四氫噻唑1,1-二氧化物、4,5-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫噁唑基、環氧乙烷基、吡唑啶基、4H-1,4-噻嗪基、硫代嗎啉基、1,2,3,4-四氫吡啶基、 1,2,3,4-四氫吡嗪基、1,3-噁嗪烷-2-酮、四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物、7-氧雜雙環[2.2.1]庚基、1,2-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物、八氫-2H-喹嗪基、1,3-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜螺[4.5]癸烷、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷基、2-氮雜螺[5.5]十一烷基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、十氫異喹啉基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、1,4'-聯哌啶基、氮雜環庚烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶基、1,4-二氮雜環庚烷基、啡噁噻基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷基、4-(哌啶-4-基)嗎啉基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、十氫喹啉基、哌嗪-2-酮、1-(吡咯啶-2-基甲基)吡咯啶基、1,3'-聯吡咯啶基及6,7,8,9-四氫-1H,5H-吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯基。
如本文所用之數值範圍欲包括順序之整數。舉例而言，表示為「0至4」之範圍將包括0、1、2、3及4。
如本文所用之術語「經取代」意謂指定基團或部分帶有一或多個適合之取代基，其中該等取代基可在一或多個位置處連接至指定基團或部分。舉例而言，經環烷基取代之芳基可指示環烷基以一鍵或藉由與芳基稠合且共用兩個或兩個以上共有原子而連接至芳基之一個原子。
如本文所用之術語「未經取代」意謂指定基團不帶有取代基。
術語「視情況經取代」應理解為意謂給定化學部分(例如烷基)可能(但不需要)鍵結其他取代基(例如雜原子)。舉例而言，視情況經取代之烷基可為完全飽和之烷基鏈(亦即純烴)。或者，上述視情況經取代之烷基可具有不同於氫之取代基。舉例而言，其可在沿著鏈之任何 點處結合至鹵素原子、羥基或本文所述之任何其他取代基。因此，術語「視情況經取代」意謂給定化學部分具有含其他官能基之潛力，但不一定具有任何其他官能基。在視情況取代所述基團中所用之適合取代基包括(但不限於)側氧基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-OC1-C6烯基、-OC1-C6炔基、-C1-C6烯基、-C1-C6炔基、-OH、CN(氰基)、-CH2CN、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)-C0-C6伸烷基-環烷基、-C(O)-C0-C6伸烷基-雜環烷基、-C(O)-C0-C6伸烷基-芳基、-C(O)-C0-C6伸烷基-雜芳基、-OC(O)OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)NH環烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)環烷基、-C(O)NH雜環烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)雜環烷基、-C(O)NH芳基、-C(O)N(C1-C6烷基)芳基、-C(O)NH雜芳基、-C(O)N(C1-C6烷基)雜芳基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6鹵代烷基、-S(O)2-環烷基、-S(O)2-雜環烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-雜芳基、-C0-C6伸烷基-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-C6烷基、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH環烷基、-S(O)2NH雜環烷基、-S(O)2NH芳基、-S(O)2NH雜芳基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)2芳基、-N(C1-C6烷基)S(O)2芳基、-NHS(O)2雜芳基、-N(C1-C6烷基)S(O)2雜芳基、-NHS(O)2環烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2環烷基、-NHS(O)2雜環烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2雜環烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2芳基、-C0-C6伸烷基-芳基、-C0-C6伸烷基-雜芳基、-C0-C6伸烷基-環烷基、-C0-C6伸烷基-雜環烷基、-O-芳基、-NH-芳基及N(C1-C6烷基)芳基。取代基可本身視情況經取代。當展示多官能部分時，與核心之連接點由線指示，例如，(環烷氧基)烷基-係指烷基為與核心之連接點，而環烷基經由氧基連接至烷基。「視情況經取代」亦指「經取代」或「未經取代」，其含義描述於上文。
如本文所用之術語「氧基」係指「-O-」基團。
如本文所用之術語「側氧基」係指「=O」基團。
術語「溶劑合物」係指由溶質及溶劑形成之可變化學計量之複合物。用於本發明目的之該等溶劑可能不干擾溶質之生物活性。適合溶劑之實例包括(但不限於)水、MeOH、EtOH及AcOH。水為溶劑分子之溶劑合物典型地稱作水合物。水合物包括含有化學計算量之水之組成物，以及含有可變量之水之組成物。
術語「異構物」係指具有相同組成及分子量，但物理及/或化學特性不同之化合物。結構差異可在構造方面(幾何異構物)或在使偏振光之平面旋轉之能力方面(立體異構物)。關於立體異構物，式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可依外消旋體、外消旋混合物形式及個別鏡像異構物或非鏡像異構物形式出現。
如本文所用之術語「鹽」表示與無機及/或有機酸形成之酸性鹽，以及與無機及/或有機鹼形成之鹼性鹽。另外，當式之化合物含有諸如(但不限於)吡啶或咪唑之鹼性部分與諸如(但不限於)羧酸之酸性部分時，可形成兩性離子(「內鹽」)且其包括於如本文所用之術語「鹽」內。醫藥學上可接受(亦即無毒、生理學上可接受)之鹽較佳，不過其他鹽亦適用。式之化合物之鹽可例如藉由使式之化合物與一定量(諸如當量)之酸或鹼在諸如鹽於其中沈澱之介質中或在水性介質中反應繼而凍乾來形成。
在本發明之另一實施例中，式(I)-(IV)之化合物為鏡像異構物。 在一些實施例中，化合物為(S)-鏡像異構物。在其他實施例中，化合物為(R)-鏡像異構物。在其他實施例中，式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物可為(+)或(-)鏡像異構物。
應瞭解，所有異構形式均包括於本發明內，包括其混合物。若化合物含有雙鍵，則取代基可呈E或Z構型。若化合物含有經二取代 之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式構型。所有互變異構形式亦欲包括在內。
各種式之化合物及其鹽、溶劑合物、酯及前藥可依其互變異構形式(例如醯胺或亞胺基醚形式)存在。所用該等互變異構形式作為本發明之一部分涵蓋於本文中。
各種式之化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。各種式之化合物之所有立體異構形式以及其混合物(包括外消旋混合物)欲構成本發明之一部分。另外，本發明包含所有幾何及位置異構物。舉例而言，若各種式之化合物併有雙鍵或稠合環，則順式與反式形式以及混合物包含於本發明之範疇內。本文所揭示之各化合物包括符合化合物之通式結構之所有鏡像異構物。化合物可呈外消旋或鏡像異構純之形式，或依據立體化學之任何其他形式。 分析結果可反映外消旋形式、鏡像異構純之形式或依據立體化學之任何其他形式所收集之資料。
非鏡像異構物混合物可基於其物理化學差異藉由熟習此項技術者熟知之方法，諸如藉由層析及/或分步結晶而分離成其個別非鏡像異構物。鏡像異構物可藉由使鏡像異構物混合物經由與適當光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反應而轉化成非鏡像異構物混合物，分離非鏡像異構物且使個別非鏡像異構物轉化(例如水解)成相應純鏡像異構物來分離。 此外，各種式之化合物中之一些化合物可為滯轉異構物(例如經取代之聯芳基化物)且視為本發明之一部分。鏡像異構物亦可藉由使用對掌性HPLC管柱來分離。
各種式之化合物亦可能以不同互變異構形式存在，且所有該等形式均包含於本發明之範疇內。此外，舉例而言，化合物之所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式包括於本發明中。
本發明化合物(包括化合物之鹽、溶劑合物、酯及前藥以及前藥之鹽、溶劑合物及酯)之所有立體異構物(例如幾何異構物、光學異構物及其類似物)，諸如由於各種取代基上之不對稱碳而可存在之立體異構物，包括鏡像異構形式(其甚至在不存在不對稱碳之情況下亦可存在)、旋轉異構形式、滯轉異構物及非鏡像異構形式，涵蓋於本發明之範疇內，位置異構物(諸如4-吡啶基及3-吡啶基)同樣如此。(舉例而言，若各種式之化合物併有雙鍵或稠合環，則順式與反式形式以及混合物包涵於本發明之範疇內。此外，舉例而言，化合物之所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式包括於本發明中。)本發明化合物之個別立體異構物可例如實質上無其他異構物，或可例如以外消旋體形式混合，或與所有其他或其他所選立體異構物混合。本發明之對掌性中心可具有如由IUPAC 1974 Recommendations定義之S或R構型。術語「鹽」、「溶劑合物」、「酯」、「前藥」及其類似術語之使用欲同等地適用於本發明化合物之鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、位置異構物、外消旋體或前藥之鹽、溶劑合物、酯及前藥。
本發明亦包含經同位素標記之本發明化合物，其與本文所述之化合物相同，但一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常所見之原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別為諸如2H(或D)、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
某些經同位素標記之各種式之化合物(例如經3H及14C標記之化合物)適用於化合物及/或基質組織分佈分析。氚化(亦即3H)及碳-14(亦即14C)同位素因其製備簡易性及可偵測性而尤其較佳。此外，經諸如氘(亦即2H)之較重同位素取代可得到由較高代謝穩定性而產生之某些治療優勢(例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求)且因此在一些 情況下可能較佳。經同位素標記之各種式之化合物一般可藉由遵循與下文之流程中及/或實例中所揭示之程序類似之程序，藉由用適當經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
式I至IV之化合物可形成鹽，該等鹽亦處於本發明之範疇內。除非另有指示，否則在本文中提及式之化合物應理解為包括提及其鹽。
本發明關於作為BET家族之一或多個溴域之調節劑的化合物。在一個實施例中，本發明化合物為BET家族之一或多個溴域之抑制劑。
本發明針對如本文所述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、水合物、溶劑合物、前藥、異構物或互變異構物，及包含如本文所述之一或多種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、水合物、溶劑合物、前藥、異構物或互變異構物之醫藥組成物。
本發明化合物
本發明關於能夠調節BET家族溴域，包括BRD2、BRD3、BRD4及BRDT之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構物，其適用於治療與調節BET家族溴域相關之疾病及病症。本發明進一步關於適用於抑制BET家族溴域之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構物。
本發明之另一態樣提供醫藥組成物，其包含治療有效量之至少一種具有式I、II、III或IV之化合物。
本發明之一個態樣關於式I化合物
Figure 103139976-A0202-12-0023-786
及其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、水合物、溶劑合物、前藥、異構物及互變異構物，其中W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd及n係如上文所述。
本發明之一個實施例關於式II化合物
Figure 103139976-A0202-12-0024-787
及其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、水合物、溶劑合物、前藥、異構物及互變異構物，其中：W為O、C(O)或CHR3；Ar為芳基或雜芳基；R2為氫或NRaRb；R3為氫、羥基或鹵基；R4為氫、-O(CH2)nRd、-O(CH2)nC(O)Rd、-O(CH2)nS(O)2Rd或-N(CH2)nRd；R7為氫或鹵基；R8為Ra、-ORa或雜環烷基；Ra及Rb各自獨立地為氫、C1-C6烷基、環烷基或雜環烷基；Rc為Ra、-(CH2)nORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、鹵基或側氧基；且n為0、1或2；Rd為氫、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中該等烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自Ra、Rb及Rc之取代基取代；且n為0、1或2。
本發明之另一實施例關於式III化合物
Figure 103139976-A0202-12-0025-788
及其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、水合物、溶劑合物、前藥、異構物及互變異構物，其中：Ar為吡唑基或苯基；R4為氫、-O(CH2)nRd、-O(CH2)nC(O)Rd或-O(CH2)nS(O)2Rd；R8為甲基、甲氧基或環丙基；Ra及Rb各自獨立地為氫或C1-C6烷基；Rc為-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-(CH2)nS(O)2CH3、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、環烷基、雜環烷基、鹵基、氰基或側氧基；Rd為氫、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中該等烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自Ra、Rb及Rc之取代基取代；且n為0、1或2。
本發明之另一實施例關於式IV化合物
Figure 103139976-A0202-12-0025-789
及其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、水合物、溶劑合物、 前藥、異構物及互變異構物，其中：R4為-O(CH2)nRd、-O(CH2)nC(O)Rd或-O(CH2)nS(O)2Rd；R8為烷基、環烷基、O-烷基或O-環烷基；Ra及Rb各自獨立地為氫或C1-C6烷基；Rc為-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵基、氰基或側氧基；Rd為氫、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中該等烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自Ra、Rb及Rc之取代基取代；且n為0、1或2。
本發明之一態樣涉及作為或可為BET家族之一或多個溴域之抑制劑的化合物。
本發明之一態樣涉及BET家族溴域之抑制劑用於製備用以治療、預防、抑制或消除腫瘤之藥劑的用途。
本發明之一態樣涉及BET家族溴域之抑制劑用於製備用以治療、預防、抑制或消除癌症之藥劑的用途。
本發明之一態樣涉及BET家族溴域之抑制劑用於製備用以治療、預防、抑制或消除與慢性自體免疫及發炎性病狀相關之疾病之藥劑的用途。
本發明之一態樣涉及BET家族溴域之抑制劑用於製備用以治療、預防、抑制或消除與急性發炎性病狀相關之疾病之藥劑的用途。
本發明之一態樣涉及BET家族溴域之抑制劑用於製備用以治療、預防、抑制或消除與全身發炎反應症候群相關之疾病之藥劑的用途。
本發明之一態樣涉及BET家族溴域之抑制劑用於製備用以治療、 預防、抑制或消除與病毒、細菌或真菌感染相關之疾病或病症之藥劑的用途。
本發明之一態樣涉及BET家族溴域之抑制劑用於製備用以治療、預防、抑制或消除糖尿病或肥胖症之藥劑的用途。
本發明之一態樣涉及BET家族溴域之抑制劑用於製備男性避孕藥之用途。
本發明之一個實施例關於式I化合物，其中X為CR4且Y及Z為CH。
本發明之另一實施例關於式I化合物，其中W為CHR3。
本發明之另一實施例關於式II化合物，其中W為CHR3。
本發明之另一實施例關於式II化合物，其中Ar為吡唑或苯基。
本發明之另一實施例關於式III化合物，其中Ar為吡唑且Rc為環烷基。
本發明之另一態樣關於式III化合物，其中Rc為環丙基。
本發明之又一實施例針對式III化合物，其中Ar為苯基，Rc為-(CH2)nS(O)2CH3。
本發明之另一實施例針對式IV化合物，其中Rc為環烷基或雜環烷基。
本發明之另一實施例針對式IV化合物，其中R4為-O(CH2)nRc。
本發明之另一實施例針對式IV化合物，其中Rc為芳基、雜芳基或環烷基。
在本發明之一些實施例中，W為CH。在另一實施例中，W為CH。在又一實施例中，W為CH且X為CR4。在另一實施例中，W為CH，X為CR4且Y為CH。在又一實施例中，W為CH，X為CR4，Y為CH，且Z為CR7。在另一實施例中，W為CH，X為CR4，Y為CH，Z為CR7，且R1為C1-C6烷基。在另一實施例中，W為CH，X為CR4，Y為 CH，Z為CR7，R1為C1-C6烷基且R2為H。在又一實施例中，W為CH，X為CR4，Y為CH，Z為CR7，R1為C1-C6烷基，R2為H，且R8為Ra或ORa。在另一實施例中，W為CH，X為CR4，Y為CH，Z為CR7，R1為C1-C6烷基，R2為H，R8為Ra或ORa，且Ra為C1-C6烷基或環烷基。在又一實施例中，W為CH，X為CR4，Y為CH，Z為CR7，R1為C1-C6烷基，R2為H，R8為Ra或ORa，Ra為C1-C6烷基或環烷基，且R4為ORd。 在另一實施例中，W為CH，X為CR4，Y為CH，Z為CR7，R1為C1-C6烷基，R2為H，R8為Ra或ORa，Ra為C1-C6烷基或環烷基，R4為ORd，且Rd為視情況經一或多個較佳取代基取代之C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、環烷基、芳基或雜芳基。在又一實施例中，W為CH，X為CR4，Y為CH，Z為CR7，R1為C1-C6烷基，R2為H，R8為Ra或ORa，Ra為C1-C6烷基或環烷基，R4為ORd，Rd為視情況經一或多個較佳取代基取代之C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、環烷基、芳基或雜芳基，且R5為視情況經一或多個較佳取代基取代之雜芳基。
在本發明之一些實施例中，W為CH。在另一實施例中，W為CH。在又一實施例中，W為CH且X為CR4。在另一實施例中，W為CH，X為CR4且Y為CH。在又一實施例中，W為CH，X為CR4，Y為CH，且Z為CH或CF。在另一實施例中，W為CH，X為CR4，Y為CH，Z為CH或CF，且R1為甲基。在另一實施例中，W為CH，X為CR4，Y為CH，Z為CH或CF，R1為甲基且R2為H。在又一實施例中，W為CH，X為CR4，Y為CH，Z為CH或CF，R1為甲基，R2為H，且R8為Ra或ORa。在另一實施例中，W為CH，X為CR4，Y為CH，Z為CH或CF，R1為甲基，R2為H，R8為Ra或ORa，且Ra為C1-C6烷基或環烷基。在又一實施例中，W為CH，X為CR4，Y為CH，Z為CH或CF，R1為甲基，R2為H，R8為Ra或ORa，Ra為C1-C6烷基或環烷基，且R4為ORd。在另一實施例中，W為CH，X為CR4，Y為CH，Z為CH或CF，R1為甲 基，R2為H，R8為Ra或ORa，Ra為C1-C6烷基或環烷基，R4為ORd，且Rd為視情況經一或多個較佳取代基取代之C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、環烷基、芳基或雜芳基。在又一實施例中，W為CH，X為CR4，Y為CH，Z為CH或CF，R1為甲基，R2為H，R8為Ra或ORa，Ra為C1-C6烷基或環烷基，R4為ORd，Rd為視情況經一或多個較佳取代基取代之C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、環烷基、芳基或雜芳基，且R5為視情況經一或多個較佳取代基取代之雜芳基。
本發明之另一態樣為一種包含式I化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物。
本發明之另一態樣為一種包含式I化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物，其包含治療有效量之一或多種其他治療劑。
在某一實施例中，本發明關於一種包含式I化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物，其包含治療有效量之一或多種其他治療劑，其中該等其他治療劑係選自由以下組成之群組：細胞毒性劑、順鉑(cisplatin)、小紅莓(doxorubicin)、剋癌易(taxotere)、紫杉醇(taxol)、依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、開普拓(camptostar)、拓撲替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、埃博黴素(epothilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、胺甲喋呤(methotrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺、SCH 66336、替吡法尼(tipifarnib)、R115777、L778,123、BMS 214662、C225、GLEEVEC®、intron®、Peg-Intron®、芳香酶組合、ara-C、阿黴素(adriamycin)、癌得星(cytoxan)、吉西他濱(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥(Uracil mustard)、雙(氯乙基)甲胺(Chlormethine)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、美法侖(Melphalan)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、三伸乙基三聚氰胺(Triethylenemelamine)、三伸乙基硫代磷醯胺 (Triethylenethiophosphoramine)、白消安(Busulfan)、卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、鏈脲菌素(Streptozocin)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱(Fludarabine phosphate)、甲醯四氫葉酸(leucovirin)、奧沙利鉑(oxaliplatin；ELOXATIN®)、噴司他丁(Pentostatine)、長春鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、博萊黴素(Bleomycin)、放線菌素D(Dactinomycin)、道諾黴素(Daunorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、伊達比星(Idarubicin)、MithramycinTM、去氧助間型黴素(Deoxycoformycin)、絲裂黴素C(Mitomycin-C)、L-天冬醯胺酶、替尼泊苷(Teniposide)、17α-乙炔雌二醇(17α-Ethinylestradiol)、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睪固酮(Testosterone)、潑尼松(Prednisone)、氟甲睪固酮(Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(Dromostanolone propionate)、睪內酯(Testolactone)、乙酸甲地孕酮(Megestrol acetate)、甲基潑尼松龍(Methylprednisolone)、甲基睪固酮(Methyltestosterone)、潑尼松龍(Prednisolone)、曲安西龍(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羥孕酮(Hydroxyprogesterone)、胺魯米特(Aminoglutethimide)、雌莫司汀(Estramustine)、乙酸甲羥孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、卡鉑(Carboplatin)、羥基脲、安吖啶(Amsacrine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪唑(Levamisole)、諾維本(Navelbene)、阿那曲唑(Anastrazole)、利妥唑(Letrazole)、卡培他濱(Capecitabine)、雷洛昔芬(Reloxafine)、屈洛昔芬(Droloxafine)、六甲三聚氰胺(Hexamethylmelamine)、癌思停(Avastin)、賀癌平(herceptin)、百克沙(Bexxar)、萬珂(Velcade)、澤瓦 靈(Zevalin)、三氧化二砷(Trisenox)、截瘤达(Xeloda)、長春瑞濱(Vinorelbine)、卟吩姆(Porfimer)、爾必得舒(Erbitux)、微脂體(Liposomal)、沙奧特帕(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、美法侖、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、利妥唑(Lerozole)、氟維司群(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、利妥昔單抗(Rituximab)、C225、坎帕斯(Campath)、甲醯四氫葉酸、地塞米松(dexamethasone)、比卡魯胺(bicalutamide)、卡鉑、苯丁酸氮芥、順鉑、利妥唑、甲地孕酮(megestrol)及戊柔比星(valrubicin)。
本發明之另一態樣針對一種抑制患者之BET家族溴域中之一或多者之方法，其包括向有需要之患者投予有效量之式I化合物。
本發明之另一態樣針對一種抑制患者之BET家族溴域中之一或多者之方法，其包括向有需要之患者投予有效量之包含式I化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物。
本發明之另一態樣針對一種治療、預防、抑制或消除患者之與一或多個BET家族溴域之活性相關之疾病或病症之方法，其包括向該有需要之患者投予治療有效量之式I化合物。
本發明之一個實施例關於一種治療、預防、抑制或消除患者之與一或多個BET家族溴域之活性相關之疾病或病症之方法，其包括向該有需要之患者投予治療有效量之式I化合物，且進一步包括向該有需要之患者投予治療有效量之另一治療劑。
本發明之另一實施例關於一種治療、預防、抑制或消除患者之與一或多個BET家族溴域之活性相關之疾病或病症之方法，其包括向該有需要之患者投予治療有效量之式I化合物，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群組：癌症、發炎性病症、大腸激躁症候群、發炎性腸病、類風濕性關節炎、肥胖症及糖尿病。
本發明之另一態樣為一種男性避孕藥，其包含治療有效量之至 少一種式I化合物。
本發明之另一態樣為一種男性避孕藥，其包含治療有效量之至少一種表1之化合物。
本發明係由表1中所示之化合物與該等化合物之IUPAC命名及結構來進一步說明。該表亦提供對用以製造如下文實例中所述之各化合物之方法的參考。
在另一實施例中，本發明之說明性化合物包括：(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-{[3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基]甲氧基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-{八氫環戊并[c]吡咯-5-基}-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,3-二氟環丁氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]- 1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2,2-二氟丙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(1,3-二氟丙-2-基)氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-2-甲基丙醯胺；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；1-(2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}乙基)吡咯啶-2-酮；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四 氫喹啉-5-基]氧基}-1-(嗎啉-4-基)乙-1-酮；(2S)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；2-(2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}乙基)-1λ6,2-四氫噻唑-1,1-二酮；(2S)-5-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲烷磺醯胺；(2S)-5-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基甲烷磺醯胺；(2S)-2-甲基-5-苯氧基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[2-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-5-苯氧基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；3-{[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲腈；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-{[3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基]甲氧基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(吡啶-2-基氧 基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,3-二氟環丁氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-({1-[(第三丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-5-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁烷-3-基)-1H-吡 唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環己烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2R)-2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-2-氟乙醯胺；(2S)-2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-2-氟乙醯胺；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-2,2-二氟乙醯胺；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-(氧雜環己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；(2S)-5-[(二甲基胺甲醯基)甲氧基]-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N-乙基乙醯胺；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟乙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四 氫喹啉-5-基]氧基}-N-環丙基-N-甲基乙醯胺；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-1-(氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟乙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2,2-二氟丙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(胺甲醯基二氟甲氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(1,3-二氟丙-2-基)氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(1-胺甲醯基-1-甲基乙氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(R)-胺甲醯基(氟)甲氧基]-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2- 甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(S)-胺甲醯基(氟)甲氧基]-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(乙基胺甲醯基)甲氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-{[環丙基(甲基)胺甲醯基]甲氧基}-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙氧基]-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[2-側氧基-2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[2-(1,1-二側氧基-1λ6,2-四氫噻唑-2-基)乙氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(胺磺醯基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(二甲基胺磺醯基)甲氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[2-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(喹唑啉-2-基氧基)- 1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(1,3-苯并噁唑-2-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(1,3-苯并噁唑-2-基氧基)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(嘧啶-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-{1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}吡啶-3-甲腈；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(吡嗪-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(吡啶-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧 基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；6-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}嗒嗪-3-甲腈；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(5-甲基嘧啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉；1-[(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-{八氫環戊并[c]吡咯-5-基}-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[6-(4-甲烷磺醯基苯基)-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-(2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基)乙-1-酮； 1-[(2S)-5-環丙氧基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(5-甲烷磺醯基吡啶-2-基)-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；N-{6-[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]吡啶-3-基}甲烷磺醯胺；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(5-甲烷磺醯基吡啶-2-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；1-[(2S)-6-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-5-丙氧基-6-{吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-{咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；5-[(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1,3,4-噻二唑-2-胺；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯； (2S)-5-(2-氰基-4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(2-氯-4-氰基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氰基-2-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲腈；(2S)-5-(2-氰基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(2-氰基苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(2-氰基-3-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；4-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲腈；1-[(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}吡啶-3-甲腈；1-[(2S)-2-甲基-5-[(5-甲基嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(吡嗪-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮； (2S)-5-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(2-氰基-3-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(3-氯-2-氰基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；2-{[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲腈；2-{[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-6-氟苯甲腈；4-{[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-3-氟苯甲腈；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲腈；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；4-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲醯胺；1-[(2S)-5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯； (2S)-5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-胺甲醯基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(3-氰基-4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(2-氯苯氧基)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(4-氯苯氧基)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；4-{[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲腈；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉； (2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(3-氯苯氧基)-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(3-氯苯氧基)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-5-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；5-[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1,3,4-噻二唑-2-胺；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯； 4-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲醯胺；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-6-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環己烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(4-氯苯氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉； 3-{4-[(2S)-1-環丙烷羰基-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基}-1λ6-硫雜環丁烷-1,1-二酮；3-{4-[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基}-1λ6-硫雜環丁烷-1,1-二酮；1-[(2S)-5-(2-氯苯氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氰基苯氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氯苯氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(2-氯苯氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-胺甲醯基苯氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；4-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲腈；(2S)-5-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-{[1-(丙-2-基)氮雜環丁烷-3-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲腈；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯； (2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-{2-甲基-八氫環戊并[c]吡咯-5-基}-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-{2-甲基-八氫環戊并[c]吡咯-5-基}-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-{[1-(丙-2-基)氮雜環丁烷-3-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(異喹啉-1-基氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉； (2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(2,3-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-5-(2,3-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(2,3-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(2,3-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉； 1-[(2S)-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮1-[(2S)-5-{[(E)-2-氯乙烯基]氧基}-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-{1H,2H,3H-吡唑并[1,5-a]咪唑-7-基}-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-6-{1-甲烷磺醯基-1H,2H,3H-吡唑并[1,5-a]咪唑-7-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-6-[2-(4-羥基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-[2-(4-氟哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(5-甲基吡啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮； 1-[(2S)-5-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(7H-嘌呤-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-6-[1-(3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(3-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-6-[1-(3-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；3-{4-[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基}-1λ6-硫雜環己烷-1,1-二酮；3-{4-[(2S)-1-環丙烷羰基-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基}-1λ6-硫雜環己烷-1,1-二酮；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-(2-側氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(2-側氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-{1-[(2S)-2-甲基氮雜環丁烷-3-基]-1H-吡唑-4-基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-{1-[(2S)-2-甲基氮雜環丁烷-3-基]-1H-吡唑-4-基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；N-{4-[(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1-環丙基-1H-吡唑-5-基}甲烷磺醯胺； N-{4-[(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1-環丙基-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(3-羥基環丁基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-甲基-2-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N-甲基乙醯胺；1-[(2S)-2-甲基-5-(1,2-噁唑-5-基甲氧基)-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；N-(2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}乙基)甲烷磺醯胺；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(1,2-噁唑-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；N-(2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}乙基)甲烷磺醯胺；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N-甲基乙醯胺；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(環戊基甲氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮； 1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(丙-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-環丁氧基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(環丙基甲氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}乙醯胺；1-[(2S)-5-(環丁基甲氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(苯甲氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(環戊氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}乙腈；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮； 1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；1-[(2S)-5-(環己基甲氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(1,3-噻唑-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮； 1-[(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-5-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；1-[(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(環戊基甲氧基)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(環戊基甲氧基)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮； 1-[(2S)-5-(環戊基甲氧基)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(環戊基甲氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-1-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-1-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-1-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-1-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮；(5R)-5-({[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)吡咯啶-2-酮；(5R)-5-({[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)吡咯啶-2-酮；(5R)-5-({[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)吡咯啶-2-酮；(5R)-5-({[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)吡咯啶-2-酮；N-(2-{[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺；N-(2-{[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺；N-(2-{[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺； N-(2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺；1-[(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[(3S)-吡咯啶-3-基甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-5-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯； (2S)-5-[(二甲基胺甲醯基)甲氧基]-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(二甲基胺甲醯基)甲氧基]-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(二甲基胺甲醯基)甲氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(環戊基甲氧基)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(環戊基甲氧基)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(環戊基甲氧基)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(環戊基甲氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯； (2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-5-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-5-{[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[2-(N-甲基甲烷磺醯胺基)乙氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[2-(N-甲基甲烷磺醯胺基)乙氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[2-(N-甲基甲烷磺醯胺基)乙氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-5-[2-(N-甲基甲烷磺醯胺基)乙氧基]-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[(3S)-吡咯啶-3-基甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[(3S)-吡咯啶-3-基甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[(3S)-吡咯啶-3-基甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯； (2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-[(3S)-吡咯啶-3-基甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(吡啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(1,3-苯并噁唑-2-基甲氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(4-甲烷磺醯基苯基)-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(4-甲烷磺醯基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；1-[(2S)-6-[4-(乙烷磺醯基)苯基]-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-[4-(乙烷磺醯基)苯基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；1-[(2S)-6-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；1-[(2S)-2-甲基-6-[3-(嗎啉-4-羰基)苯基]-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[3-(嗎啉-4-羰基)苯基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；N-{3-[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]苯基}甲烷磺醯胺； 2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(3-甲烷磺醯胺基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；1-[(2S)-6-(3-甲烷磺醯基苯基)-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(3-甲烷磺醯基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；N-{4-[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]苯基}甲烷磺醯胺；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(4-甲烷磺醯胺基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；1-[(2S)-2-甲基-6-[4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；2-{4-[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]苯基}-1λ6,2-四氫噻唑-1,1-二酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-[4-(1,1-二側氧基-1λ6,2-四氫噻唑-2-基)苯基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；1-[(2S)-6-(1-甲烷磺醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-甲烷磺醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；N-{4-[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺；2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[4-(N-甲基甲烷磺醯胺基)苯基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺； 1-[(2S)-6-(1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-環丁氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(氧雜環己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；3-{4-[(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基}-1λ6-硫雜環己烷-1,1-二酮；3-{4-[(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基}-1λ6-硫雜環丁烷-1,1-二酮；1-[(2S)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(嘧啶-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-5-{[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]氧基}-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮； 1-[(2S)-5-[(6-環丙基嘧啶-4-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-[(5-環丙基嘧啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺；1-[(2S)-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；6-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}吡啶-3-甲酸甲酯；6-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺；(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(嘧啶-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(吡嗪-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯； (2S)-2-甲基-5-{[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]氧基}-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(6-環丙基嘧啶-4-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(5-環丙基嘧啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-5-[(5-甲基嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-{[5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(5-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉；2-{[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}吡啶-3-甲腈；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉；1-[(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮； 1-[(2S)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[5-(丙-2-基)嘧啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-[(5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-[(5-環丙基嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-6-(1-甲烷磺醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-6-(4-甲烷磺醯基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{4-[(2S)-1-乙醯基-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]苯基}-1λ6,2-四氫噻唑-1,1-二酮；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯； (2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(吡嗪-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(吡嗪-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(吡嗪-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(吡嗪-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯； (2S)-5-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(5-環丙基嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(5-環丙基嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(5-環丙基嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(5-環丙基嘧啶-2-基)氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯； (2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[(5-甲基嘧啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[(5-甲基嘧啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[(5-甲基嘧啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(5-甲基嘧啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(氧雜環己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮； 4-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基苯甲醯胺；(2S)-5-(3-氰基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-環丙烷羰基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉；6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-[(3S)-吡咯啶-3-基甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(3S)-吡咯啶-3-基甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[(3S)-吡咯啶-3-基甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；1-[(2S)-5-(環戊基甲氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-({1-[(1E)-丙-1-烯-1- 基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-({1-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-甲基-2-(哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[2-(哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-[2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(1,2-噁唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(1,2-噁唑-4-基)-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-8-氟-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-8-氟-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-8-氟-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-8-氟-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-5-環丁氧基-8-氟-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]- 1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-環丁氧基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-環丁氧基-8-氟-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-1-環丙烷羰基-8-氟-2-甲基-5-苯氧基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-8-氟-2-甲基-5-苯氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-8-氟-2-甲基-5-苯氧基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-8-氟-2-甲基-5-苯氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-8-氟-2-甲基-5-苯氧基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-8-氟-2-甲基-5-苯氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-環丁氧基-7,8-二氟-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-環丁氧基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氟-2-甲基- 1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-6-(1H-吡唑-1-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[2-(哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[5-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-2-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-6-[2-(哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3- 三唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-6-[5-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-2-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-8-氟-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-8-氟-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-8-氟-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-8-氟-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-5-環丁氧基-8-氟-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-8-氟-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-5-[(2,6-二甲基吡啶-3-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-5-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(吡啶-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-5-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4- 基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-2-甲基-5-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(吡啶-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-2-甲基-5-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)-1H-吡唑-1-基]-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-6-[4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-6-[4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-2-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)-1H-吡唑-1-基]-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-5-苯氧基-6-[4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲腈；(2S)-1-環丙烷羰基-6-乙炔基-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-6-(丙-1-炔-1-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-氰基-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-乙炔基-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[2-(氮雜環丁烷-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-環丁氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯； (2S)-5-環丁氧基-6-[2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-[2-(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(2-胺甲醯基-1,3-噻唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[2-(甲基胺甲醯基)-1,3-噻唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-(2-乙醯胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-6-環丙基-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-環丙基-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-8-氟-5-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H- 1,2,3-三唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；2-{[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲腈；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-5-[(6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-[(6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-5-[(6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；4-{4-[(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基}-1λ6-硫雜環己烷-1,1-二酮；1-[(2S)-6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-甲烷磺醯基哌啶-4-基)-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；4-[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸第三丁酯；1-[(2S)-2-甲基-6-(哌啶-4-基)-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙- 1-酮；4-[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-N-乙基哌啶-1-甲醯胺；4-[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]哌啶-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-乙基哌啶-4-基)-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-5-(苯基胺基)-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-環丁氧基-6-{1-[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-{1-[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-{1-[(3S,4S)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-6-{1-[(3S,4S)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-6-{1-[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-6-{1-[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-{1-[(3R,4R)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-6-{1-[(3R,4R)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-(2-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]- 1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-(2-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-6-{1-[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-6-[5-氟-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-{1-[(3R*,4S*)-4-氟吡咯啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；及(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-6-{1-[(3R*,4S*)-4-氟哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉。在另一實施例中，本發明之適合化合物包括：(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲腈；2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲腈；1-[(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮； 1-[(2S)-5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-5-苯氧基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-5-苯氧基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(3-氰基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡喹-4-基)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；1-[(2S)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮； 1-[(2S)-5-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-(2-氰基-3-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-(氧雜環己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-{1-[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-(4-氯苯氧基)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；4-{[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲腈；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；2-{[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲腈；(2S)-6-[1-(1,1-二側氧基-1l6-硫雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉； (2S)-1-環丙烷羰基-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(2-氯苯氧基)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(3-氯苯氧基)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉； (2S)-1-環丙烷羰基-5-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-6-{1-[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；3-{4-[(2S)-1-環丙烷羰基-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基}-1l6-硫雜環丁烷-1,1-二酮；3-{4-[(2S)-1-環丙烷羰基-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基}-1l6-硫雜環己烷-1,1-二酮；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-8-氟-2-甲基-5-苯氧基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-8-氟-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-8-氟-2-甲基-5-苯氧基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；及1-[(2S)-8-氟-2-甲基-5-苯氧基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮。
合成化合物之方法
本發明化合物可藉由包括標準化學法之多種方法製得。適合之合成途徑描繪於下文所給出之流程中。
本發明化合物，亦即式(I)-(IV)之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽、鏡像異構物、水合物、溶劑合物、前藥、異構物或互變異構物，可藉由如部分地由以下合成流程所闡述之在有機合成技術中已知之方法來製備。在下文所述之流程中，應充分瞭解，根據一般原則或化學在必要時採用敏感性或反應性基團之保護基。根據有機合成之標準方法操作保護基(T.W.Greene及P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第三版，Wiley,New York 1999)。在化合物合成之適宜階段使用熟習此項技術者顯而易知之方法移除此等基團。選擇過程以及反應條件及其執行次序應與式(I)-(IV)之化合物的製備一致。
熟習此項技術者將識別立體中心是否存在於式(I)-(IV)之化合物中。因此，本發明包括可能之立體異構物(除非合成中有規定)，且不僅包括外消旋化合物，而且同樣包括個別鏡像異構物及/或非鏡像異構物。當化合物需要為單一鏡像異構物或非鏡像異構物時，其可藉由立體特異性合成或藉由解析最終產物或任何適宜中間物來獲得。最終產物、中間物或起始物質之解析可藉由此項技術中已知之任何適合方法來實現。參見例如E.L.Eliel,S.H.Wilen及L.N.Mander之「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley-lnterscience,1994)。
本文所述之化合物可自市售起始物質製得或使用已知之有機、無機及/或酶促過程來合成。
化合物之製備
本發明化合物可依熟習有機合成技術者熟知之許多方式來製備。舉例而言，本發明化合物可使用下文所述之方法，連同合成有機化學技術中已知之合成方法，或如熟習此項技術者所瞭解之對其作出之變化來合成。說明性方法包括(但不限於)下文所述之彼等方法。本發明化合物可藉由遵循一般流程1及2中所概述之步驟來合成，該等流 程包含裝配中間物之不同順序。起始物質可購得或藉由所報導之文獻中之已知程序或如說說明來製得。
Figure 103139976-A0202-12-0084-790
其中R5及R8如上文所定義。
本文所述之經取代之四氫喹啉(10)可根據流程1中所概述之一般程序來製備。使用氯醌作為氧化劑對2-氯-5-甲氧基苯胺及丁烯醛進行氧化環化，得到呈其鹽酸鹽形式之甲氧基喹啉2。在鹼存在下催化氫化以還原方式移除氯，得到良好產率之3。在高壓下用對掌性釕(II)複合物對3進行催化不對稱氫化，得到極佳產率之所需四氫喹啉4。或者，可經由使用對掌性銠(II)複合物對3進行不對稱轉移氫化來獲得四氫喹啉4。可經由兩種途徑之一使4轉化成酚7。用酸氯化物或氯甲酸酯使4醯化且用三溴化硼脫甲基，得到7。亦可經由用氫溴酸脫甲基，繼而用酸氯化物或氯甲酸酯醯化來獲得酚7。用N-溴代丁二醯亞胺對7進行區域選擇性溴化，得到作為主要產物之8。分別用適當芳基或烷基鹵化物進行親核芳族取代或烷基化，得到9。可經由使用適當硼酸或酯進行鈀催化之鈴木(Suzuki)交叉偶合使芳基溴化物9轉化成所需四氫喹啉10。或者，可經由用雙(頻哪醇根基)二硼進行鈀催化之交叉偶合使芳基溴化物9轉化成硼酸酯11。隨後用適當芳基鹵化物進行鈀催化之鈴木交叉偶合，得到所需四氫喹啉10。
流程2
Figure 103139976-A0202-12-0086-791
其中R5及R8如上文所定義。
或者，四氫喹啉(10)可根據流程2中所概述之程序來製備。可經由在硫酸存在下用硝酸鈉對2-胺基-3-硝基苯酚(12)進行重氮化，繼而添加碘化鉀來獲得碘苯酚13。用甲氧基甲基氯保護苯酚，得到中間物14，其可與(R)-丁-3-炔-2-醇經歷鈀催化之薗頭(Sonagashira)偶合，得到16。對16中之參鍵進行鈀催化之氫化，得到17，其可用適當酸氯化物、酸酐或氯甲酸酯醯化，得到18。用甲烷磺醯氯處理18，繼而與氫化鈉反應引起分子內環化，得到四氫喹啉20。移除甲氧基甲基得到酚7，其可經由用N-溴代丁二醯亞胺進行區域選擇性溴化而轉化成中間物8。分別用適當芳基或烷基鹵化物進行親核芳族取代或烷基化，得到9。可經由使用適當硼酸或酯進行鈀催化之鈴木交叉偶合使芳基溴化物9轉化成所需四氫喹啉10。或者，可經由用雙(頻哪醇根基)二 硼進行鈀催化之交叉偶合使芳基溴化物9轉化成硼酸酯11。隨後用適當芳基鹵化物進行鈀催化之鈴木交叉偶合，得到所需四氫喹啉10。
使用所揭示之化合物之方法
本發明之一個態樣關於一種調節BET家族溴域中之一或多者之方法，其包括向有需要之患者投予治療有效量之式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物。
本發明之另一態樣關於一種抑制BET家族溴域中之一或多者之方法，其包括向有需要之患者投予治療有效量之式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物。
在另一態樣中，本發明關於一種抑制BET家族溴域中之一或多者之方法，其包括向有需要之患者投予治療有效量之式(I)、(II)、(III)或(IV)之醫藥組成物。
本發明之另一態樣關於一種治療、預防、抑制或消除患者之與抑制BET家族溴域中之一或多者相關之疾病或病症之方法，該方法包括投予治療有效量之式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物。在一個實施例中，疾病或病症係選自由以下組成之群組：癌症、發炎性病症、大腸激躁症候群、發炎性腸病、類風濕性關節炎、肥胖症及糖尿病。
本發明亦關於BET家族溴域之抑制劑用於製備用以治療、預防、抑制或消除由BET家族溴域介導之疾病或病症之藥劑的用途，其中該藥劑包含式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物。
在另一態樣中，本發明關於一種製造用以治療、預防、抑制或消除由BET家族溴域介導之疾病或病症之藥劑的方法，其中該藥劑包含式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物。
本發明之另一態樣關於一種用於治療由BET家族溴域介導之疾病或病症之方法中之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物。
在又一態樣中，本發明關於一種用於治療由BET家族溴域介導之疾病或病症之方法中之化合物，其中該化合物包含式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物。
本發明亦關於BET家族溴域之抑制劑用於製備用以治療、預防、抑制或消除腫瘤之藥劑的用途，其中該藥劑包含式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物。
本發明進一步關於BET家族溴域之抑制劑用於製備用以治療、預防、抑制或消除癌症之藥劑的用途，其中該藥劑包含式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物。
在一個實施例中，本發明關於BET家族溴域之抑制劑用於製備用以治療、預防、抑制或消除與慢性自體免疫發炎性病狀、急性發炎性病狀、全身發炎反應症候群、病毒、細菌或真菌感染、糖尿病及/或肥胖症相關之疾病之藥劑的用途。在一個實施例中，所製備之藥劑包含式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、水合物、溶劑合物、前藥、異構物或互變異構物。在另一實施例中，本發明關於BET家族溴域之抑制劑用於製備男性避孕藥之用途，其中該抑制劑包含式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物。
本發明之另一實施例關於式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、水合物、溶劑合物、前藥、異構物或互變異構物，或包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、水合物、溶劑合物、前藥、異構物或互變異構物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物，其在投予人類後提供腫瘤負荷及/或轉移之減少。醫藥組成物可由經口方式或其他適合方式投予。
在另一實施例中，本發明關於式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物或包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物，其用於治療癌症，包括(但不限於)子宮頸癌、結腸癌、乳癌、肺癌及胃癌； 血液癌，諸如(但不限於)白血病、淋巴瘤及多發性骨髓瘤；中線癌、間葉腫瘤、肝腫瘤、腎腫瘤及神經腫瘤；及黑素瘤、鱗狀細胞癌及皮膚T細胞淋巴瘤。
在另一實施例中，本發明關於式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物或包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物，其用於治療與全身或組織發炎、對感染或低氧之發炎反應、細胞活化及增殖、脂質代謝、纖維化有關之多種疾病或病症，及預防及治療病毒感染。在一個實施例中，使用醫藥組成物。
本發明之另一實施例關於式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物或包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物，其用於治療多種慢性及發炎性病狀，包括(但不限於)類風濕性關節炎、骨關節炎、急性痛風、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、氣喘、慢性阻塞性氣道疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、濕疹、皮炎、禿頭症、白癜風、大皰性皮膚病、腎炎、血管炎、動脈粥樣硬化、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、抑鬱症、修格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、涎腺炎、視網膜中央靜脈阻塞、視網膜分支靜脈阻塞、伊爾文-蓋斯症候群(Irvine-Gass syndrome)、旁中心凹毛細血管擴張症、色素性視網膜炎、睫狀體平坦部炎、鳥槍彈丸樣視網膜脈絡膜病變、視網膜前膜、囊樣黃斑水腫、黃斑病變、玻璃體黃斑牽引症候群、視網膜脫離、神經視網膜炎、特發性黃斑水腫、視網膜炎、乾眼病、春季角膜結膜炎、異位性角膜結膜炎、前葡萄膜炎、全葡萄膜炎、後葡萄膜炎、葡萄膜炎相關之黃斑水腫、鞏膜炎、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫、年齡相關之黃斑營養不良、肝炎、胰腺炎、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、艾迪森氏病(Addison's disease)、垂體炎、甲狀腺炎、I型糖尿病及移植生物體之急性排斥反應。
在另一實施例中，本發明關於式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物或包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物，其用於治療多種急性發炎性病狀，諸如急性痛風、巨細胞動脈炎、包括狼瘡腎炎之腎炎、伴有器官累及之血管炎(諸如腎小球腎炎)、包括巨細胞動脈炎之血管炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegner's granulomatosis)、結節性多動脈炎、白塞氏病(Becet's disease)、川崎病(Kawasaki disease)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、壞疽性膿皮病、伴有器官累及之血管炎及移植器官之急性排斥反應。
本發明之另一實施例關於式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物或包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物，其用於治療涉及對細菌、病毒、真菌、寄生蟲或其毒素感染之發炎反應的多種疾病或病症，諸如(但不限於)敗血症、敗血症候群、敗血性休克、內毒素血症、全身發炎反應症候群、多器官功能障礙症候群、中毒性休克症候群、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、急性腎衰竭、暴發型肝炎、灼傷、急性胰腺炎、術後症候群、肉狀瘤病、赫氏反應(Herxheimer reaction)、腦炎、脊髓炎、腦膜炎、瘧疾、與諸如(但不限於)流感、帶狀皰疹、單純瘡疹及冠狀病毒之病毒感染相關之全身發炎反應。
在另一實施例中，本發明關於式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物或包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物，其用於治療與缺血再灌注損傷相關之多種病狀，諸如心肌梗塞、腦血管缺血、急性冠狀動脈症候群、腎再灌注損傷、器官移植、冠狀動脈繞道手術、心、肺及繞道手術、肺、腎、肝、胃腸或外周肢栓塞。
本發明之另一實施例關於式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物或包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物，其用於治療多種脂質代謝病症，諸如高膽固醇血症、動脈粥樣硬化及阿茲海默氏 病。
在另一實施例中，本發明關於式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物或包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物，其用於治療多種纖維化病狀，諸如(但不限於)特發性肺纖維化、腎纖維化、術後結構、瘢瘤性疤痕形成、硬結病及心纖維化。
本發明之另一實施例關於式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物或包含本發明化合物之醫藥組成物，其用於治療多種病毒感染，一般而言，諸如(但不限於)皰疹病毒、人乳頭狀瘤病毒、腺病毒、痘病毒及DNA病毒。
在另一實施例中，本發明關於式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物或包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物，其用於治療多種病狀，諸如非惡性黑素瘤、光化性角化病、基底細胞黑素瘤、原位黑素瘤、鱗狀細胞癌及皮膚T細胞淋巴瘤。
本發明之另一實施例關於式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物或包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物，其用於治療肥胖症。
在另一實施例中，本發明關於式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物或包含醫藥學上可接受之本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物，其用於男性避孕藥。
本發明之另一實施例關於一種治療與全身發炎反應症候群相關之疾病之方法，該疾病諸如(但不限於)敗血症、灼傷、胰腺炎、嚴重創傷、出血及缺血，該方法包括投予式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物。
在另一實施例中，本發明關於一種在診斷時藉由投予式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物來降低SIRS、休克發作、多器官功能障礙症候群、急性肺損傷、急性腎、肝、心及胃腸損傷之發病率之方法。
本發明之另一實施例關於一種在具有高敗血症風險之手術或任何程序之前降低敗血症、出血、組織損傷及多器官功能障礙之發病率之方法，該方法包括投予式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物。
所揭示之本發明化合物可按有效量投予以治療或預防個體之病症及/或防止其發展。
本發明亦關於一種醫藥組成物，其包含式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物及醫藥學上可接受之載劑。醫藥學上可接受之載劑可進一步包括賦形劑、稀釋劑、添加劑或界面活性劑。
本發明之化合物或醫藥組成物可經由用於治療劑之任何投予模式來投予。此等模式包括全身或局部投予，諸如經口、經鼻、非經腸、經皮、皮下、經陰道、經頰、經直腸或表面投予模式。
視預期投予模式而定，所揭示之化合物或組成物可呈固體、半固體或液體劑型，諸如可注射劑、錠劑、栓劑、丸劑、定時釋放膠囊、酏劑、酊劑、乳液、糖漿、散劑、液體、懸浮液或其類似物，有時呈單位劑量且與習知醫藥慣例一致。同樣地，其亦可依靜脈內(推注與輸注)、腹膜內、皮下或肌肉內形式及熟習醫藥技術者熟知之所有使用形式來投予。
組成物可分別根據習知混合、粒化或包衣方法製備，且本發明醫藥組成物可含有以重量或體積計約0.1%至約99%、約5%至約90%或約1%至約20%之所揭示化合物。
在一個實施例中，本發明關於一種製備本發明之醫藥組成物之方法，此係藉由混合至少一種醫藥學上可接受之本發明化合物，及視情況一或多種醫藥學上可接受之載劑、添加劑或賦形劑來達成。
在另一實施例中，本發明關於一種製備本發明之醫藥組成物之方法，此係藉由混合至少一種醫藥學上可接受之本發明化合物及一或多種其他治療劑來達成。
根據本發明之一個實施例，其他治療劑可選自由以下組成之群組：細胞毒性劑、順鉑、小紅莓、剋癌易、紫杉醇、依託泊苷、伊立替康、開普拓、拓撲替康、太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、埃博黴素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、胺甲喋呤、替莫唑胺、環磷醯胺、SCH 66336、替吡法尼(Zarnestra®)、R115777、L778,123、BMS 214662、Iressa®、Tarceva®、C225、GLEEVEC®、intron®、Peg-Intron®、芳香酶組合、ara-C、阿黴素、癌得星、吉西他濱、尿嘧啶氮芥、雙(氯乙基)甲胺、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基硫代磷醯胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲菌素、達卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑(ELOXATIN®)、噴司他丁、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、博萊黴素、放線菌素D、道諾黴素、表柔比星、伊達比星、MithramycinTM、去氧助間型黴素、絲裂黴素C、L-天冬醯胺酶、替尼泊苷、17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睪固酮、潑尼松、氟甲睪固酮、丙酸屈他雄酮、睪內酯、乙酸甲地孕酮、甲基潑尼松龍、甲基睪固酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、胺魯米特、雌莫司汀、乙酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、利妥唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲三聚氰胺、癌思停、賀癌平、百克沙、萬珂、澤瓦靈、三氧化二砷、截瘤达、長春瑞濱、卟吩姆、爾必得舒、微脂體、沙奧特帕、六甲蜜胺、美法侖、曲妥珠單抗、利妥唑、氟維司群、依西美坦、利妥昔單抗、C225、坎帕斯、甲醯四氫葉酸、地塞米松、比卡魯胺、卡鉑、利妥唑、甲地孕酮及戊柔比星。
本發明之劑型可含有一或多種本發明化合物之混合物，且可包括熟習此項技術者已知作為醫藥賦形劑之其他物質。穩定添加劑可併 入傳遞劑溶液中。關於一些藥物，該等添加劑之存在促進溶液中藥劑之穩定劑及可分散性。穩定添加劑可按約0.1%及5%(W/V)範圍內之濃度採用，較佳為約0.5%(W/V)。穩定添加劑之適合但非限制性實例包括阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、聚乙二醇、羧酸及其鹽，及聚離胺酸。在一個實施例中，穩定添加劑為阿拉伯膠、明膠及甲基纖維素。
醫藥賦形劑及添加劑之實例包括(但不限於)：酸化劑(乙酸、冰乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、稀鹽酸、蘋果酸、硝酸、磷酸、稀磷酸、硫酸、酒石酸)；氣霧劑推進劑(丁烷、二氯二氟-甲烷、二氯四氟乙烷、異丁烷、丙烷、三氯單氟甲烷)；空氣置換物(二氧化碳、氮氣)；乙醇變性劑(苯甲地那銨(denatonium benzoate)、甲基異丁基酮、蔗糖八乙酸酯)；鹼化劑(濃氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、二異丙醇胺、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(trolamine))；防結塊劑(參見助流劑)；消泡劑(二甲矽油(dimethicone)、西甲矽油(simethicone))；抗微生物防腐劑(氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride)、氯化苯甲烴銨溶液、氯化苯銨松寧(benzethonium chloride)、苯甲酸、苯甲醇、對羥基苯甲酸丁酯、氯化鯨蠟基吡啶嗡、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、脫氫乙酸、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸甲酯鈉、苯酚、苯基乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丙酯鈉、苯甲酸鈉、脫氫乙酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)、百里酚)；抗氧化劑(抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、甲醛次硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、二氧化硫、生育酚、生育酚賦形劑)；緩衝劑(乙酸、碳酸銨、磷酸銨、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸、檸檬酸鉀、偏磷酸鉀、磷酸二氫鉀、乙酸鈉、檸檬 酸鈉、乳酸鈉溶液、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉)；膠囊潤滑劑(參見錠劑及膠囊潤滑劑)；螯合劑(依地酸二鈉(edetate disodium)、乙二胺四乙酸及鹽、依地酸(edetic acid))；包衣劑(羧甲基纖維素鈉、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基纖維素、明膠、藥用釉料、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、甲基纖維素、聚乙二醇、鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、蟲膠、蔗糖、二氧化鈦、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、玉米蛋白)；著色劑(糖色、紅色、黃色、黑色或摻合物、氧化鐵)；錯合劑(乙二胺四乙酸及鹽(EDTA)、依地酸、龍膽酸乙醇醯胺、硫酸羥喹啉)；乾燥劑(氯化鈣、硫酸鈣、二氧化矽)；乳化劑及/或增溶劑(阿拉伯膠、膽固醇、二乙醇胺(佐劑)、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂醇、卵磷脂、單酸甘油酯及二酸甘油酯、單乙醇胺(佐劑)、油酸(佐劑)、油醇(穩定劑)、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯10油醚、聚氧乙烯20鯨蠟硬脂醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、丙二醇二乙酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、硬脂酸、三乙醇胺、乳化蠟)；助濾劑(粉狀纖維素、純化矽藻土)；調味劑及香料(茴香腦、苯甲醛、乙基香草醛、薄荷醇、水楊酸甲酯、麩胺酸單鈉、橙花油、薄荷、薄荷油、歐薄荷醑、玫瑰油、濃玫瑰水、百里酚、吐魯香脂酊、香草、香草酊、香草醛)；助流劑及/或防結塊劑(矽酸鈣、矽酸鎂、膠態二氧化矽、滑石)；保濕劑(甘油、己二醇、丙二醇、山梨糖醇)；增塑劑(蓖麻油、二乙醯化單酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油、單乙醯化及二乙醯化單酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇、三醋精、檸檬酸三乙酯)；聚合物(例如乙酸纖維素、烷基纖維素、羥烷基纖維 素、丙烯酸聚合物及共聚物)；溶劑(丙酮、乙醇、稀乙醇、水合戊烯、苯甲酸苯甲酯、丁醇、四氯化碳、氯仿、玉米油、棉籽油、乙酸乙酯、甘油、己二醇、異丙醇、甲醇、亞甲基氯、甲基異丁基酮、礦物油、花生油、聚乙二醇、碳酸伸丙酯、丙二醇、芝麻油、注射用水、無菌注射用水、無菌沖洗用水、純化水)；吸附劑(粉狀纖維素、木炭、純化矽藻土)；二氧化碳吸附劑(氫氧化鋇石灰、鹼石灰)；硬化劑(氫化蓖麻油、鯨蠟硬脂醇、鯨蠟醇、鯨蠟酯蠟、硬脂、石蠟、聚乙烯賦形劑、硬脂醇、乳化蠟、白蠟、黃蠟)；懸浮劑及/或增黏劑(阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、單硬脂酸鋁、膨潤土、純化膨潤土、岩漿膨潤土、卡波姆934p(carbomer 934p)、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉12、角叉菜膠、微晶及羧甲基纖維素鈉纖維素、糊精、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、果膠、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、聚維酮(povidone)、丙二醇海藻酸酯、二氧化矽、膠態二氧化矽、海藻酸鈉、黃蓍膠、三仙膠)；甜味劑(阿斯巴甜糖、葡萄糖結合劑(dextrate)、右旋糖、右旋糖賦形劑、果糖、甘露糖醇、糖精、糖精鈣、糖精鈉、山梨糖醇、山梨糖醇溶液、蔗糖、可壓縮糖、糖粉、糖漿)；錠劑黏合劑(阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚維酮、預膠凝化澱粉、糖漿)；錠劑及/或膠囊稀釋劑(碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖賦形劑、果糖、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉、預膠凝化澱粉、蔗糖、可壓縮糖、糖粉)；錠劑崩解劑(海藻酸、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯聚維酮(crospovidone)、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羧基乙酸澱粉鈉、預膠凝化澱粉)；錠劑 及/或膠囊潤滑劑(硬脂酸鈣、山崳酸甘油酯、硬脂酸鎂、輕質礦物油、聚乙二醇、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、純化硬脂酸、滑石、氫化植物油、硬脂酸鋅)；張力劑(右旋糖、甘油、甘露糖醇、氯化鉀、氯化鈉)；媒劑：調味及/或加甜(芳香酏、複方苯甲醛酏、等醇酏、薄荷水、山梨糖醇溶液、糖漿、吐魯香脂糖漿)；媒劑：油性(杏仁油、玉米油、棉籽油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、輕質礦物油、肉豆寇醇、辛基十二烷醇、橄欖油、花生油、桃仁油、芝麻油、大豆油、角鯊烷)；媒劑：固體載劑(糖丸)；媒劑：無菌(抑菌注射用水、抑菌氯化鈉注射劑)；增黏劑(參見懸浮劑)；拒水劑(環甲矽油(cyclomethicone)、二甲矽油、西甲矽油)；及濕潤劑及/或增溶劑(氯化苯甲烴銨、氯化苯銨松寧、氯化鯨蠟基吡啶嗡、多庫酯鈉(docusate sodium)、壬苯聚醇9(nonoxynol 9)、壬苯聚醇10(nonoxynol 10)、辛苯聚醇9(octoxynol 9)、泊洛沙姆、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40、氫化蓖麻油、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯10油醚、聚氧乙烯20、鯨蠟硬脂醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、泰洛沙泊(tyloxapol))可用作賦形劑。此清單不欲為排他性的，而是僅代表可用於本發明之劑型中之賦形劑種類及特定賦形劑。
說明性醫藥組成物為錠劑及明膠膠囊，其包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑，諸如a)稀釋劑，例如純化水、三酸甘油酯油(諸如氫化或部分氫化植物油，或其混合物)、玉米油、橄欖油、向日葵油、紅花油、魚油(諸如EPA或DHA，或其酯或三酸甘油酯或其混合物)、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如 二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；對於錠劑而言，亦存在c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、蠟及/或聚乙烯吡咯啶酮(必要時)；d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、三仙膠、海藻酸或其鈉鹽，或泡騰混合物；e)吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑；f)乳化劑或分散劑，諸如吐溫80(Tween 80)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、HPMC、DOSS、丙二醇單辛酸酯909(caproyl 909)、丙二醇雙癸酸酯(labrafac)、油酸聚乙二醇甘油酯(labrafil)、單油酸甘油酯(peceol)、二乙二醇單乙基醚(transcutol)、中鏈脂肪酸甘油酯MCM(capmul MCM)、中鏈脂肪酸甘油酯PG-12(capmul PG-12)、中鏈三酸甘油酯355(captex 355)、單硬脂酸甘油酯(gelucire)、維生素E TGPS或其他可接受之乳化劑；及/或g)增強化合物吸收之試劑，諸如環糊精、羥丙基-環糊精、PEG400、PEG200。
對於自本發明所述之化合物製備醫藥組成物，醫藥學上可接受之惰性載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。散劑及錠劑可包含約5%至約95%之活性成分。適合之固體載劑在此項技術中為已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。錠劑、散劑、扁囊劑及膠囊可用作適合於經口投予之固體劑型。醫藥學上可接受之載劑之實例及製造各種組成物之方法可見於A.Gennaro(編)，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。舉例而言，水或水-丙二醇溶液用於非經腸注射或添加甜味劑及遮光劑用於口服溶液、懸浮 液及乳液。液體形式製劑亦可包括供鼻內投予之溶液。
液體、尤其可注射組成物可例如藉由溶解、分散等來製備。舉例而言，將所揭示之化合物溶解於醫藥學上可接受之溶劑中或與醫藥學上可接受之溶劑混合，該溶劑為諸如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及其類似物，以藉此形成可注射等滲溶液或懸浮液。諸如白蛋白、乳糜微粒粒子或血清蛋白之蛋白質可用於溶解所揭示之化合物。
非經腸可注射劑投予一般用於皮下、肌肉內或靜脈內注射及輸注。可注射劑可依習知形式，作為液體溶液或懸浮液或適合於在注射前溶解於液體中之固體形式製備。
適合於吸入之氣霧劑製劑可包括溶液及呈粉末形式之固體，其可與醫藥學上可接受之載劑，諸如惰性壓縮氣體，例如氮氣組合。
亦包括固體形式製劑，其欲在即將使用前轉變成液體形式製劑以供經口或非經腸投予。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
本發明化合物亦可經皮傳遞。經皮組成物可採用乳膏、洗劑、氣霧劑及/或乳液之形式，且可包括於如此項技術中習知用於此目的之基質或儲集型經皮貼片中。
所揭示之化合物亦可調配成栓劑，其可自脂肪乳液或懸浮液製備；使用聚烷二醇(諸如丙二醇)作為載劑。
所揭示之化合物亦可依脂質體傳遞系統之形式投予，諸如小單層囊泡、大單層囊泡及多層囊泡。脂質體可自多種磷脂形成，其含有膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，液體組分之膜與藥物之水溶液水合以形成囊封藥物之脂質層，如美國專利第5,262,564號中所述。
所揭示之化合物亦可藉由使用單株抗體作為所揭示之化合物偶合之個別載體來傳遞。所揭示之化合物亦可與作為可靶向藥物載體之 可溶性聚合物偶合。該等聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚，或經棕櫚醯基殘基取代之聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，所揭示之化合物可偶合至一類適用於達成藥物之控制釋放之可生物降解聚合物，例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯，及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。在一個實施例中，所揭示之化合物並不共價結合至聚合物，例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。
若調配成固定劑量，該等組合產品採用在本文所述或如熟習此項技術者已知之劑量範圍內之本發明化合物。
由於本發明化合物欲用於醫藥組成物中，故熟習此項技術者應瞭解，其可依實質上純之形式提供，例如至少60%純、更適宜至少75%純、較佳至少85%純且最佳至少98%純(w/w)。
醫藥製劑可呈單位劑型。在該形式中，製劑細分成適當大小之單位劑量，其含有適量(例如有效量)之活性組分以達成所需目的。
製劑之單位劑量中活性化合物之量可根據特定應用在約1mg至約1000mg、約1mg至約500mg、約1mg至約250mg或約1mg至約25mg之間變化或調整。
利用所揭示之化合物之給藥方案根據多種因素來選擇，包括患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學狀況；所治療病狀之嚴重性；投予途徑；患者之腎或肝功能；及所採用之特定揭示之化合物。
一般熟習此項技術之醫師或獸醫可容易地確定及開立預防、對抗或遏止病狀進展所需之藥物的有效量。
所採用之實際劑量可視患者之需求及所治療病狀之嚴重性而變化。針對特定情況之適當給藥方案的確定處於此項技術之技能範圍內。為方便起見，需要時，可分割總日劑量且在一天當中分數份投 予。
本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽之投予量及頻率將根據主治臨床醫師之判斷考慮以下因素來調節：諸如患者之年齡、狀況及體型以及所治療症狀之嚴重性。所揭示之化合物之有效劑量當用於指定作用時在如治療病狀所需之約0.5mg至約5000mg所揭示之化合物之範圍內。供活體內或試管內使用之組成物可含有約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg所揭示之化合物，或在劑量清單中之一個量至另一個量之範圍內。供經口投予之典型推薦日劑量方案可在約1毫克/天至約500毫克/天或1毫克/天至200毫克/天之範圍內，分兩個至四個分次劑量。
式I至IV之化合物可形成鹽，其亦處於本發明之範疇內。除非另有指示，否則在本文中提及式之化合物應理解為包括提及其鹽。
例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(亦稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))及其類似物。另外，一般視為適合於自鹼性醫藥化合物形成醫藥學上適用之鹽的酸例如由以下論述：P.Stahl等人，Camille G.(編)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York；及The Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.在其網站上)。此等揭示案以引用的 方式併入本文中。
例示性鹼性鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉、鋰及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣及鎂鹽；與有機鹼(例如有機胺)之鹽，該等有機鹼為諸如二環己胺、第三丁胺；及與胺基酸之鹽，該等胺基酸為諸如精胺酸、離胺酸及其類似物。鹼性含氮基團可用以下試劑進行四級銨化：諸如低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苯甲基溴及苯乙基溴)，及其他。
出於本發明之目的，所有該等酸鹽及鹼鹽欲為處於本發明範疇內之醫藥學上可接受之鹽且所有酸及鹼鹽視為等效於相應化合物之游離形式。
實例
本發明由以下實例及合成流程進一步說明，其不應解釋為將本發明之範疇或精神限於本文所述之特定程序。應瞭解，提供實例以說明某些實施例且藉此不欲對本發明之範疇作限制。應進一步瞭解，在不脫離本發明之精神及/或所附申請專利範圍之範疇的情況下可採用本身可為熟習此項技術者所想到的各種其他實施例、修改及其等效物。
呈現用於合成本文所揭示之某些化合物之合成流程。亦描述測試BET家族溴域抑制及對癌細胞系增殖之影響的分析之過程及結果。
以下流程及本文別處所用之定義為：
Figure 103139976-A0202-12-0102-792
Figure 103139976-A0202-12-0103-793
 Xphos 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
材料
除非另有注釋，否則所有材料均獲自商業供應商且未經進一步純化即使用。無水溶劑獲自Sigma-Aldrich(Milwaukee,WI)且直接使用。涉及空氣或水分敏感性試劑之所有反應均在氮氣氛圍下進行。
除非另有注釋，否則質量觸發式HPLC純化及/或純度及低解析度質譜資料係使用以下量測：(1)使用220nm下之UV偵測及低共振電噴霧正離子模式(ESI)之Waters Acquity超高效液相層析(UPLC)系統(具有樣品組織器及Waters Micromass ZQ質譜儀之Waters Acquity UPLC)(管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm；梯度：含5-100%溶劑B(95/5/0.09%：乙腈/水/甲酸)之溶劑A(95/5/0.1%：10mM甲酸銨/乙腈/甲酸)維持2.2分鐘，接著含100-5%溶劑B之溶劑A維持0.01分鐘，接著保持含5%溶劑B之溶劑A維持0.29分鐘)；或(2)使用220nm及254nm下之UV偵測及低共振電噴霧電離(正/負)模式(ESI)之Waters HT2790 Alliance高效液相層析(HPLC)系統(Waters 996 PDA及Waters ZQ單四極桿質譜儀)(管柱：XBridge Phenyl或C18，5μm 4.6×50mm；梯度：含5-95%溶劑B(95%甲醇/5%水，含0.1%甲酸)之溶劑A(95%水/5%甲醇，含0.1%甲酸)維持2.5分鐘，接著保持含95%溶劑B之溶劑A維持1分鐘)(僅純度及低解析度MS)。
實例1：中間物1--(2S)-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉.
Figure 103139976-A0202-12-0104-794
步驟1. 8-氯-5-甲氧基-2-甲基喹啉鹽酸鹽
向1000-mL 3頸圓底燒瓶中饋入2-氯-5-甲氧基苯胺(50g，317 mmol)、正丁醇(120mL)、濃鹽酸(37%，90mL)及氯醌(四氯-1,4-苯醌)(78g，317mmol)。在100℃下於油浴中攪拌所得溶液1小時。經1小時逐滴添加(E)-丁烯醛(28.9mL，349mmol)於正丁醇(50mL)中之溶液。在100℃下於油浴中攪拌所得溶液1小時，接著冷卻至70℃。添加四氫呋喃(650mL)，且在70℃下攪拌反應混合物1小時，接著冷卻至0℃。使所得沈澱物在0-5℃下保持1小時。過濾混合物，用冷(約0℃)THF(2×350mL)洗滌固體，接著在烘箱中乾燥，得到呈黃色固體狀之8-氯-5-甲氧基-2-甲基喹啉鹽酸鹽(83.0g，74%)。MS(ES,m/z)：208[M+H]+
步驟2. 5-甲氧基-2-甲基喹啉
向1000-mL圓底燒瓶中饋入8-氯-5-甲氧基-2-甲基喹啉鹽酸鹽(50.0g，204.8mmol)、甲醇(300mL)、氫氧化鈉水溶液(3M，205mL)及10%鈀/活性碳(25g)。用氫氣淨化系統，且在室溫下於氫氣氛圍下攪拌所得混合物3小時。經矽藻土襯墊過濾反應混合物，且在真空下濃縮以移除大部分甲醇。用乙酸乙酯(2×2000mL)萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以0-20%乙酸乙酯/石油醚進行梯度洗提)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-甲氧基-2-甲基喹啉(36g，63%)。MS(ES,m/z)：174[M+H]+
步驟3. (2S)-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(中間物1)
向具有磁性攪拌棒之30-mL玻璃襯裏不銹鋼反應器中饋入5-甲氧基-2-甲基喹啉(4.0g，23.1mmol)、Ru(OTf)(η6-六甲基苯)((S,S)-TsDPEN)([N-[(1S,2S)-2-(胺基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺醯胺根合-κN][(1,2,3,4,5,6-η)-1,2,3,4,5,6-六甲基苯](1,1,1-三氟甲烷磺酸根合-κO)-釕，根據J.Am.Chem.Soc. 2011,133,9878-9891中之程序製備)(0.100g，0.13mmol)及甲醇(10mL)。將反應器封閉，且最初在50 atm之壓力下引入氫氣，隨後降至1atm。重複此程序三次之後，用氫氣將反應器加壓至50atm。在室溫下於此氫氣壓力下攪拌所得混合物24小時。小心釋放氫氣之後，在真空下濃縮反應混合物。經由矽膠管柱層析(以0-20%乙酸乙酯/石油醚進行梯度洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(2S)-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(4.0g，98%，>99% ee)。MS(ES,m/z)：178[M+H]+
實例2：中間物1--鹽酸鹽.(2S)-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉鹽酸鹽
Figure 103139976-A0202-12-0106-795
步驟1. (2S)-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉
向配備有頂置式攪拌器、熱電偶及氮氣入口之三頸2-L圓底燒瓶中饋入甲醇(1350mL)及甲酸(51.8mL，1350mmol)。使燒瓶下降至冰-水浴中，且當內部溫度達到13℃時，緩慢添加三乙胺(75mL，540mmol)，使得內部溫度升至21℃。接著，一次性添加5-甲氧基-2-甲基喹啉(58.47g，338mmol)，且冷卻所得溶液至0℃。最後，一次性添加Cp*RhCl[(S,S)-TsDPEN]([N-[(1S,2S)-2-(胺基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺醯胺根合-κN]氯[(1,2,3,4,5-η)-1,2,3,4,5-五甲基-2,4-環戊二烯-1-基]銠，根據Org.Lett. 1999,1,841中之程序製備)(2.157g，3.38mmol)。將冰浴保留於原處且緩慢終止。22小時(內部溫度=17℃)後，再添加甲酸(12.95mL，338mmol)至反應混合物中。在室溫下攪拌深色溶液4天。總共5天後，在減壓下濃縮溶液。將經濃縮之反應混合物再溶解於乙酸乙酯(約750mL)中，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL、接著100mL)洗滌兩次，且最後用5%氯化鈉水溶液(100mL)洗 滌。接著在減壓下濃縮乙酸乙酯萃取物，得到64.7g深色糊漿。對掌性HPLC分析顯示物質具有97.2：2.8 e.r.之鏡像體純度(94.4% ee)。(對掌性HPLC方法：管柱：ODH；方法：ODH 98%己烷/2% IPA；UV：254，流量：0.5mL/min)。粗(S)-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(59.8g，338mmol，100%產率)未經進一步純化即用於鹽形成(假定100%產率)。MS(ES,m/z)：178[M+H]+
步驟2. (2S)-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉鹽酸鹽(中間物1-鹽酸鹽)
向配備有磁性攪拌棒及熱電偶之三頸500-mL圓底燒瓶中饋入乙醇(160mL)，且冷卻溶液至0℃。經45分鐘緩慢添加乙醯氯(26.4mL，372mmol)，同時維持內部溫度低於8℃。移除冰浴，且使HCl溶液(約2M)升溫約30分鐘(內部溫度=15℃)。
向配備有頂置式攪拌器、熱電偶及氮氣入口之三頸1-L圓底燒瓶中饋入粗(S)-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(59.9g，338mmol)於乙酸乙酯(600mL)中之溶液。接著，在17℃下向此溶液中添加新鮮製備之HCl溶液(約2M，於乙醇中，86mL，372mmol)。在添加HCl溶液時，混合物最初變混濁，但接著在完全添加後變成澄清溶液。內部溫度升至26℃。在周圍溫度下攪拌澄清溶液，且在10-15分鐘後，形成粒狀沈澱物。在周圍溫度下攪拌漿液4.5小時，接著在600-mL玻璃布氏漏斗(Buchner funnel)上過濾。用新鮮乙酸乙酯沖洗燒瓶及固體，過濾，且在抽吸及氮氣正壓下於篩檢程序上乾燥，得到呈奶黃色、自由流動、粒狀固體狀之(S)-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉鹽酸鹽(64.43g，89%)。對掌性HPLC分析顯示鹽具有98.9：1.1 e.r.之鏡像體純度(97.8% ee)。(對掌性HPLC方法：管柱：ODH；方法：ODH 98%己烷/2% IPA；UV：254，流量：0.5mL/min)。MS(ES,m/z)：178[M+H]+
實例3：中間物2--(2S)-6-溴-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-醇
Figure 103139976-A0202-12-0108-796
步驟1a. (2S)-1-環丙烷羰基-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉
向1000-mL 3頸圓底燒瓶中饋入(2S)-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(47.41g，267.5mmol)、二氯甲烷(500mL)及吡啶(38mL)。在0℃下於攪拌下逐滴添加環丙烷羰基氯(28.4g，271.7mmol)，且在0℃下攪拌所得溶液3小時。將反應混合物傾倒至400mL水/冰中，接著用2N鹽酸(1×100mL)及鹽水(3×300mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以0-15%乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(2S)-1-環丙烷羰基-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(64.6g，98%)。MS(ES,m/z)：246[M+H]+
步驟2a. (2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-醇
向1000-mL圓底燒瓶中饋入(2S)-1-環丙烷羰基-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(15.0g，61.2mmol)及二氯甲烷(300mL)。在0℃下逐滴添加三溴化硼溶液(1M，於二氯甲烷中，308mL，308mmol)，且在0℃下攪拌所得溶液1小時。接著將反應混合物傾倒至500mL水/冰中，且用二氯甲烷(2×500mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以0-80%乙酸乙
酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-醇(9.4g，66%)。MS(ES,m/z)：232[M+H]+
步驟1b. (S)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-醇氫溴酸鹽
向配備有加熱罩及頂置式攪拌器之500-mL圓底燒瓶中饋入(S)-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉鹽酸鹽(20g，94mmol)，繼而饋入氫溴酸(48%，154mL，1361mmol)。加熱混合物至100℃，且反應容易地進行，同時損失之溴甲烷通過未冷卻之回流冷凝器。1小時後，固體自溶液中沈澱。在100℃下10小時後反應完成，且使其冷卻至周圍溫度，同時攪拌隔夜。將反應混合物置於冰浴中，且在0-5℃下攪拌2小時。過濾所得白色漿液，且用20mL冰冷水洗滌罐及固體。在氮氣覆蓋層下於布氏漏斗上乾燥濾餅，得到呈白色粉末狀之(S)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-醇氫溴酸鹽(21.71g，95%)。MS(ES,m/z)：164[M+H]+
步驟2b. (2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-醇
向配備有氮氣入口、頂置式攪拌器、加料漏斗及熱電偶之1000-mL圓底燒瓶中饋入(S)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-醇氫溴酸鹽(20g，82mmol)，繼而饋入無水DMF(109mL)及吡啶(19.8mL，246mmol)。經30分鐘逐滴添加環丙烷羰基氯(7.43mL，82mmol)，同時用冷水浴保持溫度低於20℃。添加完成之後，在周圍溫度下攪拌反應混合物1.5小時。將罐在冰浴中冷卻至0℃，且經15分鐘逐滴添加0.29M HCl水溶液(315mL)。在冰浴中攪拌漿液90分鐘，隨後過濾。用25mL冰水洗滌罐及濾餅。在氮氣下於布氏漏斗上乾燥濾餅，得到呈灰白色粉末狀之(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-醇
(17.16g，91%)。MS(ES,m/z)：232[M+H]+
步驟3. (2S)-6-溴-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-醇(中 間物2).
向用惰性氮氣氛圍淨化並維持之1000-mL 3頸圓底燒瓶中置放含(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-醇(4.0g，17.3mmol)之乙腈(600mL)及二氯甲烷(150mL)。冷卻溶液至-10℃，且經3小時逐滴添加N-溴代丁二醯亞胺(3.08g，17.3mmol)於乙腈(50mL)中之溶液。在-10℃下攪拌所得溶液30分鐘，接著在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以0-20%乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之(2S)-6-溴-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-醇(3.6g，68%)。MS：(ES,m/z)：310,312[M+H]+
實例4：中間物3.(S)-1-(6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
Figure 103139976-A0202-12-0110-797
步驟1. 2-碘-3-硝基苯酚
向配備有頂置式攪拌器、熱電偶及氮氣入口之1-L三頸圓底燒瓶中饋入2-胺基-3-硝基苯酚(17.5g，114mmol)、DMSO(280mL)及30%硫酸(280mL，1575mmol)。加熱深紅色-橙色溶液至50℃。45分鐘後，停止加熱，且冷卻溶液至3℃(一旦溶液達到13℃，即形成沈澱物)。接著，將亞硝酸鈉(10.97g，159mmol)於水(35mL)中之溶液緩 慢添加至漿液中，同時維持內部溫度低於5℃；添加耗時約5-7分鐘。在0℃下攪拌溶液。1小時後，經5分鐘之時段緩慢添加碘化鉀(52.8g，318mmol)於水(105mL)中之溶液。1小時後，移除冰浴，且使反應混合物升溫至室溫且攪拌20小時。接著用甲基第三丁基醚(1×800mL及1×400mL)萃取反應混合物。用20%硫代硫酸鈉水溶液(2×200mL)、繼而用5%氯化鈉水溶液(2×200mL)洗滌經合併之甲基第三丁基醚萃取物。在減壓下濃縮有機萃取物。添加甲苯(200mL)，接著在減壓下移除，得到呈棕色粉末狀之2-碘-3-硝基苯酚(30.2g，100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.44(dd,J=8.0,1.5Hz,1 H),7.37(t,J=8.0Hz,1 H),7.24(dd,J=8.0,1.5Hz,1 H),5.97(br,1 H)ppm。
步驟2. 2-碘-1-(甲氧基甲氧基)-3-硝基苯
向配備有磁性攪拌棒之200-mL圓底燒瓶中饋入乙酸乙酯(37mL)、二甲氧基甲烷(12.25mL，137mmol)及乙酸鋅(2.51mg，0.014mmol)。接著，經20分鐘之時段緩慢添加乙醯氯(9.73mL，137mmol)。在室溫下攪拌溶液2小時。接著將此氯甲基甲基醚溶液添加至2-碘-3-硝基苯酚(30.2g，114mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(170mL)中之溶液中。冷卻所得溶液至0℃，且經20分鐘之時段用二異丙基乙胺(49.8mL，285mmol)緩慢處理。將冰浴保留於原處，且在冰浴緩慢終止時攪拌反應混合物隔夜。接著用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且分配於水(340mL)與乙酸乙酯(500mL)之間。分離有機層，且用半飽和碳酸氫鈉水溶液(1×340mL)及5%氯化鈉水溶液(1×340mL、接著1×200mL)洗滌。接著在減壓下濃縮有機層，得到深棕色糊漿(33.6g)，其在靜置時結晶。將粗產物溶解於少量二氯甲烷中，且藉由經矽膠襯墊(14cm(d)×6cm(h)，以3：2己烷-二氯甲烷洗提)過濾來純化，得到呈淺黃色固體狀之2-碘-1-(甲氧基甲氧基)-3-硝基苯(30.2g，86%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.39(t,J=8.1Hz,1 H),7.34 (dd,J=8.0,1.6Hz,1 H),7.25(dd,J=8.1,1.6Hz,1 H),5.30(s,2 H),3.52(s,3 H)ppm。
步驟3. (R)-4-(2-(甲氧基甲氧基)-6-硝基苯基)丁-3-炔-2-醇
向配備有磁性攪拌棒之兩頸100-mL圓底燒瓶中饋入2-碘-1-(甲氧基甲氧基)-3-硝基苯(5.0g，16.18mmol)、碘化銅(I)(0.154g，0.809mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.284g，0.404mmol)、N,N-二甲基乙醯胺(25mL)及三乙胺(9.02mL，64.7mmol)。使氮氣鼓泡通過深橙色溶液持續數分鐘，接著添加(R)-丁-3-炔-2-醇(1.33mL，17.0mmol)，此使得溶液顏色明顯變淡。接著加熱溶液至70℃維持10小時，屆時停止加熱且使反應混合物冷卻至室溫。在室溫下攪拌10小時後，用乙酸異丙酯稀釋反應混合物，且用水(50mL)、飽和氯化銨水溶液(50mL)及5%氯化鈉水溶液(2×50mL)洗滌。在減壓下濃縮有機層，得到深棕色糊漿(4.7g)。藉由矽膠急驟層析(以2：1己烷-乙酸乙酯、接著3：2己烷-乙酸乙酯及最後1：1己烷-乙酸乙酯洗提)純化粗產物，得到(R)-4-(2-(甲氧基甲氧基)-6-硝基苯基)丁-3-炔-2-醇(2.1g，52%)。MS(ESI，正離子)m/z 274[M+23]+。
步驟4. (R)-4-(2-胺基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-2-醇
將裝有(R)-4-(2-(甲氧基甲氧基)-6-硝基苯基)丁-3-炔-2-醇(2.9g，11.54mmol)、甲醇(58mL)及10%鈀/碳(50%水，1.228g，0.577mmol)之400-mL帕爾瓶(Parr bottle)用氫氣加壓至39psig，接著震盪。快速消耗氫氣，且在15分鐘內，壓力已降至0psig。將瓶再加壓至39psig，且繼續震盪。壓力經下一個15分鐘降至約20psig且穩定。將瓶再加壓至34psig，且在繼續震盪下保持2小時。用氮氣吹洗混合物，接著經矽藻土襯墊過濾。用甲醇沖洗瓶及催化劑，且在減壓下濃縮濾液。添加甲苯且濃縮混合物，得到呈深黃色糊漿狀之(R)-4-(2-胺基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-2-醇(2.60g，100%)，其未經進一步純化即使 用。MS(ESI，正離子)m/z 248[M+23]+。
步驟5. (R)-N-(2-(3-羥丁基)-3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙醯胺
將粗(R)-4-(2-胺基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-2-醇(2.60g，11.54mmol)及吡啶(2.80mL，34.6mmol)於二氯甲烷(52mL)中之溶液冷卻至0℃，且用乙酸酐(1.14mL，12.1mmol)處理。移除冰浴，且在室溫下攪拌反應混合物。45分鐘後，用5%氯化鈉水溶液(2×20mL)洗滌溶液，接著在減壓下濃縮。添加甲苯(約100mL)且濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析(以25-100%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化殘餘物，得到呈淺黃色糊漿狀之(R)-N-(2-(3-羥丁基)-3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙醯胺(2.7g，88%)。MS(ESI，正離子)m/z 290[M+23]+。
步驟6. 甲烷磺酸(R)-4-(2-乙醯胺基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-2-基酯
用三乙胺(3.13mL，22.44mmol)處理(R)-N-(2-(3-羥丁基)-3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙醯胺(4.0g，14.96mmol)於乙腈(40mL)中之溶液，且冷卻至0℃。緩慢添加甲烷磺醯氯(1.46mL，18.7mmol)，且立即形成沈澱物。在0℃下攪拌漿液。3小時後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且傾倒至5%氯化鈉水溶液(50mL)中。分離各層，且再用5%氯化鈉水溶液(40mL)洗滌有機層。用乙酸乙酯萃取經合併之水層，且在減壓下濃縮經合併之有機層。將殘餘物溶解於甲苯(50-75mL)中，接著在減壓下移除，得到呈琥珀色糊漿狀之甲烷磺酸(R)-4-(2-乙醯胺基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-2-基酯(5.17g，100%)。粗物質未經進一步純化即使用。MS(ESI，正離子)m/z 250[M-95]．+。
步驟7. (S)-1-(5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
將甲烷磺酸(R)-4-(2-乙醯胺基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-2-基酯(3.39g，9.8mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(34mL)中。冷卻溶液至0 ℃，且一次性添加氫化鈉(60%，於礦物油中，0.510g，12.74mmol)。移除冰浴，且在室溫下攪拌反應混合物。2小時後，用冰浴冷卻反應混合物至0℃，且用水(40mL)緩慢稀釋。用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，且用5%氯化鈉水溶液(2×40mL)洗滌。用乙酸乙酯萃取經合併之水層，且在減壓下濃縮經合併之有機萃取物，得到深琥珀色糊漿(3.9g)。經由矽膠管柱層析(以2：1己烷-乙酸乙酯、繼而3：2己烷-乙酸乙酯洗提)純化粗產物，得到呈深黃色-橙色糊漿狀之(S)-1-(5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(1.74g，71%)。MS(ESI，正離子)m/z 250[M+1]+。
步驟8. (S)-1-(5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
在室溫下，用濃鹽酸(1.0mL，12.8mmol)處理(S)-1-(5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(1.6g，6.42mmol)於甲醇(16mL)中之溶液。加熱溶液至50℃維持90分鐘。停止加熱，且使溶液緩慢冷卻至室溫隔夜。在減壓下移除甲醇，且將殘餘物分配於二氯甲烷與水之間。分離水層，且用二氯甲烷萃取。在減壓下濃縮經合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於乙腈(約20-30mL)中，接著在減壓下濃縮，得到呈灰白色至褐色固體狀之(S)-1-(5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(1.23g，93%)。MS(ESI，正離子)m/z 206[M+1]+。
步驟9. (S)-1-(6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(中間物3).
將(S)-1-(5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(1.2g，5.85mmol)於乙腈(24mL)中之溶液冷卻至0℃，且用N-溴代丁二醯亞胺(1.041g，5.85mmol)一次性處理。溶液最初顏色變成深黃色-橙色，接著經下一個10-15分鐘變淡至淺橙色。30分鐘後，在減壓下濃縮溶液。藉由矽膠管柱層析(以8：1二氯甲烷-乙酸乙酯、繼而7：1二氯甲烷- 乙酸乙酯洗提)純化粗產物，得到(S)-1-(6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(1.37g，82%)。MS(ESI，正離子)m/z 284,286[M+1]+。
亦可遵循用於合成(2S)-6-溴-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-醇之程序，用乙醯氯替代環丙烷羰基氯，自(2S)-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉合成中間物3。MS：(ES,m/z)：284,286[M+H]+
實例5：中間物4.(S)-6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
Figure 103139976-A0202-12-0115-798
(S)-6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯係遵循用於(S)-1-(6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮之程序，用氯甲酸甲酯替代步驟5中之乙醯氯合成，或遵循用於合成(2S)-6-溴-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-醇之程序，用氯甲酸甲酯替代環丙烷羰基氯，自(2S)-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉合成。MS：(ES,m/z)：300,302[M+H]+
實例6：中間物5及6.外消旋-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉(5)及外消旋-6-溴-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉(6)
Figure 103139976-A0202-12-0115-799
步驟1. 3-胺基-4-氯苯酚
向配備有磁性攪拌棒之100-mL圓底燒瓶中饋入4-氯-3-硝基苯酚(6.0g，34.6mmol)及乙酸(60mL)。添加鐵粉(325目)(19.31g，346mmol)，且在100℃下加熱混合物30分鐘。冷卻混合物至室溫，且用水(40mL)稀釋。接著經矽藻土襯墊過濾混合物，且用水沖洗。接著用乙酸乙酯萃取濾液，且在減壓下濃縮經合併之萃取物。將庚烷(約100mL)添加至濾液中，接著在減壓下移除以移除殘餘乙酸及水。重複此過程。將殘餘物溶解於乙腈中，且在減壓下濃縮。使所得固體懸浮於庚烷中且在減壓下濃縮，得到呈淺紫色/琥珀色固體狀之3-胺基-4-氯苯酚(4.38g，88%)。MS(ESI，正離子)m/z 144[M+1]。
步驟2. 2-氯-5-苯氧基苯胺
向配備有磁性攪拌棒之經加熱槍乾燥之100-mL圓底燒瓶中饋入磷酸鉀(5.91g，27.9mmol)、吡啶甲酸(0.171g，1.393mmol)、碘化銅(I)(0.133g，0.697mmol)、3-胺基-4-氯苯酚(2.0g，13.93mmol)、二甲亞碸(27.9mL)及碘苯(3.41g，16.72mmol)。加熱所得混合物至80℃。15小時後，對反應混合物進行水性處理，得到粗產物，接著藉由急驟層析來純化，得到純2-氯-5-苯氧基苯胺(2.61g，85%)。MS(ESI，正離子)m/z 220[M+1]。
步驟3. 8-氯-2-甲基-5-苯氧基喹啉
向配備有磁性攪拌棒之50-mL圓底燒瓶中饋入2-氯-5-苯氧基苯胺(1.25g，5.69mmol)、氯醌(1.399g，5.69mmol)、正丁醇(5mL)及濃鹽酸(1.61mL，19.3mmol)。加熱混合物至100℃，接著經5分鐘緩慢添加(E)-丁-2-烯醛(0.566mL，6.83mmol)於正丁醇(2mL)中之溶液。混合物變成深琥珀色/棕色溶液。45分鐘後，停止加熱。冷卻後，用THF(30mL)稀釋溶液。接著在減壓下濃縮溶液以移除THF。添加乙酸乙酯且形成沈澱物。攪拌漿液15分鐘，接著過濾。用乙酸乙酯沖洗 固體且乾燥，得到1.9g深黃色-棕色固體。使此物質懸浮於25mL 1N氫氧化鈉水溶液中，且快速攪拌漿液30分鐘，接著過濾。用水徹底沖洗固體且乾燥，得到呈灰白色固體狀之8-氯-2-甲基-5-苯氧基喹啉(0.95g，62%)。MS(ESI，正離子)m/z 270[M+1]。
步驟4. 2-甲基-5-苯氧基喹啉
向帕爾瓶中饋入8-氯-2-甲基-5-苯氧基喹啉(0.93g，3.45mmol)、甲醇(20mL)及3M氫氧化鈉水溶液(3.79mL，11.38mmol)。用氮氣吹洗該瓶，且添加10%鈀/碳(0.5g，0.470mmol)。接著在氫氣氛圍(30psig)下震盪混合物。4.5小時後，經矽藻土襯墊過濾混合物。用甲醇沖洗瓶及過濾襯墊。在減壓下濃縮濾液。接著將殘餘物分配於乙酸乙酯與5%氯化鈉水溶液(25mL)之間。分離各層，且再次用5%氯化鈉水溶液(25mL)洗滌有機層。用乙酸乙酯萃取水性洗滌物一次，且濃縮經合併之萃取物，得到呈淺黃色-橙色糊漿狀之粗2-甲基-5-苯氧基喹啉(0.82g，101%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI，正離子)m/z 236[M+1]。
步驟5. 外消旋-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉(中間物5)
向配備有磁性攪拌棒之玻璃螺旋蓋小瓶中饋入2-甲基-5-苯氧基喹啉(0.05g，0.213mmol)、甲醇(1mL)及氯化鎳(II)(4.96mg，0.038mmol)。在室溫下經30秒逐份添加硼氫化鈉(0.032g，0.850mmol)。反應混合物變成深紫色(接近黑色)，且觀測到放熱。10分鐘後，在氮氣流下濃縮反應混合物。接著用1N氫氧化鈉水溶液(1mL)及二氯甲烷(2-3mL)處理殘餘物。經矽藻土襯墊過濾所得乳液，且用乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液，得到呈淺黃色糊漿狀之外消旋-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉(0.051g)。粗產物未經進一步純化即繼續使用。MS(ESI，正離子)m/z 240[M+1]。
步驟6. 外消旋-6-溴-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉(中間物6)
向配備有磁性攪拌棒及熱電偶之50-mL圓底燒瓶中饋入外消旋-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉(0.574g，2.399mmol)及乙腈(11.5mL)。冷卻溶液至0℃，且一次性添加N-溴代丁二醯亞胺(0.427g，2.399mmol)。溶液變成黃色，且內部溫度升至5℃，隨後下降返回至0℃。10分鐘後，再添加N-溴代丁二醯亞胺(0.021g，0.120mmol)。再經10分鐘後，自冰浴移除反應混合物且在減壓下濃縮。接著將殘餘物分配於乙酸乙酯與10%碳酸鈉水溶液之間。分離各層，且用5%氯化鈉水溶液(10mL)洗滌乙酸乙酯層且濃縮成黃色油狀物(0.81g)。藉由矽膠管柱層析(以12：1己烷-乙酸乙酯、繼而10：1己烷-乙酸乙酯洗提)純化粗產物，得到呈無色糊漿狀之外消旋-6-溴-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉(0.60，79%)。MS(ESI，正離子)m/z 318,320[M+1]。
實例7：中間物7--3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物
Figure 103139976-A0202-12-0118-800
向100-mL圓底燒瓶中饋入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.942g，4.85mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(20mL)及碳酸銫(3.16g，9.71mmol)。添加3-溴硫雜環丁烷1,1-二氧化物(0.925g，5.00mmol)，且在60℃下攪拌反應物隔夜。冷卻反應混合物至室溫，接著分配於乙酸乙酯與水之間。分離水相，且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌經合併之有機相且濃縮，得到油狀物。經由矽膠管柱層析(以1：5乙酸乙酯-己烷洗提)純化此物質，得到呈白色固體狀之3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物(0.172g，12%產率)。MS(ESI，正離子)m/z 299[M+H]+。
實例8：中間物8--3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)- 1H-吡唑-1-基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物
Figure 103139976-A0202-12-0119-801
根據上文針對3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物(中間物7)所概述之程序，自4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑及4-溴四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物合成3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 20.85(s,1 C),24.75(s,1 C),24.77(s,4 C),31.38(s,1 C),50.50(s,1 C),56.62(s,1 C),57.33(s,1 C),83.50(s,2 C),134.95(s,1 C),146.21(s,1 C)。MS(ESI，正離子)m/z 327[M+H]+。
實例9：中間物9--8-氟-5-甲氧基-2-甲基喹啉
Figure 103139976-A0202-12-0119-802
根據上文針對8-氯-5-甲氧基-2-甲基喹啉鹽酸鹽(中間物1，步驟1)所述之程序，自2-氟-5-甲氧基苯胺(30.0g，213mmol)合成8-氟-5-甲氧基-2-甲基喹啉，作出以下改變：將鹽酸鹽溶解於二氯甲烷(400mL)中，且用飽和碳酸鉀水溶液將所得溶液之pH值調整至8-9。用二氯甲烷萃取所得混合物，且經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以20%乙酸乙酯-石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之8-氟-5-甲氧基-2-甲基喹啉(25.2g，62%)。MS(ESI，正離子)m/z 192[M+H]+。
實例10：中間物10--(S)-8-氟-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉
Figure 103139976-A0202-12-0119-803
根據上文針對(2S)-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(中間物1)所 述之程序，自8-氟-5-甲氧基-2-甲基喹啉合成(S)-8-氟-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉。MS(ESI，正離子)m/z 196[M+H]+。
實例11：中間物11--(S)-(6-溴-8-氟-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮
Figure 103139976-A0202-12-0120-804
根據上文針對(2S)-6-溴-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-醇(中間物2，步驟1a、2a及3)所述之程序，自(S)-8-氟-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉合成(S)-(6-溴-8-氟-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮。MS(ESI，正離子)m/z 328,330[M+H]+。
根據上文針對中間物11所述之程序製備以下中間物：
實例12：中間物12--(S)-1-(6-溴-8-氟-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
Figure 103139976-A0202-12-0120-805
MS(ESI，正離子)m/z 302,304[M+H]+。
實例13：中間物13--(S)-6-溴-8-氟-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
Figure 103139976-A0202-12-0120-806
MS(ESI，正離子)m/z 318,320[M+H]+。
實例14：中間物14--(S)-1-(6-溴-5-環丁氧基-7,8-二氟-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
Figure 103139976-A0202-12-0121-807
步驟1. (3,4-二氟苯氧基)三異丙基矽烷
將氯化三異丙基矽烷(166mL，961.5mmol)緩慢添加至3,4-二氟苯酚(125g，961.5mmol)及咪唑(65.4g，961.5mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(500mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用水(1500mL)稀釋反應混合物，且用二氯甲烷(3×300mL)萃取。用水(3×200mL)及鹽水(2×200mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈無色油狀之(3,4-二氟苯氧基)三異丙基矽烷(220g，80%)。
步驟2. 2,3-二氟-5-(三異丙基矽烷氧基)苯甲酸
將N,N,N',N",N"-五甲基二伸乙基三胺(60.4g，349.1mmol)於四氫呋喃(480mL)中之溶液冷卻至-70℃，且經10分鐘添加第二丁基鋰(1.25M，於環己烷中，335mL，419mmol)。經1小時逐滴添加(3,4-二氟苯氧基)三異丙基矽烷(99.85g，349.1mmol)，且在-70℃下攪拌所得混合物2小時。將二氧化碳鼓入溶液中，且在-70℃下攪拌所得混合物5小時，接著在室溫下攪拌2小時。接著將反應混合物傾倒至水(200mL)中，且用2N鹽酸將pH值調整至5。用乙酸乙酯(3×500mL) 萃取所得混合物，且用鹽水(200mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之2,3-二氟-5-(三異丙基矽烷氧基)苯甲酸(99.1g，86%)。MS(ESI，負陰離子)m/z 329[M-H]-。
步驟3. 2,3-二氟-5-羥基苯甲酸
將三水合氟化四丁基銨(191g，731.8mmol)分數份添加至2,3-二氟-5-(三異丙基矽烷氧基)苯甲酸(99.13g，300.0mmol)於四氫呋喃(500mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將反應混合物傾倒至水(1000mL)中，且用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。用鹽水(2×500mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之2,3-二氟-5-羥基苯甲酸(50g，95%)。MS(ESI，負陰離子)m/z 173[M-H]-。
步驟4. 5-環丁氧基-2,3-二氟苯甲酸環丁酯
將溴環丁烷(150g，1.12mol)添加至2,3-二氟-5-羥基苯甲酸(50g，287mmol)及碳酸鉀(230g，1.67mol)於乙腈(1500mL)中之混合物中，且在90℃下攪拌所得混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃綠色固體狀之5-環丁氧基-2,3-二氟苯甲酸環丁酯(49g，60%)。MS(ESI，正離子)m/z 283[M+H]+。
步驟5. 5-環丁氧基-2,3-二氟苯甲酸
將5-環丁氧基-2,3-二氟苯甲酸環丁酯(49g，174mmol)、乙醇(300mL)、氫氧化鈉(20g，500mmol)及水(300mL)之混合物在60℃下攪拌隔夜。冷卻混合物至室溫，且用石油醚(2×100mL)萃取。用6M鹽酸將水層之pH值調整至5，接著將其用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之乙酸乙酯層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之5-環丁氧基-2,3-二氟苯甲酸(38g，96%)。 MS(ESI，負陰離子)m/z 227[M-H]-。
步驟6. 5-環丁氧基-2,3-二氟苯基胺基甲酸第三丁酯
將5-環丁氧基-2,3-二氟苯甲酸(38g，148mmol)、第三丁醇(280mL)、三乙胺(21.4mL，154mmol)及二苯基磷醯基疊氮化物(33.2mL，154mmol)之溶液在90℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(200mL)中，用1M氫氧化鈉(2×100mL)及鹽水(2×50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析(以5%乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-環丁氧基-2,3-二氟苯基胺基甲酸第三丁酯(32g，76%)。MS(ESI，正離子)m/z 230[M+H]+。
步驟7. 5-環丁氧基-2,3-二氟苯胺鹽酸鹽
將三氟乙酸(70mL)添加至5-環丁氧基-2,3-二氟苯基胺基甲酸第三丁酯(32g，107mmol)於二氯甲烷(320mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。濃縮反應溶液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(500mL)中。在攪拌下緩慢添加HCl溶液(4M，於1,4-二噁烷中，120mL)。濃縮所得混合物，且傾倒至乙醚(480mL)中。過濾所得沈澱物，且在減壓下乾燥濾餅，得到呈淡黃色固體狀之5-環丁氧基-2,3-二氟苯胺鹽酸鹽(21g，89%)。MS(ESI，正離子)m/z 200[M+H]+。
步驟8. 5-環丁氧基-7,8-二氟-2-甲基喹啉鹽酸鹽
將5-環丁氧基-2,3-二氟苯胺鹽酸鹽(9.9g，42.1mmol)、濃鹽酸(36mL)、氯醌(12.32g，49.8mmol)於正丁醇(60mL)中之混合物在100℃下攪拌1小時。逐滴添加(E)-丁烯醛(19.8mL，239mmol)，且在100℃下攪拌所得溶液1小時，接著冷卻至70℃。添加四氫呋喃(600mL)，且在70℃下再攪拌混合物30分鐘。冷卻反應混合物至室溫，且在真空下濃縮。將殘餘物傾倒至水(300mL)中，且用飽和碳酸鉀水溶液將混合物之pH值調整至7-8。用乙酸乙酯(3×300mL)萃取所得混合 物，且經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以25%乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-環丁氧基-7,8-二氟-2-甲基喹啉鹽酸鹽(6g，57%)。MS(ESI，正離子)m/z 250[M+H]+。
步驟9. (S)-5-環丁氧基-7,8-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉
向30-mL玻璃襯裏不銹鋼反應器中饋入5-環丁氧基-7,8-二氟-2-甲基喹啉(4.2g，16.9mmol)、Cp*Ru(OTf)[(S,S)-TsDPEN](0.100g，0.13mmol)及甲醇(10mL)。將反應器封閉，且在50atm之壓力下引入氫氣，隨後降至1atm。重複此程序三次之後，用氫氣將反應器加壓至50atm。在室溫下於此氫氣壓力下攪拌所得混合物24小時。小心釋放氫氣之後，在真空下濃縮反應混合物。經由矽膠管柱層析(以25%乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈無色油狀之(S)-5-環丁氧基-7,8-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(1.4g，33%，87% ee)。
MS(ESI，正離子)m/z 254[M+H]+。
步驟10. (S)-6-溴-5-環丁氧基-7,8-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉
將N-溴代丁二醯亞胺(0.703g，3.95mmol)於乙腈(10mL)中之溶液逐滴添加至(S)-5-環丁氧基-7,8-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(1.0g，3.95mmol)於乙腈(80mL)及二氯甲烷(15mL)中之-5℃溶液中，且在-5℃下攪拌所得溶液4小時。在真空下濃縮反應混合物。經由矽膠管柱層析(以50%乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(S)-6-溴-5-環丁氧基-7,8-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(1.05g，81%)。MS(ESI，正離子)m/z 332,334[M+H]+。
步驟11. (S)-1-(6-溴-5-環丁氧基-7,8-二氟-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
將乙醯氯(0.21mL，3.02mmol)逐滴添加至(S)-6-溴-5-環丁氧基-7,8-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(1.0g，3.02mmol)於二氯甲烷(20 mL)及吡啶(0.6mL)中之0℃溶液中，且攪拌所得溶液且升溫至室溫隔夜。用二氯甲烷(40mL)稀釋反應混合物，用1N鹽酸(40mL)及鹽水(40mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之(S)-1-(6-溴-5-環丁氧基-7,8-二氟-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(1.19g，99%)。MS(ESI，正離子)m/z 374,376[M+H]+。
實例15：中間物15--4-(4-溴-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 103139976-A0202-12-0125-808
步驟1. 4-(1H-咪唑-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將2-溴-1H-咪唑(1.2g，8.16mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(3.0g，9.70mmol)、碳酸鈉(2.1g，19.8mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.120g，0.16mmol)於1,4-二噁烷(30mL)及水(10mL)中之混合物在100℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫，傾倒至乙酸乙酯(100mL)中，用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以25%乙酸乙酯-石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之4-(1H-咪唑-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.300g，15%)。MS(ESI，正離子)m/z 250[M+H]+。
步驟2. 4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將鈀/碳(10wt%，0.100g)添加至4-(1H-咪唑-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.300g，1.20mmol)於乙醇(20mL)中之溶液中，且在室溫下於氫氣氛圍下攪拌混合物2小時。過濾反應混合物，且在真空下濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之4-(1H-咪唑-2-基)哌啶- 1-甲酸第三丁酯(0.300g，99%)。MS(ESI，正離子)m/z 252[M+H]+。
步驟3. 4-(4-溴-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向100-mL圓底燒瓶中饋入4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.300g，1.19mmol)及四氫呋喃(10mL)，且冷卻溶液至-78。添加N-溴代丁二醯亞胺(0.185g，1.04mmol)，且在-78℃下攪拌所得溶液2小時。將反應混合物傾倒至水(10mL)中，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以2：1乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(4-溴-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.26g，66%)。MS(ESI，正離子)m/z 330,332[M+H]+。
實例16：中間物16--4-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 103139976-A0202-12-0126-809
根據上文針對4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物15)所述之程序，用2-溴-1-甲基-1H-咪唑替代步驟1中之2-溴-1H-咪唑來合成4-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。MS(ESI，正離子)m/z 264[M+H]+。
實例17：中間物17及18--4-(3-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物17)及4-(5-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物18)
Figure 103139976-A0202-12-0126-810
步驟1. 4-(甲基磺醯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將甲烷磺醯氯(2.90mL，37.6mmol)添加至4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.00g，24.8mmol)及三乙胺(10.4mL，74.65mmol)於二氯甲烷(50mL)中之0℃溶液中，且在室溫下攪拌所得溶液1小時。用二氯甲烷(200mL)稀釋反應混合物，用水(2×50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之4-(甲基磺醯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.00g，99%)。MS(ESI，正離子)m/z 280[M+H]+。
步驟2. 4-(3-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物17)及4-(5-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物18)
將4-(甲基磺醯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.837g，3.00mmol)、3-溴-1H-吡唑(0.441g，3.02mmol)及碳酸銫(2.94g，9.02mmol)於DMF(10mL)中之混合物在100℃下攪拌5小時。冷卻反應混合物至室溫，且傾倒至乙酸乙酯(50mL)中。用水(3×10mL)洗滌混合物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以10%二氯甲烷/甲醇洗提)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(3-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.25g，25%)。MS(ESI，正離子)m/z 330,332[M+H]+。
亦獲得呈白色固體狀之4-(5-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.150g，15%)。MS(ESI，正離子)m/z 330,332[M+H]+。
實例18：中間物19及20--4-(4-溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物19)及4-(4-溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物20)
Figure 103139976-A0202-12-0127-811
步驟1. 4,5-二溴-2H-1,2,3-三唑
將溴(11.59g，73.35mmol)逐滴添加至2H-1,2,3-三唑(5.00g，72.46mmol)於水(50mL)中之0℃溶液中，且使所得溶液升溫至室溫且攪拌隔夜。藉由過濾收集沈澱物且乾燥，得到呈白色固體狀之4,5-二溴-2H-1,2,3-三唑(8.00g，49%)。MS(ESI，正離子)m/z 228,226,230[M+H]+。
步驟2. 4-(4,5-二溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及4-(4,5-二溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4,5-二溴-2H-1,2,3-三唑(2.27g，10.08mmol)、4-(甲基磺醯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.79g，10.00mmol)及碳酸銫(9.75g，29.91mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之混合物在100℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫，傾倒至水(100mL)中，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之4-(4,5-二溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯與4-(4,5-二溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之混合物(4.00g，97%)。MS(ESI，正離子)m/z 411,409,413[M+H]+。
步驟3. 4-(4-溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物19)及4-(4-溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物20)
將正丁基鋰(2.5M，於己烷中，2.92mL，7.30mmol)逐滴添加至含有4-(4,5-二溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯與4-(4,5-二溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之混合物(3.00g，7.35mmol)於四氫呋喃(20mL)中之-78℃溶液中。在-78℃下攪拌所得溶液1小時，接著將反應混合物傾倒至飽和氯化銨水溶液(20mL)中。分離水相且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，且經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以2：1乙酸乙酯/石 油醚洗提)純化殘餘物，得到呈無色油狀之4-(4-溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.800g，33%)。MS(ESI，正離子)m/z 331,333[M+H]+。
亦獲得呈無色油狀之4-(4-溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.500g，20%)。MS(ESI，正離子)m/z 331,333[M+H]+。
實例19：中間物21--3-(4-溴噻唑-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 103139976-A0202-12-0129-812
將1,2-二溴乙烷(0.084mL，0.97mmol)添加至鋅粉(0.520g，8.13mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物中，且在80℃下攪拌所得混合物10分鐘，接著冷卻至室溫。在攪拌下逐滴添加氯三甲基矽烷(0.115mL，1.22mmol)於四氫呋喃(1mL)中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物45分鐘。添加3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.74g，6.15mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物2小時。添加2,4-二溴噻唑(0.744g，3.09mmol)於四氫呋喃(1mL)中之溶液及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.354g，0.31mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將反應混合物傾倒至水(10mL)中，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以1：2乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-(4-溴噻唑-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.151g，8%)。MS(ESI，正離子)m/z 319,321[M+H]+。
實例20：中間物22--3-(4-溴噻唑-2-基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 103139976-A0202-12-0130-813
將正丁基鋰(1.6M，於THF中，6.3mL，10.1mmol)逐滴添加至2,4-二溴噻唑(2.00g，8.30mmol)於四氫呋喃(50mL)中之-78℃溶液中，且在-78℃下攪拌混合物1小時。添加3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.83g，16.55mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。將反應混合物傾倒至飽和氯化銨水溶液(50mL)中，且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以20%乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(4-溴噻唑-2-基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.890g，32%)。MS(ESI，正離子)m/z 335,337[M+H]+。
實例21：中間物23--N-(4-溴噻唑-2-基)乙醯胺
Figure 103139976-A0202-12-0130-814
使4-溴噻唑-2-胺(0.500g，2.81mmol)、乙酸酐(0.43mL，4.50mmol)及乙酸(5mL)之溶液回流2小時。冷卻反應混合物至室溫，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以25%乙酸乙酯-石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(4-溴噻唑-2-基)乙醯胺(0.300g，49%)。MS(ESI，正離子)m/z 221,223[M+H]+。
實例22：中間物24--N-(4-溴噻唑-2-基)乙醯胺
Figure 103139976-A0202-12-0130-815
向100-mL圓底燒瓶中置放4-溴噻唑-2-甲酸(800mg，3.86mmol，1.00當量)、DIEA(1.03g，7.92mmol，2.00當量)、四氫呋喃(50mL)、NH4Cl(424mg，8.00mmol，2.07當量)及HATU(1.82g，4.80 mmol，1.24當量)。在25℃下攪拌所得混合物24小時。在真空下濃縮反應混合物，溶解於25mL乙酸乙酯中，用3×5mL水、5mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1/1)之矽膠管柱上。此得到500mg(63%)呈白色固體狀之4-溴噻唑-2-甲醯胺。MS(ESI，正離子)m/z 207,209[M+H]+。
實例23：中間物25--4-溴-N-甲基噻唑-2-甲醯胺
Figure 103139976-A0202-12-0131-816
根據上文針對N-(4-溴噻唑-2-基)乙醯胺(中間物24)所述之程序，用甲胺替代氯化銨來合成4-溴-N-甲基噻唑-2-甲醯胺。MS(ESI，正離子)m/z 221,223[M+H]+。
實例24：(S)-1-(6-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-1)
Figure 103139976-A0202-12-0131-817
步驟1. (S)-1-(6-溴-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
在80℃下加熱(S)-1-(6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.150g，0.528mmol)、1-溴丙烷(0.24mL，2.64mmol)及第三丁醇鉀(0.296g，2.64mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)中之混合物。24小時後，添加第二份1-溴丙烷(0.24mL，2.64mmol)及第三丁醇鉀(0.296g，2.64mmol)，且在100℃下加熱混合物24小時。冷卻反應混合物至室溫，且添加水。用二氯甲烷萃取混合物，且用水及鹽水洗滌經合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以50-100%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化此物質，得到呈無色油狀之(S)-1-(6-溴-2-甲基-5- 丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.100g，58%)。MS(ESI，正離子)m/z 326,328[M+H]+。
步驟2. (S)-1-(6-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
將(S)-1-(6-溴-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.050g，0.153mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(0.055g，0.230mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(XPhos第2代預催化劑)(0.012g，0.015mmol)及碳酸銫(0.150g，0.460mmol)於1,4-二噁烷(2.0mL)及水(0.40mL)中之混合物在100℃下於微波中加熱2.5小時。經矽藻土過濾反應混合物且濃縮，得到橙色油狀物。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以50-100%乙酸乙酯-己烷、繼而10%甲醇-乙酸乙酯進行梯度洗提)純化此物質，得到呈灰白色固體狀之(S)-1-(6-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.047g，86%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(t,J=7.48Hz,3 H),1.03(d,J=6.45Hz,3 H),1.23(m,1 H),1.64-1.80(m,2 H),2.07(s,3 H),2.18-2.38(m,2 H),2.75-2.90(m,1 H),3.50-3.65(m,2 H),3.68-3.80(m,2 H),4.17(t,J=5.57Hz,2 H),4.62(m,1 H),4.84-4.94(m,1 H),7.12(br d,J=8.21Hz,1 H),7.38(d,J=8.50Hz,1 H),7.85(s,1 H),8.09(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 358[M+H]+。
根據針對實例24所概述之程序製得以下實例：
(S)-2-(1-乙醯基-6-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(I-2)
Figure 103139976-A0202-12-0133-818
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98-1.09(m,3 H),1.29(m,1 H),2.08(s,3 H),2.18-2.40(m,1 H),2.75-2.90(m,2 H),2.81(s,3 H),2.84(s,3 H),3.63-3.78(m,2 H),4.05-4.18(m,2 H),4.22-4.48(m,2 H),4.61(m,1 H),4.82-4.95(m,1 H),7.15(br d,J=8.50Hz,1 H),7.43(d,J=8.50Hz,1 H),7.93(s,1 H),8.21(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 401[M+H]+。
(S)-5-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)-6-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-3)
Figure 103139976-A0202-12-0133-819
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03-1.12(m,3 H),1.48(td,J=13.12,6.89Hz,1 H),2.09(td,J=13.63,5.28Hz,1 H),2.70-2.82(m,2 H),2.80(s,3 H),2.84(s,3 H),3.67(s,3 H),3.72(q,J=5.77Hz,2 H),4.11(t,J=5.57Hz,2 H),4.35(q,J=13.88Hz,2 H),4.42-4.56(m,1 H),4.88(t,J=5.28Hz,1 H),7.23-7.34(m,1 H),7.35-7.45(m,1 H),7.90(s,1 H),8.18(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 417[M+H]+。
(S)-2-(1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)-N-乙基乙醯胺(I-4)
Figure 103139976-A0202-12-0133-820
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.15(m,7 H),1.22(t,J=7.20Hz,3 H),1.29-1.42(m,1 H),2.17(s,3 H),2.31-2.45(m,2 H),2.91-3.01(m,1 H),3.35-3.43(m,3 H),3.65-3.72(m,1 H),4.07(d,J=14.40Hz,1 H),4.15(d,J=14.40Hz,1 H),4.71-4.81(m,1 H),7.08-7.15(m,1 H),7.43(d,J=8.40Hz,1 H),7.89(s,1 H),8.12(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 397[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟乙氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-5)
Figure 103139976-A0202-12-0134-821
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.15(m,7 H),1.21-1.39(m,1 H),2.15(s,3 H),2.22-2.43(m,2 H),2.95-2.07(m,1 H),3.63-3.71(m,1 H),3.81-4.01(m,2 H),4.50-4.62(m,1 H),4.67-4.78(m,2 H),7.02-7.13(m,1 H),7.45(d,J=8.40Hz,1 H),7.89(s,1 H),8.12(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 358[M+H]+。
(S)-2-(1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)-N-環丙基-N-甲基乙醯胺(I-6)
Figure 103139976-A0202-12-0134-822
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.55-0.65(m,2 H),0.72-0.78(m,2 H),1.05-1.15(m,7 H),1.23-1.41(m,1 H),2.19(s,3 H),2.30-2.42(m,2 H),2.51-2.59(m,1 H),2.98(s,3 H),2.95-3.08(m,1 H),3.65-3.72(m,1 H),4.55(d,J=14.80Hz,1 H),4.64(d,J=14.80Hz,1 H),4.71-4.83(m,1 H),7.05-7.20(m,1 H),7.47(d,J=8.40Hz,1 H), 7.91(s,1 H),8.21(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 423[M+H]+。
(S)-2-(1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)-1-(氮雜環丁烷-1-基)乙酮(I-7)
Figure 103139976-A0202-12-0135-823
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.02-1.15(m,7 H),1.24-1.43(m,1 H),2.16(s,3 H),2.24-2.43(m,4 H),2.90-3.05(m,1 H),3.65-3.75(m,1 H),4.01-4.25(m,6 H),4.65-4.82(m,1 H),7.05-7.15(m,1 H),7.45(d,J=8.10Hz,1 H),7.89(s,1 H),8.19(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 409[M+H]+。
(S)-2-(1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)-1-(哌啶-1-基)乙酮(I-8)
Figure 103139976-A0202-12-0135-824
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.18(m,7 H),1.21-1.53(m,3H),1.55-1.73(m,4 H),2.18(s,3 H),2.30-2.47(m,2 H),2.94-3.05(m,1 H),3.21-3.38(m,2 H),3.58-3.65(m,2 H),3.66-3.74(m,1 H),4.39(d,J=14.10Hz,1 H),4.50(d,J=14.10Hz,1 H),4.73-4.85(m,1 H),7.09-7.17(m,1 H),7.48(d,J=8.40Hz,1 H),7.92(s,1 H),8.21(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 437[M+H]+。
(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-9)
Figure 103139976-A0202-12-0136-825
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.19(m,7 H),1.49-1.68(m,1 H),2.14-2.28(m,1 H),2.50-2.63(m,1 H),2.87-3.01(m,1 H),3.65-3.78(m,1 H),3.78(s,3 H),4.01-4.18(m,2 H),4.55-4.68(m,1 H),7.37(q,d=8.70Hz,2 H),7.83(s,1 H),8.02(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 410[M+H]+。
(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-10)
Figure 103139976-A0202-12-0136-826
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.20(m,7 H),1.50-1.62(m,1 H),2.20-2.28(m,1 H),2.49-2.59(m,1 H),2.91-3.01(m,1 H),3.67-3.72(m,1 H),3.79(s,3 H),3.79-3.91(m,2 H),4.55-4.62(m,1 H),6.10(tt,J=54.80,3.60Hz,1 H),7.37(s,2 H),7.86(s,1 H),8.04(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 392[M+H]+。
(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟乙氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-11)
Figure 103139976-A0202-12-0136-827
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.15(m,4 H),1.18(d,J=6.80Hz,3 H),1.47-1.58(m,1 H),2.18-2.25(m,1 H),2.48-2.58(m,1 H),2.90-2.99(m,1 H),3.63-3.71(m,1 H),3.78(s,3 H),3.81-3.87(m,1 H),3.90-3.94(m,1 H 0),4.51-4.62(m,2 H),4.68-4.73(m,1 H),7.33 (d,J=8.40Hz,1 H),7.38(d,J=8.80Hz,1 H),7.88(s,1 H),8.11(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 374[M+H]+。
(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2,2-二氟丙氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-12)
Figure 103139976-A0202-12-0137-828
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.02-1.19(m,7 H),1.51-1.62(m,1 H),1.77(t,J=18.90Hz,3 H),2.15-2.25(m,1 H),2.51-2.68(m,1 H),2.89-3.01(m,1 H),3.65-3.71(m,1 H),3.75-3.85(m,5 H),4.55-4.65(m,1 H),7.36-7.37(m,2 H),7.86(s,1 H),8.06(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 406[M+H]+。
(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-13)
Figure 103139976-A0202-12-0137-829
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.19(m,7 H),1.48-1.61(m,1 H),2.15-2.27(m,1 H),2.48-2.72(m,3 H),2.85-2.95(m,1 H),3.65-3.72(m,1 H),3.72-3.83(m,5 H),4.58-4.62(m,1 H),7.28-7.34(m,2 H),7.82(s,1 H),8.01(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 424[M+H]+。
(S)-5-(2-胺基-1,1-二氟-2-側氧基乙氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-14)
Figure 103139976-A0202-12-0138-830
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.98-1.21(m,7 H),1.25-1.39(m,1 H),2.21-2.45(m,2 H),2.91-3.04(m,1 H),3.61-3.68(m,1 H),3.77(s,3 H),4.41-4.52(m,1 H),7.37-7.41(m,2 H),7.79(s,1 H),8.05(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 421[M+H]+。
(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-15)
Figure 103139976-A0202-12-0138-831
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.98-1.15(m,4 H),1.18(d,J=6.60Hz,3 H),1.35-1.45(m,1 H),2.20-2.31(m,1 H),2.35-2.47(m,1 H),2.95-3.03(m,1 H),3.62-3.69(m,1 H),3.69(s,3 H),4.05-4.25(m,1 H),4.29-4.33(m,1 H),4.45-4.52(m,3 H),4.61-4.63(m,1 H),7.31(s,2 H),7.78(s,1 H),7.99(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 406[M+H]+。
(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-16)
Figure 103139976-A0202-12-0138-832
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.98-1.18(m,7 H),1.37-1.62(m,7 H),2.11-2.23(m,1 H),2.48-2.59(m,1 H),2.87-2.99(m,1 H), 3.57(s,1 H),3.58-3.71(m,2 H),3.77(s,3 H),4.52-4.62(m,1 H),7.28-7.29(m,2 H),7.86(s,1 H),8.09(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 402[M+H]+。
(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-17)
Figure 103139976-A0202-12-0139-833
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.99(s,6 H),1.01-1.18(m,7 H),1.45-1.61(m,1 H),2.17-2.23(m,1 H),2.47-2.57(m,1 H),2.91-3.01(m,1 H),3.30-3.45(m,4 H),3.60-3.71(m,1 H),3.77(s,3 H),4.51-4.62(m,1 H),7.19-7.30(m,2 H),7.76(s,1 H),7.98(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 414[M+H]+。
(S)-5-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-18)
Figure 103139976-A0202-12-0139-834
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.98-1.38(m,14 H),2.20-2.39(m,2 H),2.92-3.03(m,1 H),3.63-3.72(m,1 H),3.77(s,3 H),4.38-4.52(m,1 H),7.18-7.28(m,2 H),7.72(s,1 H),7.96(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 413[M+H]+。
(S)-5-((R)-2-胺基-1-氟-2-側氧基乙氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-19)
Figure 103139976-A0202-12-0140-835
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.34(m,7 H),1.42-1.58(m,1 H),2.15-2.29(m,1 H),2.48-2.62(m,1 H),2.95-3.09(m,1 H),3.59-3.71(m,1 H),3.79(s,3 H),4.52-4.63(m,1 H),5.41(d,J=61.20Hz,1 H),7.38(d,J=8.70Hz,1 H),7.45(d,J=8.70Hz,1 H),7.83(s,1 H),8.08(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 403[M+H]+。氟之立體化學試驗性地指定。
(S)-5-((S)-2-胺基-1-氟-2-側氧基乙氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-20)
Figure 103139976-A0202-12-0140-836
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.03-1.1.35(m,7 H),1.45-1.55(m,1 H),2.17-2.24(m,1 H),2.49-2.72(m,1 H),3.01-3.12(m,1 H),3.68-3.73(m,1 H),3.80(s,3 H),4.55-4.65(m,1 H),5.49(d,J=61.50Hz,1 H),7.41(d,J=8.40Hz,1 H),7.47(d,J=8.70Hz,1 H),7.84(s,1 H),8.09(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 403[M+H]+。氟之立體化學試驗性地指定。
(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-(乙基胺基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-21)
Figure 103139976-A0202-12-0140-837
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.27(m,10 H),1.55-1.65(m,1 H),2.15-2.23(m,1 H),2.58-2.68(m,1 H),2.83-2.93(m,1 H),3.29-3.38(m,2 H),3.65-3.71(m,1 H),3.78(s,3 H),4.08(s,2 H),4.55-4.65(m,1 H),7.35-7.42(m,2 H),7.86(s,1 H),8.09(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 413[M+H]+。
(S)-5-(2-(環丙基(甲基)胺基)-2-側氧基乙氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-22)
Figure 103139976-A0202-12-0141-838
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.48-0.62(m,2 H),0.65-0.83(m,2 H),1.01-1.09(m,4 H),1.17(d,J=6.30Hz,3 H),1.48-1.62(m,1 H),2.15-2.25(m,1 H),2.28-2.63(m,2 H),2.78-3.01(m,4 H),3.65-3.72(m,1 H),3.77(s,3 H),4.049-4.63(m,3 H),7.31-7.41(m,2 H),7.87(s,1 H),8.12(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 439[M+H]+。
(S)-5-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-23)
Figure 103139976-A0202-12-0141-839
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.99-1.19(m,7 H),1.49-1.62(m,1 H),2.15-2.35(m,3 H),2.49-2.63(m,1 H),2.87-2.98(m,1 H),3.76-3.82(m,1 H),3.76(s,3 H),4.01-4.20(m,6 H),4.58-4.65(m,1 H),7.36(s,2 H),7.86(s,1 H),8.12(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 425[M+H]+。
(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(2-側氧基-2-(哌啶-1-基)乙氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-24)
Figure 103139976-A0202-12-0142-840
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.99-1.12(m,4 H),1.17(d,J=6.60Hz,3 H),1.38-1.72(m,7 H),2.10-2.23(m,1 H),2.49-2.62(m,1 H),2.85-2.99(m,1 H),3.17-3.21(m,2 H),3.55-3.60(m,2 H),3.61-3.68(m,1 H),3.76(s,3 H),4.38(q,J=14.10Hz,2 H),4.51-4.62(m,1 H),7.36(s,2 H),7.86(s,1 H),8.12(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 453[M+H]+。
(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-25)
Figure 103139976-A0202-12-0142-841
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.19(m,7 H),1.48-1.62(m,1 H),2.03-2.25(m,3 H),2.40-2.58(m,3 H),2.80-2.91(m,1 H),3.50-3.61(m,4 H),3.68-3.79(m,6 H),4.55-4.65(m,1 H),7.25-7.32(m,2 H),7.80(s,1 H),8.03(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 439[M+H]+。
(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(2-嗎啉基-2-側氧基乙氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-26)
Figure 103139976-A0202-12-0143-842
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.12(m,4 H),1.18(d,J=6.40Hz,3 H),1.52-1.63(m,1 H),2.17-2.23(m,1 H),2.50-2.65(m,1 H),2.89-3.01(m,1 H),3.53-3.73(m,7 H),3.78(s,3 H),4.31-4.45(m,2 H),4.58-4.63(m,1 H),7.30-7.38(m,2 H),7.88(s,1 H),8.15(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 455[M+H]+。
(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[2-(1,1-二側氧基-1λ 6 ,2-四氫噻唑-2-基)乙氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯(I-27)
Figure 103139976-A0202-12-0143-843
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.19(m,7 H),1.48-1.49(m,1 H),2.15-2.23(m,1 H),2.30-2.41(m,2 H),2.48-2.58(m,1 H),2.89-3.01(m,1 H),3.18-3.22(m,2 H),3.35-3.41(m,4 H),3.63-3.79(m,6 H),4.52-4.62(m,1 H),7.32(s,2 H),7.87(s,1 H),8.09(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 475[M+H]+。
(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(胺磺醯基甲氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-28)
Figure 103139976-A0202-12-0143-844
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.99-1.09(m,2 H),1.11-1.19(m,5 H),1.49-1.62(m,1 H),2.15-2.25(m,1 H),2.52-2.68(m,1 H), 2.99-2.3.12(m,1 H),3.61-3.70(m,1 H),3.78(s,3 H),4.50-4.63(m,3 H),7.39(s,2 H),7.89(s,1 H),8.20(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 421[M+H]+。
(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)甲氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-29)
Figure 103139976-A0202-12-0144-845
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.98-1.19(m,7 H),1.52-1.63(m,1 H),2.15-2.25(m,1 H),2.55-2.73(m,1 H),2.88-3.02(m,7 H),3.60-3.72(m,1 H),3.77(s,3 H),4.50-4.67(m,3 H),7.34(d,J=8.70Hz,1 H),7.41(d,J=8.70Hz,1 H),7.85(s,1 H),8.12(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 449[M+H]+。
(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(2-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-30)
Figure 103139976-A0202-12-0144-846
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.19(m,7 H),1.45-1.69(m,1 H),2.03-2.21(m,3 H),2.38-2.53(m,1 H),2.75-2.89(m,1 H),3.15-3.20(m,1 H),3.47-3.58(m,2 H),3.65-3.73(m,1 H),3.76(s,3 H),4.40-4.48(m,2 H),4.49-4.62(m,1 H),4.78-4.83(m,2 H),7.21-7.31(m,2 H),7.80(s,1 H),7.99(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 412[M+H]+。
(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-31)
Figure 103139976-A0202-12-0145-847
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.19(m,8 H),1.45-1.58(m,2 H),1.90-2.05(m,1 H),2.18-2.25(m,1 H),2.45-2.55(m,1 H),2.88-2.99(m,1 H),3.57-3.71(m,2 H),3.77(s,3 H),3.78-3.83(m,1 H),4.50-4.61(m,1 H),7.32(s,2 H),7.84(s,1 H),8.02(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 418[M+H]+。
(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-((3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-32)
Figure 103139976-A0202-12-0145-848
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.17(m,7 H),1.45-1.55(m,1 H),2.15-2.25(m,1 H),2.48-2.62(m,1 H),2.88-2.99(m,1 H),3.67-3.72(m,1 H),3.75-3.85(m,7 H),4.45-4.63(m,5 H),7.25(d,J=8.40Hz,1 H),7.33(d,J=8.70Hz,1 H),7.73(s,1 H),7.93(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 428[M+H]+。
(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,3-二氟環丁氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-33)
Figure 103139976-A0202-12-0145-849
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.02-1.19(m,7 H),1.38-1.48(m,1 H),2.25-2.31(m,1 H),2.39-2.48(m,1 H),2.53-2.82(m,4 H),2.89-2.95(m,1 H),3.68-3.73(m,1 H),3.78(s,3 H),4.21-4.30(m,1 H),4.48-4.58(m,1 H),7.30(s,2 H),7.79(s,1 H),7.99(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 418[M+H]+。
(S)-4-(1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(I-34)
Figure 103139976-A0202-12-0146-850
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.94(t,3 H),1.00(d,3 H),1.20-1.30(m,2 H),1.40(s,9 H),1.59-1.69(m,2 H),2.05(s,3 H),2.16-2.32(m,2 H),2.36-2.44(m,2 H),2.70-2.81(m,1 H),3.49(d,2 H),3.53-3.67(m,2 H),3.94(t,2 H),5.82(m,1 H),6.98(d,1 H),7.07(d,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 429[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-35)
Figure 103139976-A0202-12-0146-851
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.18(m,7 H),1.21-1.42(m,1 H),2.16(s,3 H),2.28-2.32(m,2 H),2.95-3.05(m,1 H),3.65-3.75(m,1 H),4.01-4.21(m,2 H),4.68-4.83(m,1 H),7.10-7.20(m,1 H),7.43(d,J=8.10Hz,1 H),7.85(s,1 H),8.05(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 394[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-36)
Figure 103139976-A0202-12-0147-852
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.20(m,7 H),1.28-1.43(m,1 H),2.18(s,3 H),2.28-2.35(m,2 H),2.95-3.05(m,1 H),3.65-3.75(m,1 H),3.85-4.01(m,2 H),4.61(s,1 H),4.69-4.82(m,1 H),6.13(tt,J=54.60,3.30Hz,1 H),7.05-7.15(m,1 H),7.46(d,J=8.40Hz,1 H),7.90(s,1 H),8.11(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 376[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2,2-二氟丙氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-37)
Figure 103139976-A0202-12-0147-853
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.18(m,7 H),1.25-1.40(m,1 H),1.77(t,J=18.80Hz,3 H),2.18(s,3 H),2.30-2.42(m,2 H),2.95-3.05(m,1 H),3.68-3.89(m,3 H),4.70-4.82(m,1 H),7.05-7.18(m,1 H),7.44(d,J=8.40Hz,1 H),7.88(s,1 H),8.10(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 390[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-38)
Figure 103139976-A0202-12-0147-854
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.98-1.30(m,8 H),2.15(s,3 H),2.25-2.49(m,2 H),3.05-3.12(m,1 H),3.65-3.72(m,1 H),4.10- 4.32(m,2 H),4.47-4.54(m,2 H),4.65-4.80(m,2 H),7.05-7.15(m,1 H),7.40(d,J=8.10Hz,1 H),7.92(s,1 H),8.02(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 390[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-39)
Figure 103139976-A0202-12-0148-855
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.99(s,6 H),1.05-1.25(m,7 H),1.23-1.35(m,1 H),2.17(s,3 H),2.23-2.38(m,2 H),3.01-3.13(m,1 H),3.40-3.48(m,4 H),3.65-3.75(m,1 H),4.70-4.83(m,1 H),7.01-7.09(m,1 H),7.35(d,J=8.00Hz,1 H),7.81(s,1 H),8.04(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 398[M+H]+。
(S)-2-(1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)-2-甲基丙醯胺(I-40)
Figure 103139976-A0202-12-0148-856
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.98-1.20(m,11 H),1.30(s,3 H),2.05-2.30(m,4 H),2.33-2.45(m,1 H),3.01-3.12(m,1 H),3.65-3.72(m,1 H),4.60-4.72(m,1 H),7.05-7.12(m,1 H),7.33(d,J=8.10Hz,1 H),7.77(s,1 H),8.02(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 397[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-41)
Figure 103139976-A0202-12-0149-857
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.07-1.18(m,7 H),1.31-1.37(m,1 H),2.18(s,2 H),2.38-2.41(m,2 H),2.61-2.72(m,2 H),2.97-3.02(m,1 H),3.69-3.75(m,1 H),3.82-3.92(m,2 H),4.78(s,1 H),7.14(s,1 H),7.41(d,J=8.00Hz,1 H),7.87(s,1 H),8.10(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 408[M+H]+。
(S)-1-(2-(1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)乙基)吡咯啶-2-酮(I-42)
Figure 103139976-A0202-12-0149-858
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.19(m,7 H),1.25-1.39(m,1 H),2.01-2.19(m,5 H),2.27-2.48(m,4 H),2.85-2.95(m,1 H),3.55-3.68(m,4 H),3.59-3.84(m,3 H),4.65-4.78(m,1 H),7.01-7.12(m,1 H),7.37(d,J=8.40Hz,1 H),7.83(s,1 H),8.09(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 423[M+H]+。
(S)-2-(1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)-1-嗎啉基乙酮(I-43)
Figure 103139976-A0202-12-0149-859
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.15(m,7 H),1.15-1.45(m,1 H),2.16(s,3 H),2.30-2.43(m,2 H),2.90-3.05(m,1 H),3.50-3.80(m,7 H),4.35-4.55(m,2 H),4.68-4.84(m,1 H),7.05-7.15(m,1 H),7.46(d,J=8.40Hz,1 H),7.90(s,1 H),8.19(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 439[M+H]+。
2-(2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}乙基)-1λ 6 ,2-四氫噻唑-1,1-二酮(I-44)
Figure 103139976-A0202-12-0150-860
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.19(m,7 H),1.25-1.35(m,1 H),2.16(s,3 H),2.28-2.45(m,4 H),2.98-3.05(m,1 H),3.22(t,J=7.80Hz,2 H),3.28-3.42(m,4 H),3.68-3.86(m,3 H),4.70-4.83(m,1 H),7.05-7.12(m,1 H),7.41(d,J=8.40Hz,1 H),7.91(s,1 H),8.12(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 459[M+H]+。
(S)-(1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)甲烷磺醯胺(I-45)
Figure 103139976-A0202-12-0150-861
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.25(m,7 H),1.30-1.45(m,1 H),2.18(s,3 H),2.30-2.45(m,2 H),3.10-3.20(m,1 H),3.68-3.72(m,1 H),4.58-4.68(m,2 H),4.70-4.85(m,1 H),7.10-7.20(m,1 H),7.47(d,J=8.40Hz,1 H),7.93(s,1 H),8.21(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 405[M+H]+。
(S)-(1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)-N,N-二甲基甲烷磺醯胺(I-46)
Figure 103139976-A0202-12-0150-862
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.03-1.23(m,7 H),1.34-1.52(m,1 H),2.18(s,3 H),2.30-2.52(m,2 H),3.00(s,6 H),3.05-3.15(m,1 H),3.68-3.74(m,1 H),4.67(d,J=10.80Hz,1 H),4.72-4.79(m,2 H),7.10-7.20(m,1 H),7.45(d,J=8.40Hz,1 H),7.91(s,1 H),8.22(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 433[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(2-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-47)
Figure 103139976-A0202-12-0151-863
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.05-1.15(m,7 H),1.21-1.37(m,1 H),2.05-2.15(m,5 H),2.25-2.42(m,2 H),2.82-2.95(m,1 H),3.18-3.30(m,1 H),3.55-3.78(m,3 H),4.46(t,J=6.30Hz,2 H),4.65-4.83(m,2 H),4.83-4.89(m,1 H),7.01-7.11(m,1 H),7.37(d,J=8.40Hz,1 H),7.84(s,1 H),8.05(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 396[M+H]+。
1-((S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-48)
Figure 103139976-A0202-12-0151-864
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.15(m,8 H),1.21-1.35(m,1 H),1.45-1.55(m,1 H),1.90-2.05(m,1 H),2.16(s,3 H),2.25-2.45(m,2 H),2.95-3.05(m,1 H),3.58-3.75(m,2 H),3.85-3.99(m,1 H),4.67-4.82(m,1 H),7.05-7.12(m,1 H),7.42(d,J=8.40Hz,1 H),7.89(s,1 H),8.10(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 402[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-((3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-49)
Figure 103139976-A0202-12-0152-865
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.19(m,7 H),1.15-1.42(m,1 H),2.17(s,3 H),2.28-2.45(m,2 H),2.95-3.05(m,1 H),3.68-3.75(m,1 H),3.79-3.95(m,4 H),4.45-4.57(m,4 H),4.68-4.82(m,1 H),7.05-7.12(m,1 H),7.35(d,J=8.40Hz,1 H),7.77(s,1 H),7.99(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 412[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-50)
Figure 103139976-A0202-12-0152-866
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.99-1.15(m,7 H),1.25-1.41(m,1 H),2.16(s,3 H),2.28-2.45(m,2 H),2.95-3.05(m,1 H),3.65-3.75(m,1 H),3.99-4.25(m,2 H),4.55-4.85(m,5 H),7.05-7.15(m,1 H),7.41(d,J=8.70Hz,1 H),7.84(s,1 H),8.05(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 400[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,3-二氟環丁氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-51)
Figure 103139976-A0202-12-0152-867
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.15(m,7 H),1.15-1.25 (m,1 H),2.15(s,3 H),2.20-2.48(m,2 H),2.55-2.89(m,4 H),2.91-3.01(m,1 H),3.68-3.75(m,1 H),4.25-4.35(m,1 H),4.65-4.80(m,1 H),7.05-7.11(m,1 H),7.38(d,J=8.40Hz,1 H),7.82(s,1 H),8.05(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 402[M+H]+。
(S)-1-(5-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-52)
Figure 103139976-A0202-12-0153-868
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.00-1.15(m,7 H),1.21-1.39(m,1 H),2.16(s,3 H),2.25-2.45(m,2 H),2.75-3.10(m,3 H),3.48-3.65(m,2 H),3.70-3.95(m,4 H),4.69-4.85(m,1 H),7.05-7.11(m,1 H),7.37(d,J=8.40Hz,1 H),7.82(s,1 H),8.03(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 381[M+H]+。
(S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-53)
Figure 103139976-A0202-12-0153-869
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 065-0.67(m,1 H),0.81-0.92(m,1 H),0.93-1.03(m,1 H),1.13(d,J=660Hz,3 H),1.23-1.32(m,1 H),1.33-1.42(m,1 H),1.60-1.70(m,1 H),1.83-1.87(m,2 H),2.03-2.26(m,4 H),2.27-2.44(m,2 H),2.91-3.07(m,1 H),4.05-4.28(m,4 H),4.68-4.82(m,1 H),7.15-7.28(m,1 H),7.92-8.08(m,2H)。MS(ESI，正離子)m/z 367[M+H]+。
(S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)- 基)(環丙基)甲酮(I-54)
Figure 103139976-A0202-12-0154-870
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.55-0.65(m,1 H),0.72-0.89(m,2 H),1.13(d,J=6.60Hz,4 H),1.13-1.40(m,2 H),1.41-1.70(m,1 H),1.71-1.90(m,1 H),1.90-1.93(m,4 H),2.14-2.39(m,2 H),2.90-3.02(m,1 H),3.99-4.16(m,1 H),4.55-4.65(m,1 H),7.05(d,J=8.10Hz,1 H),7.31(d,J=8.10Hz,1 H),7.88(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 352[M+H]+。
(S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-55)
Figure 103139976-A0202-12-0154-898
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.65-0.79(m,1 H),0.85-1.01(m,2 H),1.13(d,J=6.60Hz,4 H),1.25-1.51(m,2 H),1.51-1.76(m,1 H),1.85-2.01(m,1 H),2.01-2.57(m,6 H),2.99-3.15(m,1 H),3.85-3.04(m,3 H),4.12-4.31(m,1 H),4.61-4.79(m,1 H),7.15(d,J=8.10Hz,1 H),7.39(d,J=8.10Hz,1 H),7.86(s,1 H),7.99(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 367[M+H]+。
(S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-56)
Figure 103139976-A0202-12-0154-872
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.61-0.85(m,1 H),0.85-1.03(m,2 H),1.15(d,J=6.60Hz,4 H),1.25-1.51(m,2 H),1.51-1.80(m,1 H),1.81-2.28(m,5 H),2.29-2.60(m,2 H),2.99-3.20(m,1 H),4.06-4.29(m,1 H),4.68-4.82(m,1 H),7.15(br s,1 H),7.04-7.32(m,1 H),7.61(br s,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 352[M+H]+。
(S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-57)
Figure 103139976-A0202-12-0155-873
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.63-0.78(m,1 H),0.87-0.98(m,2 H),1.29(d,J=13.20Hz,4 H),1.25-1.36(m,1 H),1.37-1.51(m,1 H),1.61-1.77(m,1 H),1.84-1.96(m,1 H),2.05-2.49(m,6 H),2.99-3.13(m,1 H),3.81(s,3 H),4.13-4.35(m,1 H),4.62-4.77(m,1 H),7.17(d,J=8.40Hz,1 H),7.70(s,1 H),7.64-7.76(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 366[M+H]+。
(S)-5-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-58)
Figure 103139976-A0202-12-0155-874
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.05-1.21(m,7 H),1.39-1.55(m,10 H),2.18-2.28(m,1 H),2.40-2.53(m,1 H),2.85-2.95(m,1 H),3.68-3.75(m,1 H),3.79(s,3 H),3.78-4.05(m,4 H),4.50-4.65(m,2 H),7.28-7.30(m,2 H),7.80(s,1 H),8.03(s,1 H)。MS(ESI，正離子) m/z 483[M+H]+。
(S)-5-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-59)
Figure 103139976-A0202-12-0156-875
根據實例5-1步驟3中所概述之程序，藉由用三氟乙酸處理(S)-5-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯於二氯甲烷中之溶液來製備(S)-5-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.15(m,7 H),1.40-1.58(m,1 H),2.15-2.25(m,1 H),2.35-2.50(m,1 H),2.80-2.92(m,1 H),3.40-3.59(m,2 H),3.60-3.81(m,6 H),4.43-4.62(m,2 H),7.21-7.32(m,2 H),7.75(s,1 H),7.95(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 383[M+H]+。
(S)-1-(5-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-60)
Figure 103139976-A0202-12-0156-876
如上文針對實例1-58及1-59所概述，自(S)-3-((1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯製備(S)-1-(5-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.85-1.05(m,7 H),1.10-1.25(m,1 H),2.04(s,3 H),2.05-2.35(m,2 H),2.78-2.88(m,1 H),3.34-3.48(m,2 H),3.55-3.75 (m,3 H),4.35-4.45(m,1 H),4.55-4.65(m,1 H),6.85-7.05(m,1 H),7.25(d,J=8.40Hz,1 H),7.69(s,1 H),7.97(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 367[M+H]+。
(S)-5-環丁氧基-6-(1-(1,1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-61)
Figure 103139976-A0202-12-0157-877
MS(ESI，正離子)m/z 446[M+H]+。
(2S)-5-環丁氧基-6-(1-(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-62)
Figure 103139976-A0202-12-0157-878
MS(ESI，正離子)m/z 474[M+H]+。
(R)-2-((S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)-2-氟乙醯胺(I-63)
Figure 103139976-A0202-12-0157-879
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.03-1.30(m,7 H),1.32-1.38(m,2 H),2.17(s,3 H),2.35-2.42(m,2 H),3.08-3.17(m,1 H),3.65-3.72(m,1 H),4.75-4.77(m,1 H),5.42-5.63(m,1 H),7.22-7.24(m,1 H),7.47-7.50(m,1 H),7.86(s,1 H),8.15(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 387[M+H]+。立體化學任意地指定。
2-((S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫 喹啉-5-基氧基)-2-氟乙醯胺(I-64)
Figure 103139976-A0202-12-0158-880
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.00-1.21(m,7 H),1.21-1.40(m,2 H),2.17(s,3 H),2.25-2.45(m,2 H),3.03-3.19(m,1 H),3.65-3.72(m,1 H),4.68-4.84(m,1 H),5.53(d,J=61.20Hz,1 H),7.15-7.25(m,1 H),7.49(d,J=8.40Hz,1 H),7.86(s,1 H),8.11(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 387[M+H]+。立體化學任意地指定。
(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-65)
Figure 103139976-A0202-12-0158-881
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.05-1.23(m,7 H),1.41-1.71(m,1 H),2.12-2.38(m,1 H),2.47-2.70(m,1 H),2.81-3.05(m,1 H),3.65-3.73(m,1 H),3.78(s,3 H),3.96-4.19(m,2 H),4.55-4.83(m,5 H),7.28-7.41(m,2 H),7.82(s,1 H),8.05(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 416[M+H]+。
(S)-2-(1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)-2,2-二氟乙醯胺(I-66)
Figure 103139976-A0202-12-0158-882
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.93-1.19(m,8 H),2.06(s,3 H),2.16-2.22(m,1 H),2.30-2.37(m,1 H),2.95-2.98(m,1 H),3.55- 3.61(m,1 H),4.61-4.77(m,1 H),7.18(s,1 H),7.41(d,J=8.00Hz,1 H),7.74(s,1 H),8.05(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 405[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-67)
Figure 103139976-A0202-12-0159-883
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.04-1.17(m,7 H),1.24-1.53(m,7 H),2.17(s,3 H),2.21-2.35(m,2 H),2.96-3.01(m,1 H),3.57-3.64(m,3 H),4.75-4.85(m,1 H),6.91-6.98(m,1 H),7.30-7.33(m,1 H),7.81(s,1 H),7.99(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 386[M+H]+。
(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-68)
Figure 103139976-A0202-12-0159-884
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.17(d,J=6.30Hz,3 H),1.25-1.50(m,2 H),1.55-1.67(m,1 H),2.05-2.21(m,8 H),2.22-2.29(m,1 H),2.35-2.49(m,1 H),2.91-3.01(m,1 H),3.52-3.66(m,2 H),3.77(s,3 H),4.05-4.21(m,3 H),4.42-4.61(m,2 H),7.25-7.36(m,2 H),7.84(s,1 H),8.07(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 426[M+H]+。
(S)-(5-環丁氧基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-69)
Figure 103139976-A0202-12-0159-885
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.62-0.71(m,1 H),0.85-1.03 (m,3 H),1.08-1.20(m,8 H),1.37-1.48(m,1 H),1.59-1.71(m,2 H),2.10-2.31(m,5 H),2.41-2.51(m,1 H),3.07-3.13(m,1 H),3.69-3.78(m,1 H),4.10-4.22(m,1 H),4.68-4.75(m,1 H),7.28(d,J=10.80Hz,1 H),7.90(s,1 H),8.12(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 410[M+H]+。
(S)-(5-環丁氧基-8-氟-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-70)
Figure 103139976-A0202-12-0160-886
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.55-0.89(m,4 H),0.99-1.18(m,4 H),1.26-1.35(m,1 H),1.48-1.61(m,2 H),1.99-2.41(m,6 H),2.90-3.01(m,1 H),4.09-4.13(m,1 H),4.55-4.65(m,1 H),7.43(d,J=10.80Hz,1 H),7.92-8.21(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 370[M+H]+。
(S)-5-環丁氧基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-71)
Figure 103139976-A0202-12-0160-887
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.08-1.20(m,7 H),1.22-1.41(m,2 H),1.60-1.71(m,1 H),2.05-2.20(m,4 H),2.25-2.42(m,2 H),2.96-3.05(m,1 H),3.67-3.80(m,4 H),4.11-4.19(m,1 H),4.38-4.49(m,1 H),7.14(d,J=11.20Hz,1 H),7.85(s,1 H),8.06(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 400[M+H]+。
(S)-5-環丁氧基-8-氟-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-72)
Figure 103139976-A0202-12-0161-888
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.17(d,J=6.30Hz,3 H),1.25-1.35(m,2 H),1.55-1.65(m,1 H),2.01-2.18(m,4 H),2.23-2.41(m,2 H),2.95-3.07(m,1 H),3.74(s,3 H),4.07-4.15(m,1 H),4.39-4.45(m,1 H),7.15(d,J=14.40Hz,1 H),8.00(s,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 360[M+H]+。
(S)-1-(5-環丁氧基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-73)
Figure 103139976-A0202-12-0161-889
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.10-1.18(m,8 H),1.35-1.45(m,1 H),1.59-1.70(m,1 H),1.95-2.25(m,8 H),2.42-2.51(m,1 H),3.05-3.11(m,1 H),3.70-3.78(m,1 H),4.15-4.20(m,1 H),4.70-4.80(m,1 H),7.29(d,J=11.20Hz,1 H),7.90(s,1 H),8.12(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 384[M+H]+。
(S)-1-(5-環丁氧基-8-氟-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-74)
Figure 103139976-A0202-12-0161-890
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.10-1.18(m,4 H),1.35-1.45(m,1 H),1.59-1.70(m,1 H),2.05-2.25(m,8 H),2.42-2.51(m,1 H),3.05-3.11(m,1 H),4.15-4.20(m,1 H),4.70-4.80(m,1 H),7.31(d,J=11.20Hz,1 H),8.05(br s,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 344 [M+H]+。
(S)-1-(5-環丁氧基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氟-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-75)
Figure 103139976-A0202-12-0162-891
根據上文合成(S)-1-(6-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(實例24)之步驟2中所述之程序，自(S)-1-(6-溴-5-環丁氧基-7,8-二氟-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮合成(S)-1-(5-環丁氧基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氟-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.11-1.18(m,9 H),1.56-1.68(m,1 H),1.98-2.47(m,9 H),2.94-3.08(m,1 H),3.70-3.81(m,1 H),4.09-4.20(m,1 H),4.73-4.81(m,1 H),7.86(s,1 H),8.12(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 402[M+H]+。
(S)-5-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-76)
Figure 103139976-A0202-12-0162-892
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.21(m,6 H),1.48-1.68(m,1 H),2.18-2.28(m,1 H),2.48-2.63(m,1 H),2.83-2.99(m,1 H),3.65-3.99(m,9 H),4.55-4.68(m,1 H),7.25-7.35(m,2 H),7.81(s,1 H),8.01(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 397[M+H]+。
實例25：(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(喹唑啉-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮.(I-77)
Figure 103139976-A0202-12-0163-893
步驟1. (S)-1-(6-溴-2-甲基-5-(喹唑啉-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
將(S)-1-(6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.025g，0.088mmol)、2-氯喹唑啉(0.017g，0.106mmol)及碳酸鉀(0.024g，0.176mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中之混合物在100℃下於微波中攪拌4小時。冷卻反應混合物至室溫，且添加水。用二氯甲烷萃取混合物，且用水及鹽水洗滌經合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物。經由矽膠管柱層析(Biotage 10g管柱，以50-100%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化此物質，得到(S)-1-(6-溴-2-甲基-5-(喹唑啉-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.023g，63%)。MS(ESI，正離子)m/z 412,414[M+H]+。
步驟2. (S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(喹唑啉-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
將(S)-1-(6-溴-2-甲基-5-(喹唑啉-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.025g，0.061mmol)、1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.017g，0.073mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(XPhos第2代預催化劑)(2.4mg，0.003mmol)及碳酸銫(0.059g，0.182mmol)於1,4-二噁烷(2.0mL)及水(0.40mL)中之混合物在100℃下加熱2小時。經矽藻土過濾反應混合物且濃縮，得到橙色油狀物。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以25-100%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化此物質，得到呈白色固體狀之(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基- 5-(喹唑啉-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.012g，45%)。MS(ESI，正離子)m/z 440。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.81-0.91(m,5 H),1.07(d,J=6.74Hz,3 H),1.47(m,1 H),2.03(br dd,J=13.34,6.89Hz,1 H),2.18(s,3 H),2.44(m,1 H),3.55-3.67(m,1 H),4.63(m,1 H),7.41(br s,1 H),7.51-7.70(m,3 H),7.72(s,1 H),7.91(ddd,J=8.50,7.04,1.47Hz,1 H),8.06(s,1 H),8.10(d,J=8.21Hz,1 H),9.54(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 440[M+H]+。
根據上文針對實例25所述之程序製得以下實例：
(S)-1-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-78)
Figure 103139976-A0202-12-0164-894
MS(ESI，正離子)m/z 429[M+H]+。
(S)-1-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氧基)-2-甲基-6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-79)
Figure 103139976-A0202-12-0164-895
MS(ESI，正離子)m/z 445[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(嘧啶-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-80)
Figure 103139976-A0202-12-0164-896
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.04(d,J=6.45Hz,3 H),1.42(m,1 H),1.93-2.10(m,1 H),2.16(s,3 H),2.28(m,1 H),2.40(br t,J=7.18Hz,1 H),3.64(q,J=5.47Hz,2 H),4.05(t,J=5.72Hz,2 H),4.64(m,1 H),4.83(t,J=5.28Hz,1 H),7.21(t,J=4.84Hz,1 H),7.38(br s,1 H),7.52(d,J=8.50Hz,1 H),7.70(s,1 H),7.94(s,1 H),8.60(d,J=4.69Hz,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 394[M+H]+。
(S)-2-(1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)菸鹼醯胺(I-81)
Figure 103139976-A0202-12-0165-533
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.91-1.01(m,4 H),1.16(d,J=6.40Hz,3 H),1.35-1.55(m,1 H),2.05-2.35(m,4 H),2.37-2.55(m,1 H),2.70-2.85(m,1 H),3.51-3.59(m,1 H),4.70-4.85(m,1 H),7.11-7.18(m,1 H),7.20-7.35(m,1 H),7.53(d,J=8.40Hz,1 H),7.32(s,1 H),7.96(s,1 H),8.01-8.09(m,1 H),8.35-8.39(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 432[M+H]+。
(S)-1-(5-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-82)
Figure 103139976-A0202-12-0165-534
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.90-1.01(m,4 H),1.18(d,J=6.40Hz,3 H),1.35-1.52(m,1 H),2.15-2.45(m,5 H),2.60-2.72(m,1 H),3.52-3.59(m,1 H),4.73-4.85(m,1 H),7.25-7.35(m,1 H),7.57(d, J=8.40Hz,1 H),7.78(s,1 H),7.99(s,1 H),8.19(s,1 H),9.05(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 430[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(噻唑-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-83)
Figure 103139976-A0202-12-0166-535
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.98-1.05(m,4 H),1.15(d,J=6.60Hz,3 H),1.39-1.53(m,1 H),2.15-2.45(m,5 H),2.70-2.82(m,1 H),3.58-3.65(m,1 H),4.70-4.85(m,1 H),6.95(d,J=4.20Hz,1 H),7.18(d,J=4.20Hz,1 H),7.30-7.45(m,1 H),7.60(d,J=8.40Hz,1 H),7.79(s,1 H),7.99(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 395[M+H]+。
(S)-2-(1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)菸鹼腈(I-84)
Figure 103139976-A0202-12-0166-536
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.95-1.02(m,4 H),1.15(d,J=6.60Hz,3 H),1.35-1.52(m,1 H),2.15-2.38(m,5 H),2.51-2.63(m,1 H),3.53-3.63(m,1 H),4.70-4.85(m,1 H),7.15-7.19(m,1 H),7.25-7.35(m,1 H),7.51(d,J=8.40Hz,1 H),7.70(s,1 H),7.92(s,1 H),8.15-8.25(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 414[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-85)
Figure 103139976-A0202-12-0167-537
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.95-1.05(m,4 H),1.16(d,J=6.60Hz,3 H),1.40-1.58(m,1 H),2.15-2.45(m,5 H),2.55-2.65(m,1 H),3.55-3.65(m,1 H),4.70-4.85(m,1 H),7.25-7.35(m,1 H),7.53-7.60(m,2 H),7.76(s,1 H),7.99(s,1 H),8.85(d,J=5.10Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 458[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-86)
Figure 103139976-A0202-12-0167-538
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.89-1.01(m,4 H),1.05-1.15(m,3 H),1.20-1.45(m,1 H),1.95-2.25(m,5 H),2.75-2.89(m,1 H),3.49-3.60(m,1 H),4.70-4.85(m,1 H),7.11-7.19(m,1 H),7.20-7.35(m,1 H),7.54(d,J=8.40Hz,1 H),7.68(s,1 H),7.84(s,1 H),8.09-8.19(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 457[M+H]+。
(S)-1-(5-(3-氯吡啶-2-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-87)
Figure 103139976-A0202-12-0167-539
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.95-1.05(m,4 H),1.16(d,J=6.60Hz,3 H),1.35-1.60(m,1 H),2.10-2.30(m,5 H),2.50-2.63(m,1 H),3.55-3.60(m,1 H),4.70-4.89(m,1 H),6.95-7.09(m,1 H),7.25- 7.35(m,1 H),7.54(d,J=8.40Hz,1 H),7.78(s,1 H),7.82-7.89(m,1 H),7.91-7.99(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 423[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(吡嗪-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-88)
Figure 103139976-A0202-12-0168-540
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.95-1.01(m,4 H),1.14(d,J=5.40Hz,3 H),1.30-1.48(m,1 H),2.10-2.40(m,5 H),2.55-2.68(m,1 H),3.50-3.65(m,1 H),4.68-4.85(m,1 H),7.20-7.35(m,1 H),7.52(d,J=8.40Hz,1 H),7.69(s,1 H),7.92(s,1 H),7.99-8.03(m,1 H),8.22(d,J=2.70Hz,1 H),8.50(d,J=1.20Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 390[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(吡啶-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-89)
Figure 103139976-A0202-12-0168-541
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.95-1.05(m,4 H),1.16(d,J=6.60Hz,3 H),1.32-1.50(m,1 H),2.10-2.32(m,5 H),2.55-2.72(m,1 H),3.55-3.65(m,1 H),4.72-4.90(m,1 H),6.94(d,J=8.10Hz,1 H),7.02-7.10(m,1 H),7.32(br s,1 H),7.58(d,J=8.40Hz,1 H),7.74(s,1 H),7.75-7.85(m,1 H),7.93(s,1 H),8.05-8.09(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 389[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-90)
Figure 103139976-A0202-12-0169-542
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.95-1.01(m,4 H),1.14(d,J=6.30Hz,3 H),1.30-1.49(m,1 H),2.10-2.35(m,11 H),2.52-2.65(m,1 H),3.55-3.65(m,1 H),4.70-4.85(m,1 H),6.93(s,1 H),7.20-7.35(m,1 H),7.54(d,J=8.10Hz,1 H),7.75(s,1 H),7.96(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 418[M+H]+。
(S)-6-(1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)嗒嗪-3-甲腈(I-91)
Figure 103139976-A0202-12-0169-543
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.95-1.01(m,4 H),1.15(d,J=6.60Hz,3 H),1.45(br s,1 H),2.15-2.32(m,5 H),2.55-2.72(m,1 H),3.52-3.69(m,1 H),4.75-4.90(m,1 H),7.39(br s,1 H),7.54(d,J=8.10Hz,1 H),7.62-7.69(m,2 H),7.92(s,1 H),8.12(d,J=9.30Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 415[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(5-甲基嘧啶-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-92)
Figure 103139976-A0202-12-0169-544
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.90-0.92(m,4 H),1.04(d,J=6.40Hz,3 H),1.35(m,1 H),2.07-2.14(m,8 H),2.49-2.55(m,1 H), 3.45-3.51(m,1 H),4.68(m,1 H),7.19(m,1 H),7.44(d,J=8.40Hz,1 H),7.64(s,1 H),7.84(s,1 H),8.27(d,J=4.80Hz,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 404[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-93)
Figure 103139976-A0202-12-0170-545
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.02(s,4 H),1.15(s,3 H),1.49(s,1 H),2.19-2.38(m,5 H),2.52-2.63(m,1 H),3.55-3.63(m,1 H),4.76-4.82(m,1 H),7.29-7.49(m,2 H),7.56(d,J=8.40Hz,1 H),7.70(s,1 H),7.94(s,1 H),8.78(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 458[M+H]+。
根據上文針對實例25所述之程序製得以下實例，作出以下改變：(1)在步驟2中，使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯替代1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑；(2)根據下文實例27之步驟3中所述之程序移除Boc基團。
(S)-(5-(6-氯吡啶-2-基氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-94)
Figure 103139976-A0202-12-0170-546
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.73-0.82(m,1 H),0.91-1.02(m,2 H),1.12-1.21(m,4 H),1.45-1.53(m,1 H),1.85-2.00(m,2 H),2.00(s,3 H),2.22-2.41(m,2 H),2.63-2.71(m,1 H),2.72-2.82(m,2 H),3.16-3.24(m,2 H),4.22-4.31(m,1 H),4.71-4.85(m,1 H),6.87(d,J=8.10Hz,1 H),7.07(d,J=7.50Hz,1 H),7.39(d,J=8.40Hz,1 H),7.57(d,J=8.40Hz,1 H),7.73-7.77(m,2 H),7.96(s,1 H)。MS(ESI,正離子)m/z 492[M+H]+。
(S)-環丙基(2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-95)
Figure 103139976-A0202-12-0171-547
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.73-0.82(m,1 H),0.89-1.01(m,2 H),1.12-1.24(m,4 H),1.41-1.51(m,1 H),2.05-2.37(m,7 H),2.62-2.71(m,1 H),3.14-3.22(m,2 H),3.50-3.64(m,2 H),4.45-4.55(m,1 H),4.78-4.85(m,1 H),6.92(d,J=8.40Hz,1 H),7.04-7.09(m,1 H),7.39(d,J=8.40Hz,1 H),7.59(d,J=8.40Hz,1 H),7.77-7.81(m,2 H),7.96(s,1 H),8.05(t,J=3.60Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 458[M+H]+。
(S)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-96)
Figure 103139976-A0202-12-0171-548
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.16(d,J=6.90Hz,3 H),1.25-1.33(m,1 H),1.54-1.64(m,1 H),1.73-1.90(m,2 H),1.95-2.15(m,3 H),2.40-2.50(m,1 H),2.53-2.76(m,3 H),3.09-3.16(m,2 H),3.81(s,3 H),4.15-4.24(m,1 H),4.60-4.71(m,1 H),6.83(d,J=8.40Hz,1 H),7.01-7.09(m,1 H),7.47-7.61(m,2 H),7.70-7.80(m,2 H),7.89(s,1 H),8.06(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 448[M+H]+。
(S)-環丙基(5-(6-氟吡啶-2-基氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-97)
Figure 103139976-A0202-12-0172-549
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.67-0.74(m,1 H),0.81-0.92(m,2 H),1.02-1.08(m,4 H),1.42-1.49(m,1 H),1.62-1.71(m,2 H),1.82-1.95(m,3 H),2.05-2.16(m,1 H),2.05-2.16(m,1 H),2.27-2.34(m,1 H),2.46-2.58(m,3 H),2.95-3.05(m,2 H),4.05-4.16(m,1 H),4.66-4.74(m,1 H),6.78-6.81(m,1 H),6.95-7.00(m,1 H),7.33-7.37(m,1 H),7.66(s,1 H),7.96-8.05(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 476[M+H]+。
實例26：(S)-環丙基(5-(6-甲氧基吡啶-2-基氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-98)
Figure 103139976-A0202-12-0172-550
將(S)-環丙基(5-(6-氟吡啶-2-基氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.024g，0.05mmol)及甲醇鈉(0.015g，0.28mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫，用乙酸乙酯(15mL)稀釋，用鹽水(2×5mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)純化殘餘物：管柱，SunFirePrep C18，5μm，19×100mm；移動相，水(0.05%碳酸氫銨) 及乙腈(在10分鐘內16%至34%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測器，UV 220及254nm。此得到呈白色固體狀之(S)-環丙基(5-(6-甲氧基吡啶-2-基氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.0033g，13%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.79-0.87(m,1 H),0.91-1.00(m,2 H),1.10-1.18(m,4 H),1.39-1.49(m,1 H),1.79-1.84(m,2 H),1.97-2.09(m,3 H),2.18-2.41(m,2 H),2.62-2.79(m,3 H),3.12-3.19(m,2 H),3.62(s,3 H),4.15-4.27(m,1 H),4.72-4.89(m,1 H),6.41(t,J=8.00Hz,2 H),7.36(d,J=8.40Hz,1 H),7.55-7.65(m,2 H),7.79(s,1 H),7.96(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 488[M+H]+。
實例27：(2S)-S-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基1-1,2,3,4-四氫喹啉(I-99)
Figure 103139976-A0202-12-0173-551
步驟1. (2S)-6-溴-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉
向250-mL圓底燒瓶中饋入(2S)-6-溴-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-醇(2.00g，6.45mmol)、溴環丁烷(1.81mL，2.60g，19.3mmol)、碳酸銫(6.3g，19.34mmol)及乙腈(100mL)。在80℃ 下攪拌所得混合物6小時。經矽藻土襯墊過濾反應混合物，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以0-10%乙酸乙酯-石油醚進行梯度洗提)純化殘餘物，得到呈無色油狀之(2S)-6-溴-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(2.00g，85%)。MS(ES,m/z)：364,366[M+H]+。
步驟2. (S)-4-(4-(5-環丁氧基-1-(環丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
用惰性氮氣氛圍淨化並維持250-mL圓底燒瓶，且饋入(2S)-6-溴-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(2.0g，5.5mmol)、4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.5g，6.63mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.45g，0.55mmol)、碳酸鉀(2.3g，16.64mmol)、1,4-二噁烷(50mL)及水(5mL)。在100℃下攪拌所得混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫，接著經矽藻土襯墊過濾。濃縮濾液，且經由矽膠管柱層析(以0-30%乙酸乙酯-石油醚進行梯度洗提)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之(S)-4-(4-(5-環丁氧基-1-(環丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.2g，75%)。MS(ES,m/z)：535[M+H]+
步驟3. (2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基1-1,2,3,4-四氫喹啉
將三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)添加至(S)-4-(4-(5-環丁氧基-1-(環丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌哌-1-甲酸第三丁酯(0.032g，0.060mmol)於二氯甲烷(2.0mL)中之0℃溶液中。移除冰浴，且在室溫下攪拌混合物1.5小時。濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離各層，且用鹽水洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白 色固體狀之(S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(0.022g，85%)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 0.57-0.71(m,1 H),0.78-0.91(m,1 H),0.92-1.04(m,1 H),1.13(d,J=6.45Hz,3 H),1.19-1.45(m,3 H),1.53-1.71(m,2 H),1.79-2.42(m,11 H),2.74-2.92(m,2 H),2.94-3.09(m,1 H),3.30(br d,J=12.61Hz,2 H),4.04-4.21(m,1 H),4.28(ddt,J=11.43,7.62,3.96,3.96Hz,1 H),4.66-4.84(m,1 H),7.12(d,J=8.21Hz,1 H),7.28(d,J=8.21Hz,1 H),7.81(s,1 H),7.88(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 435[M+H]+。
根據針對實例27所概述之程序製得以下實例：
(S)-環丙基(2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-100)
Figure 103139976-A0202-12-0175-552
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.65-0.778(m,1 H),0.85-0.99(m,2 H),1.01-1.19(m,7 H),1.25-1.42(m,1 H),1.70-1.82(m,2 H),1.85-2.05(m,3 H),2.10-2.21(m,2 H),2.30-2.49(m,2 H),2.75-2.89(m,2 H),2.95-3.07(m,1 H),3.17-3.20(m,2 H),3.58-3.72(m,2 H),4.28-4.42(m,1 H),4.70-4.83(m,1 H),7.19(d,J=8.10Hz,1 H),7.44(d,J=8.10Hz,1 H),7.93(s,1 H),8.12(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 423[M+H]+
(S)-(6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-101)
Figure 103139976-A0202-12-0176-553
1H NMR(300MHz,CD3OD)0.65-0.75(m,1 H),0.85-0.95(m,2 H),1.05-1.15(m,4 H),1.20-1.40(m,2 H),1.50-1.70(m,1 H),1.80-1.95(m,1 H),2.01-2.45(m,6 H),2.95-3.05(m,1 H),3.92-4.01(m,2 H),4.10-4.25(m,3 H),4.65-4.75(m,1 H),5.25-5.40(m,1 H),7.15(d,J=8.10Hz,1 H),7.40(d,J=8.70Hz,1 H),7.96(s,1 H),8.14(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 407[M+H]+。
(S)-(6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-102)
Figure 103139976-A0202-12-0176-554
(S)-(6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-102)
Figure 103139976-A0202-12-0176-555
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.60-0.75(m,1 H),0.85-0.95(m,2 H),1.00-1.08(m,3 H),1.10-1.18(m,4 H),1.25-1.38(m,1 H),1.70-1.80(m,2 H),1.85-1.95(m,1 H),2.30-2.45(m,2 H),2.90-3.05(m,1 H),3.55-2.75(m,2 H),3.95-4.05(m,2 H),4.15-4.25(m,2 H),4.65-4.75(m,1 H),5.28-5.38(m,1 H),7.17(d,J=8.40Hz,1 H),7.43(d,J=8.40Hz,1 H),8.00(s,1 H),8.15(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 395[M+H]+。
(S)-(5-環丁氧基-8-氟-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)- 3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-103)
Figure 103139976-A0202-12-0177-556
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.56-0.90(m,4 H),0.99-1.17(m,4 H),1.25-1.34(m,1 H),1.47-1.59(m,2 H),1.74-1.81(m,2 H),1.95-2.28(m,7 H),2.31-2.41(m,1 H),2.55-2.61(m,2 H),2.85-2.93(m,1 H),3.02-3.09(m,2 H),4.05-4.24(m,2 H),4.56-4.67(m,1 H),7.42(d,J=10.0Hz,1 H),7.90(s,1 H),8.18(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 453[M+H]+。
實例28：(S)-1-(2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-104)
Figure 103139976-A0202-12-0177-557
步驟1. (S)-1-(6-溴-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
在80℃下加熱(S)-1-(6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.150g，0.528mmol)、1-溴丙烷(0.240mL，2.64mmol)及第三丁醇鉀(0.296g，2.64mmol)於DMF(3.0mL)中之混合物。24小時後，再添加1-溴丙烷(0.240mL，2.64mmol)，且在70℃下攪拌混合物16小時。反應未完成，因此添加1-溴丙烷(0.240mL，2.64mmol)及第三丁醇鉀(0.296g，2.64mmol)，且在100℃下攪拌混合物。24小時後，冷 卻反應混合物至室溫，且添加水。用二氯甲烷萃取混合物，且用水及鹽水洗滌經合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以50-100%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化此物質，得到呈無色油狀之(S)-1-(6-溴-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.100g，58%)。MS(ESI,正離子)m/z 326,328[M+H]+
步驟2. (S)-4-(4-(1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將(S)-1-(6-溴-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.050g，0.153mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.058g，0.153mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(XPhos第2代預催化劑)(0.012g，0.015mmol)及碳酸銫(0.150g，0.460mmol)於1,4-二噁烷(2.0mL)及水(0.40mL)中之混合物在100℃下於微波中加熱2.5小時。經矽藻土過濾反應混合物且濃縮，得到橙色油狀物。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以50-100%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化此物質，得到呈灰白色固體狀之(S)-4-(4-(1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.063g，83%)。MS(ESI，正離子)m/z 497[M+H]+
步驟3. (S)-1-(2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
將三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)添加至(S)-4-(4-(1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.063g，0.127mmol)於二氯甲烷(2.0mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機相，經無水硫酸鈉乾 燥，過濾且濃縮，得到呈褐色固體狀之(S)-1-(2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.045g，89%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.91-1.12(m,6 H),1.18-1.37(m,1 H),1.57-1.88(m,5 H),1.97(br d,J=10.26Hz,2 H),2.07(s,3 H),2.16-2.40(m,2 H),2.53-2.66(m,2 H),2.73-2.89(m,1 H),3.03(br d,J=12.61Hz,2 H),3.46-3.65(m,2 H),4.09-4.30(m,1 H),4.62(br d,J=5.86Hz,1 H),7.11(br d,J=8.21Hz,1 H),7.38(d,J=8.21Hz,1 H),7.84(s,1 H),8.09(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 397[M+H]+。
根據針對實例28所概述之程序製得以下實例：
(S)-1-(5-環丁氧基-8-氟-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-105)
Figure 103139976-A0202-12-0179-558
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.93-1.17(m,4 H),1.27-1.41(m,1 H),1.55-1.68(m,1 H),1.92-2.48(m,13 H),2.70-2.83(m,2 H),3.02-3.10(m,1 H),3.10-3.22(m,2 H),4.05-4.18(m,1 H),4.25-4.43(m,1 H),4.70-4.88(m,1 H),7.15-7.35(m,1 H),7.90(s,1 H),8.13(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 427[M+H]+。
(S)-1-(5-環丁氧基-7,8-二氟-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-106)
Figure 103139976-A0202-12-0179-559
根據上文合成(S)-1-(2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-丙 氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(實例4-1)之步驟2及3中所述之程序，自(S)-1-(6-溴-5-環丁氧基-7,8-二氟-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮合成(S)-1-(5-環丁氧基-7,8-二氟-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.12-1.28(m,4 H),1.30-1.41(m,1 H),1.56-1.68(m,1 H),1.98-2.20(m,11 H),2.32-2.49(m,2 H),2.75-2.88(m,2 H),2.99-3.10(m,1 H),3.21-3.25(m,2 H),4.17-4.20(m,1 H),4.35-4.45(m,1 H),4.75-4.82(m,1 H),7.91(s,1 H),8.12(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 445[M+H]+。
實例29：(S)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-107)
Figure 103139976-A0202-12-0180-560
步驟1. (S)-6-溴-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
在100℃下於密封管中加熱(S)-6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.110g，0.366mmol)、1-溴丙烷(0.166mL，1.832mmol)及第三丁醇鉀(0.103g，0.916mmol)於DMF(3.0mL)中之混合物。24小時後，再添加1-溴丙烷(0.166mL，1.832mmol)及第三丁醇鉀(0.103g，0.916mmol)，且在100℃下於密封管中加熱混合物24小時。冷卻反應混合物至室溫，且添加水。用二氯甲烷萃取混合物，且用水及鹽水洗滌經合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮， 得到黃色油狀物。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以0-25%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化此物質，得到呈無色油狀之(S)-6-溴-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.120g，96%)。MS(ESI，正離子)m/z 342,344[M+H]+。
步驟2. (S)-6-(1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將(S)-6-溴-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.060g，0.175mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.066g，0.175mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(XPhos第2代預催化劑)(0.014g，0.018mmol)及碳酸銫(0.171g，0.526mmol)於1,4-二噁烷(2.0mL)及水(0.40mL)中之混合物在100℃下於微波中加熱5小時。經矽藻土過濾反應混合物且濃縮，得到橙色油狀物。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以0-50%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化此物質，得到呈無色油狀之(S)-6-(1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.090g，100%)。MS(ESI，正離子)m/z 513[M+H]+。
步驟3. (S)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)添加至(S)-6-(1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.090g，0.176mmol)於二氯甲烷(2.0mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之(S)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.070g， 97%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(t,J=7.48Hz,3 H),1.05-1.13(m,3 H),1.48(dq,J=13.05,6.50Hz,1 H),1.63-1.87(m,5 H),1.88-2.03(m,2 H),2.05-2.19(m,2 H),2.53-2.66(m,2 H),2.72-2.90(m,1 H),3.04(br d,J=12.61Hz,2 H),3.54(br t,J=6.60Hz,2 H),3.67(s,3 H),4.11-4.32(m,1 H),4.37-4.57(m,1 H),7.21-7.31(m,1 H),7.31-7.40(m,1 H),7.81(s,1 H),8.06(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 413[M+H]+。MS(ESI，正離子)m/z 413[M+H]+。
實例30：(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-108)
Figure 103139976-A0202-12-0182-561
步驟1. (S)-6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
向100-mL圓底燒瓶中饋入(2S)-6-溴-5-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯(600mg，2.00mmol)、溴環丁烷(807mg，5.98mmo1)、乙腈(30mL)及碳酸銫(1.96g，6.00mmol)。在80℃下於油浴中攪拌混合物6小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒至10mL水中，且分離各層。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以8：1乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈無色油狀之(S)-6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.67g，95%)。MS(ESI,正離子)m/z 354,356[M+H]+。
步驟2. (2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
根據上文實例29之步驟2及3中所概述之程序，自(S)-6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸酯及3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯合成(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.17(d,J=6.40Hz,3 H),1.25-1.65(m,3 H),1.98-2.30(m,6 H),2.31-2.45(m,2 H),2.85-3.08(m,2 H),3.20-3.35(m,3 H),3.79(s,3 H),4.10-4.15(m,1 H),4.49-4.55(m,1 H),4.90-5.05(m,1 H),7.20-7.32(m,2 H),7.86(s,1 H),8.05(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 411[M+H]+。
根據針對實例30所概述之程序製得以下實例：
(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(八氫環戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-109)
Figure 103139976-A0202-12-0183-562
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.17(d,J=6.30Hz,3 H),1.20-1.52(m,2 H),1.55-1.75(m,1 H),1.95-2.30(m,7 H),2.35-2.50(m,3 H),2.85-3.00(m,1 H),3.05-3.20(m,4 H),3.50-3.62(m,2 H),3.77(s,1 H),4.05-4.15(m,1 H),4.45-4.55(m,1 H),4.85-5.00(m,1 H),7.20-7.30(m,2 H),7.85(s,1 H),8.01(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 451[M+H]+。
(S)-5-環丁氧基-8-氟-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-110)
Figure 103139976-A0202-12-0183-563
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.14(d,J=6.60Hz,3 H),1.21-1.38(m,2 H),1.55-1.61(m,1 H),1.90-2.16(m,8 H),2.35-2.40(m,2 H),2.71-2.79(m,2 H),2.95-3.15(m,1 H),3.15-3.22(m,2 H),3.71(s,3 H),4.05-4.16(m,1 H),4.25-4.43(m,2 H),7.11(d,J=11.40Hz,1 H),7.83(s,1 H),8.05(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 443[M+H]+。
實例31：外消旋-1-(2-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-111)
Figure 103139976-A0202-12-0184-564
步驟1. 外消旋 -1-(6-溴-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
將外消旋-6-溴-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉(0.022g，0.069mmol)於二氯甲烷(1mL)及吡啶(0.017mL，0.207mmol)中之溶液冷卻至0℃，且用乙醯氯(5.41μL，0.076mmol)處理。接著在室溫下攪拌反應混合物。10分鐘後，再添加乙醯氯(3.93μL，0.055mmol)，且在室溫下繼續攪拌。75分鐘後，用二氯甲烷稀釋反應混合物，且用1N鹽酸水溶液(2×0.5mL)及5%氯化鈉水溶液(0.5mL)洗滌。濃縮二氯甲烷層，得到呈幾乎無色膠狀之粗外消旋-1-(6-溴-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.024g，96%)，其在靜置時凝固。粗產物未經進一步純化即使用。MS(ESI，正離子)m/z 360,362[M+H]+。
步驟2. 外消旋 -1-(2-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
向配備有磁性攪拌棒之螺旋蓋小瓶中饋入外消旋-1-(6-溴-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.024g，0.067mmol)、4-(甲 基磺醯基)苯基硼酸(0.020g，0.100mmol)、1,4-二噁烷(0.67mL)、1.0M碳酸氫鈉水溶液(0.200mL，0.200mmol)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(4.7mg，6.7μmol)。用氮氣吹洗小瓶，接著封蓋。接著加熱反應混合物至80℃維持3小時，接著冷卻至室溫。用5%氯化鈉水溶液(0.5mL)及乙酸乙酯稀釋反應混合物。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水層。在減壓下濃縮經合併之萃取物，得到深棕色殘餘物，接著藉由製備型薄層層析(1×1000微米板；以3：2乙酸乙酯-己烷洗提)純化。分離主要色帶(26mg)且藉由製備型HPLC進一步純化，得到外消旋-1-(2-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.17(d,J=6.60Hz,3 H),1.45(br s,1 H),2.07-2.24(m,1 H),2.27(s,3 H),2.29-2.37(m,1 H),2.71(dt,J=16.13,6.42Hz,1 H),3.01(s,3 H),4.79(br s,1 H),6.59-6.69(m,2 H),6.82-6.95(m,1 H),7.15(t,J=7.70Hz,2 H),7.32(br d,J=7.33Hz,2 H),7.65(d,J=8.43Hz,2 H),7.84(d,J=8.43Hz,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 436[M+H]+。
實例32：外消旋-1-(2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-112)
Figure 103139976-A0202-12-0185-565
向配備有磁性攪拌棒之玻璃螺旋蓋小瓶中饋入外消旋-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉(0.050g，0.21mmol)於二氯甲烷(1mL)及吡啶(0.051mL，0.630mmol)中之溶液。冷卻溶液至0℃，且添加乙醯氯(0.015mL，0.210mmol)。移除冰浴，且在室溫下攪拌反應混合物。10分鐘後，用二氯甲烷稀釋反應混合物，且用1N鹽酸水溶液(2×1 mL)、繼而用5%氯化鈉水溶液(1mL)洗滌。將有機層濃縮成黃色油狀物，其在靜置時結晶。藉由製備型薄層層析(1×1000微米板，以2：1己烷-乙酸乙酯洗提)純化粗產物，得到呈幾乎無色油狀之1-(2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.0189g，32%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.13(d,J=6.60Hz,3 H),1.36-1.55(m,1 H),2.11-2.27(m,4 H),2.36(br s,1 H),2.85(dt,J=16.04,6.09Hz,1 H),4.88(br s,1 H),6.76(d,J=8.80Hz,1 H),6.89-6.96(m,2 H),6.96-7.04(m,1 H),7.04-7.11(m,1 H),7.12-7.19(m,1 H),7.29-7.37(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 282[M+H]+。
實例33：(S)-1-(5-環丙氧基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-113)
Figure 103139976-A0202-12-0186-566
步驟1. (S)-1-(6-溴-5-環丙氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
將(S)-1-(6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(17.05mg，0.06mmol)於DMP(500μL)中之溶液添加至配備有磁性攪拌棒之微波反應小瓶中。接著添加溴環丙烷(150μL，1.87mmol)、碘化鈉(8.99mg，0.060mmol)及碳酸銫(98mg，0.300mmol)，且密封反應物。在180℃下於微波中加熱反應物6小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，且用鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮，得到(S)-1-(6-溴-5-環丙氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.019g，100%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI，正離子)m/z 324,326[M+H]+。
步驟2. (S)-1-(5-環丙氧基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
向1.5mL反應小瓶中饋入(S)-1-(6-溴-5-環丙氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.019g，0.06mmol)及1,4-二噁烷(50μL)。添加1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.2M溶液，於1,4-二噁烷中，540μL，0.108mmol)及碳酸鉀(1M溶液，於水中，180μL，0.18mmol)，且用氮氣淨化反應混合物。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.02M溶液，於1,2-二氯乙烷中，300μL，0.006mmol)，且用氮氣淨化反應物，且在加熱震盪器上加熱至80℃隔夜。用乙酸乙酯稀釋反應物，且用1N氫氧化鈉水溶液洗滌。分離水層且用乙酸乙酯洗滌，且在氮氣流下濃縮經合併之有機層。藉由質量觸發式製備型HPLC純化粗產物。合併含產物之洗提份且在Genevac中濃縮，得到(S)-1-(5-環丙氧基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.0039g，19%)。MS(ESI，正離子)m/z 352[M+H]+。
實例34：(S)-1-(2-甲基-6-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-114)
Figure 103139976-A0202-12-0187-567
步驟1. (S)-1-(2-甲基-5-丙氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
在80℃下加熱(S)-1-(6-溴-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.127g，0.389mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.109g，0.428mmol)、乙酸鉀(0.096g，0.973mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵] 二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(0.028g，0.039mmol)於1,4-二噁烷(3.0mL)中之混合物。24小時後，添加更多份[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(0.028g，0.039mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.109g，0.428mmol)及乙酸鉀(0.096g，0.973mmol)，且在100℃下加熱混合物4小時。冷卻反應混合物至室溫且經矽藻土過濾，得到深棕色油狀物。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以25-50%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化此物質，得到呈無色油狀之(S)-1-(2-甲基-5-丙氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.110g，76%)。MS(ESI，正離子)m/z 374[M+H]+。
步驟2. (S)-1-(2-甲基-6-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
將(S)-1-(2-甲基-5-丙氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.055g，0.147mmol)、2-溴-5-(甲基磺醯基)吡啶(0.037g，0.155mmol)、XPhos第2代預催化劑(0.012g，0.015mmol)及碳酸銫(0.144g，0.442mmol)於1,4-二噁烷(2.0mL)及水(0.40mL)中之混合物在100℃下於微波中加熱1.5小時。經矽藻土過濾反應混合物且濃縮，得到橙色油狀物。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以25-100%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化此物質，得到呈褐色固體狀之(S)-1-(2-甲基-6-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.016g，27%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.85(t,J=7.33Hz,3 H),1.07(d,J=6.45Hz,3 H),1.32-1.50(m,2 H),1.56(dt,J=14.07,7.04Hz,2 H),2.14(s,3 H),2.19-2.33(m,1 H),2.79-2.94(m,1 H),3.37(s,3 H),3.50(td,J=6.30,2.64Hz,2 H),4.51-4.75(m,1 H),7.33(br d,J=8.50Hz,1 H),7.64(d,J=8.50Hz,1 H),8.08-8.21(m,1 H),8.36(dd,J=8.50,2.35 Hz,1 H),9.14(d,J=2.05Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 403[M+H]+。
實例35：(S)-N-(6-(1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(I-115)
Figure 103139976-A0202-12-0189-568
步驟1. N-(6-碘吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
將N,N-二異丙基乙胺(0.992mL，5.68mmol)添加至6-碘吡啶-3-胺(0.500g，2.273mmol)及甲烷磺醯氯(0.186mL，2.386mmol)於1,2-二氯乙烷(10.0mL)中之溶液中，且在50℃下攪拌混合物2.5小時。濃縮反應混合物，得到棕色油狀物，將其溶解於1,4-二噁烷(5.0mL)及水(1.0mL)中。添加氫氧化鉀(0.128g，2.273mmol)，且在80℃下攪拌混合物4小時。冷卻反應混合物至室溫，接著分配於二氯甲烷與水之間。分離水相，且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌經合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到棕色油狀物。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以0-50%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化此物質，得到呈褐色固體狀之N-(6-碘吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(0.537g，79%)。MS(ESI，正離子)m/z 299[M+H]+。
步驟2. (S)-N-(6-(1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
將(S)-1-(2-甲基-5-丙氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.055g，0.147mmol)、N-(6-碘吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(0.046g，0.155mmol)、XPhos第2代預催化劑(0.012 g，0.015mmol)及碳酸銫(0.144g，0.442mmol)於1,4-二噁烷(2.0mL)及水(0.40mL)中之混合物在100℃下於微波中加熱1.5小時。經矽藻土過濾反應混合物且濃縮，得到橙色油狀物。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以25-100%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化此物質，得到呈灰白色固體狀之(S)-N-(6-(1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(0.007g，11%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 0.79-0.85(m,3 H),1.08(d,J=6.45Hz,3 H),1.17-1.55(m,3 H),2.12(s,3 H),2.20-2.41(m,2 H),2.82-3.01(m,1 H),3.04(s,3 H),3.28-3.59(m,2 H),4.76(br s,1 H),6.64-6.86(m,1 H),6.98(br s,1 H),7.52(d,J=8.21Hz,1 H),7.68(dd,J=8.79,2.64Hz,1 H),7.87(d,J=8.50Hz,1 H),8.47(d,J=2.64Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 418[M+H]+。
根據針對實例34所概述之程序製得以下實例：
(S)-2-(1-乙醯基-2-甲基-6-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(I-116)
Figure 103139976-A0202-12-0190-569
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.09(d,J=6.74Hz,3 H),2.07-2.20(m,3 H),2.20-2.42(m,2 H),2.73(s,3 H),2.83-2.94(m,3 H),2.94-3.07(m,1 H),3.11(s,3 H),4.03(dt,J=19.35,6.89Hz,1 H),4.20-4.30(m,2 H),4.61-4.82(m,1 H),7.00-7.17(m,1 H),7.63(d,J=8.50Hz,1 H),8.15-8.20(m,2 H),9.06-9.22(m,1 H)。MS(ESI,正離子)m/z 446[M+H]+。
(S)-1-(6-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉- 1(2H)-基)乙酮(I-117)
Figure 103139976-A0202-12-0191-570
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01(t,J=7.48Hz,3 H),1.08(d,J=6.45Hz,3 H),1.38-1.58(m,2 H),1.79(dq,J=14.14,7.01Hz,2 H),2.17(s,3 H),2.20-2.32(m,1 H),2.77-3.01(m,1 H),3.84(t,J=6.30Hz,2 H),4.52-4.74(m,1 H),7.36-7.45(m,3 H),7.71-7.85(m,2 H),7.92(d,J=8.50Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 365[M+H]+。
(S)-1-(2-甲基-5-丙氧基-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-118)
Figure 103139976-A0202-12-0191-571
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.73(t,J=7.33Hz,3 H),1.03-1.10(m,6 H),1.32-1.51(m,3 H),2.12(s,3 H),2.20-2.45(m,2 H),2.89(dt,J=15.32,5.09Hz,1 H),3.36-3.43(m,1 H),3.94(s,1 H),4.55-4.72(m,1 H),6.93(t,J=6.89Hz,1 H),7.18-7.30(m,2 H),7.33(d,J=8.21Hz,1 H),7.73(d,J=8.79Hz,1 H),8.24(s,1 H),8.71(dd,J=7.04,0.88Hz,1 H)。MS(ESI,正離子)m/z 364[M+H]+。
(S)-1-(6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-119)
Figure 103139976-A0202-12-0191-572
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98-1.08(m,6 H),1.21- 1.56(m,1 H),1.78-1.96(m,2 H),2.10(s,3 H),2.21-2.44(m,2 H),2.79-3.00(m,1 H),3.60-3.78(m,2 H),4.44-4.76(m,1 H),6.88(t,J=6.74Hz,1 H),7.16-7.30(m,2 H),7.56(d,J=9.09Hz,1 H),8.04(d,J=8.50Hz,1 H),8.35(s,1 H),8.65(d,J=6.74Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 364[M+H]+。
(S)-1-(6-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-120)
Figure 103139976-A0202-12-0192-573
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01-1.15(m,6 H),1.43(m,2 H),1.82-2.04(m,2 H),2.15(s,3 H),2.29(br dd,J=12.46,6.01Hz,1 H),2.82-2.98(m,1 H),3.84(br t,J=6.45Hz,2 H),4.53-4.70(m,1 H),7.31-7.49(m,2 H),7.49-7.61(m,1 H),8.05(d,J=7.92Hz,1 H),8.16(t,J=9.09Hz,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 381[M+H]+。
(S)-1-(6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-121)
Figure 103139976-A0202-12-0192-574
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.88(t,J=7.33Hz,3 H),1.07(d,J=6.45Hz,3 H),1.36-1.52(m,2 H),1.57-1.79(m,2 H),2.15(s,3 H),2.22-2.38(m,1 H),2.90(dt,J=15.83,5.86Hz,1 H),3.50-3.72(m,2 H),4.52-4.78(m,1 H),7.10-7.25(m,2 H),7.33(br d,J=8.21Hz,1 H),7.51-7.60(m,1 H),7.61-7.70(m,1 H),7.83(d,J=8.50Hz,1 H),12.30(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 364[M+H]+。
(S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-122)
Figure 103139976-A0202-12-0193-575
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.65-0.83(m,1 H),0.85-1.06(m,2 H),1.11-1.22(m,4 H),1.23-1.38(m,1 H),1.41-1.53(m,1 H),1.53-1.69(m,1 H),1.81-1.94(m,1 H),2.15-2.51(m,6 H),2.84(s,3 H),2.95-2.13(m,1 H),4.32-4.51(m,1 H),4.60-4.79(m,1 H),7.33(d,J=8.40Hz,1 H),7.85-8.12(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 384[M+H]+。
(S)-(5-環丁氧基-6-(異噁唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-123)
Figure 103139976-A0202-12-0193-576
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.66-0.72(m,1 H),0.76-0.71(m,2 H),0.98-1.08(m,4 H),1.15-1.33(m,2 H),1.50-1.58(m,1 H),1.74-1.81(m,1 H),1.96-2.03(m,2 H),2.03-2.14(m,2 H),2.14-2.33(m,2 H),2.89-2.94(m,1 H),4.10-4.16(m,1 H),4.52-4.63(m,1 H),7.11(d,J=8.40Hz,1 H),7.35(d,J=8.40Hz,1 H),8.73(s,1 H),8.96(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 353[M+H]+。
(S)-(5-環丁氧基-8-氟-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-124)
Figure 103139976-A0202-12-0194-577
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.76-0.85(m,1 H),0.91-1.03(m,3 H),1.04-1.30(m,4 H),1.35-1.47(m,1 H),1.61-1.72(m,2 H),2.13-2.36(m,5 H),2.46-2.55(m,1 H),3.05-3.13(m,2 H),4.20-4.27(m,4 H),4.69-4.78(m,1 H),7.69(d,J=8.40Hz,1 H),8.38(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 385[M+H]+。
(S)-5-環丁氧基-8-氟-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-125)
Figure 103139976-A0202-12-0194-578
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.21-1.25(m,3 H),1.25-1.34(m,4 H),1.60-1.70(m,1 H),2.05-2.20(m,4 H),2.26-2.41(m,1 H),3.79(s,3 H),4.13-4.14(m,1 H),4.17(s,3 H),4.42-4.53(m,1 H),7.8(s,1 H),8.0(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 375[M+H]+。
(S)-1-(5-環丁氧基-8-氟-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-126)
Figure 103139976-A0202-12-0194-579
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.11-1.25(m,4 H),1.31-1.45(m,1 H),1.55-1.71(m,1 H),1.98-2.55(m,9 H),2.97-3.10(m,1 H),4.20-4.37(m,4 H),4.71-4.83(m,1 H),7.69(d,J=11.10Hz,1 H),8.37(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 359[M+H]+。
(S)-(6-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-127)
Figure 103139976-A0202-12-0195-580
對於(S)-(6-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮，使用(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯作為芳基溴化物來源。如實例29步驟3中所概述移除Boc基團。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.65-0.80(m,1 H),0.87-1.01(m,2 H),1.09-1.19(m,4 H),1.21-1.39(m,1 H),1.42-1.59(m,1 H),1.68-1.79(m,1 H),1.82-1.96(m,1 H),2.15-2.53(m,6 H),2.97-3.10(m,1 H),4.32-4.54(m,1 H),4.60-4.75(m,1 H),7.27(d,J=8.40Hz,1 H),7.82-7.94(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 385[M+H]+。
(S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-128)
Figure 103139976-A0202-12-0195-581
對於(S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮，使用1-苯甲基-4-溴-1H-1,2,3-三唑作為芳基溴化物來源。使用上文針對中間物1步驟2所概述之氫化條件移除苯甲基。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.65-0.80(m,1 H),0.87-0.99(m,2 H),1.13(d,J=6.60Hz,4 H),1.27-1.39(m,2 H),1.53-1.73(m,1 H),1.82-1.97(m,1 H),2.01-2.23(m,4 H),2.27-2.44(m,2 H),2.99-3.16(m,1 H),4.05-4.28(m,4 H),4.65-4.81(m,1 H),7.24(d,J=7.80Hz,1 H),7.72(d,J=8.40Hz,1 H),8.15(s,1 H)。MS(ESI，正離子) m/z 353[M+H]+。
(S)-6-(2-胺甲醯基噻唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-129)
Figure 103139976-A0202-12-0196-582
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.19(d,J=6.60Hz,3 H),1.21-1.32(m,2 H),1.46-1.56(m,1 H),2.01-2.16(m,4 H),2.18-2.27(m,1 H),2.86-3.00(m,1 H),3.80(s,3 H),4.05-4.13(m,1 H),4.55-4.63(m,1 H),5.58-5.63(m,1 H),7.41(d,J=8.70Hz,1 H),7.74(d,J=8.70Hz,1 H),8.03(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 402[M+H]+。
(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(2-(甲基胺甲醯基)噻唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-130)
Figure 103139976-A0202-12-0196-583
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.16-1.31(m,5 H),1.45-1.59(m,2 H),1.98-2.11(m,4 H),2.15-2.28(m,1 H),2.45-2.55(m,1 H),2.90-2.99(m,1 H),3.06(d,J=5.40Hz,3 H),3.80(s,3 H),4.05-4.14(m,1 H),4.55-4.65(m,1 H),7.41(d,J=8.70Hz,1 H),7.72(d,J=8.70Hz,1 H),7.96(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 416[M+H]+。
(S)-6-(2-乙醯胺基噻唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-131)
Figure 103139976-A0202-12-0196-584
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.17(d,J=6.40Hz,3 H),1.25- 1.36(m,1 H),1.45-1.66(m,1 H),1.67-1.75(m,1 H),1.92-1.95(m 3 H),1.97-2.13(m,4 H),2.16-2.26(m,1 H),2.45-2.51(m,1 H),2.90-3.00(m,1 H),3.79(s,3 H),4.13-4.15(m,1 H),4.55-4.62(m,1 H),7.31-7.37(m,2 H),7.54-7.57(m,1 H),11.6(br s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 416[M+H]+。
實例36：(S)-5-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-132)
Figure 103139976-A0202-12-0197-585
步驟1. (S)-6-溴-5-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將(S)-6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.050g，0.167mmol)、5-氯-2-氟苯甲腈(0.065g，0.416mmol)及碳酸銫(0.136g，0.416mmol)於DMF(2.0mL)中之混合物在100℃下加熱16小時。冷卻反應混合物至室溫，且添加水。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離水相，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到棕色油狀物。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以0-25%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化此物質，得到呈灰白色固體狀之(S)-6-溴-5-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-甲 基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.068g，94%)。MS(ESI，正離子)m/z 435,437[M+H]+。
步驟2. (S)-6-(1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將(S)-6-溴-5-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.068g，0.156mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.065g，0.172mmol)、XPhos第2代預催化劑(0.012g，0.016mmol)及碳酸銫(0.153g，0.468mmol)於二噁烷(2.0mL)及水(0.400mL)中之混合物在100℃下於微波中加熱2小時。經矽藻土過濾反應混合物且濃縮，得到橙色油狀物。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以25-50%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化此物質，得到呈灰白色固體狀之(S)-6-(1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.057g，60%)。MS(ESI，正離子)m/z 606[M+H]+。
步驟3. (S)-5-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)添加至(S)-6-(1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.057g，0.094mmol)於二氯甲烷(2.0mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之(S)-5-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.041g，86%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01-1.09(m,4 H),1.49-1.79(m,4 H),1.80-2.07(m,4 H), 2.52-2.63(m,2 H),2.99(br d,J=12.31Hz,2 H),3.72(s,3 H),4.03-4.23(m,1 H),4.45-4.70(m,1 H),6.44(br d,J=9.09Hz,1 H),7.47-7.64(m,3 H),7.67(s,1 H),7.95(s,1 H),8.10(d,J=2.35Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 506[M+H]+。
根據針對實例36所概述之程序製得以下實例：
(S)-5-(2-氰基-4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-133)
Figure 103139976-A0202-12-0199-586
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.00-1.12(m,4 H),1.48-1.79(m,4 H),1.79-2.05(m,4 H),2.51-2.61(m,2 H),2.98(br d,J=12.31Hz,2 H),3.72(s,3 H),3.99-4.23(m,1 H),4.38-4.67(m,1 H),6.43(br d,J=5.28Hz,1 H),7.37(td,J=8.79,3.22Hz,1 H),7.54-7.70(m,3 H),7.89-7.98(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 490[M+H]+。
(S)-5-(2-氯-4-氰基苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-134)
Figure 103139976-A0202-12-0199-587
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.06(br d,J=1.76Hz,4 H),1.43-1.75(m,4 H),1.77-2.08(m,4 H),2.52-2.68(m,2 H),2.98(br d,J=12.02Hz,2 H),3.72(s,3 H),4.09(br t,J=12.02Hz,1 H),4.44-4.73(m,1 H),6.27-6.66(m,1 H),7.50-7.65(m,3 H),7.67(s,1 H), 7.95(s,1 H),8.22(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 506[M+H]+。
(S)-5-(4-氰基-2-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-135)
Figure 103139976-A0202-12-0200-588
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.00-1.12(m,4 H),1.50-1.76(m,4 H),1.79-2.09(m,4 H),2.47-2.64(m,2 H),2.99(br d,J=12.61Hz,2 H),3.72(s,3 H),4.01-4.21(m,1 H),4.44-4.70(m,1 H),6.52(br t,J=8.65Hz,1 H),7.37-7.71(m,4 H),7.94(s,1 H),8.05(br d,J=11.14Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 490[M+H]+。
(S)-2-(1-乙醯基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲腈(I-136)
Figure 103139976-A0202-12-0200-589
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.16(d,J=6.60Hz,3 H),1.47(br s,1 H),1.78-1.93(m,2 H),2.01-2.09(m,2 H),2.15-2.35(m,5 H),2.55-2.83(m,3 H),3.10-3.21(m,2 H),4.18-4.32(m,1 H),4.78(br s,1 H),6.50(d,J=8.10Hz,1 H),7.11(t,J=7.80Hz,1 H),7.35-7.50(m,2 H),7.61(d,J=8.40Hz,1 H),7.71-7.79(m,2 H),7.99(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 456[M+H]+。
(S)-5-(2-氰基苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-137)
Figure 103139976-A0202-12-0201-590
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.06(d,J=6.40Hz,3 H),1.48-1.55(m,1 H),1.65-1.74(m,1 H),1.85-2.05(m,3 H),2.20-2.85(m,4 H),2.95-3.05(m,2 H),3.72(s,3 H),4.05-4.15(m,1 H),4.50-4.60(m,1 H),6.30-6.40(m,1 H),6.93-6.99(m,1 H),7.23-7.30(m,1 H),7.43(d,J=8.80Hz,1 H),7.50-7.60(m,1 H),7.59-7.65(m,2 H),7.79(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 472[M+H]+。
(S)-6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氰基苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-138)
Figure 103139976-A0202-12-0201-591
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.00(br d,J=6.45Hz,3 H),1.39-1.62(m,2 H),1.83-2.00(m,2 H),3.29-3.51(m,2 H),3.55-3.63(m,1 H),3.66(s,3 H),3.70-3.82(m,1 H),4.52(m,1 H),4.80(br d,J=7.04Hz,1 H),4.95-5.16(m,1 H),6.37(br d,J=8.50Hz,1 H),6.94-7.20(m,1 H),7.42(q,J=7.52Hz,1 H),7.55(m,2 H),7.65-7.75(m,1 H),7.75-7.90(m,1 H),7.93-8.12(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 444[M+H]+。
(S)-6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氰基-3-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-139)
Figure 103139976-A0202-12-0202-592
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.00(br d,J=5.86Hz,3 H),1.45-1.67(m,2 H),1.81-1.99(m,2 H),3.29-3.51(m,2 H),3.66(s,3 H),3.73-4.02(m,2 H),4.40-4.65(m,1 H),4.82(m,1 H),4.98-5.27(m,1 H),6.25(br d,J=7.33Hz,1 H),7.08(br t,J=8.79Hz,1 H),7.38-7.64(m,3 H),7.72(br d,J=6.16Hz,1 H),7.89-8.10(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 462[M+H]+。
(S)-4-(1-乙醯基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲腈(I-140)
Figure 103139976-A0202-12-0202-593
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.15(d,J=6.60Hz,3 H),1.20-1.45(m,1 H),1.80-1.95(m,2 H),1.97-2.05(m,2 H),2.10-2.25(m,5 H),2.52-2.69(m,1 H),2.72-2.82(m,2 H),3.20(d,J=12.90Hz,2 H),4.15-4.25(m,1 H),4.65-4.82(m,1 H),6.93(d,J=8.70Hz,2 H),7.38(br s,1 H),7.62(t,J=9.00Hz,3 H),7.75(s,1 H),7.93(s,1 H)。MS(ESI,正離子)m/z 456[M+H]+。
(S)-1-(2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-141)
Figure 103139976-A0202-12-0202-594
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.15(s,3 H),1.20-1.50(m,1 H),1.72-1.87(m,2 H),1.95-2.05(m,2 H),2.07-2.45(m,6 H),2.65-2.75(m,2 H),3.05-3.15(m,2 H),4.10-4.22(m,1 H),4.79(br s,1 H),7.15-7.37(m,2 H),7.56(d,J=8.40Hz,1 H),7.71(s,1 H),7.86(s,1 H),8.12-8.19(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 500[M+H]+。
(S)-1-(5-(3-氯吡啶-2-基氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-142)
Figure 103139976-A0202-12-0203-595
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.16(d,J=6.60Hz,3 H),1.45(br s,1 H),1.75-1.92(m,2 H),1.97-2.10(m,2 H),2.15-2.32(m,5 H),2.50-2.70(m,1 H),2.69-2.78(m,2 H),3.08-3.15(m,2 H),4.08-4.21(m,1 H),4.72-4.91(m,1 H),6.95-7.05(m,1 H),7.25-7.35(m,1 H),7.55(d,J=8.10Hz,1 H),7.77(s,1 H),7.85-7.95(m,2 H),7,96(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 466[M+H]+。
(S)-2-(1-乙醯基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)菸鹼腈(I-143)
Figure 103139976-A0202-12-0203-596
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.17(d,J=6.80Hz,3 H),1.38-1.55(m,1 H),1.79-1.92(m,2 H),1.98-2.09(m,2 H),2.15-2.41(m,5 H),2.82-2.70(m,1 H),2.70-2.79(m,2 H),3.10-3.18(m,2 H),4.18-4.28(m,1 H),4.70-4.85(m,1 H),7.12-7.18(m,1 H),7.20-7.39(m,1 H),7.53(d,J=8.40Hz,1 H),7.74(s,1 H),7.95(s,1 H),8.11-8.22(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 457[M+H]+。
(S)-1-(2-甲基-5-(5-甲基嘧啶-2-基氧基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-144)
Figure 103139976-A0202-12-0204-597
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.02(d,J=6.80Hz,3 H),1.25-1.35(m,1 H),1.65-1.78(m,2 H),1.85-95(m,2 H),2.01-2.21(m,8 H),2.45-2.65(m,3 H),2.98-3.059(m,2 H),4.05-4.12(m,1 H),4.58-4.75(m,1 H),7.05-7.20(m,1 H),7.43(d,J=8.40Hz,1 H),7.66(s,1 H),7.87(s,1 H),8.27(s,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 447[M+H]+。
(S)-1-(2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡嗪-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-145)
Figure 103139976-A0202-12-0204-598
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.05(d,J=6.40Hz,3 H),1.20-1.45(m,1 H),1.65-1.80(m,2 H),1.82-1.89(m,2 H),2.05-2.25(m,5 H),2.48-2.65(m,3 H),2.95-3.05(m,2 H),4.05-4.15(m,1 H),4.60-4.78(m,1 H),7.10-7.25(m,1 H),7.43(d,J=8.40Hz,1 H),7.61(s,1 H),7.84(s,1 H),7.92(s,1H),8.10(d,J=2.80Hz,1 H),8.38(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 433[M+H]+。
(S)-5-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-146)
Figure 103139976-A0202-12-0205-599
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.17(d,J=6.30Hz,3 H),1.52-1.65(m,1 H),1.75-1.95(m,2 H),1.97-2.15(m,3 H),2.38-2.48(m,1 H),2.55-2.78(m,3 H),3.08-3.15(m,2 H),3.83(s,1 H),4.15-4.29(m,1 H),4.65-4.72(m,1 H),6.89-6.99(m,2 H),7.53-7.70(m,5 H),7.92(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 472[M+H]+。
(S)-5-(3-氰基吡啶-2-基氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-147)
Figure 103139976-A0202-12-0205-600
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.18(d,J=6.80Hz,3 H),1.59-1.68(m,1 H),1.80-1.95(m,2 H),1.99-2.15(m,3 H),2.30-2.70(br m,2 H),2.70-2.80(m,2 H),3.10-3.19(m,2 H),3.83(s,3 H),4.15-4.25(m,1 H),4.65-4.71(m,1 H),7.11-7.15(m,1 H),7.45(d,J=8.80Hz,1 H),7.61(d,J=8.80Hz,1 H),7.71(s,1 H),7.91(s,1 H),8.12-8.21(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 473[M+H]+。
(S)-5-(2-氰基-3-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-148)
Figure 103139976-A0202-12-0205-601
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.19(d,J=6.60Hz,3 H),1.58- 1.72(m,1 H),1.78-1.99(m,2 H),1.98-2.15(m,3 H),2.68-2.82(m,2 H),3.07-3.19(m,2 H),4.20-4.30(m,1 H),4.60-4.75(m,1 H),6.25-6.35(m,1 H),6.96(t,J=8.40Hz,1H),7.39-7.55(m,2 H),7.65-7.71(m,1 H),7.76(s,1 H),7.95(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 490[M+H]+。
(S)-5-(3-氯-2-氰基苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-149)
Figure 103139976-A0202-12-0206-602
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.05-1.20(m,3 H),1.58-1.72(m,1 H),1.79-1.95(m,2 H),1.98-2.15(m,3 H),2.20-2.70(br s,1 H),2.65-2.80(m,3 H),3.05-3.15(m,2 H),3.82(s,3 H),4.15-4.25(m,1 H),4.60-4.75(m,1 H),6.30-6.50(m,1 H),7.20(d,J=8.10Hz,1 H),7.38(t,J=8.40Hz,1 H),7.52(d,J=8.70Hz,1 H),7.60-7.75(m,2 H),7.93(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 506[M+H]+。
(S)-2-(1-(環丙烷羰基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲腈(I-150)
Figure 103139976-A0202-12-0206-603
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.75-0.90(m,1 H),0.95-1.05(m,2 H),1.15-1.30(m,4 H),1.45-1.65(m,1 H),1.81-1.99(m,2 H),2.01-2.13(m,3 H),2.20-2.60(m,2 H),2.65-2.82(m,3 H),3.10-3.21(m,2 H),4.20-4.35(m,1 H),4.80-4.95(m,1 H),6.50-6.64(m,1 H),7.18(t,J=7.50Hz,1 H),7.45-7.55(m,2 H),7.67(d,J=8.40Hz,1 H), 7.78-7.82(m,2 H),8.03(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 483[M+H]+。
(S)-2-(1-(環丙烷羰基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)-6-氟苯甲腈(I-151)
Figure 103139976-A0202-12-0207-604
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.75-0.82(m,1 H),0.85-1.01(m,2 H),1.10-1.21(m,4 H),1.45-1.60(m,1 H),1.79-1.92(m,2 H),1.95-2.10(m,3 H),2.15-2.30(m,1 H),2.30-2.50(m,1 H),2.65-2.79(m,3 H),3.08-3.19(m,2 H),4.15-4.30(m,1 H),4.78-4.90(m,1 H),6.30-6.40(m,1 H),6.90-7.00(m,1 H),7.40-7.50(m,2 H),7.62(d,J=8.40Hz,1 H),7.78(s,1 H),7.98(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 500[M+H]+。
(S)-4-(1-(環丙烷羰基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)-3-氟苯甲腈(I-152)
Figure 103139976-A0202-12-0207-605
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.65-0.70(m,1 H),0.78-0.92(m,2 H),0.99-1.11(m,4 H),1.30-1.42(m,1 H),1.65-1.80(m,2 H),1.85-1.95(m,3 H),2.08-2.19(m,1 H),2.20-2.30(m,1 H),2.50-2.65(m,3 H),2.95-3.05(m,2 H),4.05-4.15(m,1 H),4.65-4.75(m,1 H),6.51(t,J=8.40Hz,1 H),7.24(d,J=8.80Hz,1 H),7.36(d,J=8.40Hz,1 H),7.51(d,J=8.40Hz,1 H),7.60-7.70(m,2 H),7.80(s,1 H)。MS (ESI，正離子)m/z 500[M+H]+。
(S)-2-(1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲腈(I-153)
Figure 103139976-A0202-12-0208-606
根據上文針對實例36所述之程序合成(S)-2-(1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲腈，作出以下改變：(1)在步驟2中，使用1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑替代4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯；(3)去除步驟3(移除Boc保護基)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.92-1.05(m,4 H),1.16(d,J=6.30Hz,3 H),1.35-1.52(m,1 H),2.10-2.40(m,5 H),2.58-2.80(m,1 H),3.55-3.65(m,1 H),4.68-4.89(m,1 H),6.40-6.55(m,1 H),7.05-7.15(m,1 H),7.30-7.52(m,2 H),7.55-7.65(m,1 H),7.70-7.80(m,2 H),7.96(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 413[M+H]+。
實例37：(S)-2-(1-(環丙烷羰基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲腈(I-154)
Figure 103139976-A0202-12-0208-607
步驟1. (S)-2-(1-(環丙烷羰基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲腈
將(S)-2-(6-溴-1-(環丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基) 苯甲腈(0.70g，0.17mmol，1.00當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.216g，0.85mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.015g，0.02mmol)、乙酸鉀(0.042g，0.43mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。冷卻混合物至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以25%乙酸乙酯-石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(S)-2-(1-(環丙烷羰基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲腈(0.050g，64%)。MS(ESI,正離子)m/z 459[M+H]+。
步驟2. (S)-2-(1-(環丙烷羰基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲腈
將(S)-2-(1-(環丙烷羰基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲腈(0.050g，0.11mmol)、4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(0.025g，0.15mmol)、碳酸銫(0.110g，0.34mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.10g，0.01mmol)於1,4-二噁烷(10mL)及水(3mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫，且經短矽藻土襯墊過濾。濃縮濾液，且經由製備型薄層層析(以25%乙酸乙酯-石油醚洗提)純化，得到呈白色固體狀之(S)-2-(1-(環丙烷羰基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲腈(0.006g，13%)。 MS(ESI，正離子)m/z 414[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.75-0.82(m,1H),0.88-1.05(m,2H),1.15-1.25(m,3H),1.28-1.35(m,1H),1.45-1.55(m,1H),1.97-2.05(m,1H),2.15-2.25(m,1H),2.27-2.45(m,1H),2.60-2.75(m,1H),4.09(s,3H),4.75-4.85(m,1H),6.58(d,J=8.40Hz,1H),7.17(t,J=8.00Hz,1H),7.45-7.51(m,1H),7.57(d,J=8.40Hz,1H),7.78(d,J=1.20Hz,1H),8.03-8.07(m,2H)。MS(ESI, 正離子)m/z 414[M+H]+。
實例38：(S)-4-(1-乙醯基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲醯胺(I-155)
Figure 103139976-A0202-12-0210-608
步驟1. 4-[[(2S)-1-乙醯基-6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基]苯甲醯胺
向配備有經空氣填充之氣球之100-mL圓底燒瓶中饋入1-[(2S)-6-溴-5-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮(0.300g，1.06mmol)、(4-胺甲醯基苯基)硼酸(0.437g，2.65mmol)、乙酸銅(0.386g，2.12mmol)、吡啶(1mL)、二氯甲烷(40mL)及4Å分子篩(4.0g)。在室溫下攪拌所得混合物3天。經矽藻土襯墊過濾反應混合物，且在真空下濃縮濾液。藉由製備型薄層層析(以20-25%乙酸乙酯-石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-[[(2S)-1-乙醯基-6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基]苯甲醯胺(0.148g，35%)。MS(ESI，正離子)m/z 403,405[M+H]+。
步驟2. 4-[4-[(2S)-1-乙醯基-5-(4-胺甲醯基苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-[[(2S)-1-乙醯基-6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基]苯甲醯胺(0.080g，0.20mmol)、4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.090g，0.24mmol)、碳酸鉀 (0.082g，0.59mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.016g，0.02mmol)於1,4-二噁烷(20mL)及水(2mL)中之混合物在100℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫，經矽藻土襯墊過濾，且在真空下濃縮。經由製備型薄層層析(以50%乙酸乙酯-石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-[4-[(2S)-1-乙醯基-5-(4-胺甲醯基苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.080g，70%)。MS(ESI，正離子)m/z 574[M+H]+。
步驟3. (S)-4-(1-乙醯基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲醯胺
將三氟乙酸(3.5mL)添加至4-[4-[(2S)-1-乙醯基-5-(4-胺甲醯基苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.080g，0.14mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著在真空下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(50mL)中，用飽和碳酸鉀水溶液(3×20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC使用以下條件(製備型HPLC-12)純化殘餘物：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，19×150mm 5μm 13nm；移動相：水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在18分鐘內20%至95%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測器，UV 254/220nm。此得到呈灰白色固體狀之4-[[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基]苯甲醯胺(0.033g，50%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.15(d,J=6.60Hz,3H),1.25-1.45(m,1H),1.72-1.92(m,2H),1.95-2.05(m,2H),2.15-2.40(m,5H),2.60-2.80(m,3H),3.05-3.15(m,2H),4.15-4.25(m,1H),4.79(br s,1H),6.87(d,J=8.70Hz,2H),7.38(br s,1H),7.64(d,J=8.70Hz,1H),7.75-7.89(m,3H),7.96(s,1H)。MS(ESI，正離子)m/z 474[M+H]+。
根據針對實例38所概述之程序製得以下實例：
(S)-1-(5-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-156)
Figure 103139976-A0202-12-0212-609
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.11(d,J=6.60Hz,3 H),1.22-1.42(m,1 H),1.75-1.89(m,2 H),1.98-2.08(m,2 H),2.23(s,3 H),2.14-2.35(m,2 H),2.64-2.79(m,3 H),3.09-3.18(m,2 H),3.72(s,3 H),4.15-4.25(m,1 H),4.68-4.83(m,1 H),6.28-35(m,2 H),6.52-6.57(m,1 H),7.14(t,J=8.10Hz,1 H),7.20-7.35(m,1 H),7.61(d,J=8.40Hz,1 H),7.80(s,1 H),7.96(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 461[M+H]+。
(S)-1-(5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-157)
Figure 103139976-A0202-12-0212-610
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.16(d,J=6.80Hz,3 H),1.30-1.45(m,1 H),1.75-1.89(m,2 H),1.95-2.05(m,2 H),2.15-2.35(m,5 H),2.55-2.79(m,3 H),3.09-3.15(m,2 H),4.12-4.22(m,1 H),4.78(br s,1 H),6.30-6.35(m,1 H),6.89-6.97(m,1 H),6.99-7.05(m,1 H),7.37(br s,1 H),7.42-7.49(m,1 H),7.64(d,J=8.40Hz,1 H),7.83(s,1 H),8.01(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 465[M+H]+。
(S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-158)
Figure 103139976-A0202-12-0213-611
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.14(d,J=6.60Hz,3 H),1.48-1.62(m,1 H),1.75-1.91(m,2 H),1.95-2.15(m,3 H),2.35-2.45(m,1 H),2.55-2.78(m,3 H),3.09-3.18(m,2 H),4.15-4.25(m,1 H),4.55-4.68(m,1 H),6.68-6.78(m,2 H),6.91-7.02(m,2 H),7.49-7.52(m,2 H),7.76(s,1 H),7.92(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 465[M+H]+。
(S)-5-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-159)
Figure 103139976-A0202-12-0213-612
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.15(d,J=6.60Hz,3 H),1.50-1.62(m,1 H),1.75-1.92(m,2 H),1.97-2.15(m,3 H),2.35-2.48(m,1 H),2.52-2.82(m,3 H),3.09-3.18(m,2 H),4.15-4.25(m,1 H),4.55-4.72(m,1 H),6.77(d,J=8.70Hz,2 H),7.24(d,J=9.00Hz,2 H),7.45-7.55(m,2 H),7.77(s,1 H),7.92(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 481[M+H]+。
(S)-5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-160)
Figure 103139976-A0202-12-0213-613
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.15(d,J=6.60Hz,3 H),1.52-1.68(m,1 H),1.72-1.92(m,2 H),1.95-2.15(m,4 H),2.65-2.80(m,3 H),3.05-3.18(m,2 H),3.81(s,3 H),4.12-4.25(m,1 H),4.55-4.75(m,1 H),6.28-6.35(m,1 H),6.85-6.95(m,1 H),6.95-7.05(m,1 H),7.42-7.65(m,3 H),7.79(s,1 H),7.96(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 481[M+H]+。
(S)-5-(4-胺甲醯基苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-161)
Figure 103139976-A0202-12-0214-614
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.16(d,J=6.40Hz,3 H),1.52-1.62(m,1 H),1.83-1.95(m,2 H),1.99-2.13(m,3 H),2.42-2.49(m,1 H),2.55-2.65(m,1 H),2.78-2.85(m,2 H),3.15-3.22(m,2 H),3.83(s,3 H),4.19-4.25(m,1 H),4.62-4.65(m,1 H),6.84(d,J=8.80Hz,2 H),7.50-7.60(m,2 H),7.75-7.82(m,3 H),7.91(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 490[M+H]+。
(S)-5-(3-氰基-4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-162)
Figure 103139976-A0202-12-0214-615
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.16(d,J=6.80Hz,3 H),1.55-1.65(m,1 H),1.80-1.98(m,2 H),1.99-2.12(m,3 H),2.39-2.48(m,1 H),2.60-2.80(m,3 H),3.10-3.20(m,2 H),3.82(s,3 H),4.19-4.30(m,1 H),4.60-4.70(m,1 H),7.05-7.22(m,3 H),7.50-7.62(m,2 H),7.75(s,1 H),7.94(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 490[M+H]+。
(S)-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-163)
Figure 103139976-A0202-12-0215-616
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.17(d,J=6.60Hz,3 H),1.52-1.65(m,1 H),1.78-1.95(m,2 H),1.97-2.15(m,3 H),2.38-2.45(m,1 H),2.58-2.79(m,3 H),3.09-3.15(m,2 H),3.83(s,3 H),4.15-4.30(m,1 H),4.60-4.72(m,1 H),6.68-6.72(m,1 H),6.85-6.89(m,1 H),7.13(t,J=9.00Hz,1 H),7.52-7.63(m,2 H),7.76(s,1 H),7.95(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 499[M+H]+。
(S)-環丙基(5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-164)
Figure 103139976-A0202-12-0215-617
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.65-0.82(m,1 H),0.85-1.01(m,2 H),1.01-1.19(m,4 H),1.30-1.45(m,1 H),1.75-1.90(m,2 H),1.90-2.05(m,3 H),2.09-2.35(m,2 H),2.60-2.80(m,3 H),3.05-3.20(m,2 H),4.11-4.28(m,1 H),4.70-4.82(m,1 H),6.79(s,1 H),6.90-7.03(m,2 H),7.39(d,J=8.00Hz,1 H),7.62(d,J=8.00Hz,1 H),7.79(s,1 H),7.96(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 475[M+H]+。
(S)-(5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-165)
Figure 103139976-A0202-12-0216-618
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.72-0.82(m,1 H),0.90-1.05(m,2 H),1.10-1.25(m,4 H),1.40-1.50(m,1 H),1.78-1.95(m,2 H),1.95-2.10(m,3 H),2.20-2.40(m,2 H),2.70-2.90(m,3 H),3.10-3.18(m,2 H),4.15-4.25(m,1 H),4.75-4.85(m,1 H),6.35-6.42(m,1 H),6.90-6.98(m,1 H),7.01-7.09(m,1 H),7.40-7.50(m,2 H),7.65(d,J=8.40Hz,1 H),7.84(s,1 H),8.01(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 491[M+H]+。
(S)-(5-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-166)
Figure 103139976-A0202-12-0216-619
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.72-0.80(m,1 H),0.85-1.05(m,2 H),1.10-1.19(m,4 H),1.35-1.45(m,1 H),1.75-1.90(m,2 H),1.95-2.05(m,3 H),2.15-2.35(m,2 H),2.65-2.79(m,3 H),3.10-3.20(m,2 H),4.15-4.30(m,1 H),4.75-4.85(m,1 H),6.80(dd,J=10.80,2.00Hz,2 H),7.26(dd,J=10.80,2.00Hz,2 H),7.40(d,J=8.40Hz,1 H),7.63(d,J=8.40Hz,1 H),7.79(s,1 H),7.96(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 491[M+H]+。
(S)-4-(1-(環丙烷羰基)-2-甲基-6-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲腈(I-167)
Figure 103139976-A0202-12-0217-620
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.69-0.80(m,1 H),0.83-1.01(m,2 H),1.09-1.22(m,4 H),1.30-1.50(m,1 H),1.70-1.90(m,2 H),1.90-2.01(m,3 H),2.11-2.35(m,2 H),2.60-2.75(m,3 H),3.03-3.12(m,2 H),4.10-4.25(m,1 H),4.70-4.85(m,1 H),6.95(d,J=8.70Hz,2 H),7.41(d,J=8.40Hz,2 H),7.55-7.68(m,3 H),7.73(s,1 H),7.92(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 491[M+H]+。
(S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-168)
Figure 103139976-A0202-12-0217-621
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.75-0.80(m,1 H),0.90-1.01(m,2 H),1.10-1.20(m,4 H),1.32-1.45(m,1 H),1.75-1.92(m,2 H),1.95-2.05(m,3 H),2.15-2.35(m,2 H),2.65-2.75(m,3 H),3.05-3.15(m,2 H),4.10-4.25(m,1 H),4.70-4.82(m,1 H),6.80(d,J=8.00Hz,2 H),6.98(t,J=7.20Hz,1 H),7.28(t,J=8.00Hz,2 H),7.39(d,J=8.40Hz,1 H),7.80(s,1 H),7.98(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 457[M+H]+。
(S)-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-169)
Figure 103139976-A0202-12-0218-622
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.62-0.72(m,1 H),0.78-0.90(m,2 H),0.98-1.10(m,4 H),1.25-1.35(m,1 H),1.68-1.80(m,2 H),1.85-1.95(m,3 H),2.09-2.25(m,2 H),2.55-2.70(m,3 H),2.95-3.05(m,2 H),4.05-4.15(m,1 H),4.65-4.75(m,1 H),6.55-6.65(m,1 H),6.75-6.85(m,1 H),7.03(t,J=8.80Hz,1 H),7.31(d,J=8.40Hz,1 H),7.51(d,J=8.40Hz,1 H),7.67(s,1 H),7.83(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 509[M+H]+。
(S)-(6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-170)
Figure 103139976-A0202-12-0218-623
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.58-0.70(m,1 H),0.78-0.92(m,2 H),0.95-1.10(m,4 H),1.20-1.30(m,1 H),1.80-1.90(m,1 H),2.05-2.18(m,2 H),2.55-2.65(m,1 H),3.75-3.85(m,2 H),3.88-3.95(m,2 H),4.60-4.70(m,1 H),5.01-5.12(m,1 H),6.65-6.70(m,2 H),6.85-6.90(m,2 H),7.28(d,J=8.40Hz,1 H),7.51(d,J=8.40Hz,1 H),7.77(s,1 H),7.93(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 447[M+H]+。
(S)-環丙基(5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-171)
Figure 103139976-A0202-12-0219-624
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.62-0.72(m,1 H),0.78-0.90(m,2 H),0.95-1.10(m,4 H),1.20-1.35(m,1 H),1.68-1.80(m,2 H),1.85-1.95(m,3 H),2.05-2.25(m,2 H),2.55-2.70(m,3 H),2.95-3.10(m,2 H),4.05-4.15(m,1 H),4.65-4.70(m,1 H),6.40-6.52(m,2 H),6.55-6.65(m,1 H),7.10-7.15(m,1 H),7.30(d,J=8.40Hz,1 H),7.52(d,J=8.40Hz,1 H),7.69(s,1 H),7.85(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 475[M+H]+。
(S)-環丙基(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-172)
Figure 103139976-A0202-12-0219-625
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.65-0.70(m,1 H),0.75-0.90(m,2 H),0.95-1.10(m,4 H),1.25-1.35(m,1 H),1.65-1.80(m,2 H),1.85-1.95(m,3 H),2.05-2.25(m,2 H),2.55-2.65(m,3 H),2.95-3.05(m,2 H),4.05-4.18(m,1 H),4.65-4.75(m,1 H),6.40-6.50(m,1 H),6.55-6.70(m,1 H),6.95-7.10(m,1 H),7.30(d,J=8.40Hz,1 H),7.51(d,J=8.40Hz,1 H),7.68(s,1 H),7.86(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 493[M+H]+。
(S)-(6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-173)
Figure 103139976-A0202-12-0220-626
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.65-0.72(m,1 H),0.75-0.90(m,2 H),0.95-1.10(m,4 H),1.20-1.35(m,1 H),1.85-1.95(m,1 H),2.05-2.25(m,2 H),2.55-2.65(m,1 H),3.55-3.70(m,1 H),3.75-3.85(m,1 H),3.90-3.98(m,1 H),4.65-4.72(m,1 H),5.05-5.12(m,1 H),6.40-6.50(m,2 H),6.55-6.70(m,1 H),7.05-7.15(m,1 H),7.25-7.30(m,1 H),7.53(d,J=8.40Hz,1 H),7.70-7.79(m,1 H),7.90-8.00(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 447[M+H]+。
(S)-(6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-174)
Figure 103139976-A0202-12-0220-627
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.60-0.70(m,1 H),0.75-0.90(m,2 H),0.95-1.10(m,4 H),1.20-1.35(m,1 H),1.85-1.90(m,1 H),2.05-2.22(m,2 H),2.55-2.62(m,1 H),3.75-3.85(m,2 H),3.92-3.98(m,2 H),4.65-4.70(m,1 H),5.05-5.15(m,1 H),6.40-6.50(m,1 H),6.60-6.68(m,1 H),6.95-7.05(m,1 H),7.30(d,J=8.40Hz,1 H),7.52(d,J=8.00Hz,1 H),7.77(s,1 H),7.93(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 465[M+H]+。
(S)-(6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-175)
Figure 103139976-A0202-12-0221-628
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.75-0.80(m,1 H),0.85-1.02(m,2 H),1.10-1.20(m,4 H),1.30-1.40(m,1 H),1.92-2.02(m,1 H),2.12-2.32(m,2 H),2.65-2.75(m,1 H),4.48(d,J=7.60,4 H),4.75-4.81(m,1 H),5.30-41(m,1 H),6.75-6.82(m,2 H),6.95-7.01(m,1 H),7.23-7.29(m,2 H),7.40(d,J=8.40Hz,1 H),7.64(d,J=8.40Hz,1 H),7.98(s,1 H),8.03(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 429[M+H]+。
(S)-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-176)
Figure 103139976-A0202-12-0221-629
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.04(d,J=6.40Hz,3 H),1.45-1.52(m,1 H),1.68-1.82(m,2 H),1.87-2.02(m,3 H),2.25-2.35(m,1 H),2.45-2.70(m,3 H),3.00-3.10(m,2 H),3.70(s,3 H),4.05-4.15(m,1 H),4.48-4.55(m,1 H),6.35-6.42(m,1 H),6.55-6.65(m,1 H),6.95-7.05(m,1 H),7.45-7.55(m,2 H),7.65(s,1 H),7.80(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 483[M+H]+。
(S)-6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-177)
Figure 103139976-A0202-12-0221-630
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.06(d,J=6.60Hz,3 H),1.46-1.67(m,1 H),1.89-2.09(m,1 H),2.37-2.48(m,2 H),3.60-3.90(m,7 H),4.45-4.70(m,1 H),5.03-5.20(m,1 H),6.59-6.64(m,1 H),6.86(s,1 H),6.95-7.11(m,1 H),7.21-7.33(m,1 H),7.58(s,2 H),7.78(s,1 H),8.14(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 453[M+H]+。
(S)-(6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-178)
Figure 103139976-A0202-12-0222-631
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.59-0.75(m,1 H),0.76-0.99(m,2 H),0.99-1.14(m,4 H),1.14-1.41(m,1 H),1.80-1.99(m,1 H),2.02-2.31(m,2 H),2.58-2.69(m,1 H),3.48-3.71(m,1 H),3.77-3.98(m,1 H),3.98-4.07(m,1 H),4.58-4.71(m,1 H),4.82-4.90(m,1 H),5.00-5.22(m,1 H),6.55-6.67(m,1 H),6.67-6.80(m,1 H),6.80-6.97(m,1 H),7.13-7.22(m,1 H),7.23-7.39(m,1 H),7.42-7.49(m,1 H),7.53-7.62(m,1 H),7.62-7.80(m,1 H),7.85-8.08(m,1 H)。MS(ESI,正離子)m/z 463[M+H]+。
(S)-(5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-179)
Figure 103139976-A0202-12-0222-632
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.69-0.84(m,1 H),0.90-1.09(m,2 H),1.10-1.26(m,4 H),1.37-1.52(m,1 H),1.80-1.95(m,2 H), 1.98-2.11(m,3 H),2.18-2.39(m,1 H),2.39-2.43(m,1 H),2.68-2.84(m,3 H),3.17-3.22(m,2 H),4.14-4.34(m,1 H),4.70-4.89(m,1 H),6.62-6.78(m,1 H),6.80-6.85(m,1 H),6.93-7.07(m,1 H),7.14-7.30(m,1 H),7.34-7.46(m,1 H),7.55-7.66(m,1 H),7.79(s,1 H),8.00(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 491[M+H]+。
(S)-6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-180)
Figure 103139976-A0202-12-0223-633
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.16(d,J=6.30Hz,3 H),1.55-1.69(m,1 H),2.06-2.18(m,1 H),2.41-2.55(m,1 H),2.62-2.75(m,1 H),3.82(s,3 H),3.90-4.01(m,2 H),4.01-4.15(m,1 H),4.64-4.75(m,1 H),5.21-5.31(m,1 H),6.39(d,J=8.40Hz,2 H),6.54-6.63(m,1 H),7.55-7.65(m,2 H),7.86(s,1 H),8.04(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 455[M+H]+。
(S)-(6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-181)
Figure 103139976-A0202-12-0223-634
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.78-0.81(m,1 H),0.95-1.00(m,2 H),1.13-1.20(m,4 H),1.40-1.53(m,1 H),2.01-2.08(m,1 H),2.22-2.27(m,1 H),2.29-2.38(m,1 H),2.69-2.74(m,1 H),3.85-3.94(m,2 H),4.04-4.08(m,2 H),4.75-4.84(m,1 H),5.22-5.28(m,1 H), 6.41-6.48(m,2 H),6.53-6.63(m,1 H),7.44(d,J=8.40Hz,1 H),7.63(d,J=8.40Hz,1 H),7.88(s,1 H),8.07(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 465[M+H]+。
(S)-5-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-182)
Figure 103139976-A0202-12-0224-635
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.17(m,3 H),1.56-1.67(m,1 H),185-1.97(m,2 H),2.01-2.11(m,2 H),2.11-2.18(m,1 H),2.43-2.52(m,1 H),2.62-2.69(m,1 H),2.71-2.82(m,2 H),3.14-3.12(m,2 H),3.83(s,3 H),4.22-4.33(m,1 H),4.75-4.84(m,1 H),6.41-6.48(m,2 H),6.53-6.63(m,1 H),7.54-7.57(m,1 H),7.63-7.65(m,1 H),7.77(s,1 H),7.96(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 483[M+H]+。
(S)-環丙基(5-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-183)
Figure 103139976-A0202-12-0224-636
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.76-7.84(m,1 H),0.91-1.03(m,2 H),1.11-1.21(m,4 H),1.41-1.52(m,1H),1.87-2.11(m,5 H),2.22-2.41(m,2 H),320-3.28(m,2 H),6.39-6.46(m,2 H),6.53-6.63(m,1 H),7.43(d,J=8.40Hz,1 H),7.63(d,J=8.70Hz,1 H),7.80(s,1 H),8.00(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 493[M+H]+。
(S)-(6-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-184)
Figure 103139976-A0202-12-0225-637
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.79-0.88(m,1 H),0.92-1.09(m,2 H),1.11-1.25(m,4 H),1.38-1.49(m,1 H),1.96-2.08(m,1 H),2.14-2.24(m,1 H),2.24-2.35(m,1 H),2.62-2.73(m,1 H),4.73-4.82(m,1 H),6.75-6.89(m,2 H),6.97-7.12(m,1 H),7.20-7.37(m,2 H),7.42-7.53(m,1 H),8.08-8.19(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 407[M+H]+。
(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-185)
Figure 103139976-A0202-12-0225-638
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.15(d,J=6.40Hz,3 H),1.48-1.52(m,1 H),2.01-2.11(m,2 H),2.20-2.30(m,1 H),2.38-2.45(m,1 H),2.55-2.70(m,1 H),2.90-3.01(m,1 H),3.02-3.25(m,3 H),3.82(s,3 H),4.60-4.70(m,1 H),4.80-4.95(m,1 H),6.68-6.75(m,2 H),6.91-7.00(m,2 H),7.50-7.58(m,2 H),7.78(s,1 H),7.92(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 451[M+H]+。
(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(八氫環戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-186)
Figure 103139976-A0202-12-0226-639
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.14(d,J=6.60Hz,3 H),1.48-1.62(m,1 H),1.79-1.90(m,2 H),1.98-2.10(m,1 H),2.15-2.25(m,2 H),2.35-2.45(m,1 H),2.58-2.70(m,5 H),2.95-3.05(m,2 H),3.80(s,3 H),4.58-4.80(m,2 H),6.68-6.72(m,2 H),6.93-7.02(m,2 H),7.50-7.60(m,2 H),7.76(s,1 H),7.89(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 491[M+H]+。
(S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-187)
Figure 103139976-A0202-12-0226-640
對於(S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮，使用1-苯甲基-4-溴-1H-1,2,3-三唑作為芳基溴化物來源。使用上文針對中間物1步驟2所概述之氫化條件移除苯甲基。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.75-0.87(m,1 H),0.91-1.03(m,2 H),1.11-1.22(m,4 H),1.39-1.52(m,1 H),1.95-2.08(m,1 H),2.17-2.29(m,1 H),2.29-2.38(m,1 H),2.66-2.82(m,1 H),4.73-4.88(m,1 H),6.71-6.89(m,2 H),6.96-7.22(m,1 H),7.21-7.38(m,2 H),7.44-7.53(m,1 H),8.03(s,1 H),8.03-8.14(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 375[M+H]+。
(S)-5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-188)
Figure 103139976-A0202-12-0227-641
MS(ESI，正離子)m/z 465[M+H]+。
(S)-5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-189)
Figure 103139976-A0202-12-0227-642
MS(ESI，正離子)m/z 481[M+H]+。
(S)-1-(5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-190)
Figure 103139976-A0202-12-0227-643
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.10-1.15(m,3 H),1.30-1.43(m,1 H),1.76-1.86(m,2 H),1.94-2.10(m,2 H),2.20-2.35(m,5 H),2.63-2.76(m,3 H),3.06-3.18(m,2 H),4.15-4.26(m,1 H),4.69-4.81(m,1 H),6.70-6.78(m,2 H),6.97-7.03(m,2 H),7.30(br s,1 H),7.61(d,J=8.40Hz,1 H),7.78(s,1 H),7.95(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 449[M+H]+。
(S)-1-(5-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-191)
Figure 103139976-A0202-12-0227-644
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.13(d,J=6.30Hz,3 H),1.35-1.51(m,1 H),1.75-1.90(m,2 H),1.95-2.10(m,2 H),2.15-2.33(m,5 H),2.63-2.77(m,3 H),3.08-3.15(m,2 H),4.15-4.27(m,1 H),4.68-4.81(m,1 H),6.73-6.80(m,2 H),7.20-7.39(m,3 H),7.59-7.63(m,1 H),7.78(s,1 H),7.95(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 465[M+H]+。
(S)-6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-192)
Figure 103139976-A0202-12-0228-645
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.04(d,J=6.80Hz,3 H),1.41-1.48(m,1 H),1.93-2.02(m,1 H),2.29-2.36(m,1 H),2.51-2.57(m,1 H),3.70(s,3 H),3.77-3.82(m,2 H),3.93-3 99(m,2 H),14.50-4.60(m,1 H),5.08-5.16(m,1 H),6.40-6.45(m,1 H),6.55-6.64(m,1 H),6.95-7.07(m,1 H),7.40-7.51(m,2 H),7.74(s,1 H),7.91(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 455[M+H]+。
(S)-6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-193)
Figure 103139976-A0202-12-0228-646
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.03(d,J=6.80Hz,3 H),1.38-1.48(m,1 H),1.91-2.01(m,1 H),2.35-2.48(m,1 H),2.49-2.58(m,1 H),3.70(s,3 H),3.73-3.82(m,2 H),2.85-2.95(m,2 H),4.43-4.53(m,1 H),5.05-5.13(m,1 H),6.65(d,J=8.80Hz,2 H),6.84-6.89(m,1 H), 7.12-7.18(m,2 H),7.47(s,1 H),7.91(s,1 H),7.74(s,1 H)。MS(ESI,正離子)m/z 419[M+H]+。
(S)-環丙基(5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-194)
Figure 103139976-A0202-12-0229-647
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.75-0.81(m,1 H),0.92-1.02(m,2 H),1.14-1.22(m,4 H),1.39-1.49(m,1 H),1.77-1.88(m,2 H),2.01-2.09(m,3 H),2.21-2.35(m,2 H),2.69-2.79(m,3 H),3.14-3.19(m,2 H),4.02(s,3 H),4.15-4.25(m,1 H),4.75-4.84(m,1 H),6.30(d,J=3.60Hz,1 H),6.69-6.73(m,1 H),6.94-6.98(m,1 H),7.11-7.15(m,1 H),7.38(d,J=6.30Hz,1 H),7.65(d,J=6.30Hz,1 H),7.86(s,1 H),8.05(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 487[M+H]+。
(S)-環丙基(5-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-195)
Figure 103139976-A0202-12-0229-648
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.78-0.85(m,1 H),0.83-1.01(m,2 H),1.12-1.21(m,4 H),1.38-1.46(m,1 H),1.85-1.95(m,2 H),1.97-2.09(m,3 H),2.20-2.47(m,2 H),2.69-2.81(m,3 H),3.15-3.20(m,2 H),3.74(s,3 H),4.21-4.31(m,1 H),4.75-4.85(m,1 H),6.33-6.38(m,2 H),6.55-6.58(m,1 H),7.15-7.19(m,1 H),7.37-7.41(m,1 H),7.64-7.68(m,1 H),7.81(s,1 H),7.96(s,1 H)。MS(ESI，正離子) m/z 487[M+H]+。
(S)-環丙基(5-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-196)
Figure 103139976-A0202-12-0230-649
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.63-0.71(m,1 H),0.83-0.91(m,2 H),0.96-1.11(m,4 H),1.25-1.31(m,1 H),1.66-1.78(m,2 H),1.85-1.95(m,3 H),2.10-2.21(m,2 H),2.57-2.69(m,3 H),3.02-3.08(m,2 H),3.61(s,3 H),4.09-4.19(m,1 H),4.63-4.69(m,1 H),6.57-6.61(m,2 H),6.70-6.73(m,2 H),7.24(d,J=8.40Hz,1 H),7.51(d,J=8.40Hz,1 H),7.69(s,1 H),7.81(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 487[M+H]+。
(S)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-197)
Figure 103139976-A0202-12-0230-650
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.04(d,J=6.40Hz,3 H),1.42-1.49(m,1 H),1.69-1.78(m,2 H),1.90-1.99(m,3 H),2.31-2.39(m,1 H),2.52-2.59(m,1 H),2.61-2.68(m,2 H),3.05-3.11(m,2 H),3.70(s,3 H),3.89(s,3 H),4.05-4.15(m,1 H),4.46-4.58(m,1 H),6.15-6.17(m,1 H),6.52-6.58(m,1 H),6.75-6.81(m,1 H),6.96-9.99(m,1 H),7.44(s,1 H),7.71(s,1 H),7.90(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 477[M+H]+。
(S)-5-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-198)
Figure 103139976-A0202-12-0231-651
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.15(d,J=6.40Hz,3 H),1.42-1.49(m,1 H),1.78-1.91(m,2 H),2.01-2.13(m,3 H),2.41-2.48(m,1 H),7.26-2.78(m,3 H),3.12-3.20(m,2 H),3.72(s,3 H),3.82(s,3 H),4.18-4.28(m,1 H),4.63-4.72(m,1 H),6.29-6.36(m,1 H),6.53-6.58(m,1 H),7.10-7.17(m,1 H),7.55(s,1 H),7.77(s,1 H),7.91(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 477[M+H]+。
(S)-5-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-199)
Figure 103139976-A0202-12-0231-652
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.15(d,J=6.40Hz,3 H),1.42-1.49(m,1 H),1.80-1.91(m,2 H),2.01-2.13(m,3 H),2.41-2.48(m,1 H),2.63-2.79(m,3 H),3.12-3.20(m,2 H),3.72(s,3 H),3.81(s,3 H),4.18-4.28(m,1 H),4.63-4.69(m,1 H),6.68-6.70(m,2 H),6.80-6.80(m,2 H),7.53(s,2 H),7.53(s,1 H),7.95(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 477[M+H]+。
(S)-2-甲基-5-苯氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-200)
Figure 103139976-A0202-12-0232-653
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.10-1.15(m,3 H),1.48-1.59(m,1 H),1.75-1.95(m,2 H),1.96-2.12(m,3 H),2.40-2.50(m,1 H),2.56-2.81(m,3 H),3.16-3.37(m,2 H),3.81(s,3 H),4.08-4.20(m,1 H),4.61-4.72(m,1 H),6.71-6.79(m,2 H),6.89-6.95(m,1 H),7.21-7.26(m,2 H),7.45-7.48(m,1 H),7.63-7.68(m,2 H),7.72(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 447[M+H]+。
(S)-1-(2-甲基-5-苯氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-201)
Figure 103139976-A0202-12-0232-654
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.14(d,J=6.60Hz,3 H),1.30-1.43(m,1 H),1.76-1.90(m,2 H),1.97-2.11(m,2 H),2.21-2.32((m,5 H),2.65-2.80(m,3 H),3.10-3.21(m,2 H),4.15-4.29(m,1 H),4.71-4.84(m,1 H),6.75-6.81(m,2 H),6.98(d,J=7.20Hz,1 H),7.25-7.34(m,3 H),7.62(d,J=6.60Hz,1 H),7.80(s,1 H),7.95(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 431[M+H]+。
(S)-3-(1-(環丙烷羰基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲腈(I-202)
Figure 103139976-A0202-12-0232-655
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.76-0.83(m,1 H),1.13-1.22 (m,4 H),1.29-1.38(m,1 H),1.81-1.94(m,2 H),1.96-2.10(m,3 H),2.22-2.38(m,2 H),2.36-2.78(m,3 H),3.15-3.21(m,2 H),4.24-4.31(m,1 H),4.80-4.85(m,1 H),7.78(s,1 H),7.89(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 482[M+H]+。
(S)-1-(2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-203)
Figure 103139976-A0202-12-0233-656
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.11(d,J=6.60Hz,3 H),1.29-1.49(m,1 H),1.75-1.90(m,2 H),1.92-2.01(m,2 H),2.18(s,5 H),2.59-2.69(m,1 H),2.70-2.80(m,2 H),4.15-4.26(m,1 H),4.68-4.81(m,1 H),6.85-6.91(m,1 H),6.95-7.04(m,1 H),7.21-7.33(m,1 H),7.55-7.58(m,1 H),7.71-7.79(m,2 H),7.89(s,1 H),7.97-8.04(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 432[M+H]+。
(S)-環丙基(8-氟-2-甲基-5-苯氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-204)
Figure 103139976-A0202-12-0233-657
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.63-0.95(m,4 H),1.04-1.31(m,4 H),1.60-1.71(m,3 H),1.82-1.91(m,2 H),2.11-2.23(m,2 H),2.54-2.57(m,2 H),2.95-3.05(m,1 H),3.27-3.40(m,1 H),4.60-4.71(m,1 H),6.81(d,J=8.00Hz,2 H),6.95-7.01(m,1 H),7.25-7.32(m,2 H),7.64-7.70(m,1 H),7.80(s,1 H),8.10(s,1 H)。MS(ESI，正 離子)m/z 475[M+H]+。
(S)-8-氟-2-甲基-5-苯氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-205)
Figure 103139976-A0202-12-0234-658
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.18(d,J=6.40Hz,3 H),1.35-1.46(m 1 H),1.76-1.84(m,2 H),1.96-2.05(m,2 H),2.20-2.32(m,2 H),2.68-2.73(m,3 H),3.15-3.20(m,2 H),3.79(s,3 H),4.17-4.22(m,1 H),4.43-4.53(m,1 H),6.75-6.78(m,2 H),6.95-7.00(m,1 H),7.25-7.31(m,2 H),7.45-7.52(m,1 H),7.79(s,1 H),7.97(s,1 H)。MS(ESI,正離子)m/z 465[M+H]+。
(S)-1-(8-氟-2-甲基-5-苯氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-206)
Figure 103139976-A0202-12-0234-659
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.10-1.25(m,4 H),1.78-1.91(m,2 H),1.96-2.07(m,2 H),2.10-2.20(m,3 H),2.25-2.37(m,2 H),2.67-2.79(m,3 H),3.10-3.18(m,2 H),4.18-4.18(m 1 H),4.77-4.83(m,1 H),6.79-6.82(m,2 H),6.95-7.03(m,1 H),7.25-7.30(m,2 H),7.55-7.59(m,1 H),7.83(s,1 H),8.05(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 449[M+H]+。
(S)-環丙基(8-氟-5-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-207)
Figure 103139976-A0202-12-0235-660
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.61-0.85(m,4 H),1.02-1.11(m,4 H),1.60(m,1 H),2.04-2.20(m,6 H),2.62-2.66(m,1 H),3.03-3.10(m,2 H),3.39-3.42(m,2 H),3.63(s,3 H),4.37-4.42(m,1 H),4.60-4.67(m,1 H),6.23-6.28(m,2 H),6.46-6.48(m,1 H),7.03-7.08(m,1 H),7.40-7.42(m,1 H),7.78(s,1 H),7.90(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 505[M+H]+。
(S)-6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-208)
Figure 103139976-A0202-12-0235-661
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.99(d,J=6.45Hz,3 H),1.33-1.56(m,2 H),1.80-2.02(m,2 H),2.22-2.40(m,2 H),3.34-3.48(m,1 H),3.55-3.64(m,1 H),3.65(s,3 H),3.69-3.84(m,1 H),4.36-4.61(m,1 H),4.70-4.93(m,1 H),6.52-6.70(m,1 H),6.87-7.04(m,1 H),7.12-7.31(m,1 H),7.52(s,2 H),7.69-7.79(m,1 H),8.06(br d,J=13.49Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 471[M+H]+。
實例39：(S)-4-(1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲醯胺(I-209)
Figure 103139976-A0202-12-0236-662
步驟1. (S)-4-(1-乙醯基-6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲醯胺
向配備有經空氣填充之氣球之100-mL圓底燒瓶中饋入(S)-1-(6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.300g，1.06mmol)、4-胺甲醯基苯基硼酸(0.437g，2.65mmol)、吡啶(1mL)、二氯甲烷(40mL)、乙酸銅(II)(0.580g，3.20mmol)及4Å分子篩(4.0g)。在室溫下攪拌所得混合物3天。過濾反應混合物，且在真空下濃縮濾液。藉由製備型薄層層析(以3：1乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(S)-4-(1-乙醯基-6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲醯胺(0.148g，35%)。MS(ESI，正離子)m/z 403,405[M+H]+。
步驟2. (S)-4-(1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲醯胺
向50-mL圓底燒瓶中饋入(S)-4-(1-乙醯基-6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲醯胺(0.068g，0.17mmol)、1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.059g，0.25mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(0.014g，0.02mmol)、碳酸鉀(0.070g，0.50mmol)、1,4-二噁烷(20mL)及水(2mL)。在100℃下攪拌所得混合物隔夜。冷卻至室溫後，使反應混合物通過短矽藻土襯墊，且在真空下濃縮濾液。藉由製備型薄層層析(以1：1乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)進一步純化產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，19×150mm 5μm 13nm；移動相，水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈 (在12分鐘內15.0%至95%乙腈；流動速率：20mL/min)；偵測器，UV 254/220nm。此得到呈灰白色固體狀之(S)-4-(1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲醯胺(0.029g，40%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.93-1.03(m,4 H),1.15(d,J=6.60Hz,3 H,1.19-1.42(m,1 H),2.18-2.27(m,5 H),2.67-2.75(m,1 H),3.56-3.63(m,1 H),4.77-4.79(m,1 H),6.85-6.88(m,2 H),7.37(m,1 H),7.63(d,J=8.40Hz,1 H),7.77(s,1 H),7.81-7.85(m,2 H),7.94(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 431[M+H]+。
根據上文針對實例39所概述之程序合成以下化合物：
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-210)
Figure 103139976-A0202-12-0237-663
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.95-1.02(m,4 H),1.16(d,J=6.60Hz,3 H),1.30-1.48(m,1 H),2.15-2.40(m,5 H),2.65-2.80(m,1 H),3.55-3.65(m,1 H),4.70-4.89(m,1 H),6.35-6.45(m,1 H),6.95-7.00(m,2 H),7.15-7.25(m,1 H),7.29-7.38(m,1 H),7.61(d,J=8.40Hz,1 H),7.79(s,1 H),7.97(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 406[M+H]+。
(S)-1-(5-(2-氯苯氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-211)
Figure 103139976-A0202-12-0237-664
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.89-1.01(m,4 H),1.15(d, J=6.80Hz,3 H),1.30-1.45(m,1 H),2.05-2.34(m,5 H),2.55-2.78(m,1 H),3.55-3.65(m,1 H),4.68-4.88(m,1 H),6.31-6.38(m,1 H),6.97(t,J=7.20Hz,1 H),7.07(t,J=7.20Hz,1 H),7.25-7.40(m,1 H),7.45-7.50(m,1 H),7.58-7.65(m,1 H),7.81(s,1 H),7.98(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 422[M+H]+。
(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-212)
Figure 103139976-A0202-12-0238-899
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.95-1.01(m,4 H),1.13(d,J=6.80Hz,3 H),1.51-1.65(m,1 H),2.01-2.10(m,1 H),2.35-2.45(m,1 H),2.58-2.71(m,1 H),3.55-3.60(m,1 H),3.81(s,3 H),4.58-4.62(m,1 H),6.69-6.75(m,2 H),6.91-7.01(m,2 H),7.49-7.59(m,2 H),7.74(s,1 H),7.89(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 422[M+H]+。
實例13-5. (S)-5-(4-氰基苯氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-213)
Figure 103139976-A0202-12-0238-666
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.97-1.01(m,4 H),1.15(d,J=6.60Hz,3 H),1.55-1.65(m,1 H),1.98-2.15(m,1 H),2.35-2.45(m,1 H),2.55-2.68(m,1 H),3.50-3.60(m,1 H),3.83(s,3 H),4.61-4.72(m,1 H),6.90-6.98(m,2 H),7.51-7.71(m,5 H),7.89(s,1 H)。MS(ESI,正離子)m/z 429[M+H]+。
(S)-5-(4-氯苯氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫 喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-214)
Figure 103139976-A0202-12-0239-667
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.97-1.01(m,4 H),1.16(d,J=6.60Hz,3 H),1.50-1.68(m,1 H),1.99-2.15(m,1 H),2.35-2.48(m,1 H),2.55-2.75(m,1 H),3.52-3.62(m,1 H),3.82(s,3 H),4.58-4.70(m,1 H),6.75-6.81(m,2 H),7.20-7.28(m,2 H),7.48-7.60(m,2 H),7.73(s,1 H),7.89(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 438[M+H]+。
(S)-5-(2-氯苯氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-215)
Figure 103139976-A0202-12-0239-668
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.90-1.01(m,4 H),1.15(d,J=6.60Hz,3 H),1.52-1.65(m,1 H),1.99-2.10(m,1 H),2.10-2.90(br m,2 H),3.50-3.60(m,1 H),3.81(s,3 H),4.61-4.71(m,1 H),6.29-6.38(m,1 H),6.85-6.95(m,1 H),6.98-7.05(m,1 H),7.45-7.62(m,3 H),7.76(s,1 H),7.92(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 438[M+H]+。
(S)-5-(4-胺甲醯基苯氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-216)
Figure 103139976-A0202-12-0239-669
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.89-1.05(m,4 H),1.16(d, J=6.60Hz,3 H),1.55-1.65(m,1 H),1.98-2.15(m,1 H),2.38-2.48(m,1 H),2.55-2.75(m,1 H),3.50-3.60(m,1 H),3.83(s,3 H),4.60-4.75(m,1 H),6.85(d,J=8.70Hz,2 H),7.50-7.62(m,2 H),7.70-7.92(m,4 H)。 MS(ESI，正離子)m/z 447[M+H]+。
(S)-4-(1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲腈(I-217)
Figure 103139976-A0202-12-0240-670
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.93-0.99(m,4 H),1.12(d,J=6.60Hz,3 H),1.30-1.45(m,1 H),2.10-2.30(m,5 H),2.55-2.70(m,1 H),3.50-3.60(m,1 H),4.65-4.83(m,1 H),6.93(d,J=9.00Hz,2 H),7.28-7.35(m,1 H),7.55-7.68(m,3 H),7.71(s,1 H),7.90(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 413[M+H]+。
(S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(1H-吡唑-5-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-218)
Figure 103139976-A0202-12-0240-671
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.72-0.87(m,1 H),0.95-1.08(m,2 H),1.11-1.22(m,4 H),1.35-1.51(m,1 H),1.95-2.08(m,1 H),2.18-2.28(m,1 H),2.29-2.39(m,1 H),2.69-2.79(m,1 H),4.72-4.84(m,1 H),6.51-6.69(m,2 H),6.71-6.82(m,2 H),6.89-7.02(m,1 H),7.12-7.37(m,2 H),7.39-8.00(m,3 H)。MS(ESI，正離子)m/z 374[M+H]+。
(S)-環丙基(2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-219)
Figure 103139976-A0202-12-0241-672
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.63-99(m,3 H),1.03(d,J=9.90Hz,4 H),1.30-1.50(m,1 H),1.88-2.01(m,1 H),2.01-2.18(m,1 H),2.20-2.39(m,1 H),2.53-2.62(m,1 H),4.00(s,3 H),4.58-4.79(m,1 H),6.74-6.89(m,2 H),6.90-7.09(m,1 H),7.19-7.37(m,2 H),7.42-7.54(m,1 H),8.03-8.15(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 389[M+H]+。
(S)-環丙基(2-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-220)
Figure 103139976-A0202-12-0241-673
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.72-0.89(m,1 H),0.92-1.09(m,2 H),1.11-1.29(m,4 H),1.35-1.52(m,1 H),1.88-2.07(m,1 H),2.08-2.27(m,1 H),2.27-2.46(m,1 H),2.62-2.81(m,4 H),4.74-4.83(m,1 H),6.71-6.98(m,2 H),6.89-7.19(m,1 H),7.28-7.39(m,2 H),7.39-7.69(m,1 H),8.21-8.39(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 406[M+H]+。
(S)-環丙基(2-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-221)
Figure 103139976-A0202-12-0242-674
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.72-0.84(m,1 H),0.91-1.03(m,2 H),1.08-1.19(m,4 H),1.29-1.44(m,1 H),1.88-2.07(m,1 H),2.13-2.33(m,2 H),2.62-2.76(m,1 H),3.64(s,3 H),4.76-4.83(m,1 H),6.74-6.79(m,2 H),6.86-7.06(m,1 H),7.20-7.37(m,3 H),7.38-7.47(m,1 H),7.61(s,1 H),7.76-8.02(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 388[M+H]+。
(2S)-6-(1-(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-222)
Figure 103139976-A0202-12-0242-675
MS(ESI，正離子)m/z 514[M+H]+。
(S)-6-(1-(1,1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-223)
Figure 103139976-A0202-12-0242-676
MS(ESI，正離子)m/z 486[M+H]+。
(S)-環丙基(2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-224)
Figure 103139976-A0202-12-0243-677
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.75-0.88(m,1 H),0.93-1.04(m,2 H),1.11-1.23(m,4 H),1.38-1.52(m,1 H),1.95-2.08(m,1 H),2.17-2.29(m,1 H),2.29-2.38(m,1 H),2.66-2.81(m,1 H),4.72-4.86(m,1 H),6.69-6.89(m,2 H),6.96-7.12(m,1 H),7.22-7.37(m,2 H),7.45-7.54(m,1 H),8.03(s,1 H),8.00-8.14(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 388[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-225)
Figure 103139976-A0202-12-0243-678
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.00-1.03(m,4 H),1.14(d,J=6.30Hz,3 H),1.36-1.38(m,1 H),2.19-2.24(m,5 H),2.66-2.76(m,1 H),3.57-3.64(m,1 H),4.77(m,1 H),6.75-6.81(m,2 H),6.97-7.04(m,2 H),7.32(m,1 H),7.61(d,J=8.40Hz,1 H),7.75(s,1 H),7.91(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 406[M+H]+。
(S)-1-(5-(4-氯苯氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-226)
Figure 103139976-A0202-12-0243-679
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 0.89-0.94(m,4 H),1.15(d,J=6.60Hz,3 H),1.34-1.44(m,1 H),2.26-2.34(m,5 H),2.60-2.65(m,1 H), 4.70(m,1 H),6.75(d,J=8.40Hz,2 H),7.35(m,1 H),7.60(d,J=8.40Hz,1 H),7.75(s,1 H),7.91(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 422[M+H]+。
(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-227)
Figure 103139976-A0202-12-0244-680
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.73-0.82(m,1H),0.90-1.01(m,2H),1.11-1.21(m,4H),1.25-1.31(m,1H),1.31-1.44(m,1H),1.93-2.09(m,1H),213-2.45(m,2H),2.68-2.77(m,1H),4.73-4.81(m,1H),6.79(d,J=7.80Hz,2H),6.95-7.02(m,1H),7.28-7.33(m,2H),7.39(d,J=8.40Hz,1H),7.66(d,J=8.40Hz,1H),7.91(s,2H)。MS(ESI，正離子)m/z 374[M+H]+。
3-[4-[(2S)-1-環丙烷羰基-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基]-1λ 6 -硫雜環丁烷-1,1-二酮(I-229)
Figure 103139976-A0202-12-0244-681
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.92-1.01(m,2H),1.12-1.23(m,4H),1.37-1.46(m,1H),1.96-2.05(m,1H),2.11-2.36(m,2H),2.65-2.78(m,1H),4.56-4.79(m,4H),4.73-4.83(m,1H),5.22-5.34(m,1H),6.75-6.81(m,2H),6.95-7.06(m,2H),7.40(d,J=8.40Hz,1H),7.63(d,J=8.80Hz,1H),7.92(s,1H),8.12(s,1H)。MS(ESI，正離子)m/z 524[M+H]+。
3-[4-[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基]-1λ 6 -硫雜環丁烷-1,1-二酮(I-230)
Figure 103139976-A0202-12-0245-682
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.64-0.81(m,1H),0.89-1.02(m,2H),1.12-1.22(m,4H),1.33-1.45(m,1H),1.92-2.05(m,1H),2.15-4.41(m,2H),2.63-2.77(m,1H),4.54-4.63(m,4H),4.75-4.79(m,1H),5.25-5.34(m,1H),6.79(d,J=7.80Hz,2H),6.95-7.04(m,1H),7.25-7.29(m,2H),7.35-7.42(m,1H),7.63(d,J=8.40Hz,1H),7.90(s,1H),8.11(s,1H)。MS(ESI，正離子)m/z 478[M+H]+。
(S)-環丙基(6-(異噁唑-4-基)-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-231)
Figure 103139976-A0202-12-0245-683
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.75-0.82(m,1 H),0.85-1.14(m,2 H),1.11-1.25(m,4 H),1.40-1.49(m,1 H),1.95-2.08(m,1 H),2.15-2.34(m,2H),2.67-2.76(m,1 H),4.77-4.85(m,1 H),6.78-6.81(m,2 H),6.99-7.04(m,1H),7.25-7.35(m,2H),7.45-7.53(m,1 H),7.66-7.71(m,1 H),8.78(s,1H),8.88(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 375[M+H]+。
(S)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-232)
Figure 103139976-A0202-12-0246-684
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.04(d,J=6.40Hz,3 H),1.39-1.43(m,1 H),1.81-2.02(m,1 H),2.25-2.42(m,1 H),2.45-2.62(m,1 H),3.71(s,1 H),3.92(s,2 H),4.42-4.65(m,1 H),6.68(d,J=8.00Hz,2 H),6.88(t,J=7.20Hz,1 H),7.16-7.13(m,2 H),7.55(d,J=8.80Hz,1 H),7.88(t,J=6.40Hz,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 379[M+H]+。
(S)-1-(2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-233)
Figure 103139976-A0202-12-0246-685
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.16(d,J=6.60Hz,3 H),1.30-1.40(m,1H),2.15-2.26(m,5 H),2.64-2.74(m,1 H),4.04(s,3 H),4.76-4.80(m,1 H),6.80-6.83(m,2 H),6.99-7.02(m,1 H),7.24-7.30(m,2 H),7.41-7.43(m,1 H),8.01(s,1 H),8.08(d,J=8.40Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 363[M+H]+。
(S)-環丙基(5-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-234)
Figure 103139976-A0202-12-0246-686
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.70-0.80(m,1 H),0.89-1.02(m,2 H),1.13-1.20(m,4 H),1.30-1.45(m,1 H),1.98-2.05(m,1H),2.15-2.35(m,2H),2.70-2.75(m,1 H),3.75(s,3H),4.06(s,3 H),4.79- 4.83(m,1 H),6.33-6.37(m,1 H),6.41-6.43(m,1 H),6.57-6.61(m,1 H),7.14-7.19(m,1 H),7.48(d,J=8.40Hz,1 H),8.00(s,1 H),8.07(d,J=8.40Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 419[M+H]+。
(S)-環丙基(5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-235)
Figure 103139976-A0202-12-0247-687
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.75-0.83(m,1 H),0.89-1.05(m,2 H),1.10-1.25(m,4 H),1.35-1.45(m,1 H),1.95-2.05(m,1 H),2.15-2.48(m,2 H),2.65-2.75(m,1 H),4.06(s,3 H)4.75-4.85(m,1 H),6.55-6.67(m,2 H),6.69-6.77(m,1 H),7.09-7.27(m,1 H),7.51(d,J=8.70Hz,1 H),8.04(s,1 H),8.07(d,J=8.40Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 407[M+H]+。
(S)-環丙基(5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-236)
Figure 103139976-A0202-12-0247-688
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.72-0.82(m,1 H),0.87-1.02(m,2 H),1.08-1.21(m,4 H),1.37-1.48(m,1 H),1.95-2.05(m,1 H),2.15-2.36(m,2 H),2.65-2.78(m,1 H),4.71-4.85(m,1 H),6.75-6.83(m,2 H),6.95-7.05(m,2 H),7.48(d,J=8.40Hz,1 H),8.03(s,1 H),8.07(d,J=8.70Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 407[M+H]+。
(S)-環丙基(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-2-甲基-5-苯氧基- 3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-237)
Figure 103139976-A0202-12-0248-689
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.63-0.72(m,1 H),0.83-0.99(m,5 H),1.04-1.31(m,4 H),1.60-1.71(m,3 H),2.11-2.33(m,2 H),2.68-2.77(m,1 H),3.52-3.59(m,1 H),4.71-4.78(m,1 H),6.73-6.78(m,2 H),6.95-7.01(m,1 H),7.25-7.32(m,2 H),7.45-7.55(m,1 H),7.75(s,1 H),7.92(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 432[M+H]+。
(S)-環丙基(8-氟-2-甲基-5-苯氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-238)
Figure 103139976-A0202-12-0248-690
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.69-0.80(m,1 H),0.91-1.08(m,3 H),1.10-1.36(m,4 H),1.70-1.80(m,1 H),2.11-2.33(m,2 H),2.71-2.79(m,1 H),4.73-4.80(m,1 H),6.76-6.82(m,2 H),6.95-7.03(m,1 H),7.25-7.32(m,2 H),7.51-7.62(m,1 H),7.93(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 392[M+H]+。
(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-239)
Figure 103139976-A0202-12-0248-691
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.95-1.01(m,4 H),1.18(d, J=6.40Hz,3 H),1.35-1.46(m 1 H),2.20-2.32(m,2 H),2.68-2.73(m,1 H),3.55-3.62(m,1 H),3.79(s,3 H),4.43-4.53(m,1 H),6.75-6.78(m,2 H),6.95-7.02(m,1 H),7.25-7.29(m,2 H),7.41-7.45(m,1 H),7.77(s,1 H),7.93(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 422[M+H]+。
(S)-8-氟-2-甲基-5-苯氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-240)
Figure 103139976-A0202-12-0249-692
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.19(d,J=6.40Hz,3 H),1.35-1.46(m 1 H),2.20-2.32(m,2 H),2.68-2.73(m,1 H),3.79(s,3 H),4.46-4.53(m,1 H),6.77-6.79(m,2 H),6.95-7.02(m,1 H),7.25-7.29(m,2 H),7.42-7.45(m,1 H),7.91(br s,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 382[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-241)
Figure 103139976-A0202-12-0249-693
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.95-1.02(m,4 H),1.10-1.23(m,4 H),2.16-2.15(m,3 H),2.24-2.37(m,2 H),2.68-2.80(m,1H),3.55-3.64(m,1H),4.76-4.85(m,1 H),6.77-6.82(m,2H),6.95-7.03(m,1 H),7.25-7.33(m,2H),7.49-7.54(m,1 H),7.81(s,1H),7.98(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 406[M+H]+。
(S)-1-(8-氟-2-甲基-5-苯氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-242)
Figure 103139976-A0202-12-0250-694
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.09-1.30(m,4 H),2.11-2.37(m,5 H),2.71-2.81(m,1 H),4.75-4.85(m,1 H),6.81(d,J=7.80Hz,2 H),7.00(t,J=7.20Hz,1 H),7.29(t,J=8.10Hz,2 H),7.57(d,J=10.80Hz,2 H),7.95(s,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 366[M+H]+。
(S)-環丙基(6-環丙基-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-243)
Figure 103139976-A0202-12-0250-695
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 0.57-0.72(m,3 H),0.79-0.91(m,3 H),1.91-2.03(m,1 H),1.09(d,J=6.60Hz,3 H),1.25-1.31(m,1 H),1.32-1.34(m,1 H),1.84-1.91(m,2 H),2.13-2.21(m,1 H),2.25-2.37(m,1 H),2.66-2.75(m,1 H),4.78-4.65(m,1 H),6.73-6.81(m,3 H),6.95-7.04(m,1 H),7.19(d,J=7.80Hz,1 H),7.26-7.33(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 348[M+H]+。
(S)-6-環丙基-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-244)
Figure 103139976-A0202-12-0250-696
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.55-0.60(m,2 H),0.62-0.77(m,2 H),1.11(d,J=6.60Hz,3 H),1.49-1.59(m,1 H),1.82-1.88(m,1 H),2.00-2.07(m,1 H),2.39-2.49(m,1 H),2.58-2.67(m,1 H),3.79(s, 3 H),4.62-4.68(m,1 H),6.73-6.80(m,3 H),6.95-7.00(m,1 H),7.23-7.26(m,1 H),7.25-7.27(m,1 H),7.43(d,J=8.70Hz,1 H)。MS(ESI,正離子)m/z 338[M+H]+。
實例40：(S)-5-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-甲基-6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-245)
Figure 103139976-A0202-12-0251-697
將甲醛(37%水溶液，0.015mL，0.198mmol)添加至(S)-5-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.010g，0.020mmol)於甲醇(1.0mL)中之溶液中，且攪拌反應混合物2小時。冷卻混合物至0℃，且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(8.4mg，0.040mmol)。在0℃下攪拌反應混合物，且使其升溫至室溫隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水相，且用鹽水洗滌經合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之(S)-5-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-甲基-6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.0095g，92%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.06(br d,J=6.74Hz,3 H),1.47-1.69(m,4 H),1.71-2.13(m,4 H),2.19(s,3 H),2.71-2.90(m,2 H),3.72(s,3 H),3.93-4.13(m,1 H),4.32-4.45(m,1 H),4.50-4.65(m,1 H),6.35-6.54(m,1 H),7.45-7.65(m,4 H),7.65-7.72(m,1 H),7.97(s,1 H),8.11(d,J=2.64Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 521[M+H]+。
實例41：(S)-2-((1-乙醯基-2-甲基-6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基)苯甲腈(I-246)
Figure 103139976-A0202-12-0252-698
將(S)-2-((1-乙醯基-6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基)苯甲腈(0.017g，0.044mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶(0.030g，0.101mmol)、XPhos第2代預催化劑(3.47.mg，4.41μmol)及碳酸銫(0.058g，0.177mmol)於二噁烷(2.0mL)及水(0.400mL)中之混合物在100℃下加熱16小時。經矽藻土過濾反應混合物且濃縮，得到橙色油狀物。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以0-50%(90：10：1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)-二氯甲烷進行梯度洗提)純化此物質，得到呈白色固體狀之(S)-2-((1-乙醯基-2-甲基-6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基)苯甲腈(0.017g，82%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.04(d,J=7.04Hz,3 H),1.27-1.58(m,2 H),1.77-1.97(m,4 H),1.97-2.14(m,4 H),2.17(s,3 H),2.19(s,3 H),2.81(br d,J=11.43Hz,2 H),3.90-4.17(m,1 H),4.62(br s,1 H),6.48(br s,1 H),7.14(t,J=7.62Hz,1 H),7.39-7.56(m,2 H),7.61(d,J=8.50Hz,1 H),7.72(s,1 H),7.89(dd,J=7.77,1.61Hz,1 H),8.01(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 470[M+H]+。
實例42：(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-247)
Figure 103139976-A0202-12-0252-699
根據上文針對實例40所概述之程序，自(2S)-5-環丁氧基-2-甲基- 6-(1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯合成(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.17(d,J=6.40Hz,3 H),1.25-1.48(m,2 H),1.55-1.65(m,1 H),1.99-2.20(m,4 H),2.21-2.28(m,1 H),2.30-2.50(m,2 H),2.75-2.99(m,2 H),3.01-3.20(m,3 H),3.30-3.40(m,1 H),3.55-3.72(m,1 H),3.78(s,3 H),3.90-4.05(m,2 H),4.10-4.25(m,1 H),4.48-4.60(m,1 H),7.20-7.30(m,2 H),7.95(s,1 H),8.09(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 425[M+H]+。
實例43：(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(2-甲基-八氫環戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-248)
Figure 103139976-A0202-12-0253-700
根據上文針對實例40所概述之程序，自(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(八氫環戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯合成(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(2-甲基-八氫環戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,CD3OD)1.17(d,J=6.40Hz,3 H),1.28-1.48(m,2H),1.55-1.70(m,1 H),1.99-2.20(m,6 H),2.21-2.50(m,9H),2.79-2.98(m,5 H),3.78(s,3H),4.05-4.15(m,1 H),4.45-4.55(m,1 H),4.85-4.95(m,1 H),7.20-7.30(m,2 H),7.83(s,1 H),8.01(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 465[M+H]+。
實例44：(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-249)
Figure 103139976-A0202-12-0254-701
根據上文針對實例40所概述之程序，自(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯合成(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.15(d,J=6.40Hz,3 H),1.48-1.65(m,1 H),2.01-2.10(m,1 H),2.12-2.23(m,1 H),2.38-2.45(m,1 H),2.55-2.85(m,2 H),2.92-3.05(m,3 H),3.20-3.30(m,1 H),3.40-4.60(m,1 H),3.82(s,3 H),3.89-3.95(m,2 H),4.58-4.65(m,1 H),5.15-5.25(m,1 H),6.68-6.74(m,2 H),6.95-7.02(m,2 H),7.48-6.60(m,2 H),7.89(s,1 H),7.99(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 465[M+H]+。
實例45：(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(2-甲基-八氫環戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-250)
Figure 103139976-A0202-12-0254-702
根據上文針對實例40所概述之程序，自(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(八氫環戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯合成(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(2-甲基-八氫環戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.14(d,J=6.60Hz,3 H),1.50-1.62(m,1 H),1.85-1.99(m,2 H),2.01-2.20(m,3 H),2.25-2.45(m,6 H),2.55-2.75(m,5 H),4.55-4.70(m,1 H),4.70-4.82(m,1 H),6.65-6.75(m,2 H), 6.90-7.02(m,2 H),7.48-7.52(m,2 H),7.75(s,1 H),7.89(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 505[M+H]+。
實例46：(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-251)
Figure 103139976-A0202-12-0255-703
根據上文針對實例40所概述之程序，自(S)-5-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯及乙醛合成(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.96(t,J=7.20Hz,3 H),1.05-1.20(m,7 H),1.42-1.55(m,1 H),2.15-2.25(m,1 H),2.40-2.52(m,3 H),2.81-2.95(m,1 H),3.01-3.15(m,2 H),3.41-3.52(m,2 H),3.68-3.71(m,1 H),3.78(s,3 H),4.21-4.28(m,1 H),4.51-4.61(m,1 H),7.20-7.32(m,2 H),7.76(s,1 H),7.99(s,1 H)。MS(ESI,正離子)m/z 411[M+H]+。
實例47：(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-252)
Figure 103139976-A0202-12-0255-704
根據上文針對實例40所概述之程序，自(S)-5-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯及丙酮合成(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.85-0.95(m,6 H),1.05-1.15(m,7 H),1.45-1.55(m,1 H),2.15-2.52(m,3 H),2.80-2.90(m,1 H),3.01-3.11(m,2 H),3.40-3.50(m,2 H),3.67-3.71(m,1 H),3.78(s,3 H),4.15-4.25(m,1 H),4.51-4.62(m,1 H),7.20-7.35(m,2 H),7.76(s,1 H),7.97(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 425[M+H]+。
實例48：(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-253)
Figure 103139976-A0202-12-0256-705
根據上文針對實例40所概述之程序，自(S)-1-(5-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮及乙醛合成(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.97(t,J=7.20Hz,3 H),1.05-1.18(m,7 H),1.10-1.35(m,1 H),2.16(s,3 H),2.20-2.40(m,2 H),2.51(q,J=7.20Hz,2 H),2.88-2.98(m,1 H),3.07(t,J=7.20Hz,1 H),3.15(t,J=7.20Hz,1 H),3.41-3.55(m,2 H),3.68-3.75(m,1 H),4.25-4.32(m,1 H),4.65-4.80(m,1 H),7.01-7.12(m,1 H),7.37(d,J=8.00Hz,1 H),7.81(s,1 H),8.02(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 395[M+H]+。
實例49：(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-254)
Figure 103139976-A0202-12-0256-706
根據上文針對實例40所概述之程序，自(S)-1-(5-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙 酮及丙酮合成(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.89-1.01(m,6 H),1.01-1.15(m,7 H),1.21-1.35(m,1 H),2.16(s,3 H),2.25-2.45(m,3 H),2.85-2.95(m,1 H),3.06(t,J=7.20Hz,1 H),3.15(t,J=7.20Hz,1 H),3.41-3.55(m,2 H),3.68-3.73(m,1 H),4.21-4.29(m,1 H),4.65-4.81(m,1 H),7.01-7.12(m,1 H),7.36(d,J=8.00Hz,1 H),7.81(s,1 H),8.03(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 409[M+H]+。
實例50：1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮(I-255)
Figure 103139976-A0202-12-0257-707
步驟1. 1-[(2S)-6-溴-2-甲基-5-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮
向20-mL微波管中饋入1-[(2S)-6-溴-5-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮(200mg，0.70mmol)、2-氯-4-甲基吡啶(180mg，1.41mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(15mL)、碘化銅(I)(133mg，0.70mmol)及碳酸銫(700mg，2.10mmol)。在120℃下於微波輻射下加熱反應混合物8小時。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯(50mL)稀釋所得混合物，用水(3×15mL)及鹽水(15mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析(以2：1乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之1-[(2S)-6-溴-2-甲基-5-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮(111mg，42%)。MS(ESI，正離子)m/z 375,377[M+H]+。
步驟2. 1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮
用惰性氮氣氛圍淨化並維持50-mL圓底燒瓶，且饋入1-[(2S)-6-溴-2-甲基-5-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮(111mg，0.30mmol)、1,4-二噁烷(15mL)、1-環丙基-4-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(139mg，0.59mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(30mg，0.04mmol)、碳酸鉀(124mg，0.90mmol)及水(5mL)。在100℃下攪拌所得混合物隔夜。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯(10mL)稀釋溶液。分離水層，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以1：1乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物。合併所收集之洗提份，且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)進一步純化粗產物：管柱，SunFire Prep C18，5μm，19×100mm；移動相，水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在7分鐘內65%至85%乙腈，流動速率20mL/min)；偵測器，UV 220及254nm。此得到呈灰白色固體狀之1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮(63.6mg，53%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.95-1.01(m,4H),1.14(d,J=6.30Hz,3H),1.30-1.45(m,1H),2.10-2.30(m,5H),2.34(s,3H),2.55-2.70(m,1H),3.55-3.65(m,1H),4.68-4.85(m,1H),6.75(s,1H),6.85-6.95(m,1H),7.20-7.32(m,1H),7.55-7.58(m,1H),7.72(s,1H),7.89-7.93(m,2H)。MS(ESI，正離子)m/z 403[M+H]+。
根據針對實例50所概述之程序製得以下實例：
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(6-甲基吡啶-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-256)
Figure 103139976-A0202-12-0259-708
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.91-0.99(m,4 H),1.12(d,J=6.60Hz,3 H),1.25-1.45(m,1 H),2.10-2.30(m,5 H),2.37(s,3 H),2.55-2.68(m,1 H),3.55-3.62(m,1 H),4.65-4.83(m,1 H),6.45(d,J=8.40Hz,1 H),6.89(d,J=7.50Hz,1 H),7.20-7.35(m,1 H),7.50-7.62(m,2 H),7.73(s,1 H),7.93(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 403[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(異喹啉-1-基氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-257)
Figure 103139976-A0202-12-0259-709
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.68-0.71(m,2 H),0.83-0.90(m,2 H),1.19(d,J=6.60Hz,3 H),1.46(m,1 H),2.18-2.31(m,5 H),2.67(m,1 H),3.43-3.48(m,1 H),4.75-4.80(m,1 H),7.36-7.44(m,1 H),7.57(d,J=4.80Hz,1 H),7.60-7.67(m,1 H),7.74(s,1 H),7.76-7.79(m,1 H),7.89(m,3 H),7.91-7.98(m,1 H),8.61(d,J=8.10Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 439[M+H]+。
實例51：(S)-1-(5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-258)
Figure 103139976-A0202-12-0260-710
步驟1. 1-[(2S)-6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮
用惰性氮氣氛圍淨化並維持50-mL圓底燒瓶，且饋入1-[(2S)-6-溴-5-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮(350mg，1.23mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、1,2-二氟-4-硝基苯(415mg，2.61mmol)及碳酸銫(1.3g，3.99mmol)。在110℃下攪拌所得混合物3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒至二氯甲烷(50mL)中，用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以5：1乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-[(2S)-6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮(450mg，86%)。MS(ESI，負離子)m/z 421,423[M-H]。
步驟2. 1-[(2S)-5-(4-胺基-2-氟苯氧基)-6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮
用惰性氮氣氛圍淨化並維持100-mL圓底燒瓶，且饋入1-[(2S)-6-溴-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮(500mg，1.18mmol)、鐵粉(331mg，5.91mmol)、氯化銨(128mg，2.37mmol)、四氫呋喃(9mL)、乙醇(3mL)及水(9mL)。在80℃下攪拌所得混合物12小時，接著過濾。濃縮濾液，且用乙酸乙酯稀釋殘餘物， 用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡棕色固體狀之1-[(2S)-5-(4-胺基-2-氟苯氧基)-6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮(370mg，80%)。MS(ESI，正離子)m/z 393,395[M+H]+。
步驟3. 1-[(2S)-6-溴-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮
向100-mL圓底燒瓶中饋入1-[(2S)-5-(4-胺基-2-氟苯氧基)-6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮(370mg，0.92mmol)及乙酸(5mL)。分數份添加亞硝酸鈉(1.3g，18.8mmol)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加亞硫酸氫鈉(2.0g，18.8mmol)及乙醇(5mL)，且在室溫下攪拌所得混合物12小時。在真空下濃縮反應混合物，用二氯甲烷稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析(以5：1乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-[(2S)-6-溴-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮(300mg，86%)。MS(ESI，正離子)m/z 378,380[M+H]+。
步驟4. (S)-4-(4-(1-乙醯基-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
用惰性氮氣氛圍淨化並維持100-mL圓底燒瓶，且饋入1-[(2S)-6-溴-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮(300mg，0.79mmol)、1,4-二噁烷(18mL)、水(3mL)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(65mg，0.08mmol)、碳酸銫(776mg，2.37mmol)及4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(378mg，1.00mmol)。在80℃下攪拌所得混合物12小時。冷卻至室溫後，使反應混合物通過短矽藻土襯墊，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以5：1乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(S)-4-(4-(1-乙醯基-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(370mg，85%)。MS (ESI，正離子)m/z 549[M+H]+。
步驟5. (S)-1-(5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
向100-mL圓底燒瓶中饋入(S)-4-(4-(1-乙醯基-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(370mg，0.67mmol)、二氯甲烷(10mL)及三氟乙酸(4mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。用飽和碳酸鉀水溶液將溶液之pH值調整至8。用乙酸乙酯萃取所得混合物。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以5：1乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(S)-1-(5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(141mg，47%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.15(d,J=6.60Hz,3 H),1.25-1.45(m,1 H),1.75-1.95(m,2 H),1.97-2.08(m,2 H),2.15-2.35(m,5 H),2.65-2.89(m,3 H),3.09-3.20(m,2 H),4.15-4.29(m,1 H),4.65-4.85(m,1 H),6.35-6.48(m,1 H),6.85-6.98(m,2 H),7.13-7.22(m,1 H),7.27-7.42(m,1 H),7.61(d,J=8.40Hz,1 H),7.81(s,1 H),7.99(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 449[M+H]+。
根據針對實例51所概述之程序製得以下實例：
(S)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-259)
Figure 103139976-A0202-12-0262-711
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.17(d,J=6.80Hz,3 H),1.55-1.68(m,1 H),1.78-1.92(m,2 H),1.97-2.13(m,3 H),2.45-2.55(m,1 H),2.60-2.79(m,3 H),3.11-3.18(m,2 H),4.18-4.25(m,1 H),4.62- 4.70(m,1 H),6.38-6.42(m,1 H),6.85-6.95(m,2 H),7.15-7.25(m,1 H),7.50-7.62(m,2 H),7.78(s,1 H),7.93(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 465[M+H]+。
(S)-環丙基(5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-260)
Figure 103139976-A0202-12-0263-712
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.75-0.85(m,1 H),8.87-1.01(m,2 H),1.10-1.20(m,4 H),1.39-1.50(m,1 H),1.78-1.90(m,2 H),1.95-2.09(m,3 H),2.15-2.38(m,2 H),2.65-2.80(m,3 H),3.11-3.19(m,2 H),4.18-4.28(m,1 H),4.75-4.85(m,1 H),6.41-6.48(m,1 H),6.85-6.99(m,2 H),7.18-7.28(m,1 H),7.42(d,J=8.40Hz,1 H),7.63(d,J=8.80Hz,1 H),7.81(s,1 H),8.01(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 475[M+H]+。
(S)-6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-IH-吡唑-4-基)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-261)
Figure 103139976-A0202-12-0263-713
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.16(d,J=6.40Hz,3H),1.55-1.64(m,1 H),2.05-2.14(m,1 H),2.45-2.52(m,1 H),2.63-2.72(m,1 H),3.82(s,3 H),3.90-3.98(m,2 H),4.03-4.11(m,2 H),4.63-4.73(m,1 H),5.19-5.29(m,1 H),6.35-6.42(m,1 H),6.83-6.95(m,2 H),7.17-7.25(m,1 H),7.20-7.25(m,1 H),7.53-7.62(m,2 H),7.65-7.70(m,1 H),8.03(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 437[M+H]+。
(S)-(6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-262)
Figure 103139976-A0202-12-0264-714
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.60-0.70(m,1 H),0.75-0.90(m,2 H),1.00-1.10(m,4 H),1.20-1.30(m,1 H),1.80-1.92(m,1 H),2.05-2.25(m,2 H),2.55-2.65(m,1 H),3.72-3.80(m,2 H),3.85-3.95(m,2 H),4.65-4.75(m,1 H),5.05-5.15(m,1 H),6.25-6.35(m,1 H),6.70-6.90(m,2 H),7.05-7.15(m,1 H),7.30(d,J=8.40Hz,1 H),7.51(d,J=8.40Hz,1 H),7.78(s,1 H),7.95(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 447[M+H]+。
根據上文針對實例51所概述之程序製得以下實例，對步驟1作出以下改變：(1)使用1,2,5-三氟-3-硝基苯替代1,2-二氟-4-硝基苯；(2)使用第三丁醇鉀替代碳酸銫；(3)使用四氫呋喃作為溶劑替代DMF；(4)反應在0℃下進行1小時，與在110℃下3小時相對比。
(S)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3.4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-263)
Figure 103139976-A0202-12-0264-715
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.15(d,J=6.80Hz,3 H),1.55-1.65(m,1 H),1.80-1.95(m,2 H),2.01-2.15(m,3 H),2.35-2.45(m,1 H),2.60-2.80(m,3 H),3.20-3.30(m,2 H),4.08-4.20(m,1 H),4.60- 4.70(m,1 H),6.30-6.40(m,1 H),6.50-6.60(m,1 H),6.85-6.95(m,1 H),7.41(d,J=8.80Hz,1 H),7.60(d,J=8.40Hz,1 H),7.69-7.62(m,2H)。MS(ESI，正離子)m/z 483[M+H]+。
(S)-環丙基(5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-264)
Figure 103139976-A0202-12-0265-716
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.70-0.80(m,1 H),0.89-1.03(m,2 H),1.09-1.20(m,4 H),1.35-1.45(m,1 H),1.80-2.10(m,5 H),2.15-2.40(m,2 H),2.68-2.80(m,3 H),3.10-3.20(m,2 H),4.20-4.30(m,1 H),4.75-4.85(m,1 H),6.40-6.50(m,1 H),6.70-6.80(m,1 H),7.05-7.12(m,1 H),7.42(d,J=8.40Hz,1 H),7.61(d,J=8.80Hz,1 H),7.80(s,1 H),8.01(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 493[M+H]+。
(S)-(6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-265)
Figure 103139976-A0202-12-0265-717
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.70-0.82(m,1 H),0.89-1.02(m,2 H),1.10-1.22(m,3 H),1.40-1.52(m,1 H),1.95-2.05(m,1 H),2.15-2.42(m,2 H),2.68-2.80(m,1 H),3.65-3.85(m,2 H),4.10-4.30(m,2 H),4.75-4.88(m,1 H),4.90-5.05(m,1 H),6.40-6.50(m,1 H),6.65-6.75(m,1 H),7.05-7.15(m,1 H),7.43(d,J=8.40Hz,1 H),7.55-7.65(m,1 H),7.80-8.10(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 465 [M+H]+。
(S)-6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-266)
Figure 103139976-A0202-12-0266-718
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.17(d,J=6.40Hz,3 H),1.56-1.66(m,1 H),2.07-2.15(m,1 H),2.45-2.51(m,1 H),2.63-2.71(m,1 H),3.82(s,3 H),3.92-3.97(m,2 H),4.06-4.12(m,2 H),4.65-4.71(m,1 H),7.51-7.56(m,1 H),7.57-7.64(m,1 H),7.85(m,1 H),8.05(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 455[M+H]+。
根據上文針對實例51所概述之程序製得以下實例，對步驟1作出以下改變：(1)使用1,2,3-三氟-4-硝基苯替代1,2-二氟-4-硝基苯；(2)使用第三丁醇鉀替代碳酸銫；(3)使用四氫呋喃作為溶劑替代DMF；(4)反應在0℃下進行1小時，與在110℃下3小時相對比。
(S)-環丙基(5-(2,3-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-267)
Figure 103139976-A0202-12-0266-719
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.75-0.80(m,1 H),0.85-1.01(m,2 H),1.10-1.21(m,4 H),1.40-1.50(m,1 H),1.80-2.10(m,5 H),2.15-2.40(m,2 H),2.68-2.82(m,3 H),3.10-3.25(m,2H),4.20-4.34(m,1 H),4.75-4.85(m,1 H),6.20-6.30(m,1 H),6.80-6.95(m,2H),7.44(d,J=8.40Hz,1H),7.62(d,J=8.40Hz,1 H),7.79(s,1 H),7.99(s,1 H)。 MS(ESI，正離子)m/z 493[M+H]+。
(S)-(6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2,3-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-268)
Figure 103139976-A0202-12-0267-720
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.72-0.80(m,1 H),0.85-1.01(m,2 H),1.10-1.20(m,4 H),1.40-1.52(m,1 H),1.95-2.05(m,1 H),2.15-2.45(m,2 H),2.65-2.80(m,1 H),3.60-3.82(m,1 H),3.85-4.12(m,3 H),4.75-4.85(m,1 H),5.15-5.30(m,1 H),6.20-6.30(m,1 H),6.82-6.95(m,2 H),7.44(d,J=8.80Hz,1 H),7.62(d,J=8.40Hz,1 H),7.80-7.90(m,1 H),8.02-8.12(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 465[M+H]+。
(S)-5-(2,3-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-269)
Figure 103139976-A0202-12-0267-721
1H NMR(400MHz,CD3OD)1.05(d,J=6.80Hz,3 H),1.55-1.65(m,1 H),1.65-1.80(m,2 H),1.85-2.05(m,3 H),2.30-2.42(m,1 H),2.50-2.65(m,3 H),3.01-3.10(m,2 H),3.71(s,1 H),4.05-4.15(m,1 H),4.52-4.62(m,1 H),6.05-6.15(M,1 H),6.68-6.78(m,2 H),7.41(d,J=8.80Hz,1 H),7.51(d,J=8.80Hz,1 H),7.64(s,1 H),7.83(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 483[M+H]+。
(S)-6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2,3-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-270)
Figure 103139976-A0202-12-0268-722
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.09(d,J=6.40Hz,3 H),1.60-1.66(m,1 H),2.08-2.13(m,1 H),2.46-2.52(m,1 H),2.63-2.71(m,1 H),3.82(s,3 H),3.92-3.98(m,2 H),4.06-4.13(m,2 H),4.64-4.71(m,1 H),5.21-5.28(m,1 H),6.21-6.28(m,1 H),6.84-6.91(m,2 H),7.54(d,J=8.80Hz,1H),7.63(d,J=8.40Hz,1 H),7.85(s,1 H),8.02(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 455[M+H]+。
根據上文針對實例51所概述之程序製得以下實例，對步驟1作出以下改變：(1)使用1,2,4-三氟-5-硝基苯替代1,2-二氟-4-硝基苯；(2)使用第三丁醇鉀替代碳酸銫；(3)使用四氫呋喃作為溶劑替代DMF；(4)反應在0℃下進行1小時，與在110℃下3小時相對比。
(S)-6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-271)
Figure 103139976-A0202-12-0268-723
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.98-1.16(m,3 H),1.49-1.55(m,1 H),1.95-2.06(m,1 H),2.36-2.44(m,2 H),3.61-3.68(m,2 H),3.69-3.75(m 3 H),3.77-3.85(m,2 H),4.46(m,1 H),5.02-5.20(m,1 H),6.35-6.61(m,1 H),6.85-7.11(m,1 H),7.18-7.43(m,1 H),7.58(s,2 H),7.79(s,1 H),8.13(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 455 [M+H]+。
(S)-(6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-272)
Figure 103139976-A0202-12-0269-724
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.59-0.72(m,1 H),0.82-0.93(m,2 H),1.02-1.09(m,4 H),1.30-1.43(m,1 H),1.88-1.95(m,1 H),2.13-2.23(m,1 H),2.60-2.70(m,1H),3.53-3.69(m,1 H),3.82-4.05(m,3 H),4.69-4.74(m,1 H),5.13-5.19(m,1 H),6.03-6.11(m,1 H),7.08-7.19(m,1 H),7.34-7.38(m,1 H),7.50-7.55(m,1 H),7.73-7.77(m,1 H),7.93-7.99(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 465[M+H]+。
(S)-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-273)
Figure 103139976-A0202-12-0269-725
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.18(d,J=6.80Hz,3 H),1.50-1.59(m,1 H),2.11-2.22(m,5 H),2.45-2.54(m,1 H),2.63-2.72(m,1 H),3.04-3.11(m,2 H),3.39-3.46(m,2 H),3.83(m,3 H),4.49-4.59(m,1 H),4.66-4.71(m,1 H),6.08-6.16(m,1 H),6.62-6.74(m,1 H),7.18-7.27(m,1 H),7.56(d,J=8.40Hz,1 H),7.65(d,J=8.40Hz,1 H),7.82(s,1H),7.96(s,1 H),8.57(br s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 483[M+H]+。
(S)-環丙基(5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑 -4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-274)
Figure 103139976-A0202-12-0270-726
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.75-0.82(m,1 H),0.91-1.02(m,2 H),1.11-1.22(m,4 H),1.41-1.52(m,1 H),1.80-1.91(m,2 H),1.98-2.07(m,3 H),2.21-2.32(m,1 H),2.33-2.41(m,1 H),2.64-2.79(m,3 H),3.11-3.15(m,2 H),4.18-4.29(m,1 H),4.71-4.83(m,1 H),6.12-6.21(m,1 H),6.63-6.74(m,1 H),7.22-7.29(m,1 H),7.45(d,J=8.40Hz,1 H),7.63(d,J=8.40Hz,1H),7.80(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 493[M+H]+。
實例52：(S)-1-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-275) 及(S)-1-(5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-276)
Figure 103139976-A0202-12-0270-727
步驟1. (S)-(6-溴-5-(2,5-二氟-4-硝基苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮及(S)-(6-溴-5-(4,5-二氟-2-硝基苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮
向100-mL 3頸圓底燒瓶中饋入(S)-(6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(2.00g，6.45mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液。在0℃下分數份添加第三丁醇鉀(0.797g，7.10mmol)，且攪拌混合物5分鐘。接著添加1,2,4-三氟-5-硝基苯(1.72g，9.71mmol)，且在0℃下攪拌所得混合物3小時。添加鹽酸(1N水溶液，10mL)，且分離水相，且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以1：10乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(S)-(6-溴-5-(2,5-二氟-4-硝基苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮與(S)-(6-溴-5-(4,5-二氟-2-硝基苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮之混合物(2.1g，70%)。MS(ESI，正離子)m/z 467,469[M+H]+。
步驟2. (S)-(5-(4-胺基-2,5-二氟苯氧基)-6-溴-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮及(S)-(5-(2-胺基-4,5-二氟苯氧基)-6-溴-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮
向100-mL圓底燒瓶中饋入(S)-(6-溴-5-(2,5-二氟-4-硝基苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮與(S)-(6-溴-5-(4,5-二氟-2-硝基苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮之混合物(2.1g，4.49mmol)、鐵粉(1.26g，22.5mmol)、氯化銨(0.476g，8.90mmol)、四氫呋喃(10mL)、乙醇(10mL)及水(3mL)。在80℃下攪拌所得混合物隔夜。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取濾液。在真空下濃縮經合併之有機層，得到呈棕色油狀之(S)-(5-(4-胺基-2,5-二氟苯氧基)-6-溴-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)- 基)(環丙基)甲酮與(S)-(5-(2-胺基-4,5-二氟苯氧基)-6-溴-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮之混合物(1.8g，96%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ESI，正離子)m/z 437,439[M+H]+。
步驟3. (S)-(6-溴-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮及(S)-(6-溴-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮
向100-mL圓底燒瓶中饋入(S)-(5-(2-胺基-4,5-二氟苯氧基)-6-溴-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮與(S)-(5-(4-胺基-2,5-二氟苯氧基)-6-溴-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮之混合物(1.8g，4.12mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。逐滴添加亞硝酸第三丁酯(1.2g，11.64mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液，且在50℃下攪拌所得溶液4小時。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應混合物。用水(3×20mL)及鹽水(20mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以1：10乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(S)-(6-溴-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮與(S)-(6-溴-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮之混合物(0.600g，35%)。MS(ESI，正離子)m/z 422,424[M+H]+。
步驟4. 4-[4-[(2S)-1-乙醯基-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯及4-[4-[(2S)-1-乙醯基-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向100-mL圓底燒瓶中饋入(S)-1-(6-溴-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮與(S)-1-(6-溴-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基- 3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮之混合物(0.130g，0.33mmol)、4-[3-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.149mg，0.39mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.027g，0.03mmol)、碳酸鉀(0.137mg，0.99mmol)、1,4-二噁烷(15mL)及水(3mL)。在100℃下攪拌所得混合物隔夜。冷卻至室溫後，使反應混合物通過短矽藻土襯墊，且在真空下濃縮濾液。經由製備型薄層層析(以1：1乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-[4-[(2S)-1-乙醯基-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯與4-[4-[(2S)-1-乙醯基-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之混合物(0.160g，86%)。MS(ESI,正離子)m/z 567[M+H]+。
步驟5. (S)-1-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮及(S)-1-(5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
向100-mL圓底燒瓶中饋入(S)-4-(4-(1-乙醯基-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯與(S)-4-(4-(1-乙醯基-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之混合物(0.160g，0.28mmol)、二氯甲烷(9mL)及三氟乙酸(3mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。用飽和碳酸鉀水溶液將溶液之pH值調整至7-8。分離水層，且用二氯甲烷(3×10mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)純化殘餘物：管柱：XBridge RP C18，19×150mm，5μm；移動相：水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在7.0分鐘內5%至60%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測器，UV 254及220nm。此得到：
呈淡黃色固體狀之(S)-1-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.031g，24%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.10(d,J=6.60Hz,3H),1.18-1.41(m,1 H),1.72-1.89(m,2 H),1.92-2.01(m,2 H),2.10-2.31(m,2 H),2.16(s,3 H),2.58-2.74(m,3 H),3.08-3.12(m,2 H),4.10-4.23(m,1 H),4.63-4.83(m,1 H),6.45-6.52(m,1 H),6.60-6.73(m,1 H),7.11(q,J=9.30Hz,1 H),7.20-7.33(m,1 H),7.57(d,J=8.40Hz,1 H),7.74(s,1 H),7.92(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 467[M+H]+。
及
呈淡黃色固體狀之(S)-1-(5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.006g，5%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.11(d,J=6.60Hz,3H),1.25-1.49(m,1 H),1.71-1.87(m,2 H),1.92-2.05(m,2 H),2.19(s,3 H),2.15-2.38(m,2 H),2.59-2.73(m,3 H),3.11(d,J=12.60Hz,2 H),4.10-4.22(m,1 H),4.65-4.85(m,1 H),6.05-6.15(m,1 H),6.57-6.71(m,1 H),7.13-7.21(m,1 H),7.22-7.39(m,1 H),7.58(d,J=8.40Hz,1 H),7.75(s,1 H),7.93(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 467[M+H]+。
實例53：(S,E)-1-(5-(2-氯乙烯氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-277)
Figure 103139976-A0202-12-0274-728
步驟1. 1-[(2S)-6-溴-5-(2,2-二氯乙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮
向40-mL可再密封管中饋入1-[(2S)-6-溴-5-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四 氫喹啉-1-基]乙-1-酮(90mg，0.32mmol)、甲烷磺酸2,2-二氯乙酯(82mg，0.42mmol)、碳酸鉀(135mg，0.96mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。在110℃下攪拌所得混合物48小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮。藉由製備型薄層層析(以石油醚/乙酸乙酯洗提，10：1、接著1：2)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之1-[(2S)-6-溴-5-(2,2-二氯乙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮(56mg，46%)。MS(ESI,正離子)m/z 31,383[M+H]+。
步驟2. (S,E)-1-(5-(2-氯乙烯氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
用惰性氮氣氛圍淨化並維持50-mL圓底燒瓶，且饋入1-[(2S)-6-溴-5-(2,2-二氯乙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮(43mg，0.11mmol)、1-環丙基-4-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(40mg，0.17mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(8mg，0.01mmol)、碳酸鉀(31mg，0.22mmol)、1,4-二噁烷(24mL)及水(4mL)。在100℃下於油浴中攪拌所得混合物15小時。冷卻至室溫後，使反應混合物通過短矽藻土襯墊，且在真空下濃縮。藉由製備型薄層層析(以二氯甲烷/甲醇洗提，50：1、接著20：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(S,E)-1-(5-(2-氯乙烯氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(12mg，26%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.05-1.15(m,7 H),1.35-1.58(m,1 H),2.21(s,3 H),2.25-2.50(m,2 H),2.80-2.93(m,1 H),3.65-3.75(m,1 H),4.61(s,1 H),4.70-4.85(m,1 H),5.52(d,J=4.20Hz,1 H),6.52(d,J=4.20Hz,1 H),7.15-7.25(m,1 H),7.54(d,J=8.40Hz,1 H),7.89(s,1 H),8.07(s,1 H)。MS(ESI,正離子)m/z 372[M+H]+。
實例54：((2S)-5-環丁氧基-6-(2,3-二氫-1H-吡唑并[1,5-a]咪唑-7-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-278)
Figure 103139976-A0202-12-0276-729
步驟1. 5-胺基-1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-甲腈.
向100-mL圓底燒瓶中饋入2-(乙氧基亞甲基)丙二腈(4.88g，39.96mmol)、乙醇(50mL)及2-肼基乙-1-醇(4.4g，57.82mmol)。在95℃下攪拌所得溶液10小時。冷卻至室溫後，在真空下濃縮反應混合物。羥由矽膠管柱層析(以9：1二氯甲烷/甲醇洗提)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-胺基-1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(3.9g，63%)。MS(ESI,正離子)m/z 153[M+H]+。
步驟2. 2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑.
向250-mL 3頸圓底燒瓶中饋入5-胺基-1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(6.00g，39.4mmol)及濃硫酸(80mL)。在170℃下攪拌所得溶液隔夜。用冰/水浴冷卻至0℃之後，用氫氧化鈉將溶液之pH值調整至8。用氯仿(4×500mL)萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以1：4乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物。藉由用乙醚再結晶進一步純化粗產物，得到呈黃色固體狀之2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑(2.0g，46%)。MS(ESI,正離子)m/z 110[M+H]+。
步驟3. 7-溴-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑氫溴酸鹽.
向100-mL圓底燒瓶中饋入2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑(1.7g，15.6mmol)及乙酸(5mL)。接著緩慢添加溴(7.39g，46.2mmol)於乙酸(47mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液3小時。過濾反應混合物 且在真空下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之7-溴-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑氫溴酸鹽(3.0g，72%)。MS(ESI，正離子)m/z 188,190[M+H]+。
步驟4. 7-溴-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-甲酸第三丁酯.
向50-mL圓底燒瓶中饋入7-溴-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑氫溴酸鹽(100mg，0.53mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液。添加氫化鈉(30mg，1.20mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。添加二碳酸二第三丁酯(232mg，1.06mmol)及4-二甲基胺基吡啶(6.5mg，0.05mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物3.5小時。將反應混合物傾倒至10mL水中，且分離各層。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水層。合併有機層，用鹽水(3×20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以35%乙酸乙酯-石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-溴-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-甲酸第三丁酯(100mg，65%)。MS(ESI，正離子)m/z 288,290[M+H]+。
步驟5. (2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉.
向100-mL圓底燒瓶中饋入(2S)-6-溴-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(1.54g，4.25mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(3.22g，12.68mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(347mg，0.04mmol)、乙酸鉀(1.04g，10.60mmol)及1,4-二噁烷(15mL)。在80℃下攪拌所得混合物隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒至50mL水中，且分離各層。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水層。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以9%乙酸乙酯-石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(0.9g，55%)。MS(ESI，正離子)m/z 386 [M+H]+。
步驟6. 7-((2S)-5-環丁氧基-1-(環丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-b]吡唑-1-甲酸第三丁酯.
向8-mL可再密封管中饋入(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(60mg，0.15mmol)、7-溴-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-甲酸第三丁酯(45mg，0.16mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(11mg，0.02mmol)、碳酸鈉(30mg，0.28mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)及水(0.5mL)。在80℃下攪拌所得混合物隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒至20mL乙酸乙酯中。分離有機層，且用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以40%乙酸乙酯-石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黑色固體狀之7-((2S)-5-環丁氧基-1-(環丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-b]吡唑-1-甲酸第三丁酯(50mg，69%)。MS(ESI,正離子)m/z 493[M+H]+。
步驟7. ((2S)-5-環丁氧基-6-(2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮.
向8-mL小瓶中饋入7-((2S)-5-環丁氧基-1-(環丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-b]吡唑-1-甲酸第三丁酯(50mg，0.10mmol)、二氯甲烷(3mL)及三氟乙酸(1mL)。在室溫下攪拌所得溶液4小時。在真空下濃縮反應混合物。經由製備型薄層層析(以30%乙酸乙酯-石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之((2S)-5-環丁氧基-6-(2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(11.7mg，20%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.65-0.75(m,1 H),0.85-0.95(m,2 H),1.05-1.15(m,4 H),1.20-1.45(m,2 H),1.58-1.72(m,1 H),1.85-1.95(m,1 H), 1.98-2.45(m,6 H),3.01-3.09(m,1 H),3.99-4.09(m,2 H),4.10-4.22(m,3 H),4.65-4.75(m,1 H),7.14(d,J=8.00Hz,1 H),7.30(d,J=8.00Hz,1 H),7.65(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 393[M+H]+。
實例55：((2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-吡唑并[1,5-a]咪唑-7-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-279)
Figure 103139976-A0202-12-0279-730
根據上文針對(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(實例54)所概述之程序製備((2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-吡唑并[1,5-a]咪唑-7-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮，作出以下改變：(1)在步驟4中，使用三乙胺作為鹼以替代氫化鈉，甲烷磺醯氯替代二碳酸二第三丁酯，且不添加DMAP；(2)去除步驟7(Boc脫保護)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.72(d,J=7.60Hz,1 H),0.85-0.96(m,2 H),1.14(d,J=7.60Hz,4 H),1.28-1.46(m,2 H),1.55-1.60(m,1 H),1.88-2.21(m,5 H),2.21-2.33(m,2 H),2.95-3.05(m,1 H),3.08(s,3 H),4.05-4.18(m,1 H),4.26-4.51(m,2 H),4.51-4.69(m,2 H),4.70-4.80(m,1 H),7.13(d,J=8.40Hz,1 H),7.24(d,J=8.00Hz,1 H),7.59(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 471[M+H]+。
實例56：(S)-5-環丁氧基-6-(2-(4-羥基哌啶-4-基)噻唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-280)
Figure 103139976-A0202-12-0280-731
步驟1. 4-(4-溴噻唑-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
將正丁基鋰(1.6M，於己烷中，1.48mL，2.37mmol)逐滴添加至2,4-二溴噻唑(0.524g，2.16mmol)於二氯甲烷(11mL)中之-78℃溶液中。在-78℃下攪拌混合物20分鐘，接著分8份添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.516g，2.59mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物10分鐘。移除冷卻浴，且經1小時使反應物升溫至室溫。冷卻反應混合物至-30℃，接著藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。分離水相且用二氯甲烷萃取，且經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機相，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析(Biotage 50g管柱，以5-60%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化殘餘物，得到4-(4-溴噻唑-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.744g，95%)。MS(ESI，正離子)m/z 363,365[M+H]+。
步驟2. (S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將(S)-6-溴-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.534g，1.51mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.421g，1.66mmol)、乙酸鉀(0.370g，3.77mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二 氯甲烷加合物(0.123g，0.151mmol)於1,4-二噁烷(5.0mL)中之混合物在80℃下加熱隔夜。冷卻反應混合物至室溫，經矽藻土襯墊過濾，且濃縮。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以5-10%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化殘餘物，得到呈無色油狀之(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.217g，36%)。MS(ESI，正離子)m/z 402[M+H]+。
步驟3. (S)-6-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基哌啶-4-基)噻唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.109g，0.273mmol)、4-(4-溴噻唑-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.090g，0.248mmol)、XPhos第2代預催化劑(0.019g，0.025mmol)及碳酸銫(0.242g，0.743mmol)於1,4-二噁烷(1.0mL)及水(0.2mL)中之混合物在100℃下加熱2.5小時。冷卻反應混合物至室溫，經矽藻土襯墊過濾，且濃縮。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以5-50%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化殘餘物，得到(S)-6-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基哌啶-4-基)噻唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.128g，93%)。MS(ESI，正離子)m/z 558[M+H]+。
步驟4. (S)-5-環丁氧基-6-(2-(4-羥基哌啶-4-基)噻唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將HCl(4M，於1,4-二噁烷中，0.58mL，2.30mmol)添加至(S)-6-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基哌啶-4-基)噻唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.128g，0.230mmol)於1,4-二噁烷(1.0mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離水相，且用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機相，過 濾且濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，接著經矽膠栓塞(以10%乙醇-乙酸乙酯洗提)過濾。濃縮濾液，得到(S)-5-環丁氧基-6-(2-(4-羥基哌啶-4-基)噻唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(62mg，59%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.11(d,J=6.45Hz,3 H),1.22-1.72(m,6 H),1.93-2.24(m,7 H),2.39-2.49(m,2 H),2.71-2.96(m,4 H),3.69(s,3 H),4.05-4.20(m,1 H),4.47(dq,J=13.05,6.50Hz,1 H),5.88(s,1 H),7.33(d,J=8.79Hz,1 H),7.69(d,J=8.50Hz,1 H),7.77(s,1 H)。MS(ESI,正離子)m/z 458[M+H]+。
實例57：(S)-5-環丁氧基-6-(2-(4-氟哌啶-4-基)噻唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-281)
Figure 103139976-A0202-12-0282-732
步驟1. 4-(4-溴噻唑-2-基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯
將三氟化二乙基胺基硫(DAST)(0.083mL，0.627mmol)添加至4-(4-溴噻唑-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.207g，0.570mmol)於二氯甲烷(2.8mL)中之0℃溶液中。5分鐘後，移除冷卻浴，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且分離水相，且用二氯甲烷萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機相，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以5-50%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化殘餘物，得到呈無色蠟狀固體狀之4-(4-溴噻唑-2-基)-4- 氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.163g，78%)。MS(ESI，正離子)m/z 387,389[M+Na]+。
步驟2. (S)-6-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-基)噻唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.099g，0.247mmol)、4-(4-溴噻唑-2-基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.082g，0.224mmol)、XPhos第2代預催化劑(0.018g，0.022mmol)及碳酸銫(0.219g，0.673mmol)於1,4-二噁烷(1.0mL)及水(0.2mL)中之混合物在100℃下加熱2小時。冷卻反應混合物至室溫，經矽藻土襯墊過濾，且濃縮。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以25-50%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化殘餘物，得到(S)-6-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-基)噻唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.072g，57%)。MS(ESI，正離子)m/z 558[M+H]+。
步驟3. (S)-5-環丁氧基-6-(2-(4-羥基哌啶-4-基)噻唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將HCl(4M，於1,4-二噁烷中，0.32mL，1.28mmol)添加至(S)-6-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-基)噻唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.072g，0.128mmol)於1,4-二噁烷(0.5mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。濃縮反應混合物，且藉由質量觸發式製備型HPLC純化殘餘物。合併含產物之洗提份且在Genevac中濃縮，得到(S)-5-環丁氧基-6-(2-(4-羥基哌啶-4-基)噻唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯。MS(ESI，正離子)m/z 460[M+H]+。
實例58：(S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-282)
Figure 103139976-A0202-12-0284-733
步驟1. (S)-6-溴-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將(S)-6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(2.00g，6.66mmol)、(4-氟苯基)硼酸(1.865g，13.33mmol)、乙酸銅(II)(1.33g，7.33mmol)、4Å分子篩(1g)、三乙胺(0.93mL，6.66mmol)及吡啶(1.08mL，13.33mmol)於二氯甲烷(30mL)中之混合物在室溫下在對空氣敞開下攪拌兩天。經矽藻土過濾反應混合物且濃縮濾液，得到棕色油狀物。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以0-10%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化此物質，得到呈無色膜狀之(S)-6-溴-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(1.81g，69%)。MS(ESI，正離子)m/z 394,396[M+H]+。
步驟2. (S)-6-(1-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將(S)-6-溴-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.100g，0.254mmol)、3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.106g，0.304mmol)、XPhos第2代預催化劑(0.004g，0.005mmol)及碳酸銫(0.246g，0.761 mmol)於1,4-二噁烷(2.0mL)及水(0.40mL)中之混合物在100℃下加熱16小時。經矽藻土過濾反應混合物且濃縮，得到綠色油狀物。經由矽膠管柱層析(Biotage 10g管柱，以25-50%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化此物質，得到呈無色油狀之(S)-6-(1-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.098g，72%)。MS(ESI，正離子)m/z 537[M+H]+。
步驟3. (S)-6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將三氟乙酸(1.0mL，6.49mmol)添加至(S)-6-(1-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.098g，0.033mmol)於二氯甲烷(1.0mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。接著濃縮混合物，且將殘餘物分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之(S)-6-(1-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.105g，100%)。MS(ESI，正離子)m/z 437[M+H]+。
步驟4. (S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將(S)-6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(105mg，0.241mmol)溶解於甲醇中，且添加甲醛(179μL，2.41mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物4小時，接著冷卻至0℃。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.102g，0.481mmol)，且使反應物緩慢升溫至周圍溫度。16小時後，反應完成，且將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離水相且用乙酸乙酯萃取，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃 縮，得到呈淺橙色油狀之(S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.086g，79%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.13(d,J=6.45Hz,3 H)1.18-1.20(m,1 H)1.20-1.33(m,1 H)1.55(br dd,J=13.34,5.42Hz,1 H)1.94-2.18(m,4 H)2.22-2.49(m,1 H)2.49-2.69(m,1 H)3.81(s,3 H)4.26(br s,1 H)4.61-4.89(m,2 H)5.13-5.32(m,1 H)6.63-6.82(m,2 H)6.83-7.01(m,2 H)7.40(d,J=8.79Hz,1 H)7.54-7.67(m,2 H)7.79-8.02(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 451[M+H]+。
實例59：(S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-283)
Figure 103139976-A0202-12-0286-734
根據上文針對實例58所概述之程序，自(S)-6-溴-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯及4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯合成(S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 0.74-1.01(m,1 H),1.14(d,J=6.74Hz,3 H),1.47-1.82(m,2 H),1.99-2.07(m,1 H),2.31(br s,1 H),2.44(dt,J=17.00,5.72Hz,1 H),2.52-2.72(m,1 H),2.77(s,3 H),3.16(br s,1 H),3.27-3.62(m,2 H),3.82(s,3 H),4.43(br s,1H),4.57-4.84(m,2 H),4.85-5.10(m,1 H),6.68-6.75(m,2 H),6.86-6.98(m,2 H),7.27(s,1 H),7.41(d,J=8.50Hz,1 H),7.57-7.78(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 479[M+H]+。
實例60：(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)- 1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-284)
Figure 103139976-A0202-12-0287-735
步驟1. (S)-6-(1-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
用氮氣淨化(S)-6-溴-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.096g，0.254mmol)、3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.113g，0.325mmol)及碳酸銫(0.264g，0.811mmol)於二噁烷(2.0mL)及水(0.40mL)中之混合物以移除任何氧氣。添加XPhos第2代預催化劑(0.020g，0.027mmol)，且用氮氣淨化反應物，接著在100℃下加熱16小時。濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離水相且用乙酸乙酯萃取，且濃縮經合併之有機相，得到油狀物。經由矽膠管柱層析(Biotage 10g管柱，以25-50%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化此物質，得到呈無色油狀之(S)-6-(1-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.132g，98%)。MS(ESI，正離子)m/z 497[M+H]+。
步驟2. (S)-6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將三氟乙酸(1.0mL，6.49mmol)添加至(S)-6-(1-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.132g，0.265mmol)於二氯甲烷(1.0mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之(S)-6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.115g，88%)。MS(ESI，正離子)m/z 396[M+H]+。
步驟3. (S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將(S)-6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸酯(0.115g，0.290mmol)溶解於甲醇(3.6mL)中，且添加甲醛(216μL，2.90mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物4小時且冷卻至0℃。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.123g，0.58mmol)，且使反應物緩慢升溫至周圍溫度。16小時後，將反應物分配於乙酸乙酯與水之間。分離水相且用乙酸乙酯萃取，且用鹽水洗滌經合併之有機相，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺橙色油狀之(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.115g，97%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.16-1.33(m,4 H),1.33-1.41(m,1 H),1.41-1.54(m,1 H),1.55-1.68(m,1 H),1.95-2.30(m,4 H),2.34-2.67(m,1 H),2.92(dt,J=15.68,6.08Hz,1 H),3.06(s,2 H),3.22(br d,J=15.54Hz,1 H),3.33-3.64(m,2 H),3.69-3.89(m,3 H),4.33(br s,2 H),4.54(dq,J=13.34,6.69Hz,1 H),4.78-4.97(m,1 H),5.32(五重峰，J=7.40Hz,1 H),7.08-7.43(m,2 H),7.68-7.87(m,1 H),7.96(s,1 H)。MS(ESI，正離子) m/z 411[M+H]+。
實例61：(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-285)
Figure 103139976-A0202-12-0289-736
根據上文針對實例60所概述之程序，自(S)-6-溴-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯及4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯合成(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 0.64-0.99(m,1 H),1.12-1.26(m,4 H),1.39-1.52(m,1 H),1.55-1.67(m,1 H),1.97-2.14(m,5 H),2.14-2.27(m,1 H),2.30-2.58(m,2 H),2.63(br s,1 H),2.73-2.78(m,1 H),2.79(s,3 H),2.84-3.09(m,1 H),3.15(br s,1 H),3.37-3.63(m,4 H),3.64-3.92(m,3 H),4.54(s,1 H),7.14-7.39(m,2 H),7.81(d,J=8.21Hz,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 439[M+H]+。
實例62：(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(3-甲基吡啶-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-286)
Figure 103139976-A0202-12-0289-737
步驟1. 3-甲基吡啶-2-基硼酸
向100-mL 3頸圓底燒瓶中饋入2-溴-3-甲基吡啶(1.00g，5.81mmol)及乙醚(30mL)。在0℃下於攪拌下逐滴添加氯化異丙基鎂溶液(2M，於THF中，8.0mL，16.0mmol)，且在0℃下攪拌所得溶液3小 時。添加硼酸三異丙酯(2.6g，13.8mmol)，且在室溫下攪拌溶液1小時。接著藉由添加飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅反應物。分離水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮，得到呈淡黃色油狀之3-甲基吡啶-2-基硼酸(0.730g，92%)。MS(ESI，正離子)m/z 138[M+H]+。
步驟2. (S)-1-(6-溴-2-甲基-5-(3-甲基吡啶-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
向配備有經空氣填充之氣球之100-mL圓底燒瓶中饋入(S)-1-(6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.200g，0.70mmol)、吡啶(1mL)、乙酸銅(II)(0.382g，2.10mmol)、3-甲基吡啶-2-基硼酸(0.190g，1.39mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(8mL)。在90℃下攪拌所得混合物隔夜。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(以1：8乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(S)-1-(6-溴-2-甲基-5-(3-甲基吡啶-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.129g，49%)。MS(ESI，正離子)m/z 375,377[M+H]+。
步驟3. (S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(3-甲基吡啶-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
向100-mL圓底燒瓶中饋入(S)-1-(6-溴-2-甲基-5-(3-甲基吡啶-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.129g，0.34mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.025g，0.03mmol)、碳酸鉀(0.142g，1.03mmol)、1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.243g，1.04mmol)、1.4-二噁烷(10mL)及水(2mL)。在100℃下攪拌所得混合物隔夜。冷卻至室溫後，使反應混合物通過短矽藻土襯墊，且在真空下濃縮濾液。藉由製備型薄層層析(以50%乙酸乙酯-石油醚洗提)純化殘餘物。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)進 一步純化產物：管柱，SunFire Prep C18，19×150mm；移動相，水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在10分鐘內54%至80%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測器，UV 220及254nm。此得到呈灰白色固體狀之(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(3-甲基吡啶-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.0285g，21%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.00-1.03(m,4 H),1.16(d,J=6.60Hz,3 H),1.32-1.42(m,1 H),2.20-2.28(m,5 H),2.48(s,3 H),2.54-2.59(m,1 H),3.57-3.64(m,1 H),4.75-4.80(m,1 H),6.95-7.00(m,1 H),7.22-7.27(m,1 H),7.54(d,J=8.40Hz,1 H),7.63(s,1 H),7.72-7.77(m,2 H),7.80(s,1 H)。MS(ESI,正離子)m/z 403[M+H]+。
根據針對實例62所概述之程序製得以下實例：
(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(5-甲基吡啶-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-287)
Figure 103139976-A0202-12-0291-738
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.01-1.04(m,4 H),1.16(d,J=6.60Hz,3 H),1.30-1.40(m,1 H),2.06-2.27(m,8 H),2.63-2.68(m,1 H),3.57-3.62(m,1 H),4.80(m,1 H),6.80(d,J=8.40Hz,1 H),7.31-7.32(m,1 H),7.56-7.66(m,2 H),7.74(s,1 H),7.88-7.92(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 403[M+H]+。
(S)-1-(5-(5-氯吡啶-2-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-288)
Figure 103139976-A0202-12-0291-739
1H NMR(300MHz,CD3OD)0.90-1.02(m,4H),1.14(d,J=6.30Hz,3H),1.42(br s,1H),2.10-2.32(m,5H),2.55-2.69(m,1H),3.52-3.69(m,1H),4.65-4.90(m,1H),7.00(d,J=8.70Hz,1H),7.30(br s,1H),7.53(d,J=8.70Hz,1H),7.70(s,1H),7.75-7.85(m,1H),7.90(s,1H),8.00(d,J=2.70Hz,1H)。MS(ESI,正離子)m/z 423[M+H]+。
實例63：(S)-1-(5-(7H-嘌呤-2-基氧基)-6-(1-環丙基-IH-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-289)
Figure 103139976-A0202-12-0292-740
步驟1. 2-氯-7-(四氫-2H-哌喃-2-基)-7H-嘌呤
向100-mL圓底燒瓶中饋入2-氯-7H-嘌呤(0.200g，1.29mmol)、甲苯(20mL)、對甲苯磺酸(0.011g，0.06mmol)、3,4-二氫-2H-哌喃(0.328g，3.90mmol)，且在80℃下攪拌所得溶液2小時。冷卻至室溫後，在真空下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(以1：5乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之2-氯-7-(四氫-2H-哌喃-2-基)-7H-嘌呤(0.245g，79%)。MS(ESI，正離子)m/z 239[M+H]+。
步驟2. 1-((S)-6-溴-2-甲基-5-(7-(四氫-2H-哌喃-2-基)-7H-嘌呤-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
向100-mL圓底燒瓶中饋入(S)-1-(6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.170g，0.60mmol)、2-氯-7-(四氫-2H-哌喃-2-基)- 7H-嘌呤(0.200g，0.84mmol)、碳酸鉀(0.247g，1.79mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(6mL)。在110℃下攪拌所得混合物隔夜。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，且在真空下濃縮濾液。藉由製備型薄層層析(以1：1乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-((S)-6-溴-2-甲基-5-(7-(四氫-2H-哌喃-2-基)-7H-嘌呤-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.200g，69%)。MS(ESI，正離子)m/z 486,488[M+H]+。
步驟3. 1-((S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(7-(四氫-2H-哌喃-2-基)-7H-嘌呤-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
向100-mL圓底燒瓶中饋入1-((S)-6-溴-2-甲基-5-(7-(四氫-2H-哌喃-2-基)-7H-嘌呤-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.200g，0.41mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.030g，0.04mmol)、碳酸鉀(0.170g，1.23mmol)、1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.288g，1.23mmol)、1,4-二噁烷(20mL)及水(2mL)。在100℃下攪拌所得混合物隔夜。冷卻至室溫後，使反應混合物通過短矽藻土襯墊，且在真空下濃縮濾液。藉由製備型薄層層析(以1：2乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之1-((S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(7-(四氫-2H-哌喃-2-基)-7H-嘌呤-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.150g，71%)。MS(ESI，正離子)m/z 514[M+H]+。
步驟4. (S)-1-(5-(7H-嘌呤-2-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
向100-mL圓底燒瓶中饋入1-((S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(7-(四氫-2H-哌喃-2-基)-7H-嘌呤-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.150g，0.29mmol)、HCl(6M水溶液，3mL)及甲醇(20mL)。在40℃下攪拌所得溶液隔夜。冷卻至室溫後，用飽和碳酸鈉水 溶液將反應混合物之pH值調整至7-8。濃縮所得混合物以移除甲醇，且添加乙酸乙酯。分離水層，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)純化殘餘物：管柱，SunFire Prep C18，19×150mm；移動相，水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在10分鐘內37%至58%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測器，UV 220及254nm。此得到呈黃色固體狀之(S)-1-(5-(7H-嘌呤-2-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.030g，24%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.86-1.00(m,4 H),1.16(d,J=6.30Hz,3 H),1.21-1.49(m,1 H),2.18-2.47(m,5 H),2.63-2.72(m,1 H),3.52-3.59(m,1 H),4.72-4.80(m,1 H),7.19-7.30(m,1 H),7.56(d,J=8.40Hz,1 H),7.60(s,1 H),7.99(s,1 H),8.41(s,1 H),8.79(s,1 H)。MS(ESI,正離子)m/z 430[M+H]+。
實例64：(2S)-5-環丁氧基-6-(1-(3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-290)
Figure 103139976-A0202-12-0294-741
步驟1. (S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
向100-mL圓底燒瓶中饋入4-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H- 吡唑-1-甲酸第三丁酯(250mg，0.85mmol)、(S)-6-溴-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(317mg，0.89mmol)、碳酸鈉(150mg，1.42mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(58mg，0.18mmol)、1,4-二噁烷(10mL)及水(2mL)。在100℃下於油浴中攪拌所得混合物隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒至10mL水中，且分離各層。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水層。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以5：1乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(200mg，52%)。MS(ESI,正離子)m/z 342[M+H]+。
步驟2. (2S)-6-(1-[1-[(第三丁氧基)羰基]-3-羥基哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯
向100-mL圓底燒瓶中饋入(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(200mg，0.59mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。添加氫化鈉(47mg，1.96mmol)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯(995mg，4.99mmol)，且在80℃下於油浴中攪拌所得溶液隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒至乙酸乙酯(50mL)中，用水(3×10mL)及鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以10：1二氯甲烷/甲醇洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(2S)-6-(1-[1-[(第三丁氧基)羰基]-3-羥基哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯(250mg，78%)。MS(ESI，正離子)m/z 541[M+H]+。
步驟3. (2S)-6-(1-(1-(第三丁氧基羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
向50-mL圓底燒瓶中饋入(2S)-6-(1-[1-[(第三丁氧基)羰基]-3-羥基 哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯(250mg，0.46mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(5mL)。添加氫化鈉(78mg，3.25mmol)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加碘甲烷(0.079mL，1.28mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液4小時。接著將反應混合物傾倒至20mL水中，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以1：5乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈無色油狀之(2S)-6-(1-(1-(第三丁氧基羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(80mg，31%)。MS(ESI,正離子)m/z 555[M+H]+。
步驟4. (2S)-5-環丁氧基-6-(1-(3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
向25-mL圓底燒瓶中饋入(2S)-6-(1-(1-(第三丁氧基羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(40mg，0.07mmol)、二氯甲烷(3mL)及三氟乙酸(1mL)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。在真空下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱：Xbridge RP C18，19×150mm，5μm；移動相：水(0.05%三氟乙酸)、乙腈(在9分鐘內15%至43%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測器，254/220nm。合併洗提份且在真空下濃縮，且經由逆相層析(乙腈/水(0.05%碳酸氫銨)=5/95-95/5)進一純化殘餘物。合併洗提份，濃縮且凍乾，得到呈灰白色固體狀之(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯(14mg，43%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.10-1.20(m,3 H),1.25-1.50(m,2 H),1.50-1.70(m,1 H),1.95-2.52(m,8 H),2.80-3.10(m,2 H),3.10-3.35(m,4 H),3.55-3.90(m,6 H),4.05-3.15(m,1 H),4.40-4.65(m,2 H),7.18-7.35 (m,2 H),7.93(s,1 H),8.01-8.12(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 455[M+H]+。
實例65：(2S)-5-(4-氟苯氧基)-6-(1-(3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-291)
Figure 103139976-A0202-12-0297-742
根據針對實例52所概述之程序，自(S)-6-溴-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯合成(2S)-5-(4-氟苯氧基)-6-(1-(3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.16(d,J=6.40Hz,3H),1.55-1.65(m,1 H),2.01-2.12(m,1 H),2.20-2.50(m,3 H),2.60-2.72(m,1 H),2.90-3.01(m,3 H),3.08-3.15(m,2 H),3.45-3.75(m,3 H),3.82(s,3 H),4.25-4.35(m,1 H),4.60-4.70(m,1 H),6.65-4.75(m,2 H),6.90-7.00(m,2 H),7.50-7.60(m,2 H),7.82-8.01(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 495[M+H]+。
實例69：(2S)-5-環丁氧基-6-(1-(3-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-292)
Figure 103139976-A0202-12-0297-743
根據上文針對實例40所概述之程序，自(2S)-6-(1-(1-(第三丁氧基羰基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯及甲醛合成(2S)-5-環丁氧基-6-(1-(3-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.19(d,J=6.00Hz,3 H),1.20-1.50 (m,2 H),1.55-1.85(m,1 H),2.01-2.22(m,4 H),2.22-2.68(m,4 H),2.88-3.08(m,5 H),3.10-3.22(m,2 H),3.50-3.60(m,1 H),3.80(s,3 H),3.81-4.01(m,1 H),4.05-4.25(m,1 H),4.30-4.45(m,1 H),4.48-4.70(m,1 H),7.20-7.40(m,2 H),7.85-8.10(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 469[M+H]+。
實例70：(2S)-5-(4-氟苯氧基)-6-(1-(3-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-293)
Figure 103139976-A0202-12-0298-744
根據上文針對實例40所概述之程序，自(2S)-5-(4-氟苯氧基)-6-(1-(3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯及甲醛合成(2S)-5-(4-氟苯氧基)-6-(1-(3-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.16(d,J=6.80Hz,3 H),1.50-1.65(m,1 H),1.98-2.11(m,1 H),2.15-2.22(m,1 H),2.40-2.70(m,3 H),2.78-3.01(m,5 H),3.02-3.18(m,1 H),3.42-3.85(m,8 H),4.15-4.25(m,1 H),4.55-4.72(m,1 H),6.72-6.80(m,2 H),6.90-7.01(m,2 H),7.50-7.62(m,2 H),7.80-8.10(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 509[M+H]+。
實例71：3-{4-[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基}-1λ 6 -硫雜環己烷-1,1-二酮(I-294)
Figure 103139976-A0202-12-0298-745
步驟1. (S)-(6-溴-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙 基)甲酮
向配備有經空氣填充之氣球之100-mL圓底燒瓶中饋入(S)-(6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(0.800g，2.58mmol)、苯基硼酸(0.937g，7.68mmol)、吡啶(0.83mL，10.30mmol)、二氯甲烷(50mL)及乙酸銅(II)(0.934g，5.14mmol)。在40℃下攪拌所得混合物1天。冷卻混合物至室溫且過濾。在真空下濃縮濾液，且經由矽膠管柱層析(以5-10%乙酸乙酯/石油醚進行梯度洗提)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(S)-(6-溴-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(0.700g，70%)。MS(ESI，正離子)m/z 386,388[M+H]+。
步驟2. (S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮
向100-mL圓底燒瓶中饋入(S)-(6-溴-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(0.400g，1.04mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.083g，0.10mmol)、碳酸銫(0.985g，3.02mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(0.343g，1.17mmol)、1,4-二噁烷(10mL)及水(3mL)。在100℃下攪拌所得混合物隔夜且冷卻至室溫。使反應混合物通過短矽藻土襯墊，且在真空下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析(以10-25%乙酸乙酯/石油醚進行梯度洗提)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之(S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.200g，52%)。MS(ESI，正離子)m/z 374[M+H]+。
步驟3. 3-{4-[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基}-1λ 6 -硫雜環己烷-1,1-二酮
向100-mL圓底燒瓶中饋入(S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.200g，0.56mmol)、碳酸銫 (0.114g，0.35mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)及4-溴-1λ6-硫雜環己烷-1,1-二酮(0.114g，0.53mmol)。在100℃下攪拌所得混合物4小時，接著冷卻至室溫。用乙酸乙酯(50mL)稀釋反應混合物且用水(3×10mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以25-50%乙酸乙酯/石油進行梯度洗提)純化殘餘物。 藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)進一步純化產物：管柱，SunFire Prep C18，5μm，19×100mm；移動相，水及乙腈(在7分鐘內55%至75%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測器，UV 220及254nm。此得到呈白色固體狀之3-{4-[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基}-1λ6-硫雜環己烷-1,1-二酮(0.122g，43%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.76-0.82(m,1 H),0.92-1.02(m,2 H),1.13-1.22(m,4 H),1.42-1.50(m,1 H),1.95-2.08(m,3 H),2.08-2.13(m,1 H),2.14-2.37(m,3 H),2.68-2.77(m,1 H),3.11-3.19(m,2 H),3.37(s,1 H),3.53-3.60(m,1 H),4.66-4.72(m,1 H),4.74-4.81(m,1 H),6.79(d,J=8.00Hz,2 H),6.98(t,J=7.60Hz,1 H),7.23(t,J=7.60Hz,2 H),7.62(d,J=8.40Hz,1 H),7.83(s,1 H),8.05(s,1 H)。MS(ESI,正離子)m/z 506[M+H]+。
根據針對實例71所概述之程序製得以下實例：
3-{4-[(2S)-1-環丙烷羰基-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基}-1λ 6 -硫雜環己烷-1,1-二酮(I-295)
Figure 103139976-A0202-12-0300-746
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.73-0.81(m,1 H),0.91-1.01(m,2 H),1.13(d,J=6.30Hz,4 H),1.32-147(m,1 H),1.94-2.15(m,5 H),2.16-2.34(m,3 H),2.78-2.87(m,1 H),3.13-3.19(m,2 H),3.53-3.62(m,1 H),4.65-4.79(m,2 H),6.74-6.79(m,2 H),6.93-7.02(m,2 H),7.38(d,J=8.70Hz,1 H),7.60(d,J=8.40Hz,1 H),8.02(s,1 H)。 MS(ESI，正離子)m/z 524[M+H]+。
實例72：(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(2-側氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-296)
Figure 103139976-A0202-12-0301-747
步驟1. 4-(甲基磺醯氧基)-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯
向100-mL圓底燒瓶中饋入4-羥基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.00g，4.65mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液。添加三乙胺(1.03mL，7.42mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.057g，0.47mmol)，且冷卻混合物至0℃。逐滴添加甲烷磺醯氯(0.47mL，6.05mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液1小時。用水(2×10mL)及0.1M HCl水溶液(2×10mL)洗滌反應混合物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮，得到呈棕色固體狀之4-(甲基磺醯氧基)-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.900g，66%)。MS(ESI，正離子)m/z 294[M+H]+。
步驟2. (S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
向100-mL圓底燒瓶中饋入4-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(0.250g，0.85mmol)、(S)-6-溴-5-環丁氧基-2- 甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.317g，0.89mmol)、碳酸鈉(0.150g，1.42mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.070g，0.085mmol)、1,4-二噁烷(10mL)及水(2mL)。在100℃下攪拌所得混合物隔夜，冷卻至室溫，且添加水(10mL)。分離水層，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以5：1乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.200g，52%)。MS(ESI，正離子)m/z 342[M+H]+。
步驟3. (2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(2-側氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
向8-mL可再密封管中饋入(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.050g，0.15mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(2mL)。添加氫化鈉(60%分散液，於礦物油中，0.012g，0.50mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物15分鐘。添加4-(甲基磺醯氧基)-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.141g，0.48mmol)，且在50℃下攪拌所得混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫，且添加水(10mL)。分離水相，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)純化殘餘物：管柱，Xbridge RPC18，19×150mm，5μm；移動相，水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在8分鐘內13%至60%乙腈；流動速率：20mL/min)；偵測器，UV254及220。此得到呈白色固體狀之(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(2-側氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.0091mg，14%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.17-1.20(m,3 H),1.29-1.40(m,1 H),1.40-1.51(m,1 H),1.58-1.68(m,1 H),2.03-2.19(m,4 H),2.22-2.35(m,3 H),2.41- 2.49(m,1 H),2.92-2.99(m,1 H),3.32-3.48(m,2 H),3.78(s,3 H),4.12-4.22(m,1 H),4.50-4.60(m,1 H),4.78-4.88(m,1 H),7.25-7.33(m,2 H),7.87(s,1 H),8.05(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 439[M+H]+。
根據針對實例72所概述之程序製得以下實例：
(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(2-側氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-297)
Figure 103139976-A0202-12-0303-748
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.17-1.20(m,3 H),1.54-1.62(m,1 H),2.13-2.20(m,3 H),2.41-2.50(m,1 H),2.60-2.71(m,1 H),2.75-2.81(m,2 H),6.72-6.79(m,2 H),2.92-2.99(m,1 H),3.32-3.48(m,2 H),3.78(s,3 H),4.62-4.75(m,1 H),6.72-6.79(m,2 H),6.95-7.02(m,2 H),7.52-7.61(m,2 H),7.81(s,1 H),7.94(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 479[M+H]+。
實例73：(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(2-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-298)
Figure 103139976-A0202-12-0303-749
步驟1. 2-(溴甲基)-3-甲基環氧乙烷
向2000-mL圓底燒瓶中饋入(E)-1-溴丁-2-烯(50.0g，370.4mmol)及二氯甲烷(1000mL)。經1.5小時分數份添加3-氯過氧苯甲酸(75wt%，94g，407mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×200mL)及鹽水(2×200mL)洗滌反應混合物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡黃色油狀之2-(溴甲基)-3-甲基環氧乙烷(42.4g，84%)。MS(ESI，正離子)m/z 192,194[M+H+MeCN]+。
步驟2. 1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-醇
向500-mL圓底燒瓶中饋入2-(溴甲基)-3-甲基環氧乙烷(42.4g，280mmol)、甲醇(120mL)及二苯基甲胺(44mL，260mmol)，且在80℃下攪拌所得溶液隔夜。冷卻反應混合物至室溫且濃縮。經由矽膠管柱層析(以50：1二氯甲烷/甲醇洗提)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-醇(25g，35%)。MS(ESI，正離子)m/z 254[M+H]+。
步驟3. 甲烷磺酸1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-基酯
向500-mL圓底燒瓶中饋入1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-醇(15.0g，59.2mmol)、二氯甲烷(30mL)及N,N-二異丙胺(21mL，160mmol)，且冷卻溶液至0℃。添加甲烷磺醯氯(6.2mL，77mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液，且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將反應混合物傾倒至200mL水中，且分離水相，且用二氯甲烷(2×100mL)萃取。用鹽水(2×100mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以20：1二氯甲烷/乙酸乙酯洗提)純化殘餘物。藉由自己烷中再結晶進一步純化產物，得到呈白色固體狀之甲烷磺酸1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-基酯(5.6g，29%)。MS(ESI，正離子)m/z 332[M+H]+。
步驟4. (2S)-6-(1-(1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑- 4-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
向100-mL圓底燒瓶中饋入(S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.300g，0.79mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，且冷卻溶液至0℃。添加氫化鈉(60%分散液，於礦物油中，0.047g，1.17mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。添加甲烷磺酸1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-基酯(0.286g，0.86mmol)，且在50℃下攪拌所得混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫，且傾倒至水(30mL)中。分離水相，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以25%乙酸乙酯-石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(2S)-6-(1-(1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.100g，21%)。MS(ESI，正離子)m/z 617[M+H]+。
步驟5. (2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(2-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
向50-mL圓底燒瓶中饋入(2S)-6-(1-(1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.020g，0.03mmol)、1,2-二氯乙烷(5mL)及氯甲酸1-氯乙酯(1mL)，且在80℃下攪拌所得溶液3小時。冷卻反應混合物至室溫，接著用乙酸乙酯(20mL)稀釋。分離有機相且用水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以25%乙酸乙酯-石油醚洗提)純化殘餘物。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)進一步純化產物：管柱，Xbridge RP C18，19×150mm，5μm；移動相，水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在10分鐘內20%至80%乙腈；流動速率：20mL/min)；偵測器，UV254及220。此得到呈白色固體狀之(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-(2-甲基氮雜環丁烷-3-基)- 1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.0021g，14%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.75(d,J=6.40Hz,3 H),0.85-0.97(m,1 H),1.10-1.18(m,3 H),1.29-1.39(m,3 H),1.52-1.65(m,1 H),1.99-2.25(m,2 H),2.41-2.75(m,2 H),3.82(s,3 H),4.05-4.17(m,2 H),4.26-4.35(m,1 H),4.62-4.73(m,1 H),5.16-5.23(m,1 H),6.73-6.81(m,2 H),6.93-6.99(m,2 H),7.51-7.62(m,2 H),7.85(s,1 H),8.05(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 451[M+H]+。
根據針對實例73所概述之程序製得以下實例：
(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(2-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-299)
Figure 103139976-A0202-12-0306-750
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.85-0.92(m,1 H),1.17-1.19(m,6 H),1.25-1.51(m,11 H),1.52-1.70(m,2 H),1.99-2.32(m,7 H),2.38-2.48(m,1 H),2.90-3.01(m,1 H),3.77(s,1 H),4.14-4.19(m,1 H),4.49-4.68(m,2 H),4.72-4.82(m,1 H),4.92-5.10(m,1 H),5.31-5.45(m,1 H),7.26-7.33(m,2 H),8.03(s,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 411[M+H]+。
實例74：N-(4-((2S)-5-環丁氧基-1-(環丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-環丙基-1H-吡唑-5-基)甲烷磺醯胺(I-300)
Figure 103139976-A0202-12-0307-751
步驟1. 1-環丙基-1H-吡唑-5-胺
向100-mL圓底燒瓶中饋入3,3-二乙氧基丙腈(0.600g，4.19mmol)、環丙基肼二鹽酸鹽(0.610g，4.21mmol)及乙醇(20mL)，且在80℃下攪拌所得溶液18小時。冷卻反應混合物至室溫，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以10：1二氯甲烷/甲醇洗提)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之1-環丙基-1H-吡唑-5-胺(0.206g，36%)。MS(ESI，正離子)m/z 124[M+H]+。
步驟2. 1-環丙基-4-碘-1H-吡唑-5-胺
向100-mL圓底燒瓶中饋入1-環丙基-1H-吡唑-5-胺(0.410g，3.33mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。添加N-碘代丁二醯亞胺(0.820g，3.64mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液18小時。將反應混合物傾倒至飽和亞硫酸氫鈉水溶液(50mL)中，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以1：1乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之1-環丙基-4-碘-1H-吡唑-5-胺(0.440g，48%)。MS(ESI，正離子)m/z 250[M+H]+。
步驟3. ((2S)-6-(5-胺基-1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲 基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮
向50-mL圓底燒瓶中饋入(S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(0.140g，0.34mmol)、1-環丙基-4-碘-1H-吡唑-5-胺(0.071g，0.29mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(23.2mg，0.03mmol，0.10當量)、碳酸鈉(0.061g，0.58mmol)、1,4-二噁烷(10mL)及水(3mL)。在80℃下攪拌所得混合物18小時，接著冷卻至室溫。經短矽藻土襯墊過濾反應混合物，且在真空下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析(以1：5乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之((2S)-6-(5-胺基-1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(0.025g，20%)。MS(ESI，正離子)m/z 407[M+H]+。
步驟4. N-(4-((2S)-5-環丁氧基-1-(環丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-環丙基-1H-吡唑-5-基)甲烷磺醯胺
向8-mL圓底燒瓶中饋入((2S)-6-(5-胺基-1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(0.020g，0.05mmol)、1,4-二噁烷(1mL)及4M氫氧化鈉水溶液(1mL)。添加甲烷磺醯氯(0.028g，0.019mL，0.24mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用1N HCl水溶液將反應混合物之pH值調整至7，且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取混合物。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)純化殘餘物：管柱，SunFire Prep C18，5μm，19×100mm；移動相，水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在10分鐘內20%至80%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測器，UV 220及254nm。此得到呈黃色油狀之N-(4-((2S)-5-環丁氧基-1-(環丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-環丙基-1H-吡唑-5-基)甲烷磺醯胺(0.010g，42%)。1H NMR(300MHz, CD3OD)δ ppm 0.63-0.75(m,1 H),0.80-1.00(m,2 H),1.00-1.18(m,8 H),1.25-1.34(m,2 H),1.51-1.68(m,1 H),1.85-2.11(m,5 H),2.25-2.42(m,2 H),2.99-3.08(m,1 H),3.13(s,3 H),3.65-3.75(m,1 H),3.96-4.17(m,1 H),4.66-4.74(m,1 H),7.15(d,J=8.10Hz,1 H),7.38(d,J=8.40Hz,1 H),7.82(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 485[M+H]+。
實例75：N-(4-((2S)-5-環丁氧基-1-(環丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-環丙基-1H-吡唑-5-基)乙醯胺(I-301)
Figure 103139976-A0202-12-0309-752
步驟1. N-(1-環丙基-4-碘-1H-吡唑-5-基)乙醯胺
向100-mL圓底燒瓶中饋入1-環丙基-4-碘-1H-吡唑-5-胺(0.250g，1.00mmol)、N,N-二異丙胺(0.52mL，2.99mmol)及二氯甲烷(8mL)，且冷卻溶液至0℃。逐滴添加乙醯氯(0.085mL，1.19mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液，且在0℃下攪拌所得溶液1小時。在真空下濃縮反應混合物，且經由矽膠管柱層析(以0.5-50%乙酸乙酯/石油醚進行梯度洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-(1-環丙基-4-碘-1H-吡唑-5-基)乙醯胺(0.300g，92%)。MS(ESI，正離子)m/z 292[M+H]+。
步驟2. N-(4-((2S)-5-環丁氧基-1-(環丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-環丙基-1H-吡唑-5-基)乙醯胺
向25-mL圓底燒瓶中饋入N-(1-環丙基-4-碘-1H-吡唑-5-基)乙醯胺(0.067g，0.23mmol)、(S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(0.103g，0.25mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.019mg，0.02mmol)、碳酸鈉(0.048g，0.45mmol)、1,4-二噁烷(10mL)及水(3mL)。在80℃下攪拌所得混合物18小時且冷卻至室溫。經短矽藻土襯墊過濾反應混合物，且在真空下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析(以0.5-50%乙酸乙酯/石油醚進行梯度洗提)純化殘餘物。 藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)進一步純化產物：管柱，XBridge RP C18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相，水(0.03%氨水)及乙腈(在10分鐘內16%至34%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測器，UV254及220nm。此得到23mg(22%)呈白色固體狀之N-(4-((2S)-5-環丁氧基-1-(環丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-環丙基-1H-吡唑-5-基)乙醯胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.68-0.80(m,1 H),0.91-0.99(m,2 H),1.06-1.19(m,8 H),1 .28-1.45(m,3 H),1.55-1.68(m,1 H),1.90-2.11(m,8 H),2.29-2.48(m,2 H),2.94-3.15(m,1 H),3.62-3.78(m,1 H),4.00-4.20(m,1 H),4.67-4.83(m,1 H),7.14(d,J=8.00Hz,1 H),7.21(d,J=8.40Hz,1 H),7.83(s,1 H)。 MS(ESI，正離子)m/z 449[M+H]+。
實例76：(S)-5-環丁氧基-6-(1-(3-羥基環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-302)
Figure 103139976-A0202-12-0310-753
步驟1. 3-(苯甲氧基)環丁醇
向100-mL圓底燒瓶中饋入3-(苯甲氧基)環丁酮(2.00g，11.4mmol)、四氫呋喃(20mL)及甲醇(1mL)，且冷卻溶液至0℃。逐份添加硼氫化鈉(0.475g，12.5mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。將反應混合物傾倒至水(30mL)中，且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之3-(苯甲氧基)環丁醇(1.83g，90%)。MS(ESI，正離子)m/z 179[M+H]+。
步驟2. 甲烷磺酸3-(苯甲氧基)環丁酯
向100-mL圓底燒瓶中饋入3-(苯甲氧基)環丁醇(1.83g，10.3mmol)、二氯甲烷(20mL)及三乙胺(2.15mL，15.4mmol)，且冷卻溶液至0℃。逐滴添加甲烷磺醯氯(1.20mL，1.77g，15.4mmol)，且在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。將反應混合物傾倒至水(30mL)中，且用二氯甲烷(2×30mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之甲烷磺酸3-(苯甲氧基)環丁酯(2.60g，99%)。MS(ESI，正離子)m/z 257[M+H]+。
步驟3. 1-(3-(苯甲氧基)環丁基)-4-碘-1H-吡唑
向250-mL圓底燒瓶中饋入4-碘-1H-吡唑(1.97g，10.2mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(20mL)、甲烷磺酸3-(苯甲氧基)環丁酯(2.60g，10.2mmol)及碳酸銫(9.75g，29.9mmol)，且在80℃下攪拌所得混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫，傾倒至水(50mL)中，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之1-(3-(苯甲氧基)環丁基)-4-碘-1H-吡唑(3.00g，83%)。MS(ESI，正離子)m/z 355[M+H]+。
步驟4. (S)-6-(1-(3-(苯甲氧基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
向25-mL圓底燒瓶中饋入(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.100g，0.25mmol)、1-(3-(苯甲氧基)環丁基)-4-碘-1H-吡唑(0.106g，0.30mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.020g，0.02mmol)、碳酸鈉(0.053g，0.50mmol)、1,4-二噁烷(10mL)及水(3mL)。在80℃下攪拌所得混合物隔夜，接著冷卻至室溫。用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應混合物，用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以1-10%乙酸乙酯/石油醚進行梯度洗提)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(S)-6-(1-(3-(苯甲氧基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.060g，48%)。MS(ESI，正離子)m/z 502[M+H]+。
步驟5. (S)-5-環丁氧基-6-(1-(3-羥基環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將鈀/碳(10wt%，0.060g)添加至(S)-6-(1-(3-(苯甲氧基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.060g，0.12mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中，且在室溫下於氫氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。過濾反應混合物，且在真空下濃縮濾液。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)純化殘餘物：管柱，XBridge Prep Shield RP18 OBD管柱，19×150mm，5μm；移動相，水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在10分鐘內30%至50%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測器，UV254及220nm。此得到呈白色固體狀之(S)-5-環丁氧基-6-(1-(3-羥基環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.031g，63%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.16(d,J=6.30Hz,3 H),1.32-1.51(m,2 H),1.55-1.68(m,1 H),2.00-2.33(m,5 H),2.33-2.58(m,3 H),2.76-2.84(m,2 H),2.93-3.01(m,1 H),3.77(s,3 H),4.12-4.19(m,1 H),4.51-4.64(m,2 H),4.99-5.08(m, 1 H),7.24-7.35(m,2 H),7.86(s,1 H),8.04(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 412[M+H]+。
實例77：(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-303)
Figure 103139976-A0202-12-0313-754
步驟1. (S)-6-(2-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.080g，0.20mmol)、4-(4-溴-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.200g，0.61mmol)、碳酸鈉(0.45g，0.42mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.010g，0.01mmol)於1,4-二噁烷(10mL)及水(3mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫，經短矽藻土襯墊過濾，且在真空下濃縮。經由製備型薄層層析(以1：1乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之(S)-6-(2-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.050g，48%)。MS(ESI，正離子)m/z 525[M+H]+。
步驟2. (S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯 將三氟乙酸(3mL)添加至(S)-6-(2-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.050g，0.09mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在真空下濃縮反應混合物，且經由製備型HPLC(Waters I)純化殘餘物：管柱：Waters HSS C18，2.1×50mm,1.8μm；移動相：水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在10 分鐘內5%至95%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測器：UV254及220nm。此得到呈灰白色固體狀之(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.0039g，10%)。 1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.15-1.26(m,2 H),1.32-1.68(m,3 H),1.95-2.55(m,8 H),2.97-3.19(m,3 H),3.40-3.47(m,2 H),3.77-3.82(m,2 H),4.13-4.25(m,1 H),4.51-4.71(m,3 H),7.28-7.47(m,2 H),8.55-8.61(m,1 H)。MS(ESI,正離子)m/z 425[M+H]+。
根據上文針對實例77所概述之程序製得以下實例：
(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-甲基-2-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-304)
Figure 103139976-A0202-12-0314-755
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.17(d,J=6.30Hz,3 H),1.25-1.33(m,1 H),1.85-1.99(m,8 H),2.18-2.27(m,1 H),2.50-2.61(m,1 H),2.81-2.95(m,3 H),3.01-3.15(m,1 H),3.21-3.26(m,2 H),3.47(s,3 H),3.79(s,3 H),3.93-3.99(m,1 H),6.86(s,1 H),7.08(d,J=8.70Hz,1 H),7.37(d,J=8.70Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 439[M+H]+。
(S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-305)
Figure 103139976-A0202-12-0314-756
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.63-0.68(m,1 H),0.75-0.80(m,1 H),0.80-0.85(m,1 H),0.95-1.01(m,1 H),1.05(d,J=6.40 Hz,3 H),1.22-1.35(m,2 H),1.52-1.61(m,1 H),1.75-1.87(m,3 H),1.93-2.12(m,5 H),2.27-2.33(m,2 H),2.55-2.61(m,2 H),2.89-2.95(m,1 H),3.01-3.07(m,2 H),4.15-4.28(m,2 H),4.59-4.68(m,1 H),6.64(s,1 H),7.13(d,J=8.40Hz,1 H),7.64(d,J=8.40Hz,1 H),7.79(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 435[M+H]+。
((2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-306)
Figure 103139976-A0202-12-0315-757
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.67-0.75(m,1H),0.75-0.85(m,1 H),0.85-0.89(m,1 H),0.99-1.05(m,1 H),1.07(d,J=6.40Hz,3 H),1.17-1.23(m,1 H),1.41-1.51(m,2 H),1.67-1.78(m,3 H),1.78-1.99(m,6 H),2.22-2.29(m,1 H),2.31-2.49(m,3 H),2.83-2.91(m,1 H),2.92-3.01(m,2 H),3.85-3.96(m,2 H),4.86-4.78(m,1 H),6.24(s,1 H),7.11(d,J=8.40Hz,1 H),7.23(d,J=8.40Hz,1 H),7.53(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 435[M+H]+。
(S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-307)
Figure 103139976-A0202-12-0315-758
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.68-0.75(m,1 H),0.81-0.89(m,1 H),0.90-0.97(m,1 H),1.01-1.08(m,4 H),1.31-1.42(m,1 H),1.69-1.79(m,2 H),1.81-1.98(m,3 H),2.05-2.15(m,1 H),2.21- 2.32(m,1 H),2.51-2.60(m,3 H),2.99-3.05(m,2 H),4.11-4.19(m,1 H),4.65-4.77(m,1 H),6.42(s,1 H),6.76-6.82(m,2 H),6.96-7.01(m,1 H),7.28-7.33(m,2 H),7.36-7.41(m,1 H),7.66(s,1 H),7.93(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 457[M+H]+。
環丙基((2S)-2-甲基-5-苯氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-308)
Figure 103139976-A0202-12-0316-759
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.72-0.88(m,2 H),0.90-0.97(m,1 H),1.01-1.08(m,4 H),1.45-1.51(m,2 H),1.55-1.62(m,1 H),1.77-1.95(m,2 H),1.97-2.03(m,1 H),2.05-2.14(m,1 H),2.32-2.41(m,3 H),2.53-2.59(m,1 H),2.91-2.99(m,2 H),3.89-3.95(m,1 H),4.73-4.81(m,1 H),6.08(s,1 H),6.62-6.67(m,2 H),6.91-6.96(m,1 H),7.20-7.40(m,3 H),7.36(s,1 H),7.47(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 457[M+H]+。
(S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(2-(哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(3929975)(I-309)
Figure 103139976-A0202-12-0316-760
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.68-0.77(m,1 H),0.89-0.99(m,2 H),1.13(d,J=6.60Hz,4 H),1.25-1.42(m,2 H),1.61-1.72(m,1 H),1.85-1.96(m,1 H),2.05-2.26(m,9 H),2.29-2.56(m,2 H),2.75-2.88(m,2 H),3.02-3.11(m,1 H),3.19-3.28(m,2 H),4.17-4.19(m, 1H),4.63-4.74(m,2 H),7.22(d,J=8.40Hz,1 H),7.72(d,J=8.40Hz,1 H),8.05(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 436[M+H]+。三唑區位化學試驗性地指定。
(S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-310)
Figure 103139976-A0202-12-0317-761
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.68-0.77(m,1 H),0.89-0.99(m,2 H),1.13(d,J=6.60Hz,4 H),1.25-1.47(m,2 H),1.61-1.69(m,1 H),1.85-1.96(m,1 H),2.05-2.48(m,10 H),2.82-3.11(m,3 H),3.23-3.28(m,2 H),4.17-4.26(m,1 H),4.70-4.81(m,2 H),7.25(d,J=8.40Hz,1 H),7.82(d,J=8.40Hz,1 H),8.35(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 436[M+H]+。三唑區位化學試驗性地指定。
(S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(2-(哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-311)
Figure 103139976-A0202-12-0317-762
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.75-0.87(m,1 H),0.90-1.07(m,2 H),1.12-1.23(m,4 H),1.31-1.49(m,1 H),1.95-2.40(m,7 H),2.69-2.83(m,3 H),3.11-3.19(m,2 H),3.34(s,1 H),4.53-4.66(m,1 H),4.80-4.85(m,1 H),6.78-6.83(m,2 H),6.95-7.03(m,1 H),7.24-7.30(m,2 H),7.43-7.59(m,1 H),7.78(s,1 H),7.98(d,J=8.40Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 458[M+H]+。三唑區位化學試驗性地指定。
(S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-312)
Figure 103139976-A0202-12-0318-763
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.73-0.83(m,1 H),0.90-1.05(m,2 H),1.11-1.22(m,4 H),1.35-1.47(m,1 H),1.83-2.10(m,5 H),2.17-2.41(m,2 H),2.69-2.80(m,3 H),3.10-3.20(m,2 H),4.51-4.62(m,1 H),4.75-4.83(m,1 H),6.78-6.82(m,2 H),6.93-7.01(m,1 H),7.23-7.30(m,2 H),7.45-7.51(m,1 H),8.04-8.09(m,2 H)。MS(ESI,正離子)m/z 458[M+H]+。三唑區位化學試驗性地指定。
(S)-6-(2-(氮雜環丁烷-3-基)噻唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-313)
Figure 103139976-A0202-12-0318-764
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.13-1.21(m,3 H),1.23-1.41(m,1 H),1.45-1.64(m,2 H),1.95-2.14(m,4 H),2.18-2.31(m,1 H),2.45-4.53(m,1 H),2.91-3.02(m,1 H),3.78(s,3 H),4.01-4.19(m,5 H),4.33-4.48(m,1 H),4.51-4.65(m,1 H),7.34(d,J=8.70Hz,1 H),7.69(d,J=8.40Hz,1 H),7.76(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 414[M+H]+。
(S)-甲基-5-環丁氧基-6-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)噻唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-314)
Figure 103139976-A0202-12-0319-765
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.08(d,J=6.40Hz,3H),1.16-1.25(m,1 H),1.33-1.45(m,1 H),1.46-1.52(m,1 H),1.90-2.09(m,4 H),2.12-2.21(m,1 H),2.35-2.42(m,1H),2.83-2.92(m,1 H),3.68(s,3H),3.76-3.78(m,2 H),3.80-3.86(m,1 H),4.03-4.12(m,3 H),4.45-4.51(m,1 H),7.24-7.27(m,1 H),7.67-7.73(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 430[M+H]+。
實例78：(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-甲基-2-(哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-315)
Figure 103139976-A0202-12-0319-766
步驟1. 1-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌嗪
向20-mL可再密封管中饋入2,4-二溴-1-甲基-1H-咪唑(0.480g，2.00mmol)及哌嗪(3.4g，39.5mmol)，且在130℃下攪拌所得混合物3小時。冷卻反應混合物至室溫，用二氯甲烷(20mL)稀釋，用水(2×10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以10：1二氯甲烷/甲醇洗提)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之1-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌嗪(0.300g，61%)。MS(ESI，正離子)m/z 245,247[M+H]+。
步驟2. (S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
向100-mL圓底燒瓶中饋入(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.580g，1.47mmol)、1-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌嗪(0.300g，1.22mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.100g，0.12mmol)、碳酸鈉(0.260g，2.45mmol)、1,4-二噁烷(9mL)及水(3mL)。在80℃下攪拌所得混合物18小時。冷卻反應混合物至室溫，經短矽藻土襯墊過濾，且在真空下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析(以10：1二氯甲烷/甲醇洗提)純化殘餘物。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)進一步純化產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相，水(0.03%氨水)及乙腈(在10分鐘內16.0%至34.0%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測器，UV 220及254nm。此得到呈淡黃色固體狀之(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.015g，6%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.17(d,J=4.80Hz,3 H),1.25-1.33(m,1 H),1.34-1.49(m,2 H),1.57-1.68(m,1 H),2.03-2.28(m,5 H),2.39-2.49(m,1 H),2.93-2.99(m,1 H),2.99-3.02(m,4 H),3.09-3.13(m,4 H),3.59(s,3 H),3.77(s,3 H),4.18-4.23(m,1 H),4.51-4.53(m,1 H),7.18-7.29(m,2 H),7.53-7.57(m,1 H)。MS(ESI,正離子)m/z 440[M+H]+。
實例79：(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(2-(哌嗪-1-基)噻唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-316)
Figure 103139976-A0202-12-0320-767
步驟1. 4-(4-溴噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向100-mL圓底燒瓶中饋入2,4-二溴噻唑(1.00g，4.12mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.918g，4.93mmol)、三乙胺(1.72mL，12.35mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(20mL)。在120℃下攪拌所得溶液18小時。冷卻反應混合物至室溫，傾倒至水(50mL)中，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以10：1二氯甲烷/甲醇洗提)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之4-(4-溴噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.350g，23%)。MS(ESI，正離子)m/z 348,350[M+H]+。
步驟2. (S)-6-(2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
向50-mL圓底燒瓶中饋入(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.080g，0.20mmol)、4-(4-溴噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.083g，0.24mmol)、碳酸鈉(0.042g，0.40mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.081g，0.10mmol)、1,4-二噁烷(10mL)及水(3mL)。在80℃下攪拌所得混合物4小時。冷卻反應混合物至室溫，經短矽藻土襯墊過濾，且在真空下濃縮濾液。經由製備型薄層層析(以10：1二氯甲烷/甲醇洗提)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之(S)-6-(2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.070g，64%)。MS(ESI，正離子)m/z 543[M+H]+。
步驟3. (S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(2-(哌嗪-1-基)噻唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將三氟乙酸(1mL)添加至(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.070g，0.13mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得溶液2 小時。在真空下濃縮反應溶液，且藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters 1)純化殘餘物：管柱，SunFire Prep C18，5μm，19×100mm；移動相，水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在7分鐘內55%至75%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測器，UV 220及254nm。此得到呈白色固體狀之(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(2-(哌嗪-1-基)噻唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.010mg，9%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.19(d,J=6.30Hz,3 H),1.20-1.45(m,3 H),1.45-1.52(m,1 H),2.03-2.21(m,5 H),2.80-2.86(m,4 H),3.33-3.42(m,5 H),3.68(s,3 H),4.15-4.22(m,1 H),4.40-4.50(m,1 H),7.15(s,1 H),7.27(d,J=8.70Hz,1 H),7.67(d,J=8.70Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 443[M+H]+。
實例80：(S)-5-環丁氧基-6-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)噻唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-317)
Figure 103139976-A0202-12-0322-768
步驟1. 1-(4-溴噻唑-2-基)氮雜環丁烷-3-醇
將2,4-二溴噻唑(1.00g，4.12mmol)、氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(0.543g，4.96mmol)及碳酸銫(4.03g，12.37mmol)於乙腈(30mL)中之混合物在70℃下攪拌18小時。冷卻反應混合物至室溫且過濾。在真空下濃縮濾液，且經由矽膠管柱層析(以10：1二氯甲烷/甲醇洗提)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之1-(4-溴噻唑-2-基)氮雜環丁烷-3-醇(0.535g，53%)。MS(ESI，正離子)m/z 235,237[M+H]+。
步驟2. (S)-5-環丁氧基-6-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)噻唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.080g，0.20mmol)、1-(4-溴噻唑-2-基)氮雜環丁烷-3-醇(0.056g，0.24mmol)、碳酸鈉(0.042g，0.40mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.081g，0.10mmol)於1,4-二噁烷(10mL)及水(3mL)中之混合物在80℃下攪拌4小時。冷卻反應混合物至室溫，且經短矽藻土襯墊過濾。在真空下濃縮濾液，且經由矽膠管柱層析(以2：1乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)進一步純化產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相，水(0.03%氨水)及乙腈(在10分鐘內16.0%至34.0%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測器：UV 254及220nm。此得到呈白色固體狀之(S)-5-環丁氧基-6-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)噻唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.030g，34%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.17(d,J=6.40Hz,3 H),1.32-1.41(m,1 H),1.42-1.54(m,1 H),1.55-1.67(m,1 H),2.04-2.18(m,4 H),2.21-2.29(m,1 H),2.45-2.55(m,1 H),2.91-3.00(m,1 H),3.78(s,3 H),3.90-3.96(m,2 H),4.15-4.21(m,1 H),4.32-4.39(m,2 H),4.53-4.59(m,1 H),4.73-4.80(m,1 H),6.99(s,1 H),7.28-7.30(m,1 H),7.53-7.55(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 430[M+H]+。
實例81：(S)-環丙基(5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-318)及(S)-環丙基(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-319)
Figure 103139976-A0202-12-0324-769
步驟1. (S)-(6-溴-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮及(S)-(6-溴-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮
根據上文針對(S)-(6-溴-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮及(S)-(6-溴-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(實例52，步驟1-3)所述之程序，自(S)-(6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮及1,2,4-三氟-5-硝基苯製備(S)-(6-溴-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮及(S)-(6-溴-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮。MS(ESI，正離子)m/z 422,424[M+H]+。
步驟2. (S)-環丙基(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮及(S)-環丙基(5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮
將含(S)-(6-溴-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮與(S)-(6-溴-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮之混合物(0.100g，0.24mmol)、雙(頻哪醇根 基)二硼(0.600g，2.37mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.019g，0.02mmol)及乙酸鉀(0.046mg，0.47mmol)之1,4-二噁烷(10mL)在80℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由製備型薄層層析(以1：5乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(S)-環丙基(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮與(S)-環丙基(5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮之混合物(0.080g，72%)。MS(ESI，正離子)m/z 470[M+H]+。
步驟3. (S)-環丙基(5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮及(S)-環丙基(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮
將含(S)-環丙基(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮與(S)-環丙基(5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮之混合物(0.080g，0.09mmol)、4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(0.062g，0.38mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.021g，0.03mmol)及碳酸銫(0.167g，0.51mmol)之1,4-二噁烷(10mL)及水(3mL)在90℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以1：5乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)進一步純化產物：管柱，Xbridge Prep C18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相，水(0.03%氫氧化銨)及 乙腈(在10分鐘內16%至34%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測器，UV 220及254nm。此得到：呈白色固體狀之(S)-環丙基(5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.0083g，23%)(I-318)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.75-0.82(m,1 H),0.85-1.05(m,2 H),1.10-1.23(m,4 H),1.38-1.52(m,1 H),1.95-2.05(m,1 H),2.17-2.42(m,2 H),2.65-2.79(m,1 H),4.08(s,3 H),4.75-4.88(m,1 H),6.18-6.28(m,1 H),6.67-6.78(m,1 H),7.23-7.31(m,1 H),7.54(d,J=8.40Hz,1 H),8.01-8.10(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 425[M+H]+。
及
呈白色固體狀之(S)-環丙基(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.0053g，15%)(I-319)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.72-0.83(m,1 H),0.89-1.02(m,2 H),1.11-1.22(m,4 H),1.35-1.49(m,1 H),1.96-2.05(m,1 H),2.18-2.39(m,2 H),2.67-2.75(m,1 H),4.07(s,3 H),4.75-4.88(m,1 H),6.51-6.62(m,1 H),6.78-6.89(m,1 H),7.13(d,J=9.00Hz,1 H),7.20(d,J=9.00Hz,1 H),7.51(d,J=8.40Hz,1 H),8.03-8.09(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 425[M+H]+。
實例82：(S)-環丙基(5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-320)
Figure 103139976-A0202-12-0326-770
步驟1. (S)-環丙基(5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮
將(S)-(6-溴-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(根據針對1-[(2S)-6-溴-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮(實例51，步驟1-3)所述之程序製備，0.270g，0.67mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(3.30g，13.00mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(50mg，0.07mmol)及乙酸鉀(0.170g，1.73mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫，用乙酸乙酯(920mL)稀釋，用水(2×10mL)及鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以5-10%乙酸乙酯-石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之(S)-環丙基(5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.140g，46%)。MS(ESI，正離子)m/z 452[M+H]+。
步驟2. (S)-環丙基(5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮
將(S)-環丙基(5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.140g，0.31mmol)、4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(0.050g，0.31mmol)、碳酸鈉(0.090g，0.85mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.010g，0.01mmol)於1,4-二噁烷(10mL)及水(3mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫，經短矽藻土襯墊過濾，且在真空下濃縮。經由製備型薄層層析(以2：1石油醚-乙酸乙酯洗提)純化殘餘物。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)進一步純化產物：管柱，XBridge C18，19×150mm，5μm；移動相，水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在10分鐘內35%至65%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測 器：UV254及220nm。此得到呈白色固體狀之(S)-環丙基(5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.033g，26%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.74-0.81(m,1 H),0.89-1.03(m,2 H),1.11-1.21(m,4 H),1.35-1.47(m,1 H),1.95-2.05(m,1 H),2.17-2.40(m,2 H),2.65-2.78(m,1 H),4.07(s,3 H),4.75-4.81(m,1 H),6.40-6.49(m,1 H),6.89-6.97(m,2 H),7.21-7.27(m,1 H),7.51(d,J=8.40Hz,1 H),8.03(s,1 H),8.08(d,J=8.40Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 407[M+H]+。
根據上文針對實例82所述之程序製得以下實例：
(S)-環丙基(8-氟-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-321)
Figure 103139976-A0202-12-0328-771
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.64-0.87(m,1 H),0.92-1.10(m,3 H),1.10-1.35(m,4 H),1.65-1.80(m,1 H),2.10-2.41(m,2 H),2.68-2.79(m,1 H),4.05(s,3 H),4.70-4.89(m,1 H),6.85(d,J=8.00Hz,2 H),7.03(t,J=7.60Hz,1 H),7.31(t,J=8.00Hz,2 H),7.93-7.97(m,1 H),8.06(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 407[M+H]+。
(S)-8-氟-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-322)
Figure 103139976-A0202-12-0328-772
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11(d,J=6.60,3 H),1.21-1.36(m,2 H),2.05-2.15(m,1 H),2.17-2.30(m,1 H),3.70(s,3 H), 4.40(d,J=6.60Hz,3 H),4.35-4.45(m,1 H),6.81(d,J=7.80Hz,2 H),7.01(t,J=7.50Hz,1 H),7.28-7.34(m,2 H),7.84(d,J=11.4Hz,1 H),8.11(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 397[M+H]+。
(S)-1-(8-氟-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-323)
Figure 103139976-A0202-12-0329-773
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.05-1.31(m,4 H),2.10-2.44(m,5 H),2.61-2.80(m,1 H),4.05(s,3 H),4.70-4.90(m,1 H),6.78-6.90(m,2 H),6.95-7.10(m,1 H),7.25-7.40(m,2 H),7.90-8.10(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 381[M+H]+。
實例83：(S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-324)
Figure 103139976-A0202-12-0329-774
將(S)-(6-溴-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(0.182g，0.50mmol)、1H-吡唑(0.340g，5.00mmol)、碘化銅(I)(0.038g，0.20mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己-1,2-二胺(0.57g，0.40mmol)及碳酸鉀(0.276g，2.00mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物在120℃下攪拌18小時。冷卻反應混合物至室溫，且傾倒至乙酸乙酯(50mL)中。用水(3×10mL)洗滌混合物，經無水硫酸鈉乾燥， 過濾，且在真空下濃縮。藉由製備型薄層層析(以1：2乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(0.023g，13%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.63-0.72(m,1 H),0.77-0.91(m,2 H),0.99-1.10(m,4 H),1.15-1.19(m,1 H),1.30-1.53(m,2 H),1.72-1.95(m,5 H),2.22-2.43(m,2 H),2.95-2.96(m,1 H),3.88-3.95(m,1 H),4.63-4.71(m,1 H),6.51(s,1 H),7.24(d,J=8.70Hz,1 H),7.41(d,J=8.70Hz,1 H),7.73(s,1 H),8.08(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 352[M+H]+。
根據上文針對實例83所述之程序製備以下實例：
(S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-325)
Figure 103139976-A0202-12-0330-775
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.65-0.99(m,3 H),0.95-1.11(m,4 H),1.35-1.50(m,1 H),1.85-2.00(m,1 H),2.02-2.15(m,1 H),2.23-2.42(m,1 H),2.50-2.65(m,1 H),4.65-4.75(m,1 H),6.31-6.35(m,1 H),6.71-6.78(m,2 H),6.90-7.01(m,1 H),7.18-7.30(m,2 H),7.45-7.50(m,1 H),7.58-7.68(m,2 H),8.02(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 374[M+H]+。
實例84：(S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-326)
Figure 103139976-A0202-12-0331-776
步驟1. (S)-環丙基(5-羥基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮
將(S)-(6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(1.20g，3.87mmol)、2H-1,2,3-三唑(0.258g，3.74mmol)、碘化銅(I)(0.030g，0.16mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己-1,2-二胺(0.044g，0.31mmol)及碳酸鉀(1.60g，11.61mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物在120℃下攪拌24小時。冷卻反應混合物至室溫，且傾倒至乙酸乙酯(100mL)中。用水(3×20mL)洗滌混合物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析(以1：3乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之(S)-環丙基(5-羥基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.150g，13%)。MS(ESI，正離子)m/z 299[M+H]+。
步驟2. (S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮
將(S)-環丙基(5-羥基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.055g，0.18mmol)、溴環丁烷(0.050g，0.37mmol)及碳酸銫(0.150g，0.46mmol)於乙腈(5mL)中之混合物在80℃下攪拌18小時。冷卻反應混合物至室溫且過濾，且在真空下濃縮濾液。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters 1)純化殘餘物：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相，水(0.03%氨水)及乙腈(在10分鐘內16%至34%乙腈，流動速率：20 mL/min)；偵測器：UV 220及254nm。此得到呈白色固體狀之(S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(0.030g，45%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.67-0.75(m,1H),0.85-0.95(m,2H),1.11-1.17(m,4H),1.22-1.55(m,3H),1.74-2.01(m,5H),2.31-2.46(m,2H),2.95-3.07(m,1H),3.88-3.94(m,1H),4.72-4.82(m,1H),7.28(d,J=8.40Hz,1H),7.37(d,J=8.40Hz,1H),7.99(s,2H)。MS(ESI，正離子)m/z 353[M+H]+。
實例85：(S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-327)
Figure 103139976-A0202-12-0332-402
向配備有空氣氣球之50-mL圓底燒瓶中饋入(S)-環丙基(5-羥基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.150g，0.50mmol)、苯基硼酸(0.185g，1.52mmol)、乙酸銅(II)(0.228g，1.26mmol)、吡啶(0.12mL，1.49mmol)、三乙胺(0.10mL，0.75mmol)及二氯甲烷(4mL)，且在40℃下攪拌所得混合物18小時。冷卻反應混合物至室溫且過濾，且在真空下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析(以5%二氯甲烷/甲醇洗提)純化殘餘物。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)進一步純化產物：管柱，SunFire Prep C18，5μm，19×100mm；移動相，水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在7分鐘內55%至75%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測器，UV 220及254nm。此得到呈白色固體狀之(S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.025g，14%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.76-0.84(m,1 H),0.91-1.06(m,2 H),1.15-1.23(m,4 H),1.43- 1.52(m,1 H),1.94-2.04(m,1 H),2.21-2.49(m,2 H),2.75-2.88(m,1 H),4.75-4.83(m,1 H),6.65-6.74(m,2 H),6.92(d,J=7.20Hz,1 H),7.17(t,J=7.50Hz,2 H),7.52(d,J=8.70Hz,1 H),7.62(d,J=8.70Hz,1 H),7.75(s,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 375[M+H]+。
實例86：(S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(5-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(I-328)
Figure 103139976-A0202-12-0333-403
步驟1. 2,5-二溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
將氫化鈉(60%分散液，於礦物油中，0.212g，5.30mmol)分數份添加至2,5-二溴-1H-咪唑(0.600g，2.67mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之0℃溶液中，且在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。在0℃下添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(0.665g，4.01mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之溶液，且在室溫下再攪拌所得溶液2.5小時。將反應混合物傾倒至乙酸乙酯(20mL)中，用鹽水(3×5mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以10：1乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之2,5-二溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(0.390g，41%)。MS(ESI，正離子)m/z 357,355,359[M+H]+。
步驟2. ((S)-6-(5-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑- 2-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮
將(S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(0.200g，0.49mmol)、2,5-二溴-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-咪唑(0.178g，0.50mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.046g，0.06mmol)及碳酸銫(0.549g，1.68mmol)於水(3mL)及1,4-二噁烷(10mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫且經短矽藻土襯墊過濾，且在真空下濃縮濾液。藉由製備型薄層層析(以50%乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之((S)-6-(5-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(0.091g，32%)。MS(ESI，正離子)m/z 560,562[M+H]+。
步驟3. 4-(2-((S)-5-環丁氧基-1-(環丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將((S)-6-(5-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(0.091g，0.16mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.050g，0.16mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.013g，0.02mmol)及碳酸銫(0.159g，0.49mmol)於水(3mL)及1,4-二噁烷(10mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫且經短矽藻土襯墊過濾，且在真空下濃縮濾液。藉由製備型薄層層析(以1：2乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之4-(2-((S)-5-環丁氧基-1-(環丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.094g， 87%)。MS(ESI，正離子)m/z 663[M+H]+。
步驟4. 4-(2-((S)-5-環丁氧基-1-(環丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-[2-[(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-咪唑-5-基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.094g，0.14mmol)及鈀/碳(10wt%，0.047g)於甲醇(4mL)中之混合物在室溫下於氫氣氛圍下攪拌30分鐘。過濾反應混合物，且在真空下濃縮濾液，得到呈淡黃色固體狀之4-(2-((S)-5-環丁氧基-1-(環丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.094g，100%)。MS(ESI，正離子)m/z 665[M+H]+。
步驟5. (S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(5-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮
將氯化氫(氣體)鼓入4-(2-((S)-5-環丁氧基-1-(環丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.094g，0.14mmol)於二氯甲烷(4mL)及四氫呋喃(1mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得溶液1.5小時。在真空下濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於甲醇(5mL)中。用飽和碳酸鈉水溶液將溶液之pH值調整至8，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取所得溶液。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)純化殘餘物：管柱，SunFire Prep C18，5μm，19×100mm；移動相，水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在7分鐘內55%至75%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測器，UV 220及254nm。此得到呈白色固體狀之(S)-(5-環丁氧基-2-甲基-6-(5-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮 (0.0018g，3%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.71-0.78(m,1 H),0.82-0.99(m,2 H),1.13-1.18(m,4 H),1.21-1.41(m,5 H),1.55-1.65(m,1 H),1.75-2.21(m,9 H),2.32-2.48(m,2 H),2.89-3.11(m,4 H),3.31-3.34(m,1 H),4.16-4.21(m,1 H),4.70-4.81(m,1 H),6.97(s,1 H),7.26(d,J=8.40Hz,1 H),7.65(d,J=8.40Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 435[M+H]+。
根據上文針對實例86所述之程序製備以下實例：
(S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(5-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-329)
Figure 103139976-A0202-12-0336-404
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.75-0.83(m,1 H),0.85-1.01(m,4 H),1.14-1.18(m,3 H),1.18-1.21(m,1 H),1.25-1.40(m,2 H),1.42-1.51(m,1 H),1.52-1.77(m,3 H),1.93-2.14(m,4 H),2.18-2.22(m,2 H),2.31-2.42(m,2 H),2.72-2.89(m,2 H),2.89-2.99(m,2 H),3.20-3.31(m,2 H),4.75(s,1 H),4.81-4.86(m,1 H),6.72-6.82(m,3 H),6.92-6.99(m,1 H),7.20-7.25(m,2 H),7.48(d,J=8.40Hz,1 H),7.83(d,J=8.40Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 457[M+H]+。
實例87：(S)-環丙基(5-(2,6-二甲基吡啶-4-基氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-330)
Figure 103139976-A0202-12-0337-405
步驟1. (S)-4-(4-(1-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將(S)-(6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(1.00g，3.24mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.40g，6.37mmol)、碳酸鈉(0.686g，6.47mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.263g，0.32mmol)、1,4-二噁烷(15mL)及水(5mL)之混合物在80℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫，傾倒至水(20mL)中，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以70%乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈深紅色固體狀之(S)-4-(4-(1-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.400g，26%)。MS(ESI，正離子)m/z 481[M+H]+。
步驟2. (S)-4-(4-(1-(環丙烷羰基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將(S)-4-(4-(1-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.100g，0.21mmol)、4-溴-2,6-二甲基吡啶(0.077g，0.42mmol)、碘化銅(I)(0.004g，0.02 mmol)、吡啶甲酸(0.013g，0.10mmol)及磷酸鉀(0.133g，0.63mmol)於DMSO(2mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫，傾倒至水(5mL)中，且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以1：2乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(S)-4-(4-(1-(環丙烷羰基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.030g，25%)。MS(ESI，正離子)m/z 586[M+H]+。
步驟3. (S)-環丙基(5-(2,6-二甲基吡啶-4-基氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮
將三氟乙酸(1mL)添加至(S)-4-(4-(1-(環丙烷羰基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.030g，0.05mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得溶液1小時。在真空下濃縮反應混合物，且經由矽膠管柱層析(以1：2乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)進一步純化粗產物：管柱，SunFire Prep C18，5μm，19×100mm；移動相，水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在7分鐘內65%至85%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測器，UV 220/254nm。此得到呈白色粉末狀之(S)-環丙基(5-(2,6-二甲基吡啶-4-基氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.003g，12%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.73-0.84(m,1 H),0.92-1.03(m,2 H),1.12-1.21(m,4 H),1.42-1.51(m,1 H),1.99-2.20(m,5 H),2.20-2.29(m,2 H),2.29-2.41(m,6 H),2.63-2.72(m,1 H),2.95-3.04(m,2 H),3.31-3.41(m,2 H),4.35-4.45(m,1 H),4.79-4.90(m,1 H),6.53(s,2 H),7.45(d,J=8.40Hz,1 H),7.63(d,J=8.80Hz,1 H),7.79(s,1 H),7.96(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 486[M+H]+。
根據上文針對實例87所述之程序製得以下實例：
(S)-環丙基(2-甲基-5-(6-甲基吡啶-2-基氧基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-331)
Figure 103139976-A0202-12-0339-406
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.62-0.71(m,1 H),0.80-0.90(m,2 H),1.03-1.10(m,4 H),1.31-1.38(m,1 H),1.70-1.81(m,2 H),1.89-1.97(m,3 H),2.11-2.27(m,2 H),2.26(s,3 H),2.55-2.69(m,3 H),3.03-3.09(m,2 H),4.05-4.16(m,1 H),4.68-4.73(m,1 H),6.39(d,J=8.40Hz,1 H),6.80(d,J=8.40Hz,1 H),7.28(d,J=8.40Hz,1 H),7.46-7.51(m,2 H),7.67(s,1 H),7.86(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 472[M+H]+。
(S)-環丙基(5-(2,6-二甲基吡啶-3-基氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-332)
Figure 103139976-A0202-12-0339-407
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.73-0.84(m,1H),0.88-1.01(m,2 H),1.11-1.23(m,4 H),1.25-1.33(m,1 H),1.36-1.43(m,1 H),1.91-2.11(m,5 H),2.19-2.37(m,2 H),2.40(s,3 H),2.53-2.71((m,4 H),2.80-2.92(m,2 H),3.22-3.27(m,1 H),4.28-4.37(m,1 H),4.76-4.85(m,1 H),6.58(d,J=8.40Hz,1 H),6.88(d,J=8.40Hz,1 H),7.38-7.41(m,1 H),7.55-7.61(m,1 H),7.71(s,1 H),7.86(s,1 H)。MS (ESI，正離子)m/z 486[M+H]+。
(S)-2-甲基-5-(6-甲基吡啶-2-基氧基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-333)
Figure 103139976-A0202-12-0340-408
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.13-1.19(m,3 H),1.54-1.64(m,1 H),1.88-1.99(m,2 H),2.00-2.14(m,3 H),2.41(s,4 H),2.54-2.67(m,1 H),2.69-2.79(m,2 H),3.14-3.22(m,2 H),3.82(s,3 H),4.18-4.41(m,1 H),4.65-4.73(m,1 H),6.41(d,J=8.10Hz,1 H),6.91(d,J=7.50Hz,1 H),7.50-7.62(m,3 H),7.76(s,1 H),7.94(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 462[M+H]+。
(S)-1-(2-甲基-5-(6-甲基吡啶-2-基氧基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-334)
Figure 103139976-A0202-12-0340-409
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.09-1.21(m,3 H),1.35-1.51(m,1 H),1.81-1.95(m,2 H),1.96-2.10(m,2 H),2.16-2.31(m,5 H),2.38(s,3 H),2.61-2.81(m,3 H),3.13-3.21(m,2 H),4.19-4.29(m,1 H),4.72-4.83(m,1 H),6.49(d,J=8.70Hz,1 H),6.90(d,J=7.20Hz,1 H),7.32(br s,1 H),7.55-7.63(m,2 H),7.78(s,1 H),7.96(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 446[M+H]+。
(S)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-335)
Figure 103139976-A0202-12-0341-410
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.15(d,J=6.60Hz,3 H),1.55-1.69(m,1 H),1.75-1.91(m,2 H),1.95-2.15(m,3 H),2.40-2.79(m,4 H),3.07-3.18(m,2 H),3.66(s,3 H),3.80(s,3 H),4.15-4.22(m,1 H),4.60-4.75(m,1 H),6.30(d,J=7.80Hz,1 H),6.38(d,J=7.80Hz,1 H),7.48-7.61(m,3 H),7.74(s,1 H)。7.92(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 478[M+H]+。
(S)-1-(5-(6-甲氧基吡啶-2-基氧基)-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-336)
Figure 103139976-A0202-12-0341-411
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.11(d,J=6.60Hz,3 H),1.31-1.48(m,1 H),1.78-1.94(m,2 H),1.95-2.08(m,2 H),2.18-2.39(m,2 H),2.22(s,3 H),2.60-2.82(m,3 H),3.09-3.18(m,2 H),3.60(s,3 H),4.15-4.28(m,1 H),4.70-4.88(m,1 H),6.36-6.42(m,2 H),7.18-7.34(m,1 H),7.55-7.65(m,2 H),7.77(s,1 H),7.20(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 462[M+H]+。
實例88：(S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-337)
Figure 103139976-A0202-12-0341-413
步驟1. (S)-環丙基(2-甲基-6-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-5-苯氧基- 3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮
向配備有經空氣填充之氣球之100-mL圓底燒瓶中饋入(S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.240g，0.55mmol)、4-硝基-1H-吡唑(0.188g，1.66mmol)、乙酸銅(II)(0.301g，1.66mmol)、吡啶(0.2mL)及N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，且在90℃下攪拌所得混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫，且經矽藻土襯墊過濾。濃縮濾液，且藉由製備型薄層層析(以1：3乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(S)-環丙基(2-甲基-6-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.060g，26%)。MS(ESI，正離子)m/z 419[M+H]+。
步驟2. (S)-(6-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮
將(S)-環丙基(2-甲基-6-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.060g，0.15mmol)、鐵粉(0.040g，0.72mmol)、氯化銨(0.023g，0.43mmol)、四氫呋喃(4mL)、乙醇(4mL)及水(1mL)之混合物在80℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫且過濾。在真空下濃縮濾液，且藉由製備型薄層層析(以1：1乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之(S)-(6-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(0.045g，81%)。MS(ESI，正離子)m/z 389[M+H]+。
步驟3. (S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮
將(S)-(6-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(0.020g，0.05mmol)、雙(2-溴乙基)胺(0.020g，0.09mmol)、碘化鈉(0.003g，0.02mmol)及碳酸銫(0.084g，0.26mmol)於乙腈(2mL)中之混合物在85℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物 至室溫且過濾。在真空下濃縮濾液，且藉由製備型薄層層析(以10%甲醇/二氯甲烷洗提)純化殘餘物。藉由製備型HPLC使用以下條件進一步純化產物：管柱：XBridge RP C18，19×150mm，5μm；移動相：水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在7.0分鐘內5%至60%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測器：UV220及254nm。此得到呈淡黃色固體狀之(S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.0011g，5%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.96-0.82(m,1 H),0.91-1.06(m,2 H),1.15-1.22(m,3 H),1.31-1.38(m,2 H),1.42-1.51(m,1 H),1.95-2.07(m,1 H),2.21-2.32(m,1 H),2.33-2.45(m,1 H),2.73-2.92(m,9 H),4.55-4.65(m,1 H),6.71-6.79(m,2 H),6.93-7.01(m,1 H),7.19-7.26(m,2 H),7.40(s,1 H),7.45-7.50(m,1 H),7.54-7.63(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 458[M+H]+。
根據上文針對實例88所述之程序製得以下實例：
(S)-環丙基(2-甲基-6-(4-嗎啉基-1H-吡唑-1-基)-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-338)
Figure 103139976-A0202-12-0343-414
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.74-0.86(m,1 H),0.89-1.03(m,2 H),1.13-1.24(m,4 H),1.42-1.51(m,1 H),1.93-2.07(m,1 H),2.21-2.33(m,1 H),2.33-2.47(m,1 H),2.78-2.88(m,5 H),3.70-3.80(m,4 H),4.78-4.81(m,1 H),6.74-6.78(m,2 H),6.93-7.01(m,1 H),7.18-7.24(m,2 H),7.40-7.51(m,2 H),7.55-7.63(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 459[M+H]+。
(S)-2-甲基-6-(4-嗎啉基-1H-吡唑-1-基)-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-339)
Figure 103139976-A0202-12-0344-415
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.17(d,J=6.60Hz,3 H),1.55-1.64(m,1 H),2.05-2.18(m,1 H),2.49-2.58(m,1 H),2.67-2.80(m,1 H),2.80-2.86(m,4 H),3.72-3.80(m,4 H),3.84(s,3 H),4.65-4.74(m,1 H),6.68-6.73(m,2 H),6.93-7.01(m,1 H),7.16-7.23(m,2 H),7.37(s,1 H),7.49-7.55(m,2 H),7.65-7.71(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 449[M+H]+。
(S)-2-甲基-5-苯氧基-6-(4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-340)
Figure 103139976-A0202-12-0344-416
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.17(d,J=6.30Hz,3 H),1.29-1.34(m,1 H),1.56-1.65(m,1 H),2.05-2.13(m,1 H),2.50-2.59(m,1 H),2.65-2.78(m,1 H),2.82-2.91(m,4 H),2.92-2.97(m,4 H),3.82(s,3 H),4.64-4.72(m,1 H),6.68-6.74(m,2 H),6.91-6.99(m,1 H),7.15-7.24(m,2 H),7.39(s,1 H),7.50-7.54(m,2 H),7.64-7.70(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 448[M+H]+。
實例89：(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(1,1-二側氧基-1λ 6 -硫雜環己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯(I-341)
Figure 103139976-A0202-12-0345-417
步驟1. 甲烷磺酸1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基酯
將三乙胺(7.80mL，55.9mmol)添加至4-羥基四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物(3.5g，23.3mmol)於二氯甲烷(35.0mL)中之溶液中。冷卻反應溶液至0℃，且添加甲烷磺醯氯(3.25ml，41.9mmol)。10分鐘後，使反應溶液升溫至室溫且攪拌3小時。經由添加飽和氯化銨水溶液(15mL)淬滅反應物。分離有機層，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)及鹽水(15mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到灰白色固體。使固體殘餘物懸浮於乙酸乙酯(20mL)中且過濾。接著收集經過濾之固體且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之甲烷磺酸1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基酯(5.1g，95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.38-2.56(m,4 H)2.94-3.06(m,2 H)3.10(s,3 H)3.23-3.39(m,2 H)5.03(tt,J=4.74,2.49Hz,1 H)。
步驟2. (2S)-5-環丁氧基-6-[1-(1,1-二側氧基-1λ 6 -硫雜環己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯
將(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.160g，0.47mmol)、甲烷磺酸1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基酯(0.320g，1.40mmol)及碳酸銫(0.457g，1.40mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在110℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫，用水(20mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。藉由製備型薄層層析(以50%乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物。藉由製備型 HPLC使用以下條件(Waters I)進一步純化產物：管柱，Xbridge RP18 5μm，19×150mm；移動相，水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在10分鐘內40%至80%乙腈；流動速率：20mL/min)；偵測器，UV 220及254nm。此得到呈白色固體狀之(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯(0.040g，18%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.18(d,J=6.40Hz,3 H),1.29-1.31(m,1 H),1.47-1.49(m,1 H),1.60-1.62(m,1 H),2.01-2.08(m,4 H),2.11-2.24(m,1 H),2.45-2.47(m,1 H),2.63-2.68(m,4 H),2.90-2.94(m,1 H),3.10-3.17(m,2 H),3.45-3.47(m,2 H),3.78(s,3 H),4.06-1.10(m,1 H),4.45-4.58(m,2 H),7.22(d,J=8.40Hz,1 H),7.31(d,J=8.40Hz,1 H),7.81(s,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 474[M+H]+。
根據上文針對實例89所述之程序製得以下實例：
4-[4-[(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基]-1λ 6 -硫雜環己烷-1,1-二酮(I-342)
Figure 103139976-A0202-12-0346-418
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.64-0.66(m,1 H),0.83-0.85(m,1 H),0.98-0.99(m,1 H),1.13(d,J=6.40Hz,3 H),1.24-1.37(m,3 H),1.58-1.65(m,1 H),1.82-1.85(m,1 H),2.05-2.17(m,4 H),2.32-2.36(m,2 H),2.65-2.68(m,4 H),2.92-2.99(m,1 H),3.01-3.17(m,2 H),3.45-3.46(m,2 H),4.11-4.15(m,1 H),4.50-4.58(m,1 H),4.75-4.77(m,1 H),7.14(d,J=8.00Hz,1 H),7.26(d,J=8.00Hz,1 H),7.85(s,1 H),7.96(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 484[M+H]+。
實例90：(S)-1-(環丙烷羰基)-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉- 6-甲腈(I-343)
Figure 103139976-A0202-12-0347-419
將(S)-(6-溴-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(0.100g，0.26mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.30g，0.03mmol)及氰化鋅(0.036g，0.31mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在160℃下於微波照射下加熱30分鐘。冷卻反應混合物至室溫，傾倒至乙酸乙酯(10mL)中，用水(3×2mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以1：8乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈無色油狀之(S)-1-(環丙烷羰基)-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲腈(0.27g，32%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 0.74-0.82(m,1 H),0.90-1.10(m,2 H),1.10-1.18(m,3 H),1.28-1.39(m,1 H),1.49-1.61(m,1 H),1.80-1.91(m,1 H),2.10-2.22(m,1 H),2.39-2.51(m,1 H),2.67-2.80(m,1 H),4.71-4.89(m,1 H),6.85(d,J=8.10Hz,2 H),7.08(t,J=7.50Hz,1 H),7.28-7.38(m,2 H),7.40-7.47(m,1 H),7.49-7.55(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 333[M+H]+。
(S)-6-氰基-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-344)
Figure 103139976-A0202-12-0347-420
根據上文針對(S)-1-(環丙烷羰基)-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲腈(實例90)所概述之程序合成(S)-6-氰基-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯。1H NMR(300MHz,CD3Cl)δ ppm 1.12 (d,J=6.60Hz,3 H),1.52-1.70(m,1 H),1.88-2.10(m,1 H),2.42-2.72(m,2 H),3.84(s,3 H),4.62-4.80(m,1 H),6.82(d,J=8.10Hz,2 H),7.06(t,J=7.50Hz,1 H),7.20-7.35(m,2 H),7.48(d,J=8.70Hz,1 H),7.75(d,J=8.70Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 323[M+H]+。
實例91：(S)-環丙基(6-乙炔基-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-345)
Figure 103139976-A0202-12-0348-421
將(S)-(6-溴-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(0.030g，0.08mmol)、三丁基(乙炔基)錫烷(0.030g，0.09mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.037g，0.03mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之混合物在120℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫，傾倒至乙酸乙酯(15mL)中，用水(2×5mL)及鹽水(5mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由製備型薄層層析(以1：5乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters III)進一步純化產物：管柱，Xbridge RP C18，19×150mm，5μm；移動相，水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在10分鐘內50%至100%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測器，UV 220及254nm。此得到呈棕色半固體狀之(S)-環丙基(6-乙炔基-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.004g，16%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.65-0.85(m,1 H),0.87-1.04(m,2 H),1.05-1.25(m,4 H),1.38-1.52(m,1 H),1.85-2.02(m,1 H),2.11-2.47(m,2 H),2.62-2.85(m,1 H),3.47(m,1 H),4.75-4.82(m,1 H),6.79(d,J=8.10Hz,2 H),6.95-7.05(m,1 H),7.19-7.39(m,3 H),7.45(d,J=8.40Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 332 [M+H]+。
實例92：(S)-6-乙炔基-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-346)
Figure 103139976-A0202-12-0349-423
根據上文針對(S)-環丙基(6-乙炔基-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(實例91)所概述之程序合成(S)-6-乙炔基-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.06(d,J=6.60Hz,3 H),1.49-1.71(m,1 H),1.85-2.06(m,1 H),2.33-2.49(m,2 H),3.73(s,3 H),4.07(s,1 H),4.54-4.60(m,1 H),6.76(d,J=7.80Hz,2 H),7.01(t,J=7.50Hz,1 H),7.45-7.21(m,3 H),7.57(d,J=8.70Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 322[M+H]+。
實例93：(S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(丙-1-炔基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-347)
Figure 103139976-A0202-12-0349-424
將(S)-(6-溴-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(0.050g，0.13mmol)、RuPhos第3代預催化劑(甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II))(0.011g，0.01mmol)、氟化銫(0.099g，0.65mmol)及三丁基(丙-1-炔基)錫烷(0.107g，0.32mmol)於1,4-二噁烷(4mL)中之混合物在160℃下於微波照射下加熱1小時。冷卻反應混合物至室溫，通過短矽藻土襯墊，且在真空下濃縮。經由製備型薄層層析(以1：5乙酸乙酯/石油醚 洗提)純化殘餘物。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)進一步純化產物：管柱，SunFire Prep C18，5μm，19×100mm；移動相，水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在10分鐘內50%至100%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測器：UV 220及254nm。此得到呈淡棕色半固體狀之(S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(丙-1-炔基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.011g，26%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.65-0.85(m,1H),1.02-0.87(m,2 H),1.03-1.22(m,4 H),1.37-1.51(m,1 H),1.82(s,3 H),1.88-2.03(m,1 H),2.07-2.42(m,2 H),2.58-2.82(m,1 H),4.85-4.72(m,1 H),6.78(d,J=7.80Hz,2 H)7.00(t,J=7.50Hz,1 H),7.25-7.31(m,4 H)。MS(ESI，正離子)m/z 346[M+H]+。
實例94：(S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(I-348)
Figure 103139976-A0202-12-0350-425
步驟1. (S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮
將(S)-(6-溴-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(0.300g，0.78mmol)、1H-吡唑(0.053g，0.78mmol)、氧化銅(I) (0.056g，0.39mmol)、碳酸銫(0.508g，1.56mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在100℃下攪拌18小時。冷卻所得混合物至室溫，用水(20mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。經由製備型薄層層析(以1：10乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.050g，17%)。MS(ESI，正離子)m/z 374[M+H]+。
步驟2. (S)-(6-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮
將N-溴代丁二醯亞胺(0.025g，0.15mmol)添加至(S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.050g，0.13mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用水(5mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。經由製備型薄層層析(以1：10乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(S)-(6-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(0.055g，91%)。MS(ESI，正離子)m/z 452,454[M+H]+。
步驟3. (S)-4-(1-(1-(環丙烷羰基)-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將(S)-(6-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-5-苯氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)(環丙基)甲酮(0.060g，0.14mmol)、4-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.049g，0.16mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.011g，0.01mmol)及碳酸銫(0.085g，0.26mmol)於1,4-二噁烷(8mL)及水(2mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫，通過短矽藻土 襯墊，且在真空下濃縮。經由製備型薄層層析(以50%乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(S)-4-(1-(1-(環丙烷羰基)-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.050g，68%)。MS(ESI，正離子)m/z 555[M+H]+。
步驟4. (S)-4-(1-(1-(環丙烷羰基)-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將(S)-4-(1-(1-(環丙烷羰基)-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.050g，0.09mmol)及鈀/木炭(10% wt%，0.040g)於甲醇(15mL)中之混合物在室溫下於氫氣氛圍下攪拌20分鐘。過濾反應混合物且在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之(S)-4-(1-(1-(環丙烷羰基)-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.048g，99%)。MS(ESI，正離子)m/z 557[M+H]+。
步驟5. (S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮
將三氟乙酸(3mL)添加至(S)-4-(1-(1-(環丙烷羰基)-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.048g，0.09mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得溶液20分鐘。用飽和碳酸鉀水溶液將溶液之pH值調整至8，且用二氯甲烷(2×10mL)萃取所得溶液。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)純化殘餘物：管柱，SunFire Prep C18，5μm，19×100mm；移動相，水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在10分鐘內20%至50%乙腈，流動速率：20mL/min)；偵測器，UV 220及254nm。此得到呈淡黃色固體狀之(S)-環丙基(2-甲基-5-苯氧基-6-(4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫 喹啉-1(2H)-基)甲酮(0.0095g，24%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.65-0.78(m,1H),0.89-0.99(m,2 H),1.03-1.16(m,4 H),1.28-1.45(m,3 H),1.61-1.82(m,2 H),1.83-2.02(m,1 H),2.18-2.22(m,1 H),2.24-2.38(m,1 H),2.45-2.62(m,3 H),2.68-2.82(m,1 H),2.88-3.01(m,2 H),4.69-4.78(m,1 H),6.64(d,J=8.80Hz,2 H),6.84(t,J=7.60Hz,1 H),7.08-7.11(m,2 H),7.42-7.28(m,2 H),7.38(d,J=8.80Hz,1 H),7.48(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 457[M+H]+。
實例95：(S)-5-環丁氧基-6-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)噻唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-349)
Figure 103139976-A0202-12-0353-426
步驟1. (S)-6-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-基)噻唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.400g，1.00mmol)、3-(4-溴噻唑-2-基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.367g，1.10mmol)、碳酸鈉(0.212g，2.00mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.082g，0.10mmol)於1,4-二噁烷(10mL)及水(3mL)中之溶液在80℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫，經矽藻土襯墊過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析(以30%乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(S)-6-(2-(1-(第三丁氧基羰基)- 3-羥基氮雜環丁烷-3-基)噻唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.366g，69%)。MS(ESI，正離子)m/z 530[M+H]+。
步驟2. (S)-6-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-3-氟氮雜環丁烷-3-基)噻唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將三氟化(二乙基胺基)硫(DAST)(0.152g，0.94mmol)添加至(S)-6-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-基)噻唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.100g，0.19mmol)於二氯甲烷(4mL)中之-78℃溶液中，且在-78℃下攪拌所得溶液2小時。將反應混合物傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)中，且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。經由製備型薄層層析(以30%乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(S)-6-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-3-氟氮雜環丁烷-3-基)噻唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.059g，59%)。MS(ESI，正離子)m/z 532[M+H]+。
步驟3. (S)-5-環丁氧基-6-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)噻唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將三氟乙酸(1mL)添加至(S)-6-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-3-氟氮雜環丁烷-3-基)噻唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.059g，0.11mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得溶液2小時，接著在真空下濃縮。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)純化殘餘物：管柱，XBridge C18，19×150mm，5μm；移動相：水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在8分鐘內5%至95%乙腈；流動速率：20mL/min)；偵測器，UV 220及254nm。此得到呈白色固體狀之(S)-5-環丁氧基-6-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)噻唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.025g，53%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.20(d,J=6.40Hz,3 H),1.31-1.40(m,1 H),1.45-1.55 (m,1 H),1.55-1.66(m,1 H),2.02-2.18(m,4 H),2.22-2.31(m,1 H),2.49-2.55(m,1 H),2.95-3.06(m,1 H),3.80(s,3 H),4.08-4.20(m,3 H),4.28-4.36(m,2 H),4.56-4.64(m,1 H),7.24-7.27(m,1 H),7.67-7.73(m,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 432[M+H]+。
實例96：(S)-5-環丁氧基-6-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-3-基)噻唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-350)
Figure 103139976-A0202-12-0355-427
步驟1. (S)-6-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-3-甲氧基氮雜環丁烷-3-基)噻唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將氫化鈉(60%分散液，於礦物油中，0.012g，0.30mmol)添加至(S)-6-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-基)噻唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.100g，0.19mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。添加碘甲烷(0.014mL，0.23mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將反應混合物傾倒至10mL水中，用3×10mL乙酸乙酯萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由製備型TLC使用乙酸乙酯/石油醚(1/3)純化殘餘物。此得到70mg(68%)呈無色油狀之(S)-6-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-3-甲氧基氮雜環丁烷-3-基)噻唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯。MS(ESI，正離子)m/z 544[M+H]+。
步驟2. (S)-5-環丁氧基-6-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-3-基)噻唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將三氟乙酸(1mL)添加至(S)-6-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-3-甲氧基氮雜環丁烷-3-基)噻唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)- 甲酸甲酯(0.070g，0.13mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)純化殘餘物：管柱，Xbridge C18，5μm，19×150nm；移動相，水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在10分鐘內25%至65%乙腈；流動速率：20mL/min)；偵測器，220及254nm。此得到呈灰白色固體狀之(S)-5-環丁氧基-6-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-3-基)噻唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(0.037g，65%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)1.20(d,J=6.80Hz,3 H),1.25-65(m,3 H),1.95-2.20(m,4 H),2.20-2.31(m,1 H),2.45-2.55(m,1 H),2.90-3.01(m,1 H),3.30(s,3 H),3.80(s,3 H),3.92-3.98(m,2 H),4.10-4.22(m,3 H),4.55-4.62(m,1 H),7.36(d,J=8.40Hz,1 H),7.82(d,J=8.40Hz,1 H),7.95(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 444[M+H]+。
實例97：(S,E)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(1-(丙-1-烯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-351) 及(S,Z)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(1-(丙-1-烯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(I-352)
Figure 103139976-A0202-12-0357-428
步驟1. 1-烯丙基-2-溴-1H-苯并[d]咪唑
將2-溴-1H-苯并[d]咪唑(0.400g，2.04mmol)、烯丙基溴(0.35mL，4.08mmol)、1,4-二噁烷(15mL)及2M氫氧化鈉水溶液(15mL，3.00mmol)之混合物在100℃下攪拌2小時。冷卻反應混合物至室溫，且用乙酸乙酯(50mL)稀釋。分離有機相，且用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由製備型薄層層析(以20%乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-烯丙基-2-溴-1H-苯并[d]咪唑(0.251g，52%)。MS(ESI，正離子)m/z 237,239[M+H]+。
步驟2. (S)-5-(1-烯丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氧基)-6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉
將(S)-1-(6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.200g，0.71mmol)、1-烯丙基-2-溴-1H-苯并[d]咪唑(0.340g，1.44mmol)及碳酸鉀(0.293g，2.12mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)中之混合物在200℃下於微波中加熱2小時。冷卻反應混合物至室溫，過濾，且 在真空下濃縮。經由製備型薄層層析(以20%乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之(S)-5-(1-烯丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氧基)-6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(0.115g，41%)。MS(ESI，正離子)m/z 398,400[M+H]+。
步驟3. (E/Z)-(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-((1-(丙-1-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉
將(S)-5-(1-烯丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氧基)-6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(0.115g，0.29mmol)、1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.269g，1.15mmol)、碳酸鉀(0.118g，0.85mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.023g，0.03mmol)於1,4-二噁烷(10mL)及水(3mL)中之混合物在100℃下攪拌3小時。冷卻反應混合物至室溫，經短矽藻土襯墊過濾，且在真空下濃縮。經由製備型薄層層析(以1：2乙酸乙酯/石油醚洗提)純化殘餘物，得到呈紅色油狀之(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-((1-(丙-1-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉(0.106g，86%)，其為E與Z異構物之混合物。MS(ESI，正離子)m/z 426[M+H]+。
步驟4. E- 及Z-(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(1-(丙-1-烯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮
將乙醯氯(0.035mL，0.49mmol)逐滴添加至E-及Z-(S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(1-(丙-1-烯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉(0.070g，0.16mmol)及吡啶(0.029mL，0.36mmol)於二氯甲烷(20mL)中之0℃溶液中。在室溫下使所得溶液保持2小時，接著在真空下濃縮。藉由製備型HPLC使用以下條件(Waters I)純化殘餘物：管柱，Xbridge Prep C18，19×150mm；移動相，水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在10分鐘內37%至56%乙腈，流動速率：20 mL/min)；偵測器，UV220及254nm。此得到呈淡黃色固體狀之(S,E)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(1-(丙-1-烯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(2.6mg，3%)。(I-351)1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.92-1.00(m,4 H),1.19(d,J=6.60Hz,3 H),1.51(br s,1 H),1.71-1.80(m,3 H),2.15-2.30(m,4 H),2.31-2.45(m,1 H),2.67-2.81(m,1 H),3.51-3.65(m,1 H),4.70-4.92(m,1 H),6.11-6.25(m,1 H),6.70-6.79(m,1 H),7.10-7.25(m,3 H),7.29-7.45(m,2 H),7.54(d,J=8.40Hz,1 H),7.66(s,1 H),7.86(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 468[M+H]+。E-丙烯立體化學試驗性地指定。
亦獲得呈淡黃色固體狀之(S,Z)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(1-(丙-1-烯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(2.4mg，3%)。(I-352)1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 0.88-1.00(m,4 H),1.18(d,J=6.60Hz,3 H),1.50(br s,1 H),2.01-2.05(m,3 H),2.15-2.30(m,4 H),2.31-2.45(m,1 H),2.65-2.82(m,1 H),3.48-3.62(m,1 H),4.72-4.92(m,1 H),6.25-6.42(m,1 H),7.05-7.35(m,4 H),7.36-7.45(m,1 H),7.48-7.58(m,2 H),7.65(s,1 H),7.84(s,1H)。MS(ESI，正離子)m/z 468[M+H]+。Z-丙烯立體化學試驗性地指定。
實例98：(S)-1-(2-甲基-6-(哌啶-4-基)-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮(I-353)
Figure 103139976-A0202-12-0359-429
步驟1. (S)-4-(1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將經氫氣加壓之氣球饋入含有(S)-4-(1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基- 1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(500mg，1.17mmol)及20%氫氧化鈀/碳(30mg，0.21mmol)於甲醇(10mL)中之懸浮液的圓底燒瓶中。在氣球壓力下攪拌反應物2小時。使反應物與氮氣相通，且經矽藻土襯墊過濾。在真空中濃縮經過濾之溶液，且經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以20-40%乙酸乙酯-己烷進行梯度洗提)純化，得到呈無色油狀之(S)-4-(1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，100%)。MS(ESI，正離子)m/z 432[M+H]+。
步驟2. (S)-1-(2-甲基-6-(哌啶-4-基)-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮
將氯化氫溶液(4.0N，於1,4-二噁烷中，1.4mL，5.6mmol)添加至(S)-4-(1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(480mg，1.1mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之溶液中。攪拌反應物3小時，產生白色沈澱物。用乙醚(10mL)稀釋反應溶液，且藉由過濾收集沈澱物。再用乙醚(10mL)洗滌濾液，收集且在真空中乾燥，得到呈白色粉末狀之標題化合物之鹽酸鹽。經由在乙酸乙酯中用飽和碳酸鈉水溶液中和直至達到pH=7.5使鹽呈游離鹼形式。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮，得到呈無色固體狀之(S)-1-(2-甲基-6-(哌啶-4-基)-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮(356mg，97%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.96-1.06(m,6 H),1.11-1.26(m,1 H),1.38-1.61(m,4 H),1.66-1.89(m,2 H),2.20(s,3 H),2.16-2.28(m,2 H),2.52(m,2 H),2.67-2.80(m,2 H),2.83-2.94(m,1 H),2.99(br d,J=12.02Hz,2 H),3.58-3.72(m,2 H),4.40-4.63(br d,J=6.75Hz,1H),7.03(br s,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 331[M+H]+。
實例99：(S)-1-(4-(1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉- 6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(I-354)
Figure 103139976-A0202-12-0361-430
將乙醯氯(6μL，0.08mmol)添加至(S)-1-(2-甲基-6-(哌啶-4-基)-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(26.1mg，0.07mmol)及三乙胺(0.03mL，0.21mmol)於二氯甲烷(1.0mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應物隔夜。經由矽膠管柱層析(Biotage 10g管柱，以含10-20%甲醇之乙酸乙酯進行梯度洗提)直接純化反應溶液，得到呈灰白色固體狀之(S)-1-(4-(1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(19mg，71%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.98-1.05(m,6 H),1.17-1.29(m,1 H),1.38-1.47(m,1 H),1.54-1.59(m,1 H),1.65-1.81(m,5 H),2.01(s,6 H),2.16-2.35(m,2 H),2.48-2.59(m,1 H),2.71-2.78(m,1 H),3.01-3.03(m,2 H),3.55-3.76(m,2 H),3.90(br d,J=14.66Hz,1 H),4.52(br d,J=13.20Hz,1 H),7.04(br s,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 373[M+H]+。
實例100：(S)-1-(2-甲基-6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮(I-355)
Figure 103139976-A0202-12-0361-431
將甲烷磺醯氯(4μL，0.05mmol)添加至(S)-1-(2-甲基-6-(哌啶-4-基)-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(17.0mg，0.05mmol)及三乙胺(0.02mL，0.14mmol)於二氯甲烷(1.0mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應物隔夜。經由矽膠管柱層析(Biotage 10g管柱，以含10-0%己烷之乙酸乙酯進行梯度洗提)直接純化反應溶液，得到呈白色固 體狀之(S)-1-(2-甲基-6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮(14mg，72%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.98-1.04(m,6 H),1.19-1.26(m,1 H),1.58-1.81(m,6 H),2.02(s,3 H),2.17-2.30(m,2 H),2.68-2.85(m,3 H),2.89(s,3 H),2.89-2.99(m,1 H),3.60-3.76(m,4 H),4.57(br d,J=6.45Hz,1 H),7.09(br s,2H)。MS(ESI，正離子)m/z 409[M+H]+。
實例101：(S)-4-(1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-N-乙基哌啶-1-甲醯胺(I-356)
Figure 103139976-A0202-12-0362-432
將三乙胺(0.05mL，0.35mmol)添加至(S)-1-(2-甲基-6-(哌啶-4-基)-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(20.0mg，0.06mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中。冷卻反應物至0℃，且添加溶解於二氯甲烷(3mL)中之三光氣(6.3mg，0.02mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌3小時。接著按順序添加吡啶(3μL，0.03mmol)及乙胺(2.7mg，0.06mmol)，且攪拌溶液隔夜。經由添加水(5mL)及1M檸檬酸(1mL)淬滅反應物。收集有機層且再用水(5mL)及鹽水(5mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析(Biotage 10g管柱，以含0-5%甲醇之乙酸乙酯進行梯度洗提)純化殘餘物，得到呈無色油狀之(S)-4-(1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-N-乙基哌啶-1-甲醯胺(15mg，61%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.97-1.05(m,6 H),1.15(t,J=7.04Hz,3 H),1.18-1.27(m,1 H),1.37-1.53(m,2 H),1.63(br d,J=11.73Hz,2 H),1.69-1.78(m,2 H),2.02(s,3 H),2.15-2.30(m,2 H),2.63-2.79(m,3 H), 2.90-3.07(m,3 H),3.60-3.75(m,2 H),4.07(br d,J=16.12Hz,2 H),4.50-4.62(m,1 H),6.45(br t,J=5.42Hz,1H),7.03(br s,2 H)。 MS(ESI，正離子)m/z 402[M+H]+。
實例102：(S)-4-(1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸甲酯(I-357)
Figure 103139976-A0202-12-0363-433
將氯甲酸甲酯(5μL，0.06mmol)添加至(S)-1-(2-甲基-6-(哌啶-4-基)-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(20mg，0.05mmol)及三乙胺(0.04mL，0.27mmol)於二氯甲烷(0.5mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應物隔夜。經由添加水(5mL)淬滅反應物。收集有機層且再用水(5mL)及鹽水(5mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析(Biotage 10g管柱，以含10-20%甲醇之乙酸乙酯進行梯度洗提)純化殘餘物，得到呈無色油狀之(S)-4-(1-乙醯基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸甲酯(19mg，89%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.94-1.07(m,6 H),1.17-1.26(m,1 H),1.43-1.57(m,2 H),1.60-1.79(m,4 H),2.01(s,3 H),2.16-2.31(m,2 H),2.68-2.91(m,3 H),2.95-3.03(m,1 H),3.58(s,3 H),3.61-3.73(m,2 H),4.04-4.15(m,2 H),4.56(br d,J=6.45Hz,1 H),7.05(br s,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 389[M+H]+。
實例103：(S)-1-(6-(1-乙基哌啶-4-基)-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮(I-358)
Figure 103139976-A0202-12-0363-436
將碘乙烷(5μl，0.06mmol)添加至(S)-1-(2-甲基-6-(哌啶-4-基)-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(20mg，0.06mmol)及碳酸鉀(38mg，0.27mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應物隔夜。經由添加水(5mL)淬滅反應物，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。收集有機層且再用水(5mL)及鹽水(5mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析(Biotage 10g管柱，以含50-80%甲醇之乙酸乙酯進行梯度洗提)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之(S)-1-(6-(1-乙基哌啶-4-基)-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮(10mg，51%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.96-1.06(m,6 H),1.15(t,J=7.04Hz,3 H),1.15-1.26(m,1 H),1.38-1.61(m,4 H),1.66-1.89(m,2 H),2.20(s,3 H),2.16-2.28(m,2 H),2.52(m,2 H),2.67-2.80(m,2 H),2.83-2.94(m,1 H),2.92-3.07(m,3 H),3.58-3.72(m,2 H),4.40-4.63(br d,J=6.75Hz,1H),7.03(br s,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z 359[M+H]+。
實例104：(S)-1-(2-甲基-5-(苯基胺基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮(I-359)
Figure 103139976-A0202-12-0364-438
步驟1. (S)-4-(4-(1-乙醯基-5-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)- 1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將XPhos第2代預催化劑(0.186g，0.24mmol)添加至(S)-1-(6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.672g，2.36mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.892g，2.36mmol)及磷酸鉀(2.51g，11.8mmol)於1,4-二噁烷(4.0mL)及水(0.8mL)中之經氮氣淨化溶液中，且在100℃下加熱反應混合物隔夜。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以含30-10%己烷之乙酸乙酯進行梯度洗提)直接純化粗反應混合物，得到呈白色鬆散粉末狀之(S)-4-(4-(1-乙醯基-5-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(225mg，21%)。MS(ESI，正離子)m/z 455[M+H]+。
步驟2. (S)-4-(4-(1-乙醯基-2-甲基-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將三乙胺(0.07mL，0.54mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(6.1mg，0.049mmol)添加至(S)-4-(4-(1-乙醯基-5-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(225mg，0.495mmol)於二氯甲烷(4.5mL)中之溶液中。冷卻反應溶液至0℃，且逐滴添加N-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(214mg，0.544mmol)(澄清溶液變成淡黃橙色)。接著使反應混合物緩慢升溫返回至室溫，且攪拌2小時。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以含0-4% MeOH之二氯甲烷進行梯度洗提)直接純化反應溶液，得到呈白色固體狀之(S)-4-(4-(1-乙醯基-2-甲基-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(290mg，100%)。MS(ESI，正離子)m/z 587[M+H]+。
步驟3. (S)-4-(4-(1-乙醯基-2-甲基-5-(苯基胺基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將XPhos第2代預催化劑(10.7mg，0.014mmol)添加至(S)-4-(4-(1-乙醯基-2-甲基-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(40mg，0.068mmol)、苯胺(7μL，0.075mmol)及磷酸鉀(43.4mg，0.20mmol)於1,4-二噁烷(0.5mL)中之經氮氣淨化溶液中，且在100℃下加熱反應混合物隔夜。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以含25-40%乙酸乙酯之己烷進行梯度洗提)直接純化粗反應混合物，得到呈淡黃色油狀之(S)-4-(4-(1-乙醯基-2-甲基-5-(苯基胺基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯與(S)-4-(4-(1-乙醯基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之混合物(31mg)。MS(ESI，正離子)m/z 530[M+H]+及438[M+H]+。
步驟4. (S)-4-(4-(1-乙醯基-5-((第三丁氧基羰基)(苯基)胺基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將二碳酸二第三丁酯(0.02mL，0.088mmol)添加至含有(S)-4-(4-(1-乙醯基-2-甲基-5-(苯基胺基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯與(S)-4-(4-(1-乙醯基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之混合物(31mg，0.059mmol)及DMAP(7.2mg，0.059mmol)於THF(1.0mL)中之0℃溶液中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌3小時。在真空中濃縮反應溶液，且經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以含40-50%乙酸乙酯之己烷進行梯度洗提)直接純化粗產物，得到呈白色固體狀之(S)-4-(4-(1-乙醯基-5-((第三丁氧基羰基)(苯基)胺基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(29.5mg，80%)。MS(ESI，正離子)m/z 630[M+H]+。
步驟5. (S)-1-(6-(1-乙基哌啶-4-基)-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮
將氯化氫(4N，於1,4-二噁烷中，0.024mL，0.095mmol)添加至(S)-4-(4-(1-乙醯基-5-((第三丁氧基羰基)(苯基)胺基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(12mg，0.019mmol)於二噁烷(1.0mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應溶液1小時，產生白色沈澱物。在氮氣流下濃縮反應溶液，添加乙醚(1mL)，且經由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)中和產物。收集有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈淡黃色蠟狀固體狀之(S)-1-(6-(1-乙基哌啶-4-基)-2-甲基-5-丙氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮(5.1mg，62%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.03(d,J=6.74Hz,3 H),1.11-1.25(m,2 H),1.35-1.52(m,1H),1.61-1.69(m,1 H),1.76-1.90(m,2 H),1.97-2.10(m,2 H),2.15(s,3 H),2.19-2.30(m,1 H),2.36-2.44(m,1 H),2.91-3.01(m,2 H),3.98-4.16(m,1 H),4.53-4.68(m,1 H),6.84-7.04(m,2 H),7.04-7.11(m,1 H),7.12-7.19(m,1 H),7.29-7.37(m,3 H),7.83(s,1 H),8.11(s,1 H),10.02(br s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 430[M+H]+。
實例105：(S)-5-環丁氧基-6-(5-氟-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-360)
Figure 103139976-A0202-12-0367-439
步驟1. 1-苯甲基-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶
將苯甲基溴(0.42mL，3.56mmol)及碳酸鉀(670mg，4.85mmol)添加至4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶(743.7mg，3.23mmol)於DMF(10mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應物隔夜。藉由添加水(50mL)淬滅反應物，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併有機萃取物，且用水(2×50mL)及鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以含20-30%乙酸乙酯之己烷進行梯度洗提)直接純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之1-苯甲基-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶(673mg，65%)。MS(ESI，正離子)m/z 321[M+H]+。
步驟2. 1-苯甲基-4-(4-溴-5-氟-1H-吡唑-1-基)哌啶
將二異丙基胺化鋰溶液(1.0M，於THF/己烷中)(1.25mL，1.25mmol)緩慢添加至1-苯甲基-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶(200mg，0.625mmol)於THF(2.0mL)中之-78℃溶液中，且在-78℃下攪拌反應物1小時。添加N-氟-N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺(295mg，0.937mmol)，且在-78℃下再攪拌反應物1小時。經由添加飽和氯化銨水溶液(5mL)淬滅反應物。使反應物升溫至室溫，且在真空中濃縮。添加乙酸乙酯(25mL)，且用水(2×10mL)及鹽水(10mL)洗滌有機溶液。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以含20-30%乙酸乙酯之己烷進行梯度洗提)直接純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之1-苯甲基-4-(4-溴-5-氟-1H-吡唑-1-基)哌啶(53mg，25%)。MS(ESI，正離子)m/z 339[M+H]+。
步驟3. (S)-6-(1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-5-氟-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將XPhos第2代預催化劑(6.0mg，0.008mmol)添加至(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉- 1(2H)-甲酸甲酯(30.8mg，0.077mmol)、1-苯甲基-4-(4-溴-5-氟-1H-吡唑-1-基)哌啶(26.0mg，0.077mmol)及磷酸鉀(81mg，0.384mmol)於1,4-二噁烷(1.00mL)及水(0.20mL)中之經氮氣淨化溶液中，且在100℃下加熱反應混合物隔夜。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以含10-20%乙酸乙酯之己烷進行梯度洗提)直接純化粗反應混合物，得到呈白色固體狀之(S)-6-(1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-5-氟-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(16mg，39%)。MS(ESI，正離子)m/z 533[M+H]+。
步驟4. (S)-5-環丁氧基-6-(5-氟-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將填充氫氣之氣球饋入(S)-6-(1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-5-氟-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(15.0mg，0.028mmol)及20%氫氧化鈀/碳(40mg，0.285mmol)於甲醇(10mL)中之經氮氣淨化懸浮液中。用氫氣回填反應燒瓶3次。接著在氫氣氛圍下攪拌反應溶液2小時。用氮氣淨化燒瓶，且經矽藻土過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(10mL)洗滌矽藻土床。接著在真空中濃縮經過濾之溶劑。將粗產物直接添加至矽膠栓塞中且用含30%乙酸乙酯之甲醇洗提，得到呈灰白色固體狀之(S)-5-環丁氧基-6-(5-氟-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(7.2mg，58%)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.09(d,J=6.45Hz,3 H),1.21-1.30(m,2 H),1.42-1.57(m,1 H),1.76-1.88(m,3 H),1.89-2.01(m,5 H),2.34-2.43(m,2 H),2.53-2.61(m,1 H),2.71-2.85(m,2 H),3.03(br d,J=12.31Hz,1 H),3.13-3.21(m,1 H),3.68(s,3 H),3.95-4.05(m,1 H),4.15-4.30(m,1 H),4.41-4.52(m,1 H),7.14(d,J=8.15Hz,1 H),7.29(d,J=8.79Hz,1 H),7.61(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 443[M+H]+。
實例106：(S)-5-環丁氧基-6-(1-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-361)
Figure 103139976-A0202-12-0370-440
步驟1. (3S,4S)-3-氟-4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將三乙胺(0.95mL，6.8mmol)添加至(3S,4S)-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(500.0mg，2.28mmol)及甲烷磺醯氯(0.27mL，3.4mmol)於二氯甲烷(9mL)中之0℃溶液中，且使所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)淬滅反應物。再添加二氯甲烷(10mL)，且分離各層。用1M檸檬酸水溶液(10mL)及鹽水(10mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析(Biotage 50g管柱，以含20-30%乙酸乙酯之己烷進行梯度洗提)直接純化粗產物，得到呈無色油狀之(3S,4S)-3-氟-4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(629mg，93%)，其在靜置時凝固成白色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.46(s,9 H),1.73-1.87(m,1 H),2.15-2.25(m,1 H),2.97-3.12(m,2 H),3.08(s,3 H),3.85-3.95(m,1 H),4.39-4.46(m,1 H),4.55-4.62(m,1 H),4.65-4.78(m,1 H)。
步驟2. (S)-6-(1-((3S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基)-1H- 吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將(3S,4S)-3-氟-4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(96mg，0.322mmol)添加至(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(100mg，0.293mmol)及碳酸銫(153mg，0.469mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液中，且在100℃下加熱反應混合物1小時。冷卻反應溶液至室溫，用水稀釋，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×25mL)及鹽水(25mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以含20-30%乙酸乙酯之己烷進行梯度洗提)純化粗產物，得到呈無色油狀之(S)-6-(1-((3S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(89mg，56%)。MS(ESI，正離子)m/z 543[M+H]+。
步驟3. (S)-5-環丁氧基-6-(1-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將氯化氫(4.0N，於1,4-二噁烷中，0.23mL，0.931mmol)添加至(S)-6-(1-((3S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(101mg，0.186mmol)於1,4-二噁烷(1.0mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在氮氣流下濃縮反應溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×1mL)萃取。將經合併之有機層直接添加至矽膠栓塞中且用含30%乙酸乙酯之甲醇洗提，得到呈白色固體狀之(S)-5-環丁氧基-6-(1-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(38mg，47%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.07(d,J=6.45Hz,3 H),1.19-1.39(m,2 H),1.47-1.58(m,1 H),1.96-2.18(m,8 H),2.34-2.43(m,2 H),2.55-2.72(m,1 H),2.77-2.89(m,2 H),3.00-3.13(m,1 H),3.14(br d,J=4.98Hz,1 H), 3.65(s,3 H),4.02-4.12(m,1 H),4.37-4.49(m,1 H),4.78-4.94(m,1 H),7.21(d,J=8.50Hz,1 H),7.32(d,J=8.79Hz,1 H),7.83(s,1 H),8.02(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 443[M+H]+。
根據上文針對實例106所述之程序製得以下實例：
(2S)-5-環丁氧基-6-{1-[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯(I-362)
Figure 103139976-A0202-12-0372-441
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.07(d,J=6.45Hz,3 H),1.19-1.39(m,2 H),1.47-1.58(m,1 H),1.96-2.18(m,8 H),2.34-2.43(m,2 H),2.55-2.72(m,1 H),2.77-2.89(m,2 H),3.00-3.13(m,1 H),3.14(br d,J=4.98Hz,1 H),3.65(s,3 H),4.02-4.12(m,1 H),4.31-4.49(m,1 H),4.72-4.94(m,1 H),7.21(d,J=8.50Hz,1 H),7.32(d,J=8.79Hz,1 H),7.83(s,1 H),8.00(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 443[M+H]+。
(2S)-5-環丁氧基-6-{1-[(3S,4S)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯(I-363)
Figure 103139976-A0202-12-0372-442
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.06(d,J=6.45Hz,3 H),1.19-1.39(m,2 H),1.47-1.58(m,1 H),1.89-2.18(m,8 H),2.34-2.43(m,2 H),2.55-2.72(m,1 H),2.77-2.87(m,2 H),2.88-2.95(m,1 H),3.65(s,3 H),4.01-4.11(m,1 H),4.31-4.45(m,1 H),4.60-4.84(m,1 H),7.21(d,J=8.50Hz,1 H),7.28(d,J=8.79Hz,1 H),7.82 (s,1 H),8.08(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 443[M+H]+。
(2S)-5-(4-氟苯氧基)-6-{1-[(3S,4S)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯(I-364)
Figure 103139976-A0202-12-0373-444
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.04(d,J=6.74Hz,3 H),1.51(dd,J=13.34,5.72Hz,1 H),1.79-1.98(m,4 H),2.34-2.46(m,4 H),2.87(br d,J=9.09,1 H),3.19-3.29(m,1 H),3.70(s,3 H),4.17-4.35(m,1 H),4.50-4.77(m,2 H),6.73-6.77(m,2 H),7.06-7.12(m,2 H),7.54(d,J=2.93Hz,2 H),7.76(s,1 H),8.02(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 483[M+H]+。
(2S)-5-(4-氟苯氧基)-6-{1-[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯(I-365)
Figure 103139976-A0202-12-0373-446
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.04(d,J=6.74Hz,3 H),1.51(dd,J=13.92,4.84Hz,1 H),1.71-1.80(m,1 H),1.90-2.04(m,3 H),2.34-2.46(m,4 H),2.93-3.10(m,1 H),3.11-3.19(m,1 H),3.70(s,3 H),4.27-4.42(m,1H),4.48-4.57(m,1 H),4.65-4.84(m,1 H),6.72-6.76(m,2 H),7.06-7.12(m,2 H),7.51-7.61(m,2 H),7.76(s,1 H),7.94(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 483[M+H]+。
(2S)-5-(4-氟苯氧基)-6-{1-[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯(I-366)
Figure 103139976-A0202-12-0374-447
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.04(d,J=6.74Hz,3 H),1.51(dd,J=13.92,4.84Hz,1 H),1.71-1.80(m,1 H),1.90-2.04(m,3 H),2.34-2.46(m,4 H),2.93-3.10(m,1 H),3.11-3.19(m,1 H),3.70(s,3 H),4.27-4.42(m,1H),4.48-4.57(m,1 H),4.63-4.85(m,1 H),6.72-6.76(m,2 H),7.06-7.12(m,2 H),7.51-7.61(m,2 H),7.76(s,1 H),7.94(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 483[M+H]+。
(2S)-5-環丁氧基-6-{1-[(3R,4R)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯(I-367)
Figure 103139976-A0202-12-0374-448
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.06(d,J=6.45Hz,3 H),1.17-1.28(m,1 H),1.29-1.42(m,1H),1.47-1.56(m,1 H),1.86-2.17(m,8 H),2.34-2.43(m,2 H),2.55-2.72(m,1 H),2.77-2.87(m,2 H),2.88-2.95(m,1 H),3.65(s,3 H),4.01-4.11(m,1 H),4.31-4.45(m,1 H),4.60-4.84(m,1 H),7.21(d,J=8.50Hz,1 H),7.28(d,J=8.79Hz,1 H),7.82(s,1 H),8.08(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 443[M+H]+。
(2S)-5-(4-氟苯氧基)-6-{1-[(3R,4R)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯(I-368)
Figure 103139976-A0202-12-0374-449
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.04(d,J=6.74Hz,3 H),1.51(dd,J=13.92,4.84Hz,1 H),1.71-1.84(m,2 H),1.90-2.04(m,3 H),2.67-2.73(m,1 H),2.81-2.93(m,2 H),3.11-3.19(m,1 H),3.70(s,3 H),4.23-4.36(m,1H),4.50-4.60(m,1 H),4.63-4.83(m,1 H),6.72-6.76(m,2 H),7.06-7.12(m,2 H),7.54(d,J=2.93Hz,2 H),7.76(s,1 H),8.02(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 483[M+H]+。
(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-6-{1-[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(I-369)
Figure 103139976-A0202-12-0375-450
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.59-0.68(m,1 H),0.73-0.87(m,2 H),0.91-0.98(m,1 H),1.01(d,J=6.45Hz,3 H),1.17-1.31(m,2 H),1.49-1.59(m,1 H),1.73-1.93(m,2 H),1.96-2.17(m,6 H),2.23-2.33(m,2 H),2.60-2.77(m,1 H),2.86-2.95(m,2 H),4.05-4.18(m,1 H),4.29-4.39(m,1 H),4.43-4.62(m,2 H),4.74-4.97(m,1 H),7.08(d,J=8.50Hz,1 H),7.42(d,J=8.50Hz,1 H),7.87(s,1 H),8.07(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 453[M+H]+。
(2S)-5-環丁氧基-6-{1-[(3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯(I-370)及(2S)-5-環丁氧基-6-{1-[(3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯(I-371)
Figure 103139976-A0202-12-0375-451
異構物之2：1混合物。主要異構物：1H NMR(300MHz,DMSO- d 6 )δ ppm 1.09(d,J=6.45Hz,3 H),1.19-1.43(m,2 H),1.49-1.60(m,1 H),1.99-2.22(m,4 H),2.35-2.43(m,1 H),2.79-3.11(m,4 H),3.68(s,3 H),4.07-4.15(m,1 H),4.40-4.47(m,1 H),4.69-4.85(m,1 H),5.01-5.18(m,2 H),5.26-5.37(m,1 H),7.23(d,J=8.50Hz,1 H),7.33(d,J=8.79Hz,1 H),7.84(s,1 H),8.10(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 429[M+H]+。
(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-6-{1-[(3R,4S)-4-氟哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(I-372)及(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-6-{1-[(3S,4R)-4-氟哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(I-373)
Figure 103139976-A0202-12-0376-452
異構物之1：1混合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 0.51-0.62(m,1 H),0.73-0.83(m,2 H),0.87-0.95(m,1 H),1.06(d,J=6.45Hz,3 H),1.12-1.30(m,4 H),1.50-1.63(m,1 H),1.73-1.82(m,1 H),1.90-2.15(m,7 H),2.23-2.33(m,2 H),2.88-2.98(m,1 H),3.05-3.32(m,1 H),3.41-3.62(m,1 H),4.00-4.11(m,1 H),4.60-4.73(m,1 H),4.96-5.29(m,1 H),7.06(d,J=8.21Hz,1 H),7.19(m,1 H),7.78(s,1 H),7.89(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 453[M+H]+。
實例107：(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-374)及(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-((2R,4S)-2-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-375)
Figure 103139976-A0202-12-0377-454
步驟1. 2-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯
將二碳酸二第三丁酯(1.09g，5.01mmol)添加至2-甲基哌啶-4-酮鹽酸鹽(異構物之1：1混合物，0.500g，3.34mmol)及DMAP(0.817g，6.68mmol)於無水THF(10mL)中之0℃溶液中，且在0℃下攪拌所得混合物2小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅反應物，且添加乙酸乙酯(70mL)。分離水相，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析(Biotage 50g管柱，以含25-35%乙酸乙酯之己烷進行梯度洗提)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.660g，93%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.06(d,J=6.74Hz,3 H),1.40(s,9 H),2.11-2.25(m,2 H),2.36-2.45(m,1 H),2.68(dd,J=14.51,6.6Hz,1 H),3.25-3.36(m,1 H),3.93-4.06(m,1 H),4.42-4.48(m,1 H)。
步驟2. (外消旋)-(順)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯及(外消旋)-(反)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯
遵循見於Plettenburg,Oliver等人(PCT國際申請案2007012421)中之程序，將硼氫化鈉(213mg，5.6mmol)逐份添加至2-甲基-4-側氧基 哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.0g，4.7mmol)於乙醇(10mL)中之溶液中。 在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮溶液，接著分配於水(40mL)與乙酸乙酯(40mL)之間。用乙酸乙酯(40mL)萃取水層兩次。用鹽水(20mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析(Biotage 50g管柱，以含40-50%乙酸乙酯之己烷進行梯度洗提)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(外消旋)-(順)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(367mg，36%)及(外消旋)-(反)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(205mg，20%)。
步驟3. (外消旋)-(順)-2-甲基-4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將三乙胺(0.49mL，3.49mmol)添加至(外消旋)-(順)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(250mg，1.16mmol)及甲烷磺醯氯(0.14mL，1.74mmol)於二氯甲烷(4.5mL)中之0℃溶液中。使所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)淬滅反應物，且添加二氯甲烷(10mL)。分離有機層，且用1M檸檬酸水溶液(10mL)及鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析(Biotage 50g管柱，以含20-30%乙酸乙酯之己烷進行梯度洗提)純化殘餘物，得到呈無色油狀之(外消旋)-(順)-2-甲基-4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(315mg，92%)，其在靜置時緩慢凝固成白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.17(d,J=7.04Hz,3 H),1.38(s,9 H),1.63-1.76(m,1 H),1.85-1.90(m,3 H),2.96-3.06(m,1 H),3.18(s,3 H),3.72-3.78(m,1 H),4.16-4.24(m,1 H),4.93-4.98(m,1 H)。
步驟4. (S)-6-(1-((2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯及(S)-6-(1-((2R,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4- 基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將(外消旋)-(順)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(55.9mg，0.190mmol)添加至(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(50.0mg，0.146mmol)及碳酸銫(76mg，0.234mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液中，且加熱反應混合物至100℃，且攪拌隔夜。冷卻混合物至室溫，用水稀釋，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×25mL)及鹽水(25mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析(Biotage 25g管柱，以含20-30%乙酸乙酯之己烷進行梯度洗提)純化殘餘物，得到呈無色油狀之(S)-6-(1-((2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯與(S)-6-(1-((2R,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯之1：1混合物(54.2mg，69%)。MS(ESI，正離子)m/z 539[M+H]+。
步驟5. (S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯及(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-((2R,4S)-2-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯
將氯化氫(4.0N，於1,4-二噁烷中，0.126mL，0.503mmol)添加至含有(S)-6-(1-((2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯與(S)-6-(1-((2R,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-環丁氧基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯之1：1混合物(54.2mg，0.101mmol)於1,4-二噁烷(1.0mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在氮氣流下濃縮溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液(1.0mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×1.0mL)萃取。將經合併之有機層直接添加 至矽膠栓塞中，且用含30%乙酸乙酯之甲醇洗提產物，得到呈白色固體狀之(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯與(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-((2R,4S)-2-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯之1：1混合物(18.1mg，41%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.81(d,J=6.74Hz,3 H),1.05(d,J=6.74Hz,3 H),1.22-1.43(m,3 H),1.48-1.65(m,2 H),1.81-2.22(m,8 H),2.34-2.43(m,1 H),2.72-2.87(m,2 H),2.90-3.00(m,1 H),3.10-3.17(m,1 H),3.66(s,3 H),4.05-4.12(m,1 H),4.40-4.52(m,1 H),7.21(d,J=8.79Hz,1 H),7.30(d,J=9.38Hz,1 H),7.78(s,1 H),8.08(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 439[M+H]+。
根據上文針對實例107所述之程序製得以下實例：
(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-((2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-376)及(S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸甲酯(I-377)
Figure 103139976-A0202-12-0380-455
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.80(d,J=6.45Hz,3 H),1.05(d,J=6.74Hz,3 H),1.22-1.43(m,3 H),1.48-1.75(m,2 H),1.90-2.13(m,8 H),2.34-2.45(m,1 H),2.58-2.70(m,2 H),2.76-2.86(m,1 H),2.99-3.05(m,1 H),3.66(s,3 H),4.02-4.12(m,1 H),4.15-4.26 4.36-4.48(m,1 H),7.20(d,J=8.79Hz,1 H),7.29(d,J=9.38Hz,1 H),7.76(s,1 H),8.01(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z 439[M+H]+。
實例108：文庫方案A
Figure 103139976-A0202-12-0381-456
向半打蘭小瓶中饋入(S)-6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-醇A(0.2M，於N,N-二甲基乙醯胺中，150μL，30μmol)及第三丁醇鉀(1M，於THF中，36μL，36μmol)，且震盪混合物5秒。添加烷基鹵化物B(0.2M，於N,N-二甲基乙醯胺中，180μL，36μmol)，且密封系統，且在80℃下震盪14小時。添加乙酸乙酯(0.7mL)及含1N氫氧化鈉之鹽水(0.5mL)，且震盪混合物。分離有機層，且用乙酸乙酯(1.0mL)萃取水相。濃縮經合併之有機相，且將殘餘物溶解於無水1,4-二噁烷(100μL)中。添加芳基硼酸酯C(0.2M，於1,4-二噁烷中，270μL，54μmol)、碳酸鉀(1M水溶液，90μL，90μmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.02M，於1,2-二氯乙烷中，150μL，3μmol)，且密封混合物，且在80℃下震盪14小時。添加乙酸乙酯(0.5mL)及含1N氫氧化鈉之鹽水(0.4mL)，且震盪混合物。分離有機層，且用乙酸乙酯(1.0mL)萃取水相。濃縮經合併之有機相，得到粗產物。藉由質量觸發式製備型HPLC純化此物質。合併含產物之洗提份且在Genevac中濃縮，得到所需產物。
根據上述方案合成表1中之下列化合物：
Figure 103139976-A0202-12-0382-457
Figure 103139976-A0202-12-0383-458
Figure 103139976-A0202-12-0384-459
Figure 103139976-A0202-12-0385-460
Figure 103139976-A0202-12-0386-461
Figure 103139976-A0202-12-0387-462
Figure 103139976-A0202-12-0388-463
Figure 103139976-A0202-12-0389-464
Figure 103139976-A0202-12-0390-465
Figure 103139976-A0202-12-0391-467
Figure 103139976-A0202-12-0392-468
Figure 103139976-A0202-12-0393-469
Figure 103139976-A0202-12-0394-470
Figure 103139976-A0202-12-0395-471
Figure 103139976-A0202-12-0396-472
Figure 103139976-A0202-12-0397-473
Figure 103139976-A0202-12-0398-474
Figure 103139976-A0202-12-0399-475
Figure 103139976-A0202-12-0400-476
Figure 103139976-A0202-12-0401-477
Figure 103139976-A0202-12-0402-478
Figure 103139976-A0202-12-0403-479
Figure 103139976-A0202-12-0404-480
實例109：文庫方案B
Figure 103139976-A0202-12-0404-481
向半打蘭小瓶中饋入(S)-6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-醇A(0.2M，於乙腈中，200μL，40μmol)及芳基鹵化物B(0.4M，於乙腈中，200μL，80μmol)。添加碳酸銫(66mg，200μmol)，且密封系統，且在80℃下震盪14小時。添加乙酸乙酯(0.7mL)及含1N氫氧化鈉之鹽水(0.5mL)，且震盪混合物。分離有機層，且用乙酸乙酯(1.0mL)萃取水相。濃縮經合併之有機相，且將殘餘物溶解於無水1,4-二噁烷(100μL)中。添加吡唑硼酸酯C(0.2M，於1,4-二噁烷中，360μL，72μmol)及碳酸鉀(1M水溶液，120μL，120μmol)，且將反應物移至手套箱中。在氮氣氛圍下添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.02M，於1,2-二氯乙烷中，200μL，4μmol)，且密封混合物，且在80℃下震盪14小時。添加乙酸乙酯(0.5mL)及含1N氫氧化鈉之鹽水(0.4mL)，且震盪混合物。分離有機層，且用乙酸乙酯(1.0mL)萃取水相。濃縮經合併之有機相，且將殘餘物溶解於無水1,4-二噁烷(200μL)中。添加HCl(4M，於1,4-二噁烷中，100μL)，且密封系統，且在50℃下震盪2小時。濃縮混合物，且溶解 於乙酸乙酯(500μL)中。將溶液轉移至基於二氧化矽之陽離子交換管柱(SCX 0.5g)，且用乙酸乙酯/甲醇(3：1，3mL)(以洗提廢物)、繼而用氨(2M，於甲醇中，3mL)(以洗提產物)洗滌。濃縮氨溶液，得到粗產物。藉由質量觸發式製備型HPLC純化此物質。合併含產物之洗提份且在Genevac中濃縮，得到所需產物。
根據上述方案合成表2中之下列化合物：
Figure 103139976-A0202-12-0405-482
Figure 103139976-A0202-12-0406-483
Figure 103139976-A0202-12-0407-484
Figure 103139976-A0202-12-0408-485
Figure 103139976-A0202-12-0409-486
Figure 103139976-A0202-12-0410-487
實例110：文庫方案C
Figure 103139976-A0202-12-0410-489
向半打蘭小瓶中饋入(S)-6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-醇A(0.2M，於乙腈中，150μL，30μmol)及芳基鹵化物B(0.4M，於乙腈中，150μL，60μmol)。添加碳酸銫(50mg，150μmol)，且密封系統，且在80℃下震盪14小時。添加乙酸乙酯(0.7mL)及含1N氫氧化鈉之鹽水(0.5mL)，且震盪混合物。分離有機層，且用乙酸乙酯(1.0mL)萃取水相。濃縮經合併之有機相，且將殘餘物溶解於無水1,4-二噁烷(100μL)中。添加芳基硼酸酯C(0.2M，於1,4-二噁烷中，270μL，54μmol)及碳酸鉀(1M水溶液，90μL，90μmol)，且將反應物轉 移至手套箱中。接著在氮氣氛圍下添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.02M，於1,2-二氯乙烷中，150μL，3μmol)，且密封混合物，且在80℃下震盪14小時。添加乙酸乙酯(0.5mL)及鹽水(0.5mL)，且震盪混合物。分離有機層，且用乙酸乙酯(1.0mL)萃取水相。濃縮經合併之有機相，且藉由質量觸發式製備型HPLC純化殘餘物。合併含產物之洗提份且在Genevac中濃縮，得到所需產物。
根據上述方案合成表3中之下列化合物：
Figure 103139976-A0202-12-0411-490
Figure 103139976-A0202-12-0412-491
Figure 103139976-A0202-12-0413-492
Figure 103139976-A0202-12-0414-493
Figure 103139976-A0202-12-0415-494
Figure 103139976-A0202-12-0416-495
Figure 103139976-A0202-12-0417-496
Figure 103139976-A0202-12-0418-497
Figure 103139976-A0202-12-0419-498
實例111：文庫方案D
Figure 103139976-A0202-12-0420-501
向半打蘭小瓶中饋入芳基硼酸B(0.2M，於1,4-二噁烷中，500μL，100μmol)及乙酸銅(II)(0.2M，於水中，260μL，52μmol)。濃縮混合物，且添加分子篩(50mg)。添加(S)-6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-醇A(0.2M，於1,2-二氯乙烷中，200μL，40μmol)及吡啶(0.5M，於1,2-二氯乙烷中，400μL，200μmol)，且密封系統，且在80℃下震盪14小時。添加乙酸乙酯(0.7mL)及飽和氯化銨水溶液(0.5mL)，且震盪混合物。分離有機層，且用乙酸乙酯(1.0mL)萃取水相。濃縮經合併之有機相，且將殘餘物溶解於無水1,4-二噁烷(100μL)中。添加吡唑硼酸酯C(0.2M，於1,4-二噁烷中，400μL，80μmol)及碳酸鉀(1M水溶液，120μL，120μmol)，且將反應物轉移至手套箱中。接著在氮氣氛圍下添加[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.02M，於1,2-二氯乙烷中，200μL，4μmol)，且密封混合物，且在80℃下震盪14小時。添加乙酸乙酯(0.5mL)及含1N氫氧化鈉之鹽水(0.4mL)，且震盪混合物。分離有機層，且用乙酸乙酯(1.0mL)萃取水相。濃縮經合併之有機相，且將殘餘物溶解於無水1,4-二噁烷(200μL)中。(注意：對於缺乏經Boc保護之中間物之實例，省略以下酸水解步驟及SCX純化)。添加HCl(4M，於1,4-二噁烷中，100μL)，且密封系統，且在50℃下震盪2小時。濃縮混合物，且溶解於乙酸乙酯(500μL)中。將溶液轉移至基於二氧化矽之陽離子交換管柱(SCX 0.5g)，且用乙酸乙酯/甲醇(3：1，3mL)(以洗提廢物)、繼而用氨(2M，於甲醇中，3mL)(以洗提產物)洗滌。濃縮氨溶液，得到粗產物。藉由質量觸發式製備型HPLC純化此物質。合併含產物 之洗提份且在Genevac中濃縮，得到所需產物。
根據上述方案合成表4中之下列化合物：
Figure 103139976-A0202-12-0421-502
實例112：文庫方案E
Figure 103139976-A0202-12-0421-503
向反應小瓶中饋入6-溴-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉(0.2M，於1,2-二氯乙烷中，0.10mL，0.02mmol)、N,N-二異丙基乙胺(10.5μL，0.06mmol)及酸氯化物或氯甲酸酯(A)(0.5M，於1,2-二氯乙烷中，0.05mL，0.025mmol)，且在50℃下震盪混合物2小時。添加乙酸乙酯及水，且震盪混合物。分離有機層，且用乙酸乙酯萃取水 相。濃縮經合併之有機相，且將殘餘物溶解於無水1,4-二噁烷(100μL)中。添加1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.2M，於1,4-二噁烷中，0.10mL，0.02mmol)及碳酸氫鈉(1M水溶液，0.06mL，0.06mmol)，且將反應物轉移至手套箱中。接著在氮氣氛圍下添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.02M，於1,2-二氯乙烷中，0.05mL，0.001mmol)，且密封混合物，且在80℃下震盪18小時。添加乙酸乙酯及水，且震盪混合物。分離有機層，且用乙酸乙酯萃取水相。濃縮經合併之有機相，得到粗產物。藉由質量觸發式製備型HPLC純化此物質。合併含產物之洗提份且在Genevac中濃縮，得到所需產物。
根據上述方案合成表5中之下列化合物：
Figure 103139976-A0202-12-0422-504
實例113：文庫方案F
Figure 103139976-A0202-12-0423-505
向反應小瓶中饋入(S)-1-(6-溴-5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.2M，於N,N-二甲基乙醯胺中，0.100mL，0.02mmol)及(R)-或(S)-3-(溴甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯A(0.2M，於N,N-二甲基乙醯胺中，0.12mL，0.024mmol)。添加第三丁醇鉀(1M，於THF中，0.024mL，0.024mmol)，且密封系統，且在80℃下震盪隔夜。添加乙酸乙酯及含1N氫氧化鈉之鹽水，且震盪混合物。分離有機層，且用乙酸乙酯萃取水相。濃縮經合併之有機相，且將殘餘物溶解於無水1,4-二噁烷(100μL)中。添加吡唑硼酸酯B(0.2M，於1,4-二噁烷中，0.15mL，0.030mmol)及碳酸鉀(1M水溶液，0.060mL，0.060mmol)，且將反應物轉移至手套箱中。接著在氮氣氛圍下添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.02M，於1,2-二氯乙烷中，0.10mL，2.0μmol)，且密封混合物，且在80℃下震盪4小時。添加乙酸乙酯及含1N氫氧化鈉之鹽水，且震盪混合物。 分離有機層，且用乙酸乙酯(1.0mL)萃取水相。濃縮經合併之有機相，得到粗產物。將殘餘物溶解於1,2-二氯乙烷(0.1mL)中，添加三氟乙酸(0.1mL，1.3mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離水層且用乙酸乙酯萃取，且在氮氣流及真空下濃縮經合併之有機層。藉由質量觸發式製備型HPLC純化粗產物。合併含產物之洗提份且在Genevac中濃縮，得到所需產物。
根據上述方案合成表6中之下列化合物：
Figure 103139976-A0202-12-0424-506
實例114：文庫方案G
Figure 103139976-A0202-12-0424-507
向1.5-mL反應小瓶中饋入(S)-1-(5-羥基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(0.2M溶液，於N,N-二甲基乙醯胺中，0.1mL，0.02mmol)及第三丁醇鉀(1M，於THF中，0.024mL，0.024mmol)。接著添加芳基鹵化物(A)(0.2M溶液，於N,N-二甲基乙醯胺中，0.12mL，0.024mmol)，且在加熱震盪器上加熱反應物至80℃隔夜。用乙酸乙酯稀釋反應物，且用1N氫氧化鈉水溶液洗滌。分離水層且用乙酸乙酯洗滌，且在氮氣流及真空下濃縮經合併之有機層。藉由質量觸發式製備型HPLC純化粗產物。合併含產物之洗提份且在Genevac中濃縮，得到所需產物。
根據上述方案製得表7中之下列實例：
Figure 103139976-A0202-12-0425-508
實例119：AlphaScreen結合分析
使用384孔AlphaScreen分析技術評估實例化合物與BRD4溴域1及BRD4溴域2之結合。將經His抗原決定基標記之BRD4 BD144-168及BRD4 BD2333-460選殖，表現，且純化至均質。藉由使用AlphaScreen技術(PerkinElmer)監測經生物素標記之組蛋白H4(1-21)K5/8/12/16四乙醯基化肽與標靶之接合來評估BRD4 BD1及BRD4 BD2結合及抑制。特定而言，在384孔黑色或白色平底盤中，在50mM HEPES(pH 7.3)、100mM NaCl、0.1%(w/v)BSA及0.01%(w/v)Triton X-100中於DMSO(最終1.25% DMSO)或含化合物稀釋系列之DMSO存在下將BRD4 BD1(最終50nM)或BRD4 BD2(最終100nM)與肽(對於BD1最終50nM或對於BD2最終100nM)組合。添加α抗生蛋白鏈菌素供體珠粒及鎳螯合物接受體珠粒，各自達到10μg/ml之最終濃度。最少平衡1小時之後，在BMG PHERAstar FS多標記讀取器(BMG LabTech)上讀取盤。使用具有四參數邏輯曲線擬合之IDBS Activity Base軟體由等式y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))計算半最大抑制濃度(IC50)值，其中A表示曲線之底部平臺，B表示曲線之頂部平臺，C表示曲線中間之x值，D表示斜率因子，x表示原始已知x值，且y表示原始已知y值。使用萊文貝格-馬誇特演算法(Levenburg Marquardt algorithm)對資料進行擬合。
下表8根據BRD4 BD1之抑制提供代表性化合物之活性。化合物分組為四個類別：在<0.1μM之濃度下抑制；在介於0.1μM與1μM之間的濃度下抑制；在介於1μM與10μM之間的濃度下抑制；在>10μM之濃度下抑制。
Figure 103139976-A0202-12-0427-510
Figure 103139976-A0202-12-0428-511
Figure 103139976-A0202-12-0429-512
Figure 103139976-A0202-12-0430-513
Figure 103139976-A0202-12-0431-514
表9 提供根據BRD4 BD2之抑制排列之化合物。
化合物分組為三個組：IC50<0.05μM；0.05
Figure 103139976-A0202-12-0432-530
IC50
Figure 103139976-A0202-12-0432-531
0.5μM；及IC50>0.5μM。
Figure 103139976-A0202-12-0432-515
Figure 103139976-A0202-12-0433-516
Figure 103139976-A0202-12-0434-517
Figure 103139976-A0202-12-0435-518
實例120：腫瘤學細胞生長分析
在3天增殖分析中使用急性髓細胞白血病(AML)細胞系MV4-11(ATCC)確定實例化合物對癌細胞增殖之影響。在37℃及5% CO2氛圍下將MV4-11細胞維持於補充有10% FBS之RPMI 1640培養基中。對於化合物測試，在384孔白色平底盤中於DMSO中經由自2mM至0.001mM之3倍連續稀釋來製備化合物稀釋系列。孔中之最終化合物濃度為10、3.3、1.1、0.37、0.12、0.041、0.013及0.0045μM。將MV4-11細胞以3000個細胞/孔之密度塗鋪於50μl最終體積之培養基中，且培育72小時。根據製造商建議之方案使用CellTiter-Glo發光細胞存活力分 析套組(Promega)測定活細胞之量。在EnVision多標記盤讀取器(PerkinElmer)上讀取來自CellTiter-Glo分析之發光信號。使用具有四參數邏輯曲線擬合之IDBS Activity Base軟體由等式y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))確定在DMSO對照與背景對照(無細胞)之間使細胞生長抑制50%之值(gIC50)，其中A表示曲線之底部平臺，B表示曲線之頂部平臺，C表示曲線中間之x值，D表示斜率因子，x表示原始已知x值，且y表示原始已知y值。使用萊文貝格-馬誇特演算法對資料進行擬合。
表10提供根據MV411細胞系增殖之抑制排列之化合物。化合物分組為三個組：IC50<0.5μM；0.5μM>IC50
Figure 103139976-A0202-12-0436-532
1.0μM；及IC50>1.0μM。
Figure 103139976-A0202-12-0436-519
Figure 103139976-A0202-12-0437-520
Figure 103139976-A0202-12-0438-521
Figure 103139976-A0202-12-0439-522
Figure 103139976-A0202-12-0440-524
在文獻中預期且指示，所有BET家族抑制劑對所有BET溴域均具有某種活性。
等效物
儘管已結合上文所闡述之特定實施例描述本發明，但其許多替代、修改及其他變化將為業內普通技術者顯而易知。所有該等替代、修改及變化欲處於本發明之精神及範疇內。
Figure 103139976-A0202-11-0002-897

Claims (31)

  1. 一種式IV之化合物，
    Figure 103139976-A0305-02-0443-1
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R4為-O(CH2)nRd；R8為烷基、環烷基、O-烷基或O-環烷基；Ra及Rb各獨立地為氫或C1-C6烷基；Rc各獨立地為-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵基、氰基或側氧基，其中環烷基及雜環烷基係視情況經一或多個選自由鹵基、-OH、C1-C6烷基、-C0-C6伸烷基-環烷基、-C0-C6伸烷基-雜環烷基、側氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷氧基或-S(O)2(C1-C6烷基)之取代基取代；Rd為氫、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中該等烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自Ra、Rb及Rc之取代基取代；且n為0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物，其中Rc為雜環烷基。
  3. 如請求項2之化合物，其中Rd為C1-C6烷基、芳基、雜芳基或環烷基。
  4. 如請求項3之化合物，其中Rd為環烷基。
  5. 如請求項4之化合物，其中R8為環烷基。
  6. 如請求項1之化合物，其中n為0。
  7. 如請求項6之化合物，其中Rd為環烷基。
  8. 如請求項7之化合物，其中R8為環烷基。
  9. 如請求項8之化合物，其中Rc為雜環烷基。
  10. 一種化合物，其選自由以下組成之群組：(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-{[3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基]甲氧基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-{八氫環戊并[c]吡咯-5-基}-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,3-二氟環丁氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4- 基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2,2-二氟丙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(1,3-二氟丙-2-基)氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-2-甲基丙醯胺；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；1-(2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}乙基)吡咯啶-2-酮；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4- 四氫喹啉-5-基]氧基}-1-(嗎啉-4-基)乙-1-酮；(2S)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；2-(2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}乙基)-1λ6,2-四氫噻唑-1,1-二酮；(2S)-5-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲烷磺醯胺；(2S)-5-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基甲烷磺醯胺；(2S)-2-甲基-5-苯氧基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[2-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-5-苯氧基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；3-{[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲腈；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-{[3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基]甲氧基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(吡啶-2-基氧 基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,3-二氟環丁氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-({1-[(第三丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-5-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環己烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2R)-2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-2-氟乙醯胺；(2S)-2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基- 1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-2-氟乙醯胺；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-2,2-二氟乙醯胺；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-(氧雜環己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；(2S)-5-[(二甲基胺甲醯基)甲氧基]-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N-乙基乙醯胺；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟乙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N-環丙基-N-甲基乙醯胺；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-1-(氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)- 1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟乙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2,2-二氟丙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(胺甲醯基二氟甲氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(1,3-二氟丙-2-基)氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(1-胺甲醯基-1-甲基乙氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(R)-胺甲醯基(氟)甲氧基]-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(S)-胺甲醯基(氟)甲氧基]-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(乙基胺甲醯基)甲氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-{[環丙基(甲基)胺甲醯基]甲氧基}-6-(1-環丙基-1H-吡唑 -4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙氧基]-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[2-側氧基-2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[2-(1,1-二側氧基-1λ6,2-四氫噻唑-2-基)乙氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(胺磺醯基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(二甲基胺磺醯基)甲氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[2-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(喹唑啉-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(1,3-苯并噁唑-2-基氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(1,3-苯并噁唑-2-基氧基)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(嘧啶-2-基氧 基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-{1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}吡啶-3-甲腈；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(吡嗪-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(吡啶-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；6-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}嗒嗪-3-甲腈；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(5-甲基嘧啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-{[2-(三氟甲基)嘧 啶-4-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉；1-[(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-{八氫環戊并[c]吡咯-5-基}-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-5-環丙氧基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(2-氰基-4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(2-氯-4-氰基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氰基-2-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑- 4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲腈；(2S)-5-(2-氰基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(2-氰基苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(2-氰基-3-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；4-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲腈；1-[(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}吡啶-3-甲腈；1-[(2S)-2-甲基-5-[(5-甲基嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(吡嗪-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(2-氰基-3-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑- 4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(3-氯-2-氰基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；2-{[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲腈；2-{[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-6-氟苯甲腈；4-{[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-3-氟苯甲腈；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲腈；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；4-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲醯胺；1-[(2S)-5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-胺甲醯基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(3-氰基-4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑- 4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(2-氯苯氧基)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(4-氯苯氧基)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；4-{[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲腈；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-2- 甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(3-氯苯氧基)-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(3-氯苯氧基)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-5-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；4-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲醯胺；(2S)-6-[1-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環己烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-苯氧基- 1,2,3,4-四氫喹啉；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(4-氯苯氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉；3-{4-[(2S)-1-環丙烷羰基-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基}-1λ6-硫雜環丁烷-1,1-二酮；3-{4-[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基}-1λ6-硫雜環丁烷-1,1-二酮；1-[(2S)-5-(2-氯苯氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氰基苯氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氯苯氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(2-氯苯氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-胺甲醯基苯氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基 -1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；4-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲腈；(2S)-5-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-{[1-(丙-2-基)氮雜環丁烷-3-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}苯甲腈；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-(1-{2-甲基-八氫環戊并[c]吡咯-5-基}-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-(1-{2-甲基-八氫環戊并[c]吡咯-5-基}-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-{[1-(丙-2-基)氮雜環丁烷-3-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(6-甲基吡啶-2- 基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(異喹啉-1-基氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(2,3-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-5-(2,3-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(2,3-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4- 基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(2,3-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；1-[(2S)-5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(5-甲基吡啶-2- 基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(7H-嘌呤-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-6-[1-(3-甲氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(3-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-6-[1-(3-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；3-{4-[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基}-1λ6-硫雜環己烷-1,1-二酮；3-{4-[(2S)-1-環丙烷羰基-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基}-1λ6-硫雜環己烷-1,1-二酮；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-(2-側氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(2-側氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-{1-[(2S)-2-甲基氮雜環丁烷-3-基]-1H-吡唑-4-基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-{1-[(2S)-2-甲基氮雜環丁烷-3-基]-1H-吡唑-4-基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4- 基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N-甲基乙醯胺；1-[(2S)-2-甲基-5-(1,2-噁唑-5-基甲氧基)-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；N-(2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}乙基)甲烷磺醯胺；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(1,2-噁唑-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；N-(2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}乙基)甲烷磺醯胺；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N-甲基乙醯胺；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(環戊基甲氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(丙-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-環丁氧基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(環丙基甲氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4- 四氫喹啉-5-基]氧基}乙醯胺；1-[(2S)-5-(環丁基甲氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(苯甲氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(環戊氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}乙腈；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；1-[(2S)-5-(環己基甲氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四 氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(1,3-噻唑-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-5-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2- 甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；1-[(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(環戊基甲氧基)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(環戊基甲氧基)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(環戊基甲氧基)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(環戊基甲氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-1-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-1-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基- 1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-1-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-1-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮；(5R)-5-({[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)吡咯啶-2-酮；(5R)-5-({[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)吡咯啶-2-酮；(5R)-5-({[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)吡咯啶-2-酮；(5R)-5-({[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)吡咯啶-2-酮；N-(2-{[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺；N-(2-{[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺；N-(2-{[(2S)-1-乙醯基-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺；N-(2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺；1-[(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[(3S)-吡咯啶-3-基甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯； (2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-5-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(二甲基胺甲醯基)甲氧基]-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(二甲基胺甲醯基)甲氧基]-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(二甲基胺甲醯基)甲氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯； (2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(環戊基甲氧基)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(環戊基甲氧基)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(環戊基甲氧基)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(環戊基甲氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-5-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯； (2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-5-{[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[2-(N-甲基甲烷磺醯胺基)乙氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[2-(N-甲基甲烷磺醯胺基)乙氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[2-(N-甲基甲烷磺醯胺基)乙氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-5-[2-(N-甲基甲烷磺醯胺基)乙氧基]-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[(3S)-吡咯啶-3-基甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[(3S)-吡咯啶-3-基甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[(3S)-吡咯啶-3-基甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-[(3S)-吡咯啶-3-基甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(吡啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-(1,3-苯并噁唑-2-基甲氧基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮； (2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-環丁氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(氧雜環己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；3-{4-[(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基}-1λ6-硫雜環己烷-1,1-二酮；3-{4-[(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基}-1λ6-硫雜環丁烷-1,1-二酮；1-[(2S)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(嘧啶-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-5-{[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]氧基}-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-[(6-環丙基嘧啶-4-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-[(5-環丙基嘧啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮； 1-[(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；2-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺；1-[(2S)-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；6-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}吡啶-3-甲酸甲酯；6-{[(2S)-1-乙醯基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺；(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(嘧啶-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(吡嗪-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-5-{[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]氧基}-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(6-環丙基嘧啶-4-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯； (2S)-5-[(5-環丙基嘧啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-5-[(5-甲基嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-{[5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(5-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉；2-{[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}吡啶-3-甲腈；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉；1-[(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮； 1-[(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[5-(丙-2-基)嘧啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-[(5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-[(5-環丙基嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(吡嗪-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(吡嗪-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-(吡嗪-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯； (2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(吡嗪-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(5-環丙基嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(5-環丙基嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(5-環丙基嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(5-環丙基嘧啶-2-基)氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯； (2S)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[(5-甲基嘧啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[(5-甲基嘧啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[(5-甲基嘧啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(5-甲基嘧啶-2-基)氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯； (2S)-5-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-6-[1-(2-甲烷磺醯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-6-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(氧雜環己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；4-{[(2S)-1-乙醯基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-N,N-二甲基苯甲醯胺；(2S)-5-(3-氰基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-環丙烷羰基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉；6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-苯氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯； 1-[(2S)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-2-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-[(3S)-吡咯啶-3-基甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-[(3S)-吡咯啶-3-基甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；1-[(2S)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-5-[(3S)-吡咯啶-3-基甲氧基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-5-[(2,6-二甲基吡啶-3-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-5-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(吡啶-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-5-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-2-甲基-5-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(吡啶-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯； 1-[(2S)-2-甲基-5-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-1-環丙烷羰基-5-[(6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-[(6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-5-[(6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-環丁氧基-6-[1-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；4-{4-[(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基}-1λ6-硫雜環己烷-1,1-二酮；(2S)-5-環丁氧基-6-{1-[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-{1-[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-{1-[(3S,4S)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-6-{1-[(3S,4S)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-6-{1-[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-6-{1-[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-6-{1-[(3R,4R)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯； (2S)-5-(4-氟苯氧基)-6-{1-[(3R,4R)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-(2-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-2-甲基-6-[1-(2-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-6-{1-[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-環丁氧基-6-{1-[(3R*,4S*)-4-氟吡咯啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；及(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-6-{1-[(3R*,4S*)-4-氟哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉。
  11. 如請求項10之化合物，其中該化合物係選自：(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(4-氰基-2-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(2-氰基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(2-氰基-3-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑- 4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(3-氯-2-氰基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；2-{[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-6-氟苯甲腈；1-[(2S)-5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；(2S)-1-環丙烷羰基-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯；1-[(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮；及(2S)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯。
  12. 如請求項11之化合物，其中該化合物係為(2S)-5-環丁氧基-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉。
  13. 如請求項11之化合物，其中該化合物係為(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉。
  14. 如請求項11之化合物，其中該化合物係為(2S)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-丙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯。
  15. 如請求項11之化合物，其中該化合物係為(2S)-5-(4-氰基-2-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯。
  16. 如請求項11之化合物，其中該化合物係為(2S)-5-(2-氰基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯。
  17. 如請求項11之化合物，其中該化合物係為(2S)-5-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯。
  18. 如請求項11之化合物，其中該化合物係為(2S)-5-(2-氰基-3-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯。
  19. 如請求項11之化合物，其中該化合物係為(2S)-5-(3-氯-2-氰基苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯。
  20. 如請求項11之化合物，其中該化合物係為2-{[(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}-6-氟苯甲腈。
  21. 如請求項11之化合物，其中該化合物係為1-[(2S)-5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮。
  22. 如請求項11之化合物，其中該化合物係為(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯。
  23. 如請求項11之化合物，其中該化合物係為(2S)-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯。
  24. 如請求項11之化合物，其中該化合物係為(2S)-1-環丙烷羰基-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉。
  25. 如請求項11之化合物，其中該化合物係為(2S)-1-環丙烷羰基-2-甲基-5-苯氧基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉。
  26. 如請求項11之化合物，其中該化合物係為(2S)-6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-環丙烷羰基-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉。
  27. 如請求項11之化合物，其中該化合物係為(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯。
  28. 如請求項11之化合物，其中該化合物係為1-[(2S)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]乙-1-酮。
  29. 如請求項11之化合物，其中該化合物係為(2S)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸甲酯。
  30. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至29中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  31. 如請求項30之醫藥組成物，其係用於抑制有需要之患者之BET家族溴域中之一或多者。
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