UA80303C2 - Tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical composition based thereon and their use - Google Patents

Tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical composition based thereon and their use Download PDF

Info

Publication number
UA80303C2
UA80303C2 UAA200505286A UA2005005286A UA80303C2 UA 80303 C2 UA80303 C2 UA 80303C2 UA A200505286 A UAA200505286 A UA A200505286A UA 2005005286 A UA2005005286 A UA 2005005286A UA 80303 C2 UA80303 C2 UA 80303C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
compound
alkylamino
group
amino
Prior art date
Application number
UAA200505286A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Organon Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Organon Nv filed Critical Organon Nv
Publication of UA80303C2 publication Critical patent/UA80303C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується сполуки з модуляторною активністю до рецептора ЕН, зокрема, похідної 2 тетрагідрохіноліну, фармацевтичної композиції, що містить її, а також використання зазначеної сполуки у медичній терапії.
Гонадотропіни грають важливу роль у різних тілесних функціях, включаючи метаболізм, регуляцію температури і процес репродукції. Гонадотропіни діють на специфічні гонадні типи клітин для ініціювання оваріальної і тестикулярної диференціації і стероїдо-генезу. Гіпофізний гонадотропін ЕЗН (гормон стимуляції 70 фолікула), наприклад, грає центральну роль у стимуляції розвитку і дозрівання фолікула, а ІН (гормон лютенеїзації) індукує овуляцію |Зпагр, К.М. Сіїп ЕпдосгіпоЇї. 33:787-807, 1990; Юогтіпдіоп апа Агтвігопг,
Кесепі Ргод. Ногт. Кевз. 35: 301-342, 1979). Сьогодні ЕЗН застосовують клінічно, у комбінації з ІН або СГ, для оваріальної стимуляції, тобто гіперстимуляції для запліднення іп міго (ТУР) і індукування овуляції у неплідних ановуляторних жінок (Іпвіег, М., Іпї 9. Репіїйу 33:85-97, 1988, Мамої апа Козепулакв, 9. Міо 12 Еепй. Етрбгуо Тгапзегег 5: 3-13, 1988), а також у випадках недорозвитку статевої системи і неплідності у чоловіків.
Гонадотропін ЕЗН вивільняється з переднього гіпофізу під впливом гормону вивільнення гонадотропіну і естрогенів | з плаценти під час вагітності. У жінок ЕЗН діє на яєчники, сприяючи розвитку фолікула, і є головним гормоном, що регулює секрецію естрогенів. У чоловіків Е5Н відповідає за цілісність сім'яносних канальців і діє на клітини Сертолі для підтримки гаметогенезу. Очищений ЕЗН використовують клінічно для 20 лікування неплідності жінок і деяких типів відсутності сперматогенезу у чоловіків. Гонадотропіни, призначені для терапії, можуть бути ізольовані з джерел людської сечі, але мають низьку чистоту |Могзе еї аї, Атег. .).
Кергодисі. Іттипої! апа Місгобіоіоду 17:143, 1988). їх також можна приготувати як рекомбінантні гонадотропіни.
Рекомбінантний людський ЕЗН є у продажу і його використовують для допомоги репродукції. (Оїї)ме еї аїЇ. Мої.
Нит. Кергод. 2: 371, 1996; Оемгоеуега!. І апсеї 339:1170, 19921). с 25 Дії гормону ЕЗН опосередковуються специфічним рецептором мембрани плазми, який є членом великої Ге) родини зв'язаних С-протеїном рецепторів. Ці рецептори складаються з єдиного поліпептиду з сімома трансмембранними доменами і можуть взаємодіяти з С-протеїном, викликаючи, наприклад, активування циклази аденілату.
Рецептор ЕН є високоспецифічним об'єктом у процесі росту оваріального фолікула і експресується о 30 виключно у яєчнику. Блокування цього рецептора або інгібування сигналізації, яка у нормальних умовах ав відбувається після опосередкованої активації рецептора ЕЗН, порушує розвиток фолікула і, отже, овуляцію і плідність. Таким чином, низькомолекулярні антагоністи ЕН можуть бути основою нових контрацептивів. Такі о антагоністи ЕЗН спричиняють розвиток зменшених фолікулів (без овуляції), але забезпечують достатню Га») секрецію естрогену для запобігання шкідливим впливам, наприклад, на кісткову масу. З іншого боку, сполуки, що 3о стимулюють активність рецептора ЕН, можуть бути використані для імітації гонадотропічного ефекту со природного ліганду.
Винахід стосується приготування низькомолекулярнихо аналогів гормону, який селективно виявляє модуляторну активність до рецептора ЕН. Сполуки винаходу можуть бути використані як (часткові) агоністи або « (часткові) антагоністи рецептора ЕН. З 50 Було виявлено, що описаний далі клас тетрагідрохінолінових сполук формули | або їх фармацевтично с прийнятні солі мають ЕЗН-модуляторну активність ;» о" 45 (ее) («в) (95) о 50 Н сю»
РА вай Ах, ї СХ Хв о м в
По) А. 60 в;
Формула де 65 вва, Ме;
в - (2-6С)гетероциклоалкіл(1-4Саї І суї, (2-5С)гетероарил(1-4С)алкіл, (бС)арил(1-4С)-алкіл, (1-4С)(ди)алкіламінокарбоніламіно(2-4С)алкіл, (2-6С)гетероциклоалкіл-карбоніл-аміно(2-4С)алкіл, о - (2-4С)алкіл або К?-карбоніл(1-4С)алкіл; 9 В - (2-5С)гетероарил, (6С)арил, (3-8С)циклоалкіл, (2-6С)гетероциклоалкіл або (1-6С)-алкіл;
ВО 0- (диХ1-4С)алкіламіно, (1-4С)алкокси, аміно, гідрокси, (6бС)ариламіно, (ди)(3-4С)алкеніламіно, (2-5С)гетероарил(1-4С)алкіламіно, (бС)арил(1-4С)алкіламіно, (ди 1-4С)алкокси(2-4С)алкіл|аміно, (ди) (1-4С)алкіламіно(2-4С)алкілІаміно, (ди(аміно(2-4С)-алкіліаміно або (ди)(гідрокси(2-4С)алкіл|аміно.
Сполуки згідно з винаходом модулюють функцію рецептора ЕЗН і можуть бути використані клінічно, як і природні Е5Н, якщо вони поводяться як агоністи, з тією ристані клінічно, як і природні ЕЗН, якщо вони поводяться як агоністи, з тією перевагою, що вони мають змінені якості стабільності і можуть вводитись пацієнту в інший спосіб. Якщо вони блокують рецептор ЕЗН, то можуть бути використані як контрацептивні агенти.
Таким чином, модулятори рецептора ЕЗН згідно з винаходом можуть бути використані для лікування 19 неплідності, для контрацепції і для лікування таких гормоно-залежних розладів, як рак грудей, рак простати і ендометріоз.
Наведені далі терміни мають визначені для них значення в описі і Формулі винаходу.
Термін (1-4С)алкіл у цьому описі означає розгалужену або нерозгалужену алкільну групу, яка містить 1-4 атоми карбону, тобто метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил і трет-бутил.
Термін (2-4С)алкіл у цьому описі означає розгалужену або нерозгалужену алкільну групу, яка містить 2-4 атоми карбону, тобто етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил і трет-бутил.
Термін (1-6С)алкіл у цьому описі означає розгалужену або нерозгалужену алкільну групу, яка містить 1-6 атомів карбону, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил і гексил. Бажаними є (1-5С)алкільні групи, найбільш бажаними -(1-4С)алкільні. с
Термін (ди)(1-4С)алкіламіно у цьому описі означає аміногрупу, моно- або дизаміщену алкільними групами, (9 кожна з яких містить 1-4 атоми карбону і має визначене вище значення.
Термін (ди)Х(1-4С)алкеніламіно у цьому описі означає аміногрупу, моно- або дизаміщену алкільними групами, кожна з яких містить 2-4 атоми карбону і є, наприклад, алілом і 2-бутенілом, і має визначене вище значення.
Термін (3-8С)циклоалкіл у цьому описі означає циклоалкільну групу з 3-8 атомами карбону, а саме о циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Бажаними є (3-6С)циклоалкільні «З групи.
Термін (2-6С)гетероциклоалкіл у цьому описі означає гетероциклоалкільну групу з 2-6, бажано, 3-5 атомами о карбону і з щонайменше одним гетероатомом, вибраним з М, О і/або 5, яка, якщо можливо, може бути приєднана («з через гетероатом або атом карбону. Бажаними гетероатомами є М або 0. Гетероциклоалкільна група може бути заміщена метильною або етильною груп на атомі карбону або гетероатомі, якщо це можливо. Бажаними со гетероциклоалкільними групами є піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, піролідиніл і 1-метил-2-піперидиніл.
Термін (1-4С)алкокси у цьому описі означає алкоксигрупу з 1-4 атомами карбону, причому алкільний компонент є таким, що був визначений вище. Бажаними є (1-2С)алкоксифупи. «
Термін (бС)арил у цьому описі означає фенільну групу, яка, як варіант, може бути заміщеною одним або - 740 вільше замісниками, вибраними з гідроксигрупи, аміногрупи, йоду, брому, хлору, флуору, нітрогрупи, с дифлуорметилу, ціаногрупи, фенілу, (1-4С)алкілу, (1-4С)алкоксигрупи або (1-4С)(ди)алкіламіногрупи, алкілу, з» алкоксигрупи і діалкіламінових компонентів, таких, які були визначені вище, наприклад, фенілу, 3,5-дибромфенілу, 4-біфенілу, З3,5-дихлорфенілу, З-бром-б6-метиламінофенілу, З-хлор-2,6-диметоксифенілу і
З,5-диметил фенілу.
Термін (2-5С)гетероарил у цьому описі означає заміщену або незаміщену ароматичну групу з 2-5 атомами бо карбону і з щонайменше одним гетероатомом, вибраним з М, О і/або 5, наприклад, імідазоліл, піридил, ав! піримідил, тієніл або фурил. Замісники на гетероариль-ній групі можуть бути вибрані з групи замісників, перелічених для (бС)арильної групи. Гетероарильна група може бути приєднана через атом карбону або о гетероатом, якщо це можливо. Бажаними гетероарильними групами тієніл, фурил і піридил. ав | 20 Термін (2-6С)гетероциклоалкіл(1-4С)алкіл у цьому описі означає гетероциклоалкільну групу з 2-6 атомами карбону, приєднану до алкільної групи, яка має 1-4 атоми карбону; ці групи є такими, що були визначені вище. с» Термін (2-6С)гетероциклоалкілкарбоніламіно у цьому описі означає гетероциклоалкільну групу з 2-6 атомами карбону, приєднану до карбонільного компонента карбоніламіногрупи; причому гетероциклоалкільна група є такою, що була визначена вище.
Термін (2-6С)гетероциклоалкілкарбоніламіно(2-4С)алкіл у цьому описі означає
ГФ) гетероциклоалкілкарбоніламіногрупу, в якій гетероциклоалкільний компонент містить 2-6 атоми карбону, приєднану через аміногрупу до алкільної групи, що має 2-4 атоми карбону; ці групи є такими, що були по визначенні вище.
Термін (ди)Х(1-4С)алкіламінокарбоніл у цьому описі означає (ди)алкіламіногрупу, в якій алкільні групи 60 мають 1-4 атоми карбону, приєднані через аміногрупу до карбонільної групи, причому (ди)алкіламіногрупа є такою, що була визначена вище.
Термін (3-8С)циклоалкіламінокарбоніл у цьому описі означає циклоалкільну групу з 3-8 атомами карбону, приєднану до амінокомпонента амінокарбонільної групи, причому циклоалкільна група є такою, що була визначена вище. бо Термін (ди)(1-4С)алкіламінокарбоніламіно у цьому описі означає (ди)алкіламіногрупу, в якій алкільна(ї)
група(и) мають 1-4 атоми карбону і приєднані через аміногрупу до карбонільного компонента карбоніламіногрупи, створюючи цим мочевин-ну функціональність, причому (ди)алкіламіногрупа є такою, що була визначена вище.
Термін (ди)(1-4С)алкіламінокарбоніламіно(2-4С)алкіл у цьому описі означає (ди)алкіламінокарбоніламіногрупу, в якій алкільна(ї) група () мають 1-4 атоми карбону, приєднані через аміногрупу до цієї алкільної групи, яка має 2-4 атоми карбону, а (ди)алкіламінокарбоніламіногрупа і алкільна група є такими, що були визначені вище.
Термін (2-5С)гетероарил(1-4С)алкіл у цьому описі означає гетероарильну групу з 2-5 атомами карбону, приєднану до алкільної групи, яка має 1-4 атоми карбону, причому гетероарильна і алкільна групи є такими, що 7/0 були визначені вище.
Термін (6С)арил(1-4С)алкіл у цьому описі означає фенільну групу, як варіант, заміщену одним або більше замісниками, вибраними з групи замісників, перелічених для (6бС)арильної групи, і приєднану до алкільної групи з 1-4 атомами карбону, причому арильна і алкільна групи є такими, що були визначені вище.
Термін (бС)ариламіно у цьому описі означає фенільну групу, як варіант, заміщену одним або більше /5 Замісниками, вибраними з групи замісників, перелічених для (6бС)арильної групи, і приєднану до аміногрупу, причому арильна група є такою, що була визначена вище.
Термін (6С)арил(1-4С)алкіламіно у цьому описі означає фенільну групу, як варіант, заміщену одним або більше замісниками, вибраними з групи замісників, перелічених для (бС)арильної групи, і приєднану до алкільного компонента алкіламіногрупи, що має 1-4 атоми карбону, причому арильна і алкіламіногрупа є такими, що були визначені вище.
Термін (2-5С)гетероарил(1-4С)алкіламіно у цьому описі означає гетероарильну групу з 2-5 атомами карбону, як варіант, заміщену одним або більше замісниками, вибраними з групи замісників, перелічених для (бС)арильної групи, і приєднану до алкільного компонента алкіламіногрупи, яка має 1-4 атоми карбону, причому гетероарильна група і алкіламіногрупа є такими, що були визначені вище. с
Термін (1-4С)алкокси(2-4С)3алкіл у цьому описі означає алкоксигрупу з 1-4 атомами карбону, приєднану до алкільної групи, яка має 2-4 атоми карбону, причому алкоксигрупа і алкільна групи є такими, що були визначені і) вище.
Термін (ди) (1-4С)алкокси(2-4С)алкіл)їаміно у цьому описі означає аміногрупу, моно-або дизаміщену (1-4С)алкокси(2-4С)алкільними групами. (1-4С)алкокси(2-4С)алкільна група є алкоксигрупою з 1-4 атомами «с9 зо карбону, приєднаною до алкільної групи, яка має 2-4 атоми карбону і є такою, що була визначена вище.
Термін (1-4С)алкіламіно(2-4С)алкіл у цьому описі означає алкіламіногрупу з 1-4 атомами карбону, приєднану о через аміногрупу до алкільної групи, яка має 2-4 атоми карбону, причому алкільні компоненти є такими, що були с визначені вище.
Термін (ди(1-4С)алкіламіно(2-4С)алкіл)їаміно у цьому описі означає аміногрупу, моно- або дизаміщену о (1-4С)алкіламіно(2-4С)алкільними групами. (1-4С)алкіламіно(2-4С)алкіл група є алкіламіногрупою, яка має 1-4 со атоми карбону, приєднаною через аміногрупу до алкільної групи з 2-4 атомами карбону, і є такою, що була визначена вище.
Термін аміно(2-4С)алкіл у цьому описі означає аміноалкільну групу з 2-4 атомами карбону, причому алкільний компонент є таким, що був визначений вище. «
Термін (ди)(аміно(2-4С)алкіл)аміно у цьому описі означає аміногрупу, моно- або дизаміщену аміноалкільними пл») с групами з 2-4 атомами карбону і визначеною вище.
Термін гідрокси(2-4С)алкіл у цьому описі означає гідроксиалкільну групу з 2-4 атомами карбону, причому ;» алкільний компонент є таким, що був визначений вище.
Термін (ди)Ггідрокси(2-4С)алкіл)їаміно у цьому описі означає аміногрупу, моно- або дизаміщену гідроксиалкільними групами з 2-4 атомами карбону, що була визначена вище. (ее) Термін К2-(2-4С)алкіл у цьому описі означає групу ЕР, приєднану до алкільного компонента з 2-4 атомами карбону, який є таким, що був визначений вище. о Термін К?-карбоніл-(1-4С)алкіл у цьому описі означає групу КУ, приєднану до карбонільного компонента (95) карбонілалкільної групи, який має 1-4 атоми карбону, що був визначений вище. о 50 Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солей, які згідно з медичними міркуваннями, є придатними для використання у контакті з тканинами людини і нижчих тварин без токсичної дії, без створення сю» подразнення, алергічних реакцій тощо і характеризуються розумним відношенням корисність/ризик.
Фармацевтично прийнятні солі є добре відомими. їх можна отримати під час кінцевої ізоляції і очищення сполук винаходу, або реакцією функції вільної основи, якщо вона є, з придатною неорганічною кислотою, наприклад, гідрохлорною, фосфорною або сульфуровою, або з органічною кислотою, наприклад, аскорбіновою, лимонною, винною, молочною, малеїновою, малоновою, фумаровою, гліколевою, бурштиновою, пропіоновою, оцтовою, о метансульфоновою, тощо. Кислотну функцію можна ввести в реакцію з органічною або неорганічною основою, іме) наприклад, гідроксидом натрію, калію або літію.
Отже, винахід стосується сполуки формули І, визначеної вище. 60 Одним з втілень винаходу є сполуки формули І, в яких В і 22 є Ме.
Винахід також стосується сполук формули !, в яких Б 03 0- (2-6С)гетероциклоалкіл(1-4С)алкіл, (2-5С)гетероарил(1-4С)алкіл, (2-6С)-гетероциклоалкілкарбоніламіно(2-4С)алкіл, Б? - (2-4С)алкіл, КО - карбоніл(1-4С)алкіл.
В іншому аспекті винахід стосується сполук формули І, в якій Б З - (2-6С)-гетероциклоалкіл(1-4С)алкіл, 55 (2-БС)гетероарил(1-4С)алкіл, В - (2-4С)алкіл, В? - карбоніл(1-4С)-алкіл
У ще одному аспекті винахід стосується сполук формули І, в яких КЗ - (2-6С)-гетероциклоалкіл(1-4С)алкіл, (2-Б5БС)гетероарил(1-4С)алкіл або В? -- (2-4С)алкіл.
В іншому аспекті винахід стосується сполук формули І, в якій КЗ - (2-6С)-гетероциклоалкіл(1-4С)алкіл.
Іншим втіленням винаходу є гетероциклоалкільна група у гетероцикпоалкіл(1-4С)алкілі у КЗ формули І, яка містить 4, 5 або 6 атомів С, і гетероарильна група у гетеро-арилі(1-4С)алкіл у КУ, яка містить 3, 4 або 5 атомів С.
Інше втілення винаходу стосується сполук формули І, в якій К7 - (вбС)арил.
Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, в яких К 5 - (диХ1-4С)алкіламіно, аміногрупа, 70 (ди)(3-4С)алкеніламіногрупа, (2-5С)гетероарил(1-4С)алкіламіногрупа, (6С)-арил(1-4С)алкіламіногрупа, (ди 1-4С)алкокси(2-4С)алкіл|аміногрупа, (ди) (1-4С)алкіламіно-(2-4С)алкіл|аміногрупа, (диаміно(2-4С)алкіл|іаміногрупа, (ди)Ггідрокси-(2-4С)алкіл|-аміногрупа.
В іншому аспекті винахід стосується сполук формули !, в яких КО5 0 - (диХ1-4С)алкіламіногрупа, (2-5С)гетероарил(1-4С)алкіламіногрупа, (ди)(1-4С)алкокси(2-4С)алкіл|-аміногрупа, 75. (ДИ 1-4С)алкіламіно(2-4С)алкіл)аміногрупа, (ди)Їаміно(2-4С)алкіл|аміногрупа або (ди) Ггідрокси(2-4С)алкіл|аміногрупа.
В іншому аспекті винахід стосується сполук формули І, в яких Б 9 - (диХ1-4С)алкіламіногрупа, аміногрупа, (ди)(3-4С)а|алкеніламіногрупа, (2-5С)гетероарил(1-4С)-алкіламіногрупа, (6С)арил(1-4С)алкіламіногрупа.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули І, в яких К - (диХ1-4С)алкіламіногрупа або аміногрупа.
Ще одним аспектом винаходу є сполуки формули І, в яких В? - (диХ1-4С)алкіламіногрупа.
Інший аспект винаходу стосується сполук, в яких всі конкретні визначення груп Б " - 25, наведені вище, розповсюджуються на сполуку формули І.
Далі описано способи приготування сполук винаходу. с в (8) де і т Фо
Ше й оС- «-- А й шось а Те й ще о («в) о її Ша Ме їу-а кі ди Ме со шькяи-н І зВідізН гав ді Ме івЕВІ-Н « 70 Сполуки винаходу формули І-а можна приготувати, починаючи з добре документованої реакції Скраупа. Ця 8 с реакція на захищеному /М-трет-бутоксикарбонілом (М-Вос) 1,4-фенілендіаміні (І) дає похідну з» 1,2-дигідрохіноліну (ПІ-а).
Відповідні реакції циклоконденсації Скраупа можна знайти |у літературі: А. Кпоеме-падеі), Спет. Вег. 54:1726, 1921; К.І. АїЖКіпв апа О.Е. Віївв, ЇЇ Огд. Спет. 43:1975, 1978; ІМ. допйпвзоп, В.5. КашсКтап, ОР.
Вассапагі апа В. Коїй., | Мед. Спет. 32:1942, 1989; МУ.С. (іп, 5.-Т. Ниапд апа 5.-Т. (іп, У. Спіп. Спет. ос. бо 43:497, 1996; ІР. Едмагаз, 5.І МУеві, ЕВ, МагесиКе, Ю.Е. Маїз, М.М. Сойцагаїз і Т.К. допевз, У. Мед. Спет. ав) 41:303,19981.
Цю реакцію звичайно проводять при підвищеній температурі в ацетоні або мезитило-ксиді у присутності йоду о або протоновмісної кислоти, наприклад, гідрохлорної, р-толуолсульфонової кислоти або водного гідройодиду. В ав | 20 іншому варіанті сполуку формули П-а можна приготувати реакцію сполуки ІІ з ацетоном у присутності Ма5О»,, 4-трет-бутилкатехолу і йоду (б. Натапп, К.І. Ейдиспі, Ї. 2пі, .Р.Едмжагаз апа Х.-М. МУапг, У. Меа. Спет, с» 41: 623, 1998). Згідно з іншою процедурою, реакцію можна проводити в ацетоні, використовуючи трифлати лантаніду (наприклад, трифлат скандію) як каталізатори. У цьому випадку, реакцію проводять при кімнатній температурі або при підвищеній температурі застосовуючи звичайне підігрівання або мікрохвильове опромінювання |М. Е. Тпеосійои апа Г. А. Кобріпзоп, Теігапедгоп І! ей. 43: 3907, 20021.
ГФ) Сполуки формули ІШ-б можна приготувати з М-Вос-1,4-фенілендіаміну І реакцією з метилвінілкетоном. кю Належні циклізації (описано у патенті США 2 686 182 (Вадізспе Апійп-5 Зода-Рабгік АКіепдезеїїзснпагт|.
Подальше І-М-ацетилування сполук формули ІІ-а-р, в якій Б 7, В? є такими, що були визначені вище, може бути здійснене в стандартних умовах. У типовому випадку, сполуки формули ПІШ-а-Б гріють під зворотним 60 холодильником в оцтовому ангідриді і вводять у реакцію у розчиннику, наприклад, ДХМ, ТГФ, толуолі або піридині, ацетилхлориді, у присутності основи, наприклад, М,М-діїзопропілетиламіну, триетиламіну або гідриду натрію, і одержують похідні 1-М-ацетил-4-метил-1,2-дигідрохіноліну формули ІМ-а-р. б5
Г--ь н а Ше й ія -е о на ни я , ні ; вок зиенвйне Н І
ЕЙ Анни лиш ди ! в | ті
А. та і ша о ай А. щ ю
Ууаві
Ж уввлнси МеКдаеМе УкарідаєМе Удравіде Ме
УБЮДНН мПевІдеено 0 УШеКІеН
Стандартне відщеплення захисної групи Вое в умовах, добре відомих фахівцям, дає похідні б-аміно-1,2-дигідрохіноліну формули М-а-б5. Цю реакцію звичайно проводять у ДХМ у присутності трифлуороцтової кислоти.
Подальше 6-М-ацилування сполук формули М-а-6 можна провести у стандартних умовах і отримати сполуки загальної формули Мі-а-Ю, в якій БК? є такою, що була визначена вище. Наприклад, сполуки формули М-а-б.. с
Вводять у реакцію у розчиннику, наприклад, ДХМ, ТГФ або толуолі, з ацилгалогенідом (Б 7-С(0)-СІ) або о кислотним ангідридом (Б7-С(0)-0-С(0)-В7) у присутності основи, наприклад, М,М-діізопропілетиламіну, триети-ламіну, піридину або гідриду натрію, і отримують 6-М-ацильовані похідні 4-метил-1 2-дигідрохіноліну формули МІ-а-5. В іншому варіанті ацилування сполук загальної формули М-а-5 для отримання сполуки загальної формули МіІ-а-6 можна також здійснити реакцію з відповідною карбоновою кислотою (К7-СО2Н) у присутності і. сполучаючого реагента, наприклад, тетрафлуорборату О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію «3 (ТФТМ), гексафлуорфосфату О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (ГФТМ) або гексафлуорфосфату бром-трипіролідинфосфонію (ГФФБПФ) і третинної основи, наприклад, і.
М,М-діїзопропілетиламіну, у розчиннику, наприклад, М,М-ДМФ або ДХМ при кімнатній або підвищеній температурі. с3
Введення необхідної заміщеної фенільної групи у позиції 4 каркасу гідрохіноліну можна здійснити алкілуванням Фриделя-Крафта анізолу сполуки загальної структури МІ-а-б Для одержання сполуки загальної со формули МіІ-а-ю. Цю реакцію звичайно проводять при підвищеній температурі в анізолі або у придатному інертному розчиннику, наприклад, гептані або гексані, з анізолом як реагентом і з каталізом кислотою Льюїса (наприклад, АЇСІ», АЇВгз, Еесіз або ЗАС). Опис алкілування Фриделя-Крафта « 2,2,4-триметил-1,2-дигідрохіноліном можна знайти Гу літературі: В.А. І одомікК, ГЛ. Миуаіп апа А.М. Кові Оокі З
Акад. Мак ЗООК, 170: 340, 1966; В.А. І цдомік, Ї.0. Миаїіп, 5.М. Міподгадома апа А. М. Кові, Кпіт. Сейегозвікі. с Зоедіп, 7: 795, 19711. "» В іншому варіанті М-Вос-1,4-фенілендіамін І можна ввести в реакцію з 2-(4-метоксифеніл)пропеном і " формальдегідом в ацетонітрилі при зовнішній або підвищеній температурі, з подальшим 1-М-ацетилуванням, описаним вище, з отриманням сполуки МІІ-Б, в якій В 7-О-трет-Ви. Відповідну циклізацію (описано у літературі: со 35 У.М. Меїог апа Кк. О. Меїтітап, Тейапедгоп, 51 :6115, 1995), віддеплення захисної групи Вос і подальше ацилування б-амінофункціє ацилгалогенідом (Б 7-С(0)-СІ), як описано вище, дає сполуку загальної структури о МН-Ь, де В є такою, що описана вище. со Відщеплення ароматичного метилового етеру у сполуках загальної формули МН-а-б дає 4-(4-гідроксифеніл)-заміщені похідні тетрагідрохіноліну загальної формули МіІТІ-а-ю, утворюючи етап для о функціоналізації вільної групи ОН. сю»
Ф) іме) 60 б5
НІ а?
Шк й ф вдо ю ни й щі - ж що СО - СО 7 з А. к -ї 8 се о
Га Х кс Во лихе УШАВдн Ме гавідіе Ме
Ушед-н ве Н
Реакції деметилування ароматичних метилових етерів є добре відомими. У типових випадках деметилування проводять, вводячи в реакцію сполуки формули МН-а-ь з ВВг з в інертному розчиннику, наприклад, ДХМ, при температурах від низької до зовнішньої, і отримують деметиловані сполуки загальної формули МУНІ-а-р. В іншому варіанті, деметилування здійснюється реакцією сполук формули МН-а-6 з комплексом ВЕ зМе»5 при зовнішній с температурі. о
Селективне О-алкілування сполук загальної формули МНі-а-Б функціалізованими алкілгалогенідами загальної формули ІХ-а, призводить до утворення сполук загальної формули І-а-Ю. Реакції алкілування ароматичних гідроксигруп є добре відомими. Звичайно розчин сполуки загальної формули МІІІ-а-6 у придатному розчиннику, наприклад, 1,4-діоксані, ТГФ, ДХМ, ацетонітрилі, ацетоні або М,М-ДМФ, обробляють основою ме) (наприклад, М,М-діізопропіламіном, триетиламіном, К»СОз, С8»2СОз або Маон) і відповідним алкілувальним о реагентом загальної формули ІХ-а, наприклад, бензилбромідом, 3-(диметиламіно)-пропілхлоридом, 4-(2-хлоретил)-морфоліном, 2-піколілхлоридом або 2-хлорацетамідом. В іншому варіанті алкілування проводять і, як відоме алкілування Міцуно-бу. У цьому випадку розчин сполуки загальної формули МІІІ-а-б у придатному о розчиннику, наприклад, 1,4-діоксані, ТГФ або ДХМ, обробляють (зв'язаним смолою) трифенілфосфітом, діетил- 32 або ди-трет-бутилазодикарбоксилатом і функціоналізованим спиртом загальної формули ІХ-Б. У принципі обидва со способи алкілування можна застосовувати для всіх груп Б З, але може виникнути необхідність у застосуванні придатних захисних груп, якщо ВЗ містить нуклеофільну групу, наприклад, вторинний амін або гідроксигрупу.
Вибір захисної групи і зняття захисту є тривіальними для фахівця. « дю Інші процедури отримання сполук винаходу починаються з алкілування сполук загальної формули МіІІ-а-5 - естерами загальної формули Х. с Реакцію алкілування звичайно проводіть у присутності основи, наприклад, М,М-дізопропілетиламіну або :з» гідриду натрію у придатному розчиннику, наприклад, М,М-ДМФ або ТГФ при зовнішній або підвищеній температурі. Естерну функцію в отриманій сполуці загальної формули Хі-а-Юб, де А-Ме або Еї, можна потім селективно відновити у контрольованих умовах для отримання сполук загальної формули ХІП-а-р, со 395 використовуючи відповідний відновлювальний агент, наприклад, алюмогідрид літію при низькій температурі або боргідрид натрію в інертному розчиннику, наприклад, ТГФ. Далі вільну гідроксигрупу у сполуках загальної (ав) формули ХіІШ-а-б можна ввести в реакцію з 4-толуолсульфонілхлоридом (Т85-СІ) або метансульфонілхлоридом сю (М85-СІ) в інертному розчиннику, наприклад, 1,4-діоксані, М, М-ДМФ, ТГФ, у присутності придатної основи, наприклад, триетиламіну або піридину, для формування відповідної відщеплювальної групи (сполуки загальної («в) 50 формули ХіІМ-а-б; 0-8 або М5, відповідно). Нуклеофільне заміщення належним нуклеофілом (аміном або с» алкоксидом) у відомих умовах дає сполуки загальної формули 1-а-ю, де Е3-23-(2-4С)алкіл і ВЕ? є такою, що була визначена вище.
Перетворення сполук загальної формули Хі-а-б, в яких А-трет-Вп у карбонові кислоти загальної формули
ХІІ-2-6 можна здійснити зняттям захисту з трет-бутил-естерової функції. У звичайних випадках трет-бутиловий естер загальної формули Хі-а-6 (А-трет-Ви) розчиняють у ДХМ і обробляють сильною кислотою, наприклад, (Ф) трифлуороцтовою. Одержані карбонові кислоти загальної формули Хіі-а-б можна потім конденсувати
ГІ відповідним спиртом або оаміном у присутності сполучаючого агента, наприклад, тетрафлуорборату
О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (ТФТМ), гексафлуорофосфату во О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (ГФТМ) або гексафлуорфосфату бромтрипіролідин-фосфонію (ГФФБПФ) і третинної основи, наприклад, М,М-діїзопропілетиламіну, у розчиннику, наприклад, М,М-ДМФ або ДХМ при зовнішній або підвищеній температурі з отриманням сполук загальної формули 1-а-5, в яких КЗ-К-карбоніл(1-4С)алкіл і Е? є такою, що визначена вище. б5 ой
І, зр їй (й ів а г й ва Ше й ве фі ро. що з й 4 то ть ві де я - птн ви «а х оте в ): А» Ви й в
АеМе, ЩО мав ві ді з Кві ме Хвадіді-е Ме піді УП ВІВ т ХЕ ХО а ж Ме янв Оа дж 1234 ввід 7 ах
Ах Ме ; ут п і а" с як як в 5 їй чере (о) й ї тло
НМ я а ні я, цен ви со зо Ж ж Ж. на ні о в я» о о со
Мк
Ба Вже Ме Ха КД є Ме вад! -а Кі І хе (ав) ит: Хрльвідкен І» вис а-іда піді г)
Їду» БІДЩЕПЛЮВаньна група.
Деякі сполуки винаходу, які можуть мати форму вільної основи, можна полювати з реакційної суміші у формі « фармацевтично прийнятої солі. Такі солі можно також отримати, оброблчючи вільну основу формули органічною або неорганічною кислотою, наприклад, гідрохлоридною, гідробромідною, гідройодидною, т с сульфуровою, фосфорною, оцтовою, пропіоновою, гліколевою, малеїновою, малоновою, метансульфоновою, "» фумаролою, бурштиновою, винною, лимонною, бензойноюі аскорбіновою. " Сполуки винаходу містять щонайменше один хоральний атом карбону і тому можуть бути отримані як чисті енантіомери або суміш енантіомерів, або як суміш діастереомерів. Спосіби отримання чистих енантіомерів є добре відомими, наприклад, кристалізація солей, отриманих з оптично чистих кислот і рацемічної суміші або бо хроматографією з застосуванням хіральних колонок. Для діастереомерів можуть бути використання прямо-фазні о або зворотнофазні колонки.
Сполуки винаходу можуть утворювати гідрати або сольвати. Відомо, що заряджені сполуки утворюють і гідрати, здатні до ліофілізації водою, або утворюють сольватовані форми при концентрації у розчині з належним о 20 органічним розчинником. Сполуки згідно з винаходом включають гідрати або сольвати перелічених сполук.
Для селекції активних сполук випробування при 10 М має показати активність, на 2095 вищу за максимальну с» активність ЕЗН як еталона. Іншим критерієм може бути значення ІКео, яке має бути менше 102М, бажано, менше 10-7М.
Фахівцю зрозуміло, що бажані значення ІКоо залежать від сполуки, що проходить тестування. Наприклад, сполука з ІКео менше 109М взагалі розглядається як кандидат для вибору як ліки. Бажано, щоб це значення
Ф) було менше 10-7М. Однак, сполука з вищим ІК»о, але селективна до конкретного рецептора, може бути кращим ко кандидатом.
Методи визначення зв'язування рецептора, а також аналізів іп міго і іп мімо для визначення біологічної бо активності гонадотропінів є добре відомими. Взагалі експресований рецептор контактує з сполукою, що випробується, і зв'язування або стимуляція або інгібування функціональної реакції виміряється.
Для вимірювання функціональної реакції ізольовану ДНК, що кодує ген рецептора ЕЗН, бажано, людського, експресують у придатній хазяйській клітині. Такою клітиною може бути клітина яєчника китайського хом'яка, але придатними є і інші клітини. Бажано, щоб клітини були від ссавця Ла еї аІ., Мої Епдостгіп., 5: 759-776, 19911. 65 Способи конструювання ліній клітин, що експресують рекомбінантний Е5Н є добре відомими ІЗатьгоок еї аї|.,
Моїіесшіаг Сіопіпд: ІГарогаїгу Мапиаі), Сої4й Зргіпд Нагрог Іарогаїогу Ргевз5в, Соїй Зргіпд Нагброг, Іафеві едікйоп). Експресії рецептора досягають експресуванням ДНК, що кодує бажаний протеїн. Техніка спрямованого на сайт мутагенезу, лігування додаткових послідовностей, РОК і конструювання придатної системи експресії є відомими. Частини або ціла ДНК, що кодують бажаний протеїн, можуть бути сконструйовані синтетично, з використанням стандартної твердофазної техніки, бажано, з включенням рестрикційних сайтів для полегшення лігування. До кодуючої ДНК можуть бути додані належні контрольні елементи для транскрипції і трансляції включеної кодової послідовності. Як відомо, існують системи експресії, сумісні з різноманітними хазяями, включаючи прокаріоти, наприклад, бактерії, і еукаріоти, наприклад, дріжджі, клітини рослин, комах, птахів тощо.
Клітини, що експресують рецептор, вводять у контакт з сполукою, що випробується, для спостереження /о зв'язування або стимуляції, або інгібування функціональної реакції.
В іншому варіанті для вимірювання зв'язування сполукою можуть бути використані ізольовані мембрани клітин, що містять експресований рецептор.
Для вимірювання зв'язування можуть бути використані радіоактивно або флюоресцентно мічені сполуки.
Можна також провести конкурентний аналіз зв'язування.
Інші аналізи включають скринінг для сполуки агоніста рецептора ЕЗН через визначення стимуляції опосередкованої рецептором акумуляції САМР. Такий метод включає експресування рецептора на поверхні хазяйської клітини і піддання клітини дії сполуки, що випробується. Після цього виміряють кількість САМР.
Рівень САМР може бути знижений або підвищений залежно від інгібуючої або стимулюючої дії сполуки на рецептор.
Скринінг для антагоністів рецептора ЕЗН включає інкубацію клітин, що експресують рецептор Е5Н, при належних межах концентрації сполуки, що випробується, і при фіксованій субмаксимально ефективній концентрації ЕЗН (тобто такої, що викликає приблизно 8095 від максимальної стимуляції накопичення СсАМР за відсутності сполуки, що випробується). З кривих залежності ефективності від концентрації для кожної сполуки, що проходить випробування, можна визначити значення ІК 5о і процент інгібування індукованого ЕЗН сч дб накопичення сАМР. Як еталон можна використати рекомбінантний Е5Н людини. Іншим варіантом є конкурентний о аналіз.
На додаток до прямого вимірювання, наприклад, рівнів САМР у експонованих клітинах, можна використати лінії клітин, які на додаток до трансфекції ДНК, що кодує рецептор, також трансфековані другою ДНК, що кодує ген рецептора, експресія якого реагує на рівень СсАМР. Такі гени можуть бути сАМР-індуцібельними або можуть с зо бути сконструйовані таким чином, що вони стануть новими приєднаними чутливими до сАМР елементами.
Взагалі, експресія генів-репортерів можна контролювати будь-яким реактивним елементом, здатним реагувати о на зміну рівнів САМР. Придатними генами-репортерами є, наприклад, гени, що кодують Р-галактозидазу, лужну са фосфатазу, світлякову люциферазу і протехін зеленої флюоресценції. Принципи такого трансактиваційного аналізу є добре відомими і (описані, наприклад, у Зігайожа, С.Н., Ніттіег, А. і Сгетіоїв5Ку, А.Р., (1995) о
Сит.Орт-Віогесппої. 6: 574). со
Винахід стосується також фармацевтичної композиції, яка включає похідну тетрагідрохіноліну або її фармацевтично прийнятні солі загальної формули І у суміші з фармацевтично прийнятними допоміжними компонентами і, як варіант, з іншими терапевтичними агентами. Допоміжні компоненти мають бути "прийнятними", тобто сумісними з іншими інгредієнтами композиції, і нешкідливими для реципієнтів. «
Композиції включають такі, що є придатними для орального, під'язичного, підшкірного, внутрішньовенного, з с внутрішньом'язового, локального або ректального введення пацієнту тощо, всі в одиничних дозованих формах.
Для орального введення активний інгредієнт може бути репрезентований дискретними одиницями, ;» наприклад, таблетками, капсулами, порошками, гранулами, розчинами, суспензіями тощо.
Для парентерального введення фармацевтична композиція згідно з винаходом може бути презентована в одиничних дозах або у багатодозових контейнерах, наприклад, рідини для ін'єкцій у заздалегідь визначеній о кількості, наприклад, у герметичних флаконах і ампулах, і можуть також зберігатись висушеними замороженням (ліофілізованими), потребуючи лише додання стерильного рідкого носія, наприклад, води, перед використанням. о У суміші з такими фармацевтично прийнятними допоміжними компонентами, наприклад, як це (описано у 2) стандартному посібнику Сеппаго, А.К. еї аЇ., Кетіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу (201 Еайіоп., 5о Мрріпсой УМПіате 8 УМИКіп5, 2000, Рай 5: Ррагтасеціїса! Мапиїасінгіпа)), активний агент може бути о спресований у тверді дозовані одиниці, наприклад, пігулки, таблетки, або введений в капсули або супозиторії. сю З фармацевтично прийнятними рідинами активний агент може бути застосований як рідка композиція, наприклад, як рецептура для ін'єкцій у формі розчин, суспензії, емульсії або уприскування, наприклад, носового.
Для виготовлення твердих дозованих одиниць можуть бути використані звичайні добавки, наприклад, в Наповнювачі, забарвлювачі, полімерні зв'язуючі агенти тощо. Взагалі може бути використана будь-яка фармацевтично прийнятна добавка, яка не порушує функцій активної сполуки. Придатними носіями, з якими (Ф, активний агент згідно з винаходом може бути введений як тверда композиція лактоза, крохмаль, похідні ка целюлози тощо, або їх суміші у належних кількостях. Для парентерального введення можуть бути використані водні суспензії, ізотонічні сольові розчини і стерильні розчини для ін'єкцій, які містять фармацевтично во прийнятні диспергуючі агенти і/або зволожуючі агенти, наприклад, пропіленгліколь або бутиленгліколь.
Винахід також включає описану вище фармацевтичну композицію у комбінації з пакувальним засобом, придатним для цієї композиції, і з інструкцією з використання композиції.
Похідні тетрагідрохіноліну згідно з винаходом можна вводити також у формі фармацевтичних засобів, призначених для імплантації, які складаються з серцевини з активних матеріалів у мембрані, здатній регулювати 65 вивільнення. Такі імплантати застосовують підшкірно або локально, і вони вивільняють активний інгредієнт з приблизно постійною швидкістю протягом тривалого часу, наприклад, тижнями і навіть роками.
Способи приготування фармацевтичних засобів, призначених для імплантації, є відомими |див., наприклад,
Європейський патенті 0 303 306 (АК2О МорБбеї! М.М).
Точна доза і режим введення активного інгредієнта або фармацевтичної композиції залежать від бажаної терапевтичної дії (лікування неплідності, контрацепція) і можуть бути різними для різних сполук, способів введення, віку і стану пацієнта, якому вводять медикамент.
Взагалі парентеральне введення потребує менших доз, ніж інші способи введення, більш залежні від абсорбції. Бажана доза для людини становить 0,0001-25мг на кг маси тіла. Бажана доза може бути одиничною або розділена на декілька субдоз, які вводять з належними інтервалами протягом дня, або для пацієнтів-жінок - 7/0 З денними інтервалами протягом менструального циклу. Дозування і режим введення можуть бути різними для чоловіків і жінок.
Отже, сполуки згідно з винаходом можуть бути використані у терапії.
Ще одним аспектом винаходу є використання похідної тетрагідрохіноліну загальної формули | для виготовлення медикаменту, призначеного для використання у лікуванні розладів, залежних від шляхів 7/5 опосередкування рецептором ЕЗН. Пацієнту, що потребує лікування, може бути введена належна кількість сполуки згідно з винаходом.
Іншим аспектом винаходу є використання похідної тетрагідрохіноліну загальної формули | для виготовлення медикаменту, призначеного для контролю плідності.
Ще одним аспектом винаходу є використання похідної тетрагідрохіноліну загальної формули | для
Виготовлення медикаменту, призначеного для використання у лікуванні неплідності.
Іншим аспектом винаходу є використання похідної тетрагідрохіноліну загальної формули | для виготовлення медикаменту, призначеного для запобігання плідності.
Сполуки згідно з винаходом можуть бути також використані для лікування гормоно-залежних розладів, наприклад, раку грудей, раку простати і ендометріозу. с
Винахід ілюструється наведеними далі прикладами.
Приклади (8)
Загальні зауваження
У прикладах використані такі абревіатури: ДМА- М,М-диметиланілін, ДІПЕА- М,М-діїізопропілетиламін; ТФК- трифлуороцтова кислота, ДтБАК - ди-трет-бутил-азодикарбоксилат; тФТМ- тетрафлуорборат с зо О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію; ГгГФТМ- гексафлуорфосфат
О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію; Етос- 9-флуоренілоксикарбоніл; Етос-Сі- Ф 9-флуоренілметоксикарбонілхлорид; ДМФ- М,М-диметилформамід; Вос- трет-бутоксикарбоніл; ТГФ- с тетрагідрофуран.
Найменування кінцевих продуктів у прикладах побудовані з використанням Веї-вівїп Аціопот ргодгат о (мегвіоп: 2,02,119). со
Якщо не визначено інше, всі кінцеві продукти прикладів ліофілізовані з сумішей вода/1,4-діоксан або вода/ацетонітрил. Якщо сполука є сіллю НСІ або ТФК, відповідні кислоти були додані у належній кількості до розчинника перед ліофілізацією.
Для визначення часу утримання використано такі аналітичні методи РХВР (рідинна хроматографія високого « розрізнення): з с Метод 1: Колонка: 5мкм І па С-18(2) 150Х4,бмм; потік: ТІмл/хвил.; виявлення: 21Онм; темп, колонки 40 ес: й розчинник А: СНУзСМ/НьО-1/9 (об'єм/об'єм); розчинник В: СНаУСМ; розчинник С: 0,1М водний розчин «» трифлуороцтової кислот; градієнт: розчинник А/В/С- від 65/30/5 до 10/85/5 (об'єм/об'єм/об'єм) З30,ООхвил., потім постійно протягом ще 10,00хвил. при А/В/С-10/85/5 (об'єм/об'єм/об'єм).
Метод 2: ідентичний методу 1, за винятком градієнта. Градієнт: розчинник А/В/С- від 75/20/5 до 15/80/5 о (об'єм/об'єм/об'єм) 30,0Охвил., потім постійно протягом ще 10,00хвил. при А/В/С- 15/80/5 (об'єм/об'єм/об'єм).
Метод 3: Колонка: Змкм І па С-18(2) 100х2мм; потік: О,25мл/хвил.; виявлення: 21Онм; темп, колонка: 40 2; о розчинник А: Н2О; розчинник В: СНзСМ; розчинник С: 5о0мм фосфатний буфер, рНаг,1; градієнт: розчинник А/В/С- оз від 70/20/10 до 10/80/10 (об'єм/об'єм/об'єм) 20,0Охвил., потім постійно протягом ще 10,00хвил. при А/В/С- 10/80/10 (об'єм/об'єм/об'єм). о Метод 4: ідентичний методу З, за винятком градієнта; градієнт: розчинник А/В/С- від 65/30/5 до 10/85/5 с» (об'єм/об'єм/об'єм) 20,00хвил., потім постійно протягом ще 10,00хвил. при А/В/С- 10/85/5 (об'єм/об'єм/об'єм).
Метод 5: ідентичний методу 3, за винятком градієнта; градієнт: розчинник А/В- від 75/25 до 0/100 (об'єм/об'єм) 20,00хвил., потім постійно протягом ще 10,00хвил. при А/В/С- 0/100 (об'єм/об'єм).
Метод 6: ідентичний методу 1, за винятком градієнта; градієнт: розчинник А/В/С- від 35/60/5 до 10/85/5 (об'єм/об'єм/об'єм) 30,0Охвил., потім постійно протягом ще 10,00хвил. при А/В/С- 10/85/5 (об'єм/об'єм/об'єм). о Для очищення застосовуються такі методи очищення препаративною РХВР: ко Метод А: Колонка - Іцпа С-18. Градієнт: 0,196-на трифлуороцтова кислота у НоО/СНаУСМ (9/1, об'єм/об'ємуСНУСМ- від 100/0 до 0/100 (об'єм/об'єм) 30-45хвил., залежно від легкості сепарації. Виявлення: бо 21Онм. Фракції збирають і концентрують (частково) іп масио.
Метод В: Колонка- Іцпа С-18. Градієнт: НоО/СНУСМ (9/1, об'єм/об'ємуСНУСМ- від 80/20 до 0/100 (об'єм/об'єм) 30-45хвил., залежно від легкості сепарації. Виявлення: 21Онм.
Приклад 1 11-ацетил-4-(4-(-2-диметиламіноетокси)-Феніл/|-2,2,4-триметил-1,2.3.4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід 65 біфеніл-4-карбонової кислоти (а) Трет-бутиловий естер(2.2.4-триметил-1,2-дигідрохінолін-б-іл)у-карбамової кислоти
Суміш М-Вос-1,4-фенілендіаміну (75г), МазО, (216г), 4-трет-бутилкатехолу (1,8г) і йоду (4,7г) у безводному ацетоні (б0Омл) гріють під зворотним холодильником 20год. Мо5О); видаляють фільтруванням і фільтрат концентрують іп масо. Залишок хроматографують на короткій пробці силікагелю з елюентом гептан/(етилацетат- 8/2 (об'єм/об'єм) і отримують продукт у вигляді коричневого масла.
Вихід: 41г. (в) Трет-бутиловий естер (1-ацетил-2,2,4-триметил-1,2-(дигідрохінолін-б-іл)укарбамової кислоти
Розчин сполуки Прикладу Та (41г) у піридині (200мл) і СНЬСІ» (200мл) охолоджують до 02С. Краплями додають ацетилхлорид (21мл) у СНоСі» (5Омл). Після повного додання суміш перемішують Згод. при кімнатній 7/0 температурі. Додають етилацетат (2л) і НО (2л) органічний шар відокремлюють, сушать і концентрують іп масцо. Бажану сполуку отримують кристалізацією з етилацетату.
Вихід: 23г. (с) 1-ацетил-б-аміно-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін
Сполуку Прикладу 16 (15г) перемішують у суміші СНЬСІ» і ТФК (9/1 (об'єм/об'єм), ЗООмл) 2год. Реакційну 75 суміш охолоджують до 02С, і рН коригують до 7 водним 2М розчином Маон. Органічний шар відокремлюють, промивають розсолом, сушать і концентрують іп масо і отримують сирий продукт, який використовують у наступній операції без очищення.
Вихід: 10,4г (4) (1-ацетил-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін-б-іл)-амідбіфеніл-4-карбонової кислоти
До розчину сполуки Прикладу 1с (10г) і ДІПЕА (40мл) у СНЬСІ» (100мл), додають 4-біфенілкарбонілхлорид (9,8г) і отриману суміш перемішують 18год. при кімнатній температурі. Додають воду, органічний шар відокремлюють, сушать і концентрують іп масцо. Продукт кристалізують з етилацетату.
Вихід: 15г (е). П1-ацетил-4-(4-метоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-дигідрохінолін-б-іл|-амід-біфеніл-4-карбонової Га
КИСЛОТИ
До суміші сполуки Прикладу 14 (10,0г) і безводного анізолу (бО0мл) з перемішуванням додають трихлорид і) алюмінію (9,7г) і суміш перемішують при 3590 18 год. Потім додають воду при 09С і суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар відокремлюють, сушать і частково концентрують іп масцо і суміш витримують при 02 18год. со
Осад збирають фільтруванням і сушать іп масцо, отримуючи бажану сполуку. о
Вихід: 7,9г. (У (1-ацетил-4-(4-гідроксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-дигідрохінолін-б-ілІ-амід біфеніл-4-карбонової кислоти (зе)
До розчину сполуки Прикладу Те (7,9г) у СНЬСІ» (200мл) при 09С додають розчин бортриброміду (5мл) у о
СНьЬСІ» (Ббмл) і витримують 4год. при 09С. Обережно додають воду (прибл. 50Омл) і суміш енергійно
Зо перемішують. Органічний шар відокремлюють, сушать і концентрують іп масцо. Кристалізація з етилацетату дає со бажану сполуку.
Вихід: 6б,1г. (у) /1-ацетил-4-(4--2-диметиламіноетокси)-феніл|-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілу-амід « біфеніл-4-карбонової кислоти
Загальна процедура А: До розчину сполуки Прикладу 1ї (7/Омг) у ДМФ (2мл) додають СвьСО» (20Омг") і о) с гідрохлорид 2-диметиламінетилхлориду (17мг). Суміш перемішують протягом ночі, після чого додають воду і "» етилацетат. Органічний шар відокремлюють, сушать і концентрують іп масо. Продукт очищають препаративною " РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші СНЗСМ і води з ТФК, одержуючи відповідну сіль ТФК.
Вихід: 18мг (сіль ТФК); М5-ЕЗ8І: |М-НІ -576,6; РХВР: В,-14,96хвил. (метод 3).
Приклад 2 бо 11-ацетил-4-(4--2-диметиламінопропокси)-феніл|-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілу-амід о біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою А, сполуку Прикладу її (/Омг) алкілують гідрохлоридом о З-диметиламінопропілхлориду (19мг) і Св»2СО»з (200мг) у ДМФ (2мл). Продукт очищають препаративною РХВР о 20 (метод А) і ліофілізують з суміші СНЗСМ і водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК. со Вихід: 58мг (сіль ТФК); М5-Е85І: МАНІ 590,4; РХВР: Р, -15,36бхвил. (метод 3).
Приклад З 11-ацетил-2,2,4-триметил-4-(4-(3-морфолін-4-іл-пропокси)-феніл/)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід біфеніл-4-карбонової кислоти 59 Згідно з загальною процедурою А, сполуку Прикладу 17 (7Омг) алкілують З-морфолінопропілхлоридом (2бмг) і
ГФ) Св2СО» (200мг) у ДМФ (2мл). Продукт очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші СНзСМ і т водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК.
Вихід: 5бмг (сіль ТФК); М5-ЕЗІ: |М--НІ -631,6; РХВР: В, -15,40хвил. (метод 3). во Приклад 4 11-ацетил-2,2,4-триметил-4-І(4-піридин-2-ілметокси)-феніл|)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою А, сполуку Прикладу 17 (100мг) алкілують 2-піколілхлоридгідрохлоридом (ЗЗмг) і Св2»СО» (325мг) у ДМФ (5мл). Продукт очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші в5 СНЗСМ і водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК
Вихід: бОмг (сіль ТФК); М5-Е85І: МАНІ 596,4; РХВР: Р, -19,75хвил. (метод 2).
Приклад 5 11-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-(1-метилпіперидин-3З-ілметокси)-феніл/)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою А, сполуку Прикладу 17 (10Омг) оалкілують гідрохлоридом
З-хлорметилметилпіперидину (ЗЗмг) і Св»2СО»з (325мг) у ДМФ (мл). Продукт очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші СНЗСМ і водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК.
Вихід: бОмг (сіль ТФК); М5-Е85І: МАНІ 615,4; РХВР: Р, -16,7Охвил. (метод 2).
Приклад 6 70 11-ацетил-4-І(І4-(2-діетиламіноетокси)-феніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою А, сполуку Прикладу 17 (10Омг) оалкілують 2-гідрохлоридом діетиламіноетилхлоридом (З5мг) і Св»СО» (325мг) у ДМФ (5мл). Продукт очищають препаративною РХВР (метод
А) і ліофілізують з суміші СНЗСМ і водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК.
Вихід: 67мг (сіль ТФК); М5-ЕЗІ: |М-НІ 604,4; РХВР: В,-16,38хвил. (метод 2).
Приклад 7 11-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-(піридин-4-ілметокси)-феніл/|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілу-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою А, сполуку Прикладу 17 (100мг) алкілують 4-піколілхлоридгідрохлоридом (ЗЗмг) і Св2СО» (325мг) у ДМФ (5мл). Продукт очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші
СНЗСМ і водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК.
Вихід: б1мг (сіль ТФК); М5-Е85І: МАНІ 596,4; РХВР: Р, -16,64хвил. (метод 2).
Приклад 8
ІЗ3-(4-71-ацетил-6-Кбіфеніл-4-карбоніл)-аміно|-2,2,4-триметил-1,2,3.4-тетрагідрохінолін-4-ілу-фенокси)-про с піл|-амід морфолін-4-карбонової кислоти о
Згідно з загальною процедурою А, сполуку Прикладу 17 (1О0Омг) алкілують (З-хлорпропіл)амідом морфолін-4-карбонової кислоти (5З3мг) і Св»СО» (325мг) у ДМФ (мл). Продукт очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші СНЗСМ і води.
Вихід: УБмг; М5-Е8І: МАНІ -675,6; РХВР: ВК, -18,24хвил. (метод 3). і
Приклад 9 о 11-ацетил-4-І(4-(2-азепан-1-ілетокси)-феніл-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід біфеніл-4-карбонової кислоти ме)
Згідно з загальною процедурою А, сполуку Прикладу 17 (100мг) оалкілують огідрохлоридом (су 2-(гексаметиленіміно)етилхлориду (42мг) Св»СО» (325мг) у ДМФ (5мл). Продукт очищають препаративною РХВР
Зо (метод А) і ліофілізують з суміші СНаЗСМ і водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК. со
Вихід: бОмг (сіль ТФК); М5-Е85І: МАНІ 630,6; РХВР: Р -17 25хвил. (метод 2).
Приклад 10 11-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-піридин-3-ілметокси)-феніл|)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід « біфеніл-4-карбонової кислоти 70 Згідно з загальною процедурою А, сполуку Прикладу 17 (1,0г) алкілують гідрохлоридом З-піколоїлхлориду 8 с (488мг) і Св2СО» (3,2мг) у ДМФ (1Омл). Продукт очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші з» СНЗСМ і водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК.
Вихід: 884мг (сіль ТФК); М5-ЕЗ8І: МАНІ -596,4; РХВР: В, -16,55хвил. (метод 3).
Приклад 11 й й . со біфеніл-4-карбонової кислоти
П1-ацетил-4-(4-карбамоїлметоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл1-амід (ав) Згідно з загальною процедурою А, сполуку Прикладу 17 (100мг) алкілують 2-хлорацетамідом (24мг) і Св2СО»3 с (325мг) У ДМФ (мл). Продукт очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші СНаАСМ і водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК. (ав) 50 Вихід: 40мг; М5-Е5І: МН) -562,6; РХВР: К,-21,63хвил. (метод 2). «со Приклад 12
П1-ацетил-4-(4-алілкарбамоїлметоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід біфеніл-4-карбонової кислоти (а) трет-бутиловий естер (4-71-ацетил-6-І(триФеніл-4-карбоніл)аміно)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-ілуфенокси)-оцтової (Ф. кислоти
ГІ Суміш сполуки Прикладу 17 (2,58г), трет-бутилбромацетату (82бмкл), К»СОз (2,8г) і ацетону (100мл) перемішують 18год. при 502. Тверду речовину видаляють фільтруванням і фільтрат концентрують іп масцо і бо Отримують продукт, який без очищення використовують у наступній операції.
Вихід: 3,2г. (в)
І4-11-ацетил-6-((Феніл-4-карбоніл)аміно)|-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідро-хінолін-4-ілуфенокси)оцтова кислота
Сполуку Прикладу 12а (3,2г) перемішують у суміші СНоСІ» і ТФК (9/1 (об'єм/об'єм), 100мл) Згод. Додають бб толуол (100мл) і суміш концентрують іп масио, отримуючи сирий продукт, який використовують без очищення.
Вихід: 3,Зг.
(с). |(1-ацетил-4-(4-алілкарбамоїлметоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл|-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Загальна процедура В: До розчину сполуки Прикладу 125 (82мгГг), аліламіну (З7мг) і ДІПЕА (22бмкл) у СНЬСЇІ» (Бмл) додають ТФТМ (84мг) при кімнатній температурі. Якщо реакція не завершується через 18 год., додають ще
ТФТМ і ДІПЕА. Після завершення реакції додають воду, органічний шар відокремлюють, промивають розсолом, сушать і концентрують іп масцо. Бажану сполуку очищають, препаративною РХВР (метод А).
Вихід: 48мг; М5-Е5І: МН) -602,4; РХВР: К,-18,19хвил. (метод 4).
Приклад 13 70 11-ацетил-4-І4-(ізопропілкарбамоїлметокси)-феніл)|-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою В, сполуку Прикладу 126 (82мг) обробляють ізопропіламіном (Звмг), ДІПЕА (22бмкл) і ТФТМ (84мг) у СНЬСЇІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А).
Вихід: 45мг; М5-Е5І: (МН) -604,6; РХВР: К,-18,63хвил. (метод 4).
Приклад 14 1-ацетил-4-(4-діетгилкарбамоїлметокси)-феніль-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою В, сполуку Прикладу 125 (82мг) обробляють діетиламінгідрохлоридом (47мгГ),
ДІПЕА (226бмкл) і ТФТМ (84мг) у СНЬСЇ» (мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А).
Вихід: Бімг; М5-ЕЗ8І: МАНІ -618,4: РХВР: К,-19,09хвил. (метод 4).
Приклад 15
П1-ацетил-2,2,4-триметил-4--А«(піридин-4-ілметил)-карбамоїл|-метокси)-феніл)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б- іл|І-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою В, сполуку Прикладу 126 (82мг) обробляють 4-піколіламіном (7Омг), ДІПЕА с (226бмкл) і ТФТМ (84мг) у СНЬСЇІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують о з суміші СНЗСМ і водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК.
Вихід: 52мг (сіль ТФК); М5-Е85І: МАНІ 653,6; РХВР: К-11,31хвил. (метод 4).
Приклад 16
П1-ацетил-4-(4-Л(фуран-2-ілметил)-карбамоїл|-метекси)-феніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-і о лі-амід біфеніл-4-карбонової кислоти о
Згідно з загальною процедурою В, сполуку Прикладу 126 (82мг) обробляють 2-фурфуриламіном (бЗмгГг),
ДІПЕА (22бмкл) і ТФТМ (84мг) у СНЬСІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А). ме)
Вихід: 5Омг; М5-Е5І: МН) -642,6; РХВР: К,-21,31хвил. (метод 3). ав
Приклад 17
Зо (1-ацетил-4--4-((2-метоксиетилкарбамоїл)метокси|-феніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амі со д біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою В, сполуку Прикладу 126 (82мг) обробляють 2-метоксиетиламіном (49мгГг),
ДІПЕА (22бмкл) і ТФТМ (84мг) у СНЬСІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А). «
Вихід: З4мг; М5-ЕЗ8І: МАНІ -620,4; РХВР: К,-19,7Охвил. (метод 3). з 70 Приклад 18 с 11-ацетил-4-І4-(бензилкарбамоїлметокси)-феніл)|-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід :з» біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою В, сполуку Прикладу 125 (82мг) обробляють бензиламіном (49мг), ДІПЕА (22бмкл) і ТФТМ (84мг) у СНЬСЇІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А). о що Вихід: 5Змг; М5-Е5І: МН) -652,6; РХВР: К,-22,26хвил. (метод 3).
Приклад 19 о (1-ацетил-4--4-(2-диметиламіноетилкарбамоїл)-метокси|феніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл с )-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою В, сполуку Прикладу 125 (82мг) обробляють М,М-диметилетилендіаміном («в (49мг), ДІПЕА (226бмкл) і ТФТМ (84мг) у СНоСІ» (мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А). «со Ліофілізація з суміші водної НСІ і 1,4-діоксану дає бажану сполуку як сіль НОЇ.
Вихід: 11мг (НСІ-взаію; М5-ЕЗ5І: МАНІ «633,4; РХВР: В, -13,74хвил. (метод 3).
Приклад 20
П1-ацетил-2,2,4-триметил-4-(4-метилкарбамоїлметоксифеніл)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілІ-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Ф) Згідно з загальною процедурою В, сполуку Прикладу 125 (82мг) обробляють метиламінгідрохлоридом (2ОмгГ), ка ДІПЕА (22бмкл) і ТФТМ (84мг) іп СНЬСІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А).
Вихід: ЗБмг; М5-Е5І: МАН) -576,4; РХВР: К,-19,25хвил. (метод 3). во Приклад 21 11-ацетил-2,2,4-триметил-4|4-(2-морфолін-4-іл-2-оксоетокси)-феніл/|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілу-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою В, сполуку Прикладу 1265 (110мг) обробляють морфоліном (74мг), ДІПЕА (296бмкл) і ТФТМ (109мг) у СНЬСІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А). 65 Вихід: в5мг; М5-Е5І: МН) -632,4; РХВР: К,-12,48хвил. (метод 3).
Приклад 22
М-1-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-(З3-морфолін-4-іл-пропокси)-феніл/д-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілІ/-5-бром-2 -метиламіно-бензамід (а) 9-Флуоренілметиловий естер (1-ацетил-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін-б-ілу-карбамової кислоти
До розчину сполуки Прикладу 1с (17г) і ДІПЕА (40мл) у СНЬСІ» (10О0мл), додають Етоссі (25г) і суміш перемішують 18год. при кімнатній температурі. Додають етилацетат (прибл. 200мл) і воду (15О0мл), органічний шар відокремлюють, сушать і концентрують іп масо. Бажану сполуку очищають хроматографією на силікагелі з елюентом СНьосСі».
Вихід: 16,6г 70 (в) 9-флуоренілметиловий естер (1-ацетил-4-(4-метоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл|-карбамової кислоти
З перемішуванням трихлорид алюмінію (24,2г) додають до суміші сполуки Прикладу 22а (16,5г) і безводного анізолу (15Омл) і суміш перемішують при 352С 18 год. Після цього додають воду при 092 і суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар відокремлюють, сушать і частково концентрують іп масцо і суміш витримують при 75.09 18год. Осад збирають фільтруванням і сушать іп масио, отримуючи бажану сполуку.
Вихід: 10 1г. (с) 9-флуоренілетиловий естер
П1-ацетил-4-(4-гідроксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл|-карбамової кислоти
До суміші сполуки Прикладу 22р (10,1г) у безводному СНЬСІ» (500мл) додають краплями бортрибромід (5,05мл) і суміш перемішують 2,5год. при кімнатній температурі. Реакцію гасять льодяною водою при 0 2С і додають СНоСі». Органічний шар відокремлюють, сушать і витримують при 42С 20год. Утворену тверду речовину збирають фільтруванням і сушать іп масцо, отримуючи сирий продукт, який використовують без очищення.
Вихід: 12,5г. (а). 1-ацетил-б-аміно-2,2,4-триметил-4-І4-(З-морфолін-4-ілпропокси)-феніл/)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін Ге
Суміш сполуки Прикладу 22с (1,07), Св»СО»з5 (1,68г), 4-(З-хлорпропіл)уморфолін (З3Омг) і ДМФ (5мл) (5) перемішують при 602 18год. Додають воду І суміш екстрагують СНьСі». Органічний шар сушать і концентрують іп масцо. Бажану сполуку очищають хроматографією вна силікагелі з елюентом СНьоСі»/290-й амоній у
Меон-т1/0-29/1 (об'єм/об'єм).
Вихід 527мМг со (є) о
М-1-метил-2,2,4-триметил-4-І4-(3-морфолін-4-ілпропокси)-феніл/)|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-5-бром-2-метил амінобензамід со
Загальна процедура С: До розчину сполуки Прикладу 22а (132мг), 5-бром-2-метиламінобензойну кислоту о (101мг) ії ДІПЕА (255мкл) у СНЬСІ» (Змл) додають ГФТМ (16бмг) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують 18 год. при кімнатній температурі. Додають етилацетат (15мл) і 2М водний МаоН (ІБмл). 9
Органічний шар відокремлюють і промивають 2М водним Масон (1Омл) і водою (15мл), сушать і концентрують іп уасцо. Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А).
Вихід: 69,8мг; М5-Е8І: МАНІ -663,4; РХВР: В.-14,65хвил. (метод 3). «
Приклад 23
М-11-ацетил-2,2,4-триметил-4-(4-(3-морфолін-4-ілпропокси)-феніл/|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-3,5-дихло З с р-2,6-диметоксибензамід "» Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу 224 (132мГг) ацилують " 3,5-дихлор-2,6-диметоксибензойною кислотою (110мг), ДІПЕА (255мкл) і ГФТМ (16бмг) у СНьЬСІ» (Змл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А).
Вихід: 68,Змг; М5-Е5І: МАН) -684,3; РХВР: К,-13,45хвил. (метод 3). бо Приклад 24 ав! П1-ацетил-4-(4--2-Кфуран-2-ілметил)-аміно|-етокси)-феніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл|- амід біфеніл-4-карбонової кислоти о (а) етиловий естер ав | 20 (4-71-ацетил-6-Кбіфеніл-4-карбоніл)аміно)|-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл)-фенокси)-оцтової кислоти с» Суміш сполуки Прикладу 17 (1г), егилбромацетату (220мкл), КСО» (850мг) і ацетону (25мл) перемішують бгод. при 502С. Тверду речовину видаляють фільтруванням і фільтрат концентрують іп масца, отримуючи продукт, який використовують без очищення. 25 Вихід: 1,2г
ГФ) (в). 11-ацетил-4-І4-(2-гідроксиетокси)феніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід з біфеніл-4-карбонової кислоти
До розчину сполуки Прикладу 24а (1,2г) у ТГФ (1Омл) при 09С обережно додають ЦАЇ Н, (78мг) і суміш во перемішують Згод. при кімнатній температурі. Краплями додають етилацетат (5Омл), потім воду (5Омл). Водний шар відокремлюють і екстрагують етилацетатом (5Омл). Об'єднані органічні фракції промивають розсолом, органічний шар сушать і концентрують іп масцо, одержуючи продукт, який використовують без очищення.
Вихід: г. (с) 2-(4--1-ацетил-6-(біфеніл-4-карбоніл)аміно)|-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-ілуфенокси)етиловий 65 естер метансульфонової кислоти
До розчину сполуки Прикладу 246 (1г) ії ДІПЕА (1,/7мл) у СНЬСІ» (15мл), додають краплями розчин метансульфонілхлориду (З31Омкл) у СНьЬСІ» (5мл). Через 2год., додають воду, органічний шар відокремлюють, сушать і концентрують іп масо. Бажану сполуку очищають хроматографією на силікагелі з елюентом
Гептан/етилацетат-9/1-51/1 (об'єм/об'єм).
Вихід: 87Омг. (а) біфеніл-4-карбонової кислоти
П1-ацетил-4-14-(2-Кфуран-2-ілметил)-аміно|-етокси)-феніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл|-амід
Загальна процедура 0: До розчину сполуки Прикладу 24с (87мг) у СНзСМ (5мл) додають 2-фурфуриламін 70. О7мг) і суміш перемішують при 7022 18год. Суміш концентрують іп масцо і продукт очищають препаративною
РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші СНЗСМ і водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК.
Вихід: 47мг (сіль ТФК); М5-Е8І: ІМАНІ -628,6; РХВР: -11,53хвил. (метод 4).
Приклад 25 (1-ацетил-4-4-(2-(2-гідрокси-1,1-диметил-етиламіно)-етокси|-феніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінол 75 ін-6-іл)-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою О, сполуку Прикладу 24с (87мг) обробляють 2-аміно-2-метилпропан-1-олом (З00мг) у СНЗСМ (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші СНЗСМ і водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК.
Вихід: 21мг (сіль ТФК); М5-ЕБІІМ АН) -619,8; РХВР: К,-10,95хвил. (метод 4). 20 Приклад 26
П1-ацетил-2,2,4-триметил-4-(4-2-((піридин-3-ілметил)-аміно|-етокси)-феніл)-1,2,3,4-тетраугідрохінолін-б6-і лі-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою О, сполуку Прикладу 24с (87мг) обробляють З-амінометилпіридином (119мг) у СНУСМ (мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші СНЯСМі 25 водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК. о
Вихід: 4Омг (сіль ТФК); М5-ЕЗІ: |М--НІ -639,4; РХВР: В, -10,15хвил. (метод 4).
Приклад 27 (1-ацетил-414-(2-(2-гідроксиетиламіно)-етокси|-феніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід біфеніл-4-карбонової кислоти і) 30 Згідно з загальною процедурою 0, сполуку Прикладу 24с (100мг) обробляють ета-ноламіном (100мг) у СНЗСМ о (бмл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші СНЗСМ і водовмісної
ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК о
Вихід: 5Омг (сіль ТФК); М5-Е85І: МАНІ 592,6; РХВР: Р, -10,32хвил. (метод 1). о
Приклад 28 35 (1-ацетил-4-4-(2-(2-аміноетиламіно)-етокси|-феніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід со біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою О, сполука Прикладу 24с /100мг) обробляють етилендіаміном (11Омг) у
СНЗУСМ (мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші СНЬСМ і « водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК З
Вихід: 45мг (сіль ТФК); М5-ЕЗІ: |МАНІ -591,4; РХВР: В, -7,04хвил. (метод 1). с Приклад 29 ; з» 11-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-(2-піперазин-1-іл-етокси)-феніл|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілу-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою 0, сполуку Прикладу 24с (100мг) обробляють піперазином (140мг) у СНЗСМ опері ния : : е со (бБмл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші СНаЗСМ ії водовмісної
ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК (ав) Вихід: 9Бмг (сіль ТФК); МЗ-Е8І: |МАНІ -617,6; РХВР: К,-9,54хвил. (метод 1). сю Приклад 30 (3-44-/1-ацетил-6-(3,5-дихлор-2,6-диметокси-бензоїламіно)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл|-ф (ав) енокси)-пропіл)-амідморфолін-4-карбонової кислоти «с» (а). (3--4-П1-ацетил-б-аміно-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл|-фенокси)-пропіл)-амід морфолін-4-карбонової кислоти
Згідно з процедурою Прикладу 22й, сполуку Прикладу 22с (1,0г), алкілують (з супроводжуючим видаленням 5 захисної групи Етос) З-хлорпропіл)уамідом морфолін-4-карбонової кислоти (448мг), використовуючи С85СО3 (1,8г) У ДМФ (5мл). Бажану сполуку очищають хроматографією на силікагелі з елюентом СНоСі»/295-й амоній у (Ф) Меон-т1/0-29/1 (об'єм/об'єм).
Ге Вихід: 894мг. (в) во (3-4(11-ацетил-6-(3,5-дихлор-2,6-диметоксибензоїламіно)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл|-фенокси -пропіл)-амід морфолін-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу Зба (228мг) ацилують 3,5-дихлор-2,6-диметоксибензойною кислотою (23Омг), ДІПЕА (558мкл) і ГФТМ (609мг) у СНЬСІ» (мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А). 65 Вихід: 102мг; М5-Е8І: |ІМАНІ -727 4; РХВР: Р, -22,37хвил. (метод 2).
Приклад 31
М-1-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-(-2-морфолін-4-ілетокси)-фенілд|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілІ-3,5-дибромб ензамід (а). 1-ацетил-б-аміно-2,2,4-триметил-4-(4-(-2-морфолін-4-ілетокси)-феніл|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін
Суміш сполуки Прикладу 22с (1,0г), Св»СО»з (1,8г), М-(2-хлоретил)-морфолін-гідрохлориду (375мг) і ДМФ (бмл) перемішують при 609С 18год. Якщо реакція не завершена, додають ще С5з 25СО53 і
М-(2-хлоретил)-морфолінгідрохлорид. Після завершення реакції, додають воду і суміш екстрагують СН Сі».
Органічний шар сушать і концентрують іп масиою. Бажану сполуку очищають хроматографією на силікагелі з елюентом СНьСіІ»/296 амонію у МеОН-1/0-29/1 (об'єм/об'єм). 70 Вихід: 9О05мг. (в)
М-1-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-(-2-морфолін-4-ілетокси)-фенілд|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілІ/-3,5-дибромбенза мід
Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу З1а (157мг) ацилують 3,5-дибромбензойною кислотою 75. (50мг), ДІПЕА (З31Змкл) і ГФТМ (204мг) у СНЬСЇ» (мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод
А).
Вихід: 71мг (сіль ТФК); М5-ЕЗ8І: |МАНІ"-700,2; РХВР: В, -16,12мм (метод 2).
Приклад 32
М-1-ацетил-2,2,4-триметил-4-(4-(2-морфолін-4-ілетокси)-феніл)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілІ)-2-хлорбензамід
Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу Зта (150мг) ацилують 2-хлорбензойною кислотою (81мг), ДІПЕА (299мкл) і ГФТМ (195мг) у СНЬСЇІ» (бмл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод
А).
Вихід: 162мг (сіль ТФК); М5-Е5І: (МАНІ -576,4; РХВР: К,-9,37хвил. (метод 2).
Приклад 33 сем
М-(3З-ацетил-2,2,4-триметил-4-І(4-(-2-морфолін-4-ілетокси)-феніл|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілІ)-3,5-диметил о бензамід
Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу З1а (200мг) ацилують 3,5-диметилбензойною кислотою (10Змг), ДІПЕА (399мкл) і ГФТМ (260мг) у СНЬСІ» (7,5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А). (зе)
Вихід: 57,5мг (сіль ТФК); М5-Е5І: (МАНІ -570,4; РХВР: В. -12,62хвил. (метод 2). о
Приклад 34
М-1-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-(-2-морфолін-4-ілетокси)-фенілд|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2,5-дихпорб і) ензамід о
Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу З1а (200мг) ацилують 2,5-дихлорбензойною кислотою
Зо (131мг), ДІПЕА (399мкл) і ГФТМ (260мг) у СНЬСІ» (7,5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР со (метод А).
Вихід: 13Омг (сіль ТФК); М5-Е5І: (МАНІ 610,2; РХВР: Р -,11,7Охвил. (метод 2).
Приклад 35 «
М-11-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-(2-морфолін-4-ілетокси)-феніл/|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілу-5-метил-2-н 40 ітробензамід в с Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу За (157мг) ацилують 5-метил-2-нітробензойною з» кислотою (97,Змг), ДІПЕА (З31Змкл) і ГФТМ (204мг) у СНЬСІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною
РХВР (метод А).
Вихід: ВОмг (сіль ТФК); М5-ЕЗ8І: МАНІ -601,4; РХВР: Б,-9,95хвил. (метод 2).
Приклад 36
Со М-1-ацетил-2,2,4-триметил-4-(4-(2-морфолін-4-ілетокси)-феніл/)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-бензамід (ав) Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу З1а (157мг) ацилують бензойною кислотою (65,бмгГ), с ДІПЕА (31Змкл) і ГФТМ (204мг) у СНЬСЇІ» (мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А).
Вихід: 59мг (сіль ТФК); М5-ЕЗІ: |М-АНІ -542,4; РХВР: В,-9,99хвил. (метод 2). («в) Приклад 37 «с» М-1-ацетил-2,2,4-триметил-4-(4-(2-морфолін-4-ілетокси)-феніл)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-4-трет-бути лбензамід
Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу З1а (161мг) ацилують 4-трет-бутилбензойною кислотою 5 (99мг), ДІПЕА (322мкл) і ГФТМ (21Омг) у СНЬСЇ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод
А).
Ф) Вихід: вОмг (сіль ТФК); М5-Е85І: МАНІ -598,2; РХВР: Р, -15,39хвил. (метод 2). ко Приклад 38
М-1-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-(-2-морфолін-4-ілетокси)-фенілд|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2,3-дихлорб во ензамід
Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу З1а (161мг) ацилують 2,3-дихлорбензойною кислотою (1обмг), ДІПЕА (322мкл) і ГФТМ (21Омг) у СНЬСІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод
А).
Вихід: 11Змг (сіль ТФК); М5-ЕЗ8І: МАНІ 6102; РХВР: В, -11,42хвил. (метод 2). 65 Приклад 39
М-1-ацетил-2,2,4-триметил-4-(4-(2-морфолін-4-ілетокси)-феніл/|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-4-бромбенза мід
Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу З1а (260мг) ацилують 4-бромбензойною кислотою (179мг), ДІПЕА (517мкл) і ГФТМ (3З8мг) у СНЬСІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод
А).
Вихід: 127мг (сіль ТФК); М5-ЕЗ8І: МАНІ 620,2: РХВР: В, -12,24мм (метод 2).
Приклад 40
М-11-ацетил-2,2,4-триметил-4-(4-(2-морфолін-б-ілетокси)-феніл|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-4-метокси-3 -метилбензамід 70 Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу З1а (260мг) ацилують 4-метокси-3-метилбензойною кислотою (148мг), ДІПЕА (517мкл) і ГФТМ (3З38мг) у СНЬСІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною
РХВР (метод А).
Вихід: 158мг (сіль ТФК); М5-Е5І: (МАНІ -586,2; РХВР: К,-11,49хвил. (метод 2).
Приклад 41
М-11-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-(2-морфолін-4-ілетокси)-феніл/|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-4-диметилам інобензамід
Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу З1а (260мг) ацилують 4-диметиламінобензойною кислотою (147мг), ДІПЕА (517мкл) і ГФТМ (33Змг) у СНЬСІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною
РХВР (метод А).
Вихід: 9Б5мг (сіль ТФК); М5-ЕЗІ: |М--НІ -585,2; РХВР: В,-9,53хвил. (метод 2).
Приклад 42
М-11-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-(2-морфолін-4-ілетокси)-феніл/|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-З3-трифлуорм етилбензамід
До розчину сполуки Прикладу За (26бО0мг) і піридину (5ООмкл) у толуолі (4,бмл) додають «М З-(трифлуорметил)бензоїлхлорид (185мг) і потім етилацетат (1бмл) і воду (1бмл). Органічний шар о відокремлюють і промивають водою (15мл), сушать і концентрують іп масо. Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А).
Вихід 200мг (сіль ТФК); М5-Е5І: МАН) -610,2; РХВР: К,-13,2Зхвил. (метод 2).
Приклад 43 і
М-1-ацетил-2,2,4-триметил-4-(4-(2-морфолін-4-ілетокси)-феніл/|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-З-нітробенз о амід
До розчину сполуки Прикладу За (26б0Омг) і піридину (5О0Омкл) у толуолі (4,5мл) додають ме)
З-нітробензоїлхлорид (165мг) і потім етилацетат (1бмл) і воду (15мл). Органічний шар відокремлюють і о промивають водою (15мл), сушать і концентрують іп масцо. Бажану сполуку очищають препаративною РХВР 3о (метод А). со
Вихід: 167мг (сіль ТФК); М5-Е5І: (МАНІ -587,4; РХВР: К,-10,28хвил. (метод 2).
Приклад 44
Біоактивність СНО-ЕЗН іп мйго «
Активність сполук до ЕЗН була випробувана у клітинах яєчника китайського хом'яка (СНО), стабільно - 70 трансфекованих рецептором ЕН людини і співтрансфекованих чутливим до сСАМР елементом с (СКЕ)промотером, що спрямовує експресію гена-репортера світлякової люциферази. Зв'язування ліганда з з» з'єднаним Св рецептором ЕЗН підвищує САМР, що у свою чергу індукує трансактивацію конструкції репортера люциферази. Для виявлення антагоністичних властивостей додавали (1О0тИ/мл, гес-пЕЗН) рекомбінантний Е5Н у концентрації, що забезпечує приблизно 8095 максимальної стимуляції акумуляції САМР за відсутності сполуки, яку випробували. Сигнал люциферази квантували за допомогою люмінесцентного лічильника. Були обчислені
Ме значення ІК5о для сполуки, яку випробували (концентрацію сполуки, яка викликала половину максимальної ав! стимуляції або зниження). Для цього була використана комп'ютерна програма СгарпРадй РКІЗМ, мегвіоп 3,0 (ОСгтарпРаа зоймаге Іпс., зап Оіедо). о Сполуки всіх прикладі показали ІКсо менше 10М як у агоністичному, так і антагоністичному аналізі, або в (ав) 50 обох. Сполуки прикладів 3, 4, 7, 10-13, 16, 36, 37, 39, 41 і 42 показали ІКво менше 10-7М у щонайменше одному «со аналізі.

Claims (10)

  1. Формула винаходу
    ГФ) 1. Похідна тетрагідрохіноліну формули іме) 60 б5
    3 о М т Б то о Де Ко в о Ж або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій 9 В'.вген, Ме; в - (2-6С)гетероциклоалкіл(1-4С)алкіл, (2-5С)гетероарил(1-4С)алкіл, (бС)арил(1-4С)-алкіл, (1-4С)(ді)далкіламінокарбоніламіно(2-4С)алкіл, (2-6С)гетероциклоалкілкарбоніламіно(2-4С)алкіл, К2-(2-4С)алкіл або ?-карбоніл(1-4С)алкіл; В - (2-5С)гетероарил, (6С)арил, (3-8С)циклоалкіл, (2-6С)гетероциклоалкіл або (1-6С)алкіл; во - (діХ1-4С)алкіламіно, (1-4С)алкокси, аміногрупа, гідроксигрупа, (бС)ариламіно, (діХу3-4С)алкеніламіно, (2-5С)гетероарил(1-4С)алкіламіно, (6С)арил(1-4С)алкіламіно, (ді 1-4С)алкоксі(2-4С)алкіл|аміно, (ді 1-4С)алкіламіно(2-4С)алкіл|аміно, (диаміно(2-4С)алкіл|аміно або (диГгідроксі(2-4С)алкіл|аміно; с
  2. 2. Похідна за п. 1, яка відрізняється тим, що у ній ВЗ - (2-6С)гетероциклоалкіл(1-4С)алкіл, г) (2-5С)гетероарил(1-4С)алкіл, (2-6С)гетероциклоалкілкарбоніламіно(2-4С)алкіл, О-(2-4С)алкіл або В-карбоніл(1-4С)алкіл.
  3. 3. Похідна за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що у ній КО - (діХ1-4С)алкіламіно, аміногрупа, со (ді3-4С)алкеніламіно, (2-5С)гетероарил(1-4С)алкіламіно або (6С)арил(1-4С)алкіламіно.
  4. 4. Похідна за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що у ній КЗ - (ді1-4С)алкіламіно або аміногрупа. о
  5. 5. Похідна за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що у ній В - (ді1-4С)алкіламіно. со
  6. 6. Похідна за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що у ній В" - (бС)арил. о
  7. 7. Похідна за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що у ній БЗ - (2-6С)-гетероциклоалкіл(1-4С)алкіл, Зо (2-БС)гетероарил(1-4С)алкіл або К2-(2-4С)алкіл. со
  8. 8. Фармацевтична композиція, яка містить похідну тетрагідрохіноліну за будь-яким з пп. 1-7 і фармацевтично прийнятні допоміжні компоненти.
  9. 9. Похідна тетрагідрохіноліну за будь-яким з пп. 1-7, призначена для використання у терапії. «
  10. 10. Використання похідної тетрагідрохіноліну за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату у виготовленні медикаменту, призначеного для регулювання плідності. З с "» Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних " мікросхем", 2007, М 14, 10.09.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (ее) («в) (95) о 50 сю» Ф) іме) 60 б5
UAA200505286A 2002-12-20 2003-12-16 Tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical composition based thereon and their use UA80303C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02102865 2002-12-20
PCT/EP2003/051024 WO2004056779A2 (en) 2002-12-20 2003-12-16 Tetrahydroquinoline derivatives and their use as fsh receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80303C2 true UA80303C2 (en) 2007-09-10

Family

ID=38799446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200505286A UA80303C2 (en) 2002-12-20 2003-12-16 Tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical composition based thereon and their use

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7674909B2 (uk)
EP (1) EP1578727B1 (uk)
JP (1) JP4545000B2 (uk)
AR (1) AR042629A1 (uk)
AT (1) ATE392416T1 (uk)
AU (1) AU2003303221B2 (uk)
BR (1) BR0317514A (uk)
CA (1) CA2508923C (uk)
CL (1) CL43546B (uk)
DE (1) DE60320457T2 (uk)
DK (1) DK1578727T3 (uk)
ES (1) ES2304544T3 (uk)
MX (1) MXPA05006772A (uk)
NZ (1) NZ540577A (uk)
PE (1) PE20040799A1 (uk)
PL (1) PL376997A1 (uk)
PT (1) PT1578727E (uk)
RS (1) RS51196B (uk)
RU (1) RU2328487C2 (uk)
SI (1) SI1578727T1 (uk)
TW (1) TWI322012B (uk)
UA (1) UA80303C2 (uk)
WO (1) WO2004056779A2 (uk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE319451T1 (de) * 2001-07-02 2006-03-15 Akzo Nobel Nv Tetrahydrochinolin-derivate
TWI306855B (en) * 2002-12-20 2009-03-01 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
DE10260739B3 (de) 2002-12-23 2004-09-16 Outokumpu Oy Verfahren und Anlage zur Herstellung von Metalloxid aus Metallverbindungen
US7691848B2 (en) 2005-03-02 2010-04-06 Wyeth Pyrrolobenzodiazepine arylcarboxamides and derivatives thereof as follicle-stimulating hormone receptor antagonists
UA92009C2 (uk) 2005-05-04 2010-09-27 Н.В. Органон Похідні 4-феніл-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагідрохіноліну для лікування безплідності
UA92007C2 (uk) * 2005-05-04 2010-09-27 Н.В. Органон Похідні 4-феніл-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагідрохіноліну для лікування безплідності
UA92008C2 (en) 2005-05-04 2010-09-27 Н.В. Органон 4-PHENYL-5-OXO-l,4,5,6,7,8-HEXAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF INFERTILITY
MX2007013745A (es) 2005-05-04 2008-01-24 Organon Nv Derivados de dihidropiridina.
AU2006247601A1 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Wyeth Pyrrolobenzodiazepines and heterocyclic carboxamide derivatives as follicle stimulating hormone receptor (FSH-R) antagonists
CA2607883A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Wyeth Pyrrolobenzodiazepines and heteroaryl, aryl and cycloalkylamino ketone derivatives as follicle stimulating hormone receptor (fsh-r) antagonists
US7678787B2 (en) 2005-06-09 2010-03-16 Wyeth Pyrrolobenzodiazepine pyridine carboxamides and derivatives as follicle-stimulating hormone receptor antagonists
TW200918058A (en) * 2007-08-31 2009-05-01 Organon Nv TSH receptor antagonizing tetrahydroquinoline compounds
US20100061976A1 (en) * 2008-07-24 2010-03-11 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method for treating or preventing osteoporosis by reducing follicle stimulating hormone to cyclic physiological levels in a mammalian subject
BR122019007990B1 (pt) 2013-11-18 2021-05-04 Forma Therapeutics, Inc Composto, e, composição farmacêutica
WO2015074081A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Bair Kenneth W Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
WO2019055877A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Forma Therapeutics, Inc. TETRAHYDROIMIDAZO QUINOLINE COMPOSITIONS AS INHIBITORS OF CBP / P300
IL279734B1 (en) 2018-06-29 2024-07-01 Forma Therapeutics Inc CREB-binding protein (CBP) inhibition
US11795168B2 (en) 2020-09-23 2023-10-24 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP)
US11801243B2 (en) 2020-09-23 2023-10-31 Forma Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2686182A (en) 1950-12-07 1954-08-10 Basf Ag O-hydroxy-dihydro-quinoline carboxylic acids
DE19975054I2 (de) 1987-08-08 2000-04-13 Akzo Nobel Nv Kontrazeptives Implantat
EP1382597A3 (en) * 1994-12-22 2004-04-07 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Steroid receptor modulator compounds and methods
AU772373B2 (en) * 1998-08-07 2004-04-22 Laboratoires Serono Sa FSH mimetics for the treatment of infertility
US6200963B1 (en) 1999-03-31 2001-03-13 American Home Products Corporation Aryl sulfonic acids as FSH antagonists
ATE319451T1 (de) * 2001-07-02 2006-03-15 Akzo Nobel Nv Tetrahydrochinolin-derivate
TWI306855B (en) 2002-12-20 2009-03-01 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US7674909B2 (en) 2010-03-09
TW200418471A (en) 2004-10-01
AR042629A1 (es) 2005-06-29
RS20050458A (en) 2007-08-03
EP1578727B1 (en) 2008-04-16
JP2006512346A (ja) 2006-04-13
ES2304544T3 (es) 2008-10-16
PE20040799A1 (es) 2004-12-02
EP1578727A2 (en) 2005-09-28
PT1578727E (pt) 2008-05-23
US20060167047A1 (en) 2006-07-27
AU2003303221B2 (en) 2009-09-17
RU2005122924A (ru) 2006-01-27
DK1578727T3 (da) 2008-08-04
RU2328487C2 (ru) 2008-07-10
CA2508923A1 (en) 2004-07-08
BR0317514A (pt) 2005-11-16
WO2004056779A2 (en) 2004-07-08
RS51196B (sr) 2010-12-31
PL376997A1 (pl) 2006-01-23
WO2004056779A3 (en) 2004-08-12
CL43546B (es) 2005-04-08
TWI322012B (en) 2010-03-21
DE60320457T2 (de) 2009-06-04
CA2508923C (en) 2011-09-20
JP4545000B2 (ja) 2010-09-15
AU2003303221A1 (en) 2004-07-14
ATE392416T1 (de) 2008-05-15
DE60320457D1 (de) 2008-05-29
NZ540577A (en) 2006-12-22
MXPA05006772A (es) 2005-09-08
SI1578727T1 (sl) 2008-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80303C2 (en) Tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical composition based thereon and their use
EP1406628B1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives
US8394825B2 (en) Compound
CN102482317B (zh) 17-羟基-17-五氟乙基-雌-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途
CN101541751A (zh) 喹啉化合物
WO2000040562A1 (fr) Composes de 2-oxoquinoline et leurs utilisations medicinales
US20100016352A1 (en) Compounds and methods for treating estrogen receptor-related diseases
EP2660240A1 (en) Benzopyrone estrogen receptor regulator
AU2013289344A1 (en) 3-substituted estra-1,3,5(10),16-tetraene derivatives, methods for the production thereof, pharmaceutical preparations containing same, and use thereof for the production of medicaments
US7994189B2 (en) Dihydropyridine derivatives
ES2585653T3 (es) Antagonistas del receptor de FSH
RU2328488C2 (ru) Производные тетрагидрохинолина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение в качестве регуляторов фертильности
JP2004520424A (ja) 抗ウイルス剤としての置換型キノリンカルボキサミド
EP1857108A1 (en) Preventive or therapeutic agent for herpesvirus-related disease
JP2003531158A (ja) 化学療法または放射線療法により誘発される脱毛症の予防および治療方法
WO2023208187A1 (zh) 一种具备抗雄激素受体活性的化合物及其用途
HRP20050577A2 (en) Tetrahydroquinoline derivatives
WO2011047597A1 (zh) 二羟基苯并吡喃酮化合物、其药物组合物及其预防和治疗骨折和骨质疏松的应用
KR20050084341A (ko) 테트라하이드로퀴놀린 유도체