JP2001520643A - エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類 - Google Patents
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 下記式(I)の構造を有する化合物の医薬的に許容される塩。 [式中、 Ar1は、5員もしくは6員の芳香環もしくはヘテロ芳香環および二環式もし くは三環式の炭素環もしくは複素環から選択される基であり; Ar2は、キノリル、スチリル、チエニル、フリル、イソキノリル、ピロリル 、ベンゾフリル、ピリジニル、チアナフチルおよびインドリルから成る群から選 択され; 該塩は、医薬的に許容されるアルカリ金属の塩類、アルカリ土類金属の塩類、 遷移金属の塩類、ポリカチオン性対イオン塩類、有機アミン塩類、鉱酸塩類およ び有機酸塩類から成る群から選択される。] 2. Ar2がチエニル、フリルおよびピロリルからなる群から選択される請求 項1に記載の医薬的に許容される塩。 3. アルカリ金属塩である請求項1に記載の医薬的に許容される塩。 4. ナトリウム塩である請求項1に記載の医薬的に許容される塩。 5. Ar1が、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリミジニル およびフェニルからなる群から選択される請求項1ないし3のいずれかに記載の 医薬的に許容される塩。 6. Ar2が下記式IVの構造を有する請求項1ないし5のいずれかに記載の 医薬的に許容される塩。 [式中、 XはO、SまたはNR11であり;R11は炭素数約30以下であり、水素、アル キル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラル キル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、 C(O)R15およびS(O)nR15(nは0〜2である)から選択され;R15は 、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、 アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シク ロアルケニルまたはシクロアルキニルであり;R11およびR15は未置換であるか またはZからそれぞれ独立に選択される1以上の置換基で置換されており、Zは 、水素、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニ ル、アリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロア ルケニル、シクロアルキニル、OH、CN、C(O)R16、CO2R16、SH、 S(O)nR16(nは0〜2である)、NHOH、NR12R16、NO2、N3、O R16、R12NCOR16またはCONR12R16であり;R16は、水素、アルキル、 アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、 アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであ り;R12はR11およびZから独立に選択され、水素、アルキル、アルケニル、ア ルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、 シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、C(O)R17およびS (O)nR17(nは0〜2である)から選択され;R17は、水素、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素 環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシク ロアルキニルであり;R11、R12、R15およびR16はそれぞれ、Zについて記載 の基のいずれかによってさらに置換されていても良く; R8、R9およびR10はそれぞれ独立に、下記の(i)または(ii)から選択 される。 (i)R8、R9およびR10はそれぞれ、水素または約50以下の炭素を有し、 それぞれ独立に、水素、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケ ニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、複素環、アラルキル、アラルコ キシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、OH、CN、C (O)R18、アセトキシ−(CH=CH)−、CO2R18、SH、(CH2)rC (O)(CH2)nR18、(CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18、(CH2)r C(O)(CH=CH)s(CH2)nR18、(CH2)r(CH=CH)sC(O )(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18、(CH2)r (CH=CH)sNH(CH2)nR18、(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18 、C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH2)nR18、 (CH2)rR18、S(O)mR18(mは0〜2であり、s、nおよびrはそれぞ れ独立に0〜6である)、HNOH、NR18R19、NO2、N3、OR18、R19N COR18およびCONR19R18から選択され;R19は、水素、アルキル、アルケ ニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ 、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シ クロアルキニル、C(O)R20およびS(O)nR20(nは0〜2である)から 選択され;R18およびR20は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル 、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、複素環、アルコキシ、アリー ルオキシ、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまた はシクロアルキニルから選択され;R8、R9およびR10について説明した基はい ずれも、未置換であるかまたはZについて説明した置換基で置換されており、Z は、水素、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキ ニル、アリール、アリールオキシ、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロ アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、OH、CN、C(O)R21、 CO2R21、SH、S(O)nR21(nは0〜2である)、 NHOH、NR22R21、NO2、N3、OR21、R22NCOR21またはCONR22 R21であり;R22は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア ルキルアリール、複素環、アラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、シクロアル キル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、C(O)R23およびS(O)nR2 3 (nは0〜2である)から選択され;R21はR23は独立に、水素、アルキル、 アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、 アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルから 選択され;あるいは (ii)R8、R9およびR10のいずれか2個が、それぞれが結合している炭素 とともに、約3員〜約16員の飽和もしくは不飽和のアリール、芳香環、ヘテロ 芳香環、炭素環または複素環を形成しており;該環は、1以上の置換基によって 置換されており;各置換基は独立にZから選択され;R8、R9およびR10のそれ 以外のものは(i)と同様に選択され;ヘテロ原子はNR11、OまたはSである 。] 7. Ar1がイソオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルま たはフェニル基である請求項6に記載の医薬的 に許容される塩。 8. 前記化合物が下記式Vのいずれかの構造を有する請求項1ないし6のいず れかに記載の医薬的に許容される塩。 [式中、 R1およびR2は、以下の(i)、(ii)または(iii)のいずれかである 。 (i)R1およびR2はそれぞれ独立に、H、NH2、NO2、ハライド、擬ハラ イド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテ ロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハ ロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、ア リールアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハ ロアルキル、ハロアリール、アルコキ シカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、 ホルミル、置換もしくは未置換のアミド、置換もしくは未置換のウレイドから選 択され;アルキル部分、アルケニル部分およびアルキニル部分は炭素原子数が1 〜約14であって、直鎖もしくは分岐鎖または環状のいずれかであり、アリール 部分は炭素原子数が約4〜約16であり;ただし、R2はハライドおよび擬ハラ イドではなく;あるいは (ii)R1とR2が一体となって−(CH2)nを形成しており、nが3〜6で あり;あるいは (iii)R1とR2が一体となって1,3−ブタジエニルを形成している。] 9. R8、R9およびR10がそれぞれ独立に(i)から選択される場合、それら はそれぞれ、R8がNR18R19、OR18、R19NCOR18、CONR19R18、C O2R18、(CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18、(CH2)r(CH= CH)sNH(CH2)nR18、(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18、C(O )(CH2)rNH(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH2)nR18または(CH2 )rR18であり、R18が5員または6員のアリール基である場合、該アリール基 は2以上の置換基を有し; R8、R9およびR10がそれぞれ独立に(ii)から選択される場合、それらは それぞれ、Ar2が5−ハロ−3−低級アルキルベンゾ[b]チエニル、5−ハ ロ−3−低級アルキルベンゾ[b]フリル、5−ハロ−3−低級アルキルベンゾ [b]ピロリルではないという条件で選択される、 請求項6に記載の医薬的に許容される塩。 10. R8がフェニルアセチルまたはフェニルアミノカルボニルである請求項 8に記載の医薬的に許容される塩。 11. R9およびR10がそれぞれ水素である請求項10に記載の医薬的に許容 される塩。 12. R1がH、低級アルキル、ハライドまたは擬ハライドであり;R2が低級 アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキルまたは水素であ る請求項8に記載の医薬的に許容される塩。 13. R1がBr、Clまたは低級アルキルであり;R2が低級アルキル、低級 ハロアルキルまたは水素である請求項12に記載の医薬的に許容される塩。 14. R8が、(CH2)rC(O)(CH2)nR18、(CH2)r NH(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH2)nR18、(CH2)r(CH=CH )s(CH2)nR18、(CH2)rC(O)(CH=CH)s(CH2)nR18、(C H2)r(CH=CH)sC(O)(CH2)nR18、(CH2)r(CH=CH)sN H(CH2)nR18、C=N(OH)(CH2)rR18、(CH2)rC(O)NH( CH2)nR18、C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH =CH)s(CH2)nR18、(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18、(CH2)r NH(CH2)nR18、(CH2)rR18から選択され; R9およびR10が独立に、水素、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルコキ シ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、複素環、アラルキル 、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、OH 、CN、C(O)R18、(OAc)CH=CHR18、CO2R18、SH、(CH2 )rC(O)(CH2)nR18、(CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18、(C H2)rC(O)(CH=CH)s(CH2)nR18、(CH2)r(CH=CH)sC (O)(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18、C= N(OH)(CH2)rR18、(CH2)r(CH=CH)s NH(CH2)nR18、(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18、C(O)(CH2 )rNH(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH2)nR18、(CH2)rR18、S (O)mR18(mは0〜2であり、s、nおよびrはそれぞれ独立に0〜6であ る)、HNOH、NR18R19、NO2、N3、OR18、R19NCOR18およびCO NR19R18から選択され;R19は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、 アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、アラルキ ル、アラルコキシ、シタロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、C (O)R20およびS(O)nR20(nは0〜2である)から選択され;R18およ びR20は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ アリール、アルキルアリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキ ル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル から選択される、請求項8に記載の化合物。 15. R8が、R8が(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18、(CH2)rC( O)NH(CH2)nR18または(CH2)nR18であって、R18がフェニルの場合 、該フェニル基が2箇 所以上で置換されているという条件で選択される請求項14に記載の医薬的に許 容される塩。 16. R9およびR10が独立に、水素、ハライド、低級アルキルまたはハロ低 級アルキルである請求項14に記載の医薬的に許容される塩。 17. Ar2がフェニルアミノカルボニルチエニル、フェニルアミノカルボニ ルフリル、フェニルアミノカルボニルピロリル、フェニルアセチルチエニル、フ ェニルアセチルフリル、フェニルアセチルピロリル、アセトキシスチリルチエニ ル、アセトキシスチリルフリルまたはアセトキシスチリルピロリルである請求項 1ないし8および16のいずれかに記載の医薬的に許容される塩。 18. Ar2がフェニルアミノカルボニルチエニル、フェニルアミノカルボニ ルフリルまたはフェニルアミノカルボニルピロリルの場合には、フェニル基がZ から選択される2個以上の置換基で置換されているという条件でAr2が選択さ れ;Zは、水素、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、 アルキニル、アリール、アリールオキシ、複素環、アラルキル、アラルコキシ、 シクロアルキル、シクロアルケニル、シ クロアルキニル、OH、CN、C(O)R21、CO2R21、SH、S(O)nR21 (nは0〜2である)、NHOH、NR22R21、NO2、N3、OR21、R22NC OR21またはCONR22R21であり;R22は、水素、アルキル、アルケニル、ア ルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アルコキシ、ア ラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、C(O) R23およびS(O)nR23(nは0〜2である)から選択され;R21はR23は独 立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール 、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよ びシクロアルキニルから選択される、請求項17に記載の医薬的に許容される塩 。 19. R11が水素、低級アルキルまたはアリールであり、それらは未置換であ るかまたは低級アルキル、ハロゲンもしくは水素で置換されており;R1が水素 、ハライド、擬ハライド、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり;R2が 水素、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである請求項14に記載の医薬的に 許容される塩。 20. Ar2が下記式VIの構造を有する請求項8に記載の医 薬的に許容される塩。 [式中、 Mは(CH2)mC(O)(CH2)r、(CH2)mC(O)NH(CH2)r、C H(OH)(CH2)r、(CH2)m(CH=CH)(CH2)r、(CH2)mC( O)(CH2)sNH(CH2)r、(CH2)m(CH=CH)(CH2)r、C=N (OH)(CH2)r、(CH2)mC(O)(CH=CH)sNH(CH2)r、C H(CH3)C(O)(CH2)r、CH(CH3)C(O)(CH2)m(CH=C H)(CH2)r、(CH2)r、(CH2)rO、C(O)O(m、Sおよびrはそ れぞれ独立に、0〜6である)であり; R31、R32、R33、R34およびR35は、それぞれ独立に、以下の(i)または (ii)から選択され (i)R31、R32、R33、R34およびR35がそれぞれ独立に、H、OH、NH R38、CONR38R39、NO2、シアノ、ハライド、擬ハライド、アルキル、ア ルケニル、アルキニ ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミ ノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル 、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、アルケニルア ミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスルホニル、ア ルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、(アルキルアミノカルボニル)アルキル、カルボキシ、カル ボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、 シアノアルキル、アセチル、アセトキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコ キシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(アセトキシ)アルコキシ、(ヒドロキ シ)アルコキシおよびホルミルから選択されるか;あるいは (ii)隣接する環炭素が置換されているR31、R32、R33、R34およびR35 のうちの2個以上が一体となって、アルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオ キシまたはアルキレンジチオキシを形成しており;該基は未置換であるか、1個 以上の水素をハライド、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロ低級アルキ ルで置き換えることで置換されており;R31、R32、 R33、R34およびR35のそれ以外のものが、(i)の場合のように選択され; R38およびR39はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル 、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、複素環、アリールアルキル、ア リールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアル ケニルおよびシクロアルキニルから選択され;ただし、Mが(CH2)mC(O) NH(CH2)rである場合、R31、R32、R33、R34およびR35の2個以上が水 素ではない。] 21. Mが、(CH2)mC(O)(CH2)r、(CH2)mC(O)NH(CH2 )r、(CH2)m(CH=CH)(CH2)r、(CH2)mC(O)(CH2)sN H(CH2)r、(CH2)m(CH=CH)(CH2)r、C=N(OH)(CH2 )r、CH(OH)(CH2)r、(CH2)r、(CH2)rOまたはC(O)Oで ある請求項20に記載の医薬的に許容される塩。 22. R31、R32、R33、R34およびR35が、以下の(i)または(ii)か ら選択される請求項20に記載の医薬的に許容される塩。 (i)R31、R32、R33、R34およびR35が、それぞれ 独立に、低級アルキル、ハライド、ハロ低級アルキルおよび低級アルコキシから 選択される;または (ii)R31、R32、R33、R34およびR35のうちの2個以上がエチレンジオ キシまたはメチレンジオキシを形成しており、それ以外のものは(i)のように 選択される。 23. Mが以下の基からなる群から選択される請求項20に記載の医薬的に許 容される塩。 [式中、R40は水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルまたはハロ アルキルである。] 24. 隣接する環炭素が置換されているR31、R32、R33、R34およびR35の うちの2個以上が一体となって、アルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキ シまたはアルキレンジチオキシを形成しており;該基は未置換であるか、1個以 上の水素をハライド、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロ低級アルキル で置き換えることで置換されている請求項20に記 載の医薬的に許容される塩。 25. R31およびR35のうちの少なくとも一方が水素以外のものである請求項 20に記載の医薬的に許容される塩。 26. Ar2が下記式VIIの構造を有する請求項20に記載の医薬的に許容 される塩。 [式中、WはCH2またはNHである。] 27. Mが下記の基からなる群から選択される請求項20に記載の医薬的に許 容される塩。 28. R40がメチル、エチルまたは水素である請求項23に記載の医薬的に許 容される塩。 29. R31、R32、R33、R34およびR35が以下の(i)または(ii)から 選択される請求項20に記載の医薬的に許容される塩。 (i)R31、R32、R33、R34およびR35がそれぞれ独立に、低級アルキル、 ハロ低級アルキル、フェニル、アルコキシ、低級アルキルスルホニルアミノ低級 アルキル、シアノ低級アルキル、アセチル、低級アルコキシカルボニル、シアノ 、OH、アセトキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アセトキシ低級ア ルコキシまたは低級アルコキシカルボニルから選択されるか;あるいは (ii)R32とR33またはR33とR34がアルキレンジオキシを形成しており、 R31、R32、R33、R34およびR35のそれ以外のものが(i)のように選択され る。 30. R31、R32、R33、R34およびR35が以下の(i)または(ii)から 選択される請求項20に記載の医薬的に許容される塩。 (i)R33およびR35が水素以外であり、低級アルキルまたは低級アルコキシ から選択され;あるいは (ii)R31またはR35の少なくとも一方が水素以外であり、R32とR33また はR33とR34がメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成している。 31. R9およびR10が環を形成していることで、Ar2が ベンゾ[b]チエニル、ベンゾ[b]フリルまたはインドリルとなっている請求 項8に記載の医薬的に許容される塩。 32. R9およびR10が、1以上の置換基があり、それが5−ハロおよび3− 低級アルキル以外であるという条件で選択され、R8、R9およびR10の残りのも のは、アリール、(CH2)rR18、C(O)R18、CO2R18、NR18R19、S H、S(O)nR18(nは0〜2)、HNOH、NO2、N3、OR18、R19NC OR18およびCONR19R18から選択される請求項31に記載の医薬的に許容さ れる塩。 33. ナトリウム塩であり、(フェニルアセチル)チオフェンスルホンアミド である請求項1に記載の医薬的に許容される塩。 34. N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[2− メチル−4,5−(メチレンジオキシ)フェニルアセチル]チオフェン−3−ス ルホンアミドである請求項33に記載の医薬的に許容される塩。 35. 医薬的に許容される塩が、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリ ウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二ナトリウム、ナトリウムおよび亜鉛から なる群から選択される請求 項1、2および5ないし34のいずれかに記載の医薬的に許容される塩。 36. 前記医薬的に許容される塩が、リン酸水素ナトリウム塩またはナトリウ ム塩である請求項1ないし35のいずれかに記載の医薬的に許容される塩。 37. N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[2− メチル−4,5−(メチレンジオキシ)フェニルアセチル]チオフェン−3−ス ルホンアミドである請求項35に記載の医薬的に許容される塩。 38. N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[2− メチル−4,5−(メチレンジオキシ)フェニルアセチル]チオフェン−3−ス ルホンアミドである請求項36に記載の医薬的に許容される塩。 39. 4−クロロ−3−メチル−5−(2−(6−メチルベンゾ[d][1, 3]ジオキソール−5−イル)アセチル)−3−チエニルスルホンアミド)イソ オキサゾール・ナトリウム塩;N2−(3−シアノメチル−2,4,6−トリメ チルフェニル)−3−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリルスルフ ァモイル)−2−チオフェンカルボキサミド・ナトリウ ム塩;N2−(3−アセチルオキシメチル−2,4,6−トリメチルフェニル) −3−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリルスルファモイル)−2 −チオフェンカルボキサミド・ナトリウム塩;およびN2−(3−ヒドロキシメ チル−2,4,6−トリメチルフェニル)−3−(4−クロロ−3−メチル−5 −イソオキサゾリルスルファモイル)−2−チオフェンカルボキサミド・ナトリ ウム塩からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 40. 4−クロロ−3−メチル−5−(2−(6−メチルベンゾ[d][1, 3]ジオキソール−5−イル)アセチル)−3−チエニルスルホンアミド)イソ オキサゾール・ナトリウム塩である請求項39に記載の化合物。 41. N2−(3−シアノメチル−2,4,6−トリメチルフェニル)−3− (4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリルスルファモイル)−2−チオ フェンカルボキサミド・ナトリウム塩である請求項39に記載の化合物。 42. N2−(3−アセチルオキシメチル−2,4,6−トリメチルフェニル )−3−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリルスルファモイル)− 2−チオフェンカルボキサミ ド・ナトリウム塩である請求項39に記載の化合物。 43. N2−(3−ヒドロキシメチル−2,4,6−トリメチルフェニル)− 3−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリルスルファモイル)−2− チオフェンカルボキサミド・ナトリウム塩である請求項39に記載の化合物。 44. 下記式(I)の化合物または該塩の医薬的に許容される誘導体。 [式中、Ar1はイソオキサゾリルであり、Ar2は下記式の構造を有し; R3およびR4は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、シアノアルキル、C(O) R41、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選 択されるか、あるいは一体となってアルキレンを形成しており; WはO、NHまたはCH2であり; R5、R6およびR7はそれぞれ独立に、下記の(i)または(ii)であり、 ただし、R5、R6およびR7のうちで水素であるのは1個以下であり; (i)R6が水素、不飽和アルキル、水酸基、不飽和アルコキシ、C(O)R4 1 、カルバモイルオキシもしくはアルコキシカルボニルオキシであり; R5およびR7がそれぞれ独立に、水素、不飽和アルキル、水酸基、C(O)R41 、カルバモイルオキシおよびアルコキシカルボニルオキシであるか;または (ii)R3およびR4のうちの少なくとも一方が水素でない場合、いずれか2 個でアルキレンジオキシを形成することができ、他方は(i)に記載のように選 択され; R45は、アルキル、C(O)R41、(CH2)xOHおよびCH(OH)(CH2 )xCH3(xは0〜6である)、S(O)nR41(nは0〜2である)ならび にC(=NR43)R41からなる群から選択され; R41は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキ ル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアル キルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスル ホニルアリールアミノ、アリールスルホニルアルキルアミノまたはアリールスル ホニルアリールアミノであり; R43は、水酸基、アルコキシ、アルキルおよびアリールから選択され; R41およびR43は、未置換であるかまたはYから選択される1以上の置換基に よって置換されており;Yは、アルコキシ、ハライド、擬ハライド、カルボキシ ル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたは水酸基であり;た だし、該化合物は、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)− 2−(2,4,6−トリメチルフェニルアミノカルボニル)チオフェン−3−ス ルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2− (2,4,6−トリメチル)フェニルアセチル−3−チオフェンスルホンアミド 、N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−2−[(2,4,6−ト リメチルフェノキシ)カルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4 −クロロ−3−メチル−5−イソ オキサゾリル)−2−[(2,4,6−トリメチルフェノキシ)カルボニル]チ オフェン−3−スルホンアミドおよびN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソ オキサゾリル)−2−[(2,4,6−トリメチルフェノキシ)カルボニル]チ オフェン−3−スルホンアミドではない。] 45. Ar1が3−イソオキサゾリルまたは5−イソオキサゾリルである請求 項44に記載の化合物。 46. R3およびR4がそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロ、シアノ、シア ノメチル、アセチルまたはシクロアルキルであるか、あるいは一体となってアル キレンを形成しており; R5、R6およびR7がそれぞれ独立に、下記の(i)または(ii)のように 選択され;ただし、R5、R6およびR7のうちで水素であるのは1個以下であり ; (i)R6は、水素、末置換アルキル、水酸基、未置換アルコキシ、C(O) R41、カルバモイルオキシまたはアルコキシカルホニルオキシであり; R5およびR7はそれぞれ独立に、水素、未置換アルキル、水酸基、C(O)R41 、カルバモイルオキシまたはアルコキシカルボニルオキシから選択され;ある いは (ii)R3およびR4の少なくとも一方が水素でない場合、いずれか2個がメ チレンジオキシを形成することができ、それ以外のものは(i)のように選択さ れ; Xは0または1であり; nは2であり; R41は、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア リールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルアミノまたはアリールス ルホニルアミノであり; R43は、水酸基またはアルコキシである、請求項44または45に記載の化合 物。 47. Ar1が4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリルであり; R3およびR4がそれぞれ独立に、水素、メチル、シクロプロピル、フッ素、塩 素、シアノ、シアノメチルまたはアセチルであるか、あるいは一体となってブチ レンを形成しており; R5、R6およびR7がそれぞれ独立に、以下の(i)または(ii)から選択 され(ただし、R5、R6およびR7のうち水素であるのは1個以下である); (i)R6が水素、メチル、水酸基、メトキシ、アセチル、カ ルバモイルオキシまたはメトキシカルボニルオキシであり、 R5およびR7がそれぞれ独立に、水素、メチル、水酸基、アセチル、カルバモ イルオキシおよびメトキシカルボニルオキシであるか;または (ii)R3およびR4のうちの少なくとも一方が水素でない場合、R6および R7がメチレンジオキシを形成することができ、R5は(i)に記載のように選択 され; R45が、アセチル、プロパノイル、2−メチルプロパノイル、シクロプロピル カルボニル、ベンゾイル、シクロヘキシルカルボニル、メチル、1−ヒドロキシ −1−エチル、ヒドロキシメチル、メトキシアセチル、フルオロアセチル、カル ボキシアセチル、ヒドロキシアセチル、オキシイミノアセチルまたはSO2R41 である、請求項44ないし46のいずれかに記載の化合物。 48. N−(2−アセチル−4,6−ジメチルフェニル)−3−(((4−ク ロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホニル)−2−チオフ ェンカルボキサミド; N−(2−ベンゾイル−4,6−ジメチルフェニル)−3−(((4−クロロ −3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホニル)−2−チオフェン カルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−ヒドロキシエタンイミドイル)−4,6−ジメチルフェニル )−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2,4−ジメチル−6−プロピオニルフェニル)−2−チオフェ ンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−イソブチリル−4,6−ジメチルフェニル)−2−チオフェ ンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(シクロヘキシルカルボニル)−4,6−ジメチルフェニル )−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(シクロプロピルカルボニル)−4,6−ジメチルフェニル )−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオ キサゾリル)アミノ)スルホニル)−2−チエニル)カルボニル)アミノ)−2 ,4,6−トリメチルフェニルカーバメート; 3−(((3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミ ノ)スルホニル)−2−チエニル)カルボニル)アミノ)−2,4,6−トリメ チルフェニルメチルカーボネート; N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(2−(3− メトキシ−2,4,6−トリメチルフェニル)アセチル)−3−チオフェンスル ホンアミド; N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(2−(3− ヒドロキシ−2,4,6−トリメチルフェニル)アセチル)−3−チオフェンス ルホンアミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−4,6−ジメチル フェニル)−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(2−ヒドロキシエチル)−4,6−ジメチルフェニル)− 2−チオフェンカルボキサミ ド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(2,6−ジアセチル)−4−メチルフェニル)−2−チオ フェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(2−メトキシアセチル)−4,6−ジメチルフェニル)− 2−チオフェンカルボキサミド; 3−(2−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ) スルホニル)−2−チエニル)カルボニル)アミノ)−3,5−ジメチルフェニ ル)−3−オキソプロパン酸; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−グリシジル−4,6−ジメチルフェニル)−2−チオフェン カルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2,4−ジメチル−6−メチルスルホニル)フェニル)−2−チ オフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル) アミノ)スルホニル)−N−(2,4−ジメチル−6−((メチルアミノ)スル ホニル)フェニル)−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2,4−ジメチル−6−((ジメチルアミノ)スルホニル)フェ ニル)−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2,4−ジメチル−6−(((メチルスルホニル)アミノ)カル ボニル)フェニル)−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(2−フルオロアセチル)−4,6−ジメチルフェニル)− 2−チオフェンカルボキサミド; N−(2−アセチル−4,6−ジメチルフェニル)−3−(((4−クロロ−3−メ チル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホニル)−5−メチル−2−チオフェ ンカルボキサミド; N−(2−ベンゾイル−4,6−ジメチルフェニル)−3− (((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホニル) −5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−ヒドロキシエタンイミドイル)−4,6−ジメチルフェニル )−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2,4−ジメチル−6−プロピオニルフェニル)−5−メチル− 2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−イソブチリル−4,6−ジメチルフェニル)−5−メチル− 2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(シクロヘキシルカルボニル)−4,6−ジメチルフェニル )−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(シクロプロピルカルボニル)−4,6−ジメチルフェニル )−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミ ノ)スルホニル)−2−(5−メチルチエニル)カルボニル)アミノ)−2,4 ,6−トリメチルフェニルカーバメート; 3−(((3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミ ノ)スルホニル)−2−(5−メチルチエニル)カルボニル)アミノ)−2,4 ,6−トリメチルフェニルメチルカカーボネート; N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(2−(3− メトキシ−2,4,6−トリメチルフェニル)アセチル)−5−メチル−3−チ オフェンスルホンアミド; N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(2−(3− ヒドロキシ−2,4,6−トリメチルフェニル)アセチル)−5−メチル−3− チオフェンスルホンアミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル) アミノ)スルホニル)−N−(2−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−4 ,6−ジメチルフェニル)−5−メチル−2ーチオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(2−ヒドロキシ−1−エチル)−4,6−ジメチルフェニ ル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(2,6−ジアセチル)−4−メチルフェニル)−5−メチ ル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(2−メトキシアセチル)−4,6−ジメチルフェニル)− 5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(2−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ) スルホニル)−2−(5−メチルチエニル))カルボニル)アミノ)−3,5− ジメチルフェニル)−3−オキソプロパン酸; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−グリコリル−4,6−ジメチルフェニル)−5−メチル−2 −チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2,4−ジメチル−6−メチルスルホニル)フェニル)−5−メ チル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2,4−ジメチル−6−((メチルアミノ)スルホニル)フェニ ル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2,4−ジメチル−6−((ジメチルアミノ)スルホニル)フェ ニル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2,4−ジメチル−6−((メチルスルホニル)アミノ)カルボ ニル)フェニル)−5−メチ ル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(2−フルオロアセチル)−4,6−ジメチルフェニル)− 5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド; N−(6−アセチル−4−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) −3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド; N−(4−アセチル−6−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) −3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド; N−(2−アセチル−4,6−ジメチルフェニル)−3−(((4−クロロ−3−メ チル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホニル)−4−メチル−2−チオフェ ンカルボキサミド; N−(2−ベンゾイル−4,6−ジメチルフェニル)−3−(((4−クロロ −3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホニル)−4−メチル−2 −チオフェンカルボキサミ ド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−ヒドロキシエタンイミドイル)−4,6−ジメチルフェニル )−4−メチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2,4−ジメチル−6−プロピオニルフェニル)−4−メチル− 2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−イソブチリル−4,6−ジメチルフェニル)−4−メチル− 2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(シクロヘキシルカルボニル)−4,6−ジメチルフェニル )−4−メチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(シクロプロピルカルボニ ル)−4,6−ジメチルフェニル)−4−メチル−2−チオフェンカルボキサミ ド; 3−(((3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミ ノ)スルホニル)−2−(4−メチルチエニル)カルボニル)アミノ)−2,4 ,6−トリメチルフェニルカーバメート; 3−(((3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミ ノ)スルホニル)−2−(4−メチルチエニル)カルボニル)アミノ)−2,4 ,6−トリメチルフェニルメチルカーボネート; N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(2−(3− メトキシ−2,4,6−トリメチルフェニル)アセチル)−4−メチル−3−チ オフェンスルホンアミド; N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(2−(3− ヒドロキシ−2,4,6−トリメチルフェニル)アセチル)−4−メチル−3− チオフェンスルホンアミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−4,6−ジメチル フェニル)−4−メチル−2 −チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(2−ヒドロキシエチル)−4,6−ジメチルフェニル)− 4−メチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(2,6−ジアセチル)−4−メチルフェニル)−4−メチ ル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(2−メトキシアセチル)−4,6−ジメチルフェニル)− 4−メチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(2−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ) スルホニル)−2−(4−メチルチエニル)カルボニル)アミノ)−3,5−ジ メチルフェニル)−3−オキソプロパン酸; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−グリコリル−4,6−ジメ チルフェニル)−4−メチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2,4−ジメチル−6−メチルスルホニル)フェニル)−4−メ チル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2,4−ジメチル−6−((メチルアミノ)スルホニル)フェニ ル)−4−メチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2,4−ジメチル−6−((ジメチルアミノ)スルホニル)フェ ニル)−4−メチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2,4−ジメチル−6−(((メチルスルホニル)アミノ)カル ボニル)フェニル)−4−メチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル) アミノ)スルホニル)−N−(2−(2−フルオロアセチル)−4,6−ジメチ ルフェニル)−4−メチル−2−チオフェンカルボキサミド; N−(6−アセチル−4−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) −3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−4−メチル−2−チオフェンカルボキサミド; N−(4−アセチル−6−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) −3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−4−メチル−2−チオフェンカルボキサミド; N−(2−アセチル−4,6−ジメチルフェニル)−3−(((4−クロロ−3−メ チル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホニル)−4,5−ジメチル−2−チ オフェンカルボキサミド; N−(2−ベンゾイル−4,6−ジメチルフェニル)−3−(((4−クロロ −3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホニル)−4,5−ジメチ ル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル) アミノ)スルホニル)−N−(2−ヒドロキシエタンイミドイル)−4,6−ジ メチルフェニル)−4,5−ジメチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2,4−ジメチル−6−プロピオニルフェニル)−4,5−ジメ チル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−イソブチリル−4,6−ジメチルフェニル)−4,5−ジメ チル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(シクロヘキシルカルボニル)−4,6−ジメチルフェニル )−4,5−ジメチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(シクロプロピルカルボニル)−4,6−ジメチルフェニル )−4,5−ジメチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミ ノ)スルホニル)−2−(4,5−ジメチルチエニル)カルボニル)アミノ)− 2,4,6−トリメチルフェニルカーバメート; 3−(((3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミ ノ)スルホニル)−2−(4,5−ジメチルチエニル)カルボニル)アミノ)− 2,4,6−トリメチルフェニルメチルカーボネート; N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(2−(3− メトキシ−2,4,6−トリメチルフェニル)アセチル)−4,5−ジメチル− 3−チオフェンスルホンアミド; N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(2−(3− ヒドロキシ−2,4,6−トリメチルフェニル)アセチル)−4,5−ジメチル −3−チオフェンスルホンアミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−4,6−ジメチル フェニル)−4,5−ジメチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(2−ヒドロキシエチル)−4,6−ジメチルフェニル)− 4,5−ジメチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(2,6−ジアセチル)−4−メチルフェニル)−4,5− ジメチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(2−メトキシアセチル)−4,6−ジメチルフェニル)− 4,5−ジメチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(2−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ) スルホニル)−2−(4,5−ジメチルチエニル)カルボニル)アミノ)−3, 5−ジメチルフェニル)−3−オキソプロパン酸; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−グリシジル−4,6−ジメチルフェニル)−4,5−ジメチ ル−2−チオフェンカルボキ サミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2,4−ジメチル−6−メチルスルホニル)フェニル)−4,5 −ジメチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2,4−ジメチル−6−((メチルアミノ)スルホニル)フェニ ル)−4,5−ジメチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2,4−ジメチル−6−((ジメチルアミノ)スルホニル)フェ ニル)−4,5−ジメチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2,4−ジメチル−6−(((メチルスルホニル)アミノ)カル ボニル)フェニル)−4,5−ジメチル−2−チオフェンカルボキサミド; 3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−N−(2−(2−フルオロアセチル) −4,6−ジメチルフェニル)−4,5−ジメチル−2−チオフェンカルボキサ ミド; N−(6−アセチル−4−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) −3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−4,5−ジメチル−−2−チオフェンカルボキサミド; N−(4−アセチル−6−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) −3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホ ニル)−4,5−ジメチル−−2−チオフェンカルボキサミド; N−(2−アセチル−4,6−ジメチルフェニル)−3−(((4−クロロ−3−メ チル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホニル)−5−シクロプロピル−2− チオフェンカルボキサミド; 5−アセチル−(N−(2−アセチル−4,6−ジメチルフェニル)−3−( ((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホニル)− 2−チオフェンカルボキサミド; N−(2−アセチル−4,6−ジメチルフェニル)−3−(((4 −クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホニル)−5−シア ノ−2−チオフェンカルボキサミド; N−(2−アセチル−4,6−ジメチルフェニル)−3−(((4−クロロ−3−メ チル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホニル)−5−(シアノメチル)− 2−チオフェンカルボキサミド; N−(2−アセチル−4,6−ジメチルフェニル)−3−(((4−クロロ−3−メ チル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホニル)−5−フルオロ−2−チオフ ェンカルボキサミド; N−(2−アセチル−4,6−ジメチルフェニル)−3−(((4−クロロ−3−メ チル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホニル)−5−クロロ−2−チオフェ ンカルボキサミド;および N−(2−アセチル−4,6−ジメチルフェニル)−5−クロロ−3−((( 4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホニル)−4, 5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド からなる群から選択される請求項44に記載の化合物。 49. ナトリウム塩である請求項48に記載の化合物。 50. N−(2−アセチル−4,6−ジメチルフェニル)−3−(((4−ク ロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホニル)−2−チオフ ェンカルボキサミドおよびN−(2−アセチル−4,6−ジメチルフェニル)−3 −(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホニル)−5 −メチル−2−チオフェンカルボキサミドからなる群から選択される請求項49 に記載の化合物。 51. N−(2−アセチル−4,6−ジメチルフェニル)−3−(((4−ク ロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホニル)−2−チオフ ェンカルボキサミドおよびN−(2−アセチル−4,6−ジメチルフェニル)−3 −(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホニル)−5 −メチル−2−チオフェンカルボキサミドからなる群から選択される請求項44 に記載の化合物。 52. R3およびR4が水素またはメチルである請求項44ないし47のいずれ かに記載の化合物。 53. R3およびR4がメチルである請求項44ないし47のいずれかに記載の 化合物。 54. R3がメチルであり、R4が水素である請求項44ない し47のいずれかに記載の化合物。 55. R4がメチルであり、R3が水素である請求項44ないし47のいずれか に記載の化合物。 56. 医薬的に許容されるビヒクル中に請求項1ないし43のいずれかに記載 の塩を含む医薬組成物。 57. 医薬的に許容されるビヒクル中に請求項44ないし55のいずれかに記 載の塩を含む医薬組成物。 58. 経口投与用に製剤される請求項56または57に記載の組成物。 59. 非経口投与用に製剤される請求項56または57に記載の組成物。 60. 錠剤またはカプセルとして製剤される請求項56または57に記載の組 成物。 61. 請求項1ないし43のいずれかに記載の化合物の塩と糖を含有する十分 な量の溶液とを混合して、該塩の溶液を得る段階; 得られた溶液を無菌的に濾過する段階;ならびに 濾液を凍結乾燥して粉末を得る段階 を有してなる凍結乾燥粉末の製造方法。 62. 請求項44ないし55のいずれかに記載の化合物の塩と糖を含有する十 分な量の溶液とを混合して、該塩の溶液を得る段階; 得られた溶液を無菌的に濾過する段階;ならびに 濾液を凍結乾燥して粉末を得る段階 を有してなる凍結乾燥粉末の製造方法。 63. 前記糖がブドウ糖またはソルビトールである請求項61または62に記 載の方法。 64. 請求項61または62に記載の方法によって製造された凍結乾燥粉末。 65. 前記医薬的に許容される塩が、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウ ム塩、カリウム塩、リン酸水素ナトリウム塩、リン酸二ナトリウム塩、ナトリウ ム塩または亜鉛塩である請求項64に記載の粉末。 66. 前記医薬的に許容される塩がナトリウム塩である請求項64に記載の粉 末。 67. 前記化合物が、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル )−2−[2−メチル−4,5−(メチレンジオキシ)フェニルアセチル]チオ フェン−3−スルホンアミ ドである請求項64に記載の粉末。 68. 請求項64に記載の粉末と、単一用量または複数用量の該粉末の入った 無菌容器とを有してなる組み合わせ。 69. 前記容器がアンプル、バイアルまたは注射器である請求項68に記載の 組み合わせ。 70. 単一用量の請求項64に記載の粉末と水系媒体とを混合することで調製 される、単回投与用または複数回投与用に製剤された医薬組成物。 71. 前記スルホンアミド塩の最終濃度が約1mg/mLと約500mg/m Lの間である請求項70に記載の医薬組成物。 72. 請求項70に記載の医薬組成物の入った無菌バイアルを有して成る組み 合わせ。 73. 前記量が単回投与用である請求項72に記載の組み合わせ。 74. 前記無菌バイアルにさらに、所定量の無菌注射用水が入っており、前記 スルホンアミドナトリウム塩の最終濃度が12.5mg/mLまたは25mg/ mLである請求項73に記載の組み合わせ。 75. 約50〜100重量%の前記化合物; 約0〜25重量%の希釈剤または結合剤; 約0〜10重量%の崩壊剤;および 約0〜5%の潤滑剤 を有してなる請求項60に記載の組成物。 76. 結合剤が微結晶セルロースであり; 希釈剤がラクトースであり; 崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウ ムであり; 潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである 請求項75に記載の組成物。 77. 前記化合物がN−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル) −2−[2−メチル−4,5−(メチレンジオキシ)フェニルアセチル]チオフ ェン−3−スルホンアミドのナトリウム塩である請求項75に記載の組成物。 78. 有効量の請求項56および57ならびに75ないし77のいずれかに記 載の組成物を投与する段階を有してなるエンドテリン介在疾患の治療方法であっ て、前記有効量が該疾患の1以上の症状を改善するだけの量である方法。 79. 前記化合物が、N−(4−クロロ−3−メチル−5− イソオキサゾリル)−2−[2−メチル−4,5−(メチレンジオキシ)フェニ ルアセチル]チオフェン−3−スルホンアミドのナトリウム塩である請求項78 に記載の方法。 80. 前記化合物が、N−(2−アセチル−4,6−ジメチルフェニル)−3 −(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホニル )−2−チオフェンカルボキサミドまたはN−(2−アセチル−4,6−ジメチ ルフェニル)−3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)ア ミノ)スルホニル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミドのナトリウム 塩である請求項78に記載の方法。 81. 前記疾患が、高血圧、心血管疾患、喘息、肺高血圧、炎症性疾患、眼球 疾患、月経障害、産科的状態、創傷、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎臓血 管収縮、エリトロポイエチン介在血管収縮、内毒素ショック、肺高血圧、アナフ ィラキシーショックおよび出血性ショックからなる群から選択される請求項78 に記載の方法。 82. 包装材料および該包装材料に入った請求項1ないし43のいずれかに記 載の塩を有してなる製造品であって、前記化合物が、エンドテリンの効果に拮抗 し、エンドテリン介在障 害の症状を改善し、または約10μM末満のIC50でエンドテリンペプチドのE T受容体への結合を阻害する上で有効であり;前記包装材料に、前記化合物の塩 が、エンドテリンの効果への拮抗、エンドテリンのET受容体への結合阻害また はエンドテリン介在障害の治療に使用されることを示すラベルがある製造品。 83. 包装材料および該包装材料に入った請求項44ないし55のいずれかに 記載の化合物の塩を有してなる製造品であって、前記化合物が、エンドテリンの 効果に拮抗し、エンドテリン介在障害の症状を改善し、または約10μM未満の IC50でエンドテリンペプチドのET受容体への結合を阻害する上で有効であり ;前記包装材料に、前記化合物の塩が、エンドテリンの効果への拮抗、エンドテ リンのET受容体への結合阻害またはエンドテリン介在障害の治療に使用される ことを示すラベルがある製造品。 84. 前記塩がナトリウム塩である請求項82または83に記載の製造品。 85. 前記塩が、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)− 2−[2−メチル−4,5−(メチレンジオ キシ)フェニルアセチル]チオフェン−3−スルホンアミドである請求項82ま たは84に記載の製造品。 86. 前記化合物が、N−(2−アセチル−4,6−ジメチルフェニル)−3 −(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホニル )−2−チオフェンカルボキサミドおよびN−(2−アセチル−4,6−ジメチ ルフェニル)−3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)ア ミノ)スルホニル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミドまたはそれら の塩からなる群から選択される請求項83に記載の製造品。 87. エンドテリン介在障害治療への請求項1ないし43のいずれかに記載の 塩の使用。 88. エンドテリン介在障害治療用の医薬品の製剤への請求項1ないし43の いずれかに記載の塩の使用。 89. エンドテリン介在障害治療への請求項44ないし55のいずれかに記載 の塩の使用。 90. エンドテリン介在障害治療用の医薬品の製剤への請求44ないし55の いずれかに記載の塩の使用。 91. 前記化合物が、N−(2−アセチル−4,6−ジメチ ルフェニル)−3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)ア ミノ)スルホニル)−2−チオフェンカルボキサミドまたはN−(2−アセチル −4,6−ジメチルフェニル)−3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソ オキサゾリル)アミノ)スルホニル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサ ミドのナトリウム塩である請求項64に記載の粉末。 92. 前記化合物が、N−(2−アセチル−4,6−ジメチルフェニル)−3 −(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ)スルホニル )−2−チオフェンカルボキサミドまたはN−(2−アセチル−4,6−ジメチ ルフェニル)−3−(((4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)ア ミノ)スルホニル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミドのナトリウム 塩である請求項75に記載の組成物。 93. 疎水性遊離スルホンアミドのアルカリ金属塩の製造方法において、 (a)前記遊離スルホンアミドを有機溶媒に溶かす段階; (b)溶解した遊離スルホンアミドを、前記アルカリ金属の塩の飽和溶液で洗 浄する段階;ならびに (c)前記スルホンアミドのアルカリ金属塩を回収する段階 を有してなることを特徴とする方法。 94. 前記有機溶媒が酢酸エチルである請求項93に記載の方法。 95. 前記アルカリ金属が、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネ シウムである請求項93に記載の方法。 96. 前記アルカリ金属がナトリウムである請求項95に記載の方法。 97. 前記アルカリ金属の塩の飽和溶液が、飽和重炭酸ナトリウムまたは炭酸 ナトリウムである請求項96に記載の方法。 98. 前記アルカリ金属の塩の飽和溶液が、飽和重炭酸ナトリウムである請求 項97に記載の方法。 99. 回収段階が、段階(b)の生成物を脱水させる段階;該生成物を濃縮す る段階;該生成物を、1以上の非水混和性有機溶媒中で結晶化させる段階;なら びに該スルホンアミド塩を濾過によって回収する段階を有してなる請求項93に 記載の方法。 100. 前記非水混和性有機溶媒が塩化メチレンおよびエーテルである請求項 99に記載の方法。 101. 前記非水混和性有機溶媒が塩化メチレンおよびエー テルである請求項99に記載の方法。 102. 前記遊離スルホンアミドが、4−クロロ−3−メチル−5−(2−( 2−(6−メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセチル) −3−チエニルスルホンアミド)イソオキサゾール;N2−(3−シアノメチル −2,4,6−トリメチルフェニル)−3−(4−クロロ−3−メチル−5−イ ソオキサゾリルスルファモイル)−2−チオフェンカルボキサミド・ナトリウム 塩;N2−(3−アセチルオキシメチル−2,4,6−トリメチルフェニル)− 3−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリルスルファモイル)−2− チオフェンカルボキサミド・ナトリウム塩;またはN2−(3−ヒドロキシメチ ル−2,4,6−トリメチルフェニル)−3−(4−クロロ−3−メチル−5− イソオキサゾリルスルファモイル)−2−チオフェンカルボキサミド・ナトリウ ム塩である請求項93に記載の方法。 103. 前記遊離スルホンアミド酸が、4−クロロ−3−メチル−5−(2− (2−(6−メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセチル )−3−チエニルスルホンアミド)イソオキサゾールであり、(a)5−クロロ メチル− 6−メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソールと活性化マグネシウムとをテト ラヒドロフラン中で混合して、グリニャル試薬を形成し、(b)反応混合物にN2 −メトキシ−N2−メチル−3−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾ リルスルファモイル)−2−チオフェンカルボキサミドを加え、(c)段階(b )からの混合物を、濃無機酸および有機溶媒によりその順序で希釈して、水層と 有機層を形成し、(d)該有機層を乾燥させて、前記遊離酸を含む残留物を得る ことで製造される請求項93に記載の方法。 104. 請求項93に記載の方法によって製造される4−クロロ−3−メチル −5−(2−(2−(6−メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イ ル)アセチル)−3−チエニルスルホンアミド)イソオキサゾールのアルカリ金 属塩。 105. 請求項102に記載の方法によって製造される4−クロロ−3−メチ ル−5−(2−(2−(6−メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イ ル)アセチル)−3−チエニルスルホンアミド)イソオキサゾール・ナトリウム 塩。
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