UA80303C2 - Tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical composition based thereon and their use - Google Patents
Tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical composition based thereon and their use Download PDFInfo
- Publication number
- UA80303C2 UA80303C2 UAA200505286A UA2005005286A UA80303C2 UA 80303 C2 UA80303 C2 UA 80303C2 UA A200505286 A UAA200505286 A UA A200505286A UA 2005005286 A UA2005005286 A UA 2005005286A UA 80303 C2 UA80303 C2 UA 80303C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- alkylamino
- group
- amino
- Prior art date
Links
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical class N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims abstract 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 121
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 22
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- -1 amino, hydroxy Chemical group 0.000 abstract description 60
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 183
- 238000000034 method Methods 0.000 description 154
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 29
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 29
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 28
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 150000003530 tetrahydroquinolines Chemical class 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 7
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 5
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 5
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 5
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1CCOCC1 STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ANIREVWMFYABFK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,5-diaminobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(N)=CC=C1N ANIREVWMFYABFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNRLMGFXSPUZNR-UHFFFAOYSA-N 2,2,4-trimethyl-1h-quinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC(C)(C)NC2=C1 ZNRLMGFXSPUZNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORPZQUQDLLNGR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(6-chlorohexyl)ethanimine Chemical compound ClCCCCCCN=CCCl UORPZQUQDLLNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPIAALCEQSLBKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2,6-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C(OC)=C1C(O)=O JPIAALCEQSLBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HARCPPVBHSQGRV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCC1COCCN1 HARCPPVBHSQGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XESZUVZBAMCAEJ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylcatechol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(O)=C1 XESZUVZBAMCAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZXIZRZFGJZWBF-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)benzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1OC1=C(C)C=C(C)C=C1C OZXIZRZFGJZWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYZSFZRRZVYDDA-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylcyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound CC1(N)CC(=CC=C1)C KYZSFZRRZVYDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCTSGGVBLWBSIJ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-prop-1-en-2-ylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=C)C=C1 XCTSGGVBLWBSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOJBHRZQQDFHA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl QAOJBHRZQQDFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVTQYSFCFOGITD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl QVTQYSFCFOGITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- SFTFNJZWZHASAQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1 SFTFNJZWZHASAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMVOQQDNEYOJOK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(O)=O)=C1 UMVOQQDNEYOJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine Chemical compound NCCCCl BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)morpholine Chemical compound ClCCCN1CCOCC1 PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical class C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNMUMZLKDOZMEY-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C DNMUMZLKDOZMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDVYCTOWXSLNNI-UHFFFAOYSA-N 4-t-Butylbenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KDVYCTOWXSLNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIAWPBGFCFNHCS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(methylamino)benzoic acid Chemical compound CNC1=CC=C(Br)C=C1C(O)=O SIAWPBGFCFNHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRRSIFNWHCKMSW-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(O)=O)=C1 QRRSIFNWHCKMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100072790 Mus musculus Irf4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229910008284 Si—F Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 1
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 1
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 1
- 101100242191 Tetraodon nigroviridis rho gene Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006543 gametophyte development Effects 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011967 lanthanide triflate Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- SHOJXDKTYKFBRD-UHFFFAOYSA-N mesityl oxide Natural products CC(C)=CC(C)=O SHOJXDKTYKFBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K scandium(iii) trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Sc+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002863 seminiferous tubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000010009 steroidogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
- A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується сполуки з модуляторною активністю до рецептора ЕН, зокрема, похідної 2 тетрагідрохіноліну, фармацевтичної композиції, що містить її, а також використання зазначеної сполуки у медичній терапії.
Гонадотропіни грають важливу роль у різних тілесних функціях, включаючи метаболізм, регуляцію температури і процес репродукції. Гонадотропіни діють на специфічні гонадні типи клітин для ініціювання оваріальної і тестикулярної диференціації і стероїдо-генезу. Гіпофізний гонадотропін ЕЗН (гормон стимуляції 70 фолікула), наприклад, грає центральну роль у стимуляції розвитку і дозрівання фолікула, а ІН (гормон лютенеїзації) індукує овуляцію |Зпагр, К.М. Сіїп ЕпдосгіпоЇї. 33:787-807, 1990; Юогтіпдіоп апа Агтвігопг,
Кесепі Ргод. Ногт. Кевз. 35: 301-342, 1979). Сьогодні ЕЗН застосовують клінічно, у комбінації з ІН або СГ, для оваріальної стимуляції, тобто гіперстимуляції для запліднення іп міго (ТУР) і індукування овуляції у неплідних ановуляторних жінок (Іпвіег, М., Іпї 9. Репіїйу 33:85-97, 1988, Мамої апа Козепулакв, 9. Міо 12 Еепй. Етрбгуо Тгапзегег 5: 3-13, 1988), а також у випадках недорозвитку статевої системи і неплідності у чоловіків.
Гонадотропін ЕЗН вивільняється з переднього гіпофізу під впливом гормону вивільнення гонадотропіну і естрогенів | з плаценти під час вагітності. У жінок ЕЗН діє на яєчники, сприяючи розвитку фолікула, і є головним гормоном, що регулює секрецію естрогенів. У чоловіків Е5Н відповідає за цілісність сім'яносних канальців і діє на клітини Сертолі для підтримки гаметогенезу. Очищений ЕЗН використовують клінічно для 20 лікування неплідності жінок і деяких типів відсутності сперматогенезу у чоловіків. Гонадотропіни, призначені для терапії, можуть бути ізольовані з джерел людської сечі, але мають низьку чистоту |Могзе еї аї, Атег. .).
Кергодисі. Іттипої! апа Місгобіоіоду 17:143, 1988). їх також можна приготувати як рекомбінантні гонадотропіни.
Рекомбінантний людський ЕЗН є у продажу і його використовують для допомоги репродукції. (Оїї)ме еї аїЇ. Мої.
Нит. Кергод. 2: 371, 1996; Оемгоеуега!. І апсеї 339:1170, 19921). с 25 Дії гормону ЕЗН опосередковуються специфічним рецептором мембрани плазми, який є членом великої Ге) родини зв'язаних С-протеїном рецепторів. Ці рецептори складаються з єдиного поліпептиду з сімома трансмембранними доменами і можуть взаємодіяти з С-протеїном, викликаючи, наприклад, активування циклази аденілату.
Рецептор ЕН є високоспецифічним об'єктом у процесі росту оваріального фолікула і експресується о 30 виключно у яєчнику. Блокування цього рецептора або інгібування сигналізації, яка у нормальних умовах ав відбувається після опосередкованої активації рецептора ЕЗН, порушує розвиток фолікула і, отже, овуляцію і плідність. Таким чином, низькомолекулярні антагоністи ЕН можуть бути основою нових контрацептивів. Такі о антагоністи ЕЗН спричиняють розвиток зменшених фолікулів (без овуляції), але забезпечують достатню Га») секрецію естрогену для запобігання шкідливим впливам, наприклад, на кісткову масу. З іншого боку, сполуки, що 3о стимулюють активність рецептора ЕН, можуть бути використані для імітації гонадотропічного ефекту со природного ліганду.
Винахід стосується приготування низькомолекулярнихо аналогів гормону, який селективно виявляє модуляторну активність до рецептора ЕН. Сполуки винаходу можуть бути використані як (часткові) агоністи або « (часткові) антагоністи рецептора ЕН. З 50 Було виявлено, що описаний далі клас тетрагідрохінолінових сполук формули | або їх фармацевтично с прийнятні солі мають ЕЗН-модуляторну активність ;» о" 45 (ее) («в) (95) о 50 Н сю»
РА вай Ах, ї СХ Хв о м в
По) А. 60 в;
Формула де 65 вва, Ме;
в - (2-6С)гетероциклоалкіл(1-4Саї І суї, (2-5С)гетероарил(1-4С)алкіл, (бС)арил(1-4С)-алкіл, (1-4С)(ди)алкіламінокарбоніламіно(2-4С)алкіл, (2-6С)гетероциклоалкіл-карбоніл-аміно(2-4С)алкіл, о - (2-4С)алкіл або К?-карбоніл(1-4С)алкіл; 9 В - (2-5С)гетероарил, (6С)арил, (3-8С)циклоалкіл, (2-6С)гетероциклоалкіл або (1-6С)-алкіл;
ВО 0- (диХ1-4С)алкіламіно, (1-4С)алкокси, аміно, гідрокси, (6бС)ариламіно, (ди)(3-4С)алкеніламіно, (2-5С)гетероарил(1-4С)алкіламіно, (бС)арил(1-4С)алкіламіно, (ди 1-4С)алкокси(2-4С)алкіл|аміно, (ди) (1-4С)алкіламіно(2-4С)алкілІаміно, (ди(аміно(2-4С)-алкіліаміно або (ди)(гідрокси(2-4С)алкіл|аміно.
Сполуки згідно з винаходом модулюють функцію рецептора ЕЗН і можуть бути використані клінічно, як і природні Е5Н, якщо вони поводяться як агоністи, з тією ристані клінічно, як і природні ЕЗН, якщо вони поводяться як агоністи, з тією перевагою, що вони мають змінені якості стабільності і можуть вводитись пацієнту в інший спосіб. Якщо вони блокують рецептор ЕЗН, то можуть бути використані як контрацептивні агенти.
Таким чином, модулятори рецептора ЕЗН згідно з винаходом можуть бути використані для лікування 19 неплідності, для контрацепції і для лікування таких гормоно-залежних розладів, як рак грудей, рак простати і ендометріоз.
Наведені далі терміни мають визначені для них значення в описі і Формулі винаходу.
Термін (1-4С)алкіл у цьому описі означає розгалужену або нерозгалужену алкільну групу, яка містить 1-4 атоми карбону, тобто метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил і трет-бутил.
Термін (2-4С)алкіл у цьому описі означає розгалужену або нерозгалужену алкільну групу, яка містить 2-4 атоми карбону, тобто етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил і трет-бутил.
Термін (1-6С)алкіл у цьому описі означає розгалужену або нерозгалужену алкільну групу, яка містить 1-6 атомів карбону, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил і гексил. Бажаними є (1-5С)алкільні групи, найбільш бажаними -(1-4С)алкільні. с
Термін (ди)(1-4С)алкіламіно у цьому описі означає аміногрупу, моно- або дизаміщену алкільними групами, (9 кожна з яких містить 1-4 атоми карбону і має визначене вище значення.
Термін (ди)Х(1-4С)алкеніламіно у цьому описі означає аміногрупу, моно- або дизаміщену алкільними групами, кожна з яких містить 2-4 атоми карбону і є, наприклад, алілом і 2-бутенілом, і має визначене вище значення.
Термін (3-8С)циклоалкіл у цьому описі означає циклоалкільну групу з 3-8 атомами карбону, а саме о циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Бажаними є (3-6С)циклоалкільні «З групи.
Термін (2-6С)гетероциклоалкіл у цьому описі означає гетероциклоалкільну групу з 2-6, бажано, 3-5 атомами о карбону і з щонайменше одним гетероатомом, вибраним з М, О і/або 5, яка, якщо можливо, може бути приєднана («з через гетероатом або атом карбону. Бажаними гетероатомами є М або 0. Гетероциклоалкільна група може бути заміщена метильною або етильною груп на атомі карбону або гетероатомі, якщо це можливо. Бажаними со гетероциклоалкільними групами є піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, піролідиніл і 1-метил-2-піперидиніл.
Термін (1-4С)алкокси у цьому описі означає алкоксигрупу з 1-4 атомами карбону, причому алкільний компонент є таким, що був визначений вище. Бажаними є (1-2С)алкоксифупи. «
Термін (бС)арил у цьому описі означає фенільну групу, яка, як варіант, може бути заміщеною одним або - 740 вільше замісниками, вибраними з гідроксигрупи, аміногрупи, йоду, брому, хлору, флуору, нітрогрупи, с дифлуорметилу, ціаногрупи, фенілу, (1-4С)алкілу, (1-4С)алкоксигрупи або (1-4С)(ди)алкіламіногрупи, алкілу, з» алкоксигрупи і діалкіламінових компонентів, таких, які були визначені вище, наприклад, фенілу, 3,5-дибромфенілу, 4-біфенілу, З3,5-дихлорфенілу, З-бром-б6-метиламінофенілу, З-хлор-2,6-диметоксифенілу і
З,5-диметил фенілу.
Термін (2-5С)гетероарил у цьому описі означає заміщену або незаміщену ароматичну групу з 2-5 атомами бо карбону і з щонайменше одним гетероатомом, вибраним з М, О і/або 5, наприклад, імідазоліл, піридил, ав! піримідил, тієніл або фурил. Замісники на гетероариль-ній групі можуть бути вибрані з групи замісників, перелічених для (бС)арильної групи. Гетероарильна група може бути приєднана через атом карбону або о гетероатом, якщо це можливо. Бажаними гетероарильними групами тієніл, фурил і піридил. ав | 20 Термін (2-6С)гетероциклоалкіл(1-4С)алкіл у цьому описі означає гетероциклоалкільну групу з 2-6 атомами карбону, приєднану до алкільної групи, яка має 1-4 атоми карбону; ці групи є такими, що були визначені вище. с» Термін (2-6С)гетероциклоалкілкарбоніламіно у цьому описі означає гетероциклоалкільну групу з 2-6 атомами карбону, приєднану до карбонільного компонента карбоніламіногрупи; причому гетероциклоалкільна група є такою, що була визначена вище.
Термін (2-6С)гетероциклоалкілкарбоніламіно(2-4С)алкіл у цьому описі означає
ГФ) гетероциклоалкілкарбоніламіногрупу, в якій гетероциклоалкільний компонент містить 2-6 атоми карбону, приєднану через аміногрупу до алкільної групи, що має 2-4 атоми карбону; ці групи є такими, що були по визначенні вище.
Термін (ди)Х(1-4С)алкіламінокарбоніл у цьому описі означає (ди)алкіламіногрупу, в якій алкільні групи 60 мають 1-4 атоми карбону, приєднані через аміногрупу до карбонільної групи, причому (ди)алкіламіногрупа є такою, що була визначена вище.
Термін (3-8С)циклоалкіламінокарбоніл у цьому описі означає циклоалкільну групу з 3-8 атомами карбону, приєднану до амінокомпонента амінокарбонільної групи, причому циклоалкільна група є такою, що була визначена вище. бо Термін (ди)(1-4С)алкіламінокарбоніламіно у цьому описі означає (ди)алкіламіногрупу, в якій алкільна(ї)
група(и) мають 1-4 атоми карбону і приєднані через аміногрупу до карбонільного компонента карбоніламіногрупи, створюючи цим мочевин-ну функціональність, причому (ди)алкіламіногрупа є такою, що була визначена вище.
Термін (ди)(1-4С)алкіламінокарбоніламіно(2-4С)алкіл у цьому описі означає (ди)алкіламінокарбоніламіногрупу, в якій алкільна(ї) група () мають 1-4 атоми карбону, приєднані через аміногрупу до цієї алкільної групи, яка має 2-4 атоми карбону, а (ди)алкіламінокарбоніламіногрупа і алкільна група є такими, що були визначені вище.
Термін (2-5С)гетероарил(1-4С)алкіл у цьому описі означає гетероарильну групу з 2-5 атомами карбону, приєднану до алкільної групи, яка має 1-4 атоми карбону, причому гетероарильна і алкільна групи є такими, що 7/0 були визначені вище.
Термін (6С)арил(1-4С)алкіл у цьому описі означає фенільну групу, як варіант, заміщену одним або більше замісниками, вибраними з групи замісників, перелічених для (6бС)арильної групи, і приєднану до алкільної групи з 1-4 атомами карбону, причому арильна і алкільна групи є такими, що були визначені вище.
Термін (бС)ариламіно у цьому описі означає фенільну групу, як варіант, заміщену одним або більше /5 Замісниками, вибраними з групи замісників, перелічених для (6бС)арильної групи, і приєднану до аміногрупу, причому арильна група є такою, що була визначена вище.
Термін (6С)арил(1-4С)алкіламіно у цьому описі означає фенільну групу, як варіант, заміщену одним або більше замісниками, вибраними з групи замісників, перелічених для (бС)арильної групи, і приєднану до алкільного компонента алкіламіногрупи, що має 1-4 атоми карбону, причому арильна і алкіламіногрупа є такими, що були визначені вище.
Термін (2-5С)гетероарил(1-4С)алкіламіно у цьому описі означає гетероарильну групу з 2-5 атомами карбону, як варіант, заміщену одним або більше замісниками, вибраними з групи замісників, перелічених для (бС)арильної групи, і приєднану до алкільного компонента алкіламіногрупи, яка має 1-4 атоми карбону, причому гетероарильна група і алкіламіногрупа є такими, що були визначені вище. с
Термін (1-4С)алкокси(2-4С)3алкіл у цьому описі означає алкоксигрупу з 1-4 атомами карбону, приєднану до алкільної групи, яка має 2-4 атоми карбону, причому алкоксигрупа і алкільна групи є такими, що були визначені і) вище.
Термін (ди) (1-4С)алкокси(2-4С)алкіл)їаміно у цьому описі означає аміногрупу, моно-або дизаміщену (1-4С)алкокси(2-4С)алкільними групами. (1-4С)алкокси(2-4С)алкільна група є алкоксигрупою з 1-4 атомами «с9 зо карбону, приєднаною до алкільної групи, яка має 2-4 атоми карбону і є такою, що була визначена вище.
Термін (1-4С)алкіламіно(2-4С)алкіл у цьому описі означає алкіламіногрупу з 1-4 атомами карбону, приєднану о через аміногрупу до алкільної групи, яка має 2-4 атоми карбону, причому алкільні компоненти є такими, що були с визначені вище.
Термін (ди(1-4С)алкіламіно(2-4С)алкіл)їаміно у цьому описі означає аміногрупу, моно- або дизаміщену о (1-4С)алкіламіно(2-4С)алкільними групами. (1-4С)алкіламіно(2-4С)алкіл група є алкіламіногрупою, яка має 1-4 со атоми карбону, приєднаною через аміногрупу до алкільної групи з 2-4 атомами карбону, і є такою, що була визначена вище.
Термін аміно(2-4С)алкіл у цьому описі означає аміноалкільну групу з 2-4 атомами карбону, причому алкільний компонент є таким, що був визначений вище. «
Термін (ди)(аміно(2-4С)алкіл)аміно у цьому описі означає аміногрупу, моно- або дизаміщену аміноалкільними пл») с групами з 2-4 атомами карбону і визначеною вище.
Термін гідрокси(2-4С)алкіл у цьому описі означає гідроксиалкільну групу з 2-4 атомами карбону, причому ;» алкільний компонент є таким, що був визначений вище.
Термін (ди)Ггідрокси(2-4С)алкіл)їаміно у цьому описі означає аміногрупу, моно- або дизаміщену гідроксиалкільними групами з 2-4 атомами карбону, що була визначена вище. (ее) Термін К2-(2-4С)алкіл у цьому описі означає групу ЕР, приєднану до алкільного компонента з 2-4 атомами карбону, який є таким, що був визначений вище. о Термін К?-карбоніл-(1-4С)алкіл у цьому описі означає групу КУ, приєднану до карбонільного компонента (95) карбонілалкільної групи, який має 1-4 атоми карбону, що був визначений вище. о 50 Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солей, які згідно з медичними міркуваннями, є придатними для використання у контакті з тканинами людини і нижчих тварин без токсичної дії, без створення сю» подразнення, алергічних реакцій тощо і характеризуються розумним відношенням корисність/ризик.
Фармацевтично прийнятні солі є добре відомими. їх можна отримати під час кінцевої ізоляції і очищення сполук винаходу, або реакцією функції вільної основи, якщо вона є, з придатною неорганічною кислотою, наприклад, гідрохлорною, фосфорною або сульфуровою, або з органічною кислотою, наприклад, аскорбіновою, лимонною, винною, молочною, малеїновою, малоновою, фумаровою, гліколевою, бурштиновою, пропіоновою, оцтовою, о метансульфоновою, тощо. Кислотну функцію можна ввести в реакцію з органічною або неорганічною основою, іме) наприклад, гідроксидом натрію, калію або літію.
Отже, винахід стосується сполуки формули І, визначеної вище. 60 Одним з втілень винаходу є сполуки формули І, в яких В і 22 є Ме.
Винахід також стосується сполук формули !, в яких Б 03 0- (2-6С)гетероциклоалкіл(1-4С)алкіл, (2-5С)гетероарил(1-4С)алкіл, (2-6С)-гетероциклоалкілкарбоніламіно(2-4С)алкіл, Б? - (2-4С)алкіл, КО - карбоніл(1-4С)алкіл.
В іншому аспекті винахід стосується сполук формули І, в якій Б З - (2-6С)-гетероциклоалкіл(1-4С)алкіл, 55 (2-БС)гетероарил(1-4С)алкіл, В - (2-4С)алкіл, В? - карбоніл(1-4С)-алкіл
У ще одному аспекті винахід стосується сполук формули І, в яких КЗ - (2-6С)-гетероциклоалкіл(1-4С)алкіл, (2-Б5БС)гетероарил(1-4С)алкіл або В? -- (2-4С)алкіл.
В іншому аспекті винахід стосується сполук формули І, в якій КЗ - (2-6С)-гетероциклоалкіл(1-4С)алкіл.
Іншим втіленням винаходу є гетероциклоалкільна група у гетероцикпоалкіл(1-4С)алкілі у КЗ формули І, яка містить 4, 5 або 6 атомів С, і гетероарильна група у гетеро-арилі(1-4С)алкіл у КУ, яка містить 3, 4 або 5 атомів С.
Інше втілення винаходу стосується сполук формули І, в якій К7 - (вбС)арил.
Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, в яких К 5 - (диХ1-4С)алкіламіно, аміногрупа, 70 (ди)(3-4С)алкеніламіногрупа, (2-5С)гетероарил(1-4С)алкіламіногрупа, (6С)-арил(1-4С)алкіламіногрупа, (ди 1-4С)алкокси(2-4С)алкіл|аміногрупа, (ди) (1-4С)алкіламіно-(2-4С)алкіл|аміногрупа, (диаміно(2-4С)алкіл|іаміногрупа, (ди)Ггідрокси-(2-4С)алкіл|-аміногрупа.
В іншому аспекті винахід стосується сполук формули !, в яких КО5 0 - (диХ1-4С)алкіламіногрупа, (2-5С)гетероарил(1-4С)алкіламіногрупа, (ди)(1-4С)алкокси(2-4С)алкіл|-аміногрупа, 75. (ДИ 1-4С)алкіламіно(2-4С)алкіл)аміногрупа, (ди)Їаміно(2-4С)алкіл|аміногрупа або (ди) Ггідрокси(2-4С)алкіл|аміногрупа.
В іншому аспекті винахід стосується сполук формули І, в яких Б 9 - (диХ1-4С)алкіламіногрупа, аміногрупа, (ди)(3-4С)а|алкеніламіногрупа, (2-5С)гетероарил(1-4С)-алкіламіногрупа, (6С)арил(1-4С)алкіламіногрупа.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули І, в яких К - (диХ1-4С)алкіламіногрупа або аміногрупа.
Ще одним аспектом винаходу є сполуки формули І, в яких В? - (диХ1-4С)алкіламіногрупа.
Інший аспект винаходу стосується сполук, в яких всі конкретні визначення груп Б " - 25, наведені вище, розповсюджуються на сполуку формули І.
Далі описано способи приготування сполук винаходу. с в (8) де і т Фо
Ше й оС- «-- А й шось а Те й ще о («в) о її Ша Ме їу-а кі ди Ме со шькяи-н І зВідізН гав ді Ме івЕВІ-Н « 70 Сполуки винаходу формули І-а можна приготувати, починаючи з добре документованої реакції Скраупа. Ця 8 с реакція на захищеному /М-трет-бутоксикарбонілом (М-Вос) 1,4-фенілендіаміні (І) дає похідну з» 1,2-дигідрохіноліну (ПІ-а).
Відповідні реакції циклоконденсації Скраупа можна знайти |у літературі: А. Кпоеме-падеі), Спет. Вег. 54:1726, 1921; К.І. АїЖКіпв апа О.Е. Віївв, ЇЇ Огд. Спет. 43:1975, 1978; ІМ. допйпвзоп, В.5. КашсКтап, ОР.
Вассапагі апа В. Коїй., | Мед. Спет. 32:1942, 1989; МУ.С. (іп, 5.-Т. Ниапд апа 5.-Т. (іп, У. Спіп. Спет. ос. бо 43:497, 1996; ІР. Едмагаз, 5.І МУеві, ЕВ, МагесиКе, Ю.Е. Маїз, М.М. Сойцагаїз і Т.К. допевз, У. Мед. Спет. ав) 41:303,19981.
Цю реакцію звичайно проводять при підвищеній температурі в ацетоні або мезитило-ксиді у присутності йоду о або протоновмісної кислоти, наприклад, гідрохлорної, р-толуолсульфонової кислоти або водного гідройодиду. В ав | 20 іншому варіанті сполуку формули П-а можна приготувати реакцію сполуки ІІ з ацетоном у присутності Ма5О»,, 4-трет-бутилкатехолу і йоду (б. Натапп, К.І. Ейдиспі, Ї. 2пі, .Р.Едмжагаз апа Х.-М. МУапг, У. Меа. Спет, с» 41: 623, 1998). Згідно з іншою процедурою, реакцію можна проводити в ацетоні, використовуючи трифлати лантаніду (наприклад, трифлат скандію) як каталізатори. У цьому випадку, реакцію проводять при кімнатній температурі або при підвищеній температурі застосовуючи звичайне підігрівання або мікрохвильове опромінювання |М. Е. Тпеосійои апа Г. А. Кобріпзоп, Теігапедгоп І! ей. 43: 3907, 20021.
ГФ) Сполуки формули ІШ-б можна приготувати з М-Вос-1,4-фенілендіаміну І реакцією з метилвінілкетоном. кю Належні циклізації (описано у патенті США 2 686 182 (Вадізспе Апійп-5 Зода-Рабгік АКіепдезеїїзснпагт|.
Подальше І-М-ацетилування сполук формули ІІ-а-р, в якій Б 7, В? є такими, що були визначені вище, може бути здійснене в стандартних умовах. У типовому випадку, сполуки формули ПІШ-а-Б гріють під зворотним 60 холодильником в оцтовому ангідриді і вводять у реакцію у розчиннику, наприклад, ДХМ, ТГФ, толуолі або піридині, ацетилхлориді, у присутності основи, наприклад, М,М-діїзопропілетиламіну, триетиламіну або гідриду натрію, і одержують похідні 1-М-ацетил-4-метил-1,2-дигідрохіноліну формули ІМ-а-р. б5
Г--ь н а Ше й ія -е о на ни я , ні ; вок зиенвйне Н І
ЕЙ Анни лиш ди ! в | ті
А. та і ша о ай А. щ ю
Ууаві
Ж уввлнси МеКдаеМе УкарідаєМе Удравіде Ме
УБЮДНН мПевІдеено 0 УШеКІеН
Стандартне відщеплення захисної групи Вое в умовах, добре відомих фахівцям, дає похідні б-аміно-1,2-дигідрохіноліну формули М-а-б5. Цю реакцію звичайно проводять у ДХМ у присутності трифлуороцтової кислоти.
Подальше 6-М-ацилування сполук формули М-а-6 можна провести у стандартних умовах і отримати сполуки загальної формули Мі-а-Ю, в якій БК? є такою, що була визначена вище. Наприклад, сполуки формули М-а-б.. с
Вводять у реакцію у розчиннику, наприклад, ДХМ, ТГФ або толуолі, з ацилгалогенідом (Б 7-С(0)-СІ) або о кислотним ангідридом (Б7-С(0)-0-С(0)-В7) у присутності основи, наприклад, М,М-діізопропілетиламіну, триети-ламіну, піридину або гідриду натрію, і отримують 6-М-ацильовані похідні 4-метил-1 2-дигідрохіноліну формули МІ-а-5. В іншому варіанті ацилування сполук загальної формули М-а-5 для отримання сполуки загальної формули МіІ-а-6 можна також здійснити реакцію з відповідною карбоновою кислотою (К7-СО2Н) у присутності і. сполучаючого реагента, наприклад, тетрафлуорборату О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію «3 (ТФТМ), гексафлуорфосфату О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (ГФТМ) або гексафлуорфосфату бром-трипіролідинфосфонію (ГФФБПФ) і третинної основи, наприклад, і.
М,М-діїзопропілетиламіну, у розчиннику, наприклад, М,М-ДМФ або ДХМ при кімнатній або підвищеній температурі. с3
Введення необхідної заміщеної фенільної групи у позиції 4 каркасу гідрохіноліну можна здійснити алкілуванням Фриделя-Крафта анізолу сполуки загальної структури МІ-а-б Для одержання сполуки загальної со формули МіІ-а-ю. Цю реакцію звичайно проводять при підвищеній температурі в анізолі або у придатному інертному розчиннику, наприклад, гептані або гексані, з анізолом як реагентом і з каталізом кислотою Льюїса (наприклад, АЇСІ», АЇВгз, Еесіз або ЗАС). Опис алкілування Фриделя-Крафта « 2,2,4-триметил-1,2-дигідрохіноліном можна знайти Гу літературі: В.А. І одомікК, ГЛ. Миуаіп апа А.М. Кові Оокі З
Акад. Мак ЗООК, 170: 340, 1966; В.А. І цдомік, Ї.0. Миаїіп, 5.М. Міподгадома апа А. М. Кові, Кпіт. Сейегозвікі. с Зоедіп, 7: 795, 19711. "» В іншому варіанті М-Вос-1,4-фенілендіамін І можна ввести в реакцію з 2-(4-метоксифеніл)пропеном і " формальдегідом в ацетонітрилі при зовнішній або підвищеній температурі, з подальшим 1-М-ацетилуванням, описаним вище, з отриманням сполуки МІІ-Б, в якій В 7-О-трет-Ви. Відповідну циклізацію (описано у літературі: со 35 У.М. Меїог апа Кк. О. Меїтітап, Тейапедгоп, 51 :6115, 1995), віддеплення захисної групи Вос і подальше ацилування б-амінофункціє ацилгалогенідом (Б 7-С(0)-СІ), як описано вище, дає сполуку загальної структури о МН-Ь, де В є такою, що описана вище. со Відщеплення ароматичного метилового етеру у сполуках загальної формули МН-а-б дає 4-(4-гідроксифеніл)-заміщені похідні тетрагідрохіноліну загальної формули МіІТІ-а-ю, утворюючи етап для о функціоналізації вільної групи ОН. сю»
Ф) іме) 60 б5
НІ а?
Шк й ф вдо ю ни й щі - ж що СО - СО 7 з А. к -ї 8 се о
Га Х кс Во лихе УШАВдн Ме гавідіе Ме
Ушед-н ве Н
Реакції деметилування ароматичних метилових етерів є добре відомими. У типових випадках деметилування проводять, вводячи в реакцію сполуки формули МН-а-ь з ВВг з в інертному розчиннику, наприклад, ДХМ, при температурах від низької до зовнішньої, і отримують деметиловані сполуки загальної формули МУНІ-а-р. В іншому варіанті, деметилування здійснюється реакцією сполук формули МН-а-6 з комплексом ВЕ зМе»5 при зовнішній с температурі. о
Селективне О-алкілування сполук загальної формули МНі-а-Б функціалізованими алкілгалогенідами загальної формули ІХ-а, призводить до утворення сполук загальної формули І-а-Ю. Реакції алкілування ароматичних гідроксигруп є добре відомими. Звичайно розчин сполуки загальної формули МІІІ-а-6 у придатному розчиннику, наприклад, 1,4-діоксані, ТГФ, ДХМ, ацетонітрилі, ацетоні або М,М-ДМФ, обробляють основою ме) (наприклад, М,М-діізопропіламіном, триетиламіном, К»СОз, С8»2СОз або Маон) і відповідним алкілувальним о реагентом загальної формули ІХ-а, наприклад, бензилбромідом, 3-(диметиламіно)-пропілхлоридом, 4-(2-хлоретил)-морфоліном, 2-піколілхлоридом або 2-хлорацетамідом. В іншому варіанті алкілування проводять і, як відоме алкілування Міцуно-бу. У цьому випадку розчин сполуки загальної формули МІІІ-а-б у придатному о розчиннику, наприклад, 1,4-діоксані, ТГФ або ДХМ, обробляють (зв'язаним смолою) трифенілфосфітом, діетил- 32 або ди-трет-бутилазодикарбоксилатом і функціоналізованим спиртом загальної формули ІХ-Б. У принципі обидва со способи алкілування можна застосовувати для всіх груп Б З, але може виникнути необхідність у застосуванні придатних захисних груп, якщо ВЗ містить нуклеофільну групу, наприклад, вторинний амін або гідроксигрупу.
Вибір захисної групи і зняття захисту є тривіальними для фахівця. « дю Інші процедури отримання сполук винаходу починаються з алкілування сполук загальної формули МіІІ-а-5 - естерами загальної формули Х. с Реакцію алкілування звичайно проводіть у присутності основи, наприклад, М,М-дізопропілетиламіну або :з» гідриду натрію у придатному розчиннику, наприклад, М,М-ДМФ або ТГФ при зовнішній або підвищеній температурі. Естерну функцію в отриманій сполуці загальної формули Хі-а-Юб, де А-Ме або Еї, можна потім селективно відновити у контрольованих умовах для отримання сполук загальної формули ХІП-а-р, со 395 використовуючи відповідний відновлювальний агент, наприклад, алюмогідрид літію при низькій температурі або боргідрид натрію в інертному розчиннику, наприклад, ТГФ. Далі вільну гідроксигрупу у сполуках загальної (ав) формули ХіІШ-а-б можна ввести в реакцію з 4-толуолсульфонілхлоридом (Т85-СІ) або метансульфонілхлоридом сю (М85-СІ) в інертному розчиннику, наприклад, 1,4-діоксані, М, М-ДМФ, ТГФ, у присутності придатної основи, наприклад, триетиламіну або піридину, для формування відповідної відщеплювальної групи (сполуки загальної («в) 50 формули ХіІМ-а-б; 0-8 або М5, відповідно). Нуклеофільне заміщення належним нуклеофілом (аміном або с» алкоксидом) у відомих умовах дає сполуки загальної формули 1-а-ю, де Е3-23-(2-4С)алкіл і ВЕ? є такою, що була визначена вище.
Перетворення сполук загальної формули Хі-а-б, в яких А-трет-Вп у карбонові кислоти загальної формули
ХІІ-2-6 можна здійснити зняттям захисту з трет-бутил-естерової функції. У звичайних випадках трет-бутиловий естер загальної формули Хі-а-6 (А-трет-Ви) розчиняють у ДХМ і обробляють сильною кислотою, наприклад, (Ф) трифлуороцтовою. Одержані карбонові кислоти загальної формули Хіі-а-б можна потім конденсувати
ГІ відповідним спиртом або оаміном у присутності сполучаючого агента, наприклад, тетрафлуорборату
О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (ТФТМ), гексафлуорофосфату во О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (ГФТМ) або гексафлуорфосфату бромтрипіролідин-фосфонію (ГФФБПФ) і третинної основи, наприклад, М,М-діїзопропілетиламіну, у розчиннику, наприклад, М,М-ДМФ або ДХМ при зовнішній або підвищеній температурі з отриманням сполук загальної формули 1-а-5, в яких КЗ-К-карбоніл(1-4С)алкіл і Е? є такою, що визначена вище. б5 ой
І, зр їй (й ів а г й ва Ше й ве фі ро. що з й 4 то ть ві де я - птн ви «а х оте в ): А» Ви й в
АеМе, ЩО мав ві ді з Кві ме Хвадіді-е Ме піді УП ВІВ т ХЕ ХО а ж Ме янв Оа дж 1234 ввід 7 ах
Ах Ме ; ут п і а" с як як в 5 їй чере (о) й ї тло
НМ я а ні я, цен ви со зо Ж ж Ж. на ні о в я» о о со
Мк
Ба Вже Ме Ха КД є Ме вад! -а Кі І хе (ав) ит: Хрльвідкен І» вис а-іда піді г)
Їду» БІДЩЕПЛЮВаньна група.
Деякі сполуки винаходу, які можуть мати форму вільної основи, можна полювати з реакційної суміші у формі « фармацевтично прийнятої солі. Такі солі можно також отримати, оброблчючи вільну основу формули органічною або неорганічною кислотою, наприклад, гідрохлоридною, гідробромідною, гідройодидною, т с сульфуровою, фосфорною, оцтовою, пропіоновою, гліколевою, малеїновою, малоновою, метансульфоновою, "» фумаролою, бурштиновою, винною, лимонною, бензойноюі аскорбіновою. " Сполуки винаходу містять щонайменше один хоральний атом карбону і тому можуть бути отримані як чисті енантіомери або суміш енантіомерів, або як суміш діастереомерів. Спосіби отримання чистих енантіомерів є добре відомими, наприклад, кристалізація солей, отриманих з оптично чистих кислот і рацемічної суміші або бо хроматографією з застосуванням хіральних колонок. Для діастереомерів можуть бути використання прямо-фазні о або зворотнофазні колонки.
Сполуки винаходу можуть утворювати гідрати або сольвати. Відомо, що заряджені сполуки утворюють і гідрати, здатні до ліофілізації водою, або утворюють сольватовані форми при концентрації у розчині з належним о 20 органічним розчинником. Сполуки згідно з винаходом включають гідрати або сольвати перелічених сполук.
Для селекції активних сполук випробування при 10 М має показати активність, на 2095 вищу за максимальну с» активність ЕЗН як еталона. Іншим критерієм може бути значення ІКео, яке має бути менше 102М, бажано, менше 10-7М.
Фахівцю зрозуміло, що бажані значення ІКоо залежать від сполуки, що проходить тестування. Наприклад, сполука з ІКео менше 109М взагалі розглядається як кандидат для вибору як ліки. Бажано, щоб це значення
Ф) було менше 10-7М. Однак, сполука з вищим ІК»о, але селективна до конкретного рецептора, може бути кращим ко кандидатом.
Методи визначення зв'язування рецептора, а також аналізів іп міго і іп мімо для визначення біологічної бо активності гонадотропінів є добре відомими. Взагалі експресований рецептор контактує з сполукою, що випробується, і зв'язування або стимуляція або інгібування функціональної реакції виміряється.
Для вимірювання функціональної реакції ізольовану ДНК, що кодує ген рецептора ЕЗН, бажано, людського, експресують у придатній хазяйській клітині. Такою клітиною може бути клітина яєчника китайського хом'яка, але придатними є і інші клітини. Бажано, щоб клітини були від ссавця Ла еї аІ., Мої Епдостгіп., 5: 759-776, 19911. 65 Способи конструювання ліній клітин, що експресують рекомбінантний Е5Н є добре відомими ІЗатьгоок еї аї|.,
Моїіесшіаг Сіопіпд: ІГарогаїгу Мапиаі), Сої4й Зргіпд Нагрог Іарогаїогу Ргевз5в, Соїй Зргіпд Нагброг, Іафеві едікйоп). Експресії рецептора досягають експресуванням ДНК, що кодує бажаний протеїн. Техніка спрямованого на сайт мутагенезу, лігування додаткових послідовностей, РОК і конструювання придатної системи експресії є відомими. Частини або ціла ДНК, що кодують бажаний протеїн, можуть бути сконструйовані синтетично, з використанням стандартної твердофазної техніки, бажано, з включенням рестрикційних сайтів для полегшення лігування. До кодуючої ДНК можуть бути додані належні контрольні елементи для транскрипції і трансляції включеної кодової послідовності. Як відомо, існують системи експресії, сумісні з різноманітними хазяями, включаючи прокаріоти, наприклад, бактерії, і еукаріоти, наприклад, дріжджі, клітини рослин, комах, птахів тощо.
Клітини, що експресують рецептор, вводять у контакт з сполукою, що випробується, для спостереження /о зв'язування або стимуляції, або інгібування функціональної реакції.
В іншому варіанті для вимірювання зв'язування сполукою можуть бути використані ізольовані мембрани клітин, що містять експресований рецептор.
Для вимірювання зв'язування можуть бути використані радіоактивно або флюоресцентно мічені сполуки.
Можна також провести конкурентний аналіз зв'язування.
Інші аналізи включають скринінг для сполуки агоніста рецептора ЕЗН через визначення стимуляції опосередкованої рецептором акумуляції САМР. Такий метод включає експресування рецептора на поверхні хазяйської клітини і піддання клітини дії сполуки, що випробується. Після цього виміряють кількість САМР.
Рівень САМР може бути знижений або підвищений залежно від інгібуючої або стимулюючої дії сполуки на рецептор.
Скринінг для антагоністів рецептора ЕЗН включає інкубацію клітин, що експресують рецептор Е5Н, при належних межах концентрації сполуки, що випробується, і при фіксованій субмаксимально ефективній концентрації ЕЗН (тобто такої, що викликає приблизно 8095 від максимальної стимуляції накопичення СсАМР за відсутності сполуки, що випробується). З кривих залежності ефективності від концентрації для кожної сполуки, що проходить випробування, можна визначити значення ІК 5о і процент інгібування індукованого ЕЗН сч дб накопичення сАМР. Як еталон можна використати рекомбінантний Е5Н людини. Іншим варіантом є конкурентний о аналіз.
На додаток до прямого вимірювання, наприклад, рівнів САМР у експонованих клітинах, можна використати лінії клітин, які на додаток до трансфекції ДНК, що кодує рецептор, також трансфековані другою ДНК, що кодує ген рецептора, експресія якого реагує на рівень СсАМР. Такі гени можуть бути сАМР-індуцібельними або можуть с зо бути сконструйовані таким чином, що вони стануть новими приєднаними чутливими до сАМР елементами.
Взагалі, експресія генів-репортерів можна контролювати будь-яким реактивним елементом, здатним реагувати о на зміну рівнів САМР. Придатними генами-репортерами є, наприклад, гени, що кодують Р-галактозидазу, лужну са фосфатазу, світлякову люциферазу і протехін зеленої флюоресценції. Принципи такого трансактиваційного аналізу є добре відомими і (описані, наприклад, у Зігайожа, С.Н., Ніттіег, А. і Сгетіоїв5Ку, А.Р., (1995) о
Сит.Орт-Віогесппої. 6: 574). со
Винахід стосується також фармацевтичної композиції, яка включає похідну тетрагідрохіноліну або її фармацевтично прийнятні солі загальної формули І у суміші з фармацевтично прийнятними допоміжними компонентами і, як варіант, з іншими терапевтичними агентами. Допоміжні компоненти мають бути "прийнятними", тобто сумісними з іншими інгредієнтами композиції, і нешкідливими для реципієнтів. «
Композиції включають такі, що є придатними для орального, під'язичного, підшкірного, внутрішньовенного, з с внутрішньом'язового, локального або ректального введення пацієнту тощо, всі в одиничних дозованих формах.
Для орального введення активний інгредієнт може бути репрезентований дискретними одиницями, ;» наприклад, таблетками, капсулами, порошками, гранулами, розчинами, суспензіями тощо.
Для парентерального введення фармацевтична композиція згідно з винаходом може бути презентована в одиничних дозах або у багатодозових контейнерах, наприклад, рідини для ін'єкцій у заздалегідь визначеній о кількості, наприклад, у герметичних флаконах і ампулах, і можуть також зберігатись висушеними замороженням (ліофілізованими), потребуючи лише додання стерильного рідкого носія, наприклад, води, перед використанням. о У суміші з такими фармацевтично прийнятними допоміжними компонентами, наприклад, як це (описано у 2) стандартному посібнику Сеппаго, А.К. еї аЇ., Кетіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу (201 Еайіоп., 5о Мрріпсой УМПіате 8 УМИКіп5, 2000, Рай 5: Ррагтасеціїса! Мапиїасінгіпа)), активний агент може бути о спресований у тверді дозовані одиниці, наприклад, пігулки, таблетки, або введений в капсули або супозиторії. сю З фармацевтично прийнятними рідинами активний агент може бути застосований як рідка композиція, наприклад, як рецептура для ін'єкцій у формі розчин, суспензії, емульсії або уприскування, наприклад, носового.
Для виготовлення твердих дозованих одиниць можуть бути використані звичайні добавки, наприклад, в Наповнювачі, забарвлювачі, полімерні зв'язуючі агенти тощо. Взагалі може бути використана будь-яка фармацевтично прийнятна добавка, яка не порушує функцій активної сполуки. Придатними носіями, з якими (Ф, активний агент згідно з винаходом може бути введений як тверда композиція лактоза, крохмаль, похідні ка целюлози тощо, або їх суміші у належних кількостях. Для парентерального введення можуть бути використані водні суспензії, ізотонічні сольові розчини і стерильні розчини для ін'єкцій, які містять фармацевтично во прийнятні диспергуючі агенти і/або зволожуючі агенти, наприклад, пропіленгліколь або бутиленгліколь.
Винахід також включає описану вище фармацевтичну композицію у комбінації з пакувальним засобом, придатним для цієї композиції, і з інструкцією з використання композиції.
Похідні тетрагідрохіноліну згідно з винаходом можна вводити також у формі фармацевтичних засобів, призначених для імплантації, які складаються з серцевини з активних матеріалів у мембрані, здатній регулювати 65 вивільнення. Такі імплантати застосовують підшкірно або локально, і вони вивільняють активний інгредієнт з приблизно постійною швидкістю протягом тривалого часу, наприклад, тижнями і навіть роками.
Способи приготування фармацевтичних засобів, призначених для імплантації, є відомими |див., наприклад,
Європейський патенті 0 303 306 (АК2О МорБбеї! М.М).
Точна доза і режим введення активного інгредієнта або фармацевтичної композиції залежать від бажаної терапевтичної дії (лікування неплідності, контрацепція) і можуть бути різними для різних сполук, способів введення, віку і стану пацієнта, якому вводять медикамент.
Взагалі парентеральне введення потребує менших доз, ніж інші способи введення, більш залежні від абсорбції. Бажана доза для людини становить 0,0001-25мг на кг маси тіла. Бажана доза може бути одиничною або розділена на декілька субдоз, які вводять з належними інтервалами протягом дня, або для пацієнтів-жінок - 7/0 З денними інтервалами протягом менструального циклу. Дозування і режим введення можуть бути різними для чоловіків і жінок.
Отже, сполуки згідно з винаходом можуть бути використані у терапії.
Ще одним аспектом винаходу є використання похідної тетрагідрохіноліну загальної формули | для виготовлення медикаменту, призначеного для використання у лікуванні розладів, залежних від шляхів 7/5 опосередкування рецептором ЕЗН. Пацієнту, що потребує лікування, може бути введена належна кількість сполуки згідно з винаходом.
Іншим аспектом винаходу є використання похідної тетрагідрохіноліну загальної формули | для виготовлення медикаменту, призначеного для контролю плідності.
Ще одним аспектом винаходу є використання похідної тетрагідрохіноліну загальної формули | для
Виготовлення медикаменту, призначеного для використання у лікуванні неплідності.
Іншим аспектом винаходу є використання похідної тетрагідрохіноліну загальної формули | для виготовлення медикаменту, призначеного для запобігання плідності.
Сполуки згідно з винаходом можуть бути також використані для лікування гормоно-залежних розладів, наприклад, раку грудей, раку простати і ендометріозу. с
Винахід ілюструється наведеними далі прикладами.
Приклади (8)
Загальні зауваження
У прикладах використані такі абревіатури: ДМА- М,М-диметиланілін, ДІПЕА- М,М-діїізопропілетиламін; ТФК- трифлуороцтова кислота, ДтБАК - ди-трет-бутил-азодикарбоксилат; тФТМ- тетрафлуорборат с зо О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію; ГгГФТМ- гексафлуорфосфат
О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію; Етос- 9-флуоренілоксикарбоніл; Етос-Сі- Ф 9-флуоренілметоксикарбонілхлорид; ДМФ- М,М-диметилформамід; Вос- трет-бутоксикарбоніл; ТГФ- с тетрагідрофуран.
Найменування кінцевих продуктів у прикладах побудовані з використанням Веї-вівїп Аціопот ргодгат о (мегвіоп: 2,02,119). со
Якщо не визначено інше, всі кінцеві продукти прикладів ліофілізовані з сумішей вода/1,4-діоксан або вода/ацетонітрил. Якщо сполука є сіллю НСІ або ТФК, відповідні кислоти були додані у належній кількості до розчинника перед ліофілізацією.
Для визначення часу утримання використано такі аналітичні методи РХВР (рідинна хроматографія високого « розрізнення): з с Метод 1: Колонка: 5мкм І па С-18(2) 150Х4,бмм; потік: ТІмл/хвил.; виявлення: 21Онм; темп, колонки 40 ес: й розчинник А: СНУзСМ/НьО-1/9 (об'єм/об'єм); розчинник В: СНаУСМ; розчинник С: 0,1М водний розчин «» трифлуороцтової кислот; градієнт: розчинник А/В/С- від 65/30/5 до 10/85/5 (об'єм/об'єм/об'єм) З30,ООхвил., потім постійно протягом ще 10,00хвил. при А/В/С-10/85/5 (об'єм/об'єм/об'єм).
Метод 2: ідентичний методу 1, за винятком градієнта. Градієнт: розчинник А/В/С- від 75/20/5 до 15/80/5 о (об'єм/об'єм/об'єм) 30,0Охвил., потім постійно протягом ще 10,00хвил. при А/В/С- 15/80/5 (об'єм/об'єм/об'єм).
Метод 3: Колонка: Змкм І па С-18(2) 100х2мм; потік: О,25мл/хвил.; виявлення: 21Онм; темп, колонка: 40 2; о розчинник А: Н2О; розчинник В: СНзСМ; розчинник С: 5о0мм фосфатний буфер, рНаг,1; градієнт: розчинник А/В/С- оз від 70/20/10 до 10/80/10 (об'єм/об'єм/об'єм) 20,0Охвил., потім постійно протягом ще 10,00хвил. при А/В/С- 10/80/10 (об'єм/об'єм/об'єм). о Метод 4: ідентичний методу З, за винятком градієнта; градієнт: розчинник А/В/С- від 65/30/5 до 10/85/5 с» (об'єм/об'єм/об'єм) 20,00хвил., потім постійно протягом ще 10,00хвил. при А/В/С- 10/85/5 (об'єм/об'єм/об'єм).
Метод 5: ідентичний методу 3, за винятком градієнта; градієнт: розчинник А/В- від 75/25 до 0/100 (об'єм/об'єм) 20,00хвил., потім постійно протягом ще 10,00хвил. при А/В/С- 0/100 (об'єм/об'єм).
Метод 6: ідентичний методу 1, за винятком градієнта; градієнт: розчинник А/В/С- від 35/60/5 до 10/85/5 (об'єм/об'єм/об'єм) 30,0Охвил., потім постійно протягом ще 10,00хвил. при А/В/С- 10/85/5 (об'єм/об'єм/об'єм). о Для очищення застосовуються такі методи очищення препаративною РХВР: ко Метод А: Колонка - Іцпа С-18. Градієнт: 0,196-на трифлуороцтова кислота у НоО/СНаУСМ (9/1, об'єм/об'ємуСНУСМ- від 100/0 до 0/100 (об'єм/об'єм) 30-45хвил., залежно від легкості сепарації. Виявлення: бо 21Онм. Фракції збирають і концентрують (частково) іп масио.
Метод В: Колонка- Іцпа С-18. Градієнт: НоО/СНУСМ (9/1, об'єм/об'ємуСНУСМ- від 80/20 до 0/100 (об'єм/об'єм) 30-45хвил., залежно від легкості сепарації. Виявлення: 21Онм.
Приклад 1 11-ацетил-4-(4-(-2-диметиламіноетокси)-Феніл/|-2,2,4-триметил-1,2.3.4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід 65 біфеніл-4-карбонової кислоти (а) Трет-бутиловий естер(2.2.4-триметил-1,2-дигідрохінолін-б-іл)у-карбамової кислоти
Суміш М-Вос-1,4-фенілендіаміну (75г), МазО, (216г), 4-трет-бутилкатехолу (1,8г) і йоду (4,7г) у безводному ацетоні (б0Омл) гріють під зворотним холодильником 20год. Мо5О); видаляють фільтруванням і фільтрат концентрують іп масо. Залишок хроматографують на короткій пробці силікагелю з елюентом гептан/(етилацетат- 8/2 (об'єм/об'єм) і отримують продукт у вигляді коричневого масла.
Вихід: 41г. (в) Трет-бутиловий естер (1-ацетил-2,2,4-триметил-1,2-(дигідрохінолін-б-іл)укарбамової кислоти
Розчин сполуки Прикладу Та (41г) у піридині (200мл) і СНЬСІ» (200мл) охолоджують до 02С. Краплями додають ацетилхлорид (21мл) у СНоСі» (5Омл). Після повного додання суміш перемішують Згод. при кімнатній 7/0 температурі. Додають етилацетат (2л) і НО (2л) органічний шар відокремлюють, сушать і концентрують іп масцо. Бажану сполуку отримують кристалізацією з етилацетату.
Вихід: 23г. (с) 1-ацетил-б-аміно-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін
Сполуку Прикладу 16 (15г) перемішують у суміші СНЬСІ» і ТФК (9/1 (об'єм/об'єм), ЗООмл) 2год. Реакційну 75 суміш охолоджують до 02С, і рН коригують до 7 водним 2М розчином Маон. Органічний шар відокремлюють, промивають розсолом, сушать і концентрують іп масо і отримують сирий продукт, який використовують у наступній операції без очищення.
Вихід: 10,4г (4) (1-ацетил-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін-б-іл)-амідбіфеніл-4-карбонової кислоти
До розчину сполуки Прикладу 1с (10г) і ДІПЕА (40мл) у СНЬСІ» (100мл), додають 4-біфенілкарбонілхлорид (9,8г) і отриману суміш перемішують 18год. при кімнатній температурі. Додають воду, органічний шар відокремлюють, сушать і концентрують іп масцо. Продукт кристалізують з етилацетату.
Вихід: 15г (е). П1-ацетил-4-(4-метоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-дигідрохінолін-б-іл|-амід-біфеніл-4-карбонової Га
КИСЛОТИ
До суміші сполуки Прикладу 14 (10,0г) і безводного анізолу (бО0мл) з перемішуванням додають трихлорид і) алюмінію (9,7г) і суміш перемішують при 3590 18 год. Потім додають воду при 09С і суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар відокремлюють, сушать і частково концентрують іп масцо і суміш витримують при 02 18год. со
Осад збирають фільтруванням і сушать іп масцо, отримуючи бажану сполуку. о
Вихід: 7,9г. (У (1-ацетил-4-(4-гідроксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-дигідрохінолін-б-ілІ-амід біфеніл-4-карбонової кислоти (зе)
До розчину сполуки Прикладу Те (7,9г) у СНЬСІ» (200мл) при 09С додають розчин бортриброміду (5мл) у о
СНьЬСІ» (Ббмл) і витримують 4год. при 09С. Обережно додають воду (прибл. 50Омл) і суміш енергійно
Зо перемішують. Органічний шар відокремлюють, сушать і концентрують іп масцо. Кристалізація з етилацетату дає со бажану сполуку.
Вихід: 6б,1г. (у) /1-ацетил-4-(4--2-диметиламіноетокси)-феніл|-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілу-амід « біфеніл-4-карбонової кислоти
Загальна процедура А: До розчину сполуки Прикладу 1ї (7/Омг) у ДМФ (2мл) додають СвьСО» (20Омг") і о) с гідрохлорид 2-диметиламінетилхлориду (17мг). Суміш перемішують протягом ночі, після чого додають воду і "» етилацетат. Органічний шар відокремлюють, сушать і концентрують іп масо. Продукт очищають препаративною " РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші СНЗСМ і води з ТФК, одержуючи відповідну сіль ТФК.
Вихід: 18мг (сіль ТФК); М5-ЕЗ8І: |М-НІ -576,6; РХВР: В,-14,96хвил. (метод 3).
Приклад 2 бо 11-ацетил-4-(4--2-диметиламінопропокси)-феніл|-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілу-амід о біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою А, сполуку Прикладу її (/Омг) алкілують гідрохлоридом о З-диметиламінопропілхлориду (19мг) і Св»2СО»з (200мг) у ДМФ (2мл). Продукт очищають препаративною РХВР о 20 (метод А) і ліофілізують з суміші СНЗСМ і водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК. со Вихід: 58мг (сіль ТФК); М5-Е85І: МАНІ 590,4; РХВР: Р, -15,36бхвил. (метод 3).
Приклад З 11-ацетил-2,2,4-триметил-4-(4-(3-морфолін-4-іл-пропокси)-феніл/)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід біфеніл-4-карбонової кислоти 59 Згідно з загальною процедурою А, сполуку Прикладу 17 (7Омг) алкілують З-морфолінопропілхлоридом (2бмг) і
ГФ) Св2СО» (200мг) у ДМФ (2мл). Продукт очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші СНзСМ і т водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК.
Вихід: 5бмг (сіль ТФК); М5-ЕЗІ: |М--НІ -631,6; РХВР: В, -15,40хвил. (метод 3). во Приклад 4 11-ацетил-2,2,4-триметил-4-І(4-піридин-2-ілметокси)-феніл|)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою А, сполуку Прикладу 17 (100мг) алкілують 2-піколілхлоридгідрохлоридом (ЗЗмг) і Св2»СО» (325мг) у ДМФ (5мл). Продукт очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші в5 СНЗСМ і водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК
Вихід: бОмг (сіль ТФК); М5-Е85І: МАНІ 596,4; РХВР: Р, -19,75хвил. (метод 2).
Приклад 5 11-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-(1-метилпіперидин-3З-ілметокси)-феніл/)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою А, сполуку Прикладу 17 (10Омг) оалкілують гідрохлоридом
З-хлорметилметилпіперидину (ЗЗмг) і Св»2СО»з (325мг) у ДМФ (мл). Продукт очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші СНЗСМ і водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК.
Вихід: бОмг (сіль ТФК); М5-Е85І: МАНІ 615,4; РХВР: Р, -16,7Охвил. (метод 2).
Приклад 6 70 11-ацетил-4-І(І4-(2-діетиламіноетокси)-феніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою А, сполуку Прикладу 17 (10Омг) оалкілують 2-гідрохлоридом діетиламіноетилхлоридом (З5мг) і Св»СО» (325мг) у ДМФ (5мл). Продукт очищають препаративною РХВР (метод
А) і ліофілізують з суміші СНЗСМ і водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК.
Вихід: 67мг (сіль ТФК); М5-ЕЗІ: |М-НІ 604,4; РХВР: В,-16,38хвил. (метод 2).
Приклад 7 11-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-(піридин-4-ілметокси)-феніл/|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілу-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою А, сполуку Прикладу 17 (100мг) алкілують 4-піколілхлоридгідрохлоридом (ЗЗмг) і Св2СО» (325мг) у ДМФ (5мл). Продукт очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші
СНЗСМ і водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК.
Вихід: б1мг (сіль ТФК); М5-Е85І: МАНІ 596,4; РХВР: Р, -16,64хвил. (метод 2).
Приклад 8
ІЗ3-(4-71-ацетил-6-Кбіфеніл-4-карбоніл)-аміно|-2,2,4-триметил-1,2,3.4-тетрагідрохінолін-4-ілу-фенокси)-про с піл|-амід морфолін-4-карбонової кислоти о
Згідно з загальною процедурою А, сполуку Прикладу 17 (1О0Омг) алкілують (З-хлорпропіл)амідом морфолін-4-карбонової кислоти (5З3мг) і Св»СО» (325мг) у ДМФ (мл). Продукт очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші СНЗСМ і води.
Вихід: УБмг; М5-Е8І: МАНІ -675,6; РХВР: ВК, -18,24хвил. (метод 3). і
Приклад 9 о 11-ацетил-4-І(4-(2-азепан-1-ілетокси)-феніл-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід біфеніл-4-карбонової кислоти ме)
Згідно з загальною процедурою А, сполуку Прикладу 17 (100мг) оалкілують огідрохлоридом (су 2-(гексаметиленіміно)етилхлориду (42мг) Св»СО» (325мг) у ДМФ (5мл). Продукт очищають препаративною РХВР
Зо (метод А) і ліофілізують з суміші СНаЗСМ і водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК. со
Вихід: бОмг (сіль ТФК); М5-Е85І: МАНІ 630,6; РХВР: Р -17 25хвил. (метод 2).
Приклад 10 11-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-піридин-3-ілметокси)-феніл|)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід « біфеніл-4-карбонової кислоти 70 Згідно з загальною процедурою А, сполуку Прикладу 17 (1,0г) алкілують гідрохлоридом З-піколоїлхлориду 8 с (488мг) і Св2СО» (3,2мг) у ДМФ (1Омл). Продукт очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші з» СНЗСМ і водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК.
Вихід: 884мг (сіль ТФК); М5-ЕЗ8І: МАНІ -596,4; РХВР: В, -16,55хвил. (метод 3).
Приклад 11 й й . со біфеніл-4-карбонової кислоти
П1-ацетил-4-(4-карбамоїлметоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл1-амід (ав) Згідно з загальною процедурою А, сполуку Прикладу 17 (100мг) алкілують 2-хлорацетамідом (24мг) і Св2СО»3 с (325мг) У ДМФ (мл). Продукт очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші СНаАСМ і водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК. (ав) 50 Вихід: 40мг; М5-Е5І: МН) -562,6; РХВР: К,-21,63хвил. (метод 2). «со Приклад 12
П1-ацетил-4-(4-алілкарбамоїлметоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід біфеніл-4-карбонової кислоти (а) трет-бутиловий естер (4-71-ацетил-6-І(триФеніл-4-карбоніл)аміно)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-ілуфенокси)-оцтової (Ф. кислоти
ГІ Суміш сполуки Прикладу 17 (2,58г), трет-бутилбромацетату (82бмкл), К»СОз (2,8г) і ацетону (100мл) перемішують 18год. при 502. Тверду речовину видаляють фільтруванням і фільтрат концентрують іп масцо і бо Отримують продукт, який без очищення використовують у наступній операції.
Вихід: 3,2г. (в)
І4-11-ацетил-6-((Феніл-4-карбоніл)аміно)|-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідро-хінолін-4-ілуфенокси)оцтова кислота
Сполуку Прикладу 12а (3,2г) перемішують у суміші СНоСІ» і ТФК (9/1 (об'єм/об'єм), 100мл) Згод. Додають бб толуол (100мл) і суміш концентрують іп масио, отримуючи сирий продукт, який використовують без очищення.
Вихід: 3,Зг.
(с). |(1-ацетил-4-(4-алілкарбамоїлметоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл|-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Загальна процедура В: До розчину сполуки Прикладу 125 (82мгГг), аліламіну (З7мг) і ДІПЕА (22бмкл) у СНЬСЇІ» (Бмл) додають ТФТМ (84мг) при кімнатній температурі. Якщо реакція не завершується через 18 год., додають ще
ТФТМ і ДІПЕА. Після завершення реакції додають воду, органічний шар відокремлюють, промивають розсолом, сушать і концентрують іп масцо. Бажану сполуку очищають, препаративною РХВР (метод А).
Вихід: 48мг; М5-Е5І: МН) -602,4; РХВР: К,-18,19хвил. (метод 4).
Приклад 13 70 11-ацетил-4-І4-(ізопропілкарбамоїлметокси)-феніл)|-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою В, сполуку Прикладу 126 (82мг) обробляють ізопропіламіном (Звмг), ДІПЕА (22бмкл) і ТФТМ (84мг) у СНЬСЇІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А).
Вихід: 45мг; М5-Е5І: (МН) -604,6; РХВР: К,-18,63хвил. (метод 4).
Приклад 14 1-ацетил-4-(4-діетгилкарбамоїлметокси)-феніль-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою В, сполуку Прикладу 125 (82мг) обробляють діетиламінгідрохлоридом (47мгГ),
ДІПЕА (226бмкл) і ТФТМ (84мг) у СНЬСЇ» (мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А).
Вихід: Бімг; М5-ЕЗ8І: МАНІ -618,4: РХВР: К,-19,09хвил. (метод 4).
Приклад 15
П1-ацетил-2,2,4-триметил-4--А«(піридин-4-ілметил)-карбамоїл|-метокси)-феніл)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б- іл|І-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою В, сполуку Прикладу 126 (82мг) обробляють 4-піколіламіном (7Омг), ДІПЕА с (226бмкл) і ТФТМ (84мг) у СНЬСЇІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують о з суміші СНЗСМ і водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК.
Вихід: 52мг (сіль ТФК); М5-Е85І: МАНІ 653,6; РХВР: К-11,31хвил. (метод 4).
Приклад 16
П1-ацетил-4-(4-Л(фуран-2-ілметил)-карбамоїл|-метекси)-феніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-і о лі-амід біфеніл-4-карбонової кислоти о
Згідно з загальною процедурою В, сполуку Прикладу 126 (82мг) обробляють 2-фурфуриламіном (бЗмгГг),
ДІПЕА (22бмкл) і ТФТМ (84мг) у СНЬСІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А). ме)
Вихід: 5Омг; М5-Е5І: МН) -642,6; РХВР: К,-21,31хвил. (метод 3). ав
Приклад 17
Зо (1-ацетил-4--4-((2-метоксиетилкарбамоїл)метокси|-феніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амі со д біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою В, сполуку Прикладу 126 (82мг) обробляють 2-метоксиетиламіном (49мгГг),
ДІПЕА (22бмкл) і ТФТМ (84мг) у СНЬСІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А). «
Вихід: З4мг; М5-ЕЗ8І: МАНІ -620,4; РХВР: К,-19,7Охвил. (метод 3). з 70 Приклад 18 с 11-ацетил-4-І4-(бензилкарбамоїлметокси)-феніл)|-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід :з» біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою В, сполуку Прикладу 125 (82мг) обробляють бензиламіном (49мг), ДІПЕА (22бмкл) і ТФТМ (84мг) у СНЬСЇІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А). о що Вихід: 5Змг; М5-Е5І: МН) -652,6; РХВР: К,-22,26хвил. (метод 3).
Приклад 19 о (1-ацетил-4--4-(2-диметиламіноетилкарбамоїл)-метокси|феніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл с )-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою В, сполуку Прикладу 125 (82мг) обробляють М,М-диметилетилендіаміном («в (49мг), ДІПЕА (226бмкл) і ТФТМ (84мг) у СНоСІ» (мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А). «со Ліофілізація з суміші водної НСІ і 1,4-діоксану дає бажану сполуку як сіль НОЇ.
Вихід: 11мг (НСІ-взаію; М5-ЕЗ5І: МАНІ «633,4; РХВР: В, -13,74хвил. (метод 3).
Приклад 20
П1-ацетил-2,2,4-триметил-4-(4-метилкарбамоїлметоксифеніл)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілІ-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Ф) Згідно з загальною процедурою В, сполуку Прикладу 125 (82мг) обробляють метиламінгідрохлоридом (2ОмгГ), ка ДІПЕА (22бмкл) і ТФТМ (84мг) іп СНЬСІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А).
Вихід: ЗБмг; М5-Е5І: МАН) -576,4; РХВР: К,-19,25хвил. (метод 3). во Приклад 21 11-ацетил-2,2,4-триметил-4|4-(2-морфолін-4-іл-2-оксоетокси)-феніл/|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілу-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою В, сполуку Прикладу 1265 (110мг) обробляють морфоліном (74мг), ДІПЕА (296бмкл) і ТФТМ (109мг) у СНЬСІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А). 65 Вихід: в5мг; М5-Е5І: МН) -632,4; РХВР: К,-12,48хвил. (метод 3).
Приклад 22
М-1-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-(З3-морфолін-4-іл-пропокси)-феніл/д-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілІ/-5-бром-2 -метиламіно-бензамід (а) 9-Флуоренілметиловий естер (1-ацетил-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін-б-ілу-карбамової кислоти
До розчину сполуки Прикладу 1с (17г) і ДІПЕА (40мл) у СНЬСІ» (10О0мл), додають Етоссі (25г) і суміш перемішують 18год. при кімнатній температурі. Додають етилацетат (прибл. 200мл) і воду (15О0мл), органічний шар відокремлюють, сушать і концентрують іп масо. Бажану сполуку очищають хроматографією на силікагелі з елюентом СНьосСі».
Вихід: 16,6г 70 (в) 9-флуоренілметиловий естер (1-ацетил-4-(4-метоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл|-карбамової кислоти
З перемішуванням трихлорид алюмінію (24,2г) додають до суміші сполуки Прикладу 22а (16,5г) і безводного анізолу (15Омл) і суміш перемішують при 352С 18 год. Після цього додають воду при 092 і суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар відокремлюють, сушать і частково концентрують іп масцо і суміш витримують при 75.09 18год. Осад збирають фільтруванням і сушать іп масио, отримуючи бажану сполуку.
Вихід: 10 1г. (с) 9-флуоренілетиловий естер
П1-ацетил-4-(4-гідроксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл|-карбамової кислоти
До суміші сполуки Прикладу 22р (10,1г) у безводному СНЬСІ» (500мл) додають краплями бортрибромід (5,05мл) і суміш перемішують 2,5год. при кімнатній температурі. Реакцію гасять льодяною водою при 0 2С і додають СНоСі». Органічний шар відокремлюють, сушать і витримують при 42С 20год. Утворену тверду речовину збирають фільтруванням і сушать іп масцо, отримуючи сирий продукт, який використовують без очищення.
Вихід: 12,5г. (а). 1-ацетил-б-аміно-2,2,4-триметил-4-І4-(З-морфолін-4-ілпропокси)-феніл/)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін Ге
Суміш сполуки Прикладу 22с (1,07), Св»СО»з5 (1,68г), 4-(З-хлорпропіл)уморфолін (З3Омг) і ДМФ (5мл) (5) перемішують при 602 18год. Додають воду І суміш екстрагують СНьСі». Органічний шар сушать і концентрують іп масцо. Бажану сполуку очищають хроматографією вна силікагелі з елюентом СНьоСі»/290-й амоній у
Меон-т1/0-29/1 (об'єм/об'єм).
Вихід 527мМг со (є) о
М-1-метил-2,2,4-триметил-4-І4-(3-морфолін-4-ілпропокси)-феніл/)|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-5-бром-2-метил амінобензамід со
Загальна процедура С: До розчину сполуки Прикладу 22а (132мг), 5-бром-2-метиламінобензойну кислоту о (101мг) ії ДІПЕА (255мкл) у СНЬСІ» (Змл) додають ГФТМ (16бмг) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують 18 год. при кімнатній температурі. Додають етилацетат (15мл) і 2М водний МаоН (ІБмл). 9
Органічний шар відокремлюють і промивають 2М водним Масон (1Омл) і водою (15мл), сушать і концентрують іп уасцо. Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А).
Вихід: 69,8мг; М5-Е8І: МАНІ -663,4; РХВР: В.-14,65хвил. (метод 3). «
Приклад 23
М-11-ацетил-2,2,4-триметил-4-(4-(3-морфолін-4-ілпропокси)-феніл/|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-3,5-дихло З с р-2,6-диметоксибензамід "» Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу 224 (132мГг) ацилують " 3,5-дихлор-2,6-диметоксибензойною кислотою (110мг), ДІПЕА (255мкл) і ГФТМ (16бмг) у СНьЬСІ» (Змл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А).
Вихід: 68,Змг; М5-Е5І: МАН) -684,3; РХВР: К,-13,45хвил. (метод 3). бо Приклад 24 ав! П1-ацетил-4-(4--2-Кфуран-2-ілметил)-аміно|-етокси)-феніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл|- амід біфеніл-4-карбонової кислоти о (а) етиловий естер ав | 20 (4-71-ацетил-6-Кбіфеніл-4-карбоніл)аміно)|-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл)-фенокси)-оцтової кислоти с» Суміш сполуки Прикладу 17 (1г), егилбромацетату (220мкл), КСО» (850мг) і ацетону (25мл) перемішують бгод. при 502С. Тверду речовину видаляють фільтруванням і фільтрат концентрують іп масца, отримуючи продукт, який використовують без очищення. 25 Вихід: 1,2г
ГФ) (в). 11-ацетил-4-І4-(2-гідроксиетокси)феніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід з біфеніл-4-карбонової кислоти
До розчину сполуки Прикладу 24а (1,2г) у ТГФ (1Омл) при 09С обережно додають ЦАЇ Н, (78мг) і суміш во перемішують Згод. при кімнатній температурі. Краплями додають етилацетат (5Омл), потім воду (5Омл). Водний шар відокремлюють і екстрагують етилацетатом (5Омл). Об'єднані органічні фракції промивають розсолом, органічний шар сушать і концентрують іп масцо, одержуючи продукт, який використовують без очищення.
Вихід: г. (с) 2-(4--1-ацетил-6-(біфеніл-4-карбоніл)аміно)|-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-ілуфенокси)етиловий 65 естер метансульфонової кислоти
До розчину сполуки Прикладу 246 (1г) ії ДІПЕА (1,/7мл) у СНЬСІ» (15мл), додають краплями розчин метансульфонілхлориду (З31Омкл) у СНьЬСІ» (5мл). Через 2год., додають воду, органічний шар відокремлюють, сушать і концентрують іп масо. Бажану сполуку очищають хроматографією на силікагелі з елюентом
Гептан/етилацетат-9/1-51/1 (об'єм/об'єм).
Вихід: 87Омг. (а) біфеніл-4-карбонової кислоти
П1-ацетил-4-14-(2-Кфуран-2-ілметил)-аміно|-етокси)-феніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл|-амід
Загальна процедура 0: До розчину сполуки Прикладу 24с (87мг) у СНзСМ (5мл) додають 2-фурфуриламін 70. О7мг) і суміш перемішують при 7022 18год. Суміш концентрують іп масцо і продукт очищають препаративною
РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші СНЗСМ і водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК.
Вихід: 47мг (сіль ТФК); М5-Е8І: ІМАНІ -628,6; РХВР: -11,53хвил. (метод 4).
Приклад 25 (1-ацетил-4-4-(2-(2-гідрокси-1,1-диметил-етиламіно)-етокси|-феніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінол 75 ін-6-іл)-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою О, сполуку Прикладу 24с (87мг) обробляють 2-аміно-2-метилпропан-1-олом (З00мг) у СНЗСМ (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші СНЗСМ і водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК.
Вихід: 21мг (сіль ТФК); М5-ЕБІІМ АН) -619,8; РХВР: К,-10,95хвил. (метод 4). 20 Приклад 26
П1-ацетил-2,2,4-триметил-4-(4-2-((піридин-3-ілметил)-аміно|-етокси)-феніл)-1,2,3,4-тетраугідрохінолін-б6-і лі-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою О, сполуку Прикладу 24с (87мг) обробляють З-амінометилпіридином (119мг) у СНУСМ (мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші СНЯСМі 25 водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК. о
Вихід: 4Омг (сіль ТФК); М5-ЕЗІ: |М--НІ -639,4; РХВР: В, -10,15хвил. (метод 4).
Приклад 27 (1-ацетил-414-(2-(2-гідроксиетиламіно)-етокси|-феніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід біфеніл-4-карбонової кислоти і) 30 Згідно з загальною процедурою 0, сполуку Прикладу 24с (100мг) обробляють ета-ноламіном (100мг) у СНЗСМ о (бмл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші СНЗСМ і водовмісної
ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК о
Вихід: 5Омг (сіль ТФК); М5-Е85І: МАНІ 592,6; РХВР: Р, -10,32хвил. (метод 1). о
Приклад 28 35 (1-ацетил-4-4-(2-(2-аміноетиламіно)-етокси|-феніл)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-амід со біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою О, сполука Прикладу 24с /100мг) обробляють етилендіаміном (11Омг) у
СНЗУСМ (мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші СНЬСМ і « водовмісної ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК З
Вихід: 45мг (сіль ТФК); М5-ЕЗІ: |МАНІ -591,4; РХВР: В, -7,04хвил. (метод 1). с Приклад 29 ; з» 11-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-(2-піперазин-1-іл-етокси)-феніл|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілу-амід біфеніл-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою 0, сполуку Прикладу 24с (100мг) обробляють піперазином (140мг) у СНЗСМ опері ния : : е со (бБмл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А) і ліофілізують з суміші СНаЗСМ ії водовмісної
ТФК, отримуючи відповідну сіль ТФК (ав) Вихід: 9Бмг (сіль ТФК); МЗ-Е8І: |МАНІ -617,6; РХВР: К,-9,54хвил. (метод 1). сю Приклад 30 (3-44-/1-ацетил-6-(3,5-дихлор-2,6-диметокси-бензоїламіно)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл|-ф (ав) енокси)-пропіл)-амідморфолін-4-карбонової кислоти «с» (а). (3--4-П1-ацетил-б-аміно-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл|-фенокси)-пропіл)-амід морфолін-4-карбонової кислоти
Згідно з процедурою Прикладу 22й, сполуку Прикладу 22с (1,0г), алкілують (з супроводжуючим видаленням 5 захисної групи Етос) З-хлорпропіл)уамідом морфолін-4-карбонової кислоти (448мг), використовуючи С85СО3 (1,8г) У ДМФ (5мл). Бажану сполуку очищають хроматографією на силікагелі з елюентом СНоСі»/295-й амоній у (Ф) Меон-т1/0-29/1 (об'єм/об'єм).
Ге Вихід: 894мг. (в) во (3-4(11-ацетил-6-(3,5-дихлор-2,6-диметоксибензоїламіно)-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл|-фенокси -пропіл)-амід морфолін-4-карбонової кислоти
Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу Зба (228мг) ацилують 3,5-дихлор-2,6-диметоксибензойною кислотою (23Омг), ДІПЕА (558мкл) і ГФТМ (609мг) у СНЬСІ» (мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А). 65 Вихід: 102мг; М5-Е8І: |ІМАНІ -727 4; РХВР: Р, -22,37хвил. (метод 2).
Приклад 31
М-1-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-(-2-морфолін-4-ілетокси)-фенілд|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілІ-3,5-дибромб ензамід (а). 1-ацетил-б-аміно-2,2,4-триметил-4-(4-(-2-морфолін-4-ілетокси)-феніл|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін
Суміш сполуки Прикладу 22с (1,0г), Св»СО»з (1,8г), М-(2-хлоретил)-морфолін-гідрохлориду (375мг) і ДМФ (бмл) перемішують при 609С 18год. Якщо реакція не завершена, додають ще С5з 25СО53 і
М-(2-хлоретил)-морфолінгідрохлорид. Після завершення реакції, додають воду і суміш екстрагують СН Сі».
Органічний шар сушать і концентрують іп масиою. Бажану сполуку очищають хроматографією на силікагелі з елюентом СНьСіІ»/296 амонію у МеОН-1/0-29/1 (об'єм/об'єм). 70 Вихід: 9О05мг. (в)
М-1-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-(-2-морфолін-4-ілетокси)-фенілд|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілІ/-3,5-дибромбенза мід
Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу З1а (157мг) ацилують 3,5-дибромбензойною кислотою 75. (50мг), ДІПЕА (З31Змкл) і ГФТМ (204мг) у СНЬСЇ» (мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод
А).
Вихід: 71мг (сіль ТФК); М5-ЕЗ8І: |МАНІ"-700,2; РХВР: В, -16,12мм (метод 2).
Приклад 32
М-1-ацетил-2,2,4-триметил-4-(4-(2-морфолін-4-ілетокси)-феніл)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілІ)-2-хлорбензамід
Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу Зта (150мг) ацилують 2-хлорбензойною кислотою (81мг), ДІПЕА (299мкл) і ГФТМ (195мг) у СНЬСЇІ» (бмл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод
А).
Вихід: 162мг (сіль ТФК); М5-Е5І: (МАНІ -576,4; РХВР: К,-9,37хвил. (метод 2).
Приклад 33 сем
М-(3З-ацетил-2,2,4-триметил-4-І(4-(-2-морфолін-4-ілетокси)-феніл|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілІ)-3,5-диметил о бензамід
Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу З1а (200мг) ацилують 3,5-диметилбензойною кислотою (10Змг), ДІПЕА (399мкл) і ГФТМ (260мг) у СНЬСІ» (7,5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А). (зе)
Вихід: 57,5мг (сіль ТФК); М5-Е5І: (МАНІ -570,4; РХВР: В. -12,62хвил. (метод 2). о
Приклад 34
М-1-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-(-2-морфолін-4-ілетокси)-фенілд|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2,5-дихпорб і) ензамід о
Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу З1а (200мг) ацилують 2,5-дихлорбензойною кислотою
Зо (131мг), ДІПЕА (399мкл) і ГФТМ (260мг) у СНЬСІ» (7,5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР со (метод А).
Вихід: 13Омг (сіль ТФК); М5-Е5І: (МАНІ 610,2; РХВР: Р -,11,7Охвил. (метод 2).
Приклад 35 «
М-11-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-(2-морфолін-4-ілетокси)-феніл/|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілу-5-метил-2-н 40 ітробензамід в с Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу За (157мг) ацилують 5-метил-2-нітробензойною з» кислотою (97,Змг), ДІПЕА (З31Змкл) і ГФТМ (204мг) у СНЬСІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною
РХВР (метод А).
Вихід: ВОмг (сіль ТФК); М5-ЕЗ8І: МАНІ -601,4; РХВР: Б,-9,95хвил. (метод 2).
Приклад 36
Со М-1-ацетил-2,2,4-триметил-4-(4-(2-морфолін-4-ілетокси)-феніл/)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-бензамід (ав) Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу З1а (157мг) ацилують бензойною кислотою (65,бмгГ), с ДІПЕА (31Змкл) і ГФТМ (204мг) у СНЬСЇІ» (мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А).
Вихід: 59мг (сіль ТФК); М5-ЕЗІ: |М-АНІ -542,4; РХВР: В,-9,99хвил. (метод 2). («в) Приклад 37 «с» М-1-ацетил-2,2,4-триметил-4-(4-(2-морфолін-4-ілетокси)-феніл)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-4-трет-бути лбензамід
Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу З1а (161мг) ацилують 4-трет-бутилбензойною кислотою 5 (99мг), ДІПЕА (322мкл) і ГФТМ (21Омг) у СНЬСЇ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод
А).
Ф) Вихід: вОмг (сіль ТФК); М5-Е85І: МАНІ -598,2; РХВР: Р, -15,39хвил. (метод 2). ко Приклад 38
М-1-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-(-2-морфолін-4-ілетокси)-фенілд|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2,3-дихлорб во ензамід
Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу З1а (161мг) ацилують 2,3-дихлорбензойною кислотою (1обмг), ДІПЕА (322мкл) і ГФТМ (21Омг) у СНЬСІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод
А).
Вихід: 11Змг (сіль ТФК); М5-ЕЗ8І: МАНІ 6102; РХВР: В, -11,42хвил. (метод 2). 65 Приклад 39
М-1-ацетил-2,2,4-триметил-4-(4-(2-морфолін-4-ілетокси)-феніл/|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-4-бромбенза мід
Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу З1а (260мг) ацилують 4-бромбензойною кислотою (179мг), ДІПЕА (517мкл) і ГФТМ (3З8мг) у СНЬСІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод
А).
Вихід: 127мг (сіль ТФК); М5-ЕЗ8І: МАНІ 620,2: РХВР: В, -12,24мм (метод 2).
Приклад 40
М-11-ацетил-2,2,4-триметил-4-(4-(2-морфолін-б-ілетокси)-феніл|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-4-метокси-3 -метилбензамід 70 Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу З1а (260мг) ацилують 4-метокси-3-метилбензойною кислотою (148мг), ДІПЕА (517мкл) і ГФТМ (3З38мг) у СНЬСІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною
РХВР (метод А).
Вихід: 158мг (сіль ТФК); М5-Е5І: (МАНІ -586,2; РХВР: К,-11,49хвил. (метод 2).
Приклад 41
М-11-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-(2-морфолін-4-ілетокси)-феніл/|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-4-диметилам інобензамід
Згідно з загальною процедурою С, сполуку Прикладу З1а (260мг) ацилують 4-диметиламінобензойною кислотою (147мг), ДІПЕА (517мкл) і ГФТМ (33Змг) у СНЬСІ» (5мл). Бажану сполуку очищають препаративною
РХВР (метод А).
Вихід: 9Б5мг (сіль ТФК); М5-ЕЗІ: |М--НІ -585,2; РХВР: В,-9,53хвил. (метод 2).
Приклад 42
М-11-ацетил-2,2,4-триметил-4-І4-(2-морфолін-4-ілетокси)-феніл/|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-З3-трифлуорм етилбензамід
До розчину сполуки Прикладу За (26бО0мг) і піридину (5ООмкл) у толуолі (4,бмл) додають «М З-(трифлуорметил)бензоїлхлорид (185мг) і потім етилацетат (1бмл) і воду (1бмл). Органічний шар о відокремлюють і промивають водою (15мл), сушать і концентрують іп масо. Бажану сполуку очищають препаративною РХВР (метод А).
Вихід 200мг (сіль ТФК); М5-Е5І: МАН) -610,2; РХВР: К,-13,2Зхвил. (метод 2).
Приклад 43 і
М-1-ацетил-2,2,4-триметил-4-(4-(2-морфолін-4-ілетокси)-феніл/|-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-З-нітробенз о амід
До розчину сполуки Прикладу За (26б0Омг) і піридину (5О0Омкл) у толуолі (4,5мл) додають ме)
З-нітробензоїлхлорид (165мг) і потім етилацетат (1бмл) і воду (15мл). Органічний шар відокремлюють і о промивають водою (15мл), сушать і концентрують іп масцо. Бажану сполуку очищають препаративною РХВР 3о (метод А). со
Вихід: 167мг (сіль ТФК); М5-Е5І: (МАНІ -587,4; РХВР: К,-10,28хвил. (метод 2).
Приклад 44
Біоактивність СНО-ЕЗН іп мйго «
Активність сполук до ЕЗН була випробувана у клітинах яєчника китайського хом'яка (СНО), стабільно - 70 трансфекованих рецептором ЕН людини і співтрансфекованих чутливим до сСАМР елементом с (СКЕ)промотером, що спрямовує експресію гена-репортера світлякової люциферази. Зв'язування ліганда з з» з'єднаним Св рецептором ЕЗН підвищує САМР, що у свою чергу індукує трансактивацію конструкції репортера люциферази. Для виявлення антагоністичних властивостей додавали (1О0тИ/мл, гес-пЕЗН) рекомбінантний Е5Н у концентрації, що забезпечує приблизно 8095 максимальної стимуляції акумуляції САМР за відсутності сполуки, яку випробували. Сигнал люциферази квантували за допомогою люмінесцентного лічильника. Були обчислені
Ме значення ІК5о для сполуки, яку випробували (концентрацію сполуки, яка викликала половину максимальної ав! стимуляції або зниження). Для цього була використана комп'ютерна програма СгарпРадй РКІЗМ, мегвіоп 3,0 (ОСгтарпРаа зоймаге Іпс., зап Оіедо). о Сполуки всіх прикладі показали ІКсо менше 10М як у агоністичному, так і антагоністичному аналізі, або в (ав) 50 обох. Сполуки прикладів 3, 4, 7, 10-13, 16, 36, 37, 39, 41 і 42 показали ІКво менше 10-7М у щонайменше одному «со аналізі.
Claims (10)
- Формула винаходуГФ) 1. Похідна тетрагідрохіноліну формули іме) 60 б53 о М т Б то о Де Ко в о Ж або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій 9 В'.вген, Ме; в - (2-6С)гетероциклоалкіл(1-4С)алкіл, (2-5С)гетероарил(1-4С)алкіл, (бС)арил(1-4С)-алкіл, (1-4С)(ді)далкіламінокарбоніламіно(2-4С)алкіл, (2-6С)гетероциклоалкілкарбоніламіно(2-4С)алкіл, К2-(2-4С)алкіл або ?-карбоніл(1-4С)алкіл; В - (2-5С)гетероарил, (6С)арил, (3-8С)циклоалкіл, (2-6С)гетероциклоалкіл або (1-6С)алкіл; во - (діХ1-4С)алкіламіно, (1-4С)алкокси, аміногрупа, гідроксигрупа, (бС)ариламіно, (діХу3-4С)алкеніламіно, (2-5С)гетероарил(1-4С)алкіламіно, (6С)арил(1-4С)алкіламіно, (ді 1-4С)алкоксі(2-4С)алкіл|аміно, (ді 1-4С)алкіламіно(2-4С)алкіл|аміно, (диаміно(2-4С)алкіл|аміно або (диГгідроксі(2-4С)алкіл|аміно; с
- 2. Похідна за п. 1, яка відрізняється тим, що у ній ВЗ - (2-6С)гетероциклоалкіл(1-4С)алкіл, г) (2-5С)гетероарил(1-4С)алкіл, (2-6С)гетероциклоалкілкарбоніламіно(2-4С)алкіл, О-(2-4С)алкіл або В-карбоніл(1-4С)алкіл.
- 3. Похідна за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що у ній КО - (діХ1-4С)алкіламіно, аміногрупа, со (ді3-4С)алкеніламіно, (2-5С)гетероарил(1-4С)алкіламіно або (6С)арил(1-4С)алкіламіно.
- 4. Похідна за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що у ній КЗ - (ді1-4С)алкіламіно або аміногрупа. о
- 5. Похідна за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що у ній В - (ді1-4С)алкіламіно. со
- 6. Похідна за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що у ній В" - (бС)арил. о
- 7. Похідна за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що у ній БЗ - (2-6С)-гетероциклоалкіл(1-4С)алкіл, Зо (2-БС)гетероарил(1-4С)алкіл або К2-(2-4С)алкіл. со
- 8. Фармацевтична композиція, яка містить похідну тетрагідрохіноліну за будь-яким з пп. 1-7 і фармацевтично прийнятні допоміжні компоненти.
- 9. Похідна тетрагідрохіноліну за будь-яким з пп. 1-7, призначена для використання у терапії. «
- 10. Використання похідної тетрагідрохіноліну за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату у виготовленні медикаменту, призначеного для регулювання плідності. З с "» Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних " мікросхем", 2007, М 14, 10.09.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (ее) («в) (95) о 50 сю» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02102865 | 2002-12-20 | ||
PCT/EP2003/051024 WO2004056779A2 (en) | 2002-12-20 | 2003-12-16 | Tetrahydroquinoline derivatives and their use as fsh receptor modulators |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA80303C2 true UA80303C2 (en) | 2007-09-10 |
Family
ID=38799446
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA200505286A UA80303C2 (en) | 2002-12-20 | 2003-12-16 | Tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical composition based thereon and their use |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7674909B2 (uk) |
EP (1) | EP1578727B1 (uk) |
JP (1) | JP4545000B2 (uk) |
AR (1) | AR042629A1 (uk) |
AT (1) | ATE392416T1 (uk) |
AU (1) | AU2003303221B2 (uk) |
BR (1) | BR0317514A (uk) |
CA (1) | CA2508923C (uk) |
CL (1) | CL43546B (uk) |
DE (1) | DE60320457T2 (uk) |
DK (1) | DK1578727T3 (uk) |
ES (1) | ES2304544T3 (uk) |
MX (1) | MXPA05006772A (uk) |
NZ (1) | NZ540577A (uk) |
PE (1) | PE20040799A1 (uk) |
PL (1) | PL376997A1 (uk) |
PT (1) | PT1578727E (uk) |
RS (1) | RS51196B (uk) |
RU (1) | RU2328487C2 (uk) |
SI (1) | SI1578727T1 (uk) |
TW (1) | TWI322012B (uk) |
UA (1) | UA80303C2 (uk) |
WO (1) | WO2004056779A2 (uk) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE319451T1 (de) * | 2001-07-02 | 2006-03-15 | Akzo Nobel Nv | Tetrahydrochinolin-derivate |
TWI306855B (en) * | 2002-12-20 | 2009-03-01 | Organon Nv | Tetrahydroquinoline derivatives |
DE10260739B3 (de) | 2002-12-23 | 2004-09-16 | Outokumpu Oy | Verfahren und Anlage zur Herstellung von Metalloxid aus Metallverbindungen |
US7691848B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-04-06 | Wyeth | Pyrrolobenzodiazepine arylcarboxamides and derivatives thereof as follicle-stimulating hormone receptor antagonists |
UA92009C2 (uk) | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | Похідні 4-феніл-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагідрохіноліну для лікування безплідності |
UA92007C2 (uk) * | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | Похідні 4-феніл-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагідрохіноліну для лікування безплідності |
UA92008C2 (en) | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | 4-PHENYL-5-OXO-l,4,5,6,7,8-HEXAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF INFERTILITY |
MX2007013745A (es) | 2005-05-04 | 2008-01-24 | Organon Nv | Derivados de dihidropiridina. |
AU2006247601A1 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Wyeth | Pyrrolobenzodiazepines and heterocyclic carboxamide derivatives as follicle stimulating hormone receptor (FSH-R) antagonists |
CA2607883A1 (en) * | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Wyeth | Pyrrolobenzodiazepines and heteroaryl, aryl and cycloalkylamino ketone derivatives as follicle stimulating hormone receptor (fsh-r) antagonists |
US7678787B2 (en) | 2005-06-09 | 2010-03-16 | Wyeth | Pyrrolobenzodiazepine pyridine carboxamides and derivatives as follicle-stimulating hormone receptor antagonists |
TW200918058A (en) * | 2007-08-31 | 2009-05-01 | Organon Nv | TSH receptor antagonizing tetrahydroquinoline compounds |
US20100061976A1 (en) * | 2008-07-24 | 2010-03-11 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Method for treating or preventing osteoporosis by reducing follicle stimulating hormone to cyclic physiological levels in a mammalian subject |
BR122019007990B1 (pt) | 2013-11-18 | 2021-05-04 | Forma Therapeutics, Inc | Composto, e, composição farmacêutica |
WO2015074081A1 (en) | 2013-11-18 | 2015-05-21 | Bair Kenneth W | Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors |
WO2019055877A1 (en) | 2017-09-15 | 2019-03-21 | Forma Therapeutics, Inc. | TETRAHYDROIMIDAZO QUINOLINE COMPOSITIONS AS INHIBITORS OF CBP / P300 |
IL279734B1 (en) | 2018-06-29 | 2024-07-01 | Forma Therapeutics Inc | CREB-binding protein (CBP) inhibition |
US11795168B2 (en) | 2020-09-23 | 2023-10-24 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP) |
US11801243B2 (en) | 2020-09-23 | 2023-10-31 | Forma Therapeutics, Inc. | Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2686182A (en) | 1950-12-07 | 1954-08-10 | Basf Ag | O-hydroxy-dihydro-quinoline carboxylic acids |
DE19975054I2 (de) | 1987-08-08 | 2000-04-13 | Akzo Nobel Nv | Kontrazeptives Implantat |
EP1382597A3 (en) * | 1994-12-22 | 2004-04-07 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Steroid receptor modulator compounds and methods |
AU772373B2 (en) * | 1998-08-07 | 2004-04-22 | Laboratoires Serono Sa | FSH mimetics for the treatment of infertility |
US6200963B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-03-13 | American Home Products Corporation | Aryl sulfonic acids as FSH antagonists |
ATE319451T1 (de) * | 2001-07-02 | 2006-03-15 | Akzo Nobel Nv | Tetrahydrochinolin-derivate |
TWI306855B (en) | 2002-12-20 | 2009-03-01 | Organon Nv | Tetrahydroquinoline derivatives |
-
2003
- 2003-12-15 TW TW092135440A patent/TWI322012B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-12-16 AU AU2003303221A patent/AU2003303221B2/en not_active Ceased
- 2003-12-16 CA CA2508923A patent/CA2508923C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-16 JP JP2004561498A patent/JP4545000B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-16 RS YUP-2005/0458A patent/RS51196B/sr unknown
- 2003-12-16 MX MXPA05006772A patent/MXPA05006772A/es active IP Right Grant
- 2003-12-16 BR BR0317514-6A patent/BR0317514A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-16 UA UAA200505286A patent/UA80303C2/uk unknown
- 2003-12-16 EP EP03808299A patent/EP1578727B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-16 ES ES03808299T patent/ES2304544T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-16 SI SI200331217T patent/SI1578727T1/sl unknown
- 2003-12-16 PT PT03808299T patent/PT1578727E/pt unknown
- 2003-12-16 RU RU2005122924/04A patent/RU2328487C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-16 PL PL376997A patent/PL376997A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-12-16 DE DE60320457T patent/DE60320457T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-16 AT AT03808299T patent/ATE392416T1/de active
- 2003-12-16 DK DK03808299T patent/DK1578727T3/da active
- 2003-12-16 NZ NZ540577A patent/NZ540577A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-16 WO PCT/EP2003/051024 patent/WO2004056779A2/en active IP Right Grant
- 2003-12-16 US US10/540,335 patent/US7674909B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 CL CL200302684A patent/CL43546B/es active
- 2003-12-19 AR ARP030104728A patent/AR042629A1/es unknown
-
2004
- 2004-01-05 PE PE2004000014A patent/PE20040799A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7674909B2 (en) | 2010-03-09 |
TW200418471A (en) | 2004-10-01 |
AR042629A1 (es) | 2005-06-29 |
RS20050458A (en) | 2007-08-03 |
EP1578727B1 (en) | 2008-04-16 |
JP2006512346A (ja) | 2006-04-13 |
ES2304544T3 (es) | 2008-10-16 |
PE20040799A1 (es) | 2004-12-02 |
EP1578727A2 (en) | 2005-09-28 |
PT1578727E (pt) | 2008-05-23 |
US20060167047A1 (en) | 2006-07-27 |
AU2003303221B2 (en) | 2009-09-17 |
RU2005122924A (ru) | 2006-01-27 |
DK1578727T3 (da) | 2008-08-04 |
RU2328487C2 (ru) | 2008-07-10 |
CA2508923A1 (en) | 2004-07-08 |
BR0317514A (pt) | 2005-11-16 |
WO2004056779A2 (en) | 2004-07-08 |
RS51196B (sr) | 2010-12-31 |
PL376997A1 (pl) | 2006-01-23 |
WO2004056779A3 (en) | 2004-08-12 |
CL43546B (es) | 2005-04-08 |
TWI322012B (en) | 2010-03-21 |
DE60320457T2 (de) | 2009-06-04 |
CA2508923C (en) | 2011-09-20 |
JP4545000B2 (ja) | 2010-09-15 |
AU2003303221A1 (en) | 2004-07-14 |
ATE392416T1 (de) | 2008-05-15 |
DE60320457D1 (de) | 2008-05-29 |
NZ540577A (en) | 2006-12-22 |
MXPA05006772A (es) | 2005-09-08 |
SI1578727T1 (sl) | 2008-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA80303C2 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical composition based thereon and their use | |
EP1406628B1 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives | |
US8394825B2 (en) | Compound | |
CN102482317B (zh) | 17-羟基-17-五氟乙基-雌-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途 | |
CN101541751A (zh) | 喹啉化合物 | |
WO2000040562A1 (fr) | Composes de 2-oxoquinoline et leurs utilisations medicinales | |
US20100016352A1 (en) | Compounds and methods for treating estrogen receptor-related diseases | |
EP2660240A1 (en) | Benzopyrone estrogen receptor regulator | |
AU2013289344A1 (en) | 3-substituted estra-1,3,5(10),16-tetraene derivatives, methods for the production thereof, pharmaceutical preparations containing same, and use thereof for the production of medicaments | |
US7994189B2 (en) | Dihydropyridine derivatives | |
ES2585653T3 (es) | Antagonistas del receptor de FSH | |
RU2328488C2 (ru) | Производные тетрагидрохинолина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение в качестве регуляторов фертильности | |
JP2004520424A (ja) | 抗ウイルス剤としての置換型キノリンカルボキサミド | |
EP1857108A1 (en) | Preventive or therapeutic agent for herpesvirus-related disease | |
JP2003531158A (ja) | 化学療法または放射線療法により誘発される脱毛症の予防および治療方法 | |
WO2023208187A1 (zh) | 一种具备抗雄激素受体活性的化合物及其用途 | |
HRP20050577A2 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives | |
WO2011047597A1 (zh) | 二羟基苯并吡喃酮化合物、其药物组合物及其预防和治疗骨折和骨质疏松的应用 | |
KR20050084341A (ko) | 테트라하이드로퀴놀린 유도체 |