SK143399A3 - Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders - Google Patents

Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders Download PDF

Info

Publication number
SK143399A3
SK143399A3 SK1433-99A SK143399A SK143399A3 SK 143399 A3 SK143399 A3 SK 143399A3 SK 143399 A SK143399 A SK 143399A SK 143399 A3 SK143399 A3 SK 143399A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
isoxazolyl
chloro
amino
sulfonyl
Prior art date
Application number
SK1433-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Chengde Wu
Natalie Blok
Timothy P Kogan
Karin Keller
Patricia Woodard
Original Assignee
Texas Biotechnology Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/847,797 external-priority patent/US5783705A/en
Application filed by Texas Biotechnology Corp filed Critical Texas Biotechnology Corp
Publication of SK143399A3 publication Critical patent/SK143399A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

SULFÓNAMIDY NA LIEČENIE PORÚCH VYVOLANÝCH ENDOTELÍNOM
Príbuzné prihlášky
Podľa amerického národného úradu je táto prihláška vynálezu pokračovaním americkej prihlášky vynálezu číslo 08/938444 (Blok a kol.) podanej 27. septembra 1997 pod názvom „Formulation of Sulfonamides to Treatment of Endothelin-mediated Disorders“. Táto prihláška je aj pokračovaním americkej prihlášky vynálezu číslo 08/847797 (Blok a kol.), podanej 28. apríla 1997 pod názvom „Proces of Preparing Alkali Metal Salts of Hydrophobic Sulfonamides“. Pre medzinárodné účely je preto nárokovaná priorita vyššie uvedených prihlášok vynálezu.
Táto prihláška sa týka aj americkej prihlášky vynálezu číslo 08/938325 (Wu a kol.), podanej 27. septembra 1997 pod názvom „Sulfonamides and Derivatives thereof that Modulate the Activity of Endothelin“ a týka sa aj medzinárodnej prihlášky vynálezu číslo PCT/US97/17402 (Wu a kol.), podanej 27. septembra 1997 pod názvom „Sulfonamides and Derivatives thereof that Modulate the Activity of Endothelin“. Táto prihláška sa týka americkej prihlášky vynálezu číslo 08/721183 (Chán a kol.), podanej 27. septembra 1996 pod názvom „Sulfonamides and Derivatives thereof that Modulate the Activity of Endothelin“ a týka sa aj medzinárodnej prihlášky vynálezu PCT/US96/04759 (Chán a kol.), podanej 4. apríla 1996 pod názvom „Thienyl-, Furyl-, Pyrolyl- and Biphenyl-sulfonamides and Derivatives thereof that modulate the Activity of Endotelin“ a týka sa aj americkej prihlášky vynálezu číslo 08/477223, ktorej bol pridelený americký patent číslo 5 594 021 (Chán a kol.), podanej 6. júna 1995 pod názvom „Thienyl-, Furyl- and Pyrrolyl Sulfonamides and derivatives thereof that Modulate the Activity of Endothelin“, týka sa aj americkej prihlášky vynálezu číslo 08/417 074 (Chán a kol.), podanej 4. apríla 1995 pod názvom „Thienyl-, Furyl- and Pyrrolyl Sulfonamides and Derivates thereof that Modulate the Activity of Endothelin, ktorá bola odvolaná, týka sa aj americkej prihlášky vynálezu číslo 08/247072, teraz amerického patentu číslo 5 571 821 (Chán. a kol.), podanej 20. mája 1994 „Sulfonamides nad Derivatives thereof that Modulate the Activity of Endothelin“, týka sa aj americkej prihlášky vynálezu číslo 8/222287, teraz amerického patentu číslo 5 591 761 (Chán. a kol.), podanej 5. apríla 1994 pod názvom „Thiophenyl- Furyl- and Pyrrolyl-Sulfonamides and Derivatives thereof that Modulate the Activity of
V-41a/99/Tš/I 15.12.1999
Endothelin“, pričom sa všetky týkajú americkej prihlášky vynálezu číslo 08/142 552, teraz amerického patentu číslo 5 514691 Chán a kol., podanej 21. októbra 1993, pod názvom „N-(4-Halo-lsoxazolyl)-Sulfonamides and Derivates thereof that Modulate the Activity of Endothelin“, americkej prihlášky vynálezu číslo 08/142 159, teraz americký patent číslo 5 464 853 (Chán. a kol.), podanej 21. októbra 1993, pod názvom „N-(5lsoxazolyl)bifenylsulfonamides, N-(3-lsoxazolyl(bifenylsulfonamides and Derivatives thereof that Modulate the Activity of Endothelin“ a US odvolanej prihlášky vynálezu číslo 08/142 631 (Chán. a kol.), podanej 21. októbra 1993 pod názvom „N-(5lsoxazolyl)benzensulfonamides, N-(3-isoxazolyl)-benzensulfonamides and Derivatives thereof that Modulate the Activity of Endothelin“. V opise sú odkazy na túto patentovú literatúru.
Doterajší stav techniky
Vynález sa týka zlúčenín a prostriedkov, ktoré ich obsahujú, na podávanie cicavcom, ktoré upravujú aktivitu peptidov rodiny endotelínov. Ide najmä o sulfónamidy a prostriedky sulfónamidových zlúčenín, najmä sodné soli sulfónamidových zlúčenín na podávanie pri liečbe endotelínom sprostredkovaných porúch. Vynález sa týka aj spôsobu prípravy solí alkalických kovov hydrofóbnych sulfónamidov.
Vaskulárny endotel uvoľňuje rad vazoaktívnych látok vrátane od endotelu odvodeného vazokonstrikčného peptidu endotelín (ET) (napríklad Vonhoute a kol., Annual Rev. Physiol. 48, str. 307 až 320, 1986; Furchgott a Zawadski Náture 288, str. 373 až 376, 1980). Endotelín, ktorý bol pôvodne identifikovaný v kultúre supernatantu bravčových aortických endotelových buniek (Yanagisawa a kol., Náture 332, str. 411 až 415, 1988), je silným 21 aminokyselinovým peptidovým vazokonstriktorom. Je to najmocnejší známy vazopresor a produkujú ho mnohé typy buniek, vrátane buniek endotelu, priedušnice, obličiek a mozgu. Endotelín sa syntetizuje ako 203 aminokyselinový prekurzor preproendotelínu, ktorý obsahuje signálnu sekvenciu, ktorá sa štiepi endogénnou proteázou na vytváranie 38 (ľudského) a 39 (prasačieho) aminokyselinového peptidu. Tento medziprodukt, nazvaný veľký endotelín, sa spracováva in vivo k zreniu biologicky aktívnej formy zdanlivého endotelín-konvertujúceho enzýmu (ECE), ktorý sa javí ako na kovoch
V-41a/99/Tš/I 15.12.1999 závislá neutrálna proteáza (napríklad Kashiwabara a kol., Febs. Lettrs. 247, str. 337 až 340, 1989). Na indukciu fyziologických odoziev je potrebné štiepenie (napríklad von Geldern a kol., Peptide Res. 4, str. 32 až 35, 1991). V prasačích aortových endotelových bunkách sa hydrolyzuje 39 aminokyselinový medziprodukt, veľký endotelín, na väzbe Trp21-Val22 na vytvorenie endotelín-1 a C-zakončujúceho fragmentu. K obdobnému štiepeniu dochádza v ľudských bunkách od 38 aminokyselinového medziproduktu. Indikované boli tri odlišné izopeptidy endotelínu, endotelín-1, endotelín-2 a endotelín-3, ktoré majú vazokonstrikčnú aktivitu.
Rodina troch izopeptidov endotelín-1, endotelín-2 a endotelín-3, je zakódovaná tromi génmi (Inoue a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, str. 2863 až 2867, 1989; Saida a kol., J. Biol. Chem. 264, str. 14613 až 14616, 1989). Nukleotidové sekvencie troch ľudských génov sú do značnej miery konzervované vo vnútri oblasti kódujúcej zrelé 21 aminokyselinové peptidy a C-koncové podiely peptidov sú identické. Endotelín-2 je (Trp6, Leu7), endotelín-1 a endotelín-3 je (Trh2, Phe4, Thr5, Tyr6, Lys7, Tyr14) endotelín-1. Tieto peptidy sú teda vysoko zachované na C-terminálových koncoch. Uvoľňovanie endotelínov z kultivovaných endotelových buniek je modulované radom chemických a fyzikálnych stimulov a zdá sa, že je riadené na úrovni transkripcie a/alebo translácie. Expresia génu kódujúceho endotelín-1 sa zvyšuje chemickými stimulmi, vrátane adrenalínu, trombínu a Ca2+ iónofóru. Produkcia a uvoľňovanie endotelínu z endotelu sú stimulované angiotenzínom II, vazopresínom, endotoxínom, cyklosporínom a inými činiteľmi (Brooks a kol., Eur. J. Pharm. 194, str. 115 až 117, 1991) a je inhibované oxidom dusičným. Zdá sa, že endotelové bunky vylučujú krátko žijúce od endotelu odvodené relaxačné faktory (EDRF), vrátane oxidu dusičného alebo príbuzných látok (Palmer a kol., Náture 327, str. 524 až 526, 1987), ak sú stimulované vazoaktívnymi činidlami, ako je acetylcholín a bradykinín. Endotelínom vyvolaná vazokonstrikcia je tiež tlmená sieňovým natriuretickým peptidom (ANP).
Endotelínové peptidy vykonávajú rad biologických aktivít in vitro a in vivo. Endotelín vyvoláva silnú a trvalú vazokonstrikciu in vivo u krýs v izolovaných preparátoch hladkého svalstva; vyvoláva aj uvoľňovanie eikosanoidov a z endotelu odvodený relaxačný faktor (EDRF) z prepláchnutých vaskulárnych riečísk. Intravenózne podanie endotelínu-1 a in vitro prísada do vaskulárnych alebo iných tkanív hladkého svalstva vyvoláva dlhotrvajúce tlakové efekty a kontrakcie (napríklad
V-41a/99/TšZI 15.12.1999
Bolger a kol., Can. J. Physiol. Pharmacol. 69, str. 406 až 413, 1991). V izolovaných žilových prúžkoch, je napríklad endotelín-1 mocným (EC5o = 4 x 10‘1°M), pomaly pôsobiacim, ale trvalým kontrakčným činidlom. In vivo zvýši jediná dávka krvný tlak približne za 20 až 30 minút. Vazokonstrikcia, vyvolaná endotelínom, nie je ovplyvnená antagonistami na známe neurotransmitery alebo hormonálne faktory, ale ruší sa antagonistami vápnikových kanálikov. Účinok antagonistov vápnikových kanálikov je ale najpravdepodobnejšie výsledkom inhibície vápnikového prítoku, pretože vápnikový vplyv je, ako sa zdá, dlhotrvajúcou kontrakčnou odozvou na endotelín.
Endotelín sprostredkuje aj uvoľňovanie renínu, stimuluje uvoľňovanie ANP a navodzuje inotropné pôsobenie v artérii morčaťa. V pľúcach pôsobí endotelín-1 ako mocný bronchokonstriktor (Maggi a koľ, Eur. J. Pharmacol 160, str. 179 až 182, 1989). Endotelín zvyšuje vaskulámu odolnosť obličiek, znižuje prietok krvi obličkami a znižuje mieru glomerulárnej filtrácie. Je mocným mitogénom pre glomerulárne mezangiálne bunky a vyvoláva fosfoinozidovú kaskádu v takýchto bunkách (Simonson a kol., J. Clin. Invest. 85, str. 790 až 797, 1990).
Existujú špecifické miesta s veľkou väzbovou aktivitou (disociačné konštanty 2 až 6 x 10'1°M) pre endotelín v cievnom systéme a v iných tkanivách, vrátane vnútorností, srdca, pľúc, obličiek, sleziny, nadobličiek a mozgu. Vo väzbe nie je bránené katecholamínmi, vazoaktívnymi peptidmi, neurotoxínmi alebo antagonistami vápnikových kanálikov. Endotelín sa viaže a je v interakcii s receptorovými miestami, ktoré sa líšia od ostatných autonómnych receptorov a vápnikových kanálikov závislých na napätí. Konkurenčné väzbové štúdie dokazujú, že je veľa tried receptorov s rôznymi afinitami na endotelínové izopeptidy. Sarafotoxíny, skupina peptidových toxínov z hadieho jedu Atractaspis eingadensis, ktorý spôsobuje závažný vazospasmus koronárnych ciev u obetí uštipnutých hadom, majú štrukturálne a funkcionálne homológy endotelínu-1 a viažu sa konkurenčne na rovnaké receptory srdcovej membrány (Kloog a kol., Trends Pharmacol. Sci. 10, str. 212 až 214, 1989).
Boli identifikované dva rôzne receptory endotelínu, označené ETA a ETB a boli izolované dva klony DNA kódujúce každý receptor (Arai a kol., Náture 348, str. 730 až 732, 1990; Sakurai a kol. Náture 348, str. 732 až 735, 1990). Vzhľadom na sekvencie aminokyselín proteínov kódovaných DNA sa zdá, že každý receptor
V-41a/99/Tš/I 15.12.1999 obsahuje sedem membránových preklenovacích domén a predvádza štruktúrnu podobnosť s membránovým proteínmi spojenými na G-proteín. V rade tkanív, vrátane srdca, pľúc, obličiek a mozgu bola identifikovaná Messengerova DNA kódujúca oba receptory. Distribúcia receptorových subsystémov je špecifická pre tkanivá (Martin a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun 162, str. 130 až 137, 1989). Zdá sa, že receptory ETa sú selektívne na endotelín-1 a sú prevládajúce v kardiovaskulárnych tkanivách. Receptory ETB prevládajú v nekardiovaskulárnych tkanivách, vrátane centrálneho nervového systému a obličiek a sú v interakcii s tromi endotelínovými izopeptidmi (Sakurai a kol., Náture 348, str. 832 až 834, 1990). Okrem toho sa receptory ETA vyskytujú v cievnom hladkom svalstve, sú ovládané vazokonstrikciou a boli spojované s poruchami kardiovaskulárnymi, obličkovými a s poruchami centrálneho nervového systému, zatiaľ čo receptory ETB sú umiestnené na cievnom endotele, riadiacom vazodilatáciu (Takayanagi a kol., FEBS Lettrs. 282, str. 103 až 106,1991) a boli spojované s bronchokonstriktívnymi poruchami.
Vzhľadom na distribúciu receptorových typov a odlišnú afinitu každého izopeptidu pre každý typ receptoru, mení sa aktivita endotelínových izopeptidov v rôznych tkanivách. Napríklad endotelín inhibuje 125l značenú väzbu endotelínu-1 v kardiovaskulárnych tkanivách 700x silnejšie ako endotelín-3. Väzba 125l značeného endotelínu-1 v nekardiovaskulárnych tkanivách, ako sú obličky, nadobličky a malý mozog, je inhibovaná rovnakou mierou endotelínom-1 a endotelínom-3, čo naznačuje, že receptory ETA prevládajú v kardiovaskulárnych tkanivách a receptory ETb prevládajú v nekardiovaskulárnych tkanivách.
Hladiny endotelínovej plazmy sú rôzne v rôznych štádiách chorôb (napríklad medzinárodná prihláška PCT vynálezu číslo WO 94/27979 a americký patentový spis číslo 5 382569). Hladina endotelínu-1 v plazme zdravých jedincov, meraná (RIA) rádioimunotestom, je približne 0,26 až 5 pg/ml. Hladiny endotelínu-1 a jeho prekurzorov veľkého endotelínu v krvi sú zvýšené pri šoku, pri infarkte myokardu, pri vazospastickej angíne, pri zlyhaní obličiek a v rade porúch spojových tkanív. U pacientov, prekonávajúcich hemodialýzu alebo transplantáciu obličiek alebo trpiacich kardiogenetickým šokom, infarktom myokardu alebo pulmonárnou hypertenziou, bolo pozorovaných až 35 pg/ml (Stewart a kol., Annals Internal Med. 114, str. 464 až 469, 1991). Pretože sa zdá, že endotelín je skôr lokálnym ako systematickým regulačným
V-41a/99/Tš/I 15.12 1999 faktorom, je pravdepodobné, že hladiny endotelínu na rozhraní endotelu a hladkého svalstva sú oveľa vyššie, ako sú cirkulačné hladiny.
Zvýšené hladiny endotelínu boli namerané u pacientov trpiacich ischemickou chorobou srdca (Yasuda a kol., Amer. Heart J. 119, str. 801 až 806, 1990; Ray a kol. Br. Heart J. 67, str. 383 až 386, 1992). Obehová a tkanivová endotelínová imunoreaktivita sa zvyšuje viacej ako na dvojnásobok u pacientov s pokročilou aterosklerózou (Lerman a kol., New Eng. J. Med. 325, str. 997 až 1001, 1991). Zvýšená endotelínová imunoreaktivita bola spojovaná aj s Byrgrovou chorobou (Kanno a kol., J. Amer. Med. Assoc. 264, str. 1147) a s Raynaudovým fenoménom (Zamora a kol., Lancet 336, str. 1144 až 1147, 1990). Zvýšené cirkulačné hladiny endotelínu boli pozorované u pacientov, ktorí sa podrobili perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike (PTCA) (Tahara a kol., Metab. Clin. Exp. 40, str. 1235 až 1237, 1991; Sanjay a kol., Circulation 84 (Supí. 4), str. 726, 1991) a u jednotlivcov (Miyauchi a kol. Jpn. J. Pharmacol. 58, str. 279P, 1992; Steward a kol., Ann. Internal Medicíne 114, str. 464 až 469, 1991) s pulmonárnou hypertenziou. Existujú aj klinické dáta z humánnej medicíny, dokazujúce vzťah medzi zvýšenými hladinami endotelínu a rôznymi chorobnými stavmi.
Agonisty a antagonisty endotelínu
Pretože je endotelín spojený s istými chorobnými stavmi, a je implikovaný v rôznych fyziologických javoch, existuje záujem o zlúčeniny, ktoré môžu interferovať s aktivitami potenciálne spojenými s entodelínom, ako sú interakcie endotelínreceptor a vazokonstrikčné aktivity. Boli identifikované zlúčeniny, ktoré majú endotelínovú antagonistickú aktivitu. Napríklad bol identifikovaný fermentačný produkt Streptomyces misakiensis označený BE-18257B, ako antagonista receptoru ΕΤα. BE-18257B je cyklický pentapeptid, cyklo(D-Glu-L-Ala-allo-D-lle-L-Leu-D-Trp), ktorý inhibuje 125l značenú väzbu endotelínu-1 v kardiovaskulárnych tkanivách spôsobom závislým na koncentrácii (IC5o 1,4 μΜ vaortovom hladkom svalstve, 0,8 μΜ v komorových membránach a 0,5 μΜ v kultivovaných bunkách aortového hladkého svalstva) zlyháva však vo väzbe na receptory v tkanivách, kde prevládajú receptory ETB v koncentráciách nad 100 μΜ. Cyklické pentapeptidy, odvodené od BE-18257B, ako je cyklo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123), boli syntetizované a
V-41a/99/Tš/I 15.12.1999 vykázali aktivitu ako antagonisty receptora ETA (americký patentový spis číslo 5 114918, Ishikawa a kol.; európsky patentový spis číslo EP A1 0 436189 BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD., 7. októbra 1991). Štúdie, ktoré merajú inhibiciu týmito cyklickými peptidmi väzby endotelínu-1 na receptory špecifické pre endotelín naznačujú, že sa tieto cyklické peptidy viažu prednostne na receptory ETA. Boli identifikovaní aj iné peptidové a nepeptidové antagonisty ETA (napríklad americký patentový spis číslo 5 352 800, 5 334 598, 5 352 659, 5 248807, 5 240 910, 5 198 548, 5 187 195, 5 082 838), zahrňujúci iné cyklické pentapeptidy, acyltripeptidy, hexapeptidové analógy, niektoré deriváty antrachinónu, indankarboxylové kyseliny, niektoré N-pyrimidinylbenzénsulfónamidy, niektoré benzénsulfónamidy a niektoré naftalénsulfónamidy (Nakajima a kol., J. Antibiot. 44, str. 1348 až 1356, 1991; Miyata a kol., J. Antibiot. 45, str. 74 až 78, 1992; Ishikawa a kol., J. Med. Chem. 35, str. 2139 A6 2142, 1992; americký patentový spis číslo 5 114 918, Ishikawa a kol.; EP A1 0 569193, EP A1 0 558258; EP A1 0 436189, BANYU PHARMACEUTICAL CO. LTD., 7. októbra 1991; kanadská prihláška vynálezu číslo 2 067288; kanadská prihláška vynálezu číslo 2 071 193; americký patentový spis číslo 5 208 243, 5 270 313, 5 612 359, 5 514 696, 5 378 715; Cody a kol., Med. Chem. Res. 3, str. 154 až 162, 1993; Miyata a kol., J. Antibiot. 45, str. 1041 až 1046, 1992; Miyata a kol., J. Antibiot. 45, str. 1029 až 1040, 1992; Fujimoto a kol., FEBS Lett. 305, str. 41 až 44, 1992; Oshashi a kol., J. Antibiot. 45, str. 1684 až 1685, 1992; EP A1 0 496452; Clozel a kol., Náture 365, str. 759 až 761, 1993; medzinárodná prihláška vynálezu číslo W093/08799; Nishikibe a kol., Life Sci. 52, str. 717 až 724, 1993; a Benígni a kol. Kidney Int. 44, str. 440 až 444, 1993). Mnohé sulfamidy, ktoré sú antagonistami sú opísané v amerických patentových spisoch číslo 5 464 853, 5 594 021, 5 591 761, 5 571 821, 5 514 691, 5 464 853, v medzinárodnej prihláške vynálezu číslo 96/31492 a v medzinárodnej prihláške vynálezu číslo WO 97/27979.
Všeobecne majú identifikované zlúčeniny aktivity in vitro ako antagonisty ETA v koncentráciách rádovo približne 50 až 100 μΜ a menej. Ukázalo sa, že rad takýchto zlúčenín má aktivitu vo zvieracích modeloch in vivo.
Antagonisty a agonisty endotelínu ako terapeutické činidlá
V-4Ia/99íTša 15.12.1999
Vzhľadom na rôzne početné fyziologické pôsobenie endotelínu a jeho spojenie s niektorými chorobami, sa predpokladá, že hrá rozhodujúcu úlohu v týchto patologických stavoch (Saito a kol, Hypertension 15, str. 734 až 738, 1990; Tomita a kol., N. Engl. J. Med. 321, str. 1127, 1989; Kurihara a kol., J. Cardiovasc. Pharmacol. 13 (suppl 5), str. S13 až S17, 1989; Doherty, J. Med. Chem. 35, str. 1493 až 1506, 1992; Morel a kol., Eur. J. Pharmacol. 167, str. 427 až 428, 1989). Podrobnejšie poznatky o funkcii a štruktúre rodiny endotelínových peptidov umožňujú pochopiť vývoj a liečenie takýchto stavov.
Na použitie zlúčenín touto cestou sú potrebné stabilné prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny vo farmaceutický vhodnom nosiči.
Zistilo sa, že zlúčeniny, ktoré vykazujú aktivitu pri koncentráciách ICso alebo EC5o rádovo 10'4 alebo nižších pri štandardných testoch in vitro s antagonistickým alebo agonistickým pôsobením endotelínu sú farmakologicky užitočné (napríklad americké patentové spisy číslo 5 352 800, 5 334 598, 5 352 659, 5 248 807, 5 240 910, 5 198 548, 5 187 195 a 5 082 838). V závislosti na tejto aktivite sa považujú tieto zlúčeniny za užitočné pri liečení stavov, ako sú hypertenzia, zlyhanie periférneho obehu, srdcové choroby, ako je angína pektoris, kardiomyopatia, artérioskleróza, infarkt myokardu, pulmonárna hypertenzia, vazospazma, vaskulárna restenóza, Raynoudova choroba, mozgová mŕtvica, ako je mozgový arteriálny kŕč, mozgová ischémia, dodatočný mozgový kŕč po subarachnoidnom krvácaní, astma, bronchokonstrikcia, zlyhanie obličiek, čiastočné postischemické zlyhanie obličiek, cyklosporínová nefrotoxicita, ako je akútne zlyhanie obličiek, kolitída a iné zápalové choroby, endotoxický šok spôsobený alebo spojený s endotelínom a ostatné choroby, na ktorých sa endotelín podieľa. Ako je vyššie uvedené, existujú mnohé zlúčeniny, najmä sulfónamidy potenciálnymi antagonistami endotelínu a sú teda ideálnymi klinickými kandidátmi. Na klinické použitie sú vhodné prostriedky na rôzne cesty užívania.
Doterajšie spôsoby prípravy takýchto sulfónamidov sú spojené s istými problémami. Napríklad je známe, že niektoré stupne syntetickej prípravy vedú k dimerizácii medziproduktov s následným poklesom výťažku a čistoty. Po druhé, vzhľadom na to, že zlúčeniny sú hydrofóbne, je čistenie obtiažne a vyžaduje zvyčajne použitie nepraktickej chromatografie HPLC alebo stĺpcovej chromatografie. Nakoniec doterajšie spôsoby sú obmedzené na produkciu nehydrofóbneho sulfónamidu,
V-41a/99/Tš/I 15.12 1999 pričom takýto sulfónamid je ťažké spracovávať na farmaceutické prostriedky na vodnej báze. Snaha previesť voľné sulfónamidy na užitočné soli alkalických kovov pomocou hydroxidov kovov alebo metoxidov môžu viesť k rozkladu zlúčeniny.
Preto je úlohou tohto vynálezu poskytnúť formulácie zlúčenín, ktoré majú schopnosť modulovať biologickú aktivitu jedného alebo niekoľkých endotelínových peptidov. Vynález sa tiež týka prostriedkov, ktoré obsahujú ako účinnú látku zlúčeninu sulfónamidov podľa vynálezu, ktoré sa používajú ako špecifický endotelínový antagonisty. Vynález sa tiež týka prostriedkov, ktoré obsahujú ako účinnú látku sulfónamidy podľa vynálezu, ktoré vykazujú interakciu alebo inhibujú interakciu endotelínových peptidov s ETA alebo ETB receptormi. Takéto prostriedky sú vhodnými terapeutickými činidlami na ošetrovanie chorých a porúch súvisiacich s endotelínom.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka derivátov sulfónamidu, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto deriváty obsahujú a použitia derivátov sulfónamidu. Deriváty sulfónamidu podľa vynálezu sú užitočné ako endotelínové receptorové antagonisty. Význam majú farmaceutický vhodné deriváty, vrátane solí, esterov, kyselín a zásad, solvátov, hydrátov a prodrog sulfónamidov. Vynález sa týka najmä derivátov neutrálnych sulfónamidových zlúčenín, s ktorými sa pripravujú prostriedky s nečakane vyššou stabilitou, ako majú prostriedky obsahujúce zodpovedajúce neutrálne zlúčeniny. Výhodné sú soli, najmä soli s alkalickými kovmi a predovšetkým sodné soli, vrátane solí pripravených zo sodných zlúčenín, vrátane, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, hydrogenuhličitanu sodného, pričom výsledným produktom je sodná soľ a dinátriumhydrogenfosfát, pričom výsledným produktom je nátriumhydrogenfosfátová soľ. Najvýhodnejšia je sodná soľ ktorejkoľvek zo zlúčenín.
Deriváty solí zahŕňajú, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, vrátane, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, soli sodných, draselných, lítnych, vápenatých a horečnatých; soli prechodných kovov, napríklad zinku, medi, zlata a striebra a soli iných kovov, napríklad hliníka; katiónové a polykatiónové protiiónové soli, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, amóniové a substituované amóniové soli a organické
V-41a799/Tš/I 15.12.1999 amínové soli, ako sú hydroxyalkylamíny a alkylamíny; soli minerálnych kyselín, napríklad, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, hydrochloridy a sulfáty; soli organických kyselín napríklad, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, acetáty, laktáty, maláty, tartráty, citráty, askorbáty, sukcináty, butyráty, valeráty a fumaráty. Podľa vynálezu prichádzajú do úvahy aj zodpovedajúce estery akejkoľvek vyššie uvedenej kyseliny.
Ako vhodné soli sa uvádzajú soli acetátov vrátane trifluóracetátu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, chlórprokaínu, cholínu, amoniaku, dietanolamínu a iných hydroxyalkylamínov, etyléndiamínu, N-metylglukamínu, prokaínu, Nbenzylfenetylamínu, 1 -para-chlórbenzyl-2-pyrolidín-1 '-ylmetylbenzimidazolu, dietylamínu a iných alkylamínov, piperazínu, tris(hydroxymetyl)aminometánu, hliníka, vápnika, lítia, horčíka, draslíka, nátriumhydrogenfosfátu, dinátriumfosfátu, sodíka, zinku, bária, zlata, striebra a bizmutu. Soli alkalických kovov, najmä sodné soli, sú vhodné.
Sulfónamidy, z ktorých sa pripravujú deriváty, najmä soli a predovšetkým sodné soli, majú všeobecný vzorec I
Aŕ - SO2 - N - Ar1 I
H
Tieto sulfónamidy sú opísané napríklad v amerických patentových spisoch číslo 5 464 853, 5 594 021, 5 591 761, 5 571 821, 5 514 691, 5 464 853, v súčasnosti podávanej prihláške vynálezu US 08/721183 a v medzinárodnej PCT prihláške vynálezu WO 96/31492 a WO 97/27979.
Pre určité vyhotovenie sa volia soli sulfónamidov s výnimkou sodnej soli 4-chlór-3metyl-5-(2-(6-metylbenzo[d][1,3]-dioxol-5-yl)acetyl)-3-tienylsulfónamido)-izoxazolu; sodnej soli N2-(3-kyanometyl-2,4,6-trimetylfenyl)-3-(4-chlór-3-metyl-5izoxazolylsulfamoyl)-2-tiofénkarboxamidu; sodnej soli N2-(3-acetyloxymetyl-2,4,6trimetylfenyl)-3-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2-tiofénkarboxamidu; alebo sodnej soli N2-(3-hydroxymetyl-2,4,6-trimetylfenyl)-3-(4-chlór-3-metyl-5izoxazolylsulfamoyl)-2-tiofénkarboxamidu.
Do úvahy prichádzajú zvláštne sulfónamidy všeobecného vzorca I, kde znamená Ar1 substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo päťčlenný alebo šesťčlenný substituovaný alebo nesubstituovaný aromatický alebo heteroaromatický
V-41a/99/Tš/I 15.12.1999 kruh, najmä 3-izoxazolylovú alebo 5-izoxazolylovú a pyridazinylovú skupinu a tiež vrátane skupiny tiazolylovej, vrátane 2-tiazolylovej, pyrimidinylovej vrátane 2pyrimidinylovej alebo substituovanej benzénovej skupiny vrátane aryloxyskupiny substituovanej benzénovej skupiny alebo znamená bicyklický alebo tricyklický uhlíkový alebo heterocykl ieký kruh. Podľa istých uskutočnení znamená Ar1 skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho
kde znamená R atóm vodíka, aminoskupinu, atóm halogénu, pseudohalogénu, skupinu alkylovú, alkylkarbonylovú, formylovú, aromatickú alebo heteroaromatickú, alkoxyalkylovú, alkylaminoskupinu, alkyltioskupinu, skupinu arylkarbonylovú, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, aryltioskupinu, skupinu halogénalkylovú, halogénarylovú, karbonylovú, pričom arylové a alkylové podiely sú nesubstituované alebo sú substituované akoukoľvek vyššie uvedenou skupinou a majú priamy alebo rozvetvený reťazec s 1 až 10 až 12 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 5 alebo 6 atómami uhlíka. Symbol R znamená výhodne atóm vodíka, aminoskupinu, atóm halogénu, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu alebo inú aromatickú skupinu.
Ar2 znamená akúkoľvek skupinu, aby výsledný sulfónamid inhiboval viazanie endotelínového peptidu na endotelínový receptor o 50 % v porovnaní s viazaním v neprítomnosti sulfónamidu, v koncentrácii menšej ako približne 100 μΜ, s výnimkou, že Ar2 neznamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, keď Ar1 znamená N-(5-izoxazolyl)ovú alebo N-(3-izoxazolyl)ovú skupinu, iba ak by izoxazolovou skupinou bola skupina 4-halogénizoxazolylová, 4-alkylizoxazolová s 8 až 15 atómami uhlíka v alkylovom podiele alebo bol zlúčeninou 4-bifenyl nesubstituovaný v polohe 2 alebo 6 na fenylovej skupine viazanej na sulfónamid.
Ar2 znamená najmä substituovanú alebo nesubstituovanú skupinu zo súboru zahŕňajúceho napríklad, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, skupinu naftylovú, fenylovú, bifenylovú, chinolylovú, styrylovú, tienylovú, furylovú,
V-41a/99/Tž/I 15 12.1999 izochinolylovú, pyrolylovú, benzofurylovú, pyridinylovú, tianaftylovú, indolylovú, alkylovú a alkenylovú. Polohy, uvedené pre substituenty vrátane sulfónamidových skupín sa môžu meniť. Napríklad sú zahrnuté zlúčeniny, ktoré zahŕňajú tiofén-3sulfónamidy a tiofén-2-sulfónamidy.
Sulfónamidy sú substituované alebo nesubstituované monocyklické alebo polycyklické aromatické alebo heteroaromatické sulfónamidy, ako sú benzénsulfónamidy, naftalénsulfónamidy a tiofénsulfónamidy. Výhodné sú najmä sulfónamidy N-izoxazolylsulfónamidy. Ďalej sú takými výhodnými sulfónamidmi sulfónamidy všeobecného vzorca I, kde Ar2 znamená heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje jeden alebo niekoľko kruhov alebo kondenzované kruhy, spravidla dva alebo tri kruhy a jeden alebo dva heteroatómy v kruhu alebo kruhoch.
V prípade výhodných sulfónamidových derivátov, najmä v prípade sodných solí, znamená Ar2 skupiny tienylovú, furylovú, pyrolylovú alebo skupinu benzofurylovú, tianaftylovú alebo indolylovú, ktorá je derivátom alebo analógom, ako je opísané ďalej, skupiny tienylovej, furylovej, pyrolylovej alebo 4-bifenylovej, a Ar1 znamená výhodne N-(5-izoxazolyl)ovú alebo N-(3-izoxazolyl)ovú skupinu. Významné sú predovšetkým soli, najmä sodné soli, vrátane sodnej soli zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Ar2 znamená fenylacetylovou skupinou substituovanú skupinu tienylovú, furylovú alebo pyrolylovú. Z uvedených solí sú výhodné najmä sodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Ar2 znamená skupinu tienylovú, furylovú alebo pyrolylovú, najmä kde Ar2 znamená skupinu substituovanú fenylacetylovou skupinou a Ar1 izoxazolylovú skupinu.
Podľa určitých uskutočnení sú výhodnými soľami sodná soľ 4-chlór-3-metyl-5-(2(6-metylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3-tienylsulfónamido)izoxazolu, sodná soľ N2(3-kyanometyl-2,4,6-trimetylfenyl)-3-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl-sulfamoyl)-2tiofénkarboxamidu, sodná soľ N2-(3-acetyloxymetyl-2,4,6-trimetylfenyl)-3-(4-chlór-3metyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2-tiofénkarboxamidu a sodná soľ N2-(3-hydroxymetyl2,4,6-trimetylfenyl)-3-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl-sulfamoyl)-2-tiofénkarboxamidu.
Ako výhodnejšie sulfónamidové soli sa uvádza sodná soľ N-(4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)-2-[2-metyl-4,5-(metyléndioxy)fenylacetyl]tiofén-3-sulfónamidu, označovaná tu aj ako sodná soľ 4-chlór-3-metyl-5-(2-(6-metylbenzo[d][1,3]-dioxol-5yl)acetyl)-3-tienylsulfónamido)izoxazolu.
V-41a/99/Tš/I 15.12.1999
Sulfónamidy
Vynález sa týka derivátov sulfónamidu tu opisovaných a prostriedkov, ktoré ich obsahujú. Deriváty sulfónamidu sú aktívne ako endotelínové receptorové antagonisty a vykazujú zvýšenú znášanlivosť v porovnaní so sulfónamidmi, známymi zo stavu techniky. Výhodné sú sulfónamidy všeobecného vzorca
Ar2 - SO2 - N - Ar1 I
H kde Ar1 znamená izoxazolylovú skupinu a AR2 skupinu všeobecného vzorca
alebo ich farmaceutický vhodné deriváty vrátane solí s alkalickým kovom, najmä sodné soli, kde znamená
R3 a R4 od seba nezávisle atóm vodíka, halogénu, kyanoskupinu, kyanoalkylovú skupinu, skupinu C(O)R41, skupinu alkylovú, alkenylovú, cykloalkylovú alebo arylovú skupinu alebo spolu tvoria alkylénovú skupinu;
W atóm kyslíku, iminoskupinu alebo metylénovú skupinu,
R5, R6 a R7 od seba nezávisle skupinu zo súboru (i) alebo (ii), pričom aspoň jeden symbol R5, R6 a R7 musí znamenať atóm vodíka:
(i) R6 znamená atóm vodíka, nesubstituovanú skupinu alkylovú, hydroxylovú, nesubstituovanú alkoxyskupinu, skupinu C(O)R41, karbamoyloxyskupinu alebo alkoxykarbonyloxyskupinu a
R5 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka, nesubstituovanú skupinu alkylovú, hydroxylovú, C(O)R41, karbamoyloxyskupinu alebo alkoxykarbonyloxyskupinu,
V-41a799/Tš/I 15.12.1999 (ii) ak aspoň jeden symbol R3 a R4 neznamená atóm vodíka, môže ktorýkoľvek z nich vytvárať alkyléndioxyskupinu a druhý znamenať skupinu zo súboru skupín (i),
R45 znamená skupinu alkylovú, C(O)R41, (CH2)XOH a CH(OH)(CH2)XCH3, kde znamená x 0 až 6, S(O)nR41, kde znamená n 0 až 2 a C(=NR43)R41,
R41 znamená skupinu alkylovú, arylovú, heteroarylovú, aralkylovú, heteroaralkylovú, cykloalkylovú, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, alkylsulfonylalkylaminoskupinu, alkylsulfonylarylaminoskupinu, arylsulfonylalkylaminoskupinu alebo arylsulfonylarylaminoskupinu a
R43 znamená skupinu hydroxylovú, alkoxyskupinu, skupinu alkylovú alebo arylovú, pričom skupiny
R41 a R43 sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentami zo súboru skupín Y, zahŕňajúcich alkoxyskupinu, atóm halogénu, atóm pseudohalogénu, skupinu karboxylovú, alkoxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú a hydroxyskupinu s podmienkou, že zlúčeninou nie je
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimetylfenylaminokarbonyl)tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimetylfenylacetyl)tiofén-3-sulfónamid,
- N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimetylfenoxy)karbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2I4,6-trimetylfenoxy)karbonyl]tiofén-3sulfónamid, alebo
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimetylfenoxy)karbonyl]tiofén-3sulfónamid.
Podľa iného uskutočnenia sú sulfónamidy volené s ďalšou podmienkou, že zlúčeninou nie je
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3-metoxy-2,4,6trimetylfenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3-hydroxy-2,4,6trimetylfenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid,
V-41a/99/Tš/I 15.12.1999
- N-(4-chlór-5-metyl-3-izoxazolyl)-2-(3-hydroxy-2,4,6trimetylfenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid alebo
- N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-(3-hydroxy-2,4,6-trimetylfenylaminokarbonyl)tiofén3-sulfónamid.
Sulfónamidy podľa vynálezu sú teda 2-acyl-3-tiofénsulfónamidy. Zodpovedajúce 3acyl-2-tiofénsulfónamidy vynález tiež zahŕňa.
Prostriedky na báze sulfónamidov a sulfónamidových solí
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú sulfónamidy podľa vynálezu pôsobiacich ako endotelínové antagonisty, na podávanie cicavcom vrátane ľudí. Ide najmä o prostriedky na podávanie parenterálne vrátane intramuskulárneho, intravenózneho a subkutánneho podávania, na podávanie orálne, transdermálne a na iné vhodné spôsoby podávania. Farmaceutické prostriedky uvoľňujú účinné množstvo zlúčenín podľa vynálezu.
Vynález sa týka prostriedkov obsahujúcich farmaceutický vhodné deriváty, vrátane solí, esterov, kyselín a zásad, solvátov a hydrátov a prodrog sulfónamidov. Predovšetkým sa vynález týka derivátov neutrálnych sulfónamidov, ktoré poskytujú farmaceutické prostriedky s väčšou stabilitou ako prostriedky obsahujúce zodpovedajúce neutrálne zlúčeniny. Výhodné sú soli, najmä soli s alkalickými kovmi a výhodnejšie sodné soli, vrátane solí, pripravených zo sodných zlúčenín vrátane, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, hydrogénuhličitanu sodného, pričom výsledným produktom je sodná soľ a dinátriumhydrogenfosfát, pričom výsledným produktom je nátriumhydrogenfosfátová soľ. Najvýhodnejšia je sodná soľ akejkoľvek zo zlúčenín.
Farmaceutickými prostriedkami sú prostriedky vhodné na podávanie akýmkoľvek žiadaným spôsobom, pričom tieto prostriedky zahŕňajú roztoky, suspenzie, emulzie, tablety, dispergovateľné tablety, pilulky, kapsule, prášky, suché prášky na inhalovanie, prostriedky s trvalým uvoľňovaním účinnej látky, aerosóly na nazálne podávanie a na podávanie dýchacími cestami, náplasti na transdermálne podávanie a prostriedky na obdobné podávanie. Prostriedky môžu byť vhodné na podávanie orálne, parenterálne injekčné, subkutánne, intramuskulárne alebo intravenózne
V-ílaWTšZI 15.12.1999 v podobe vstrekovateľných vodných alebo olejových roztokov alebo emulzií, na transdermálne podávanie a na podávanie inými spôsobmi.
Lyofilizované prášky sulfónamidových derivátov, spôsoby ich prípravy a prostriedky, ktoré ich obsahujú a sú rekonštruovateľné, vynález tiež zahŕňa. Liekovky, ampulky a striekačky a vhodné nádoby na prášky vynález tiež zahŕňa.
Najvýhodnejšie prostriedky obsahujú zlúčeniny, ktoré sú ETA selektívne, to znamená, že vzájomne pôsobia s ETA receptormi pri podstatne nižších koncentráciách (pri IC5o menej ako 10 krát nižšie a výhodne 100 krát nižšie) ako vzájomne pôsobia s ETB receptormi. Výhodné sú najmä zlúčeniny, ktoré vzájomne pôsobia s ETA receptormi pri IC5o v množstve menšom ako 10 μΜ, výhodne nižším ako 1 μΜ a predovšetkým nižším ako 0,1 μΜ, zatiaľ čo vzájomne pôsobia s ETB receptormi pri IC5o v koncentrácii väčšej ako 10 μΜ alebo sú výhodné zlúčeniny, ktoré vzájomne pôsobia s ETB receptormi pri IC5o v množstve nižšom ako 0,1 μΜ, zatiaľ čo vzájomne pôsobia s ETA receptormi pri ICso v koncentrácii väčšej ako 10 μΜ.
Výhodné farmaceutické prostriedky tiež zahŕňajú zlúčeniny, ktoré sú ETB selektívne receptory alebo sa viažu na ETB receptory s IC50 menším ako približne 1 μΜ. ETb selektívne zlúčeniny vzájomne pôsobia s ETB receptormi v IC50 koncentráciách najmenej 10 krát nižších ako sú koncentrácie, pri ktorých vzájomne pôsobia s ETa receptormi.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sú podávané zvolenou cestou a obsahujú farmaceutický vhodné soli vyššie uvedených zlúčenín. Farmaceutické prostriedky uvoľňujú množstvo účinnej látky na ošetrovanie vysokého krvného tlaku, mŕtvice, kardiovaskulárnych chorôb, chorôb srdca vrátane infarktu myokardu, pulmonárnej hypertenzie, erytropoetínom sprostredkovanej hypertenzie, chorôb dýchacieho ústrojenstva, zápalov, vrátane astmy, bronchokonstrikcie, oftalmologických chorôb vrátane glaukómov a neprimeranej obličkovej perfúzie, chorôb žalúdka a čriev, zlyhanie obličiek, endotoxínového šoku, menštruačných problémov, pôrodných stavov, rán anafylaktického šoku, hemoragického šoku a iných chorôb, na ktorých sa podieľajú endotelínom sprostredkovávané odozvy a stavy alebo ktoré zahŕňajú vazokonstrikciu alebo symptómy ktoré sa môžu zmierňovať podávaním endotelínových antagonistov alebo agonistov.
V-41a/99/Tš/I 15 12.1999
Podľa jedného uskutočnenia vynálezu sú farmaceutickými prostriedkami kapsule alebo tabletky obsahujúce sodnú soľ sulfónamidov podľa vynálezu. Výhodnými sú farmaceutické prostriedky, ktoré uvoľňujú účinné množstvo na ošetrovanie hypertenzie a zlyhania obličiek. Účinné množstvo a koncentrácia sú účinné pri zmierňovaní akýchkoľvek symptómov akýchkoľvek porúch.
Podľa výhodnejšieho uskutočnenia vynálezu sú farmaceutické prostriedky v pevnej dávkovacej forme alebo vo forme gélov, predovšetkým vo forme kapsúl alebo tabliet. Podľa výhodnejšieho uskutočnenia vynálezu sú farmaceutickými prostriedkami kapsule obsahujúce účinné množstvá, spravidla hmotnostné 10 až 100 %, výhodne 50 až 95 % a výhodnejšie 75 až 85 % a najvýhodnejšie 80 až 85 % nátriumhydrogenfosfátovej alebo sodnej soli, výhodne sodnej soli aspoň jedného derivátu sulfónamidu všeobecného vzorca I. Také prostriedky obsahujú hmotnostné približne 0 až 25 % a výhodne 8 až 15 % rozpúšťadla alebo spojiva, ako je napríklad laktóza alebo mikrokryštalická celulóza; približne 0 až 10 %, výhodne približne 3 až 7 % rozptylového činidla, ako je modifikovaný škrob alebo celulózový polymér, najmä priečne zosietená karboxymetylcelulóza, napríklad nátriumkroskarmelóza (nátriumkroskarmelóza NF je obchodným produktom obchodného názvu AC-DI-SOL, spoločnosti FMC Corporation, Philadelphia, PA) alebo nátriumglykolát škrobu; a 0 až 5 %, výhodne 0,1 až 2 % mazadla, ako je stearát sodný, mastenec a stearát horečnatý. Dezintegračné činidlo, napríklad nátriumkroskarmelóza alebo nátriumglykolát škrobu spôsobujú rýchly rozpad celulózovej matrice pre bezprostredné uvoľnenie účinnej látky po rozpustení povlakového polyméru. Vo všetkých uskutočneniach sa presné množstvo účinnej látky a pomocných činidiel môže stanovovať experimentálne a závisí na ceste podania a na ošetrovanom stave. Ako pevné formy podávania prichádzajú podľa vynálezu do úvahy aj tabletky.
Výhodné prostriedky sa pripravujú zo sterilných lyofilizovaných práškov obsahujúcich sodnú soľ sulfónamidu. Vynález sa tiež týka takýchto lyofilizovaných práškov a spôsobov ich prípravy.
Podľa jedného prevedenia majú prostriedky podobu lyofilizovaných pevných látok obsahujúcich aspoň jednu nátriumhydrogenfosfátovú alebo sodnú, výhodne sodnú soľ aspoň jedného derivátu sulfónamidu všeobecného vzorca I, pričom obsahujú aj jednu alebo niekoľko nasledujúcich látok:
V-41 a/99/Tš/I 15.12.1999 pufor, napríklad nátrium alebo kaliumfosfát alebo citrát, solubilizačné činidlo, napríklad polyetylénglykol-8-kaprylokaprinové glyceridy (napríkad LABRASOL, obchodný produkt spoločnosti Gattefosse SA., Francúzsko), dimetylsulfoxid (DMSO), bis(trimetylsilyl)acetamid, etanol, propylénglykol (PG) alebo polyvinylpyrolidón (PVP) a cukor alebo iný uhľohydrát, ako je sorbitol alebo dextróza (spravidla v hmotnostnom množstve približne 1 až 20 %, výhodne približne 5 až 15 % a predovšetkým približne 5 až 10 %).
Na podávanie sa lyofilizovaný prášok mieša (spravidla na získanie jednotlivej dávky alebo prostriedku predstavujúceho veľa dávok, v množstve 100 až 500 mg, výhodne 250 mg) s vhodným nosičom, ako je fosfátom pufrovaná soľanka.
Ako iné výhodné vyhotovenia prostriedkov na parenterálne podávanie sa uvádzajú prostriedky obsahujúce aspoň jednu nátriumhydrogenfosfátovú alebo sodnú soľ, výhodne sodnú soľ aspoň jedného derivátu sulfónamidu všeobecného vzorca I; pufor, napríklad nátriumfosfát alebo káliumfosfát alebo nátriumcitrát alebo káliumcitrát; a cukor ako sorbitol alebo dextróza. Podľa výhodného uskutočnenia, tu podrobne opísaného, obsahujú prostriedky aspoň jednu sodnú soľ alebo aspoň jeden derivát sulfónamidu všeobecného vzorca I, nátriumfosfátový pufor a dextrózu. Dextróza sa môže pridávať v podobe sterilného dextrózového roztoku, ktorý je ľahko dostupným obchodným produktom, ako je pracovníkom v odbore známe.
Spôsoby použitia
Spôsoby použitia prostriedkov podľa vynálezu na upravovanie vzájomného pôsobenia endotelínového peptidu s receptormi ETÄ a/alebo ETB vynález zahŕňa. Pri týchto spôsoboch sa uvádzajú do vzájomného styku receptory s aspoň jednou farmaceutický vhodnou soľou sulfónamidu, výhodne so sodnou soľou sulfónamidu pred uvedením do styku, súčasne s uvedením do styku alebo po uvedení do styku receptorov s endotelínovým peptidom.
Spôsob inhibície viazania endotelínového peptidu na endotelínový receptor vynález zahŕňa. Pri týchto spôsoboch sa uvádza do vzájomného styku receptor s aspoň jedným prostriedkom farmaceutický vhodnej soli sulfónamidu, pred uvedením do styku, súčasne s uvedením do styku alebo po uvedení do styku receptorov s endotelínovým peptidom.
V-41a/99/Tš/I 15.12.1999
Spôsoby ošetrovania porúch spôsobených endotelínom zahŕňajú, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, vysoký krvný tlak, astma, šok, očnú hypertenziu, glaukóm, neprimeranú obličkovú perfúziu a iné stavy, ktoré sú akýmkoľvek spôsobom sprostredkované endotelínovým peptidom alebo ošetrovanie porúch, ktoré zahŕňajú vazokonstrikciu alebo symptómy ktoré sa môžu zmierňovať podávaním endotelinových antagonistov alebo agonistov.
Spôsoby sa týkajú najmä ošetrovania endotelínom sprostredkovávaných porúch podávaním účinných množstiev prostriedkov farmaceutický vhodných solí sulfónamidov, ich prodrog alebo vhodných derivátov sulfónamidov. Spôsoby sa týkajú najmä ošetrovania endotelínom sprostredkovávaných porúch, ako je vysoký krvný tlak, kardiovaskulárne choroby, choroba srdca vrátane infarktu myokardu, pulmonárnej hypertenzie, erytropoetínom sprostredkovávaná hypertenzia, choroby dýchacieho ústrojenstva, zápaly, vrátane astmy, bronchokonstrikcie, oftalmologické choroby, choroby žalúdka a čriev, zlyhanie obličiek, endotoxínový šok, poruchy menštruácie, pôrodné stavy, rany, anafylaktický šok, hemoragický šok a iné choroby, na ktorých sa podieľajú endotelínom sprostredkované fyziologické odozvy, pri ktorých sa podáva účinné množstvo aspoň jedného prostriedku obsahujúceho farmaceutický vhodnú soľ sulfónamidu podľa vynálezu vo farmaceutický vhodnom nosiči. Výhodné je ošetrovanie vysokého krvného tlaku a zlyhanie obličiek.
Podľa výhodnejších spôsobov ošetrovania sa podávajú prostriedky obsahujúce zlúčeninu, ktorá inhibuje vzájomné pôsobenie endotelínu-1 s ETA receptormi s IC50 v množstve nižšom ako 10 μΜ, výhodne nižšom ako 5 μΜ, výhodnejšie nižšom ako 1 μΜ, predovšetkým nižšom ako 0,1 μΜ a najlepšie nižšom ako 0,05 μΜ. inými výhodnými sú spôsoby, pri ktorých sa podávajú prostriedky obsahujúce farmaceutický vhodné soli aspoň jednej zlúčeniny, ktorá je ETA selektívna alebo farmaceutický vhodné soli aspoň jednej zlúčeniny, ktoré sú ETB selektívne. Spôsoby, pri ktorých sa podávajú zlúčeniny, ktoré sú ETA selektívne, sú vhodné na ošetrovanie porúch, ako je vysoký krvný tlak a spôsoby, pri ktorých sa podávajú zlúčeniny, ktoré sú ETb selektívne, sú vhodné na ošetrovanie porúch, ako je astma, ktoré vyžadujú bronohodilatáciu.
Pri takýchto spôsoboch sa podáva účinné množstvo prostriedku obsahujúceho terapeuticky účinné množstvo farmaceutický vhodnej soli zlúčeniny podľa vynálezu, formulovanej na orálne, intravenózne, lokálne alebo topické podávanie osobám,
V-41a/99/Tš/I 15.12.1999 ktoré majú symptómy jednej alebo niekoľkých chorôb a porúch, ako sú vysoký krvný tlak, kardiovaskulárne choroby, choroby srdca vrátane infarktu myokardu, choroby dýchacieho ústrojenstva vrátane astmy, zápaly, oftalmologické choroby, choroby žalúdka a čriev, zlyhanie obličiek, obličková vazokonstrikcia sprostredkovávaná činidlami potlačujúcimi imunitu, erytropoetínom sprostredkovávaná vazokonstrikcia, endotoxínový šok, anafylaktický šok, hemoragický šok, pulmonárna hypertenzia a iné choroby, pri ktorých sa podieľajú endotelínom sprostredkovávané fyziologické odozvy. Podáva sa množstvo účinné na zníženie alebo na úplnú elimináciu jedného alebo niekoľkých symptómov uvedených porúch.
Vynález sa tiež týka spôsobov identifikácie a izolácie endotelínových receptorových subtypov. Týka sa najmä spôsobu detekcie, rozlíšenia a izolácie endotelínových receptorov s použitím zlúčenín podľa vynálezu. Týka sa najmä spôsobu detekcie, rozlíšenia a izolácie endotelínových receptorov s použitím derivátov sulfónamidu.
Okrem toho sa vynález týka spôsobov identifikácie zlúčenín, ktoré sú vhodné na ošetrovanie istých chorôb na základe ich preferenčnej afinity na určitý endotelínový receptorový subtyp.
Vynález zahŕňa výrobky, ktoré obsahujú obalový materiál, prostriedok podľa vynálezu, ktorý je účinný na zmierňovanie symptómov porúch sprostredkovávaných endotelínom, antagonizujúcich pôsobenie endotelínu alebo inhibíciu viazania endotelínového peptidu na ET receptor, pričom prostriedok, obsiahnutý v obalovom materiáli, zahrnuje zlúčeninu, ktorá má IC5o nižšie ako približne 10 μΜ a etiketa uvádza, že prostriedok sa používa na antagonizovanie vplyvov endotelínu, na ošetrovanie porúch sprostredkovávaných endotelínom alebo na inhibíciu viazania endotelínového peptidu na ET receptor.
Spôsob prípravy
Vynález sa týka aj prípravy solí s alkalickým kovom hydrofóbneho voľného sulfónamidu. Tento spôsob zahŕňa rozpúšťanie voľného sulfónamidu v organickom rozpúšťadle, prepláchnutí rozpúšťaného voľného sulfónamidu nasýteným roztokom soli alkalického kovu a izoláciu soli alkalického kovu sulfónamidu z organickej fázy. Ako výhodné rozpúšťadlo pre tento spôsob sa uvádza etylacetát alebo
V-41a/99.Tš/I 15.12.1999 tetrahydrofurán. Výhodnými alkalickými kovmi sú sodík, draslík, vápnik a horčík, pričom najvýhodnejší je sodík. Podľa výhodného uskutočnenia sa používa nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného alebo uhličitanu sodného ako roztoku alkalického kovu. Najvýhodnejším je hydrogenuhličitan sodný.
Izolácia výhodne zahŕňa vysúšanie roztoku soli v organickom rozpúšťadle, koncetráciu roztoku soli, kryštalizáciu soli v jednom alebo v niekoľkých organických rozpúšťadlách nemiešateľných s vodou a odfiltrovanie sulfónamidovej soli. Výhodnými rozpúšťadlami, nemiešateľnými s vodou, sú dichlormetán a éter. Po izolácii sulfónamidovej soli môže spôsob zahŕňať ešte čistenie soli.
Spôsob je vhodný najmä na výrobu sodnej soli 4-chlór-3-metyl-5-(2-(6metylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3-tienylsulfónamido)izoxazolu, sodnej soli N2(3-kyanometyl-2,4,6-trimetylfenyl)-3-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2tiofénkarboxamidu, sodnej soli N2-(3-acetyloxymetyl-2,4,6-trimetylfenyl)-3-(4-chlór-3metyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2-tiofénkarboxamidu a sodnej soli N2-(3-hydroxymetyl2,4,6-trimetylfenyl)-3-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2-tiofénkarboxamidu.
Výhodnými sú soli sulfónamidov s alkalickými kovmi, najmä soli, pripravené spôsobom podľa vynálezu. Ako výhodná sulfónamidová soľ sa uvádza sodná soľ 4chlór-3-metyl-5-(2-(6-metylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3tienylsulfónamido)izoxazolu.
Definície
Pokiaľ nie je uvedené inak, všetky technické a vedecké výrazy sa tu používajú zvyčajným spôsobom, ktorému pracovníci v odbore rozumejú. Pre ďalšie poučenie sa poukazuje na patentovú a ďalšiu literatúru.
Tu používaný výraz endotelínové peptidy zahŕňa peptidy, ktoré majú v podstate aminokyselinovú sekvenciu endotelínu-1, endotelínu-2 alebo endotelínu-3 a ktoré pôsobia ako potentné endogénne vazokonstriktorové peptidy.
Tu používaný výraz endotelínom sprostredkovaný stav, sa myslí stav, ktorý je spôsobovaný abnormálnou endotelínovou aktivitou alebo pri ktorom zlúčeniny, ktoré inhibujú endotelinovú aktivitu majú terapeutické použitie. Také choroby zahrňujú napríklad, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, vysoký krvný tlak, kardiovaskulárne choroby, astmu, zápaly, oftalmologické choroby, menštruačné
V-41a/9S»/Tš/I 15.12.1999 poruchy, pôrodné stavy, choroby žalúdka a čriev, zlyhanie obličiek, pulmonárnu hypertenžiu, endotoxínový šok a hemoragický šok. Stavy sprostredkované endotelínom zahŕňajú také stavy, ktoré sú spôsobované terapiou činidlami, ako je erytropoetín a činidlá znižujúce imunitu, ktorá zvyšuje hladinu endotelínu.
Tu používaným výrazom účinné množstvo zlúčeniny na ošetrovanie istej choroby sa myslí množstvo, ktoré je dostatočné na zmierňovanie alebo na nejaké znižovanie symptómov spojených s chorobu. Také množstvá sa môžu podávať ako jedna dávka alebo podľa režimu, ktorý je účinný. Množstvo môže ošetrovať chorobu ale spravidla sa podáva na zmierňovanie symptómov choroby. Spravidla je potrebné opakované podávanie na dosiahnutie žiadaného zmiernenia symptómov.
Tu používaným výrazom endotelínový agonista sa myslí zlúčenina, ktorá potenciuje alebo vykazuje biologickú aktivitu spojenú alebo inherentnú pre endotelínový peptid.
Tu používaným výrazom endotelínový antagonista sa myslí droga alebo protilátka, ktorá inhibuje endotelínom stimulovanú vazokonstrikciu a kontrakciu a iné fyziologické odozvy sprostredkovávané endotelínom. Antagonista môže pôsobiť tým, že bráni vzájomnému pôsobeniu endotelínu s receptorom špecifickým pre endotelín alebo bráni fyziologickej odozve na bioaktivitu endotelínového izopeptidu, ako je vazokonstrikcia. Endotelínový antagonista teda bráni endotelínom stimulovanej vazokonstrikcii alebo inej odozve alebo bráni vzájomnému pôsobeniu endotelínu s receptorom špecifickým pre endotelín, ako sú receptory ETAl ako je možné doložiť testami známymi pre pracovníkov v odbore.
Účinnosť potenciálnych agonistov a antagonistov sa môže posudzovať známymi spôsobmi pre pracovníkov v odbore. Napríklad sa môže endotelínová agonistová aktivita identifikovať podľa schopnosti stimulovať vazokonstrikciu izolovanej krysej hrudnej aorty alebo vrátnicových cievnych kruhových segmentov (Borges a koľ, „Tissue selectivity of endothelin“, Eur. J. Pharmacol. 165, str. 223 až 230, 1989). Endotelínová antagonistová aktivita sa môže posudzovať podľa schopnosti narušovať endotelínom navodenú vazokonstrikciu. Príklady takých testov sú v časti praktických príkladov uskutočnenia vynálezu. Ako je vyššie uvedené, výhodné IC50 koncentrácie sa stanovujú so zreteľom na testy, pri ktorých sa testovaná zlúčenina inkubuje s bunkami nesúcimi ET receptor pri teplote 4 “C. Identifikujú sa hodnoty pre testy, pri ktorých sa inkubačný stupeň vykonáva pri menej výhodných teplotách 24
V-41a/99/Tä/l 15.12.1999 °C. Na účely porovnania sú tieto koncentrácie niekedy vyššie ako koncentrácie stanovené pri teplote 4 °C.
Tu používaný výraz biologická aktivita alebo bioaktivita endotelínu zahŕňa akúkoľvek aktivitu navodenú, potenciovanú alebo ovplyvňovanú endotelínom in vivo. Zahŕňa aj schopnosť viazať sa na isté receptory a navodzovať funkčnú odozvu, ako je vazokonstrikcia. Môže sa stanovovať pri testoch in vivo alebo in vitro, ktoré sú opísané v príkladovej časti. Príslušné aktivity zahŕňajú, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, vazokonstrikciu, vazorelaxáciu a bronchodilatáciu. Napríklad sa zdá, že ETB receptory sú expresované vo vaskulárnych endotelových bunkách a môžu sprostredkovávať vazodilatáciu a iné takéto odozvy; zatiaľ čo ETÄ receptory, ktoré sú endotelín-1 špecifické, sú v hladkom svalstve a sú viazané na vazokonstrikciu. Akékoľvek testy, známe pracovníkom v odbore, na meranie alebo na zistenie takejto aktivity, sa môžu používať na posudzovanie takejto aktivity (napríklad Spokes a kol., J. Cardiovas., Pharmacol. 13 (Suppl. 5), str. S191 až S192, 1989; Spinella a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, str. 7443 až 7446, 1991; Cardell a kol., Neurochem. Int. 18, str. 571 až 574, 1991; a príklady uskutočnenia vynálezu).
Tu používaný výraz biologická dostupnosť sa týka rýchlosti a miery absorpcie. Spôsoby stanovenia biologickej dostupnosti sú pracovníkom v odbore dobre známe. Napríklad biologická dostupnosť akejkoľvek opisovanej zlúčeniny sa môže stanoviť empiricky podaním zlúčeniny živočíchovi, následným odoberaním vzoriek krvi počas istej doby a meraním koncentrácie zlúčeniny v krvi. Polčas in vivo (ti/2) sa definuje ako čas, za ktorý sa koncentrácia zlúčeniny v krvi zníži na polovicu. Stanovenie plochy pod krivkou pre intravenózne podávanie sa môže použiť na zistenie plochy pod krivkou na orálne podávanie, čím sa získajú hodnoty biologickej dostupnosti (napríklad Milo Gibal, Biopharmaceutics and Pharmacology, 4. vydanie, Lea a Sediger, 1991).
Tu používaný výraz účinnosť sa vzťahuje na maximálne pôsobenie, ktorého je možné dosiahnuť použitím zlúčeniny. Spôsoby stanovenia účinnosti sú pracovníkom v odbore dobre známe. Napríklad sa môže stanoviť vlastnosťami zlúčeniny a jej systémom receptor - efektor a reflektuje sa hladinou krivky koncentrácie - pôsobenie. Účinnosť in vivo sa týka účinnosti stanovenej na modeloch zvierat. Napríklad in vivo účinnosť opisovaných zlúčenín sa môže stanoviť podľa zlepšenia hypoxií navodenej pulmonárnej hypertenzie u krýs. V tejto súvislosti sa účinnosť in vivo týka schopnosti
V-41a/99/Tš/l 15.12.1999 zlúčeniny vrátiť zvýšený pulmonárny arteriálny tlak na normálnu hodnotu (napríklad DiCario a kol., Am. J. Physiol, 269, str. L690 až Ľ697, 1995).
Tu používaný výraz IC5o sa týka množstva, koncentrácie alebo dávky istej testovanej zlúčeniny, ktorá umožňuje 50 % inhibíciu maximálnej odozvy, ako je viazanie endotelínu na tkanivové receptory v teste merania takejto odozvy.
Tu používaný výraz EC5o sa týka množstva, koncentrácie alebo dávky istej testovanej zlúčeniny, vyvíjajúcej odozvu závislú na dávke pri 50 % maximálnej expresie istej odozvy, ktorá je navodená, vyvolaná alebo potenciovaná istou testovanou zlúčeninou.
Tu používaný výraz sulfónamid, ktorý je ETA selektívny, sa myslí sulfónamid, ktorý vykazuje lC5o aspoň približne 10 krát nižší so zreteľom na ETA receptory ako ETB receptory.
Tu používaný výraz sulfónamid, ktorý je ETB selektívny, sa myslí sulfónamid, ktorý vykazuje IC50 aspoň približne 10 krát nižší so zreteľom na ETB receptory ako ETA receptory.
Tu používaný výraz farmaceutický vhodné soli, estery, hydráty, solváty alebo iné deriváty zlúčenín zahŕňa akékoľvek soli, estery alebo iné deriváty, ktoré môžu pracovníci v odbore pripravovať s použitím známych spôsobov na prípravu takých derivátov, pričom sa získajú zlúčeniny, ktoré sa môžu podávať zvieratám alebo ľuďom bez podstatnejšieho toxického pôsobenia a ktoré sú buď farmaceutický účinné alebo sú prodrogami. Farmaceutický vhodné soli zahŕňajú napríklad, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín vrátane, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, soli sodné, draselné, lítne, vápenaté a horečnaté; soli prechodných kovov, ako sú soli zinku, medi a hliníka; soli polykatiónových protiiónov, napríklad, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, amóniové a substituované amóniové soli a organické amínové soli, ako sú hydroxyalkylamínové a alkylamínové; soli minerálnych kyselín, napríklad, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, hydrochloridy a sulfáty, soli organických kyselín napríklad, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, acetáty, laktáty, maláty, tartráty, citráty, askorbáty, sukcináty, butyráty, valeráty a fumaráty. Do úvahy prichádzajú aj zodpovedajúce estery.
Výhodné farmaceutické soli zahŕňajú napríklad, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, soli Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamínu, chlórprokaínu, cholínu, amoniaku,
V-41a/99/Tí/I 15.12.1999 dietanolamínu a iných hydroxyalkylamínov, etyléndiamínu, N-metylglukamínu, prokaínu, N-benzylfenetylamínu, 1-para-chlórbenzyl-2-pyrolidín-1 ylmetylbenzimidazolu, dietylamínu a iných alkylamínov, piperazínu, tris(hydroxymetyl)aminometánu, hliníka, vápnika, lítia, horčíka, draslíka, nátriumhydrogenfosfátu, dinátriumfosfátu, sodíka, zinku, bária, zlata, striebra a bizmutu. Sodné soli, najmä sodná soľ každej zlúčeniny je podľa vynálezu najvhodnejšia.
Tu používaným výrazom sodné soli sa myslia soli akejkoľvek sodnej zlúčeniny, v ktorých protiión zahŕňa Na* a môže zahŕňať ešte iné ióny, napríklad HPO4 2'. Tu používaným výrazom sodná soľ (skôr ako sodné soli) sa myslí soľ, v ktorej je Na* protiiónom.
Tu používaným výrazom ošetrovanie sa myslí akýkoľvek spôsob, pri ktorom symptómy stavov, porúch alebo chorôb sú zmierňované alebo inak priaznivo menené. Ošetrovanie tiež zahŕňa akékoľvek farmaceutické použitie zlúčenín podľa vynálezu ako antikoncepčných činidiel.
Tu používaným výrazom zmiernenie symptómov istých porúch podávaním istého farmaceutického prostriedku podľa vynálezu sa myslí akékoľvek zmiernenie, či už trvalé alebo dočasné, zotrvalé alebo prechodné, ktoré sa môže priradiť alebo spojovať s podávaním farmaceutického prostriedku podľa vynálezu.
Tu používaným výrazom v podstate čistý sa myslí dostatočne homogénny, bez ľahko zistiteľných nečistôt s použitím známych analytických spôsobov, ako je chromatografia v tenkej vrstve (TLC), gélová elektroforéza a vysoko účinná kvapalinová chromatografia (HPLC), ktoré používajú pracovníci v odbore na posúdenie takej čistoty alebo dostatočnej čistoty, takže ďalšie čistenie nevedie ku zistiteľnej zmene fyzikálnych alebo chemických vlastností ako sú enzymatická a biologická účinnosť zlúčenín podľa vynálezu. Spôsoby čistenia zlúčenín podľa vynálezu na získanie v podstate chemicky čistých zlúčenín sú pracovníkom v odbore známe. V podstate chemicky čisté zlúčeniny však môžu byť zmesou stereoizomérov. V takom prípade ďalšie čistenie môže zvyšovať špecifickú aktivitu zlúčenín.
Tu používaný výraz biologická účinnosť sa týka účinnosti in vivo zlúčenín podľa vynálezu alebo fyziologickej odozvy, ku ktorej dochádza po podaní in vivo zlúčeniny, farmaceutického prostriedku alebo zmesi podľa vynálezu. Biologická účinnosť tak
V-41 a/99/Tš/I 15.12.1999 zahŕňa terapeutické pôsobenie a farmaceutickú účinnosť takýchto zlúčenín, prostriedkov alebo zmesí.
Tu používaným výrazom zvýšená stabilita prostriedku sa myslí, že je percento účinnej látky, obsiahnuté vo farmaceutickom prostriedku, stanovené pre pracovníkov v odbore známym spôsobom, ako je napríklad vysoko účinná kvapalinová chromatografia a plynová chromatografia, v danom časovom období po príprave prostriedku výrazne vyššie ako percentuálny obsah účinnej látky v inom prostriedku v rovnakom časovom období po príprave prostriedku. V tomto prípade má prostriedok skôr pripravený zvýšenú stabilitu so zreteľom na neskôr pripravený prostriedok.
Tu používaným výrazom prodroga sa myslí zlúčenina, ktorá sa po podaní in vivo metabolizuje alebo inak mení na biologicky, farmaceutický alebo terapeuticky aktívnu formu zlúčeniny. Na výrobu prodrogy sa farmaceutický účinná látka modifikuje tak, aby sa aktívna zlúčenina regenerovala metabolickými procesmi. Prodroga sa má konštruovať tak, aby menila charakteristiky metabolickej stability alebo transportu drogy, aby maskovala vedľajšie účinky alebo toxicitu, aby vylepšovala chuť drogy alebo aby menila iné charakteristiky alebo vlastnosti drogy. Pri dobrých znalostiach farmakodynamického procesu a metabolizmu drogy in vivo, môžu pracovníci v odbore, len čo poznajú farmaceutický účinnú látku, konštruovať prodrogu zlúčeniny (napríklad Nogrady, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford Univerzity Press, New York, str. 388 až 392, 1985). Napríklad sukcinylsulfatiazol je prodrogou 4-amino-N-(2-tiazoyl)benzénsulfónamidu (sulfatiazol), ktorá má zmenené transportné charakteristiky.
Tu používaný výraz kyselinový izoster znamená skupinu, ktorá je výrazne ionizovaná pri fyziologickej hodnote pH. Príklady vhodných kyselinových izosterov zahŕňajú sulfo, fosfono, alkysulfonylkarbamoyl, tetrazolyl, arylsulfonylkarbamoyl a heteroarylsulfonylkarbamoyl.
Tu používaným výrazom atóm halogénu alebo halo alebo halogenid sa myslí atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Tu používaným výrazom pseudohalogenid sa myslí, že zlúčenina sa správa v podstate ako halogenid. Takéto zlúčeniny sa používajú rovnakým spôsobom a spracovávajú sa rovnakým spôsobom ako halogenidy (X, pričom X znamená atóm halogénu, ako chlóru alebo brómu). Pseudohalogenidy zahŕňajú napríklad, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, kyanid, kyanát, tiokyanát, selenokyanát a azid.
V-41a/99/Tš/I 15.12.1999
Tu používaným výrazom halogénalkyl sa myslí nižšia alkylová skupina, v ktorej je aspoň jeden atóm vodíka nahradený atómom halogénu napríklad, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, skupina chlórmetylová, trifluórmetylová a 1-chlór-2fluóretylová.
Tu používaným výrazom alkyl sa myslí alifatická uhľovodíková skupina s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 12 atómami uhlíka. Výhodnou alkylovou skupinou je nižšia alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka. Rozvetvením sa myslí, že jedna alebo niekoľko nižších alkylových skupín, napríklad skupina metylová, etylová alebo propylová, je viazaná na lineárny alkylový reťazec. Alkylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo od seba nezávisle substituované jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho napríklad, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, atóm halogénu, skupinu karboxylovú, formylovú, sulfoskupinu, sulfinoskupinu, karbamoylovú skupinu, aminoskupinu a iminoskupinu. Ako príklady alkylových skupín sa uvádzajú skupina metylová, etylová a propylová.
Tu používaným výrazom nižší v súvislosti s alkylovou, alkenylovou a alkinylovou skupinou sa myslia skupiny obsahujúce približne 6 alebo menej atómov uhlíka. Výrazu sa používa aj v súvislosti s arylovou alebo heteroarylovou skupinou, ktorá obsahuje 6 alebo menej atómov uhlíka v kruhu. Výraz nižší alkyl, nižší alkenyl a nižší alkinyl znamená, že reťazec má menej ako približne 6 atómov uhlíka. Podľa výhodného uskutočnenia majú zlúčeniny podľa vynálezu alkylové, alkenylové alebo alkinylové podiely, ktoré sú nižšími alkylovým, nižšími alkenylovými a nižšími alkinylovými skupinami.
Tu použitým výrazom alkenyl sa myslí alifatická uhľovodíková skupina, majúca dvojitú väzbu medzi susediacimi uhlíkovými atómami, s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 2 až 10 atómami uhlíka. Výhodné alkenylové skupiny majú 2 až 4 atómy uhlíka. Rozvetvením sa myslí, že jedna alebo niekoľko nižších alkylových alebo alkenylových skupín je viazaných na lineárny alkenylový reťazec. Alkenylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo od seba nezávisle substituované jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho napríklad, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, atóm halogénu, skupinu karboxylovú, formylovú, sulfoskupinu, sulfinoskupinu, karbamoylovú skupinu, aminoskupinu a iminoskupinu. Ako príklady alkenylových skupín sa uvádzajú skupina etenylová, propenylová butenylová.
V-4Ia/99/Tš/I 15.12.1999
Tu používaným výrazom alkinyl sa myslí alifatická uhľovodíková skupina, majúca trojitú väzbu medzi susediacimi uhlíkovými atómami, s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 2 až 10 atómami uhlíka. Rozvetvením sa myslí, že jedna alebo niekoľko nižších alkylových alebo alkenylových alebo alkinylových skupín je viazaných na lineárny alkinylový reťazec. Ako príklady alkinylových skupín sa uvádza skupina etinylová.
Tu používaný výraz aryl sa myslí aromatický monocyklický alebo multicyklický uhľovodíkový systém obsahujúci 3 až 15 alebo 16 atómov uhlíka, výhodne 5 až 10 atómov uhlíka. Ako arylová skupina sa napríklad, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, uvádza skupina fenylová, substituovaná fenylová, naftylová a substituovaná naftylová skupina, pričom substituenty sú nižšia alkylová skupina, atóm halogénu alebo nižšia alkoxyskupina. Výhodnými sú nižšie arylové skupiny obsahujúce menej ako 7 atómov uhlíka v štruktúre kruhu.
Používané výrazy napríklad alkyl, alkoxy, karbonyl sú pracovníkom v odbore zrozumiteľné. Napríklad výrazom alkyl sa myslí nasýtený uhlíkový reťazec obsahujúci jeden alebo niekoľko atómov uhlíka. Reťazec môže byť priamy alebo rozvetvený alebo zahŕňa cyklické podiely alebo je cyklický. Výrazom alicyklický sa myslia arylové skupiny, ktoré sú cyklické.
Tu používaným výrazom cykloalkyl sa myslí nasýtený cyklický uhlíkový reťazec. Výrazom cykloalkenyl a cykloalkinyl sa myslí cyklický uhlíkový reťazec, ktorý má aspoň jednu dvojitú alebo trojitú väzbu. Cyklické podiely uhlíkových reťazcov môžu zahŕňať jeden, dva alebo niekoľko konjugovaných kruhov.
Tu používaným výrazom cykloalkenyl sa myslí nearomatický monocyklický alebo multicyklický kruhový systém obsahujúci dvojitú väzbu medzi susediacimi atómami uhlíka s 3 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady monocyklickej cykloalkenylovej skupiny sa uvádza skupina cyklopentenylová a cyklohexenylová, pričom výhodnou je skupina cyklohexenylová. Ako príklad multicyklickej cykloalkenylovej skupiny sa uvádza skupina norbornylenylová. Cykloalkenylové skupiny môžu byť od seba nezávisle substituované jedným alebo niekoľkými atómami halogénu alebo alkylovými skupinami.
Tu používaným výrazom halogénalkyl sa myslí nižšia alkylová skupina, v ktorej je aspoň jeden atóm vodíka nahradený atómom halogénu. Napríklad, ale bez zámeru
V-41a/99/Tš/I 15.12.1999 na akomkoľvek obmedzení, sa uvádza skupina chlórmetylová, trifluórmetylová a 1chlór-2-fluóretylová.
Tu používaným výrazom halogénalkoxy sa myslí skupina RO-, kde znamená R halogénalkylovú skupinu.
Tu používaným výrazom karboxamid sa myslí skupina všeobecného vzorca RPCONH2, kde znamená R alkylovú alebo arylovú skupinu, výhodne nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu arylovú skupinu a p nulu alebo 1.
Tu používaným výrazom alkylaminokarbonyl sa myslí skupina všeobecného vzorca -C(O)NHR, kde znamená R atóm vodíka, alkylovú skupinu, výhodne nižšiu alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, výhodne nižšiu arylovú skupinu.
Tu používaným výrazom dialkylaminokarbonyl sa myslí skupina všeobecného vzorca -C(O)NR'R, kde R' a R znamenajú od seba nezávisle alkylovú alebo arylovú skupinu, výhodne nižšiu alkylovú alebo nižšiu arylovú skupinu. Výrazom karboxamid sa myslí skupina všeobecného vzorca NR'COR.
Tu používaným výrazom alkoxykarbonyl sa myslí skupina všeobecného vzorca C(O)OR, kde R znamená alkylovú skupinu, výhodne nižšiu alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, výhodne nižšiu arylovú skupinu.
Tu používaným výrazom alkoxy a tioalkoxy sa myslí skupina všeobecného vzorca RO- alebo RS-, kde R znamená alkylovú skupinu, výhodne nižšiu alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, výhodne nižšiu arylovú skupinu.
Tu používaným výrazom halogénalkoxy sa myslí skupina všeobecného vzorca RO-, kde znamená R halogénalkylovú skupinu.
Tu používaným výrazom aminokarbonyl sa myslí skupina vzorca -C(O)NH2.
Tu používaným výrazom cykloalkyl sa myslí nasýtený cyklický uhlíkový reťazec. Výrazom cykloalkenyl a cykloalkinyl sa myslia cyklické uhlíkové reťazce, ktoré majú aspoň jednu dvojitú alebo trojitú nenasýtenú väzbu. Cyklické podiely môžu mať jeden, dva alebo tri konjugované kruhy.
Tu používaným výrazom alkyléndioxy sa myslí skupina -O-alkyl-O-, v ktorej má alkyl vyššie uvedený význam. Náhradou analógu alkyléndioxy sa myslí alkyléndioxyskupina, v ktorej je aspoň jeden atóm kyslíka nahradený obdobným atómom alebo skupinou zo súboru zahŕňajúcej atóm síry, dusíka, iminoskupinu a atóm selénu. Ako príklad náhrady alkyléndioxyskupiny sa uvádza
V-41a/99/Tš/I 15.12.1999 etylénbis(sulfándiyl)ová skupina. Výrazom alkyléntioxyoxy sa myslí skupina -S-alkyl0- alebo -O-alkyl-S- a výrazom alkylénditioxy sa myslí skupina -S-alkyl-S-.
Tu používaným výrazom heteroaryl sa myslí aromatický monocyklický alebo konjugovaný cyklický systém, kde aspoň jeden atóm uhlíka kruhového systému je nahradený inými atómami, ako je atóm uhlíka, napríklad atómom dusíka, kyslíka alebo síry. Výhodné cyklické systémy obsahujú jeden alebo dva konjugované kruhy a majú približne 3 až približne 7 členov v každom kruhu. Obdobne ako arylové skupiny môžu byť heteroarylové skupiny nesubstituované alebo substituované jedným alebo niekoľkými substituentami. Ako príklady heteroarylových skupín sa uvádzajú skupina pyrazinylová, pyrazolylová, tetrazolylová, furylová, (2- alebo 3-)tienylová, (2-, 3alebo 4-)pyridylová, imidazoylová, pirimidinylová, izoxazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, chinolinylová, indolylová, izochinolinylová, oxazolylová a 1,2,5oxadiazolylová skupina. Ako výhodné skupiny sa uvádzajú päťčlenné až šesťčlenné dusík obsahujúce kruhy, ako je napríklad skupina pyrimidinylová.
Tu používaným výrazom alkoxykarbonyl sa myslí alkyl-O-CO- skupina. Napríklad sa ako skupina alkoxykarbonylová uvádza skupina metoxykarbonylová a etoxykarbonylová.
Tu používaným výrazom karbamoyl sa myslí skupina -CONH2. Ako všetky vyššie uvedené skupiny aj táto skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná. Substituovaná karbamoylová skupina zahŕňa napríklad skupinu -CONY2Y3, kde Y2 a Y3 znamenajú od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, kyanonižšiu alkylovú, arylalkylovú, heteroaralkylovú, karboxynižšiu alkylovú, karboxynižšiu alkylovú substituovanú arylovou skupinou, karboxynižšiu alkylovú substituovanú karboxyskupinou, karboxynižšiu alkylovú substituovanú hydroxyskupinou, karboxynižšiu alkylovú substituovanú heteroarylovou skupinou, skupinu karbamoylnižšiu alkylovú, alkoxykarbonylnižšiu alkylovú alebo alkoxykarbonylnižšiu alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou s podmienkou, že iba jeden zo symbolov Y2 a Y3 znamená atóm vodíka a ak jeden zo symbolov Y2 a Y3 znamená skupinu karboxynižšiu alkylovú, karboxynižšiu alkylovú substituovanú arylovou skupinou, skupinu karbamoylnižšiu alkylovú, alkoxykarbonylnižšiu alkylovú alebo alkoxykarbonylnižšiu alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou, znamená druhý zo symbolov Y2 a Y3 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu. Výhodne znamenajú Y2 a Y3 od seba nezávisle atóm vodíka,
V-41a/99/Tšfl 15.12.1999 skupinu alkylovú, kyanonižšiu alkylovú, arylalkylovú, heteroaralkylovú, karboxynižšiu alkylovú, karboxynižšiu alkylovú substituovanú arylovou skupinou a skupinu karbamoylnižšiu alkylovú.
Tu používaným výrazom N-(4-halogén-3-metyl-5-izoxazolyl)-, N-(4-halogén-5metyl-3-izoxazolyl)-, N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-, N-(4-halogén-5-metyl-3izoxazolyl)- a N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)derivát sa myslia zlúčeniny, v ktorých má Ar2 rovnaký význam ako špecifikovaná zlúčenina, ale Ar1 znamená skupinu N-(4halogén-3-metyl-5-izoxazolyl)ovú, N-(4-halogén-5-metyl-3-izoxazolyl)ovú, N-(3,4dimetyl-3-izoxazolyl)ovú, N-(4-halogén-5-metyl-3-izoxazolyl)ovú alebo N-(4,5-dimetyl3-izoxazolyl)ovú, pričom sa halogénom myslí akýkoľvek atóm halogénu, výhodne atóm chrómu alebo brómu.
Tu používané skratky pre chrániace skupiny, pre aminokyseliny a pre iné zlúčeniny sú bežne používanými skratkami alebo skratkami podľa organizácie IUPAC-IUB Commision on Biochemical Nomeclature (Biochem. 11, str. 942 až 944, 1972), ak nie je uvedené inak.
A. Soli sulfónamidových zlúčenín
Vynález sa týka solí, najmä sodných solí sulfónamidových zlúčenín na použitie pri výrobe farmaceutických prostriedkov a spôsobov použitia podľa vynálezu, kde Ar1 znamená izoxazolovú skupinu a zlúčeniny majú všeobecný vzorec II
kde R1 a R2 znamenajú buď skupinu zo súboru (i), (ii) alebo (iii), pričom (i) R1 a R2 znamenajú od seba nezávisle atóm vodíka, aminoskupinu, nitroskupinu, atóm halogénu, pseudohalogénu, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, arylalkylovú, heteroarylovú, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, alkyltioskupinu, alkyloxyskupinu, skupinu halogénalkylovú, alkylsulfinylovú, alkylsulfonylovú,
V-41a/99/Tš/l 15.12.1999 aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, aryltioskupinu, skupinu arylsulfinylovú, arylsulfonylovú, halogénalkylovú, halogénarylovú, alkoxykarbonylovú, alkylkarbonylovú, aminokarbonylovú, arylkarbonylovú, formylovú skupinu, prípadne substituovanú amidoskupinu, prípadne substituovanú ureidoskupinu, pričom alkylový, alkenylový a alkinylový podiel obsahuje 1 až približne 14 atómov uhlíka a má priamy, rozvetvený alebo cyklický reťazec a arylový podiel obsahuje približne 4 až 16 atómov uhlíka, pričom však R2 neznamená atóm halogénu alebo atóm pseudohalogénu, (ii) R1 a R2 spolu tvoria skupinu -(CH2)n, kde n je 3 až 6, (iii) R1 a R2 spolu tvoria skupinu 1,3-butadienylovú, s podmienkou, že Ar2 neznamená fenylovú alebo naftylovú skupinu v prípade, že Ar1 znamená N-(5izoxazolyl)ovú alebo N-(3-izoxazolyl)ovú skupinu, ak izoxazolom nie je skupina 4halogénizoxazolová, 4-aikylizoxazolová skupina s 8 až 15 atómami uhlíka v alkylovom podiele alebo zlúčeninou je 4-bifenylsulfónamid, ktorý je nesubstituovaný v polohe 2 alebo 6 na fenylovom podiele viazanom na sulfónamid.
Podľa výhodného uskutočnenia znamenajú R1 a R2 od seba nezávisle skupinu alkylovú, nižšiu alkenylovú, nižšiu alkinylovú, nižšiu halogénalkylovú, atóm halogénu, atóm pseudohalogénu alebo atóm vodíka, pričom R2 neznamená atóm halogénu.
Podľa istého vyhotovenia sú sulfónamidy volené zo súboru, ktorý nezahŕňa sodnú soľ 4-chlór-3-metyl-5-(2-(6-metylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3-tienylsulfónamido)izoxazolu, sodnú soľ N2-(3-kyanometyl-2,4,6-trimetylfenyl)-3-(4-chlór-3-metyl-5izoxazolylsulfamoyl)-2-tiofénkarboxamidu, sodnú soľ N2-(3-acetyloxymetyl-2,4,6trimetylfenyl)-3-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2-tiofénkarboxamidu a sodnú soľ N2-(3-hydroxymetyl-2,4,6-trimetylfenyl)-3-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolylsulfamoyl)2-tiofénkarboxamidu.
Podľa ďalej podrobne opísaného uskutočnenia znamená Ar2 skupinu 4-bifenylovú alebo monocyklickú heterocyklickú skupinu, najmä päťčlennú alebo konjugovanú bicyklickú alebo tricyklickú heterocyklickú skupinou, ktorá obsahuje jeden alebo niekoľko, výhodne jeden heteroatóm zo súboru zahŕňajúceho atóm síry a kyslíka a skupinu NR42, kde R42 znamená skupinu s až približne 30 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 10 atómami uhlíka a predovšetkým s 1 až 6 atómami uhlíka, vybranú zo súboru
V-41 a/99/Tš/I 15.12.1999 n
zahŕňajúceho atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, cykloalkinylovú, skupinu C(O)R15 a S(O)nR15, kde znamená n 0 až 2, R15 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo cykloalkinylovú skupinu a R42 a R15 sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentami volenými zo súboru Z, ktorý zahŕňa atóm vodíka, atóm halogénu, atóm pseudohalogénu, skupinu alkylovú, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo cykloalkinylovú skupinu, skupinu hydroxylovú, kyanoskupinu, skupinu C(O)R1S, CO2R16, SH, S(O)nR16, kde znamená n 0 až 2, skupinu NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16 alebo CONR12R16, kde znamená R16 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo cykloalkinylovú skupinu, R12 nezávisle na R42 a Z znamená atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo cykloalkinylovú skupinu, skupinu C(O)R17 alebo S(O)nR17, kde znamená n 0 až 2, kde znamená R17 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo cykloalkinylovú skupinu, pričom každý symbol R42, R12, R15 a R16 môže byť ďalej substituovaný akoukoľvek skupinou uvedenou pre Z.
Je výhodné, aby R42 znamenal arylovú skupinu, napríklad fenylovú skupinu alebo alkylfenylovú skupinu, atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu.
V zlúčeninách podľa vynálezu znamená teda Ar2 skupinu tienylovú, furylovú a pyrolylovú, benzofurylovú, benzopyrolylovú, benzotienylovú, benzo[b]furylovú, benzo[b]tienylovú a indolylbenzo[b]pyrolylovú a 4-bifenylovú skupinu a Ar1 výhodne skupinu N-(5-izoxazolyl)ovú alebo N-(3-izoxazolyl)ovú. Sulfónamidy podľa vynálezu sú N-izoxazolylsulfónamidy všeobecného vzorca III
V-4 ] a/99/Tš/I 15.12.1999 kde znamená X atóm síry, kyslíka alebo skupinu NR11, kde znamená R11 skupinu s až približne 30 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 10 atómami uhlíka a predovšetkým s 1 až 6 atómami uhlíka, vybranou zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, cykloalkinylovú, skupinu C(O)R15 a S(O)nR15, kde znamená n 0 až 2, R15 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo cykloalkinylovú skupinu a R11 a R15 sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentami volenými zo súboru Z, ktorý zahŕňa atóm vodíka, atóm halogénu, atóm pseudohalogénu, skupinu alkylovú, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo cykloalkinylovú skupinu, skupinu hydroxylovú, kyanoskupinu, skupinu C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16, kde znamená n 0 až 2, skupinu NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16 alebo CONR12R16, kde znamená R16 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo cykloalkinylovú skupinu, R12 nezávisle na R11 a Z znamená atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo cykloalkinylovú skupinu, skupinu C(O)R17 alebo S(O)„R17, kde znamená n 0 až 2, kde znamená R17 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo cykloalkinylovú skupinu, pričom každý symbol R11, R12, R15 a R16 môže byť ďalej substituovaný akoukoľvek skupinou uvedenou pre Z a R11 výhodne znamená atóm vodíka, arylovú skupinu, napríklad fenylovú skupinu alebo alkylfenylovú skupinu alebo nižšiu alkylovú skupinu, alebo zlúčeninami sú 4bifenylsulfónamidy, kde znamená Ar1 výhodne N-(5-izoxazolyl)ovú alebo N-(3izoxazolyl)ovú skupinu.
Vynález sa týka aj zlúčenín, kde znamená Ar2 skupinu tienylovú, furylovú a pyrolylovú alebo skupinu, ktorá je analógom alebo derivátom tienylovej, furylovej a pyrolylovej skupiny, vrátane benzo[b]derivátov ako je benzo[b]tienylový derivát, kde Ar1 znamená N-(5-izoxazolyl)ovú alebo N-(3-izoxazolyl)ovú skupinu.
V-41a/99/Tš/I 15.12.1999
Skupina Ar2 má všeobecný vzorec IV
kde X znamená atóm kyslíka, síry alebo skupinu NR11, kde R11 má vyššie uvedený význam, ktorá môže byť substituovaná v niektorej alebo vo všetkých polohách alebo jej analóg alebo derivát skupiny všeobecného vzorca IV, pričom substituenty vytvárajú konjugované aromatické, alifatické alebo heterocyklické kruhy. Symboly R8, R9 a R10 znamenajú od seba nezávisle skupinu (i) alebo (ii), pričom (i) znamená R8, R9 a R10 vždy skupinu obsahujúcu atómy vodíka alebo až približne 50 atómov uhlíka, všeobecne až približne 30 a všeobecnejšie 20 alebo menej atómov uhlíka, od sebe nezávisle volenú zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atóm halogénu, atóm pseudohalogénu, skupinu alkylovú, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovú, alkinylovú, arylovú, aryloxyskupinu, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, cykloalkinylovú skupinu, skupinu hydroxylovú, kyanoskupinu, skupinu vzorca C(O)R18, (OAc)(CH=CH)R18, CO2R18, SH, (CH2)C(O)(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)„R18, (CH2)rC(O)(CH=CH)s(CH2)nR18i (CH2)r(CH=CH)sC(O)(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18, C=N(OH)(CH2)rR18, (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rR18, S(O)mR18, kde znamená m 0 až 2, s, n a r od seba nezávisle 0 až 6, výhodne 0 až 3, skupinu HNOH, NR18R19, NO2, N3, OR18, R19NCOR18 a CONR19R18, kde znamená R19 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, skupinu heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, cykloalkinylovú, skupinu C(O)R20 a S(O)nR20, kde znamená n 0 až 2, R18 a R20 znamenajú od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo cykloalkinylovú skupinu a skupiny R8, R9 a R10 sú prípadne substituované akýmkoľvek zo substituentov Z, pričom Z znamená atóm
V-íla-W/Tä/I 15.12.1999 vodíka, atóm halogénu, atóm pseudohalogénu, skupinu alkylovú, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovú, alkinylovú, arylovú, aryloxyskupinu, skupinu heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovú, cykloalkenylovú, cykloalkinylovú, skupinu hydroxylovú, kyanoskupinu, skupinu C(O)R21, C(O2)R21, SH, S(O)nR21, kde znamená n 0 až 2, skupinu NHOH, NR22R21, NO2, N3, OR21, R22NCOR21 alebo CONR22R21, kde znamená R22 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovú, cykloalkenylovú, cykloalkinylovú skupinu, skupinu C(O)R23 a S(O)„R23, kde znamená n 0 až 2 a R21 a R23 znamenajú od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú a cykloalkinylovú skupinu, pričom v prípade, keď R8 znamená skupinu NR19R18, OR18, R19NCOR18 a CONR19R18CO2R18, (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)„R18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18 alebo (CH2)rR18 a R18 znamená päťčlennú alebo šesťčlennú arylovú skupinu, potom má arylová skupina aspoň dva substituenty, výhodne jeden substituent v polohe 2 s ohľadom na väzbu na tienylovú, furylovú alebo pyrolylovú skupinu, (ii) každé dve skupiny R8, R9 a R10 tvoria s uhlíkom, ku ktorému sú viazané, kruh arylový, aromatický, heteroaromatický, karbocyklický alebo heterocyklický nasýtený alebo nenasýtený s približne 3 až približne 16 členmi, výhodne 3 až 10 členov a výhodnejšie 5 až 7 členov, ktorý je substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentami nezávisle volenými zo súboru skupín Z, a zvyšná zo skupín R8 R9 a R10 je volená zo súboru (i), pričom heteroatómy sú NR11, atóm kyslíka alebo síry,
S podmienkou, že Ar2 neznamená 5-halogén-3-nižšiu alkylbenzo[b]tienylovú, 5halogén-3-nižšiu alkylbenzo[b]furylovú alebo 5-halogén-3-nižšiu alkylbenzo[b]pyrolylovú skupinu.
Podľa vynálezu alkylový, alkinylový a alkenylový podiel každého substituentu má priamy alebo rozvetvený reťazec, acyklický alebo cyklický a výhodne približne 1 až približne 10 atómov uhlíka, podľa výhodnejšieho uskutočnenia 1 až 6 atómov uhlíka. Arylové, alicyklické alebo aromatické kruhy a heterocyklické skupiny majú všeobecne 3 až 16, výhodnejšie 3 až 7 a najmä 5 až 7 členov v kruhu, pričom ide o jednotlivé alebo konjugované kruhy. Veľkosť kruhu a dĺžka uhlíkového reťazca sa volí tak, aby
V-41a/99/Tä/I 15.12.1999 molekula viazala a udržiavala aktivitu ako endotelínový antagonista alebo agonista, takže výsledná molekula inhibuje 50 % viazania, v porovnaní s viazaním v neprítomnosti sulfónamidu, endotelínového peptidu na endotelínový receptor v koncentrácii menšej ako 100 μΜ.
Podľa výhodného uskutočnenia znamená R9 a R10 atóm vodíka, halogénu alebo metylovú skupinu, výhodnejšie atóm vodíka alebo halogénu a R8 skupinu CO2R18, (CH2)rC(O)(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18, C=N(OH)(CH2)rR18, (CH2)rC(O)(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sC(O)(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rR18, s podmienkou, že ak R8 znamená skupinu CO2R18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18 alebo (CH2)rR18 a R18 znamená fenylovú skupinu, je fenylová skupina substituovaná aspoň v dvoch polohách, pričom aspoň jednou z týchto polôh je poloha orto.
Vo výhodných zlúčeninách znamená R18 arylovú alebo heteroarylovú skupinu, výhodne päťčlennú alebo šesťčlennú, najmä fenylovú alebo pyrimidinylovú skupinu a predovšetkým fenylovou skupinou.
V najvýhodnejších zlúčeninách znamená R18 fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná na viacej ako na dvoch polohách, pričom aspoň jednou z týchto polôh je poloha orto, R9 a R10 znamená vždy atóm vodíka, halogénu alebo nižšiu alkylovú skupinu, najmä atóm vodíka a R8 skupinu C(O)NHR18, C(O)CH2R18, (CH2)R18, s podmienkou, že v prípade, keď R8 znamená skupinu C(O)NHR18, musí mať fenylová skupina aspoň dva substituenty, pričom jeden z týchto substituentov je v polohe orto.
Podľa iného uskutočnenia znamená Ar2 benzo[b]tienylovú, benzo[b]furylovú alebo indolylbenzo[b]pyrolylovú skupinu s podmienkou, že benzénový kruh je substituovaný a substituenty sú iné skupiny ako 5-atóm halogénu alebo 3-nižšia alkylová skupina. Výhodnými substituentami benzénového jadra sú napríklad, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, aspoň jedna alkyléndioxyskupina, najmä metyléndioxyskupina, výhodne 3,4-metyléndioxyskupina, etyléndioxyskupina, skupina arylová, najmä fenylová, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, benzylová skupina, alkoxyskupina, najmä nižšia alkoxyskupina, napríklad
V-41a/99/Tš/I 15.12.1999 metoxyskupina a etoxyskupina, atóm halogénu a alkylová skupina, výhodne však nižšia alkylová skupina.
Vo výhodných zlúčeninách znamená R2 výhodne skupinu alkylovú, nižšiu alkenylovú, nižšiu alkinylovú, nižšiu halogénalkylovú, alebo atóm vodíka a R1 atóm halogénu alebo nižšiu alkylovú skupinu, a najmä znamená R1 atóm brómu alebo chlóru alebo metylovú alebo etylovú skupinu. Najaktívnejšie podľa testov viazania in vitro sú zlúčeniny, kde znamená R1 atóm brómu alebo chlóru. V prípade testov in vivo sa najlepšie osvedčujú zlúčeniny, kde R1 znamená atóm chlóru.
Podľa najvýhodnejších uskutočnení obsahujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sodné soli vyššie uvedených zlúčenín, kde R8 znamená fenylacetylovú skupinu. Z opísaných zlúčenín sú výhodné zlúčeniny, ktoré inhibujú alebo zvyšujú endotelínom sprostredkovávanú aktivitu o približne 50 % v koncentráciách menších ako 10 μΜ. Ešte výhodnejšími sú zlúčeniny, ktoré inhibujú alebo zvyšujú endotelínom sprostredkovávanú aktivitu o približne 50 % v koncentráciách menších ako 1 μΜ, najmä menších ako 0,1 μΜ, predovšetkým menších ako 0,01 μΜ, a najlepšie menších ako 0,001 μΜ. Ako je ďalej opísané IC5o koncentrácia, stanovená testami in vitro, je nelineárnou funkciou inkubačnej teploty. Výhodné uvádzané hodnoty sa vzťahujú na testy, ktoré sa vykonávajú pri teplote 4 °C. Ak sa testy vykonávajú pri teplote 24 °C, pozorujú sa niekedy (tabuľka l) vyššie koncentrácie IC50. Výhodné sú koncentrácie IC5o približne 10 krát vyššie.
Najvýhodnejšími sa javia zlúčeniny, ktoré sú ETA selektívne, to znamená, že vzájomne pôsobia s ETA receptormi pri podstatne nižších koncentráciách (pri IC50 aspoň približne 10 krát nižšie, výhodne 100 krát nižšie) ako pri vzájomnom pôsobení s ETB receptormi. Najmä sa javia výhodnými zlúčeniny, ktoré vzájomne pôsobia s ETA receptormi pri nižších koncentráciách IC50 ako približne 10 μΜ, výhodnejšie nižšie ako 1 μΜ a najmä nižšie ako 0,1 μΜ, ale s ETB receptormi pri koncentráciách IC50 vyšších ako približne 10 μΜ, alebo zlúčeniny, ktoré vzájomne pôsobia s ETB pri nižších koncentráciách IC5o ako približne 10 μΜ, výhodnejšie nižšie ako 1 μΜ, a najmä nižších ako 0,1 μΜ, ale s ETA receptormi pri koncentráciách IC50 vyšších ako približne 10 μΜ.
Výhodnými sa javia aj zlúčeniny, ktoré sú ETB receptorovo selektívne, alebo ktoré sa viažu na ETB receptory pri IC5o nižšom ako 1 μΜ. ETB selektívne zlúčeniny vzájomne pôsobia sETB receptormi pri koncentráciách IC50 aspoň približne 10 krát
V-41a/99/Tš/I 15.12 1999 nižšími ako pri vzájomnom pôsobení s ETa receptormi. V zlúčeninách znamená R2 skupinu alkylovú, nižšiu alkenylovú, nižšiu alkinylovú, nižšiu halogénalkylovú, atóm halogénu alebo atóm vodíka a R1 atóm halogénu alebo nižšiu alkylovú skupinu a výhodne atóm brómu alebo chlóru, výhodne atóm chlóru; R9 a R10 sú volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, výhodne skupinu metylovú alebo etylovú alebo atóm halogénu a R8, ktorý je substituentom v polohe 5 (všeobecný vzorec III a IV) znamená skupinu arylovú alebo heterocyklickú, najmä skupinu fenylovú alebo izoxazolylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná skupinou Z, ktorou je výhodne nižšia alkylová skupina alebo atóm halogénu.
1. Ar2 znamená skupinu tiofénovú, pyrolovú, furanovú, benzo[b]pyrolovú alebo benzo[b]furanovú skupinu.
Zo sulfónamidových solí podľa vynálezu sa uvádzajú soli zlúčenín všeobecného vzorca V r' r’
kde R1 a R2 znamená buď skupinu zo súboru (i), (ii) alebo (iii), pričom (i) R1 a R2 znamená od seba nezávisle atóm vodíka, aminoskupinu, nitroskupinu, atóm halogénu, pseudohalogénu, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú arylalkylovú, heteroarylovú, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, alkyltioskupinu, halogénalkyloxyskupinu, skupinu halogénalkylovú, alkylsulfinylovú, alkylsulfonylovú, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, aryltioskupinu, skupinu arylsulfinylovú, arylsulfonylovú, aminokarbonylovú, arylaminokarbonylovú, halogénalkylovú, halogénarylovú, alkoxykarbonylovú, alkylkarbonylovú, arylkarbonylovú, formylovú skupinu, prípadne substituovanú amidoskupinu, prípadne substituovanú ureidoskupinu, pričom alkylový, alkenylový a alkinylový podiel obsahuje 1 až
V-41aZ99/Ti/I 15.12.1999 približne 10 atómov uhlíka a arylové podiely obsahujú približne 4 až približne 14 atómov uhlíka, pričom však R2 znamená atóm halogénu, pseudohalogénu, alebo vyššiu alkylovú skupinu, alebo (ii) R1 a R2 spolu tvoria skupinu -(CH2)n, kde n je 3 až 6, alebo (iii) R1 a R2 spolu tvoria skupinu 1,3-butadienylovú a
X znamená atóm síry, kyslíka alebo skupinu NR11, pričom R11 má až 30 atómov uhlíka výhodne 1 až 10, výhodnejšie 1 až 6 atómov uhlíka a znamená atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, cykloalkinylovú, skupinu C(O)R15 a S(O)nR15, kde znamená n 0 až 2, R15 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo cykloalkinylovú skupinu a R11 a R15 sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentami volenými zo súboru Z, ktorý zahŕňa atóm vodíka, atóm halogénu, pseudohalogénu, skupinu alkylovú, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo cykloalkinylovú skupinu, skupinu hydroxylovú, kyanoskupinu, skupinu C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16, kde znamená n 0 až 2, skupinu NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16 alebo CONR12R16, kde znamená R16 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo cykloalkinylovú skupinu, R12 nezávisle na R11 a Z atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo cykloalkinylovú skupinu, skupinu C(O)R17 alebo S(O)„R17, kde znamená n 0 až 2, kde znamená R17 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo cykloalkinylovú skupinu, pričom každý symbol R11, R12, R15 a R16 môže byť ďalej substituovaný akoukoľvek skupinou uvedenou pre Za R11 výhodne atóm vodíka, arylovú skupinu, napríklad skupinu fenylovú alebo alkylfenylovú alebo skupinu nižšiu alkylovú a R8, R9 a R10, ktoré obsahujú vždy vodík alebo až približne 50 atómov uhlíka, všeobecne až 30 atómov uhlíka a všeobecnejšie 20 atómov uhlíka alebo menej a sú volené od seba nezávisle zo súboru skupín (i) alebo (ii), pričom
V-41a/99/Tš/I 15.12.1999 (i) znamená R9 a R10 atómu vodíka, atóm halogénu, pseudohalogénu, skupinu alkylovú, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovú, alkinylovú, arylovú, aryloxyskupinu, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, cykloalkinylovú skupinu, skupinu hydroxylovú, kyanoskupinu, skupinu C(O)R18, (OAc)(CH=CH)R18, CO2R18, SH, (CH2)rC(O)(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)rC(O)(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sC(O)(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18, C=N(OH)(CH2)rR18, (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rR18, S(O)mR18, kde znamená m 0 až 2, s, n a r od seba nezávisle 0 až 6, výhodne 0 až 3, skupinu HNOH, NR18R1S, NO2i N3, OR18, R19NCOR18 a CONR19R18, kde R19 znamená atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, skupinu heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, cykloalkinylovú, skupinu C(O)R20 a S(O)nR20, kde znamená n 0 až 2, R18 a R20 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo cykloalkinylovú skupinu a R8 C(O)R18, (OAc)(CH=CH)R18, CO2R,s, (CH2)rC(O)(CH2)„R'8, (CH2)r(CH=CH).(CH2)„R’8, (CH2),C(O)(CH=CH).(CH2)„R1í, (CH2),(CH=CH),C(O)(CH2)nR,s (CH2),NH(CH=CH)S(CH2)„R”, C=N(OH)(CH2)rR18, (CH2)r(CH=CH),NH(CH2)nR,e (CH2),C(O)NH(CH2)„R”, C(O)(CH2),NH(CH2)„R”, (CH2),NH(CH2)„R'8 (CH2),R1s, kde znamená m 0 až 2, s, n a r od seba nezávisle 0 až 6, výhodne 0 až 3, kde znamená R18 skupinu arylovú, výhodne fenylovú s podmienkou, že ak znamená R8 skupinu (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rR18, najmä ak r znamená 0 a/alebo n 0 a R18 arylovú skupinu, najmä fenylovú skupinu, musí mať R18 dva substituenty, pričom je aspoň jeden v polohe orto, pričom R8, R9 a R10 sú prípadne substituované akýmkoľvek zo substituentov Z, pričom Z znamená atóm vodíka, atóm halogénu, pseudohalogénu, skupinu alkylovú, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovú, alkinylovú, arylovú, aryloxyskupinu, skupinu heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovú, cykloalkenylovú, cykloalkinylovú, skupinu hydroxylovú, kyanoskupinu, skupinu C(O)R21, SH, S(O)nR21, kde znamená n 0 až 2, skupinu NHOH, NR22R21, NO2, N3, OR21, R22NCOR21 alebo CONR22R21, kde znamená R22 atóm vodíka, skupinu alkylovú,
V-41a/99/Tš/I 15.12.1999 alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovú, cykloalkenylovú, cykloalkinylovú skupinu, skupinu C(O)R23 a S(O)nR23, kde znamená n 0 až 2 a R21 a R23 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú a cykloalkinylovú skupinu alebo (ii) každé dve skupiny R8, R9 a R10 tvoria s uhlíkom, ku ktorému sú viazané, kruh arylový aromatický, heteroaromatický, karbocyklický alebo heterocyklický nasýtený alebo nenasýtený s približne 3 až približne 16 členmi, výhodne s 3 až 10 členmi, ešte výhodnejšie s 5 až 7 členmi, ktorý je substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentami nezávisle volenými zo súboru skupín Z, a zvyšná zo skupín R8, R9 a R10 je volená zo súboru pre R9 a R10 v súbore skupín (i), pričom heteroatómy sú NR11, atóm kyslíka alebo síry, s podmienkou, že Ar2 neznamená 5-halogén-3-nižšiu alkylbenzo[b]tienylovú, 5-halogén-3-nižšiu alkylbenzo[b]-furylovú alebo 5-halogén-3nižšiualkylbenzo[b]pyrotylovú skupinu.
Podľa tohto uskutočnenia znamená Ar2 skupinu všeobecného vzorca IVA a IVB
ktoré môžu byť substituované v niektorých alebo vo všetkých polohách alebo je analógom všeobecného vzorca IV, kde tieto substituenty vytvárajú konjugované aromatické, alifatické alebo heterocyklické kruhy a X znamená skupinu NR11 alebo atóm kyslíka alebo síry a R11 atóm vodíka alebo skupinu s približne až 30 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 10 atómami uhlíka a predovšetkým s 1 až 6 atómami uhlíka a volenú z vyššie uvedeného súboru. R8, R9 a R10 majú vyššie uvedený význam.
Podľa jedného uskutočnenia sú skupiny symbolu R8, R9 a R10 volené zo súboru skupín podľa odstavca i) a R8 znamená skupinu vzorca (CH2)rC(O)(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)„R18, (CH2)rNH(CH2)rR18, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)rC(O)(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sC(O)(CH2)nR18, ’ (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18, C=N(OH)(CH2)rR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18,
V-4]a/99/Tš/I 15.12.1999
C(O)(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rR18 za predpokladu, že v prípade, keď R8 znamená skupinu vzorca (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18 alebo (CH2)nR18 a R18 znamená fenylovú skupinu, je fenylová skupina substituovaná aspoň v dvoch polohách, pričom aspoň jednou z týchto polôh je poloha orto.
Vo výhodných zlúčeninách znamená R18 arylovú alebo heteroarylovú skupinu, výhodne päťčlennú alebo šesťčlennú, najmä fenylovú alebo pyrimidinylovú skupinu a predovšetkým fenylovú skupinu. R9 a R10 znamenajú výhodne atóm vodíka, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu halogénalkylovú skupinu.
Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde alkylový, alkinylový a alkenylový podiel má priamy alebo rozvetvený, acyklický alebo cyklický reťazec a výhodne približne 1 až približne 10 atómov uhlíka, podľa výhodnejšieho prevedenia 1 až 6 atómov uhlíka alebo menej ako 6 atómov uhlíka. Arylové, homocyklické a heterocyklické skupiny majú všeobecne 3 až 16, výhodnejšie 3 až 7 a najmä 5 až 7 členov v kruhu, pričom ide o jednotlivé alebo konjugované kruhy. Veľkosť kruhu a dĺžka uhlíkového reťazca sa volí tak, aby molekula viazala a udržiavala si aktivitu ako endotelínový antagonista alebo agonista, pri testoch in vitro a in vivo, najmä pri testoch tu opísaných.
Podľa výhodnejšieho uskutočnenia znamenajú R1 až R2 výhodne od seba nezávisle skupinu alkylovú, nižšiu alkenylovú, nižšiu alkinylovú, nižšiu halogénalkylovú, atóm halogénu, atóm pseudohalogénu a atóm vodíka, s výnimkou, že R2 neznamená atóm halogénu alebo atóm pseudohalogénu a podľa výhodného uskutočnenia neznamená ani vyššiu alkylovú skupinu.
Podľa výhodného uskutočnenia znamená X atóm síry, kyslíka alebo skupinu NR11, kde znamená R11 arylovú skupinu, atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, výhodne substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, najmä fenylovú skupinu, výhodne substituovanú alebo nesubstituovanú nižšiu alkylovú skupinu, alebo atóm halogénu, vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu; R1 atóm vodíka, atóm halogénu, atóm pseudohalogénu, nižšiu skupinu alkylovú, alebo nižšiu halogénalkylovú skupinu, najvýhodnejšie atóm halogénu a R2 atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu halogénalkylovú skupinu.
Arylové skupiny sú nesubstituované alebo sú substituované skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu alkylovú, alkoxyskupinu, alkoxyalkylovú, atóm halogénu, alkyléndioxyskupinu, najmä metyléndioxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu a
V-41a/99/Tš4 15.12.1999 obdobné skupiny. Alkylovými podielmi sú výhodne nižšie alkylové podiely obsahujúce predovšetkým 1 až 3 atómy uhlíka.
V prípade výhodnejších zlúčenín dva zo symbolov R9 a R10 znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu alebo nižšiu alkylovú skupinu a R8 skupinu vzorca C(O)NHR18, kde znamená R18 fenylovú skupinu substituovanú aspoň v dvoch polohách, pričom najvýhodnejšie aspoň jednou z týchto polôh je poloha orto a aj 3,4alebo 4,5-alkyléndioxyskupina; z týchto zlúčenín sú najvýhodnejšie zlúčeniny, kde X znamená atóm síry.
Vo všetkých uskutočneniach znamená R1 výhodne atóm halogénu, atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu a R2 atóm vodíka, skupinu metylovú, etylovú, pentafluóretylovú alebo trifluórmetylovú. Podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia znamená R1 výhodne atóm brómu, chlóru alebo metylovú skupinu a R2 atóm vodíka, skupinu metylovú, etylovú alebo trifluórmetylovú.
Podľa iného výhodného uskutočnenia vytvárajú dva zo symbolov R8, R9 a R10 kruh, preto Ar2 znamená skupinu benzo[b]tienylovú, benzo[b]furylovú alebo indolylovú s podmienkou, že skupiny majú jeden alebo niekoľko substituentov iných ako je 5halogén a 3-nižšia alkylové skupina a ďalší zo symbolov R8, R9 a R10 znamená skupinu arylovú, skupinu vzorca (CH2)rR18, C(O)R18, CO2R18, NR18R19, SH, S(O)nR18, kde znamená n 0 až 2, HNOH, nitroskupinu, N3l OR18, R19NCOR18 a CONR18R19. Skupina symbolu Ar2 môže byť substituovaná akoukoľvek skupinou uvedenou pre R8, R9 a R10, pričom sa ako výhodné substituenty uvádzajú skupina alkylové, alkoxyskupina, skupina alkoxyalkylová, arylová, alkylarylová, aminoalkylová, arylaminoskupina, na arylovom podiele substituovaná arylaminoskupina a skupina NR11.
Ak sú žiaduce ETB antagonisty, je výhodné, aby R8 a R10 znamenali vždy atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a R9 zahŕňal heterocyklický alebo aromatický kruh výhodne s 3 až 14 členmi, výhodnejšie s 5 až 7 členmi v kruhu. Je najmä výhodné, keď X znamená atóm síry, R8 a R10 atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a R9 zahŕňa arylovú skupinu, najmä substituovanú fenylovú skupinu, napríklad 2-nižšiu alkylovú skupinu. Arylový podiel je substituovaný skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu alkylovú, alkoxyskupinu, alkoxyalkylovú skupinu, atóm halogénu, alkyléndioxyskupinu, najmä metyléndioxyskupinu, aminoskupinu,
V-41a/99/Tš/I 15.12.1999 nitroskupinu a iné takéto skupiny. Alkylovými skupinami sú najmä nižšia alkylová skupina obsahujúca výhodnejšie 1 až 3 atómy uhlíka.
Ak X znamená skupinu NR11, znamená R11 arylovú skupinu, najmä nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo substituovanú fenylovú skupinu, ako je skupina izopropylfenylová.
Inými výhodnými zlúčeninami, ktoré sú ETB aktívne, sú zlúčeniny, v ktorých znamená Ar2 skupinu všeobecného vzorca IVB, kde znamená R9 arylovú skupinu alebo arylovú skupinu substituovanú skupinou Z, najmä fenylovú skupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkoxyskupinou ako substituentom Z.
V prípade všetkých uskutočnení znamená R1 výhodne atóm halogénu alebo nižšiu alkylovú skupinu, predovšetkým atóm brómu a zlúčeninami sú so zreteľom na všeobecný vzorec IV 2- alebo 3-sulfónamidy, najmä tiofénsulfónamidy. Podľa určitých uskutočnení s podmienkou, že Ar2 znamená benzo[b]tienyiovú, benzo[b]furylovú alebo indolyl(benzo[b]pyrolyl)ovú skupinu sú zlúčeninami výhodne benzofbjtienylsulfónamidy, benzo[b]furylsulfónamidy alebo indolylsulfónamidy. Výhodnými zlúčeninami sú benzo[b]tienyl-, benzo[b]furyl-, indolyl-2- alebo -3sulfónamidy. Benzo[b]tienyl-, benzo[b]furyl- a indolyl-2- alebo -3-sulfónamidy sú volené tak, aby benzénová skupina mala aspoň jeden substituent a aby tento substituent bol iný ako atóm halogénu v polohe 5 a nižšia alkylová skupina v polohe 3.
Zvláštny význam majú soli, najmä sodné soli všeobecného vzorca III, kde znamená Ar2 fenylovú, benzotienylovú, benzofurylovú alebo indolyl[benzopyrolyl]ovú skupinu alebo kde Ar2 znamená substituovanú fenylaminokarbonyltienylovú, substituovanú fenylaminokarbonylfurylovú alebo substituovanú aminokarbonylpyrolylovú skupinu s aspoň dvoma substituentami alebo Ar2 znamená skupinu fenylacetyltienylovú, fenylacetylfurylovú alebo fenylacetylpyrolylovú, alebo acetoxystyryltienylovú, acetoxystyrylfurylovú alebo acetoxystyrylpyrolylovú skupinu.
Najvýhodnejšími sú soli zlúčenín, ktoré majú IC50 pre ETa receptory podľa príkladných testov nižšie ako 0,1 μΜ, najmä 0,01 μΜ a predovšetkým nižšie ako 0,001 (tabuľka I, reprezentatívne experimentálne výsledky), meranie pri teplote 4 °C, ako je opísané v príkladoch. Ak sa merania vykonávajú pri teplote 24 °C sú
V-41a/99/Tä/l 15.12.1999 koncentrácie 1CSO vyššie (2 až 10 krát vyššie, tabuľka I, niektoré porovnávacie hodnoty).
Z výhodných zlúčenín sa uvádzajú soli, v ktorých znamená Ar2 skupinu všeobecného vzorca VI
kde znamená M (CH2)mC(O)(CH2)r, (CH2)mC(O)NH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, ON(OH)(CH2)r, (CH2)mC(O)(CH=CH)sNH(CH2)r, CH(OH)(CH2)r, CH(CH3)C(O)(CH2)r,
CH(CH3)C(O)(CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)r, (CH2)rO, C(O)O.
kde znamená m, s a r od seba nezávisle 0 až 6, výhodne 0 až 3, pričom najmä výhodne znamená M skupinu vzorca (CH2)mC(O)(CH2)r, (CH2)mC(O)NH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, C=N(OH)(CH2)r, CH(OH)(CH2)r, (CH2)r, (CH2)rO, C(O)O;
a R31, R32, R33, R34 a R35 od seba nezávisle skupinu zo súboru (i) alebo (ii) (i) R31, R32,
R33, R a R znamená od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu hydroxyiovú, skupinu NHR30, CONR38R39, NO2l kyanoskupinu, atóm halogénu, atóm pseudohalogénu, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, arylalkylovú, heteroarylovú, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, alkyltioskupinu, skupinu alkoxykarbonylovú, alkenyloxyskupinu, alkoxykarbonylovú, aminokarbonylovú, karboxyalkenylovú, halogénalkylovú, alkylsulfinylovú, alkylsulfonylovú, alkylkarbonylovú, alkenyltioskupinu, alkenylaminoskupinu, skupinu alkenylsulfinylovú, alkenylsulfonylovú, arylaminokarbonylovú, alkylaminokarbonylovú, (alkylaminokarbonyl)alkylovú, karboxylovú, karboxyalkylovú alkylsulfonylaminoalkylovú, kyanoalkylovú, acetylovú, acetoxyalkyl, hydroxyalkyl, alkyloxyalkoxyskupinu, skupinu hydroxyalkylovú, (acetoxy)alkoxyskupinu, (hydroxy)alkoxyskupinu a formylovú skupinu, (ii) aspoň dve skupiny R31, R32, R33, R34 a R35, ktoré sú na susediacich uhlíkových atómoch kruhu, tvoria spolu alkyléndioxyskupinu, alkyléntioxyoxyskupinu alebo
V-41a/99/Tš/I 15.12.1999 alkylénditioxyskupinu (to je skupina vzorca -O-(CH2)n-O-S-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-S-, kde znamená n 1 až 4, výhodne 1 alebo 2), ktoré sú nesubstituované alebo sú substituované náhradou jedného alebo niekoľkých atómov vodíka atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo halogénnižšou alkylovou skupinou a zvyšné skupiny R31, R32, R33, R34 a R35 znamenajú skupinu zo súboru (i) a
R38 a R39 znamenajú od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, halogénalkylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, arylalkylovú, arylalkoxyskupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, skupinu cykloalkylovú, cykloalkenylovú a cykloalkinylovú skupinu, výhodne atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu a nižšiu halogénalkylovú skupinu, pričom v prípade, keď M znamená skupinu (CH2)mC(O)NH(CH2)r, potom aspoň dva zo symbolov R31, R32, R33, R34 a R35 neznamenajú atóm vodíka.
Predovšetkým znamená M skupinu zo súboru zahŕňajúceho
H
Všeobecne ale vo všetkých týchto zlúčeninách, v ktorých znamená Ar2 skupinu všeobecného vzorca V alebo VI, alebo v ktorých znamená R8 arylovú skupinu bez zreteľa na význam skupiny M, je výhodné, aby arylová skupina mala viacej ako jeden substituent alebo aspoň jeden substituent v polohe orto. Arylom je výhodne fenylová skupina, ktorá je výhodne substituovaná v polohe orto a výhodne ešte v jednej ďalšej polohe, najmä v polohe 4 a 6 alebo v priľahlých polohách, ako v polohe 3,4 alebo 4,5, ak sú substituenty viazané na vytvorenie alkyléndioxyskupiny alebo jej anaiógu, v ktorých jeden alebo oba atómy kyslíka sú nahradené atómami síry.
Vo všetkých zlúčeninách aspoň jeden zo symbolov R31 a R35 znamená inú skupinu ako atóm vodíka. Vo výhodnejších zlúčeninách znamená M skupinu C(O)CH2, C(O)NH, -CH=CH-, CH2CH2C(O)(CH2), CHzCH2C(O)CH2 a
V-41a/99/Tä/I 15.12.1999 predovšetkým skupinu všeobecného vzorca VII
kde znamená W skupinu CH2 alebo NH.
Symbol M znamená tiež ešte výhodnejšiu skupinu zo súboru zahŕňajúceho
H i
o o
o
R o
ok kde znamená R40 výhodne atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkoxyskupinu, alkoxyalkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu a výhodnejšie nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu alebo nižšiu halogénalkylovú skupinu a výhodnejšie atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu najmä skupinu metylovú alebo etylovú a predovšetkým atóm vodíka.
Symbol M znamená najvýhodnejšie skupinu
Vo výhodných zlúčeninách znamená R31, R32, R33, R34 a R35 skupinu zo súboru (i) alebo (ii) (i) R31, R32, R33, R34 a R35 znamenajú od seba nezávisle nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, fenylovú skupinu, alkoxyskupinu, nižšiu alkylsufonylaminonižšiu alkylovú skupinu, kyanonižšiu alkylovú skupinu, acetylovú skupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu,
V-41a?99/Tšfl 15.12.1999 acetoxynižšiu alkylovú skupinu, hydroxynižšiu alkylovú skupinu, acetoxynižšiu alkoxyskupinu, alebo nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, alebo (ii) R32 a R33, alebo R33 a R34 vytvárajú alkyléndioxyskupinu, výhodne metyléndioxyskupinu a zvyšné skupiny R31, R32, R33, R34 a R35 znamenajú skupinu zo súboru (i).
Najmä R31, R33 a R35 znamenajú inú skupinu ako atóm vodíka a výhodne znamenajú skupinu nižšiu alkylovú alebo nižšiu alkoxyskupinu alebo R31 alebo R35 inou skupinou ako atóm vodíka a výhodne znamenajú skupinu nižšiu alkylovú alebo nižšiu alkoxyskupinu a R32 a R33 alebo R33 a R34 vytvárajú metyléndioxyskupinu.
Pre všetky uskutočnenia sa výhodné substituenty môžu zistiť v tabuľke I, ktorá uvádza príkladné zlúčeniny. Výhodnými zlúčeniny podľa tabuľky I sú tie, ktoré majú najvyššiu aktivitu a výhodnými substituentami sú substituenty zlúčenín s najvyššou aktivitou.
V-41a/99/Tš/I 15.12.1999
Tabuľka I
ΕΤΑ(μΜ)· ETb (μΜ)’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-brómtiofén-2- sulfónamid 0,314 2,26
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(2'-tienyl)tiofén- 2-sulfónamid 5,1 0,363
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-fenoxytiofén-2- sulfónamid 0,103 3,46
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)benzofurán-2- sulfónamid 5,22 38,4
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)furán-2-sulfónamid 3,13 ““
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-fenylfurán-2- sulfónamid 0,857 2,43
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)furán-2-sulfónamid 0,75 88,1
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2,5-dimetylfurán-3- sulfónamid 0,46 36,5
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(féntio)furán-2- sulfónamid 5,0 7,0
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-1-(fenyl)pyrol-2- sulfónamid 18,1 8,7
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-1-(4'- izopropylfenyl)pyrol-2-sulfónamid 11,4 0,166
V-41b/99/Tšfl 15.12.1999
ETa (μΜ)' ETb (μΜ)’
N-(4-bróm-3-mety l-5-izoxazolyl)-1 -(4 izopropylfenyl)pyrol-3-sulfónamid 0,838 0,211
(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-1 -(4 '-bifenyl)pyrol-2-sulfónamid 9,17 7,84
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-tiofén- sulfónamid 0,095 ± 0,07 27,7 ±15,0
N-(4-bróm-5-metyl-3-izoxazolyl)tiofén-2- sulfónamid 0,211 27,3
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)tiofén-3- sulfónamid 0,135 23,4
5-(3-izoxazolyl)-N-(3-metyl-5-izoxazolyl)-2- tiofénsulfónamid 5,6 6,7
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(2-pyridyl)- tiofén-2-sulfónamid 3,84 2,70
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-4,5- dibrómtiofén-2-sulfónamid 0,281 2,58
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-chlór-3- metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónamid 0,96 1,63
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(4- chlórbenzamidometyl)tiofén-2-sulfónamid 0,311 2,57
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-4- benzénsulfonyltiofén-2-sulfónamid 0,383 —
4-bróm-5-chlór-N-(4-bróm-3-metyl-5- izoxazolyl)tiofén-2-sulfónamid 0,359 2,67
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2,5- dimetyltiofén-3-sulfónamid 0,0956 7,8
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-4,5- dichlórtiofén-2-sulfónamid -0,45 -4,9
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-4-bróm-2,5- dichlórtiofén-3-sulfónamid -0,28 10,4
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2,5- dichlórtiofén-3-sulfónamid -0,39 2,62
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-[3-[ 1 metyl-5-(trifluórmetyl)pyrazolyl]]tiofén-2sulfónamid ~6,7 -0,36
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5- benzénsulfonyltiofén-2-sulfónamid 0,570 0,333
V-41b/99<TšZI 15.12.1999
ΕΤΑ(μΜ)' ETb (μΜ)'
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2- (karbometoxy)tiofén-3-sulfónamid 0,0208 98,1
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl-5-fenyltiofén-2- sulfónamid 2,55 1,29
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(N- fenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid 0,0054 18,8
N-(4-bróm-5-metyl-3-izoxazolyl)-2-(N- fenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(N- fenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-(karboxyl)tiofén-3- sulfónamid 2,64 >-100
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2- (karbometoxy)tiofén-3-sulfónamid
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-(N- fenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid 0,0182 -170
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-(karbometoxy)- tiofén-3-sulfónamid 0,367
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(karboxyl)- tiofén-3-sulfónamid -0,6 -67
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[N-(4- metoxyfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid 0,002 2,12
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[N-(3- metoxyfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid 0,003 5,86
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[N-(2- metoxyfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid 0,0116 13,2
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(N- benzylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid 0,013 12,7
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[N-(4- etylfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid 0,0016 0,849
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[N-(4- bifenyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid 0,0376 0,912
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-3-metoxytiofén-2- sulfónamid 2,5 45,5
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999
ΕΤΑ(μΜ)· ΕΤΒ(μΜ)’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(4- etylfenyl)tiofén-2-sulfónamid 3,23 0,0855
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-fenyltiofén- 2-sulfónamid 0,0547 11,1
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-4-fenyltiofén- 2-sulfónamid 0,224 1,17
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)benzo[b]tiofén-2- sulfónamid 7,22 11,1
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-fenyltiofén- 3-sulfónamid — —
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(N- fenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid — —
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5- benzyltiofén-2-sulfónamid — —
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2- karboxytiofén-3-sulfónamid — —
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(4'- izopropylfenyl)tiofén-2-sulfónamid 1,6 0,3
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-4-(4'- izopropylfenyl)tiofén-2-sulfónamid 5,5 1,3
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(4'- propylfenyl)tiofén-2-sulfónamid 5,6 0,51
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2[-(4- tolulylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid <0,01 1,67
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[N-(4- izopropylfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3- sulfónamid <0,01 ·· 1,13
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(4-t- butylfenyl)aminokarbonyltiofén-3-sulfónamid 0,011 2,82
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(4- butylfenyl)aminokarbonyltiofén-3-sulfónamid 0,044 ‘' 2,84
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[N-(4-sek- butylfenyl)aminokarbonylltiofén-3-sulfónamid - 0,008 ‘' 1,76
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2- metylbenzo[bltiofén-3-sulfónamid 0,167 16,6
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2- metylbenzofbltiofén-3-sulfónamid 0,0486 3,5
V-41b'99/Tš/l 15.12.1999
ETa (μΜ)* ETb (μΜ)'
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2- etylbenzol[bltiofén-3-sulfónamid 0,0067 5,13
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-n benzylbenzo[bltiofén-3-sulfónamid 0,0182 -1
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2- butylbenzo[b]tiofén-3-sulfónamid 0,0226 ~3
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-i- 0,005 5,7
propylbenzo[b]tiofén-3-sulfónamid 0,03* 10,7*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-n- 0,024 7,95
propylbenzo[b]tiofén-3-sulfónamid 0,074* 16,6*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(4- etylbenzyl)benzo[b]tiofén-3-sulfónamid 0,048* 1,1*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4- 0,0015 ±0,0014 0,324 ± 0,78
(metyléndioxy)benzyl]benzo[b]tiofén-3- sulfónamid 0,0074 ±0,001 ľ 0,939 ± 0,262*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4,5- trimetoxybenzyl)benzo[b]tiofén-3- sulfónamid 0,013* 1,2*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-etyl-5- metylbenzo[bltiofén-3-sulfónamid 1,89 ±0,431* 54,3 ±2,6*
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4- metyléndioxy)benzyl]benzo[b]tiofén-3- sulfónamid 0,011 ±0,005* 0,936 ± 0,095*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4- dimetoxybenzyl)benzo[bltiofén-3-sulfónamid 0,021 ±0,017* 2,94 ± 1,32*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5- (benzo[bltién-2-yl)tiofén-2-sulfónamid 16* 0,80’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(4- metoxybenzyl)benzofbltiofén-3-sulfónamid 0,051* 1,5*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2- metoxybenzyl)benzo[bltiofén-3-sulfónamid 0,19* 2,2*
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-(4- chlórbenzyl)benzofbltiofén-3-sulfónamid 0,21* 4,7*
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(4- 0,041* 1,3*
dimetylaminobenzyl)benzo[b]tiofén-3- sulfónamid 0,014 0,477
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2- etylbenzo[b]furán-3-sulfónamid 0,15* 22*
V-41b/99,Tä/I 15.12.1999
ΕΤΑ(μΜ)· ETb (μΜ)'
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2- fenylbenzol[b]tiofénsulfónamid 0,932* 46,8*
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-6- metoxy-2-[3,4-(metyléndioxy)benzyl]- benzofbltiofén-3-sulfónamid -2 es,t 2,39*
N-(4-chlór-5-metyl-3-izoxazolyl)-2-[3,4- (metyléndioxy)benzyl]benzo[b]tiofén-3- sulfónamid 0,0055* 0,364*
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2- metoxykarbonyltiofén-3-sulfónamid 0,631 53,2
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-4-(4- propylfenyl)tiofén-2-sulfónamid 0,962* 0,435*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3- (fenyltio)tiofén-2-sulfónamid 0,0801* 3,68*
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-3- (fenylaminokarbonyl)tiofén-2-sulfónamid 0,163 > 100
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4- 0,00116 2,93
tolyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid 0,0105* 14*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(4- 8,69 0,363
metoxyfenyl)tiofén-2-sulfónamid 26,3* 2,4*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(3- 3,26 0,776
metoxyfenyl)tiofén-2-sulfónamid 23,4’ 4,7*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(3- tienyl)tiofén-2-sulfónamid 4,49 0,380
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3- metyltiofén-2-sulfónamid 0,651 7,15
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3- 0,16 10,77
(fenetyl)tiofén-2-sulfónamid 0,676* 37,2*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-4- (fenetyl)tiofén-2-siilfónamid 6,64 3,97
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-[(4- metylfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3- sulfónamid 0,00336 11,3
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2,5dimetyl-4-fenyltiofén-3-sulfónamid 1,40 -100
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2- [(metyl)fenylaminokarbonyl]tiofén-3- sulfónamid 0,188 16,0
V-41 b/99/Tš/I 15.12.1999
ΕΤΑ(μΜ)· ETb (μΜ)’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(a- hydroxybenzyl)tiofén-3-sulfónamid 0,337 9,37
N-(4-bróm-5-metyl-3-izoxazolyl)-5-(4- 7,10 0,3593
metylfenyl)tiofén-2-sulfónamid 15,8* 0,25*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5- 3,53 0,417
fenyltiofén-2-sulfónamid 36,6* 2,4*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-[4- 6,39 0,0835
(tifluórmetyl)fenyl]tiofén-2-sulfónamid 6,31* ,282’
N,N'-bis{3-[(4-bróm-3-metyl-5- 0,0692 0,290
izoxazolyl)aminosulfonyl]tién-2- yl}močovina 0,295’ 1,19*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2- 0,160 44,1
(hydroxymetyl)tiofén-3-sulfónamid 1,55* —
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(2- 3,46 0,529
formyifenyl)tiofén-3-sulfónamid 12,31* 1,28 ±0,71*
N, N '-bis{3-[3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)- 1,01 ±1,03 3,7 ±2,7
aminosulfonyl]tién-2-yl}močovina 2,7* 5,9’
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-[(3- 0,214 5,34
metoxyanilíno)metyl]tiofén-3-sulfónamid 0,933* 7,7’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(3- 0,537 1,07
aminofenyl)tiofén-2-sulfónamid 1,44* 2,63*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-[3,5- 0,794 12,0
bis(trifluórmetyl)fenyl]tiofén-2-sulfónamid 5,9* 15,5-
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(3,3- 1,12 24,0
dimetylbutín-1-yl)tiofén-2-sulfónamid 7,24* 35,5*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(2- metoxyfenyl)tiofén-2-sulfónamid 0,381 1,097
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(2- tolyl)tiofén-2-sulfónamid 0,432 0,313
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3- karboxyfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3- sulfónamid 0,062’ > 100:
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2- karboyxylfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3- sulfónamid 0,21* 20*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2- (aminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid 0,84* >100:
V-41 b/99/Tš/l 15.12.1999
ETa (μΜ)' ETb (μΜ)'
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(5- dimetylamino-1-naftyl)sulfonylamino- karbonyl]tiofén-3-sulfónamid 0,97' 3,9’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(5-metyl- 2-tienyl)tiofén-2-sulfónamid 17’ 0,21*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4- metyléndioxyfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3- sulfónamid 0,017* 9,8*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4- metyléndioxy)fenoxykarbonyl]tiofén-3- sulfónamid 0,0073* 6,0*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[(3,4- metyléndioxy)fenylltiofén-2-sulfónamid 0,50* 79*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[(3,4- metyléndioxy)benzylltiofén-2-sulfónamid 8,1* 3,2*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3- benzyltiofén-2-sulfónamid 1,6* 39*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(3- tolyl)tiofén-2-sulfónamid 15* 4,2*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4- metyléndioxy)benzyl]tiofén-3-sulfónamid 0,27* 7,7*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4- metyléndioxy)benzoylltiofén-3-sulfónamid 2,0* 15*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2- hydroxyfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3- sulfónamid 0,013* 38*
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4- (metyléndioxy)fenoxykarbonyl]tiofén-3- sulfónamid 6,1* > ~50*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(5- etyltién-2-yl)tiofén-2-sulfónamid 24* 7,7*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4- metyléndioxy)benzoyl]aminokarbonyl]tiofén- 3-sulfónamid 0,089* 37*
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4- (metyléndioxy)fenoxykarbonyl]tiofén-3- sulfónamid 0,0065* 7,4*
V-41b/99/Tš/I 15.12 1999
ETa (μΜ)’ ETb (μΜ)’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(1- pentynyl)tiofén-2-sulfónamid 29’ 5,6’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(5- etyltién-2-yl)tiofén-2-sulfónamid 12’ 0,71’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4- metyléndioxy)fenylacetyl]tiofén-3- sulfónamid 0,0091’ 5,5’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4- (metyléndioxy)fenoxykarbonylamino]- tiofén-3-sulfónamid 0,087’ 5,9f
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2- chlór-3,4-metyléndioxy)- fenoxymetylltiofén-3-siilfónamid 13’ 0,76’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[ŕrans- (3,4-metyléndioxy)cinamyl]tiofén-3- sulfónamid 0,14’ 1,4’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(1- naftyl)tiofén-2-sulfónamid 14’ 1,4’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(3- nitrofenyl)tiofén-2-sulfónamid 26’ 4,5’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4- metyléndioxy)fenylureido]tiofén-3- sulfónamid 0,57’ 1,3’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4- (metyléndioxy)fenylacetyl]tiofén-3- sulfónamid 0,021’ 6,5’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(4- metoxykarbonylfenyl)tiofén-2-sulfónamid >100’ 17’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(4- karboxyfenyl)tiofén-2-sulfónamid >100’ 31’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(4- tolyl)aminokarbonyl)tiofén-2-sulfónamid 28’ 8,6’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(2- metyfuranyl)tiofén-2-sulfónamid 32’ 7,5’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4- (metyléndioxy)benzyloxykarbonyl]tiofén- 3-sulfónamid ,42’ 12’
V-41b/99/Tšfl 15.12.1999
ΕΤΑ(μΜ)· ΕΤΒ(μΜ)·
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-(3,4- metyléndioxyfenyl)etoxykarbonyl-3-sulfónamid ,23’ 6,2’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[4-(3,4metyléndioxybenzyl)piperazín-1 yllkarbonyl}tiofén-3-sulfónamid 20’ > -100’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-aminotiofén-3- sulfónamid 14’ 6,2’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5- (benzyloxymetyl)tiofén-2-sulfónamid 12’ 9,0’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{1 -kyano-1 - [(3,4-metyléndioxy)fenyl]acetyl}tiofén-3- sulfónamid 2,1’ 27’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4- metyléndioxy)fenetyl]tiofén-3-sulfónamid 0,21’ 9,2’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3- dimetylamino)fenoxykarbonyl]tiofén-3-sulfónamid 1,4’ 60’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-1 -metyl indol-2sulfónamid 77’ -100’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2- (cyklohexyloxykarbonyl)tiofén-3-sulfónamid 0,44’ 34’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[P-hydroxy(3,4- metyléndioxy)fenyletylltiofén-3-sulfónamid 0,053’ 16’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-karboxyl-1- metylindol-3-sulfónamid 0,59’ 104’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4- oxacyklohexyl)oxykarbonylltiofén-3-sulfónamid 1,37’ —
N-2-[3,4-(metyléndioxy)fenylacetyl]tiofén-3- sulfónamid 1,8’ 32,5’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-{2-[3,4- (metyléndioxy)fenyl]acetyl}tiofén-3-sulfónamid — —
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4- tolyl)aminokarbonyl]-1-metylindol-3-sulfónamid 31,3’ 14,7’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4- metoxyfenoxy)karbonyl]tiofén-3-sulfónamid 0,023’ 15’
V-41 b/99/Tš/I 15.12.1999
ETa (μΜ)’ ETb (μΜ)’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-1-[3,4- (metyléndioxy)benzyllindol-2-sulfónamid 5,29’ 18,6’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4- metylfenoxy)karbonyl]tiofén-3-sulfónamid 122’ 9,7’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4- metoxyfenyl)acetyl]tiofén-3-sulfónamid 0,043’ 10,1’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[(4- metylfenoxy)metyl]tiofén-2-sulfónamid 1,64’ 22,8’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4- metylfenoxy)metyl]tiofén-3-sulfónamid 1,2’ 15’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4-metyl- ŕrans-styryl)tiofén-2-sulfónamid 0,94’ 0,66’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4- metylfenetyl)tiofén-2-sulfónamid 0,347’ 9,4’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4- metylfenyl)acetylltiofén-3-sulfónamid 0,198’ 9,13’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3- metoxyfenyl)acetyl]tiofén-3-sulfónamid 0,030’ 19,1’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4- metylfenetyl)-5-(4-tolyl)tiofén-2-sulfónamid 6,1’ 2,09’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4- metylbenzyl)-5-(4-tolyl)tiofén-2-sulfónamid 4,69’ 1,56’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4-metyl- ŕrans-styryl)-5-(4-tolyl)tiofén-2-sulfónamid 6,9’ 1,58’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[p,p- (etyléndioxy)-3,4-(metyléndioxy)fenetyl]tiofén- 3-sulfónamid 0,128’ 2,09’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[p- (dimetylamino)-3,4- (metyléndioxy)fenetyl]tiofén-3-sulfónamid 20,9’ -100’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[a-hydroxy- [3,4-(metyléndioxy)fenyl]acetyl]tiofén-3- sulfónamid 2,5’ 30’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(5-metyl-3- izoxazolyl)aminokarbonylltiofén-3-sulfónamid 0,056’ 92’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3-hydroxyl- 6-pyridazinyl)aminokarbonyl]tiofén-3- sulfónamid 0,066’ 81,3’
V—4Ib/99/Tä/I 15.12.1999
ETa (μΜ)' ETb (μΜ)'
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[2-acetyl- 4,5-(metyléndioxy)fenyl]aminokarbonyl}tiofén-3- sulfónamid 0,010’ 31,6’
N-^-bróm-S-metyl-S-izoxazolylJ-S-ftS^- (metyléndioxy)fenoxy]metyl}tiofén-2-sulfónamid 0,513’ 9,6’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4- metyl)(cinamyl)]tiofén-3-sulfónamid 0,26’ 0,413’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4,5- dimetoxy-2-metoxykarbonylfenyl)- aminokarbonylltiofén-3-sulfónamid 0,55’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-metyl- 1,3,4-tiadiazol-5-yl)aminokarbonyl]tiofén-3- sulfónamid 0,13’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[4,5- dimetoxy-2,4,5-dimetoxy-2-metoxykarbonyl)- fenyllfenylaminokarbonyl}tiofén-3-sulfónamid 3,80’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-24[2-karboxyl- 4,5-(metyléndioxy)fenyl]aminokarbonyl}tiofén-3- sulfónamid 1,43’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[3,4- (metyléndioxy)fenetylltiofén-2-sulfónamid 0,236’ 18’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[3,4- (metyléndioxy)-ŕrans-styrylltiofén-2-sulfónamid 0,218’ 10’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metyl)- fenetyľ|tiofén-3-sulfónamid 0,106’ 40,1’
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-{[2-acetyl-4,5- (metyléndioxy)fenyl]aminokarbonyl}tiofén-3- sulfónamid 0,032’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[4-metoxy-2- metylfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid 0,027 ’ 0,14’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[2-kyano- 4,5-dimetoxyfenyl)aminokarbonyl}tiofén-3- sulfónamid 0,0039’ 12,2’
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-(4- tolylacetylfenyl)tiofén-3-sulfónamid 0,0027 ’ 29,2’
V-41b/99/Tšfl 15.12.1999
ETa (μΜ)' ETb (μΜ)'
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)- fenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid 0,0273’ 12,2’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4- dimetoxyfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid 0,158’ 63,1’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3-metyl-6- pyridyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid 0,023’ 43,7’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-hydroxy-4- metylfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid ,006’ --
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[2-kyano-4,5- (metyléndioxy)fenyl]aminokarbonyl}tiofén-3- sulfónamid 0,0034’ 40,4’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-metyl-4,5- (metyléndioxy)fenylaminokarbonyl]tiofén-3- sulfónamid 0,0030’ 355’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-karboxamid- 4,5-dimetoxyfenylaminokarbonyl)tiofén-3- sulfónamid 0,011’ 61’
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4- dimetylfenylacetyl)tiofén-3-sulfónamid 0,0027’ 17,4’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4- dimetylfenylacetyl)tiofén-3-sulfónamid 0,0004’ 4,8’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4- dimetylfenylacetyl)tiofén-3-sulfónamid 0,0008’' ’ 3,6’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4- (metyléndioxy)]fenylaminokarbonyl-3- tiofénsulfónamid 0,0073’ 9,2
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-metyl-4,5- (metyléndioxy)fenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid 0,0032’ 9’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4- (metyléndioxy)-6-(2-acetoxyetyl)- fenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid 0,0045’ 25,7’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4(mety lénd ioxy)-6-(2-hyd roxyetyl)fenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid 0,0056’ 16,8’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3,5- dimetylfenylacetyl)tiofén-3-sulfónamid 0,045’ 17,7’
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999
ETa (μΜ)' ETb (μΜ)'
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,5- dimetylfenylacetyl)tiofén-3-sulfónamid 0,007’ 18*
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2- metánsulfonylaminometyl)-4,5-(metyléndioxy)- fenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid 0,0068* 19,8*
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-kyanometyl- 4,5-(metyléndioxy)-6-kyanometyl]- fenylaminokarbonyl-3-tiofénsulfónamid 0,0038* 25*
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2- hydroxypropyl-4,5-(metyléndioxy)- fenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid 0,0073* 8,3*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[2-metyl-4,5- (metyléndioxy)cinamyl]tiofén-2-sulfónamid -0,1* -6*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[2-metyl-4,5- (metyléndioxy)fenetylltiofén-2-sulfónamid ~0,ľ -5’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-34[2-propyl-4,5- (metyléndioxy)fenoxy]metyl}tiofén-2-sulfónamid - 0,2’'' -1,5*
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4- (metyléndioxy)-6-(2-acetoxyetoxy)]- fenylaminokarbonylltiofén-3-sulfónamid - 0,02 ‘' -18*
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4- (metyléndioxy)-6-(2-hydroxyetoxy)- fenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid -0,01* -18*
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-kyano-4,5- (metyléndioxy)fenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid -0,3’ ~0,7*
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{2- [(dimetylamino)karbonylmetyl]-4,5- (metyléndioxy)fenylaminokarbonyl}tiofén-3- sulfónamid 0,009* 13,8*
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-metyl-4,5- (metyléndioxy)fenylhydroxyimino]tiofén-3- sulfónamid 0,794* 6,49*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-metyl-4,5- (metyléndioxy)fenetylltiofén-3-sulfónamid 0,0619' 8,90*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[2- (hydroxymetyl)-4,5-(metyléndioxy)cinamyl]tiofén- 2-sulfónamid 0,0795* 3,24*
V-41 b/99/Tš/I 15.12.1999
ΕΤΑ(μΜ)· ETb (μΜ)’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-{2- [(tetrahydro-4H-pyrán-2-ylxoy)metyl]-4,5- (metyléndioxy)cinamyl]tiofén-2-sulfónamid 0,0967’ 4,14
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(2,4- dimetylfenetyl)tiofén-2-sulfónamid 0,1006’ 4,30’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(2,4- dimetylcinamyl)tiofén-2-sulfónamid 0,180’ 2,97’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4- dimetylcinamyl)tiofén-3-sulfónamid 0,166’ 2,97’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[(2,4- dimetylfenoxy)metyl]tiofén-2-sulfónamid 0,346’ 7,45’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4- dimetylfenoxy)metyl]tiofén-3-sulfónamid 0,308’ 4,48*
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-5- (fenylaminokarbonyl)tiofén-2-sulfónamid 28,1’ 60,6’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[P- acetoxy-2-metyl-4,5-(metyléndioxy)- styrylltiofén-3-sulfónamid 0,00544 3,74’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,3,4- trimetoxy-6-kyano)fenylaminokarbonyl]- tiofén-3-sulfónamid 0,000169’ 12,5’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2- (kyano)fenyl]benzo[bltiofén-3-sulfónamid 6,33* 8,82’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4- (metyléndioxy)fenyl]benzo[b]tiofén-3- sulfónamid 0,550’ 52,6’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(2- tolyl)tiofén-2-sulfónamid 0,324’ 55,1’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(3- tolyl)tiofén-2-sulfónamid 0,832’ 21,2*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(2- tolyl)tiofén-2-sulfónamid 0,302’ 31 % @ 100’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(3- metoxyfenyl)tiofén-2-sulfónamid 0,334’ ##
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(3- metoxyfenyl)tiofén-2-sulfónamid 1,32’ 56,3’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(2- metoxyfenyl)tiofén-2-sulfónamid 1,71* 59,1’
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999
ΕΤΑ(μΜ)’ ETb (μΜ)'
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4- etylfenyl)tiofén-2-sulfónamid 0,184 43,91
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4- propylfenyl)tiofén-2-sulfónamid 0,0873 8,48’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4- izopropylfenyl)tiofén-2-sulfónamid 0,218 28,31
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4- butylfenyl)tiofén-2-sulfónamid 0,160 6,11’
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-[2-metyl-4,5- (metyléndioxy)fenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid 0,003281 34,31
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6- trimetylfenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid 0,0006261 8,271
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6- trimetylfenylacetyl)tiofén-3-sulfónamid 0,0002381 3,821
N-(4-chlór-5-metyl-3-izoxazolyl)-2-[2-metyl-4,5- (metyléndioxy)fenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid 0,0006251 3,69’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-metyl-4,5- (metyléndioxy)cinamyl]tiofén-3-sulfónamid 0,08041 3,281
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4- dimetylfenetyl)tiofén-3-sulfónamid 0,05551 3,481
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4- metoxykarbonyl-2,6-dimetyl)- fenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid 0,0002661 9,781
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2- (fenoxykarbonyl)tiofén-3-sulfónamid 4,411 31 %@ 1001
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2- (fenoxykarbonyl)tiofén-3-sulfónamid 2,711 20 %@ 1001
N-^-dimetyl-S-izoxazolyl^-ttS^- (metyléndioxy)fenoxy]karbonyl}tiofén-3- sulfónamid 3,611 30% @100’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2- metylfenoxy)karbonyl]tiofén-3-sulfónamid 0,6841 1051
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3- metylfenoxy)karbonyl]tiofén-3-siilfónamid 1,201 11Γ
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999
ETa (μΜ)' ETb (μΜ)'
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4- dimetylfenoxy)karbonyl]tiofén-3-sulfónamid 0,291’ 43,2’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2- metoxylfenoxy)karbonyl]tiofén-3-sulfónamid 0,761’ 29 % @ 100’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3- metoxylfenoxy)karbonyl]tiofén-3-sulfónamid 0,79’ 90’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4- metoxylfenoxy)karbonylltiofén-3-sulfónamid 1,73’ 111’
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-[(4- metoxylfenoxy)karbonyl]tiofén-3-sulfónamid 5,88’ 13 % @ 100’
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-[(4- metoxylfenoxy)karbonyl]tiofén-3-sulfónamid 2,5’ 33 % @ 100’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4- metylfenoxy)karbonyl]tiofén-3-sulfónamid 3,2’ 43% @100’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4- dimetylfenoxy)karbonylltiofén-3-sulfónamid 0,648’ 68,5’
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4- dimetylfenoxy)karbonylltiofén-3-sulfónamid 0,274’ 21 % @ 100’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[2-propyl- 4,5-(metyléndÍoxy)fenoxy]karbonyl}tiofén-3- sulfónamid 0,138’ 11,9’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3metoxykarbonyl-2,4,6- trimetylfenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid 0,000321’ 0,00092’ 16,5’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(2,4- dimetylfenyl)tiofén-2-sulfónamid 0,100’ 60,3’
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2- (fenoxykarbonyl)tiofén-3-sulfónamid 2,85’ 31 %’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4- izobutylfenyl)tiofén-2-sulfónamid 0,0823’ 2,76’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4- izopentylfenyl)tiofén-2-sulfónamid 0,155’ 3,31’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[(2,4,6- trimetylfenoxy)metyl]tiofén-2-sulfónamid 0,0457’ 4,68’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6- trimetylfenoxy)metyl]tiofén-3-sulfónamid 0,0562’ 3,39’
V-41b/99/TäZI 15.12.1999
ETa (μΜ)' ETb (μΜ)’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(2,4,6- trimetylcinamyl)tiofén-2-sulfónamid 0,0490* 1,86*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(2-metyl-4- propylfenyl)tiofén-2-sulfónamid 0,0468* 3,63*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4-izobutyl- 2-metylfenyl)tiofén-2-sulfónamid 0,0468* 1,66*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4-izopentyl- 2-metylfenyl)tiofén-2-sulfónamid 0,107* 2,40*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[3,4- (metyléndioxy)fenoxy]metyl}tiofén-3- sulfónamid 0,302* 6,61*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[4,5- (metyléndioxy)-2-propylfenoxy]metyl}tiofén-3- sulfónamid 0,107* 0,407*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6- trimetylfenetyl)tiofén-3-sulfónamid 0,0417* 1,23*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(2,4,6- trimetylfenetyl)tiofén-2-sulfónamid 0,055* 1,62*
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6- trimetylfenoxy)karbonyl]tiofén-3-sulfónamid 0,537* 8 % @ 100*
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6- trimetylfenoxy)karbonylltiofén-3-sulfónamid 0,0776* 30,2*
N-(4-bróm-3-mety l-5-izoxazoly 1) -2-[(2,4,6trimetylfenoxy)karbonyl]tiofén-3-sulfónamid 0,479* 24,5’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3- kyanometyl-2,4,6-trimetylfenylaminokarbonyl)- tiofén-3-sulfónamid 0,0006* ~45*
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3- karboxymetyl-2,4,6-trimetylfenylamino- karbonyl)tiofén-3-sulfónamid 0,0015’ ~> 100*
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3- acetoxymetyl-2,4,6-trimetylfenylamino- karbonyl)tiofén-3-sulfónamid 0,0006* >>100*
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3- hydroxymetyl-2,4,6-trimetylfenylamino- karbonyl)tiofén-3-sulfónamid 0,0004* ~80*
V-41b/99/Tš/I 15 12 1999 * výsledky sú všeobecne stredom dvoch až piatich pokusov predbežné výsledky alebo výsledky, pri ktorých sa jedna alebo niekoľko hodnôt stanovuje aproximatívne ’ testy vykonávané pri inkubácii pri 24 °C; ako je opísané v prípadoch, inkubácia pri vyššej teplote znižuje aktivitu dva až desaťnásobne v porovnaní s aktivitou pri teplote 4 °C,
-- hodnoty nie sú dostupné alebo sú namerané ako percento inhibície @ 100 μΜ % inhibície @ 100 μΜ
Samozrejme sa 4-bróm alebo 4-chlór môže nahradiť iným atómom halogénu v polohe 4 alebo iným vhodným substituentom pre R1 ako je alkylová skupina, najmä alkylová skupina s približne 1 až 15 atómami uhlíka v reťazci.
2. Ar2 je substituovaná 4-bifenylová skupina
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená Ar1 N-(5izoxazolyl)ovú alebo N-(3-izoxazolyl)ovú skupinu a Ar2 je volený z bifenylových derivátov. Tieto zlúčeniny majú všeobecný vzorec VII
kde znamená R26 a R13 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu hydroxyiovú, skupinu HOHN, aminoskupinu, nitroskupinu, atóm halogénu, atóm pseudohalogénu, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylalkylovú, arylovú, heteroarylovú, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkyltioskupinu, halogénalkoxyskupinu, halogénalkylovú skupinu, skupinu alkylsulfinylovú, alkylsulfonylovú, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, aryltioskupinu, sulfinylovú, arylsulfonylovú, halogénalkylovú, halogénarylovú, alkoxykarbonylovú, karbonylovú, alkylkarbonylovú, aminokarbonylovú, arylkarbonylovú, formylovú, substituovanú alebo nesubstituovanú amidoskupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú ureidoskupinu, pričom alkylový, alkenylový a alkinylový podiel obsahuje 1 až 14 atómov uhlíka, výhodne 1 až 6 atómov uhlíka a má priamy, rozvetvený alebo cyklický
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999 reťazec a arylový podiel obsahuje približne 4 až približne 16 atómov uhlíka, výhodne 4 až 10 atómov uhlíka. Symboly R13 a R26 znamenajú výhodne skupinu volenú zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu alebo atóm halogénu. Znovu Ar2 môže byť substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentami volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho skupinu symbolu R26 a R13 a R1 a R2 majú vyššie uvedený význam.
Podľa jedného uskutočnenia sú bifenylsulfónamidy substituované 4bifenylsulfónamidmi, R13 je výhodne v polohe para a R26, ak neznamená atóm vodíka, je v akejkoľvek polohe okrem polohy 2.
Podľa výhodnejšieho uskutočnenia znamená R1 atóm halogénu alebo metylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 9 až 13 atómami uhlíka. R1 znamená atóm halogénu, skupinu metylovú, etylovú, trifluórmetylovú, pentafluóretylovú, n-propylovú a cyklopropylovú, výhodne atóm halogénu alebo metylovú skupinu a R2 atóm vodíka, skupinu metylovú, etylovú, trifluórmetylovú, pentafluóretylovú, n-propylovú a cyklopropylovú, pričom výhodnejšie znamená R1 atóm halogénu alebo skupinu metylovú a R2 atóm vodíka, skupinu metylovú, etylovú alebo trifluórmetylovú.
Podľa výhodnejšieho uskutočnenia znamená R1 atóm chlóru alebo brómu a ak je výhodnejšia väčšia ETB aktivita, vyššiu alkylovú skupinu (C9H19 až C13 H27) a R2 atóm vodíka, skupinu metylovú, etylovú alebo trifluórmetylovú, pentafluóretylovú, npropylovú, cyklopropylovú, n-Ci3H27 až n-C9H19. Podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia znamená R1 atóm brómu, chlóru alebo skupinu C9H19 až Ci3H27 a R2 atóm vodíka, skupinu metylovú, etylovú alebo trifluórmetylovú.
Bifenylové zlúčeniny podľa vynálezu sú všeobecne ETB aktívne alebo ETB selektívne (napríklad tabuľka II). Znamená to, že tieto zlúčeniny inhibujú viazanie endotelínu na ETB receptory v koncentrácii približne 10 krát až 30 krát menšej ako inhibujú viazanie endotelínu na ETA receptory. Najmä 4-bifenylsulfónamidy sú ETB selektívne.
Všeobecne podľa všetkých uskutočnení 4-halogénizoxazolsulfónamidy vykazujú podstatne zvýšenú aktivitu so zreteľom na aspoň jeden ET receptor (približne 2 krát až 20 krát väčšiu aktivitu) podľa výsledkov testov ako zlúčeniny podľa vynálezu pri viazaní na ETA a/alebo ETB receptory, v porovnaní so zodpovedajúcimi sulfónamidmi, v ktorých substituent v polohe 4 izoxazolylového podielu je iný ako atóm halogénu, napríklad alkylová skupina. Napríklad IC5o N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2V-41b/99/Tš/I 15.12.1999 bifenylsulfónamidu pre ETA receptory je približne 0,008 μΜ, zatiaľ čo IC5o N-(4-bróm3-metyl-5-izoxazolyl)-2-bifenylsulfónamidu pre ETA receptory je približne 0,0016 μΜ (tabuľka II) a (3) IC5o N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-3-bifenylsulfónamidu pre ETB receptory je približne 3,48 μΜ; zatiaľ čo IC5o N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3bifenylsulfónamidu pre ETB receptory je približne 0,76 μΜ a IC5o N-(4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)-3-bifenylsulfónamidu pre ETB receptory je približne 0,793 μΜ (tabuľka II).
Príkladnými bifenylsulfónamidy sú nasledujúce zlúčeniny a zlúčeniny uvedené v tabuľke II, pričom nasledujúci výpočet nie je myslený ako akékoľvek obmedzenie:
- N-(3-metyl-5-izoxazolyl)-4'-metylfenyl-4-bifenylsulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-4'-metylfenyl-4-bifenylsulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-4'-metylfenyl-4-bifenylsulfónamid,
- (3-metyl-5-izoxazolyl)-4'-trifluórfenyl-4-bifenylsulfónamid,
- (4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-4'-trifluórfenyl-4-bifenylsulfónamid,
- (3-metyl-5-izoxazolyl)-4'-metoxyfenyl-4-bifenylsulfónamid,
- (4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-4’-metoxyfenyl-4-bifenylsulfónamid,
- (4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3'-metoxyfenyl-4-bifenylsulfónamid,
- (4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2'-metoxyfenyl-4-bifenylsulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3', 4'-metyléndioxyfenyl-4-bifenylsulfónamid a
- (4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3'-metylfenyl-4-bifenylsulfónamid.
Vynález zahŕňa aj zodpovedajúce 4-chlórizoxazolylové alebo 4-fluórizoxazolylové zlúčeniny.
Príkladné bifenylové zlúčeniny sa testovali príkladnými testami (opísané v praktických príkladoch uskutočnenia vynálezu) na doloženie účinnosti alebo na porovnanie so zlúčeninami podľa vynálezu, bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, pričom výsledky testov sú uvedené v tabuľke II.
V-41b/99/Tšfl 15.12.1999
Tabuľka II
ETa (μΜ)’ ETb (μΜ)*
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-4- 3,3 -0,17
bifenylsulfónamid 49’ 1,23’
N-(4-bróm-5-metyl-3-izoxazolyl)-4- 6,4 ±2 0,29 ±0,02
bifenylsulfónamid 49’ 1,78’
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-4- bifenylsulfónamid 4,93 ± 3 0,29 ±0,1
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4- 9,9 + 1,4 0,77 ± 0,32
bifenylsulfónamid 6,3’ 0,15’
N-(4-chlór-5-metyl-3-izoxazolyl)-4- 3,7 0,23 ±0,01
bifenylsulfónamid 18,6’ 1,29’
N-(4-metyl-3-trifluórmetyl-5-izoxazolyl)-4- 19,0 1,7
bifenylsulfónamid — 5,62’
N-(4-tridecyl-3-trifluórmetyl-5-izoxazolyl)-4- 34,0 ± 9 0,99 ±0,2
bifenylsulfónamid 33,0’ 0,95’
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2- bifenylsulfónamid 0,0083 ±0,0014 12,8
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2- bifenylsulfónamid 0,00127 8,54
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2- bifenylsulfónamid 0,00123 -14
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-3- bifenylsulfónamid >0,03 3,48
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3- bifenylsulfónamid -0,03 0,76 * '
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-3- bifenylsulfónamid > 0,03 ’ ’ 0,793 ‘'
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-4'- 14,53 ±9,6 0,046 ± 0,044
metylfenyl-4-bifenylsulfónamid 22,17 ±3,77' 0,168 ±0,0032’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-4'- 5,4 ±0,3 0,083 ± 0,02
trifluórfenyl-4-bifenylsulfónamid 25,9 ±13,7’ 0,71 ± 0,43’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-4'- 14,7 ±5,6 1,15 ±0,44
metoxyfenyl-4-bifenylsulfónamid 121,5 ± 2,12 ’ 3,94 ±0,89’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3'- 4,97 ± 3,4 0,66 ± 0,25
metoxyfenyl-4-bifenylsulfónamid 162,6 ±7,14’ 2,08 ± 0,23’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2'- metoxyfenyl-4-bifenylsulfónamid 3,3 ±3,5 0,41 ±0,14
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3',4'- metyléndioxyfenyl-4-bifenylsulfónamid 38,2 ± 4,95’ 3,0 ±0,78’
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3'- metylfenyl-4-bifenylsulfónamid
V-41b/99?Tš/I 15.12.1999 * výsledky jednej, dvoch alebo troch skúšok s rovnakou zlúčeninou, ** predbežné výsledky
Výhodnými sú zlúčeniny, kde znamená Ar2 4-bifenylovú skupinu a so zreteľom na všeobecný vzorec VII je aspoň jeden substituent R13 v polohe para. Výhodnými substituentami sú nižšia alkylová skupina, nižšia halogénalkylová skupina a nižšia alkoxyskupina. Také zlúčeniny sú ETB aktívne.
Spôsob prípravy vyššie uvedených a iných zlúčenín, ktoré majú požadované aktivity, je opísaný v príkladoch.
B. Sulfónamidy a deriváty sulfónamidu
Vynález sa dotýka aj suifónamidov a derivátov sulfónamidov. Tieto zlúčeniny sú aktívne pri testoch, pri ktorých sa meria endotelínová aktivita antagonistov. Sulfónamidy majú všeobecný vzorec
Ar2 - SO2 - N - Ar1
H kde Ar1 znamená izoxazolylovú skupinu a AR2 skupinu všeobecného vzorca
kde znamená
R3 a R4 atóm vodíka, alebo substituenty, ktoré podporujú znášanlivosť zlúčenín (menením farmakokinetického profilu zlúčeniny); takýmito skupinami sú od seba nezávisle atóm halogénu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina, skupina C(O)R41, skupina alkylová, alkenylová, cykloalkylová alebo arylová skupina,
V-41b/99<Tš/I 15.12.1999 alebo R3 a R4 spolu tvoria alkylénovú skupinu,
W atóm kyslíka, iminoskupinu alebo metylénovú skupinu,
R5, R6 a R7 od seba nezávisle skupinu zo súboru (i) alebo (ii), (i) R6 znamená atóm vodíka, nesubstituovanú skupinu alkylovú, hydroxylovú, nesubstituovanú alkoxyskupinu, skupinu C(O)R41, karbamoyloxyskupinu alebo alkoxykarbonyloxyskupinu a
R5 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka, nesubstituovanú skupinu alkylovú, hydroxylovú, C(O)R41, karbamoyloxyskupinu alebo alkoxykarbonyloxyskupinu, alebo (ii) ak aspoň jeden zo symbol R3 a R4 neznamená atóm vodíka, môže akýkoľvek z nich vytvárať alkyléndioxyskupinu a druhý znamenať skupinu zo súboru skupín (i),
R45 znamená skupinu alkylovú, C(O)R41, (CH2)XOH a CH(OH)(CH2)XCH3, kde znamená x 0 až 6, S(O)nR41, kde znamená n 0 až 2 a C(= NR43)R41,
R41 znamená skupinu alkylovú, arylovú, heteroarylovú, aralkylovú, heteroaralkylovú, cykloalkylovú, alkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, aminoskupinu, alkylsulfonylarylaminoskupinu, arylsulfonylalkylaminoskupinu alebo arylsulfonylarylaminoskupinu a
R43 znamená skupinu hydroxylovú, alkoxyskupinu, skupinu alkylovú alebo arylovú, pričom skupiny dialkylaminoskupinu, arylalkylaminoskupinu, alkylsulfonylalkylR a R sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentami zo súboru skupín Y, zahŕňajúceho alkoxyskupinu, skupinu halogenidovú, pseudohalogenidovú, alkylkarbonylovú, arylkarbonylovú, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, karboxylovú, alkoxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú skupinu alebo hydroxyskupinu.
Význam majú aj zodpovedajúce 3-acyl-2-tiofénsulfónamidy.
Tieto zlúčeniny prejavujú vyššiu mocnosť, účinnosť, biologickú dostupnosť, in vivo polčas a/alebo stabilitu v porovnaní so zlúčeninami, v ktorých arylová skupina má viacej ako dva vodíkové substituenty, bez toxikologického pôsobenia spojeného s hydrofobicitou (tabuľka IV). Okrem toho tieto zlúčeniny vykazujú dobré profily pri štandardných testoch toxicity in vivo.
V-41b/99/Tífl 15.12.1999
Zistilo sa, že pre in vivo podávanie je žiaduce dosiahnuť vhodný stupeň hydrofilicity, ktorý znižuje možné hemolytické vlastnosti zlúčenín. Zistilo sa napríklad, že sa to dosahuje, keď je arylová skupina tetra, penta alebo hexasubstituovaná, výhodne pentasubstituovaná. Ak je arylová skupina tetrasubstituovaná, je výhodné, aby bola substituovaná v polohe 2, 4 a 6 a aby jedným zo substituentov bola polárna skupina, ako je napríklad skupina hydroxylová, acetoxyskupina, karboxylová a karboxamidová skupina. Taká substitúcia podporuje endotelínovú aktivitu antagonistov a hydrofilicitu zlúčenín. Ak je arylová skupina substituovaná v polohe 2, 4 a 6 nepolárnymi skupinami, napríklad alkylovými skupinami, predovšetkým metylovými skupinami, je arylová skupina výhodne penta alebo hexasubstituovaná. V prípade pentasubstituovaných arylových skupín má byť piaty substituent v polohe 3 a má to byť výhodne polárna skupina, ako je napríklad skupina hydroxylová, acetoxyskupina, karboxylová a karboxamidová skupina. Taká substitúcia je výhodná na dosiahnutie najvyššej aktivity na terapeutické účely.
Takou substitúciou sa získajú zlúčeniny s dobrou biologickou dostupnosťou, s dlhým polčasom a/alebo s dobrou účinnosťou in vivo. So zreteľom na vyššie uvedené môžu sa empiricky stanoviť iné takéto optimálne systémy substituentov s použitím vhodných zvieracích modelov.
Ako je vyššie uvedené, zlúčeniny podľa vynálezu majú zlepšenú znášanlivosť v porovnaní s obdobnými zlúčeninami, známymi zo stavu techniky. Taká zlepšená znášanlivosť sa prejavuje zmenou farmakokinetického profilu zlúčenín. Farmakokinetický profil je založený na rade faktorov vrátane napríklad biologickej dostupnosti, polčasu in vivo, účinnosti in vivo, mocnosti, stability a receptorovej selektivity.
Podľa istých uskutočnení sa zlúčeniny volia s podmienkou, že aspoň jeden zo symbolov R5, R6 a R7 znamená atóm vodíka a zlúčeninou nie je
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimetylfenylaminokarbonyl)tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimetylfenylacetyl)tiofén-3-sulfónamid,
- N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimetylfenoxy)karbonyl]tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimetylfenoxy)karbonyl]tiofén-3sulfónamid, alebo
V-41b/99/Tš/I 15.121999
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimetylfenoxy)karbonyl]tiofén-3suifónamid.
Podľa iného uskutočnenia sa sulfónamidy volia za ďalšej podmienky, že zlúčeninou nie je
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3-metoxy-2,4,6trimetylfenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3-hydroxy-2,4,6trimetylfenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-5-metyl-3-izoxazolyl)-2-(3-hydroxy-2,4,6trimetylfenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid alebo
- N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-(3-hydroxy-2,4,6-trimetylfenylaminokarbonyl)tiofén3-sulfónamid.
Výhodnými sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R3 a R4 od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, kyanometylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu alebo spolu vytvárajú alkylénovú skupinu,
R5, R6 a R7 od seba nezávisle znamenajú skupinu zo súboru (i) alebo (ii), pričom aspoň jeden zo symbolov R5, R6 a R7 musia znamenať atóm vodíka:
(i) R6 znamená atóm vodíka, nesubstituovanú skupinu alkylovú, hydroxylovú, nesubstituovanú alkoxyskupinu, skupinu C(O)R41, karbamoyloxyskupinu alebo alkoxykarbonyloxyskupinu a
R5 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka, nesubstituovanú skupinu alkylovú, hydroxylovú, C(O)R41, karbamoyloxyskupinu alebo alkoxykarbonyloxyskupinu alebo (ii) ak aspoň jeden symbol R3 a R4 neznamená atóm vodíka, môže akýkoľvek z nich vytvárať metyléndioxyskupinu a druhý znamenať skupinu zo súboru skupín (i), x znamená 0 alebo 1, n 2 a
R41 znamená skupinu alkylovú, cykloalkylovú, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu alebo arylsulfonylaminoskupinu,
R43 znamená skupinu hydroxylovú alebo alkoxyskupinu, s podmienkou, že zlúčeninou nie je
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimetylfenylaminokarbonyl)tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimetylfenylacetyl)tiofén-3-sulfónamid1
- N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,416-trimetylfenoxy)karbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimetylfenoxy)karbonyl]tiofén-3sulfónamid, alebo
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-tňmetylfenoxy)karbonyl]tiofén-3sulfónamid.
Najmä sú výhodnými zlúčeniny, kde znamená Ar1 4-chlór-3-metyl-5-izoxazolylovú skupinu, R3 a R4 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu metylovú, cyklopropylovú, atóm fluóru, chlóru, kýanoskupinu, skupinu kyanometylovú alebo acetylovú alebo spoločne skupinu butylénovú,
R5, R6 a R7 od seba nezávisle znamenajú skupinu zo súboru (i) alebo (ii), pričom aspoň jeden symbol R5, R6 a R7 musí znamenať atóm vodíka:
(i) R6 znamená atóm vodíka, skupinu metylovú, hydroxylovú, metoxyskupinu, skupinu acetylovú, karbamoyloxyskupinu alebo metoxykarbonyloxyskupinu a
R5 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu metylovú, hydroxylovú, acetylovú, karbamoyloxyskupinu alebo metoxykarbonyloxyskupinu, alebo (ii) ak aspoň jeden symbol R3 a R4 neznamená atóm vodíka, môže R6 a R7 vytvárať metyléndioxyskupinu a R5 znamenať skupinu zo súboru skupín (i) a
R45 znamená skupinu acetylovú, propanoylovú, 2-metylpropanoylovú, cyklopropylkarbonylovú, benzoylovú, cyklohexylkarbonylovú, metylovú, 1-hydroxy-1etylovú, hydroxymetylovú, metoxyacetylovú, fluóracetylovú, karboxyacetylovú, hydroxyacetylovú, oximinoacetylovú alebo SO2R41, s podmienkou, že zlúčeninou nie je
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimetylfenylaminokarbonyl)tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimetylfenylacetyl)tiofén-3-sulfónamid,
- N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimetylfenoxy)karbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimetylfenoxy)karbonyl]tiofén-3sulfónamid alebo
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimetylfenoxy)karbonyl]tiofén-3sulfónamid.
Výhodnými sú najmä zlúčeniny zo súboru zahŕňajúceho
- N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2tiofénkarboxamid,
- N-(2-benzoyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2tiofénkarboxamid,
- 3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-hydroxyetánimidoyl)-4,6dimetylfenyl-2-tiofénkarboxamid,
- 3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6-propionylfenyl)2-tiofénkarboxamid,
- 3-(((-4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-izobutyryl-4,6-dimetylfenyl)·
2-tiofénkarboxamid,
- 3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-cyklohexylkarbonyl-4,6dimetylfenyl-2-tiofénkarboxamid
- 3-(((4-chlór-3-metyI-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-cyklopropylkarbonyl-4,6dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid,
- 3-(((3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tienyl)karbonyl)amino)2.4.6- trimetylfenylkarbamát,
- 3-(((3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tienyl)karbonyl)amino)2.4.6- trimetylfenylmetylkarbonát,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-metoxy-2,4,6-trimetylfenyl)acetyl)-3tiofénsulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-hydroxy-2,4,6-trimetylfenyl)acetyl)-3tiofénsulfónamid,
- 3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-hydroxy-1-metyletyl)-4,6dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid,
- 3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-hydroxyetyl)-4,6dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid,
- 3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2,6-diacetyl)-4-metylfenyl)2-tiofénkarboxamid,
V-41b/99/Tž/I 15.12.1999
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfoxyl)-N-(2-(2-metoxyacetyl)-4,6dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid,
3_(2-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tienyl)karbonyl)amino)-3,5dimetylfenyl)-3-oxopropánová kyselina,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-glykolyl-4,6-dimetylfenyl)-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6metylsulfonyl)fenyl)-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6((metylamino)sulfonyl)fenyl)-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6((dimetylamino)sulfonyl)fenyl)-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6(((metylsulfonyl)amino)karbonyl)fenyl)-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-fluóracetyl)-4,6dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid,
N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5metyl-2-tiofénkarboxamid,
N-(2-benzoyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-hydroxyetánimidoyl)-4,6dimetylfenyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6-propionylfenyl)5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-izobutyryl-4,6-dimetylfenyl)5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(cyklohexylkarbonyl)-4,6dimetylfenyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)“N-(2-(cyklopropylkarbonyl)-4,6dimetylfenyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-(5metyltienyl))karbonyl)amino)-2,4,6-trimetylfenylkarbamát,
V-41b/99/Tš/I 15.12 1999
3-(((3-(((4-chlór-3-rnetyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-(5metyltienyl))karbonyl)amino)-2,4,6-trimetylfenylmetylkarbonát,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-metoxy-2,4,6-trimetylfenyl)acetyl)-5-metyl3-tiofénsulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-hydroxy-2,4,6-trimetylfenyl)acetyl)-5-metyl
3-tiofénsulfónamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-hydroxy-1-metyletyl)-4,6dimetylfenyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-hydroxyetyl)-4,6dimetylfenyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2,6-diacetyl)-4-metylfenyl)5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-metoxyacetyl)-4,6dimetylfenyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(2-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-(2-(5metyltienyl)karbonyl)amino)-3,5-dimetylfenyl)-3-oxopropánová kyselina,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-glykolyl-4,6-dimetylfenyl)-5metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6metylsulfonyl)fenyl-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6((metylamino)sulfonyl)fenyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6((dimetylamino)sulfonyl)fenyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6(((metylsulfonyl)amino)karbonyl)fenyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-fluóracetyl)-4,6dimetylfenyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
N-(6-acetyl-4-metyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
N-(4-acetyl-6-metyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-metyl-2-ťiofénkarboxamid,
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999
N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4metyl-2-tiofénkarboxamid,
N-(2-benzoyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-hydroxyetánimidoyl)-4,6dimetylfenyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3- (((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6-propionylfenyl)4- metyl-2-tiofénkarboxamid,
3- (((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-izobutyryl-4,6-dimetylfenyl)4- metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(cyklohexylkarbonyl)-4,6dimetylfenyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(cyklopropylkarbonyl)-4,6dimetylfenyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-(4metyltienylJkarbonylJaminoJ^Ae-trimetylfenylJkarbamát,
3-(((3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-(4metyltienyl)karbony])amino)-2,4,6-trimetylfenylmetylkarbonát,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-metoxy-214,6-trimetylfenyl)acetyl)-4-metyl3-tiofénsulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-hydroxy-2,4,6-trimetylfenyl)acetyl)-4-metyl
3-tiofénsulfónamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-hydroxy-1-metyletyl)-4,6dimetylfenyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-hydroxyetyl)-4,6dimetylfenyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3- (((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2,6-diacetyl)-4-metylfenyl)4- metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-({(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-metoxyacetyl)-4,6dimetylfenyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(2-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-(2-(4metyltienyl)karbonyl)amino)-3,5-dimetylfenyl-3-oxopropánová kyselina,
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-glykolyl-4,6-dimetylfenyl)-4metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6metylsulfonyl)fenyl-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6((metylamino)sulfonyl)fenyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6((dimetylamino)sulfonyl)fenyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6(((metylsulfonyl)amino)karbonyl)fenyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-fluóracetyl)-4,6dimetylfenyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
N-(6-acetyl-4-metyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
N-(4-acetyl-6-metyl“1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4,5dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
N-(2-benzoyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)4l5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-hydroxyetánimidoyl)-4,6dimetylfenyl-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2I4-dimetyl-6-propionylfenyl)4.5- dimetyl-2-tiofénkarboxamid1
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-izobutyryl-4,6-dimetylfenyl)4.5- dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(cyklohexylkarbonyl)-4,6dimetylfenyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(cyklopropylkarbonyl)-4,6dimetylfenyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-(4,5dimetyltienyl))karbonyl)amino)-2,4,6-trimetylfenylkarbamát,
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999
3-(((3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-(4,5dimetyltienyl))karbonyl)amino)-2,4,6-trimetylfenylmetylkarbonát,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-metoxy-2,4,6-trimetylfenyl)acetyl)-4,5dimetyl-3-tiofénsulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-hydroxy-2,4,6-trimetylfenyl)acetyl)-4,5dimetyl-3-tiofénsulfónamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-hydroxy-1-metyletyl)-4,6dimetylfenyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-hydroxyetyl)-4,6dimetylfenyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2,6-diacetyl)-4-metylfenyl)4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-metoxyacetyl)-4,6dimetylfenyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(2-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-(4,5dimetyltienyl)karbonyl)amino)-3,5-dimetylfenyl-3-oxopropánová kyselina,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-glykolyl-4,6-dimetylfenyl)4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6metylsulfonyl)fenyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6((metylamino)sulfonyl)fenyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6((dimetylamino)sulfonyl)fenyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6(((metylsulfonyl)amino)karbonyl)fenyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-fluóracetyl)-4,6dimetylfenyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
N-(6-acetyl-4-metyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
N-(4-acetyl-6-metyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid.
V-41b«9/TšZI 15.12.1999
Ako výhodné sa uvádzajú aj nasledujúce zlúčeniny:
- N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5cyklopropyl-2-tiofénkarboxamid,
- 5-acetyl-(N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tiofénkarboxamid,
- N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5kyano-2-tiofénkarboxamid,
- N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)suifonyl)-5(kyanometyl)-2-tiofénkarboxamid,
- N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5fluór-2-tiofénkarboxamid
- N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5chlór-2-tiofénkarboxamid a
- N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-5-chlór-3-(((4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzotiofén-2-karboxamid.
Výhodné sú zlúčeniny, kde W znamená atóm kyslíka alebo metylénovú skupinu. Sulfónamidy sú teda 2-fenoxykarbonyl-3-sulfónamidové, 3-fenoxykarbonyl-2sulfónamidové, 2-fenylacetyl-3-sulfónamidové a 3-fenylacetyl-2-sulfónamidové deriváty vyššie uvedených zlúčenín.
V tabuľke III sú príkladné zlúčeniny podľa vynálezu a doklady, že zlúčeniny majú pôsobenia ako endotelínové receptorové antagonisty. Výhodnejšími zlúčeninami podľa tabuľky III sú zlúčeniny, ktoré majú najvyššiu aktivitu a výhodnými substituentami sú substituenty zlúčenín s najvyššou aktivitou. Hodnoty v tabuľke sú príkladné a nie sú myslené ako akékoľvek obmedzenie vynálezu.
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999
Tabuľka III
ΕΤΑ(μΜ)* ETa/ ETb
N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3- metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2- tiofénkarboxamid 0,000551 340001
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)- sulfonyl)-N-(2-izobutyryl-4,6-dimetylfenyl)-2- tiofénkarboxamid 0,001111 140001
N-(2-benzoyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór- 3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2- tiofénkarboxamid 0,004261 6000 1
N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3- metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-metyl- 2-tiofénkarboxamid 0,002941 9000 1
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)- amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6- propionylfenyl)-2-tiofénkaboxamid 0,000611 210001
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)- amino)sulfonyl)-N-(2-(cyklopropylkarbonyl)- 4,6-dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid 0,000361 45000 1
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)- sulfonyl)-N-(2-(cyklohexylkarbonyl)-4,6- dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid 0,01491 13001
3-(((3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)aminosulfonyl)-2-tienyl)karbonyl)amino)-2,4,6trimetylfenyl metyl karbonát 0,000751 —
3-(((3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)- amino)sulfonyl)-2-tienyl)karbonyl)amino- 2,4,6-trimetylfenylkarbamát 0,005451 --
* výsledky sú všeobecne stredom dvoch až piatich pokusov 1 testy vykonávané pri inkubácii pri 24 °C; ako je opísané v príkladoch inkubácie pri vyššej teplote znižuje aktivitu dva až desaťnásobne v porovnaní s aktivitou pri teplote 4 °C,
- hodnoty nie sú dostupné alebo sú namerané ako inhibície @ 100 μΜ 1 ETa/ETb selektivita
V tabuľke IV sú uvedené hodnoty orálneho polčasu, biologickej dostupnosti a in vivo aktivity vybraných príkladných zlúčenín. Aktivity in vivo sa merajú na modeli pulmonárnej hypertenzie a sú mierou aktivity zlúčenín vo vybraných dávkach. Ako uvádza tabuľka IV, majú zlúčeniny zlepšený polčas pri orálnom podávaní, zlepšenú biologickú dostupnosť a/alebo in vivo aktivitu v porovnaní so zlúčeninami známymi zo
V-41b/99/TšZI 15.12.1999 stavu techniky (napríklad PCT medzinárodná uverejnená prihláška vynálezu číslo WO 96/31492).
Tabuľka IV
P a “app POt 1Z2 u krýsb vrchol hladiny v plazme c účinnosť in vivod
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-metyl- 4,5-(metyléndioxy)fenylacetyl]tiofén-3- sulfónamid 2,32 4,1 173 + +
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,3,4- trimetoxy-6-kyano)fenylaminokarbonyl]- tiofén-3-sulfónamid 0,58
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3- kyanometyl-2,4,6-trimetylfenylamino- karbonyl)tiofén-3-sulfónamid 1,78 3,4 40,2 + +
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3- karboxymetyl-2,4,6-trimetylfenylamino- karbonyl)tiofén-3-sulfónamid 1,10
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3- hydroxymetyl-2,4,6-trimetylfenylamino- karbonyl)tiofén-3-sulfónamid 1,56 1,5 3 -/ +
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3- metánsulfonylamino-2,4,6-trimetylfenyl- aminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid 5,9 2,6
N-(4“Chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3-kyano- 2,4,6-trimetylfenylaminokarbonyl)tiofén-3- sulfónamid 3,9 20 + +
N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3- metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2- tiofénkarboxamid 40% 8,6 57 + + e
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)- sulfonyl)-N-(2-izobutyryl-4,6-dimetylfenyl)-2- tiofénkarboxamid 5,4 59
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)- sulfonyl)-N-(2-(cyklopropylkarbonyl)-4,6- dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid 5,5 53
a x 106 cm/s b v hodinách c v pg/ml d model pulmonárnej hypertenzie e účinná pri 0,3 mg/kg in vivo ++ účinná pri 5 mg/kg + účinná pri 15 mg/ kg - žiadny účinok pri 5 mg/kg
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999
C. Príprava zlúčenín
Spôsob prípravy neutrálnych (teda voľných) sulfónamidových zlúčenín, ktoré majú požadované aktivity je opísaný v patentovej literatúre (americký patentový spis číslo US 5 464853, 5 594 021, 5 591 761, 5 571 821, 5 514 691, 5 464 853, v súčasne podávanej americkej prihláške vynálezu číslo 8/721183 a 08/847797 a vo zverejnenej medzinárodnej prihláške vynálezu číslo WO 96/31492 a WO 97/27979. Príkladné spôsoby prípravy sú opísané v príkladoch. Zlúčeniny, ktorých príprava nie je explicitne uvedená tu alebo v uvedených patentových spisoch, môžu byť pripravené rutinnou modifikáciou jedného alebo niekoľkých spôsobov opísaných v príkladoch, náhradou vhodnými dostupnými reakčnými činidlami.
Soli, kyseliny alebo ich deriváty je možné syntetizovať ako je tu uvedené, alebo inými spôsobmi, ktoré sú známe pracovníkom v odbore.
1. Neutrálne zlúčeniny
Všeobecne príprava zahŕňa kondenzáciu sulfonylchloridu s aminoizoxazolom v suchom pyridíne alebo v tetrahydrofuráne (THF) a hydridu sodného. Sulfonylchloridy a amizoizoxazoly môžu byť buď získané obchodne alebo môžu byť syntetizované spôsobmi opísanými v príkladoch alebo použitím iných spôsobov, ktoré sú známe pracovníkom v odbore (napríklad americký patentový spis číslo US 4 659 369, 4 861 366 a 4 753 672).
N-(akylizoxazolyl)sulfónamidy je možné pripraviť kondenzáciou aminoizoxazolu so sulfonylchloridom v suchom pyridíne za prítomnosti alebo neprítomnosti 4(dimetylamino)pyridínu ako katalyzátora. N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)sulfónamid a N(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)sulfónamidy sa môžu pripravovať zo zodpovedajúceho aminodimetylizoxazolu, ako je 5-amino-3,4-dimetylizoxazol. Napríklad N-(3,4-dimetyl5-izoxazolyl)-2-(karbometoxy)tiofén-3-sulfónamid sa pripraví z 2metoxykarbonyltiofén-3-sulfonylchloridu a z 5-amino-3,4-dimetylizoxazolu v suchom pyridíne.
N-(4-halogénizoxazolyl)sulfónamidy je možné pripraviť kondenzáciou amino-4halogénizozaxolu so sulfonychloridom v tetrahydrofuráne s hydridom sodným ako zásadou. Napríklad N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)tiofén-2-sulfónamid sa pripravuje
V-41 b/99/Tš/I 15.12.1999 z 5-amino-4-bróm-3-metylizoxazolu a z tiofén-2-sulfonychloridu v tetrahydrofuráne a z hydridu sodného. N-(4-bróm-3-metyl-5-(3-izoxazolyl)tiofén-2-sulfónamid sa pripravuje z 5-amino-4-bróm-3-metylizoxazolu a z 5-(3-izoxazolyl)tiofén-2-sulfonylchloridu.
Alternatívne sa môžu pripravovať zlúčeniny, v ktorých znamená Ar2 skupinu tienylovú, furylovú a pyrolovú reakciou vhodného sulfonylchloridu s 5aminoizoxazolom substituovaným v polohe 3 a 4, ako je 5-amino-4-bróm-3metylizoxazol, v tetrahydrofuráne obsahujúcom zásadu, napríklad hydrid sodný. Po zreagovaní sa tetrahydrofurán odstráni pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustí vo vode, okyslí sa a extrahuje sa metylénchloridom. Organická vrstva sa premyje a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým, rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa čistí rekryštalizovaním zo systému hexány/etylacetát za získania čistého produktu.
Tieto sulfónamidy je možné pripravovať zo zodpovedajúceho sulfonylchloridu a aminoizoxazolu v pyrídíne za prítomnosti alebo v neprítomnosti katalytického množstva 4-dimetylaminopyridínu (DMPA). V niektorých prípadoch sa získa ako hlavný výhradný produkt bis-sulfonylová zlúčenina. Bis-sulfonylované produkty je možné ľahko hydrolyzovať za získania sulfónamidov pomocou vodného hydroxidu sodného a vhodného ko-rozpúšťadla, ako je metanol alebo tetrahydrofurán zvyčajne pri laboratórnej teplote.
Inými príkladmi sú:
a) N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(N-fenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid sa pripraví z N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-karboxyltiofén-3-sulfónamidu, z anilínu a z 1-etyl-3'-[3-dimetylaminopropyl]karbodiimidu (EDC1). N-(4-bróm-3-metyl-5izoxazolyl)-2-[(4-metoxyfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid sa pripraví z 4metoxyanilínu, z N, N'-diizopropyletylamínu a z N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2karboxyltiofén-3-sulfónamidu. N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(benzylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid sa pripravia z N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2karboxyltiofén-3-sulfónamidu a z benzylamínu, ako je uvedené vyššie.
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-karboxyltiofén-3-sulfónamid sa pripraví z N-(4bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(karbometoxy)tiofén-3-sulfónamidu, pripravitelného kondenzáciou 5-amino-4-bróm-3-metylizoxazolu a 2-(karbometoxy)tiofén-3sulfonylchloridu.
V-41b/99rrša 15.12.1999
b) N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-1-(4'-izopropylfenyl)pyrol-2-sulfónamid a N-(4bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-1-(4'-izopropylfenyl)pyrol-3-sulfónamid sa pripraví z 5amino-4-bróm-3-metylizoxazolu a zo zmesi 1-(4'-izopropylfenyl)pyrol-2sulfonylchloridu a z 1-(4'-izopropylfenyl)pyrol-3-sulfonylchloridu. Tieto sulfonylchloridy sa pripravia z 1-(4'-izopropylfenyl)pyrol-2-sulfónovej kyseliny, zoxychloridu fosforečného a z chloridu fosforečného. 1-(4'-izopropylfenyl)pyrol-2sulfónová kyselina sa pripraví z 1-(4'-izopropylfenyl)pyrolu a z chlórsulfónovej kyseliny. 1-(4'-izopropylfenyl)pyrol sa pripraví z 4-izopropylanilínu a z 2,5dimetoxytetrahydrofuránu.
2. Soli neutrálnych zlúčenín
Farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny sa môžu pripravovať akýmikoľvek príkladmi objasneným spôsobom alebo iným spôsobom známym pracovníkom v odbore. Napríklad v prípade organických solí sa môžu miešať organické zásady, ako sú N,N'dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, cholín, amoniak, dietanolamín a iné hydroxyalkylamíny, etyléndiamín, N-metylglukamín, prokaín, N-benzylfenetylamín, 1para-chlórbenzyl-2-pyrolidín-1 '-ylmetylbenzimidazol, dietylamín a ďalšie alkylamíny, piperazín, alebo tris(hydroxymetyl)aminometán s ekvimolárnym množstvom sulfónamidu. Soľ je potom možné získať kryštalizáciou, vyzrážaním, koncentráciou roztoku, lyofilizáciou, rozprašovacím sušením, vrátane, ale bez obmedzenia, normálnou alebo reverznou fázovou chromatografiou alebo akýmkoľvek iným spôsobom prípravy solí známym pracovníkom v odbore. Farmaceutický vhodné soli je možné pripravovať reakciou kyselinových foriem s vhodnou zásadou.
3. Soli hydrofóbnych sulfónamidov
Vynález sa dotýka spôsobu prípravy solí alkalických kovov hydrofóbnych sulfónamidových modulátorov endotelínovej aktivity. Najmä sa dotýka spôsobu prípravy sodných solí takýchto sulfónamidov. Každý spôsob zahŕňa rozpúšťanie voľného sulfónamidu v organickom rozpúšťadle za prítomnosti nasýteného vodného roztoku soli alkalického kovu a izoláciu a vyčistenie sulfónamidovej soli.
V-4lbl99rľi/l 15.12.1999
Konverziu sulfónamidu na soľ alkalického kovu je možné vykonávať spôsobom dobre známym zo stavu techniky (napríklad americký patentový spis číslo 5 591 761 a 5 594 021). Napríklad sa nechá reagovať N2-metoxy-N2-metyl-3-(4-chlór-3-metyl-5izoxazolylsulfamoyl)-2-tiofénkarboxamid so 6-metylbenzol[d][1,3]dioxoly I-5metylchloridom horečnatým v organickom rozpúšťadle za získania 4-chlór-3-metyl-5(2-(2-(6-metylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3-tienylsulfónamido)izoxazolu ako surového produktu, ktorý sa čistí preparatívnou HPLC.
Spôsob prípravy solí alkalických kovov
Vynález sa dotýka alternatívneho spôsobu prípravy solí, objasneného v časti príkladov (príklad 7). Spôsob zahŕňa tieto operácie:
a) mieša sa 5-chlórmetyl-6-metylbenzo[d][1,3]dioxolu a aktivovaný horčík v tetrahydrofuráne za získania Grignardového činidla,
b) pridá sa N2-metoxy-N2-metyl-3-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2tiofénkarboxamid do reakčnej zmesi,
c) zriedia sa zmesi zo stupňa b) po častiach koncentrovanou organickou kyselinou a organickým rozpúšťadlom na vytvorenie vodnej vrstvy a organickej vrstvy,
d) vysuší sa organická vrstva a odparí sa rozpúšťadlo za získania zvyšku.
Príprava soli začína rozpúšťaním voľného sulfónamidu v organickom rozpúšťadle. Vhodné organické rozpúšťadlá pre toto rozpúšťanie sú dobre známe. Príkladne sú tu uvádzané etylacetát, metylbutyletér, metylénchlorid, tetrahydrofurán, éter, acetonitril, dioxán a chloroform. Najvhodnejším organickým rozpúšťadlom je etylacetát.
Príprava solí alkalického kovu pokračuje vystavením organického rozpúšťadla obsahujúceho voľný sulfónamid pôsobeniu nasýteného roztoku soli alkalického kovu. Potrebná použitá soľ závisí na žiadanej sulfónamidovej soli, ktorá sa má vytvoriť. Vhodné alkalické kovy na tento účel sú v odbore dobre známe a zahŕňajú sodík, draslík, vápnik a horčík. Na prípravu sulfónamidovej soli pre farmaceutické prostriedky sa najlepšie hodia alkalické kovy sodík a vápnik. Najvýhodnejší je sodík. Aniónové zložky soli sú dobre známe a zahŕňajú uhličitany, fosforečnany, hydrogenuhličitany, nitráty, hydroxidy a ich zmesi. Výhodné sú uhličitanové, hydrogenuhličitanové a hydroxidové anióny. Najvýhodnejšie sú hydrogenuhličitany.
V-41b/99ZTš/I 15.12.1999
Soľ alkalického kovu na vytvorenie sulfónamidovej soli je vo forme vysoko koncentrovaného vodného roztoku. Výhodne ide o nasýtené roztoky. Spôsoby vytvárania nasýtených roztokov solí alkalických kovov sú dobre známe. Dvojfázová zmes sa mieša niekoľkými spôsobmi, ako je pretrepávanie, miešanie a sonikácia. Keď sa nechajú vrstvy oddeliť, vodná vrstva sa odstráni.
Produkt sa z organického rozpúšťadla získa známymi spôsobmi zo stavu techniky, ako je kryštalizácia a odfiltrovanie. Podľa jedného uskutočnenia sa organické rozpúšťadlo, obsahujúce sulfónamidovú soľ, premýva koncentrovaným soľným roztokom, kde alkalický kov je rovnaký ako použitý pri tvorení soli. Ak je alkalickým kovom sodík, sú napríklad premývacími roztokmi koncentrované roztoky chloridu sodného (napríklad soľanka) alebo hydrogénuhličitanu sodného. Akonáhle je protónovaná forma sulfónamidu prevedená do formy soli, je dôležité použiť premývacie roztoky soli (hmotnostné viacej ako približne 3 %). Soľ alkalického sulfónamidu je s prekvapením viacej rozpustná v organických rozpúšťadlách ako v nasýtených roztokoch alkalického kovu. Použitie zriedeného roztoku soli (napríklad polonasýtenej soľanky) alebo vody na premytie organického rozpúšťadla môže spôsobiť narušenie pomeru rozdelenia produktu medzi vodou a organickou vrstvou a následne stratu produktu. Po premytí môže byť roztok produktu skoncentrovaný vysušením k získaniu surového produktu v podobe zvyšku. Podľa výhodného uskutočnenia sa zvyšok suší síranom sodným alebo horečnatým a koncentruje sa vo vákuu.
Zvyšok sa izoluje a čistí sa kryštalizáciou. Podľa tohto uskutočnenia sa produkt rozpustí v organickom rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou. Takéto rozpúšťadlá sú v odbore dobe známe. Napríklad je to éter a halogénové metány, ako dichlórmetán a chloroform. Kombináciu takýchto rozpúšťadiel je tiež možné použiť. Kryštalický produkt môže byť z organického rozpúšťadla izolovaný filtráciou. Získaný produkt sa môže premyť raz alebo niekoľkokrát organickým rozpúšťadlom nemiešateľným sa s vodou. Podrobný opis prípravy sodnej soli 4-chlór-3-metyl-5-(2-(2-(6metylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl-3-tienylsulfónamido)izoxazolu spôsobom podľa vynálezu je objasnený v príkladoch.
Získané sulfónamidové soli môžu byť prevedené späť do formy voľných sulfónamidov a ďalej čistené týmto spôsobom. Sulfónamidová soľ sa rozpustí vo vodnom rozpúšťadle (napríklad vo vode) a roztok sa filtruje. Filtruje sa výhodne cez
V-4lb/99íTš/I 15.12.1999 jednu vrstvu alebo cez niekoľko vrstiev filtračného papiera. Na dokončenie filtrácie nemusí byť nutné zníženie tlaku alebo odsávanie: v niektorých príkladoch spomaľuje filtračný proces veľké množstvo nečistôt, ktoré nie sú rozpustné vo vode (hmotnostné 10 alebo viacej percent). Tomuto problému je možné sa vyhnúť použitím väčšej veľkosti filtra. Zvyčajne s filtráciou nie sú problémy, ak je čistota surovej soli 90 % alebo vyššia.
Izolovaná soľ, zvyčajne vo forme kalného roztoku, sa prevádza na kyselinu pôsobením koncentrovanej anorganickej kyseliny. Vhodnými kyselinami sú kyselina chlorovodíková, sírová, dusičná a podobné kyseliny. Acidácia prebieha pokiaľ roztok produktu nedosiahne hodnoty pH približne 1,5 až približne 2,5. Okyslenie prebieha výhodne pri teplotách pod 10 °C. Pomalým prikvapkávaním istého zvláštneho množstva kyseliny sa docieli jemná, ľahko filtrovateľná zrazenina. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou do neutrálneho stavu a na filtri sa vytlačí zvyšná voda. Získaná voľná kyselina má čistotu zvyčajne viacej ako 95 % podľa chromatografie HPLC. Vyčistený sulfónamid môže byť prevádzaný na soľ alkalického kovu vyššie opísaným spôsobom.
Vykonávanie spôsobu podľa vynálezu skracuje čas reakcie a vedie k čistejším produktom aké je možné dosiahnuť inými spôsobmi. Priamej izolácie sulfónamidovej soli je možné dosiahnuť zmiešaním produktu s koncentrovanými roztokmi alkalickej soli a organických rozpúšťadiel. Prekvapujúcim kľúčovým poznatkom je, že sulfónamidová soľ ostáva v organickej vrstve až do vysokého obsahu soli vo vodnej vrstve skôr ako by prechádzala podľa očakávania do vodnej vrstvy. To umožňuje priamu izoláciu soli, ktorá sa môže ďalej čistiť prevedením na sulfónamid a späť na soľ, rovnako ako rekryštalizovaním. Tento objav je kľúčom k syntetickej príprave sulfónamidových solí vysokej čistoty vo veľkom meradle.
4. Ďalšie deriváty
Prodrogy a ďalšie deriváty zlúčenín vhodné na podávanie ľuďom môžu byť tiež konštruované a pripravované spôsobmi známymi pracovníkom v odbore (napríklad Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, str. 388 až 392, 1985).
V-41b/99/Tš/I J 5.12.1999
Zlúčeniny podľa vynálezu boli syntetizované a testované na aktivitu in vitro a v niektorých prípadoch na zvieracích modeloch in vivo. Spektroskopické analýzy nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR), hmotnostnej spektrometrickej, infračervenej spektroskopickej a kvapalinovej vysokovýkonnej chromatografickej analýzy ukázali, že syntetizované zlúčeniny majú štruktúru konzistentnú so štruktúrami očakávanými u takýchto zlúčenín a majú všeobecne aspoň približne 98 % čistotu. Všetky zlúčeniny, uvedené ako príklady, alebo tu opísané vykazujú aktivitu ako antagonisty endotelínu.
D. Prostriedky obsahujúce sulfónamidy a sulfónamidové soli
Vynález sa dotýka prostriedkov obsahujúcich sulfónamidy a sulfónamidové soli. Prostriedky, ktoré sa pripravujú ďalej opísaným spôsobom, sú určené na podávanie farmaceutický vhodných derivátov, najmä solí sulfónamidových zlúčenín podľa vynálezu. Na pozorovanie vyššej stability charakteristík solí v porovnaní s neutrálnymi formami, sú takéto soli, najmä sodné soli, vhodné najmä na orálne alebo parenterálne podávanie. Takéto prostriedky zahŕňajú roztoky, suspenzie, tabletky, dispergovateľné tablety, pilulky, kapsule, prášky, suché prášky na inhalovanie, prostriedky s trvalým uvoľňovaním a akékoľvek iné vhodné prostriedky. Výhodné prostriedky majú formu piluliek alebo tabliet. Spôsoby výroby tabliet, kapsúl a iných takýchto prostriedkov sú pracovníkom v odbore známe (napríklad H. C. Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4. vydanie, str. 126 až 163, 1985).
Pre prostriedky sú výhodné deriváty vrátane farmaceutický vhodných kyselín, esterov, solí a prodrog týchto zlúčenín. Výhodné na prípravu prostriedkov podľa vynálezu sú sodné soli, v ktorých Na+ predstavuje protiión.
V prostriedkoch sa účinné koncentrácie jedného alebo niekoľkých farmaceutický vhodných derivátov miešajú s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo spojivami. Výhodne sa sulfónamidové zlúčeniny prevádzajú na svoje zodpovedajúce soli, výhodne na sodné soli, pred spracovaním na farmaceutický prostriedok. Koncentrácia solí zlúčenín v prostriedku je účinná na uvoľňovanie množstva účinnej látky po podaní, ktoré zmierňuje symptómy endotelínom sprostredkovanej choroby. Spravidla sa prostriedky formulujú pre jednotkovú podávanú dávku. Na výrobu
V-41b/99/TšZI 15.12.1999 prostriedku sa zlúčenina rozpustí, suspenduje, disperguje alebo inak zmieša s vybraným nosičom v účinnej koncentrácii, pri ktorej sa ošetrovaný stav zmierni alebo zlepší.
Farmaceutické nosiče a spojivá vhodné na podávanie zlúčenín zahrňujú všetky nosiče a spojivá známe pracovníkom v odbore, ktoré sú vhodné na určitý spôsob podávania. Okrem toho sa zlúčeniny môžu formulovať ako samotné farmaceutický účinné látky v prostriedku alebo sa môžu kombinovať s inými účinnými látkami. Lipozomálne suspenzie vrátane na tkanivá zamerané lipozómy, môžu byť vhodnými farmaceutickými nosičmi. Môžu sa pripravovať spôsobmi známymi pre pracovníkov v odbore. Napríklad sa môžu pripravovať lipozómové prostriedky spôsobom opísaným v americkom patentovom spise číslo 4 522811.
Aktívne zlúčeniny, napríklad soli, výhodne sodná soľ, sa začleňujú do farmaceutický vhodného nosiča v množstve dostatočnom na vyvíjanie terapeuticky užitočného pôsobenia bez nežiaducich vedľajších účinkov na ošetrovaného jedinca. Terapeuticky účinná koncentrácia sa môže stanoviť empiricky skúšaním zlúčenín v známych systémoch in vitro a in vivo (napríklad americký patentový spis číslo 5 114918 [Ishikawa a kol.]; európsky patentový spis číslo EP A1 0 436189 [BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD, 7. októbra 1991]; Borges a kol., Eur. J. Pharm. 165, str. 223 až 230, 1989; Filep a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 177, str. 171 až 176) a výsledky sa extrapolujú na ľudské dávky.
Koncentrácia sodnej soli účinnej látky vo farmaceutickom prostriedku závisí na absorpcii, inaktivácii a exkrécii účinnej látky, na fyzikálno-chemických vlastnostiach účinnej látky a na rozvrhu dávok, na podávanom množstve ako aj na ďalších faktoroch, známych pracovníkom v odbore. Napríklad množstvo, ktoré sa uvoľňuje, je dostatočné na ošetrovanie symptómov hypertenzie. Účinné množstvo na ošetrovanie porúch sprostredkovávaných endotelínom bude podľa očakávania vyššie ako množstvo sulfónamidovej zlúčeniny, ktoré sa bude podávať na ošetrovanie bakteriálnej infekcie.
Spravidla terapeuticky účinná dávka má produkovať koncentráciu účinnej látky v sére približne 0,1 ng/ml až približne 50 až 100 pg/ml. Farmaceutické prostriedky majú spravidla zabezpečovať dávku približne 0,001 mg až približne 2000 mg zlúčeniny na 1 kg telesnej hmotnosti za deň. Farmaceutické dávkovacie jednotkové formy sa pripravujú na zabezpečenie približne 1 mg až približne 1000 mg a výhodne
V-41bZ99/T5/I 15.12.1999 približne 10 mg až približne 500 mg základnej aktívnej zložky alebo kombinácie základných zložiek na dávkovaciu jednotkovú formu.
Účinná látka sa môže podávať naraz alebo sa môže rozdeliť na niekoľko menších dávok podávaných v istých časových intervaloch. Veľkosť dávky a čas ošetrovania závisí od ošetrovanej choroby a stanovuje sa empiricky na základe známych liečebných režimov alebo extrapolácií z dát získaných testami in vivo a in vitro. Koncentrácia a veľkosť dávky sa môže meniť aj v závislosti od závažnosti ošetrovaných stavov. Pre každý subjekt sa nastavujú špecifické dávkovacie režimy na určitý čas podľa individuálnej potreby a odborného posúdenia osôb predpisujúcich a dohliadajúcich na podávanie prostriedkov a uvádzané množstvá sa menia príkladne a nie ako akékoľvek obmedzenie rozsahu alebo praxe ošetrovania.
Ako výhodné deriváty a uvádzajú kyseliny, soli, estery a prodrogy. Deriváty sa volia tak, aby boli stabilnejšie ako zodpovedajúca neutrálna zlúčenina. Výhodné sú farmaceutický vhodné soli, vrátane, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, amínové soli, ako sú napríklad, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení N,N'dibenzyletyléndiamínové, chlórprokaínové, cholínové, amóniové, dietanolamínové a iné hydroxyalkylamínové, etyléndiamínové, N-metylglukamínové, prokaínové, Nbenzylfenetylamínové, 1 -para-chlórbenzyl-2-pyrolidín-1 '-ylmetylbenzimidazolové, dietylamínové a iné alkylamínové, piperazínové, tris(hydroxymetyl)aminometánové soli, soli alkalických kovov, napríklad, alebo bez zámeru a akomkoľvek obmedzení, lítne, draselné a sodné soli, soli kovov alkalických zemín, napríklad, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, soli bárnaté, vápenaté a horečnaté, soli prechodných kovov napríklad, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, soli železa, zinku, zlata a striebra a iné kovové soli napríklad, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, soli hliníka, nátriumhydrogenfosfátu, dinátriumfosfátu alebo bizmutu, výhodne sodné soli, výhodnejšie sodná soľ a tiež vrátane, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, soli minerálnych kyselín, napríklad, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, hydrochloridov a sulfátov, soli minerálnych kyselín napríklad, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, acetáty, laktáty, maláty, tartráty, citráty, askorbáty, sukcináty, butyráty, valeráty a fumaráty sulfónamidvých zlúčenín alebo ich farmaceutický vhodných esterov alebo iných derivátov. Výhodnejšie soli zahŕňajú sodné soli napríklad, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, nátriumhydrogenfosfátovú soľ a sodnú soľ, výhodnejšie sodnú soľ.
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999
Účinné koncentrácie alebo množstvo jednej alebo niekoľkých zlúčenín alebo jej farmaceutický vhodných derivátov sa mieša s vhodným farmaceutickým nosičom alebo spojivom na systematické, topické alebo lokálne podávanie za získania farmaceutického prostriedku. Zlúčeniny sa začleňujú v účinnom množstve pre zmierňovanie alebo ošetrovanie endotelínom sprostredkovávaných porúch, na ktoré sa ošetrenie používa. Koncentrácia účinnej látky v prostriedku závisí na absorpcii, inaktivácii a exkrécii účinnej látky, na dávkovacom režime, na podávanom množstve, na type prostriedku a na ďalších takýchto faktoroch, ako je pracovníkom v odbore známe.
Prostriedky sa podávajú vhodným spôsobom vrátane orálneho, parenterálneho, rektálneho, topického a lokálneho v závislosti na ošetrovanom stave. Napríklad na ošetrovanie oftalmických porúch, ako je glaukóm, prichádzajú do úvahy intraokulárne a aj intravitreálne injekcie. Na orálne podávanie sú výhodné kapsule a tablety. Na parenterálne podávanie je výhodný rekonštituovaný lyofilizovaný prášok, ktorý je možné pripraviť tu opísaným spôsobom. Prostriedky v kvapalnej, polopevnej a pevnej forme sa formulujú vhodným spôsobom pre jednotlivý spôsob podávania. Výhodným spôsobom podávania je orálne a parenterálne podávanie.
Roztoky alebo suspenzie na parenterálne, intradermálne, subkutánne alebo topické podávanie môžu obsahovať akúkoľvek vhodnú zložku: sterilné rozpúšťadlo, ako je voda na vstrekovanie, soľankový roztok, olej, polyetylénglykol, glycerín, propylénglykol a iné syntetické rozpúšťadlá; antimikrobiálne činidlá, ako sú benzylalkohol a metylparabény; antioxidanty, ako je askorbová kyselina a hydrogensiričitan sodný; chelatačné činidlá, ako je etyléndiaminotetraoctová kyselina (EDTA); pufry, ako sú acetáty, citráty, a fosfáty; a činidlá na nastavenie tonicity, ako je chlorid sodný alebo dextróza. Parenterálne prostriedky sa môžu uzatvárať do ampuliek, striekačiek na jedno použitie, liekoviek s jednou alebo s niekoľkými dávkami, pričom sú liekovky zo skla, z plastov alebo z iného vhodného materiálu.
V prípadoch, keď zlúčeniny nemajú dostatočnú rozpustnosť, môžu sa použiť spôsoby na rozpúšťanie zlúčenín. Také spôsoby sú pracovníkom v odbore známe a zahŕňajú, bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, použitie korozpúšťadiel, ako je dimetylsulfoxid (DMSO), povrchovo aktívnych činidiel, ako je tween, alebo rozpúšťanie vo vodnom roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Deriváty zlúčenín,
V-41b/99/Tšfl 15.12.1999 napríklad prodrogy zlúčenín sa môžu tiež používať na prípravu účinných farmaceutických prostriedkov.
Po zmiešaní alebo po pridaní sodnej soli aspoň jednej sulfónamidovej zlúčeniny je získanou zmesou napríklad roztok, suspenzia alebo emulzia. Forma konečnej zmesi závisí na rôznych faktoroch, vrátane zámerného spôsobu podávania a rozpustnosti zlúčeniny vo zvolenom nosiči alebo spojive. Účinná koncentrácia musí byť dostatočná na zmierňovanie symptómov choroby, poruchy alebo ošetrovaného stavu a môže sa stanovovať empiricky.
Prostriedky sú určené na podávanie ľuďom a zvieratám v jednotkových dávkovacích formách, ako sú tabletky, kapsule, pilulky, prášky, suché prášky na vdychovanie, granule, sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie, orálne roztoky alebo suspenzie a emulzie olej vo vode obsahujúce vhodné množstvo zlúčeniny, najmä jej farmaceutický vhodnej soli, výhodne sodnej soli. Farmaceutický terapeuticky aktívne zlúčeniny a ich deriváty sa spravidla formulujú a podávajú v jednotkových dávkovacích formách alebo vo forme s viacerými dávkami. Jednotkovými dávkovacími formami sa myslia fyzikálne oddelené jednotky vhodné na podávanie ľuďom a zvieratám a jednotlivo balené známym spôsobom. Každá jednotková dávka obsahuje vopred stanovené množstvo terapeuticky účinnej látky dostatočnej na vyvolanie žiadaného terapeutického pôsobenia spolu s požadovaným farmaceutickým nosičom, spojivom alebo rozpúšťadlom. Ako príklady jednotlivých dávkovacích foriem sa uvádzajú ampulky a striekačky, jednotlivo balené tablety alebo kapsule. Jednotkové dávkovacie formy sa môžu podávať po častiach alebo opakovane. Formami s niekoľkými dávkami sú jednotlivé jednotkové dávkovacie formy balené v jednom obale na podávanie v segregovaných jednotkových dávkovacích formách. Ako príklady takýchto foriem sa uvádzajú liekovky, fľaštičky tabliet alebo kapsúl alebo fľaštičky rôznych objemov. Formy s niekoľkými dávkami nie sú teda v obaloch segregované.
Prostriedky môžu vedľa účinnej látky obsahovať ešte ďalšie látky: rozpúšťadlá ako je laktóza, sacharóza, dikalciumfosfát alebo karboxymetylcelulóza; mazadlá ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý a mastenec; a spojivá ako sú škrob, prírodná živica, napríklad arabská guma, glukóza, melasa, polyvinylpyrolidón, celulóza a jej deriváty, povidón, krospovidón a ďalšie takéto spojivá známe pracovníkom v odbore. Kvapalné farmaceutický podávateľné prostriedky sa môžu pripravovať napríklad
V-41b/99/Tšfl 15.12.1999 rozpúšťaním, dispergóvaním, suspendovaním alebo iným miešaním účinnej látky, vyššie definovanej, a prípadných farmaceutických pomocných činidiel, ako sú napríklad voda, solänka, vodná dextróza, glycerol, glykoly, etanol za vytvorenia roztoku alebo suspenzie. Prípadne podávané farmaceutické prostriedky môžu obsahovať aj menšie množstvo netoxických pomocných látok, ako sú napríklad zmáčadlá, emulgátory, solubilizačné činidlá, činidlá pufrujúce hodnotu pH, napríklad acetát, nátriumcitrát, deriváty cyklodextrínu, sorbitanmonolaurát, trietanolaminonátriumacetát a trietanolaminoleát. Jednotlivé spôsoby prípravy takýchto dávkovacích foriem sú pracovníkom v odbore známe alebo si je pracovníci v odbore môžu odvodiť (napríklad Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15. vydanie, 1975). Prostriedky na podávanie v každom prípade obsahujú množstvo účinnej látky, ktoré je dostatočné na zmierňovanie symptómov ošetrovaného subjektu.
Môžu sa pripravovať dávkovacie formy alebo prostriedky obsahujúce účinnú látku vhmotnostnom množstve 0,005 až 100 %, pričom zvyšok tvorí netoxický nosič. Na orálne podávanie s pripravujú farmaceutický vhodné netoxické prostriedky vnášaním akéhokoľvek spravidla používaného excipientu, ako sú napríklad farmaceutické druhy manitolu, laktózy, škrobu, stearátu horečnatého, mastenca, derivátov celulózy, nátriumkroskarmelózy, glukózy, sacharózy, uhličitanu horečnatého, nátriumsacharínu a mastenca. Takými prostriedkami sú roztoky, suspenzie, tablety, kapsule, prášky, suché prášky na vdychovanie a prostriedky s predĺženým pôsobením, ako sú napríklad, bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, implantáty a mikrozapuzdrené systémy na uvoľňovanie a biologicky odbúrateľné, biologicky kompatibilné polyméry, ako sú kolagén, etylénvinylacetát, polyanhydridy, polyglykolová kyselina, polyortoestery a polymliečna kyselina. Spôsoby prípravy takýchto prostriedkov sú pracovníkom v odbore známe. Prostriedky môžu obsahovať účinné látky od 0,01 až 100 hmotn. %, výhodne 0,1 až 96 % a spravidla 75 až 95 %.
Soli, výhodne sodné soli aktivovaných zlúčenín, sa môžu pripravovať s nosičmi, ktoré chránia zlúčeninu pred rýchlym vylučovaním z tela, ako sú prostriedky alebo povlaky na riadené uvoľňovanie účinnej látky. Prostriedky môžu obsahovať aj ďalšie účinné látky na žiadanú kombináciu vlastností. Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodné soli a deriváty podľa vynálezu sa môžu výhodne podávať aj na terapeutické alebo profylaktické účely spolu s iným farmakologickým
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999 činidlom známym v odbore ako hodnotné na ošetrovanie jednej alebo niekoľkých chorôb alebo stavov vyššie uvedených, ako sú napríklad β-adrenergický blokátor (napríklad atenolol) blokátor vápnikových kanálikov napríklad nifedipin), angiotenzín konvertujúci enzymový (ACE) inhibítor (napríklad lisinopril), diuretikum (napríklad furosemid alebo hydrochlóramidon), endotelín konvertujúci enzýmový (ECE) inhibítor (napríklad fosforamidon), neutrálny endopeptidázový (NEP) inhibítor, AMGCoA reduktázový inhibítor, donor oxidu dusičného, antioxidant, vazodilatátor, dopamínový agonista, neuroprotektívne činidlo, asteroid, β-agonista, antikoagulant alebo trombolytické činidlo. Vynález sa dotýka aj kombinovaných terapií a spôsobov ošetrovania.
1. Prostriedky na orálne podávanie
Dávkovacie formy na orálne podávanie sú bud pevné, gélovité alebo kvapalné. Pevnými dávkovacími formami sú tablety, kapsule, granule a objemové prášky. Typy orálnych tabliet zahŕňajú zlisované pilulky, pilulky na žuvanie a tablety, ktoré môžu mať enterický, cukrový alebo filmový povlak. Kapsule môžu byť tvrdené alebo mäkké želatínové kapsule, granule a prášky môžu byť v šumivej alebo nešumivej forme v kombinácii s inými zložkami, ako je pracovníkom v odbore známe.
Podľa istých uskutočnení majú prostriedky pevnú formu a výhodne to sú tablety alebo kapsule. Tablety, pilulky, kapsule, pastilky a podobné formy môžu obsahovať akékoľvek nasledujúce zložky alebo zlúčeniny obdobnej povahy, spojivá, rozpúšťadlá, dezintegračné činidlá, mazadlá, sladidlá a ochucovacie činidlá.
Ako príklady spojív sa uvádzajú mikrokryštalická celulóza, tragant, roztok glukózy, arabská guma, želatínový roztok, sacharóza a škoricová pasta. Ako mazadlá sa uvádzajú napríklad mastenec, škrob, stearát horečnatý alebo stearát vápenatý, lycopodium a kyselina steárová, Ako rozpúšťadlá sa uvádzajú napríklad laktóza, sacharóza, škrob, kaolín, soľ, manitol a dikalciumfosfát. Ako klzné činidlá sa uvádzajú napríklad, bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, koloidní oxid kremičitý. Ako dezintegračné činidlá sa uvádzajú napríklad nátriumkroskarmelóza, nátriumglykolát škrobu, alginová kyselina, kukuričný škrob, zemiakový škrob, bentonit, metylcelulóza, agar a karboxymetylcelulóza. Ako farbivá sa uvádzajú napríklad akékoľvek schválené, vo vode rozpustné farbivá FD a C a ich zmesi; a vo
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999 vode nerozpustné FD a C farbivá suspendované na hydráte oxidu hlinitého. Ako sladidlá sa uvádzajú napríklad sacharóza, laktóza, manitol a umelé sladidlá, ako nátriumcyklamát a sacharín a rôzne sladidlá získané rozprašovacím sušením. Ako ochucovacie činidlá sa uvádzajú napríklad prírodné chuti extrahované z rastlín, napríklad z plodov a syntetickej zmesi zlúčenín, ako sú napríklad, bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, pepermint a metylsalicylát. Ako zmáčadlá sa uvádzajú napríklad propylénglykolmonostearát, sorbitanmonooleát, dietylénglykolmonolaurát a polyoxyentylénlauryléter. Ako emetické povlaky sa uvádzajú napríklad mastné kyseliny, tuky, vosky, šelak, amoniakalizovaný šelak a acetátftaláty celulózy. Ako filmové povlaky sa uvádzajú napríklad hydroxymetylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza, polyetylénglykol 4000 a acetátftalát celulózy.
Ak je žiaduce orálne podávanie, môžu sa vnášať soli zlúčenín do prostriedkov, ktoré ich chránia pred kyslým prostredím žalúdka. Napríklad sa môžu pripravovať prostriedky s enterickým povlakom, ktorý uchováva ich integritu v žalúdku a uvoľňuje účinnú látku v črevách. Prostriedky sa môžu formulovať spoločne s antacidom alebo s inou takou zložkou.
Ak je dávkovacou jednotkou kapsula, môže obsahovať vedľa účinnej látky vyššie uvedeného typu kvapalný nosič, ako je mastný olej. Okrem toho môže dávkovacia forma obsahovať rôzne ďalšie zložky, ktoré modifikujú fyzikálnu formu dávkovacej jednotky, napríklad cukrové povlaky alebo iné enterické činidlá. Zlúčeniny sa môžu tiež primiešavať ako napríklad zložka elixíru, suspenzie, sirupu, oplátky, posypu a žuvacej gumy. Sirup môže obsahovať okrem účinnej látky sacharózu ako sladidlo a isté konzervačné prísady, farbivá a ochucovacie činidlá.
Účinné látky sa môžu tiež miešať s inými účinnými látkami, ktoré nezhoršujú žiaduce pôsobenie, alebo ktoré dopĺňajú žiaduce pôsobenie, ako sú antacidy, H2 blokátory a diuretiká. Napríklad ak sa zlúčenina používa na ošetrovanie astmy alebo vysokého krvného tlaku, môžu sa súčasne používať iné bronchodilatátory a antihypertenzné činidlá. Účinnou látkou je zlúčenina alebo jej soľ podľa vynálezu. Vyššiu koncentráciu až 98 % hmotn. účinnej látky vynález obsahuje tiež.
Ako farmaceutický vhodné nosiče sa uvádzajú pre tabletky nosiče, mazadlá, rozpúšťadlá, dezintegračné činidlá, farbivá, ochucovacie činidlá a zmáčadlá. Entericky potiahnuté tablety pre svoj enterický povlak, odolávajú pôsobeniu žalúdočnej kyseliny a rozpúšťajú alebo rozptyľujú sa v neutrálnej alebo v alkalickej
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999
100 oblasti čriev. Môžu sa používať cukrom potiahnuté tablety a zlisované tablety, na ktoré sa nanášajú rôzne vrstvy farmaceutický vhodných látok. Filmom potiahnuté tablety sú zlisované tablety, ktoré sú potiahnuté polymérmi alebo iným vhodným povlakom. Opakovane zlisovanými tabletami sú zlisované tablety vyrábané viac ako jedným lisovaním s použitím vyššie uvedených farmaceutický vhodných látok. Na vyššie uvedené dávkovacie formy sa môžu tiež používať farbivá. Ochucovacie činidlá a sladidlá sú najmä vhodné na výrobu žuvacích tabliet a pastiliek.
Kvapalné dávkovacie formy zahŕňajú vodné roztoky, emulzie, suspenzie, roztoky a/alebo suspenzie rekonštruované z nešumivých granúl a šumivé prostriedky rekonštruované zo šumivých granúl. Vodné roztoky zahŕňajú napríklad elixíry a sirupy. Emulziami sú buď emulzia olej vo vode alebo voda v oleji.
Elixíry sú číre, osladené, hydroalkoholické prostriedky. Farmaceutickými nosičmi, používanými na elixíry, sú rozpúšťadlá. Sirupy sú koncentrované vodné roztoky cukru, napríklad sacharózy a môžu obsahovať konzervačné činidlá. Emulziou je dvojfázový systém, v ktorom je jedna kvapalina dispergovaná vo forme malých guľôčok v inej kvapaline. Farmaceutický vhodnými nosičmi, používanými v emulziách, sú nevodné kvapaliny, emulgátory a konzervačné činidlá. Suspenzie používajú farmaceutický vhodné suspenzačné činidlá a konzervačné činidlá. Farmaceutický vhodné činidlá pre nešumivé granule, ktoré sa majú rekonštruovať na kvapalnú orálnu dávkovaciu formu, zahŕňajú rozpúšťadlá, sladidlá a zmáčadlá. Farmaceutický vhodné činidlá a šumivé granule, ktoré sa majú rekonštruovať na kvapalnú orálnu dávkovaciu formu, zahŕňajú organické prísady a zdroje oxidu uhličitého. Vo všetkých dávkovacích formách sa používajú farbivá a ochucovacie činidlá.
Ako rozpúšťadlá sa uvádzajú napríklad glycerín, sorbitol, etylalkohol a sirup. Ako príklady konzervačných činidiel sa uvádzajú glycerín, metylparaben a propylparaben, kyselina benzoová, benzoát sodný a alkohol. Ako nevodné kvapaliny, používané v emulziách, sa uvádzajú napríklad minerálny olej a olej bavlníkových semien. Ako emulgátory sa uvádzajú napríklad želatína, akácia, tragant, bentonit a povrchovo aktívne činidlá, ako je polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Ako suspenzačné činidlá sa uvádzajú napríklad nátriumkarboxymetylcelulóza, pektín, tragant, Veegum a akácia. Ako rozpúšťadlá sa uvádzajú napríklad laktóza a sacharóza. Ako sladidlá sa uvádzajú napríklad sacharóza, sirup, glycerín a umelé sladidlá ako nátriumcyklamát
V-41b/99/Tšfl 15.12.1999
101 a sacharín. Ako zmáčadlá sa uvádzajú napríklad propylénglykolmonostearát, sorbintanmonooleát, dietylénglykolmonolaurát a polyoxyetylénlauryléter. Ako organické prísady sa uvádzajú napríklad kyselina citrónová a vínna. Ako organické zdroje oxidu uhličitého sa uvádzajú napríklad hydrogenuhličitan a uhličitan sodný. Ako farbivá sa uvádzajú napríklad akékoľvek schválené vo vode rozpustné farbivá FD a C a ich zmesi. Ako ochucovacie činidlá sa uvádzajú napríklad prírodné chuti extrahované z rastlín, napríklad z plodov a syntetické zmesi zlúčenín, ktoré dodávajú prijemnú chuť.
Pevné dávkovacie formy, roztoky alebo suspenzie napríklad v propylénuhličitane, v rastlinných olejoch alebo v triglyceridoch sa môžu zapuzdrovať do želatínových kapsúl. Takéto roztoky a prostriedky a ich zapuzdrovanie sú opísané v amerických patentových spisoch číslo US 4 328 245; 4 409 239; a 4 410 545. Na kvapalné dávkovacie formy roztok, napríklad v polyetylénglykole, sa môže riediť dostatočným množstvom farmaceutický vhodného kvapalného nosiča, napríklad vody na uľahčenie podávania.
Môžu sa pripravovať aj kvapalné alebo polopevné orálne prostriedky rozpúšťaním alebo dispergovaním účinnej zlúčeniny alebo soli v rastlinnom oleji, v glykoloch, v triglyceridoch, v propylénglykolových esteroch (napríklad propylénkarbonát) a v iných takýchto nosičoch, pričom sa tieto roztoky môžu zapuzdrovať do tvrdých alebo do mäkkých želatínových kapsúl. Ďalšie vhodné farmaceutické prostriedky sú opísané v americkom patentovom spise číslo Re 28,819 a 4 358 603.
Podľa jedného uskutočnenia sú prostriedky pevnej dávkovacej formy, výhodne kapsule alebo tablety. Podľa výhodného uskutočnenia sú prostriedky pevnej dávkovacej formy, výhodne kapsule alebo tabletky, obsahujúce hmotnostné 10 až 100 %, výhodnejšie 50 až 95 %, ešte výhodnejšie 75 až 85 % a najvýhodnejšie 80 až 85 % z jedného alebo niekoľkých sulfónamidov alebo sulfónamidových solí, výhodne nátriumhydrogenfosfátovej soli alebo sodných solí, výhodnejšie sodných solí jednej alebo niekoľkých sulfónamidových zlúčenín všeobecného vzorca I; približne hmotnostné 0 až 25 %, výhodne 8 až 15 % rozpúšťadla alebo spojiva, ako je napríklad laktóza alebo mikrokryštalická celulóza; a 0 až 10 %, výhodne približne 3 až 7 % dezintegračného činidla, napríklad modifikovaného škrobu alebo celulózového polyméru, najmä zosietenej nátriumkarboxymetylcelulózy, napríklad nátriumkroskarmelózy (nátriumkroskarmelóza NF je obchodným produktom pod
V-41b/99/TŠ4 15.12.1999
102 názvom AC-DI-SOL spoločnosti FMC Corporation, Philadelphia, PA) alebo nátriumglykolát škrobu; a 0 až 2 % mazadla, napríklad stearátu horečnatého, mastenca alebo stearátu vápenatého. Dezintegračné činidlo, napríklad nátriumkroskarmelóza alebo nátriumglykolát škrobu umožňujú rýchle rozrušenie celulózovej matrice na bezprostredné uvoľnenie účinnej látky po rozpustení povlakového polyméru. Vo všetkých vyhotoveniach sa môže presné množstvo účinnej látky a pomocných činidiel stanoviť empiricky a je funkciou cesty podania a ošetrované stavu.
Podľa výhodného uskutočnenia sú prostriedky kapsule, ktoré obsahujú hmotnostné približne 80 až 100 %, výhodne približne 83 % jednej alebo niekoľkých sodných solí jednej alebo niekoľkých sulfónamidových zlúčenín všeobecného vzorca I, približne 10 až 15 %, výhodne približne 11 % rozpúšťadla alebo spojiva, ako je laktóza alebo mikrokryštalická celulóza; približne 1 až 10 %, výhodne približne 5 % dezintegračného činidla, ako je napríklad nátriumkarboxymetylcelulóza alebo nátriumglykolát škrobu a približne 0,1 až 5 %, výhodne približne 1 % mazadla, ako je napríklad stearát horečnatý. Takéto formy podávania, napríklad tablety, vynález obsahuje tiež.
Podľa príkladného uskutočnenia sú prostriedky kapsule, prípadne potiahnuté. Tabletky obsahujú vyššie opísané zlúčeniny.
Podľa všetkých uskutočnení sa môžu tabletky a kapsule potiahnuť, ako je pracovníkom v odbore známe, na úpravu rozpúšťania účinnej látky. Tak sa napríklad môžu potiahnuť entericky rozložiteľným povlakom, ako sú fenylsalicylát, vosky a acetátftalátcelulózy.
2. Vstrekovateľné roztoky a emulzie
Vynález sa dotýka aj parenterálneho podávania zvyčajne vstrekovaním subkutánne, intramuskulárne alebo intravenózne. Injekcie sa pripravujú vo zvyčajných formách, buď ako tekuté roztoky alebo suspenzie, v pevnej forme vhodné na rozpúšťanie alebo na suspendovanie pred injektovaním alebo ako emulzie. Vhodnými excipientami sú napríklad voda, soľanka, dextróza, glycerol alebo etanol. Prípadne môžu podávané farmaceutické prostriedky obsahovať malé množstvo netoxických pomocných látok, ako sú zmáčadlá alebo emulgátory, hodnotu pH
V-41b/99/Tšfl 15.12.1999
103 pufrovacie činidlá, stabilizátory, činidlá uľahčujúce rozpúšťanie a iné takéto činidlá, napríklad octan sodný, sorbitanmonolaurát, trietanolaminoleát a cyklodextríny. Do úvahy prichádza aj začleňovanie systému pomalého uvoľňovania alebo systému podporujúceho uvoľňovanie tak, aby bolo zachované konštantné dávkovanie (napríklad podľa amerického patentového spisu číslo US 3 710 795). Percento účinnej látky obsiahnuté v takýchto parenterálnych prostriedkov je závislé na ich špecifickej povahe rovnako ako na aktivite zlúčeniny a na potrebách subjektu.
Parenterálne podávanie prostriedkov zahŕňa intravenózne, subkutánne a intramuskulárne podávanie. Medzi prostriedkami na parenterálne podávanie patria sterilné roztoky na priame injektovanie, sterilné suché prostriedky, ako lyofilizované tu opísané prášky pripravené na rozpúšťanie v rozpúšťadle pred užitím, hypodermické tablety, sterilné suspenzie pripravené na injektovanie, sterilné suché nerozpustné produkty pripravené ku kombinácii s nosičom tesne pred použitím a sterilné emulzie. Roztoky môžu byť vodné alebo nevodné.
Pri intravenóznom podávaní prostriedky zahrňujú ako nosič fyziologický roztok alebo fosfátom pufrovanú soľanku (PBS) a roztoky obsahujúce zahusťovacie a rozpúšťacie činidlá, ako sú glukóza, polyetylénglykol a polypropylénglykol a ich zmesi.
Farmaceutický prijateľné nosiče použité v parenterálnych prostriedkoch zahŕňajú vodné nosiče, nevodné nosiče, antimikrobiálne činidlá, izotonické činidlá, pufre, antioxidanty, lokálne anestetiká, suspenzačné a dispergačné činidlá, emulgátory, sekvestračné a chelatačné činidlá a iné farmaceutický prijateľné látky.
Ako vodné nosiče sa napríklad uvádzajú nosiče na báze chloridu sodného, na báze Ringerovho roztoku, na báze izotonického roztoku dextrózy, sterilná voda, dextróza a na báze laktátovaného Ringerovho roztoku (obchodných názvov Sodium Chloride Injection, Ringers Injection, IsotonicDextrose Injection, Sterile Water Injection, Dextrose a Lactated Ringers Injection). Nevodnými parenterálnymi nosičmi sú oleje rastlinného pôvodu, olej bavlníkových semien, kukuričný, sezamový a podzemnicový olej. Antimikrobiálne činidlá v baktériostatickej a fungistatickej koncentrácii sa musia do parenterálnych prostriedkov pridávať balené v niekoľko dávkovom balení, pričom tieto činidlá zahrňujú fenoly alebo krezoly, ortuťové činidlá, benzylalkohol, chlórbutanol, metylestery a propylestery p-hydroxybenzoovej kyseliny, timerosal, benzalkóniumchlorid a benzéntóniumchlorid. Ako izotonické činidlá sa
V-41b/99/Tšfl 15.12.1999
104 napríklad uvádzajú chlorid sodný a dextróza. Ako pufre sa napríklad uvádzajú fosfáty a citráty. Ako antioxidanty sa napríklad uvádza hydrogensulfát sodný. Ako lokálne anestetikum sa napríklad uvádza prokaínhydrochlorid. Suspendačnými a dispergačnými činidlami sú karboxymetylcelulóza sodná, hydroxypropylmetylcelulóza a polyvinylpyrolidón. Ako emulgačné činidlo sa napríklad uvádza Polysorbát 80 (Tween 80). Ako sekvestračné a chelatačné činidlá kovových iónov sa napríklad uvádza etyléndiamíntetraoctová kyselina (EDTA). Ako farmaceutické nosiče sa napríklad uvádzajú aj etylalkohol, polyetylénglykol a propylénglykol pre vodou nemiešateľné nosiče a hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková a mliečna na nastavenie pH.
Koncentrácia farmaceutický účinnej látky sa nastavuje tak, aby injekcia poskytovala účinné množstvo na vyvolanie žiadaného farmakologického účinku. Presná dávka závisí na veku, hmotnosti a stavu pacienta alebo zvieraťa, ako je v odbore známe.
Jednotková dávka parenterálnych prostriedkov je balená v ampulke, v liekovke alebo v injekčnej striekačke s ihlou. Všetky prostriedky na parenterálne podávanie musia byť sterilné, ako je v odbore bežné.
Intravenózne alebo intraarteriálne infúzie sterilných vodných roztokov, obsahujúcich účinnú zlúčeninu, sú účinným spôsobom podávania. Iným uskutočnením je sterilný vodný alebo olejový roztok alebo suspenzia obsahujúca účinnú látku vstrekovanú podľa potreby na vyvolanie žiaduceho farmakologického účinku.
Injekčné prostriedky sú určené na lokálne a systematické podávanie. Typicky je terapeuticky účinná dávka formulovaná na koncentráciu hmotnostné najmenej asi 0,1 % až približne 90 % alebo viacej, výhodne viacej ako 1 % účinnej látky do ošetrovaného tkaniva. Aktívna prísada môže byť podávaná naraz alebo môže byť rozdelená do radu menších dávok podávaných v časových intervaloch. Je zrejmé, že presné dávkovanie a trvanie ošetrenia je funkciou ošetrovaného tkaniva a môže sa stanoviť empiricky pomocou známych testovacích protokolov alebo extrapolácií z údajov testov in vivo a in vitro. Je nutné poznamenať, že hodnoty koncentrácie a dávkovania môžu aj kolísať podľa veku liečeného jedinca. Je ďalej zrejmé, že na každý jednotlivý prípad sa špecifické dávkovanie v čase nastavuje podľa individuálnych potrieb a profesijného posudku osoby prostriedok podávajúcej alebo
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999
105 na podávanie dozerajúcej a že tu uvádzané rozmedzie koncentrácie je iba príkladné a nemá obmedzovať rozsah alebo prax podávania prostriedkov podľa vynálezu.
Zlúčenina môže byť suspendovaná alebo rozptýlená alebo v inej vhodnej forme, alebo môže byť derivatizovaná na vytvorenie viac rozpustnej účinnej látky alebo na vytvorenie prodrogy. Forma výslednej zmesi závisí na mnohých činiteľoch zahrňujúcich zámerný spôsob podávania a rozpustnosť zlúčeniny vo zvolenom nosiči. Účinná koncentrácia je dostačujúca na zmiernenie príznakov a môže sa stanoviť empiricky.
Zistilo sa, že prostriedky podľa vynálezu obsahujúce niektoré sodné soli sulfónamidov, najmä soli, v ktorých R8 je fenylacetyl, vykazujú zvýšenú stabilitu v porovnaní s prostriedkami obsahujúcimi neutrálnu zlúčeninu. Údaje v tabuľke
V naznačujú zvýšenú stabilitu roztokov hydrogenfosfátu sodného a sodných solí 4chlór-3-metyl-5(2-(2-(6-metylbenzo[d][1,3]dioxol-5-acetyl)-3-tienylsulfónamido)izoxazolu v porovnaní s neutrálnou zlúčeninou. Tieto soli vykazujú aj zlepšenú rozpustnosť oproti neutrálnej zlúčenine vo vodnom prostredí. Ako z tabuľky
V vyplýva, je soľ hydrogenfosfátu sodného stabilnejšia ako normálna zlúčenina v roztoku LABRASOL. Zistilo sa, že sodná soľ v niektorých vodných prostriedkoch je rovnako stabilná ako soľ hydrogenfosfátu sodného.
V-41b/99/Tä/I 15.12.1999
106
Tabuľka V
Soľ mg/ml Spojivo ha (%)b
žiadna 150 LABRASOL 24 90,1
nátrium- hydrogén- fosfát 100 LABRASOL 22.5 50.5 98,2 97,1
» 50 10% LABRASOL / voda 6 87,0
» 25 M 6 89,4
M 100 DMSO 25 98,6
11 10 0,01 M NaP04: PEG : EtOH (6:3:1) (pH 7,7) 24,5 48 98,6 100
» 2,4 voda 17,5 96,5
n 25 0,1 % BSA vo vode 92 46,6
M 25 voda 6 94,5
» 10 voda: PEG 400 : EtOH (6:3:1) 6 100
» 10 0,01 M NaPO4: PEG 400 : EtOH (6:3:1) (pH 7,5) 67,5 7 dní 19 dní 100 98,8 95,6
» 5 deionizovaná voda 24 48 72 93 85 77
u 5 voda z vodovodu 24 38 72 91 84 76
sodík 0,51 normálna soľanka 24 96,9
» » 5% dextróza 24 99,4
n 0,57 0,75 % PVP + 1,5 % PG 24 74,4
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999
107
Soľ mg/ml Spojivo ha (%7
M 0,49 1,5 % PVP + 3,0 % PG 24 90,0
n 100 5 % dextróza 6 93,0
u 100 30 % sorbitol 24 93,2
n 30 5% dextróza 24 92,2
» 30 20 % sorbitol 24 93,2
» 20 5 % dextróza 24 92,4
n 20 10 % dextróza 24 93,4
n 20 10 % dextróza + 10% PG 24 95,6
H 20 5 % dextróza 24 (13 °C) 93,7
n 20 5 % dextróza 24 90,1
20 5 % dextróza + K-fosfátový pufor, 2,5 % w/v (pH 7) 20 92,6
i, 20 ” (PH 6,5) 24 89,4
» M ” (PH 6) 24 84,6
H ll ” (PH 7,5) » 93,4
1) » 5 % dextróza + citrátový pufor, 0,3 % w/v (pH 8) 21 92,9
n 10 % dextróza + 10 % PG + Nafosfátový pufor, 0,3 % w/v (PH 7,5) 24 90,7
M n J) 24 (4°C) 97,4
» n ” (PH 8) ” (4°C) 96,4
» » 10 % dextróza + 10 % PG + citrátový pufor, 0,3 % w/v (pH 7,4) 24 (4 °C) 97,6
n M 10 % dextróza + 10 % PG 24 (4°C) 97,6
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999
108
Soľ mg/ml Spojivo ha (%)b
» 30 10 % dextróza + 10 % PG + citrátový pufor, 0,3 % w/v (pH 7,5) 24 (4 ’C) 98,0
20 5 % dextróza + 5 % PG + citrátový pufor, 0,3 % w/v (pH 7,5) 26 (4 ’C) 97,2
» 100 10 % dextróza + 10 % PG + citrátový pufor, 0,3 % w/v (pH 7,5) 24 94,2
n 20 5 % dextróza + citrátový pufor, 0,3 % w/v (pH 7,5) 27 (4’C) 96,6
n 100 30 % sorbitol 24 93,2
» 30 5 % dextróza 24 92,2
n 30 20 % sorbitol 24 93,2
n 20 5 % dextróza 24 92,4
n 20 10 % dextróza 24 93,4
» 20 10 % dextróza + 10 % PG 24 95,6
n 20 5 % dextróza 24 90, 2
n 20 5 % dextróza 25 (10 eC) 93,7
Jl 20 5 % dextróza + 5 % pufor (pH 7,0) 24 92,6
a hodiny po príprave prostriedku b percento zvyšného 4-chlór-3-metyl-5-(2-(2-(6-metylbenzo[d][1,3]dioxol-5acetyl)-3-tienylsulfónamido)izoxazolu zistené kvapalinovou vysokovýkonnou chromatografickou analýzou.
V mnohých prípadoch vykazujú zlúčeniny sodných solí, vrátane sodných solí hydrogenfosfátu sodného zlepšenú stabilitu v porovnaní s neutrálnou zlúčeninou. Tieto soli vykazujú zlepšenú rozpustnosť oproti neutrálnej zlúčenine vo vodnom prostredí.
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999
109
3. Lyofilizované prášky
Mimoriadny význam majú podľa vynálezu lyofilizované prášky, ktoré môžu byť rekonštituované na podávanie ako roztoky, emulzie a iné zmesi. Môžu byť aj formulované ako pevné látky alebo gély.
Vynález sa týka najmä prostriedkov nátriumhydrogenfosfátu alebo sodnej soli sulfamidových zlúčenín, ktoré majú zlepšenú stabilitu v porovnaní s prostriedkami obsahujúcimi neutrálne sulfónamidy. Špecificky ide o prostriedok soli sulfónamidu sodného v podobe sterilného lyofilizovaného prášku. Zisťuje sa, že tieto prášky majú zvýšenú stabilitu oproti prostriedkom obsahujúcim neutrálne sulfónamidy.
Sterilný, lyofilizovaný prášok sa pripravuje rozpustením sodnej soli v roztoku pufra fosfátu sodného, obsahujúceho dextrózu alebo iný vhodný excipient. Nasledujúca sterilná filtrácia roztoku nasledovaná lyofilizáciou pri podmienkach známych pracovníkom v odbore, poskytuje žiaduci produkt. Lyofilizovaný prášok sa pripravuje rozpustením dextrózy, sorbitolu, fruktózy, kukuričného sirupu, xylitolu, glycerínu, glukózy, sacharózy alebo iného vhodného činidla v hmotnostnom množstve približne 1 až 20 %, výhodne približne 5 až 15 % vo vhodnom pufri, ako je citrát, sodný alebo draselný fosfát alebo iný takýto pufor známy pracovníkom v odbore, zvyčajne s približne neutrálnou hodnotou pH. Do výslednej zmesi sa pridá zvolená soľ, výhodne sodná soľ sulfónamidu (približne 1 g soli na 10 až 100 g pufrového roztoku, spravidla približne 1 g/30 g), s teplotou výhodne vyššou ako je laboratórna teplota, výhodnejšie pri teplote 30 až 35 °C a zmes sa mieša až do rozpustenia. Výsledná zmes sa zriedi pridaním pufra (tak, že výsledná koncentrácia soli poklesne o približne 10 až 50 %, spravidla približne o 15 až 25 %). Výsledná zmes sa sterilné filtruje alebo sa spracuje tak, že sa odstránia nerozpustené častice a zaručí sa sterilita a potom sa dávkuje do liekoviek na lyofilizáciu. Každá liekovka obsahuje jedinú dávku (100 až 500 mg, výhodne 250 mg) alebo niekoľko dávok sulfónamidovej soli. Lyofilizovaný prášok sa môže skladovať pri vhodných podmienkach, ako napríklad pri teplote 4 °C až laboratórnej teplote. Podrobnosti sú uvedené v príkladoch.
Rekonštitúcia tohto lyofilizovaného prášku vodou na injektovanie poskytuje prostriedok na použitie v parenterálnom podávaní sodných solí sulfónamidov. Na rekonštitúciu sa pridáva približne 1 až 50 mg, výhodne 5 až 35 mg, výhodnejšie 9 až
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999
110 mg na ml sterilnej vody alebo sterilného vhodného nosiča, presné množstvo závisí na ošetrovanej indikácii a na zvolenej zlúčenine. Takéto množstvo je možné stanoviť empiricky.
V jednom uskutočnení obsahuje prostriedok lyofilizovanej pevnej látky obsahujúcu jednu alebo niekoľko solí hydrogensfosfátu sodného, alebo sodnej soli alebo niekoľko sulfónamidových zlúčenín všeobecného vzorca I a obsahujú aj jednu alebo niekoľko z nasledujúcich zložiek:
pufor, ako sodný alebo draselný fosfát alebo citrát, rozpúšťacie činidlo, ako je LABRASOL, dimetylsulfoxid, bis(trimetylsilyl)acetamid, etanol, propylénglykol (PG), alebo polyvinylpyrolidón (PVP) a cukor alebo uhľohydrát, ako je sorbitol alebo dextróza.
Vo výhodnejších vyhotoveniach obsahuje prostriedok jednu alebo niekoľko solí hydrogenfosfátu sodného alebo sodíka, výhodne sodíka jednej alebo niekoľkých sulfónamidových zlúčenín všeobecného vzorca I, pufor, ako je sodný alebo draselný fosfát alebo citrát a cukor alebo uhľohydrát, ako je sorbitol alebo dextróza.
V najvýhodnejšom vyhotovení obsahuje prostriedok jednu alebo niekoľko sodných solí sulfónamidových zlúčenín, fosfát sodný ako pufor a dextrózu. Príprava týchto prostriedkov je opísaná v príkladoch.
4. Vonkajšie podávanie
Zmesi na vonkajšie podávanie sa pripravujú spôsobom opísaným na lokálne a systematické podávanie. Výslednými zmesami môžu byť napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie formulujúce sa ako krémy, gély, masti, emulzie, roztoky, elixíry, vodičky, suspenzie, tinktúry, pasty, peny, aerosóly, irigácie, spreje, čapíky, bandáže, kožné náplasti alebo akékoľvek iné prostriedky vhodné na vonkajšie podávanie.
Sodné soli a iné deriváty zlúčenín môžu byť formulované ako aerosóly na vonkajšie podávanie, ako inhalovaním (napríklad americký patentový spis číslo 4 044 126, 4 414 209 a 4 364 932, ktoré opisujú aerosóly na odovzdávanie steroidu vhodného na liečenie zápalových ochorení najmä astmy). Tieto prostriedky, určené na podávanie do dýchacieho traktu, môžu mať formu aerosólu alebo roztoku do rozprašovača alebo mikroskopicky jemného prášku na vdychovanie, samotného
V-41bl99mn 15.12.1999
111 alebo v kombinácii s inertným nosičom ako je laktóza. V takom prípade majú čiastočky stredný priemer menší ako 50 pm, výhodne menší ako 10 pm.
Sodné soli zlúčenín môžu byť formulované pre lokálne alebo vonkajšie aplikácie, ako je na nanášanie na pokožku a sliznicové membrány, ako je oko, vo forme gélov, krémov, očných kvapiek alebo na intracisternálne alebo intraspinálne aplikovanie. Topické podávanie je určené na transdermálne uvoľňovanie a aj na nanášanie do oka alebo sliznice alebo na inhalačnú terapiu. Podávať sa môžu aj nosné roztoky účinnej látky samotné alebo v kombinácii s inými farmaceutický prijateľnými excipientami.
Tieto roztoky, najmä roztoky určené na ošetrovanie očí, môžu byť formulované ako 0,01 % až 10 % izotonické roztoky, s hodnotou pH približne 5 až 7, s vhodnými soľami.
5. Výrobky
Deriváty, najmä soli, kyseliny, estery a výhodne sodné soli zlúčenín môžu byť balené ako výrobky obsahujúce v obalovom materiáli sodnú soľ zlúčeniny podľa vynálezu, ktorá je účinná ako antagonista pôsobenia endotelínu, na zmierňovanie príznakov porúch sprostredkovaných endotelínom alebo na inhibíciu väzby peptidu endotelínu na receptor ET s IC50 menším ako približne 10 pM vo vnútri obalového materiálu a s vinetou vyznačujúcou, že zlúčeniny alebo jej soli sa používajú na antagonizáciu účinkov endotelínu, na liečbu endotelínom sprostredkovaných porúch alebo na inhibíciu väzby endotelínového peptidu na receptor ET.
6. Formulácia pre iné spôsoby podávania
V závislosti na ošetrovanom stave sú možné aj iné cesty podávania, ako je vonkajšia aplikácia, kožné náplasti a rektálne podávanie.
Napríklad farmaceutickými dávkovacími formami na rektálne podávanie sú rektálne čapíky, kapsule a tabletky na systemické pôsobenie. Rektálnymi čapíkmi sa tu myslia pevné telieska na zavedenie do rekta, ktoré sa roztopia alebo zmäknú vplyvom teploty tela, čím sa uvoľní jedna alebo niekoľko farmaceutický účinných zložiek. Farmaceutický prijateľnými látkami používanými vrektálnych čapíkoch sú
V-41b/99/Tšfl 15.12.1999
112 zásady alebo nosiče a činidlá na zvyšovanie teploty topenia. Príklady zásad sú kakaové maslo (theobroma oil), glycerín-želatína, karbowax (polyoxyetylénglykol) a vhodné zmesi monoglyceridov, diglyceridov a triglyceridov mastných kyselín. Použiť je možné kombinácie rôznych zásad. Medzi činidlami zvyšujúcimi teplotu topenia čapíkov patria spermaceti a vosk. Rektálne čapíky sa môžu pripravovať lisovaním alebo odlievaním. Bežná hmotnosť rektálneho čapíku je 2 až 3 g.
Tablety a kapsule na rektálne podávanie sa vyrábajú s použitím rovnakej farmaceutický prijateľnej látky a rovnakými spôsobmi ako prostriedky na orálne podávanie.
E. Vyhodnotenie biologickej aktivity zlúčenín
Na testovanie zlúčenín sú k dispozícii fyziologické a biochemické postupy na zisťovanie zlúčenín, ktoré majú biologické účinky peptidu endotelínu alebo schopnosť inhibovať endotelínové peptidy. Zlúčeniny, ktoré vykazujú účinky in vitro, ako je schopnosť viazať receptory endotelínu alebo konkurovať jednému alebo niekoľkým endotelínovým peptidom pri väzbe receptorov endotelínu, je možné použiť na izoláciu receptorov endotelínu a pri rozlišovaní špecifík receptorov endotelínu a sú kandidátmi na použitie v spôsoboch ošetrovania porúch sprostredkovaných endotelínom.
Je teda možné identifikovať iné výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I a II vedľa tých, ktoré sú tu identifikované, ktoré sú antagonistami alebo agonistami endotelínu pomocou takýchto skriňových skúšok.
1. Identifikovanie zlúčenín, ktoré modulujú aktivitu peptidu endotelínu
Zlúčeniny sa skúšajú z hľadiska schopnosti modulovať aktivitu endotelínu 1. Pracovníkom v odbore je známy celý rad testov na vyhodnocovanie zlúčenín so zreteľom na modulovanie aktivity endotelínu (napríklad patentový spis číslo US 5 114 918, Ishikawa a kol.; EP A1 0 436189 BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD zo 7. októbra 1991; Borges a kol., Eur. J. Pharm. 165, str. 223 až 230, 1989; Filep a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 177. str. 171 až 176, 1991). Štúdie in vitro môžu byť doplnené štúdiami in vivo (napríklad americký patentový spis číslo 5 114 918
V-41b/99iTS/I 15.12.1999
113
Ishikawa a kol.; EP A1 0 436189 BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD zo 7. októbra 1991) a tak sa vyhodnotia farmaceutické aktivity. Takéto skúšky sú tu opísané v príkladoch a zahŕňajú schopnosť súťažiť s väzbou receptorov ETA a ETB prítomných na membránach izolovaných z bunkových línií, ktoré boli spracované génovým inžinierstvom na expresovanie receptorov ETA a ETB na povrchu svojich buniek.
Vlastnosti potenciálnych antagonistov sa môžu posudzovať ako funkcie ich schopnosti inhibovať endotelínom vybudené aktivity in vitro pomocou zvláštneho tkaniva, ako sú krysie portálne žily a aorty aj krysia maternica, trachea a semenovod (napríklad Borges, R., von Grafenstein, H. a Knight, D.E. „Tissue selectivity of endothelin, Eur. J. Pharmacol. 165, str .223 až 230, 1989). Schopnosť pôsobiť ako antagonista endotelínu in vivo môže byť testovaná na hypertenzných krysách, myšacej ddy alebo na iných uznaných modeloch zvierat (Kaltenbronn a kol., J. Med. Chem. 33, str. 838 až 845; americký patentový spis číslo 5 114 918 Ishikawa a kol.; EP A1 0 436 189 BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD, zo 7. októbra 1991; Bolger a kol. J. Pharmacol Exp. Ther. 225, str. 291 až 300, 1983). Použitím výsledkov takýchto štúdií na zvieratách môže byť vyhodnotená farmaceutická účinnosť a môžu byť stanovené farmaceutický účinné dávky. Potenciálny antagonista môže byť vyhodnotený aj pomocou testov in vitro a in vivo testami známym pracovníkom v odbore.
Aktivita endotelínu môže byť identifikovaná schopnosťou skúšanej zlúčeniny stimulovať konstrikcie izolovanej hrudnej aorty krysy (Borges a kol., „Tissue selectivity of endotelin, Eur. J. Pharmacol. 165, Str. 223 až 230, 1989). Na uskutočnenie skúšky sa endotelium oškriabe a prstencové segmenty sa namontujú pod napätím vo vláknitom kúpeli a spracujú sa endotelínom v prítomnosti skúšanej zlúčeniny. Zaznamenávajú sa zmeny endotelínom vyvolaného napätia. Môžu byť vytvorené krivky odozvy na dávku a použijú sa na poskytnutie informácií, týkajúcich sa inhibičnej potencie skúšanej zlúčeniny. Iné tkanivá, vrátane srdca, kostných svalov, obličiek, maternice, trachey a semenovodu môžu byť použité na vyhodnotenie účinkov príslušnej skúšanej zlúčeniny na kontrakciu tkaniva.
Antagonistami špecifikovanými na izotopy endotelínu môžu byť identifikované schopnosti skúšanej zlúčeniny interferovať s endotelínom väzbu na rôzne tkanivá alebo bunky expresovaním rôznych subtypov receptorov endotelínu alebo
V-41b/99/Tí/I 15.12.1999
114 interferovať s biologickými účinkami endotelínu alebo izotopu endotelínu (Takayanagi a kol., Reg. Pep. 32, str. 23 až 37, 1991; Pánek a kol., Biochem. Biophys, Res. Commun. 183, str. 566 až 571, 1992). Napríklad receptory ETB sú expresované žilových endoteliálnych bunkách, možno sprostredkujúcich uvoľňovanie prostacyklínu a od endotelínu odvodeného relaxačného faktoru (De Nucci a kol., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 85, str. 9797, 1988). V kultivovaných endotel inových bunkách, ktoré expresujú receptory ETBl sa receptory ETA nezisťujú.
Väzba zlúčenín alebo inhibícia väzby endotelínu na receptory ETB môže byť posudzovaná meraním inhibície endotelínom-1 sprostredkovaného uvoľňovania prostacyklínu, merané jeho hlavným stabilným metabolitom 6-keto PGFiaz kultivovaných hovädzích aortových endoteliálnych buniek (napríklad Filep a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 177, str. 171 až 176, 1991). Teda môže byť relatívna afinita zlúčenín na rôzne receptory endotelínu vyhodnocovaná stanovením kriviek odozvy inhibičnej dávky pomocou tkaniva, ktorá sa líši receptorovom subtype.
Pomocou týchto skúšok bola a je posudzovaná relatívna afinita zlúčenín k receptorom ETÄ a ETB. Vyberajú sa zlúčeniny, ktoré majú žiaduce vlastnosti, ako je špecifická inhibícia väzby endotelínu 1. Vybrané zlúčeniny, ktoré vykazujú žiaduce aktivity, môžu byť terapeuticky užitočné a skúšajú sa na také použitie pomocou vyššie opísaných testov, z ktorých môže byť vyhodnotená účinnosť in vivo (napríklad americký patentový spis číslo US 5 248 807, US 5 240 910, US 5 198 548, US 5 187 195, US 5 082 838, US 5 230 999; uverejnená kanadská prihláška vynálezu číslo 2 067 288 a 2 071 193; uverejnená britská prihláška vynálezu 2 259 450, medzinárodná PCT zverejnená prihláška vynálezu č. WO 93/08799; Benigi a kol., Kidney International 44, str. 440 až 444, 1993; a Nirei a kol. Life Sciences 52, str. 1869 až 1874, 1993). Zlúčeniny, ktoré vykazujú aktivitu in vitro, ktorá je v korelácii s účinkami in vivo, sa potom formulujú do vhodných farmaceutických prostriedkov a používajú sa ich ako liečivá.
Zlúčeniny môžu byť použité aj pri spôsoboch identifikácie a izolácie receptorov špecifických pre endotelin a pri konštrukcii zlúčenín, ktoré sú mocnejšími antagonistami alebo agonistami endotelínu, alebo ktoré sú viacej špecifické najmä pre receptory endotelínu.
2. Izolácia receptorov endotelínu
V-4Ib/99/Rfl 15.12.1999
115
Existuje spôsob identifikácie receptorov endotelínu. Pri vykonávaní tohto spôsobu sa viaže jedna alebo niekoľko zlúčenín na nosič a použijú sa pri spôsoboch afinitného čistenia receptorov. Pri výbere zlúčenín sa zvláštnymi špecifikáciami môžu identifikovať určité podtriedy receptorov ET.
Jedna alebo niekoľko zlúčenín sa môže viazať na vhodnú živicu, ako je Affi-gel, kovalentnou alebo inou väzbou spôsobmi, ktoré sú pracovníkom v odbore známe, na viazanie endotelínu na takúto živicu (Schvartz a kol., Endokrinology 126, str. 3218 až 3222, 1990). Viazanými zlúčeninami môžu byť zlúčeniny, ktoré sú špecifické pre receptor ETA a ETB alebo pre iné podtriedy receptorov.
Živice sa predbežne vyvážia vhodným pufrom, zvyčajne pri fyziologickej hodnote pH (7 až 8). Prostriedok, obsahujúci rozpustné receptory vo zvolenom tkanive, sa zmieša so živicou, na ktorú je zlúčenina viazaná, a receptory sa selektívne eluujú. Receptory môžu byť identifikované skúškou na svoju väzbu k endotelínovému izopeptidu alebo k analógu alebo inými spôsobmi, ktorými sa proteíny identifikujú a charakterizujú.
Príprava receptorov, živica a spôsob eluovania je možné vykonávať modifikáciou štandardných protokolov známych pracovníkom v odbore (napríklad Schvartz a kol., Endokrinology 126, str. 3218 až 3222, 1990).
Sú aj iné spôsoby, ako rozlíšiť typ receptora, založené na diferenčnej aktivite akejkoľvek zlúčeniny podľa vynálezu. Použiť je možné aj akékoľvek tu opísanej skúšky na meranie afinity vybraných zlúčenín k receptorom endotelínu na rozlíšenie receptorových subtypov na základe afinity k príslušným zlúčeninám. Najmä môže byť identifikovaný neznámy receptor, ako receptor ETA a ETB, meraním väzbovej aktivity neznámeho receptora pre zlúčeniny podlá vynálezu, ktorá má známu afinitu k jednému receptoru oproti druhému. Takáto preferenčná interakcia je užitočná na stanovenie príslušnej choroby, ktorá môže byť liečená zlúčeninami podľa vynálezu. Napríklad zlúčeniny s vysokou afinitou k receptorom ETA a s malou alebo žiadnou afinitou k receptoru ETB, sú vhodné na použitie ako hypertenzné činidlá; zatiaľ čo zlúčeniny, ktoré sú prednostne v interakcii s receptormi ETB, sú vhodné na použitie ako činidlá pôsobiace proti astme.
Nasledujúce príklady vynález objasňujú, bez toho, aby ho akokoľvek obmedzovali.
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999
116
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(aminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid Do roztoku N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-karboxytiofén-3-sulfónamidu (1 g,
2,72 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri laboratórnej teplote pridá karbonyldiimidazol (485 mg, 2,99 mmol). Zmes sa mieša 15 minút. Pridá sa vodný amoniak (5 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovú. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým. Pevná látka sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Olejovitý zvyšok sa rekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa N-(4bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(aminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid (946 mg, 95 % výťažok) v podobe bielej pevnej látky s teplotou topenia 168 až 170 °C.
Príklad 2
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-metyléndioxy)benzoyl]tiofén-3-sulfónamid
A. N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(N-metoxy-N-metyl)aminokarbonyl]tiofén-3sulfónamid
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(N-metoxy-N-metyl)karboxamid]tiofén-3sulfónamid sa pripraví rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 1 s výnimkou, že namiesto amóniumhydrochloridu sa použije Ν,Ο-dimetylhydroxylamín. Výťažok je 90 %.
B. N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-metyléndioxy)benzoyl]tiofén-3sulfónamid
Do roztoku N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(N-metoxy-N-metylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamidu (A) (652 mg, 1,59 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri laboratórnej teplote pridá čerstvo pripravený (3,4metyléndioxy)fenylmagnéziumbromid (1,28 g) (3,4-metyléndioxy)brómbenzénu a 172 mg horčíkových triesok). Výsledná zmes sa udržiava 30 minút na teplote spätného
V-41b/99/TšZI 15.12.1999
117 toku. Pre spracovanie sa zmes nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu a reakcia sa skončí pridaním 1N kyseliny chlorovodíkovej (10 ml). Tetrahydrofurán sa odparí. Vodný zvyšok sa rozdelí medzi 1N kyselinu chlorovodíkovú a etylacetát. Organická vrstva sa skoncentruje a zvyšok sa čistí chromatografiou HPLC, čím sa získa N-(4bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-metyléndioxy)benzoyl]tiofén-3-sulfónamid (90 mg, 12 % výťažok) ako tmavožltý prášok s teplotou topenia 47 až 49 eC.
Príklad 3
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-hydroxyfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3sulfónamid
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 1 sa pripraví N-(4-bróm-3-metyl-5izoxazolyl)-2-(hydroxyfenyl)aminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid s výnimkou, že namiesto hydroxidu amónneho sa použije 3-aminofenol. Produkt sa čistí chromatografiou HPLC, čím sa získa N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-(2-[(2hydroxyfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid (50 mg, 18 % výťažok) v podobe nevýrazne žltej pevnej látky s teplotou topenia 42 až 44 °C.
Príklad 4
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-metyléndioxy)fenylacetyl]tiofén-3sulfónamid
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-metyléndíoxy)fenylacetyl]tiofén-3sulfónamid sa pripraví rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 2 s výnimkou, že namiesto (3,4-metyléndioxy)fenylmagnéziumbromidu sa použije piperonylmagnéziumchlorid a reakčná zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote namiesto 30 minút pri teplote spätného toku. Surová zmes sa čistí chromatografiou HPLC, čím sa získa N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4metyiéndioxy)fenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid (20 mg, 40 % výťažok) v podobe žltého oleja.
V-41b/99/Tí/I 15.12.1999
118
Príklad 5
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-metyléndioxy)fenylacetyl]tiofén-3sulfónamid
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-metyléndioxy)fenylacetyl]tiofén-3sulfónamid sa pripraví rovnako ako podľa príkladu 4 s výnimkou, že namiesto N-(4bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-karboxyltiofén-3-sulfónamidu sa použije N-(4-chlór-3metyl-5-izoxazolyl)-2-karboxyltiofén-3-sulfónamid. Získa sa N-(4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)-2-[(3,4-metyléndioxy)fenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid (3 g, 50 % výťažok) vyčistený chromatografiou HPLC v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia 35 až 38 °C.
Príklad 6
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-metyl]fenylacetyl-3tiofénsulfónamid, označovaný aj ako 4-chlór-3-metyl-5-(2-(2-(6metylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl-3-tienylsulfónamido)izoxazol a N-(4-chlór-3metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-metyl-4,5-(metyléndioxy)fenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid.
A. (3,4-metyléndioxy)-6-metylbenzylchlorid
Do 1 : 1 zmesi etyléteru (100 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (100 ml) pri teplote 0 °C sa pridá (3,4-metyléndioxy)toluén (10 ml). Prikvapká sa formaldehyd (20 ml, 37 % vo vode). Reakčná zmes sa mieša dve hodiny pri teplote 0 °C a pri laboratórnej teplote počas ďalších desiatich hodín. Reakčná zmes sa zriedi etyléterom (100 ml) a obe vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa zahrieva s hexánom (200 ml) a nerozpustné podiely sa z horúceho roztoku odfiltrujú. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa zmes (3,4-metyléndioxy)-6-metylbenzylchloridu (9,4 g, 63 % výťažok) a bis(3,4-metyléndioxy)-6-metylfenylmetánu (3,6 g) v podobe bielej pevnej látky. Táto zmes sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.
B. N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-metyl]fenylacetyl-3tiofénsulfónamid
V-41b/99/Tš/I 15 12.1999
119
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-metyl]fenylacetyl-3tiofénsulfónamid sa pripraví rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 5 s použitím (3,4-(metyléndioxy)-6-metylbenzylchloridu namiesto (3,4-metyléndioxy)benzylchloridu. Surový produkt sa vyčistí preparatívnou chromatografiou HPLC, čím sa získa N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-5-metyl]fenylacetyl-3tiofénsulfónamid v podobe žltého prášku (71 % výťažok), s teplotou topenia 42 až 45 ’C.
Príklad 7 sodná soľ 4-chlór-3-metyl-5-(2-(2-(6-metylbenzo[d][1,3]dioxol-5-y l)acety l)-3tienylsulfónamido)izoxazolu
A. Príprava 4-chlór-3-metyl-5-(2-(2-(6-metylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3tienylsulfónamido)izoxazolu
1. Príprava 5-chlórmetyl-6-metylbenzo[d][1,3]dioxolu
Do zmesi metylénchloridu (130 I), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (130 I) a tetrabutylamóniumbromidu (1,61 kg) sa pridá 5-metylbenzo[d][1,3]dioxol (10 kg) a následne pomaly formaldehyd (14 I, hmotnostné 37 % vo vode). Zmes sa mieša cez noc. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a skoncentruje sa so získaním oleja. Pridá sa hexán (180 I) a zmes sa zahreje na var. Horúci hexánový roztok sa dekantuje od zvyšku ťažkého oleja a odparí sa na takmer čistý 5chlórmetyl-6-metylbenzo[d][1,3]dioxol v podobe bielej pevnej látky. Rekryštalizáciou zhexánu (50 I) sa získa 5-chlórmetyl-6-metylbenzo[d][1,3]dioxol (80 % výťažok po rekryštalizovaní).
2. Príprava (4-chlór-3-metyl-5-(2-(2-(2-metylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acety l)-3tienylsulfónamido)izoxazolu
Časť roztoku 5-chlórmetyl-6-metylbenzo[d][1,3]dioxolu (16,8 g, 0,09 mol) v tetrahydrofuráne (120 ml) sa pridá do dobre miešanej kaše práškového horčíka (3,3 g, 0,136 g.atóm, Alfa alebo Johnson-Matthey, 850 + 150 pm [20 + 100 mesh]) v tetrahydrofuráne (120 ml) pri laboratórnej teplote. Výsledná reakčná zmes sa zahreje počas dvoch až troch minút na teplotu 40 až 45 ’C, čo spôsobí naštartovanie
V-41b/99/Tš/I 15.12 1999
120 reakcie. Akonáhle je horčík aktivovaný ohrevom a reakcia začala, schladí sa zmes a udržiava sa na teplote pod približne 8 °C. Namiesto ohrevu môže byť horčík aktivovaný dibrómetánom.
Banka, obsahujúca reakčnú zmes, sa schladí a počas 1,5 hodiny sa prikvapkáva zvyšný roztok 5-chlórmetyl-6-metylbenzo[d][1,3]dioxolu pri zachovaní vnútornej teploty pod 8 °C. Riadenie teploty je dôležité: ak sa vytvorí Grignardova zlúčenina a udržiava sa pod teplotou 8 °C, nedochádza k Wurtzovej väzbe. Dlhší čas pri vyššej teplote podporuje Wurtzovu väzbu. Wurtzovej väzbe sa môže zabrániť použitím vysoko kvalitného horčíka a udržiavaním teploty Grignardového činidla pod 8 °C pri intenzívnom miešaní. Reakcia prebieha pri teplote -20 °C, takže každá teplota pod 8 °C je prijateľná, pri ktorej sa tvorí Grignardovo činidlo. Farba reakčnej zmesi je zelená.
Reakčná zmes sa mieša ďalších 5 minút pri teplote 0 ’C, zatiaľ čo sa do dávkovacieho lievika pridá N2-metoxy-N2-metyl-3-(4-chlór-3-metyl-5izoxazolylsulfamoyl)-2-tiofénkarboxamid (6,6 g, 0,018 mol) vbezvodnom tetrahydrofuráne (90 ml). Reakčná zmes sa dva razy odplyňuje a potom sa pri teplote 0 °C počas piatich minút pridá N2-metoxy-N2-metyl-3-(4-chlór-3-metyl-5izoxazolylsulfamoyl)-2-tiofénkarboxamid. Chromatografia na tenkej vrstve reakčnej zmesi (oxid kremičitý, 12 % metanol/dichlórmetán), uskutočnená bezprostredne po príprave, nevykazuje žiadny N2-metoxy-N2-metyl-3-(4-chlór-3-metyl-5izoxazolylsulfamoyl)-2-tiofénkarboxamid.
Reakčná zmes sa prevedie do banky obsahujúcej 1N kyselinu chlorovodíkovú (400 ml, 0,4 mol kyseliny chlorovodíkovej, ľadový kúpeľ pri miešaní) a zmes sa mieša 2 až 4 minúty, prevedie sa do deliaceho lievika a zriedi sa etylacetátom (300 ml). Vrstva sa oddelí po pretrepaní. Vodná vrstva sa extrahuje ďalším etylacetátom (150 ml) a spojené organické fázy sa premyjú polosoľankou. Po oddelení sa tetrahydrofurán odstráni vysušením organickej vrstvy síranom horečnatým a produkt sa skoncentruje pri zníženom tlaku pri teplote približne 39 °C.
B. Príprava sodnej soli 4-chlór-3-metyl-5-(2-(2-(6-metylbenzo[d][1,3]-dioxol-5yl)acetyl-3-tienylsulfónamido)izoxazolu
Produkt A sa znovu rozpustí v etylacetáte a premýva sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (5 x 50 ml) až do odfarbenia premývacieho roztoku.
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999
121
Roztok sa premyje soľankou, vysuší sa síranom sodným a skoncentruje sa vo vákuu, pričom sa získa polokryštalický žltý zvyšok. Do roztoku sa pridá 100 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša v prostredí dusíka 5 až 10 minút, pokiaľ sa nevytvorí jemne kryštalický produkt. Pridá sa éter (150 ml) a zmes sa mieša potrebný čas (približne 10 minút). Produkt sa izoluje filtráciou, premyje sa zmesou dichlórmetán/éter (1 : 2) (30 ml), potom éterom (30 ml) a vysuší sa pri zníženom tlaku. Pri príprave podľa špecifického, vyššie opísaného uskutočnenia sa získa sodná soľ 4-chlór-3-metyl-5-(2-(2-(6-metylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3tienylsulfónamido)izoxazolu v množstve 7,3 g s čistotou približne 85 % (chromatografia HPLC, RP, 40 % acetonitril/voda, 0,1 % trifluóroctovej kyseliny neutralizovanej amoniakom na hodnotu pH 2,5, pri izokratických podmienkach, 1 ml/min).
Uvedená soľ sa rozpustí vo vode (600 ml) pri teplote 10 °C, roztok sa krátko zamieša (približne 3 minúty) a filtruje sa cez vrstvu papierových filtrov (napríklad tri filtre) pri odsávaní. V niektorých prípadoch veľké množstvo nečistôt, ktoré nie sú rozpustné vo vode (10 alebo viacej percent) filtráciu veľmi spomalia. Tomuto problému je možné predísť pomocou väčších filtrov. Zvyčajne nie sú problémy s filtráciou pri čistote surovej soli 90 % alebo vyššej.
Zelenkavý mierne zakalený roztok, získaný filtráciou, sa schladí v ľadovom kúpeli a okyslí sa 4N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 2. Pri hodnote pH roztoku 2 sa produkt vyzráža ako mliečny nefiltrovateľný materiál. Pomalým prikvapkávaním 4 N kyseliny chlorovodíkovej sa produkt zmení na jemnú, ľahko filtrovateľnú zrazeninu. Bledo žltá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou až do neutrálnej reakcie a na filtri sa vylisuje na odstránenie prebytočnej vody. Získaná voľná kyselina má čistotu 95 % podľa chromatografie HPLC.
Produkt vo forme voľnej kyseliny sa rozpustí v etylacetáte (približne 100 ml), premyje sa soľankou (30 ml) a voda sa odstráni. Dehydrovaný roztok sa pretrepe s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 30 ml), potom znovu soľankou, vysuší sa síranom sodným a skoncentruje sa vo vákuu (teplota kúpeľa pod 40 °C), čím sa získa veľmi žiarivo žltá pena. Po úplnom odstránení etylacetátu z tohto produktu sa pridá dichlórmetán (100 ml) a zmes sa mieša 5 až 10 minút, pokiaľ produkt nevykryštalizuje. Pridá sa éter (150 ml) a v miešaní sa pokračuje 10 minút. Vytvorená pevná látka sa izoluje filtráciou, premyje sa zmesou
V-41b/99/TšZI 15.12.1999
122 dichlórmetán/éter (1 : 2) (30 ml), potom éterom (30 ml) a vysuší sa pri zníženom tlaku. Týmto čistením sa získa sodná soľ 4-chlór-3-metyl-5-(2-(2-(6metylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3-tienylsulfónamido)izoxazolu vo vysokom výťažku (5,7 g, 68 % teórie) s dobrou čistotou (98,2 % podľa chromatograf i e HPLC). Produkt sa môže čistiť rekryštalizovaním zo systému etanol/metyl-terc-butyléter (MTBE) po uvedenom čistení, ak je východisková čistota dostatočne vysoká.
C. N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-metyl]fenylacetyl-3tiofénsulfónamid, hydrogénfosfátová sodná soľ označovaná aj ako 4-chlór-3-metyl-5(2-(2-(6-metylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl-3-tienylsulfónamido)izoxazol, hydrogénfosfátová sodná soľ
Do pevnej zmesi N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6metyl]fenylacetyl-3-tiofénsulfónamidu (1,1492 g, 2,5263 mmol) a dibázického fosfátu sodného (0,3486 g, 2,5263 mmol) sa pridá deionizovaná voda (25 ml) a acetonitril (25 ml). Výsledná zmes sa dobre pretrepe a udržiava sa na teplote 50 °C až do získania číreho roztoku, ktorý sa filtruje. Filtrát sa zmrazí na -78 °C a lyofilizuje sa na získanie soli v podobe žltého prášku (1,50 g).
Príklad 8
Prostriedok nátriumsulfónamidových solí v podobe lyofilizovaného prášku Prostriedok sodnej soli 4-chlór-3-metyl-5-(2-(2-(6-metylbenzo[d][1,3]dioxol-5yl)acetyl-3-tienylsulfónamido)izoxazolu na parenterálne podávanie
Pripraví sa fosfátový pufor pridaním 3 200 ml sterilnej vody na injektovanie, USP, do 4 I odmerného valca. Do sterilnej vody sa pridá dibázický heptahydrát fosforečnanu sodného, USP (21,44 g) a zmes sa mieša päť minút alebo až do rozpustenia pevnej látky. Pridá sa monobázický fosforečnan sodný, USP (11,04 g) a zmes sa mieša až do rozpustenia pevnej látky. Roztok sa zriedi na 4,0 I a mieša sa. Do kade s objemom 8 litrov sa pridá 3 000 g nátriumfosfátového pufra, pridá sa dextróza, USP (200,0 g) a zmes sa ohreje na vodnom kúpeli na teplotu 30 až 35 °C a mieša sa až do úplného rozpustenia. Pri účinnom miešaní sa pridá sodná soľ 4-chlór3-metyl-5-(2-(2-(6-metylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3-tienylsulfónamido)V-41b/99/TšZI 15.12.1999
123 izoxazolu, (100,0 g). Zmes sa mieša najmenej 10 minút alebo pokiaľ nevznikne roztok.
Po rozpustení sodnej soli sa roztok vezme z vodného kúpeľa, zriedi sa 4000 g pufra fosfátu sodného a mieša sa 5 minút. Roztok sa sterilné filtruje cez 0,22 mikrónový filter Durapore Molipak 200. Prefiltrovaný roztok sa plní do sterilných liekoviek a lyofilizuje sa pri štandardných podmienkach. Liekovky sa zazátkujú. Lyofilizovaný produkt sa rekonštituuje buď 9,4 ml alebo 19,4 ml vody na injektovanie, za získania konečnej koncentrácie 25 mg/ml alebo 12,5 mg/ml.
Príklad 9
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)tiofén-2-sulfónamid
Do suspenzie hydridu sodného (60 % disperzie v minerálnom oleji, 90 mg, 2,2 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (1 ml) sa pri teplote 0 až 5 ’C pridá roztok 5-amino4-bróm-3-metylizoxazolu (177 mg, 1,0 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (2 ml). Mieša sa počas 5 minút pri teplote 0 až 5 ’C a 10 minút pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa znovu schladí na 0 ’C a prikvapká sa tiofén-2-sulfonylchlorid (200 mg, 1,1 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (2 ml). Vmiešaní sa pokračuje jednu hodinu; počas tohto času reakčná zmes pomaly vychladne na laboratórnu teplotu. Tetrahydrofurán sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa znovu rozpustí vo vode (10 ml), hodnota pH sa nastaví na 10 až 11 pridaním roztoku 5N hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom (3x10 ml) na odstránenie neutrálnych nečistôt. Vodná vrstva sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (hodnota pH 2 až 3) a extrahuje sa metylénchloridom (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku za získania N(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)tiofén-2-sulfónamidu. Čistý materiál sa získa rekryštalizovaním použitím systému hexány/etylacetát (110 mg, 34 % výťažok), s teplotou topenia 125 až 127 ’C.
V-41W99/TM 15.12.1999
124
Príklad 10
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(3-izoxazolyl)tiofén-2-sulfónamid Do suspenzie hydridu sodného (60 % disperzie v minerálnom oleji, 90 mg, 2,2 mmol v suchom tetrahydrofuráne (1 ml) sa pri teplote 0 až 5 °C pridá roztok 5-amino4-bróm-3-metylizoxazolu (177 mg, 1,0 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (2 ml). Mieša sa počas 5 minút pri teplote 0 až 5 °C a reakčná zmes sa nechá v priebehu 10 minút zahriať na laboratórnu teplotu na dokončenie reakcie. Reakčná zmes sa znovu schladí na teplotu 0 °C a pomaly sa pridá 5-(3-izoxazolyl)tiofén-2-sulfonylchlorid (273 mg, 1,1 mmol), rozpustený v suchom tetrahydrofuráne (2 ml). V miešaní sa pokračuje hodinu; počas tohto času reakčná zmes pomaly dosiahne laboratórnu teplotu. Tetrahydrofurán sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí vo vode (10 ml), hodnota pH sa nastaví na 2 až 3 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa metylénchloridom (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku za získania N(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(3-izoxazolyl)tiofén-2-sulfónamidu. Čistý materiál sa získa rekryštalizovaním zo systému hexány/etylacetát (160 mg, 41 % výťažok) s teplotou topenia 120 až 123 °C.
Príklad 11
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(karbometoxy)tiofén-3-sulfónamid
Pripraví sa N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(karbometoxy)tiofén-3-sulfónamid rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 10 z 5-amino-4-bróm-3-metylizoxazolu a z 2(karbometoxy)tiofén-3-sulfonylchloridu so 73 % výťažkom. Vyčistenie sa dosiahne rekryštalizovaním zo systému etylacetát/hexány za získania kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 198 až 200 °C.
Príklad 12
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(karboxyl)tiofén-3-sulfónamid
V-41b/99/Tš/I 15.12.1999
125
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(karbometoxy)tiofén-3-sulfónamid (príklad 11) (1,5 g, 3,95 mmol) sa rozpustí v metanole (10 ml). Pridajú sa pelety hydroxidu sodného (1 g, 25 mmol) a niekoľko kvapiek vody. Výsledný roztok sa mieša 16 hodín pri teplote okolia. Metanol sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom (2 x 10 ml). Vodná vrstva sa okyslí (na hodnotu pH 2) koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylacetátom (2 x 60 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a prefiltrujú sa. Po odstránení rozpúšťadla sa získa N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2(karbometoxy)tiofén-3-sulfónamid (1,2 g, výťažok 82 %), ktorý sa vyčistí chromatografiou na silikagéli s použitím etylacetátu ako elučného činidla, s teplotou topenia 188 až 194 °C.
Príklad 13
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-5-fenyltiofén-2-sulfónamid
A. N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-5-brómtiofén-2-sulfónamid
Pri laboratórnej teplote sa 3 hodiny mieša roztok 5-brómtiofén-2-sulfonylchloridu (2,75 g, 10 mmol) a 5-amino-3,4-dimetylizoxazolu (1,07 g, 9,57 mmol) v pyridíne obsahujúcom katalytické množstvo 4-dimetylaminopyridínu (DMAP, 10 mg). Roztok sa zahrievaním udržiava pri teplote 50 “C a mieša sa 1,5 hodiny, až do skončenia reakcie podľa chromatografie na tenkej vrstve. Pyridín sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa po extrakcii etylacetátom premyje 1N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 25 ml), vodou (1 x 25 ml), soľankou (1 x 25 ml) a vysuší sa síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla ostane viskózna hnedá guma, ktorá sa podrobí okamžitej chromatografii s použitím ako elučného činidla systému 3 % metanolu/hexány a získa sa 246 mg (10 % výťažok) čistého sulfónamidu.
B. N-(metoxyetoxymetyl)-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-5-brómtiofén-2-sulfónamid
Do hydridu sodného (121 mg 60 % olejovej disperzie, 3 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (1 ml) sa pridá N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-5-brómtiofén-2sulfónamid (680 mg, 2 mmol v suchom tetrahydrofuráne (2 ml)). Výsledná suspenzia
V-41b/99ns/I 15.12.1999
126 sa schladí na O °C a injekčnou striekačkou sa prikvapkáva metoxyetoxymetylchlorid (334 mg, 2,68 mmol). Roztok sa ohreje na laboratórnu teplotu a v miešaní sa pokračuje cez noc. Po odparení rozpúšťadla ostane olej, ktorý sa extrahuje etylacetátom, premyje sa soľankou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Okamžitou chromatografiou zvyšku na silikagéli s použitím ako elučného činidla systému 10 až 15 % etylacetátu/hexány sa získa 480 mg (56 % výťažok) bezfarebného oleja.
C. N-(metoxyetoxymetyl)-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-5-fenyltiofén-2-sulfónamid
Do roztoku N-(metoxyetoxymetyl)-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-5-brómtiofén-2sulfónamidu (200 mg, 0,47 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (23 mg, 0,02 mmol) v suchom benzéne (4 ml) sa v prostredí argónu pridá uhličitan sodný (2 ml 2M vodného roztoku), následne kyselina fenylboritá (86 mg, 0,71 mmol) v 2 ml 95 % etanolu. Zmes sa udržiava 12 hodín pri teplote spätného toku, zriedi sa 5 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou (1 x 25 ml), vysušia sa a odparia. Zvyšok sa podrobí okamžitej chromatografii na silikagéli s použitím ako elučného činidla systému 25 % etylacetátu/hexány, čím sa získa 123 mg (62 % výťažok) sulfónamidu v podobe bezfarebnej gumy.
D. N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-5-fenyltiofén-2-sulfónamid
Do roztoku N-(metoxyetoxymetyl)-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-5-fenyltiofén-2sulfónamidu (100 mg, 0,24 mmol v 3 ml 95 % etanolu) sa pridá kyselina chlorovodíková (3 ml 3N vodného roztoku) a výsledná zmes sa udržiava 6 hodín pri teplote spätného toku. Zmes sa skoncentruje, zriedi sa 5 ml vody, neutralizuje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a okyslí sa na hodnotu pH 5 ľadovou kyselinou octovou. Zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 25 ml) a spojené organické extrakty sa premyjú soľankou (1x5 ml), vysušia sa a odparia. Okamžitou chromatografiou na silikagéli s použitím ako elučného činidla systému 2 % metanolu/chloroform a ďalším čistením reverznou fázovou chromatografiou HPLC sa
V-41b/99iTš/I 15.12.1999
127 získa 33,4 mg (42 % výťažok) čistého sulfónamidu v podobe bieleho prášku s teplotou topenia 176 až 178 °C.
Príklad 14
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(4-etylfenyl)tiofén-2-sulfónamid
A. (N-(5-brómtiofén-2-sulfonyl)pyrol
Hydrid sodný (60 % olejová disperzia, 191 mg, 4,78 mmol) sa suspenduje v suchom tetrahydrofuráne (2 ml) a výsledná kalná suspenzia sa schladí na 0 °C v ľadovom kúpeli. Počas 10 minút sa prikvapká pyrol (385 mg, 5,75 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (2 ml). Ľadový kúpeľ sa odstráni a roztok sa mieša pri laboratórnej teplote až do skončenia vývoja plynu (15 minút), pričom sa oceľovou kanylou prikvapkáva 5-brómtiofén-2-sulfonylchlorid (1,0 g, 3,82 mmol) vopred rozpustený v tetrahydrofuráne (4 ml). Mieša sa počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote a zmes sa filtruje cez celit. Filtračný koláč sa pokropí tetrahydrofuránom a filtrát sa odparí, čím ostane svetlo hnedá pevná látka, ktorá sa rekryštalizuje z metanolu za získania sulfónamidu (821 mg, 74 % výťažok) v podobe bieleho prášku.
B. 4-etylfenylboritá kyselina
Do roztoku 1-bróm-4-etylbenzénu (2,0 g, 11 mmol) v suchom éteri (5 ml) sa po kvapkách pridajú horčíkové triesky (311 mg, 13 mmol) suspendované v suchom éteri. Po skončení prídavku sa suspenzia udržiava 15 minút pri teplote spätného toku a počas tejto doby zreaguje takmer všetok horčík. Roztok sa pridá do trimetylborátu (1,12 g, 11 mmol), vopred rozpusteného v éteri (5 ml) pri teplote -78 °C, ohreje sa na laboratórnu teplotu a mieša sa 90 minút. Reakcia sa skončí prídavkom 10 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej (2 ml) a roztok sa extrahuje éterom. Spojený éterový extrakt sa extrahuje 1M roztokom hydroxidu sodného (2 x 20 ml), vodné extrakty sa okyslia zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 2 a extrahujú sa éterom (2 x 25 ml). Výsledné spojené éterové extrakty sa premyjú jednou vodou (10 ml) vysušia sa a odparia sa za získania bielej pevnej látky (676 mg, 38 % výťažok) s teplotou topenia 138 až 140 °C.
V-41 b/99/Tš/I 15.12.1999
128
C. N-(5-(4-etylfenyl)tiofén-2-sulfonyl)pyrol
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 13C sa pripraví N-(5-(4-etylfenyl)tiofén-2sulfonyl)pyrol z 4-etylfenylboritej kyseliny a z N-(5-brómtiofénsulfonyl)pyrolu. Čistením stĺpcovou chromatografiou s použitím ako elučného činidla systému 10 % etylacetátu/hexány sa získa čistý sulfónamid ako trieslovo zafarbená pevná látka v 81 % výťažku.
D. 5-chlórsulfonyl-2-(4-etylfenyl)tiofén
Roztok N-(5-(4-etylfenyl)tiofén-2-sulfonyl)pyrolu (100 mg, 0,32 mmol) a 6N hydroxidu sodného (1 ml) v metanole (1,5 ml) sa udržiava pri teplote spätného toku približne 6 hodín. Odparením rozpúšťadiel a vysušením vo vákuu sa získa olej. Do oleja sa pridá oxychiorid fosforečný (258 ml, 2,52 mmol) a chlorid fosforečný (131 mg, 0,63 mmol) a výsledná hnedá suspenzia sa udržiava tri hodiny pri teplote 50 °C. Výsledný číry hnedý roztok sa opatrne pridá do 20 ml drveného ľadu a extrahuje sa etylacetátom (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou (2x5 ml), vysušia sa síranom horečnatým a po odparení ostane olejovitý zvyšok. Okamžitou chromatografiou na silikagéli s použitím ako elučného činidla systému 2 % etylacetátu/hexány sa získa (53 mg, 59 % výťažok) čistého sulfonylchloridu v podobe bledožltého oleja.
E. N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(4-etylfenyl)tiofén-2-sulfónamid
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(4-etylfenyl)tiofén-2-sulfónamid sa pripraví rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 10. Reakciou 5-chlórsulfonyl-2-(4etylfenyl)tiofénu (47,1 mg, 11,16 mmol) s 5-amino-4-bróm-3-metylizoxazolom (29 mg, 0,16 mmol) sa získa po okamžitej chromatografii s použitím ako elučného činidla systému 10 % metanolu/chloroform bledohnedá pevná látka (46 mg, 66 % výťažok) s teplotou topenia 172 až 175 °C.
VmcW/IM 15.12.1999
129
Príklad 15
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-4-fenetyltiofén-2-sulfónamid
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-4-fenetyltiofén-2-sulfónamid sa pripraví rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 10 z 5-amino-4-bróm-3-metylizoxazolu a z 4-fenetyl-2tiofénsulfonylchloridu v 32 % výťažku. Čistí sa chromatografiou HPLC (použitie ako elučného činidla 5 % metylkyanidu až 100 % metylkyanidu počas 30 minút) pri získaní gumy.
Príklad 16
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[N-(3-karboxyfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3sulfónamid
Postupne sa pridáva Et3N (2,27 ml, 16 mmol), etyl-3-aminobenzoát (836 ml, 5,44 mmol) a trimér fosfonitrilchloridu (1,89 g, 5,44 mmol) do roztoku N-(4-bróm-3-metyl-5izoxazolyl)-2-karbonyl)tiofén-3-sulfónamid (príklad 12) (1 g, 2,27 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (20 ml). Reakčná zmes sa mieša hodinu pri laboratórnej teplote a schladí sa. Na skončenie reakcie sa pridá voda (5 ml). Výsledný roztok s skoncentruje na rotačnej odparke. Zvyšok sa zriedi etylacetátom a premyje sa 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 150 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým. Pevná hmota sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa spracuje 1N roztokom hydroxidu sodného (200 ml) a mieša sa 15 minút pri teplote 0 °C. Zmes sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1. Výsledná žltá zrazenina sa odfiltruje a rekryštalizuje sa zo systému metylkyanid/voda, čím sa získa N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[N-(3-karboxyfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3sulfónamid (153 mg, 11,6 % výťažok) v podobe žltkastého prášku s teplotou topenia 183 až 185 °C.
Príklad 17
N-(4-bróm-5-metyl-3-izoxazolyl)-5-(4-metylfenyl)tiofén-2-sulfónamid
V-41c/99/Tš/I 15.12.1999
130
A. N-[5-(4-metylfenyl)tiofén-2-sulfonyl)pyrol
N-[5-(4-metylfenyl)tiofén-2-sulfonyl)pyrol sa pripraví rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 13C s použitím 4-metylfenylboritej kyseliny a N-[5brómtiofénsulfonyl)pyrolu. Čistením stĺpcovou chromatografiou s použitím ako elučného činidla systému 2 % etylacetátu/hexány sa získa N-[5-(4-metylfenyl)tiofén2-sulfonyl)pyrol v podobe žltej pevnej látky v 77 % výťažku.
B. 2-chlórsulfonyl-5-(4-metylfenyl)tiofén
2-chlórsulfonyl-5-(4-metylfenyl)tiofén sa pripraví rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 14D s použitím N-[5-(4-metylfenyl)tiofén-2-sulfonyl)pyrolu. Čistením stĺpcovou chromatografiou s použitím ako elučného činidla systému 2 % etylacetátu/hexány sa získa 2-chlór-sulfonyl-5-(4-metylfenyl)tiofén v podobe bledožltého prášku (výťažok 61 %).
C. N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(4-metylfenyl)tiofén-2-sulfónamid
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(4-metylfenyl)tiofén-2-sulfónamid sa pripraví rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 10. Reakciou 2-chlórsulfonyl-5-(4metylfenyl)tiofénu (100 mg, 0,37 mmol) s 5-amino-4-bróm-3-metylizoxazolom (65 mg, 0,37 mmol) sa získa stĺpcovou chromatografiou s použitím ako elučného činidla systému 10 % metanolu/chloroform, 96 mg produktu v podobe bledožltej pevnej látky (63 % výťažok) s teplotou topenia 175 ’C.
Príklad 18
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(benzyloxymetyl)tiofén-2-sulfónamid.
A. 2-(benzyloxymetyl)tiofén
Do roztoku 2-tiofénmetanolu (2,0 g, 0,18 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pri teplote -40 °C pridá hydrid sodný (0,41 mg, 20 mmol). Reakčná zmes sa mieša 25
V-41c/99/Tš/I 15.12.1999
131 minút pri teplote -40 °C a injekčnou striekačkou sa pridá čistý benzylbromid (3,6 g, 20 mmol). Roztok sa mieša pol hodiny pri teplote -40 °C a jednu hodinu pri laboratórnej teplote. Tetrahydrofurán sa odparí a zvyšok sa vyberie do etyléteru (približne 50 ml). Organický roztok sa premyje vodou (1x10 ml), solänkou (1 x 10 ml) a vysuší sa síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla ostáva olej, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím ako elučného činidla systému 1 % éteru/hexány, čím sa získa 2,6 g tiofénu v podobe bledožltého oleja (78 % výťažok).
B. 2-chlórsulfonyl-5-(benzyloxymetyl)tiofén
2-chlórsulfonyl-5-(benzyloxymetyl)tiofén sa pripraví rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 17A z 2-(benzyloxymetyl)tiofénu (1,0 g, 5,25 mmol). Čistením stĺpcovou chromatografiou s použitím ako elučného činidla systému 2,5 % etylacetátu/hexány sa získa 520 čistého tiofénu v podobe hnedého oleja (32 % výťažok).
C. N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(benzyloxymetyl)tiofén-2-sulfónamid
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(benzyloxymetyl)tiofén-2-sulfónamid sa pripraví podľa príkladu 1é z 2-chlórsulfonyl-5-(benzyloxymetyl)tiofénu (520 mg, 1,72 mmol) a z 5-amino-4-bróm-3-metylizoxazolu (319 mg, 1,8 mmol). Čistením stĺpcovou chromatografiou s použitím ako elučného činidla systému 10 % metanolu/chloroform sa získa 238 mg čistého N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(benzyloxymetyl)tiofén-2sulfónamidu v podobe hnedej polopevnej hmoty (31 % výťažok) s teplotou topenia 92 °C.
Príklad 19
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[3,4-(metyléndioxy)fenyl]tiofén-2-sulfónamid
A. 3-brómtiofén-2-sulfonylchlorid
Do roztoku 3-brómtiofénu (8,15 g, 50 mmol) v metylénchloride (50 ml) sa pri teplote -78 °C počas 20 minút pridá chlórsulfónová kyselina (20 ml, 300 mmol). Po
V-4Ic/99/Tš/I 15.12.1999
132 skončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstráni a v miešaní sa pokračuje hodinu. Reakčná zmes sa opatrne prikvapkáva do drveného ľadu (100 g). Zmes sa extrahuje metylénchloridom (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím ako elučného činidla hexánu, čím sa získa 3-brómtiofén-2sulfonylchlorid (4 g, 30 % výťažok) a 4-brómtiofén-2-sulfonylchlorid (200 mg < 1 % výťažok).
B. N-(3-brómtiofén-2-sulfonyl)pyrol
N-(3-brómtiofén-2-sulfonyl)pyrol sa pripraví rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 14A reakciou 3-brómtiofén-2-sulfonylchloridu s pyrolom (16 hodín). N-(3brómtiofén-2-sulfonyl)pyrol sa získa v 54 % výťažku.
C. N-{[3-(3,4-metyléndioxy)fenyl]tiofén-2-sulfonyl}pyrol
N-{[3-(3,4-metyléndioxy)fenyl]tiofén-2-sulfonyl}pyrol sa pripraví rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 13C s použitím 3,4-metyléndioxyfenylboritej kyseliny a N-(3-brómtiofén-2-sulfonyl)pyrolu. Surový produkt sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím ako elučného činidla systému 2 % etylacetátu/hexány pri získaní N-{[3-(3,4-metyléndioxy)fenyl]tiofén-2-sulfonyl}pyrolu v 90 % výťažku.
D. 2-chlórsulfonyl-3-[3,4-(metyléndioxy)fenyl]tiofén
2-chlórsulfonyl-3-[3,4-(metyléndioxy)fenyl]tiofén sa pripraví rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 18B s použitím N-{[3-(3,4-metyléndioxy)fenyl]tiofén-2sulfonyljpyrolu zásaditou hydrolýzou sulfónamidu pri získaní sulfonátu sodného (100 % výťažok) a jeho konverziou pri získaní zodpovedajúceho sulfonylchloridu v 34 % výťažku konečného produktu.
E. N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[3,4-(metyléndioxy)fenyl]tiofén-2-sulfónamid
V-41c/99/Tífl 15.12.1999
133
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[3,4-(metyléndioxy)fenyl]tiofén-2-sulfónamid sa pripraví rovnako ako podľa príkladu 9 reakciou 2-chlórsulfonyl-3-[3,4(metyléndioxy)fenyl]tiofénu s 5-amino-4-bróm-3-metylizoxazolom v 60 % výťažku s teplotou topenia 183 až 186 °C.
Príklad 20
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-chlór-3,4-metyléndioxy)fenoxymetyl]tiofén-3sulfónamid
A. N-{[2-(3,4-metyléndioxy)fenoxymetyl]tiofén-2-sulfonyl}pyrol
Do miešaného roztoku 3,4-metyléndioxyfenolu (0,607 g, 4,5 mmol) v dimetylfomnamide (suchý, 5 ml) sa pri teplote 0 °C za stáleho miešania v prostredí dusíka pridá hydrid sodný (100 mg, 5 mmol). Reakčná zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu a v miešaní sa pokračuje hodinu. Reakčná zmes sa schladí na teplotu 0 °C a pridá sa N-[(2-brómmetyl)tiofén-3-sulfonyl]pyrol. V miešaní sa pokračuje 16 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedi vodou (100 ml), extrahuje sa etylacetátom (2 x 50 ml) a premyje sa 1N roztokom hydroxidu sodného (2 x 25 ml) na odstránenie derivátov fenolu. Zmes sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa pri získaní N-{[2-(3,4-metyléndioxy)fenoxymetyl]tiofén-3sulfonyljpyrolu, ktorý sa rekryštalizuje zo systému hexán/etylacetát (1,0 g, 92 % výťažok).
B. 3-chlórsulfonyl-2-[(2-chlór-3,4-metyléndioxy)fenoxymetyl]tiofén
3-chlórsulfonyl-2-[(2-chlór-3,4-metyléndioxy)fenoxymetyl]tiofén sa pripraví spôsobom podľa príkladu 15E s použitím N-{[2-(3,4-metyléndioxy)fenoxymetyl]tiofén-3-sulfonyl}pyrolu zásaditou hydrolýzou (pomocou hydroxidu draselného v izopropanole) pri získaní sulfonátu draselného s následnou konverziou soli na zodpovedajúci sulfonylchlorid v celkovom výťažku 50 %.
V-41c?99íTä/I 15.12.1999
134
C.N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-chlór-3,4-metyléndioxy)fenoxymetyl]tiofén3-sulfónamid
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-chlór-3,4-metyléndioxyfenoxy)metyl]tiofén-3sulfónamid sa pripraví rovnako ako v príklade 9 reakciou 3-chlórsulfonyl-2-[(2-chlór3,4-metyléndioxyfenoxy)metyl]tiofénu s 5-amino-4-bróm-3-metylizoxazolom v 47 % výťažku s teplotou topenia 152 až 154 °C.
Príklad 21
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[ŕrans-3,4-(metyléndioxy)cinamyl]tiofén-3sulfónamid
A. Dietyl-2-{3-[(N-pyrolyl)sulfonyl]tienylmetyl}fosfonát
V trietylfosfite (5 ml) sa suspenduje N-[2-brómmetyl)tiofén-3-suflonyl]pyrol (0,915 g, 3 mmol) a udržiava sa hodinu pri teplote 140 °C pri miešaní v prostredí dusíka. Nadbytok trietylfosfitu sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa vysuší vo vákuu pri získaní 0,9 g (83 % výťažok) dietyl-2-{3-[(N-pyrolyl)sulfonyl]tienylmetyl}fosfonátu.
B. N-{2-[ŕra/7s-3,4-metyléndioxy)cinamyl]tiofén-3-sulfonyl}pyrol
V dvoch dávkach sa do miešaného roztoku dietyl-2-{3-[(Npyrolyl)sulfonyl]tienylmetyl}fosfonátu (900 mg, 2,48 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (10 ml) pri teplote 0 “C pridá hydrid sodný (200 mg, 60 % disperzia). Zmes sa mieša hodinu pri laboratórnej teplote a pridá sa piperonal (600 mg). V miešaní sa pokračuje ďalších 12 hodín. Zmes sa zriedi vodou (100 ml) a extrahuje sa metylénchloridom (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, odparia sa a čistí sa chromatografiou na silikagéli s použitím ako elučného činidla systému 0,5 % etylacetátu/hexán, čím sa získa N-{2-[ŕrans-3,4metyléndioxy)cinamyl]tiofén-3-sulfonyl}pyrol (750 mg, 84 % výťažok).
V-41c/99/Tšfl 15.12.1999
135
C. 3-chlórsulfonyl-2-[ŕrans-3,4-(metyléndioxy)cinamyl]tiofén
3-chlórsulfonyl-2-[ŕrans-3,4-(metyléndioxy)cinamyl]tiofén sa pripraví rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 15E z N-{2-[frans-3,4-(metyléndioxy)cinamyl]tiofén-3sulfonyl}pyrolu zásaditou hydrolýzou (s použitím izopropanolu a hydroxidu draselného) pri získaní zodpovedajúceho sulfonátu draselného (100 %) s nasledujúcou konverziou soli na zodpovedajúci sulfonylchlorid v celkovom 31 % výťažku.
D. N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[ŕrans-3,4-(mety!éndioxy)cinamyl]tiofén-3sulfónamid
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[fra/7s-3,4-(metyléndioxy)cinamyl]tiofén-3sulfónamid sa pripraví rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 9 reakciou 3chlórsulfonyl-2-[ŕrans-3,4-(metyléndioxy)cinamyl]tiofénu a 5-amino-4-bróm-3metylizoxazolu. Surový produkt sa čistí chromatografiou HPLC pri získaní produktu v 33 % výťažku s teplotou topenia 147 až 149 °C.
Príklad 22
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)fenetyl]tiofén-3-sulfónamid
A. N-{2-[3,4-(metyléndioxy)fenetyl]tiofén-3-sulfonyl}pyrol
Etylacetátový (15 ml) roztok N-{2-[ŕrans-3,4-(metyléndioxy)cinamyl]tiofén-2sulfonyljpyrolu (príklad 21 B, 0,6 g, 1,67 mmol) sa podrobí hydrogenácii v prítomnosti 10 % paládia na uhlí (100 mg) pri tlaku 379,5 Pa počas 14 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje, čím sa získa N-{2-[3,4-(metyléndioxy)fenetyl]tiofén3-sulfonyl) pyrol (0,55 g, 91 % výťažok).
B. 3-chlórsulfonyl-2-[3,4-(metyléndioxy)fenetyl]tiofén
V-41c/99/Tš/I 15.12.1999
136
3-chlórsulfonyl-2-[3,4-(metyléndioxy)fenetyl]tiofén sa pripraví rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 15E s použitím N-{2-[3,4-(metyléndioxy)fenetyl]tiofén-3sulfonyljpyrolu zásaditou hydrolýzou (izopropanolom a hydroxidom draselným) sulfónamidu pri získaní draselnej soli sulfónovej kyseliny (93 %) a následnou konverziou soli na zodpovedajúci sulfonylchlorid (42 % výťažok).
C. N-(4-bróm-3-metyl-5-ízoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)fenetyl]tiofén-3sulfónamid
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)fenetyl]tiofén-3-sulfónamid sa pripraví spôsobom podľa príkladu 10. Reakciou 3-chlórsulfonyl-2-[3,4(metyléndioxy)fenetyljtiofénu s 5-amino-4-bróm-3-metylizoxazolom a čistením surového produktu chromatografiou HPLC sa získa N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)2-[3,4-(metyléndioxy)fenetyl]tiofén-3-sulfónamidu v 30 % výťažku s teplotou topenia 180 °C (pri rozklade).
Príklad 23
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metyl)(cinamyl)]tiofén-3-sulfónamid
A. N-[2-(4-metyl-ŕrans-styryl)-3-sulfonyl)pyrol]
N-[2-(4-metyl-ŕrans-styryl)-3-sulfonyl)pyrol] sa pripraví spôsobom podľa príkladu 21B s použitím dietyl{3-[(N-pyrolylsufonyl)tien-2-[yl]metylfosfonátu a 4metylbenzaldehydu v 30 % výťažku.
B. 2-(4-metyl-ŕrans-styryl)tiofén-3-sulfonylchlorid
2-(4-metyl-ŕrans-styryl)tiofén-3-sulfonylchlorid sa pripraví spôsobom podľa príkladu 15E z N-[2-(4-metyl-ŕrans-styryl)-3-sulfonyl]pyrolu zásaditou hydrolýzou (s použitím etanolu a hydroxidu sodného) a zodpovedajúci sulfonát sodný sa prevedie na zodpovedajúci sulfonylchlorid v 13 % výťažku.
V-41c/99/Tš/I 15.12.1999
137
C. N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(4-metyl-ŕrans-styryl)tiofén-3-sulfónamid
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(4-metyl-ŕrans-styryl)tiofén-3-sulfónamid sa pripraví spôsobom podľa príkladu 10. Reakciou 2-(4-metyl-ŕrans-styryl)tiofén-3sulfonylchloridu a 5-amino-4-bróm-3-metylizoxazolu a čistením surového produktu chromatografiou HPLC a kryštalizáciou sa získa N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2(4-metyl-ŕrans-styryl)tiofén-3-sulfónamid v 34 % výťažku s teplotou topenia 101 až 105 °C.
Príklad 24
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metyl)fenetyl]tiofén-3-sulfónamid
A. N-{2-[(4-metyl)fenetyl]tiofén-3-sulfonyl}pyrol
N-{2-[(4-metyl)fenetyl]tiofén-3-sulfonyl}pyrol sa pripraví spôsobom podľa príkladu 22A katalytickou hydrogenáciou N-[2-(4-metyl-ŕrans-styryl)-3-sulfonyl}pyrolu v 80 % výťažku.
B. 2-[(4-metyl)fenetyl]tiofén-3-sulfonylchlorid
2-[(4-metyl)fenetyl]tiofén-3-sulfonylchlorid sa pripraví spôsobom podľa príkladu 15E s použitím N-{2-[(4-metyl)fenetyl]tiofén-3-sulfonyl}pyrolu zásaditou hydrolýzou (hydroxidom draselným v etanole) sulfónamidu a prevedením sulfonátu sodného na zodpovedajúci sulfonylchlorid v 51 % výťažku.
C. N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metyl)fenetyl]tiofén-3-sulfónamid
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metyl)fenetyl]tiofén-3-sulfónamid sa pripraví spôsobom podľa príkladu 10 s použitím 2-[(4-metyl)fenetyl]tiofén-3-sulfonylchloridu a 5-amino-4-bróm-3-metylizoxazolu v 52 % výťažku.
Príklad 25
V-41 c/99/Tš/I 15.12.1999
138
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metylfenoxy)metyl]tiofén-3-sulfónamid
A. N-{2-[(4-metylfenoxy)metyl]tiofén-3-sulfonyl)pyrol
N-{2-[(4-metylfenoxy)metyl]tiofén-3-sulfonyl}pyrol sa pripraví spôsobom podľa príkladu 20A reakciou N-[2-brómmetyl)tiofén-3-sulfonyl]pyrolu s 4-metylfenolom v 81 % výťažku.
B. 2-[(4-metylfenoxy)metyl]tiofén-3-sulfonylchlorid
2-[(4-metylfenoxy)metyl]tiofén-3-sulfonylchlorid sa pripraví spôsobom podľa príkladu 15E použitím N-{2-[(4-metylfenoxy)metyl]tiofén-3-sulfonyl}pyrolu zásaditou hydrolýzou (hydroxid sodný/etanol) a prevedením produktu na zodpovedajúci sulfonylchlorid v 46 % výťažku.
C. N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metylfenoxy)metyl]tiofén-3-sulfónamid
N(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metylfenoxy)metyl]tiofén-3-sulfónamid sa pripraví spôsobom podľa príkladu 10 reakciou 3-chlórsulfonyl-2-[(4metylfenoxy)metyl]tiofénu a 5-amino-4-bróm-3-metylizoxazolu v 4 % výťažku s teplotou topenia 128 až 130 °C.
Príklad 26
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-metyl]fenylaminokarbonyl-3-tiofénsulfónamid
A. (3,4-metyléndioxy)-6-metylanilín
Do roztoku (3,4-metyléndioxy)toluénu (5 ml) v octovej kyseline (20 ml), schladeného v studenom vodnom kúpeli, sa prikvapká kyselina dusičná (70 %, 5 ml). Zmes sa mieša 45 minút. Na spracovanie sa pridá (100 ml) vody a výsledná žltá
V-41c/99/Tš/I 15.12.1999
139 zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou pokiaľ sa vodný roztok nestane bezfarebným. Žltá pevná látka sa rozpustí v etylacetáte (250 ml), vysuší sa síranom horečnatým a pevná látka sa odfiltruje. Filtrát sa podrobí katalytickej hydrogenácii (v prítomnosti 10 % paládia na uhlí, tlak 9,81.104 Pa) počas 12 hodín. Z reakčnej zmesi sa odfiltruj katalyzátor a filtrát sa skoncentruje v rotačnej odparke, čím sa získa (3,4metyléndioxy)-6-metylanilín v podobe hnedej pevnej látky (5,49 g, 87 % výťažok).
B. N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-metyl]fenylaminokarbonyl-3-tiofénsulfónamid
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-metyl]fenylaminokarbonyl-3-tiofénsulfónamid sa pripraví spôsobom podľa príkladu 3 s použitím 3,4(metyléndioxy)-6-metylanilínu.
Surový produkt sa čistí chromatografiou HPLC a získa sa N-(4-chlór-3-metyl5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-metyl]fenylaminokarbonyl-3-tiofénsulfónamid v podobe žltej pevnej látky v 45 % výťažku s teplotou topenia 60 až 62 °C.
Príklad 27
N-(4-chiór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3-metoxykarbonyl-2,4,6-trimetyl)fenylaminokarbonyl-3-tiofénsulfónamid.
A. Metyl-3-amino-2,4,6-trimetylbenzoát
Metyl-3-amino-2,4,6-trimetylbenzoát sa pripraví spôsobom ako (3,4-metyléndioxy)6-metylanilín (príklad 26).
B. N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3-metoxykarbonyl-2,4,6trimetyl)fenylaminokarbonyl-3-tiofénsulfónamid
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3-metoxykarbonyl-2,4,6trimetyl)fenylaminokarbonyl-3-tiofénsulfónamid sa pripraví spôsobom ako podľa príkladu 3 s výnimkou, že namiesto tetrahydrofuránu sa použije dimetylformamid a
V-41c/99/Tš/I 15.12.1999
140 reakcia sa vykonáva pri teplote 80 °C počas 5 hodín. Surový produkt sa čistí preparatívnou chromatografiou HPLC, čím sa získa N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)2-(3-metoxykarbonyl-2,4,6-trimetyl)fenylaminokarbonyl-3-tiofénsulfónamid v podobe bieleho prášku (48 mg, 1 % výťažok, s teplotou topenia 66 až 70 °C).
Príklad 28
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimetyl)fenylacetyl-3-tiofénsulfónamid
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimetyl)fenylacetyl-3-tiofénsulfónamid sa pripraví spôsobom ako podľa príkladu 5 s použitím 2,4,6-trimetylbenzylchloridu a N(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(N-metyl-N '-metoxy)aminokarbonyl-3tiofénsulfónamidu. Surový produkt sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou (s použitím ako elučného činidla systému 1 % metanolu/dichlórmetán) pri získaní N-(4chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimetyl)fenylacetyl-3-tiofénsulfónamidu v podobe pevnej látky (31 % výťažok s teplotou topenia 42 až 46 °C).
Príklad 29
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimetyl)fenylaminokarbonyl-3tiofénsulfónamid
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimetyl)fenylaminokarbonyl-3tiofénsulfónamid sa pripraví spôsobom podlá príkladu 3. Surový produkt sa čistí preparatívnou chromatografiou HPLC, čím sa získa N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)2-(2,4,6-trimetyl)fenylaminokarbonyl-3-tiofénsulfónamid ako žltohnedý prášok (410 mg, 30 % výťažok s teplotou topenia 45 až 48 °C).
Príklad 30
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimetyl)fenylacetyl-3-tiofénsulfónamid
N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimetyl)fenylacetyl-3-tiofénsulfónamid sa pripraví spôsobom podľa príkladu 5 s použitím 2,4-dimetylbenzylchloridu a N-(3,4dimetyl-5-izoxazolyl)-2-(N-metyl-N'-metoxy)aminokarbonyl-3-tiofénsulfónamidu. Surový produkt sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou (s použitím ako
V-41c/99/Tš/I 15.12.1999
141 elučného činidla systému 1 % metanolu/dichlórmetán) pri získaní N-(3,4-dimetyl-5izoxazolyl)-2-(2,4-dimetyl)fenylacetyl-3-tiofénsulfónamidu v podobe polopevnej látky (34 % výťažok).
Príklad 31
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimetyl)fenylacetyl-3-tiofénsulfónamid N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimetyl)fenylacetyl-3-tiofénsulfónamid sa pripraví spôsobom podľa príkladu 5 s použitím 2,4-dimetylbenzylchloridu a N-(4chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(N-metyl-N'-metoxy)aminokarbonyl-3-tiofénsulfónamidu. Surový produkt sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou (s použitím ako elučného činidla systému 1 % metanolu/dichlórmetán), čím sa získa N(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimetyl)fenylacetyl-3-tiofénsulfónamid v podobe pevnej látky (52 % výťažok, s teplotou topenia 48 až 54 ’C).
Príklad 32
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimetyl)fenylacetyl-3-tiofénsulfónamid N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimetyl)fenylacetyl-3-tiofénsulfónamid sa pripraví spôsobom podľa príkladu 5 s použitím 2,4-dimetylbenzylchloridu a N-(4bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(N-metyl-N'-metoxy)aminokarbonyl-3-tiofénsulfónamidu. Surový produkt sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou (pri použití ako elučného činidla systému 1 % metanolu/dichlórmetán) a ďalšou preparatívnou chromatografiou HPLC, čím sa získa N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4dimetyl)fenylacetyl-3-tiofénsulfónamid v podobe pevnej látky (28 % výťažok, s teplotou topenia 58 až 63 ’C).
Príklad 33
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3l5-dimetyl)fenylacetyl-3-tiofénsulfónamid N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3,5-dimetyl)fenylacetyl-3-tiofénsulfónamid sa pripraví spôsobom podľa príkladu 5 s použitím 3,5-dimetylbenzylbromidu a N-(4chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(N-metyl-N'-metoxy)aminokarbonyl-3-tiofénsulfónV-41c/99/Tš/I 15.12.1999
142 amidu. Surový produkt sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou (s použitím ako elučného činidla systému 2 % metanolu/dichlórmetán), čím sa získa N-(4-chlór-3metyl-5-izoxazolyl)-2-(3,5-dimetyl)fenylacetyl-3-tiofénsulfónamid v podobe pevnej látky (57 % výťažok, s teplotou topenia 45 až 50 °C).
Príklad 34
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,5-dimetyl)fenylacetyl-3-tiofénsulfónamid
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,5-dimetyl)fenylacetyl-3-tiofénsulfónamid sa pripraví spôsobom podľa príkladu 5 s použitím 2,5-dimetylbenzylchloridu a N-(4chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(N-metyl-N'-metoxy)aminokarbonyl-3-tiofénsulfónamidu. Surový produkt sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou (s použitím ako elučného činidla systému 2 % metanolu/dichlórmetán), čím sa získa N-(4-chlór-3metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,5-dimetyl)fenylacetyl-3-tiofénsulfónamid v podobe pevnej látky (33 % výťažok s teplotou topenia 72 až 76 °C).
Príklad 35
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-metyléndioxy)-6-(2-acetoxyetyl)fenylaminokarbonyl-3-tiofénsulfónamid
A. 2-(3,4-metyléndioxy)fenyl-1 -etanol
Do roztoku 2-(3,4-metyléndioxy)fenyloctovej kyseliny (5 g, 25,75 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (20 ml) pri teplote 0 °C sa pridá bórhydridtetrahydrofurán (40 ml, 1,0 M v tetrahydrofuráne). Zmes sa mieša hodinu pri laboratórnej teplote. Pri spracovaní sa tetrahydrofurán odparí v rotačnej odparke. Zvyšok sa spracuje vodou (100 ml), okysií sa a extrahuje sa éterom (2 x 100 ml). Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 2-(3,4-metyléndioxy)fenyl-1 etanol v podobe oleja (4,7 g, 98 % výťažok).
B. 1 -acetoxy-2-[(3,4-metyléndioxy)fenyl]etán
V-41c/99/Tš/I 15.12.1999
143
Do miešaného roztoku 2-(3,4-metyléndioxy)fenyl-1-etanolu (1,68 g, 10 mmol) v suchom pyridíne sa pridá acetanhydrid a výsledná reakčná zmes sa mieša hodinu pri teplote 80 °C. Reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody a extrahuje sa éterom (2 x 75 ml). Spojené éterové extrakty sa premyjú vodou (2 x 50 ml), 5 % kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 50 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa 1-acetoxy-2-[(3,4-metyléndioxy)fenyl]etán ako pevná látka (1,7 g, 81 % výťažok).
C. 1 -acetoxy-2-[(3,4-metyléndioxy)-6-nitrofenyl]etán
Do miešaného roztoku 1-acetoxy-2-[(3,4-metyléndioxy)fenyl]etán (1,7 g, 8,09 mmol) v kyseline octovej (10 ml) sa prikvapká koncentrovaná kyselina dusičná (4,5 ml). Zmes sa mieša 30 minút pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody (100 ml). Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vysoko vákuu, čím sa získa 1-acetoxy-2-[(3,4-metyléndioxy)-6-nitrofenyl]etán (1,8 g, 88 % výťažok).
D. 1 -acetoxy-2-[(3,4-metyléndioxy)-6-aminofenyl]etán
Roztok 1-acetoxy-2-[(3,4-metyléndioxy)-6-nitrofenyl]etánu (0,8 g, 3,13 mmol) vetylacetáte (25 ml) sa hydrogenuje za prítomnosti 10 % paládia na uhlí (100 mg) ako katalyzátora pri 345 kPa počas 30 minút. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa 1-acetoxy-2-[(3,4-metyléndioxy)-6aminofenyljetán v podobe pevnej látky (0,69 g, 98 % výťažok).
E. N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-(2-acetoxyetyl)]fenylaminokarbonyl-3-tiofénsulfónamid
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-(2-acetoxyetyl)]fenylaminokarbonyl-3-tiofénsulfónamid sa pripraví spôsobom podľa príkladu 16. Surový produkt sa čistí preparatívnou chromatografiou HPLC, čím sa získa N-(4-chlór-3metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-(2-acetoxyetyl)]fenylaminokarbonyl-3V-41c/99/Tš/I 15.12.1999
144 tiofénsulfónamid ako špinavo žltý prášok (12 % výťažok s teplotou topenia 78 až 82 °C.
Príklad 36
Príkladne, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení sa uvádzajú ďalšie zlúčeniny, pripravené vyššie opísanými spôsobmi alebo ich bežnými obmenami.
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metoxyfenoxy)karbonyl]tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metylfenoxy)karbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[(4-metylfenoxy)metyl]tiofén-2-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metylfenoxy)metyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4-metyl-ŕra/7s-styryl)tiofén-2-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)3-(4-metylfenetyl)tiofén-2-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metylfenyl)acetyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3-metoxyfenyl)acetyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4-metylfenetyl)-5-(4-tolyl)tiofén-2-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4-metylbenzyl)-5-(4-tolyl)tiofén-2-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4-metyl-ŕrans-styryl)-5-(4-tolyl)tiofén-2sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)benzyl]tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(5-metyl-3-izoxazolyl)aminokarbonyl]tiofén3-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3-hydroxyl-6-pyridazinyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-{[(3,4-(metyléndioxy)fenoxy]metyl}tiofén-2sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-(metyl)(cinamyl)]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[3,4-(metyléndioxy)fenetyl]tiofén-2sulfónamid,
V-41c/99/Tš/I 15 12.1999
145
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[3,4-(metyléndioxy)-ŕrans-styryl]tiofén-2sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metyl)fenetyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-(4-tolylacetylfenyl)tiofén-3-sulfónamid,
- N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)fenylacetyl]tiofén-3sulfónamid, _ N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-hydroxy-4-metylfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid, a ďalšie zlúčeniny, vrátane zlúčenín uvedených v tabuľke I, ktoré tu nie sú osobitne príkladne uvedené.
Napríklad N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[2-metyl-4,5-(metyléndioxy)cinamyl] tiofén-2-sulfónamid, N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[2-(hydroxymetyl)-4,5(metyléndioxy)cinamyl]tiofén-2-sulfónamid, N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-{2[(tetrahydro-4H-pyrán-2-yloxy)metyl]-4,5-(metyléndioxy)cinamyl}-tiofén-2-sulfónamid a N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(2,4-dimetylcinamyl)tiofén-2-sulfónamid sa pripraví rovnakým spôsobom ako N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[3,4(metyléndioxy)-ŕrans-styryl]tiofén-2-sulfónamid. N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[2metyl-4,5-(metyléndioxy)fenetyl]tiofén-2-sulfónamid a N-(4-bróm-3-metyl-5izoxazolyl)-2-[2,4,6-trimetylfenetyl]tiofén-3-sulfónamid sa pripraví rovnakým spôsobom ako N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazo!yl)-2-[(4-metyl)fenetyl]tiofén-3sulfónamid (príklad 24). N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-{[2-propyl-4,5-(metyléndioxy)fenoxy]metyl}tiofén-2-sulfónamid sa pripraví rovnakým spôsobom ako N-(4bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[(4-metylfenoxy)metyl]tiofén-2-sulfónamid a N-(4-bróm3-metyl-5-izoxazolyl)-3-{[3,4-(metyléndioxy)fenoxy]metyl}tiofén-2-sulfónamid. N-(4bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-metyl-4,5-(metyléndioxy)fenetyl]tiofén-3-sulfónamid sa pripraví rovnakým spôsobom ako N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4metyléndioxy)fenetyl]tiofén-3-sulfónamid. Zlúčeniny ako N-(4-bróm-3-metyl-5izoxazolyl)-3-(2-tolyl)tiofén-2-sulfónamid, N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(3tolyl)tiofén-2-sulfónamid, N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(2-tolyl)tiofén-2sulfónamid, N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(3-metoxyfenyl)tiofén-2-sulfónamid, N(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(3-metoxyfenyl)tiofén-2-sulfónamid, N-(4-bróm-3V-41c/99/TS/I 15.12.1999
146 metyl-5-izoxazolyl)-3-(2-metoxyfenyl)tiofén-2-sulfónamid, N-(4-bróm-3-metyl-5izoxazolyl)-3-(4-etylfenyl)tiofén-2-sulfónamid, N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4propylfenyl)tiofén-2-sulfónamid, N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4-izopropylfenyl)tiofén-2-sulfónamid, N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4-butylfenyl)tiofén-2sulfónamid, N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(214-dimetyIfenyl)tiofén-2-sulfónamid, N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-sulfónamid1 N-(4-bróm-3metyl-5-izoxazolyl)-3-(4-izopentylfenyl)tiofén-2-sulfónamid, N-(4-bróm-3-metyl-5izoxazolyl)-3-(2-metyl-4-propylfenyl)tiofén-2-sulfónamidI N-(4-bróm-3-metyl-5izoxazolyl)-3-(4-izobutyl-2- metylfenyl)tiofén-2-sulfónamid a N-(4-bróm-3-metyl-5izoxazolyl)-3-(4-izopentyl-2-metylfenyl)tiofén-2-sulfónamid sa pripravujú rovnako ako N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[(3,4-metyIéndioxy)fenyl]tiofén-2-sulfónamid (príklad 125 uverejnenej medzinárodnej prihlášky vynálezu číslo WO 96/31492).
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-metyl-4,5-(metyléndioxy)fenetyl]tiofén-3sulfónamid sa pripraví rovnakým spôsobom ako N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2[3,4-(metyléndioxy)fenetyl]tiofén-3-sulfónamid (príklad 22). N-(4-bróm-3-metyl-5izoxazolyl)-2-[2-metyl-4,5-(metyléndioxy)cinamyl]tiofén-3-sulfónamid sa pripraví rovnakým spôsobom ako N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metyl)(cinamyl)]tiofén-3-sulfónamid (príklad 23).
N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[3,4-(metyléndioxy)fenoxy)metyl]tiofén-3sulfónamid, N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimetylfenoxy)metyl]tiofén-3sulfónamid, N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[4,5-(metyléndioxy)-2-propylfenoxy]metyl}tiofén-3-sulfónamid sa pripraví rovnakým spôsobom ako N-(4-bróm-3-metyl-5izoxazolyl)-2-[(4-metylfenoxy)metyl]tiofén-3-sulfónamid (príklad 25).
Všetky zodpovedajúce N-(4-halogén-3-metyl-5-izoxazolyl)ové, N-(4-halogén-5metyl-3-izoxazolyl)ové, N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)ové, N-(4-halogén-5-metyl-3izoxazolyl)ové, N-(4-halogén-3-metyl-5-izoxazolyl)ové a N-(4,5-dimetyl-3izoxazolyl)ové deriváty akejkoľvek z týchto zlúčenín, alebo akejkoľvek zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripravovať a používať, ako je tu opísané. Farmaceutický vhodné deriváty, vrátane solí, najmä sodných solí, sú určené pre prostriedky podľa vynálezu.
Príklad 37
V-41c/99/TšZI 15.12.1999
147
Príkladne, ale bez zámeru na akomkoľvek obmedzení sa uvádzajú ďalšie zlúčeniny, pripravené vyššie opísanými spôsobmi alebo ich bežnými zámenami.
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimetoxy-6metylfenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimetoxy-6acetylfenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3I4-trimetoxy-6metoxykarbonylfenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-()2,3,4-trimetoxy-6karboxylfenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimetoxy-6metánsulfonylfenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid.
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2,3,4-trimetoxy-6(kyanometyl)fenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2,3,4-trimetoxy-6-(2hydroxyetyl)fenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-2-metoxy-6metylfenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-2-metoxy-6acetylfenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-2-metoxy-6metoxykarbonylfenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-2-metoxy-6karbonylfenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-2-metoxy-6metánsulfonylfenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-2-metoxy-6kyanofenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-2-metoxy-6kyanometylfenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
V-41c/99/TšZI 15.12.1999
148
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-2-metoxy-6-(2hydroxyetyl)fenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-2,6dimetylfenylaminokarbonylltiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-acetyl-2metylfenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-metoxykarbonyl-2metylfenylaminokarbonyQtiofén-S-suIfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl]-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-karboxyl-2metylfenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-metoxy-2metylfenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[314-(metyléndioxy)-6-metánsulfonyl-2metylfenylaminokarbonyljtiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-kyano-2metylfenylaminokarbonylJtiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-(kyanometyl)-2metylfenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-(2-hydroxyetyl)-2metylfenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-2-kyano-6metylfenylaminokarbonylJtiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-metoxy-2kyanofenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-2-acetyl-6metylfenylaminokarbonylltiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-metoxy-2acetylfenylaminokarbonylJtiofén-3-sulfónannid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3-kyano-2I4,6-trimetylfenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid,
V-41c/99/Tš/I 15.12.1999
149
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3-karboxyl-2,4,6-trimetylfenylaminokarbonylJtiofén-S-suIfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3-hydroxymetyl-2,4,6trimetylfenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3-metánsulfonyl-2,4,6trimetylfenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3-kyanometyl-2,416trimetylfenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3-(2-hydroxyetyl)-2,4,6trimetylfenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3-(karboxylmetyl)-2,4l6trimetylfenylaminokarbonyljtiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(4-kyano-2,6dimetylfenylaminokarbonylJtiofén-S-suIfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(4-karboxyl-2,6dimetylfenylaminokarbonyQtiofén-S-suIfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[4-(hydroxymetyl)-2,6dimetylfenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[4-(2-hydroxyetyl)-2,6dimetylfenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[4-(kyanometyl)-2,6dimetylfenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[4-(karboxylmetyl)-2,6dimetylfenylaminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid, (4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(4-metánsulfonyl-2,6dimetylfenylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimetoxy-6-metylfenylacetyl)tiofén-3sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)2-(2I3,4-trimetoxy-6-acetylfenylacetyl)tiofén-3sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3I4-trimetoxy-6metoxykarbonylfenylacetylJtiofén-S-suIfónamid,
V-41c/99?Tš/I 15 12.1999
150
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(21314-trimetoxy-6-karboxylfenylacetyl)tiofén3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimetoxy-6metánsulfonylfenylacetyl)tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2,3,4-trimetoxy-6(kyanometyl)fenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2l3)4-trimetoxy-6“(2hydroxyetyl)fenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-2-metoxy-6metylfenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-2-metoxy-6acetylfenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-2-metoxy-6metoxykarbonylfenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-2-metoxy-6karboxylfenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-2-metoxy-6metánsulfonyl)fenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-2-metoxy-6(kyano)fenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-2-metoxy-6(kyanometylfenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-2-metoxy-6-(2hydroxyetyl)fenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-2,6dimetylfenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-acetyl-2metylfenylacetylJtiofén-3-sulfónamid.
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-metoxykarbonyl-2metylfenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
V-41c/99/Tš/I 15.12.1999
151
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-karboxyl-2metylfenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-metoxy-2metylfenylacetylJtiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-metánsulfonyl-2metylfenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-kyano-2metylfenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-(kyanometyl)-2metylfenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-(2-hydroxyetyl)-2metylfenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-2-kyano-6metylfenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-metoxy-2kyanofenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-2-acetyl-6metylfenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)-6-metoxy-2acetylfenylacetylltiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3-kyano-2I4,6-trimetylfenylacetyl)tiofén-3sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3-karboxyl-214-6-trimetylfenylacetyl)tiofén-3sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-hydroxymetyl-2,416trimetylfenylacetyl)tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3-metánsulfonyl-2,4,6trimetylfenylacetylJtiofén-S-suIfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3-kyanometyl-2,4,6-trimetylfenylacetyl)tiofén
3-sulfónamid,
V-41c/99ZTš/I 15.12.1999
152
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3-(2-hydroxyetyl)-2,4,6trimetylfenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3-(karboxylmetyl)-2,4,6trimetylfenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(4-kyano-2,6-dimetylfenylacetyi)tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(4-karboxyl-2,6-dimetylfenylacetyl)tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(4-hydroxymetyl-2,6-dimetylfenylacetyl)tiofén3-sulfónamid,
- N-(4-chiór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[4-(2-hydroxyetyl)-2,6(dimetyl)fenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[4-kyanometyl-2,6-(dimetyl)fenylacetyl]tiofén3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[4-(karboxylmetyl)-2,6dimetylfenyiacetyl]tiofén-3-sulfónamid a
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(4-metánsulfonyl)-2,6dimetylfenylacetyl)tiofén-3-sulfónamid.
Farmaceutický prijateľné deriváty, vrátane solí, najmä sodných solí sú určené pre prostriedky podľa vynálezu.
Príklad 38
Iné zlúčeniny vykazujúce aktivity všeobecne pri koncentrácii IC50 10 μΜ alebo podstatne menej pre receptory ETA a ETB, kde Ar2 obsahuje heterocyklický kruh, ako sú tienylsulfónamidy, furylsulfónamidy a pyrolsulfónamidy, môžu byť pripravené alebo boli pripravené (napríklad tabuľka I), spôsobmi uvedenými v predchádzajúcich príkladoch.
Ako také zlúčeniny sa napríklad alebo bez zámeru na akomkoľvek obmedzení uvádzajú nasledujúce zlúčeniny:
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-karboxyl-1-metylindol-3-sulfónamid
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-oxacyklohexyl)oxykarbonyl]tiofén-3sulfónamid,
V-41c/99/Tš/I 15.12.1999
153
- 2-[3,4-(metyléndioxy)fenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-{2-[3,4-(metyléndioxy)fenyl]acetyl}tiofén-3sulfónamidoxím,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-fenylbenzo[b]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-tolyl)aminokarbonyl]-1-metylindol-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metoxyfenoxy)karbonyl]tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-1-[3,4-(metyléndioxy)benzyl]indol-2-sulfónamid
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metylfenoxy)karbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metoxyfenyl)acetyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-6-metoxy-2-[3,4(metyléndioxy)benzyl]benzo[b]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[(4-metylfenoxy)metyl]tiofén-2-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metylfenoxy)metyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4-metyl-ŕrans-styryl)tiofén-2-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4-metylfenetyl)tiofén-2-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metylfenyl)acetyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3-metoxyfenyl)acetyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{ 1 -hydroxy-1 -[3,4(metyléndioxy)benzyl]etyl}tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4-metylfenetyl)(4-tolyl)tiofén-2-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4-metylbenzyl)-5-(4-tolyl)tiofén-2-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4-metyl-ŕrans-styryl)-5-(4-tolyl)tiofén-2sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,3-(etyléndioxy)-3,4(metyléndioxy)fenetyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[P-(dimetylamino)-3,4(metyléndioxy)fenetyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{a-hydroxy-[3,4(metyléndioxy)fenyl]acetyl}tiofén-3-sulfónamid,
V-41c/99/Tšfl 15.12.1999
154
- N-(4-chlór-5-metyl-3-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)benzyl]benzo[b]tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-styryltiofén-2-sulfónamidI
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-styryltiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(benzoylamino)tiofén-3-sulfónamid1
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(fenyl)metylaminokarbonyl]tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(fenyltio)furán-2-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-(hydroxymetyl)furán-2-sulfónamid,
- N^-bróm-S-metyl-S-izoxazolyO-S-CkarbometoxyJfurán^-suIfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2,5-dimetylfurán-3-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(diizopropylaminokarbonyl)tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(dietylaminokarbonyl)tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-styrylfurán-2-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-5-styryltiofén-2-sulfónamid1
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)benzyl]-5(dimetylaminoJbenzofbltiofén-S-suIfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)benzyl]-7metoxybenzoľbJtiofén-3-siilfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)benzyl]-7fenoxybenzo[b]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)benzyl]-5metoxybenzo[b]tiofén-3-sulfónamid.
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)benzyl]-5izobutylaminobenzo[b]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)benzyl]-5benzylaminobenzoľbltiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)fenoxy]benzo[b]tiofén-3sulfónamid,
V-41c/99/Tš/I 15.12.1999
155
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[314-(metyléndioxy)fenoxy]-5dimetylaminobenzotbltiofén-S-suIfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxyfenyl]acetyl-5dimetylaminobenzo[b]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)benzylkarbonyl]-Nmetylindol-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)fenoxykarbonyl]indol-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)fenoxykarbonyl]-Nmetylindol-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)fenoxykarbonyf]indol-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)benzyl]-N-metylindol-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)benzyl]indol-3-sulfónamid
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)benzyloxykarbonyl]-7(N.N-dimetylaminoJbenzofbltiofén-S-suIfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)benzyl]-7-(N,NdimetylaminoJbenzoIbltiofén-S-suIfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)benzoyl]-7-(N,Ndimetyl)amino)benzo[b]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-7-(N,N-dimetylamino)benzo[b]tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-7-(metoxykarbonyl)benzo[b]tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-(metyléndioxy)benzyl]-7(metoxy)benzo[b]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-7-(metoxy)benzo[b]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(4-metylfenetyl)tiofén-3-sulfónamidl
- N-^-bróm-S-metyl-S-izoxazolylJ^ŕrans^-metylcinamyQtiofén-S-suIfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(4-metylfenetyl)tiofén-2-sulfónamid,
V-4Ic/99/Tšfl 15.12 1999
156
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(3-metylfenetyl)tiofén-2-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(2-metylfenetyl)tiofén-2-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(ŕrans-4-metylcinamyl)tiofén-2-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(ŕra/7S-3-metylcinamyl)tiofén-2-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-(ŕrans-2-metylcinamyl)tiofén-2-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[(4-metylfenoxy)metyl]tiofén-2-sulfónamid,
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-[3,4-(metyléndioxy)fenetyl]tiofén-2sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[3,4-(dimetoxy)fenyl]acetyl}tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,5-dimetoxyfenyl)acetyl]tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)/2-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)benzylsulfonyl]tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)benzylsulfinyl]tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(metyléndioxy)benzylsulfenyl]tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{ 1 -(dimetylamino)-2-[3,4(metyléndioxy)fenyletyl}tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{ 1 -(metylamino)-2-[3,4(metyléndioxy)fenyl]etyl}tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{ 1 -(metoxylimino)-2-[3,4(metyléndioxy)fenyl]etyl}tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{ 1 -(karboxyl)-2-[3,4(metyléndioxy)fenyl]etyl}tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{2-(karboxyl)-1 -[3,4(metyléndioxy)benzyl]vinyl}tiofén-3-sulfónamid,
V-41c/99/Tš/I 15.12.1999
157
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{3-[3,4-(metyléndioxy)fenyl]-1,2,4-oxadiazol 5-yl}tiofén-3-sulfónamid a
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{3-[3,4-(metyléndioxy)benzyl]-1,2,4oxadiazol-5-yl}tiofén-3-sulfónamid.
Ako ďalšie zlúčeniny sa bez zámeru na akomkoľvek obmedzení uvádzajú:
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[2-(metánsulfonyl)-4,5(metyléndioxy)fenyl]aminokarbonyl}tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{ [3,4-(metyléndioxy)-6karboxylfenyl]aminokarbonyl}tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[4,5-(metyléndioxy)-2metoxykarbonylfenyl]aminokarbonyl}tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[2-kyano-4,5(metyléndioxy)fenyl]aminokarbonyl}tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[4,5-(metyléndioxy)-2hydroxymetyl)fenyl]aminokarbonyl}tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{ [2-acetyl-4-metylfenyl]aminokarbonyl}tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{ [2-(metánsulfonyl)-4metylfenyl]aminokarbonyl}tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-karboxyl-4-metylfenyl)aminokarbonyľjtiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-metoxykarbonyl-4metylfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-kyano-4-(metylfenyl)aminokarbonyl]tiofén 3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{ [2-(hydroxymetyl)-4metylfenyl]aminokarbonyl}tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-dimetoxy-6-acetylfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chiór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[2-(metánsulfonyl)-4,5dimetoxyfenyl]aminokarbonyl}tiofén-3-sulfónamid,
V-41c/99ŕTšZI 15.12.1999
158
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4,5-dimetoxy-2karboxylfenylJaminokarbonylltiofén-S-suIfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4,5-dimetoxy-2metoxykarboxyl)fenyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-kyano[(4,5-dimetoxyfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(4,5-dimetoxy-2-hydroxymetyl)fenylaminokarbonyltiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[2-acetyl-4,5(metyléndioxy)fenyl]acetyl}tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[2-metánsulfonyl-4,5(metyléndioxy)fenyl]acetyl}tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[karboxyl-4,5-(metyléndioxy)-2fenyl]acetyl}tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{ [4,5-(metyléndioxy)-2metoxykarbonylfenyl]acetyl}tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{2-kyano[4,5(metyléndioxy)fenyl]acetyl}tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{2-hydroxymetyl[4,5(metyléndioxy)fenyl]acetyl}tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4-dimetoxyfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metoxy-2-metylfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,3-dimetylfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4-dimetylfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3sulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,5-dimetylfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3sulfónamid,
V-41c/99/Tä/I 15.12.1999
159
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-dimetylfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,5-dimetylfenyl)aminokarbony]tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3,5-dimetyl)fenylaminokarbonyltiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-metoxy-6-metylfenyl)aminokarbonyljtiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimetylfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metoxy-2-metylfenyl)aminokarbonyl]tiofén-2-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-etyl(4-metoxy)fenyl)-aminokarbonyl]tiofén3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-izopropyl-4-metoxyfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-propyl-4-metoxyfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metoxy-2-bifenylaminokarbonyl]tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{ [3,4-(metyléndioxy)-6metylfenyl]acetyl}tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[3,4-(metyléndioxy)-6-etylfenyl]acetyl}tiofén3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{ [3,4-(metyléndioxy)-6metoxyfenyl]acetyl}tiofén-3-sulfónamid.
Farmaceutický vhodné deriváty, vrátane solí, najmä sodných solí, sú určené na prostriedky podľa vynálezu.
V-41c/»nsfl 15.12.1999
160
Príklad 39
N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2tiofénkarboxamid
A. 2'-amino-3',5'-dimetylacetofenón
Do roztoku chloridu boritého v dichlórmetáne (1,0 M, 25 ml) sa pri teplote 0 °C pridá pomaly 2,4-dimetylanilín (3,03 g, 25 mmol) v 1,2-dichlóretáne (25 ml). Pri teplote 0 °C sa prikvapká acetonitril (25 ml). Zmes sa udržiava dva dni pri teplote 100 °C pri pomalom a trvalom prívode dusíka na odstránenie nízko vriaceho dichlórmetánu. Reakčná zmes sa schladí na teplotu 0 °C a reakcia sa skončí 2N kyselinou chlorovodíkovou (približne 25 ml) a zmes sa udržiava na teplote 80 °C pokiaľ sa nevytvorí homogénny roztok (približne 20 minút). Roztok sa nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu pri vytvorení dvoch vrstiev. Vodná vrstva sa alkalizuje hydrogenuhličitanom sodným až do skončenia zrejmého vývoja plynu a vytvorenia zrazeniny. Zmes sa extrahuje chloroformom (približne 30 ml) a organické vrstvy sa spoja a skoncentrujú sa. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (50 ml) a premyje sa 1N roztokom hydroxidu sodného (40 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, pevné látky sa odfiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v etyléteri (približne 5 ml) a nechá sa stáť pri laboratórnej teplote 24 hodín. Výsledná žltá zrazenina sa odfiltruje, čím sa získa 2'-amino-3',5'-dimetylacetofenón (1,3 g, 30 % výťažok).
B. N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2tiofénkarboxamid
Do roztoku 2'-amino-3',5'-dimetylacetofenónu (1,9 g, 11,66 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pri laboratórnej teplote pridá N-(4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)-N-metoxymetyl-3-sulfamoyl-2-tiofénkarbonylchlorid (príklad 51) (1 g, 2,86 mmol). Zmes sa mieša desať hodín a počas tohto času vznikne veľké množstvo žltej zrazeniny. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (50 ml) a premyje sa 1N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml). Organická vrstva sa
V-41 e/99/TSľl 15.12 1999
161 skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v metanole (30 ml), pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (15 ml). Zmes sa zahrieva dve hodiny pod spätným chladičom, schladí sa na laboratórnu teplotu, zriedi sa etylacetátom (200 ml) a premyje sa vodou (2 x 200 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým, pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa čistí reverznou fázovou chromatografiou HPLC, čím sa získa N-(2-acetyl-4,6dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)suifonyl)-2-tiofénkarboxamid (580 mg, 43 % výťažok).
Príklad 40
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6-propionylfenyl)2-tiofénkarboxamid
A. 2 '-amino-3 ',5 '-dimetylpropiofenón
2'-amino-3',5'-dimetylpropiofenón sa pripraví rovnakým spôsobom ako 2'-amino3',5'-dimetylacetofenón (príklad 39) s výnimkou, že sa namiesto acetonitrilu použije propionitril.
B. 3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6propionylfenyl)-2-tiofénkarboxamid
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6-propionylfenyl)2-tiofénkarboxamid sa pripraví rovnakým spôsobom ako N-(2-acetyl-4,6dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tiofénkarboxamid (príklad 39) s výnimkou, že sa namiesto 2-amino-3',5'-dimetylacetofenónu použije 2'amino-3 ',5 '-dimetylpropiofenón.
Príklad 41
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-izobutyryl-4,6-dimetylfenyl)2-tiofénkarboxamid
A. 2'-amino-3',5'-dimetyl-2-metylpropiofenón.
V-41c/99/Tí/I 15.12 1999
162
2'-amino-3',5'-dimetyl-2-metylpropiofenón sa pripraví rovnakým spôsobom ako 2'amino-3',5'-dimetylacetofenón (príklad 39) s výnimkou, že sa namiesto acetonitrilu použije izobutyronitril.
B. 3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-izobutyryl-4,6dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-izobutyryl-4,6-dimetylfenyl)2-tiofénkarboxamid sa pripraví rovnakým spôsobom ako N-(2-acetyl-4,6dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tiofénkarboxamid (príklad 39) s tou výnimkou , že namiesto 2'-amino-3',5'-dimetylacetofenónu sa použije 2'-amino-3',5'-metylpropiofenón.
Príklad 42
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-cyklohexylkarbonyl-4,6dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid
A. Cyklohexyl-2-amino-3,5-dimetylfenylketón
Cyklohexyl-2-amino-3,5-dimetylfenylketón sa pripraví rovnakým spôsobom ako 2'amino-3',5'-dimetylacetofenón (príklad 39) s tou výnimkou, že sa namiesto acetonitrilu použije cyklohexylkyanid.
B. 3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-cyklohexylkarbonyl-4,6dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-cyklohexylkarbonyl-4,6dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid sa pripraví rovnakým spôsobom ako N-(2-acetyl4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tiofénkarboxamid (príklad 39) s výnimkou, že namiesto 2-amino-3',5'-dimetylacetofenónu sa použije cyklohexyl-2-amino-3,5-dimetylfenylketón.
V-41c/99/Tž/I 15.12.1999
163
Príklad 43
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(cyklopropylkarbonyl)-4,6dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid
A. Cyklopropyl-2-amino-3,5-dimetylfenylketón
Cyklopropyl-2-amino-3,5-dimetyfenylketón sa pripraví rovnakým spôsobom ako 2'amino-3',5'-dimetylacetofenón (príklad 39) s výnimkou, že namiesto acetonitrilu sa použije cyklopropylkyanid.
B. 3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(cyklopropylkarbonyl)-4,6dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(cyklopropylkarbonyl)-4,6dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid sa pripraví rovnakým spôsobom ako N-(2-acetyl4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tiofénkarboxamid (príklad 39) s výnimkou, že namiesto 2'-amino-3',5'-dimetylacetofenónu sa použije cyklopropyl-2-amino-3,5-dimetylfenylketón.
Príklad 44
N-(2-benzoyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2tiofénkarboxamid
A. 2-amino-3,5-dimetylfenylketón
2-amino-3,5-dimetylfenylketón sa pripraví rovnakým spôsobom ako 2'-amino-3',5'dimetylacetofenón (príklad 39) s výnimkou, že sa namiesto acetonitrilu použije benzonitril.
B. N-(2-benzoyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)2-tiofénkarboxamid
V-41e/99/Tš/I 15.12.1999
164
N-(2-benzoyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2tiofénkarboxamid sa pripraví rovnakým spôsobom ako N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tiofénkarboxamid (príklad 39) s výnimkou, že namiesto 2'-amino-3',5'-dimetylacetofenónu sa použije 2-amino-3,5dimetylfenylfenylketón.
Príklad 45
N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5metyl-2-tiofénkarboxamid
A. N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-sulfamoyl-5-metyl-2-tiofénkarboxylová kyselina
Do roztoku N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-sulfamoyl-2-tiofénkarboxylovej kyseliny (6 g, 18,60 mmol) v bezvodnom tetrahydrofuráne (240 ml) sa pri teplote -78 °C v prostredí dusíka pridá n-butyllítium (2,5 M v hexáne, 30 ml, 74,4 mmol). Zmes sa mieša pri tejto teplote dve hodiny pred pridaním jódmetánu, (6,6 g, 74,4 mmol). Zmes sa vleje do drveného ľadu a nechá sa zahriať na laboratórnu teplotu. Po okyslení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1 sa zmes extrahuje etylacetátom (2 x 200 ml). Organické vrstvy sa spoja a vysuší sa síranom horečnatým, pevné látky sa filtrujú a filtrát sa skoncentruje, čím sa získa N-(4-chlór-3metyl-5-izoxazolyl)-3-sulfamoyl-5-metyl-2-tiofénkarboxylová kyselina a východiskový materiál v pomere približne 2 : 1 (8,5 g spojená hmotnosť).
B. N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-sulfamoyl-5-metyl-2-tiofénkarboxylová kyselina
Do roztoku zmesi produktu podľa príkladu 45A (8,5 g) v tetrahydrofuráne (150 ml) sa postupne pridá diizopropyletylamín (9,62 g, 74,4 mmol) a brómetyléter (90 %, 7,75 g, 55,80 mmol). Zmes sa mieša 10 hodín pred pridaním morfolínu (4,6 g, 55,80 mmol) na odstránenie nadbytku brómmetylmetyléteru. Reakčná zmes sa mieša ďalších 30 minút pred zriedením etylacetátom (150 ml) a premyje sa 1N kyselinou
V-41c/99/Tš/I 15.12.1999
165 chlorovodíkovou (200 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, pevné látky sa odfiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa podrobí chromatograf i i (s použitím ako elučného činidla systému 10 % etylacetátu/hexány), čím sa získa metoxymetyl-N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-sulfamoyl-5-metyl-2-tiofénkarboxylát. Karboxylát sa hydrolyzuje 1N roztokom hydroxidu sodného pri vzniku príslušnej karboxylovej kyseliny (3,5 g).
C. Chlorid N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-N-metoxymetyl-3-sulfamoyl-5-metyl-2tiofénkarboxylovej kyseliny
Chlorid N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-N-metoxymetyl-3-sulfamoyl-5-metyl-2tiofénkarboxylovej kyseliny sa pripravuje rovnakým spôsobom ako N-(4-chlór-3metyl-5-izoxazolyl)-N-metoxymetyl-3-sulfamoyl-2-tiofénkarbonylchlorid (príklad 51) s výnimkou, že namiesto N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-N-metoxymetyl-3sulfamoyl-5-metyl-2-tiofénkarboxylovej kyseliny sa použije N-(4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)-N-metoxymetyl-3-sulfamoyl-2-tiofénkarboxylová kyselina.
D. N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5metyl-2-tiofénkarboxamid
N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5metyl-2-tiofénkarboxamid sa pripraví rovnakým spôsobom ako N-(2-acetyl-4,6dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tiofénkarboxamid (príklad 39), s výnimkou, že sa namiesto chloridu N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-Nmetoxymetyl-3-sulfamoyl-2-tiofénkarboxylovej kyseliny použije chloridu N-(4-chlór-3metyl-5-izoxazolyl)-N-metoxymetyl-3-sulfamoyl-5-metyl-2-tiofénkarboxylová kyselina.
Príklad 46
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-hydroxyetánimidoyl)-4,6dimetylfenyl-2-tiofénkarboxamid
Do roztoku N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)
V-4lc/99m/l 15.12.1999
166 amino)sulfonyl)-2-tiofénkarboxamidu (príklad 39) (50 mg, 0,11 mmol) v 2N roztoku hydroxidu sodného (40 ml) a metanolu (4 ml) sa pridá hydroxylamínhydrochlorid (4 g, 57,6 mmol). Zmes sa udržiava tri hodiny pri teplote 60 °C, potom sa schladí na 0 °C a okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1 až 2. Získaná biela zrazenina sa odfiltruje, premyje sa zriedenou kyselinou a vysuší sa lyofilizáciou, čím sa získa 3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2hydroxyetánimidoyl)-4,6-dimetylfenyl-2-tiofénkarboxamid (45 mg, 87 % výťažok).
Príklad 47
3-(((3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tienyl)karbonyl)amino)2.4.6- trimetylfenylmetylkarbonát
Do roztoku N2-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-N-(3-hydroxy-2,4,6-trimetylfenyl-3sulfamoyl-2-tiofénkarboxamidu (príklad 52) (238 mg, 0,524 mmol) vbezvodom dimetylformamide sa pri teplote 0 °C pridá terc-butoxid draselný (177 mg, 1,57 mmol). Mieša sa počas 30 minút pri tejto teplote, pridá sa metylchlórmravčan (99,2 mg, 1,05 mmol). Reakčná zmes sa vleje do ľadom zriedenej kyseliny a výsledná zrazenina sa oddelí, čistí sa chromatografiou HPLC, čím sa získa 3-(((3-(((4-chlór-3metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tienyl)karbonyl)amino)-2,4,6trimetylfenylmetylkarbonát (186 mg, 70 % výťažok).
Príklad 48
3-(((3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tienyl)karbonyl)amino)2.4.6- trimetylfenylkarbamát
Do roztoku N2-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-N-(3-hydroxy-214,6-trimetylfenyl-3sulfamoyl-2-tiofénkarboxamidu (príklad 52) (500 mg, 1,05 mmol) vbezvodom dimetylformamidu sa pri teplote 0 °C pridá terc-butoxid draselný (295 mg, 2,61 mmol). Mieša sa počas 10 minút pri tejto teplote a pridá sa p-nitrofenylchlórmravčan (317 mg, 1,57 mmol). Mieša sa približne minútu a zmes sa spracuje hydroxidom amónnym (8 ml) a v miešaní sa pokračuje dve hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa vleje do ľadom zriedenej kyseliny a výsledná zrazenina sa oddelí, čistí sa chromatografiou HPLC, čím sa získa 3-(((-3-(((4-chlór-3-metyl-5V-41c/99/Tä/I 15.12.1999
167 izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tienyl)karbonyl)amino)-2,4,6-trimetylfenylkarbamát (213 mg, 42 % výťažok).
Príklad 49
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-metoxy-2,4,6-trimetylfenyl)acetyl)-3tiofénsulfónamid
A. N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-sulfamoyl-2-tiofénkarbonitril
Roztok N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-3-sulfamoyl-2-tiofénkarboxamidu (5 g, 15,6 mmol) v POCI3 (50 ml) sa udržiava tri hodiny pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa schladí na laboratórnu teplotu a vleje sa do drveného ľadu (približne 250 g) a ľadová zmes sa pretrepe a mieša sa až do rozpustenia ľadu (približne dve hodiny). Zmes sa extrahuje etylacetátom a organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, pevné podiely sa odfiltrujú, filtrát sa skoncentruje a usuší vo vákuu, čím sa získa N-(4-chlór3-metyl-5-izoxazolyl)-3-sulfamoyl-2-tiofénkarbonitril (4,8 g, približne 100 % výťažok).
B. 3-metoxy-2,4,6-trimetylbenzylchlorid
3-metoxy-2,4,6-trimetylbenzylchlorid sa pripraví rovnakým spôsobom ako 5chlórmetyl-6-metylbenzo[d]dioxol (príklad 7), s výnimkou, že namiesto 5metylbenzo[d][1,3]dioxolu sa použije 1-metoxy-2,4,6-trimetylbenzén.
C. N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-metoxy-2,4,6-trimetylfenyl)acetyl)-3tiofénsulfónamid
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-metoxy-2,4,6-trimetylfenyl)acetyl)-3tiofénsulfónamid sa pripraví rovnakým spôsobom ako 4-chlór-3-metyl-5-(2-(2-(6metylbenzo[d][1,3]-dioxol-5-yl)acetyl-3-tienylsulfónamido)izoxazol (príklad 7), s výnimkou, že namiesto N2-metoxy-N2-metyl-3-(4-chlór-3-metyl-5izoxazolylsulfamoyl-2-tiofénkarboxamidu s použije N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-3sulfamoyl-2-tiofénkarbonitril. (príklad 49A).
V-41c/99/Tä/I 15.12.1999
168
Príklad 50
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-hydroxy-2,4,6-trimetylfenyl)acetyl-3tiofénsulfónamid
Do roztoku N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-metoxy-2,4,6trimetylfenyl)acetyl)-3-tiofénsulfónamid (príklad 49) (50 mg, 0,107 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pri teplote 0 °C pridá bromid boritý (1M v dichlórmetáne (3 ml, 3,0 mmol). Výsledná zmes sa mieša hodinu pri teplote 0 °C a 8 hodín pri laboratórnej teplote, kým na naleje na drvený ľad (približne 100 g). Vodná zmes sa mieša až do rozpustenia ľadu a extrahuje sa dichlórmetánom (2 x 100 ml). Organické vrstvy sa spoja a skoncentrujú sa a zvyšok sa čistí chromatografiou HPLC, čím sa získa N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-hydroxy-2,4,6-trimetylfenyl)acetyl)3tiofénsulfónamid (47 mg, 85 % teórie).
Príklad 51
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-N-metoxymetyl-3-sulfamoyl-2tiofénkarbonylchlorid
A. 5-amino-4-chlór-3-metylizoxazol
Do roztoku 5-amino-3-metylizoxazolu (9,8 g, 100 mmol v metylénchloride (200 ml) sa pridá N-chlórsukcínimid (14,7 g, 110 mmol) počas 20 minút pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa mieša dve hodiny pri laboratórnej teplote. Na spracovanie sa reakčná zmes skoncentruje a rozdelí sa medzi 1N roztok hydroxidu sodného (150 ml) a etylacetát (400 ml). Organická vrstva sa premyje 1N roztokom hydroxidu sodného, vodou, soľankou, vysuší sa síranom horečnatým a skoncentruje sa pri získaní hnedej pevnej látky. Na vyčistenie sa produkt znovu vyzráža zo systému chloroform/hexán, potom sa rekryštalizuje zo systému etylacetát/hexán, čím sa získa 5-amino-4-chlór-3metylizoxazol v podobe zahnednutej pevnej látky (5,5 g, 1 % výťažok).
B. 2-karbometoxy-3-[N-(4-chlór-3-metylizoxazol-5-yl)]-tiofénsulfónamid
V-41c/99/Tš/I 15.12.1999
169
Do zmesi 60 % suspenzie hydridu sodného v minerálnom oleji (8,5 g, 0,21 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pri teplote -20 °C pridá počas 20 minút roztok 5amino-4-chlór-3-metylizoxazolu (12,4 g, 92,4 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (65 ml) v prostredí dusíka. Mieša sa počas 10 minút, v priebehu 15 minút sa pridá roztok
2- karbometoxy-3-tiofénsulfonylchlorid (22,2 g, 92,4 mmol) v tetrahydrofuráne (65 ml) pri teplote -20 °C. Reakčná zmes sa mieša 10 minút a reakcia sa ukončí pridaním vody (5 ml) pri rovnakej teplote. Na spracovanie sa reakčná zmes vleje do 4N kyseliny chlorovodíkovej a produkt sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a zlúčenina sa extrahuje polonasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Spojené zásadité roztoky sa odfarbia aktivovaným φ uhlím, schladia sa na teplotu 0 °C a okyslia sa 4N kyselinou chlorovodíkovou. Produkt sa izoluje filtráciou, premyje sa vodou, vysuší sa a získa sa 2-karbometoxy3- [N-(4-chlór-3-metylizoxazol-5-yl]tiofénsulfónamid v podobe bieleho prášku (23,4 g, 75 % výťažok).
C. 2-karbometoxy-3-[N-(4-chlór-3-metylizoxazol-5-yl)-N-metoxymetyl]tiofénsulfónamid
Do roztoku 2-karbometoxy-3-[N-(4-chlór-3-metylizoxazol-5-yl]tiofénsulfónamidu (3,3 g, 10,0 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridá diizopropyletylamín (1,9 g, 15,0 mmol) pri teplote 0 °C a následne brómmmetylmetyléter (1,5 g, 12,0 mmol). φ Reakčná zmes sa skoncentruje a rozdelí sa medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, vysuší sa síranom horečnatým a po skoncentrovaní sa získa 2-karbometoxy-3-[N-(4-chlór-3-metylizoxazol-5-yl)-Nmetoxymetyljtiofénsulfónamid v podobe zelenkavého oleja (4,5 g, 90 % výťažok).
D. 2-karboxy-3-[N-(4-chlór-3-metylizoxazol-5-yl)-N-metoxymetyl]tiofénsulfónamid
2-karbometoxy-3-[N-(4-chlór-3-metylizoxazol-5-yl)-N-metoxymetyl]tiofénsulfónamid (3,0 g, 7,8 mmol) v zmesi tetrahydrofuránu (30 ml) a 1N roztoku hydroxidu sodného (30 ml) sa mieša tri hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedi vodou (20 ml) a extrahuje sa etylacetátom (5 ml). Organické látky sa premyjú vodou, soľankou, vysušia sa síranom horečnatým a získa sa 2-karboxy-3-[N-(4-chlór-3V-41c/99/Tša 15.12.1999
170 metylizoxazol-5-yl)-N-metoxymetyl]tiofénsulfónamid v podobe oleja (kvantitatívny výťažok).
E. N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-N-metoxymetyl-3-sulfamoyl-2tiofénkarbonylchlorid
Do roztoku 2-karboxy-3-[N-(4-chlór-3-metylizoxazol-5-yl)-N-metoxymetyl]tiofénsulfónamidu (1,5 g, 4,1 mmol) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a chloroformu (5 ml) sa pridá pyridín (1 kvapka) pri teplote 0 °C a nasleduje prísada 2M roztoku oxalylchloridu (4,5 ml, 9,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Na spracovanie sa reakčná zmes skoncentruje pri zníženom tlaku na odstránenie všetkých prchavých látok. Žiadaný produkt sa získa v podobe lepivého oleja, ktorý státím stuhne.
Príklad 52
N2-(4-chlór-3-metyl·5-ίzoxazolyl)-N-(3-hydΓoxy-2,4,6-tΓimetylfenyl)-3-sulfamoyl-2tiofénkarboxamid
A. 3-acetoxy-2,4,6-trimetylanilín
Do roztoku 2,4,6-trimetylfenolu (10 g, 73,5 mmol) a trietylamínu (11,1 g, 110,3 mmol) v etylacetáte (200 ml) sa prikvapká acetylchlorid (7,5 g, 95,6 mmol) pri teplote 0 °C. Zmes sa mieša cez noc. Reakcia sa skončí pridaním vody a organická vrstva sa premyje 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje zvyčajným spôsobom. Zvyšok sa nitruje pri laboratórnej teplote 70 % kyselinou dusičnou a koncentrovanou kyselinou sírovou. Hnedá reakčná zmes sa mieša hodinu a vleje sa do ľadovej vody. Produkt sa extrahuje do etylacetátu, extrakt sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a skoncentruje sa pri získaní žiadanej nitrozlúčeniny. Zlúčenina sa redukuje metanolom postupným pridávaním chloridu amónneho a zinkového prášku. Exotermická reakcia sa intenzívne mieša až do dosiahnutia laboratórnej teploty (približne dve hodiny). Na spracovanie sa surová zmes odfiltruje a filtračný koláč sa premyje metanolom. Metanolový roztok sa
V-41c/99/Tš/I 15.12.1999
171 skoncentruje a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 1N roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentrovaním sa získa 3acetoxy-2,4,6-trimetylanilín.
B. N2-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-N-(3-hydroxy-2,416-trimetylfenyl)-3-sulfamoyl2-tiofénkarboxamid
N2-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-N-(3-hydroxy-2,4,6-trimetylfenyl)-3-sulfamoyl-2tiofénkarboxamid sa pripraví reakciou vyššie uvedeného amínu (príklad 52A) s produktom podľa príkladu 51 v tetrahydrofuráne pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu a mieša sa dve hodiny. Na spracovanie sa reakčná zmes vleje do 0,05 N kyseliny chlorovodíkovej a produkt sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje 0,05 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, polonasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou, soľankou, vysuší sa síranom horečnatým a skoncentruje sa. Výsledkom čistenia stĺpcovou chromatografiou (oxid kremičitý, systém 40 % etylacetátu/hexán ako elučné činidlo) je N2-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-N-(3-hydroxy-2,4,6-trimetylfenyl)-N-metoxymetyl-3sulfamoyl-2-tiofénkarboxamid. Roztok tohto karboxamidu v tetrahydrofuráne a v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej sa mieša 3,5 hodiny pri teplote 65 až 72 °C. Na spracovanie sa reakčná zmes schladí a vleje do vody. Produkt sa vyberie do etylacetátu. Extrakt sa premyje vodou, soľankou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, soľankou, vysuší sa síranom horečnatým a skoncentruje sa pri získaní oleja. Acetoxyskupina sa hydrolyzuje na zodpovedajúcu hydroxylovú skupinu počas odstraňovania chrániacej skupiny MOM. Získa sa N2-(4chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-N-(3-hydroxy-2,4,6-trimetylfenyl)-3-sulfamoyl-2tiofénkarboxamid v podobe pevnej látky s teplotou topenia 75 až 78 °C, 54 % výťažok).
Príklad 53
Skúška na identifikáciu zlúčenín, ktoré vykazujú endotelín antagonistickú a/alebo agonistickú aktivitu
V-41c/99/TšZI 15.12.1999
172
Zlúčeniny, ktoré sú potenciálnymi antagonistami endotelínu, sa identifikujú testovaním ich schopnosti konkurovať viazaniu 125l označeného ET-1 na ľudské ETA receptory alebo ETB receptory obsiahnuté na izolovaných bunkových membránach. Účinnosť skúšanej zlúčeniny ako antagonistu alebo agonistu odozvy biologického tkaniva na endotelín sa dá posudzovať aj meraním javu kontrakcie izolovaných torakálnych krysích aortových prstencov vyvolaných endotelínom. Schopnosť zlúčenín pôsobiť ako antagonista alebo agonista receptorov ETB je možno posudzovať testovaním schopnosti zlúčenín, ktoré majú inhibovať uvoľňovanie prostacyklínu vyvolané endotelínom-1 z kultivovaných hovädzích aortových endotelínových buniek.
A. Inhibícia väzby endotelínu - väzbový test # 1: inhibícia väzby na receptor ETA
Bunky TE 671 (ATC Accession No. HTB 139) expresujú receptory ETA. Tieto bunky sa nechajú rásť až do nahromadenia v bankách T-175. Bunky z niekoľkých baniek sa zhromaždia zoškrabaním, spoja sa a odstreďujú sa 10 minút pri 190 xg. Bunky sa resuspendujú v soľanke pufrovanej fosfátom (PBS) obsahujúcom 10 mM EDTA s použitím Tenbroeckovho homogenizátora. Suspenzia sa odstreďuje pri teplote 4 °C 57800 xg počas 15 minút, peleta sa resuspenduje v 5 ml pufri A (5 mM HEPES pufor, pH 7,4, obsahujúcom aprotinín (100 KIU/ml)), zmrazí sa a nechá sa raz roztopiť. Pridá sa 5 ml pufra B (5 mM HEPES pufor, pH 7,4 obsahujúcom 10 mM chloridu manganatého a 0,001 % deoxyribonukleázy typu 1), suspenzia sa inverzne zmieša a potom sa inkubuje 30 minút pri teplote 37 °C. Zmes sa odstredí pri 57800 xg ako je opísané vyššie, peleta sa premyje dva razy pufrom A a potom sa resuspenduje v pufri C (30 mM HEPES pufra, pH 7,4) s obsahom aprotinínu (100 KIU/ml), čím sa získa konečná koncentrácia proteínu 1 mg/ml a uskladní sa pri teplote -70 °C až do použitia.
Suspenzia membrán sa zriedi väzbovým pufrom (30 mM HEPES pufor, pH 7,4 obsahujúcom 150 mm chloridu sodného, 5 mM chloridu horečnatého, 0,5 % bacitracínu) na koncentráciu 8 pg/50 μΙ. 125l-Endotelín-1 (3000 cpm 50 ml) sa pridá do 50 μΙ buď: (A) endotelínu-1 (k nešpecifickej väzbe) na dosiahnutie konečnej koncentrácie 80 nm; (B) väzbového pufra (na úplnú väzbu); alebo (C) skúšobná zlúčenina (konečná koncentrácia 1 nM až 100 μΜ). Suspenzia membrán (50 μΙ)
V-41c/99/TíZI 15.12.1999
173 obsahujúca až 8 pg membránového proteínu sa pridá do každej (A), (B) alebo (C). Zmesi sa pretrepú a inkubujú sa počas 16 až 18 hodín pri teplote 4 °C a odstreďujú sa 25 minút pri teplote 4 °C pri 2500 xg. Alternatívne sa inkubácia vykonáva pri teplote 24 °C. Ak ide o inkubáciu pri teplote 24 °C, sú koncentrácie IC50 2 až 10 krát vyššie ako keď je inkubácia vykonávaná pri teplote 4 °C. To je mať na zreteli, ak sa porovnávajú koncentrácie IC50 zlúčenín podľa vynálezu.
Supernatant obsahujúci neviazanú rádioaktivitu, sa dekantuje a peleta sa načíta na viacvlnovom gama čítači Genesys. Stupeň inhibície väzby (D) sa vypočíta podľa rovnice:
(C) - (A) % D = 100--x 100 (B) - (A)
Každý test sa všeobecne vykonáva tri razy.
B. Inhibícia väzby endotelínu: - väzobný test # 2: inhibícia väzby na receptor ETB
Bunky COS7 sa transfektujú s DNA kódujúcim receptorom ETB. Výsledné bunky, ktoré expresujú ľudský receptor ETB, sa nechajú rásť až do nahromadenia v bankách T-150. Membrány sa pripravia vyššie opísaným spôsobom. Väzbová skúška sa vykoná vyššie opísaným spôsobom s použitím membránového prostriedku zriedeného väzbovým pufrom na koncentráciu 1 pg/50pl.
Vyššie opísané bunky COS7, ktoré boli transfektované DNA kódujúcim receptorom ETB a expresujú ľudský receptor ETB na svojom povrchu, sa nechajú rásť do nahromadenia v bankách T-175. Bunky z niekoľkých baniek sa zhromaždia zoškriabaním, spoja sa a odstreďujú sa 10 minút pri 190xg. Bunky sa resuspendujú v soľanke pufrovanej fosfátom (PBS) obsahujúcom 10 mM EDTA s použitím Tenbroeckovho homogenizátora. Suspenzia sa odstrerfuje pri teplote 4 °C 57800 xg počas 15 minút, peleta sa resuspenduje v 5 ml pufra A (5 mM HEPES pufor, pH 7,4, obsahujúcom aprotinín (100 KIU/ml)) a potom sa zmrazí a raz nechá roztopiť. Pridá sa 5 ml pufra B (5 mM HEPES pufor, pH 7,4 obsahujúcom 10 mM chloridu manganatého a 0,001 % deoxyribonukleázy typu 1), suspenzia sa inverzne zmieša a potom sa inkubuje 30 minút pri teplote 37 °C. Zmes sa odstreďuje pri 57800 xg, ako
V-41c/99/Tä/I 15.12.1999
174 je vyššie opísané, peleta sa dva razy premyje pufrom A a potom sa resuspenduje v pufri C (30 mM HEPES pufra, pH 7,4) s obsahom aprotinínu (100 KlU/ml), čím sa získa konečná koncentráciu proteínu 2 mg/ml.
Väzbový test sa vykoná ako je vyššie opísané s použitím membránového prostriedku zriedené na 1 pg/50 μΙ väzbového pufra.
C. Test aktivity proti endotelínom vyvolanej kontrakcii izolovaných krysích torakálnych aortových prstencov
Účinnosť testovanej zlúčeniny ako antagonistu alebo agonistu odozvy biologického tkaniva na endotelín sa posudzuje aj meraním vplyvu endotelínom vyvolanej kontrakcie izolovaných krysích torakálnych aortových prstencov (napríklad Borges a kol., Eur. J. Pharmacol. 165, str. 223 až 230 1989), alebo meraním schopnosti zmrštiť tkanivo pri pridaní samotnej zlúčeniny.
Testované zlúčeniny sa pripravia v 100 μΜ zásobných dávkach. Ak je potrebné rozpúšťanie, rozpustia sa zlúčeniny vopred v minimálnom množstve dimetylsulfoxidu a zriedia sa 150 mM chloridu sodného. Pretože dimetylsulfoxid môže spôsobiť relaxáciu aortového prstenca, testujú sa kontrolné roztoky obsahujúce rozdielne koncentrácie dimetylsulfoxidu.
Vyreže sa hrudná časť aorty dospelej krysy, endotel sa zoškriabe miernym trením, a potom sa rozreže na 3 mm prstencové segmenty. Segmenty sa zavesia spredpätím pod 2 g v organovom kúpeli s obsahom 10 ml, naplnenom KrebsHenseleitovým roztokom nasýteným plynovou zmesou obsahujúcou 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého (118 mM chloridu sodného, 4,7 mM chloridu draselného, 1,2 mM síranu horečnatého, 1,2 mM dihydrogenfosforečnanu draselného, 25 mM hydrogénuhličitanu sodného, 2,5 mM chloridu vápenatého, 10 mM D-glukózy).
Existuje vzťah medzi aktivitou ako antagonistu endotelínom vyvolanej kontrakcie hrudného aortového prstenca a aktivitou ako inhibítora väzby endotelínu na endotelínové receptory. pA2 je lineárna funkcia log IC50.
D. Skúška identifikácie zlúčenín, ktoré majú aktivitu ako agonista alebo antagonista voči receptorom ETB
1. Stimulácia uvoľňovania prostacyklínu
V-41c/99/Tš/I 15.12.1999
175
Pretože endotelín-1 stimuluje uvoľňovanie prostacyklínu z kultivovaných hovädzích aortových endotelových buniek, identifikujú sa zlúčeniny, ktoré majú agonistickú alebo antagonistickú aktivitu svojou schopnosťou inhibovať uvoľňovanie prostacyklínu vyvolané endotelínom-1 z takých endotelových buniek meraním 6-keto PGF1a v podstate spôsobom, ktorý opísal Filep a kol. (Biochem. Biophys. Res. Commun. 177, str. 171 až 176, 1991). Hovädzie aortové bunky sa získajú z kolagenázou spracovanej hovädzej aorty naočkovanej do kultivačných doštičiek, kultivované v médiu 199 doplnenom teplom aktivovaným 15 % teľacím zárodočným sérom a L-glutamínom (2 nM), penicilínom, streptomycínom a fungizonom a subkultivovaných najmenej štyri razy. Bunky sa potom naočkujú do šesťjamkových doštičiek v rovnakom médiu. Osem hodín pred skúškou, keď bunky dosiahli zhluknutie, sa médium premiestni. Bunky sa potom inkubujú a) so samotným médiom, b) s médiom obsahujúcim endotelín-1 (10 nM), c) so samotnou testovanou zlúčeninou a d) s testovanou zlúčeninou + endotelínom-1 (10 nM).
Po pätnásť minútovej inkubácii sa médium z každej jamky odstráni a meria sa koncentrácia 6-keto PGF1a priamym testom imunity. Produkcia prostacyklínu sa vypočíta ako rozdiel medzi množstvom 6-keto PGFia uvoľneným bunkami vyvolaným s endotelínom-1 mínus množstvo uvoľnené identicky testovanými bunkami bez vyvolania. Zlúčeniny, ktoré stimulujú uvoľňovanie 6-keto PGFia majú agonistovú aktivitu a zlúčeniny, ktoré inhibujú uvoľňovanie endotelín-1 6-keto PGF1a, majú antagonistovú aktivitu.
2. Inhibícia kontrakcie vyvolanej sarafotoxínom 6c
Sarafotoxín 6c je špecifickým antagonistom ETB, ktorý spôsobuje zmršťovanie prúžkov zo dna žalúdkov krýs. Schopnosť skúšaných zlúčenín inhibovať toto sarafotoxínom 6c vyvolané zmršťovanie prúžkov zo dna žalúdkov krýs, sa používa ako miera antagonistovej aktivity ETB. Pod zaťažením 1 g sa dva izolované prúžky zo dna žalúdkov krýs zavesia v orgánového kúpeľa s objemom 10 ml, naplneného Krebs-Henseleitovým roztokom obsahujúcom 10 μΜ cyklo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-DTrp) (BQ-123; americký patentový spis číslo US 5 114 918, Ishikawa a kol.), 5 μΜ indometacínu a nasýtené zmesou plynov 95 % O2/5 % CO2. Zmeny napätia sa merajú izometricky a zaznamenávajú sa pomocou Grassovho Polygrafu spojeného
V-41c/99/TšZI 15.12 1999
176 s prenosom sily. Sarafotoxín 6c sa pridáva kumulatívne k jednému prúžku, zatiaľ čo druhý prúžok je predbežne inkubovaný 15 minút s testovacou zlúčeninou pred pridávaním kumulatívnych dávok sarafotoxínu 6c. Skúma sa účinok testovaných zlúčenín na krivku odozvy na koncentráciu sarafotoxínu 6c.
E. Hypertenzný krysí model soli deoxykortikosteronacetátu (DOCA) na posudzovanie aktivity vybraných zlúčenín in vivo
Vybrané zlúčeniny podľa vynálezu sa testujú z hľadiska aktivity v prípade krysieho modelu s hypertenziou vyvolanou soľou deoxykortikosteronacetátu (DOCA). Na vykonávanie týchto testov sa pripravia podľa spôsobu, ktorý opísal Ornmsbee a kol., (J. Pharm. Sci. 62, str. 255 až 257, 1973) implantáty silastického elastoméru MDX44210 obsahujúceho 47 mg (DOCA). Pri spôsobe sa začlení DOCA do silikónkaučukových implantátov na trvalé uvoľňovanie. Na príprave implantátov sa DOCA vpraví do nepolymerovaného silikónového kaučuku, pridá sa katalyzátor a zmes sa upraví do polvalcovitého tvaru.
Krysám Sprague Dawley (staré 7 až 8 týždňov) sa na jednej strane odstráni oblička za ketamínovej anestézie a implantát DOCA sa umiestni na ľavú bočnú dorzálnu končatinu zvieraťa. Krysy sa nechajú tri týždne zotaviť. Počas zotavovania majú voľný prístup k normálnemu krysiemu kŕmeniu a do pitnej vody sa pridá 0,9 % chloridu sodného. U krýs počas troch týždňov sa vyvinie hypertenzia.
Všetky zvieratá sa použijú na test medzi 21. až 30. dňom po chirurgickom zákroku. Stredný krvný tlak u týchto zvierat je 165 až 200 mm Hg.
V deň pokusu sa pod krátkodobou anestéziou zavedú katétre do pravej femorálnej artérie na meranie krvného tlaku a do pravej femorálnej cievy na zavádzanie testovanej zlúčeniny. Zvieratá sa umiestnia v klietke a nechajú sa minimálne 60 minút zotavovať, pričom sa stále zaznamenáva krvný tlak. V priebehu tohto času sa zavádza vybraná zlúčenina alebo kontrolný nosič buď intravenózne v podobe 60 minútovej infúzie, alebo orálne orálnymi dávkami. Krvný tlak sa zaznamenáva priebežne počas ďalších 10 hodín.
V-41c/99/Tš/I 15.12.1999
177
F. Vplyv intravenózneho podávania na tlakové odozvy vyvolané ET-1 u bdelých, autonomicky blokovaných krýs; model posudzovania aktivity vybraných zlúčenín in vivo
Samce krýs Sprague-Dawley (250 až 450 g) sa uspia (Brevital 50 mg/kg IP) a do femorálnej artérie sa zavedú kanyly na meranie stredného krvného tlaku (MAP) a do femorálnej žily na intravenózne zavádzanie drogy. Zvieratá sa umiestnia do znehybňovacej klietky a nechajú sa zobudiť. O 30 minút neskôr sa podá autonomická blokáda (atropinmetylnitrát, 3 mg/kg, IV, nasledovaný propranololom 2 mg/kg, IV). O hodinu neskôr dostanú zvieratá bolus injekciu nosiča (0,5 ml) a o 30 minút neskôr intravenózny bolus podávania ET-1 (kontrola, 1 pg/kg). Po zotavení z tohto podnetu sa podajú intravenóznym bolusom testované zlúčeniny (0,5 ml) a potom znovu podnet ET-1 tridsať minút neskôr. Výsledok sa vyjadruje ako percento inhibície odozvy tlaku vyvolaného ET-1 po podaní skúšobných zlúčenín v porovnaní s tlakovými odozvami vyvolanými kontrolným podnetom ET-1. V niekoľkých prípadoch sa podáva tretí podnet ET-1 deväťdesiat minút po podaní testovanej zlúčeniny.
G. Výsledky
1. In vitro
Zmeria sa IC50 pre každú zlúčeninu z predchádzajúcich príkladov pre receptory ETa a ETb. Takmer všetky zlúčeniny majú IC50 menšie ako 10 μΜ pre každý z receptorov ETA a ETB. Veľa zlúčenín má IC5o menšie ako približne 10 μΜ, iné majú IC50 menšie ako približne 1 μΜ, a niektoré majú IC50 menšie ako približne 0,1 μΜ. Rad zlúčenín má IC50 pre receptory ETA podstatne menšie (10 až 100 krát alebo viac) ako pre receptory ETB, sú teda selektívne pre receptory ETA. Iné zlúčeniny sú selektívne pre receptory ETB.
2. In vivo
a. Vybrané zlúčeniny, ako
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(N-(4-metylfenyl)aminokarbonyl)tiofén-3sulfónamid,
V-41c/99/Tš/I 15.12.1999
178
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-metyléndioxy)benzyl]benzo[b]tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-metyléndioxy)benzyl]benzo[b]tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[3-hydroxy-(3,4-metyléndioxy)fenyletyl]tiofén-3-sulfónamid a
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-metyléndioxybenzylkarbonyl)tiofén-3sulfónamid boli testované v hypertenznom krysom modeli a boli účinné v znižovaní krvného tlaku.
b. Vybrané zlúčeniny, ako
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[3,4-(metyléndioxy)fenyl]acetyl}tiofén-3suifónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[2-acetyl-4,5(metyléndioxy)fenyl]aminokarbonyl}tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-metoxy-2-metylfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-[2-kyano-4,5-(dimetoxyfenyl)aminokarbonyl]tiofén-3-sulfónamid a
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-metyl-4,5-(metyléndioxy)fenylacetyl]tiofén3-sulfónamid, boli testované v autonomickom blokovanom nomnoptenzívnom krysom modeli a ukázalo sa, že majú podstatnú aktivitu, znižujúcu krvný tlak približne o 30 % počas 30 minút pri takých nízkych dávkach ako 30 mg/kg a o viac ako 50 % pri dávkach 60 mg/kg. Pri priemernej dávke 30 až 60 mg/kg spôsobovali testované zlúčeniny v 40 až 60 % inhibiciu tlakovej odozvy.
Aj keď pracovníkom v odbore sú zrejmé modifikácie vynálezu, je zámerom obmedzenie vynálezu iba na rozsah uvedených patentových nárokov.
V-41c/99/Tš/I 15.12.1999
179
Priemyselná využiteľnosť
Derivát sulfónamidu na výrobu farmaceutických prostriedkov na antagonizovanie účinku endotelínu, na inhibíciu väzby endotelínu na receptor endotelínu a na liečbu chorôb sprostredkovaných poruchami endotelínu.

Claims (105)

1. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I
Aŕ-SO2- N-Ar1 I
H kde znamená
Ar1 päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo heteroaromatický kruh, bicyklický alebo tricyklický uhlíkový alebo heterocyklický kruh,
Ar2 skupinu chinolylovú, styrylovú, tienylovú, furylovú, izochinolylovú, pyrolylovú, benzofurylovú, pyridinylovú, tianaftylovú a indolylovú a soli sú farmaceutický vhodné soli alkalických kovov, soli kovov alkalických zemín, prechodných prvkov, polykatiónových protiiónov, organické amínové soli a soli minerálnych alebo organických kyselín.
2. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, pričom znamená Ar2 skupiny tienylovú, furylovú alebo pyrolylovú.
3. Farmaceutický vhodná soľ alkalického kovu zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 1.
4. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 1.
5. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 1 až 3, pričom znamená Ar1 skupinu izoxazolylovú, pyridazinylovú, tiazolylovú, pyrimidinylovú alebo fenylovú skupinu.
6. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 1 až 5, pričom Ar2 znamená skupinu všeobecného vzorca IV
A
V-41d/99iTš/I 15.12.1999
181 kde znamená
X atóm síry, kyslíka alebo skupinu NR11 pričom R11 má až 30 atómov uhlíka a znamená atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, cykloalkinylovú, skupinu C(O)R15 a S(O)nR15, kde znamená n 0 až 2, R15 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, alebo cykloalkinylovú skupinu a R11 a R15 sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentami volenými zo súboru Z, ktorý zahŕňa atóm vodíka, atóm halogénu, atóm pseudohalogénu, skupinu alkylovú, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo cykloalkinylovú skupinu, skupinu hydroxylovú, kyanoskupinu, skupinu C(O)R16, CO2R16 SH, S(O)nR16, kde znamená n 0 až 2, skupinu NHOH, NR12R16, NO2, N3l OR16, R12NCOR16 alebo CONR12R16, kde znamená R16 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo cykloalkinylovú skupinu, R12 nezávisle na R11 a Z atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo cykloalkinylovú skupinu, skupinu C(O)R17 alebo S(O)nR17, kde znamená n 0 až 2, kde znamená R17 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, alebo cykloalkinylovú skupinu, pričom každý symbol R11, R12, R15 a R16 môže byť ďalej substituovaný akoukoľvek skupinou uvedenou pre Z a R8, R9 a R10 znamená od seba nezávisle skupinu (i) alebo (ii), pričom (i) znamená R8, R9 a R10 vždy skupinu obsahujúcu atóm vodíka alebo až približne 50 atómov uhlíka od seba nezávisle volenú zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atóm halogénu, atóm pseudohalogénu, skupinu alkylovú, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovú, alkinylovú, arylovú, aryloxyskupinu, skupinu heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovú, cykloalkenylovú, cykloalkinylovú skupinu, skupiny hydroxylovú, kyanoskupinu, skupinu C(O)R18, acetoxy-(CH=CH)-, CO2R18, SH, (CH2)rC(O)(CH2)„R'8, (CH2)XCH=CH)e(CH2)nR18, (CH2)rC(O)(CH=CH)»(CH2)„R'8, (CH2)r(CH=CH).C(O)(CH2)„R'8,(CH2),NH(CH=CH).(CH2)„R'8,
V-41d/99/Tšfl 15.121999
182 (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)„R18, (CH2)r, C(O)NH(CH2)nR18,
C(O)(CH2)rNH(CH2)Rn 18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rR18, S(O)mR18, kde znamená m O až 2, s, n a r od seba nezávisle 0 až 6, skupinu HNOH, NR18R19, NO2l N3, OR18, R19NCOR18 a CONR19R18, kde znamená R19 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, skupinu heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, cykloalkinylovú, skupinu C(O)R20 a S(O)R20, kde znamená n 0 až 2, R18 a R20 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo cykloalkinylovú skupinu, a skupiny R8, R9 a R10 sú prípadne substituované akýmkoľvek zo substituentov Z, pričom Z znamená atóm vodíka, atóm halogénu, pseudohalogénu, skupinu alkylovú, alkoxyskupinu, skupiny alkenylovú, alkinylovú, arylovú, aryloxyskupinu, skupinu heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovú, cykloalkenylovú, cykloalkinylovú, skupinu hydroxylovú, kyanoskupinu, skupinu C(O)R21, C(O2)R21, SH, S(O)nR21, kde znamená n 0 až 2, skupinu NHOH, NR22R21, NO2i N3i OR21, R22NCOR21 alebo CONR22R21, kde znamená R22 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovú, cykloalkenylovú, cykloalkinylovú skupinu, skupinu C(O)R23 a S(O)„R23, kde znamená n 0 až 2 a R21 a R23 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú a cykloalkinylovú skupinu alebo (ii) každé dve skupiny R8, R9 a R10 tvoria s uhlíkom, ku ktorému sú viazané, kruh arylový, aromatický, heteroaromatický, karbocyklický alebo heterocyklický kruh nasýtený alebo nenasýtený s približne 3 až približne 16 členmi, ktorý je substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentami nezávisle volenými zo súboru skupín Z, a zvyšná zo skupín R8, R9 a R10 je volená zo súboru (i), pričom heteroatómy sú NR11, atóm kyslíka alebo síry.
7. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 6, pričom Ar1 znamená skupinu izoxazolylovú, tiazolylovú, pyrimidinylovú, pyridazinylovú alebo fenylovú skupinu.
V^ld/99/ΓϊΠ 15.12.1999
183
8. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 1 až 6, ktorá má niektorý zo všeobecných vzorcov V:
H kde znamená R1 a R2 buď skupinu zo súboru (i), (ii) alebo (iii), pričom aryloxyskupinu, arylsulfonylovú, (i) R1 a R2 znamená od seba nezávisle atóm vodíka, aminoskupinu, nitroskupinu, atóm halogénu, pseudohalogénu, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, arylalkylovú, heteroarylovú, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, alkyltioskupinu, alkyloxyskupinu, skupinu halogénalkylovú, alkylsulfinylovú, alkylsulfonylovú, arylaminoskupinu, aryltioskupinu, skupinu arylsulfinylovú, halogénalkylovú, halogénarylovú, alkoxykarbonylovú, alkylkarbonylovú, aminokarbonylovú, arylkarbonylovú, formylovú skupinu, prípadne substituovanú amidoskupinu, prípadne substituovanú ureidoskupinu, pričom alkylový, alkenylový a alkinylový podiel obsahuje 1 až približne 14 atómov uhlíka a má priamy, rozvetvený alebo cyklický reťazec a arylový podiel obsahuje približne 4 až 16 atómov uhlíka, pričom ale R2 neznamená halogenid alebo pseudohalogenid, (ii) R1 a R2 spolu tvoria skupinu -(CH2)„, kde n je 3 až 6, (iii) R1 a R2 spolu tvoria skupinu 1,3-butadienylovú.
9. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 6, pričom v prípade, keď významy R8, R9 a R10 * sú od seba nezávisle volené zo súboru skupín (i), s podmienkou, že ak R8 znamená skupinu NR18R19, OR18, R19NCOR18,
V-41d/99/Tä/I 15.12.1999
184
CONR19R18, CO2R18, (CH2)rNH(CH=CH)5(CH2)nR18, (CH2),(CH=CH)sNH(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18 alebo (CH2)rR18 a R18 znamená päťčlennú alebo šesťčlennú arylovú skupinu, potom arylová skupina má najmenej dva substituenty a ak sú R8, R9 a R10 nezávisle volené zo súboru skupín (ii), potom každý je volený s podmienkou, že Ar2 neznamená 5-halogén-3-nižšiu alkylbenzo[b]tienylovú, 5-halogén-3-nižšiu alkylbenzo[b]furylovú alebo 5-halogén-3nižšiu alkylbenzo[b]pyrolovú skupinu.
10. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 8, pričom znamená R8 skupinu fenylacetylovú alebo fenylaminokarbonylovú.
11. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 10, pričom znamená R9 a R10 každý atóm vodíka.
12. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 8, pričom znamená R1 atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, halogenid alebo pseudohalogenid a R2 nižšiu alkylovú, nižšiu alkenylovú, nižšiu alkinylovú, nižšiu halogénalkylovú skupinu alebo atóm vodíka.
13. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 12, pričom znamená R1 atóm brómu, chlóru alebo nižšiu alkylovú skupinu a R2 nižšiu alkylovú, nižšiu halogénalkylovú skupinu alebo atóm vodíka. 14 * * *
14. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 8, pričom znamená R8 skupinu (CH2)rC(O)(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)rC(O)(CH=CH)s(CH2)„R18, (CH2)r(CH=CH)sC(O)(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18, C=N(OH)(CH2)rR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)„R18, (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH)(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)„R18, (CH2)rR18 a R9 a R10 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu halogenidovú, pseudohalogenidovú, alkylovú, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovú, alkinylovú, arylovú, aryloxyskupinu, skupinu heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovú, cykloalkenylovú, cykloalkinylovú skupinu, skupinu hydroxylovú, kýanoskupinu, C(O)R18, (OAc)CH=CHR18, CO2R18, SH,
V-41d/99/Tífl 15.12.1999
185 (CH2)rC(O)(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)rC(O)(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sC(O)(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH=CH)5(CH2)nR18, C=N(OH)(CH2)rR18, (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)„R18, (CH2)rC(O)NH(CH2)„R18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rR18, S(O)mR18, kde znamená m O až 2, s, n a r od seba nezávisle 0 až 6, skupinu HNOH, NR18R19, NO2l N3, OR18, R19NCOR18 a CONR19R19 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, cykloalkinylovú, skupinu C(O)R20 a S(O)nR20, kde znamená n 0 až 2, R18 a R20 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aralkylovú, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo cykloalkinylovú skupinu.
15. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 14, pričom ak R8 znamená skupinu (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18 alebo (CH2)nR18 a R18 skupinu fenylovú, je fenylová skupina substituovaná aspoň v dvoch polohách.
16. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 14, pričom znamená R9 a R10 od seba nezávisle atóm vodíka, halogenid, skupinu nižšiu alkylovú, alebo halogénnižšiu alkylovú.
17. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 14, pričom znamená Ar2 skupinu fenylaminokarbonyltienylovú, fenylaminokarbonylfurylovú, fenylaminokarbonylpyrolylovú, fenylacetyltienylovú, fenylacetylfurylovú, fenylacetylpyrolylovú, acetoxystyryltienylovú, acetoxystyrylfurylovú alebo acetoxystyrylpyrolylovú.
18. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 17, pričom ak Ar2 znamená skupinu fenylaminokarbonyltienylovú, fenylaminokarbonylfurylovú alebo fenylaminokarbonylpyrolovú, je fenylová skupina substituovaná aspoň dvoma substituentami volenými zo súboru skupín Z, zahŕňajúceho atóm vodíka, halogénu alebo pseudohalogénu, skupinu alkylovú, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovú, alkinylovú, arylovú, aryloxyskupinu,
V-41d/99/Tš/I 15.12.1999
186 heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovú, cykloalkenylovú, cykloalkinylovú, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu C(O)R21, C(O2)R21, SH, S(O)nR21, kde znamená n 0 až 2, skupinu NHOH, NR22R21, NO2, N3i OR21, R22NCOR21 alebo CONR22R21, R22 znamená atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovú, cykloalkenylovú, cykloalkinylovú, skupinu C(O)R23 a S(O)nR23, kde znamená n 0 až 2 a R21 a R23 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú, cykloalkenylovú a cykloalkinylovú skupinu.
19. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 14, pričom znamená R11 atóm vodíka, skupinu nižšiu alkylovú, alebo arylovú, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou, atómom halogénu alebo vodíka, R1 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, atóm pseudohalogénu, skupinu nižšiu alkylovú alebo nižšiu halogénalkylovú a R2 znamená atóm vodíka, skupinu nižšiu alkylovú alebo nižšiu halogénalkylovú.
20. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 8, pričom Ar2 znamená skupinu všeobecného vzorca VI kde znamená M (CH2)mC(O)(CH2)r, (CH2)mC(O)NH(CH2)r, CH(OH)(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)mC(O)(CH2)5NH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, C=N(OH)(CH2)r, (CH2)mC(O)(CH=CH)sNH(CH2)r, CH(CH3)C(O)(CH2)r, CH(CH3)C(O)(CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)„ (CH2)rO, C(O)O, kde znamená m, s a r od seba nezávisle 0 až 6, R31, R32, R33, R34 a R35 od seba nezávisle skupinu zo súboru (i) alebo (ii)
V-41d/99.Tž/I 15.12.1999
187 (i) R31, R32, R33, R34 a R35 znamenajú od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, skupinu NHR38, CONR38R39, NO2> kyanoskupinu, atóm halogénu, atóm pseudohalogénu, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, arylalkylovú, heteroarylovú, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, alkyltioskupinu, skupinu halogénalkylovú, alkylsulfinylovú, alkylsulfonylovú, alkoxykarbonylovú, alkylkarbonylovú, alkenyltioskupinu, alkenylaminoskupinu, skupinu alkenylsulfinylovú, alkenylsulfonylovú, arylaminokarbonylovú, alkylaminokarbonylovú, (alkylaminokarbonyl)alkylovú, karboxylovú, karboxyalkylovú, alkylsulfonylaminoalkylovú, kyanoalkylovú, acetylovú, hydroxyalkylovú, alkyloxyalkoxyskupinu, skupinu (acetoxy)alkoxyskupinu, (hydroxy)alkoxyskupinu a formylovú skupinu, (ii) aspoň dve skupiny R31, R32, R33, R34 a R35, ktoré sú na susediacich uhlíkových atómoch kruhu, tvoria spolu alkyléndioxyskupinu, alkyléntioxyoxyskupinu alebo alkylénditioxyskupinu, ktorá je prípadne substituovanou náhradou jedného alebo niekoľkých atómov vodíka atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo halogénnižšou alkylovou skupinou a zvyšné skupiny R31, R32, R33, R34 a R35 znamenajú skupinu zo súboru (i) alkenyloxyskupinu, alkoxykarbonylovú, aminokarbonylovú, karboxyalkenylovú, acetoxyalkylovú, hydroxyalkylovú, >39 a R38 a R38 znamenajú od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, halogénalkylovú, alkylarylovú, heterocyklylovú, arylalkylovú, arylalkoxyskupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, skupinu cykloalkylovú, cykloalkenylovú a cykloalkinylovú skupinu, pričom v prípade, ked5 M znamená skupinu (CH2)mC(O)NH(CH2)r, potom aspoň dva zo symbolov R31, R32, R33, R34 a R35 neznamenajú atóm vodíka.
21. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 20, pričom M znamená (CH2)mC(O)(CH2)r, (CH2)mC(O)NH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)mC(O)(CH2),NH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, C=N(OH)(CH2)r,
CH(OH)(CH2)r, (CH2)r, (CH2)rO, C(O)O.
22. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 20, pričom znamená R31, R32, R33, R34 a R35 skupinu zo súboru (i) alebo (ii)
V-41d/99/TšZI 15.12.1999
188 (i) R31, R32, R33, R34 a R35 znamenajú od seba nezávisle skupinu nižšiu alkylovú, halogenid, halogénnižšiu alkylovú skupinu a nižšiu alkoxyskupinu a (ii) aspoň dva zo symbolov R31, R32, R33, R34 a R35 tvoria etyléndioxyskupinu alebo metyléndioxyskupinu a ostatné sú volené ako podľa (i).
23. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 20,
pričom M znamená skupinu H Y' Vy Vy o 0 0 t Nx OR V v* 0 * V kde znamená R40 atóm vodíka, alkoxyalkylovú alebo halogénalkylovú. skupinu alkylovú, alkoxyskupinu, skupinu
24. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 20, pričom aspoň dve zo skupín R31, R32, R33, R34 a R35, ktoré sú na susediacich atómoch uhlíka kruhu, tvoria spolu alkyléndioxyskupinu, alkyléntioxyoxyskupinu alebo alkylénditioxyskupinu, prípadne substituovanou náhradou jedného alebo niekoľkých atómov vodíka atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo halogén nižšou alkylovou skupinou.
25. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 20, pričom aspoň jedna zo skupín R31 a R36 nie je atóm vodíka.
26. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 20, pričom Ar2 znamená skupinu všeobecného vzorca VII
V-41d/99/Tä/I 15.12.1999
189 kde znamená W metylénovú skupinu alebo iminoskupinu.
27. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 20, pričom M je volené zo skupiny vzorcov o
H
28. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca 1, podľa nároku 20, pričom znamená R40 skupinu metylovú, etylovú alebo atóm vodíka.
29. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 20, pričom znamená R31, R32, R33, R34 a R35 skupinu zo súboru (i) alebo (ii) (i) R31, R32, R33, R34 a R35 znamená od seba nezávisle skupinu nižšiu alkylovú, halogénnižšiu alkylovú, fenylovú, alkoxyskupinu, nižšiu alkylsulfonylaminonižšiu alkylovú skupinu, skupinu kyanonižšiu alkylovú, acetylovú, nižšiu alkoxykarbonylovú, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, skupinu acetoxynižšiu alkylovú, hydroxynižšiu alkylovú, acetoxynižšiu alkoxyskupinu alebo nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, alebo (ii) R32 a R33 alebo R33 a R34 tvoria alkyléndioxyskupinu a ostatné R31, R32, R33, R34 a R35 sú volené ako podľa (i).
30. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 20, pričom, R31, R32, R33, R34 a R35 znamená skupinu zo súboru (i) alebo (ii):
(i) R33 a R35 neznamená atóm vodíka a znamená nižšiu alkylovú skupinu, alebo nižšiu alkoxyskupinu, alebo (ii) aspoň jedna zo skupín R31 alebo R35 neznamená atóm vodíka, alebo R32 a R33 alebo R33 a R34 tvoria metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu.
31. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 8, pričom R9 a R10 tvoria kruh, takže Ar2 znamená skupinu benzo[b]tienylovú, benzo[b]furylovú alebo indolylovú.
V-41d/99,Tš/l 15.12.1999
190
32. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 31, pričom je jedna alebo niekoľko skupín R9 a R10 iných ako 5-halogén a 3-nižšia alkylová skupina a ostatné symboly R8, R9 a R10 znamenajú skupinu (CH2)rR18, COR18, C(O2)R18, NR18R19, SH, S(O)nR18 kde znamená n 0 až 2, skupinu HNOH, NO2, N3, OR18, R19NCOR18 a CONR19R18.
33. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorou je sodná soľ (fenylacetyl)tiofénsulfónamidu.
34. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 33, ktorou je N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-metyl-4,5-(metyléndioxy)fenylacetyi]tiofén-3-sulfónamid.
35. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, 2 a 5 až 34, ktorou je soľ vápnika, lítia, horčíka, draslíka, hydrogénfosforečnanu sodného, dinátriumfosfátu, sodíka a zinka.
36. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 1 až 35, ktorou je soľ hydrogénfosforečnanu sodného alebo sodná soľ.
37. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 35, ktorou je N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-metyl-4,5-(metyléndioxy)fenylacetyl]tiofén-3-sulfónamid.
38. Farmaceutický vhodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 36, ktorou je N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-metyl-4,5-(metyléndioxy)fenylacetyljtiofén-3-sulfónamid. 39
39. Zlúčenina podľa nároku 1 zo súboru zahŕňajúceho sodnú soľ 4-chlór-3-metyl5-(2-(6-metylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3-tienylsulfónamido)izoxazolu, sodnú soľ N2-(3-kyanometyl-2,4,6-trimetylfenyl)-3-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2tiofénkarboxamidu, sodnú soľ N2-(3-acetyloxymetyl-2,4,6-trimetylfenyl)-3-(4-chlór-3V-41d/99/Tš/I 15.12.1999
191 metyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2-tiofénkarboxamidu a sodnú soľ N2-(3-hydroxymetyl
2,4,6-trimetylfenyl)-3-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2-tiofénkarboxamidu.
40. Zlúčenina podľa nároku 39, ktorou je sodná soľ 4-chlór-3-metyl-5-(2-(6 metylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3-tienylsulfónamido)izoxazolu.
41. Zlúčenina podľa nároku 39, ktorou je sodná soľ N2-(3-kyanometyl-2,4,6 trimetylfenyl)-3-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2-tiofénkarboxamid.
42. Zlúčenina podľa nároku 39, ktorou je sodná soľ N2-(3-acetyloxymetyl-2,4,6 trimetylfenyl)-3-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2-tiofénkarboxamid.
43. Zlúčenina podľa nároku 39, ktorou je sodná soľ N2-(3-hydroxymetyl-2,4,6· trimetylfenyl)-3-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2-tiofénkárboxannid.
44. Zlúčenina všeobecného vzorca I
Aŕ - SO2 - N - Ar1 (I)
I
H kde znamená Ar1 izoxazolylovú skupinu a Ar2 skupinu všeobecného vzorca alebo jej farmaceutický vhodné deriváty, kde znamená
R3 a R4 od seba nezávisle atóm vodíka, halogénu, kyanoskupinu, kyanoalkylovú skupinu, skupinu C(O)R41, skupinu alkylovú, alkenylovú, cykloalkylovú alebo arylovú skupinu alebo spolu tvoria alkylénovú skupinu;
V-41d/99/Tš/I 15.12.1999
192
W atóm kyslíka, iminoskupinu, alebo metylénovú skupinu,
R5, R6 a R7 od seba nezávisle skupinu zo súboru (i) alebo (ii), pričom aspoň jeden symbol R5, R6 a R7 musí znamenať atóm vodíka:
(i) R6 znamená atóm vodíka, nesubstituovanú skupinu alkylovú, hydroxylovú, nesubstituovanú alkoxyskupinu, skupinu C(O)R41, karbamoyloxyskupinu alebo alkoxykarbonyloxyskupinu a
R5 a R7 nezávisle od seba atóm vodíka, nesubstituovanú skupinu alkylovú, hydroxylovú, C(O)R41, karbamoyloxyskupinu alebo alkoxykarbonyloxyskupinu, (ii) ak aspoň jeden symbol R3 a R4 neznamená atóm vodíka, môže ktorýkoľvek z nich vytvárať alkyléndioxyskupinu a druhý znamenať skupinu zo súboru skupín (i),
R45 znamená skupinu alkylovú, C(O)R41, (CH2)XOH a CH(OH)(CH2)xCH3l kde znamená x 0 až 6, S(O)„R41, kde znamená n 0 až 2 a C(=NR43)R41,
R41 znamená skupinu alkylovú, arylovú, heteroaryl ovú, aralkylovú, heteroaralkylovú, cykloalkylovú, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, alkylsulfonylalkylaminoskupinu, alkylsulfonylarylaminoskupinu, arylsulfonylalkylaminoskupinu alebo arylsulfonylarylaminoskupinu a
R43 znamená skupinu hydroxylovú, alkoxyskupinu, skupinu alkylovú alebo arylovú, pričom skupiny
R41 a R43 sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentami zo súboru skupín Y, zahŕňajúce alkoxyskupinu, atóm halogénu, atóm pseudohalogénu, skupinu karboxylovú, alkoxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú a hydroxyskupinu s podmienkou, že zlúčeninou nie je
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimetylfenylaminokarbonyl)tiofén-3sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimetyl)fenylacetyltiofén-3-sulfónamid,
- N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimetylfenoxy)karbonyl]tiofén-3-sulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimetylfenoxy)karbonyl]tiofén-3sulfónamid, alebo
- N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimetylfenoxy)karbonyl]tiofén-3sulfónamid.
V-41d/99/Tš/I 15.12.1999
193
45. Zlúčenina všeobecného vzorca I, podľa nároku 44, pričom znamená Ar1 skupinu 3-izoxazolylovú alebo 5-izoxazolylovú.
46. Zlúčenina všeobecného vzorca I, podľa nároku 44 alebo 45, pričom znamená
R3 a R4 od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, skupinu kyanometylovú, acetylovú alebo cykloalkylovú skupinu alebo spolu tvoria alkylénovú skupinu;
R5, R6 a R7 od seba nezávisle skupinu zo súboru zahŕňajúceho (i) alebo (ii), pričom aspoň jeden zo symbolov R5, R6 a R7 musí znamenať atóm vodíka, (i) R6 znamená atóm vodíka, nesubstituovanú skupinu alkylovú, hydroxylovú, nesubstituovanú alkoxyskupinu, skupinu C(O)R41, karbamoyloxyskupinu alebo alkoxykarbonyloxyskupinu a
R5 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka, nesubstituovanú skupinu alkylovú, hydroxylovú, skupinu C(0)R41, karbamoyloxyskupinu alebo alkoxykarbonyloxyskupinu alebo (ii) ak aspoň jeden symbol R3 a R4 neznamená atóm vodíka, môže ktorýkoľvek z nich vytvárať alkyléndioxyskupinu a druhý znamenať skupinu zo súboru skupín (i), x je 0 alebo 1; n je 2;
R41 skupinu alkylovú, cykloalkylovú, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu alebo arylsulfonylaminoskupinu a
R43 hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu.
47. Zlúčenina všeobecného vzorca I, podľa nároku 44 alebo 46, pričom znamená
Ar1 skupinu 4-chlór-3-metyl-5-izoxazolylovú,
R3 a R4 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu metylovú, cyklopropylovú skupinu, atóm fluóru, chlóru, kyanoskupinu, skupinu kyanometylovú alebo acetylovú alebo spolu tvoria propylénovú skupinu,
R5, R6 a R7 od seba nezávisle skupinu zo súboru (i) alebo (ii), pričom jeden symbol R5, R6 a R7 musí znamenať atóm vodíka:
(i) R6 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, acetylkarbamoyloxyskupinu alebo metoxykarbonyloxyskupinu a
V-41d/99/TžJ 15.12.1999
194
R5 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka, metylovú skupinu, hydroxyskupinu, skupinu acetylovú, karbamoylovú alebo metoxykarbonyloxyskupinu alebo (ii) ak aspoň jeden symbol R3 a R4 neznamená atóm vodíka, môže R5 a R7 vytvárať alkyléndioxyskupinu a R5 znamenať skupinu zo súboru skupín (i),
R45 znamená skupinu acetylovú, propanoylovú, 2-metylpropanoylovú, cyklopropylkarbonylovú, benzoylovú, cyklohexylkarbonylovú, metylovú, 1-hydroxy-1etylovú, hydroxymetylovú, metoxyacetylovú, fluóracetylovú, karboxyacetylovú, hydroxyacetylovú, oximinoacetylovú alebo skupinu SO2R41.
48. Zlúčenina všeobecného vzorca I, podľa nároku 44, ktorou je
- N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2tiofénkarboxamid,
- N-(2-benzoyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2tiofénkarboxamid,
- 3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-hydroxyetánimidoyl)-4,6dimetylfenyl-2-tiofénkarboxamid,
- 3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6-propionylfenyl)2-tiofénkarboxamid,
- 3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-izobutyryl-4,6-dimetylfenyl)2-tiofénkarboxamid,
- 3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(cyklohexylkarbonyl-4,6dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid,
- 3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(cyklopropylkarbonyl)-4,6dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid,
- 3-(((3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tienyl)karbonyl)amino)2.4.6- trimetylfenylkarbamát,
- 3-(((3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tienyl)karbonyl)amino)2.4.6- trimetylfenylmetylkarbonát,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-metoxy-2,4,6-trimetylfenyl)acetyl)-3tiofénsulfónamid,
- N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-hydroxy-2,4,6-trimetylfenyl)acetyl)-3tiofénsulfónamid,
V-41d/99/Tš/I 15.12.1999
195
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-hydroxy-1-metyletyl)-4,6dimetyifenyl)-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-hydroxyetyl)-4,6dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2,6-diacetyl)-4-metylfenyl)2- tiofénkarboxamid,
3- (((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-metoxyacetyl)-4,6dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid,
3-(2-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tienyl)karbonyl)amino)-3,5dimetylfenyl)-3-oxopropánová kyselina,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-glykolyl-4,6-dimetylfenyl)-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6metylsulfonyl)fenyl)-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6((metylamino)sulfonyl)fenyl)-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6((dimetylamino)sulfonyl)fenyl)-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6(((metylsulfonyl)amino)karbonyl)fenyl)-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-fluóracetyl)-4,6dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid,
N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5metyl-2-tiofénkarboxamid,
N-(2-benzoyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-hydroxyetánimidoyl)-4,6dimetylfenyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)siilfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6-propionylfenyl)5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-izobutyryl-4,6-dimetylfenyl)5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
V-41d/99/Tí/I 15.12.1999
196
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(cyklohexylkarbonyl)-4,6dimetylfenyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(cyklopropylkarbonyl)-4,6dimetylfenyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-(5metyltienyl))karbonyl)amino)-2,4,6-trimetylfenylkarbamát,
3-(((3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-(5metyltienyl))karbonyl)amino)-2,4,6-trimetylfenylmetylkarbonát,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-metoxy-2,4,6-trimetylfenyl)acetyl)-5-metyl3-tiofénsulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-hydroxy-2,4,6-trimetylfenyl)acetyl)-5-metyl
3-tiofénsulfónamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-hydroxy-1-metyletyl)-4,6dimetylfenyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-hydroxyetyl)-4,6dimetylfenyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2,6-diacetyl)-4-metylfenyl)5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-metoxyacetyl)-4,6dimetylfenyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(2-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-(2-(5metyltienyl))karbonyl)amino)-3,5-dimetylfenyl)-3-oxopropánová kyselina,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-glykolyl-4,6-dimetylfenyl)-5metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6metylsulfonyl)fenyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6((metylamino)sulfonyl)fenyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6((dimetylamino)sulfonyl)fenyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6(((metylsulfonyl)amino)karbonyl)fenyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
V-41d/99/Tš/I 15.12.1999
197
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-fluóracetyl)-4,6dimetylfenyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
N-(6-acetyl-4-metyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
N-(4-acetyl-6-metyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid,
N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4metyl-2-tiofénkarboxamid,
N-(2-benzoyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-hydroxyetánimidoyl)-4,6dimetylfenyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3- (((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6-propionylfenyl)4- metyl-2-tiofénkarboxamid,
3- (((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-izobutyryl-4,6-dimetylfenyl)4- metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(cyklohexylkarbonyl)-4,6dimetylfenyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(cyklopropylkarbonyl)-4,6dimetylfenyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-(4metyltienyl))karbonyl)amino)-2,4,6-trimetylfenylkarbamát,
3-(((3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-(4metyltienyOJkarbonyOaminoJ-^Ae-trimetylfenylmetylkarbonát,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-metoxy-21416-trimetylfenyl)acetyl)-4-metyl3-tiofénsulfónamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-hydroxy-2I4,6-trimetylfenyl)acetyl)-4-metyl
3-tiofénsulfónamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-hydroxy-1-metyletyl)-4,6dimetylfenyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-hydroxyetyl)-4,6dimetylfenyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
V-41d/99/Tš/I 15.12.1999
198
3- (((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2,6-diacetyl)-4-metylfenyl)4- metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-metoxyacetyl)-4,6dimetylfenyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(2-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-(2-(4metyltienyl))karbonyl)amino)-3,5-dimetylfenyl-3-oxopropánová kyselina,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-glykolyl-4,6-dimetylfenyl)-4metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6metylsulfonyl)fenyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyi)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6((metylamino)sulfonyl)fenyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)siilfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6((dimetylamino)sulfonyl)fenyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6(((metylsulfonyl)amino)karbonyl)fenyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-fluóracetyl)-4,6dimetylfenyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
N-(6-acetyl-4-metyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
N-(4-acetyl-6-metyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4-metyl-2-tiofénkarboxamid,
N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4,5dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
N-(2-benzoyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-hydroxyetánimidoyl)-4,6dimetylfenyl-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6-propionylfenyl)4.5- dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-izobiityryl-4,6-dimetylfenyl)4.5- dimetyl-2-tioŕénkarboxamid,
V-41d/99/Tä/I 15.12.1999
199
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(cyklohexylkarbonyl)-4,6dimetylfenyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(cyklopropylkarbonyl)-4,6dimetylfenyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-(4,5dimetyltienyl))karbonyl)amino)-2,4,6-trimetylfenylkarbamát,
3-(((3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-{4,5dimetyltienyl))karbonyl)amino)-2,4,6-trimetylfenylmetylkarbonát,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-metoxy-2,4,6-trimetylfenyl)acetyl)-4,5dimetyl-3-tiofénsulfónamid,
N-(4-chlór-3-rnetyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-hydroxy-2,4,6-trimetylfenyl)acetyl)-4,5dimetyl-3-tiofénsulfónamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-hydroxy-1-metyletyl)-4,6dimetylfenyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-hydroxyetyl)-4,6dimetylfenyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2,6-diacetyl)-4-metylfenyl)415-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-metoxyacetyl)-4,6dimetylfenyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(2-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-(4,5dimetyltienyl))karbonyl)amino)-3,5-dimetylfenyl-3-oxopropánová kyselina,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-glykolyl-4,6-dimetylfenyl)4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6metylsulfonyl)fenyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6((metylamino)sulfonyl)fenyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6((dimetylamino)sulfonyl)fenyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimetyl-6(((metylsulfonyl)amino)karbonyl)fenyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
V-41d/99/Tš/I 15.12.1999
200
- 3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2-fluóracetyl)-4,6dimetylfenyl)-4,5-dimety!-2-tiofénkarboxamid,
- N-(6-acetyl-4-metyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
- N-(4-acetyl-6-metyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamid,
- N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5cyklopropyl-2-tiofénkarboxamid,
- 5-acetyl-(N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tiofénkarboxamid,
- N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5kyano-2-tiofénkarboxamid,
- N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5(kyanometyl)-2-tiofénkarboxamid,
- N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5fluór-2-tiofénkarboxamid,
- N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5chlór-2-tiofénkarboxamid a
- N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-5-chlór-3-(((4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzotiofén-2-karboxamid.
49. Sodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 48.
50. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 49, ktorou je N-(2-acetyi-4,6 dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tiofénkarboxamid < N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5metyl-2-tiofénkarboxamid.
51. Zlúčenina všeobecného vzorca I, podľa nároku 44, ktorou je N-(2-acetyl-4,6 dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tiofénkarboxamid i N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5metyl-2-tiofénkarboxamid.
V-41d/99/Tš/I 15.12.1999
201
52. Zlúčenina všeobecného vzorca I, podľa nároku 44 až 47, pričom znamená R3 a R4 atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
53. Zlúčenina všeobecného vzorca I, podľa nároku 44 až 47, pričom znamená R3 a R4 metylovú skupinu.
54. Zlúčenina všeobecného vzorca I, podľa nároku 44 až 47, pričom znamená R3 metylovú skupinu a R4 znamená atóm vodíka.
55. Zlúčenina všeobecného vzorca I, podľa nároku 44 až 47, pričom znamená R4 metylovú skupinu a R3 znamená atóm vodíka.
56. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 43 a farmaceutický vhodný nosič.
57. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek nároku 44 až 45 a farmaceutický vhodný nosič.
58. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek nároku 56 až 57 a je formulovaný na orálne podávanie.
59. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek nároku 56 až 57 a je formulovaný na parenterálne podávanie.
60. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek nároku 56 až 57 a je formulovaný ako tableta alebo kapsula.
V-41d/99/Tí/I 15.12.1999
202
61. Spôsob prípravy lyofilizovaného prášku, vyznačujúci sa tým, že sa mieša soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 43 a postačujúce množstvo roztoku obsahujúceho cukor na vytvorenie roztoku, výsledný roztok sa sterilné filtruje, prefiltrovaný roztok sa na výrobu prášku lyofilizuje.
62. Spôsob prípravy lyofilizovaného prášku, vyznačujúci sa tým, že sa mieša soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek nároku 44 až 45 a postačujúce množstvo roztoku obsahujúceho cukor na vytvorenie roztoku, výsledný roztok sa sterilné filtruje, prefiltrovaný roztok sa na výrobu prášku lyofilizuje.
63. Spôsob podľa nároku 61 alebo 62, vyznačujúci sa tým, že cukrom je dextróza alebo sorbitol.
64. Lyofilizovaný prášok pripraviteľný spôsobom podľa nároku 61 alebo 62.
65. Prášok podľa nároku 64, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako farmaceutický vhodnú soľ, soľ vápnika, lítia, horčíka, draslíka, hydrogénfosforečnanu sodného, dinátriumfosfátu, sodíka a zinku.
66. Prášok podľa nároku 64, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako farmaceutický vhodnú soľ sodnú soľ.
67. Prášok podľa nároku 64, vyznačujúci sa tým, že obsahuje soľ N-(4-chlór-3metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-metyl-4,5-(metyléndioxy)fenylacetyl]tiofén-3-sulfónamidu.
68. Kombinácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje prášok podľa nároku 64 a sterilnú nádobu obsahujúcu jedinú dávku alebo niekoľko dávok prášku.
69. Kombinácia, vyznačujúca sa tým, že nádobou je ampulka, liekovka alebo injekčná striekačka.
V-41 d/99/Tš/I 15.12.1999
203
70. Farmaceutický prostriedok formulovaný na podanie jedinej dávky alebo niekoľkých dávok, pripraviteľný zmiešaním jedinej dávky prášku podľa nároku 64 s vodným prostredím.
71. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 70, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sulfónamidové soli približne 1 až približne 500 mg/ml.
72. Kombinácia, vyznačujúca sa tým, že ju tvorí sterilná liekovka obsahujúca farmaceutický prostriedok podľa nároku 70.
73. Kombinácia podľa nároku 72, vyznačujúca sa tým, že ju tvorí sterilná liekovka obsahujúca farmaceutický prostriedok na podávanie v jednej dávke.
74. Kombinácia podľa nároku 73, vyznačujúca sa tým, že ju tvorí sterilná liekovka obsahujúca sterilnú vodu na injektovanie a sulfónamidovú sodnú soľ v množstve 12,5 mg/ml alebo 25 mg/ml.
75. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 60, vyznačujúci sa tým, že obsahuje hmotnostné približne 50 až 100 % zlúčeniny všeobecného vzorca I približne 0 až 25 % rozpúšťadla alebo spojiva približne 0 až 10 % rozptylového činidla približne 0 až 5 % mazadla.
76. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 75, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako spojivo mikrokryštalickú celulózu, ako rozpúšťadlo laktózu, ako rozptylové činidlo kroskarmelózu sodnú alebo nátriumglykolát škrobu a ako mazadlo stearát horečnatý.
77. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 75, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje sodnú soľ N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-metyl-4,5(metyléndioxy)fenylacetyl]tiofén-3-sulfónamidu.
78. Spôsob liečenia chorôb súvisiacich s endotelínom, vyznačujúci sa tým, že sa podáva účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 56 alebo 57
V-41d/99/Tš/I 15.12.1999
204 alebo 75 až 77 postačujúceho na zmiernenie jedného alebo niekoľkých príznakov ochorenia.
79. Spôsob liečenia chorôb súvisiacich s endotelínom podľa nároku 78, vyznačujúci sa tým, že sa podáva účinné množstvo sodnej soli N-(4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)-2-[2-metyl-4,5-(metyléndioxy)fenylacetyl]tiofén-3-sulfónamidu.
80. Spôsob liečenia chorôb súvisiacich s endotelínom podľa nároku 78, vyznačujúci sa tým, že sa podáva účinné množstvo sodnej soli N-(2-acetyl-4,6dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tiofénkarboxamidu alebo N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)5-metyl-2-tiofénkarboxamidu.
81. Spôsob liečenia chorôb súvisiacich s endotelínom ako sú hypertenzia, kardiovaskulárne ochorenia, astma, pulmonárna hypertenzia, zápalové ochorenia, oftalmologické choroby, menštruačné problémy, pôrodné stavy, rany, gastroentrerické choroby, zlyhanie obličiek, imunosupresívami spôsobená obličková vazokonstrikcia, erytropoetínom spôsobená vazokonstrikcia, endotoxický šok, anafylaktický šok a hemoragický šok, podľa nároku 78, vyznačujúci sa tým, že sa podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I.
82. Výrobok pozostávajúci z obalového materiálu a zo soli zlúčeniny podľa nároku 1 až 43 vo vnútri obalového materiálu, kde zlúčenina pôsobí ako antagonista účinkov endotelínu, zmierňujúci symptómy spôsobené poruchou endotelínu alebo inhibujúci väzbu endotelínového peptidu na receptor ET s hodnotou IC5o menšou ako približne 10 μΜ a obalový materiál je označený vinetou, ktorá udáva, že soľ zlúčeniny sa používa na antagonizovanie účinku endotelínu, na inhibíciu väzby endotelínu na receptor endotelínu alebo na liečenie chorôb sprostredkovaných endotelínom.
83. Výrobok pozostávajúci z obalového materiálu a zo soli zlúčeniny podľa nároku 44 až 45 vo vnútri obalového materiálu, kde zlúčenina pôsobí ako antagonista účinkov endotelínu, zmierňujúci symptómy spôsobené poruchou endotelínu alebo inhibujúci väzbu endotelínového peptidu na receptor ET s hodnotou ICS0 menšou ako
V-41d/99/Tš/I 15.12.1999
205 približne 10 μΜ a obalový materiál je označený vínetou, ktorá udáva, že soľ zlúčeniny sa používa na antagonizovanie účinku endotelínu, na inhibíciu väzby endotelínu na receptor endotelínu alebo na liečenie chorôb sprostredkovaných endotelínom.
84. Výrobok podľa nároku 82 alebo 83, vyznačujúci sa tým, že soľou je sodná soľ.
85. Výrobok podľa nároku 82 alebo 84, vyznačujúci sa tým, že soľou je N-(4chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-[2-metyl-4,5-(metyléndioxy)fenylacetyl]tiofén-3sulfónamid.
86. Výrobok podľa nároku 83, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2tiofénkarboxamid a N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid alebo ich soľ.
87. Použitie soli podľa nároku 1 až 43 na ošetrovanie porúch súvisiacich s endotelínom.
88. Použitie solí podľa nároku 1 až 43 na formuláciu liečiv na ošetrovanie porúch súvisiacich s endotelínom.
89. Použite solí podľa nároku 44 až 45 na ošetrovanie porúch súvisiacich s endotelínom.
90. Použitie solí podľa nároku 44 až 45 na formulovanie liečiv na ošetrovanie porúch súvisiacich s endotelínom.
91. Lyofilizovaný prášok podľa nároku 64, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou je sodná soľ N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tiofénkarboxamidu alebo N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamidu.
V-41d799/Tš/I 15.12.1999
206
92. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 75, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sodnú soľ N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-(((4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-tiofénkarboxamidu alebo N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3(((4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamidu.
93. Spôsob výroby soli alkalického kovu nehydroskopického sulfónamidu, vyznačujúci sa tým, že
a) sa rozpúšťa sulfónamid v organickom rozpúšťadle,
b) premýva sa rozpustený voľný sulfónamid nasýteným roztokom soli alkalického kovu,
c) izoluje sa soľ sulfónamidu s alkalickým kovom.
94. Spôsob podľa nároku 93, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je etylacetát.
95. Spôsob podľa nároku 93, vyznačujúci sa tým, že alkalickým kovom je sodík, draslík, vápnik alebo horčík.
96. Spôsob podľa nároku 95, vyznačujúci sa tým, že alkalickým kovom je sodík.
97. Spôsob podľa nároku 96, vyznačujúci sa tým, že nasýteným roztokom soli alkalického kovu je nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného alebo uhličitanu sodného.
98. Spôsob podľa nároku 96, vyznačujúci sa tým, že nasýteným roztokom soli alkalického kovu je nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného.
99. Spôsob podľa nároku 93, vyznačujúci sa tým, že sa vysuší produkt zo stupňa b), koncentruje sa, kryštalizuje sa z jedného alebo z niekoľkých organických s vodou nemiešateľných rozpúšťadiel a sulfónamidová soľ sa izoluje filtráciou.
100. Spôsob podľa nároku 99, vyznačujúci sa tým, že organickými s vodou nemiešateľnými rozpúšťadlami sú dichlórmetán a éter.
V-41d/99/Tš/I 15.12.1999
207
101. Spôsob podľa nároku 99, vyznačujúci sa tým, že organickými s vodou nemiešateľnými rozpúšťadlami sú dichlórmetán a éter.
102. Spôsob podľa nároku 93, vyznačujúci sa tým, že voľným sulfónamidom je 4chlór-3-metyl-5-(2-(2-(6-metylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3-tienylsulfónamido)izoxazol, sodná soľ N2-(3-kyanometyl-2,4,6-trimetylfenyl)-3-(4-chlór-3-metyl-5izoxazolylsulfamoyl)-2-tiofénkarboxamidu, sodná soľ N2-(3-acetyloxymetyl-2,4,6trimetylfenyl)-3-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2-tiofénkarboxamidu alebo sodná soľ N2-(3-hydroxymetyl-2,4,6-trimetylfenyl)-3-(4-chlór-3-metyl-5izoxazolylsulfamoyl)-2-tiofénkarboxamidu.
103. Spôsob podľa nároku 93, vyznačujúci sa tým, že voľným sulfónamidom je 4chlór-3-metyl-5-(2-(2-(6-metylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3tienylsuifónamido)izoxazol pripraviteľný
a) zmiešaním 5-chlórmetyl-6-metylbenzo[d][1,3]dioxolu a aktivovaného horčíka v tetrahydrofuráne na vytvorenie Grignardového činidla
b) pridaním N2-metoxy-N2-metyl-3-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2tiofénkarboxamidu do reakčnej zmesi,
c) zriedením zmesi zo stupňa b) postupne koncentrovanou anorganickou kyselinou a organickým rozpúšťadlom za vytvorenie vodnej a organickej vrstvy a
d) vysušením organickej vrstvy pri získaní zvyšku, ktorý obsahuje voľnú kyselinu.
104. Soľ alkalického kovu 4-chlór-3-metyl-5-(2-(2-(6-metylbenzo[d][1,3]dioxol-5yl)acetyl)-3-tienylsulfónamido)izoxazolu pripraviteľná spôsobom podľa nároku 93.
105. Sodná soľ 4-chlór-3-metyl-5-(2-(2-(6-metylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3tienylsulfónamido)izoxazolu pripraviteľná spôsobom podľa nároku 102.
SK1433-99A 1997-04-28 1998-04-02 Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders SK143399A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/847,797 US5783705A (en) 1997-04-28 1997-04-28 Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US08/938,444 US6248767B1 (en) 1997-04-28 1997-09-26 Formulation of sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
PCT/US1998/006680 WO1998049162A1 (en) 1997-04-28 1998-04-02 Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK143399A3 true SK143399A3 (en) 2000-05-16

Family

ID=27126732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1433-99A SK143399A3 (en) 1997-04-28 1998-04-02 Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6432994B1 (sk)
EP (1) EP0980369B1 (sk)
JP (3) JP3455233B2 (sk)
CN (2) CN1179961C (sk)
AP (1) AP9901643A0 (sk)
AT (1) ATE292129T1 (sk)
AU (1) AU749167B2 (sk)
BR (1) BR9812258A (sk)
CA (2) CA2496680A1 (sk)
CZ (1) CZ301452B6 (sk)
DE (2) DE69839534D1 (sk)
EA (1) EA003993B1 (sk)
EE (1) EE04156B1 (sk)
ES (1) ES2241133T3 (sk)
HK (1) HK1028033A1 (sk)
HU (1) HU227183B1 (sk)
ID (1) ID25921A (sk)
IL (2) IL131318A (sk)
NO (1) NO995221L (sk)
NZ (1) NZ336898A (sk)
OA (1) OA11167A (sk)
PL (1) PL197843B1 (sk)
SG (2) SG100767A1 (sk)
SK (1) SK143399A3 (sk)
TR (3) TR199902401T2 (sk)
WO (1) WO1998049162A1 (sk)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
JP3050424B2 (ja) * 1991-07-12 2000-06-12 塩野義製薬株式会社 ヒトエンドセリンリセプター
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
ES2241133T3 (es) * 1997-04-28 2005-10-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Sulfamidas para el tratamiento de los trastornos inducidos por la endotelina.
JP2001518468A (ja) * 1997-09-30 2001-10-16 モレキュラー デザインズ インターナショナル，インコーポレイテッド β３アドレナリン受容体拮抗薬、拮抗薬合成物およびこれらの応用方法
CZ302691B6 (cs) 1998-07-08 2011-09-07 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH N-Arylamidová sloucenina, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek tuto slouceninu obsahující, tato sloucenina pro použití jako aktivátor a pro použití k terapii nebo profylaxi
IL150311A0 (en) * 1999-12-31 2002-12-01 Texas Biotechnology Corp Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
EP1533311B1 (en) * 1999-12-31 2007-04-25 Encysive Pharmaceuticals, Inc Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
WO2001049289A1 (en) * 1999-12-31 2001-07-12 Texas Biotechnology Corporation Pharmaceutical and veterinary uses of endothelin antagonists
US6593341B2 (en) 2001-03-29 2003-07-15 Molecular Design International, Inc. β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same
US8329924B2 (en) * 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
PL208713B1 (pl) 2001-06-11 2011-05-31 Virochem Pharma Inc Związek stanowiący pochodną tiofenu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taki związek i jego zastosowanie
WO2003063576A2 (en) * 2002-01-30 2003-08-07 Tularik Inc. Arylsulfonamidobenzylic compounds
US6596734B1 (en) 2002-10-11 2003-07-22 Molecular Design International, Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists
PT1569929E (pt) 2002-12-10 2010-06-18 Virochem Pharma Inc Compostos e métodos para o tratamento ou prevenção de infecções por flavivírus
CN100343284C (zh) * 2002-12-25 2007-10-17 三菱丽阳株式会社 乙烯基类聚合物、乙烯基类聚合物的制造方法、热固化性被覆用组合物和涂料
US20060011305A1 (en) * 2003-09-19 2006-01-19 Donald Sandell Automated seal applicator
US7871632B2 (en) * 2004-07-12 2011-01-18 Adventrx Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivering highly water soluble drugs
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
EA016071B1 (ru) * 2005-05-13 2012-01-30 Вирокем Фарма Инк. Соединения и способы лечения или предотвращения флавивирусных инфекций
AU2011205048B2 (en) * 2005-05-13 2013-05-02 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
US20070219825A1 (en) * 2005-11-23 2007-09-20 Maetzold Derek J Method of managing and reducing side effects associated with exposure to a drug
BRPI0708507A2 (pt) * 2006-03-03 2011-05-31 Torrent Pharmaceuticals Ltd Novos antagonistas de receptores de dupla ação (dara) para os receptores at1 eta
MX2008011844A (es) * 2006-03-13 2008-10-02 Encysive Pharmaceuticals Inc Formulaciones de sitaxsentano de sodio.
EP1996162A2 (en) * 2006-03-13 2008-12-03 Encysive Pharmaceuticals, Inc Methods and compositions for treatment of diastolic heart failure
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
RS52874B (en) 2006-11-15 2013-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THYOPHEN ANALYSIS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF FLAVIVIRUS INFECTIONS
WO2008118758A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Icagen, Inc. Inhibitors of ion channels
JP2009026126A (ja) * 2007-07-20 2009-02-05 Nec Electronics Corp 半導体装置
CA2701385A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Astrazeneca Ab Composition 064
EP2511263A1 (en) 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
US10463656B2 (en) 2017-01-05 2019-11-05 Iowa State University Research Foundation, Inc. Methods and compositions for prevention of feedlot bovine respiratory disease
CN106831736A (zh) * 2017-02-15 2017-06-13 浙江华海药业股份有限公司 一种制备帕罗西汀杂质的方法
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
CR20210627A (es) 2019-06-18 2022-02-08 Pfizer Derivados de benzisoxazol sulfonimada
EP4308554A1 (en) * 2021-03-15 2024-01-24 The Board of Trustees of the University of Illinois Compounds, compositions, and methods for treating type 2 diabetes and dementia
CA3217189A1 (en) 2021-06-22 2022-12-29 Alchemedicine, Inc. Compound, endothelin a receptor antagonist and pharmaceutical composition

Family Cites Families (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB804036A (en) 1956-03-02 1958-11-05 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of a sulphanilamide of the isoxazole series
US2888455A (en) 1956-09-04 1959-05-26 Shionogi & Co New sulfonamide and process for producing the same
US3225085A (en) 1961-09-15 1965-12-21 Monsanto Co Succinic acid derivatives
US3300488A (en) 1963-12-23 1967-01-24 Shionogi & Co Nu, nu'-bis [4-halogenated-5-alkyl-3-isoxazolylsulfamoyl)-phenyl]-ureas
FR1404615A (fr) 1964-05-22 1965-07-02 Kuhlmann Ets Nouveaux colorants pour fibres à base de polyesters
NL128672C (sk) 1964-08-08
US3660383A (en) 1968-08-14 1972-05-02 Shionogi & Co Production of iodoisoxazole compounds
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
USRE28819E (en) 1972-12-08 1976-05-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Dialkylated glycol compositions and medicament preparations containing same
GB1473433A (sk) 1975-10-09 1977-05-11 Banyu Pharmaceutical Co Ltd Hi
US4315014A (en) 1980-09-24 1982-02-09 Warner-Lambert Company Antibacterial amide compounds and pharmaceutical composition containing the same
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4358603A (en) 1981-04-16 1982-11-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Acetal stabilized prostaglandin compositions
DE3276313D1 (en) 1981-09-24 1987-06-19 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Sulphonamides
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
EP0194548A3 (de) 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4914112A (en) 1986-06-03 1990-04-03 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Aminoazole derivatives and their production and use
DE3735555A1 (de) * 1987-03-07 1988-09-15 Bayer Ag Aminomethylheterocyclen
IL87019A (en) * 1987-07-10 1993-07-08 Hoffmann La Roche Substituted alkene carboxamides and derivatives, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4752613A (en) 1987-08-03 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulphonamidothienylcarboxylic acid compounds
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5571821A (en) 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5464853A (en) 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5112866A (en) * 1988-09-06 1992-05-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Ethanesulfonamide derivatives
US4997836A (en) 1988-11-11 1991-03-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Trisubstituted piperazine compounds, their production and use
EP0411150B1 (en) 1989-02-10 1996-11-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives, preparation thereof, and drug for preventing and treating nephritis containing same
US5082838A (en) 1989-06-21 1992-01-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use
JPH0347163A (ja) 1989-06-30 1991-02-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd アントラキノン誘導体およびその製造
US5230999A (en) 1989-07-24 1993-07-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Monoclonal antibody to endothelin-3 or precursor thereof and use thereof
CA2032559C (en) 1989-12-28 2001-11-06 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic cyclic pentapeptides
US5284828A (en) 1990-05-14 1994-02-08 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Peptide compound and its preparation
CA2043741C (en) 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
CA2056142A1 (en) 1990-11-27 1992-05-28 Hirotomo Masuya Pyridopyridazine compounds and their use
CA2059380A1 (en) 1991-01-24 1992-07-25 Yiu-Kuen T. Lam Endothelin receptor antagonists isolated from microbispora
ES2115665T3 (es) 1991-01-29 1998-07-01 Shionogi & Co Derivado de triterpeno.
DE69212011T2 (de) 1991-02-15 1997-01-09 Takeda Chemical Industries Ltd Endothelin Antagoniste
TW270116B (sk) 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
US5382569A (en) 1991-05-16 1995-01-17 Warner-Lambert Company Endotherlin antagonists
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
FR2679906B1 (fr) 1991-07-31 1995-01-20 Adir Nouvelles (isoquinolein-5 yl) sulfonamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB2259450A (en) 1991-09-11 1993-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co Compositions with endothelin antagonist activity
US5198548A (en) 1992-01-30 1993-03-30 Warner-Lambert Company Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof
FR2687675B1 (fr) 1992-01-31 1997-04-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives bicycliques de la pyridine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
TW224462B (sk) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5378715A (en) 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
LT3200B (en) 1992-03-18 1995-03-27 Takeda Chemical Industries Ltd Triazolopyridazine methodfor production thereof and use
US5240910A (en) 1992-04-17 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compounds produced by fermentation
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5514696A (en) 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
AU4376893A (en) 1992-05-19 1993-12-13 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
ES2042421B1 (es) 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
TW287160B (sk) 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
US5420123A (en) 1992-12-21 1995-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dibenzodiazepine endothelin antagonists
US5352800A (en) 1993-03-11 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Process for the production of a novel endothelin antagonist
US5565485A (en) 1993-03-19 1996-10-15 Merck & Co., Inc. Biphenyl compounds useful or endothelin antagonists
US5334598A (en) 1993-03-19 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5420133A (en) 1993-03-19 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
ES2062943B1 (es) 1993-03-23 1995-11-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas.
EP0626174A3 (en) 1993-04-21 1996-01-03 Takeda Chemical Industries Ltd Method and composition for the prophylaxis and / or treatment of underactive organs.
US6030991A (en) 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
FR2707089B1 (fr) 1993-06-30 1995-08-18 Adir Nouveaux dérivés d'acide phosphonique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5389620A (en) 1993-08-18 1995-02-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
JPH09501920A (ja) 1993-08-19 1997-02-25 ワーナー−ランバート・コンパニー 非ペプチドエンドセリンアンタゴニスト▲ｉ▼
US5965732A (en) 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US5661152A (en) 1993-10-15 1997-08-26 Schering Corporation Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6063911A (en) 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
IL111959A (en) 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3328045B2 (ja) 1994-02-08 2002-09-24 日清製粉株式会社 粉体サンプル調整装置
GB9504854D0 (en) 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE4440066A1 (de) 1994-11-10 1996-05-15 Basf Ag Methin- und Azamethinfarbstoffe auf Basis von Trifluormethylpyridonen
PT799206E (pt) 1994-12-20 2003-01-31 Hoffmann La Roche Derivados de aril- e heteroaril-sulfonamida processo para a sua preparacao e sua utilizacao como antagonistas da endotelina
IL116916A (en) 1995-02-06 2000-09-28 Bristol Myers Squibb Co Substituted biphenyl sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5599811A (en) 1995-02-21 1997-02-04 Warner-Lambert Company Benzothiazine dioxides as endothelin antagonists
DE19509950A1 (de) 1995-03-18 1996-09-19 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
JP3233642B2 (ja) * 1995-04-04 2001-11-26 テキサス・バイオテクノロジー・コーポレイシヨン エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェニルスルホンアミドならびにその誘導体
UA58494C2 (uk) 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
GB9512697D0 (en) 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5922759A (en) 1996-06-21 1999-07-13 Warner-Lambert Company Butenolide endothelin antagonists
US5846990A (en) 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
PL326700A1 (en) * 1995-11-17 1998-10-26 Warner Lambert Co Sulphonamide-based inhibitors of intercellular substance metaloproteinases
ATE201202T1 (de) 1995-12-20 2001-06-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Arylethensulfonamid-derivate und diese enthaltende medikamente
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
ATE249213T1 (de) * 1996-02-22 2003-09-15 Tularik Inc Pentafluorobenzensulfonamiden und analoge
US5958905A (en) 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6133263A (en) 1996-04-10 2000-10-17 Warner-Lambert Company Endothelin antagonists with ether-linked groups
AU2529297A (en) 1996-04-10 1997-10-29 Warner-Lambert Company Ketoacid endothelin antagonists
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
GB9702194D0 (en) * 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
ES2241133T3 (es) * 1997-04-28 2005-10-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Sulfamidas para el tratamiento de los trastornos inducidos por la endotelina.
US6313119B1 (en) * 1998-01-23 2001-11-06 Adventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion
US6300341B1 (en) * 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6313123B1 (en) * 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
IL150311A0 (en) 1999-12-31 2002-12-01 Texas Biotechnology Corp Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin

Also Published As

Publication number Publication date
DE69829558D1 (de) 2005-05-04
EP0980369B1 (en) 2005-03-30
AU749167B2 (en) 2002-06-20
EP0980369A1 (en) 2000-02-23
US6432994B1 (en) 2002-08-13
IL156977A0 (en) 2004-02-08
CA2496680A1 (en) 1998-11-05
CN1253560A (zh) 2000-05-17
TR199902401T2 (xx) 2000-08-21
SG100766A1 (en) 2003-12-26
CZ367599A3 (cs) 2000-02-16
EE04156B1 (et) 2003-10-15
JP2001520643A (ja) 2001-10-30
ID25921A (id) 2000-11-09
EE9900469A (et) 2000-06-15
IL131318A0 (en) 2001-01-28
NO995221D0 (no) 1999-10-26
WO1998049162A1 (en) 1998-11-05
AP9901643A0 (en) 1999-10-02
CN1179961C (zh) 2004-12-15
US20020091270A1 (en) 2002-07-11
HK1028033A1 (en) 2001-03-02
PL336290A1 (en) 2000-06-19
SG100767A1 (en) 2003-12-26
CZ301452B6 (cs) 2010-03-10
NO995221L (no) 1999-12-28
ATE292129T1 (de) 2005-04-15
CN1636994B (zh) 2010-05-12
TR200101905T2 (tr) 2002-06-21
BR9812258A (pt) 2000-07-25
US6458805B2 (en) 2002-10-01
AU6950498A (en) 1998-11-24
JP2008074875A (ja) 2008-04-03
JP3455233B2 (ja) 2003-10-14
DE69839534D1 (de) 2008-07-03
IL131318A (en) 2004-08-31
EA003993B1 (ru) 2003-12-25
OA11167A (en) 2003-04-29
EA199900966A1 (ru) 2000-08-28
JP2003176288A (ja) 2003-06-24
JP4256150B2 (ja) 2009-04-22
NZ336898A (en) 2001-10-26
HUP0001442A2 (hu) 2001-11-28
ES2241133T3 (es) 2005-10-16
DE69829558T2 (de) 2006-02-16
HUP0001442A3 (en) 2001-12-28
US6683103B2 (en) 2004-01-27
US20010039289A1 (en) 2001-11-08
TR200202738T2 (tr) 2003-03-21
HU227183B1 (en) 2010-09-28
PL197843B1 (pl) 2008-05-30
CA2281090A1 (en) 1998-11-05
CA2281090C (en) 2005-06-07
CN1636994A (zh) 2005-07-13
IL156977A (en) 2005-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK143399A3 (en) Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
KR100400795B1 (ko) 엔도텔린-매개된 질환 치료용 설폰아미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염
EP0946552B1 (en) Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
ES2201181T3 (es) Tienil-, furil-, pirrolil- y bifenilsulfonamidas y derivados de los mismos que modulan la actividad de endotelina.
CA2395684C (en) Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
EP1533311A1 (en) Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin