JP2003531158A - 化学療法または放射線療法により誘発される脱毛症の予防および治療方法 - Google Patents

化学療法または放射線療法により誘発される脱毛症の予防および治療方法

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JP2003531158A JP2001577914A JP2001577914A JP2003531158A JP 2003531158 A JP2003531158 A JP 2003531158A JP 2001577914 A JP2001577914 A JP 2001577914A JP 2001577914 A JP2001577914 A JP 2001577914A JP 2003531158 A JP2003531158 A JP 2003531158A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、化学療法または放射線療法により誘発される脱毛症を予防または治療することが必要な哺乳動物種に治療的有効量の式(I)または(II)： 【化１３２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 脱毛症は多くの化学療法剤に共通の悩ませる副作用である。さらに、脱毛症は
放射線療法の副作用としても生じる。患者が新しい療法を始めると、髪の損失は
負の身体的イメージを生じ、対人関係を変え、しばしば治癒する可能性がある療
法を患者が拒む原因となり得る。
【０００２】 種々の予防的方法が提唱されてきた。それらの方法には、頭皮止血帯、頭皮低
体温法（hypothermia）、またはその両方の組み合わせが含まれ、その原理は化
学療法または放射線療法中の血液循環を減少させることにある。しかしながら、
それらの方法は頭痛などの望ましくない作用が生じることがあるが、どれも明確
な保護効果を示していない。
【０００３】 より最近、Jimenezら(WO 93/00079)、Lishkoら(U.S.5,753,263)、およびDavis
ら(WO 99/15500)は、化学療法および放射線療法誘発性脱毛症の予防および治療
方法を開示している。しかしながら、それら出願および特許に開示の活性物質は
本発明化合物と構造的に区別される。 過去に研究がなされてきたにも関わらず、現在利用可能な化学療法誘発性脱毛
症治療の成功は限られており、化学療法および放射線療法により誘発される脱毛
症の治療の改善は当該分野において永きにわたってまだ対策が講じられていない
要望である。 したがって、本発明の目的は化学療法および放射線療法により誘発される脱毛
症の新規治療方法を提供することである。
【０００４】 本発明は、化学療法または放射線療法により誘発される脱毛症の予防または治
療方法であって、それを必要とする哺乳動物種に治療的有効量の式IまたはII：
【化４４】 で示される化合物またはエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および
その医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。本明細書を通
して式IおよびIIで用いている記号は以下の意味を有する。 Rは、R6、COR7、CONH2、CONR6R7、COOR6またはSO2R6である。 R6は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール
アルキルまたはヘテロアリールアルキルである。 R7は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリ
ールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。 Aは、
【化４５】 （ここで、pは0、1または2であり、qは1または2であるが、pとqが共に2ではあり
えない。）、または
【化４６】 （ここで、iおよびjはそれぞれ独立して0または1であるが、両方が1ではありえ
ない。Yは、所望により置換されたアルケン、アルキン、または3〜7原子のシク
ロアルキルまたはシクロヘテロアルキル環のあらゆる2つの隣り合った炭素原子
である。 R8は、２またはそれ以上の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、
アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、また
はR13である。 R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ独立してH、アルキル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
ハロ、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、NR14R15、チオ、またはアルキ
ルチオである。ただし、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、NR14R15、チオまた
はアルキルチオ基の１つだけがいずれか１つの炭素原子と結合している。 R13は、
【化４７】 （ここで、ZはO、NR18またはSである。） R16およびR17はそれぞれ独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロ、ヒド
ロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、アルキルオキシ
カルボニル、アミノ、NR19R20、カルバモイル、ウレイド、チオまたはアルキル
チオである。 R14、R15、R18、R19、およびR20はそれぞれ独立してH、アルキル、シクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール
アルキルである。 R1およびR2はそれぞれ独立して水素、フッ素またはアルキルである。 R3はアリールまたはヘテロアリールである。 R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル
、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、または CO-アルキル、CO-シクロアルキル、CO-アリール、CO-アルキル-シクロアルキル
、CO-アルキル-アリール、CO-ヘテロアリール、CO-アルキル-ヘテロアリール、C
O-ヘテロシクロアルキル、CO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または CONH-アルキル、CONH-シクロアルキル、CONH-アリール、CONH-アルキル-シクロ
アルキル、CONH-アルキル-アリール、CONH-ヘテロアリール、CONH-アルキル-ヘ
テロアリール、CONH-ヘテロシクロアルキル、CONH-アルキル-ヘテロシクロアル
キル、または COO-アルキル、COO-シクロアルキル、COO-アリール、COO-アルキル-シクロアル
キル、COO-アルキル-アリール、COO-ヘテロアリール、COO-アルキル-ヘテロアリ
ール、COO-ヘテロシクロアルキル、COO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、また
は SO2-シクロアルキル、SO2-アリール、SO2-アルキル-シクロアルキル、SO2-アル
キル-アリール、SO2-ヘテロアリール、SO2-アルキル-ヘテロアリール、SO2-ヘテ
ロシクロアルキル、SO2-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NCN)NH-アルキル、C(NCN)NH-シクロアルキル、C(NCN)NH-アリール、C(NCN)NH-
アルキル-シクロアルキル、C(NCN)NH-アルキル-アリール、C(NCN)NH-ヘテロアリ
ール、C(NCN)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NCN)NH-ヘテロシクロアルキル、C
(NCN)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NNO2)NH-アルキル、C(NNO2)NH-シクロアルキル、C(NNO2)NH-アリール、C(NNO2 )NH-アルキル-シクロアルキル、C(NNO2)NH-アルキル-アリール、C(NNO2)NH-ヘテ
ロアリール、C(NNO2)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NNO2)NH-ヘテロシクロア
ルキル、C(NNO2)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NH)NH-アルキル、C(NH)NH-シクロアルキル、C(NH)NH-アリール、C(NH)NH-アル
キル-シクロアルキル、C(NH)NH-アルキル-アリール、C(NH)NH-ヘテロアリール、
C(NH)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、C(NH)NH-
アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NH)NHCO-アルキル、C(NH)NHCO-シクロアルキル、C(NH)NHCO-アリール、C(NH)N
HCO-アルキル-シクロアルキル、C(NH)NHCO-アルキル-アリール、C(NH)NHCO-ヘテ
ロアリール、C(NH)NHCO-アルキル-ヘテロアリール、C(NH)NHCO-ヘテロシクロア
ルキル、C(NH)NHCO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NOR21)NH-アルキル、C(NOR21)NH-シクロアルキル、C(NOR21)NH-アリール、C(N
OR21)NH-アルキル-シクロアルキル、C(NOR21)NH-アルキル-アリール、C(NOR21)N
H-ヘテロアリール、C(NOR21)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NOR21)NH-ヘテロ
シクロアルキル、C(NOR21)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキルである。 R5は水素またはアルキルである。 R21は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキ
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシク
ロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。 mは0〜2の整数であり、nは1〜3の整数である。 好都合なことに、式IおよびIIの化合物が化学療法または放射線療法(放射線治
療)により誘発される脱毛症の予防または治療に有用であることがわかった。
【０００５】 本発明は、必要とする哺乳動物種、好ましくはヒトに治療的有効量の式Iまた
はIIの化合物を投与することにより化学療法または放射線療法により誘発される
脱毛症を予防および治療する方法を提供する。 式Iの化合物およびその製造方法はWO 99/65884に記載されており、式IIの化合
物およびその製造方法はWO 99/24416に記載されている。これらはともに本明細
書の一部を構成する。あるいはまた、式IIの化合物は下記方法により製造するこ
とができる。 本発明化合物を説明するのに用いる種々の用語の定義を以下に挙げる。これら
定義は、（特記しない限り）本明細書を通して個々にかまたはより大きい基の部
分として用いる用語に適用される。
【０００６】 本明細書で用いている用語「本発明（の）化合物」は、式IおよびIIの範囲内
に入る化合物、およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、および水和物をま
とめて意味する。塩形成、溶媒和、および水和物形成の方法が当該分野でよく知
られている。本発明は本発明化合物の立体異性体の混合物も含む。立体異性体に
は、限定されるものではないが、１またはそれ以上のキラル中心を有するエナン
チオマー、ジアステレオマー、およびラセメートが含まれる。本発明化合物のす
べての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形が予期される
。本発明化合物の定義には、すべての考えられる立体異性体、およびその混合物
が含まれる。それには特に明細書に記載の活性を有するラセミ形および単離され
た光学異性体が含まれる。ラセミ形は、例えば、分別結晶化、ジアステレオマー
誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分
離といった物理的方法により分割することができる。個々の光学異性体は、例え
ば光学活性酸を用いる塩形成、次いで結晶化といった常套的方法によりラセメー
トから得ることができる。本発明化合物のすべての立体配置異性体は混合物また
は純粋もしくは実質的に純粋な形が予期される。本発明化合物の定義には、特に
シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環のcis(Z)およびtrans(E)アルケ
ン異性体、ならびにcisおよびtrans異性体の両方が含まれる。
【０００７】 さらに、医薬的に不適切であるが、他の点、例えば式IまたはIIの化合物の単
離もしくは精製には有用な式IおよびIIの化合物の塩も本発明に含まれる。 本発明化合物は本明細書においてその化学構造および/または化学名により定
義される。化合物が化学構造および化学名の両方により示され、化学構造と化学
名が矛盾する場合は、化学構造が化合物の同一性を確定する。
【０００８】 本明細書に用いている用語「医薬的に許容される塩」には、限定されるもので
はないが、本発明化合物中に存在してよい酸性基または塩基性基の塩が含まれる
。そのような医薬的に許容される塩の例には、限定されるものではないが、塩酸
塩、臭化水素酸塩、2塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、フマル
酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩
、およびヨウ素酸塩、ならびにその混合物が含まれる。他の有機酸および無機酸
、例えばヒドロキシメタンスルホン酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸を用いて形成される塩、ならびに種々の他の塩、例えば、硝酸塩、リン
酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩なども含まれる
。さらに、式Iの化合物の医薬的に許容される塩は、アルカリ金属、例えばナト
リウム、カリウム、およびリチウム; アルカリ土類金属、例えば、カルシウムお
よびマグネシウム; 有機塩基、例えばジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミ
ン、およびピリジンなど; ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどを
用いて形成することができる。
【０００９】 本発明化合物の塩には、エナンチオマー、およびジアステレオマー(例えば、D
-酒石酸塩、およびL-酒石酸塩)を含む溶媒和物、ラセメート、およびそのすべて
の立体異性体形が含まれる。 本明細書で用いている用語「溶媒和物」は、化学量論的量もしくは非化学量論
的量の、非共有結合的分子間力により結合した溶媒をさらに含む本発明化合物も
しくはその塩を意味する。好ましい溶媒は揮発性、無毒性、および/または微量
をヒトに投与するのに許容される。溶媒が水であるときは、溶媒和物は「水和物
」と呼ばれる。
【００１０】 バランスが満たされていないあらゆる異種原子はバランスを満たすために必要
な水素原子を有するものとすることに注意すべきである。 カルボキシレートアニオンは負に荷電した基-COO-を表す。
【００１１】 用語「アルキル」または「アルク（alk）」は、特記しない限り1〜12個の炭素
原子を含む一価のアルカン(炭化水素)由来ラジカルを表す。アルキル基は、所望
により置換された直鎖、分岐鎖、または環状飽和炭化水素基である。置換されて
いるときは、アルキル基は結合のあらゆる利用可能な点で４個までの置換基、定
義されたR22で置換されていてよい。アルキル基がアルキル基で置換されている
というときは、これは「分岐鎖アルキル基」と互換性に用いられる。非置換のそ
のような基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-
ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメ
チルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデ
シル、ドデシルなどが含まれる。R22置換基の例には、限定されるものではない
が、1またはそれ以上の、下記の基：ハロ(例えばF、Cl、BrまたはI)、ハロアル
キル(例えばCCl3またはCF3)、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボ
キシ(-COOH)、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ(
-NH2)、カルバモイル、尿素、アミジニルまたはチオール(-SH)が含まれてよい。
定義したアルキル基は、1またはそれ以上の炭素と炭素の二重結合、または1また
はそれ以上の炭素と炭素の三重結合を含んでいていもよい。
【００１２】 用語「アルケニル」は、2〜12個の炭素原子、および少なくとも１個の炭素と
炭素の二重結合を含む直鎖、分岐鎖、または環状炭化水素ラジカルを表す。 用語「アルキニル」は、2〜12個の炭素原子、および少なくとも１個の炭素と
炭素の三重結合を含む直鎖、分岐鎖、または環状炭化水素ラジカルを表す。
【００１３】 シクロアルキルは、3〜15個の炭素原子を含み、炭素原子間に交互もしくは共
振（resonating）二重結合を持たないアルキル種である。該シクロアルキルは1
〜4環を含んでいてよい。非置換のそのような基の例には、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなどが含まれる。
置換基の例には、1またはそれ以上の以下の基が含まれる：ハロゲン、アルキル
、アルコキシ、アルキル ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよ
び/またはアルキルチオ。
【００１４】 本明細書で用いている用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」は、それぞ
れ酸素結合(-O-)または硫黄結合(-S-)を通して結合した上記アルキル基を示す。 スルホキシドおよびスルホンは、それぞれ-SO-および-SO2-結合により結合し
た基を示す。 本明細書で用いている用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を通し
て結合したアルコキシ基を表す。 用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基を通して結合したアルキル基を
表す。
【００１５】 本明細書で用いている用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素結合を介し
て結合しているアルキルカルボニル基を表す。 本明細書で用いている用語「アリールアルキル」は、上記アルキル基と結合し
た芳香族環を表す。
【００１６】 用語「アリール」は、単環式もしくは二環式芳香族環、例えば、フェニル、置
換フェニルなど、および融合している基、例えば、ナプチル、フェナントレニル
などを表す。すなわち、アリール基は、少なくとも6原子を有する少なくとも１
個の環を含み、その中に22個までの原子を含む5個までのそのような環が存在し
、隣り合った炭素原子または適切な異種原子間に交互（共振）二重結合を有する
。アリール基は、所望により、限定されるものではないが、ハロゲン、アルキル
、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボ
ニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、シアノ、アルキ
ル S(O)t(t=0、1もしくは2)、またはチオールを含む１またはそれ以上の基で置
換されていてよい。
【００１７】 用語「ヘテロアリール」は、炭素または窒素原子が結合点であり、1または2個
のさらなる炭素原子が所望によりOまたはSから選ばれる異種原子により置換され
ており、1〜3個のさらなる炭素原子が所望により窒素異種原子により置換されて
いる、5または6個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基、または少なくとも
１個の異種原子、O、SまたはNを含む8〜10個の原子を有する二環式芳香族基を表
し、該ヘテロアリール基は所望により本明細書に記載のごとく置換されている。
ヘテロアリール基の例には以下のものが含まれる：チエニル、フリル、ピロリル
、ピリジル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリル、オキサ
ゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラジニ
ル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニルアゼピニル、イ
ンドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、
ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾフラザ
ニル、およびテトラヒドロピラニル。置換基の例には1またはそれ以上の以下の
ものが含まれる：ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、
カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、シクロアルキ
ル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルS(O)t(t=0、1または2)、またはチオール
。
【００１８】 用語「ヘテロアリーリウム(heteroarylium)」は、第四窒素原子を保持し、正
の荷電を有するヘテロアリール基を表す。 用語「ヘテロシクロアルキル」は、環中の炭素原子の１個がO、SまたはNから
選ばれる異種原子で置換されており、3個までのさらなる炭素原子が該異種原子
で置換されていてよいシクロアルキル基（非芳香族）を表す。
【００１９】 用語「第四窒素」は、テトラアルキルアンモニウム基(例えば、テトラメチル
アンモニウム、N-メチルピリジニウム)中の正に荷電した窒素、プロトン化アン
モニウム種(例えば、トリメチルヒドロアンモニウム、N-ヒドロピリジニウム)中
の正に荷電した窒素、アミン N-オキシド(例えば、N-メチル-モルホリン-N-オキ
シド、ピリジン-N-オキシド)中の正に荷電した窒素、およびN-アミノ-アンモニ
ウム基(例えばN-アミノピリジニウム)中の正に荷電した窒素を含む４価の正に荷
電した窒素原子を表す。
【００２０】 用語「異種原子」は、独立して選ばれるO、SまたはNを意味する。 用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素を表
す。
【００２１】 好ましい式Iの化合物は、 Rが、R6、COR7またはCONR6R7であり、 R6がアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロア
リールアルキルであり、 R7がH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテ
ロアリールアルキルであり、 Aが
【化４８】 （ここで、pは0、1または2であり、qは1または2である）、または
【化４９】 （ここで、iおよびjはそれぞれ独立して0または1であるが、両方が1ではありえ
ない。Yは所望により置換されたアルケン、アルキン、またはシクロアルキル環
のあらゆる２つの隣り合った炭素原子である。）であり、 R8が2またはそれ以上の炭素原子を有するアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはR13であり、 R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立してHまたはアルキルであり、 R13が
【化５０】 （ここで、ZはOである。）であり、 R16およびR17がそれぞれ独立してH、アルキルまたはシクロアルキルである化
合物である。
【００２２】 より好ましい式Iの化合物は、 RがCOR7であり、 R7がH、アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール
アルキルであり、 Aが
【化５１】 （ここで、pは0または1であり、qは1である。）、または
【化５２】 （ここで、iおよびjはそれぞれ独立して0または1であるが、両方が1ではありえ
ない。Yは所望により置換されたアルケンである。）であり、 R8がR13であり、 R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立してHまたはアルキルであり、 R13が
【化５３】 （ここで、ZはOである。）であり、 R16およびR17がそれぞれ独立してH、アルキルまたはシクロアルキルである化
合物である。
【００２３】 式Iのより好ましい化合物の第２群は、 RがCOR7であり、 R7がアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアル
キルであり、 Aが
【化５４】 （ここで、pは0または1であり、qは1である。）であり、 R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立してHまたはアルキルであり、 R8がR13であり、 R13が
【化５５】 （ここで、ZはOである。）であり、 R16がアルキルまたはシクロアルキルであり、 R17がHである化合物である。
【００２４】 式Iのより好ましい化合物の第３群は、 RがCOR7であり、 R7がアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアル
キルであり、 Aが
【化５６】 （ここで、iおよびjはそれぞれ独立して0または1であるが、両方が１ではありえ
ない。Yは所望により置換されたアルケンまたはアルキンである。）であり、 R8がR13であり、 R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立してHまたはアルキルであり、 R13が
【化５７】 （ここで、ZはOである。）であり、 R16がアルキルまたはシクロアルキルであり、 R17がHである化合物である。
【００２５】 式Iのより好ましい化合物の第４群は、 RがR6であり、 R6がアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロ
アリールアルキルであり、 Aが
【化５８】 （ここで、pは0または1であり、qは1である。）、または
【化５９】 （ここで、iおよびjはそれぞれ独立して0または1であるが、両方が1ではありえ
ない。Yは所望により置換されたアルケンである。）であり、 R8がR13であり、 R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立してHまたはアルキルであり、 R13が
【化６０】 （ここで、ZはOである。）であり、 R16およびR17がそれぞれ独立してH、アルキルまたはシクロアルキルである化
合物である。
【００２６】 式Iのより好ましい化合物の第５群は、 RがR6であり、 R6がアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロ
アリールアルキルであり、 Aが
【化６１】 （ここで、pは0または1であり、qは1である。）であり、 R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立してHまたはアルキルであり、 R8がR13であり、 R13が
【化６２】 （ここで、ZはOである。）であり、 R16がアルキルまたはシクロアルキルであり、 R17がHである化合物である。
【００２７】 式Iのより好ましい化合物の第６群は、 RがR6であり、 R6がアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロア
リールアルキルであり、 Aが
【化６３】 （ここで、iおよびjはそれぞれ独立して0または1であるが、両方が１ではありえ
ない。Yは所望により置換されたアルケンまたはアルキンである。）であり、 R8がR13であり、 R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立してHまたはアルキルであり、 R13が
【化６４】 （ここで、ZはOである。）であり、 R16がアルキルまたはシクロアルキルであり、 R17がHである化合物である。
【００２８】 式Iのより好ましい化合物の第７群は、 RがCONR6R7であり、 R6がアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアル
キルであり、 R7がH、アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール
アルキルであり、 Aが
【化６５】 （ここで、pは0または1であり、qは1である。）、または
【化６６】 （ここで、iおよびjはそれぞれ独立して0または1であるが、両方が1ではありえ
ない。Yは所望により置換されたアルケンである。）であり、 R8がR13であり、 R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立してHまたはアルキルであり、 R13が
【化６７】 （ここで、ZはOである。）であり、 R16およびR17がそれぞれ独立してH、アルキルまたはシクロアルキルである化
合物である。
【００２９】 式Iのより好ましい化合物の第８群は、 RがCONR6R7であり、 R6がアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアル
キルであり、 R7がH、アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール
アルキルであり、 Aが
【化６８】 （ここで、pは0または1であり、qは1である。）であり、 R8がR13であり、 R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立してHまたはアルキルであり、 R13が
【化６９】 （ここで、ZはOである。）であり、 R16がアルキルまたはシクロアルキルであり、 R17がHである化合物である。
【００３０】 式Iのより好ましい化合物の第９群は、 RがCONR6R7であり、 R6がアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアル
キルであり、 R7がH、アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール
アルキルであり、 Aが
【化７０】 （ここで、iおよびjはそれぞれ独立して0または1であるが、両方が1ではありえ
ない。Yは所望により置換されたアルケンまたはアルキンである。）であり、 R8がR13であり、 R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立してHまたはアルキルであり、 R13が
【化７１】 （ここで、ZはOである。）であり、 R16がアルキルまたはシクロアルキルであり、 R17がHである化合物である。
【００３１】 式IIの好ましい化合物（本明細書ではグループIIaで示される）は、 R1およびR2がそれぞれ独立して水素またはアルキルであり、 R3が
【化７２】 （ここで、Lは酸素、硫黄またはNR25である。）であり、 R4が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル
、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、または CO-アルキル、CO-シクロアルキル、CO-アリール、CO-アルキル-シクロアルキル
、CO-アルキル-アリール、CO-ヘテロアリール、CO-アルキル-ヘテロアリール、C
O-ヘテロシクロアルキル、CO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または CONH-アルキル、CONH-シクロアルキル、CONH-アリール、CONH-アルキル-シクロ
アルキル、CONH-アルキル-アリール、CONH-ヘテロアリール、CONH-アルキル-ヘ
テロアリール、CONH-ヘテロシクロアルキル、CONH-アルキル-ヘテロシクロアル
キル、または COO-アルキル、COO-シクロアルキル、COO-アリール、COO-アルキル-シクロアル
キル、COO-アルキル-アリール、COO-ヘテロアリール、COO-アルキル-ヘテロアリ
ール、COO-ヘテロシクロアルキル、COO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、また
は SO2-シクロアルキル、SO2-アリール、SO2-アルキル-シクロアルキル、SO2-アル
キル-アリール、SO2-ヘテロアリール、SO2-アルキル-ヘテロアリール、SO2-ヘテ
ロシクロアルキル、SO2-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NCN)NH-アルキル、C(NCN)NH-シクロアルキル、C(NCN)NH-アリール、C(NCN)NH-
アルキル-シクロアルキル、C(NCN)NH-アルキル-アリール、C(NCN)NH-ヘテロアリ
ール、C(NCN)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NCN)NH-ヘテロシクロアルキル、C
(NCN)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NNO2)NH-アルキル、C(NNO2)NH-シクロアルキル、C(NNO2)NH-アリール、C(NNO2 )NH-アルキル-シクロアルキル、C(NNO2)NH-アルキル-アリール、C(NNO2)NH-ヘテ
ロアリール、C(NNO2)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NNO2)NH-ヘテロシクロア
ルキル、C(NNO2)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NH)NH-アルキル、C(NH)NH-シクロアルキル、C(NH)NH-アリール、C(NH)NH-アル
キル-シクロアルキル、C(NH)NH-アルキル-アリール、C(NH)NH-ヘテロアリール、
C(NH)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、C(NH)NH-
アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NH)NHCO-アルキル、C(NH)NHCO-シクロアルキル、C(NH)NHCO-アリール、C(NH)N
HCO-アルキル-シクロアルキル、C(NH)NHCO-アルキル-アリール、C(NH)NHCO-ヘテ
ロアリール、C(NH)NHCO-アルキル-ヘテロアリール、C(NH)NHCO-ヘテロシクロア
ルキル、C(NH)NHCO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NOR21)NH-アルキル、C(NOR21)NH-シクロアルキル、C(NOR21)NH-アリール、C(N
OR21)NH-アルキル-シクロアルキル、C(NOR21)NH-アルキル-アリール、C(NOR21)N
H-ヘテロアリール、C(NOR21)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NOR21)NH-ヘテロ
シクロアルキル、C(NOR21)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキルであり、 R5が水素またはアルキルであり、 R21が水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル
、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ
アルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、 R23およびR24がそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアル
キル、アリール、置換アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、
ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ
アルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、 R25が水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルシクロアルキル
、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ
アルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、 mが0〜2の整数であり、 nが1〜3の整数である化合物である。
【００３２】 式IIのより好ましい化合物（本明細書ではグループIIbで示す）は、 R1およびR2がそれぞれ独立して水素またはアルキルであり、 R3が
【化７３】 （ここで、Lは酸素である。）であり、 R4が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル
、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、または CO-アルキル、CO-シクロアルキル、CO-アリール、CO-アルキル-シクロアルキル
、CO-アルキル-アリール、CO-ヘテロアリール、CO-アルキル-ヘテロアリール、C
O-ヘテロシクロアルキル、CO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または CONH-アルキル、CONH-シクロアルキル、CONH-アリール、CONH-アルキル-シクロ
アルキル、CONH-アルキル-アリール、CONH-ヘテロアリール、CONH-アルキル-ヘ
テロアリール、CONH-ヘテロシクロアルキル、CONH-アルキル-ヘテロシクロアル
キル、または COO-アルキル、COO-シクロアルキル、COO-アリール、COO-アルキル-シクロアル
キル、COO-アルキル-アリール、COO-ヘテロアリール、COO-アルキル-ヘテロアリ
ール、COO-ヘテロシクロアルキル、COO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、また
は SO2-シクロアルキル、SO2-アリール、SO2-アルキル-シクロアルキル、SO2-アル
キル-アリール、SO2-ヘテロアリール、SO2-アルキル-ヘテロアリール、SO2-ヘテ
ロシクロアルキル、SO2-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NCN)NH-アルキル、C(NCN)NH-シクロアルキル、C(NCN)NH-アリール、C(NCN)NH-
アルキル-シクロアルキル、C(NCN)NH-アルキル-アリール、C(NCN)NH-ヘテロアリ
ール、C(NCN)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NCN)NH-ヘテロシクロアルキル、C
(NCN)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NNO2)NH-アルキル、C(NNO2)NH-シクロアルキル、C(NNO2)NH-アリール、 C(NNO2)NH-アルキル-シクロアルキル、C(NNO2)NH-アルキル-アリール、C(NNO2)N
H-ヘテロアリール、C(NNO2)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NNO2)NH-ヘテロシ
クロアルキル、C(NNO2)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NH)NH-アルキル、C(NH)NH-シクロアルキル、C(NH)NH-アリール、C(NH)NH-アル
キル-シクロアルキル、C(NH)NH-アルキル-アリール、C(NH)NH-ヘテロアリール、
C(NH)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、C(NH)NH-
アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NH)NHCO-アルキル、C(NH)NHCO-シクロアルキル、C(NH)NHCO-アリール、C(NH)N
HCO-アルキル-シクロアルキル、C(NH)NHCO-アルキル-アリール、C(NH)NHCO-ヘテ
ロアリール、C(NH)NHCO-アルキル-ヘテロアリール、C(NH)NHCO-ヘテロシクロア
ルキル、C(NH)NHCO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NOR21)NH-アルキル、C(NOR21)NH-シクロアルキル、C(NOR21)NH-アリール、C(N
OR21)NH-アルキル-シクロアルキル、C(NOR21)NH-アルキル-アリール、C(NOR21)N
H-ヘテロアリール、C(NOR21)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NOR21)NH-ヘテロ
シクロアルキル、C(NOR21)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキルであり、 R5が水素であり、 R21が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキ
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシク
ロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、 R23およびR24がそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアル
キル、アリール、置換アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、
ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ
アルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、 mが0〜2の整数であり、 nが1〜3の整数である化合物である。
【００３３】 より好ましい式IIの化合物の第２群（本明細書ではグループIIcで示す）は、 R1およびR2がそれぞれ独立して水素またはアルキルであり、 R3が
【化７４】 （ここで、Lは硫黄である。）であり、 R4が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル
、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、または CO-アルキル、CO-シクロアルキル、CO-アリール、CO-アルキル-シクロアルキル
、CO-アルキル-アリール、CO-ヘテロアリール、CO-アルキル-ヘテロアリール、C
O-ヘテロシクロアルキル、CO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または CONH-アルキル、CONH-シクロアルキル、CONH-アリール、CONH-アルキル-シクロ
アルキル、CONH-アルキル-アリール、CONH-ヘテロアリール、CONH-アルキル-ヘ
テロアリール、CONH-ヘテロシクロアルキル、CONH-アルキル-ヘテロシクロアル
キル、または COO-アルキル、COO-シクロアルキル、COO-アリール、COO-アルキル-シクロアル
キル、COO-アルキル-アリール、COO-ヘテロアリール、COO-アルキル-ヘテロアリ
ール、COO-ヘテロシクロアルキル、COO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、また
は SO2-シクロアルキル、SO2-アリール、SO2-アルキル-シクロアルキル、SO2-アル
キル-アリール、SO2-ヘテロアリール、SO2-アルキル-ヘテロアリール、SO2-ヘテ
ロシクロアルキル、SO2-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NCN)NH-アルキル、C(NCN)NH-シクロアルキル、C(NCN)NH-アリール、C(NCN)NH-
アルキル-シクロアルキル、C(NCN)NH-アルキル-アリール、C(NCN)NH-ヘテロアリ
ール、C(NCN)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NCN)NH-ヘテロシクロアルキル、C
(NCN)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NNO2)NH-アルキル、C(NNO2)NH-シクロアルキル、C(NNO2)NH-アリール、C(NNO2 )NH-アルキル-シクロアルキル、C(NNO2)NH-アルキル-アリール、C(NNO2)NH-ヘテ
ロアリール、C(NNO2)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NNO2)NH-ヘテロシクロア
ルキル、C(NNO2)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NH)NH-アルキル、C(NH)NH-シクロアルキル、C(NH)NH-アリール、C(NH)NH-アル
キル-シクロアルキル、C(NH)NH-アルキル-アリール、C(NH)NH-ヘテロアリール、
C(NH)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、C(NH)NH-
アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NH)NHCO-アルキル、C(NH)NHCO-シクロアルキル、C(NH)NHCO-アリール、C(NH)N
HCO-アルキル-シクロアルキル、C(NH)NHCO-アルキル-アリール、C(NH)NHCO-ヘテ
ロアリール、C(NH)NHCO-アルキル-ヘテロアリール、C(NH)NHCO-ヘテロシクロア
ルキル、C(NH)NHCO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NOR21)NH-アルキル、C(NOR21)NH-シクロアルキル、C(NOR21)NH-アリール、C(N
OR21)NH-アルキル-シクロアルキル、C(NOR21)NH-アルキル-アリール、C(NOR21)N
H-ヘテロアリール、C(NOR21)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NOR21)NH-ヘテロ
シクロアルキル、C(NOR21)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキルであり、 R5が水素であり、 R21が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキ
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシク
ロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、 R23、およびR24がそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロア
ルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル
、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシク
ロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、 mが0〜2の整数であり、 nが1〜3の整数である化合物である。
【００３４】 より好ましい式IIの化合物の第３群（本明細書ではグループIIdで示す）は、 R1およびR2がそれぞれ独立して水素またはアルキルであり、 R3が
【化７５】 （ここで、LはNR25である。）であり、 R4が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル
、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、または CO-アルキル、CO-シクロアルキル、CO-アリール、CO-アルキル-シクロアルキル
、CO-アルキル-アリール、CO-ヘテロアリール、CO-アルキル-ヘテロアリール、C
O-ヘテロシクロアルキル、CO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または CONH-アルキル、CONH-シクロアルキル、CONH-アリール、CONH-アルキル-シクロ
アルキル、CONH-アルキル-アリール、CONH-ヘテロアリール、CONH-アルキル-ヘ
テロアリール、CONH-ヘテロシクロアルキル、CONH-アルキル-ヘテロシクロアル
キル、または COO-アルキル、COO-シクロアルキル、COO-アリール、COO-アルキル-シクロアル
キル、COO-アルキル-アリール、COO-ヘテロアリール、COO-アルキル-ヘテロアリ
ール、COO-ヘテロシクロアルキル、COO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、また
は SO2-シクロアルキル、SO2-アリール、SO2-アルキル-シクロアルキル、SO2-アル
キル-アリール、SO2-ヘテロアリール、SO2-アルキル-ヘテロアリール、SO2-ヘテ
ロシクロアルキル、SO2-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NCN)NH-アルキル、C(NCN)NH-シクロアルキル、C(NCN)NH-アリール、C(NCN)NH-
アルキル-シクロアルキル、C(NCN)NH-アルキル-アリール、C(NCN)NH-ヘテロアリ
ール、C(NCN)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NCN)NH-ヘテロシクロアルキル、C
(NCN)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NNO2)NH-アルキル、C(NNO2)NH-シクロアルキル、C(NNO2)NH-アリール、C(NNO2 )NH-アルキル-シクロアルキル、C(NNO2)NH-アルキル-アリール、C(NNO2)NH-ヘテ
ロアリール、C(NNO2)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NNO2)NH-ヘテロシクロア
ルキル、C(NNO2)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NH)NH-アルキル、C(NH)NH-シクロアルキル、C(NH)NH-アリール、C(NH)NH-アル
キル-シクロアルキル、C(NH)NH-アルキル-アリール、C(NH)NH-ヘテロアリール、
C(NH)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、C(NH)NH-
アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NH)NHCO-アルキル、C(NH)NHCO-シクロアルキル、C(NH)NHCO-アリール、C(NH)N
HCO-アルキル-シクロアルキル、C(NH)NHCO-アルキル-アリール、C(NH)NHCO-ヘテ
ロアリール、C(NH)NHCO-アルキル-ヘテロアリール、C(NH)NHCO-ヘテロシクロア
ルキル、C(NH)NHCO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NOR21)NH-アルキル、C(NOR21)NH-シクロアルキル、C(NOR21)NH-アリール、C(N
OR21)NH-アルキル-シクロアルキル、C(NOR21)NH-アルキル-アリール、C(NOR21)N
H-ヘテロアリール、C(NOR21)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NOR21)NH-ヘテロ
シクロアルキル、C(NOR21)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキルであり、 R5が水素であり、 R21が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキ
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシク
ロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、 R23およびR24がそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアル
キル、アリール、置換アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、
ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ
アルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、 R25が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキ
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシク
ロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、 mが0〜2の整数であり、 nが1〜3の整数である化合物である。
【００３５】 より好ましい式IIの化合物の第４群（本明細書ではグループIIeで示す）は、 R1およびR2がそれぞれ独立して水素またはアルキルであり、 R3が
【化７６】 （ここで、Lは酸素である。）であり、 R4が、アリール、ヘテロアリール、CO-アルキル、CO-アルキル-アリール、CO-
シクロアルキル、CO-アルキル-ヘテロアリール、CO-アルキル-ヘテロアルキル、
CO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、CONH-アルキル、CONH-アルキル-アリール
、CONH-シクロアルキルまたはCONH-アルキル-ヘテロシクロアルキルであり、 R5が水素であり、 R23およびR24が水素であり、 mが整数0であり、 nが整数1である化合物である。
【００３６】 より好ましい式IIの化合物の第５群（本明細書ではグループIIfで示す）は、 R1およびR2が独立して水素またはアルキルであり、 R3が
【化７７】 （ここで、Lは酸素である。）であり、 R4が、アリール、ヘテロアリール、CO-アルキル、CO-アルキル-アリール、CO-
アルキル-ヘテロアルキル、CO-シクロアルキル、CO-アルキル-ヘテロシクロアル
キル、CO-アルキル-ヘテロアリール、CONH-アルキル、CONH-アルキル-アリール
、CONH-シクロアルキルまたはCONH-アルキル-ヘテロシクロアルキルであり、 R5が水素であり、 R23がアルキルであり、 R24が水素であり、 mが整数0であり、 nが整数1である化合物である。
【００３７】 より好ましい式IIの化合物の第６群（本明細書ではグループIIgで示す）は、 R1およびR2が独立して水素またはアルキルであり、 R3が
【化７８】 （ここで、Lは硫黄である。）であり、 R4が、アリール、ヘテロアリール、CO-アルキル、CO-アルキル-アリール、CO-
アルキル-ヘテロアルキル、CO-シクロアルキル、CO-アルキル-ヘテロシクロアル
キル、CO-アルキル-ヘテロアリール、CONH-アルキル、CONH-アルキル-アリール
、CONH-シクロアルキルまたはCONH-アルキル-ヘテロシクロアルキルであり、 R5が水素であり、 R23がアルキルであり、 R24が水素であり、 mが整数0であり、 nが整数1である化合物である。
【００３８】 より好ましい式IIの化合物の第７群（本明細書ではグループIIhで示す）は、 R1およびR2が独立して水素またはアルキルであり、 R3が
【化７９】 （ここで、LはNR25である。）であり、 R4が、アリール、ヘテロアリール、CO-アルキル、CO-アルキル-アリール、CO-
アルキル-ヘテロアルキル、CO-シクロアルキル、CO-アルキル-ヘテロシクロアル
キル、CO-アルキル-ヘテロアリール、CONH-アルキル、CONH-アルキル-アリール
、CONH-シクロアルキルまたはCONH-アルキル-ヘテロシクロアルキルであり、 R5が水素であり、 R23がアルキルであり、 R24が水素であり、 R25が水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキル-シクロアルキル
、アルキル-アリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシク
ロアルキルまたはアルキル-ヘテロシクロアルキルであり、 mが整数0であり、 nが整数1である化合物である。
【００３９】 より好ましい式IIの化合物の第８群（本明細書ではグループIIiで示す）は、 R1およびR2が独立して水素またはアルキルであり、 R3が
【化８０】 （ここで、LはNR25である。）であり、 R4が、アリール、ヘテロアリール、CO-アルキル、CO-アルキル-アリール、CO-
シクロアルキル、CO-アルキル-ヘテロアリール、CO-アルキル-ヘテロアルキル、
CO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、CONH-アルキル、CONH-アルキル-アリール
、CONH-シクロアルキルまたはCONH-アルキル-ヘテロシクロアルキルであり、 R5が水素であり、 R23が水素であり、 R24がアルキルであり、 R25が水素であり、 mが整数0であり、 nが整数1である化合物である。
【００４０】 より好ましい式IIの化合物の第９群（本明細書ではグループIIjで示す）は、
式IIj：
【化８１】 ［式中、R1、R2、およびR5は独立して水素またはアルキルである。 R23は、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。 R24は、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。 R26およびR27は独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、またはアルコキシである。 R28は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、CONR29R30 、COR31、またはCOOR32である。 R29、R30、R31、およびR32は独立して水素、アルキル、またはアリールである
。 rは0〜5の範囲の整数である。 sは0〜5の範囲の整数である。］ で示される化合物またはエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および
その医薬的に許容される塩である。
【００４１】 より好ましい式IIの化合物の第10群（本明細書ではグループIIkで示す）は、
式IIk：
【化８２】 ［式中、R33は水素、アルキル、またはシクロアルキルである。］ で示される化合物およびエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および
その医薬的に許容される塩である。
【００４２】 より好ましい式IIの化合物の第11群（本明細書ではグループIIlで示す）は、
式IIl：
【化８３】 ［式中、R33は水素、アルキル、またはシクロアルキルである。］ で示される化合物およびエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および
その医薬的に許容される塩である。
【００４３】 より好ましい式IIの化合物の第12群（本明細書ではグループIImで示す）は、
式IIm:
【化８４】 ［式中、R34はアルキルである。 R35は水素またはアルキルである。 XはNR36またはCHNR36R37である。 R36およびR37は独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである。 tは0、1、2または3である。］ で示される化合物およびエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および
その医薬的に許容される塩である。
【００４４】 より好ましい式IIの化合物の第13群（本明細書ではグループIInで示す）は、
式IIn:
【化８５】 ［式中、R36およびR37は独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである
。］ で示される化合物およびエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および
その医薬的に許容される塩である。 別の態様において式IIの化合物には、限定されるものではないが、下記表１に
記載の化合物およびエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、およびその
医薬的に許容される塩が含まれる。
【００４５】 表1: 本発明化合物
【００４６】 表１の化合物名、上から順に N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリ
ル]-4-ピペリジンカルボキサミド (±)-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チア
ゾリル]-3-ピペリジンカルボキサミド (±)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オ
キサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリ
ル]-1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジンカルボキサミド 1-シクロプロピル-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]
チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリ
ル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ピペリジンカルボキサミド
【００４７】 表１（続き）
【００４８】 表１(続き）の化合物名、上から順に (R)-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チア
ゾリル]-3-ピペリジンカルボキサミド (S)[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリ
ル]-3-ピペリジンカルボキサミド cis-4-アミノ-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ
]-2-チアゾリル]シクロヘキシルカルボキサミド trans-4-アミノ-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チ
オ]-2-チアゾリル]シクロヘキシルカルボキサミド
【００４９】 上記化合物の好ましい塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、2塩酸塩、硫酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン
酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩、およびヨウ素酸塩、またはその混合物が
ある。
【００５０】 WO 99/24416およびWO 99/65884に記載の方法に加えて、本発明のある種の化合
物、例えば式IIjの化合物は、下記反応式1に記載のごとく製造することができる
。すなわち、別の態様において、本発明は、式IIj：
【化８６】 ［式中、R1、R2、およびR5は独立して水素またはアルキルである。 R23はアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。 R24は水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。 R26およびR27は独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲ
ン、ヒドロキシまたはアルコキシである。 R28は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、CONR2 9 R30、COR31、またはCOOR32である。 R29、R30、R31、およびR32は独立して水素、アルキル、またはアリールである
。 rは0〜5の範囲の整数である。 sは0〜5の範囲の整数である。］ で示される化合物の合成方法に関する。
【００５１】 本方法は、式IIjの化合物を合成するのに好ましいが、当業者が本発明の他の
化合物を合成するのに適合させることができる。この態様の合成反応を下記反応
式1に概説する。式中、以下の用語を用いる。 Lは、適切な脱離基、例えばハロゲンまたはスルホン酸塩(R25SO2O-、CF3SO2O- など。ここで、R25はアルキル、シクロアルキルまたはアリールである。)である
。 Mは、水素、Li、Na、K、Cs、または第四級アンモニウムイオン、例えば、(R25 )4Nまたは環状アルケンテトラミン、例えばヘキサメチレンテトラミンを含む第
四級アンモニウムイオンである。 Xは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアシルオキシ(R25COO-、R25OCOO-など)であ
る。 Yは、O、S、NH、N-アルキル、N-アリールまたはN-アシルである。 Zは、水素、アルキル、アリール、O-アルキル、O-アリール、S-アルキル、S-
アリール、NH2、N-アルキル、N-アリールまたはN-アシルである。
【００５２】 Pは、窒素保護基(Boc、Cbz、R3Siなど)である。官能基が「保護（されている
）」ときは、これは、該基が保護された部位で望ましくない副反応を排除する修
飾された形であることを意味する。本方法に関連する化合物の適切な保護基は、
当該分野の水準を考慮し、また標準的教科書、例えばGreene、T.W.、Protective
Groups in Organic Synthesis, 第3版(1999)（この内容は本明細書の一部を構
成する）を参照して本明細書から認識されよう。
【００５３】 該方法には、一般的にα-ハロケトン 2(市販品を利用できるか、または周知の
方法により容易に合成される）とアジドを反応させてα-アジドケトン 3を得る
ことが含まれる。3を還元試薬で還元しα-アミノケトン 4を得る。 あるいはまた、そしてより好都合には、該α-アミノケトン 4を、α-ハロケト
ン 2と環状アルキレンテトラミン、例えばヘキサメチレンテトラミンなどと反応
させ、次いで得られた新規第四級アンモニウム塩 3'を加水分解することにより
製造する。この反応によりすばらしい収率、90%以上、で所望の中間体化合物 4
が得られる。
【００５４】 次に、塩基の存在下でα-アミノケトン 4とα-ハロアシルハリド 5と反応させ
るか、またはα-アミノケトン 4をα-ハロ酸とカップリングさせることにより対
応するアミド 6を得る。次に、6を脱水試薬で閉環し、2-オキサゾリルアルキル
ハリド 7を得る。常套的脱水試薬、例えばPOCl3のようなトリハロ酸化リンを用
いるときは、多量の塩化水素酸およびリン酸が形成されることにより生成物の単
離が難しい。すなわち、本発明の方法には、すばらしい収率が得られ、生成物を
水から簡単で安全に単離することができるBurgess試薬を利用することが好まし
い。
【００５５】 次いで、2-オキサゾリルアルキルハリド 7を硫黄含有試薬 8または8'で処理し
、重要な新規中間体化合物、2-オキサゾリルアルキルスルフィド 9を得る。9を5
-ハロ-2-アミノトリアゾール 10とカップリングさせて5-(2-オキサゾリルアルキ
ルチオ)-2-アミノチアゾール 11を得る。11をアザシクロアルカン酸誘導体 12と
カップリングさせてチアゾリルアミド 13を得、これを脱保護して(Pが保護基、
例えばBocである場合)5-(2-オキサゾリルアルキルチオ)-2-アザシクロアルカノ
イルアミノチアゾール IIを得てよい。
【００５６】 式IIjの化合物を合成するために具体的に説明したが、反応式1に記載の合成方
法もしくはその適切な工程は、当業者が一般式IおよびIIの他の化合物を合成す
るのに適合させるか、または直接用いることができる。
【００５７】 反応式1
【化８７】
【００５８】 反応式1に示すように、5-(2-オキサゾリルアルキルチオ)-2-アザシクロアルカ
ノイルアミノチアゾールおよび類似体の合成方法は以下の成分置換を含む。 工程(a)は、例えばα-ハロケトンのようなα-置換ケトン 2をアジドと適切な
溶媒もしくは溶媒混合物中で反応させてα-アジドケトン 3を得るか、またはよ
り望ましくは(a') α-ハロケトンのようなα-置換ケトン 2を例えばヘキサメチ
レンテトラミンのような環状アルキレンテトラミンと適切な溶媒もしくは溶媒混
合物中で反応させて新規第四級アンモニウム塩 3'を得ることを含む。
【００５９】 α-ハロケトンは、α-ハロ脂肪族およびα-ハロ芳香族ケトンを含む。好まし
いα-ハロケトンはα-ハロピナコロンであり、α-ブロモピナコロンが最も好ま
しい。スルホン酸塩、例えば、α位のハロゲンをRSO2O-(ここで、Rはアルキル、
アリールまたはヘテロアリールである)、CF3SO2O-などと置換してよい。アジド
は、アジ化金属およびアジ化第四級アンモニウムの両方を含む。アジ化金属が好
ましく、アジ化ナトリウムが最も好ましい。適切な溶媒には、炭化水素、エーテ
ル、アミド、例えば、ジメチルホルムアミド、ケトンなどのような溶媒、または
その混合物が含まれ、ケトン、例えばアセトンが反応(a)および(a')の両方に好
ましい。
【００６０】 工程(b)は、工程(a)で得られるα-アジドケトン 3を還元試薬と適切な溶媒も
しくは溶媒混合物中で反応させてα-アミノケトン 4を得るか、またはより望ま
しくは(b')工程(a')で得られる第四級アンモニウム塩 3'を酸と適切な溶媒もし
くは溶媒混合物中で反応させてα-アミノケトン 4を得ることを含む。
【００６１】 反応(b)に用いる還元試薬には、遷移金属触媒、例えばパラジウム存在下の水
素、トリアルキルまたはトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィ
ンが含まれる。遷移金属触媒存在下の水素が好ましく、水素およびパラジウム／
活性化炭素が最も好ましい。反応(b)に用いる適切な溶媒には、炭化水素、エー
テル、アルコールなど、またはその混合物のような溶媒が含まれ、メタノールの
ようなアルコールが好ましい。あるいはまた、還元反応を、酸性媒質、例えばエ
タノール中の塩化水素酸の存在下で実施し、α-アミノケトン酸塩を得、これを
酸塩もしくは遊離アミン形として単離することができる。
【００６２】 反応(b')に用いる酸には、限定されるものではないが、プロトン酸、例えば、
HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4などが含まれ、HClが好ましい。反応(b')に用いる
適切な溶媒には、炭化水素、エーテル、アルコールなど、およびその混合物のよ
うな溶媒が含まれ、エタノールのようなアルコールが好ましい。α-アミノケト
ン生成物は塩または遊離塩基形として単離してよい。 工程(c)は、工程(b)または(b')で得られたα-アミノケトン 4またはその酸塩
を例えば、α-ハロアシルハリドのようなα-置換アシル誘導体 5と塩基の存在下
、適切な溶媒または溶媒混合物中で反応（アシル化）させてアミド 6を得ること
を含む。
【００６３】 α-ハロアシルハリド 5はα-アルキルまたはアリール置換または非置換α-ハ
ロアシルハリドを含み、後者が好ましい。最も好ましいα-ハロアシルハリドは
α-クロロアセチルクロリドである。該反応に用いる塩基には、限定されるもの
ではないが芳香族および脂肪族有機アミンが含まれ、後者が好ましい。最も好ま
しい塩基はトリエチルアミンである。適切な溶媒には、プロトン性溶媒、例えば
炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステルなど、またはその混合物が
含まれ、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンが好ましい。あるいはまた
、該反応はα-置換アシル誘導体の代わりにα-置換酸を用い、次いで、カップリ
ング試薬、例えば水溶性ジイミド、例えばカルボジイミド、ハロホルメート、ハ
ロゲン化チオニルなどを用いて行うことができる。いずれの反応においても、α
-ハロアシルハリドまたは例示のα-ハロ酸反応体のα位のハロゲンをスルホン酸
塩、例えば、RSO2O-(ここで、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであ
る)、CF3SO2O-などと置換してよい。
【００６４】 工程(d)は、工程(c)で得られたアミド 6を脱水試薬と適切な溶媒もしくは溶媒
混合物中で反応させ、例えば2-オキサゾリルアルキルハリドのような環化2-オキ
サゾリルアルキル誘導体 7を得ることに関する。
【００６５】 好都合には、該反応は、(メトキシカルボニルスルファモイル)-トリエチル水
酸化アンモニウム (Burgess試薬)を脱水試薬に用いて行われる。適切な溶媒には
炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテルなど、またはその混合物が含まれる。
テトラヒドロフラン中のBurgess試薬を用いるのが最も好ましい。適切な脱水試
薬には、限定されるものではないが、例えば濃硫酸、ポリリン酸などのような他
の塩基、酸、酸無水物なども含まれる。好都合さは劣るが、脱水試薬は、例えば
単独またはトルエンのような溶媒と一緒のトリハロ酸化リン、例えば、トリブロ
モ酸化リンまたはトリクロロ酸化リンであり得る。
【００６６】 工程(e)は、工程(d)で得られた2-オキサゾリルアルキル誘導体 7を硫黄含有試
薬8または8'と適切な溶媒もしくは溶媒混合物中で反応させて、重要な新規中間
体化合物の2-オキサゾリルアルキルスルフィド 9を得ることを指向する。 硫黄含有試薬には、N-置換または非置換チオ尿素、チオ酸もしくは塩、例えば
チオ酢酸もしくはその塩、キサントゲン酸もしくは塩、例えばエチルキサントゲ
ン酸カリウム塩が含まれる。非置換チオ尿素が好ましい。適切な溶媒には、炭化
水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド、アルコールなどまた
はその混合物が含まれ、アルコール、例えばメタノールまたはエタノールが好ま
しい。
【００６７】 工程(f)は、工程(e)で得られた2-オキサゾリルアルキルスルフィド 9を5-ハロ
-2-アミノチアゾール 10と塩基の存在下、適切な溶媒もしくは溶媒混合物中で反
応させて5-(2-オキサゾリルアルキルチオ)-2-アミノチアゾール 11を得ることに
関する。 5-ハロ-2-アミノチアゾールには、4-N-置換または非置換5-ハロ-2-アミノチア
ゾールが含まれ、5-ブロモ-2-アミノチアゾールが好ましい。適切な塩基には、
限定されるものではないが、水酸化金属、金属アルコキシド、炭酸金属、および
水性アミン、例えば水酸化アンモニウムが含まれる。水酸化ナトリウムが好まし
い。適切な溶媒には、溶媒、例えば炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、
エステル、アミド、アルコールなどまたはその混合物が含まれ、ハロゲン化炭化
水素、例えばジクロロメタンが好ましい。
【００６８】 工程(g)は、工程(f)で得られた5-(2-オキサゾリルアルキルチオ)-2-アミノチ
アゾール 11をアザシクロアルカン酸誘導体 12とカップリング試薬の存在下、適
切な溶媒もしくは溶媒混合物中で反応させてチアゾリルアミド 13を得ることを
含む。 アザシクロアルカン酸誘導体には、N-保護誘導体、例えば、N-保護イソニペコ
チン酸またはN-保護ニペコチン酸が含まれる。好ましい窒素保護基はBoc、Cbz、
ケイ素誘導体などであり、Bocが最も好ましい。カップリング試薬には、限定さ
れるものではないが、水溶性カルボジイミド、ハロホルメートなどが含まれ、カ
ルボジイミド、例えばアルキルカルボジイミドが好ましい。適切な溶媒には、溶
媒、例えば炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミドなど、
またはその混合物が含まれ、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンが好ま
しい。
【００６９】 工程(h)は、工程(g)で得られたチアゾリルアミド 13を脱保護試薬と適切な溶
媒もしくは溶媒混合物中で反応させて所望の5-(2-オキサゾリルアルキルチオ)-2
-アザシクロアルカノイルアミノチアゾール II(ここで、R27は水素である)を得
ることを指向する。 脱保護試薬の選択は、保護基(P)の性質に基づく。Boc保護基に関して、好まし
い脱保護試薬は酸、例えば塩化水素酸またはトリフルオロ酢酸であり、そのよう
な脱保護反応の適切な溶媒には、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エ
ステル、アミドなど、またはその混合物のような溶媒が含まれ、ハロゲン化炭化
水素、例えばジクロロメタンが好ましい。
【００７０】 反応式1の出発化合物は、市販品を利用するか、または当業者に知られた方法
により製造してよい。 反応式1をさらに説明するため、5-(5-t-ブチル-2-オキサゾリルメチルチオ)-2
-アザシクロアルカノイルアミノチアゾールおよびその類似体の製造方法は、例
えば、α-ブロモピナコロン 2(R23=Bu-t、R24=H、L=Br)をアジ化ナトリウムと反
応させてα-アジドピナコロン 3(R23=Bu-t、R24=H)を得ることで開始する。α-
アジドピナコロン 3(R23=Bu-t、R24=H)を還元試薬で還元しα-アミノピナコロン
4(R23=Bu-t、R24=H)を得る。あるいはまた、より望ましくは、α-アミノピナコ
ロン 4(R23=Bu-t、R24=H)を、α-ブロモピナコロン 2(R23=Bu-t、R24-H、L=Br)
をヘキサメチレンテトラミンと反応させ、次いで得られた第四級アンモニウム塩
3'(R23=Bu-t、R24=H、L=Br)を加水分解することにより製造する。α-アミノピ
ナコロン 4(R23=Bu-t、R24=H)をα-クロロアセチルクロリド 5(R2=R1=H、L=X=Cl
)とカップリングさせてアミド 6(R23=Bu-t、R24=R2=R1=H、L=Cl)を得る。6を脱
水試薬で閉環し5-t-ブチル-2-オキサゾリルメチルクロリド 7(R23=Bu-t、R24=R2 =R1=H、L=Cl)を得る。7を硫黄含有試薬 8または8'、例えばチオ尿素で処理し、5
-t-ブチル-2-オキサゾリルアルキルスルフィド 9(R23=Bu-t、R24=R2=R1=H、Y=NH
、Z=NH2)を得る。9を5-ブロモ-2-アミノチアゾール 10(R5=H、L=Br)とカップリ
ングさせ、5-(5-t-ブチル-2-オキサゾリルメチルチオ)-2-アミノチアゾール 11(
R23=Bu-t、R24=R2=R1=R5=H)を得る。11をN-Bocアザシクロアルカン酸 12(X=OH、
R26=R27=H、r=0、s=2、P=Boc)とカップリングさせてチアゾリルアミド 13(R23=B
u-t、R24=R2=R1=R5=R26=R27=H、r=0、s=2、P=Boc)を得、脱保護後に、所望の5-(
5-t-ブチル-2-オキサゾリルメチルチオ)-2-アザシクロアルカノイルアミノチア
ゾール II(R23=Bu-t、R24=R2=R1=R5=R26=R27=R28=H、r=0、s=2)を得る。
【００７１】 本発明は、哺乳動物に治療的有効量の式IまたはIIの化合物を投与することに
より化学療法中またはその前もしくは後に哺乳動物の化学療法誘発性脱毛症を予
防または治療する方法を提供する。本発明は、哺乳動物に治療的有効量の式Iま
たはIIの化合物を投与することにより放射線療法中またはその前もしくは後に哺
乳動物の放射線療法誘発性脱毛症を予防または治療する方法も提供する。式Iま
たはIIの化合物の治療的有効量は、通常、化学療法または放射線療法治療に伴う
毛髪の損失を予防もしくは減少させるのに十分な量である。
【００７２】 本発明化合物は、局所、経口、経鼻、眼、耳、直腸、静脈内、腹腔内、動脈内
、皮下、筋肉内、吸入、または吸入形で投与してよく、すべて医薬の分野の当業
者によく知られた形を用いる。本発明の好ましい態様において、該化合物は患者
の皮膚、好ましくは頭皮に局所投与される。
【００７３】 本発明化合物を利用する投薬療法は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、
および健康状態、患者に投与するかもしくは投与を計画している放射線療法また
は化学療法剤の量、投与経路、および使用する特定の化合物もしくはその塩を含
む種々の因子にしたがって選ばれる。通常の熟練した医師もしくは獣医師は、化
学療法または放射線療法誘発性脱毛症を予防し、対抗し、または阻止するのに必
要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【００７４】 局所適用が好ましい投与経路である。局所適用は、通常の医療的判断に応じて
１日に１回または１回以上であってよい。化学療法または放射線療法適用前に1
〜2回、好ましくは頭皮に局所投与するのが、脱毛症を予防するには好ましく、
必要に応じてさらなる適用を行ってよい。本発明化合物は、化学療法または放射
線療法中またはその前もしくは後に、１日１回投与するか、または総１日用量を
1日に2、3または4回の分割用量で投与してよい。本発明化合物は局所使用するた
めの濃度範囲で製造してよい。一般に、局所組成物は、適切な担体あたり活性化
合物を約0.1mg〜25mg含む。
【００７５】 本発明の方法において、式IおよびIIの化合物が活性成分であり、意図する投
与形、すなわち、局所用クリーム、ローション、溶液、分散物、シャンプー、軟
膏、ゲル、スポットオン、粉剤、エアロゾルなど、および経口用錠剤、カプセル
剤、エリキシル剤、シロップ剤など、常套的医薬的実施に一致して適切に選ばれ
た適切な医薬的希釈剤、賦形剤、もしくは担体（本明細書でまとめて「担体」物
質という）と混合して局所投与される。
【００７６】 本発明化合物は、リポソームデリバリーシステム、例えば小単層ベジクル、大
単層ベジクル、および多層ベジクルの形で投与してもよい。リポソームは、種々
のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリールアミン、またはホスファチジ
ルコリンから形成することができる。リポソーム組成物およびその製造方法は医
薬の分野の当業者によく知られている。
【００７７】 本発明は、化学療法または放射線療法誘発性脱毛症を予防もしくは治療するた
めの、式IまたはIIの化合物を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物に
も関する。本発明の方法に用いるのに適切な局所用製剤には、限定されるもので
はないが、クリーム、ローション、溶液、分散物、シャンプー、軟膏、ゲル、ス
ポットオン、粉剤、浸透性包帯剤（impregnated dressing）、エアロゾルなどが
含まれる。局所用製剤は、適切な常套的添加剤、例えば保存料、溶媒、着色剤、
エモリエント（emollient）などを含んでいてよい。
【００７８】 ケラチノサイト（ケラチン生成細胞）増殖アッセイ 毛包の増殖幹細胞の死は、化学療法/放射線療法治療後の毛髪の維持に劇的な
影響を与える。幹細胞の増殖を阻害し、化学療法/放射線療法誘発性細胞死から
幹細胞を保護する本発明化合物の活性は、以下の手順を用いるケラチン生成細胞
増殖アッセイを用いて評価することができよう。 成雌マウスの背部皮膚を第1日の始めに剃る。翌日（第2日）の朝に、ホルボー
ルエステルTPA(0.2ml アセトン中5μgを局所的に）で処理して過形成を誘発し、
これを0時（T-0）と呼ぶ。その処置に関連する時点でインヒビターを加えてケラ
チン生成細胞の増殖の誘導を予防する。１日２回投与では、薬剤を典型的にはTP
A後30分(T-0.5)と8時間後(T-8)に再度投与する。第3日のT-23にマウスにBrdU(4.
5mg、0.3ml PBS中)を注射する。１時間後(T-24)、マウスを安楽死させ、皮膚を
除去してケラチン生成細胞を調製する。
【００７９】 最初に、皮下脂肪を外科用メスで擦って除去し、皮膚をDPBSで洗浄し、次いで
細胞培養皿中で〜10分間乾燥させる。10mlの0.25%トリプシン/EDTAを加え、ハサ
ミで組織を細かく切ってケラチン生成細胞を組織から遊離させる。次に、5%CO2
中、37℃で2-3時間インキュベーションして真皮からの細胞の分離を完了する。
【００８０】 消化した皮膚組織をピペットでFalcon 2350細胞ストレーナーを通して遠心チ
ューブにとる。ケラチン生成細胞の回収量を、細胞ストレーナーを10ml ケラチ
ン生成細胞培地(インスリン、EGF、トランスフェリン、ホスホエタノールアミン
、エタノールアミン、ハイドロコーチゾン、およびグルタミンを添加したKM:S-M
EM/10%透析FBS)でリンスして豊富化する。細胞を遠心して濃縮し、10ml新鮮KMに
再懸濁する。
【００８１】 20mlの45%Percoll(w/1.5 mM NaCl)の上部に懸濁細胞ペレットを重層し、冷蔵
臨床用遠心機（4℃）中で1000 RPMで遠心し、勾配を介して遠心することにより
基底ケラチン生成細胞を他のタイプの細胞から分離する。細胞ペレットを80%EtO
Hに再懸濁し、一夜-20℃に置く。
【００８２】 翌日、約200万個の細胞をエタノール溶液から取り出し、遠心し、1mlの2N HCl
(0.5%Triton X-100中)に再懸濁してフローサイトメトリー分析用に調製する。細
胞を、間欠的に混合しながらこの溶液で30分間インキュベーションする。遠心し
てこの溶液から細胞を取り出し、1.0mlの0.1M 四ホウ酸ナトリウム(pH 8.5)で洗
浄し、再度ペレットとし、1%BSA中の1.0ml 0.5%Tween 20に再懸濁する。次に、
順化細胞をペレットとし、20μlの抗BrdU抗体に再懸濁し、室温で30分間インキ
ュベーションする。500μlのTween20/BSA/BS 溶液を加えてこの免疫反応を止め
、混合し、次いで遠心して細胞をペレットにする。細胞ペレットを1.0mlの0.1μ
M Topro-3色素溶液(100μlの10mg/ml Rnaseストックを10ml PBSおよび1μl Topr
o-3色素に添加)に再懸濁して細胞を対比染色する。15分間インキュベーションす
る。BrdUの取込みをフローサイトメトリーでスコア付けし、増殖指数を計算する
。このアッセイにおいて、TPA単独により誘導される高レベルの増殖に比べて低
い増殖指数を示す被験化合物は、化学療法/放射線療法誘発性脱毛症から毛包を
保護するものと予想される。
【００８３】 本発明の更なる理解を促がすため、以下の実施例を主としてそのより具体的な
詳細を例示する目的で示す。本発明の範囲は実施例により限定されるものではな
く、請求項に定義した全対象物を含む。
【００８４】 実施例1: 5-[5-(t-ブチル)-2-オキサゾリルメチルチオ]-2-(アザシクロアルカノ
イル)アミノ-チアゾール 塩酸塩の製造
【化８８】
【００８５】 A. α-アジド-ピナコロンの製造
【化８９】
【００８６】 α-ブロモ-ピナコロン(199.07g、1.1115mol、1eq)を1.785Lのアセトン中でア
ジ化ナトリウム(93.9g、1.4444mol、1.3eq)と混合した。反応物を室温で27.5時
間撹拌した。得られたスラリーをろ過し、アセトン(3 x 150ml)で洗浄した。ろ
液を減圧下で濃縮して154.3g(98.4%)の標記化合物を得た。2.57分間でHPLC 83.8
5%(Phenomenex Inc.、Torrance、CA、5μm C18カラム 4.6 x 50 mm、10-90%水性
メタノール、4分間、0.2%リン酸含有、4ml/min、220nmでモニター)。
【００８７】 B. α-ヘキサメチレンテトラミノ-ピナコロン ブロミドの製造
【化９０】
【００８８】 α-ブロモ-ピナコロン(179g、1mol、1eq)を2Lのアセトン中でヘキサメチレン
テトラミン(154.21g、1.1mol、1.1eq)と混合し、反応物をN2下、室温で26時間撹
拌した。得られたスラリーをろ過し、フィルターケーキをエーテル(3 x 50ml)で
洗浄し、減圧下、50℃で一夜乾燥して7%ヘキサメチレンテトラミンを含有する標
記化合物330g(100%)を得た。HPLC R.T.=0.17 min(Phenomenex Inc.、5μm C18カ
ラム 4.6 x 50 mm、10-90%水性メタノール、4分間、0.2%リン酸含有、4ml/min、
220nmでモニター)。
【００８９】 C. α-アミノ-ピナコロン 塩酸塩の製造
【化９１】
【００９０】 α-アジド-ピナコロン(128.5g、0.911mol)を4.2Lのメタノール中で77.1mlの濃
HClおよび15.42gの10%Pd/Cと混合した。反応混合物を水素下で1.5時間撹拌した
。触媒をろ過して除去した。溶媒を蒸留して湿潤固体を得た。残留水をイソプロ
パノール(2 x 500ml)と共沸除去した。tert-ブチルメチルエーテル(300ml)を加
え、得られたスラリーを撹拌し、ろ過し、t-ブチルメチルエーテル(3 x 100ml)
で洗浄し、乾燥して131.0g(95.5%)の標記化合物を得た。
【００９１】 D. α-アミノ-ピナコロン 塩酸塩の製造
【化９２】
【００９２】 α-ヘキサメチレンテトラミノ-ピナコロン ブロミド(400g、1.254mol、1eq)を
2Lのエタノール中で12 N 水性HCl(439ml、5.26mol、4.2eq)と混合した。反応物
を75℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却し、得られたスラリーをろ過し、ろ液
を減圧下で濃縮し、イソプロピルアルコールを加えた。溶液を再度ろ過した。1.
2Lのエーテルを加えて溶液から所望の物質を沈殿させた。該物質をろ過し、エー
テル(2 x 300ml)で洗浄し、減圧下、50℃で一夜乾燥して184.1g(97%)の標記化合
物を得た。
【００９３】 E. α-N-(2-クロロアセチルアミノ)-ピナコロンの製造
【化９３】
【００９４】 パートDの標記化合物(130.96g、0.8637mol、1eq)をN2下、-5℃で3.025LのCH2C
l2に溶解した。トリエチルアミン(301ml、2.16mol、2.5eq)、次いで175mlのCH2C
l2中のクロロアセチルクロリド(75.7ml、0.450mol、1.1eq)を加えた。得られた
スラリーを-5〜-10℃で2時間撹拌した。水(1.575L)、次いで175mlの濃HClを加え
た。有機相を二回目に1.75Lの10%水性HCl、次いで500mlの水で洗浄した。有機相
をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して155.26g(93.8%)の標記化合物を得た。 HPLC R.T.=2.27 min(Phenomenex Inc.、5μm C18カラム 4.6 x 50 mm、10-90%
水性メタノール、4分間、0.2%リン酸含有、4ml/min、220nmでモニター)。
【００９５】 F. 5-(t-ブチル)-2-オキサゾリルメチルクロリドの製造
【化９４】
【００９６】 パートEの標記化合物(180.13g、0.9398mol、1eq)をオキシ塩化リン(262ml、2.
8109mol、3eq)とN2下で混合した。反応物を105℃で1時間加熱し、混合物を室温
に冷却し、次いで1.3kgの氷で減衰させた。水性相を酢酸エチル(1L、次いで2 x
500ml)で抽出した。有機抽出物を飽和水性NaHCO3(4 x 1L)で洗浄し、これを酢酸
エチルで数回逆抽出した。有機相を混合し、飽和水性NaHCO3(500ml)、次いで飽
和水性NaCl(300ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して褐色油状物を得
た。粗物質を高減圧下、100℃で蒸留し、155.92g(96%)の標記化合物を得た。HPL
C R.T.=3.62 min(Phenomenex Inc.、5μm C18カラム 4.6 x 50 mm、10-90%水性
メタノール、4分間、0.2%リン酸含有、4ml/min、220nmでモニター)。
【００９７】 あるいはまた、50mlのテトラヒドロフラン(THF)中のパートEの標記化合物(10.
0g、52.17mmol、1eq.)を(メトキシカルボニルスルファミル)-トリエチル水酸化
アンモニウム (Burgess試薬、105.70mmol、2.03eq.、100ml THF中の、9.2mlのク
ロロスルホニルイソシアネート、4.4mlのメタノール、および14.8mlのトリエチ
ルアミンからin situで生成)と混合した。反応物を45℃で1.5時間加熱した。室
温に冷却後、反応物を水(50ml)で減衰させた。有機相を分離し、飽和NaHCO3(2 x
50ml)および水(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで小シリカゲルプラグを
通した。溶媒を除去して油状物を得、これを15mlのヘプタンおよび90mlのt-ブチ
ルメチルエーテルの混合物中にとり、次いで、0.2N HCl(2 x 25ml)、飽和塩水(2
5ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。ろ過し、溶媒を除去して10.9gの標記化合物を
得た。
【００９８】 G. (t-ブチル)-2-オキサゾリルメチル チオウロニウム 塩酸塩の製造
【化９５】
【００９９】 パートFの標記化合物(1.77g、10.2mmol、1.02eq)をN2下、10mlの無水エタノー
ル中のチオ尿素(0.76g、9.98mmol、1eq)と混合した。反応物を1.5時間加熱還流
した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をt-ブチルメ
チルエーテルでトリチュレーションして2.32g(93%)の標記化合物を得た。HPLC R
.T.=2.05 min(Phenomenex Inc.、5μm C18カラム 4.6 x 50 mm、10-90%水性メタ
ノール、4分間、0.2%リン酸含有、4ml/min、220nmでモニター); 1H NMR(d6-DMSO
): δ 9.48(s, 3H)、6.85(s, 1H)、4.73(s, 2H)、1.24(s, 9H)。
【０１００】 H. 5-[(t-ブチル)-2-オキサゾリルメチルチオ]-2-アミノチアゾールの製造
【化９６】
【０１０１】 パートGの標記化合物(1.25g、5mmol、1eq)を、NaOH(3.0g、75mmol、15eq)、水
(10ml)、トルエン(10ml)、および硫酸テトラブチルアンモニウム(50mg、0.086mm
ol、0.017eq)の混合物に加えた。5-ブロモ-2-アミノチアゾール 臭化水素酸塩(1
.70g、5mmol、1eq)を加え、反応物を室温で14.5時間撹拌した。混合物を水で希
釈し、酢酸エチルで2回抽出し、有機抽出物を水(4 x 10ml)で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、減圧下で濃縮して1.1g(82%)の標記化合物を得た。HPLC 2.75分間で86.3%
(Phenomenex Inc.、5μm C18カラム 4.6 x 50 mm、10-90%水性メタノール、4分
間、0.2%リン酸含有、4ml/min、220nmでモニター); 1H NMR(CDCl3): δ 6.97(s,
1H)、6.59(s, 1H)、5.40(br s, 2H)、3.89(s, 2H)、1.27(s, 9H)。
【０１０２】 I. 5-[5-(t-ブチル)-2-オキサゾリルメチルチオ]-2-[(N-t-ブトキシカルボニル)
-アザシクロアルカノイル]アミノチアゾールの製造
【化９７】
【０１０３】 パートHの標記化合物(9.6g、35.6mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(36ml)お
よびCH2Cl2(100ml)に溶解し、これに1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカ
ルボジイミド 塩酸塩(13.8g、72mmol、2eq)、N-t-ブトキシカルボニル-アザシク
ロアルカン酸(12.6g、55mmol、1.5eq)、および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(2g
、16mmol、0.45eq)を加えた。透明反応混合物は室温で3.5時間撹拌するにつれて
、混濁した。水(300ml)および酢酸エチル(200ml)を加え、得られた沈殿物をろ過
して除去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧
下で濃縮して黄色固体を得、これをろ過して得た沈殿物と混合した。固体をエタ
ノール、アセトン、および水の混合物中で20分間沸騰させ、ろ過し、エタノール
/水混合物で洗浄し、乾燥して16.6g(97%)の標記化合物を得た。
【０１０４】 J. 5-[5-(t-ブチル)-2-オキサゾリルメチルチオ]-2-(アザシクロアルカノイル)
アミノチアゾール 塩酸塩の製造
【化９８】
【０１０５】 パートIの標記化合物(16.6g)を150mlのCH2Cl2に溶解し、トリフルオロ酢酸(30
ml)を滴加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、水(300
ml)で希釈し、氷中で冷却し、水酸化ナトリウムで塩基性とし、得られた固体を
ろ過し、次いでエタノール、水、およびメタノールから再結晶して11.2g(83%)の
標記化合物を黄色固体として得た。メタノール中のこの物質7gに18mlの1N 水性H
Clを加えることにより白色固体の塩酸塩を得ることができた。MS:381[M+H]+; HP
LC: 3.12分間で100%(YMC S5 ODSカラム 4.6 x 50 mm、10-90%水性メタノール、4
分間、0.2%リン酸含有、4ml/min、220nmでモニター)。
【０１０６】 実施例2:(±)-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-
2-チアゾリル]-3-ピペリジンカルボキサミド
【化９９】
【０１０７】 A. (±)-N-t-ブトキシカルボニル-ニペコチン酸
【化１００】
【０１０８】 ニペコチン酸(1.3g、10mmol、1eq)を、10mlのジオキサン、2mlのアセトニトリ
ル、10mlの水、および10mlの1N水性NaOH(1eq)と混合した。ジ-t-ブチルジカーボ
ネート(3.3g、15mmol、1.5eq)を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応
混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、次いで10%水性クエン酸を加えた
。混合物を酢酸エチル(3 x 100ml)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、
シリカゲルでろ過し、次いで減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸エチルおよびヘキ
サンから再結晶し、2.2g(96%)の(±)-N-t-ブトキシカルボニル-ニペコチン酸を
白色固体として得た。
【０１０９】 B. (±)-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チ
アゾリル]-(N-t-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジンカルボキサミド
【化１０１】
【０１１０】 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(383mg、2mmo
l、2eq)を、2-アミノ-5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チ
オ]チアゾール(270mg、1mmol、1eq)、N-t-ブトキシカルボニル-ニペコチン酸(34
4mg、1.5mmol、1.5eq)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(61mg、0.5mmol、0.5eq)、
N,N-ジメチルホルムアミド(1ml)、およびCH2Cl2(6ml)の混合物に加えた。反応混
合物を室温で1.3時間撹拌した。トリエチルアミン(0.28ml、2mmol、2eq)を加え
、反応混合物を1時間撹拌した。さらにN-t-ブトキシカルボニル-ニペコチン酸(3
40mg)、トリエチルアミン(0.28ml)、および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エ
チルカルボジイミド 塩酸塩(380mg)を加えた。1時間後、さらなる変化はみられ
なかった。さらに4-(ジメチルアミノ)ピリジン、N,N-ジメチルホルムアミド、ト
リエチルアミン、および出発酸を加え、反応物を室温で一夜撹拌した。得られた
黒色溶液を飽和水性NaHCO3で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥し、
減圧下で濃縮し、ヘキサン中の50-100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーで精製して397mg(83%)の(±)-N-[5-[[[5-(1,1-ジ
メチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-(N-t-ブトキシカ
ルボニル)-3-ピペリジンカルボキサミドを黄色ガラス状固体として得た。
【０１１１】 C. (±)-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チ
アゾリル]-3-ピペリジンカルボキサミド
【化１０２】
【０１１２】 (±)-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チア
ゾリル]-(N-t-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジンカルボキサミド(355mg、0.74m
mol、1eq)を3mlのCH2Cl2に溶解した。トリフルオロ酢酸(3ml)を加え、混合物を
室温で20分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和水性NaHCO3で中和し
た。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、減
圧下で濃縮し、次いで酢酸エチルから再結晶して142mg(50%)の(±)-N-[5-[[[5-(
1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-3-ピペリジ
ンカルボキサミドを白色固体として得た。MS: 381[M+H]+; HPLC:3.15分間で100%
(YMC S5 ODSカラム 4.6 x 50 mm、10-90%水性メタノール、4分間、0.2%リン酸含
有、4ml/min、220nmでモニター)。
【０１１３】 実施例3: (±)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル
)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミドの
製造
【化１０３】
【０１１４】 N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリ
ル]-4-ピペリジンカルボキサミド(66mg、0.17mmol、1eq)を、グリセルアルデヒ
ド(69mg、0.77mmol、4.5eq)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(163mg、0
.77mmol、4.5eq)、および1,2-ジクロロエタン(4ml)と混合した。得られた懸濁液
を室温で4時間撹拌した。メタノール(1ml)を混合し、反応混合物を室温で一夜撹
拌し、減圧下で濃縮し、プレパラティブHPLCで精製して69mg(59%)の(±)-1-(2,3
-ジヒドロキシプロピル)-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メ
チル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミドを白色固体として得た
。MS:455[M+H]+; HPLC:3.06分間で100%(YMC S5 ODSカラム 4.6 x 50 mm、10-90%
水性メタノール、4分間、0.2%リン酸含有、4ml/min、220nmでモニター)。
【０１１５】 実施例4: N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チ
アゾリル]-1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジンカルボキサミドの製造
【化１０４】
【０１１６】 A. エチル-1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジン カルボキシレート
【化１０５】
【０１１７】 エチルイソニペコテート(3.2g、20mmol、1eq)を、アセトン(5.8g、100mmol、5
eq)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10.5g、50mmol、2.5eq)、および1
,2-ジクロロエタン(200ml)と混合した。反応混合物を室温で72時間撹拌した。飽
和水性NaHCO3を加え、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥し、シリカ
ゲルパッドでろ過し、減圧下で濃縮して3.72g(93%)のエチル 1-(1-メチルエチル
)-4-ピペリジン カルボキシレートを無色液体として得た。
【０１１８】 B. 1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジンカルボン酸
【化１０６】
【０１１９】 エチル 1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジン カルボキシレート(3.6g、18mmol、
1eq)を、70mlの水および44mlのエタノールの混合物中の水酸化バリウム・8水和
物(10.4g、33mmol、1.8eq)と混合した。混合物を60℃で1.3時間加熱した。反応
混合物を減圧下で濃縮し、70mlの水で希釈した。炭酸アンモニウム(6.9g、87mmo
l、4.8eq)を部分に分けて加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を珪
藻土でろ過し、濃縮し、次いで凍結乾燥して3.1g(100%)の1-(1-メチルエチル)-4
-ピペリジンカルボン酸を白色固体として得た。
【０１２０】 C. N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリ
ル]-1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジンカルボキサミド
【化１０７】
【０１２１】 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(1.0g、5.2mm
ol、2eq)を、2-アミノ-5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]
チオ]チアゾール(0.7g、2.6mmol、1eq)、1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジンカル
ボン酸(0.78g、3.9mmol、1.5eq)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.16g、1.3mmol
、0.5eq)、N,N-ジメチルホルムアミド(2.6ml)およびCH2Cl2(7.8ml)の混合物に加
えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、30mlの水で希釈し、次いで酢酸エチル(
2 x 70ml)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、酢酸エ
チル中の5-10%トリエチルアミンの勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーで精製した。該物質をエタノールおよび水から再結晶して0.93g(85
%)のN-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾ
リル]-1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジンカルボキサミドを帯黄色固体として得
た。MS:423[M+H]+; HPLC:3.15分間で100%(YMC S5 ODSカラム 4.6 x 50 mm、10-9
0%水性メタノール、4分間、0.2%リン酸含有、4ml/min、220nmでモニター)。
【０１２２】 実施例5: 1-シクロプロピル-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]
メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミドの製造
【化１０８】
【０１２３】 A. 1-シクロプロピル-4-ピペリジン カルボン酸
【化１０９】
【０１２４】 エチルイソニペコテート(1.57g、10mmol、1eq)を100mlのメタノール中の((1-
エトキシシクロプロピル)オキシ)トリメチルシラン(8.7g、50mmol、5eq)と混合
した。酢酸(5.7ml、100mmol、10eq)およびモレキュラーシーブを加えた。室温で
30分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.5g、40mmol、4eq)を加え、
反応混合物を65℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、Na2CO3(20g)を加えた
。混合物を室温で2時間撹拌し、珪藻土でろ過した。珪藻土をメタノールで洗浄
した。ろ液を混合し、減圧下で濃縮し、水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出物を乾燥し、シリカゲルパッドでろ過し、減圧下で濃縮して2.4gの
無色の液体を得た。この物質を38mlの水および24mlのエタノールの混合物中の水
酸化バリウム・8水和物(5.7g、18mmol、1.8eq)と混合した。混合物を60℃で1時
間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、38mlの水で希釈した。炭酸アンモニ
ウム(3.8g)を部分に分けて加え、反応物を室温で2時間撹拌した。混合物を珪藻
土でろ過し、水で洗浄した。ろ液を酢酸エチルで洗浄した。水性相を濃縮して1.
56g(92%)の1-シクロプロピル-4-ピペリジンカルボン酸を吸湿性の白色固体とし
て得た。
【０１２５】 B. 1-シクロプロピル-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]-メチ
ル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド
【化１１０】
【０１２６】 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(1.0g、5.2mm
ol、2eq)を、2-アミノ-5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]
チオ]チアゾール(0.7g、2.6mmol、1eq)、1-シクロプロピル-4-ピペリジンカルボ
ン酸(0.77g、3.9mmol、1.5eq)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.16g、1.3mmol、
0.5eq)、N,N-ジメチルホルムアミド(2.6ml)、およびCH2Cl2(7.8ml)の混合物に加
えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水(30ml)で希釈し、次いで酢酸エチル(
2 x 70ml)で抽出した。混合有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
で濃縮し、酢酸エチル中の0-10%トリエチルアミンの勾配で溶出するシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーで精製した。該物質を酢酸エチルおよびヘキサン
から結晶し、0.7g(65%)の1-シクロプロピル-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2
-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミドを白
色結晶として得た。MS:421[M+H]+; HPLC:3.13分間で100% (YMC S5 ODSカラム 4.
6 x 50 mm、10-90%水性メタノール、4分間、0.2%リン酸含有、4ml/min、220nmで
モニター)。
【０１２７】 実施例6: N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チ
アゾリル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ピペリジンカルボキサミドの製造
【化１１１】
【０１２８】 A. N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリ
ル]-1-(2-ジメチル-t-ブチルシリルオキシエチル)-4-ピペリジンカルボキサミド
【化１１２】
【０１２９】 N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリ
ル]-4-ピペリジンカルボキサミド(1.4g、3.68mmol、1eq)を30mlのN,N-ジメチル
ホルムアミドおよび100mlのテトラヒドロフランに溶解した。2-(ブロモエトキシ
)-t-ブチルジメチルシラン(0.79ml、3.68mmol、1eq)およびNaHCO3を加え、反応
混合物を50℃で23時間撹拌した。さらに2-(ブロモエトキシ)-t-ブチルジメチル
シラン(0.9ml)を加え、反応混合物を50℃で22時間撹拌し、冷却し、減圧下で濃
縮し、次いで水(25ml)で希釈した。得られた水性混合物を酢酸エチル(50ml)で抽
出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチル中の
0-5%トリエチルアミンの勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製して1.7g(84%)のN-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メ
チル]チオ]-2-チアゾリル]-1-(2-ジメチル-t-ブチルシリルオキシエチル)-4-ピ
ペリジンカルボキサミドを黄色固体として得た。MS:539[M+H]+; HPLC:4.01分間
で98%(YMCS5 ODSカラム 4.6 x 50 mm、10-90%水性メタノール、4分間、0.2%リン
酸含有、4ml/min、220nmでモニター)。
【０１３０】 B. N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリ
ル]-1-(2-ヒドロキシエチル]-4-ピペリジンカルボキサミド
【化１１３】
【０１３１】 N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリ
ル]-1-(2-ジメチル-t-ブチルシリルオキシエチル)-4-ピペリジンカルボキサミド
(1.45g、2.7mmol、1eq)を100mlのアセトニトリルに溶解し、水性HF(48%水性、2.
5ml)と混合した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。さらに2.5mlの水性HFを加
え、反応混合物を一夜撹拌した。酢酸エチル(100ml)および飽和水性NaHCO3(50ml
)を加えた。さらに固体NaHCO3を加えて混合物を塩基性とした。混合物を酢酸エ
チル(2 x 50ml)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、シリカゲルパッドで
ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。得られた白色固体をエタノールおよび水から
結晶して1.6g(59%)のN-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]
チオ]-2-チアゾリル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ピペリジンカルボキサミドを
白色固体として得た。MS:425[M+H]+; HPLC:3.05分間で100%(YMC S5 ODSカラム 4
.6 x 50 mm、10-90%水性メタノール、4分間、0.2%リン酸含有、4ml/min、220nm
でモニター)。
【０１３２】 実施例7: (R)-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-
2-チアゾリル]-3-ピペリジン-カルボキサミド塩酸塩
【化１１４】
【０１３３】 A. (R)-および(S)-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チ
オ]-2-チアゾリル-(N-t-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジンカルボキサミド
【化１１５】
【０１３４】 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(3.8g、20mmo
l、2eq)を、2-アミノ-5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チ
オ]チアゾール(2.7g、10mmol、1eq)、N-t-ブトキシカルボニル-ニペコチン酸(3.
4g、1.5mmol、1.5eq)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)およびCH2Cl2(30ml)の
混合物に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。得られた黒色溶液を減圧
下で濃縮し、水(90ml)で希釈し、次いで酢酸エチル(100ml、次いで2 x 75ml)で
抽出した。有機抽出物をNa2CO3で乾燥し、減圧下で濃縮し、ヘキサン中の50-100
%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製
して3.8g(79%)の黄色固体を得た。エナンチオマーをキラルHPLC(Chiral Pak AD
5 x 50 cm 20μ: 溶離剤 ヘキサン中の10%(0.1%トリエチルアミン、イソプロパ
ノール中); 45ml/min、254nmで検出、5mlのイソプロパノール中で300mgローディ
ング) により分離し、それぞれ2つの光学的に純粋な異性体、1.65gのR異性体お
よび1.65gのS異性体を得た。
【０１３５】 B. (R)-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チア
ゾリル]-3-ピペリジンカルボキサミド 塩酸塩
【化１１６】
【０１３６】 パートAの(R)異性体(1.65g、3.43mmol、1eq)を10mlのCH2Cl2に溶解した。トリ
フルオロ酢酸(6ml)を加え、混合物を室温で数時間撹拌した。反応混合物を減圧
下で濃縮し、飽和水性NaHCO3で中和した。得られた混合物を酢酸エチルと1時間
撹拌した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して帯黄色固体を得た。
該固体をメタノールに溶解し、1eqの1N水性HClを加えた。得られた溶液を凍結乾
燥して1g(77%)の(R)-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]
チオ]-2-チアゾリル]-3-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩を黄色固体として得た
。MS:381[M+H]+; HPLC:3.14分間で100%(YMC S5 ODSカラム 4.6 x 50 mm、10-90%
水性メタノール、4分間、0.2%リン酸含有、4ml/min、220nmでモニター)。
【０１３７】 実施例8: (S)-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]-メチル]チオ]
-2-チアゾリル]-3-ピペリジン カルボキサミド塩酸塩の製造
【化１１７】
【０１３８】 実施例7、パートAの(S)異性体 (1.65g、3.43mmol、1eq)を10mlのCH2Cl2に溶解
した。トリフルオロ酢酸(6ml)を加え、混合物を室温で数時間撹拌した。反応物
を減圧下で濃縮し、飽和水性NaHCO3で中和した。得られた混合物を酢酸エチルで
1時間撹拌した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して帯黄色固体を
得た。該固体をメタノールに溶解し、1eqの1N水性HClを加えた。得られた溶液を
凍結乾燥して0.918g(70%)の(S)-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリ
ル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-3-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩を黄色固体
として得た。MS:381[M+H]+、HPLC:3.15分間で100%(YMC S5 ODSカラム 4.6 x 50
mm、10-90%水性メタノール、4分間、0.2%リン酸含有、4ml/min、220nmでモニタ
ー)。
【０１３９】 実施例9: cis-4-アミノ-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]-メ
チル]チオ]-2-チアゾリル]シクロヘキシルカルボキサミド塩酸塩、およびtrans-
4-アミノ-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チ
アゾリル]-シクロヘキシルカルボキサミド塩酸塩の製造
【化１１８】
【０１４０】 A. 4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸
【化１１９】
【０１４１】 40mlの0.5M水性NaOH溶液、20mlのジオキサン、および4mlのアセトニトリル中
の、2.86g(20mmol)の4-アミノシクロヘキサンカルボン酸の溶液に、室温で総量6
.5g(30mmol)のt-Boc無水物を加えた。20時間後、100mlの酢酸エチルおよび100ml
の10%水性クエン酸溶液を導入した。形成された水性層を分離し、酢酸エチル50m
l部分で3回抽出した。有機相を混合し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃
縮して放置すると固体になる6.0g(125%)の粗4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)シ
クロヘキサンカルボン酸を無色油状物として得た。
【０１４２】 B. 4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキ
サゾリル]-メチル]チオ]-2-チアゾリル]シクロヘキシルカルボキサミド
【化１２０】
【０１４３】 13mlのN,N-ジメチルホルムアミドおよび36mlの塩化メチレン中の、5gの粗4-(t
-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸、および3.50g(13mmol)
の2-アミノ-5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]チアゾ
ールの溶液に、室温で5.0g(26mmol)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル
カルボジイミド 塩酸塩を加えた。反応混合物を一夜撹拌し、100mlの水で希釈し
た。水性層を分離し、酢酸エチル150ml部分で2回抽出した。混合有機相を乾燥し
(硫酸ナトリウム)、次いでシリカゲルパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し
て橙色固体を得た。粗物質を再結晶 (95%エタノール)して4-(t-ブトキシカルボ
ニルアミノ)-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2
-チアゾリル]シクロヘキシルカルボキサミドを黄色固体として得た。母液も減圧
下で濃縮してさらに4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチル
エチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]シクロヘキシルカルボキ
サミドを褐色固体として得た。
【０１４４】 C. cis-4-アミノ-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チ
オ]-2-チアゾリル]シクロヘキシルカルボキサミド塩酸塩、およびtrans-4-アミ
ノ-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリ
ル]-シクロヘキシルカルボキサミド塩酸塩
【化１２１】
【０１４５】 15mlの塩化メチレンに懸濁した4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-N-[5-[[[5-(
1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]シクロヘキ
シルカルボキサミド(パートB母液から)の懸濁液に室温で5mlのトリフルオロ酢酸
を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して揮発性物質を除
去した。残渣を水で希釈し、水性NaOH溶液で塩基性化し、次いで得られた水性溶
液を酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、粗cis/
trans生成物を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカ、25x
3 cm、1:9 イソプロピルアミン/酢酸エチル、次いで1:2:7 メタノール/イソプロ
ピルアミン/酢酸エチル)で精製して0.74gの黄色固体のcis異性体および0.50gの
褐色固体のtrans異性体を得た。該cis異性体をメタノールに溶解し、次いで0.34
mlの5N 水性HClを加えた。該溶液を減圧下で濃縮し、エーテルで洗浄し、水で希
釈し、次いで凍結乾燥して0.80gのcis-4-アミノ-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチ
ル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]シクロヘキシルカルボキサミ
ド塩酸塩を黄色固体として得た。MS:395[M+H]+、HPLC-HI 3.17分間で98% (YMC S
5 ODSカラム 4.6 x 50 mm、10-90%水性メタノール、4分間、0.2%リン酸含有、4m
l/min、220nmでモニター)。該trans異性体をメタノールに溶解し、次いで0.24ml
の5N水性HClを加えた。該溶液を減圧下で濃縮し、エーテルで洗浄し、水で希釈
し、次いで凍結乾燥して0.54gのtrans-4-アミノ-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチ
ル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]シクロヘキシルカルボキサミ
ド塩酸塩を橙色固体として得た。MS:395[M+H]+; HPLC-HI 3.22分間で96% (YMC S
5 ODSカラム 4.6 x 50 mm、10-90%水性メタノール、4分間、0.2%リン酸含有、4m
l/min、220nmでモニター)。
【０１４６】 実施例10: N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-
チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド モノ塩酸塩
【化１２２】
【０１４７】 氷浴中で冷却した40mlの無水EtOHの溶液に、塩化アセチル (0.28ml、3.9mmol)
を滴加した。反応混合物を30分間室温に温め、次いでN-[5-[[[5-(1,1-ジメチル
エチル)-2-オキサゾリル]メチル]-チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキ
サミド(1.50g、3.94mmol、1eq)を撹拌しながら1部分で導入し、厚いスラリーを
得た。均質になるまで水(〜4ml)を加え、次いで減圧下で濃縮して粗淡黄色固体
を得た。粗物質を再結晶して(aq EtOH)標記化合物(70%)を白色固体として得た。
mp 256-258°。 C17H24N4O2S2・HClの 理論値： C, 48.96; H、6.04; N, 13.43; S, 15.38; Cl, 8.50。 実測値： C, 48.69; H、5.99; N, 13.24; S, 15.27; Cl, 8.31。
【０１４８】 実施例11: N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-
チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド モノ臭化水素酸塩
【化１２３】
【０１４９】 EtOH(0.5ml)中の1M HBrの溶液にN-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾ
リル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド(190mg、0.5mmo
l、1eq)を加え、次いで一夜-40℃に冷却した。形成された固体沈殿物をBuchner
漏斗を用いて回収し、無水EtOHで洗浄し、次いで減圧下100℃で乾燥し、標記化
合物(72%)を白色微粉末として得た。mp 235-237℃。 C17H24N4O2S2HBrの 理論値： C, 44.24; H, 5.46; N, 12.14; S, 13.89; Br, 17.31。 実測値： C, 44.16; H, 5.40; N, 12.12; S, 13.91; Br, 17.70。
【０１５０】 実施例12: N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-
チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド 0.5-L-酒石酸塩
【化１２４】
【０１５１】 無水EtOH(70ml)中のN-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル
]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド(1.75g、4.6mmol)の温溶液
に、無水EtOH(5ml)中のL-酒石酸(345mg、2.3mmol、0.5eq)の溶液を加えた。数分
後沈殿物が形成し始めた。混合物を室温に4時間放置し、次いで該固体沈殿物をB
uchner漏斗を用いて回収し、無水EtOHで洗浄し、次いで減圧下、85℃で24時間乾
燥して標記化合物(94%)を淡黄色結晶として得た。mp 234-236℃。 C17H24N4O2S2・0.5-L-酒石酸の 理論値： C, 50.09; H, 5.97; N, 12.29; S, 14.07。 実測値： C, 49.85; H, 5.90; N, 12.12; S, 13.75。
【０１５２】 実施例13: N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-
チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド 0.5-D-酒石酸塩
【化１２５】
【０１５３】 無水EtOH(40ml)中のN-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル
]チオ]-2チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド(1.00g、2.63mmol)の温溶液
に、無水EtOH(4ml)中のD-酒石酸(198mg、1.32mmol、0.5eq)の溶液を加えた。数
分後に沈殿物が形成し始めた。混合物を室温で18時間放置し、次いで固体沈殿物
をBuchner漏斗に回収し、無水EtOHで洗浄し、次いで減圧下、65℃で6時間で乾燥
して標記化合物(73%)を白色固体として得た。mp 232-233℃。 C17H24N4O2S2・0.5-D-酒石酸の 理論値： C, 50.09; H, 5.97; N, 12.29; S, 14.07。 実測値： C, 49.75; H, 5.81; N, 12.04; S, 13.37。
【０１５４】 実施例14: N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-
チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド、0.5-フマル酸塩
【化１２６】
【０１５５】 無水EtOH(100ml)中のN-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチ
ル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド(1.75g、4.6mmol)の温溶
液に無水EtOH(5ml)中のフマル酸(276mg、2.3mmol、0.5eq)の溶液を加えた。10分
後沈殿物が形成し始めた。混合物を室温で2時間、次いで5℃で16時間放置した。
形成された固体沈殿物をBuchner漏斗で回収し、無水EtOHで洗浄し、次いで減圧
下、65℃で24時間乾燥して標記化合物(84%)を白色固体として得た。mp 206-207
℃。 C17H24N4O2S2・0.5-フマル酸の 理論値： C, 52.04; H, 5.98; N, 12.77; S, 14.62。 実測値： C, 51.74; H, 5.76; N, 12.57; S, 14.19。 再結晶(95%aq EtOH)により1mol EtOH(83%)を含む標記化合物を無色の大結晶と
して得た。mp 212-214℃。 C17H24N4O2S2・0.5-フマル酸・EtOHの 理論値： C, 52.05; H, 6.66; N, 11.56; S, 13.23。 実測値： C, 52.03; H, 6.06; N, 11.50; S, 12.99。
【０１５６】 実施例15: N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-
チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド 0.5-コハク酸塩
【化１２７】
【０１５７】 無水EtOH(2ml)中のN-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]
チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド(50mg、0.13mmol)の温溶液に
、無水EtOH(0.25ml)中のコハク酸(7.7mg、0.065mmol、0.5eq)の溶液を加えた。1
0分後沈殿物が形成し始めた。混合物を室温で1時間放置し、次いで沈殿物をBuch
ner漏斗で回収し、無水EtOHで洗浄し、次いで減圧下、100℃で24時間乾燥して標
記化合物(70%)を白色固体として得た。mp 190-192℃。 C17H24N4O2S2・0.5-コハク酸・0.46H2Oの 理論値： C, 50.96; H, 6.28; N, 12.51; S, 14.32。 実測値： C, 50.96; H, 6.20; N, 12.49; S, 14.23。
【０１５８】 実施例16: N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-
チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド0.5-硫酸塩
【化１２８】
【０１５９】 無水EtOH(2ml)中のN-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]
チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド(50mg、0.13mmol)の温溶液に
硫酸(0.065ml、0.065mmol、0.5eq)の1M aq溶液を加えた。ほぼ急速に沈殿物が形
成された。混合物を5℃で2時間冷却し、次いで沈殿物をBuchner漏斗で回収し、
無水EtOHで洗浄し、次いで減圧下、100℃で24時間乾燥して標記化合物(79%)を白
色固体として得た。mp 256-258℃。 C17H24N4O2S2・0.5H2SO4・0.68H2Oの 理論値： C, 46.22; H, 6.01; N, 12.68; S, 18.14。 実測値： C, 46.21; H, 5.95; N, 12.71; S, 18.23。
【０１６０】 実施例17: N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-
チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド 0.5-クエン酸塩
【化１２９】
【０１６１】 無水EtOH(2ml)中のN-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]
チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド(50mg、0.13mmol)の温溶液に
クエン酸(8.3mg、0.043mmol、0.33eq)の溶液を加えた。該溶液を5℃で18時間冷
却し、次いで形成された沈殿物をBuchner漏斗で回収し、無水EtOHで洗浄し、次
いで減圧下、100℃で24時間乾燥して標記化合物(68%)を白色固体として得た。mp
214-216℃。 C17H24N4O2S2・0.5-クエン酸・0.10H2Oの 理論値： C, 50.21; H, 5.94; N, 11.71; S, 13.40。 実測値： C, 50.21; H, 6.01; N, 11.83; S, 13.44。
【０１６２】 実施例18: N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-
チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド メタンスルホン酸塩
【化１３０】
【０１６３】 イソプロピルアルコール(0.75ml)中のN-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オ
キサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド(100mg、
0.26mmol)のスラリーにメタンスルホン酸(0.017ml、0.26mmol、1eq)を加えた。
該スラリーを70℃に加熱し、透明溶液を得、次いでメチル t-ブチルエーテル(1.
5ml)を加えた。15分間以内に沈殿物が形成された。得られた混合物を55℃で2時
間、次いで室温で14時間撹拌した。形成された沈殿物をろ過して回収し、次いで
減圧下、50℃で14時間乾燥して標記化合物(85%)を無色粉末として得た。mp 105
℃。 C17H24N4O2S2・MSA・H2Oの 理論値： C, 43.70; H, 6.11; N, 11.32; S, 19.44。 実測値： C, 43.53; H, 6.14; N, 11.15; S, 19.15。
【０１６４】 実施例19: N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-
チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド、0.5-D,L-リンゴ酸塩
【化１３１】
【０１６５】 イソプロピルアルコール(0.80ml)中のN-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オ
キサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]4-ピペリジンカルボキサミド(100mg、0
.26mmol)の溶液に70℃でイソプロピルアルコール(0.3ml)中のD,L-リンゴ酸(35mg
、0.13mmol、0.5eq)の溶液を徐々に加えた。沈殿物が急速に形成された。得られ
た混合物を55℃で2時間、次いで室温で14時間撹拌した。沈殿物をろ過して回収
し、次いで減圧下、50℃で14時間乾燥して標記化合物(75%)を無色粉末として得
た。mp 216℃。 C17H24N4O2S2・0.5-C4H6O5・H2Oの 理論値： C, 50.98; H, 6.08; N, 12.51; S, 14.32。 実測値： C, 50.55; H, 6.17; N, 12.29; S, 14.05。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14 (31)優先権主張番号 ０９／７２７，９５７ (32)優先日 平成12年12月１日(2000．12．1) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０９／７４６，０６０ (32)優先日 平成12年12月22日(2000．12．22) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ケビン・アール・ウェブスター アメリカ合衆国01748マサチューセッツ州 ホプキントン、ファーティ・サークル11番 (72)発明者 デイビッド・ケイ・ボル アメリカ合衆国20882メリーランド州ゲイ ザーズバーグ、ブリンク・ロード8904番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB08 CC62 DD52 EE01 EE10 4C083 AC861 CC01 CC04 CC05 CC37 CC38 DD08 DD17 DD22 DD23 DD27 DD31 DD41 EE22 FF01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC82 GA07 GA09 GA10 MA01 MA04 MA13 MA17 MA21 MA22 MA28 MA43 MA63 NA14 ZA92

Claims (43)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 化学療法または放射線療法により誘発される脱毛症の予防お
    よび治療方法であって、それを要する哺乳動物種に治療的有効量の式IまたはII
    ： 【化１】 で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法 ［式中、Rは、R6、COR7、CONH2、CONR6R7、COOR6またはSO2R6である。 R6は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルア
    ルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール
    アルキルまたはヘテロアリールアルキルである。 R7は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキ
    ルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリ
    ールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。 Aは、 【化２】 （ここで、pは0、1または2であり、qは1または2であるが、pとqが共に2ではあり
    えない。）、または 【化３】 （ここで、iおよびjはそれぞれ独立して0または1であるが、両方が1ではありえ
    ない。Yは、所望により置換されたアルケン、アルキン、または3〜7原子のシク
    ロアルキルまたはシクロヘテロアルキル環のあらゆる2つの隣り合った炭素原子
    である。 R8は、２またはそれ以上の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ヘテ
    ロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、
    アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、また
    はR13である。 R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ独立してH、アルキル、シクロアルキル、
    ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキ
    ル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
    ハロ、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、NR14R15、チオ、またはアルキ
    ルチオである。ただし、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、NR14R15、チオまた
    はアルキルチオ基の１つだけがいずれか１つの炭素原子と結合している。 R13は、 【化４】 （ここで、ZはO、NR18またはSである。） R16、およびR17はそれぞれ独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシ
    クロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリ
    ール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロ、ヒ
    ドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、アルキルオキ
    シカルボニル、アミノ、NR19R20、カルバモイル、ウレイド、チオまたはアルキ
    ルチオである。 R14、R15、R18、R19、およびR20はそれぞれ独立してH、アルキル、シクロアル
    キル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル
    アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール
    アルキルである。 R1、およびR2はそれぞれ独立して水素、フッ素またはアルキルである。 R3はアリールまたはヘテロアリールである。 R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル
    、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ
    アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、または CO-アルキル、CO-シクロアルキル、CO-アリール、CO-アルキル-シクロアルキル
    、CO-アルキル-アリール、CO-ヘテロアリール、CO-アルキル-ヘテロアリール、C
    O-ヘテロシクロアルキル、CO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または CONH-アルキル、CONH-シクロアルキル、CONH-アリール、CONH-アルキル-シクロ
    アルキル、CONH-アルキル-アリール、CONH-ヘテロアリール、CONH-アルキル-ヘ
    テロアリール、CONH-ヘテロシクロアルキル、CONH-アルキル-ヘテロシクロアル
    キル、または COO-アルキル、COO-シクロアルキル、COO-アリール、COO-アルキル-シクロアル
    キル、COO-アルキル-アリール、COO-ヘテロアリール、COO-アルキル-ヘテロアリ
    ール、COO-ヘテロシクロアルキル、COO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、また
    は SO2-シクロアルキル、SO2-アリール、SO2-アルキル-シクロアルキル、SO2-アル
    キル-アリール、SO2-ヘテロアリール、SO2-アルキル-ヘテロアリール、SO2-ヘテ
    ロシクロアルキル、SO2-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NCN)NH-アルキル、C(NCN)NH-シクロアルキル、C(NCN)NH-アリール、C(NCN)NH-
    アルキル-シクロアルキル、C(NCN)NH-アルキル-アリール、C(NCN)NH-ヘテロアリ
    ール、C(NCN)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NCN)NH-ヘテロシクロアルキル、C
    (NCN)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NNO2)NH-アルキル、C(NNO2)NH-シクロアルキル、C(NNO2)NH-アリール、C(NNO2 )NH-アルキル-シクロアルキル、C(NNO2)NH-アルキル-アリール、C(NNO2)NH-ヘテ
    ロアリール、C(NNO2)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NNO2)NH-ヘテロシクロア
    ルキル、C(NNO2)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NH)NH-アルキル、C(NH)NH-シクロアルキル、C(NH)NH-アリール、C(NH)NH-アル
    キル-シクロアルキル、C(NH)NH-アルキル-アリール、C(NH)NH-ヘテロアリール、
    C(NH)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、C(NH)NH-
    アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NH)NHCO-アルキル、C(NH)NHCO-シクロアルキル、C(NH)NHCO-アリール、C(NH)N
    HCO-アルキル-シクロアルキル、C(NH)NHCO-アルキル-アリール、C(NH)NHCO-ヘテ
    ロアリール、C(NH)NHCO-アルキル-ヘテロアリール、C(NH)NHCO-ヘテロシクロア
    ルキル、C(NH)NHCO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NOR21)NH-アルキル、C(NOR21)NH-シクロアルキル、C(NOR21)NH-アリール、C(N
    OR21)NH-アルキル-シクロアルキル、C(NOR21)NH-アルキル-アリール、C(NOR21)N
    H-ヘテロアリール、C(NOR21)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NOR21)NH-ヘテロ
    シクロアルキル、C(NOR21)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキルである。 R5は水素またはアルキルである。 R21は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキ
    ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシク
    ロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。 mは0〜2の整数であり、nは1〜3の整数である。］
  2. 【請求項２】 該式IまたはIIの化合物の該医薬的に許容される塩が塩酸塩
    、臭化水素酸塩、2塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸
    塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩も
    しくはヨウ素酸塩、またはその混合物である請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 哺乳動物種がヒトである請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 該化合物が哺乳動物種に局所的に投与される請求項１記載の
    方法。
  5. 【請求項５】 該化合物が頭皮に局所的に投与される請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 クリーム、ローション、溶液、分散物、シャンプー、軟膏、
    ゲル、スポットオン、粉末(dust)、およびエアロゾルからなる群から選ばれる形
    で局所的に投与される請求項4に記載の方法。
  7. 【請求項７】 化合物を化学療法または放射線療法処置前に投与する請求項
    １記載の方法。
  8. 【請求項８】 脱毛症が化学療法により誘発される請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 脱毛症が放射線療法により誘発される請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 化合物をリポソームデリバリーシステムの形で投与する請
    求項１記載の方法。
  11. 【請求項１１】 リポソームデリバリーシステムが局所的に投与される請求
    項10記載の方法。
  12. 【請求項１２】 化合物が化合物と医薬的に許容される担体からなる組成物
    の形で投与される請求項１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 化合物が式Iの化合物である請求項１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 該式Iの化合物の該医薬的に許容される塩が塩酸塩、臭化
    水素酸塩、2塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コ
    ハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩、または
    ヨウ素酸塩、またはその混合物である請求項13記載の方法。
  15. 【請求項１５】 Rが、R6、COR7またはCONR6R7であり、 R6がアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロア
    リールアルキルであり、 R7がH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテ
    ロアリールアルキルであり、 Aが 【化５】 （ここで、pは0、1または2であり、qは1または2である）、または 【化６】 （ここで、i、およびjはそれぞれ独立して0または1であるが、両方が1ではあり
    えない。Yは所望により置換されたアルケン、アルキン、またはシクロアルキル
    環のあらゆる２つの隣り合った炭素原子である。）であり、 R8が2またはそれ以上の炭素原子を有するアルキル、アリール、ヘテロアリー
    ルまたはR13であり、 R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立してHまたはアルキルであり、 R13が 【化７】 （ここで、ZはOである。） R16、およびR17がそれぞれ独立してH、アルキルまたはシクロアルキルである
    請求項13記載の方法。
  16. 【請求項１６】 RがCOR7であり、 R7がH、アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール
    アルキルであり、 Aが 【化８】 （ここで、pは0または1であり、qは1である。）、または 【化９】 （ここで、iおよびjはそれぞれ独立して0または1であるが、両方が1ではありえ
    ない。Yは所望により置換されたアルケンである。）であり、 R8がR13であり、 R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立してHまたはアルキルであり、 R13が 【化１０】 （ここで、ZはOである。）であり、 R16、およびR17がそれぞれ独立してH、アルキルまたはシクロアルキルである
    請求項13記載の方法。
  17. 【請求項１７】 RがCOR7であり、 R7がアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアル
    キルであり、 Aが 【化１１】 （ここで、pは0または1であり、qは1である。）であり、 R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立してHまたはアルキルであり、 R8がR13であり、 R13が 【化１２】 （ここで、ZはOである。）であり、 R16がアルキルまたはシクロアルキルであり、 R17がHである請求項13記載の方法。
  18. 【請求項１８】 RがCOR7であり、 R7がアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアル
    キルであり、 Aが 【化１３】 （ここで、iおよびjはそれぞれ独立して0または1であるが、両方が１ではありえ
    ない。Yは所望により置換されたアルケンまたはアルキンである。）であり、 R8がR13であり、 R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立してHまたはアルキルであり、 R13が 【化１４】 （ここで、ZはOである。）であり、 R16がアルキルまたはシクロアルキルであり、 R17がHである請求項13記載の方法。
  19. 【請求項１９】 RがR6であり、 R6がアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロ
    アリールアルキルであり、 Aが 【化１５】 （ここで、pは0または1であり、qは1である。）、または 【化１６】 （ここで、iおよびjはそれぞれ独立して0または1であるが、両方が1ではありえ
    ない。Yは所望により置換されたアルケンである。）であり、 R8がR13であり、 R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立してHまたはアルキルであり、 R13が 【化１７】 （ここで、ZはOである。）であり、 R16、およびR17がそれぞれ独立してH、アルキルまたはシクロアルキルである
    請求項13記載の方法。
  20. 【請求項２０】 RがR6であり、 R6がアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロ
    アリールアルキルであり、 Aが 【化１８】 （ここで、pは0または1であり、qは1である。）であり、 R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立してHまたはアルキルであり、 R8がR13であり、 R13が 【化１９】 （ここで、ZはOである。）であり、 R16がアルキルまたはシクロアルキルであり、 R17がHである請求項13記載の方法。
  21. 【請求項２１】 RがR6であり、 R6がアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロア
    リールアルキルであり、 Aが 【化２０】 （ここで、iおよびjはそれぞれ独立して0または1であるが、両方が１ではありえ
    ない。Yは所望により置換されたアルケンまたはアルキンである。）であり、 R8がR13であり、 R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立してHまたはアルキルであり、 R13が 【化２１】 （ここで、ZはOである。）であり、 R16がアルキルまたはシクロアルキルであり、 R17がHである請求項13記載の方法。
  22. 【請求項２２】 RがCONR6R7であり、 R6がアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアル
    キルであり、 R7がH、アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール
    アルキルであり、 Aが 【化２２】 （ここで、pは0または1であり、qは1である。）、または 【化２３】 （ここで、iおよびjはそれぞれ独立して0または1であるが、両方が1ではありえ
    ない。Yは所望により置換されたアルケンである。）であり、 R8がR13であり、 R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立してHまたはアルキルであり、 R13が 【化２４】 （ここで、ZはOである。）であり、 R16およびR17がそれぞれ独立してH、アルキルまたはシクロアルキルである請
    求項13記載の方法。
  23. 【請求項２３】 RがCONR6R7であり、 R6がアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアル
    キルであり、 R7がH、アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール
    アルキルであり、 Aが 【化２５】 （ここで、pは0または1であり、qは1である。）であり、 R8がR13であり、 R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立してHまたはアルキルであり、 R13が 【化２６】 （ここで、ZはOである。）であり、 R16がアルキルまたはシクロアルキルであり、 R17がHである請求項13記載の方法。
  24. 【請求項２４】 RがCONR6R7であり、 R6がアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアル
    キルであり、 R7がH、アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール
    アルキルであり、 Aが 【化２７】 （ここで、iおよびjはそれぞれ独立して0または1であるが、両方が1ではありえ
    ない。Yは所望により置換されたアルケンまたはアルキンである。）であり、 R8がR13であり、 R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立してHまたはアルキルであり、 R13が 【化２８】 （ここで、ZはOである。）であり、 R16がアルキルまたはシクロアルキルであり、 R17がHである請求項13記載の方法。
  25. 【請求項２５】 化合物が式IIの化合物である請求項1記載の方法。
  26. 【請求項２６】 該式IIの化合物の該医薬的に許容される塩が塩酸塩、臭化
    水素酸塩、2塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コ
    ハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩もしくは
    ヨウ素酸塩、またはその混合物である請求項25記載の方法。
  27. 【請求項２７】 R1およびR2がそれぞれ独立して水素またはアルキルであり
    、 R3が 【化２９】 （ここで、Lは酸素、硫黄またはNR25である。）であり、 R4が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル
    、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ
    アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、または CO-アルキル、CO-シクロアルキル、CO-アリール、CO-アルキル-シクロアルキル
    、CO-アルキル-アリール、CO-ヘテロアリール、CO-アルキル-ヘテロアリール、C
    O-ヘテロシクロアルキル、CO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または CONH-アルキル、CONH-シクロアルキル、CONH-アリール、CONH-アルキル-シクロ
    アルキル、CONH-アルキル-アリール、CONH-ヘテロアリール、CONH-アルキル-ヘ
    テロアリール、CONH-ヘテロシクロアルキル、CONH-アルキル-ヘテロシクロアル
    キル、または COO-アルキル、COO-シクロアルキル、COO-アリール、COO-アルキル-シクロアル
    キル、COO-アルキル-アリール、COO-ヘテロアリール、COO-アルキル-ヘテロアリ
    ール、COO-ヘテロシクロアルキル、COO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、また
    は SO2-シクロアルキル、SO2-アリール、SO2-アルキル-シクロアルキル、SO2-アル
    キル-アリール、SO2-ヘテロアリール、SO2-アルキル-ヘテロアリール、SO2-ヘテ
    ロシクロアルキル、SO2-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NCN)NH-アルキル、C(NCN)NH-シクロアルキル、C(NCN)NH-アリール、C(NCN)NH-
    アルキル-シクロアルキル、C(NCN)NH-アルキル-アリール、C(NCN)NH-ヘテロアリ
    ール、C(NCN)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NCN)NH-ヘテロシクロアルキル、C
    (NCN)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NNO2)NH-アルキル、C(NNO2)NH-シクロアルキル、C(NNO2)NH-アリール、C(NNO2 )NH-アルキル-シクロアルキル、C(NNO2)NH-アルキル-アリール、C(NNO2)NH-ヘテ
    ロアリール、C(NNO2)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NNO2)NH-ヘテロシクロア
    ルキル、C(NNO2)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NH)NH-アルキル、C(NH)NH-シクロアルキル、C(NH)NH-アリール、C(NH)NH-アル
    キル-シクロアルキル、C(NH)NH-アルキル-アリール、C(NH)NH-ヘテロアリール、
    C(NH)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、C(NH)NH-
    アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NH)NHCO-アルキル、C(NH)NHCO-シクロアルキル、C(NH)NHCO-アリール、C(NH)N
    HCO-アルキル-シクロアルキル、C(NH)NHCO-アルキル-アリール、C(NH)NHCO-ヘテ
    ロアリール、C(NH)NHCO-アルキル-ヘテロアリール、C(NH)NHCO-ヘテロシクロア
    ルキル、C(NH)NHCO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NOR21)NH-アルキル、C(NOR21)NH-シクロアルキル、C(NOR21)NH-アリール、C(N
    OR21)NH-アルキル-シクロアルキル、C(NOR21)NH-アルキル-アリール、C(NOR21)N
    H-ヘテロアリール、C(NOR21)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NOR21)NH-ヘテロ
    シクロアルキル、C(NOR21)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキルであり、 R5が水素またはアルキルであり、 R21が水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル
    、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ
    アルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、 R23、およびR24がそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロア
    ルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル
    、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシク
    ロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、 R25が水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルシクロアルキル
    、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ
    アルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、 mが0〜2の整数であり、 nが1〜3の整数である請求項25記載の方法。
  28. 【請求項２８】 R1およびR2がそれぞれ独立して水素またはアルキルであり
    、 R3が 【化３０】 （ここで、Lは酸素である。）であり、 R4が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル
    、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ
    アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、または CO-アルキル、CO-シクロアルキル、CO-アリール、CO-アルキル-シクロアルキル
    、CO-アルキル-アリール、CO-ヘテロアリール、CO-アルキル-ヘテロアリール、C
    O-ヘテロシクロアルキル、CO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または CONH-アルキル、CONH-シクロアルキル、CONH-アリール、CONH-アルキル-シクロ
    アルキル、CONH-アルキル-アリール、CONH-ヘテロアリール、CONH-アルキル-ヘ
    テロアリール、CONH-ヘテロシクロアルキル、CONH-アルキル-ヘテロシクロアル
    キル、または COO-アルキル、COO-シクロアルキル、COO-アリール、COO-アルキル-シクロアル
    キル、COO-アルキル-アリール、COO-ヘテロアリール、COO-アルキル-ヘテロアリ
    ール、COO-ヘテロシクロアルキル、COO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、また
    は SO2-シクロアルキル、SO2-アリール、SO2-アルキル-シクロアルキル、SO2-アル
    キル-アリール、SO2-ヘテロアリール、SO2-アルキル-ヘテロアリール、SO2-ヘテ
    ロシクロアルキル、SO2-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NCN)NH-アルキル、C(NCN)NH-シクロアルキル、C(NCN)NH-アリール、C(NCN)NH-
    アルキル-シクロアルキル、C(NCN)NH-アルキル-アリール、C(NCN)NH-ヘテロアリ
    ール、C(NCN)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NCN)NH-ヘテロシクロアルキル、C
    (NCN)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NNO2)NH-アルキル、C(NNO2)NH-シクロアルキル、C(NNO2)NH-アリール、 C(NNO2)NH-アルキル-シクロアルキル、C(NNO2)NH-アルキル-アリール、C(NNO2)N
    H-ヘテロアリール、C(NNO2)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NNO2)NH-ヘテロシ
    クロアルキル、C(NNO2)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NH)NH-アルキル、C(NH)NH-シクロアルキル、C(NH)NH-アリール、C(NH)NH-アル
    キル-シクロアルキル、C(NH)NH-アルキル-アリール、C(NH)NH-ヘテロアリール、
    C(NH)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、C(NH)NH-
    アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NH)NHCO-アルキル、C(NH)NHCO-シクロアルキル、C(NH)NHCO-アリール、C(NH)N
    HCO-アルキル-シクロアルキル、C(NH)NHCO-アルキル-アリール、C(NH)NHCO-ヘテ
    ロアリール、C(NH)NHCO-アルキル-ヘテロアリール、C(NH)NHCO-ヘテロシクロア
    ルキル、C(NH)NHCO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NOR21)NH-アルキル、C(NOR21)NH-シクロアルキル、C(NOR21)NH-アリール、C(N
    OR21)NH-アルキル-シクロアルキル、C(NOR21)NH-アルキル-アリール、C(NOR21)N
    H-ヘテロアリール、C(NOR21)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NOR21)NH-ヘテロ
    シクロアルキル、C(NOR21)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキルであり、 R5が水素であり、 R21が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキ
    ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシク
    ロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、 R23およびR24がそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアル
    キル、アリール、置換アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、
    ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ
    アルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、 mが0〜2の整数であり、 nが1〜3の整数である請求項25記載の方法。
  29. 【請求項２９】 R1およびR2がそれぞれ独立して水素またはアルキルであり
    、 R3が 【化３１】 （ここで、Lは硫黄である。）であり、 R4が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル
    、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ
    アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、または CO-アルキル、CO-シクロアルキル、CO-アリール、CO-アルキル-シクロアルキル
    、CO-アルキル-アリール、CO-ヘテロアリール、CO-アルキル-ヘテロアリール、C
    O-ヘテロシクロアルキル、CO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または CONH-アルキル、CONH-シクロアルキル、CONH-アリール、CONH-アルキル-シクロ
    アルキル、CONH-アルキル-アリール、CONH-ヘテロアリール、CONH-アルキル-ヘ
    テロアリール、CONH-ヘテロシクロアルキル、CONH-アルキル-ヘテロシクロアル
    キル、または COO-アルキル、COO-シクロアルキル、COO-アリール、COO-アルキル-シクロアル
    キル、COO-アルキル-アリール、COO-ヘテロアリール、COO-アルキル-ヘテロアリ
    ール、COO-ヘテロシクロアルキル、COO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、また
    は SO2-シクロアルキル、SO2-アリール、SO2-アルキル-シクロアルキル、SO2-アル
    キル-アリール、SO2-ヘテロアリール、SO2-アルキル-ヘテロアリール、SO2-ヘテ
    ロシクロアルキル、SO2-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NCN)NH-アルキル、C(NCN)NH-シクロアルキル、C(NCN)NH-アリール、C(NCN)NH-
    アルキル-シクロアルキル、C(NCN)NH-アルキル-アリール、C(NCN)NH-ヘテロアリ
    ール、C(NCN)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NCN)NH-ヘテロシクロアルキル、C
    (NCN)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NNO2)NH-アルキル、C(NNO2)NH-シクロアルキル、C(NNO2)NH-アリール、C(NNO2 )NH-アルキル-シクロアルキル、C(NNO2)NH-アルキル-アリール、C(NNO2)NH-ヘテ
    ロアリール、C(NNO2)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NNO2)NH-ヘテロシクロア
    ルキル、C(NNO2)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NH)NH-アルキル、C(NH)NH-シクロアルキル、C(NH)NH-アリール、C(NH)NH-アル
    キル-シクロアルキル、C(NH)NH-アルキル-アリール、C(NH)NH-ヘテロアリール、
    C(NH)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、C(NH)NH-
    アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NH)NHCO-アルキル、C(NH)NHCO-シクロアルキル、C(NH)NHCO-アリール、C(NH)N
    HCO-アルキル-シクロアルキル、C(NH)NHCO-アルキル-アリール、C(NH)NHCO-ヘテ
    ロアリール、C(NH)NHCO-アルキル-ヘテロアリール、C(NH)NHCO-ヘテロシクロア
    ルキル、C(NH)NHCO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NOR21)NH-アルキル、C(NOR21)NH-シクロアルキル、C(NOR21)NH-アリール、C(N
    OR21)NH-アルキル-シクロアルキル、C(NOR21)NH-アルキル-アリール、C(NOR21)N
    H-ヘテロアリール、C(NOR21)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NOR21)NH-ヘテロ
    シクロアルキル、C(NOR21)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキルであり、 R5が水素であり、 R21が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキ
    ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシク
    ロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、 R23、およびR24がそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロア
    ルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル
    、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシク
    ロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、 mが0〜2の整数であり、 nが1〜3の整数である請求項25記載の方法。
  30. 【請求項３０】 R1およびR2がそれぞれ独立して水素またはアルキルであり
    、 R3が 【化３２】 （ここで、LはNR25である。）であり、 R4が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル
    、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ
    アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、または CO-アルキル、CO-シクロアルキル、CO-アリール、CO-アルキル-シクロアルキル
    、CO-アルキル-アリール、CO-ヘテロアリール、CO-アルキル-ヘテロアリール、C
    O-ヘテロシクロアルキル、CO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または CONH-アルキル、CONH-シクロアルキル、CONH-アリール、CONH-アルキル-シクロ
    アルキル、CONH-アルキル-アリール、CONH-ヘテロアリール、CONH-アルキル-ヘ
    テロアリール、CONH-ヘテロシクロアルキル、CONH-アルキル-ヘテロシクロアル
    キル、または COO-アルキル、COO-シクロアルキル、COO-アリール、COO-アルキル-シクロアル
    キル、COO-アルキル-アリール、COO-ヘテロアリール、COO-アルキル-ヘテロアリ
    ール、COO-ヘテロシクロアルキル、COO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、また
    は SO2-シクロアルキル、SO2-アリール、SO2-アルキル-シクロアルキル、SO2-アル
    キル-アリール、SO2-ヘテロアリール、SO2-アルキル-ヘテロアリール、SO2-ヘテ
    ロシクロアルキル、SO2-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NCN)NH-アルキル、C(NCN)NH-シクロアルキル、C(NCN)NH-アリール、C(NCN)NH-
    アルキル-シクロアルキル、C(NCN)NH-アルキル-アリール、C(NCN)NH-ヘテロアリ
    ール、C(NCN)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NCN)NH-ヘテロシクロアルキル、C
    (NCN)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NNO2)NH-アルキル、C(NNO2)NH-シクロアルキル、C(NNO2)NH-アリール、C(NNO2 )NH-アルキル-シクロアルキル、C(NNO2)NH-アルキル-アリール、C(NNO2)NH-ヘテ
    ロアリール、C(NNO2)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NNO2)NH-ヘテロシクロア
    ルキル、C(NNO2)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NH)NH-アルキル、C(NH)NH-シクロアルキル、C(NH)NH-アリール、C(NH)NH-アル
    キル-シクロアルキル、C(NH)NH-アルキル-アリール、C(NH)NH-ヘテロアリール、
    C(NH)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、C(NH)NH-
    アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NH)NHCO-アルキル、C(NH)NHCO-シクロアルキル、C(NH)NHCO-アリール、C(NH)N
    HCO-アルキル-シクロアルキル、C(NH)NHCO-アルキル-アリール、C(NH)NHCO-ヘテ
    ロアリール、C(NH)NHCO-アルキル-ヘテロアリール、C(NH)NHCO-ヘテロシクロア
    ルキル、C(NH)NHCO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、または C(NOR21)NH-アルキル、C(NOR21)NH-シクロアルキル、C(NOR21)NH-アリール、C(N
    OR21)NH-アルキル-シクロアルキル、C(NOR21)NH-アルキル-アリール、C(NOR21)N
    H-ヘテロアリール、C(NOR21)NH-アルキル-ヘテロアリール、C(NOR21)NH-ヘテロ
    シクロアルキル、C(NOR21)NH-アルキル-ヘテロシクロアルキルであり、 R5が水素であり、 R21が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキ
    ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシク
    ロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、 R23およびR24がそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアル
    キル、アリール、置換アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、
    ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ
    アルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、 R25が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキ
    ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシク
    ロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、 mが0〜2の整数であり、 nが1〜3の整数である請求項25記載の方法。
  31. 【請求項３１】 R1およびR2がそれぞれ独立して水素またはアルキルであり
    、 R3が 【化３３】 （ここで、Lは酸素である。）であり、 R4が、アリール、ヘテロアリール、CO-アルキル、CO-アルキル-アリール、CO-
    シクロアルキル、CO-アルキル-ヘテロアリール、CO-アルキル-ヘテロアルキル、
    CO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、CONH-アルキル、CONH-アルキル-アリール
    、CONH-シクロアルキルまたはCONH-アルキル-ヘテロシクロアルキルであり、 R5が水素であり、 R23、およびR24が水素であり、 mが整数0であり、 nが整数1である請求項25記載の方法。
  32. 【請求項３２】 R1およびR2が独立して水素またはアルキルであり、 R3が 【化３４】 （ここで、Lは酸素である。）であり、 R4が、アリール、ヘテロアリール、CO-アルキル、CO-アルキル-アリール、CO-
    アルキル-ヘテロアルキル、CO-シクロアルキル、CO-アルキル-ヘテロシクロアル
    キル、CO-アルキル-ヘテロアリール、CONH-アルキル、CONH-アルキル-アリール
    、CONH-シクロアルキルまたはCONH-アルキル-ヘテロシクロアルキルであり、 R5が水素であり、 R23がアルキルであり、 R24が水素であり、 mが整数0であり、 nが整数1である請求項25記載の方法。
  33. 【請求項３３】 R1およびR2が独立して水素またはアルキルであり、 R3が 【化３５】 （ここで、Lは硫黄である。）であり、 R4が、アリール、ヘテロアリール、CO-アルキル、CO-アルキル-アリール、CO-
    アルキル-ヘテロアルキル、CO-シクロアルキル、CO-アルキル-ヘテロシクロアル
    キル、CO-アルキル-ヘテロアリール、CONH-アルキル、CONH-アルキル-アリール
    、CONH-シクロアルキルまたはCONH-アルキル-ヘテロシクロアルキルであり、 R5が水素であり、 R23がアルキルであり、 R24が水素であり、 mが整数0であり、 nが整数1である請求項25記載の方法。
  34. 【請求項３４】 R1およびR2が独立して水素またはアルキルであり、 R3が 【化３６】 （ここで、LはNR25である。）であり、 R4が、アリール、ヘテロアリール、CO-アルキル、CO-アルキル-アリール、CO-
    アルキル-ヘテロアルキル、CO-シクロアルキル、CO-アルキル-ヘテロシクロアル
    キル、CO-アルキル-ヘテロアリール、CONH-アルキル、CONH-アルキル-アリール
    、CONH-シクロアルキルまたはCONH-アルキル-ヘテロシクロアルキルであり、 R5が水素であり、 R23がアルキルであり、 R24が水素であり、 R25が水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキル-シクロアルキル
    、アルキル-アリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシク
    ロアルキルまたはアルキル-ヘテロシクロアルキルであり、 mが整数0であり、 nが整数1である請求項25記載の方法。
  35. 【請求項３５】 R1およびR2が独立して水素またはアルキルであり、 R3が 【化３７】 （ここで、LはNR25である。）であり、 R4が、アリール、ヘテロアリール、CO-アルキル、CO-アルキル-アリール、CO-
    シクロアルキル、CO-アルキル-ヘテロアリール、CO-アルキル-ヘテロアルキル、
    CO-アルキル-ヘテロシクロアルキル、CONH-アルキル、CONH-アルキル-アリール
    、CONH-シクロアルキルまたはCONH-アルキル-ヘテロシクロアルキルであり、 R5が水素であり、 R23が水素であり、 R24がアルキルであり、 R25が水素であり、 mが整数0であり、 nが整数1である請求項25記載の方法。
  36. 【請求項３６】 化合物が、式IIj： 【化３８】 ［式中、R1、R2、およびR5は独立して水素またはアルキルである。 R23はアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。 R24は水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。 R26およびR27は独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、またはアルコキシである。 R28は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、CONR29R30 、COR31、またはCOOR32である。 R29、R30、R31、およびR32は独立して水素、アルキル、またはアリールである
    。 rは0〜5の範囲の整数である。 sは0〜5の範囲の整数である。］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項25記載の方法。
  37. 【請求項３７】 化合物が、式IIk： 【化３９】 ［式中、R33は水素、アルキル、またはシクロアルキルである。］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項25記載の方法。
  38. 【請求項３８】 化合物が、式IIl： 【化４０】 ［式中、R33は水素、アルキル、またはシクロアルキルである。］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項25記載の方法。
  39. 【請求項３９】 化合物が、式IIm: 【化４１】 ［式中、R34はアルキルである。 R35は水素またはアルキルである。 XはNR36またはCHNR36R37である。 R36、およびR37は独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである。 tは0、1、2または3である。］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項25記載の方法。
  40. 【請求項４０】 化合物が、式IIn: 【化４２】 ［式中、R36、およびR37は独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルであ
    る。］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項25記載の方法。
  41. 【請求項４１】 化合物が、 N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリ
    ル]-4-ピペリジンカルボキサミド; (±)-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-3-チア
    ゾリル]-3-ピペリジンカルボキサミド; (±)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オ
    キサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド; N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリ
    ル]-1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジンカルボキサミド; 1-シクロプロピル-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]
    チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド; N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリ
    ル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ピペリジンカルボキサミド; (R)-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チア
    ゾリル]-3-ピペリジンカルボキサミド; (S)-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チア
    ゾリル]-3-ピペリジンカルボキサミド; cis-4-アミノ-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ
    ]-2-チアゾリル]シクロヘキシルカルボキサミド;または trans-4-アミノ-N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チ
    オ]-2-チアゾリル]シクロヘキシルカルボキサミド、またはその医薬的に許容さ
    れる塩である請求項25記載の方法。
  42. 【請求項４２】 化合物が式III： 【化４３】 ［式中、R33は水素である。］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項38記載の方法。
  43. 【請求項４３】 該塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、2塩酸塩、硫酸塩、トリフ
    ルオロ酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩
    、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩、またはヨウ素酸塩である請求項42記載の方法
    。
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