CZ367599A3 - Sulfonamidy k léčení poruch vyvolaných endotelinem - Google Patents

Sulfonamidy k léčení poruch vyvolaných endotelinem Download PDF

Info

Publication number
CZ367599A3
CZ367599A3 CZ19993675A CZ367599A CZ367599A3 CZ 367599 A3 CZ367599 A3 CZ 367599A3 CZ 19993675 A CZ19993675 A CZ 19993675A CZ 367599 A CZ367599 A CZ 367599A CZ 367599 A3 CZ367599 A3 CZ 367599A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
group
isoxazolyl
chloro
amino
Prior art date
Application number
CZ19993675A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301452B6 (cs
Inventor
Chengde Wu
Natalie Blok
Timothy P. Kogan
Karin Keller
Patricia Woodard
Original Assignee
Texas Biotechnology Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/847,797 external-priority patent/US5783705A/en
Application filed by Texas Biotechnology Corporation filed Critical Texas Biotechnology Corporation
Publication of CZ367599A3 publication Critical patent/CZ367599A3/cs
Publication of CZ301452B6 publication Critical patent/CZ301452B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Sulfonamidy k léčení poruch vyvolaných endotelinem
Příbuzné přihlášky
Podle amerického národního úřadu je tato přihláška vynálezu pokačováním americké přihlášky vynálezu číslo OS/938444 (Blok a kol.), podané 27. září 1997 s názvem Formulation of Sulfonamides to Treatment of Endothelin-mediated Disorders. Tato přihláška je také pokačováním americké přihlášky vynálezu číslo 08/847797 (Blok a kol.), podané 28. dubna 1997 s názvem Process of Preparing Alkali Metal Salts of Hydophobic Sulfonamides. Pro mezinárodní účely je proto nárokována piorita ze shora uvedených přihlášek vynálezu.
Tato přihláška se týká také americké přihlášky vynálezu Číslo 08/938325 (Wu a kol.), podané 27. září 1997 s názvem Sulfonamides and Derivatives thereof that Modulate the Activity of Endothelin a týká se také mezinárodní přihlášky vynálezu číslo PCT/US97/174O2 (Wu a kol.), podané 27. září 1997 s názvem Sulfonamides and Derivatives thereof that Modulate the Activity od Endothelin. Tato přihláška se týká americké přihlášky vynálezu číslo 08/721183 (Chán a kol.) podané 27. září 1996 s názvem Sulfonamides and Deivatives thereof that Modulate the Activity of Endothelin a týká se také mezinárodní přihlášky vynálezu PCT/US96./O4759 Chán a kol. podané 4. dubna 1996 s názvem Thienyl-, Furyl-, Pyrolyl- and Biphenylsulfonamides and Derivatives thereof that modulate the Activity of Endotelin a týká se také americké přihlášky vynálezu číslo 08/477223; na kterou byl udělen americký patent číslo 5 594021 (Chán a kol.), podané 6. červan 1995 s názvem Thienyl-, Furyl- and Pyrrolyl Sulfonamides and derivatives thereof that Modulate the Activity of Endothelin, týká se také americké přihlášky vynálezu číslo 08/417 075 (Chán a kol.), podané 4. dubna 1995 s názvem Thienyl-, Furyl- and Pyrrolyl Sulfonamides and Derivates thereof that Modulate the Activity of
Endothelin, která byla odvolána, týká se také americké přihlášky vynálezu číslo 08/247072, nyní amerického patentu Číslo 5 571821 (Chán a kol.), podané 20. května 1984 Sulfonamides and Derivatives thereof that Modulate the Activity of Endothelin, týká se také americké přihlášky vynálezu číslo 08/222287, nyní amerického patentu číslo 5 591761 (Chán a kol.), podané 5. dubna 1994 s názvem Thophenyl-, Furyl- and Pyrrolyl-Sulfonamides and Derivatives thereof that Modulate the Activity of Endothelin, přičemž se všechny týkají americké přihlášky vynálezu číslo 08/142 552,nyní amerického patentu číslo 5 514691 Chán a kol,., podané 21. října 1993 , s názven N-(4-Halo-Isoxazolyl)-Sulfonamides and Derivates thereof that, Modulate the Activity of Endothelin, americké přihlášky vynálezu číslo 08/ 142 159, nyní americký patent číslo 5 464 853 (Chán a kol.), podané 21.- října 1993, s názvem N-(5-Isoxazolyl)Bifenylsulfonamides, N-(3-Isoxazolyl)bifenylsulfonamides and Derivatives thereof that Modulate the Activity of Endothelin a US odvolané přihlášky vynálezu číslo 08/142 631 (Chán a kol.), podané
21. října 1993 s názvem N-(5-Isoxazolyl)-benzensulfonamides, N-(3-izoxazolylj-benzensulfonamides and Derivatives thereof that Modulate the Activity of Endothelin. V popise jsou odkazy na tuto patentovou literaturu.
Dosavadní stav techniky
Vynález se týká sloučenin a prostředků, které je obsahují, k podávání savcům, které upravují aktivitu peptidů rodiny endotelinů. Obzvláště jde o sulfonamidy a prostředky sulfonamidových sloučenin, zejména sodné soli sulfonamidových sloučenin k podávání při léčení éndotelinem zprostředkovaných poruch. Vynález se týká také způsobu přípravy solí alkalických kovů hydrofobních sulfonamidů.
Vaskulárni endotel uvolňuje řadu vasoaktivních látek včetně od endotelu odvozeného vasokonstrikčního peptidu endotelin
(ET) (například Vonhoute a kol., Annual Rev. Physiol. 48, str. 307 až 320, 1986; Furchgott a Zawadski Nátuře 288, str. 373 až 376, 1980). Endotelin, který byl původně identifikován v kultuře supernatantu vepřových aortických endotelových buněk (Yanagisawa a kol., Nátuře 332, str. 411 až 415, 1988), je mocným 21 aminokyselinovým peptidovým vasokonstriktorem. Je to nejmocnější známý vasopresor a produkují ho četné typy buněk, včetně buněk endotelu, průdušníce, ledvin a mozku. Endotelin se syntetizuje jako 203 aminokyselinový prekusor preproendotelinu, který obsahuje signální sekvenci, která se štěpí endogenní proteázou k vytváření 38 (lidského) a 39 (vepřového) aminokyselinového peptidu. Tento meziprodukt, nazývaný, velký endotelin, se zpracovává in vivo ke zrání biologicky aktivní formy domnělého endotelin-konvertujícího enzymu (ECE), který se jeví'jako na kovech závislá neutrální proteáza (například Rashiwabara a kol., Febs. Lttrs. 247, str. 337 až 340, 1989).
K indukci fyziologických odezev je nutné štěpení (například von Geldern a kol., Peptide Res. 4, str. 32 až 35, 1991). Ve vepřových aortových endotelových buňkách se hydrolyzuje 39 aminokyselinový meziprodukt, velký endotelin, na vazbě Trp21Vál22 k vytvoření endotelin-1 a C-zakončujícího fragmentu. K podobnému štěpení dochází v lidských buňkách od 38 aminokyselinového mezipoduktu. Identifikovány byly tři odlišné isopeptidy endotelinu, endotelin-1, endotelin-2 a endotelin-3, které mají vasokonstrikční aktivitu.
Rodina tří isopeptidů endotelin-1, endotelin-2 a endotelin-3, je zakódována třemi geny (Inoue a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 86, , str. 2863 až 2867, 1989; Saida a kol., J. Biol. Chem. 264, str. 14613 až 14616, 1989). Nukleotídové sekvence tří lidských genů jsou do velké míry konzervovány uvnitř oblasti kódující zralé 21 aminokyselinové peptidy a C-koncové podíly peptidů jsou identické. Endotelin-2 je (Trp6*, Leu7) endotelin-1 a endotelin-3 je (Thr2, Phe4, Thr5, Tyr6, Lys', Tyr14) endotelin-1. Tyto peptidy jsou tedy vysoce zachovány
i >
na C-terminálových koncích. Uvolňování endotelinů z kultivovaných endotelových buněk je modulováno řadou chemických a fyzikálních stimulů a zdá se, že je řízeno na úrovni transkripce a/nebo translace. Exprese genu kódujícího endotelin-1 se zvyšuje chemickými stimuly, včetně adrenalinu, thrombinu a Ca2+ ionofóru. Produkce a uvolňování endotelinů z endotelu jsou stimulovány angiotensinem II, vasopressinern, endotoxinem, cyklosporinem a jinými činiteli (Brooks a kol., Eur. J. Pharm. 194, str. 115 až 117, 1991) a je inhibováno oxidem dusičným. Zdá se, že endotelové buňky vylučují krátce žijící od endoteu odvozené relaxační faktory (EDRF), včetně oxidu dusičného nebo příbuzných látek (Palmer a kol., Nátuře.327, str. 524 až 526, 1987), jsou-li stimulovány vasoaktivními činidly, jako je acetylcholin a bradykinin. Endotelinem vyvolaná vasokonstrikce je také tlumena síňovým natriuretíckým peptidem (ANP).
Endotelinové peptidy vykonávají řadu biologických aktivit in vitro a in vivo. Endotelin vyvolává silnou a trvalou vasokonstrikci in vivo u krys v izolovaných preparátech hladkého svalstva; vyvolává také uvolňování eikosanoidů a od endotelu odvozený relaxační faktor (EDRF) z promytýcn vaskulárních řečišf. Intravenosní podání andotelinu-1 a in vitro přísada do vaskulárních nebo jiných tkání hladkého svalstva vyvolává dlouhotrvající tlakové efekty a kontrakce (například Bolger a kol., Can. J. Physiol. Pharmacol. 69, str. 406 až 413, 1991). V izolovaných žilných proužcích, je například andotelin-1 mocným . (ECso = 4xl0~10M), pomalu působícím, avšak setrvalým kontrakčním činidlem. In vivo zvýší jediná dávka krevní tlak přibližně ve 20 až 30 minutách. Vasokonstrikce, vyvolaná endothelinem, není ovlivněna antagonisty na známé neurotransmitery nebo hormonální faktory, ale ruší se antagonisty vápníkových kanálků, účinek antagonistů vápníkových kanálků je však nejpravděpodobněji výsledkem inhibice vápníkového přítoku, jelikož vápníkový vliv je, jak se zdá, dlouhodobou kontrakční odezvou na endotelin.
·· C ·
- Φ $ ·**
Endotelin zprostředkuje také uvolňování reninu, stimuluje uvolňování ANP a navozuje inotropní působení v arterií morčete. V plicích působí endotelin-1 jako mocný bronchokonstriktor (Maggi a kol., Eur. J. Pharmacoi 160, str. 179 až 182, 1989). Endotelin zvyšuje vaskulární odolnost ledvin, snižuje průtok krve ledvinami a snižuje míru glomerulární filtrace. Je mocným mitogenem pro glomerulární mesangiální buňky a vyvolává fosfoinosidovou kaskádu v takových buňkách (Simonson a kol., J. Clin. Invest, 85, str. 790 až 797, 1990).
Existují specifická místa s velkou vazebnou aktivitou (disociační konstanty 2 až 6 x 10~10M) pro endotelin v cévním systému a v jiných tkáních, včetně vnitřností, srdce, plic, ledvin, sleziny, nadledvinek a mozku. Ve vazbě není bráněno katecholaminy, vasoaktivními peptidy, neurotoxiny nebo antagonisty vápníkových kanálků. Endotelin se váže a je v interakci s receptorovými místy, jež se liší od ostatních autonomních receptorů a vápníkových kanálků závislých na voltáži. Konkurenční vazební studie ukazují, že je mnoho tříd receptorů s různými afinitami k endotelinovým isopeptidům. Sarafotoxiny, skupina peptidových toxinů z hadího jedu Atractaspis eingadensis, který způsobuje závažný vasospasmum koronárních cév u obětí hadího uštknutí, mají strukturální a funkcionální homology endotelinu-1 a vážou se konkurenčně ke stejným receptorům srdeční membrány (Kloog a kol., Trends Pharmacoi. Sci. 10, str. 212 až 214, 1989).
Byly identifikovány dva různé receptory endotelinu, označené ETa a ETb a byly izolována dva klony DNA kódující každý receptor (Arai a kol., Nátuře 348, str. 730 až 732, 1990; Sakurai a kol. Nátuře 348, str. 732 až 735, 1990). Vzhledem k sekvencím aminokyselin proteinů kódovaných DNA se zdá, že každý receptor obsahuje sedm membránových překlenovacích domén a předvádí strukturní podobnost s mebránovými proteiny spojenými na G-protein. V řadě tkání, včetně srdce, plic, ledvin a ··
mozku byla identifikována Messengerova DNA kódující oba receptory. Distribuce receptorových subsystémů je specifická pro tkáně (Martin a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun 162, str. 130 až 137, 1989). Zdá se, že receptory ETa jsou selektivní na endotelin-1 a jsou převládající v kardiovaskulárních tkáních. Receptory ETb převládají v nekardiovaskuiárních tkáních, včetně centrálního nervového systému a ledvin a jsou v interakci se třemi endotelinovými isopeptidy (Sakurai a kol., Nátuře 348, str. 832 až 734, 1990). Kromě toho se receptory ETa vyskytují v cévním hladkém svalstvu, jsou ovládány vasokonstrikcí a byly spojovány s poruchami kardiovaskulárními, ledvinovými a s poruchami centrálního nervového systému, zatímco receptory ETb jsou umístěny na cévním endotelu, řídícím vasodilat.aci (Takayanagi a kol., FEBS Lttrs. 282, str. 103 až 106, 1991) a byly spojovány s bronchokonstriktivními poruchami.
Vzhledem k distrubuci receptorových typů a odlišné afinitě každého isopeptidu pro každý typ receptorů, mění se aktivita endotelinových isopeptidů v různých tkáních. Například endothelin inhibuje 125J značenou vazbu endotelinu-1 v kardiovaskulárních tkáních 700x mocněji než endotelin-3. Vazba 125J značeného endotelinu-1 v nekardiovaskuiárních tkáních, jako jsou ledviny, nadledvinky a malý mozek je inhibována stejnou měrou endotelinem-1 a endotelinem-3, což naznačuje, že receptory ETa převládají v kardiovaskulárních tkáních a receptory ETb převládají v nekardiovaskuiárních tkáních.
Hladiny endotelinové plasmy jsou různé v různých stádiích nemocí (například mezinárodní přihláška PCT vynálezu číslo WO 94/27979 a americký patentový spis číslo 5 382569). Hladina endotelinu-1 v plasně zdravých jedinců, měřená (RIA) radioimunotestem, je přibližně 0,26 až 5 pg/ml. Hladiny endotelinu-1 a jeho prekurzorů velkého endotelinu v krvi jsou zvýšené při šoku, při infarktu myokardu, při vasospastické angíně, při selhání ledvin a v řadě poruch spojových tkání. U pacientů, prodělávajících hemodialysu nebo transplantaci ledvin nebo trpících kardiogenickým šokem, infarktem myokardu nebo pulmonární hypertensí, byly pozorovány až 35 pg/ml (Stewart a kol., Annals ínternal Med. 114, str. 464 až 469, 1991). Jelikož se zdá, že endotelin je lokálním spíše než systemickým regulačním faktorem, je pravděpodobné, že hladiny endotelinu na rozhraní endotelu a hladkého svalstva jsou daleko vyšší, než jsou cirkulační hladiny.
Zvýšené hladiny endotelinu byly také naměřeny u pacientů trpících ischemickou chorobou srdeční (Yasuda a kol.; Amer. Heart J. 119, str. 801 až 806, 1990; Ray a kol. Br. Heart J. 67, str. 383 až 386, 1992). Oběhová a tkáňová endotelinová imunoreaktivita se zvyšuje více.než dvojnásobně u pacientů s pokročilou atherosklerosou (Lerman a kol., New Eng. J. Med. 325, str. 997 až 1001, 1991). Zvýšená endotelinová imunoreaktivita byla. také spojována s Byrgrovou nemocí (Kanno a kol., J. Amer. Med. Assoc. 264, str. 1147) a s Raynaudovým fenoménem (Zamora a kol., Lancet 336, str. 1144 až 1147, 1990). Zvýšené cirkulační hladiny endotelinu byly pozorovány u pacientů, kteří se podrobili perkutánní transluminální koronární angioplastice (PTCA) (Tahara a kol., Metab. . Clin. Exp. 40, str. 1235 áž 1237, 1991; Sanjay a kol., Circulation 84 (Supi.4), str. 726, 1991) a u jednotlivců (Miyauchi a kol. Jpn. J. Pharmacol. 58, str. 279P, 1992); Steward a kol., Ann. ínternal Medicíně 114, str. 464 až 469, 1991) s pulmonární hypertensí. Existují tedy klinická data z humánní medicíny, dokládající vztah mezi zvýšenými hladinami endotelinu a četnými chorobnými stavy.
Agonisty a antagonisty endotelinu
Jelikož je endotelin spojen s určitými chorobnými stavy, a je implikován v četných fyziologických jevech, existuje zájem o sloučeniny, které mohou interferovat s aktivitami poten··
- f ·Α·.
ciálně spojenými s endotelinem, jako jsou interakce endothelin-receptor a vasokonstrikční aktivity. Byly identifikovány sloučeniny, které mají endotelinovou antagonistickou aktivitu. Například byl identifikován fermentační produkt Streptomyces misakiensis označený BE-18257B, jako antagonist receptorů ETa. BE-18257B je cyklický pentapeptid, cyklo(D-Glu-L-Ala-allo-D-Ile-L-Leu-D-Trp), který inhibuje 125J značenou vazbu endotelinu-1 v kardiovaskulárních tkáních způsobem závislým na koncentraci (IC50 1,4 μΜ v aortovém hladkém svalstvu, 0,8 μΜ v komorových membránách a 0,5 μΜ v kultivovaných buňkách aortového hladkého svalstva) selhává však ve vazbě na receptory v tkáních, kde převládají receptory ETb v koncentracích nad 100 μΜ. Cyklické pentapeptidy, odvozené od ΒΕ-18257Β, jako je cyklo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123), byly syntetizovány a vykázaly aktivitu jako antagonisty receptorů ETa (americký patentový spis číslo 5 114918, Ishikawa a kol.; evropský patentový spis číslo EP A 10 436189 BANYU PHARMACEUTICAL CO. LTD., 7. října 1991). Studie, které měří inhibici těmito cyklickými peptidy vazby endotelinu-1 na receptory specifické pro endotelin ňaznačuji, že se tyto cyklické peptidy se vážou přednostně na receptory ETa. Byly identifikovány i jiné peptidové a nepeptidové antagonisty ETa (například americký patentový spis číslo 5 352800, 5 334598, 5 352 659, 5 248807,
240910, 5 198 548, 5 187 195, 5 082 838), zahrnující jiné cyklické pentapeptidy, acyltripeptidy, hexapeptidové analogy, některé deriváty anthrachinonu, indankarboxylové kyseliny, některé N-pyrimidinylbenzensulfonamidy, některé benzensulfonamidy a některé naftalensulfonamidy (Nakajima a kol., J.Antibiot. 44, str. 1348 až 1356, 1991; Miyata a kol., J. Antibiot. 45, str. 74 až 78, 1992; Ishikawa a kol., J. Med. Chem. 35, str. 2139 až 2142, 1992; americký patentový. spis . číslo 5 114918, Ishikawa a kol.; EP A 10 569193, EP Al 0 558258; EP Al 0
436189, BANYU PHARMACEUTICAL CO. LTD., 7. října 1991; kanadská přihláška vynálezu číslo 2 067288; kanadská přihláška vynálezu číslo 2 071 193; americký patentový spis číslo 5 208 243,
Lett. 305, str. 41 45, str. 1684 až , Nátuře 365, str .
WO93/
270313, 5 612359, 5 514696, 5 378715; Cody a kol., Med.Chem. Res. 3, str. 154 až 162, 1993; Miyata a kol., J. Antibiot. 45, str. 1041 až 1046, 1992; Miyata a kol., J. Antibiot. 45, str. 1029 až 1040, 1992; Fujimoto a kol., FEBS až 44, 1992; Oshashi a kol., J. Antibiot
1685, 1992; EP Al 0 496452; Clozel a kol
759 až 761, 1993; mezinárodní přihláška vynálezu číslo 08799; Nishikibe a kol., Life Sci. 52, str. 717 až 724, 1993; a Benigní a kol. Kidney Int. 44 str. 440 až 444, 1993). Četné sulfamidy, které jsou antagonisty jsou také popsaány v amerických patentových spisech číslo 5 464853, 5 594021, 5 591761, 5 571821,'5 514691, 5 464853, v mezinárodní přihlášce vynálezu číslo 96/31492 a v mezinárodní přihlášce vynálezu číslo WO 97/ 27979.
Obecné mají identifikované sloučeniny aktivity in vitro jako antagonoisty ETa v koncentracích řádově přibližně 50 až 100 uM a méně. Ukázalo se, že řada takových sloučenin má aktivitu ve zvířecích modelech in vivo.
Antagonisty a agonisty endotelinu jako terapeutická činidla
Vzhledem k různému četnému fyziologickému působení endothelinu a jeho spojení s některými chorobami, má se zato, že hraje rozhodující úlohu v těchto pathologických stavech (Saito a kol., Hypertension 15, str. 734 až 738, 1990; Tomita a kol., N. Engl. J. Med. 321, str. 1127, 1989; Kurihara a kol., J. Cardiovasc. Pharmacol. 13 (suppl 5), str.Sl3 až S17, 1989; Doherty, J.Med. Chem. 35, str. 1493 až 1508, 1992; Morel a kol., Eur. J. Pharmacol. 167, str., 427 až 428, 1989. Podrobnější poznatky o funkci a struktuře rodiny endotelinových peptidů umožňují pochopit vývoje a léčení takových stavů.
K použití sloučenin touto cestou jsou nutné stabilní prostředky obsahující tyto sloučeniny ve farmaceuticky vhodném .· · nosiči .
Zjistilo se, že sloučeniny, které vykazují aktivitu při koncentracích IC50 nebo EC50 řádově 10 -4 nebo nižších při standardních testech in vitro s antagonistickým nebo agonistickým působením endotelinu jsou farmakologicky užitečné (například americké patentové spisy číslo 5 352800, 5 334598, 5 352659, 5 248807, 5 240910, 5 198548, 5 187195 a 5 082 838). Ve světle této aktivity se považují tyto sloučeniny za užitečné k léčení stavů, jako jsou hypertense, selhání periferního oběhu, srdeční choroby, jako je angína pektoris, kardiomyopatie, arteriosklerosa, infarkt myokardu, pulmonární hypertense, vasospasma, vaskulární restenosa, Raynoudova nemoc, mozková mrtvice, jako je mozková arteriální křeč, mozková ischemie, dodatečná mozková křeč po subarachnoidním krvácení, astma, bronchokonstrikce, selhání ledvin, částečné postischemické selhání ledvin, cyklosporinová nefrotoxicita, jako je akutní selhání ledvin, kolitis i jiné zánětlivé chroby, endotoxický šok způsobený nebo spojený s endotelinem a ostatní choroby, na kterých se endotelin podílí. Jak shora uvedeno, jsou četné sloučeniny, zejména sulfonamidy potenciálními antagonisty endotelinu a jsou tedy ideálními klinickými kandidáty. Ke klinickému použití jsou nutné vhodné prostředky pro různé cesty podání.
Stávající způsoby přípravy takových sulfonamidů jsou spojeny s určitými potížemi. Například je známo, že některé stupně syntetické 'přípravy vedou k dimerizaci meziproduktů s následným poklesem výtěžku a čistoty. Za druhé, vzhledem k tomu, že sloučeniny jsou hydrofobní, je čištění obtížné a vyžaduje zpravidla použití nepraktické chromatografie HPLC nebo sloupcové chromatografie. Konečně stávající způsoby jsou omezeny na produkci nehydrofobního sulfonamidu, přičemž takový sulfonamid lze těžko zpracovávat na farmaceutické prostředky na vodné bázi. Snahy převést volné sulfonamidy na užitečné soli alkalic-
··· ··· kých kovů pomocí hydroxidů kovů nebo methoxidů mohou vést k rozkladu sloučeniny.
Je proto úkolem vynálezu poskytnout formulace sloučenin, které mají schopnost modulovat biologickou aktivitu jednoho nebo několika endotelinových peptidů. Vznález se také týká prostředků, které obsahují jako účinnou látku sloučeninu sulfonamidů podle vynálezu, kterých se používá jako specifických endotelinových antagonistů. Vanález se také týká prostředků, které obsahují jako účinnou látku sulfonamidy podle vynálezu, které vykazují interakci nebo inhibují interakci endotelinových peptidů s ETa nebo ETb receptory. Takové prostředky jsou vhodnými terapeutickými činidly pro ošetřování nemocí a poruch souvisejících endotelinem.
Podstata vynálezu
Vynález se týká derivátů sulfonamidu, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které tyto deriváty obsahují a použití derivátů sulfonamidu. Deriváty sulfonamidu podle vynálezu jsou užitečně jako endotelinové receptorové antagonisty. Význam mají farmaceuticky vhodné deriváty, včetně solí, esterů, kyselin a zásad, solvátů, hydrátů a prodrog sulfonamidů. Vynález se zvláště týká derivátů neutrálních sulfonamidových sloučenin, se kterými se připravují prostředky s neočekávatelně vyšší stabilitou, než mají prostředky obsahující odpovídající neutrální sloučeniny. Výhodné jsou soli, zvláště soli s alkalickými kovy a především sodné soli, včetně solí, připravených ze sodných sloučenin, včetně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, hydrogenuhličitanu sodného, přičemž je výsledným produktem sodná sůl a dinatriumhydrogenfosfát, přičemž je výsledným produktem natriumhydrogenfosátová sůl. Nejvýhodnější je sodná sůl kterékoliv ze sloučenin.
Deriváty solí zahrnují, avšak bez záměru na jakémkoliv
- 3.2··-ι ést m, o ho ýká ulých ků,
2U, nosou uch ich ;>bídu in;ně ti— mIky 1U — -i, ně iez 'O/ :n<vá iv :ení, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin včetavšak bez záměru na jakémkoliv omezení, solí sodných, draíých, lithných, vápenatých a hořečnatých; soli přechodových l, například zinku, mědi, zlata a stříbra a soli jiných konapříklad hliníku; kationtové a polykationtové protiionto;oli například, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, a.ové a substituované amoniové soli a organické aminové sojako jsou hydroxyalkylaminy a alkylaminy; soli minerálních ilin, například, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, .•ochloridy a sulfáty; soli organických kyselin například, ik bez záměru na jakémkoliv omezení, acetáty, laktáty, maT, tartráty, citráty, askorbáty, sukcináty, butyráty, vale' a fumaráty. Podle vynálezu přicházejí v úvahu také odpoijící estery kterékoliv ze shoranuvedených kyselin.
Jakožto výhodné soli se uvádějí soli acetátů včetně trižracetátu, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu, chlorprokainu, choi, amonia, diethanolaminu a jiných hydroxyalkylaminů, ethyliaminu, N-methylglukaminu, prokainu, N-benzylfenethylamil-para-chlorbenzyl-2-pyrrolidin-l'-ylmethylbenzimidazolu, ;hylaminu a jiných alkylaminů, piperazinu, tris(hydroxymet- . 'aminomethanu, hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, riumhydrogenřosfátu, dinatriumfosfátu, sodíku, zinku, barya, :a, stříbra a bismutu. Soli alkalických kovů, zvláště sod;oli, jsou výhodné.
Sulfonamidy, ze kterých se připravují deriváty, zvláště . a především sodné soli, mají obecný vzorce I
Ar2 S02 - N - Ar1
I
H >vé sulfonamidy jsou popsány například v amerických.pařeních spisech číslo 5 464853, 5 594021, 5 591761, 5 571821, .4691, 5 464853, v současně podávané přihlášce vynálezu US '21183 a v mezinárodní PCT přihlášce vynálezu WO 96/31492 a
-·13ϊ*-* • ··· • · ♦ • · »·· ··· ·· · ···
WO 97/27979.
Pro určité provedení se volí soli sulfonamidů s výjimkou sodné soli 4-chlor-3-methyl-5-(2-(6-methylbenzo[d][1,3]-dioxol 5-yl)acetyl)-3-thienylsulfonamido)izoxazolu; sodné soli N2-(3kyanomethyl-2, 4,6-trimethylfenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolylsul f amoyl) - 2-thiof enkarboxamidu; sodné .soli N2-(3-acetyloxymethyl-2,4, 6-trimethylfenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolylsulfamoyl}-2-thiofenkarboxamidu; nebo sodné soli N2-(3-hydroxym.e thyl -2,4,6-trimethylf eny i ) -3 - (4-chlor - 3-methyl-5 - i zoxa zolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamidu.
V úvahu přicházejí zvláště sulfonamidy obecného vzorce I, kde znamená Ar1 substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo pětičlenný nebo šestičlenný substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický nebo heteroaromatický kruh, zvláště
3-izoxazolylovou nebo 5-izoxazolylovou a pyridazinylovou skupinu a také včetně skupiny thiazolylové, včetně 2-thaiazolylové, pyrimidinylové včetně 2-pyrimidinylové nebo substituované benzenové skupiny včetně aryloxyskupinou substituované benzenové skupiny nebo znamená bicyklický nebo tricyklický uhlíkový nebo heterocyklický kruh. Podle určitých provedení znamená Ar1 skupinu volenou ze soubrou zahrnujícího
kde znamená R atom vodíku, aminoskupinu, atom halogenu, pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkylkarbonylovou, formylovou, aromatickou nebo heteroaromatickou, alkoxyalkylovou, alkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, skupinu arylkarbonylovou, aryloxyskupinu,.arylaminoskupinu, arylthioskupinu, skupinu halogenalkylovou, halogenarylovou, karbonylovou, přičemž arylové a alkylové podíly jsou nesubstituované nebo. jsou substituované kteroukoliv shora uveedenou skupinou a mají přímý nebo rozvětvený řetězec s 1 až 10 až 12 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 5 nebo 6 atomy uhlíku. Symbol R znamená s výhodou atom vodíku, aminoskupinu, atom halogenu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu nebo jinou aromatickou skupinu.
Ar2 znamená jakoukoliv skupinu, aby výsledný sulfonamid inhiboval vázáni endotelinového peptidu na endotělinový receptor o 50 % ve srovnání s vázáním v nepřítomnosti sulfonamidu, v koncentraci menší než přibližně 100 μΜ, s výjimkou, že Ar2 neznamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, když Ar1 znamená N-(5-izoxazolyl)ovou nebo N-(3-izoxazolyl)ovou skupinu , leda že by izoxazolovou skupinou byla skupina 4-halogenizoxazolylová, 4-alkylizoxazolovvá s 8 až 15 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo byl,sloučeninou 4-bifenyl nesubstituovaný v poloze 2 nebo 6 na fenylové skupině vázané na sulfonamid.
Obzvláště znamená Ar2 substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu ze souboru zahrnujícího příkladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, skupinu naftylovou, fenylovou, bifenylovou, chinolylovou, styrylovou, theinylovou, furylovou, izochinolylovou, pyrrolylovou, benzofurylovou, pyridinylovou, thianaftylovou, indolylovou, alkylovou a alkenylovou. Polohy, uvedené pro substituenty včetně sulfonamidových skupin se mohou měnit. Například jsou zahrnuty sloučeniny, které zahrnují thiofen-3-sulfonamidy a thiofen-2-sulfonamidy.
Sulfonamidy jsou substituované nebo nesubstituované monocyklické nebo polycyklické aromatické nebo heteroaromatické sulfonamidy, jako jsou benzensulfonamidy, naftalensulfonamidy a thiofensulfonamidy. Obzvláště výhodnými sulfonamidy jsou Nizoxazolylsulfonamidy. Obzvláště výhodnými takovými sulfonamidy jsou sulfonamidy obecného vzorce I, kde znamená Ar2 heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden nebo několik kruhů nebo kondenzované kruhy, zpravidla dva nebo tři kruhy a jeden nebo dva heteroatomy v kruhu nebo v kruzích..
V případě výhodných sulfonamidových derivátů, zvláště v případě sodných solí, znamená Ar2 skupinu thienylovou, furylovou, pyrrolylovou nebo skupinu benzofurylovou, thianaftylovou nebo indolylovou, která je derivátem nebo analogem, jak dále popsáno, skupiny thienylové, furylové, pyrrolylové nebo
4-bifenylové, a Ar1 znamená s výhodou N-(5-izoxazolyl)ovou nebo N-(3-izoxazolyl)ovou skupinu. Významné jsou především soli, zvláště sodné soli, včetně sodné soli sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Ar2 fenylacetylovou skupinou substituovanou skupinu thienylovou, furylovou nebo pyrrolylovou. Z uvedených solí jsou výhodnými zvláště sodné soli sloučenin ohecného vzorce I, kde znamená Ar2 skupinu thienylovou, furylovou nebo pyrrolylovou, zvlátě kde znamená Ar2 skupinu substituovanou fenylacetylovou skupinou a Ar1 izoxazolylovou skupinu.
Podle určitých provedení jsou výhodnými solemi sodná sůl 4-chlor-3-methy1-5-(2-(6-methylbenzo[d][1, 3]dioxol-5-yl)acetyl)-3-thienylsulfonamido)izoxazolu, sodná sůl N2-(3-kyanomethyl-2,4,6-trimethylfenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamidu, sodná sůl N2-(3-acetyloxymethyl-2,4,6-trimethylfenyl)-3-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamidu a sodná sůl N2-(3-hydroxymethyl-2,4,6-trimethylfenyl)-3-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamidu.
Jakožto výhodnější sulfonamidové soli se uvádí sodná sůl N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-[2-methyl-4,5-(methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamidu, označovaný zde ta-
ké jako sodná sůl 4-chlor-3-methyl-5-(2-(6-methylbenzo[d][1,3] dioxol-5-yl)acetyl)-3-thienylsulfonamido)izoxazolu.
Suifonamidy
Vynález se týká derivátů sulfonamidu zde popisovaných a prostředků, které je obsahují. Deriváty sulfonamidu jsou aktivní jako endotelinové receptorové antagonisty a vykazují zvýšenou snášenlivost ve srovnání se suifonamidy, známými ze stavu techniky. Výhodnými jsou suifonamidy obecného vzorce
Ar2 - SO2 - N - Ar1
I
H kde znamená Ar1 izoxazolylovou skupinu a Ar2 skupinu obecného vzorce
nebo jejich farmaceuticky vhodné deriváty včetně soli s alkalickým kovem, zvláště sodné soli, kde znamená
Μ.'
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, halogenu, kyanoskupinu, kyanoalkylovou skupinu, skupinu C(O)R41, skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou nebo arylovou skupinu nebo spolu tvoři alkylenovou skupinu;
li..· • · w
atom kyslíku, iminoskupinu nebo methylenovou skupinu, • ·
R5 , R6 a R7 na sobě nezávisle skupinu ze souboru (i) nebo (ii), přičemž alespooň jeden symbol R5 , R6 a R7 musí znamenat atom vodíku:
(i) R5 znamená atom vodíku, nesubstituovanou skupinu alkylovou, hydroxylovou, nesubstituovanou alkoxyskupinu, skupinu C(O)R41, karbamoyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyskupinu a
R5 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, . nesubstituovanou skupinu alkylovou, hydroxylovou, C(O)R41, karbamoyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyskupinu, (ii) jestliže alespoň jeden symbol R3 a R4 neznamená atom vodíku, může kterýkoliv z nich vytvářet alkylendioxyskupinu a druhý znamenat skupina ze souboru skupin (i),
R45 znamená skupinu alkylovou, C(O)R41, (CH2)x0H a
CH(OH)(CH2)xCH3, kde znamená x O až 6, S(O)nR41, kde znamená n 0 až 2 a C(=NR43)R41,
R41 znamená skupinu alkylovoum, arylovou, heteroarylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou, cykloalkylovou, alkylaminoskúpinu, dialkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, diarylamino,skupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, alkylsulfonylalkylaminoskupinu, alkylsulfonylarylaminoskupinu, arylsulfonylalkylaminoskupinu nebo arylsulfonylarylaminoskupinu a
R43 znamená skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkylovou nebo arylovou, přičemž skupiny
R41 a R43 jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika substituenty ze souboru skupin Y, zahrnujícího alkoxysku-i lupinu, atom halogenu, atom pseudohogenu, skupinu karboxylovou, alkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou a hydroxyskupinu s tou podmínkou, že sloučeninou není
N-( 4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethylfenylami- . nokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,
N- ( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethy1fenylaeetyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-( 3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimethylfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
H-( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl )-2-[(2,4,6-trimethylfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid,nebo
N- ( 4-br orn-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimethylfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid.
Podle jiného provedení jsou sulfonamidy voleny s další podmínkou, že sloučeninou není
N- ( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)-2-(3-methoxy-2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-(3-hydroxy-2,4,6-trimethylf enylaminokarbonyl ) thiof en-3-sulf onamid,
N-(4-chlor-5-methy1-3-izoxazolyl)-2-(3-hydroxy-2/4,6-trimethylf enylaminokarbonyl) thiof en-3-sulf onamid nebo N- ( 3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(3-hydroxy-2,4,6-trimethylf enylaminokarbonyl )thiofen-3-sulfonamid.
Sulfonamidy podle vynálezu jsou tedy 2-acyl-3-thiofensulfonamidy. Odpovídající 3-acyl-2-thiofensulfonamidy vynález rovněž zahrnuje.
Prostředky na bázi sulfonamidů a sulfonamidových solí
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují sulfonamidy podle vynálezu působících jako endotelinové antagonisty, pro podávání savcům včetně lidí. Obzvláště jde o prostředky pro podávání parenterální včetně intramuskulárního, intravenozního a subkutánního podávání, pro podávání orální, transdermální a pro jiné vhodné způsoby podávání. Farmaceutické prostředky uvolňují účinné množství sloučenin podle vynálezu.
Vynález se týká prostředků obsahujících farmaceuticky vhodné deriváty, včetně solí, esterů, kyselin a zásad, solvátů a hydrátů a prodrog sulfonamidů. Především se vynález týká derivátů neutrálních sulfonamidů, které poskytují farmaceutické prostředky s větší stabilitou než prostředky obsahující odpovídající neutrální sloučeniny. Výhodné jsou soli, zvláště soli s alkalickými kovy a výhodněji sodné soli, včetně solí, připravených ze sodných sloučenin včetně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, hydrogenuhličitanu sodného, přičemž je výsledným produktem sodná sůl a dinatriumhydrogenfosfát, přičemž je výsledným produktem natriumhydrogenfosátová sůl. Nejvýhodnější je sodná sůl kterékoliv ze sloučenin.
Farmaceutickými prostředky jsou prostředky vhodné pro podávání jakoukýmliv žádaným způsobem, přičemž tyto prostředky zahrnují roztoky, suspenze, emulze, tablety, dispergovatelné tablety, pilulky, kapsle, prášky, suché prášky pro inhalování, prostředky s vytvrvalým uvolňováním účinné látky, aerosoly pro nasální podávání a pro podávání dýchacími cestami, náplasti pro transdermální podávání a prostředky pro podobná podávání. Prostředky mohou být vhodné pro podání orální, parenterální injekční, subkutánní, intramuskulární nebo intravenózní v podobě vstřikovatelných vodných nebo olejových roztoků nebo emulzi, pro transdermální podávání a pro podávání jinými způsoby.
Lyofilizované prášky sulfonamidových derivátů, způsoby jejich přípravy a prostředky, které je obsahují a jsou rekonstituovatelné, vynález rovněž zahrnuje. Lékovky, ampulky a stříkačky a vhodné nádoby pro prášky vynález rovněž zahrnuje.
Njvýhodnější prostředky obsahují sloučeniny, které jsou ETa selektivní, to znamená, že vzájemně působí s ETa receptory v podstatně nižších koncentracích (při IC50 méně než 10 krát nižší a s výhodou 100 krát nižší) než vzájemně působí s ETb receptory. Obzvláště jsou výhodné.sloučeniny, které vzájemně působí s ETa receptory při IC50 v množství nižším než 10 μΜ, s výhodou nižším než 1 μΜ a především nižším než 0,1 μΜ, zatímco vzájemně působí s ETb receptory při IC50 v koncentraci větší než než 10 μΜ nebo jsou výhodné sloučeniny, které vzájemně působí s ETb receptory při IC50 v množství nižším než 10 μΜ, s výhodou nižším než 1 μΜ a především nižším než 0,1 μΜ, zatímco vzájemně působí s ETa receptory při IC50 v koncentraci větší než než 10 μΜ,
Výhodné farmaceutické prostředky také zahrnují sloučeniny, které jsou ETb selektivními receptory nebo se váží ha ETb receptory s IC50 menším než přibližně 1 μΜ. ETb selektivní sloučeniny' vzájemné působí s ETb receptory v IC50 koncentracích nejméně 10 krát nižších než jsou koncentrace, při kterých vzájemně působí s ETa receptory.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou podávány zvolenou cestou a obsahují farmaceuticky vhodné soli shora uvedených sloučenin. Farmaceutické prostředky uvolňují množství účinné látky pro ošetřování vysokého krevního tlaku, mrtvice, kardiovaskulárních chorob, chorob srdce včetně infarktu myokardu/ pulmonární hypertense, erythropoietinem zpostředkovávané hypertenze, nemocí dýchacího ústrojí, zánětů, včetně asthma, bronchokonstrice, oftalmologických nemocí včetně glaukomu a nepřiměřené ledvinové perfuze, nemocí žaludku a střev, selhání ledvin, endotoxinového šoku, mentruálních potíží, porodních stavů, ran anafylaktického šoku, hemorhagického šoku a jiných nemocí, na kterých se podílí endotelinem zprostředkovávané fyziologické odezy a stavy nebo které zahrnují vasokonstrikci nebo jejichž symptomy se mohou zmírňovat podáváním en• · dothelinových antagonistů nebo agonistů.
Podle jednoho provedení vynálezu jsou farmaceutickými prostředky kapsle nebo tablety obsahující sodnou sůl sulfonamidů podle vynálezu. Výhodnými jsou farmaceutické prostředky, které uvolňují účinné množství pro ošetřování hypertenze a selhání ledvin, účinná množství a koncentrace jsou účinné pro zmírňování jakýchkoliv symptonů jakýchkoliv poruch.
Podle výhodnějšího provedení vynálezu jsou farmaceutické prostředky v pevné dávkovači formě nebo ve formě gelů, především ve formě kapslí nebo tablet.Podle výhodného, provedení vynálezu jsou farmaceutickými prostředky kapsle obsahující účínné množství, zpravidla hmotnostně 10 až 100 %, s výhodou 50 až 95 % a výhodněji 75 až 85 % a nejvýhodněji 80 až 85 % natriumhydrogenfosfátové nebo sodné soli, s výhodou sodné soli alespoň jednoho derivátu sulfonamidu obecného vzorce I. Takové prostředky obsahují hmotnostně přibližně 0 až 25 % a s výhodou '8 až 15 % ředidla nebo pojidla, jako je například laktóza nebo mikrokrystalická celulóza; přibližně 0 až 10 %, s výhodou přibližně 3 až 7 % rozptylovacího činidla, jako je modifikovaný škrob nebo celulózový polymer, zvláště příčně zesítěná karboxymethylcelulóza, například natriumkroskarmelóza (natriumkroskarmelóza NF je obchodním produktem obchodního názvu ACDI-SOL, společnosti FMC Corporation,-Philadelphia, PA) nebo natriumglykolát škrobu; a 0 až 5 %, s výhodou 0,1 až 2 % mazadla, jako je stearát sodný, mastek, a stearát hořečnatý. Rozptylovací činidlo, například natriumkroskarmelóza nebo natriumglykolát škrobu způsobují rychlý rozpad celulózové matrice pro bezprostřední uvolnění účinné látky po rozpuštění povlakového polymeru. Ve všech provedeních se přesné množství účinné látky a pomocných činidel může stanovovat experimentálně a závisí na cestě podání a na ošetřovaném stavu. Jakožto pevné formy podávání přicházejí podle vynálezu v úvahu také tablety.
Výhodné prostředky se připravují ze sterilních lyofilizovaných prášků obsahujících sodnou sůl sulfonamidu. Vynález se také týká takových lyofilizovaných prášků a způsobů jejich přípravy.
Podle jednoho provedení mají prostředky podobu lyofilizovaných pevných látek obsahujících alespoň jednu natriumhydrogenf osf átovou nebo sodnou, s výhodou sodnou sůl alespoň jednoho derivátu sulfonamidu obecného vzorce I, přičemž obsahují rovněž jednu nebo několik následujících látek:
pufr, například natrium nebo kaliumfosfát'nebo citrát, solubilizační činidlo, například polyethylenglykol-8-kaprilokaprinové glyceridv (například LABRASOL, obchodní produkt společnosti Gattefosse SA., Francie), dimethylsulfoxid (DMSO), bis(trimethylsilyl)acetamid, ethanol, propylenglykol (PG) nebo polyvinylpyrrolidon (PVP) a cukr nebo jiný uhlohydrát, jako je sorbitol nebo dextroza (zpravidla ve hmotnostním množství přibližně 1 až 20 %, s výhodou přibližně 5 až 15 % a především přibližně 5 až 10 %).
Pro podávání se lyofilizovaný prášek mísí (zpravidla k získání jednotlivé dávky nebo prostředku představujícího mnoho dávek, v množství 100 až 500 mg, s výhodou 250 mg) se vhodným nosičem, jako je fosfátem pufrovaná solanka.
Jakožto jiná výhodná provedení prostředků pro parenterální podávání se uvádějí prostředky obsahující alespoň jednu natriumhydrogenfosfátovou nebo sodnou sůl, s výhodou sodnou sůl alespoň jednoho derivátu sulfonamidu obecného vzorce I; pufr, například natriumfosfát nebo kaliumfosfát nebo natriumcitrát nebo kaliumcitrát; a cukr jako sorbitol nebo dextrózu. Podle výhodného provedení, zde podrobně popsaného, obsahují prostředky alespoň jednu sodnou sůl alespoň jednoho derivátu sulfonamidu obecného vzorce I, natriumfosfátový pufr a dextrózu. Dextroza se může přidávat v podobě sterilního dextrózového ····
23.·· ·· • · · · · • · · · · roztoku, který je snadno dostupným obchodním produktem, jak je pracovníkům v oboru známo.
Způsoby použití
Způsoby použití prostředků podle vynálezu pro upravování vzájemného působení endotelinového peptidů s receptory ETa a/nebo ETb vynález zahrnuje. Při těchto způsobech se uvádí do vzájemného styku receptory s alespoň jednou farmaceuticky vhodnou solí sulfonamidu, s výhodou se sodnou solí sulfonamidu před uvedením do styku, současně s uvedením do styku nebo po uvedení do styku receptorů s endotelinovým peptidem.
Způsob inhibice vázání endotelinového peptidů na endotelinový receptor vynález zahrnuje. Při těchto způsobech se uvádí do vzájemného styku receptor s alespoň jedním prostředkem farmaceuticky vhodné solí sulfonamidu, před uvedením do styku, současně s uvedením do styku nebo po uvedení do styku receptorů s endotelinovým peptidem.
Způsoby ogetřování porch způsobených endotelinem zahrnují, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, vysoký krevní tlak, asthma, šok, oční hypertenzi, glaukom, nepřiměřenou ledvinovou perfuzi a jiné stavy, které jsou nějakým způsobem zprostředkovávané endotelinovým peptidem nebo ošetřování poruch, které zahrnují vosokonstrikci nebo jejichž symptomy se mohou zmírňovat podáváním endothelinových antagonistů nebo agonistů.
Způsoby se zvláště týkají ošetřování endotelinem zprostředkovávaných poruch podáváním účinných množství prostředků farmaceuticky vhodných volí sulfonamidů, jejich prodrog nebo vhodných derivutů,sulfonamidů. Způsoby se obzvláště týkají ošetřování endotelinem zprostředkovávaných poruch, jako je vysoký krevní tlak, kardiovaskulární choroby, choroba srdce • ···· ♦ ·· ·· ·· ·
-· Z·2·· — · · · • · · · · • · · · ··· ··· ··· ·· včetně infarktu myokardu, pulmonární hypertense, erythropoietinem zpostředkovávaná hypertenze, nemoci dýchacího ústrojí, záněty, včetně asthma, bronchokonstrice, oftalmologické nemoci, nemoci Žaludku a střev, selhání ledvin, endotoxinový šok, poruchy menstruace, porodní stavy, rány, anafylaktický .šok, hemorrhagický šok a jiné nemoci, na kterých se podílí endotelinem zprostředkovávané fyziologické odezy, při kterém se podává účinné množství alespoň jednoho prostředku obsahujícího farmaceuticky vhodnou sůl sulfonamidu podle vynálezu ve farmaceuticky vhodném · nosiči. Výhodné je ošetřování vysokého krevního tlaku a selhání ledvin.
Podle výhodnějších způsobů ošetřování se podávají prostředky obsahující sloučeninu, která inhibuje vzájemné působení endotelinu-1 s ETa receptory s IC50 v množství nižším než 10 μΜ, s výhodou nižším než 5 μΜ, výhodněji nižším než 1 μΜ, především nižším než 0,1 μΜ a nejlépe nižším než 0,05 μΜ. Jinými výhodnými jsou způsoby, při kterých se podávají prostředky obsahující farmaceuticky vhodné soli alespoň jedné sloučeniny, která je ETa selektivní nebo farmaceuticky vhodné soli alespoň jedné sloučeniny, která je ETb selektivní. Způsoby, při kterých se podávají sloučeniny, které jsou ETa selektivní, jsou vhodné pro ošetřování poruch, jako je vysoký krevní tlak a způsoby, při kterých se podávají sloučeniny, které jsou ETb selektivní, jsou vhodné pro ošetřování poruch, jako je asthma, které vyžadují bronchodilataci.
Při takových způsobech se podává účinné množství prostředku obsahujícího terapeuticky účinné množství farmaceuticky vhodné soli sloučeniny podle vynálezu, formulované pro orální, intravenózní, lokální nebo topické podání osobám, které mají symptomy jedné nebo několika nemocí a poruch, jako jsou vysoký krevní tlak, kardiovaskulární choroby, choroby srdce včetně infarktu myokardu, nemoci dýchacího ústrojí včetně asthma, záněty, oftalmologické nemoci, nemoci žaludku a střev, selhání ledvin, ledvinová vasokonstrice zprostředkovávaná činidly potlačujícími imunitu, erythropoietinem zpostředkovávaná vasokonstrikce, endotoxinový šok, anafylaktický šok, hemorrhagický šok, pulmonární hypertenze a ostatní nemoci, na kterých se podílí endotelinem zprostředkovávané fyziologické odezy. Podává se množství účinné ke snížení nebo k úplné eliminaci jednoho nebo několika symptomů uvedených poruch.
Vynález se také týká.způsobů identifikace a izolace endotelinových receptorových subtypů. Zvláště se týká způsobu detekce, rozlišení a izolace endotelinových receptorů za použití sloučenin podle vynálezu. Zvláště se týká způsobu detekce, rozlišení a izolace endotelinových receptorů za použití derivátů sulfonamidu.
Kromě toho se vynález týká způsobů identifikace sloučenin, které jsou vhodné pro ošetřování určitých nemocí na základě jejich preferenční afinity pro určitý endotelinový receptorový subtyp.
Vynález zahrnuje výrobky, které obsahují obalový materiál, prostředek podle vynálezu, který je účinný ke zmírňování symptomů poruch zprostředkovávaných endotelinem, antagonizujících působení endotelinu nebo inhibici vázáni endotělinového peptidu na ET receptor, přičemž prostředek, obsažený v obalovém materiálu, zahrnuje sloučeninu, která má IC50 nižší než přibližně 10 μΜ a etiketa uvádí, Že se prostředku používá k antagonizování vlivů endotelinu, k ošetřování poruch zprostředkovávaných endotelinem nebo inhibici vázání endotelinového peptidu na ET receptor.
Způsob přípravy
Vynález se také týká přípravy soli s alkalickým kovem hydrofobního volného sulfonamidu. Tento způsob zahrnuje roz-
··· ·
26·’-, pouštění volného sulfonamidu v organickém rozpouštědle, promytí rozpuštěného volného sulfonamidu nasyceným roztokem soli alkalického kovu a izolaci soli alkalického kovu sulfonamidu z organické fáze. Jakožto výhodné rozpouštědlo pro tento způsob se uvádí ethylacetát nebo tetrahydrofuran. Výhodnými alkalickými kovy jsou sodík, draslík, vápník a. hořčík, přičemž nejvýhodnější je . sodík. Podle výhodného provedení se používá nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo uhličitanu sodného jakožto roztoku alkalického kovu. Nejvýhodnějším je hydrogenuhličitan sodný.
Izolace s výhodou zahrnuje vysušení roztoku soli v organickém rozpouštědle, koncentraci, roztoku soli, krystalizaci soli v jednom nebo v několika organických rozpouštědlech nemísitelných s vodou a odfiltrování sulfonamidové soli. Výhodnými rozpouštědly, němísitelnými s vodou, jsou dichlormethan a ether. Po izolaci sulfonamidové soli může způsob zahrnovat ještě čištění soli.
Způsob je vhodný zvláště pro výrobu sodné soli 4-chlor3-methyl-5-(2-(6-methylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3-thienylsulfonamido)izoxazolu, sodné soli N2-(3-kyanomethyl-2,4,6trimethylfenyl)-3-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolylsulfamoyl)-2 thiofenkarboxamidu, sodné soli N2-(3-acetyloxymethyl-2,4,6trimethylfenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2 thiofenkarboxamidu a sodné soli N2-(3-hydroxyméthyl-2,4,6-trimethylfenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2thiofenkarboxamidu.
Výhodnými jsou soli sulfonamidů s alkalickými kovy, zvláště soli, připravené způsobem podle vynálezu. Jakožto výhodná sulfonamidová sůl se uvádí sodná sůl 4-chlor-3-methyl-5-(2-(6methylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3-thienylsulfonamido)izoxazolu.
·»··
2/ <-· · · · · ··· • · · · · · • ··· ··· ·· ·· ·· všechny technické a vědecké způsobem, kterému pracovníci se poukazuje na patentovou a
Definice
Pokud není jinak uvedeno, výrazy se zde používají obvyklým v oboru rozumí. Pro další poučení další literaturu.
Zde používaný výraz endotelinová peptidy zahrnuje peptidy, které mají v podstatě aminokyselinovou sekvenci endotelihu-1, endotelinu-2 nebo endotelinu-3 a které působí jako potentní endogenní vasokonsktriktorové peptidy.
Zde používaný výraz endotelinem zprostředkovávaný stav, se míní stav, který je způsobován abnormální andotelinovou aktivitou nebo při kterém sloučeniny, které inhibují endotelinovou aktivitu mají terapeutické použití. Takové nemoci zahrnují příkladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, vysoký krevní tlak, kardiovaskulární choroby, asthma, záněty, oftalmologické nemoci, menstruační poruchy, porodní stavy, nemoci žaludku a střev, selhání ledvin, pulmonární hypertenzi, endotoxinový šok ahemorrhagický šok. Stavy zprostředkovávané endotelinem zahrnují také stavy, které jsou způsobovány terapií činidly, jako je erythropoietin a činidla snižující imunitu, která zvyšují hladiny endotelinu.
Zde používaným výrazem účinné množství sloučeniny pro ošetřování určité nemoci se míní množství, které je dostatečné ke zmírňování nebo k nějakému snižování symptomů spojených s nemocí. Takové množství se může podávat jako jedna dávka nebo podle režimu, který je účinný. Množství může .ošetřovat nemoc avšak zpravidla se podává ke zmírňování symptomů nemoci. Zpravidla je nutné opakované podávání k dosažení žádaného zmírnění symptomů.
Zde používaným výrazem endotelinový agonist se míní sloučenina,která potenciuje nebo vykazuje biologickou aktivitu
β · • · toto spojenou nebo inheretní pro endotelinový peptid.
Zde používaným výrazem endotelinový antagonist se míní droga nebo protilátka, která inhibuje endotelinem stimulovanou vasokonstrikci a kontrakci a jiné fyziologické odezvy zprostředkovávané endotelinem. Antagonist může působit tím, že brání vzájemnému působení endotelinu s receptorem specifickým pro endotelin nebo brání fyziologické odezvě na bioaktivitu endotelinového izopeptidu, jako je vasokonstrikce. Endotelinový antagonist tedy brání endotelinem stimulované vasokonstrikci nebo jiné odezvě nebo brání vzájemnému působení endotelinu s receptorem specifickým pro endotelin, jako jsou receptory ΕΤα, jak lze doložit testy známými pro pracovníky v oboru.
účinnost potenciálních agonistů a antagonistů se může posuzovat o sobě známými způsopby pracovníkům v oboru. Například se může endotelinová agonistová aktivita identifikovat podle schopnosti stimulovat vasokonstrikci izolované krysí hrudní aorty nebo vrátnicových cévních kruhových segmentů (Borges a kol., Tissue selectivity of endothelin, Eur. J. Pharmacol. 165, str. 223 až 230, 1989). Endotelinová antagonitová aktivita se může posuzovat podle schopnosti narušovat endotelinem navozovanou vasokonstrikci. Příklady takových testů jsou včásti praktických příkladů provedený vynálezu. Jak shora uvedeno, výhodné ICso koncentrace se stanovují se zřetelem na testy, při kterých se testovaná sloučenina inkubuje s buňkami nesoucími ET receptor při teplotě 4 ’C. Identifikují se hodnoty pro testy, při kterých se inkubační stupeň provádí při méně výhodných teplotách 24 °C. Pro účely srovnání jsou tyto koncentrace někdy vyšší než koncentrace stanovené při teplotě 4 eC
Zde používaný výraz biologická aktivita nebo bioaktivita endotelinu zahrnuje jakoukoliv aktivitu navozenou, potenciovanou nebo ovlivňovanou endotelinem in vivo. Zahrnuje také schopnost vázat se na určité receptory a navozovat funkční odezvu, jako je vasokonstrikce. Může se stanovovat při testech • ·
2δ··in vivo nebo in vitro, které jsou popsány v příkladové části. Příslušné aktivity zahrnují, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, vasokonstrikci, vasorelaxaci a bronchodilataci. Například se zdá, že ETb receptory jsou expresovány ve vaskulárních endotelových buňkách a mohou zprostředkovávat vasodilataci a jiné takové odezvy; zatímco ETa receptory, které jsou endotelin-1 specifické, jsou ve hladkém svalstvu a jsou vázány na vasokonstrikci. Jakékoliv testy, známé pracovníkům v oboru, k měřeni nebo ke zjištění takové aktivity se mohou používat k posuzování takové aktivity (například Spokes a kol., J. Cardiovasc. Pharmacol. 13(Suppl. 5), str. S191 až S192, 1989; Spinella a kol., Proč. Nati. Acad. Sci.
7446, 1991; Cardell a kol., Neurochem.
574, 1991; a příklady provedení vynálezu
USA 88, str. 7443 až Int. 18, str. 571 až
Zde používaný výraz biologická dostpnost se týká rychlosti a míry absorpce. Způsoby stanovení biologické dostupnosti jsou pracovníkům v oboru dobře známy. Například biologická dostupnost jakékoliv popisované sloučeniny se může stanovit empiricky podáním sloučeniny živočichovi, následným odebíráním vzorků krve po určitou dobu a měřením koncentrace sloučeniny v krvi. Poločas in vivo (t|) se definuje jako doba, za kterou se koncentrace sloučeniny v krvi sníží na polovinu. Stanovení plochy pod křivkou pro intravenózní podání se může použít ke zjištění plochy pod křivkou pro orální podání, čímž se získají hodnoty biologické dostupnosti (například Milo Gibal, Biopharmaceutics and Pharmacology, 4. vydání, Lea a Sediger, 1991).
Zde používaný výraz účinnost se vztahuje na maximální působení, kterého lze použitím sloučenina dosáhnout. Způsoby stanovení účinnosti jsou pracovníkům v oboru dobře známy. Například se může stanovit vlastnostmi sloučeniny a jejím systémem receptor-efektor a reflektuje se hladinou křivky koncentrace-působení. účinnost in vivo se týká účinnosti stanovené na zvířecích modelech. Například in vivo účinnost popisovaných
sloučenin se může stanovit podle zlepšení hypoxií navozené pulmonární hypertenze u krys. V této souvislosti se účinnost in vivo týká schopnosti sloučeniny vrátit zvýšený pulmonární arteriový tlak na normální hodnotu (například DiCario a kol., Am. J. Physiol. 269, str. L69O až L697, 1995).
Zde používaný výraz IC50 se týká množství, koncentrace nebo dávky určité testované sloučeniny, která umožňuje 50% inhibici maximální odezvy, jako je vázání endotelinu ná tkáňové receptory v testu měření takové odezvy.
Zde používaný výraz ECso se týká množství, koncentrace nebo dávky určité testované sloučeniny, vyvíjející odezvu závislou na dávce při 50 % maximální exprese určité odezvy, která je navozena, vyvolána nebo potenciovaná určitou testovanou sloučeninou.
Zde používaný výraz sulfonamid, který je ETa selektivní, se míní sulfonamid, který vykazuje IC50 alespoň přibližně 10 krát nižší se zřetelem na ETa recetory než ETb receptory.
Zde používaný výraz sulfonamid, který je ETb selektivní, se míní sulfonamid, který vykazuje IC50 alespoň přibližně 10 krát nižší se zřetelem na ETb recetory než ETa receptory.
Zde používaný výraze farmaceuticky vhodné soli, estery, hy dráty,^golyáby-.^nebo-á iné- der iváty sloučenin zahrnú j e^j ákeko^ liv soli, estery nebo jiné deriváty, které mohou pracovníci v oboru připravovat za použití o sobě známých způsobů pro přípravu takových derivátů, přičemž se získají sloučeniny, které se mohou podávat zvířatům nebo lidem bez podstatnějšího toxického působení a které jsou bud farmaceuticky účinné nebo jsou prodrogami. Farmaceuticky vhodné soli zahrnují příkladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin včetně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, solí sodných, draselných, lithných, vápenatých a hořečnatých; soli přechodových kovů, jako jsou soli zinku, mědi a hliníku; soli polykationtových protiiontů, například, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, amoniové a substituované amoniové soli a organické aminové soli, jako jsou hvdroxyalkylaminové a alkylaminové; soli minerálních kyselin, například, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, hydrochloridy a sulfáty, soli organických kyselin například, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, acetáty, laktáty, maíáty, tartráty, citráty, askorbátv, sukcináty, butyráty, valeráty a fumaráty. V úvahu přicházejí také odpovídající estery.
Výhodné farmaceuticky vhodné soli zahrnují příkladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, soli N,N'-dibenzylethylendiaminu, chlorprocainu, cholinu, amonia, diethanolaminu a jiných hydroxyalkýlaminů, ethylendiaminu, N-methylglukaminu, procainu, N-benzylfenethylaminu, l-para-chlorbenzyl-2-pyrrolidin-1'-ylmethylbenzimidazolu, diethylaminu a jiných alkylaminů, piperazinu, tris(hydroxymethyl)aminomethanu, hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, natriumhydrogenfosfátu, dinatriumfosfátu, sodíku, zinku barya, zlata, stříbra a bismutu. Sodné soli, zvláště sodná sůl každé sloučeniny je podle vynálezu nejvhodnější.
Zde používaným výrazem sodné soli se míní soli jakékoliv sodné sloučeniny, ve které protiiont zahrnuje Na+ a může zahrnovat ještě jiné ionty, například HPO42. Zde používaným výrazem sodná sůl (spíše než sodné soli) se míní sůl, ve které je Na+ protiiontem.
Zde používaným výrazem ošetřování se míní jakýkoliv způsob, při kterém symptomy stavů, poruch nebo nemocí jsou zmírňovány nebo jinak příznivě měněny. Ošetřování také zahrnuje jakékoliv farmaceutické použití sloučenin podle vynálezu jako antikoncepčních činidel.
Zde používaným výrazem zmírnění symptomů určitých'poruch podáváním určitého farmaceutického prostředku podle vynálezu se míní jakékoliv zmírnění, at trvalé nebo dočasné, setrvalé nebo přechodné, které se může přičítat nebo spojovat s podáváním farmaceutického prostředku podle vynálezu.
Zde používaným výrazem v podstatě čistý se míní dostatečně homogenní, prostý snadno zjistitelných nečistot za použití o sobě známých analytických způsobů, jako je chromatografie v .tenké vrstvě (TLC), gelová elektroforéza a vysoce účinná kapalinová chromatografie (HPLC), které používají pracovníci v oboru k posouzení takové čistoty nebo dostatečné čistoty takže další čištění nevede ke zjistitelné změně fyzikálních nebo chemických vlastností, jako jsou enzymatická a biologická účinnost sloučenin podle vynálezu. Způsoby čištění sloučenin podle’ vynálezu k získání v podstatě chemicky čistých sloučenin jsou pracovníkům v oboru známy. V podstatě chemicky čisté sloučeniny, mohou však být směsí ‘Stereoizomérů. V takovém případě další čištění může zvyšovat specifickou aktivitu sloučenin. .
Zde používaný výraz biologická účinnost se týká účinnosti in vivo sloučenin podle vynálezu nebo fiziologické odezvy, ke které dochází po podání in vivo sloučeniny, farmaceutického prostředku nebo směsi podle vynálezu. Biologická účinnost tak zahrnuje terapeutické působení a farmaceutickou účinnost takových sloučenin, prostředků nebo směsí.
Zde používaným výrazem zvýšená stabilita prostředku se míní, že je procento účinné látky, obsažené ve farmaceutickém prostředku, stanovené pro pracovníky v oboru známým způsobem, jako je například vysoce účinná kapalinová chromatografie a plynová chromatografie, v daném časovém období po přípravě prostředku výrazně vyšší než procentový obsah účinné látky v jiném prostředku ve stejném časovém období po přípravě pro• · · · * • · ·· · ··· středku. V tomto případě prostředek dříve připravený má zvýšenou stabilitu se zřetelem na později připravený prostředek.
Zde používaným výrazem prodroga se míní sloučenina, která po podání in vivo, se metabolizuje nebo jinak mění na biologicky, farmaceuticky nebo terapeuticky aktivní formu sloučeniny. Pro výrobu prodrogy se farmaceuticky účinná látka modifikuje tak, aby se aktivní sloučenina regenerovala metabolickými procesy. Prodroga se má konstruovat tak, aby měnila charakteristiky metabolické stability nebo transportu drogy, aby maskovala vedlejší účinky nebo toxicitu, aby zlepšovala chub drogy nebo aby měnila jiné charakteristiky nebo vlastnosti drogy. Při dobrých znalostech farmakodynamického procesu a metabolismu drogy in vivo, mohou pracovníci v oboru, jakmile znají farmaceuticky účinnou látku konstruovat prodrogu sloučeniny (například Nogrady, Medicinal Chemistry A Biocehmical Approach, Oxford Univerzity Press, New Yourk, str. 388 až 392, 1985). Například sukcinylsulfathiazol je prodrogou 4-amino-N-(2-thiazoyl)benzensulfonamidu (sulfathiazol), která má obměněné transportní charakteristiky.
Zde používaný výraz kyselinový izoster znamená skupinu, která je výrazně ionizována při fyziologické hodnotě pH·. Příklady vhodných kyselinových izosterů zahrnují sulfo, fosfono, alkysulfonylkarbamoyl, tetrazolyl, arylsulfonylkarbamoyl a heteroarylsulfonylkarbamoyl.
Zde používaným výrazem atom halogenu nebo halo nebo halogenid se míní atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Zde používaným výrazem pseudohalogenid se míní, že sloučenina se chová v podstatě jako halogenid. Takových sloučenin se používá stejným způsobem a zpracovávají se stejným způsobem jako halogenidy (X, přičemž X znamená atom halogenu, jako chloru nebo bromu). Pseudohalogenidy zahrnují příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, kyanid, kyanát, thiokyanát, • ·· l· selenokyanát a azid.
Zde používaným výrazem halogenalkyl se míní nižší alkylová skupina, ve které je alespoň jeden atom vodíku nahrazen atomem halogenu například, tedy bez záměru na jakémkoliv omezeni, skupina chlormethylová, trifluormethylová a l-chlor-2fluoreťhylová.
Zde používaným výrazem alkyl se míní alifatická uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězce s 1 až 12 atomy uhlíku. Výhodnou alkylovou skupinou je nižší alkylové skupina s 1. až 6 atomy uhloku. Rozvětvením se míní, že jedna nebo několik nižších alkylových skupin, například skupina met•hylová, ethylová nebo propylová, je vázána na lineární alkylový řetězec. Alkylové skupiny mohou být nesubstituované nebo na sobě nezávisle substituované jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, atom halogenu, skupinu karboxylovou, formylovou, sulfoskupinu, sulfinoskupinu, karbamoylovou skupinu, aminoskupinu a iminoskupinu. Jakožto příklady alkylových skupin se uvádějí skupina methylová, ethylová a propylová.
Zde používaným výrazem nižší v souvislosti s alkylovou, alkenylovou a alkinylovou skupinou se míní skupiny obsahující přibližně 6 nebo méně atomů uhlíku. Výrazu se používá také v souvislosti s arylovou nebo heteroarylovou skupinou, která obsahuje 6 nebo méně atomů uhlíku v kruhu. Výraz nižší alkyl, nižší alkenyl a nižší alkinyl znamená, Že řetězec má méně než přibližně 6 atomů uhlíku. Podle výhodného provedení mají sloučeniny podle vynálezu alkylové, alkenylové nebo alkinylové podíly, které jsou nižšími alkylovými, nižšími alkenylovámi a nižšími alkinylovými skupinami.
Zde používaným výrazem alkenyl se míní alifatická uhlovodíková skupina, mající dvojnou vazbu mezi sousedními uhlíkovýí
f.
mi atomy, s přímým nebo s rozvětveným řetězce se 2 až 10 atomy uhlíku. Výhodné alkenylové skupiny mají 2 až 4 atomy uhloku. Rozvětvením se míní, že jedna nebo několik nižších alkylových nebo alkenylových skupin je vázána na lineární alkenylový řetězec. Alkenylové skupiny mohou být nesubstituované nebo na sobě nezávisle substituované jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, atom halogenu, skupinu karboxylovou, formylovou, sulfoskupinu, sulfinoskupinu, karbamoylovou skupinu, aminoskupinu a iminoskupinu. Jakožto příklady alkenylových skupin se uvádějí skupina ethenylová, propenylová a butenylová.
Zde používaným výrazem alkinyl se míní alifatická uhlovodíková skupina, mající trojnou vazbu mezi sousedními uhlíkovými atomy, s přímým nebo s rozvětveným řetězcem se 2 až 10 atomy uhlíku. Rozvětvením se míní, že jedna nebo několik nižších alkylových nebo alkenylových nebo alkinylových skupin je vázána na lineární alkinylový řetězec. Jakožto příklady alkinylových skupin se uvádí skupina ethinylová.
Zde používaným výrazem aryl se míní aromatický monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový systém obsahující 3 až 15 nebo 16 atomů uhlíku, s výhodou 5 až 10 atomů uhlíku. Jakožto arylová skupina se příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádí skupina fenylová, substituovaná fenylová, naftylová a substituovaná naftylová skupina, přičemž substituenty jsou nižší alkylová skupina, atom halogenu nebo nižší alkoxyskupina. Výhodnými jsou nižší arylové skupiny obsahující méně než 7 atomů uhlíku ve struktuře kruhu.
Používané výrazy například alkyl, alkoxy, karbonyl jsou pracovníkům v oboru srozumitelné. Například se výrazem alkyl míní nasycený uhlíkový řetězec obsahující jeden nebo několik atomů uhlíku. Řetězec může být přímý nebo rozvětvený nebo zahrnuje cyklické podíly nebo je cyklický. Výrazem alicyklický
to·**
-: 36 se míní arylové skupiny, které jsou cyklické.
Zde používaným výrazem cykloalkyl se míní nasycený cyklický uhlíkový řetězec. Výrazem cykloalkenyl a cykloalkinyl se míní cyklický uhlíkový řetězec, který má alespoň jednu dvojnou nebo trojnou vazbu. Cyklické podíly uhlíkových řetězců mohou zahrnovat jedno, dvě nebo několik konjugovaných kruhů.
Zde používaným výrazem cykloalkenyl se míní nearomatický monocyklický nebo multicyklický kruhový systém .obsahující dvojnou vazbu mezi sousedními atomy uhlíku se 3 .až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady monocyklické cykloalkenylové skupiny se uvádí skupina cyklopentenylová a cyklohexenylová, přičemž výhodnou je skupina cyklohexenylová. Jakožto příklady multicyklické cykloalkenylové skupiny se uvádí skupina norbornylenvlová. Cykloalkenylové skupiny mohou být na sobě nezávisle substituovány jedním nebo několika atomy halogenu nebo alkylovými skupinami.
Zde používaným výrazem halogenalkyl se míní nižší alkylová skupina, ve které je alespoň jeden atom vodíku nahrazen atomem halogenu. Příkladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, se uvádí skupina chlormethylová, trifluormethylová a 1chlor-2-fluorethylová.
Zde používaným výrazem halogenalkoxy se míní skupina R0-, kde znamená R halogenalkylovou skupinu.
Zde používaným výrazem karboxamid se míní skupina obecného vzorce RPC0NH2, kde znamená R alkylovou nebo arylovou skupinu, s výhodou nižší alkylovou skupinu nebo nižší arylovou skupinu a p nulu nebo 1.
Zde používaným výrazem alkylaminokarbonyl se míní skupina obecného vzorce -C(O)NHR, kde znamená R atom vodíku, alkylovou
4 4 4· • 4
• 4' skupinu, s výhodou nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, s výhodou nižší arylovou skupinu.
Zde používaným výrazem dialkylaminokarbonyl se míní skupina obecného vzorce -C(O)NR'R, kde znamená R· a R na sobě nezávisle alkylovou nebo arylovou skupinu, s výhodou nižší alkylovou nebo nižší arylovou skupinu. Výrazem karboxamid se míní skupina obecného vzorce NR'COR.
Zde používaným výrazem alkoxykarbonyl se míní skupina obecného vzorce -C(0)OR, kde znamená R alkylovou skupinu, s výhodou nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, s výhodou nižýší arylovou skupinu. .
Zde používaným výrazem alkoxy a thioalkoxy se míní skupina obecného vzorce R0- nebo RS-, kde znamená R alkylovou skupinu, s výhodou nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, s výhodou nižší arylovou skupinu.
Zde používaným výrazem halogenalkoxy se míní skupina obecného vzorce RO-, kde znamená R halogenalkylovou skupinu.
Zde používaným výrazem aminokarbonyl se míní skupina vzorce -C(O)NH2.
Zde používaným výrazem cykloalkyl se míní nasycený cyklický uhlíkový řetězec. Výrazem cykloalkenyl a cykloalkínyl se míní cyklické uhlíkové řetězce, které mají alespoň jednu dvojnou nebo trojnou nenasycenou vazbu. Cyklické podíly mohou mít jeden, dva nebo tři konjugované kruhy.
Zde používaným výrazem alkylendioxy se míní skupina -O-alkyl-O-, ve které má alkyl shora uvedený význam. Náhradou analogu alkylendioxy se míní alkylendioxyskupina, ve které je alespoň ‘ jeden atom kyslíku nahrazen podobným atomem nebo skupinou ze souboru zahrnujícího atom síry, dusíku, iminosku9 9 * · • * · · · • · · · · > · 9 · · · · 9
9 ·
99 pinu a atom selenu. Jakožto příklad náhrady alkylendioxyskupiny se uvádí ethylenbis(sulfandiyl)ová skupina. Výrazem alkylenthioxyoxy se míní skupina -S-alkyl-O- nebo -O-alkyl-S- a výrazem alkylendithioxy se míní skupina -S-alkyl-S-.
Zde používaným výrazem heteroaryl se míní aromatický monocyklický nebo konjugovaný cyklický systém, kde alespoň jeden atom uhlíku kruhového systému je nahrazen jinými atomy, než je atom uhlíku, například atomem dusíku, kyslíku nebo síry. Výhodné cyklické systémy obsahuji jeden nebo dva konjugované kruhy .a mají přibližně 3 až přibližně 7 členů v každém kruhu. Podobně jako arylové skupiny mohou být hěteroarylové skupiny nesubstituovány.nebo substituovány jedním nebo několika substituenty. Jakožto příklady heteroarylových skupin se uvádí skupina pyrazinylová, pyrazolylová, tetrazolylová, furylová, (2- nebo 3-)thienylová, (2-, 3- nebo 4-)pyridylová, imidazoylová, pirimidinylová, izoxazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, chinolinylová, indolylová, isochinolinylová, oxazolylová a 1,2,5-oxadiazolylová skupina. Jakožto výhodné skupiny se uvádějí pětičlenné až šestičlenné dusík obsahující kruhy1, jako je například skupina pyrimidinylová.
Zde používaným výrazem alkoxykarbonyl se míní alkyl-O-COskupina. Příkladně se jako skupina alkoxykarbonylová uvádí skupina methoxykarbonylová a ethoxykarbonylová.
Zde používaným výrazem karbamoyl se míní skupina -CONH2. Jako všechny shora uvedené skupiny i tato skupina je nésubstituovaná nebo je substituovaná. Substituovaná karbamoylová skupina zahrnuje například skupinu -CONY2Y3 , kde znamená Y2 a Y3 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, kyanonižší alkylovou, arylalkylovou, heteroaralkylovou, karboxynižší alkylovou, karboxynižší alkylovou substituovanou arylovou skupinou, karboxynižší alkylovou substituovanou karboxyskupinou, karboxynižší alkylovou substituovanou hydroxyskupinou, karbo-.ÍU.4 xynižší alkylovou substituovanou heteroarylovou skupinou,,skupinu karbamoylnižší alkylovou, alkoxykarbonylnižší alkylovou nebo alkoxykarbonylnižší alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou za podmínky, že pouze jeden ze symbolů Y2 a Y3 znamená atom vodíku a jestliže jeden ze symbolů Y2 a Y3 znamená skupinu karboxynižší alkylovou, karboxynižší alkylovou substituovanou arylovou skupinou, skupinu karbamoylnižší alkylovou, alkoxykarbonylnižší alkylovou nebo alkoxykarbonylnižší alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou, znamená druhý ze symbolů Y2 a Y3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu. S výhodou znamenají Y2 a Y3 násobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, kyanonižší alkylovou, arylalkylovou, heteroaralkylovou, karboxynižší alkylovou, karboxynižší alkylovou substituovanou arylovou skupinou a skupinu karbamoylnižší alkylovou.
Zde používaným výrazem N-(4-halogen-3-methyl-5-izoxazolyl)-, N-(4-halogen-5-methyl-3-izoxazolyl)-, N-(3,4-dimethyl5-izoxazolyl)-, N--( 4-halogen-5-methyl-3-izoxazolyl)- a N-(4,5dimethyl-3-izoxazolyl/derivát se míní sloučeniny, ve kterých má Ar2 stejný význam jako specifikovaná sloučenina avšak Ar1 znamená skupinu N-(4-halogen-3-methyl-5-izoxazolyl)ovou, N(4-halogen-5-methyl-3-izoxazolyl)ovou, N-(3,4-dimethyl-3-isoxazolyl)ovou, N-(4-halogen-5-methyl-3-izoxazolyl)ovou nebo N(4,5-dimethyl-3-izoxazolyl)ovou / přičemž se halogenem míní kterýkoliv atom halogenu, s výhodou však atom chloru nebo bromu.
Zde používé zkratky pro chránící skupiny, pro aminokyseliny a pro jiné sloučeniny jsou běžně plužívanými zkratkami nebo zkratkami podle organizace IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomeclature (Biochem. 11, str. 942 až 944, 1972), pokud není uvedeno jinak.
·· • ·♦·· · · '»· ···
A. Soli sulfonamidových sloučenin
Vynález se týká solí, zvláště sodných solí sulfonamidových sloučenin pro použití k výrobě farmaceutických prostředků a způsobů použití podle vynálezu, kde znamená Ar1 izoxazolovou skupinu a sloučeniny mají obecný vzorec II
kde znamená R1 a R2 bud skupinu ze souboru (i), (ii) nebo (iii,), přičemž (i) R1 a R2 znamená na sobě nezávisle atom vodíku, aminoskupinu, nitroskupinu, atom halogenu, pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, alkyloxyskupinu, skupinu halogenalkylovou, alkysulfinylovou, alkylsulfonylovou, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, arylthioskupinu, skupinu arylsulfinylovou, arylsulfonylovou, halogenalkylovou, halogenarylovou, alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, aminokarbonylovou, arylkarbonylovou, formylovou skupinu, popřípadě substituovanou amidoskupinu, popřípadě substituovanou ureidoskupinu, přičemž alkylový, alkenylový a akinylový podíl obsahuje 1 až přibližně 14 atomů uhlíku a má přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec a arylový podíl obsahuje přibližně 4 až 16 atomů uhlíku, přičemž však R2 neznamená atom halogenu nebo atom pseudohalogenu, (ii) R1 a R2 spolu tvoří skupinu ~(CH2)n, kde n je 3 až 6, (iii) R1 a R2 spolu tvoří skupinu 1,3-butadienylovou, • · · • ··· »
·· · za podmínky, že Ar2 neznamená fenylovou nebo naftylovou skupinu v případě, že Ar1 znamená N-(5-izoxazolyl)ovou nebo N-(3-izoxazolyl)ovou skupinu, pokud izoxazolem není skupina 4-halogenizoxazolová, 4-alkylizoxazolová skupina s 8 až 15 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo sloučeninou je 4-bifenylsulfonamid, který je nesubstituován v poloze 2 nebo 6 na fenylovém podílu vázaném na sulfonamid.
Podle výhodného provedení znamená R1 a R2 na sobě nezávisle skupinu alkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, nižší halogenalkylovou, atom halogenu, atom pseudohalogenu nebo atom vodíku, přičemž R2 neznamená atom halogenu.
Podle určitého provedení jsou sulfonamidy voleny ze souboru, který nezahrnuje sodnou sůl 4-chlor-3-methyl-5-(2-(6methylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl )acetyl)-3-thienylsulfonamido)izoxazolu, sodnou sůl N2-(3-kyanomethyl-2,4,6-trimethylfenyl)3-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamidu, sodnou sůl N2-(3-acetyloxymethyl-2,4,6-trimethylfenyl)-3(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2- thiofenkarboxamidu a sodnou sůl N2-(3-hydroxymethyl-2,4,6-trimethylfenyl)-3-(4chlor-3-methyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamidu.
Podle dále podrobně popsaného provedení znamená Ar2 skupinu 4-bifenylovou nebo monocyklickou heterocyklickou skupinu, zvláště pětičlennou nebo konjugovanou bicyklickou nebo tricyklickou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden nebo několik, s výhodou jeden hateroatom ze souboru zahrnujícího atom síry a kyslíku a skupinu NR42, kde znamená R42 skupinu s až přibližně 30 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 10 atomy uhlíku a především s 1 až 6 atomy uhlíku, vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou, skupinu C(O)R15 a S(O)nR15, kde znamená n 0 až 2,
00
- :42 » Η 99
9 9 9 » 9 9 0 » · 9 ί·
000 000 0 0
99
R15 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu a R4 2 a R15 jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika substituenty volenými ze souboru Z, který zahrnuje atom vodíku, atom halogenu, atom pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16,kde znamená n 0 až. 2, skupinu NHOH, NR12R16, NO2 , N3 , 0R16 , R12NCOR16 nebo CONR12R16, kde znamená R16 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu, R12 nezávisle na R42 a Z znamená atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu, skupinu G;(.O)R17 nebo S(O)nR17 , kde znamená η 0 až 2, kde znamená R47 atom. vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykioalkinylovou skupinu, přičemž každý symbol R4 2 , R12 , P.15 a R16 může být dále substituován kteroukoli skupinou uvedenou pro Z.
Je výhodné, aby R4 2 znamenal arylovou skupinu, například fenylovou skupinu nebo alkylfenylovou skupinu, atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu.
Ve sloučeninách podle vynálezu znamená tedy Ar2 skupinu theinylovou, furylovou a pyrrolylovou, benzofurylovou, benzopyrrolylovou, benzothienylovou, benzo[b]furylovou, benzo[b]thienylovou a indolylbenzo[b]pyrrolylovou a 4-bifenylovou skupinu a Ar1 s výhodou skupinu N-(5-izoxazolyl)ovou nebo N-(3-i• ·.···
podle vynálezu jsou N-izoxazolyl• ·· ··. ·· <9 9 9 9 * · · 9
9 9 9 9 9 .►·
9 9 9 999 999
9 .· · · ,··· ·· 99 9· zoxazolyl)ovou. Sulfonamidy sulfonamidy obecného vzorce
IF 1 3iL (La »>5
V.__/
SO— N —t. N i o
H
III
dli) kde. znamená X atom síry, kyslíku nebo skupinu NR11, kde kde znamená R11 skupinu s až přibližně 30 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 10 atomy uhlíku a především s 1 až 6 atomy uhlíku, vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou, skupinu C(O)R15 a S(0)nR15, kde znamená'n O až 2, R15 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu a R11 a R15 jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika substituenty volenými ze souboru Z, který zahrnuje atom vodíku, atom halogenu, atom pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16,kde znamenán 0 až 2, skupinu ΝΗΌΗ, NR12R16, N02 , Na, OR16 , R12NCOR16 nebo CONR12R16, kde znamená R16 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu, R12 nezávisle na R11 a Z znamená atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu, skupinu C(0)R17 nebo S(O)nR17, kde známe• ···· • . 4 ι4 • 4 4·
4 4 · ·,4 4 4 '4
444 ···
4 ná η Ο až 2, kde znamená R17 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu, přičemž každý symbol R11, R12, R15 a R16 může být dále substituován kteroukoli skupinou uvedenou pro Z a R11s výhodou znamená atom vodíku, arylovou skupinu, například fenylovou skupinu .nebo alkylfenylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu, nebo sloučeninou jsou 4-bifenylsulfonamidy, kde znamená Ar1 s výhodou N-(5-izoxazolylo)ovou nebo N-(3-izoxazolylo)ovou skupinu.
Vynález se týká také sloučenin kde znamená tedy Ar2 skupinu theinylovou, furylovou a pyrrolylovou nebo skupinu, která je analogem nebo.derivátem theinylové, furylové a pyrrolylové skupiny, včetně benzo[b]derivátů jako je benzo[b]thienylový derivát, kde Ar1 znamená N-(5-izoxazolyl)ovou nebo N-(3-izoxazolyl)ovou skupinu. Skupina Ar2 má obecný vzorce IV
kde X znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NR11, kde R11 má shora uvedený význam, která může být substituovaná v některé nebo ve všech polohách nebo její analog nebo derivát skupiny obecného vzorce IV, přičemž substituenty vytvářejí konjugované aromatické, alifatické nebo heterocyklické kruhy. Symboly R8, R9 a R10 znamenají na sobě nezávisle skupinu (i) nebo (ii), přičemž (i) znamená R8, R9 a R10 vždy skupinu obsahující atomy vodíku nebo až přibližně 50 atomů uhlíku, obecně až přibližně 30 a obecněji 20 nebo méně atomů uhlíku, na sobě nezávisle volenou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogei i
I ínu, atom pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovou, alkinylovou, arylovou, aryloxyskupinu, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou skupinu, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu vzorce C(O)R18 (0Ac)-(CH=CH)R18 , CO2R18, SH, ( CH2 ) C (0 ) (Crí2 )n R18 , (CH2 )r (CH=CH)s (CH2 M18 , (CH2 )rC(O) (CH=CH)s (CH2 )nR18 , (CH2 )r (CH=CH)s C(0) (CK2 M10, (CK2 )rNH(CH=CH)s (CH2 )nR18 , C=N( OH) ( CH2 )r R1 8 , (CH2 )r (CH=CH)sNH(CH2 )nR18 , (CH2 )r ,C(O)NH(CH2 )nR18 , C ( 0 ) ( CH2 ) r NH ( CH2 ) n R1 8 , (CH2 )r ,NH(CH2 )nR18 , (CH2)rR18, S(O)«R10, kde znamená m 0 až 2, s, n a r na sobě nezávisle 0 až 6, a výhodou 0 až 3, skupinu HNOH, NR18R19 , NO2 , N3 , OR18 , R19NCOR18 a CONR19R18, kde znamená R19 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, skupinu heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou, skupinu C(O)R20 a S(O)nR20, kde znamená n 0 až 2, R18 a R20 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu a skupiny R8, R9 a R10 jsou popřípadě substituovány kterýmkoliv ze substituentů Z, přičemž znamená Z atom vodíku, atom halogenu, atom pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovou, alkinylovou, arylovou, aryloxyskupinu, skupinu heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu C(O)R2i, C(O2)R2i/ SH, S(O)nR21, kde znamená n 0 až 2, skupinu NHOH, NR2 2R21, N02 , Na, OR21 , R22NCOR21 nebo
CONR22R21, kde znamená R22 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, • ···· ·· · • ···
Λ 6 • ··· · · »· ·· • · · · • · · * ·>·· ··· • · • · ·. · skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou skupinu, skupinu C(O)R23 a S(O)nR23, kde znamená n 0 až 2 a R21 a R23 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou a cykloalkinylovou skupinu, přičemž v případě, kdy R 8 znamená skupinu NR19R18, OR18, R19NCOR18 a CONR19R18CO2R18 , ( CH2 )r NH (CH=CH )s (CH2 M18 , (CH2 )r (CH=CH)sNH(CH2 )nR18 , (CH2 )r C(O)NH(CH2 )nR18 ,
C(O) (CH2 )r NH(CH2 )nR18 , (CH2 )rNH(CH2 )nR18 nebo (CH2)rR18 a R18 znamená pětičlennou nebo šestičlennou arylovou skupinu, pak má arylová skupina alespoň dva substituenty, s výhodou, jeden substituent v poloze 2 se zřetelem na vazbu na thienylovou, furylovou nebo pyrrolylovou skupinu, (ii) každé dvě skupiny R8 , R9 a R10 tvoří s uhlíkem, ke kterému jsou vázány, kruh arylový, aromatický, heteroaromatický, karbocyklický nebo heterocyklický nasycený nebo nenasycený s přibližně 3 až přibližně 16 členy, s výhodou 3 až 10 členů a výhodněji 5 až 7 členů, který je substituován jedním nebo několika substituenty nezávisle volenými ze souboru skupin Z, a zbylá ze skupin R8, <R9 a R10 je volena ze souboru (i), přičemž heteroatomy jsou NR11, atom kyslíku nebo síry, za podmínky, že Ar2 neznamená 5-halogen-3-nižšíalkylbenzo[b]thienylovou, 5-halogen-3-nižšíalkylbenzo[b]furylovou nebo 5halogen-3-nižšíalkylbenzo[b]pyrrolylovou skupinu.
Podle vynálezu alkylový, alkinylový a alkenylový podíl každého substituentu má přímý nebo rozvětvený řetězec, acyklický nebo cyklický a s výhodou přibližně 1 až přibližně 10 atomů uhlíku, podle výhodnějšího provedení 1 až 6 atomů uhlíku. Arylové, alicyklické nebo aromatické kruhy a heterocyklické skupiny mají obecně 3 až 16, výhodněji 3 až 7 a zvláště 5 až 7 členů v kruhu, přičemž jde o jednotlivé nebo konjugované kruhy. Velikost kruhu a délka uhlíkového řetězce se volí tak, aby molekula vázala a udržovala si aktivitu jako endotelinový antagonist nebo agoníst, takže výsledná molekula inhibuje 50 % vázání, ve srovnání s vázáním v nepřítomnosti sulfonamidu, endotelinového peptidů na endotelinový receptor v koncentraci menší než 100 μΜ.
Podle výhodného provedení znamená R9 a R10 atom vodíku, halogenu nebo methylovou skupinu, výhodněji atom vodíku nebo halogenu a R8 skupinu CO2 R18 , (CH2 )r C(0) (CH2 )nR18 , (CH2 )r (CH=CH)S (CH2 )nR18 , C=N(OH) (CH2 )rR18 , (CH2 )rC(O) (CH=CH)s (CH2 )nR18 , (CH2 )r ( CH=CH)S C(0) (CH2 )nR18 , (CH2 )rNH(CH=CH)s (CH2 )nR18 , (CH2 )r ( CH=CH )s NH (CH2 )nR18 , (CH2 )r (CO)NH(CH2 )nR18 , C(0) (CH2 )rNH(CH2 )nR18 , (CH2 )r NH(CH2 )nR18 , (CH2)rR18, za podmínky, Že pokud R8 znamená skupinu CO2 R18 , (CH2 )r C(O)NH(CH2 )nR18 , C(0) (CH2 )rNH(CH2 )nR18 , (CH2 )rC(0)NH(CH2 )nR18 nebo (CH2)rR18 aR18 znamená fenylovou skupinu je fenylová skupina substituována alespoň ve dvou polohách, přičemž alespoň jednou z těchto poloh je poloha orto.
Ve výhodných sloučeninách znamená R18 arylovou nebo heteroarylovou skupinu, s výhodou pětičlennou nebo šestičlennou, zvláště fenylovou nebo pyrimidinylovou skupinu a především fenylovou skupinu.
V nejvýhodnějších sloučeninách znamená R18 fenylovou skupinu, která je substituovaná na více než na dvou polohách, přičemž alespoň jednou z těchto poloh je poloha orto, R9 a R10 znamená vždy atom vodíku, halogenu nebo nižší alkylovou skupinu, zvláště atom vodíku a R8 skupinu C(O)NHR18, C(0)CH2R18, (CH2)R18, za podmínky, že v případě, kdy znamená R8 · skupinu C(0)NHR18, musí mít fenylová skupina alespoň dva substituenty, přičemž jeden z těchto substituentů je v poloze orto.
Podle jiného provedení znamená Ar2 benzo[b]thienylovou, • Φ 99 • · · · • 9 9 9 • ··« ···
9 • ·*·· e· » • ··· • · «
benzo[b]furylovou nebo indolylbenzo[b]pyrrolylovou skupinu za podmínky, že benzenový kruh je substituován a substituenty jsou jiné skupiny než 5-atom halogenu nebo 3-nižší alkylová skupina. Výhodnými substituenty benzenového jádra jsou příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, alespoň jedna alkylendioxyskupina, zvláště methylendioxyskupina, s výhodou 3,4-methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, skupina arylová, zvláště fenylová, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, benzylová skupina, alkoxyskupina, zvláště nižší alkoxyskupina, například methoxyskupina a ethoxyskupina, atom halogenu a alkylová skupina, s výhodou však nižší alkylová skupina.
Ve výhodných sloučeninách znamená R2 s výhodou skupinu alkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, nižší halogenalkylovou, nebo atom vodíku a R1 atom halogenu nebo nižší alkylovou skupina,' a zvláště znamená R1 atom bromu nebo chloru nebo methylovou nebo ethylovou skupinu. Nejaktivnější podle testů vázání in vitro jsou sloučeniny, kde znamená R1 atom bromu nebo chloru. V případě testů in vivo se nejlépe osvědčuji sloučeniny, kde -znamená R1 atom chloru.
Podle nejvýhodnějších provedení obsahují farmaceutické prostředky podle vynálezu sodné soli shora uvedených sloučenin, kde znamená R8 fenylacetylovou skupinu. Z popsaných sloučenin jsou výhodnými sloučeniny, které inhibují nebo zvyšují endotelinem zprostředkovávanou aktivitu o přibližně 50 % v koncentracích menších než 10 μΜ. Ještě výhodnějšími jsou sloučeniny, které inhibují nebo zvyšují endotelinem zprostředkovávanou aktivitu o přibližně 50 % v koncentracích menších než 1 μΜ, zvláště menších než 0,1 μΜ, především menších než 0,01 μΜ, a nejlépe menších než 0,001 μΜ. Jak je dále popsáno IC50 koncentrace, stanovená testy in vitro, je nelineární funkcí inkubační teploty. Výhodné uváděné hodnoty se vztahují k testům, které se provádějí při teplotě 4 °C. Jestliže se testy provádějí při teplotě 24 ’C, pozorují se někdy (tabulka • · ·· • · · ·
I) vyšší kondentrace IC50. Výhodné jsou koncentrace IC50 přibližně 10 krát vyšší.
Nejvýhodnějšími se jeví sloučeniny, které jsou ETa selektivní, to znamená, že vzájemně působí s ETa receptory při podstatně nižších koncentracích (při IC50 alespoň přibližně 10 krát nižší, s výhodou 100 krát nižší) než při vzájemném působení s ETb receptory. Zvláště se jeví výhodnými sloučeniny, které vzájemně působí s ETa receptory při nižších koncentracích IC50 než přibližně 10 μΜ, výhodněji nižší·než 1 μΜ a zvláště nižší než 0,1 μΜ, avšak s ETb receptory.při koncentracích IC50 vyšších než přibližně 10 μΜ, ;nebo sloučeniny, které vzájemně působí s ETb při nižších koncentracích IC50 než přibližně 10 μΜ, výhodněji nižší než 1 μΜ, a zvláště nižších než 0,1 μΜ, av.šak s ETa receptory při koncentracích IC50 vyšších než přibližně 10 μΜ.
Výhodnými se také jeví sloučeniny, které jsou ETb receptorově selektivní, nebo které se váží na ETb receptory při ΙΟδο nižší než 1 μΜ. ETb selektivní sloučeniny vzájemně působí s ETb receptory při koncentracích IC50 alespoň přibližně 10 krát nižší než při vzájemném působení s ETa receptory. Ve sloučeninách znamená 'R2 skupina alkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, nižší halogenalkylovou, atom halogenu nebo atom vodíku a R1 atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu a s výhodou atom bromu nebo chloru, s výhodou atom chloru; R9 a R10 jsou voleny na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, nižší alkylovou skupin, s výhodou skupinu methylovou nebo ethylovou nebo atom halogenu a R8, který je substituentem v poloze 5 (obecný vzorec III a IV) znamená skupinu arylovou nebo heterocyklickou, zvláště skupinu fenylovou nebo izoxazolylovou, která je nesubstituována nebo je substituována skupinou Z, kterou je s výhodou nižší alkylová skupina nebo atom halogenu.
• · · · · •t • · ·
1. Ar2 znamená skupinu thiofenovou, pyrrolovou, furanovou, benzo[b]thiofenovou, indolylbenzo[b]pyrrolovou nebo -benzoCb]furanovou skupinu.
Ze sulfonamidových solí podle vynálezu ~se uvádějí soli sloučenin obecného vzorce V
kde znamená R1 a R2 bud skupinu ze souboru (i), (ii) nebo (iii), přičemž (i) R1 a R2 znamená na sobě nezávisle atom vodíku, aminoskupinu, nitroskupinu, atom halogenu, pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, halogenalkyloxyskupinu, skupinu halogenalkylovou, alkysulfinylovou, alkylsulfonylovou, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, arylthioskupinu, skupinu arylsulfinylovou, arylsulfonylovou, aminokarbonylovou, arylaminokarbonylovou, halogenalkylovou, halogenarylovou, alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, formylovou skupinu, popřípadě substituovanou amidoskupinu, popřípadě substituovanou ureidoskupinu, přičemž alkylový, alkenylový a akinylový podíl obsahuje 1 až přibližně 10 atomů uhlíku a arylové podíly obsahují přibližně 4 až při* 51· ··· ··· bližně 14 atomů uhlíku, přičemž však R2 neznamená atom halogenu, pseudohalogenu, nebo vyšší alkylovou skupinu, nebo (ii) R1 a R2 spolu tvoří skupinu -(CH2)n, kde n je 3 až 6, nebo (iii) R1 a R2 spolu tvoří skupinu 1,3-butadienylovou a
X atom síry, kyslíku nebo skupinu NR11, přičemž R11 má až 30 atomů uhlíku s výhodou 1 až 10, výhodněji 1 až atomů uhlíku a znamená atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou, skupinu C(O)R15 a S(0)nR15, kde znamená n 0 až 2, R15 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu a R11 a R15 jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika substituenty volenými ze souboru Z, který zahrnuje atom vodíku, atom halogenu, pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu C(O)R16, CO2R16, SH, S(0)nR16, kde znamená n 0 až 2, skupinu NHOH, NR12R16, NO2 , Na, 0R*6 , R12NČOR16 nebo CONR12R1s, kde znamená R16 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu, R12 nezávisle na R11 a Z atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu, skupinu C(O)R17 nebo S(O)nR17 , kde znamená n 0 až 2, kde znamená
R17 atom vodíku, skupinu skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu, přičemž každý symbol R11, R12, R15 a R16 může být dále substituován kteroukoli skupinou uvedenou pro Za R11 s výhodou atom vodíku, arylovou skupinu, například skupinu fenylovou nebo alkylfenylovou nebo skupinu nižší alkylovou a Rs , R9 a R10, které obsahují vždy vodík nebo až přibližné 50 atomů uhlíku, obecně až 30 atomů uhlíku a obecněji 20 atomů uhlíku nebo méně a jsou voleny na sobě nezávisle ze souboru skupin (i) nebo (ii), přičemž (i) znamená R9 a R10 atom vodíku, atom halogenu, pseuhalogenu, skupinu alkylovou, alkoxyskupinua, skupinu alkenylovou, alkinylovou, arylovou, aryloxyskupinu, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou skupinu, skupinu hydroxylovou, ky. anoskupinu, skupinu C(O)R18, (OAc)(CH=CH)-,COVr13, SH, (CH2 )C(0) (CH2 )nR18 , (CH2 )r (CH=CH)s (CH2 )nR18 , (CH2 )rC(0) (CH=CH)S (CH2 )nR18 , ( CH2 ) r ( CH=CH ) 5 C (0) ( CH2 )n R1 8 , (CH2 )r NH(CH=CH)s (CH2 )nR18 , C=N( OH ) (CH2 )r R18 , (CH2 )r (CH=CH)sNH(CH2 )riR18 , (CH2 )r ,C(O)NH(CH2 )nR18 ,
C(0) (CH2 )rNH(CH2 )nR18 , ( CH2 )r , NH( CH2 )n R1 8 , (CH2)rR18 ,
S(O)mR18 , kde znamená m 0 až 2, s, n a r na sobě nezávisle 0 až 6, s výhodou 0, až 3 , skupinu HNOH, NR18R19 , N02 , N3 ,
OR18, R19NCOR18 a CONR19R18, kde znamená R19 atom vodíku,, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, skupinu heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou, skupinu C(O)R20 a S(O)nR20, kde znamená n 0 až 2, R18 a R20 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, alkylarylovou, heterocyk* -/k, ~
' · ·
53:··· ··· lylovou, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu a R8 C(O)R18, (OAc)(CH=CH)R18,
CO2R18, ' ( CH2 )r C ( 0 ) ( CH2 )n R1 8 , (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18 , (CK2 )rC(O) (CH=CH)S (CH2 )nR18 , ( CH2 ) r ( CH=CH ) 5 C ( 0 ) ( CH2 )n R1 8 , ( CH? )r NH(CH=CH )s ( CH2 )nR1 8 , C=N(OH)(CH2)rR18 , (CH2 )r (CH=CH)sNH(CH2 )nR18 , (CH2 )r C(O)NH(CH? )nR18 ,
C(O) (CH2 )r NH(CH2 )nR18 , ( CH2 ) Γ , NH ( CH2 )n R1 8 , (CH2)rRl8 kde znamená m 0 až 2, s, n a r na sobě nezávisle O až 6, s výhodou 0 až 3, kde. znamená R18 skupinu arylovou, s výhodou fenylovou za podmínky, že pokud znamená R8 skupinu (CH2 )rC(O)NH(CH2 }nR18 , C(O)(CH2 )rNH(CH2 )nR18 , (CH2 )rNH(CH2 )nR18 , (CH2)rR18 ,· zvláště pokud r znamená O a/nebo n O a R18 arylovou skupinu, zvláště fenylovou skupinu, musí mít R18 dva substituenty, přičemž je alespoň jeden y poloze orto, přičemž R8, R9 a R10 jsou popřípadě substituovány kterýmkoliv ze substituentů Z, přičemž znamená Z atom vodíku, atom halogenu, pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovou, alkinylovou, arylovou, aryloxyskupinu, skupinu heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinú; skupinu C(O)R21, C(O2)RZ1, SH, S(O)nR21 kde znamená n 0 až 2, skupinu NHOH, NR22R21, N02, N3, OR21,
R22NCOR21 nebo CONR22R21, kde znamená R22 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou skupinu, skupinu C(O)R23 a S(O)nR23, kde znamená n 0 až 2a R21 a R23 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou a cykloalkinylovou skupinu nebo
« · • ···· *4 3>4 • · • · (ii) každé dvě skupiny R8 , R9 a Ř10 tvoří s uhlíkem, ke. kterému jsou vázány, kruh arylový, aromatický, heteroaromatický, karbocyklický nebo heterocyklický nasycený nebo nenasycený s přibližně 3 až přibližně 16 členy, s výhodou se 3 až 10 členy, ještě výhodněji s 5 až 7 členy, který je substituován jedním nebo několika substituenty nezávisle volenými ze souboru skupin Z, a zbylá ze skupin Re, R9 a R10 je volena ze souboru pro R9 a R10 v souboru skupin (i), přičemž heteroatomy jsou NR11, atom kyslíku' nebo síry, za podmínky, že Ar2 neznamená 5-halogen-3-nižšíalkylbenzo[b]thienylovou, 5-halogen-3-nižšíalkylbenzo[b]furylovou nebo 5-halogen-3-nižšíalkylbenzo[b]pyrrolylovou skupinu.
Podlé tohoto provedení znamená Ar2 skupinu obecného vzorce IVA a IVB
A
které mohou být substituovány v některých nebo ve všech polohách nebo je -analogen sloučeniny obecného vzorce IV, kde tyto substituenty vytvářejí konjugované aromatické, alifatické nebo heterocyklické kruhy' a X znamená skupinu NR11 nebo atom kyslíku nebo síry a R11 atom vodíku nebo skupinu s až přibližně 30 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 10 atomy uhlíku a především s 1 až 6 atomy uhlíku a volenou ze shora uvedeného souboru. R8, R9 a R10 mají shora uvedený význam.
Podle jednoho provedení jsou skupiny symbolu R8, R9 a R10 voleny ze souboru skupin podle odstavce i) a R8 znamená skupinu vzorce (CHz )rC(0) (CH2 )nR18 , (CH2 )rNH(CH2 )nR18 , (CH2 )r HN(CH2 )r R18 , ( CH2 ) r ( CH=CH ) s ( CH2 )n R1 8 , (CK2 )rC(0) (CH=CH)s (CH2 )nR18 , (CH2 )r (CH=CH)sC(O) (CH2 )nR18 ,
(CH2 )r (CH=CH)sNH(CH2 )nRia , C-N(OH) (CH2 )r R18 , (CH2 )rC(O)NH(CH2 )nR18 ', C(0) (CH2 }rNH(CH2 )nR18 , (CH2 )rNH(CH=CH)s (CH2 )nR18 , (CH2 )r C(O)NH) (CH2 )nR18 , (CH2 )rNH(CH2 )nR18 , (CH2)rR18 za předpokladu, že v.případě, kdy R8 znamená skupinu vzorce (CH2 )rC(O)NH(CH2 )nR18 · nebo (CH2)rR18 a R18 znamená fenylovou skupinu, je fenylová skupina substituována alespoň ve dvou polohách, přičemž alespoň jednou z těchto poloh je poloha orto.
Ve výhodných sloučeninách, znamená R18 arylovou .nebo heteroarylovou skupinu, s výhodou pětičlennou nebo šestičlennou, zvláště fenylovou nebo pyrimidinylovou skupinu a především fenylovou skupinu. R9 a R10 znamenají s výhodou atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší halogenalkylovou skupinu.
Výhodnější jsou sloučeniny, kde alkylový, alkinylový a alkenylový podíl má přímý nebo rozvětvený, acyklický nebo cyklický řetězec a s výhodou .přibližně 1 až přibližně 10 atomů uhlíku,'podle výhodnějšího provedení 1 až 6 atomů uhlíku nebo méně než 6 atomů uhlíku. Arylové, homocyklické a heterocyklické skupiny mají obecně, 3 až 16, výhodněji 3 až 7 a zvláště 5 až 7 členů v kruhu, přičemž jde o jednotlivé nebo konjugované kruhy. Velikost kruhu a délka uhlíkového řetězce se volí tak, aby molekula vázala a udržovala si aktivitu jako endotelinový antagonist nebo agonist, při testech in vitro a in vivo, zvláště při testech zde popsaných..
Podle výhodného provedení znamenají R1 a R2 s výhodou na sobě nezávisle skupinu alkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, nižší halogenalkylovou,. atom halogenu, atom pseudohalogenu a atom vodíku, s výjimkou, že R2 neznamená atom halogenu nebo atom pseudohalogenu a podle výhodného provedení také neznamená vyšší alkylovou skupinu.
• ···· ,: .··* · ·· · · · ·
Podle výhodného provedení znamená X atom síry, kyslíku nebo skupinu NR11, kde znamená R11 arylovou, atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, s výhodou substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, zvláště fenylovou skupinu s výhodou substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinou, nebo atom halogenu, vodíku nebo nižší alkylovou skupinou; R1 atom vodíku, atom halogenu, atom pseudohalogenu, nižší skupinu alkylovou, nebo nižší halogenalkylovou skupinu, nejvýhodněji atom halogenu a R2 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší halogenalkylovou skupinu.
Arylové skupiny jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány skupinami ze souboru zahrnujícího- skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou, atom halogenu, alkylendioxyskupinu, zvláště methylendioxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu a podobné skupiny. Alkylovými podíly jsou s výhodou nižší alkylové podíly obsahující především 1 až 3 atomy uhlíku.
V případě výhodnějích sloučenin dva ze symbolů R9 a R10 znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu a R® skupinu vzorce C(O)NHR18 nebo C(O)CH2R18, kde znamená R18 fenylovou skupinu.substituovanou alespoň ve dvou polohách, přičemž nejvýhodněji alespoň jednou z těchto poloh je poloha orto a také 3,4- nebo 4,5-alkylendioxyskupinu; z těchto sloučenin jsou’ nejvýhodnějími sloučeniny, kde znamená X atom síry.
Ve všech provedeních znamená R1 s výhodou atom halogenu, atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu a R2 atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, pentafluorethylovou nebo trifluormethylovou. Podle ještě výhodnějšího provedení znamená R1 s výhodou atom bromu, chloru nebo methylovou skupinu a R2 atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou nebo trifluormethylovou.
····
-·η
Podle jiného výhodného provedení vytvářejí dva ze symbolů R8 , R9 a R10 kruh, takže Ar2 znamená skupinu ,benzo[b]thienylovou, benzo[b]furylovou nebo indolylovou za podmínky, že skupiny mají jeden nebo několik substituentů jiných než je 5-halogen a 3-nižšíalkylová skupina a další ze symbolů R8, R9 a R10 znamená skupinu arylovou, skupinu vzprce (CH2)rR18, C(0)R18, CQ2R18, NR1BR19, SH, S(O)nR18, kde znamená n 0 až 2, HNOH, nitroskupinu, Na, OR18, R19NC0R18 a CONR18R19. Skupina symbolu Ar2 může být substituována jakoukoliv skupinou uvedenou pro R8, R9 a R10, přičemž se jako výhodné substituenty.uvádějí skupina alkylová, alkoxyskupina, skupina alkoxyalkylová, arylová, alkylarylová, aminoalkylová, arylaminoskupina, na arylovém podílu substituovaná arylaminoskupina a skupina NR11 .
Pokud jsou žádoucí ETb antagonisty, je výhodné, aby R8 a R10 znamenaly vždy atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R9 zahrnoval heterocyklický nebo aromatický kruh s výhodou se 3 až 14 členy, výhodněji s 5 až 7 členy v kruhu. Je zvláště výhodné když X znamená atom síry, R8 a R10 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R9 zahrnuje, arylovou skupinu,- zvláště substituovanou fenylovou skupinu, například 2-nižší alkylovou skupinou. Arylový podíl je substituován skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, atom halogenu, alkylendioxyskupinu, zvláště methylendioxyskupinu, aminoskupinu , nitroskupinu a jiné takové skupiny. Alkylovými skupinami jspu. zvláště nižší alkylová. skupina obsahující výhodněji 1 až 3 atomy uhlíku.
Pokud znamená X skupinu NR11, znamená R11 arylovou skupinu, zvláště nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu , jako je skupina isopropylfenylová..
Jinými výhodnými sloučeninami, které jsou ETb aktivní, jsou sloučeniny, ve kterých znamená Ar2 skupinu obecného vzorce IV B, kde znamená R9 arylovou skupinu nebo arylovou skupinu :»fcíwř'iL • ··*·
* · • * · ···
0· ·· substituovanou skupinou Z, zvláště fenylovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkoxyskupinou jakožto substituentem Z.
V případě všech provedení znamená R1 s výhodou atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu, především atom bromu a sloučeninami jsou se zřetelem na obecný vzorec IV 2- nebo 3sulfonamidy, zvláště thiofensulfonamidy. Podle určitých provedení za podmínky, že Ar2 znamená benzo[b]thienylovou, benzo[bjfurylovou nebo indolyl(benzo[b3pyrrolyl<)ovou skupinu jsou sloučeninami s výhodou benzo[b]thienylsulfonamidy, benzo[b]furylsulfonamidy nebo indolylsulfonamidy. Výhodnými sloučeninami jsou benzo[b]thienyl-, benzo[b]furyl-, indolyl-2- nebo -3-sulfonamidy. Benzo[b]thienyl-, benzo[b]furyl- a indolyl-2-. nebo t
-3-sulfonamidy jsou voleny tak, aby benzenová skupina měla alespoň jeden substituent a aby tento substituent byl jiný než atom halogenu v poloze 5 a nižší alkylová skupina v poloze 3.
·*
Obzvláštní význam mají soli, zvláště sodné soli obecného vzorce III, kde znamená Ar2 fenylovou, benzothienylovou, benzofurylovou nebo indolyl[benzopyrrolyl]ovou .skupinu nebo kde znamená Ar2 substituovanou fenylaminokarbonylthienylovou, substituovanou fenylaminokarbonylfurylovou nebo substituovanou aminokarbonylpyrrolylovou skupinu s alespoň dvěma substituenty nebo Ar2 znamená skupinu fenylacetylthienylovou, fenylacetylfurylovou nebo fenylacetylpyrrolylovou, nebo acetoxystyrylthienylovou, acetoxystyrylfurylovou nebo acetoxystyrylpyrrolylovou skupinu.
Nejvýhodnějšími jsou soli sloučenin, které mají ICso pro ETa receptory podle příkladných testů nižší než 0,1 μΜ, zvláště 0,01 μΜ a především-nižší než 0,001 (tabulka I, representativní experimentální výsledky), při měření při teplotě 4 °C, jak popsáno v příkladech. Pokud se měření provádí při teplotě 24 eC jsou koncentrace ICso poněkud vyšší (2 až 10 krát vyšší,
- :-..
tabulka I, některé srovnávací hodnoty).
Z výhodných sloučenin se uvádějí soli, ve kterých znamená Ar2 skupinu obecného vzorce VI
kde znamená M (CH2)niC(O)(CH2)„ (CH2)mC(O)NH(CH2),, ',(CH2)n,(CH = CH){CH,)„ (CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2),, (CH2)JCH = CH)(CH2)„ C = N(OH)(CH2)„ ť(CH2)mC(O)(CH = CH)sNH{CH2)„ CH(OH){CH2)„ CH(CH3)C{O)(CH2),, ;CH(CH3)C(O)(CH2)m(CH = CH)(CH2)f< <CH2)„ (CH2),O, C(O)O, kde znamená m, s a r na sobě nezávisle 0 až 6, s výhodou 0 až 3/ přičemž obzvláště s výhodou znamená M skupinu vzorce {CH2)raC(O)(CH2)„ (CH2)mC{O)NH(CH2)„ (CHJJCH = CH)(CH2)„ (CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r, (CH2)JCH = CH)(CH2)„ C = NÍOH)(CH2)(1 ČH(OH)(CH2)„ (CH2)„ (CH2),O. C{O)O;
a R3 1 , R32, R33, R34 a R35 na sobě nezávisle skupinu ze Souboru (i) nebo (ii) (i) R31, R32, R33, R3 4 a R3 5 znamená na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxylovou, skupinu NHR38, CONR38R39, NO2, kyanoskupinu, atom halogenu, atom pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, arylakylovou, heteroarylovou, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, skupinu halogenalkylovou, alkysulfinylovou, alkylsulfonylovou, alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, alkenylthioskupinu, alkenylaminoskupinu, alkenyloxyskupinu, skupinu alkenylsulf inylovou, alkenylsulfonylovou, alkoxykarbonylovou, a•5 .
- 6 Ώ :-í.
rylaminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, .aminokarbonylovou, (alkylaminokarbonyl)alkylovou, karboxylovou, karboxyalkylovou, karboxyalkenylovou, alkylsulfonylaminoalkylovou, kyanoalkylovou, acetylovou, acetoxyalkyl, hydroxyalkyl, alkyloxyalkoxyskupinu, skupinu hydroxyalkylovou, (acetoxy)alkoxyskupinu, (hydroxy)alkoxyskupinu a formylovou skupinu, (ii) alespoň dvě skupiny R31, R32, R33, R34 a R35, které jsou na sousedních uhlíkových atomech kruhu, tvoří spolu dohromady alkylendioxyskupinu, alkylenthioxyoxyskupinu nebo alkylendithioxyskupinu (to je skupinu vzorce -O-(CH2)n-0-, -S-(CH2)n-O—S—(CH2)n—S—, kde znamená η 1 až 4, s výhodou 1 nebo 2), které jsou nesubstituovaná nebo jsou substituované náhradou jednoho nebo několika atomů vodíku atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo halogennižšíalkylovou skupinou a zbylé skupiny R31, R32, R33, R34 a R35 znamenají skupinu ze souboru (i) a
R38 a r39 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, halogenalkylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, arylalkylovou, arylalkoxyskupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, skupinu cykloakylovou, cykloalkenylovou a cykloalkinylovou skupinu, s výhodou atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu a nižší halogenalkylovou skupinu, přičemž v případě, kdy znamená M skupinu (CH2)raC(O)NH(CH2)r , pak alespoň dva ze symbolů R31, R32, R33, R3 4 a R35 neznamenají atom vodíku.
Přeedevším znamená M skupinu ze souboru zahrnujícího
H l
• · · · • · · ·
Obecně avšak ve všech těchto sloučeninách, ve kterých znamená Ar2 skupinu obecného vzorce V nebo VI, nebo ve kterých znamená R8 arylovou skupinu bez zřetele na význam skupiny M, je výhodné, aby arylová skupina měla více než jeden substituent nebo alespoň jeden substituent v poloze orto. Arylem je s výhodou fenylová skupina, která je s výhodou substituována v poloze orto a s výhodou ještě v jedné další poloze, zvláště v poloze 4 -a 6 nebo v přilehlých polohách, jako v poloze 3,4 nebo 4,5, pokud jsou substituenty vázány za vytvoření alkylndioxyskupiny nebo jejího analogu, ve.kterých jeden nebo oba atomy kyslíku jsou nahrazeny atomy síry.
Ve všech sloučeninách alespoň jeden ze symbolů R3 1 a R35 znamená jinou skupinu než atom vodíku. Ve výhodnějších sloučeninách znamená M skupinu C(O)CH2, C(O)NH, -CH=CH- , CH2CH2C(O)(CH2),‘ CH2CHC(O)CH2 a především skupinu obecného vzorce VII
kde znamená W skupinu CH2 nebo NH.
Symbol M znamená také ještě výhodněji skupinu ze souboru zahrnujícího H
V o ’ o ' R*° ' OH skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu
o kde znamená R40 s výhodou atom vodíku,
}.. 'i e « φ « φ Φ · ·
- 62·:-:..
a výhodněji nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo nižší halogenalkylovou skupinu a výhodněji atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu zvláště skupinu methylovou nebo ethylovou a zcela především atom vodíku.
Symbol M znamená najvýhodněji skupinu
H
Ve výhodných sloučeninách znamená R31, R32, R33, R34 a R35 skupinu ze souboru (i) nebo (ii) (i) R31, R32, R33, R34 a R35 znamená na sobě nezávisle nižší alkylovou skupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, fenylovou skupinu, alkoxyskupinu, nižší alkylsufonylaminonižší alkylovou skupinu, kyanónižší alkylovou skupinu, acetylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu,' kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, acetoxynižší alkylovou skupinu, hydroxynižší alkylovou skupinu, acetoxynižší alkoxyskupinu, nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo (ii) R32 a R33, nebo R33 a R3 4 vytvářejí alkylendioxyskupinu, ř s výhodou methylendioxyskupinu a zbylé skupiny R31, R32 , R3»3 ,
R34 a R35 znamenají skupinu ze souboru (i)@LH 4
Obzvláště R 31, R33 a R35 znamenají jinou skupinu než atom vodíku a s výhodou znamenjí skupinu nižší alkylovou nebo nižší alkoxyskupinu nebo R 31 nebo R35 jinou skupinu než atom r i
vodíku a s výhodou znamenjí skupinu nižší alkylovou nebo nižší 1 alkoxyskupinu a R 32 a R33 nebo R33 a R34 vytvářejí methylendioxyskupinu. i fI ' i í ·
» · β © ··· ···
Pro všechna provedení se výhodné substituenty mohou zjistit v tabulce I, která uvádí příkladné sloučeniny. Výhodnými podle tabulky I jsou sloučeniny, které mají nejvyšší aktivitu s výhodnými substituenty jsou jsou substituenty sloučenin, které mají nejvyšší aktivitu. V následující tabulce je v prvním sloupci vždy název sloučeniny, přičemž ph znamená vždy f.
Tabulka I
' - ETa (μΜ)· etb 0/Mf
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-bromothiophen.-2-sulfonamid· 0.314 2)26. :
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(2'-thienyl)thiophen -2-sulfonamidv 5,1 0)363
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-phenoxythiophen -2-sulfonamidt 0}103 3,46
N-(3,4-d!methyl-5-isoxazolyl)benzofuran-2-sulfona- midt. 5)22 38,4
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)furan-2-sulfonamide 3,13 —
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl) 5-phenylfuran-2sulfonamid- 0,857 2,43 1
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)furan-2-sulfona- midi. 0)75 88.1 i
N-f4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2,5- 0.46 36)5
dimethylf uran-3-sulfonamid. Z
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(phenthio}furan- , 5.0 /
2-sulfonamid
N-(4-Bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-1-(phenyl)pyriOle- 2-sulfonamid. 18.1 l . 8>7
N-(4-Bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-1-(4'isopropylphenyUpyrrol.-2-sulfonamid 11/4 0;166
ETb (μΜ)'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl) 1-(4'isopropylphenyDpyrrol -3-sulfonamid. 0,838 0,211
(4-bromo 3-methyl-5-isoxazolyl)-1 -(4'biphenyl)pyrrok-2-sulfonamidi 9,17 7,84
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)2-thiophencSulfonamid . 0,095 ± 0,07 27,7 + 15,0
N-(4-bromo-5-methyl-3-isoxazolyl)thiophen -2-sulfonamid.. 0.21 1 i 27T3
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)thiophen' -3-sulfonamid. 0.135 1 ,23,4
5-{3-isoxazolyl)-N-(3-methyl-5-isoxazolyl)-2-thiophent.sulfonamid . 5.6 1 6,7
N-(4-Bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(2-pyridyl)thiopheru;-2-sulfonamid‘ , 3.84 1 2,70
N-(4-Bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-4,5-dibromothio- phen.:-2-sulfonamidí. 0,281 2,58
N-(4-Bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-ehloro-3methylbenzolblthiophen -2-sulfonamid . 0,96 1,63
N-(4-Bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(4chlorobenzamidomethyDthiophem -2-sulfonamid.. 0,311 2,57
N-(4-Bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-4benzenesulfonyIthiophen..-2-sulfonamid : 0,383 -
4-bromo-5-chloro-N-(4-Bromo-3-methyl-5- tsoxazolyl)-thiophen-.-2-sulfonamidf. 0,359 2.67
N-{4-Bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2,5-dimethylthiophen-.-3-sulfonamid; 0,0956 7.8 /
N-(4-Bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-4,5-dichlorothiophen -2-sulfonamid‘ -0,45 -4,9
N-(4-Bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-4-bromo-2,5dichlorothiophen ^.-3-sulfonamid·. -0.28 10.4 /
N-(4-Bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2,5-dichlorothio- phene-3-sulfonamid* -0,39 2,62
N-(4-Bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-{3-[ 1 -methyl-5{trifluoromethyl)pyrazolýll}thiophen .-2-sulfonamid.' 6/·7 -0,36
N-(4-Bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5- benzenesulfonylthiophen-.-2-sulfonamid*· 0,570 0,333
··« β· • ·Φ
ETa (μΜ)' ETe (pM)·
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2- (carbomethoxy)thiophen.'-3-sulfonamid 0.0208 98)1
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl-5-phenylthiophen-2-sul- fonamid 2)55 1.29
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(Nphenylaminokarbonyllthiophen -3-sulfonamid, 0,0054 t 18,8
N-(4-bromo-5-methyl-3-isoxazolyl)-2-(NphenylaminoV^rbonyOthiophen -3-sulfonamid - -
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl|-2-(NphenylaminokarbonyDthiophen -3’Sulfonamide -
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(karboxyl)thiophen 3-sulfonamid 2)64 > - 100
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl))-2(Xarbomethoxy)thiophen -3-sulfonamid ,
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(Nphenylaminokarbonyllthiophen >3-sulfonamid 0)0182 -170
N-{3,4-dimethyl-5-isoxazolyI)-2-/karbomethoxy)thiophen -3-sulfonamid 0,367 -
N-(4-dromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(karboxyl)thiophen -3-sulfonamid .. . .... -°'6 -67
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-ÍN-(4methoxyphenybaminokarbonyllthiophen '-3-sulfonamid.· 0j002 2,12
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[N-{3methoxyphenyDaminokarbonylIthiophen t-3-sulfonamid 0)003 5)86
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-IN-(2methoxyphenyl)aminokarbonyl|thiophen.-3-sulfonamid 0,0116 13,2
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{Nbenzylaminokarbonyllthiophen j-3-sulfonamid 0^013 12,7 t
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-|N-(4ethylphenyl)aminol;arbonyl|thiophen -3-sulřonamid' 0)0016 0,849
N-(4-Bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-lN-(4biphenyDaminokarbonylJthiophen .-3-sulfonamid' 0)0376 0.912 1
N-{3,4-dímethyl-5-isoxazolyl)-3-methoxythiophen -2sulfonamití 2.5 I 45,5
···· ··· ·· · • ·
_ ... ETa (μΜ>' ETb (μΜ)-
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(4ethylphenyDthiophen· -2-sulfonamid 3,23 0,0855
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-phenylthiopherv -2-sulfonamid· 0,0547 11,1
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-4-phenylthiophen -2-sulfonamid 0.224 1 1,17
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) benzol blthiophen -2sulfonamidt 7f22 1 1.1 I
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyn-2-phenylthiophen. -3-sulfonamidv - -
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{Nphenylamincl<3rbonyUthiopheni -3-sulfonamide - -
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-benzylthiophen· -2-sulfonamid -
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2- arboxythiophen -3-sulfonamidi - -
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-{4'isopropylphenylHthiophen -2-sulfonamid· 1?6 0,3
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-4-(4'isopropylphenyl))thiophenv -2-sulfonamidi 5,5 V
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(4'propylphenylBthiophen! -2-sulfonamid< 5,6 0,51
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-|-(4-tolulylaminocarbonyl]thiophent -3-sulfonamidi <0,01 1.67 1
N-(4-bromo-3-methyl:5-isoxazolyl)-2-|N-(4isopropylphenyl)aminokarbonyl|thiophene 3-sulfonamid . <0,01 1,13
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(4-tbutylphenylIaminoXarbonylthiophen :-3-sulfonamidt 0,011 2.82 i
N-!4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(4butylphenyllaminokarbonylthiophent -3-sulfonamide 0,044” 2,84
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-lN-(4-secbutylphenyDaminoKarbonylIthiophen ι-3-sulfonamid. -0,008 1,76
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-methylbenzolblthiophen -3-sulfonamid 0,167 16,6
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2- methylbenzoIblthiophen':-3-sulfonamid° 0,0486 3 5
- 6Ί
999
9
ETA (pM)' ETe (pMf
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2ethylbenzolblthiophen ;-3-sulfonamid ; ΟήΟΟ67 5,13
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-nbenzylbenzofblthiophen j-3-sulfonamid 0^0182 -1
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2butylbenzolbjthiophen ,-3-sulfonamid·. .,0,0226 -3
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-/- 0,005 5,7
propylbenzo(blthiophen ;-3-su!fonamid . 0;03' 10,7'
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-n- \ 0,024 7,95
propylbenzo[b)tbiophenf:-3-sulřonamid 0.074' 16,6'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(4ethylbenzyl)benzo(blthiophen :-3-sulfonamid 0.048' V
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[3,4- 0,0015 ±0,001 Λ 0,324 + 0,78
(methylenedioxy)benzyl)benzo|b)thiophen .-3-sulfonamid· 0,0074 ±0,00, 1' 0,939 + 0,262'
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3,4,5. trimethoxybenzyl)-benzo[bl-íhiophen .-3-sulfonamid 0,013' 1.2' 1
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-ethyl-5methylbenzolbjthiophen .-3-sulfonamid . 1.89+0,431' 1 ! 54,3 ±2,6'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(3,4-methy- lenedioxy)benzyllbenzo[blthiopheno-3-sulfonamid 0.011 + 0.005' 1 / 0,936+0^95’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazoIy|)-2-(3,4-dimethoxy- benzyl)benzoíbJthiopheni-3-sulfonamid 0,021 + 0,017' 2,94 + 1f32'
N-(4-brpmo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(benzo(b|thien2-yl)thiophen<-2- sulfonamid . 16' 0.80'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl,-2-(4methoxybenzyl)benzo[b)thiophen·,-3-sulfonamid · 0,051' 1.5T /
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxozolyl)-2-(2methoxybenzyl)-benzo[blthiophen ι-3-sulfonamid,· 0,19' 2,2'
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(4chlorobenzyl)benzo[blthiophen ϊ-3-sulfonamid 0f21' 4 7' f
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(4- 0,041' 1,3'
dimethylaminobenzyl)benzo{blthiophen i-3-sulfonamid 0,014 0.477 (
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2- ethylbenzo(blfuran-3-sulfonamid 0,15' 22'
φ φ • · · · · φφ · • · ·· • φ • φ φφφ φφφ
ETa U/Mf ETB (//Mf
N-{4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-phenylbenzolblthiophem sulfonamid 0.932' 1 46.8’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-6-methoxy-2|3,4-(methylenedioxy)benzyl]benzo[b|rhiophenf 3sulfonamid· ** 2cs:' 2.39’ 1
N-{4-chloro-5-methyl-3-isoxazolyl)-2-l3,4-(methylenedioxy)benzyl|benzo[bjthiophent -3-sulfonamid· 0*0055' 0,364'
N-(4-chloró-3-methyl-5-isoxazolyl}-2methoxy karbonyl thiophene-3-sulfonamide 0.631 I 53)2
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-4-<4propylpbenyDthiophen. ι-2-sulfonamid' 0)962' 0,435'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3(phenylthio)thiophen i-2-sulfonamid . 0.0801’ I 3)68’
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl))-3(phenylaminolíprbonyl)thiopher ’-2-sulfonamid· 0)163 >100
N-(4-ch!oro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-í(4-tolyl)aminoUarbonyllthiophení -3-sulfonamid‘. 0 00116 0.0105' 2,93 14'
N-f4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-{4- methoxyphenyl)thiophene.-2-sulfonamidt 8,69 26,3' 0,363 2 4'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(3methoxyphenyhthiophen ,-2-sulfonamid!. 3,26 23,4' 0,776 4,7'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(3-thienyl)thiophen -2-su!fonamidi! 4.49 1 0.,380
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-methylthiophent :-2-sulfonamid 0)651 7)15
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(phenethylithiophen -2-sulfonamid 0.16 0,676' 1077 37.2' 1
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-4-(phenethyl)thiophen. -2-sulfonamid·. 6)64 3,97
N-(3.4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-[(4-methylphenyl)aminoi arbonyllthiophenr -3-sulfonamid 0(00336 113
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2,5-dimethyl-4phenylthiophen .-3-sulfonamid · 1,40 -100
N-|4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2- |(methyl)phenylaminokarbonyl]thiophen'.-3-sulfona- mid< 0)188 16)0
···· ·· ·· • · · • · · • 4 4 ··· ·
• 4 ··
, ETa (μΜ)' ΕΤβ (μΜ)
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(ohydroxybenzyllthiophen -3-sulfonamid . 0,337 9,37
N-(4-bromo-5-methyl-3-isoxazolyl)-5-(4methylphenybthiophen -2-sulfonamid 7,10 15(8’ 0,3593 0.25' 1
N-(4-bromo-3-meihyl-5-isoxazolyl)-5-phenylthiopherv -2-sulfonamid· 3<53 36,6’ 0,417 2 4' r
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-l4(trifluoromethyl)phenyl)thiophen ;-2-sulfonamid 6,39 6,31’ 0,0835 .282’ 1
N,N'-bis{3-|(4-bromo-3-methyl-5isoxazolyl)aminosulfonyl)chien-2-yl} oj. 0,0692 0,295’ 0.290 i',19'
N-(4-bromo-3-methy!-5-isoxazolyl)-2(hydroxymethyl)thiophen.'-3- sulfonamid' 0,160 1,55' 44,1
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(2formylphenyDthiophen· -3-sulfonamid 3,46 12,31’ 0,529 1.28+0.71' 7 »
N,N'-bis{3-[3,4-dimethyl-5isoxazolyl)aminosulfonyl|thien-2-yl}řvi o Za ví η Λ 1,01 ± 1,03 2.7’' i 3.7 + 2.,7 5,9'
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl))-2-l(3methoxyanilino)methyl|thiophen :-3- sulfonamid· 0,214 0,933’ 5,34 7.7’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(3aminophenyllthiophen v2-sulfonamid i 0,537 1,44’ í 1,07 2,63'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(3,5- bis{triflouromethyl>phenyllthiophene-2-sulfonamid· 0,794 5,9’ 12.0 15,5'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(3,3dimethylbutyn-1 -yDthiophen -2-sulfonamid' 1,12 7,24’ 24 0 35,5'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(2methoxyphenyUrhiophen· -2- sulfonamid · 0,381 1,097
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(2-tolyl)thiophen -2-sulfonamid.· 0,432 0,313
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-f(3tiarboxyphenybamino :arbonyllthiophen>.-3-sulfonamid.· 0.062’ 1 >100'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2UarboyxylphenyDamino :arbonyl|-thiophen -3-sulfonamid : 0.21’ t 20'
N-(4-bromo-3-methyf-5-isoxazolyl)-2(aminokarbonyl)thiophen ?-3-sulfonamida 0,84’ >100’
• 0 ··
• ···· ·· · • · ·· • · • · ·«· ···
ETa (μΜ)' ΕΤβ (μΜ)'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-|(5dimethyiamino-1 -naphthyUsulfonylaminokarbonyl]thiophen i-3-sulfonamid i 0,97' 3,9’
N-(4-bromo-3-methyI-5-isoxazolyl)-5-(5-methyl-2thienyDthiophen -2-sulfonamid · 17' 0,21'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-l(3,4methylenedioxyphenyl)aminoKarbonyl|thiophen ;-3sulfonamid > 0,017' 9,8'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-((3,4methylenedioxy)phenoxy karbonyl Ithiophen :-3-sulfonamid í 0^0073' 6,0'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-|{3,4methylenedioxy)phenyllthiophen· -2-sulfonamid : 0,50' 79'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-f(3,4methylenedioxylbenzyllthiophen -2-sulfonamidi 8(1' 3 2' r
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-benzyIthiophen ί-2-sulfonamid i 1,6> 39'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(3-tolyl)thiophen>-2-sulfonamid í 15’ 4.2' /
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-((3,4methylenedioxy)benzyllthiophen '-3-sulfonamid 0.27' 77'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{{3,4methylenedioxylbenzoyllthiophen -3-sulfonamid : 2,0’ 15'
N-(4-bromo-3-methyI-5-isoxazolyl)-2-I(2hydroxyphenyl)amino -arbonyllthiophen '.-3-sulfonamid : 0,013’ 38'
N-(3,4-dimenthyl-5-isoxazolyI}-2-(3,4(methylenedioxylphenoxycarbonyllthiopheni -3-sulfonamid ' 611' > -50'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(5-ethylthien-2yllthiophen ?-2- sulfonamidu 24’ 7 7' 1
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-|(3,4methylenedioxy)benzoyl)aminoja:arbonyl|thiophen· -3sulfonamid - 0,089’ 37'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{3,4(methylenedioxy)phenoxykarbonyl|thiophen -3-sulfonamid ’ 0,0065' 7/4'
• · φ φ φφφ φ φ « φ φ φ · φφφ ·« • φφφφ • Φ φ φ φφφ • φ φ φ φ • ΦΦ ·»<
φφ φ φ φ φ φ φ · φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ
ETa ΙμΜ)' ETb (pMf
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-{ 1 pentynyl)thiophen'j-2-sulfonamid 29' 5,6'
N-(4-čhloro-3-methyl-5-isoxazolyI)-5-(5-ethylthien-2yljthiophen *-2- sulfonamid 12' 0,71'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolýl)-2-((3,4methylenedioxy)pheny1acetyl]thiophen -3-sulfonamid· 0.0091' I 5.5' 1
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3,4(methylenedioxy)phenoxy arbonylaminojthiophen;3-sulfonamid 0,087' 5.9'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyU-2-[{2-cbloro-3,4- methylenedioxy)phenoxymethylJthiophen;-3-sulfona- mid 13' 0,76'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-lfrans-(3,4methylenedioxy)cinnamyl)thiophen -3-sulfonamid 0,14' 1,4‘
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-( 1 -naphthyllthiophen 2-sulfonamid 14' 1,4'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-{3nitrophenyOthiopher ‘.-2-sulfonamid·· 26' V
N-(4-bromo-3-methy!-5-isoxazolyl)-2-((3,4methylenedioxylphenylureidolthiophen -3-sulfonamid 0.57' I 'j3'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-H3,4(methylenedioxylphenylacetyljthiophen -3-sulfona mid. 0,021' 6.5' I
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(4methyoxy ;arbonylphenyl|thiophen -2-sulfonamid >100' 17'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(4arboxyphenyl)thiophen· -2-sulfonamid.. >100' 31'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(4- tolyl)aminokarbonyl)xhiopherj.:-2-su!fonamid 28' 8,6'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazoíyl)-5-{2methyfuranyllthiophen -2-sulfonamid- 32' V
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-l3,4(methylenedioxy)benzyloxyk,3rbonyljthiophen· 3-sulfonamid .42’ z 12'
• ·· · • · ·
« · • ·
ETa (a/M)* ΕΤβ {μΜ)'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-(3,4- methyleneďioxyphenyl)]ethoxy^arbonyl-3-sulfona- mid .23' i 6.2’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{(4-(3,4methylenedioxybenzyDpiperazin-l -yl 1 arbonyQthiophen -3-sulfonamid 20’ > -100'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-aminothiophen 3-sulfonamid · 14' 6,2'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5(benzyloxymethyl)thiophen -2-sulfonamid< 12’ 9,0'
N-(4-chloro-3-methyI-5-isoxazolyl)-2-{1- yano-1[{3,4-methylenedioxy)phenyl]acetyl}thiophen -3-sulfonamid 2, V 27'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyD-2-l(3,4methylenedioxy)phenethyl)thiophen -3-sulfonamid 0.21' I 9 2’ f
N-{4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-((3dimethylamino)phenoxykarbonyl]thiophen -3-sulfonamid 1.4' / 60'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-1 -methylindol-2sulfonamid 77' -100'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxozolyl-2(cyclohexyloxykarbonyl)thiophen '-3-sulfonamid; 0.44' 34’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-í/7-hýdroxy{3,4methylenedioxyíphenylethyljthiophen ’-3-sulfonamid 0,053' 16'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2- ;arboxyl-1methylidol :-3-sulfonamid·.! 0.,591 104'
N-(4-chloro-3-mexhyl-5-isoxazolyl)-2-l(4- oxacyclohexyl)oxykarbonylJxhiophent*-3-sulfonamid; 1,37' —
N-2-(3,4-(methylenedioxy)phenylacetyl|thiophefv-3- sulfonamid. ’/8' 32,5'
N-(4-chloro-3-melhyl-5-isoxazolyI)-{2-(3,4-(mexhylenedioxy)phenyl|acexyl}xhiophen -3-sulfonamid oxim —
N-(4-cKloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[{4tolyllamino arbonyl|-1 -melhylindol -3-sulfonamid· 31,3' 14,7'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-((4methoxyphenoxylkarbonyllthiophen >-3-sulfonamid 0,023' 15*
ETa (//Μ)- ETb (pM)·
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-1-(3,4-|methylenedioxylbenzyllindok - 2-sulfonamid . 5.,291 18,6'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{(4methylphenoxy)karbony1|thiophent -3-sulfonamid 122' 9,7'
N-{4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-|(4-methoxyphenyl) acetyl Ithiophen i-3-sulfonamid 0,043' 10.1 ' 1
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-({4methylphenoxylmethyl Ithiophen. -2-sulfonamid 1,64' 22.8' t
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-|(4methylphenoxylmethyllthiophen :-3-sulfonamid .· 1.2’ z 15'.
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(4-methyl-fza/?sstyryDthiophen -2-sulfonamid . 0,94' 0 66'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(4-methylphenethýllthiophen -2-sulfonamid .· 0,347' 9,4’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazo!yl)-2-H4-methylphenyllacetyl Ithiophen^-3-sulfonamid ! 0,198' 9,13'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-I(3- methoxyphenyl)acetyl|thiophen«.-3-sulfonamidi 0,030' 19 1'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyU-3-(4-methylphenethyl)-5-(4-tolyl)thiopher -2-sulfonamid ; 6rv 2,09’
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-{4methylbenzyl)-5-(4-tolyl)thiophen- -2-sulfonamid 4.69’ 1 1,56'
N-(4-bromo-3-methyt-5-isoxazolyl)-3-(4-methyl-fransstyryl)-5-(4-tolyl)thiophen. -2-sulfonamid ; 6,9' 1,58’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-í/?,/?-(ethylenedioxy)-3,4-(methylenedioxy)phenethylJthiopher. :-3sulfonamid Op 28' 2,09'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyÍ)-2-(/?-(dimethylamino)-3,4-(methylěnedioxy)phenethy]thiophen ,·-3sulfonamid 20.9’ / -100'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{a-hydroxy- |3,4-(methylenedioxy)phenyl|acetyl}thiophem-3-sul- fonamid 2 5' Ί 30’
N-{4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-l(5-methyl-3isoxazolyllamino .arbonyl Ithiophen :-3-sulfonamídi 0,056' 92'
N-{4-bromo-3-methyl-5-ísoxazolyl)-2-l{3-hydroxyl-6pyridazinyDaminokarbonylIthiophen j-3-sulfonamid : 0.066' L J 81.3' /
ETa (pM)' ETBU/Mf
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)2-{|2-acetyl-4,5<methylenedioxy)phenyl|aminokarbonyl} thiophen -3sulfonamid 0,010’ 31.6' )
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-{[3,4(methylenedioxy)phenoxylmethyl}thiophen -2-sulfonamid 0,513' 9,6'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-f|4methyl)(cinnamyl)J thiophen :-3-sulfonamid> 0.26' i 0,413'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-((4,5dimethoxy-2-methoxyí;arbonylphenyl)amino :arbonyljthiophen .-3-sulfonamid . 0.55' /
N-(4-chloro-3-methyI-5-isoxazolyl)-2-|(2-methyl1,3,4-thiadiazol-5-yl)aminokarbonylJthiophen -3-sulfonamid · 0}13' --
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)2-{|4,5-dimethoxy2,4,5-dimethoxy-2-methoxykarbonyl)phenyl]phenylaminokarbonyl}thiophen -3-sulfonamid 3,80'
IM-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)2-{l2-carboxyl4,5-{methylenedioxy)phenyl|aminokarbonyl}thiophem-3-sulfonamid · 1,43' —
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(3,4(methylenedioxy)phenethyl (thiophen -2-sulfonamid 0.236* 1 18'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isGxazolyl)-3-í3,4(methylenedioxy)-rrans-styryllthiophen -2-sulfonamid· .· 0,218' 10'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-l(4-methyl)phenethyllthiophen -3-sulfonamid. 0,106' 40,1'
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-{f2-acetyl-4,5(methylenedioxy)phenyl|aminokarbonyl} thiophen -3sulfonamid. 0,032' --
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-|4-methoxy-2methylphenyOaminokarbonylIthiophen ’-3-sulfonamid·. 0,027' 0.14' I
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl|-2-({2-cyano-4,5dimethoxyphenyl)amino|carbonyl| thiophen·-3-sulfonamid. 0,0039' 12.2' 1
N-(3.4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(4-tolylacetylphenyl)thiophen -3-sulfonamid 0.0027' I 29,2'
*··» • ··
ETa (μΜ|· ETb (pMf
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3,4-(methylenedioxy)phenylacetyllthiopheri.-3-sulf onamid 0,0273' 12,2'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-|(2,4dimethoxyphenyUamino karbonyl Ithiophen 3-sulf onamid .· 0.158' 7 63,1'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-l(3-methyl-6pyridyl)aminokarbonyl]thiophen.-3-sulf onamid 0,023’ 43.,7'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-|2-hydroxy-4methylphenyl)aminoRarbonyl|thiophen -3-sulťonamid . 4,006' i
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{(2-cyano-4,5(methylenedioxy)phenyl]aminokarbonyl}thiopher j-3sulfonamid 0,0034' 40,4'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-mexhyl-4,5(methylenedioxy)phenylaminol^arbonyljthiophen. -3sulfonamid · 0.0030' i 355'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2karboxamido-4,5-dimethoxyphenylaminokarbonyllthiophen ;-3-sulfonamid i 0.011' 61’
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4dimethylphenylacetyDthiophen >3-sulfonamid 0.,00271 17,-4'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4-dimethylphenylacetyhthiophen ;-3-sulfonamid 0,0004' 4,8'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4dimethylphenylacetyllthiophen -3-sulfonamid 0,0008'” 3,6'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3,4(methylenedioxy)]phenylaminocarbonyl-3-thiophen !sulfonamidn 0,0073' 9,2'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-methyl-4,5(methylenedioxy)phenylacetyljthiophen -3-sulfonamid 0^0032' 9'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-í3.4(methylenedioxy)-6-(2-acetoxyethyl)phenylaminoarbonyljthiophert ’-3-sulfonamid 0,0045' 25.7'
N-<4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3,4fmethylenedioxy)-6-(2-hydroxyethyl)phenylamino rarbonyljthiophen -3-sulfonamid 0,0056' 16,8'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3,5-dimethylphenylacetyDthiophen -3-sulfonamid 0.(045' 17.7' I
• 4 44
ETA (pMf ETb (μΜ)'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,5dimethylphenylacetyllthiophen.-3-sulfonamid 0,007' 18’
N-(4-chloro-3-meihyl-5-isoxazolyl)-2-[2meihanesulfonylaminomethyl)-4,5(methylenedioxy)phenylaminokarbonyl)thiophen -3sulfonamid . Ο.1ΟΟ68' 19.8' 1
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-cyanomethyl- 4,5-(methylenedioxy)-6-hyanomethyl)- phenylaminocarbonyl-3-thiophen^sulfonamid 0,0038' 25'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-hyroxyproyl4,5-(methylenedioxy)phenylaminokarbonyllthiophen .-3-sulfonamid 0.0073' 8,3'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-[2-methyl-4,5(methylenedioxy)cinnamyllthiophen -2-sulfonamid -0,1' -β’
N-^-bromo-S-methyl-S-isoxazolyD-S-^-methylA.S(methylenedioxy)phenethyllthiophen, -2-sulfonamid -0,1· -5·
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-{( 2-propyl-4,5(methylenedioxy)phenoxy]methyl}thiophen '-2-sulfonamidj -0,2’ -1,5-
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[3,4ímethylenedioxy)-6-(2-acetoxyethoxy)lphenylaminolíarbonyllthiophen -3-sulfonamid . -0,02”· -18'
N-(4-chloro-3-meThyl-5-isoxazolyl)-2-[3,4(metbylenedioxy)-6-(2-hydroxyethoxy)phenylaminokarbonyllthiopher. .-3-sulfonamip -0,01· -18'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-cyano-4,5(methylenédioxy)phenylacetyl]thiophen -3-sulfonamid -0.3· 1 -0.7'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{2[(dimethylamino)karbonylmethyl]-4,5-(methylenedioxylphenylaminokarbonyljthiophen -3-sulfonamid 0,0091 13,8'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-l2-methyl-4,5{methylenedioxylphenylhydroxyiminolthiophen i-3sulfonamid 0,794' 6,49'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-l2-methyl-4,5(methylenedioxy)phenethyllthiophen -3-sulfonamid 0,0619' 8,90'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-l2(hydroxymethyl)-4,5-(methylenedioxy)cinnamyl]thiophen -2-sulfonamid . 0,0795' 3,24’
·· ··
ETA ÍA/TV1)* ETb (//Ml*
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-{2-((tetrahydro4H-pyran-2-ylxoy)methylI-4,5(methylenedioxy)cinnamyl}thiophen !-2-sulfonamid 0,0967' 4,14
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(2,4dimethylphenethyllthiophen ,-2-sulfonamid. 0,1006' 4,30'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(2,4dimethylcinnamyDthiophen -2-sulfonamid· 0,180' 2,97'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4dimethylcinnamyDthiophen.-3-sulfonamid : 0.166' 2.97* f
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-l(2,4dimethylphenoxy)methyl|thiophen. -2-sulfonamid· 0,346' 7,45'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-((2,4dimethylphenoxy|methyl|thiophen -3-sulfonamid 0,308' 4.48' /
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-5(phenylaminokarbonyOthiophen ,-2-sulfonamid 28,1' 60.6' í
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(/?-acetoxy-2methyl-4,5-(methylenedioxy)styryl)thiophen -3-sulfonamid 0,00544 3,74'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-I (2,3,4trimethoxy-6-kyano)phenylaminokarbonyl]thiophen 3-sulfonamid 0,000169' 12,5'
N-(4-chlóro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-l2(,yano)phenyl|benzo|b!thiophen '-3-sulfonamid· 6.33’ 8,82'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-í3,4-(methylenedioxy)phenyl|benzo[b|thiophen -3-sulfonamid 0,550' 52,6'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(2-tolyl)thiophen -2-sulfonamia, 0,324' 55.1' i
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl|-3-(3-tolyl)thiophen -2-sulfonamid.. 0,832' 21,2'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(2-tolyl)thiophen -2-sulfonamid 0,302' 31%@100’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(3methoxyphenyDthiophen -2-sulfonamia 0,334’ • »
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(3methoxyphenyllthiophen -2-sulfonamio 1,32' 56,3'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(2meihoxyphenyl)thiopher. -2-sulfonamid, 1,71' 59,1'
ETa (μΜ)' · ΕΤβ (μΜ)*
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(4ethylphenyOthiophen· -2-sulfonamid. Oj 184 43,9'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(4propylphenyDthiopheni -2-sulfonamid Ο?Ο873 8j48'
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(4-/sO' propylpbenyDthiopheru -2-sutfonamid< 0j218 28,3'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(4butylphenyllthiophen -2-sulfonamid 0.160 1 6j11'
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-I2-methyl-4,5(methylenedioxy)phenylacetyllthidphen -3-sulfonamid 0^00328’ 34.3' i
N-(4-chloro-3-methyl-5-isbxazolyl)-2-( 2,4,6trimethylphenyláminol;arbonyl)thiophen -3-sulfonamid O.jOOO626’ 8.27' z
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethylphenylacetyDthiophen -3-sulřonamid 0j000238' 3?82'
N-{4-chloro-5-methyI-3-isoxazolyl)-2-(2-methyl-4,5(methylenedioxy)phenylacetyllthiophen -3-sulťonamid 0?000625' 3j69'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-12-methyl-4,5(methylenedioxy)cinnamyllthiophen -3-sulfonamid 0j0804' 3f28'
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4dimethylphenethyllthiophen -3-sulfcnamid 0.0555' 3(48*
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-l(4methoxy :arbonyl-2,6-dimethyl)phenylaminoi\arbonyllthiophen. -3-sulfonamid· ' 0^000266' 9j78‘
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2- (phenoxykarbonyl)thiophenc-3-sulfonamid. 4j41’ 31%@100'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2(phenoxyi<prbonyl|thiophen -3-sulfonamid·. 2f7T 20%@100'
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-{(3,4(methylenedioxylphenoxyi^arbonyljthiophen i-3-sulfonamid . 3}61 * 30%@100'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolýl)-2-((2methylphenoxy)l$arbonyl|thiophent -3-sulfonamid 0.684’ I 105'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-|(3methylphenoxylVarbonyllthiophen i-3-sulfonamid.. 1^20' 111’
ETa (//Μ)' ETB(pM)·
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-|{2,4dimethylphenoxy)fcarbonyl]thiophen«. -3-sulfonamio. 0,291' 43,2'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-({2methoxylphenoxy)fearbonyl)thiophen -3-sulfonamid. 0,761' 29%@1OO'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-((3methoxylphenoxy)tfarbonyljthiophen ^-3-sulfonamid 0 79' 90'
N-(4-bromo-3-mexhyl-5-isoxazolyl)-2-[(4methoxylphenoxy)fxarbonyllxhiophen '.-3-sulfonamid. 1.73' ) 111'
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-((4methoxylphenoxylA arbonyl]thiophen< -3-sulfonamid 5,88' 13%@100'
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-f(4methoxylpbenoxy))farbonyl)thiophen -3-snamid 2,5' 33%@100'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(4methylphenoxyÁarbonylJthiophen :-3-sulfonamid· 3,2' 43%@100'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-((2,4dimethylphenoxy)karbonyl|thiophen .-3-sulfonamid · 0,648’ 68,5'
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-((2,4dimethylphenoxylífarbonyllthiopher :-3-sulfonamid > 0,274' 21%@1OO’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{(2-propyl-4,5<methylenedioxy)phenoxy]ijarbonyl}thiopher .-3:Sulfonamid ? 0.138' 11,9'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3methoxy arbonyl-2,4,6-trimethylphenylaminoftarbonyDthiophen ’-3-sulfonamid x 0 000321' 0,00092' 16,5'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(2,4dimexhylphenyOthiophen. -2-sulfonamid 0.100' 60,3'
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2(phenoxyísarbonyl)thiophen -3-sulfonamid · 2,85' 31%'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(4-/sobutylphenyDthiophen -2-sulfonamid · 0,0823' 2.76' I
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(4-/sopentylphenyllthiophen -2-sulfonamid 0.155' I 3,31'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-[{2,4,6trimethylphenoxy)mexhyl|xhiophen :-2-sulfonamid 0.0457’ 1 4,68'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-I (2,4,6trimeihylphenoxy)meihyl)lhiophen -3-sulfonamid· 0.0562' I 3,39'
··
··· ··
ETa (pM)’ ETb (λζΜ)·
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-{2,4,6trimethylcinnamyUthiophen -2-sulfonamid· 0,0490' 1,86'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl}-3-(2-methyl-4propylphenyl)thiopherk -2-sulfonamid. 0,0468' 3,63'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-{4-/so-butyl-2methylphenyUthiophen -2-sulfonamid 0f0468' 1,66'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazoly()-3-(4-/so-pentyl-2methylphenyUthiophen -2-sulfonamid< 0,107' 2,40'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{(3,4(methylenedioxy)phenoxy|methyl}thiophen -3-sulfonamid. 0,302' 6,61'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{[4,5(methylenedioxy)-2-propylphenoxy]methyl}thiophem -3-sulfonamid' 0,107' 0,407'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{2,4,6trimethylphenethyDthiophen !-3-sulfonamid. 0,0417' 1,23'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl}-3-(2,4,6trimethylphenethyOthiophen :-2-sulfonamid 0,055' 1,62'
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-I(2,4,6trimethylphenoxylkarbonyllthiophen· .-3-sulfonamid· 0,537' 8%@100'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(2,4,6trimethylpuenoxyikarbonyllthiophen i-3-sulfonamid'. 0,0776' 30,2'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-l(2,4<6trimethylphenoxylkarbonyljthiophen i-3-sulfonamid 0,479' 24,5'
N-(4-chloro-3-methyI-5-isoxazolyl)-2-(3-cyanomethyl2,4,6-trimethylphenylaminokarbonyl)thiophen 3-sulfonamid». 0,0006' — 45'
N-(4-chloro-3-methyi-5-isoxazolyl)-2-(3- ;karboxymethyl-2,4,6-Kimethylphenylamino.karbonyllthiophen 3-sulfonamid ; 0,0015' ->100'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3acetoxymethy!-2,4,6-trimethylphenylaminokarbonyDthiophen i-3-sulfonamid·. 0,0006' > >100'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3hydroxymethyl-2,4,6-trimethylphenylaminok:arbonyl)thiophen j-3-sulfonamid . 0,0004' -80'
·>·· • » to ·· * výsledky jsou obecně středem dvou až pěti pokusů ** předběžné výsledky nebo výsledky, při kterých se jedna nebo několik hodnot stanovuje aproximativně i testy prováděné při inkubaci při 24 °C; jak popsáno v příkladech, inkubace při vyšší teplotě snižuje aktivitu dva až desetinásobně ve srovnání s aktivitou při teplotě 4 ’C, hodnoty nejsou, dostupné nebo jsou naměřené jako procento inhibice @ 100 pM % inhibice @ ÍOO pM
Samozřejmě se 4-brom nebo mem halogenu v poloze 4 nebo R1, jako je alkylová skupina, bližně 1 až 15 atomy uhlíku v
4-chlor může nahradit jiným atojiným vhodným substituentem pro zvláště alkylová skupina s přiřetězci.
2.
Ar2 je substituovaná 4-bifenylová skupina
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Ar1 N-(5-izoxazolylJovou nebo N-(3-izoxazolyl)ovou skupinu a Ar2 je volen z bifenylových derivátů. Tyto sloučeniny mají obecný vzorec VII
kde znamená R26 a R13 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxylovou, skupinu HONH, aminoskupinu, nitroskupinu, atom '· ·
halogenu, atom pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylalkylovou, arylovou, heteroarylovou, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, halogenalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, skupinu alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, arylthioskupinu, sulfinylovou, arylsulfonylovou, halogenalkylovou, halogenarylovou, alkoxykarbonylovou, karbony lovou, alkylkarbonylovou, aminokarbonylovou, arylkarbonylovou, formylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou amidoskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou ureidoskupinu, přičemž alkylový, alkenylový a alkinylový podíl obsahuje 1 až 14 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku a má přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec a arylový podíl obsahuje přibližně 4 až přibližně 16 atomů uhlíku, s výhodou 4 až 10 atomů uhlíku. Symboly R13 a R26 znamenají s výhodou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu nebo atom halogenu. Opět Ar2 může být substituován jedním nebo několika substituenty volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího skupinu symbolu R26 a R13 a R1 a R2 mají shora uvedený význam.
Podle jednoho provedení jsou bifenylsulfonamidy substituované 4-bifenylsulfonamidy, R13 je s výhodou v poloze para a
R26, pokud neznamená atom vodíku, je v kterékoliv poloze kromě polohy 2.
Podle výhodnějšího provedení znamená R1 atom halogenu nebo methylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 9 až 13 atomy uhlíku. R1 znamená atom halogenu, skupinu methylovou, ethylovou, trifluormethylovou, pentafluorethylovou, n-propylovou a cyklopropylovou, s výhodou atom halogenu nebo methylovou skupinu a R2 atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, trifluormethylovou, pentafluorethylovou, n-propylovou a cyklopropylovou, přičemž výhodněji znamená R1 atom halogenu nebo skupinu methylovou a R2 atom vodíku, skupinu methylovou, ethylo···· • ··
- 83 ·· ·· • · · · • · · · • · · · · · • · ·· ·· vou nebo trifluormethylovou.
Podle výhodnějšího provedení znamená R1 atom chloru nebo bromu a pokud je výhodná větší ETb aktivita, vyšší alkylovou skupinu (C9H19 až C13H27 ) a R2 atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou nebo trifluormethylovou, pentafluorethylovou, n-propylovou, cyklopropylovou, n-Ci3H2? až n-CgHi9. Podle ještě výhodnějšího provedení znamená R1 atom bromu, chloru nebo skupinu C9H19 až Ci3H27 a R2 atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou nebo trifluormethylovou.
Bifenylové sloučeniny podle vynálezu jsou obecně ETb aktivní nebo ETb selektivní (například tabulka II). To znamená, že tyto sloučeniny inhibují vázání endotelinů na ETb receptory v koncentraci přibližně 10 krát až 30 krát menší než inhibují vázáni endotelinů na ETa receptory. Zvláště 4-bifenylsulfonamidy jsou ETb selektivní.
Obecně podle všech provedení 4-halogenizoxazolylsulfonamřdy vykazují podstatně zvýšenou aktivitu se zřetelem na alespoň jeden ΕΤ receptor (přibližně 2 krát až 20 krát větší aktivitu) podle výsledku testů než sloučeniny podle vynálezu při vázání na ETa a/nebo ETb receptory, ve srovnání s odpovídajícími sulfonamidy, ve kterých substituent v poloze 4 izoxazolylového podílu je jiný než atom halogenu, například alkylová skupina. Například IC50 N-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2-bifenylsulfonamidu pro ETa receptory je přibližně 0,008 μΜ, zatím co IC50 N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-bifenylsulfonamidu pro ETa receptory je přibližně 0,0016 μΜ (tabulka II) a (3) IC50 N-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-3-bifenylsulfonamidu pro
ETb receptory je přibližně 3,48 μΜ; zatímco IC50 N-(4-brom-3methyl-5-izoxazolyl)-3-bifenylsulfonamidu pro ETb receptory je přibližně 0,76 μΜ a IC50 N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-3bifenylsulfonamidu pro ETb receptory je přibližně 0,793 μΜ (tabulka II).
« ** »··· *·· • v ·· • to · · · • · · · · • · to· * * · · c ·. · • · ·*
Příkladnými bifenylsulfonamidy jsou následující sloučeniny a sloučeniny uvedené v tabulce II, přičemž následující výčet není míněn jako jakékoliv omezení:
N-(3-methyl-5-izoxazolyl)-4'-methylfenyl-4-bifenylsulfonamid, N- (4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-4'-methylfeny1-4-bifenylsulfonamid,
N-( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-4'-methylfenyl-4-bifenylsulfonamid, (3-methyl-5-izoxazolyl)-4'-trifluorfenyl-4-bifenylsulfonamid, (4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-4'-trifluorfenyl-4-bifenylsulfonamid, ( 3-methyl-5-izoxazolyl) -4'-methoxyfenyl-4-bifenylsulfonamid, (4-brom-3-methy1-5-izoxazolyl)-4'-methoxyfenyl-4-bifenylsulfonamid, (4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3'-methoxyfenyl-4-bifenylsulfonamid, (4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2'-methoxyfenyl-4-bifenylsulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3',4'-methylendioxyfenyl-4bifenylsulfonamid a (4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3’-methylfenyl-4-bifenylsulfonamid.
Vynález zahrnuje také odpovídající 4-chlorizoxazolylové nebo
4-fluorizoxazolylové sloučeniny.
Příkladné bifenylové sloučeniny se testovaly příkladnými testy (popsané v praktických příkladech provedení vynálezu) pro doložení účinnosti nebo pro porovnání se sloučeninami podle vynálezu, bez záměru na jakémkoliv omezení, přičemž výsledky testů jsou uvedeny v tabulce II (v prvním sloupci je vždy název sloučeniny, přičemž ph znamená vždy f).
• · · • ··
ETa (μΜ)' ETe (pM)*
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-4-biphenylsulfo- namid- 3,3 49'
N-{4-bromo-5-methyl-3-isoxazolyl)-4-biphenylsulfo- namidt. 6,4 + 2 49' 0 29±0,02 1,78’
N-{4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-4-biphenylsulfo- namid 4,93 ±3 0,29 + 0,1
N-(3,4-dimethyI-5-isoxazolyl)-4-biphenylsufonamid 9,9 + 1.4 6,3' 0.77 ±0.32 '0,15'
N-(4-chloro-5-methyI-3-isoxazolyl)-4-biphenylsulfo- namid 3,7 18,6' 0.23 ±0,01 1,29'
N-(4-Methyl-3-trifluoromethyl-5-isoxazolyl)-4- biphenylsulfonamid 19.0 t 1.7 £.62'
N-{4-Tridecyl-3-trifluoromethyl-5-isoxazolyl)-4biphenylsulfonamid . 34.0 + 9 33,0' 0,99 + 0 2 0,95'
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazoly!)-2-biphenylsulfona- mid 0,0083 ± 0,0014 12,8
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-biphenylsulfo- namid 0,00127” 8,54”
N-í4-cbforo-3-(netř»yl-5-isoxazotyt)-2-biphents'jlfonajnid · · 0,00123 -14
N-(3,4-diniethyl-5-isoxazolyl)-3-biphenylsulfona- mid·' >0,03” 3,48
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-biphenylsulfo- namid -0,03” 0,76”
N-(4-chloró-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-biphenylsulfo- namidi >0.03” / 0.793” 1
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-4'- methylphenyl-4-biphenylsulfonamid. 14,53 + 9,6 22,17 + 3,77’ 0,046+0,044 0,168 + 0,0032'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-4'- trifluorophenyl-4-biphenylsulfonamid , 5,4±03 25,9 ± 13,7' 0,083 ±0,02 0,71+0,43'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-4'- methoxyphenyl-4-biphenylsulfonamid 14,7 + 5,6 121,5+2,12’ 1,15±0,44 3,94 ±0,89'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3'- methoxyphenyl-4-biphenylsulfonamid 4,97 + 3,4 162,6 + 7,14' 0.66 ±0,25 2.08±0,23'
N-(4-bromo-3-methyl-54soxazolyl)-2'- methoxyphenyl-4-biphenylsulfonamid. 3,3 + 3,5 0)41 ±0,14
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3',4'- methylenedioxyphenyl-4-biphenylsulfonamid 38,2±4.95' t 1 3,0 ± 0,.781
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3'methylphenyl-4-biphenylsulfonamid. - -
- as ·» * výsledky jedné, dvou nebo tří zkoušek s toutéž sloučeninou, ** předběžné výsledky
Výhodnými jsou sloučeniny, kde znamená Ar2 4-bifenylovou skupinu a se zřetelem na obecný vzorec VII je alespoň jeden substituent R13 v poloze para. Výhodnými substituenty jsou nižší alkylová skupina, nižší halogenalkylová .skupina a nižší alkoxyskupina. Takové sloučeniny jsou ETb aktivní.
Způsob přípravy shora uvedených a jiných sloučenin, které mají požadované aktivity, je popsán v příkladech.
B. Suifonamidy a deriváty sulfonamidu
Vynález se také týká sulfonamidů a derivátů sulfonamidů. Tyto sloučeniny jsou aktivní při testech, při kterých se měří endotelinové antagonistová aktivita. Suifonamidy mají obecný vzorec
Ar2 - S02 - N - Ar1
H kde znamená Ar1 izoxazolylovou skupinu a Ar2 skupinu obecného vzorce
- ·$7 kde znamená
R3 a R4 atom vodíku, nebo substituenty, které podporují snášitelnost sloučenin (měněním farmakokinetického profilu sloučeniny); takovými skupinami jsou na sobě nezávisle atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina, skupina C(O)R41, skupina alkylová, alkenylová, cykloalkylová nebo arylová skupina, nebo R3 a R4 spolu tvoří alkylenovou skupinu,
W atom kyslíku, iminoskupinu nebo methylenovou skupinu,
R5 , R6 a R7 na sobě nezávisle skupinu ze souboru (i) nebo (ii), (i) R6 znamená atom vodíku, nesubstituovanou skupinu alkylovou, hydroxylovou, nesubstituovanou alkoxyskupinu, skupinu C(O)R41, karbamoyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyskupinu a
R5 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, nesubstituovanou skupinu alkylovou, hydroxylovou, C(O)R41, karbamoyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyskupinu, nebo (ii) jestliže alespoň jeden symbol R3 a R4 neznamená atom vodíku, může kterýkoliv z nich vytvářet alkylendioxyskupinu a druhý znamenat skupina ze souboru skupin (i),
R45 znamená skupinu alkylovou, C(O)R41, (CH2 )xOH a
CH(OH)(CH2)xCH3, kde znamená x 0 až 6, S(O)nR41, kde znamená n 0 až 2a C(=NR43)R41,
R41 znamená skupinu alkylovou, arylovou, heteroarylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou, cykloalkylovou, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, arylalkylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, alkylsulfonylalkylaminoskupinu, alkylsulfonylarylaminoskupinu, arylsulfonylalkylaminoskupinu nebo arylsulfonylarylaminoskupinu a
R43 .znamená skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkylovou nebo arylovou, přičemž skupiny
R41 a R43 jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika substituenty ze souboru skupin Y, zahrnujícího alkoxyskupinu, skupinu halogenidovou, pseudohogenidovou, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, aminoskupinu, alkylaminoskupinu dialkylaminoskupinu, karboxylovou, alkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou skupinu nebo hydroxyskupinu.
Význam.mají také odpovídající 3-acyl-2-thiofensulfonamidy.
Tyto sloučeniny projevují vyšší mocnost, účinnost, biologickou dostupnost, in vivo poločas a/nebo stabilitu ve srovnání se sloučeninami, ve kterých arylová skupina má více než dva vodíkové substituenty, bez.toxikologického působeni spojeného s hydrofobicitou (tabulka IV). Kromě toho tyto sloučeniny vykazují dobré profily při standardních testech toxicity in vivo.
Zjistilo se, že pro in vivo podávání je žádoucí dosáhnout vhodného stupně hydrofilicity, který snižuje možné hemolytické vlastnosti sloučenin. Zjistilo se například, že se toho dosahuje když je arylová skupina tetra, penta nebo hexasubstituována, s výhodou pentasubstituována. Pokud je arylová skupina tetrasubstituována, je výhodné, aby byla substituována v poloze 2, 4 a 6 a aby jedním ze substituentů byla polární skupina, jako je například skupina hydroxylová, acetoxyskupina, karboxylová a karboxamidová skupina. Taková substituce podporuje endotelinovou antagonistovou aktivitu a hydrofilicitu sloučenin. Pokud je arylová skupina substituována v poloze 2, 4 a 6 nepolárními skupinami, například alkylovými skupinami, především methylovými skupinami, je arylová skupina s výhodou penta nebo hexasubstituována. V případě pentasubstituovaných arylových skupin má být pátý substituent v poloze 3 a má to být s výhodou polární skupina, jako je například skupina hydroxy• to · · • ····
• to • · · lová, acetoxyskupina, karboxylová a karboxamidová skupina. Taková substituce je výhodná pro dosažení nejvyšší aktivity pro terapeutické účely.
Takovou substitucí se získají sloučeniny s dobrou biologickou dostupností, s dlouhým poločasem a/nebo s dobrou účinností in vivo. Se zřetelem na shora uvedené mohou se empiricky stanovit jiné takové optimální systémy substituentů za použití vhodných zvířecích modelů.
Jak shora uvedeno, sloučeniny podle vynálezu mají zlepšenou snášitelnost ve srovnání s podobnými sloučeninami, známými ze stavu techniky. Taková zlepšená snášenlivost se projevuje změnou farmakokinetického profilu sloučenin. Farmakokinetický profil je založen na řadě faktorů včetně například biologické dostupnosti, poločasu in vivo, účinnosti in vivo, mocnosti, stability a receptorové selektivity.
Podle určitých provdení se sloučeniny volí za podmínky, že alespoň jeden ze symbolů R5 , R6 a R7 znamená atom vodíku a sloučeninou není
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethy1fenylamínokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimethylfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimethylfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid, nebo
N-(4-brom-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimethylfenoxy)karbonyljthiofen-3-sulfonamid.
Podle jiného provdení se sulfonamidy volí za další podmínky, že sloučeninou není
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-(3-methoxy-2,4,6-trimet·#
* * · .·· hylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-hydroxy-2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-5-methyl-3-izoxazolyl)-2-(3-hydroxy-2,4,6-trimethylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid nebo N-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(3-hydroxy-2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid.
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, kyanomethylovou skupinu, :acetylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu nebo dohromady vytvářejí alkylenovou skupinu,
R5, R6 a R7 na sobě nezávisle znamená skupinu ze souboru (i) nebo (ii), přičemž alespooň jeden symbol R5, R6 a R7 musí znamenat atom vodíku:
(i) R6 znamená atom vodíku, nesubstituovanou skupinu alkylovou, hydroxylovou, nesubstituovanou alkoxyskupinu, skupinu C(0)R41, karbamoyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyskupinu a
R5 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, nesubstituovanou skupinu alkylovou, hydroxylovou, C(O)R41, karbamoylo• xyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyskupinu nebo (ii) jestliže alespoň jeden symbol R3 a R4 neznamená atom vodíku, může kterýkoliv z nich vytvářet methylendioxyskupinu a druhy znamenat skupina ze souboru skupin (i), x znamená 0 nebo 1 , n 2 a
R41 znamená skupinu alkylovoum, cykloalkylovou, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu nebo arylsulfonylaminoskupinu ,
R43 znamená skupinu hydroxylovou nebo alkoxyskupinu, s tóu podmínkou, že sloučeninou není
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl )thiofen-3-sulfonamid,
N-( 4-chlor τ-3-methy 1-5-izoxazolyl )-2-( 2,4,6-trimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(3,4-dimethy1-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimethylfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimethylfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid, nebo
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimethylfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid.
Zvláště jsou výhodnými sloučeniny, kde znamená Ar1 4chlor-3-methyl-5-izoxazolylovou skupinu, R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu .methylovou, cyklopropylovou, atom fluoru, chloru, kyanoskupinu, skupinu kyanomethylovou nebo acetylovou nebo spolu dohromady skupinu butylenovou,
R5, R6 a R7 na sobě nezávisle znamená skupinu ze souboru (i) nebo (ii), přičemž alespoň jeden symbol R5, R6 a R7 musí znamenat atom vodíku:
(i) R6 znamená atom vodíku, skupinu methylovou, hydroxylovou, methoxyskupinu, skupinu acetylovou, karbamoyloxyskupinu nebo methoxykarbonyloxyskupihu a
R5 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu methylovou, hydroxylovou, acetylovou, karbamoýloxyskupinu nebo methoxykarbonyloxyskupinu, nebo (ii) jestliže alespoň jeden symbol R3 a R4 neznamená atom vodíku, může R6 a R7 vytvářet methylendioxyskupinu a R5 znamenat skupina ze souboru skupin (i) a R45 znamená skupinu acetylovou, propanoylovou, 2-methylpropanoylovou, cyklopropylkarbonylovou, benzoylovou, cyklohexylkarbonylovou, methylovou, 1-hydroxy-l-ethylovou, hydroxymethylovou, methoxyacetylovou, fluoracetylovou, karboxyacetylovou, hydroxyacetylovou, oximinoacetylovou nebo SOzR41 , s tou podmínkou, že sloučeninou není
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
• · · · • .«· ·· ·»
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethylfenylacetyl )thiofen-3-sulfonamid,
N- ( 3,4-dimethy1-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimethylfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimethylfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid nebo
N-( 4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimethylfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid.
Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny ze souboru zahrnujícího
N- ( 2-acetyl-4,6-dimethylfeny1-3-(((4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)amino)sulfony1)-2-thiofenkarboxamid,
N- ( 2-benzoyl-4,6- dimethylfeny1-3-(((4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)amino)sulfony1)-2-thiofenkarboxamid,
3-( ((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2hydroxyethanimidoyl)-4,6-dimethylfenyl-2-thiofenkarboxamid, 3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)amino)sulfony1)-N-(2,4dimethyl-6-propionylfeny1-2-thiofenkarboxamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2isobutyryl-4,6-dimetlyfenyl-2-thiofenkarboxamid,
3-( ((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2cyklohexylkarbony1-4,6-dimethylfenyl-2-thiofenkarboxamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2cyklopropylkarbony1-4,6-dimethylfeny1-2-thiofenkarboxamid,
3-(((3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazoÍyl)amino)sulfonyl)-2thienyl)karbonyl)amino)-2,4,6-trimethylfenylkarbamát, 3-(((3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2thienyl)karbonyl)amino)-2,4,6-trimethylfenylmethylkarbonát,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-methoxy-2,4,6trimethyl)fenylacetyl)-3-thiofensulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)-2-(2-(3-hydroxy-2,4,6trimethyl)fenylacetyl)-3-thiofensulfonamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N“(2-(2hydroxy-l-methylethyl)-4,6-dimethylfenyl)-2-thiofenkarboxamid, ··· ··
3-((( 4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2hydroxyethyl)-4,6-dimethylfenyl)-2-thiofenkarboxamid,
3-((( 4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2/6diacetyl)-4-methylfenyl)-2-thiofenkarboxamid,
3-((( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2methoxyacetyl)-4,6-dimethylfenyl)-2-thiofenkarboxamid,
3-(2-( ( (4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2thienyl)karbonyl)amino)-3, 5-dimethylfenyl)-3-oxopropanoová kyselina,
3-( ((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-( 2glykolyl-.4,6-dimethylf enyl)-2-thiof enkarboxamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N- (2,4dimethyl-6-methylsulfonyl)fenyl)-2-thiofenkarboxamid,
3-( (( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4dimethyl-6-((methylamino)sulfonyl)fenyl)-2-thiofenkarboxamid, 3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)amino)sulfony1)-N-(2,4-dimethyl-6-((dimethylamino)sulfonyl)fenyl)-2-thiofenkarboxamid, 3-(((4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-( 2,4-dimethy1-6-((methylsulfonyl)amino)karbonyl)fenyl)-2-thiofenkarboxamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2fluoracetyl)-4,6-dimethylfenyl)-2-thiofenkarboxamid,
N- (2-acetyl-4,6-dimethylfenyl-3-(((4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-methy1-2-thiofenkarboxamid,
N- ( 2-benzoyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyí-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-methyl-2-thiofenkarboxamid,
3-(((4+chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-N- ( 2hydroxyethanimidoyl)-4,6-dimethylfenyl-5-methyl-2-thiofenkarboxamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolYl)amino)sulfonyl)-N-(2,4dimethy1-6-propionylfenyl)-5-methy1-2-thiofenkarboxamid,
3-( ((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2isobutyryl-4,6-dimethylfenyl)-5-methyl-2-thiofenkarboxamid, 3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2cyklohexylkarbonyl)-4,6-dimethylfenyl-5-methyl-2-thiofen3^· **».v. >'·
ΦΦ ·· • · ·9 r* • « ,φ '· φφφ φφφ φ φ φφ φφ karboxamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-cyklopropyIkarbony1) - 4,6-dimethylfenyl-5-methy1-2-thiofenkarboxamid, 3-(((4-chlor-3-methy1-5-izoxazoly1)amino)sulfonyl)-2-(5methylthienyl)karbonyl)amino-2,4,6-trimethylfenylkarbamát, 3-(((3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)amino)sulfonyl)-2-(5methylthienyl))karbonyl)amino)-2,4,6-trimethylfenylmethylkarbonát,
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazoly1)-2-(2-(3-methoxy-2,4,6trimethylfenyl)acetyl)-5-methy1-3-thiofensulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)-2-(2-(3-hydroxy-2,4,6trimethy1fenyl)acetyl)-5-methy1-3-thiofensulfonamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2hydroxy-l-methylethyl )-4., 6-dimethylf enyl) - 5-me thy 1-2-thiof enkarboxamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2hydroxyethyl)-4,6-dimethylfenyl)-5-methyl-2-thiofenkarboxamid, 3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)amino)sulfonyl)-N-(2-(26-diacetyl)-4-methylfenyl)-5-methy1-2-thiofenkarboxamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)amino)sulfonyl)-N-( 2-(2methoxyacetyl)-4,6-dimethylfenyl)-5-methy1-2-thiofenkarboxamid, 3-(2-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)amino)sulfonyl) -( 2-( 5methylthienyl)karbonyl)amino)-3,5-dimethylfenyl)-3-oxopropanoová kyselina,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2glýkoly1-4,6-dimethylfenyl)-5-methy1-2-thiofenkarboxamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)amino)sulfonyl)-N-(2,4dimethyl-6-methylsulfonyl)fenyl-5-methy1-2-thiofenkarboxamid, 3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4dimethyl-6-((methylamino)sulfonyl)fenyl)-5-methy1-2-thiofenkarboxamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4dimethy1-6-((dimethylamino)sulfonyl)fenyl)-5-methyl-2-thiofenkarboxamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4 ··«· ·*· » .· ♦ ·· dimethy1-6-((methylsulfonyl)amino)karbonyl)fenyl-5-methyl-2thiofenkarboxamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2fluoracetyl)-4, 6-dimethylfenyl)-5-methyl-2-thiofenkarboxamid, N-(6-acetyl-4-methyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-5-methyl-2-thiofenkarboxamid, N-(4-acetyl-6-methyl-l, 3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-5-methyl-2-thiofenkarboxamid, N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-4-methy1-2-thiofenkarboxamid,
N-(2-benzoyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-4-methyl-2-thiofenkarboxamid,
3-(((4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-N-(2-hydroxyethanimidoyl)-4,6-dimethylfeny1-4-methy1-2-thiofenkarboxamid, 3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-N-(2,4-dimethyl-6-propionylfenyl)-4-methyl-2-thiofenkarboxamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-isobutyl-4, 6-dimethylfenyl)-4-methy1-2-thiofenkarboxamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-cyklohexylkarbonyl)-4, 6-dimethylfeny1-4-methy1-2-thiofenkarboxamid, 3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-N-(2-cyklopropylkarbonyl)-4,6-dimethylfenyl-4-methyl-2-thiofenkarboxamid, 3-(((3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-2-(4methylthienyl)karbonyl)amino)-2,4,6-trimethylfenyl)karbamát, 3-(((3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-2-(4methylthienyl)karbonyl)amino)-2,4,6-trimethylfenylmethylkarbonát,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-methoxy-2,4,6trimethylfenyl)acetyl)-4-methy1-3-thiofensulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-hydroxy-2,4,6trimethylfenyl)acetyl)-4-methyl-3-thiofensulfonamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2hydroxy-l-methylethyl)-4,6-dimethylfenyl)-4-methyl-2-thiofenkarboxamid ,
3-(((4-chlor-3-methy1-5-izoxazoly1)amino)sulfony1)-N-(2-(2 V.*‘-í»fcrV hydroxyethyl)-4,6-dimethylfenyl)-4-methyl-2-thiofenkarboxamid, 3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-( 2-(2,6diacetyl)-4-methylfenyl)-4-methyl-2-thiofenkarboxamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2methoxyacetyl) - 4,6-dimethylfenyl)-4-methyl-2-thiofenkarboxamid, 3-(2-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-(2-(4methylthienyl)karbonylamino)-3,5-dimethylfenyl-3-oxopropanoová kyselina,
3-((( 4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-glykolyl-4,6-dimethylfenyl)-4-methy1-2-thiofenkarboxamid,
3-( ( (4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4dime thy 1-^6-methyl sulf onyl) feny 1-4-me thy 1-2-thiof enkarboxamid, 3-(((4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4dimethy1-6-((methylamino)sulfonyl)fenyl)-4-methy1-2-thiofenkarboxamid,
3-( ((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4dimethyl-6-((dimethylamino)sulfonyl)fenyl)-4-methyl-2-thiofenkarboxamid,
- ( ( ( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4dimethyl-6-(((methylsulfonyl)amino)karbonyl)fenyl)-4-methyl-2thiofenkarboxamid,,
3-( ( (4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2fluoroacetyl)-4,6-dimethylfeny1)-4-methy1-2-thiofenkarboxamid, N-(6-acetyl-4-methyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4-methy1-2-thiofenkarboxamid, N- ( 4-acetyl-6-methy1-1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4-methyl-2-thiofenkarboxamid, N-( 2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methy15-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4,5-dimethy1-2-thiofenkarboxamid, N-(2-benzoyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4,5-dimethyl-2-thiofenkarboxamid, 3-((( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2hydroxyethanimidoyl)-4,6-dimethylfeny1-4,5-dimethyl-2thiofenkarboxamid,
3-( ( ( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4 '♦· • 0 0 0 0
0
-0 ·♦· ' 0 '0 ,0
0 .0 0 0
0 dimethyl-6-propionylfeny1)-4,5-dimethy1-2-thiofenkarboxamid, 3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-isobutyryl-4,6-dimethylfenyl)-4, 5-dimethyl-2-thiofenkarboxamid, 3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-N-(2(cyklohexylkarbonyl)-4,6-dimethylfenyl)-4,5-dimethyl-2thiofenkarboxamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)súlfonyl)-N-(2(cyklopropylkarbony1)-4,6-dimethylfenyl)-4,5-dimethyl-2thiofenkarboxamid,
3—(((3-(((4-chlor-3-methy1-5-izoxazoly1)amino)sulfonyl)-2-(4,5dimethylthienyl))karbonyl)amino)-2,4,6-trimethylfenylkarbamát, -3-( ((3-((( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl) amino) sulfonyl )-2-(4,5. dimethylthienyl))karbonyl)amino)-2,4,6-trimethylfenyImethy1karbonát,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-methoxy-2,4,6-trimethylf enyl )acetyl)-4,5-dimethyl-3-thiofensulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-hydroxy-2,4,6-trimethylf enyl )acetyl)-4,5-dimethy1-3-thiofensulfonamid,
3-(-(( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)amino) sulfonyl) -N- (2-(2hy.droxy-l-methylethyl)-4,6-dimethylf enyl-4,5-dimethyl-2thiofenkarboxamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2hydroxyethy1)-4,6-dimethylfenyl-4,5-dimethyl-2thiofenkarboxamid/
3-( ((4-chlor-3-,methyl-5-i zoxazoly!) amino) sulfonyl )-N-( 2-(2,6diacetyl)-4-methylfenyl)-4,5-dimethyl-2-thiofenkarboxamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2methoxyacetyl)-4,6-dimethylfenyl)-4,5-dimethy1-2-thiofenkarboxamid,
3-(2-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)amino)sulfonyl)-2-(4,5dimethylthienyl)karbonyl)amino)-3,5-dimethylfeny1-3-oxopropanoová kyselina,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-N-(2-glykolyl-4,6-dimethylfenyl)-4,5-dimethy1-2-thiofenkarboxamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-N-(2,4-98-* ··· • ·· ·· ·· ·· · '· · · · ίι<
· · '* · · ’· · • · · <· ··· '♦·· • · :· « <« >·· :·· '·« ,·« dimethyl-6-methylsulfonyl) fenyl-4,5-dimethyl-2-thiofenkarboxamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimethyl-6-((methylamino)sulfonyl)fenyl)-4,5-dimethyl-2-thiofenkarboxamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimethyl-6-((dimethylamino)sulfonyl)fenyl) - 4,5-dimethy1-2thiofenkarboxamid,
3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimethy1-6-(((methylsulfony1)amino)karbony1)fenyl)-4, 5-dimethyl
2- thiofenkarboxamid,
3- (((4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)amino)sulfonyl)-N-(2-(2fluoracetyl) - 4,6-dimethylfenyl)-4, 5-dimethy1-2thiofenkarboxamid,
N-(6-acetyl-4-methyl-l, 3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlor-3-met hyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4, 5-dimethyl-2-thiofenkarboxamid,
N-(4-acetyl-6-methy1-1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlor-3-met hyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4,5-dimethy1-2-thiofenkarboxamid.
Jakožto výhodné se také uvádějí následující sloučeniny: N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl-3-(((4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-cyklopropy1-2-thiofenkarboxamid, 5-acetyl-(N-(2-acetyl-4,6-diméthylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl- 5-izoxazolyl )amino)sulfonyl)-2-thiofenkarboxamid,
N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl-3-(((4-chlor-3-methyl-5izoxazoly1)amino)sulfonyl)-5-kyano-2-thiofenkarboxamid,
N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-(kyanomethyl)-2-thiofenkarboxamid ,
N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5—fluor-2-thiofenkarboxamid,
N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-chlor-2-thiofenkarboxamid a r
ML .
0 • 0 * ·00 i:
000
N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-5-chlor-3-(((4-chlor-3-methyl5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-4, 5,6,7-tetrahydro-l-benzothiof en-2-karboxamid .
Výhodnými jsou sloučeniny, kde znamená W atom kyslíku nebo methylenovou skupinu. Sulfonamidy jsou tudíž 2-fenoxykarbonyl-3-sulf onamidové3-f enoxykarbonyl-2-sulf onamidové, 2-f enylacetyl-3-sulfonamidové a 3-fenylacetyl-2-sulfonamidové deriváty shora uvedených sloučenin.
V tabulce III jsou příkladné sloučeniny podle vynálezu a doklady, že sloučeniny mají působení jako endotelinové receptorové antagonisty. Výhodnějšími sloučeninami podle tabulky
I-II jsou sloučeniny, které mají nejvyšší aktivitu a výhodnými substituenty jsou substituenty sloučenin s nejvyšší aktivitou. Hodnoty v tabulce jsou příkladné a nejsou míněny jako jakékoliv omezení vynáleu. V tabulce III je v prvním sloupci název sloučeniny a ph” znamená vždy f.
Tabulka III
ETa (μΜ)* eta/etb.
N-(2-acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-(((4-chloro-3- methyl-5-isoxazolyl)amino)sulfonyl)-2- thiopheniicarboxamidi 0.00055' 34000'
3-(((4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)amino)sulfonyl)-N- (2-isobutyryl-4,6-dimethylphenyl)-2- thiophen carboxamid 0.00111' 14000'
N-(2-benzoyl-4,6-dimethy1phenyl)-3-(((4-chloro-3- methyl-5-isoxazolyl)amino)sulfonyl)-2- thiophenk:arboxamid 0.00426’ 6000'
N-^-acetyl^e-dimethylphenyD-S-KH-chloro-SmethyI-5-isoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-methyi-2thiophen.k arboxamid 0.00294’ 9000’
3-(((4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)amino)sulfonyl)-N- (2,4-dimethyl-6-propionylphenyl)-2- thiophen k:arboxamid 0.00061’ 21000'
- ιοα:-:··· ·· ·· '· '· · · · ;.·· • · · · ·!··· • · « ·.· · · · · • .· · · '·'· ·· >·
3-({(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)amino)sulfonyl)-N(2-(cyclopropylcarbonyl)-4,6-dimethylphenyl)-2thiophen< karboxamid» 0.00036’ 45000·
3-(((4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)amino)sulfonyl)-N(2-(cyclohexylcarbonyl)-4,6-dimethylphenyl)-2thiophen-Jcarboxamid x 0.0149’ 1300’
3-(({3-(({4-chloro-3-methyl-5- isoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-thienyl)carbonyl)amino)2,4,6-trÍmethylphenyl methyl jkarbonas. 0.00075'
3-(({3-(((4-chloro-3-methyl-5- isoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-thienyl)carbonyl)amino)2,4,6-trimethylphenyl karbamat· 0.00545' —
* výsledky jsou obecně středem dvou až pěti pokusů » testy prováděné při inkubaci při 24 °C; jak popsáno v příkladech, inkubace při vyšší teplotě snižuje aktivitu dva až desetinásobně ve srovnání s aktivitou při teplotě 4 ’C, hodnoty nejsou dostupné nebo jsou naměřené jako inhibice @ 100 μΜ 1 ETa/ETb selektivita
V tabulce IV jsou uvedeny hodnoty orálního poločasu, biologické dostupnosti a in vivo aktivity vybraných příkladných sloučenin. Aktivity in vivo se měří ,na modelu pulmonární hypertenze a jsou mírou aktivity sloučenin ve vybraných dávkách. Jak uvádí tabulka IV, mají sloučeniny zlepšený poločas při orálním podání, zlepšenou biologickou dostupnost a/nebo in vivo aktivitu ve srovnání se sloučeninami známými ze stavu techniky (například PCT mezinárodní zveřejněná přihláška vynálezu číslo WO 96/31492). V tabulce IV je ve sloupci I název sloučeniny, přičemž ph znamená vždy f, ve sloupci II Paap x 106 cm/s, ve sloupci III POt a Rat v hodinách, ve sloupci IV píková hladina v plasmě v pg/ml a ve sloupci V účinnost in vivo v případě modelu pulmonární hypertenze.
·· ··
- ιοί .-: :·*· .
• '· ·« • · · • · ··· ·«·· · • · · .· • ·· · .··
Tabulka IV
-- P a Jpp POt,« Ratb .c in vivo .d
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2l2-methyl-4,5-(methylenedioxy)phenylacetyllthiophen -3-sulfonamid 2.32 4.1 173 + -r
N-{4-cíiloro-3-methy!-5-isoxazolyl)-2((2,3,4-trimethoxy-6-cyano)phenylaminokirbonyllthiophen -3-sulfonamid 0.58
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2(3-cyanomethyl-2,4,6-trimethylphenylaminoksrbonyllthiophen -3-sulfonamid 1.78 3.4 40.2 + +
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2(3-carboxymethyl-2,4,6-trimethylphenylaminofcjirbonyUthiophen -3-sulfonamid· 1.10
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2(3-hydroxymethyl-2,4,6-trimethylphenylaminoX^rbonyDthiophen· -3-sulfonamid 1.56 1.5 3 -/+
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxažolyl)-2(3-methanesulfonylamino-2,4,6trimethylphenylaminoFarbonyDthiophen -3-sulfonamid. 5.9 2.6
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2(3-cyano-2,4,6-trimethylphenylaminoUarbonyDthiophen' -3-sulfonamidt 3.9 20 + +
N-(2-acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-(((4- chloro-3-methyl-5- isoxazolyt)amino)sulfonyl)-2- thiophenekarboxamid·. 40% 8.6 57 + +‘
3-(((4-chloro-3-methyl-5isoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2isobutyryl-4,6-dimethylphenyl)-2thiophenekarboxamid. 5.4 59
3-(((4-chloro-3-methyl-5- isoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2- {cyclopropylkarbonyl)-4,6- dimethylphenyl)-2- thiophener.arboxamid. 5.5 53
- 102 :- ···. Λ • ·· ·· • · · · · • · · · >9 • · ··· 999 ++ účinná při 5 mg/kg žádný účinek při 5 mg/kg + účinná při 15 mg/kg e účinná při 0,3 mg/kg in vivo
C. Příprava sloučenin
Způsob přípravy neutrálních (tedy volných) sulfonamidových sloučenin, které mají požadované aktivity, je popsán v pa tentové literatuře (americký patentový spis číslo US 5 464853, 5 594 021, 5 591 761, 5 571 821, 5 514 691, 5 464 853, v současně podávané ameické přihlášce vynálezu číslo 08/721183 a 08/847797 a ve zveřejněné mezinárodní přihlášce vynálezu číslo WO 96/31492 a WO 97/27979. Příkladné způsoby přípravy jsou popsány v příkladech. Sloučeniny, jejichž příprava není explicitně uvedena zde nebo v uvedených patentových spisech, mohou být připraveny rutinní modifikací jednoho nebo několika způsobů popsaných v příkladech, náhradou vhodnými dostupnými reakčními činidly.
Soli, kyseliny nebo jejich deriváty lze syntetizovat jak zde uvedeno, nebo jinými způsoby známými pracovnmíkům v oboru.
1. Neutrální sloučeniny
Obecně zahrnují přípravy kondenzaci sulfonylchloridu s aminoizoxazolem v suchém pyridinu nebo v tetrahydrofuranu (THF) a hydridu sodného. Sulfonylchloridy a amizoisoxazoly mohou být bud získány obchodně nebo mohou být syntetizovány způsoby popsanými v příkladech nebo použitím jiných způsobů známých pracovníkům v oboru (například americký patentový spis číslo US 4 659 369, 4 861 366 a 4 753 672).
N-(alkylizoxazolyl)sulfonamidy lze připravit kondenzací aminoisoxazolu se sulfonylchloridem v suchém pyridinu v pří9
9 •9 9
tomnosti nebo nepřítomnosti 4-(dimethylamino)pyridinu jakožto katalyzátoru. N-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)sulfonamidy a N(4,5-dimethyl-3-izoxazolyl)sulfonamidy se mohou připravovat z odpovídajícího aminodimethylizoxazolu, jako je 5-amino-3,4dimethylizoxazol. Například N-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2 (karbomethoxy)thiofen-3-sulfonamid se připraví z 2-methoxykarbonylthiofen-3-sulfonylchloridu a z 5-amino-3,4-dimethylizoxazolu v suchém pyridinu.
N-(4-Halogenizoxazolyl)sulfonamidy lze připravit kondenzací amino-4-halogenizoxazolu se sulfonychloridem v tetrahydrofuranu s hydridem sodným jako zásadou. Například N-(4-brom3-methyl-5-izoxazolyl)thiofen-2-sulfonamid se připravuje z 5amino-4-brom-3-methylizoxazolu a z thiofen-2-sulfonychloridu v tetrahydrofuranu a z hydridu sodného. N-(4-Brom-3-methyl-5(3-izoxazolyl)thiofen-2-sulfonamid se připravuje z 5-amino-4brom-3-methylizoxazolu a z 5-(3-izoxazolyl)thiofen-2-sulfonylchloridu.
Alternativně se mohou připravovat sloučeniny, ve kterých znamená Ar2 skupinu thienylovou, furylovou a pyrrolovou reakcí vhodného sulfonylchloridu s 5-aminoizoxazolem substituovaným v poloze 3 a 4, jako je 5-amino-4-brom-3-methylizoxazol, v tetrahydrofuranu obsahujícím zásadu, například hydrid sodný. Po zreagování se tetrahydrofuranu odstraní za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve vodě, okyselí se a extrahuje se methylenchloridem. Organická vrstva se promyje a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědla se odpaří a zbytek se čistí překrystalováním ze systému hexany/ethylacetát za získání čistého produktu.
Tyto sulfonamidy lze připravovat z odpovídajícího sulfonylchloridu a aminoizoxazolu v pyridinu v přítomnosti nebo v nepřítomnosti katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu (DMAP). V některých případech se získá jako hlavní výI · · ·
Ό·• ·
4»04 • · · · · · · · ’ • · · 4 • ·· ·· ·· hradní produkt bis-sulfonylová sloučenina. Bis-sulfonylované produkty je možno snadno hydrolyzovat za získání sulfonamidů pomocí vodného hydroxidu sodného a vhodného ko-rozpouštědla, jako je methanol nebo tetrahydrofuran obvykle při teplotě místnosti.
Jinými příklady jsou:
a) N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(N-fenylaminokarbonyl) thiofen-3-sulfonamid se připraví z N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-karboxylthiofen-3-sulfonamidu, z anilinu a z 1-ethyl3'-[3-dimethylaminopropyl]karbodiimidu (EDC1). N-(4-Brom-3 methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen3-sulfonamid se připraví ze.4-methoxyanilinu, z Ν,N'-diisopropylethylaminu a z N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazoíyl)-2-karboxylthiofen-3-sulfonamidu. N-(4-Brom-3-rnethyl-5-izoxazolyl)-2-(benzylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid se připraví ze N-(4-brom3-méthyl-5-izoxazolyl)-2-karboxylthiofen-3-sulfonamidu a z benzylaminu, jak shora uvedeno.
N-(4-Brom-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-karboxylthiofen-3sulfonamid se připraví ze N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2(karbomethoxy)thiofen-3-sulfonamidu, připravíteIného kondenzací 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a 2-(karbomethoxy)thiofen3-sulfonylchloridu.
b) N-(4-Brom-3-methy1-5-izoxazolyl)-1-(4'-isopropylfenyl)pyrrol-2-sulfonamid a N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-1-(4'isopropylfenyl)pyrrol-3-sulfonamid se připraví z 5-amino-4brom-3-methylizoxazolu a ze směsi 1-(4'-isopropylfenyl)pyrrol2-sulfonylchloridu a z l-(4'-isopropylfenyl)pyrrol-3-sulfonylchloridu. Tyto sulfonylchloridy se připraví z l-(4'-isopropylfenyl)pyrrol-2-sulfonové kyseliny, z oxychloridu fosforečného a z chloridu fosforečného. l-(4'-Isopropylfenyl)pyrrol-2-sulfonová kyselina se připraví z 1-(4'-isopropylfenyl)pyrrolu a z chlorsulfonové kyseliny. l-(4'-Isopropylfenyl)pyrrol se při-
praví ze 4-isopropylanilinu a z 2, 5-dimethoxytetrahydrofuranu.
2. Soli neutrálních sloučenin
Farmaceuticky.přijatelné soli sloučeniny se mohou připravovat jakýmkoli příklady objasněným způsobem nebo jiným způsobem známým pracovníkům v oboru. Například v případě organických solí se mohou mísit organické zásady, jako jsou N,N'dibenzylethylendiamin, ohloroprokain, cholin, amoniak, diethanolamin a jiné hydroxyalkylaminy, ethylendiamin, N-methylglukamin, prokain, N-benzylfenethylamin, l-para-chlorbenzyl-2pyrrolidin-1'-ylmethylbenzimidazol, diethylamin a další alkylaminy, piperazin nebo tris(hydroxymethyl)aminomethan s ekvimolarním množstvím sulfonamidu. Sůl lze pak získat krystalizací, vysrážením, koncentrací roztoku, lyofilizací, rozprašovacím sušením, včetně, avšak bez omezení, normální nebo reversní fázové chromatografie nebo jakýmkoli jiným způsobem přípravy soli známým pracovnmíkům v oboru. Farmaceuticky vhodné soli lze připravovat reakcí kyselinových forem s vhodnou zásadou.
3. Soli hydrofobních sulfonamidů
Vynález se týká způsobu přípravy soli alkalických kovů hydrofobních sulfonamidových modulátorů endothelinové aktivity. Zejména se týká způsobu přípravy sodných solí takových sulfonamidů. Každý způsob zahrnuje rozpouštění volného sulfonamidu v organickém rozpouštědle v přítomnosti nasyceného vodného roztoku soli alkalického kovu a izolaci a vyčištění sulfonamidové soli.
Konversi sulfonamidu na sůl alkalického kovu lze provádět způsobem dobře známým ze stavu techniky (například americký patentový spis číslo 5 591 761 a 5 594 021). Například se nechá reagovat N2-methoxy-N2-methyl-3-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamid se 6-methylbenzo[d][1,3]:ΐΌ6 0 0 0 ··«
0 <
0 0 0 · dioxolyl-5-methylchloridem hořečnatým v organickém rozpouštědle za získání 4-chlor-3-methyl-5-(2-(2-(6-methylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3-thienylsulfonamido)izoxazolu jako surového produktu, který se čistí preparativní HPLC.
Způsob přípravy solí alkalických kovů
Vynález se týká alternativního způsobu přípravy solí, objasněného v příkladové části (příklad 7). Způsob zahrnuje tyto operace:
a) mísí se 5-chlormethyl-6-methylbenzo[d][1,3]dioxolu a aktivovaný hořčík v tetrahydrofuranu za získání Grignardova činidla, bj přidá se N2-methoxy-N2-methyl-3-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamid do réakční směsi, cj zředí se směsi ze stůně b) po částech koncentrovanou organickou kyselinou a organickým rozpouštědlem k vytvoření vodné vrstvy a organické vrstvy,
d.) vysuší se organická vrstva a odpařní se rozpouštědlo za získání zbytku.
Příprava soli začíná rozpuštěním volného sulfonamidu v organickém rozpouštědle. Vhodná organická rozpouštědla pro toto rozpouštění jsou dobře známá. Příkladně jsou se uvádějí ethylacetát, methyl-butylether, methylenchlorid, tetrahydrofuran, ether, acetomitril, dioxan a chloroform. Nejvhodnějším organickým rozpouštědlem je ethylacetát.
Příprava soli alkalického kovu pokračuje vystavením organického rozpouštědla obsahujícího volný sulfonamid působeni nasyceného roztoku soli alkalického kovu. Patřičná použitá sůl závisí na žádané sulfonamidové soli, která se má vytvořit. Vhodné alkalické kovy pro tento účel jsou dobře v oboru známé a zahrnují sodík, draslík, vápník a hořčík. K přípravě sulfonamidové soli pro farmaceutické prostředky se nejlépe hodí jako alkalické kovy sodík a vápník. Nejvýhodnější je sodík. Anion,.A >
.· · ~‘*Í07 tové složky soli jsou dobře známé a zahrnují uhličitany, fosforečnany, hydrogenuhličitany, nitráty,/ hydroxidy a jejich směsi. Výhodné jsou uhličitanové, hydrogenuhličitanové a hydroxidové anionty. Nejvýhodnější jsou hydrogenuhličitany. Sůl alkalického kovu k vytvoření sulfonamidové soli je ve formě vysoce koncentrovaného vodného roztoku. S výhodou jde o nasycené roztoky. Způsoby vytváření nasycených roztoků solí alkalických kovů jsou dobře známy. Dvoufázová směs se míchá řadou způsobů, jako je protřepávání, míšení a prozvučování. Když se nechají vrstvy oddělit, vodná vrstva se odstraní.
Produkt se z organického rozpouštědla získá o sobě známými způsoby ze stavu techniky, jako je krystalizace -a odfilitroování. Podle jednoho provedení se organické rozpouštědlo, .obsahující sulfonamidovou sůl, promývá koncentrovným solným ..roztokem, kde alkalický kov je stejný jako použitý při tvoření soli. Je-li alkalickým kovem sodík, jsou příkladnými promývacími roztoky koncentrované roztoky chloridu sodného (například solanka) nebo hydrogenuhličitanu sodného. Jakmile je protonovaná forma sulfonamidu převedena do formy soli, je důležité použít promývacích roztoků soli (hmotnostně více než přibližně 3%). Sůl alkalického sulfonamidu je s překvapením více rozpustná v organických rozpouštědlech než v nasycených roztocích alkalického kovu. Použití zředěného roztoku soli (například polonasycené solanky) nebo vody k promytí organického rozpouštědla může způsobit narušeni poměru rozdělení produktu mezi vodu a organickou vrstvu a následně ztrátu produku. Pó promytí může být roztok produktu zkoncentrován vysušením k získání surového produktu v podobě zbytku. Polde výhodného provedení se zbytek suší síranem sodným nebo hořečnatým a koncentruje se ve vakuu.
Zbytek se izoluje a čistí se krystalozací. Podle tohoto provedení se produkt rozpustí v organickém rozpouštědle nemísitelném s vodou. Taková rozpouštědla jsou v oboru dobře zná-
”Ϊ08 ·ΐ ·”:
ma. Například je to ether a halogenovné methany, jako dichlormethan a chloroform. Kombinace takových rozpouštědel lze také použít. Krystalický produkt může být z organického rozpouštědla izolován filtrací. Získaný produkt se může promýt jednou nebo několikrát organickým rozpouštědlem nemísícím se s vodou. Podrobný popis přípravy sodné soli 4-chlor-3-methyl-5-(2-(2(6-methylbenzoCd][1,3]dioxol-5-yl)acetyl-3-thienylsulfonamido)- izoxazolu způsobem podle vynálezu je objasněn v příkladech.
Získané sulfonamidové soli mohou být převedeny zpět do formy volných sulfonamidů a dále čištěny tímto způsobem. Sulfonamidová sůl se rozpustí ve vodném rozpouštědle (například ve vodě) a roztok se zfiltruje. Filtruje se s výhodou přes jednu vrstvu nebo přes několik vrstev filtračního papíru.
K dokončení filtrace nemusí nutné snížení tlaku nebo odsávání: v některých příkladech zpomalují filtrační proces velká množství nečistot, které nejsou rozpustné ve vodě (hmotnostně 10 nebo více procent). Tomuto problému se lze vyhnout použitím větší velikosti filtru. Obvykle s filtrací nebývají problémy, je-li čistota surové soli 90% nebo vyšší.
Izolovaná sůl, obvykle ve formě kalného rouztoku, se převádí na kyselinu působením koncentrované anorganické kyseliny. Vhodnými kyselinami jsou kyselina chlorovodíková, sírová, dusičná a podobné kyseliny. Acidace probíhá dokud roztok produktu nedosáhne hodnoty pH přibližně 1,5 až přibližně 2,5. Okyselení probíhá s výhodou při teplotách pod 10 ’C. Pomalým překapáváním určitého zvláštního množství kyseliny se docílí jemné, snadno filtrovatelné sraženiny. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou do neutrálního stavu a na filtru se vytlačí přebývající voda. Získaná volná kyselina má čistotu obvykle více než 95% podle chromatografie HPLC. Vyčištěný sulfonamid může být převáděn na sůl alkalického kovu shora popsaným způsobem.
Provádění způsobu podle vynálezu zkracuje dobu reakce • · a vede k čistším produktům než jakých lze dosáhnout jinými způsoby. Přímé izolace sulfonamidové soli lze dosáhnout smísením produktu s koncentrovanými roztoky alkalické soli a organických rozpouštědel. Překvapujícím klíčovým poznatkem je, že sulfonamidová sůl zůstává v organické vrstvě až do vysokého obsahu soli ve vodné vrstvě spíše než by přecházela podle očekávání do vodné vrstvy. To umožňuje přímou izolaci soli, která se může dále čištit převedním na sulfonamid a zpět na sůl, stejně jako překrystalováním. Tento objev je klíčem k syntetické přípravě sulfonamidových solí vysoké čistoty ve velkém měřítku.
4. Další deriváty
Prodrogy a další deriváty sloučenin vhodných k podávání lidem mohou být také konstruovány a připravovány způsoby známými pracovníkům v oboru (například Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, str. 388 až 392, 1985).
Sloučeniny podle vynálezu byly syntetizovány a testovány na aktivitu in vitro a v některých případech na zvířecích modelech in vivo. Spekroskopické analýzy nukleární magnetické rezonance (NMR), hmotové spektrometrické, infračervené spektroskopické a kapalinové vysokovýkonné chromatografické analýzy ukázaly, že syntetizované sloučeniny mají struktury konsistentní se strukturami očekávanými u takových sloučenin a mají obecně alespoň přibližně 98% čistotu. Všechny sloučeniny, uvedené jako příklady, nebo zde popsané vykazují aktivitu jako antagonisty endothelinu.
D. Prostředky obsahující sulfonamidy a sulfonamidové soli
Vynález se týká prostředků obsahujících sulfonamidy a sulfonamidové soli. Prostředky, které se připravují dále popsaným způsobem, jsou určeny k podávání farmaceuticky vhodných deri• · vátů, zvláště solí sulfonamidových sloučenin podle vynálezu. Pro pozorovanou vyšší stabilitu charakteristik solí ve srovnání s neutrálními formami, jsou takové soli, zvláště sodné soli zvláště vhodné pro orální nebo parenterální podávání. Takové prostředky zahrnují roztoky, suspenze, tablety, dispergovatelné tablety, pilulky, kapsle, prášky, sudé prášky pro inhalování,·prostředky s trvalým uvolňováním a jakékoliv jiné vhodné prostředky. Výhodné prostředky mají formu pilulek nebo tablet. Způsoby výroby tablet, kapslí a jiných takových prostředků jsou pracovníkům v oboru známy (například H.C. Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4. vydání, str. 126 až 163, 1985). .
Pro prostředky jsou výhodné deriváty včetně farmaceuticky vhodných kyselin, esterů, solí a prodrog těchto sloučenin. Výhodné pro přípravu prostředků podle vynálezu jsou sodné soli, ve kterých Na+ představuje protiiont.
V prostředcích se účinné koncentrace jednoho nebo několika farmaceuticky vhodných derivátů mísí s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo pojidly. S výhodou se sulfonamidové sloučeniny převádějí na své odpovídající soli, s výhodou sodné soli, před zpracováním na farmaceutický prostředek. Koncentrace solí sloučenin v prostředku je účinná pro uvolňování množství účinné látky po podání, které zmírňuje symptomy endotelinem zprostředkované nemoci. Zpravidla se prostředky formulují pro jednotkovou podávanou dávku. Pro výrobu prostředku se sloučenina rozpustí, suspenduje, disperguje nebo jinak smísí s vybraným nosičem v účinné koncentraci, při které se ošetřovaný stav znmírní nebo zlepší.
Farmaceutické nosiče a pojidla vhodná pro podávání sloučenin zahrnují všechny nosiče a pojidla známé pracovníkům v oboru, které jsou vhodné pro uričtý způsob podávání. Kromě toho se sloučeniny mohou formulovat jako samotné farmaceuticky
účinné látky v prostředku nebo se mohou kombinovat s jinými účinnými látkami. Liposomální suspenze včetně na tkáně zaměřených liposomů, mohou být vhodnými farmaceutickými nosiči. Mohou se připravovat způsoby o sobě známými pro pracovníky v oborou. Například se mohou připravovat liposomové prostředky způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo 4 522811.
Aktivní sloučeniny, například soli, s výhodou sodná sůl, se začleňují do farmaceuticky vhodného nosiče ve množství dostatečném k vyvíjení terapeuticky užitečného působení bez nežádoucích velejších účinků na ošetřovaného jedince. Terapeuticky účinná koncentrace se může stanovit empiricky zkoušením sloučenin ve známých systémech in vitro a in vivo (například americký patentový spis číslo 5 114918 [Ishikawa a kol.]; evropský patentový spis číslo EP AI 0 436189 [BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD, 7. října .1991]; Borges a kol., Eur. J. Pharm. 165, str. 223 až 230, 1989; Filep a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 177, str. 171 až 176) a výsledky se extrapolují pro lidské dávky.
Koncentrace sodné soli účinné látky ve farmaceutickém prostředku závisí na . absorpci, inaktivaci a exkreci účinné látky, na fyzikálněchemických vlastnotech účinné látky a na rozvrhu dávek, na podávaném množství jakož také na dalších faktorech, známých pracovníkům v oboru. Například množství, které se uvolňuje, je dostatečné k ošetřování symptomů hypertenze. účinné množství pro ošetřování poruch zprostředkovávaných endotelinem bude podle očekávání vyšší než množství sulfonamidové sloučeniny které se bude podávat k ošetřování bakteriálních infekcí.
Zpravidla terapeuticky účinná dávka má produkovat koncentraci účinné látky v séru přibližně 0,1 ng/ml až přibližně 50 až 100 pg/ml. Farmaceutické prostředky mají zpravidla zajišťovat dávku přibližně 0,001 mg až přibližně 2000 mg sloučeniny na 1 kg tělesné hmotnosti za den. Farmaceutické dávkovači • ····
• · jednotkové formy se připravují k zajištění přibližně 1 mg až přibližně 1000 mg a s výhodou přibližně 10,mg až přibližně 500 mg základní aktivní složky nebo kombinace základních složek na dávkovači jednotkovou formu.
účinná látka se může podávat najednou nebo se může rozdělit na několik menších dávek podávaných v určitých časových intervalech. Velikost dávky a doba ošetřování záleží na ošetřované nemoci a stanovuje se empiricky na základě známých léčebných režimů nebo extrapolací z dat získaných testy in vivo a in vitro. Koncentrace a velikst dávky se také může měnit v závislosti na závažnosti ošetřovaných stavů. Pro každý určii.
tý subjekt se nastavují specifické dávkovači režimy na určitou idobu podle individuální potřeby a odborného posouzení osob předepisujících a dohlížejících na podávání prostředků a uváděná mnmožství se míní příkladně a nikoliv jako jakékoliv omezení rozsahu nebo praxe ošetřování.
Jakožto výhodné deriváty sé uvádějí kyseliny, soli, estery a prodrogy. Deriváty se volí tak, aby byly stabilnější než odpovídájící. neutrální sloučenina. Výhodné jsou farmaceuticky vhodné soli, včetně avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, aminových solí, jako jsou například, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení N,Ν'-dibenzylethylendiaminové, chlorprokainové, cholinové, amoniové, diethanolaminové a jiné hydroxyalkylaminové, ethylendiaminové, N-methylglukaminové, prokainové, N-benzylfenethylaminové, l-para-chlorbenzyl-2-pyrrolidin-l' ylmethylbenzimidazolové, diethylaminové a jiné alkylaminové, piperazinové, tris(hydroxymethyl)aminomethanové soli, soli alkalických kovů, například, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, lithné, draselné a sodné soli, soli kovů alkalických zemin, například, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, soli barnaté, vápenaté a hořečnaté, soli přechodných kovů například, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, soli železa, zinku, zlata a stříbra a jiné kovové soli například, avšak bez
záměru na jakémkoliv omezení, soli hliníku, natriumhydrogen.fosfátu, dinatr iumf osf átu nebo bismutu, s výhodou sodné soli, výhodněji sodná sůl a také včetně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, soli minerálních kyselin, například, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, hydrochloridů a sulfátů, soli minerálních kyselin například, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, acetáty, laktáty, maláty, tartráty, citráty, askorbáty, sukcináty, butyráty, valeráty a fumaráty sulfonamidových sloučenin nebo jejich farmaceuticky vhodných esterů nebo jiných derivátů. Výhodnější soli zahrnují sodné soli například, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, natriumhydrogenfosfátovou sůl a-sodnou sůl, výhodněji sodnou sůl.
účinné koncentrace nebo množství jedné nebo několika sloučenin nebo jejích farmaceuticky vhodných derivátů se mísí se vhodným farmaceutickým nosičem nebo pojidlem pro systemické, topické nebo lokální podávání za získání farmaceutického prostředku. Sloučeniny se začleňují v účinném množství pro zmírňování nebo ošetřování endotelinem zprostředkovávaných poruch, pro které se ošetření používá. Koncentrace účinné látky v prostředku závisí na absorpci, inaktivaci a exkreci účinné látky, na dávkovacím režimu, na podávaném množství, na typu prostředku a na dalších takových faktorech, jak je pracovníkům v oboru známo.
Prostředky se podávají vhodným způsobem včetně orálního, parenterálního, rektálního, topického a lokálního v závislosti na ošetřovaném stavu. Například pro ošetřování ofthalmických poruch, jako je glaukom, přicháízejí v úvahu intraokulární a také intravitreální injekce. Pro orální podávání jsou výhodné kapsle a tablety'. Pro parenterální podání je výhodný rekonstituovaný lyofilizovaný prášek, připravitelný zde popsaným způsobem. Prostředky v kapalné, polopené a pevné formě se formulují vhodným způsobem pro jednotlivý způsob podávání. Výhodným způsobem podávání· je orální a parenterální podávání.
·· Λ ·· · · · '· · · — · 14«4 — · · /· · · · · • » · .« «· · · · ·
Roztoky nebo suspenze pro parenterální, intradérmální, subkutánní nebo topické podávání mohou obsahovat jakoukoliv vhodnou složku: sterilní ředidlo, jako je voda pro vstřikování, solankový roztok, olej, polyethylenglyol, glycerin, propylenglykol a jiná syntetická rozpouštědla; antimikrobiální činidla, jako jsou benzylakohol a methylparabeny; antioxidanty, jako je asorbová kyselina a hydrogensiřičitan sodný; chelatační činidla, jako je ethylendiamintetraoctová kyselinba (EDTA); pufry, jako jsou acetáty, citráty, a fosfáty; a činidla pro nastavení tonicity, jako je chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální prostředky se mohou uzavírat do ampulek, stříkaček pro jedno použití, lékovek s jednou nebo s několika dávkami, přičemž jsou lékovky ze skla, z plastů nebo z jiného vhodného materiálu.
V případech, kdy sloučeniny namejí dostatečnou rozpustnost, mohou se použít způsoby pro rozpouštění sloučenin. Takové způsoby jsou pracovníkům v oboru známy a zahrnují, bez záměru na jakémkoliv omezení, použití korozpouštědel, jako je dimethylsulfoxid (DMSO), povrchově aktivních činidel, jako je tween, nebo rozpouštění ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Deriváty sloučenin, například prodrogy sloučenin se mohou rovněž používat pro přípravu účinných farmaceutických prostředků.
Po smíšení nebo po přidání sodné soli alespoň jedné sulfonamidové sloučeniny je získanou směsí například roztok, suspenze nebo emulze. Forma konečné směsi závisí na četných faktorech, včetně záměrného způsobu podávání a rozpustnosti sloučeniny ve zvoleném nosiči nebo pojidle, účinná koncentrace musí být dostatečná k zmírňování symptomů nemoci, poruchy nebo ošetřovaného stavu a může se stanovovat empiricky.
Prostředky jsou určeny pro podávání lidem a zvířatům v jednotkových dávkovačích formách, jako jsou tablety, kapsle, pi····
12.5 lulky, prášky, suché prášky pro vdechování, granule, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, orální roztoky nebo suspenze a emulze olej ve vodě obsahující vhodné množství sloučeniny, zvláště její farmaceuticky vhodné soli, s výhodou sodné soli. Farmaceuticky terapeuticky aktivní sloučeniny a jejich deriváty se zpravidla formulují a podávají v jednotkových dávkovačích formách nebo ve formě s více dávkami. Jednotkovými dávkovacími formami se míní fyzikálně oddělené jednotky vhodné pro podávání lidem a zvířatům a jednotlivě balené o sobě známým způsobem. Každá jednotková dávka obsahuje předem stanovené množství terapeuticky účinné látky dostatečné pro vyvolání žádaného terapeutického působení spolu s požadovaným farmaceutickým nosičem, pojidlem nebo ředidlem. Jakožto příklady jednotkových dávkovačích forem se uvádějí ampulky a stříkačky, jednotlivě balené tablety nebo kapsle. Jednotkové dávkovači formy se mohou podávat po částech nebo opakovaně. Formami s několika, dávkami jsou jednotlivé jednotkové dávkovači formy balené v jednom obale pro podávání v segregovaných jednotkových dávkovačích formách. Jako příklady takových forem se uvádějí lékovky, lahvičky tablet nebo kapslí nebo lahvičky různých objemů. Formy s několika dávkami nejsou tedy v obalech segregovány.
Prostředky mohou vedle účinné látky obsahovat ještě další látky: ředidla, jako je laktóza, sacharóza, dikalciumfosfát nebo karboxymethylcelulóza; mazadla, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý a mastek; a pojidla, jako jsou škrob, přírodní klovatiny, například klovatina akacia, glukóza, melasa, polyvinylpyrrolidon, celulóza a její deriváty, povidone, krospovidone a další taková pojidla známá pracovníkům v oboru. Kapalné farmaceuticky podávatelné prostředky se mohou připravovat například rozpouštěním, dispergováním, suspendováním nebo jiným míšením účinné látky, shora definované, a případných farmaceutických pomocných činidel, jako jsou například voda, solanka, vodná dextróza, glycerol, glykoly, ethanol za vytvo·· ·· ·· • · · ·· · • . ·· · · · · • .· · ··· ··· ření roztoku nebo suspenze. Popřípadě podávané farmaceutické prostředky mohou obsahovat také menší množství netoxických pomocných látek, jako jsou například smáčedla, emulgátory, solubilizační Činidla, činidla pufrující hodnotu pH, například acetát, natriumcitrát, deriváty cyklodextrinu, sorbitanmonolaurát, triethanolaminnatriumacetát a triethanolaminoleát. Jednotlivé způsoby přípravy takových dávkovačích forem jsou pracovníkům v oboru známy nebo si je pracovníci v oboru mohou odvodit (například Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15. vydání, 1975). Prostředky pro podávání v každém případš obsahují množství účinné látky, které je dostatečné ke zmírňování symptomů ošetřovaného subjektu.
Mohou se připravovat dávkovači formy nebo prostředky obsahující účinnou látku ve hmotnostním množství 0,005 až 100 %, přičemž zbytek tvoří netoxický nosič. Pro orální podávání se připravují farmaceuticky vhodné netoxické prostředky vnášením jakéhokoliv zpravidla používaného excipientu, jako jsou například farmaceutické druhy mannitolu, laktozy, škrobu, stearátu hořečnatého, mastku, derivátů celulózy, natriumkroskarmelózy, glukózy, sacharózy, uhličitanu hořečnatého, natriumsacharinu a mastku. Takovými prostředky jsou roztoky, suspenze, tablety, kapsle, prášky, suché prášky pro vdechování a prostředky s prodlouženým působením, jako jsou příkladně, bez záměru na jakémkoliv omezení, implantáty a mikrozapouzdřené systémy k uvolňování a biologicky odbouratelné, biologicky kompatibilní polymery, jako jsou kolagen, ethylenvinylacetát, polyanhydridy, polyglykolová kyselina, polyortoestery a polymléčná kyselina. Způsoby přípravy takových prostředků jsou pracovníkům v oboru známy. Prostředky mohou obsahovat hmotnostně účinné látky 0,01 až 100 %, výhodně 0,1 až 96 % a zpravidla 75 až 95 %.
Soli, s výhodou sodné soli aktiovních sloučenin, se mohou připravovat s nosiči, které chrání sloučeninu před rychlým vy,· * V .iÁ J L
I
-Ϊ 1ÍL.7 lučováním z těla, jako jsou prostředky nebo povlaky pro řízené uvolňování účinné látky. Prostředky mohou obsahovat také další účinné látky pro žádanou kombinaci vlastností. Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli a deriváty podle vynálezu se mohóu také s výhodou podávat pro terapeutické nebo profylaktické účely spolu s jiným farmakologickým činidlem známým v oboru jako hodnotné pro ošetřování jedné nebo několika nemocí nebo stavů shora uvedených, jako jsou například β-adrenergický blokátor (například atenolol) blokátor vápníkových kanálků například nifedipin), angiotenzin konvertující enzymový (ACE) inhibitor (například lisinopril), diuretikum (například furosemid nebo hydrochloramidon), endo. telin konvertující enzymový (ECE) inhibitor (například fosforamidon), neutrální endopeptidázový (NEP) inhibitor, AMGCoA reduktázový inhibitor, donor kysličníku dusičného, antioxidant, vasodilatátordopaminový agonist, neuroprotektivní činidlo, asteroid, β-agonist, antikoagulant nebo thrombolytické činidlo. Vynález se také týká takových kombinovaných terapií a způsobů ošetřováni.
1. Prostředky pro orání podávání
Dávkovači formy pro orální podávání jsou bud pevné, gelovité nebo kapalné. Pevnými dávkovacími formami jsou tablety, kapsle, granule a objemové prášky. Typy orálních tablet zahrnují slisované, žvýkatelné pilulky a tablety, které mohou mít enterický, cukrový nebo filmový povlak. Kaplemi mohou být tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, granule a prášky mohou být v šumivé nebo v nešumivé formě v kombinaci s jinými složkami, jak je pracovníkům v oboru známo.
Podle určitých provedení mají prostředky pevnou formu a s výhodou to jsou tablety nebo kapsle. Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobné formy mohou obsahovat jakékoliv následující složky nebo sloučeniny podobné povahy, pojidla, ·*·· £1£
• 0 • · ředidla, rozptylovací činidla, mazadla, sladidla a ochucovací činidla.
Jakožto příklady pojidel se uvádějí mikrokrystalická celulóza, klovatina tragakant, roztok glukózy, klovatina akacia, želatinový roztok, sacharóza a škrobová pasta. Jakožto mazadla se uvádějí příkladně mastek, škrob, stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, lycopodium a kyselina stearová. Jakožto ředidla se uvádějí příkladně laktóza, sacharóza, škrob, kaolin, sůl, mannitol a dikalciumfosfát. Jako kluzná činidla se uvádějí příkladně, bez záměru na jakémkoliv omezení, koloidní oxid křemičitý. Jakožto rozptylovací činidla se uvádějí příkladně natriumkroskarmelóza, natriumglykolát škrobu, alginová kyselina, kukuřičný škrob, bramborový škrob, bentonit, methylcelulóza, agar a karboxymethylcelulóza. Jako barviva se uvádějí příkladně jakákoliv schválená ve vodě rozpustná barviva FD a C a jejich směsi; a ve vodě nerozpustná FD a C barviva suspendovaná na hydrátu oxidu hlinitého. Jako sladidla se uvádějí příkladně sacharóza, laktóza, mannitol a umělá sladidal, jako natriumcyklamát a sacharin a četná sladidla získaná rozprašovacím sušením. Jako. ochucovací činidla se uvádějí příkladně přírodní chutě extrahované z rostlin, například z plodů a syntetické směsi sloučenin, jako jsou například, bez záměru na jakémkoliv omezení, peprmint a methylsalicylát. Jako smáčedla se uvádějí. příkladně propylenglykolmonostearát, sorbitanmonooleát, diethylenglykolmonolaurát a polyoxyethylenlaurylether. Jako emetické povlaky se uvádějí příkladně mastné kyseliny, tuky, vosky, šelak, amoniakalizovaný šelak a acetátftaláty celulózy. Jako filmové povlaky se uvádějí příkladně hydroxymethylcelulóza, nateriumkarboxymethylcelulóza, polyethylenglykol 4000 a acetátftalát celulózy.
Pokud je žádoucí orální podávání, mohou se vnášet soli sloučenin do prostředků, které je chrání před kyselým prostředím žaludku. Například se mohou připravovat prostředky s ente• 4«44 * m - β:
• · « · • '« · ••4494 · t 4, • ·» • 4 44 • 4 4 4 4
4 4 · · • · 44* 444 • · «
4« »,·4 rickým povlakem, který uchovává jejich integritu v žaludku a uvolňuje účinnou látku ve střevech. Prostředky se mohou formulovat společně s antacidem nebo s jinou takovou složkou.
Jestliže je dávkovači jednotkou kapsle, může obsahovat vedle účinné látky shora uvedeného typu kapalný nosič, jako je mastný olej. Kromě toho může dávkovači forma obsahovat různé další složky, které modifikují fyzikální formu dávkovači jednotky, například cukrové povlaky nebo jiná enterická činidla. Sloučeniny se také mohou přimíchávat jako například složka elixíru, suspenze, sirupu, oplatky, posypu a žvýkací gumy. Sirup může obsahovat kromě účinné látky sacharózu jakožto sladidlo a určité konzervační přísady, barviva a ochucovací činidla.
účinné látky se také mohou mísit s jinými účinnými látkami, které nezhoršují žádoucí působení, nebo které doplňují žádoucí působení, jako jsou antacidy, H2 blokátory a diuretika. Například pokud se sloučeniny používá k ošetřování asthma nebo vysokého krevního tlaku, mohou'se současně používat jiné bronchodilatátory a antihypertenzivní činidla, účinnou látkou je sloučenina nebo její sůl podle vynálezu. Vyšší koncentrace až hmotnostně 98 % účinné látky vynález rovněž zahrnuje.
Jakožto farmceuticky vhodné nosiče ,se uvádějí pro tablety nosiče, mazadla, ředidla, rozptylovací činidla, barviva, ;ochucovací činidla a smáčedla. Entericky povlečené tablety pro svůj enterický povlak, odolávají působení žaludeční kyseliny a rozpouštějí nebo rozptylují se v neutrální nebo v alkalické oblasti střev. Mohou se používat cukrem povlečené tablety a slisované tablety, na které se nanášejí různé vrstvy farmceuticky vhodných látek. Filmem povlečenými tabletami jsou slisované tablety, které jsou povlečeny polymery nebo jiným vhodným povlakem. Opakovaně slisovanými tabletami jsou slisované tablety vyráběné více než jedním lisováním za použití shora uve• · děných farmaceuticky vhodných látek. Pro shora uvedené dávkovači formy se také mohou používat barviva. Ochucovací činidla a sladidla jsou zvláště vhodné pro výrobu žvýkatelných tablet a pastilek. .
Kapalné dávkovači formy zahrnují vodné roztoky, emulze, suspenze, roztoky a/nebo suspenze rekonstituované z nešumivých granulí a šumivé prostředky rekonstituované ze šumivých granulí. Vodné roztoky zahrnují například elixíry a sirupy. Emulzemi jsou bud emulze, olej ve vodě nebo veda v oleji.
Elixíry jsou čiré, oslazené, hydroalkoholické prostředky. Farmaceutickými nosiči, používanými pro elixíry, jsou rozpouštědla. Sirupy jsou koncentrované vodné roztoky cukru, například sacharózy a mohou obsahovat konzervační činidla. Emulzí je dvoufázový systém, ve kterém je jedna kapalina dispergována ve formě malých kuliček v jiné kapalině. Farmaceuticky vhodnými nosiči, používanými v emulzích, jsou nevodné kapaliny, emulgátory a konzervační Činidla. Suspenze používají farmaceuticky vhodná suspenzační činidla a konzervační činidla.'Farmaceuticky vhodná činidla pro nešumivé granule, které se mají rekonstituovat na kapalnou orální dávkovači formu, zahrnují ředidla, sladidla a smáčedla. Farmaceuticky vhodná činidla pro šumivé granule, které se mají rekonstituovat na kapalnou orální dávkovači formu, zahrnují organické přísady a zdroje oxidu uhličitého. Ve všech dávkovačích formách se používají barviva a ochucovací činidla.
Jakožto rozpouštědla se uvádějí příkladně glycerin, sorbitol, ethylalkohol a sirup. Jakožto příklady konzervačních činidel se uvádějí glycein, methylparaben a propylparaben, kyselina benzoová, benzoát sodný a alkohol. Jakožto nevodné kapaliny, používané v emulzích, se uvádějí příkladně minerální olej a olej bavlnikových semen. Jakožto emulgátory se uvádějí příkladně želatina, akacia, tragakant, bentonit a povrchově aktivní činidla, jako je polyoxyethylensorbitanmonooleát. Ja-
• · kožto suspenzační činidla se uvádějí příkladně natriumkarboxymethylcelulóza, pektin, tragakant, Veegum a akacia. Jakožto ředidla se uvádějí příkladně laktóza a sacharóza. Jakožto sladidla se uvádějí příkladně sacharóza, sirup, glycerin a umělá sladidla jako natriumcyklamát a sacharin. Jakožto smáčedla se uvádějí příkladně propylenglykolmonostearát, sorbintanmonooleát, diethylenglykolmonolaurát a polyoxyethylenlaurylether. Jakožto organické přísady se uvádějí příkladně kyselina citrónová a vinná. Jakožto organické zdroje oxidu uhličitého se uvádějí příkladně hydrogenuhličitan a uhličitan sodný. Jako barviva se uvádějí příkladně jakákoliv schválená ve vodě rozpustná barviva FD a C a jejich směsi. Jako ochucovací činidla se uvádějí příkladně přírodní chutě extrahované z rostlin, například z plodů a syntetické směsi sloučenin, které dodávají příjemnou chut.
Pevné dávkovači formy, roztoky nebo suspenze například v propylanuhličitanu, v rostlinných olejích nebo v triglyceridech se mohou zapoudřovat do želatinových kapslí. Takové roztoky a.prostředky a jejich zapouzdřování jsou popsány v amerických patentových spisech číslo US 4 328245; 4 409239; a 4 410545. Pro kapalné dávkovači formy roztok, například v polyethylenglykolu, se může ředit dostatečným množstvím farmaceuticky vhodného kapalného,nosiče, například vody pro usnadněné podávání.
Mohou se také připravovat kapalné nebo polopevné orální prostředky rozpouštěním nebo dispergováním účinné sloučeniny nebo soli v rostlinném oleji, v glykolech, v triglyceridech, v propylenglykolových esterech (například propylenkarbonát) a a v jiných takových nosičích, přičemž se tyto roztoky mohou zapouzdřovat do tvrdých nebo do měkkých želatinových kapslí. Další vhodné farmaceutické prostředky jsou pospány v americkém patentovém spise číslo Re 28,819 a 4 358603.
•··· · ·· • Λ *ϊ Π · · · ♦ · ·* ί
YlW-ZZ t · · · * · · < <· · · · .9 ·9 9 · 9 9
Podle jednoho provedení jsou prostředky pevné dávkovači formy, s výhodou kapsle nebo tablety. Podle výhodného provedení jsou prostředky pevné dávkovači formy, s výhodou kapsle nebo tablety, obsahující hmotnostně 10 až 100 %, výhodněji 50 až 95 %, ještě výhodněji 75 až 85 % a nejvýhodněji 80 až 85 % jednoho nebo několika sulfonamidů nebo sulfonamidových solí, s výhodou natriumhydrogenfosfárové soli nebo sodných solí, výhodněji sodných solí jedné nebo několika sulfonamidových sloučenin' obecného vzorce I; přibližně hmotnostně 0 až 25 %, s výhodou 8 až 15 % ředidla nebo pojidla, jako je například laktóza nebo mikrokrystalická celulóza; a 0 až 10 %, s výhodou přibližně 3 až 7 % rozptylovacího činidla, například modifikovaného škrobu nebo celulózového polymeru, zvláště zesítěné natriumkarboxymethylcelulózy, například natrium kroskarmelózy (natriumkroskarmelóza NF je obchodním produktem pod jménem AC-DT-SOL společnosti FMC Corporation, Philadelphia, PA) nebo natriumglykolát škrobu; a 0 až 2 % mazadla, například stearátu hořečnatého, mastku nebo stearátu vápenatého. Rozptylovací činidlo, například natriumkroskarmelóza nebo natriumglykolát škrobu umožňují rychlé . -rozrušení celulózové matrice pro .bezprostřední uvolnění účinné lítky po rozpuštění povlakového polymeru.,Ve všech provedeních se může přesné množství účinné látky a pomocných činidel stanovit empiricky a je funkcí cesty podání a ošetřovaného stavu.
Podle příkladného provedení jsou prostředky kapsle obsahující hmotnostně přibližně 80 až 100 %, s výhodou přibližně 83 % jedné nebo několika sodných solí jedné nebo několika sulfonamidových sloučenin obecného vzorce I, přibližně 10 až 15 %, s výhodou přibližně 11 % ředidla nebo pojidla, jako je laktóza nebo mikrokrystalická celulóza; přibližně 1 až 10 %, s výhodou přibližně 5 % rozptylovacího činidla, jako je například natriumkarboxymethylcelulóza nebo natriumglykolát škrobu a přibližně 0,1 až 5 %, s výhodou přibližně 1 % mazadla, jako je například stearát hořečnatý. Takové formy podávání
I ·· ·· • · · · · • · · · · • · ··· ·· ·
5.123 *· například tablety, vynález rovněž zahrnuje.
Podle příkladného provedení jsou prostředky kapsle popřípadě povlečené. Tablety obsahují shora popsané sloučeniny.
Podle všech provedení se mohou tablety a kapsle povlékat, jak je pracovníkům v oboru známo, k úpravě rozpouštění účinné látky. Tak se například mohou povlékat entericky rozložitelným povlakem, jako jsou fenylsalicylát, vosky a acetátftalátcelulózy.@LH 4
2. Vstřikovatelné roztoky a emulze
Vynález se také týká parenterálního podávání obvykle vstřikováním subkutánně, intramuskulárně nebo intravenózně. Injekce se připravují v obvyklých formách, bud jako tekuté roztoky nebo suspenze, v pevné formě vhodné k rozpuštění nebo k suspedování před injektováním nebo jako emulze. Vhodnými excipienty jsou například voda, solanka, dextróz, glycerol nebo ethanol. Popřípadě mohou podávané farmaceutické prostředky obsahovat malá množství netoxických pomocných látek, jako jsou smáčedla nebo emulgátory, hodnotu pH puferovací činidla, stabilizátory, činidla usnadňující rozpouštění a jiná taková činidla, jako například octan sodný, sorbitanmonolaurát, triethanolaminoleát a cyklodextriny. V úvahu přichází také začlenění systému pomalého uvolňování nebo systému podporujícího uvolňování tak, aby bylo zachováno konstantní dávkování (například podle amerického patentového spisu číslo US 3 710795). Procento účinné látky obsažené v takových parenterálních prostředcích je silně závislé na jejich specifické povaze stejně jako na aktivitě sloučeniny a na potřebách subjektu.
Parenterální podávání prostředků zahrnuje intravenózní, subkutánní a intramuskulární podávání. Mezi prostředky k parenterálními podávání patří sterilní roztoky k přímému injektování, sterilní suché prostředky, jako lyofilizované zde popsané prášky připravené k rozpouštění v rozpouštědle před užitím, hypodermické tablety, sterilní suspenze připravené k injektování, sterilní suché nerozpustné produkty připravené ke kombinaci s nosičem těsně před použitím a sterilně emulze. Roztoky mohou být vodné nebo nevodné.
Při intravenózním podávání zahrnují.prostředky jako nosiče fyziologický roztok nebo fosfátem pufrovanou solanku (PBS) a roztoky obsahující zahušfovací a rozpouštěcí činidla, jako jsou glukóza, polyethylenglykol a polypropylenglykol a jejich směsi.
Farmaceuticky přijatelné nosiče použité v parenterálních prostředcích zahrnují vodné nosiče, nevodné nosiče, antimikrobiální činidla, isotonická činidla, pufry, antioxidanty, lokální anestetika, suspenzační a dispergační činidla, emulgátory, sekvensterační a chelatační činidla a jiné faramaceuticky přijatelné látky.
Jako vodné nosiče se příkladně uvádějí nosiče na bázi chloridu sodného, na bázi Ringerova roztoku, na bázi izotonického roztoku dextrózy, sterilní voda, dextróza a na bázi laktátovaného Ringerova roztoku (obchodních názvů Sodium Chloride Injection, Ringers Injection, Isotonic Dextrose Injection, Sterile Water Injection, Dextrose a Lactated Ringers Injection) . Nevodnými parenterálními nosiči jsou oleje rostlinného původu, olej bavlníkových semen, kukuřičný, sezamový a podzemnicový olej. Antimikrobiální činidla v bakteriostatické a fungistatické koncentraci se musejí do parenterálních prostředků přidávat balené v několikadávkovém balení, přičemž tato činidla zahrnují fenoly nebo kresoly, rtufová činidla, benzylalkohol, chlorbutanol, methylestery a propylestery p-hydroxybenzoové kyselinu, thimerosal, benzalkoniumchlorid a benzenthoniumchlorid. Jakožto isotonická činidla se příkladně uvádějí chlorid sodný a dextróza. Jakožto pufry se příkladně uvádějí fosfáty a citráty. Jakožto antioxidanty se příkladně uvádí hydrogensulfát sodný. jako lokální anestetikum se příkladně úvádě prokainhydrochlorid. Suspendačními a dispergačními činidly jsou karboxymethylcelulóza sodná, hydroxypropylmethylcelulóza a polyvinylpyrrolidon. Jakožto emulgační činidla se příkladně uváděl Polysorbát 80 (Tween 80). Jakožto sequesterační a chelatační činidla kovových iontů se příkladně uváddí ethylendiamintetraoctová kyselina (EDTA). Jakožto farmaceutické nosiče se příkladně uvádějí také ethylalkohol, polyethylenglykol a propylenglykol pro vodou nemísitelné nosiče a hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková a mléčná k nastavení hodnoty pH.
Koncentrace farmaceuticky účinné látky se nastavuje tak, aby injekce poskytovala účinné množství k vyvolání žádaného farmakologického účinku. Přesná dávka závisí na věku, hmotnosti a stavu pacienta nebo zvířete, jak je v oboru známá.
Jednotková dávka parenterálních prostředků je balena v ampulce, v lékovce nebo v injekční stříkačce s jehlou. Všechny prostředky k parenterálnímu podávání musejí být sterilní, jak je oboru běžné.
Intravenózní nebo intrarteriální infúze sterilních vodných roztoků, obsahujících účinnou sloučeninu, je účinným způsobem podání. Jiným provedením je sterilní vodný nebo olejový roztok nebo suspenze obsahující účinnou látku vstřikovanou podle potřeby k vyvolání žádoucího faramakologického účinku.
Injekční prostředky jsou určeny k lokálnímu a systemickému podávání. Typicky je terapeuticky účinná dávka formulována na koncentraci hmotnostně nejméně asi 0,1 % až přibližně 90 % nebo více, s výhodou více než 1 % účinné látky do.ošetřované tkáně. Aktivní přísada může být podávána najednou, nebo může být rozdělena do řady menších dávek podávaných v časových intervalech. Je zřejmé, že přesné dávkování a trvání ošetření
:.126 je funkcí ošetřované tkáně a může se stanovit empiricky pomocí známých testovacích protokolů nebo extrapolací z údajů testů in vivo a in vitro. Je třeba poznamenat, že hodnoty koncentrace a dávkování mohou také kolísat podle věku léčeného jedince. Je dále zřejmé, že pro každý jednotlivý případ se specifické dávkování v čase nastavuje podle individuálních potřeb a profesního posudku osoby prostředek podávající nebo na podávání dozírající a že zde uváděné rozmezí koncentrace je pouze příkladné a nemá omezovat rozsah nebo praxi podávání prostředků podle vynálezu.
Sloučenina může být suspendována nebo rozptýlena nebo v jiné vhodné formě, nebo může být derivatizována k vytvoření více rozpustné účinné látky nebo k vytvoření prodrogy. Forma výsledné směsi závisí na mnoha činitelech zahrnujících záměrný způsob podání a rozpustnost sloučeniny ve zvoleném nosiči, účinná koncentrace je postačitelná ke zmírnění příznaků a může se stanovit empiricky.
Zjistilo se, že prostředky podle vynálezu obsahující některé sodné soli sulfonamidů, zejména soli, ve kterých R8 je fenylacetyl, vykazují zvýšenou stabilitu ve srovnání s prostředky obsahujícími neutrální sloučeninu, údaje v tabulce V naznačují zvýšenou stabilitu roztoků hydrogenfosfátu sodného a sodných solí 4-chlor-3-methyl-5-(2-(2-(6-methylbenzo[d][1,3]dioxol-5-acetyl)-3-thienylsulfonamido)izoxazolu ve srovnání s neutrální sloučeninou. Tyto soli vykazují také zlepšenou rozpustnost oproti neutrální sloučenině ve vodném prostředí. Jak z tabulky V vyplývá, je sůl hydrogenfosfátu sodného stabilnější než normální sloučenina v roztoku LABRASOL. Zjistilo se, že sodná sůl v některých vodných prostředcích je stejně stabilní jako sůl hydrogenfosfátu sodného.
··
• · • ··
Tabulka V
Sůl mg/mL Poj idlo ha (%)b
žádná 150 LABRASOL 24 90r1
natrium hydrogenfosfát 100 LABRASOL 22.5 50.5 > 98 2 97,1
It 50 10% LABRASOL/voda 6 87,0
fl 25 «« 6 89,4
· 100 DMSO 25 98,6
10 0,01 M NaP04:PEG:Et0H (6:3:1) (pH 7,7) 24 5 48 98,6 100
«1 2.4 f voda 17,5 96,5
·· 25 0.1 % BSA ve vodě · 92 46,6
.» 25 voda 6 94,5
<1 10 voda:PEG 400:EtOH (6:3:1) 6 100
n 10 0.01 M NaPO4:PEG 400:EtOH (6:3:1) (pH 7,5) 67,5 . 7 J.7. 19 ' 100 98,8 95,6
5 ďěionizovaná voda 24 48 72 93 85 77
«« 5 vodovodní voda 24 38 72 91 84 76
sodf. 0,51 normální solnaka 24 96,9
(« 1« 5% «dextróza 24 99,4
·· 0,57 0.75% PVP + 1.5% PG 24 74,4
Λ Φ
Sůl mg/mL Pojidlo ha (%)b
.. 0.49 1.5% PVP + 3.0% PG 24 90.,0
·· 100 5% dextróza 6 93,0
· 100 . 30% sorbitol 24 93,2
... 30 5% .dextróza 24 92,2
·· 30 20% sorbitol 24 93,2
·· 20 5%dextróza 24 92,4
·· 20 10% < dextróza 24 93,4
·· 20 10%dextróza +10% PG 24 95,6
·· 20 dextróza 24 (13 °C) 93,7
20 5%dextróza 24 90,1
·· 20 5% dextróza-í-K-f osf átový pufr, 2,5% w/v (pH 7) 20 92,6
· 20 (pH 6,5) 24 89,4
·· Μ (pH 6) 24 84,6
· tl (pH 7,5) · 93,4
*’ lt pufr 5%dextróza^:citrátový [T 0,3% w/v (pH 8) 21 92,9
«» »» 10%dextróza-r10% PG + Nafosfátový pufr/·, 0,3% w/v {pH 7,5) 24 90,7
tt 1» 24 (4 °C) 97,4
»» (pH 8) Ί4 °C) 96,4
r 10%dextróza* 10% PG + cit átový pufr·, 0,3% w/v (pH 7,4) I o o 3a -1- 97,6
1« 10%dextróza-#-10% PG 24 (4 °C) 97)6
0 .5- ffS*9
sůl mg/mL Pojidlo . ha (%)b
30 I 10% dextróza^-10% PG +cit-átový pufť, 0,3% w/v (pH 7,5) 24 (4 °C) 98,0
20 5%dextróza+-5% PG + citrá•tový pufr, 0,3% w/v (pH 7.5) -26 (4 °C) 97,2
100 10% dextróza-^10% PG + tový pufř 0,3% w/v (pH 7-5) 24 94;2
20 . 5% dextróza«·' citrátovýV 0,3% w/v (pH 7.5) 27 (4 °C) 96,6
Ϊ00 30% sorbitol 24 93,2
30 5% dextr.óza . -----------------------· 24 -92,2—
30 20% sorbitol 24 93,2
20 5% dextróza 24- 92,4
20 10% dextróza 24 93,4
20 10%dextróza+.10% PG 24 95,6
20 5% dextróza ’ 24 90,2
20 5% dextróza 25 (10 °C) 93,7
20 5%dextróza ^5%pufru(pH 7.0) 24 92,6
la hodiny po přípravě prostředek
V procento zbylého 4-chlor-3-methyl-5-(2-(2-(6-methylbenzo[dj1 ř [ 1 , 3 ]dioxol-5-acetyl)-3-thienylsulfonamido ) izoxazolu z j iště^né kapalinovou vysoce výkonnou chromatografickou analysou.
K·;.
' >·.
V mnoha případech vykazují sloučeniny sodných solí, včetně sodných solí hydrogenfosfátu sodného zlepšenou stabilitu ve srovnání s neutrální sloučeninou. Tyto soli vykazují zlepšenou rozpustnost oproti neutrální sloučenině ve vodném prostředí.
3. Lyofilizované prášky
Mimořádný význam mají podle vynálezu lyofilizované prášky, které mohou být rekonstituovány k podání jako roztoky, emulze a jiné směsi. Mohou být také formulovány jako pevné látky nebo gely.
Vynález se zvláště týká prostředků natriumhdrogenfosfátu nebo sodné soli sulfamidových sloučenin, které mají zlepšenou stabilitu ve srovnání s prostředky obsahujícími neutrální sulfonamidů. Specificky jde o prostředek solí sulfonamidu sodného v podobě sterilního lyofilizovaného prášku. Zjišfuje se, že tyto prášky mají zvýšenou stabilitu oproti prostředkům obsahujícím neutrální sulfonamidy.
Sterilní, lyofiíizovaný prášek se připravuje rozpuštěním sodné soli v roztoku pufru fosfátu sodného obsahujícího dextrózu nebo jiný vhodný excipient. Následná sterilní filtrace roztoku následovaná lyofilizací za podmínek známých pracovníkům v oboru, poskytuje žádanou produkt. Lyofilizovaný prášek se připravuje rozpuštěním dextrózy, sorbitolu, fruktózy, kukuřičného sirupu, xylitolu, glycerinu, glukózy, sacharózy nebo jiného vhodného činidla ve hmotnostním množství přibližně 1 až 20 %, s výhodou přibližně 5 až 15 % ve vhodném pufru, jako je citrát, sodný nebo draselný fosfát nebo jiný takový pufr známý pracovníkům v oboru, obvykle s přibližně neutrální hodnotou pH. Do výsledné směsi se přidá zvolená sůl, s výhodou sodná sůl sulfonamidu (přibližně 1 g soli na 10 až 100 g pufrového roztoku, zpravidla přibližně lg/30g), o teplotě s výhodou vyšší než je teplotoa místnosti, výhodněji při teplotě 30 až 35
• ····
• '· • ·· · '·· '·· '9 9 · '9 · · · <·
- · '· i* 9 ·· .· 9
9 -'9 ·· · · · · 9 · • · · .· · <··· ·· '·* ι«· °C a směs se míchá až do rozpuštění. Výsledná směs se zředí přidáním pufru (tak,, že výsledná koncentrace soli poklesne o přibližně 10 až 50 %, zpravidla přibližně o 15 až 25 %). Výsledná směs se sterilně zfiltruje nebo se zpracuje k odstranění nerozpuštěných Částic a k zaručení sterility a.nadávkuje se do lékovek k lyofilizací. Každá lékovka obsahuje jedinou dávku (100 až 500 mg, s výhodou 250 mg) nebo několik dávek sulfonamidové soli. Lyofilizovaný prášek se může skladovat při vhodných podmínkách, jako například při teplotě 4 eC až teplotě místnosti. Podrobnosti postupu jsou uvedeny v příkladech.
Rekonstituce tohoto lyofilizovaného prášku vodou k injektování poskytuje prostředek k použití v parenterálním podávání sodných solí sulfonamidů. K rekonstituci se přidává přibližně 1 až 50 mg, s výhodou 5 až 35 mg, výhodněji 9 až 30 mg na ml sterilní vody nebo sterilního vhodného nosiče. Přesné množství závisí na ošetřované indikaci a na zvolené sloučenině. Taková množství lze stanovit empiricky.
V jednom provedení obsahují prostředek lyofilizované pevné látky obsahující jednu nebo několik solí hydrogenfosfátu sodného, nebo sodné soli jedné nebo několika sulfonamidových sloučenin obecného vzorce I a obsahují také jednu nebo několk z následujících složek:
pufr, jako sodný nebo draselný fosfát nebo citrát, rozpouštěcí činidlo, jako je LABRASOL, dimethylsulfoxid, bis(trimethylsilyl)acetamid, ethanol, propylenglykol (PG), nebo polyvinylpyrrolidin (PVP) a cukr nebo uhlohydrát, jako je sorbitol nebo dextróza.
Ve výhodnějších provedeich obsahuje prostředek jednu nebo několik solí hydrogenfosfátu sodného, nebo sodíku, s výhodou sodíku jedné nebo několika sulfonamidových sloučenin obecného vzorce I, pufr, jako je sodný nebo draselný fosfát nebo citrát, a cukr nebo uhlohydrát, jako je sorbitol nebo dextróza.
V nejvýhodnějším provedení obsahuje prostředek jednu nebo několik sodných solí sulfonamidových sloučenin, fosfát sodný jako pufr a dextrózu. Příprava těchto prostředků je popsána v příkladech.
4. Zevní podávání
Směsi k zevnímu podávání se připravují způsobem popsaným pro lokální a systemické podávání. Výslednými směsemi mohou být například roztoky, suspenze nebo emulze formulují se jako krémy, gely, masti, emulze, roztoky, eliksiry, vodičky, suspenze, tinktury, pasty, pěny, aerosoly, irrigace, spreje, čípky, bandáže, kožní náplasti nebo jakékoli jiné prostředky vhodné k vnějšímu podání.
Sodné, soli a jiné deriváty sloučenin mohou být formulovány jako aerosoly k vnějšímu podávání, jako inhalovánmí (například americký patentový spis číslo 4 044126, 4 414209 a 4 364 932, které popisují aerosoly k předávání steroidu vhodného k potírání zánětlivých onemocnění zejména asthma). Tyto prostředky, určené k podávání do dýchacího traktu, mohou mít formu aerosolu nebo roztoku do rozprašovače nebo mikoskopicky jemného prášku ke vdechování, samotného nebo v kombinaci s inertním nosičem, jako je laktóza. V takovém případě mají částečky střední průměr menší než 50 pm s výhodou menší než 10 pm
Sodné soli sloučenin mohou být formulovány pro lokání nebo vnější aplikace, jako pro nanášení na pokožku a sliznicové membrány, jako je oko, ve formě gelů, krémů, očních kapek nebo pro intracisternální nebo intraspinální aplikace. Topické podávání je určeno k transdermálnímu uvolňování a také k nanášení do oka nebo sliznice nebo k inhalační terapii. Podávat se mohou také nosní roztoky účinné látky samotné nebo v kombinaci s ostatními farmaceuticky přijatelnými excipienty.
Tyto roztoky, zejména roztoky určené pro ošetřování očí, mohou být formulovány jako 0,01% až 10% isotonické roztoky, s hodnotou pH přibližně 5 až 7, se vhodnými solemi.
5. Výrobky
Deriváty, zejména soli, kyseliny, estery a s výhodou sodné soli sloučenin mohou být baleny jako výrobky obsahující v obalovém materiálu sodnou sůl sloučeniny podle vynálezu, která je účinná jako antagonist působení endotelinu, ke zmírňování příznaků poruch zprostředkovaných endothelinem nebo k inhibici vazby peptidu endotelinu na receptor ET s ICso menším než přibližně 10 μΜ uvnitř obalového materiálu a s vinětou vyznačující, že sloučeniny nebo její soli se používá k antagonizaci účinků endotelinu, k léčení endotelinem zprostředkovaných poruch nebo k inhibici vazby endotelinového peptidu na receptor ET.
6. Formulace pro jiné způsoby podávání
V závislosti na ošetřovaném stavu jsou možné i jiné cesty podávání, jako je vnější aplikace, kožní náplasti a rektální podávání.
Například farmaceutickými dávkovacími formami pro rektální podávání jsou rektální čípky, kapsle a tablety k systernic-. kému působení. Rektálními čípky se zde míní pevná tělíska k zavedení do rekta, které se roztaví nebo změknou vlivem teploty těla, čímž se uvolní jedna nebo několik farmaceuticky účinných složek. Farmaceuticky přijatelnými látkami používanými v rektálních čípcích jsou zásady nebo nosiče a činidla ke zvyšování teploty tání. Příklady zásad jsou kakaové máslo (theobroma oil), glycerin-želatina, karbowax (polyexyethylenglykol) a vhodné směsi monoglyceridů, diglyceridů a triglyceridů mastných kyselin. Použít lze kombinace různých zásad. Mezi činidla
···!
·· ·· ·* • · · · · · • · · · · · • · · ··· ··« • · · · • ·· · · · · !- W. ~ patří spermaceti a vosk. Rektální lisováním nebo odléváním. Běžná až 3 g.
zvyšující teplotu tání čípků čípky se mohou připravovat hmotnost rekrálního čípku je
Tablety a kapsle k rektálnímu podávání se vyrábějí za použití stejné farmaceuticky přijatelné látky a stejnými způsoby jako prostředky k orálnímu podávání.
E. Vyhodnocení bio,logické aktivity sloučenin
K testování sloučenin jsou k disposici fyziologické a biochemické postupy ke zjišťování sloučenin, které mají biologické účinky peptidu endotelinů nebo schopnost· inhibovat endotelinové peptidy. Sloučeniny, které vykazují účinky in vitro, jako je schopnost vázat receptory endotelinů nebo konkurovat jednomu nebo několika endotelinovým peptidům k vazbě na receptory endotelinů, je možno použít k izolaci receptorů endotelinu a ke způsobům k rozlišování specifik receptorů endotelinů a jsou kandidáty k použiti ve způsobech ošetřování poruch zprostředkovaných endotheliněm.
Je tudíž možno identifikovat jiné výhodné sloučeniny obecného vzorce I a II vedle těch, které jsou zde identifikovány, které jsou antagonisty nebo agonisty endothelinu pomocí takových skříňových zkoušek.
1. Identifikování sloučenin, které modulují aktivitu peptidu endotelin
Sloučeniny se zkoušejí z hlediska schopnosti modulovat aktivitu endotelinů 1. Pracovníkům oboru je známa řada testů k vyhodnocení sloučenin se zřetelem na modulování aktivity endotelinu (například patentový spis číslo US 5 114 918, Ishikawa a kol.; EP Al 0 436189 BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD ze 7. října 1991; Borges a kol., Eur.J.Pharm. 165, str. 223 až 230
444 4 ·
·«· 4 4 4
4 4 4 9 4 4 • 4 4 4 4 · 4 4 • · · · 4 · · '4 44 444 444 « .4 4 4 • 44 44 44 ··
1989; Filep a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 177. str. 171 až 176 1991). Studie in vitro mohou být doplněny studiemi in vivo (například americký patentový spis číslo 5 114 ·918 Ishikawa a kol.; EP A 1 0 436189 BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD ze 7. října 1991) a tak se vyhodnotí farmaceutická aktivita. Takové zkoušky jsou zde popsány v příkladech a zahrnují schopnost soutěžit s vazbou receptorů ETa a ETb přítomných na membránách izolovaných z buněčných linií, které byly zpracovány genovým inženýrstvím k expresování receptorů ETa nebo ETb na povrchu svých buněk.
Vlastnosti' potenciálních antagonistů se mohou posuzovat jako funkce jejich schopnosti inhibovat endotelinem vybuzené aktivity in vitro pomočí zvláštní tkáně,.jako jsou krysí portální žíly a aorty' i krysí děloha, trachea a chámovod (mapříklad Borges/R. Von Grafenstein,H. a Knight, D.E. Tissue selectivity of endothelin, Eur. J.Pharmacol. 165, str. 223 až 230, 1989). Schopnost působit jako antagonist endotelinu in vivo může být testována na hypertenzivních krysách, myší ddy nebo na jiných uznaných modelech zvířat (Kaltenbronn a kol. J. Med. Chem.33, str.838 až 845; americký patetový spis číslo 5 114918 Ishikawa a kol.; EP Al 0 436189 BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD, ze 7.října 1991; Bolger a kol. J. Phrmacol Exp. Ther. 225, str. 291 až 300, 1983). Použitím výsledků takových studií na zvířatech může být vyhodnocena farmaceutická účinnost a mohou být stanoveny faramaceuticky účinné dávky. Potenciální antagonist může být také vyhodnocen pomocí testů in vitro a in vivo testy známými pracovníkům v oboru.
Aktivita endotelinu může být identifikována schopností zkušené sloučeniny stimulovat konstrikce izolované krysí hrudní aorty (Borges a kol., Tissue selectivity of endotelin, Eur. J. Pharmacol 165, str.223 až 230, 1989). K provádění zkoušky se endotelium oškrábe a prstencové segmenty se namontují pod napětím ve vláknové lázni a zpracují se endotelinem v přítomnosti zkoušené sloučeniny. Zaznamenávají se změny endotelinem vyvolaného napětí. Mohou být vytvořeny křivky odezvy na dávku a použije se jich k .poskytnutí informací, týkajících se inhibiční potence zkoušené sloučeniny. Jiné tkáně, včetně srdce, kostních svalů, ledvin, dělohy, trachey a chámovodu může být použito k vyhodnocení účinků příslušné zkoušené sloučeny na kontrakci tkáně.
Antagonisty specifikované pro isotopy endotelinu mohou být identifikovány schopností zkoušené sloučeniny interferovat s endotelinovou vazbou na různé tkáně nebo buňky expresováním různých subtypů receptorů endotelinu nebo interferovat s biologickými účinky endotelinu nebo isotopu endotelinu (Takayanagi a kol., Reg. Pep. 32, str. 23 až 37 1991; Pánek a kol. Biochem. Biophys. Res. Commun. 183, str. 566 až 571, 1992). Například receptory ETb jsou expresovány v žilných endoteliálních buňkách, možná zprostředkujících uvolňování prostacyklinu a od endotelinu odvozeného relaxačního faktoru (De Nucci a kol., Proč. Nat. Acad. Sci USA 85, str. 9797, 1988). V kultivovaných endoteliových buňkách, které expresují receptory ETb, se receptory ETa neZjišíují.
Vazba sloučenin nebo inhibice vazby endotelinu na receptory ETb může být posuzoyána měřením inhibice endotelinem-1 zprostředkovaného uvolňování prostacyklinu, měřeno jeho hlavním stabilním metabolitem 6-keto PGFia' z kultivovaných hovězích aortových endoteliálních buněk (například Filep a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun 177, str. 171 až 176, 1991). Tudíž nůže být relativní afinita Sloučenin k různým receptorům endotelinu vyhodnocována stanovením křivek odezvy inhibiční dávky pomocí tkáně, která se liší v receptorovém subtypu.
Pomocí těchto zkoušek byla a je posuzována relativní afinita sloučenin k receptorům ETa a ETb. Vybírají se sloučeniny, které mají žádoucí vlastnosti, jako je specifická inhibice • ·
- lSI.rvazby endotelinu 1. Vybrané sloučeniny, které vykazují žádoucí aktivity, mohou být terapeuticky užitečné a zkoušejí se pro takové použití pomocí shora popsaných testů, z nichž může být vyhodnocena účinnost in vivo (například americký patentový spis číslo US 5 248807, US 5 240910, US 5 198548, US 5 187195, US 5 082838, US 5 230 999; zveřejněná kanadská přihláška vynálezu číslo 2 067288 a 2 071193; zveřejněna britská přihláška vynálezu číslo 2 259 450, mezinárodní PCT zveřejněná přihláška vynálezu č. WO 93/08799; Benigi a kol., Kidney International 44, str. 440 až 444, 1993; a Nirei a kol. Life Sciences 52, str. 1859 až 1874, 1993). Sloučeniny, .které vykazují aktivitu in vitro, která je v korelaci s účinky in vivo, se pak formulují do vhodných farmaceutických prostředků a používá se jích jako léčiv.
Sloučenin může být také použito při způsobech identifikace a izolace receptorů specifických pro endotelin a při konstrukci sloučenin, které jsou mocnějšími antagonisty nebo. agonisty endotelinu, nebo které jsou více specifické zejména pro receptory endotelinu.
2. Izolace receptorů endotelinu
Existuje způsob identifikace receptorů endotelinu. Při provádění tohoto způsobu se váže jedna nebo několik sloučenin na nosič a použije se jich při způsobech afinitního čištění receptorů. Při výběru sloučenin se zvláštními specifikacemi mohou být identifikovány určité podtřídy receptorů ET.
Jedna nebo několik sloučenin se může vázat na vhodnou pryskyřici, jako je Affi-gel, kovalentní nebo jinou vazbou způsoby, které jsou pracovníkům v oboru známé, k vázání endotelinu na takové pryskyřice (Schvartz a kol., Endokrinology 126, str. 3218 až 3222, 1990). Vázanými sloučeninami mohou být sloučeniny, které jsou specifické pro receptory ETa a ETb nebo
- 138 pro jiné podtřídy receptorů.
Pryskyřice se předběžně vyváží vhodným pufrem obvykle při fyziologické hodnotě pH ( 7 ' až 8). Prostředek, obsahující rozpustné receptory ze zvolené tkáně, se smísí s ;pryskyřicí, na kterou je sloučenina vázána, a receptory se selektivně eluují. Receptory mohou být identifikovány-zkouškou na svou vazbu k-endotelinovému isopeptidu nebo k analogu nebo jinými způsoby, kterými se proteiny identifikují a charakterizují.
Příprava receptorů, pryskyřice a způsob eluováni lze provádět modifikací standardních protokolů známých pracovníkům v oboru, (například Schvartz' a kol., Endokrinology 126, str. 3218 až 3222, 1990).
Jsou i jiné způsoby, jak rozlišit typ receptoru, založené na diferenční aktivitě kterékoli sloučeniny podle vynálezu. Použít je možno také kterékoli zde popsané zkoušky k měření afinity vybraných sloučenin k receptorům endotelinu k rozlišení r-eceptorových subtypů na základě afinity k příslušným sloučeninám. Zejména může být identifikován neznámý receptor, jako receptor ETa a ETb, měřením vazební aktivity neznámého receptoru pro sloučeninu podle vynálezu, která má známou afinitu k jednomu receptoru oproti k druhému. Taková preferenční interakce je užitečná ke stanovení příslušné choroby, která může být léčena sloučeninou podle vynálezu. Například sloučeniny s vysokou afinitou k receptorům ETa a s malou nebo se žádnou afinitou k receptoru ETb, jsou vhodné pro použití jako hypertensivní činidla; zatímco sloučeniny, které jsou přednostně v interakci s receptory ETb, jsou vhodné pro použití jako činidla působící proti astma.
Následující příklady vynález objasňují, aniž ho jakkoli omezuji.
- ϊ39:.ν
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid
Do roztoku N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-karboxy-thiofen-3-sulfonamidu (lg, 2,72 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá karbonydiimidazol (485 mg, 2,99 mmol). Směs.se míchá 15 minut. Přidá·se vodný amoniak (5 ml) a směs . se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Pevná látka se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Olejovitý zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid (946 mg, 95% výtěžek) v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 168 až 170 ’C.
Příklad 2 .
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)—2—[(3,4-methylendioxy)benzoyl]thiofen-3-sulfonamid
A. N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(N-methoxy-N-methylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(N-methoxy-N-methylkarboxamid]thiofen-3-sulfonamid se připraví stejným způsobem jako podle příkladu 1 s tou výjimkou, že místo amoniumhydrochloridu se použije Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu. Výtěžek je 90%.
B. N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)benzoyl]thiofen-3-sulfonamid
Do roztoku N-(4-brom-3-methyl-5-oxazolyl)-2-[(N-methoxy-Nmethylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamidu (A) (652 mg, 1,59 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá čerstvě připravený (3,4-methylendioxy)fenylmagnesiumbromid (1,28 g) (3,4-methylendioxy)brombenzenu a 172 mg hořčíkových třísek). Výsledná směs se udržuje'30 minut na teplotě zpětného toku. Ke zpracování se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a reakce se ukončí přidáním IN kyselina chlorovodíková (10 ml). Tetrahydrofuran se odpaří. Vodný zbytek se rozdělí mezi 1 N kys-elinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografií HPLC, čímž se získá N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy )benzo=yl ]thiofen-3-sulfonamid (90 mg, 12% výtěžek) jako tmavo žlutý prášek o teplotě tání 47 až 49 ’C.
Příklad 3 .
N- ( 4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-hydroxyfenyl)aminokarbonyl]thiof en-3-sulfonamid
Stejným způsobem jako podle příkladu 1 se připraví N(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(hydroxyfenyl)aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid s tou výjimkou, že místo amoniuhydroxidu se použije 3-aminofenolu.Produkt se čistí chromatografií HPLC, čímž se získá N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-hydroxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid (50 mg, 18% výtěžek) v podobě nevýrazně žluté pevné látky o teplotě tání 42 až 44 ’C.
Příklad 4
N-( 4-Brom-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)feny1acetyl]thiofen-3-sulfonamid
N-(4-Bro3n-3-methyl-5-izoxazolyl )-2-[ ( 3,4-methylendioxy)fenylacetyl]thíofen-3-sulfonamid se připraví stejným způsobem jako podle příkladu 2 s tou výjimkou, že místo (3,4-methylen-
dioxy)fenylmagnesiumbromidu se použije piperonylmagnesiumchloridu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti místo 30 minut při teplotě zpětného toku. Surová směs se čistí chromatografií HPLC, čímž se získá N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid (20 mg, 40% výtěžek) v podobě žlutého oleje.
Příklad 5
N-( 4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methyLendioxy)fenylacetyl ]thiofen-3-sulfonamid
N-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid se připraví stejně jako podle příkladu 4 s tou výjimkou, že místo N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-karboxylthiofen-3-sulfonamidu se použije N-(4-chlor
3- methyl-5-izoxazolyl)-2-karboxy1thiofen-3-sulfonamid. Získá se N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)fenylacetyljthiofen-3-sulfonamid (3 g, 50% výtěžek) vyčištěním chromatografií HPLC v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 35 až 38 ’C.
Příklad 6
N-( 4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl )-2-[(3,4-methylendioxy) -6methylfenylacetyl-3-thiofensulfonamid, označóvatný také jako
4- chlor-3-methyl-5-(2-(2-(6-methylbenzo[d](1,3)dioxol-5-yl)acetyl-3-thienylsulfonamido)isoxazol a N-(4-chlor-3-methyl-5isoxazol)-2-[2-methy1-4,5-(methylendioxy)fenylácetyl)thiofen]sulfonamid.
A. (3,4-methylendioxy)-6-methylbenzylchlorid
Do 1:1 směsi ethyletheru (100 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (100 ml) při teplotě 0 ’C se přidá (3,4-methylendioxy ) toluen (10 ml). Přikape se formaldehyd (20 ml, 37%
ve vodě). Reakční směs se míchá dvě hodiny při teplotě 0 ’C a při teplotě místnosti po,dobu dalších deset hodin. Reakční směs se zředí ethyletherem (100 ml) a obě vrstvy se oddělí. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se zahřívá s hexanem (200 ml) a nerozpustné podíly se z horkého roztoku odfiltrují. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá směs (3,4methylendioxy)-6-methylbenzylchloridu (9,4 g, 63% výtěžek) a bis(3,4-methylendioxy)-6-methylfenylmethanu (3,6 g) v podobě bílé pevné látky. Tato směs se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
B.. N-( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)6-methyl]fenylácetyl-3-thiofensulfonamid
N-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)6-methyl]fenylacetyl-3-thiofensulfonamid se připraví stejným způsobem jako podle příkladu 5 použitím (3,4-(methylendioxy)6-methylbenzylchloridu místo (3,4-methylendioxy)benzylchlori du. Surový produkt se vyčistí preparativní chromatografii HPLC, čímž se získá N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4(methylendioxy)-6-methyl]fenylacetyl-3-thiofensulfonamid v podobě žlutého prášku (71% výtěžek), o teplotě tání 42 až 45 eC.
Příklad 7
4-Chlor-3-methyl-5-(2-(2-(6-methylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3-thienylsulonamido)isoxazol, sodná sůl
A. Příprava 4-chlor-3-methyl-5-(2-(2-(6-methylbenzo[d][l,3]dioxol-5-yl)-acetyl)-3-thienylsulonamido)isoxazolu
1. Příprava 5-chlormethyl-6-methylbenzo[d][1,3]dioxolu
Do směsi methylenchloridu (130 1), koncentrované kyseliny
- 143«
chlorovodíkové (130 1) a tetrabutylamoniumbromidu (1,61 kg) se přidá 5-methylbenzo[d][1,3]dioxol (10 kg) a následně pomalu formaldehyd (14 1, hmotnostně 37% ve vodě). Směs se míchá přes noc. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za získání oleje. Přidá se hexan (180 1) a směs ohřeje k varu. Horký hexanový roztok se dekantuje od zbytku těžkého oleje a odpaří se na téměř čistý 5-chlormethyl6-methylbenzo[d][1,3]dioxol v podobě bílé pevné látky. Překrystalováním z hexanu (50 1) se získá 5-chlormethyl-6-methylbenzofd][1,3]dioxol (80% výtěžek po překrystalizaci).
2. Příprava (4-chlor-3-methyl-5-(2-(2-(2-methylbenzo[d][l,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3-thienylsulfonamido)isoxazolu
Část roztoku 5-chlotmethyl-6-methylbenzo[d][1,3]dioxolu (16,8 g, 0,09 mol) v tetrahydrofuranu (120 ml) se přidá do dobře míchané kaše práškového hořčíku (3,3 g, 0,136 g.atom, Alfa nebo Johnson-Matthey, 850 + 150 pm [20 + 100 mesh]) v tetrahydrofuranu (120 ml) při teplotě místnosti. Výsledná reakční směs se zahřeje během dvou až tří minut na teplotu 40 až 45 eC, což způsobí nastarování reakce. Jakmile je hořčík aktivován ohřevem a reakce započala, ochladí se směs a udržuje se na teplotě pod přibližně 8 ’C. Místo ohřevu může být hořčík aktivován dibromethanem.
Baňka, obsahující reakční směs, se ochladí a během 1,5 hodiny se přikape zbývající roztok 5-chlormethyl-6-methylbenzo[d][1,3]dioxolu při 'zachování vnitřní teploty pod 8 °C. Řízení teploty je důležité: vytvoří-li se Grignardova sloučenina a udržuje-li se pod teplotou 8 °C, nedochází k Wurtzově vazbě. Delší prodlevy při vyšší teplotě podporují Wurtzovu vazbu. Wurtzově vazbě může být zabráněno použitím vysoce kvalitního hořčíku a udržováním teploty Grignardova činidla pod 8 C za intenzivního míchání. Reakce probíhá při teplotě -20 °C, takže každá teplota pod 8 ’C je přijatelná, při které se tvoří Grig-
0 0 0 0 0 · · 0 · · ·0 *·· · 0 · i
nardovo činidlo. Barva reakční směsi zezelená.
Reakční směs se míchá dalších 5 minut při teplotě 0 °C, zatímco se do dávkovači nálevky přidá N2-methoxy-N2-methyl-3-(4-chlor-3-methyl-5- izoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamid (6,6 g, 0,018 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (90 ml). Reakční směs se dvakrát odplyní a pak se při teplotě 0 °C během pěti minut přidá N2-methoxy-N2-methyl-3-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamid. Chromatografie v tenké vrstvě reakční směsi (oxid křemičitý, 12 % methanolu/dichlormethan), provedená bezprostředně po přísadě, nevykazuje žádný N2- methoxy-N2-methyl-3-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolylsulfamoyl )-2-thiofenkarboxamid.
Reakční směs se převede do baňky obsahující IN kyselinu chlorovodíkovou (400 ml, 0,4 mol kyseliny chlorovodíkové, ledová lázeň za míchání) a směs se míchá 2 až 4 minuty, převede se do dělicí nálevky a zředí se ethylacetátem (300 ml). Vrstva se oddělí po protřepání. Vodná vrstva se extrahuje dalším ethylacetátem (150 ml) a spojené organické fáze se promyjí polosolankou. Po oddělení se tetrahydrofuran odstraní vysušením organické vrstvy síranem hořečnatým a produkt se zkoncentruje za sníženého tlaku při teplotě přibližně 39 ’C.
B. Příprava 4-chlor-3-methyl-5-(2-(2-(6-methylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl-3-thienylsulfonamido)isoxazolu,. sodné soli
Produkt A se znovu rozpustí v ethylacetátu a promývá se nasyceným hydrogenuhličitanu sodného (5x50 ml) až do odbarvení promývacího roztoku. Roztok se promyje solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá polokrystalický žlutý zbytek. Do roztoku se přidá 100 ml dichlormethanu a směs se míchá v prostředí dusíku 5 až 10 minut, dokud se nevytvoří jemně krystalický produkt. Přidá se ether (150 ml) a směs se míchá po vhodnou dobu (přibližně 10 minut).
• · ·· · — 145 * ·» • · ·· ·· ·· • · · · · · • · · ··· ··· • · · · • ·· ·· ··
Produkt se izoluje filtrací, promyje se směsí dichlormethan/ ether (1:2) (30 ml), pak·etherem (30 ml) a vysuší se za sníženého tlaku. Při přípravě podle specifického shora popsaného provedení se získá sodná sůl 4-chlor-3-methyl-5-(2-(2-(6-methylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3-thienylsulonamido)isoxazolu v množství 7,3 g o čistotě přibližně 85% (chromatografie HPLC, RP, 40 % acetonitrilu/voda, 0,1 % trifluoroctové kyseliny neutralizované amoniakem na hodnotu pH 2,5, za isokratických podmínek, 1 ml/min).
Uvedená sůl se rozpustí ve vodě (600 ml) při teplotě 10 eC, roztok se krátce zamíchá (přibližně 3 minuty) a zfiltruje se přes vrstvu papírových filtrů (například tři filtry) za odsávání. V některých případech velké množství nečistot, které nejsou rozpustné ve vodě (10 nebo více procent) filtraci minořádně zpomalí. Tomuto problému lze čelit pomocí větších filtrů. Obvykle nejsou problémy s filtrací při čistotě surové soli 90% nebo vyšší.
Zelenavý mírně zakalený roztok, získaný filtrací, se ochladí na ledové lázni a okyselí se 4N kyselina chlorovodíkovou na hodnotu pH 2. Při,hodnotě pH roztoku 2 se produkt vysráží jako mléčný nefiltrovatelný materiál. Pomalým přikapáváním 4N kyseliny chlorovodíkové se produkt změní na jemnou snadno odfiltrovatelnou sraženinu. Bledě žlutá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou až do neutrální reakce a na filtru se vylisuje k odstranění přebytečné vody. Získaná volná kyselina má čistotu 95% podle chromatografie HPLC.
Produkt ve formě volné kyseliny se rozpustí v ethylcetátu (přibližně 100 ml), promyje se solankou (30 ml) a voda se odstraní. Dehydrovaný roztok se protřepe s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x30 ml), pak opět solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu (teplota lázně pod 40 °C), čímž se získá velmi zářivě žlutá pěna. Po úplném
- I4fe ·*· • · · '· .· odstranění ethylacetátu z tohoto produktu se přidá dichlormethan (100 ml) a směs se míchá 5 až 10 minut, dokud .produkt nevykrystaluje. Přidá se ether (150 ml) a v míchání se pokračuje 10 minut. Vytvořená pevná látka se izoluje filtrací, promyje se směsí dichlormethan/ether (1:2) (30 ml), pak etherem (30 ml) a vysuší se za sníženého tlaku. Tímto čištěním se získá sodná sůl 4-chlor-3-methyl-5-(2-(2-(6-methylbenzord][1,3]dioxol-5-yl)-acetyl)-3-thienylsulonamido)isoxazolu ve vysokém výtěžku (5,7 g, 68 % teorie) s dobrou čistotou (98,2% podle chromatografie HPLC). Produkt se může čistit překrystalováním ze systému ethanol/methyl-terc.-butylether (MTBE) po uvedeném čištění, je-li čistota výchozí čistota dostatečně vysoká.
C. N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)6-methyl]fenylacetýl-3-thiofensulfonamid, sodná hydrogenfosfátová sůl označovaná také jako 4-chlor-3-methyl-5-(2-(2(6-methylbenzo[d][1,3]-dioxol-5-yl)acetyl-3-thienylsulfonamido)izoxazol, natriumhydrogenfosfátová sůl
Do pevné směsi N-(4-chlor-3-methyl-5-Ízoxazolyl)-2-[3,4(methylendioxy)-6-methyl]fenylácety1-3-thiofensulfonamidu (1,1492 g, 2,5263 mmol) a dibazického fosfátu sodného (0,3486 g, 2,5263 mmol) se přidá deionizovaná voda (25 ml) a acetonitril (25 ml). Výsledná směs se dobře protřepe a udržuje se na teplotě 50 ’C až k zísakání čirého roztoku, který se zfiltruje. Filtrát se zmrazí na -78 °C a lyofilizuje se k získání soli v podobě žlutého prášku (1,50 g).
Příklad 8
Prostředek natriumsulfonamidových solí v podobě lyofilizovaného prášku
Prostředek sodné soli 4-chlor-3-methyl-5-(2-(2-( 6-methylbenzo[d][1, 3]dioxol-5-yl)acetyl-3-thienylsulfonamido)isoxazolu
- 1*47·»» ·· ··· ··· • · ·· ·· k parenterálnímu podávání
Připraví se fosfátový pufr přidáním 3200 ml sterilní vody pro injektování, USP, do 4 1 odměrného válce. Do sterilní vody se přidá dibazický heptahydrát fosforečnanu sodného, USP (21,44 g) a směs se míchá pět minut nebo až do rozpuštění pevné látky. Přidá se monobazický fosforečnan sodný, USP (11,04
g) a směs se míchá až do rozpuštění pevné látky. Roztok se zředí nta 4,0 1 a míchá se. Do kádě o obsahu 8 litrů se přidá 3000 g natriumfosfátového pufru. Přidá se dextróza, USP (200,0
g) a směs se zahřeje na vodní lázni na teplotu 30 až 35 ‘C a míchá se až do úplného rozpuštění. Za účinného míchání se přidá 4-chlor-3-methyl-5-(2-(2-(6-methylbenzo[d][1,3]-dioxol-5-yl) acetyl-3-thienylsulfonamido)isoxazol, sodná sůl (100,0 g).
Roztok se míchá nejméně 10 minut nebo dokud nevznikne roztok.
Po rozpuštění sodné soli se roztok sejme z vodní lázně, zředí se 4000 g pufru fosfátu sodného a míchá se 5 minut. Roztok se sterilně zfiltruje přes 0,22 mikronový filtr Durapore Milipak 200. Zfiltrovaný roztok se plní do sterilních lékovek a lyofilizuje se za standardních podmínek. Lékovky se zazátkují. Lyofilizovaný produkt se rekonstituuje buď 9,4 ml nebo 19,4 ml vody k injektování, k získání konečné koncentrace 25 mg/ml nebo 12,5 mg/ml.
Příklad 9
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)thiofen-2-sulfonamid
Do suspense hydridu sodného (60% disperse v minerálním oleji, 90 mg, 2,2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (1 ml) se při teplotě 0 až 5 °C se přidá roztok 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu (177 mg, 1,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml). Míchá se po dobu 5 minut při teplotě 0 až 5 °C a 10 minut při teplotě místnosti k dokončení reakce. Reakční směs se znovu o• v
14S «chladí na O °C a přikape se thiofen-2-sulfonylchlorid (200 mg, 1,1 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml). V míchání se pokračuje jednu hodinu; během té doby reakční směs pomalu vychladne na teplotu místnosti. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí ve vodě (10 ml), hodnota pH se nastaví na 10 až 11 přidáním roztoku 5N hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem (.3x10 ml) k odstranění neutrálních nečistot. Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (hodnota pH 2 až 3) a extrahuje se methylenchloridem (3x10 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrují se za sníženého tlaku za získání N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)thiofen-2sulfonamidu. čistý materiál se' získá překrystalováním za použití systému hexany/ethylacetát (110 mg, 34% výtěžek), o teplotě tání 125 až 127 eC.
Příklad 10
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-izoxazolyl)thiofen-2sulfonamid
Do suspense hydridu sodného (60% disperse v minerálním oleji, 90 mg, 2,2 mmol v suchém tetrahydrofuranu (1 ml) se při teplotě 0 až 5 “C přidá roztok 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu (177 mg, 1,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml). Míchá se po dobu 5 minut při teplotě 0 až 5 °C a reakční směs se nechá v průběhu 10 minut ohřát na teplotu místnosti k dokončení reakce. Reakční směs se opět ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidá 5-(3-izoxazolyl)thiofen-2-sulfonylchlorid (273 mg, 1,1 mmol), rozpuštěný v suchém tetrahydrofuranu (2 ml). V míchání se pokračuje jednu hodinu; během té doby reakční směs pomalu dosáhne teploty místnosti. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě (10 ml), hodnota pH se nastaví na 2 až 3 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se methylenchloridem (3x10 ml).
• · .149
Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrují se za sníženého tlaku za získání N-(4-brom-3methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-izoxazolyl)thiofen-2-sulfonamidu. čistý materiál se získá překrystalováním ze systému hexany/ethylacetát (160 mg, 41% výtěžek) o teplotě tání 120 až 123 eC.
Příklad 11
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl )-2-(karbomethoxy)thiofen-3sulfonamid
Připraví se N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(karbomethoxy)thiofen-3-sulfonamid stejným způsobem jako podle příkladu 10 z 5-amino-4-brom-3-methylisoxazolu a z 2-karbomethoxy)thiofen-3-sulfonylchloridu se 73% výtěžkem. Vyčištění se dosáhne překrystalováním ze systému ethylacetát/hexany za získání krystalické pevné látky o teplotě tání 198 až 200 °C.
Příklad 12
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl )-2-(karboxy1)thiofen-3sulfonamid
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(karbomethoxy)thiofen3-sulfonamid (příklad 11) (1,5 g, 3,95 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml). Přidají se pelety hydroxidu sodného (1 g, 25 mmol) a několik kapek vody. Výsledný roztok se míchá 16 hodin při teplotě okolí. Methanol se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem (2x 10 ml). Vodná vrstva se okyselí (na hodnotu pH 2) koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem (2x60 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zfiltrují se. Po odstranění rozpouštědla se získá N-(4-brom-3methyl-5-izoxazolyl)-2-(karbomethoxy)thiofen-3-sulfonamid (1,2 g, výtěžek 82%), který se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako jako elučního činidla, o teplotě
• · » · · · 9
ř..l50*r tání 188 až 194 eC.
Příklad 13
N- (3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-5-fenylthiofen-2-sulfonamid
A. N-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl )-5-bromothicfen-2-sulfonamid
Při teplotě místnosti se 3 hodiny míchá roztok 5-bromothiofen-2-sulfonylchloridu (2,75 g, 10 mmol) a 5-amino-3,4-dimethylizoxazolu (1,07 g, 9,57 mmol) v pyridinu obsahujícím katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu (DMAP, 10 mg). Roztok se zahříváním udržuje na teplotě 50 °C a míchá se 1,5 hodin až do ukončení reakce podle chromatografie v tenké vrstvě. Pyridin se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se po extrakci ethylacetátem promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2x 25 ml), vodou (lx 25 ml), solankou (lx 25 ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla zbyde viskosní hnědá guma, která se podrobí bleskové chromatografií za použití jako elučního činidla systému 3 % methanolu/hexany se získá 246 mg (10% výtěžek) čistého sulfonamidu.
B. N-(Methoxyethoxymethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-5bromthiofen-2-sulfonamid
Do hydridu sodného (121 mg 60% olejové disperze, 3 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (1 ml) se přidá N-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-5-bromthiofen-2-sulfonamid (680 mg, 2 mmol v suchém tetrahydrofuranu (2 ml). Výsledná suspense se ochladí na 0 ’C a injekční stříkačkou se přikape methoxyethoxymethylchlorid (334 mg, 2,68 mmol). Roztok se zahřeje na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje přes noc. Po odpaření rozpouštědla zbyde olej, který se extrahuje ethylacetátem, promyje se solankou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Bleskovou chromatografií zbytku na ' silikagelu za použití jako elučního činidla systému 10 až 15 % ethylacetátu/hexan se získá 480 mg
• • · ·
• · •
• • ·Ύ·
(56% výtěžek) bezbarvého oleje.
C. N-(Methoxyethoxymethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-5fenylthiofen-2-sulfonamid
Do roztoku N-(methoxyethoxymethyl)-N-(3,4-dimethyl-5izoxazolyl)-5-bromthiofen-2-sulfonamidu (200 mg, 0,47 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) (23 mg, 0,02 mmol) v suchém benzenu (4 ml) se v prostředí argonu přidá uhličitan sodný (2 ml 2M vodného roztoku), následně kyselina fenylboritá (86 mg, 0,71 mmol) ve 2 ml 95% ethanolu. Směs se udržuje 12 hodin na teplotě zpětného toku, zředí se 5 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (3x 25 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (lx 25 ml, vysuší se a odpaří. Zbytek se podrobí bleskové chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému
25% ethylacetátu/hexan, čímž se. získá 123 mg (62% výtěžek) sulfonamidu v podobě bezbarné gumy.
D. N-(3,4-dimethyl-5-izoxazoly1)-5-fenylthiofen-2-sulfonamid
Do roztoku N-(methoxyethoxymethyl)-N-(3,4-dimethyl-5izoxazolyl)-5-fenylthiofen-2-sulfonamidu (100 mg, 0,24 mmol ve 3 ml 95% ethanolu) se přidá kyselina chlorovodíková (3 ml 3N vodného roztoku) a výsledná směs se udržuje 6 hodin na teplotě zpětného toku. Směs se zkoncentruje, zředí se 5 ml vody, neutralizuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a okyselí se na hodnotu pH 5 ledovou kyselinou octovou. Směs se extrahuje ethylacetátem (2x25 ml) a spojené organické extrakty se promyjí solankou (1x5 ml), vysuší se a odpaří. Bleskovou chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 2 % methanolu/chloroform a dalším čištění reversní fázovou chromatografii HPLC se získá 33,4 mg (42% výtěžek) čistého sulfonamidu v podobě bílého prášku o teplotě tání 176 až 178 ’C.
-...152 S • ··
Příklad 14 '
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-ethylfenyl-(thiofen-2sulfonamid
A. N-(5-bromthiofen-2-sulfonyl)pyrrol
Hydrid sodný (60% olejová disperse, 191 mg, 4,78 mmol) se. suspenduje v suchém tetrahydrofuranu (2 ml) a výsledná kalná suspense se ochladí na 0 'C v ledové lázni. Během 10 minut se přikape pyrrol (385 mg, 5,75 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml). Ledová lázeň se odstraní/a roztok se míchá při teplotě místnosti až do ukončení vývoje plynu (15 minut), načež se ocelovou kanylou přikape 5-bromthiofen-2-sulfonylchlorid (1,0 g', 3,82 mmol) předem rozpuštěný v tetrahydrofuranu (4 ml). Míchá se podobu jedné hodiny při teplotě místnosti a směs se zfiltruje přes celit. Filtrační koláč se pokropí tetrahydrof uranem a filtrát se odpaří, čímž zůstane světle hnědá pevná látka, která se překrystaluje z methanolu za získání sulfonamidu (821 mg, 74% výtěžek) v podobě bílého prášku.
B. 4-Ethylfenylboritá kyselina .
Do roztoku l-brom-4-ethylbenzenu (2,0 g, 11 mmol) v suchém etheru (5 ml) se po kapkách přidají hořčíkové třísky (311 mg, 13 mmol). suspendované v suchém etheru. Po ukončené přísadě se suspenze udržuje 15 minut na teplotě zpětného toku a během té doby zreaguje téměř veškerý hořčík. Roztok se přidá do trimethylborátu (1,12 g, 11 mmol), předem rozpuštěného v etheru (5 ml) při tepotě -78 eC, zahřeje se na teplotu místnosti a míchá se 90 minut. Reakce se ukončí přísadou 10% vodné kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a roztok se extrahuje etherem. Spojený etherový extrakt se extrahuje 1M roztokem hydroxidu sodného (2x20 ml), vodné extrakty se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 2 a extrahují se etherem (2x25 ml). Výsledné spojené etherové extrakty se promyjí jednou vodou (10 í
ml) vysuší se a odpaří se za získání bílé pevné látky (676 mg, 38% výtěžek) o teplotě tání 138 až 140 eC.
C. N-(5-(4-Ethylfenyl)thiofen-2-sulfonyl)pyrrol
Stejným způsobem jako podle příkladu 13C.se připraví N-(5-(4-ethylfenyl)thiofen-2-sulfonyl)pyrrol ze 4-ethylfenylborité kyseliny a z N-(5-bromthiofensulfonyl)pyrrolu. čištěním sloupcovou chromatografií za použití jako elučního činidla systému 10 % ethylacetátu/hexan se získá čistý sulfonamid jako tříslově zbarvená pevná látka v 81% výtěžku.
D. 5-Chlorsulfonyl-2-(4-ethylfenylthiofen . Roztok N-(5-(4-ethylfenyl)thiofen-2-sulfonyl)pyrrolu (100 mg, 0,32 mmol) a 6N hydroxidu sodného (lml) v methanolu (1,5 ml) se udržuje na teplotě zpětného toku přibližně 6 hodin Odpařením rozpouštědel a vysušením ve vakuu se získá olej. Do oleje se přidá oxychlorid fosforečný (258 ml, 2,52 mmol) a chlorid fosforečný (131 mg, 0,63 mmol) a výsledná hnědá suspenze se udržuje tři hodiny na teplotě 50 'C. Výsledný čirý hnědý roztok se opatrně přidá do 20 ml drceného ledu a extrahuje se ethylacetátem (3x25 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (2x 5 ml), vysuší se síranem hořečnatým a po odpaření zůstane olejovitý zbytek. Bleskovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 2 % ethylacetátu/hexan se získá (53 mg, 59% výtěžek) čistý sulfonylchlorid v podobě bledě žlutého oleje.
E. N-(4-Brom-3-methy1-5-izoxazolyl)-5-(4-ethylfenyl(thiofen-2sulfonamid
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-ethylfenyl(thiofen2-sulfonamid se připraví stejným způsobem jako podle příkladu
10. Reakcí 5-chlorsulfonyl-2-(4-ethylfenyl)thiofenu (47,1 mg, 11,16 mmol) s 5-amino-4-brom-3-methylisoxazolem (29 mg, 0,16
4..154 ‘-ί mmol) se získá po bleskové chromatografii za použití jako elučního činidla systému 10 % methanolu/chloroforkm bleděhnědá pevná látka (46 mg, 66% výtěžek) o teplotě tání 172 až 175 “C.
Příklad 15
N-( 4-Brom-3-methyl-5~izoxazolyl)-4-( fenethýlthiofen-2-sulfonamid
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-4-(fenethy1thiofen-2sulfonamid se připraví stejným způsobem jako podle příkladu 10 z 5-amino-4-brom-3-methylisoxazolu a ze 4-fenethyl-2-thiofensulf onylchloridu ve 32% výtěžku, čistí se chromatografií HPLC (použití jako elučního činidla 5% methylkyanidu až 100% methylkyanidu během 30 minut) za získání gumy.
Příklad 16
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl )-2-(N-3-karboxyfenylaminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid
Postupně se přidává Et3Ň (2,27 ml, 16 mmol), ethyl-3-aminobenzoát (836 ml, 5,44 mmol) a trimer fosfonitrilchloridu (1,89 g, 5,44 mmol) do roztoku N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-karbonyl)thiofen-3-sulfonamid (příklad 12) (1 g, 2,27 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti a ochladí se. K ukončení reakce se přidá voda (5 ml). Výsledný roztok se zkoncentruje na rotační odparce. Zbytek se zředí ethylacetát a promyje se 2N kyselinou chlorovodíkovou (2x150 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Pevná hmota se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se zpracuje IN roztokem hydroxidu sodného (200 ml) a míchá se 15 minut při teplotě 0 °C. Směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH
1. Výsledná žlutá sraženina se odfiltruje a překrystaluje se ze systému methylkyanid/voda, čímž se získá N-(4-brom-3-metrt. 155‘Í- :
hyl-5-izoxazolyl)-2-(N-3-karboxyfenyl)aminokarbonyl)thiofen-3sulfonamid (153 mg, 11,6% výtěžek) v podobě žlutavého prášku o teplotě tání 183 až 185 °C.
Příklad 17
N-(4-Brom-5-methyl-3-izoxazolyl)-5-(4-methylfenyl)thiofen-2sulfonamid
A. N-[5-(4-methylfenyl)thiofen-2-sulfonyl)pyrrol
N-[5-(4-methylfenyl)thiofen-2-sulfonyl)pyrrol se připraví stejným způsobem jako podle příkladu 13 C za použití 4-methylfenylborité kyseliny a N-[5-bromthiofensulfonyljpyrrolu. čištěním sloupcovou chromatografií za použití jako elučního činidla systému 2 % ethylacetátu/hexan se získá N-[5-(4-methylfenyl)thiofen-2-sulfonyl)pyrrol v podobě žluté pevné látky v 77% výtěžku.
B. 2-Chlorsulfonyl-5-(4-methylfenyl)thiofen
2-Chlorsulfonyl-5-(4-methylfenyl)thiofen se připraví stejným způsobem jako podle příkladu 14D za použití N-[5-(4-methylfenyl)thiofen-2-sulfonyl)pyrrolu. čištěním sloupcovou chromatografií za použití jako elučního činidla systému 2 % ethylacetátu/hexan se získá 2-chlor-sulfonyl-5-(4-methylfenyl)thiofen v podobě bledě žlutého prášku (výtěžek 61%).
C. N-(4-Brom-3-methyl-5-izóxazolyl)-5-(4-methylfenyl)thiofen-2 sulfonamid
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-methylfenyl)thiofen2-sulfonamid se připraví stejným způsobem jako podle příkladu
10. Reakcí 2-chlorsulfonyl-5-(4-methylfenyl)thiofenu (100 mg,
0,37 mmol) s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem (65 mg, 0,37 mmol) se získá sloupcovou chromatografií za použití jako eluč•Í..156 *4 ί ního činidla systému 10 methanolu/chloroform 96 mg produktu v podobě bledě žluté pevné látky (63% výtěžek) o teplotě tání 175 °C.
Příklad 18
N-(4-Brom-3-methyl-5-ízoxazolyl)-5-(benzyloxymethyl)thiofen-2sulfonamid
A. 2-(Benzyloxymethyl)thiofen
Do roztoku 2-thiof.enmethanolu (2,0 g, 0,18 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě -40 °C přidá hydrid sodný (0,41 mg, 20 mmol). Reakční směs se míchá 25 minut při teplotě -40 eC a injekční stříkačkou se přidá čistý benzylbromid (3,6 g, 20 mmol). Roztok se míchá půl hodiny při teplotě -40 °C a jednu hodinu při teplotě místnosti. Tetrahydrofuran se odpaří a zbytek se vyjme do ethyletheru (přibližně 50 ml). Organický roztok se promyje vodou (1x10 ml), solankou (1x10 ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla zbývá olej, který se čistí sloupcovou chromatografií za použití jako elučního činidla systému 1 % etheru/hexany, čímž se získá 2,6 g thiofenu v podobě bledě žlutého oleje (78% výtěžek).
B. 2-Chlorsulfony1-5-(benzyloxymethyl)thiofen
2-Chlorsůlfonyl-5-(benzyloxymethyl)thiofen se připraví stejným způsobem jako podle příkladu 17A z 2-(benzyloxymethyl)thiofenu (1,0 g, 5,25 mmol). čištěním sloupcovou chromatograf ií za použití jako elučního činidla systému 2,5 % ethylacetátu/hexan se získá 520 mg čistého thiofenu v podobě hnědého oleje (32% výtěžek).
C. N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(benzyloxymethyl)thiofen-2-sulf onamid
-Í.A57 ” S
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(benzyloxymethyl)thiofen-2-sulfonamid se připraví podle příkladu 10 ze2-chlorsulfonyl-5-(benzyloxymethyl)thiofenu (520 mg, 1,72 mmol) a z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu (319 mg, 1,8 mmol). Čištěním sloupcovou chromatografií za použití jako elučního činidla systému 10 % methanolu/chloroform se získá 238·mg čistého N(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(benzyloxymethyl)thiofen-2sulfonamidu v podobě hnědé polopevné hmoty (31% výtěžek) o teplotě tání 92 ’C.
Příklad 19
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(3,4-methylendioxy)fenyl]thiofen-2-sulfonamid
A. 3-Bromthiofen-2-sulfonylchlorid
Do roztoku 3-bromthiofenu (8,15 g, 50 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se při teplotě -78 ’C během 20 minut přidá chlorsulfonová kyselina (20 ml, 300 mmol). Po ukončené přísadě se chladicí lázeň odstraní a v míchání se pokračuje jednu hodinu. Réakční směs se opatrně přikape do drceného ledu (100 g) Směs se extrahuje methylenchloridem (2x100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla hexanu, čímž se získá 3-bromthiofen-2-sulfonylchlorid (4 g, 30% výtěžek) a 4-bromthiofen2-sulfonylchlorid (200 mg < 1% výtěžek).
Β. N-(3-bromthiofen-2-sulfonyl)pyrrol
N-(3-bromthiofen-2-sulfonyl)pyrrol se připraví stejným způsobem jako podle příkladu ' 14 A reakcí 3-bromthiofen-2-sulfonylchloridu s pyrrolem (16 hodin). N-(3-Bromthiofen-2-sulfonyl)PYtrol se získá v 54% výtěžku.
W -í :
C. N— {[ 3 — ( 3, 4-Methylendioxy) fenyl]thiofen-2-sulfonyljp.yrrol
N-{[3-(3,4-Methylendioxy)fenyl]thiofen-2-sulfony1Jpyrrol se připraví stejným způsobem jako podle příkladu 13 C za použití 3,4-methylendioxyfenylborité kyseliny a N-(3-bromthiofen2-sulfonyl)pyrrolu. Surový produkt se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 2 % ethylacetátu/hexany za získání N-{[3-(3,4methylendioxy)fenyl]thiofen-2-sulfonyl]pyrrolu v 90% výtěžku.
D. 2-Chlorsulfony1-3-[3,4-(methylendioxy)fenyl]thiofen
2-Chlorsulfony1-3-[3, 4-(methylendioxy)fenyl]thiofen se připraví stejným způsobem jako podle příkladu 18 B za použití N-{[3-(3,4-methylendioxy)fenyl]thiofen-2-sulfonyljpyrrolu zásaditou hydrolýzou sulfonamidu za získání sulfonáťu sodného (100% výtěžek) a jeho konverzí za získání odpovídajícího sulfonylchloridu v 34% výtěžku konečného produktu.
Ε. N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-[3,4-(methylendioxy)fenyl]thiofen-2-sulfonamid
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)—3-[3,4-(methylendioxy)fenyl]thiofen-2-sulfonamid se připraví stejně jako podle příkladu 9 reakcí 2-chlorsulfonyl-3-[3,4-(methylendioxy)fenyl]thiofenu s 5-amino-4-brom-3-methylisoxazolem v 60% výtěžku o teplotě tání 183 až 186 °C.
Příklad 20
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-chlor-3,4-methylendioxy) fenoxy]methylthiofen-3-sulfonamid
A. N-{[2-(3,4-methylendioxy)fenoxy]thiofen-2-sulfonyl}pyrrol
Do míchaného roztoku 3,4-methylendioxyfenolu (0,607 g, 4,5 mmol) v dimethylformamidu (suchý, 5 ml) se při teplotě 0 ťĚ'· ·· **•159 ·- · · · · · · f” < · · · · ··· ··· • · °C za stálého míchání v prostředí dusíku přidá hydrid sodný (100 mg, 5 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje jednu hodinu. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se N-[(2-brommethyl)thiofen-3sulfonyl]pyrrol. V míchání se pokračuje .16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou (100 ml.), -extrahuje se ethylacetátem (2x50 ml) a promyje se IN roztokem hydroxidu sodného (2x25 ml) k odstranění derivátů fenolu. Směs se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se za získání N-{[2-(3,4methvlendioxy)fenoxy]methylthiofen-3-sulfonyl}pyrrolu, který se překrystaluje ze systému hexan/ethylacetát (1,0 ,g, 92% výtěžek ).
B. 3-Chlorsulfony1-2-[(2-chlor-3,4-methylendioxy)fenoxymetyl]thiofen
3-Chlorsulfonyl-2-[(2-chlor-3,4-methylendioxy)fenoxymetyl]thiofen se připraví způsobem podle příkladu 15 E za použití N{[2-(3,4-methylendioxy)fenoxy]methylthiofen-3-sulfonyl}pyrrolu zásaditou hydrolýzou (pomocí hydroxidu draselného v isopropanolu) za získání sulfonátu draselného s následnou konverzí soli na odpovídající sulfonylchlorid v celkovém výtěžku 50%.
C. N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-chlor-3,4-methylendioxy)fenoxy]methylthiofen-3-sulfonamid
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-chlor-3,4-methylendioxy)fenoxyjmethylthiofen-3-sulfonamid se připravístejně jako podle příkladu 9 reakcí 3-chlorsulfonyl-2-[(2-chlor-3,4-methylendioxyfenoxy)methyl]thiofenu s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem v 47% výtěžku o teplotě tání 152 až 154 ’C.
Příklad 21
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[trans-3,4-methylendioxy)cinnamyl]thiofen-3-sulfonamid ···· · ·« '·· ·· ·· · · · '·· ·
-••1-60 -· · ;· · ’> · · • < · · · · · · · · · · ··· · · · » ·*· ··· ·· 4· '··
A. Diethyl-2-{3-[(N-pyrrolyl)sulfonyl]thienylmethyl}fosfonát
Ve triethylfosfitu (5 ml) se suspenduje N-[2-brommethyl)thiofen-3-sulfonyljpyrrol (0,915 g, 3 mmol) a udržuje se jednu hodinu na teplotě 140 °C za míchání v prostředí dusíku. Nadbytek triethylf osf itu se odstraní za sníženého -.tlaku a zbytek se vysuší ve vakuu za získání 0,9 g (83% výtěžek) diethyl2-{3-[(N-pyrrolyl)sulfonyl]thienylmethyl}fosfonátu.
B . N-{2-[trans-3,4-methylendioxy)cinnamyl]thiofen-3-sulfonyl}pyrrol
Ve dvou dávkách se do míchaného roztoku diethyl-2-{3-[(Npyrrolyl)sulfonyl]thienylmethyl}fosfonátu (900 mg, 2,48 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě 0 eC přidá hydrid sodný (200 mg, 60% disperze). Směs'se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a přidá se piperonal (600 mg). V míchání se pokračuje dalších 12 hodin. Směs se zředí vodou (100 ml) a extrahuje se methylenchloridem (2x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se a čistí se chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 0,5 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá N-{2-[trans3,4-methylendioxy)cinnamyl]thiofen-3-sulfonyl}pyrrol (750 mg, 84% výtěžek).
C . 3-Chlorsulfony1-2-[trans-3,4-methylendioxy)cinnamyl]thiofen
3-Chlorsulfonyl-2-[trans-3,4-methylendioxy)cinnamyl]thiofen se připraví stejným způsobem jako podle příkladu 15 E z N-{2[trans-3,4-methylendioxy)cinnamyl]thiofen-3-sulfonyl}pyrrolu zásaditou hydrolýzou (za použití isopropanolu a hydroxidu drat selného) za získání odpovídajícího sulfonátu draselného (100%) s následující konverzí soli na odpovídající sulfonylchlorid v celkovém 31% výtěžku.
D. N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[trans-3,4-methylendioxy ) cinnamyl] thiofen-3-sulfonamid
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[trans-3,4-methylendioxy)cinnamyl]thiofen-3-sulfonamid se připraví stejnám způsobem jako podle příkladu 9 reakcí 3-chlorsulfonyl-2-[trans-3,4(methylendioxy)cinnamyl]thiofenu a 5-amino-4-br.om-3-methylizoxazolu. Surový produkt se čistí chromatografií HPLC za získání produktu v 33% výtěžku o teplotě tání 147 až 149 eC.
Příklad 22
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-methylendioxy)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid
A. N-{2-[3,4-Methylendioxy)fenethyl]thiofen-3-sulfonyl]pyrrol
Ethylacetátový (15 ml) roztok N-{2-[trans-3,4-methylendioxy)cinnamyl]thiofen-3-sulfonyljpyrrolu (příklad 21 B, 0,6 g, 1,67 mmol) se podrobí hydrogenuje v přítomnosti 10% palladia na uhlí (100 mg) za tlaku 379,5 Pa po dobu 14 hodin. Katalyzátor se .odfiltruje a filtrát se zkoncentruje, čímž se získá N-{2-[3,4-(methylendioxy)fenethyl]thiofen-3-sulfonyl]pyrrol (0,55 g, 91% výtěžek).
B. 3-Chlorsulfony1-2-[3,4-(methyíendioxyfenethyl]thiofen
3-Chlorsulfonyl-2-[3,4-(methylendioxyfenethyl]thiofen se připraví stejným způsobem jako podle příkladu 15E za použití N-{2-[3,4-methylendioxy)fenethyl]thiofen-3-sulfonyl}pyrrolu zásaditou hydrolýzou (isopropanolem a hydroxidem draselným) sulfonamidu za získání draselné soli sulfonové kyseliny (93 %) a následnou konverzí soli na odpovídající sulfonylchlorid (42% výtěžek).
C. N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-methylendioxy)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid i- k 'í
-••162 ·'· 99 99 '· · · · · '· · · · ·
Ν-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-methylendioxy)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid se připraví způsobem podle příkladu 10. Reakcí 3-chlorsulfonyl-2-[3,4-(methylendioxy)fenethyljthiofenu s 5-amino-4-brom-3-methylisoxazolem a čištěním surového produktu chromatografií HPLC se získá N-(4-brom-3methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-methylendioxy)fenethyl]thiofen-3sulfonamid ve 30% výtěžku o teplotě tání 180 °C (za rozkladu).
Příklad 23
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methyl)(cinnamyl)]thiofen-3-sulfonamid
A. N-[2-(4-Methyl-trans-styryl)-3-sulfony1)pyrrol]
N-[2-(4-Methyl-trans-styryl)-3-sulfonyl)pyrrol] se připraví způsobem podle příkladu 21B za použití diethyl-{3-[(N-pyrrolylsulfonyl)thien-2-[yl]methylfosfonátu a 4-methylbenzaldehydu ve 30% výtěžku.
B. 2-(4-Methyl-trans-styryl)thiofen-3-sulfonylchlorid
2-(4-Methyl-trans-styryl)thiofen-3-sulfonylchlorid se připraví způsobem podle příkladu 15E z N-[2-(4-methyl-transstyryl ) -3-sulf onyl ]pyrrolu zásaditou hydrolýzou (za použití ethanolu a hydroxidu sodného) a odpovídající sulfonát sodný se převede na odpovídající sulfonylchlorid ve 13% výtěžku.
C. N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-methyl-trans-styryl)thiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-methyl-transstyryl ) thiof en-3-sulf onamid se připraví způsobem podle příkladu 10. Reakcí 2-(4-methyl-trans-styryl)thiofen-3-sulfonylchloridu a 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a čištěním surového
Β··· »•163 produktu chromatografií HPLC a krystalizaci se získá N-(4brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-methyl-trans-styryl)thiofen 3-sulfonamid ve 34% výtěžku o teplotě tání 101 až 105 ’C.
Příklad 24
N-(4-Bróm-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methyl)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid
A. N-{2-[(4-methyl)fenethyl]thiofen-3-sulfonylJpyrrol
N-{2-[(4-methyl)fenethyl]thiofen-3-sulfonyl}pyrrol se připraví způsobem podle příkladu 22A katalytickou hydrogenací N-[2-(4-methyl-trans-styryl)-3-sulfonyl}pyrrolu v 80% výtěžku.
B„. 2-[ (4-Methyl] f enethyl)thiof en-3-sulfonylchlorid
2-[(4-Methyl]fenethyl)thiofen-3-sulfonylchlorid se připraví způsobem podle příkladu 15E za použití N-{2-[(4-methyl)fenethyl] thiof en-3-sulfonyl}pyrrolu zásaditou hydrolysou (hydroxidem draselným v ethanolu) sulfonamidu a převedením sulfonátu sodného na odpovídající sulfonylchlorid v 51% výtěžkem.
C. N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methyl)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methyl)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid se připraví způsobem podle příkladu 10. za použití 2-[(4-methyl)fenethyl]thiofen-3-sulfonylchloridu a
5-amino-4-brom-3-methylisoxazolu v 52% výtěžku.
Příklad 25
N-(4-Brom-3-methy1-5-izoxazolyl )-2-[(4-methylfenoxyJmethyl]thiofen-3-sulfonamid
A. N-{2-[(4-Methylfenoxy)methyl]thiofen-3-sulfonyljpyrrol • '· * * · · · · '· · · · ·* · -1 C. A ·· · * * ·* * '5 • η» ♦ 1 o 4 «· · · ·· · • ·· 9 9 9 (9 999 999 • · 9 9 9 9 9
9 99 9 ‘9 9 9 9-9 \9 9 ,9 9
N-{2-[(4-Methylfenoxy)methyl]thiofen-3-sulfonyl}pyrrol se připraví způsobem podle příkladu 2OA reakcí N-[2-brommethyl)thiofen-3-sulfonyl]pyrrolu s 4-methylfenolem v 81% výtěžku
B. 2-[(4-Methy1fenoxy)methyl)thiofen-3-sulfonylchlorid
2-[(4-Methylfenoxy)methyl)thiofen-3-sulfonylchlorid se připraví způsobem podle příkladu 15E použitím N-{2-[(4-methylfenoxy)methyl]thiofen-3-sulfonyl]pyrrolu zásaditou hydrolysou (hydroxid sodný/ethanol) a převedením produktu na odpovídající sulfonylchlorid ve 46% výtěžku.
C. N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methylfenoxy)methyl] thiofen-3-sulfonamid
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methylfenoxy)methyl]thiofen-3-sulfonamid se připraví způsobem podle příkladu 10 reakcí 3-chlorsulfonyl-2-[(4-methylfenoxy)methyl]thiofenu a
5-amino-4-brom-3-methylizxazolu v 4% výtěžku o teplotě tání 128 až 130 eC.
Příklad 26
N-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6methyl]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid
A. ( 3,4-methylendioxy)-6-methylanilin
Do roztoku (3,4-methylendioxy)toluenu (5 ml) v octové kyselině (20 ml), ochlazeného na studené vodé lázní, se přikape kyselina dusičná (70%, 5 ml). Směs se míchá 45 minut. Ke zpracováni se přidá (100 ml) vody a výsledná žlutá sraženina se odfiltruje a promývá se vodou dokud se vodný roztok nestane bezbarvým. Žlutá pevná látka se rozpustí v ethylacetátu (250 ml), vysuší se síranem hořečnatým a pevná látka se odfiltruje. Filtrát se podrobí katalytické hydrogenaci (v přítomnosti 10%
000 0 • ·· .·· ♦· 00 0 '0 0 '· 0 0
-· · · (0 0 0 0
0 0 10 000 000
0 0 0 0 • 00 0i0 0 0 0 0 palladia na uhlí, tlak 9,81 . 104 Pa) po dobu 12 hodin. Z reakční směsi se odfiltruje katalyzátor a filtrát se zkoncentruje v rotační odparce, čímž se získá (3,4-methylendioxy)-6-methylanilin v podobě zahnědlé pevné látky (5,49 g, 87% výtěžek).
B. N-( 4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-(methylendioxy)-6methyl]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid
N-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-(methylendioxy)-6methyl]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid se připraví způsobem podle příkladu 3 za použití 3,4-(methYlendioxy)-6-methylanilinu. Surový produkt se čistí chromatografií HPLC a získá se N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-methylendioxy)6-methyl]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid v podobě Žluté pevné látky ve 45% výtěžku o teplotě tání 60 až 62 eC.
Příklad 27
N-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-methoxykarbonyl-2,4,6trimethyl)fenylaminokarbony1-3-thiofensulfonamid
A. Methyl-3-amino-2,4,6-trimethylbenzoát
Methyl-3-amino-2,4,6-trimethylbenzoát se připraví způsobem jako (3,4-methylendioxy)-6-methylamin (příklad 26).
B. N-( 4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-methoxykarbonyl2,4,6-trimethyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid
N-( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-methoxykarbonyl2,4,6-trimethyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid se připraví způsobem jako podle příkladu 3 s tou výjimkou, že místo tetrahydrofuranu se použije dimethylformamidu a reakce se provádí při teplotě 80 eC po dobu 5 hodin. Surový produkt se čistí preparativní chromatografií HPLC, čímž se získá N-(4-chlor3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-methoxykarbony1-2,4,6-trimethyl) fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid v podobě bílého prášku
9999 • · • · · '· · 9 9
9 9 9 9 9 9 _· · · 9 · 9 · • · · 9 99 9 99 9
9 9 9 9
9 99 99 9 9 (48 mg, 1% výtěžek, o teplotě tání 66 až 70 eC).
Příklad 28
N-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamid
N-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamid se připraví způsobem jako podle příkladu 5 za použití (2,4,6-trimethylbenzylchloridu a N-(4chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(N-methyl-Ν'-methoxy)aminokar bonyl-3-thiofensulfonamidu. Surový produkt se čistí bleskovou loupcovou chromatogtafií (za použiti jako elučního činidla systému 1 % methanolu/dichlormethan) za získání N-(4-chlor-3methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulf onamidu v podobě pevné látky (31% výtěžek o teplotě tání 42 až 46 eC).
Příklad 29
N-(4-Chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid
N-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid se připraví způsobem podle příkladu 3. Surový produkt se čistí preparativní chromatografií HPLC, čímž se získá N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)2- ( 2,4,6-trimethyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid jako žlutohnědý prášek (410 mg, 30% výtěžek o teplotě tání 45 až 48 •C) .
Příklad 30
N-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimethyl) fenylacetyl3- thiofensulfonamid ··*·
-••167 ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · · ··· ··· • · · · • ·· ·» ··
N-(3,4-Dimethy1-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimethyl)fenylacetyl3-thiofensulfonamid se připraví způsobem podle příkladu 5 za použití 2,4-dimethylbenzylchloridu a N-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(N-methyl-N'-methoxy)aminokarbony1-3-thiofensulfona midu. Surový produkt se čistí bleskovou sloupcovou chromatografii (za použití jako elučního činidla systému 1 % methanolu/dichlormethan) za získání N-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2(2,4-dimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamidu v podobě polopevné látky (34% výtěžek).
Příklad 31
N-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamid
N-(4-Chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamid se připraví způsobem podle příkladu 5 za použití 2,4-dimethylbenzylchloridu a N-(4-chlor-3-methyl5-izoxazolyl)-2-(N-methy1-N'-měthoxy)aminokarbony1-3-thiofen sulfonamidu. Surový produkt se čistí bleskovou sloupcovou chromatogtafií (za použití jako elučního činidla systému 1 % methanolu/dichlormethan), čímž se získá N-(4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)-2-(2,4-dimethyl)fenylácety1-3-thiofensulfonamid v podobě pevné látky (52% výtěžek, o teplotě tání 48 až 54 °C).
Příklad 32
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimethyl)fenylácety13-thiofensulfonamid
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamid se připraví způsobem podle příkladu 5 za použití 2,4-dimethylbenzylchloridu a N-(4-brom-3-methyl5-izoxazolyl)-2-(N-methy1-N'-methoxy)aminokarbony1-3-thiofen sulfonamidu. Surový produkt se čistí bleskovou sloupcovou chromatogtafií (za použití jako elučního činidla systému 1 % methanolu/dichlormethan) a další preparativní chromatografií
<· · ·
- · < · ·· ··
• · · «·♦ «·*
HPLC, čímž se získá N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4dimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamid v podobě pevné látky (28% výtěžek, o teplotě tání 58 až 63 ’C).
Příklad 33
N-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3, 5-dimethyl)fenylacetyl3-thiofensulfonamid
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,5-dimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamid se připraví způsobem podle příkladu 5 za. použiti 3,5-dimethylbenzylbromidu a N-(4-chlor-3-methyl5-izoxazolyl)-2-(N-methyl-N'-methoxy)aminokarbony1-3-thiofen sulfonamidu. Surový produkt se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií (za použití jako elučního činidla systému 2 % methanolu/dichlormethan), čímž se získá N-(4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)-2-(3,5-dimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamid v podobě pevné látky (57% výtěžek, o teplotě tání 45 až 50 ’C)
Příklad 34
N-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-( 2,5-dimethyl) fenylacety13-thiofensulfonamid
N-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,5-dimethyl)feny1acetyl-3-thiofensulfonamid se připraví způsobem podle příkladu 5 za použití 2,5-dimethylbenzylchloridu a N-(4-chlor-3-methyl5-izoxazolyl)-2-(N-methyl-N'-methoxy)aminokarbony1-3-thiofen sulfonamidu. Surový produkt se čistí bleskovou sloupcovou chromatogtafii (za použití jako elučního činidla systému 2 % methanolu/dichlormethan), čímž se získá N-(4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)-2-(2,5-dimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamid v podobě pevné látky (33% výtěžek, o teplotě tání 72 až 76 eC)
Příklad 35
N-( 4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl )-2-(3,4-methylendioxy)-6-(2···· · ·· · ·
acetoxyethyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid
A. 2-(3,4-methylendioxy)fenyl-l-ethanol
Do roztoku 2-(3,4-methylendioxy)fenyloctové kyseliny (5 g, 25,75 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) při teplotě 0 “C se přidá borhydrid.tetrahydrofuran (40 ml, 1,0 M v tetrahydrofuranu) . Směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Ke zpracování se tetrahydrofuran odpaří v rotační odparce. Zbytek se zpracuje vodou (100 ml), okyselí se a extrahuje se etherem (2x 100 ml). Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 2-(3,4-methylendioxy)fenyl-l-ethanol v podobě oleje (4,7-g, 98% výtěžek).
B. l-Acetoxy-2-[ (3,4-methylendioxy)fenyl]ethan
Do míchaného roztoku 2-(3,4-methylendioxy)fenyl-l-ethanolu (1,68 g, 10 mmol) v suchém pyridinu se přidá acetanhydrid a výsledná reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 80 °C. Reakční směs se vlije do ledové vody a extrahuje se etherem (2x 75 ml).Spojené etherové extrakty se promyjí vodou (2x50 ml), 5% kyselinou chlorovodíkovou (2x50 ml) a 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá l-acetoxy-2-[(3,4-methylendioxy)fenyl]ethan jako pevná látka-· (1,7 g, 81% výtěžek).
C. l-Acetoxy-2-[(3,4-methylendioxy)-6-nitrofenyl]ethan
Do míchaného roztoku l-acetoxy-2-C(3,4-methylendioxy)fenyljethanu (1,7 g, 8,09 mmol) v kyselině octové (10 ml) se přikape koncentrovaná kyselina dusičná (4,5 ml). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do ledové vody (100 ml). Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vysokém vakuu, čímž se získá l-acetoxy-2-[(3,4methylendioxy)-6-nitrofenyljethan (1,8 g, 88% výtěžek).
• ·
«.170
D. l-Acetoxy-2-[(3,4-methylendioxy)-6-aminofenyl]ethan
Roztok l-acetoxy-2-[(3,4-methylendioxy)-6-nitrofenyl]ethanu (0,8 g, 3,13 mmol) v ethylacetátu (25 ml) se hydrogenuje v přítomnosti 10% palladia na uhlí (100 mg) jakožto katalyzátoru při 345 kPa po dobu 30 minut. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá l-acetoxy-2-[(3,4-methylendioxy)-6-aminofenyl]ethan v podobě pevné látky (0,69 g, 98% výtěžek).
E . N-(4-Chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-(3,4-methylendioxy)6-(2-acetoxyethyl)fenylaminokarbony1-3-thiofensulfonamid
N-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-methylendioxy)6-(2-acetoxyethyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid se připraví .způsobem podle příkladu 16. Surový produkt se čistí preparativní chromatografií HPLC, čímž se získá N-(4-chlor3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-methylendioxy)-6-(2-acetoxyethyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid jako špinavě žlutý prášek (12% výtěžek o teplotě tání 78 až 82 eC.
Příklad 36
Příkladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení se uvádějí další sloučeniny, připravené shora popsanými způsoby nebo jejich běžnými obměnami.
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methoxyfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methylfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-[(4-methylfenoxy)methyl]thiofen-2-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methylfenoxy)methyl]~
k.m ·;
thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-methyl-trans-styryl)thiofen-2-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-methylfenethyl)thiofen-2-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methylfenyl)acetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3-methoxyfenyl)acetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-methylfenethyl)-5-(4tolyl)thiofen-2-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazoly1)-3-(4-methylbenzyl)-5-(4toly1)thiofen-2-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-methyl-trans-styryl)5-(4-tolyl)thiofen-2-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-[(5-methy1-3-izoxazolyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3-hydroxyl-6-pyridazinyl) aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-{[3,4-(methylendioxy)fenoxy]methyl}thiofen-2-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-(methyl)cinnamyl)]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-[3,4-(methylendioxy)fenethyl]thiofen-2-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-[3,4-(methylendioxy)transstyryl] thiofen-2-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-[(4-(methyl) fenethyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(3,4-dimethy1-5-izoxazolyl)-2-(4-(tolylacetylfenyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)—2—[3,4-(methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, ···· 9 ··
N- (4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl )-2-[2-(hydroxy-4-methylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, a další sloučeniny, včetně sloučenin uvedených v tabulce I, které zde nejsou zvláště příkladně'uvedeny.
Například N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-[2-methyl4,5-( methylendioxy)cinnamyl]thiofen-2-sulfonamid, N-(4-brom3-methyl-5-izoxazolyl )-3-[2-(hydroxymethyl)-4,5-(methylendioxy )cinnamyl]thiofen-2-sulfonamid, N-(4-brom-3-methy1-5-izoxazolyl )-3-{2-[ (tetrahydro-4H-pyran-2-yloxy)methyl]-4,5-(methylendioxy)cinnamyl}thiofen-2-sulfonamid a N-(4-brom-3-methyl5-izoxazolyl)-3-(2,4-dimethyl)cinnamyl)thiofen-2-sulfonamid se připraví stejným způsobem jako N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolýl) —3—[3,4-(methylendioxy)-trans-styryl]thiofen-2-sulfonamid. N-( 4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl )-3-[2-methy1-4,5-(methylendioxy)fenethyl]thiofen-2-sulfonamid a N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2,4,6-trimethy1fenethy1]thiofen-3-sulfonamid se připraví stejným způsobem jako N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methyl)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid (příklad 24). N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl )-3-{[2-propyl-4,5-(methylendioxy)fenoxy]methyl}thiofen-2-sulfonamid se připraví stejným způsobem jako N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-[(4-methylfenoxy)methyl]thiofen-2-sulfonamid a N-(4-brom-3-methyl-5izoxazolyl)-3-{[3,4-methylendioxy)fenoxy]methyl}thiofen-2sulfonamid. N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2-methy1-4,5(methylendioxy)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid se připraví stejným způsobem jako N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4methylendioxy)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid. Sloučeniny jako N- ( 4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl )-3-(2-1oly1)thiofen-2-sulfonamid , N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(3-tolyl)thiofen-2sulfonamid, N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(2-tolyl)thiofen-2-sulfonamid, N-(4-brom-3-methy1-5-izoxazolyl)-3-(3-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid, N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl) 3-(3-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid, N-(4-brom-3-methyl-5izoxazolyl)-3-(2-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid, N-(4-brom•17.3 ί • · ·
3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-ethylfenyl)thiofen-2-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl )-3-(4-propylfenyl)thiofen-2sulfonamid, N-(4-brom-3-methy1-5-izoxazolyl)-3-(4-isopropylfenyl)thiofen-2-sulfonamid, N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)3-(4-butylfenyl)thiofen-2-sulfonamid, N-(4-brom-3-methyl-5izoxazolyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)thiofen-2-sulfonamid, N- (4brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-isobutylfenyl)thiofen-2-sulfonamid , N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-isopentylfenyl)thiofen-2-sulfonamid, N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3(2-methyl-4rpropylfenyl)thiofen-2-sulfonamid, N-(4-brom-3methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-isobutyl 2-methylfenyl)thiofen-2sulfonamid a N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-isopentyl2-methylfenyl)thiofen-2-sulfonamid se připravují stejně jako N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-[(3, 4-methylendioxy)fenyl]thiofen-2-sulfonamid (příklad 125 zveřejněné mezinárodními přihlášky vynálezu číslo WO 96/31492).
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2-methyl-4,5-(methylendioxy)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid se připraví stejným způsobem jako N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy ) fenethyl ] thiof en-3-sulf onamid (příklad 22). N-(4Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2-(methy1-4,5 (methylendioxy)cinnamyl]thiofen-3-sulfonamid se připraví stejným způsobem jako N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methyl)(cinnamyl)]thiofen-3-sulfonamid (příklad 23).
N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)fenoxy)methyllthiofen-3-sulfonamid, N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimethylfenoxy)methyl]thiofen-3-sulfonamid, N-(4-brom-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-{[4,5-(methylendioxy) - 2propylfenoxy]methyl}thiofen-3-sulfonamid se připraví stejným způsobem jako N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methylfenoxy)methyl]thiofen-3-sulfonamid (příklad 25).
Veškeré odpovídající N-(4-halogen-3-methyl-5-izoxazolyl)ové, N-(4-halogen-5-methyl-3-izoxazolyl)ové, N-(3,4-dimethyl5-izoxazolyl)ové, N-(4-halogen-5-methyl-3-izoxazolyl)ové, N(4-halogen-3-methyl-5-izoxazolyl)ové a N-(4,5-dimethyl-3-izoxazolyl)ové deriváty kterékoli z těchto sloučenin nebo kterékoli sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat a používat, jak je zde popsáno. Farmaceuticky vhodné deriváty, včetně solí, zejména sodných solí jsou určeny pro zde prostředky podle vynálezu.
Příklad 37
Příkladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení se uvádějí další sloučeniny, připravené shora popsanými způsoby nebo jejich běžnými obměnami.
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6methylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6acetylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6methoxykarbonylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2, 3,4-trimethoxy-6karboxylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6methansulfonylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid.
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2,3,4-trimethoxy-6(kyanomethyl)fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2,3,4-trimethoxy-6(2-hydroxyethyl)fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)-2-[3,4-(methylendioxy)-2methoxy-6-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2methoxy-6-acetylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, ·
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2methoxy-6-methoxykarbonylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2• » : ·*·175 • · · · · · methoxy-6-karboxy1fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N- ( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2methoxy-6-methansulfonylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, N-( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy) -2methoxy-6-kyanofeny1aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2methoxy-6-kyanomethylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)—2—[3,4—(methylendioxy)-2methoxy-6-(2-hydroxyethyl)fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfon/ amid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2,6dimethylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6acetyl-2-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6methoxykarbonyl-2-methylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl]-2-[3,4-(methylendioxy)-6karboxyl-2-methylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6methoxy -2-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,'
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6methansulfonyl-2-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy) -6kyano-2-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6(kyanomethyl)-2-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6(2-hydroxyethyl)-2-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, N-( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2kyano-6-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy) -6methoxy-2-kyanofenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2acetyl-6-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6• 0
methoxy-2-acetylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N- ( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-kyano-2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-karboxy1-2,4,6-trimethyl fenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N- ( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-hydroxymethyl-2,4,6trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-methansulfonyl-2,4,6trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlorr3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-kyanomethyl-2,4,6trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl )-2-(3-(2-hydroxyethyl]-2,4,6trimethylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolvl)-2-(3-(karboxylmethyl)-2,4,6trimethylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-kyano-2,6dimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-karboxy1-2,6dimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-(hydroxymethyl)-2,6dimethylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-(2-hydroxyethyl)-2,6dimethylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-(kyanomethyl)-2,6 dimethylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)-2-(4-(karboxylmethyl)-2,6 dimethylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-methansulfonyl-2,6 dimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl )-2-(2,3,4-trimethoxy-6methylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,.
N- ( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6acetylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,
N- ( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazo lyl) -2- ( 2., 3,4-trimethoxy-6methoxykarbonylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid, —17.7 ···
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6karboxyfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,t N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6methansulfonylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2,3,4-trímethoxy-6(kyanomethyl)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2,3,4-trimethoxy-6(2-hydroxyethyl)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy) -2methoxy-6-methyIfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2methoxy-6-acetylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-(methylendioxy)-2methoxy-6-methoxykarbonylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-(methylendioxy)-2methoxy-6-karboxylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2methoxy-6-methansulfonyl)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-(methylendioxy)-2methoxy-6-(kyano)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2methoxy-6-(kyanomethylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-(methylendioxy)-2methoxy-6-(2-hydroxyethyl)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-(methylendioxy)-2,6 dimethylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-(methylendioxy)6-acety1-2-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-(methylendioxy)6-methoxykarbony1-2-methylfenylacetylácetyl]thiofen-3-sulfon amid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-(methylendioxy) - 6karboxy1-2-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-(methylendioxy)-6methoxy-2-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, • x «>».·· · ,· w ^♦•♦178 -· · · · ·· · ' 9, 9 9 ’· 9 9 9 9 9 9 9
Ν-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6methansulfonylmethy1fenylácetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2—[3,4-(methylendioxy)-6kyano-2-methylfenylacetyl3thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6(kyanomethy1-2-methylfenylácetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6(2-hydroxyethyl)-2-methylfenylácetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl) -2-[3,4-(methylendioxy)-2kyano-6-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6methoxy-2-kyanofenylácetyl 3 thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2acetyl-6-methylfenylácety1]thiofen-3i-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy) -6methoxy-2-acetylfenylacetyl3thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-kyano-2,4,6trimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-karboxy1-2,4,6trimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-hydroxymethyl-2,4,6trimethy1fenylácetyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-methansulfonyl-2,4,6trimethy1fenylácetyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-(3-kyanomethyl-2,4,6trimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3-(2-hydroxyethyl)2,4,6-trimethylfenylacetyl3thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3-(karboxyImethyl)2,4,6-trimethylfenylacetyl3thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-(4-kyano-2,6dimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-karboxy1-2,6dimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-(4-hydroxymethyl-2,6- 179 ·· dimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl) - 2-[4-(2-hydroxyethyl-2,6dimethylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-kyanomethyl-2,6dimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[4-(karboxymethyl)-2,6dimethylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid a
N- ( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-methansulfonyl)-2,6dimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid.
Farmaceuticky přijatelné deriváty, včetně solí, zejména sod/ ný.ch solí jsou určeny pro prostředky podle vználezu.
Příklad 38
Jiné sloučeniny vykazující aktivity obecně při koncentraci ICso 10 pM nebo podstatně méně pro receptory ETa a ΕΤβ, kde Ar2 obsahuje heterocyklický kruh, jako jsou thienylsulfonamidy furylsulfonamidy a pyrrolsulfonamidy, mohou být připraveny nebo byly připraveny (například tabulku I), způsoby uvedenými ve předchozích příkladech.
Jako takové sloučeniny se příkladně avšak bez záměru na jakémkoliv omezení uvádějí následující sloučeniny:
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-karboxy-1-methylindol-3sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-oxacyklohexyl)oxykarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
2-[3,4-(methylendioxy)fenylácetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-{2-[3,4-(methylendioxy)fenyl]acetyl}thiofen-3-sulfonamidoxim,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-fenylbenzo[b]thiofen-3sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazoly1)-2-[(4-tolyl)aminokarbonyl]-Ιππε thyl indol-3-sulf onamid ,
180
Ν- ( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methoxyfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-l-[3,4-(methendioxy)benzyl]indol-2-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methylfenoxy)karbonyl]thiof en-3-sulf onamid,
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-[(4-methoxyfenyl)acetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-6-methoxy-2-[3,4-methylendioxy)benzyl]benzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-[(4-methylfěnoxy)methyl]thiofen-2-sulfonamid,
N-(4-bróm-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methylfenoxy)methyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-methyl-trans-styryl)thiofen-2-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-methylfenethyl)thiofen2-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methy1-5-izoxazolyl) -2-[(4-methylfenyl)acetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-4-(chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3-methoxyfenyl)acetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{1-hydroxy-1- [ 3,4(methylendioxy)benzyl]ethyl}thiofen-3-sulfonamid,
N-4-(brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-methylfenethyl)-3-(4-tolyl)thiofen-2-sulfonamid,
N- ( 4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-methylbenzyl)-5-(4-tolyl) thiofen-2-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-methyl-trans-styryll) -5(4-tolyl)thiofen-2-sulfonamid,
N-( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl) -2-[£> ,β- (ethylendioxy )-3,4(methylendioxy)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[0-dimethylamino)-3,4(methylendioxy)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{a-hydroxy-[3,4• ·· · · · · · · ~·;§ι t: :.
• *· · (methylendioxy)fenyl]acetyl}thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-5-methy1-3-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzylJbenzoTb]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-styrylthiofen-2-sulfonamid, N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-styrylthiofen-3-sulfonamid, N- ( 4-brom-3-methyl-5 -i zoxazolyl) - 2- (benzo.y lamino) thiofen-3sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(fenyl)methylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(fenylthio)furan-2-sulfonamid ,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(hydroxymethyl)furan-2sulfonamid,
N+ ( 4-brom-3-methy1-5-izoxazolyl)-5-(karbomethoxy)furan-2sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2,5-dimethylfuran-3sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(diisopropylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(diethylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-styrylfuran-2-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-styrylthiofen-2-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzyl]-5-(dimethylamino)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzyl]-7-methoxybenzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzyl]-7-fenoxybenzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzyl]-5-methoxybenzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzyl]-5-isobutylaminobenzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzyl]-5-benzylaminobenzo[b]thiofen-3-sulfonamid, ···· '·· ·· —'· • ··
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3/4-(methylendioxy)fenoxy]benzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)fenoxy]-5-dimethylaminobenzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazoly1)-2-[3,4-(methylendioxy)fenyl]acetyl-5-dimethylaminobenzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzylkarbonyl]-N-methylindol-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-L3,4-(methylendioxy)fenoxylkarbonyl]indol-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)—2—[3,4-(methylendioxy)fenoxylkarbonyl]-N-methylindol-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)řenoxylkarbonyl]1indol-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzyl]-N-methylindol-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzyl]indol-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzyloxykarbonyl]-7-(N,N-dimethykamino)benzo[b]thiofen-3sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzyl]-7-(N,N-dimethylamino)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzoyl]-7-(N,N-dimethylamino)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-7-(N,N-dimethylamino)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-7-(methoxykarbonyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-(methylendioxy)benzyl-7-(methoxy)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-7-(methoxy)benzo[b]thiofen
3-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-methylfenethyl)thiofen 3-sulfonamid,
9999
9
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(trans-4-methylcinnamyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-methylfenethyl)thiofen-2-sulfonamid,
N-( 4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(3-methylfenethyl)thiofen-2-sulfonamid,
N- ( 4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(2-methylfenethyl)thiofen-2-sulfonamid,
N- ( 4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(trans-4-methylcinnamyl)thiofen-2-sulfonamid,
N- ( 4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-( trans-3-methylcinnamyl)thiofen-2-sulfonamid,
N-( 4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-( trans-2-methylcinnamyl)thiofen-2-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-((4-methylfenoxy)methyl]thiofen-2-sulfonamid,
N-( 4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(3,4-(methylendioxy)fenethyl]thiofen-2-sulfonamid,
N-( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{(3,4-(dimethoxy)fenyl]acetyl}thiofen-3-sulfonamid,
N-( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-((3,5-dimethoxyfenyl)acety1]thiofen-3-sulfonamid,
N-( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl )-2-((3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzylsulfonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N- ( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzylsulfinyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-(methylendioxy)benzylsulfenyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl )-2-(1-(dimethylamino)-2-[3,4 (methylendioxy)fenyl]ethyl}thiofen-3-sulfonamid,
N-( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl )-2-(1-(methylamino )-2-(3,4(methylendioxy)fenyl]ethyl}thiofen-3-sulfonamid,
N-( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl )-2-(1-(methoxyimino)-2-[3,4·· ·· • · ···· ' ·
(methylendioxy)fenyl]ethyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazoly1)-2-{1—(karboxyl)-2-(3,4(methylendioxy)fenyl]ethyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-(2-(karboxyl)-1-(3,4(methylendioxy)benzyl)vinyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-(3,4-(methylendioxy)fenyl]-l,2,4-oxadiazo1-5-yl)thiofen-3-sulfonamid a N-( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-(3,4-(methylendioxy)benzyl]-1,2,4-oxadiazo1-5-yl)thiofen-3-sulfonamid .
Jakožto další sloučeniny se bez záměru na jakémkoliv omezení uvádějí:
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-((2-(methansulfony1)-4,5(methylendioxy)fenyl)aminokarbony1}thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)-2-((3,4-(methylendioxy)-6karboxylfenyl]aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N- (4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl )-2-((4,5-(methylendioxy)-2methoxykarbonylfenyl]aminokarbony1}thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-([2-kyano-4,5-(methylendioxy ) fenyl ) aminokarbonyl ) thiof en- 3 -sulf onamid ,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-((4,5-(methylendioxy)-2hydroxymethyl)fenyl]aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-((2-acetyl-4-(methylfenyl] aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl )-2-((2-(methansulfony1)-4methylfenyl]aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N- ( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-((2-karboxy-4-methylfenyl) aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-((2-methoxykarbony1-4methy 1 fenyl )aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-((2-kyano-4-(methylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N- (4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-((2-(hydroxymethyl(-4methylfenyl]aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl )-2-((3,4-dimethoxy-6-acetyl185-:©
000 • 0 ·0 • 0 0 * » 0 0 ·
0 0· · 0 0 *0 00 fenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methvl-5-izoxazolyl)-2-([2-(methansulfonyl)-4,5dimethoxyfenyl]aminokarbony1}thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-((4,5-dimethoxy-2karboxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-((4,5-dimethoxy-2methoxykarboxyl)fenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)-2-(2-kyano((4,5-dimethoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4,5-dimethoxy-2-hydroxymethyl)fenylaminokarbony1thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-((2-acetyl-4,5-(methylendioxy )fenyl]acety}thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-((2-methansulfony1-4,5(methylendioxy)fenyl]acetyl}thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-((karboxyl-4,5(methylendioxy)-2-fenyl]acetyl}thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-([4,5-(methylendioxy)-2methoxykarbonylfenyl]acetyl}thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-kyano(4,5-(methylendioxy) fenyl]acetyl}thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{2-hydroxymethyl[4,5(methylendioxy)fenyl3 acetyl}thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-((2,4-dimethoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methoxy-2-methylfenyl) aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-((2,3-dimethylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-((2,4-dimethylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-((2,5-dimethylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-((2,6-dimethylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, ř Φ8β .N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-dimethylfenyl) aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,5-dimethyl)fenylaminokarbonylthiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-(3,5-dimethyl)fenylaminokarbonylthiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-[(2-methoxy-6-methylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimethylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methoxy-2-methylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2-ethyl(4-methoxy)fenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-isopropyl-4-methoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-propyl-4-methoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methoxy-2-bifenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-([3,4-(methylendioxyfernet hyl fenyl )acetyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-([3,4-(methylendioxy)-6ethylfenyl]acetyl]thiofen-3-sulfonamid, '
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[3,4-(methylendioxy)-6methoxyfenyl]acetyl]thiofen-3-sulfonamid.
Farmceuticky vhodné deriváty, včetně solí, zejména sodných solí, jsou určeny pro prostředky podle vynálezu.
Příklad 39
N-(2-Acetyl-4,6-dimethylfenyl-3-(((4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-thiofenkarboxamid
A. 2'-Amino-3', 5’-dimethylacetofenon
Do roztoku chloridu boritého v dichlormethanu (1,0 M, 25 ml) se při teplotě 0 ’C přidá pomalu 2,4-dimethylanilin (3,03 g, 25 mmol) v 1,2-dichlorethanu (25 ml). Při teplotě 0 °C se přikape acetonitril (25 ml). Směs se udržuje dva dny na teplotě 100 eC při pomalém a trvalém přívodu dusíku k odstranění nízkovroucího dichlormethanu. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a reakce se ukončí 2N kyselina chlorovodíková (přibližně 25 ml) a směs se udržuje na teplotě 80 °C dokud se nevytvoří homogenní roztok (přibližně 20 minut). Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti za vytvoření dvou vrstev. Vodná vrstva se alkalizuje hydrogenuhličitanem sodným až do ukončení patrného vývoje plyny a vytvořeni se hojné sraženiny. Směs se extrahuje chloroformem (přibližně 30 ml) a organické vrstvy se spojí a zkoncentrují se. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a promyje se IN roztokem hydroxidu sodného (40 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, pevné látky se odfiltrují a filtrát se zkoncentruje. Olejovitý zbytek se rozpustí v ethyletheru (přibližně 5 ml) a nechá se stát při teplotě místnosti 24 hodin. Výsledná žlutá sraženina se odfiltruje, čímž se získá 2'-amino-3',5'-dimethylacetofenon (1,3 g, 30% výtěžek).
33. N-(2-Acetyl-4,6-dimethylfenyl-3-( ((4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-thiofenkarboxamid
Do roztoku 2'-amino-3',5'-dimethylacetofenonu (1,9 g,ll,66 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při teplotě místnosti přidá N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-N-methoxymethy1-3-sulfamoyl2-thiofenkarbonylchlorid (příklad 51) (1 g, 2,86 mmol). Směs se míchá deset hodin a během té doby vznikne mnoho žluté sraženiny. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou (50 ml). Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v methanolu (30 ml), přidá se koncentrovaná kyselina
chlorovodíková (15 ml). Směs se ohřívá dvě hodiny pod zpětným chladičem, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem (200 ml) a promyje se vodou (2x200 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým, pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se čistí reverzní fázovou chromatografií HPLC, čímž se získá N-(2-acetyl-4,6-dimethyfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)
2- thiofenkarboxamid (580 mg, 43% výtěžek)
Příklad 40
3- (((4-Chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)amino)sulfony1)-N-(2,4dimethyl-6-propionylfeny1-2-thiofenkarboxamid
A. 2'-Amino-3', 5'-dimethylpropiofenon
2'-Amino-3' , 5'-dimethylpropiofenon se připraví stejným způsobem jako 2'-amino-3',5'-dimethylacetofenon (příklad 39) s tou výjimkou, že se místo acetonitrilu použije propionitrilu
B. 3-(((4-Chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-N-(2,4— dimethyl-6-propionylfeny1-2-thiofenkarboxamid
3-(((4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-N-(2,4dimethyl-6-propionylfenyl-2-thiofenkarboxamid se připraví stejným způsobem jako N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl-3-(((4chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-thiofenkarboxa mid (příklad 39) s tou výjimkou, že se místo 2-amino-3',5'-dimethylacetof enonu použije 2'-amino-3',5'-dimethylpropiofenonu.
Příklad 41
3-(((4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-N-(2-isobutyryl-4,6-dimethylfenyl-2-thiofenkarboxamid
A. 2'-Amino-3',5'-dimethyl-2-methylpropiofenon
2'-Amino-3',5'-dimethyl-2-methylpropiofenon se připraví • ..
• · · · ··· ·· 1· ·1 stejným působem jako 2'-amino-3', 5'-dimethylacetofenon (příklad 39) s tou výjimkou, že se místo acetonitrilu použije isobutyronitrilu.
B. 3-(((4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-N-(2isobutyryl-4,6-dimethylfenyl-2-thiofenkarboxamid
3-( ((4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2isobutyryl-4,6-dimethylfenyl-2-thiofenkarboxamid se připraví stejným způsobem jako N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenvl-3-(((4chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)aminosulfony1)-2-thiofenkarboxamid (příklad 39) s tou výjiníkou, že místo' 2-anino-3 ' , 5 '-dimethylacetofenonu se použije 2'-amino-3',5'-dimethyl-2-methylpropiofenon.
Příklad 42
- ((.(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl) amino) sulf ony 1) -N- ( 2-cyklohexylkarbonyl)-4,6-dimethylfenyl-2-thiofenkarboxamid
A. Cyklohexyl-2-aminó-3,5-dimethylfenylketon
Cyklohexyl-2-amino-3,5-dimethylfenylketon se připraví stejným způsobem jako 2'-amino-3',5'-dimethylacetofenon (příklad 39) s tou výjimkou, že se místo acetonitrilu použije cyklohexylkyanidu. !
B. 3-(((4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2cyklohexylkarbonyl-4,6-dimethylfenyl-2-thiofenkarboxamid
3-(((4-Chlor-3-methyl-5-izoxazoIyl)amino)sulfonyl)-N(2-cyklohexylkarbonyl-4,6-dimethylfenyl-2-thiofenkarboxamid se připraví stejným způsobem jako N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl3-( ( ( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)aminosulfonyl)-2-thiofenkarboxamid (příklad 39) s tou výjimkou, že místo 2-amino3',5'-dimethylacetofenonu se použije cyklohexyl-2-amino-3,5diméthylfenylketonu.
• ·
Příklad 43
3-((( 4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(cyklopropylkarbony1)-4,6-dimethylfenyl)-2-thiofenkarboxamid
A. Cyklopropyl-2-amino-3,5-dimethylfenylketon
Cyklopropyl-2-amino-3, 5-dimethylfenylketon se připraví stejným způsobem jako 2'-amino-3',5'-dimethylacetofenon (příklad 39) s tou výjimkou, že se místo acetonitrilu použije cyklopropylkyanidu.
B. 3-(((4-Chlor-3-methýl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2(cyklopropylkarbonyl)-4,β-dimethylfenyl)-2-thiofenkarboxamid
3-(((4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2(cyklopropylkarbonyl)-4,6-dimethylfenyl)-2-thiofenkarboxamid se připraví stejným způsobem jako N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)sulfonyl)amino)-2thiofenkarboxamid (příklad 39) s tou výjimkou, že místo 2-ami:no-3',5'-dimethylacetofenonu se použije cyklopropyl-2-amino3,5-dimethylfenylketonu.
Příklad 44
N-(2-Benzoyl-4,6-dimethylfenyl )-3-(((4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-thiofenkarboxamid
A. 2-Aminor3,5-dimethylfenylketon
2-Amino-3,5-dimethylfenylketon se připraví stejným způsobem jako 2'-amino-3',5'-dimethylacetofenon (příklad 39) s tou výjimkou, že semísto acetonitrilu použije benzonitrilu.
B. N-(2-Benzoyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)amino)sulfony1)-2-thiofenkarboxamid
- - - &.·· -i ···· ··.
·· • · 9 · • · · · • · · · · · • · ·«
Ν-(2-Benzoyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methy15-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-thiofenkarboxamid se připraví stejným způsobem jako N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-thiofenkarboxa mid (příklad 39) s tou výjimkou, že místo 2-amino-3' , 5'-dimethvlacetofenonu se použije cyklopropyl-2-amino-3,5-dimethylfenylfenylketonu.
Příklad 45
N-(2-Acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methy1-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-methy1-2-thiofenkarboxamid
A. N-(4-Chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-3-sulfamoyl-5-methy1-2thiofenkarboxylová kyselina
Do roztoku N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-sulfamoyl2-thiofenkarboxylové kyseliny (6 g, 18,60 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (240 ml) se při teplotě -78 C v prostředí dusíku přidá n-butyllithium (2,5M v hexanu, 30 ml, 74,4 mmol). Směs se míchá při této teplotě dvě hodiny před přidáním jodomethanu (6,6 g, 74,4 mmol). Směs se vlije do drceného ledu a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Po okyselení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu ρΗ 1 se směs extrahuje ethylacetátem (2x200 ml). Organické vrstvy se spojí a vysuší se síranem hořečnatým, pevné látky se zfiltrují a filtrát se zkoncentruje, čímž se získá N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-sulfamoyl-5-methyl-2-thiofenkarboxylová kyselina a výchozí materiál v poměru přibližně 2:1 (8,5 g spojená hmotnost)
B. N-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-sulfamoyl-5-methy1-2thiofenkarboxylová kyselina
Do roztoku směsi produktu podle příkladu 45A (8,5 g) v tetrahydrofuranu (150 ml) se postupně přidá diisopropylethylamin (9,62 g, 74,4 mmol) a brommethylether (90%, 7,75 g, • · · • · • · ··
55,80 mmol). Směs se míchá 10 hodin před přidáním morfolinu (4,6 g, 55,80 mmol) k odstranění nadbytku brommethylmethyletheru. Reakční směs se míchá po dobu dalších 30 minut před zředěním ethylacetátem (150 ml) a promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou (200 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, pevné látky se odfiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se podrobí chromatografii (za použití jako elučního činidla systému 10 % ethylacetátu/hexany), čímž se získá methoxymethyl-N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-sulfamoyl-5-met hyl-2-thiofenkarboxylát. Karboxylát se hydrolyzuje IN roztokem hydroxidu sodného za vniku příslušné karboxylové kyseliny (3,5 g).
C. Chlorid N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-N-methoxymethyl3-sulfamoyl)-5-methyl-2-thiofenkarboxylové kyseliny
Chlorid N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-N-methoxymethyl3-sulfamoyl)-5-methyl-2-thiofenkarboxylové kyseliny se připravuje stejným způsobem jako N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-N-methoxymethyl-3-sulfamoyl-2-thiofenkarbonylchlor id (příklad 51) s tou výjimkou, že se místo N-(4-chlor-3-methyl5-izoxazolyl)-N-methoxymethyl-3-sulfamoyl-5-methyl-2-thiofen karboxylové kyseliny použije N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-N-methoxymethy1-3-sulfamoy1-2-thiofenkarboxylové kyseliny.
D. N-(2-Acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)amino)sulfony1)-5-methyl-2-thiofenkarboxamid
N-(2-Acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-5-methy1-2-thiofenkarboxamid se připraví stejným způsobem jako N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-thiofen karboxamid (příklad 39), s tou výjimkou, že se místo chloridu N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-N-methoxymethy1-3-sulfamoyl)2-thiofenkarboxylové kyseliny použije chloridu N-(4-chlor-3methyl-5-izoxazolyl)-N-methoxymethy1-3-sulfamoyl-5-methy1-2-
• V'
19*·.-.
• · · ► · · · ··· ··· thiofenkarboxylové kyseliny.
Příklad 46
3-(((4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2hydroxyethanimidoyl)-4, 6-dimethylfenyl-2-thiofenkarboxamid.
Do roztoku N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl-3-(((4-chlor-3methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl) - 2-thiofenkarboxamidu (příklad 39) (50 mg, 0,11 mmol) ve 2N roztoku hydroxidu sodného (40 ml) a methanolu (4 ml) se přidá hydroxylaminhydrochlorid (4 g, 57,6 mmol). Směs se udržuje tři hodiny na teplotě 60 ’C, načež se ochladí na 0 °C a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pK 1 až 2. Získaná bílá sraženina se odfiltruje, promyje se zředěnou kyselinou a vysuší se lyofilizací, čímž se získá 3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)a mino)sulfonyl)-N-(2-hydroxyethanimidoyl)-4,6-dimethylfeny1-2 thiofenkarboxamid (45 mg, 87% výtěžek).
Přiklad 47
3-(((3-(((4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2thienyl)karbonyl)amino)-2,4,6-trimethylfenyImethylkarbonát
Do roztoku N2-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-N-(3hydroxy-2,4,6-trimethylfenyl-3-sulfamoyl-2- thiofenkarboxamidu (příklad 52) (238 mg, 0,524 mmol) v bezvodém dimethylformamidu se při teplotě 0 eC přidá terč.-butoxid draselný (177 mg, 1,57 mmol). Míchá se po dobu 30 minut při této'teplotě, přidá se methylchlorformát (99,2 mg, 1,05 mmol). Reakční směs se vlije do ledem zředěné kyseliny a výsledná sraženina se oddělí, čistí se chromatografií HPLC, čímž se získá 3-(((3-(((4-chlor-3methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-thienyl)karbonyl)amino)2,4,6-trimethylfenylmethylkarbonát (186 mg, 70% výtěžek).
Příklad 48
3-(((3-(((4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-2thienyl)karbonyl)amino)-2,4,6-trimethylfenylkarbamát
Do roztoku N2-(4~chlor~3-methyl-5-izoxazoiyl)-N-(3hydroxy-2,4,6-trimethylfenyl-3-sulfamoy1-2-thiofenkarboxamidu (příklad 52) (500 mg, 1,05 mmol) v bezvodém dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá terč.-butoxid draselný (295 mg, 2,61 mmol). Míchá se po dobu 10 minut při této teplotě a přidá se p-nitrofenylchlorformát (317 mg, 1,57 mmol). Míchá se přibližně jednu minutu a směs se zpracuje amoniumhydroxidem (8 ml) a v míchání se pokračuje dvě hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do ledem zředěné kyseliny a výsledná sraženina se oddělí, čistí se chromatografií HPLC, čímž se získá 3(((3-( ((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-thie nyl)karbonyl)amino)-2,4,6-trimethylfenylkarbamát (213 mg, 42% výtěžek).
Příklad 49.
N-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-methoxy-2,4,6-trimethylf enyl )acetyl)-3-thiofensulfonamid
A. N-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-sulfamoyl-2-thiofenkarbonitril
Roztok N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-sulfamoy1-2thiofenkarboxamidu (5 g, 15,6 mmol) v oxydchloridu fosfořečném (50 ml) se udržuje tři hodiny na teploptě 60 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do drceného ledu (přibližně 250 g) a ledová směs se protřepe a míchá se až do rozpuštění veškerého ledu (přibližně dvě hodiny). Směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, pevné podíly se odfiltrují, filtrát se zkoncentruje a usuší se ve vakuu, čímž se získá N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-sulfamoyl- 2-thiofenkarbonitril (4,8 g, přibližně 100% výtěžek.
B. 3-Methoxy-2,4,6-trimethylbenzylchlorid
3-Methoxy-2,4,6-trimethylbenzylchlorid se připraví stejným způsobem jako 5-chlormethyl-6-methylbenzo[d](1,3]dioxol (příklad 7), s tou výjimkou, že místo 5-méthylbenzo[d] (1,3)dioxolu se použije l-methoxy-2,4,6-trimethylbenzenu.
C. N-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-methoxy-2,4,6trimethylfenyl)acetyl)-3-thiofensulfonamid
N-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-methoxy-2,4,6trimethylfenyl)acetyl)-3-thiofensulfonamid se připraví stejným způsobem jako 4-chlor-3-methyl-5-(2 - (2-(6-methylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3-thienylsulonamido)isoxazol (příklad 7), s tou výjimkou, že místo N2-methoxy-N2-methyl-3-(4-chlor-3methyl-5-izoxazolylsulfamoyl-2-thiofenkarboxamidu se použije N-4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-sulfamoy1-2-thiofenkarbonitrilu (příklad 49A).
Příklad 50
N-4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl )-2-(2-(3-hydroxy-2,4,6trimethylfenyl)acetyl)-3-thiofensulfonamid
Do roztoku N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-methoxy-2,4,6-trimethylfenyl)acetyl) -3-thiofensulfonamidu (příklad 49) (50 mg, 0,107 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při teplotě 0 °C přidá bromid boritý (1M v dichlormethanu (3 ml, 3,0 mmol). Výsledná směs se míchá jednu hodinu při teplotě 0 °C a 8 hodin při teplotě místnosti, než se nalije na drcený led (přibližně 100 g). Vodná směs se míchá až do rozpuštění veškerého ledu a extrahuje se dichlormethanem (2x100 ml). Organické vrstvy se spojí a zkoncentrují se a zbytek se čistí
chromatografii HPLC, čímž se získá N-4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-hydroxy-2,4,6-trimethylfenyl)acetyl)-3-thiofensulfonamid (47 mg, 85 % teorie).
Příklad 51
N-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-N-methoxymethyl-3-sulfamoyl2-thiofenkarbonylchlorid
A. 5-Amino-4-chlor-3-methylisoxazol
Do roztoku 5-amino-3-methylizoxazolu (9,8 g, 100 mmol v methylenchloridu (200 ml) se přidá N-chlorsukcinimid (14,7 g, 110 mmol) během 20 minut při teplotě 0 ’C. Reakční směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Ke zpracování se reakční směs zkoncentruje a rozdělí se mezi IN roztok hydroxidu sodného (150 ml) a ethylacetát (400 ml). Organická vrstva se promyje IN roztokem hydroxidu sodného, vodou, solankou., vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za získání hnědé pevné látky. K vyčištění se produkt znovu vysráží ze systému chloroform/hexan, pak se překrystaluje ze systému ethylacetát/ hexan, čímž se získá 5-amino-4-chlor-3-methylizoxazol v podobě zahnědlé pevné látky (5,5 g, 41% výtěžek).
B. 2-Karbomethoxy-3-[N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl)]thiofensulfonamid
Do směsi 60% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji (8,5 g, 0,21 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se při teplotě -20 °C přidá během 20 minut roztok 5-amino-4-chlor-3-methylizoxazolu (12,4 g, 92,4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (65 ml) v prostředí dusíku. Míchá se po dobu 10 minut, během 15 minut se přidá roztok 2-karbomethoxy-3-thiofensulfonylchloridu (22,2 g, 92,4 mmol) v tetrahydrofuranu (65 ml) při teplotě -20 eC. Reakční směs se míchá 10 minut a reakce se ukončí přidá• · ·
- ísr··-» ♦ • · ··
ním vody (5 ml) při téže teplotě. Ke zpracování se reakční směs vlije do 4N kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a sloučenina se extrahuje polonasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Spojené zásadité roztoky se odbarví aktivovaným uhlím, ochladí se na teplotu 0 °C a okyselí se 4N kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se izoluje filtraci, promyje se vodou, vysuší se a získá se 2-karbomethoxy-3-[N-(4-chlor-3methylisoxazol-5-yl)]thiofensulfonamid v podobě bílého prášku (23,4 g, 75% výtěžek).
C. 2-Karbomethoxy-3-[N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl)-Nmethoxymethy1]thiofensulfonamid
Do roztoku 2-karbomethoxy-3-[N-(4-chlor-3-methylisoxazol5-yl)]thiofensulfonamidu (3,3 g, 10,0 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá diisopropylethylamin (1,9 g, 15,0 mmol) při teplotě 0 °C a následně brommethylmethylether (1,5 g, 12,0 mmol). Reakční směs se-zkoncentruje a rozdělí se mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, vysuší se síranem hořečnatým a po zkoncentrování se získá 2-karbomethoxy-3-[N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl)-N-methoxymethyljthiofensulfonamid v podobě zelenavého oleje (4,5 g, 90% výtěžek).
D. 2-Karboxy-3-[N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl)-N-methoxymethyl]thiofensulfonamid
2-Karbomethoxy-3-[N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl)N-methoxymethyl]thiofensulfonamid (3,0 g, 7,8 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu (30 ml) a IN roztoku hydroxidu sodného (30 ml) se míchá tři hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou (20 ml) a extrahuje se ethylacetátem (5 ml). Organické látky se promyjí vodou, solankou, vysuší se síranem hořečnatým a získá se 2-karboxy-3-[N-(4-chlor-3-methylisoxazol5-yl)-N-methoxymethyl]thiofensulfonamid v podobě oleje (kvantitativní výtěžek).
E. N-(4-Chlor-3-methyl 5-izoxazolyl)-N-methoxymethyl-3-sulfamoy1-2-thiofenkarbonylchlorid
Do roztoku 2-karboxy-3-[N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl)N-methoxymethyl]thiofensulfonamidu (1,5 g, 4,1 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu (10 ml) a chloroformu (5 .ml) se přidá pyridin (1 kapka) při teplotě 0 °C a následuje přísada 2M roztoku oxalylchloridu (4,5 ml, 9,0 mol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Ke zpracování se reakční směs zkoncentruje za níženého tlaku k odstranění všech těkavých látek. Žádaný produkt se získá v podobě lepivého oleje, který při stání ztuhne.
Příklad 52
N2-(4-Chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-N-(3-hydroxy-2,4,6-trimethylf enyl)-3-sulfamoyl-2-thiofenkarboxamid
A. 3-Acetoxy-2,4,6-trimethylanilin
Do roztoku 2,4,6-trimethylfenolu (10 g, 73,5 mmol) a triethylaminu (11,1 g, 110,3 mmol) v ethylacetátu (200 ml) se přikape acetylchlorid. (7,5 g, 95,6 mmol) při teplotě 0 eC. Směs se míchá přes noc. Reakce se ukončí přidáním vody a organická vrstva se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje obvyklým způsobem. Zbytek se nitruje při teplotě místnosti 70% kyselinou dusičnou a koncentrovanou kyselinou sírovou. Hnědá reakční směs se míchá jednu hodinu a vlije se do ledové vody. Produkt se extrahuje do ethylacetátu, extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za získání žádané nitrosloučeniny. Sloučenina se redukuje metanolem za postupného přidávání chloridu amonného a zinkového prášku. Exothermická reakce se intenzivně míchá až do dosažení teploty místnosti (přibližně dvě • ·
- 189*^ hodiny). Ke zpracování se surová směs odfiltruje a filtrační koláč se promyje methanolem. Methanolový roztok se zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a IN roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrováním se získá 3-acetoxy-2,4,6-trimethylanilin.
B. N2-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl) -N- (3-hydroxy-2,4,6-trίσιε thy 1 fenyl )-3-sulfamoy1-2-thiofenkarboxamid • · · · • · · · ··· ·· · • ·* ·· ··
N2 - ( 4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl) -N- ( 3-hydroxy-2, 4 ,.6-trimethylfenyl)-3-sulfamoyl-2-thiofenkarboxamid se připraví reakcí shora uvedeného aminu (příklad 52A) s produktem podle příkladu 51 v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se dvě hodiny. Ke zpracování se reakční směs vlije do 0,05 N kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje 0,05 N kyseliny chlorovodíkové, vodou, polonasvceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Výsledkem čištěni sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, systém 40 % ethylacetátu/hexan jako eluční činidlo) je N2-(4-chlor-3-methyl5-izoxazolyl)-N-(3-hydroxy-2,4,6-trimethy1fenyl)-N-methoxymethyl-3-sulfamoyl-2-thiofenkarboxamid. Roztok tohoto karboxamidů v tetrahydrofuranu a v koncentrované kyselině chlorovodíkové se míchá 3,5 hodiny pří teplotě 65 až 72 °C. Ke zpracování se reakční směs ochladí a vlije se do vody. Produkt se vyjme do ethylacetátu. Extrakt se promyje vodou, solankou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za získání oleje. Acetoxyskupina se hydrolyzuje na odpovídající hydroxylovou skupinu během odstraňování chránící skupiny MOM. Získá se N2-(4-chlor-3-methy 1-5-izoxazolyl)-N-(3-hydroxy-2,4,6-trimethy1fenyl)-3-sulfa moyl-2-thiofenkarboxamid v podobě pevné látky o teplotě tání 75 až 78 eC, 54% výtěžek).
- 2δ0* ·· » «· ··· «
Příklad 53
Zkouška k identifikaci sloučenin, které vykazují endotelin antagonistickou a/nebo agonistickou aktivitu
Sloučeniny, které jsou potenciálními antagonisty endotelinu, se identifikují testováním jejich schopnosti konkurovat vázání 125J značeného ET-1 na lidské ETa receptory nebo ETb receptory obsažené na izolovaných buněčných membránách, účinnost zkoušené sloučeniny jako antagonistu nebo agonistu odezvy biologické tkáně na endotelin se dá také posuzovat měřením jevu kontrakce izolovaných thoracických krysích aortových prstenců vyvolané endotelinem. Schopnost sloučenin působit jako antagonisty nebo agonisty receptorů ETb lze posuzovat testováním schopnosti sloučenin, které mají inhibovat uvolňování prostacyclinu vyvolané endotelinem-1 z kultivovaných hovězích aortových endotelových buněk.
A. Inhibice vazby endotelinu - vazební test # 1: inhibice vazby na receptor ETa
Buňky TE 671 (ATCC Accession No. HTB 139) expresují receptory ETa. Tyto buňky se nechají růst až do slinutí v baňkách T-175. Buňky z několika baněk se shromáždí seškrabáním, spojí se a odstřelují se 10 minut při 190xg. Buňky se resuspendují v solance pufrované fosfátem (PBS) obsahující 10 mM EDTA za použití Tenbroeckova homogenizátoru. Suspenze se'odstřeluje při teplotě 4 ’C 57800xg po dobu 15 minut, peleta se resuspenduje v 5 ml pufru A (5 mM HEPES pufr, pH 7,4, obsahující aapprotinin (100 KIU/ml)), zmrazí se a nechá se jednou roztát. Přidá se 5 ml pufru B (5 mM HEPES pufr, pH 7,4 obsahující 10 mM chloridu manganatého a 0,001 % deoxyribonukleázy typu 1), suspenze se inversně smísí a pak se inkubuje 30 minut při teplotě 37 eC. Směs se odstředí při 578OOxg jak shora popsáno, peleta se promyje dvakrát pufrem A a pak se resuspenduje v pufru C (30 mM HEPES pufru, pH 7,4) s obsahem aprotininu
- 2(51” (100 KIU/ml), čímž se získá konečná koncentrace proteinu 1 mg/ml a uskladní se při teplotě -70 ’C až do použití.
Suspenze membrán se zředí vazebním pufrem (30 mM HEPES pufr, pH 7,4, obsahujícím 150 mM chloridu sodného, 5 mM chloridu hořečnatého, 0,5 % bacitracinu) na koncentraci S pg/50 μΐ. 125J-Endotelin-1 (3000 cpm 50 ml) se přidá do 50 μΐ bud:
(A) endotelinu-1 (k nespecifické vazbě) k dosažení konečné koncentrace 80 nM; (B) vazebního pufru (k úplné vazbě); nebo (C) zkušební sloučeniny (konečná koncentrace 1 nM až ΙΟΟμΜ). Suspenze membrán (50 μΐ) obsahující až 8 pg membránového proteinu se přidá do každé (A), (B) nebo (C). Směsi se protřepou a inkubují se po dobu 16 až 18 hodin při teplotě 4 eC a odst.ředují se 25 minut při teplotě 4 eC při 2500xg. Alternativně se inkubace provádí při teplotě 24 °C. Jde-li o inkubaci při teplotě 24 ’C, jsou koncentrace ICso 2 až 10 krát vyšší než když je inkubace prováděna při teplotě 4 ’C. To je třeba nit na mysli, porovnávájí-li se koncentrace ICso sloučenin podle vynálezu.
Supernatant obsahující 'nevázanou readioaktivitu, se dekantuje a peleta se načítá na vícěvlnovém gama čítači Genesys. Stupeň inhibice vazby, (D) se vypočte podle této rovnice:
(C) - (A) % D = 100 --- x 100 (B) - (A)
Každý test se obecně provádí třkrát.
B. Inhibice vazby endotelinu: - vazební test # 2: inhibice vazby na receptor ETb
Buňky C0S7 se transfektují s DNA kódující receptor ETb. Výsledné buňky, které expresují lidský receptor ETb, se nechají růst až do slinutí v baňkách T-150. Membrány se připraví shora popsaným způsobem. Vazební zkouška se provede shora po*·
»· psaným způsobem za použití membránového prostředku zředěného vazebním pufrem na koncentraci 1 μσ/50 μΐ.
Shora popsané buňky COS7, které byly transfektovány DNA kódující receptor ETe a expresují lidský receptor ETb na svém povrchu, se nechají růst až do slinutí v baňkách T-175. Buňky z několika baněk se shromáždí seškrabáním, spojí se a odstřelují se 10 minut při 190xg. Buňky se ' resuspenduji v solance puftované fosfátem (PBS) obsahujícím 10 mM EDTA za použití Tenbroeckova homogenizátoru. Suspenze se odstřeáuje při teplotě 4 °C 578OOxg po dobu 15 minut, peleta se resuspenduje v 5 ml pufru A (5 mM HEPES pufr, pH 7,4, obsahující aprotinin (100 KIU/ml)) a pak se zmrazí a jednou se nechá roztát. Přidá se 5 ml pufru B (5 mM HEPES pufr, pH 7,4 obsahující 10 mM chloridu manganatého a 0,001 % deoxyribonukleázy typu 1), suspenze se inversně smísí a pak se inkubuje 30 minut při teplotě 37 ’C. Směs se odstředuje při 578OOxg, jak Shora popsáno, peleta se promyje dvakrát pufrem A a pak se resuspenduje v pufru C (30 mM HEPES pufru, pH 7,4) s obsahem aprotininu (100 KIU/ml), čímž se získá konečná koncentrace proteinu 2 mg/ml.
Vazební test se provede jak shora popsáno za použití membránového prostředku zředěného na 1 pg/50 μΐ vazebního pufru.
C. Test aktivity proti endotelinem vyvolané kontrakci izolovaných krysích thoratických aortových prstenců účinnost testované-sloučeniny jako antagonistu nebo agonistu odezvy biologické tkáně na endotelin se také posuzuje měřením vlivu endotelinem vybuzené kontrakce izolovaných krysích thoratických aortových prstenců (například Borges a kol., Eur. J. Pharmacol. 165, str, 223 až 230 1989), nebo měřením schopnosti smrštit tkáň při přidání samotné sloučeniny,
Testované sloučeniny se připraví ve 100 μΜ zásobních • ····
ΞΓ ’·
dávkách. Pokud je nutné rozpouštění, rozpustí se sloučeniny napřed v minimálním množství dimethylsulfoxidu a zředí se 150 mM chloridu sodného. Jelikož dimethylsulfoxid může způsobit relaxaci aortového prstence, testují se kontrolní roztoky obsahující rozdílné koncentrace dimethylsulfoxidu.
Vyřízne se hrudní část aorty dospělé krysy, endotel se seškrabe mírným třením, a pak se rozřeže na 3 mm prstencové segmenty. Segmenty se zavěsí s předpětím pod 2 g v orgánové lázni o obsahu 10 ml, naplněné Krebs-Henseleitovým roztokem nasyceným plynovou směsí obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého (118 mM chloridu sodného, 4,7 mM chloridu draselného, 1,2 mM íranu hořečnatého, 1,2 mM kaliumdihydrogenfosfátu, 25 mM hydriumhydrogenuhličitanu, 2,5 mM chloridu vápenatého, 10 mM D-glukózy).
Existuje vztah mezi aktivitou jako antagonistů endotelinem vyvolané kontrakce hrudního aortového prstence a aktivitou jako inhibitoru vazby endotelinu na endotelinové receptory. pA? je lineární.funkcí log ICso.
D. Zkouška.identifikace sloučenin, které mají aktivitu jako agonist nebo antagonist vůči receptorům ETb
1. Stimulace uvolňování prostacyklinu
Jelikož endotelin-1 stimuluje uvolňování prostacyklinu z kultivovaných hovězích aortových endotelových buněk, identifikují se sloučeniny, které mají agonistickou nebo antagonistickou aktivitu svou schopností inhibovat uvolňování prostacyklinu vyvolané endotelinem-1 z takových endotelových buněk měřením 6-kteto PGFio v podstatě způsobem, který popsal Filep a kol. (Biochem. Biophys. Res. Commun. 177, str. 171 až 176,
1991). Hovězí aortové buňky se získají z kollagenázou zpracované hovězí aorty naočkované do kultivačních destiček, kulti0 0000
·· vované v mediu 199 doplněném teplem aktivovaným 15% telecím zárodečným sérem a L-glutaminem (2 nM), penicillinem, streptomycinem a fungizonem a subkultivovaných nejméně Čtyřikrát. Buňky se pak naočkují do šestidůlkových destiček v témže mediu. Osm hodin před zkouškou, když buňky dosáhly slinutí, se medium přemístí. Buňky se pak inkubují a) se samotným mediem,
b) s mediem obsahujícím endotelin-1 (10 nM), c) se samotnou testovanou sloučeninou a d) s testovanou sloučeninou + endotelinem-1 (10 nM).
Po 15-minutové inkubaci se medium z každého důlku odstraní a měří se koncentrace 6-keto PGFio přímým testem imunity. Produkce prostacyklinu se vypočte jako rozdíl mezi množstvím 6-keto PGFiσ uvolněným buňkami vyvolaným s endotelinem-1 minus množství uvolněné identicky testovanými buňkami bez vyvolání. Sloučeniny, které stimulují uvolňování 6-keto PGFic mají agonistovou aktivitu a sloučeniny, které inhibují uvolňování endotelin-1 6-keto PGFio, mají antagonistovou aktivitu.
2. Inhibice kontrakce vyvolané sarafotoxinem 6c
Sarafotoxin 6c je specifickým antagonistem ETb, který způsobuje smršťování proužků ze dna krysích žaludků. Schopnost zkoušených sloučenin inhibovat toto sarafotoxinem 6c vyvolané smršťování proužků ze dna krysích žaludků, se používá jako míra antagonistové aktivity ETb.· Pod zatížením 1 g se dva izolované proužky ze dna krysích žaludků zavěsí orgánové lázni o objemu 10 ml, naplněné Krebs'-Henseleitovým roztokem obsahujícím 10 μΜ cyklo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123; americký patentový spis číslo US 5 114 918, Ishikawa a kol.), 5 μΜ indomethacinu a nasycené směsí plynů 95 % Ož/5 % C02. Změny napětí se měří isometricky a zaznamenávají se pomocí Grassova Polygrafu spojeného s přenosem síly. Sarafotoxin 6c se přidává kumulativně k jednomu proužku, zatímco druhý proužek je předběžně inkubován 15 minut s testovanou sloučeninou před přidáváním kumulativních dávek sarafotoxinu 6c. Zkoumá se účinek testovaných sloučenin na křivku odezvy na koncentraci sarafotoxinu 6c. . .
E. Hypertensivní krysí model soli deoxykortikosteronacetátu (DOCA) k posuzování aktivity vybraných sloučenin in vivo
Vybrané sloučeniny podle vynálezu se testují z hlediska aktivity v případě krysího modelu s hypertensí vyvolanou solí deoxykortikosteronacetátu (DOCA). K provádění těchto testů se připraví podle způsobu, který popsal Ornmsbee a kol., (J. Pharm. Sci. 62, str. 255 až 257, 1973) implantáty silastického elastomeru MDX4-421O obsahujícího 47 mg (DOCA). Při způsobu se začlení DOCA do silikonkaučukových implantátů k trvalému uvolňování . K přípravě implanátů se DOCA vpraví do nepolymerovaného silikonového kaučuku, přidá se katalyzátor a směs se upraví do půlválcovitého tvaru.
Krysám Sprague Dawley (staré 7 až 8 týdnů) se na jedné straně odstraní ledvina za ketaminové anesteze a implantát DOCA se umístí na levou boční dorsální končetinu zvířete. Krysy se nechají zotavit tři týdny. Během zotavování mají volný přístup k normálnímu krysímu krmení a do pitné vody se přidá 0,9 % chloridu sodného. U krys se během tří týdnů vyvine hypertense. ·
Všechna zvířata se použijí k testu mezi 21. až 30. dnem po chirurgickém zásahu. Střední krevní tlak u těchto zvířat se je 165 až 200 mm Hg.
V den pokusu se pod krátkodobou ánestesí zavedou katetry do pravé femorální arterie k měření krevního tlaku a do pravé femorální cévy k zavádění testované sloučeniny. Zvířata se umístí do klece a nechají se minimálně 60 minut zotavovat, přičemž se stále zaznamenává krevní tlak. Během té doby se za- 206··=-.
φφφ '··· vádí vybraná sloučenina nebo kontrolní nosič bud intravenosně v podobě 60-minutové infuse, nebo orálně orálními dávkami. Krevní tlak se zaznamenává průběžně po dobu dalších 10 hodin.
F. Vliv intravenosního podávání na tlakové odezvy vyvolané ET-1 u bdělých, autonornicky blokovaných krys; model k posuzování aktivity vybraných sloučenin in vivo
Samci krys Sprague-Dawley (250 až 450 g) se uspí (Brevital 50 mg/kg IP) a do femorální arterie se zavedou kanyly k měření středního krevního tlaku (MAP) a do .femorální žíly k intravenosním.u zavádění drogy. Zvířata se umístí do znehybftovací klece a.nechají se probudit. Třicet minut později se podá autonomická blokáda (atropinmethylnitrát, 3 mg/kg, IV, následovaný propranalolem 2 mg/kg, IV). O hodinu později dostanou zvířata bolus injekci nosiče (0,5 ml) a 30 minut později intravenosní bolus podání ET-1 (kontrola, 1 Pg/kg)· Po zotavení z tohoto podnětu se podají intravenosním bolus podáním testované sloučeniny (0,5 ml) a pak znovu poodnět ET-1 třicet minut později. Výsledky se vyjadřují jako procento inhibice odezvy tlaku vyvolané ET-1 po podáni zkušebních sloučenin v porovnáni s tlakovými odezvami vyvolanými kontrolním podnětem ET-1. V několika případech se podá třetí podnět ET-1 90 minut po podání testované sloučeniny.
G. Výsledky
1. In vitro
Změří se ICso pro každou sloučeninu z předchozích příkladů pro receptory ETa a ETb. Téměř všechny sloučeniny mají ICso menší než 10 pM pro každý z receptorů ETa a ETb. Mnohé sloučeniny mají ICso menší než přibližně 10 pM, jiné mají ICso menší než přibližně 1 pM, a některé mají ICso menší než přibližně 0,1 pM. Řada sloučenin má IC50 pro receptory EtA pod- 2D7*^ .
• '· ·« ·· ·· • · · «-··· • · · · · · • · · »·· '··· • · · · • ·· ·· ·· nebo vícekrát) než pro receptory receptory ETa. Jiné sloučeniny
ETb .
statně menší (10 až 100 krát ETs, jsou tedy selektivní na jsou selektivní pro receptory
2. In vivo
a. Vybrané sloučeniny, jako
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(N-(4-methylfenyl)aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-methylendioxy)benzyl]benzo [b]thiofen-3-.sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-methylendioxy)benzyl]benzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[β-hydroxy-(3,4-methylendioxy )fenylethyl]thiofen-3-sulfonamid a
N-( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl )-2-.( 3,4-methylendioxy)benzylkarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, byly testovány v hypertensivním krysím modelu a byly účinné ve snižování krevního tlaku.
b. Vybrané sloučeniny, jako
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[3,4-(methylendioxy)fenyl]acetyl}thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)—2— {[2-acetyl-4,5-(methylendioxy )fenyl]aminokarbony11}thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methoxy-2-methylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-[2-kyano-4,5-(dimethoxyfenyl) aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid a
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)-2-[2-methy1-4,5-(methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, byly testovány v autonomicky blokovaném normoptenzivním krysím modelu,a ukázalo se, že mají podstatnou aktivitu, snižující krevní tlak přibližně o 30 % během 30 minut při tak nízkých dávkách jako 30 mg/kg a o více než 50 % při dávkách 60 mg/kg. Při průměrné dávce 30 až 60 mg/kg způsobovaly testované sloučeniny ve 40 až 60 % inhibici tlakové odezvy.
I když pracovníkům oboru jsou zřejmé, modifikace vynálezu, je záměrem, omezení vynálezu pouze na rozsah uvedených patentových nároků.
Průmyslová využitelnost
Derivát sulfonamidu pro výrobu farmaceutických prostředků k antagonizování účinku endotelinu, k inhibování vazby endothelinu na receptor endotelinu a k léčení nemocí zprostředkovaných poruchami endotelinu.

Claims (105)

  1. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I Ar2 - SO2 -N - Ar1 kde znamená
    Ar1 pětičlenný nebo šestičlenný aromatický nebo hetaroaromatický kruh, bicyklický nebo tricyklický uhlíkový nebo heterocyklický kruh,
    Ar2 skupina chinolylovou, styrylovou, thienylovou, furylovou, isochinolylovou, pyrrolylovou, benzofurylovou, pyridinylovou, thianaftylovou a indolylovou a solí jsou farmaceuticky vhodné soli alkalických kovů, solí kovů alkalických zemin, přechodových prvků, polykationických protiiontů, organické aminové soli a soli minerálních nebo organických kyselin.
  2. 2 . Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, přičemž znamená Ar2 skupinu thienylovou, furylovou nebo pyrrolylovou.
  3. 3. Farmaceuticky vhodná sůl alkalického kovu sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1.
  4. 4. Farmaceuticky vhodná sodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1.
  5. 5. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1 až 3, přičemž znamená Ar1 skupinu isoxazolylovou, pyridazinylovou, thiazolylovou, pyrimidinylovou nebo fenylovou skupinu.
    - 410*« • ··*
    4 · • · • 94 ··· • 4 • 4 •
    4 ·
    4 4 4 • · · 9 4 • 4 4
    4 4 * ··· ··· 9 · • 9 44
  6. 6. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1 až 5, přičemž Ar2 znamená skupinu obecného vzorce IV
    A nebo kde znamená
    X atom síry, kyslíku nebo skupinu NR11, přičemž R11 má až 30 atomů uhlíku a znamená atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou, skupinu C(O)R15 a S(0)nR15, kde znamená n 0 až 2, R15 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu a R11 a R15 jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika substi'tuenty volenými ze souboru Z, který zahrnuje atom vodíku, atom halogenu, atom pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu C(O)R16, CO2R16 SH, S(O)r.R16 , kde znamená n O až 2, skupinu NHOH, NR12R16, NO2 , Ní, OŘ16, R12NCOR16 nebo CONR12 R16 , kde znamená R1 6 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu, R12 nezávisle na R11 a Z atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou/ heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu, skupinu C(O)R17 nebo S(O)nR17, kde znamená n O • ·
    - 211 až 2, kde znamená R17 atom vodíku, skupinu skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu, přičemž každý symbol R11, R12 , R15 a R16 může být dále substituován kteroukoli skupinou uvedenou pro Z a R8, R9 a R10 znamenají na sobě nezávisle skupinu (i) nebo (ii), přičemž
    i) znamená R8, R9 a R10 vždy skupinu obsahující atom vodíku nebo až přibližně 50 atomů uhlíku na sobě nezávisle volenou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, atom pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovou, alkinylovou, arylovou, aryloxyskupinu, skupinu heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou skupinu, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu C(0)R18, acetoxy-(CH=CH)-,CO2R18,SH, (CH2)C(0)(CH2jnR18, (CH2 )r (CH=CH)S (CH2 )nR18 , (CH2 )rC(0) (CH=CH)S (CH2 )nR18 , (CH2 )r (CH=CH)5C(O) (CH2 )nR18 , (CH2 )rNH(CH=CH)s (CH2 )nR18 , 0CH2 )r (CH=CH)sNH(CH2 )nR18 , ( CH2 ) r , C ( 0 ) NH ( CH2 ) n R1 8 ,
    C(O)(CH2 )rNH(CH2 )nRie , (CH2 )r ,NH(CH2 )nR18 , (CH2)rR18 ,
    S(O)mR18, kde znamená m 0 až 2, s, n a r na sobě nezávisle 0 až 6, skupinu HNOH, NR18R19, N02 , Na, OR18 ,R19NCOR18 a CONR19R18, kde znamená R19 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, skupinu heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou, skupinu C(O)R20 a S(O)R20, kde snamená n 0 až 2, R18 a R20 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu, a skuiny R8, R9 a R10 jsou popřípadě substituovány kterýmkoliv ze substituentů Z, přičemž znamená Z atom vodíku, atom halogenu, pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkoxy-
    - 212 ·· · · skupinu, skupinu alkenylovou, alkinylovou, arylovou, aryloxyskupinu, skupinu heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu C(G)R21, C(O2)R21, SH, S(O)nR21, kde znamená n 0 až 2, skupinu NHOH, NR22R21, N02 , Na, OR21 , R22NCOR21 nebo
    CONR22R21, kde znamená R22 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, alkoxyskupinu?, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinvlovou skupinu, skupinu C(O)R23 a S(O)nR23, kde znamená n 0 až 2 a R21 a R23 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou a cykloalkinvlovou skupinu nebo (ii) každé dvě skupiny R8, R9 a R10 tvoří s uhlíkem, ke kterému jsou vázány, kruh arylový, aromatický, heteroaromatický, karbocyklický nebo heterocyklický kruh nasycený nebo nenasycený s přibližně 3 až přibližně 16 členů, který je substituován jedním nebo několika substituenty nezávisle volenými ze souboru skupin Z, a zbylá ze skupin R8, R9 a R10 je volena ze souboru (i), přičemž heteroatomy jsou NR11, atom kyslíku nebo síry.
  7. 7. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 6, přičemž znamená Ar2 skupinu isoxazolylovou, thiazolylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou nebo fenylovou skupinu.
  8. 8. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1 až 6, mající některý z obecných vzorců V:
    - 213 r' r’ kde znamená R1 a R2 bud.skupinu ze souboru (i), (ií) nebo (iii), přičemž (i) R1 a R2 znamená na sobě nezávisle atom vodíku, aminoskupinu, nitroskupinu, atom halogenu, pseudohálogenu, skupinu aí kýlovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, ’arylalkylovou, heteroarylovou, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, alkyloxyskupinu, skupinu halogenalkylovou, alkysulfinylovou, alkylsulfonylóvou, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, arylthioskupinu, skupinu arylsulfinylovou, arylsulfonylovou, halogenalkylovou, halogenarylovou, alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, aminokarbonylovou,' a~ rylkarbonylovcu, formylovou skupinu, popřípadě substituovanou amidoskupinu, popřípadě substituovanou ureidoskupinu, přičemž alkylový, alkenylový a akinylový podíl obsahuje 1 až přibližně 14 atomů uhlíku a má>přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec a arylový podíl obsahuje přibližně
    4 až 16 atomů uhlíku, přičemž však R2 neznamená halogenid nebo pseudohalogenid, (ii) R1 a R2 spolu tvoří skupinu ~(CH2)n, kde n je 3 až 6, (iii) R1 a R2 spolu tvoří skupinu 1,3-butadienylovou.
  9. 9. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 6, přičemž v případě, kdy významy R8, R9 a R10
    214 jsou na sobě nezávisle voleny ze souboru skupin (i), s podmínkou, že znamená-li Ra skupinu NR14 * * * 18R19, 'OR18, R19NCOR18,
    CONR19R18, CO2R18, (CH? )rNH(CH=CH)s (CH2 )nR18 , (CH? )r (CH-CH)sNH, (CH?)nR18 , ( CH? )r C ( 0 )NH ( CH? )n R1 8 , 0 ( 0 ) ( CH? ) r NH ( CH? )n R1 8 , (CH? )rNH(CH2 )nR18 nebo (CH?)rR18 a R18 znamená pětičlennou nebo šestičlennou arylovou skupinu, má arylová skupina nejméně dva substituenty a jsou-li R8,R9 a R10 nezávisle voleny ze souboru skupin (ii), pak každý je volen s podmínkou, že Ar2 neznamená 5-halogen-3-nižšíalkylbenzo[b]thienylovou, 5-halogen3-nižšíalkylbenzo[b]furylovou nebo 5-halogen-3-nižšíalkylbenzo[b1pyrrolylovou skupinu.
  10. 10. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 8, přičemž znamená R8 skupinu fenylacetylovou nebo fenylaminokarbonylovou.
  11. 11. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 10, přičemž znamená R9 a R10 každý atom vodíku.
  12. 12. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 8, přičemž znamená R1 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, halogenid nebo pseudohalogenid a R 2 nižší alkylovou,. nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, nižší halogénalkylovou skupinu nebo atom vodíku.
  13. 13. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 12, přičemž znamená R1 atom bromu, chloru nebo nižší alkylovou skupinu a R2 nižší alkylovou, nižší halogenalkylovou skupinu nebo atom vodíku.
  14. 14. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 8, přičemž znamená R8 skupinu (CH2)rC(0)(CH2)nR18, (CH? )rNH(CH2 )nR18 , .(CH? )rHN(CH? )rR18 , (CH? )r (CH=CH)S (CH? )nR18 , (CH? )r C(0) (CH=CH)s (CH? )nR18 , (CH? )r (CH=CH)s C(0) (CH? )nR18 , (CH? )r (CH=CH)sNH(CH? )nR18 , C= N(OH)(CH?)rR18 ,
    215 • · to ··· to·· ·· · · · ·· ·· ·· (CH?)rC(O)NH(CH2 )nR18 , C(0) (CH? )r NH ( CH2 )n R1 8 , (CH2 )rNH(CH=CH)s (CH2 )nR18 , ( CH2 )r , C (O )NH ) (CH? )nR1 8 , (CH2 )rNH(CH2 )nR18 , (CH2)rR18 a R9 a R10 .na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu halogenidovou, pseudohalogenidovou, alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovou, alkinylovou, arylovou, aryloxyskupinu, skupinu heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou skupinu, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinu, C(O)R18 (OAc ) CH=CHR1 8 , CO2R18 , SH , ( CH2 ) C (0 ) ( CH2 )n R1 8 , (CH? )r (CH=CH)s (CH? )nR18 , (CH2)rC(0)(CH=CH)s- (CH2.)nR18 , (CH2 )r ( CH=CH ) 5 C (0) ( CH2 )n R1 8 , (CH? )rNH(CH)=CH)s (CH2 )nR18 ,
    C=N(OH)(CH2 )rR18 , (CH2 )r (CH=CH)sNH(CH2 )nR18 , (CH? )r ,C(O)NH(CH2 )nR18 , C ( 0 ) ( CH2 )r NH ( CH2 )n R1 8 , ( CH? )rNH(CH2 )nR18 , (CH2 )r R18 , S(0)m R18 , kde znamená m 0 až 2 , s, n a r na sobě nezávisle 0 až 6, skupinu HNOH, NR18R19, N02, N3, OR18, R19NCOR18 a CONR19R18, kde znamená R19 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou, skupinu C(O)R20 a S(O)nR20 , kde znamená n 0 až 2, R18 a R20 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou skupinu.
  15. 15. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 14, přičemž pokud R8 znamená skupinu (CH2 )rC(O)NH(CH2)nR18 nebo (CH2)nR18 a R18 skupinu fenylovou, je fenylová skupina substituována alespoň ve dvou polohách.
  16. 16. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 14, přičemž znamená R9 a R10 na sobě nezávisle atom vodíku, halogenid, skupinu nižší alkylovou, nebo halogennižší alkylovou.
    - 216 • · · ·· · ·· ··
  17. 17. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 14, přičemž znamená Ar2 skupinu fenylaminokarbonylthienylovou, fenylaminokarbonylfurylovou, fenylaminokarbonylpyrrolylovou, fenylacetylthienylovou, fenylacetvlfurylovou, fenylácetylpyrrolylovou, acetoxvstyrylthienylovou,' acetoxystyrylfurylovou nebo acetoxystyrylpyrrolylovou.
  18. 18. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 17, přičemž pokud znamená Ar2 skupina fenylaminokarbonylthienylovou, fenylaminokarbonylfurylovou nebo fenylaminokarbonylpyrrolylovou, je fenylová skupina substituována alespoň dvěma substituenty volenými ze souboru skupin Z, zahrnujícího atom vodíku, halogenu nebo pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovou, alkinylovou, arylovou, aryloxyskupinu, heterocyklylovou,. aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu skupinu C(O)R21, C(O2)R21, SH, S(O)nR21, kde znamená n O až 2, skupinu NHOH, NR22R21, N02, N3, OR21, R22NCOR21 nebo CONR22R21, R22 znamená atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocykllylovou, aralkylovou, alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou, skupinu C(O)R23 a S(O)nR23, kde znamená n 0 až 2 a R21 a R23 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou a cykloalkinylovou skupinu. .
  19. 19. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 14, přičemž znamená R11 atom vodíku, skupinu nižší alkylovou, nebo arylovou, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu nebo vodíku, R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, atom pseudohalogenu, skupinu nižší alkylovou nebo nižší halogenalkylovou a R2 znamená atom vodíku, skupinu nižší alkylovou nebo nižší halogenalkylovou.
    • · ···
    217 • · · « '· • · ·
  20. 20. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 8, přičemž znamená Ar2 skupinu obecného vzorce VI kde znamená
    M (CH2)mC(O)(CH2)(, (CH2)niC(O)NH(CH2)„ CH(OH)(CH2),, (CH2)m(CH = CH)(CH2)f, (CH2)„CIO)(CH2)SNH(CH2),, (CH2)m(CH = CH)(CH2)„
    C = N(OH)(CH2)„ (CH2)mC(O){CH = CH)sNH(CH2)f, CH(CH3)C(O)(CH2)„ CH(CH3)C(O)(CH2)m{CH = CH)(CH2)r, (CH2)„ (CH2),O, C{0)0, kde znamená m, s a r na sobě nezávisle 0 až 6, R3 1 , R3 2 , R3 3 , R34 a R35 na sobě nezávisle skupinu ze souboru (i) nebo (ii) (i) R31, R32, R3 3 , R34 a R35 znamená na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxylovou, skupinu NHR38, CONR38R39, NO2 , kyanoskupinu, atom halogenu, atom pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou,t arylovou, arylakylovou, heteroarylovou, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, skupinu halogenalkylovou, alkysulfinylovou, alkylsulfonylovou, alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, alkenylthioskupinu, alkenylaminoskupinu, alkenyloxyskupinu, skupinu alkenylsulf inylovou, alkenylsulfonylovou, alkoxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, aminokarbonylovou, (alkylaminokarbonyl)alkylovou, karboxylovou, karboxyalkylovou, karboxyalkenylovou, alkylsulfonylaminoalkylovou, kyanoalkylovou, acetylovou, acetoxyalkyl, hydroxyalkyl, alkyloxyalkoxyskupinu, skupinu hydroxyalkylovou, (acetoxy)alkoxyskupinu, (hydroxy)alkoxyskupinu a formylovou skupinu, (ii) alespoň dvě skupiny R31, R32, R33, R34 a R35, které jsou na sousedních uhlíkových atomech kruhu, tvoří spolu dohromady
    218 alkylendioxyskupinu, alkylenthioxyoxyskupinu nebo alkylendithioxyskupinu, která je popřípadě substituována náhradou jednoho nebo několika atomů vodíku atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo halogennižšíalkylovou skupinou a zbylé skupiny R31, R3 2 , R33, R34 a R35 znamenají skupinu ze souboru (i) a R38 a R39 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, halogenalkylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, arylalkylovou, aryalkoxyskupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinU, skupinu cykloakylovou, cykloalk.enylovou a cykloalkinylovou skupinu, přičemž v případě, kdy znamená M. skupinu (CH2)mC(O)NH(CH2)r, pak alespoň dva ze symbolů R3 1 , R3 2 , R3 3 , R3 4 a R3 5 neznamenají atom vodíku.
  21. 21. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 20, přičemž znamená M (CH2)mC(O)(CH2)„ (CH2)mC{O)NH{CH2)„ (CH2) JCH = CH)(CH2)„ (CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)„ (CH2)JCH = CH)(CH2)„ C = N(OH)(CH2)„
    CH(OH)(CH2),, (CH2),, (CH2),O, C(O)O.
  22. 22. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 20, přičemž znamená R31 , R32 , R33,R34 a R35 skupinu ze souboru (i) nebo (ii) · (i) R31, R32, R33, R34 a R35 na sobě nezávisle skupinu nižší alkylovou, halogenid, halogennižšíalkylovou a nižší alkoxyskupinu a (ii) alespoň dva ze symbolů R31, R32, R33, R34 a R35 tvoří ethylendioxyskupinu nebo methylendioxyskupinu a ostatní jsou voleny jako podle (i).
  23. 23. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 20, přičemž znamená M skupinu
    219 • 00 0 0
    0 00
    Η
    I kde znamená R40 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkoxyalkylovou nebo halogenalkylovou.
  24. 24. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 20, přičemž alespoň dvě ze skupin R31 , R32 , R33, R34a R35, které jsou na sousedních atomech uhlíku kruhu, tvoří spolu dohromady alkylendioxyskupinu, alkylenthioxyoxyskupinu nebo alkylendithioxyskupinu popřípadě substituovánou náhradou jednoho nebo několika atomů vodíku atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, ,nižší alkoxyskupinou nebo halogennižší alkylovou skupinou.
  25. 25. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 20, přičemž alespoň jedna ze skupin R31 a R35 není atom vodíku.
  26. 26. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 20, přičemž znamená Ar2 skupinu obecného vzorce VII kde znamená W methylenovou skupinu nebo iminoskupinu.
  27. 27. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 20, přičemž znamená M je volen skupinu vzorce •··
    220 ai
  28. 28. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny Obecného vzorce I, podle nároku 20, přičemž znamená R40 skupinu, methylovou, ethy lovou nebo atom vodíku.
  29. 29. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny ob,ecného vzorce I, podle nároku 20, přičemž znamená R31, R32, R33, R34 a R35 skupinu ze souboru (i) nebo (ii) (i) R31 , R32, R3 3 , R34 a R35 znamená ná sobě nezávisle skupinu nižší alkylovou, halogennižší alkylovou, fenylovou, alkoxyskupinu, nižší alkylsulfonylaminonižšíalkylovou skupinu, skupinu kyanonižší alkylovou, acetylovou, nižší alkoxykarbonylovou, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, skupinuacetoxynižšíalkylovou, hydroxynižší alkylovou, acetoxynižšíalkoxyskupinu nebo nižšíalkoxykarbonylovou skupinu, nebo (ii) R3 2 a R33 nebo R33 a R3 4 tvoří alkylendioxyskupinu a ostatní R31, R3 2 , R3 3 , R34 á R35 jsou voleny jako podle (i).
  30. 30. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 20, přičemž znamená R31, R32, R33, R34 a R35 skupinu ze souboru (i) nebo (ii):
    (i) R33 a R35 neznamená atom vodíku a znamená nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu, nebo (ii) alespoň jedna ze skupin R31 nebo R35 neznamená atom vodíku nebo R3 2 a R33 nebo R33 a R3 4 tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu.
  31. 31. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 8, přičemž R9 a R10 tvoří kruh, takže znamená Ar2 skupinu benzo[b]thienylovovou, benzo[b]furylovovou nebo indolylovovou.
    221 • · · · · · ··· ··· • · · · · ·
  32. 32. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 31, přičemž je jedna nebo několik skupin R9 a R10 jiných než 5-halaen a 3-nižší alkylová skupina a ostatní symboly Rs , R9 a R10 znamenají skupinu (CH2)rR18 , COR'18, C(O2)R18, NR18R19, SH, S(O)nR18 kde znamená η 0 až '2, skupinu HNOH, N02, N3, OR18 , R19NCOR18 a CONR19 R18 .
  33. 33. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, kterou je sodná sůl (fenylacetyl)thiofensulfonamidu.
  34. 34. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 33, kterou je N-[4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)2-[2-methy1-4,5-(methylendioxy) fenylacetyl]thiofen-3-sulfona mid.
  35. 35. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, 2 a 5 až 34, kterou je sůl vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, hydrogenfosforečnanu sodného, dinatriumfosfátu, sodíku a zinku.
  36. 36. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1 až 35, kterou je sůl hydrogenfoforečnanu sodného nebo sodná sůl.
  37. 37. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 35, kterou je N-[4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)2 - [ 2-methyl-4,5-(methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid.
  38. 38. Farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 36, kterou je N-[4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)2-[2-methy1-4, 5-(methylendioxy) fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid.
  39. 39. Sloučenina podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího sodnou sůl 4-chlor-3-methyl-5(2-(6-methylbenzo[d][1,3]dioxol5-yl)acetyl)-3-thienylsulfonamido)izoxazolu, sodnou sůl N2—(3— kyanomethyl-2,4,6-trimethylfenyl)-3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxa-
    222 ·· zolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamidu, sodnou sůl N2-(3-acetyloxymethyl-2,4,6-trimethylfenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamidu a sodnou sůl N2-(3-hydroxymethyl-2,4,6-trimethylfenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamidu.
  40. 40. Sloučenina podle nároku 39, kterou je sodná sůl 4chlor-3~methyl-5-(2-(6-methylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)3-thienylsulfonamido)izoxazolu.
  41. 41. Sloučenina podle nároku 39, kterou je sodná sůl N2-(3kyanomet.hyl-2,4,6-trimethylf enyl)-3 - (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamid.
  42. 42. Sloučenina podle nároku 39, kterou je sodná sůl N2-(3acetyloxymethyl- 2,4,6-trimethylfenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5 isoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamid.
  43. 43. Sloučenina podle nároku 39, kterou je sodná sůl N2-(3 hydroxymethyl-2,4,6-trimethylfenyl)-3-(4-chlor-3-methy1-5-iso xazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamid.
  44. 44. Sloučenina obecného vzorce I
    Ar2 - SO2 kde znamená Ar1 isoxazolylovou vzorce
    N - Ar1 (I)
    J
    H skupinu a Ar2 skupinu obecného'
    4 5'
    223 • · nebo její farmaceuticky vhodné deriváty, kde znamená
    R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, halogenu, kyanoskupinu, kyanoalkylovou skupinu, skupinu C(O)R41, skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou nebo arylovou skupinu nebo spolu tvoří alkylenovou skupinu;
    W atom kyslíku, iminoskupinu nebo methylenovou skupinu,
    R5 , Rs t a R7 na sobě nezávisle skupinu ze souboru (i) nebo (ii), přičemž alespooň jeden symbol R5, Re a R7 musí znamenat atom vodíku:
    (i) R6 znamená atom vodíku, nesubstituovanou skupinu alkylovou, hydroxylovou, nesubstituovanou alkoxyskupinu, skupinu C(O)R41, karbamoyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyskupinu a
    R5 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, nesubstituovanou skupinu alkylovou, hydroxylovou, C(O)R41, karbamoyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyskupinu, (ii) jestliže alespoň jeden symbol R3 a R4 neznamená atom vodíku, může kterýkoliv z nich vytvářet alkylendioxyskupinu a druhý znamenat skupina ze souboru skupin (i),
    R45 znamená skupinu alkylovou, C(O)R41, (CH2)xOH a
    CH(OH)(CH2)xCH3 , kde znamená x 0 až 6, S(O)nR41, kde znamená n 0 až 2 a C(=NR43)R4J,
    R41 znamená skupinu alkylovoum, arylovou, heteroarylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou, cykloalkylovou, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, alkylsulfonylalkylaminoskupinu, alkylsulfonylarylaminoskupinu, arylsulfonylalkylaminoskupinu nebo arylsulfonylarylaminoskupinu a
    R43 znamená skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu, skupinu al• · ····
    224 • · · • · • · kýlovou nebo arylovou, přičemž skupiny R4 1 a R43 jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika substituenty ze souboru skupin Y, zahrnujícího álkoxysku- lovou, alkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou·a hydroxyskupinu s tou podmínkou, že sloučeninou není
    N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
    N-( 4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl )-2-(2,4,6-tr imethyl fenyl acetyl) thiofen-3-sulfonamid,
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimethylfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
    N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimethylfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid, nebo
    N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimethylfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid.
  45. 45. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 44, přičemž znamená Ar1 skupinu 3-izoxazolylovou nebo 5-izoxazolylovou.
  46. 46. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 44 nebo 45, přičemž -znamená
    R3 a R4 na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu kyanomethylovou, acetylovou nebo cykloalkylovou skupinu nebo spolu tvoří alkylenovou skupinu;
    R5, R6 a R7 na sobě skupinu ze souboru zahrnujícího (i) nebo (ii), přičemž alespoň jeden symbol R5, Rs a R7 musí znamenat atom vodíku, (i) R6 znamená atom vodíku, nesubstituovanou skupinu alkylovou, hydroxylovou, nesubstituovanou alkoxyskupinu, skupinu C(O)R41, karbamoyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyskupinu a
    R5 a R7 na sobě atom vodíku, nesubstituovanou skupinu al225 • V·· w ·· *· ·· • «··· «··· ·«<· · » · · « « · » r. « · · · ··»··· • · « · · · kýlovou, hydroxylovou, skupinu C(O)R41, karbamoyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyskupinu nebo (ii) jestliže alespoň jeden symbol R3 a R4 neznamená atom vodíku, může kterýkoliv z nich vytvářet alkylendioxyskupínu a druhý znamenat skupina ze souboru skupin (i), x 0 nebo 1 n 2
    R41 skupinu alkylovou, cykloalkylovou, alkylaminoskupinu, div alkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu nebo arylsulfonylaminoskupinu a
    R43 hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu.
  47. 47. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 44 nebo 46, přičemž znamená
    Ar1 skupinu 4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylovou,
    R3 a R4 na sobě atom vodíku,skupinu methylovou, cvyklopropylovou skupinu, atom fluoru, chloru, kyanoskupinu, skupinu kyanomethylovou nebo acetylovou nebo spolu tvoří propylenovou skupinu,
    R5, R6 a R7 na sobě nezávisle skupinu ze souboru (i) nebo (ii), přičemž jeden symbol R5 , R6 a R7 musí znamenat atom vodíku:
    (i) R6 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acetylkarbamoyloxyskupinu nebo methoxykarbonyloxyskupinu a
    R5 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxyskupinu, skupinu acetylovou, karbamoylovou nebo methoxykarbonyloxyskupinu nebo (ii) jestliže alespoň jeden symbol R3 a R4 neznamená atom vodíku, může R5 a R7 vytvářet alkylendioxyskupínu a R5 znamenat skupinu ze souboru skupin (i),
    R45 znamená skupinu acetylovou, propanoylovou, 2-metylpropanoylovou, cyklopropylkarbonylovou, benzoylovoou, cyklohexylkarbonylovou, methylovou, 1-hydroxy-l-ethylovou, hydroxymethylovou, methoxyacetylovou, fluoroacetylovou, karboxya• · • ·
    - 226 cetylovou, hydroxyace tylovou,· oximinoacetylovou nebo skupinu SO2 R4 1 .
  48. 48. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 44, kterou je
    N-(2-acetyl-4,6-dimethylfeny1-3-(((4-chlor-3-methýl-5izoxazolyl)amino)sulfony1)-2-thiofenkarboxamid,
    N-( 2-benzoyl-4,6-dimethylfenyl-3-(((4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)amino)sulfony1)-2-thiofenkarboxamid,
    3-( ((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-N-(2-. hydroxyethanimidoyl )-4,6-dimethylf enyl-2-thiof enkarboxamid, 3-(((4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-N-(2,4dimethyl-6-propionylfenyl-2-thiofenkarboxamid,
    3-( ( ( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-N-(2isobutyryl-4,6-dimetlyfeny1-2-thiofenkarboxamid,
    3-( ( (4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2cyklohexylkarbonyl-4,6-dimethylfenyl-2-thiofenkarboxamid,
    3-(( ( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-N-( 2cyklopropylkarbonyl-4,6-dimethylf enyl-2-thiof enkarboxamid,
    3-( (( 3-( ( (4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2thienyl)karbonyl)amino)-2,4,6-trimethylfenylkarbamát, 3-(((3-(((4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfony1) -2thienyl)karbonyl)amino)~2,4,6-trimethylfenyImethylkarbonát,
    N- ( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-methoxy-2,4,6trimethyl)fenylacetyl)-3-thiofensulfonamid,
    N- ( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-hydroxy-2,4,6trimethyl)fenylacetyl)-3-thiofensulfonamid,
    3-( ( (4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2hydroxy-l-methylethyl )-4,6-dimethylfenyl)-2-thiofenkarboxamid, 3-((( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-N-( 2- ( 2hydroxy ethyl )-4,6-dimethylf eny 1)-2-thiof enkarboxamid,
    3-((( 4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-N-(2-(2,6diacetyl)-4-methylfenyl)-2-thiofenkarboxamid,
    3-((( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-( 2methoxyacetyl) -4,6-dimethylf enyl)-2-thiof enkarboxamid,
    227 • · · · • 00
    3-(2-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2thienyl)karbonyl)amino)-3,5-dimethylfenyl)-3-oxopropanoová kyselina,
    3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2glykoly1-4,6-dimethylfenyl)-2-thiofenkarboxamid,
    3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4dimethy1-6-methyIsulfonyl)fenyl)-2-thiofenkarboxamid,
    3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4dimethy1-6-((methylamino)sulfonyl)fenyl)-2-thiofenkarboxamid, 3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimethy1-6-((dimethylamino)sulfonyl)fenyl)-2-thiofenkarboxamid, 3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimethy1-6-((methyIsulfonyl)amino)karbonyl)fenyl)-2-thiofenkarboxamid,
    3-(((4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl}-N-(2-(2fluoracetyl)-4,6-dimethylfenyl)-2-thiofenkarboxamid,
    N-(2-acetyl-4,6-dimethylfeny1-3-(((4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-methy1-2-thiofenkarboxamid,
    N-(2-benzoyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)amino)sulfony1)-5-methyl-2-thiofenkarboxamid,
    3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2hydroxyethanimidoyl)-4,6-dimethylfeny1-5-methyl-2-thiofenkarboxamid ,
    3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4dimethyl-6-propionylfenyl)-5-methy1-2-thiofenkarboxamid,
    3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2isobutyryl-4,6-dimethylfenyl)-5-methy1-2-thiofenkarboxamid, 3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfony1)-N-(2cyklohexylkarbonyl)-4,6-dimethylfenyl-5-methy1-2-thiofenkarboxamid,
    3-((( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)amino)sulfonyl)-N-(2-cyklopropylkarbonyl)-4,6-dimethylfenyl-5-methyl-2-thiofenkarboxamid,
    3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-(5methylthienyl)karbonyl)amino-2,4,6-trimethylfenylkarbamát,
    3-(((3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-(5228 methylthienyl))karbonyl)amino)-2,4,6-trimethylfenyImethylkarbonát,
    N-(4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-methoxy-2,4,6trimethylfenyl)acetyl)-5-methyl-3-thiofensulfonamid,
    N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-hydroxy-2,4,6trimethylfenyl)acetyl)-5-methyl-3-thiofensulfonamid,
    3-( ((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2hydroxy-1-methylethyl)-4,6-dimethylfenyl)-5-methyl-2-thiofenkarboxamid ,
    3-((( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-( 2-(2hydroxyethyl)-4,6-dimethylfenyl)-5-methyl-2-thiofenkarboxamid, 3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(26-diacetyl)-4-methylfenyl)-5-methy1-2-thiofenkarboxamid,
    3-(((4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2—(2— methoxyacetyl)-4,6-dimethylfenyl)-5-methyl-2-thiofenkarboxamid, 3-(2-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)amino)sulfonyl)-(2- (5methy1thienyl)karbonyl)amino)-3,5-dimethylfenyl)-3-oxopropanoová kyselina,
    3-(((4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2glykolyl-4,6-dimethylfenyl)-5-methyl-2-thiofenkarboxamid,
    3-(((4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4dimethyl-6-methylsulfonyl)feny1-5-methy1-2-thiofenkarboxamid, 3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4dimethyl-6-((methylamino)sulfonyl)fenyl)-5-methy1-2-thiofenkarboxamid,
    3-(((4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4dimethyl-6-((dimethylamino)sulfonyl)fenyl)-5-methy1-2-thiofenkarboxamid ,
    3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4dimethyl-6-((methylsulfonyl)amino)karbonyl)feny1-5-methy1-2thiofenkarboxamid,
    3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2f luoracetyl)-4,6-dimethylfenyl)-5-methyl-2-thiofenkarboxamid,
    N-(6-acetyl-4-methyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlor-3-methyl- 5-izoxazolyl )amino)sulfonyl)-5-methy1-2-thiofenkarboxamid,
    - 229
    Ν-(4-acetyl-6-methy1-1, 3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlor-3-methy 1-5 -izoxazolyl )amino)sulfonyl)-5-methy1-2-thiofenkarboxamid, N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4-methy1-2-thiofenkarboxamid,
    N- ( 2-benžoyl-4,6-dimethylf enyl) - 3- ( ( ( 4-chlor-3-methy15-izoxazoly1)amino)sulfonyl)-4-methyl-2-thiofenkarboxamid,
    3-((( 4-chlor-3-methyl- 5 -izoxazolyl) amino) sulf onyl) -N- (2-hydroxyethanimidoyl)-4, 6-dimethylfenyl-4-methyl-2-thiofenkarboxamid, 3-((( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimethy1-6-propionylfenyl)-4-methy1-2-thiofenkarboxamid,
    3-((( 4-chlor-3-raethyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-isobutyl-4,6-dimethylfenyl)-4-methyl-2-thiofenkarboxamid,
    3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-cyklohexylkarbonyl)-4,6-dimethylfenyl-4-methyl-2-thiofenkarboxamid, 3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-cyklo•propylkarbonyl) -4,6-dimethylf enyl-4-methyl-2-thiof enkarboxamid, 3-(((3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-(4met hylthienyl)karbony1)amino)-2,4,6-trimethylfenyl)karbamát, 3-(((3-(((4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-(4meithylthienyl )karbonyl) amino )-2,4,6-trimethylfenyImethylkarbonát,
    N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-methoxy-2,4,6trimethylfenyl)acetyl)-4-methyl-3-thiofensulfonamid,
    N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-hydroxy-2,4,6trimethylfenyl)acetyl)-4-methy1-3-thiofensulfonamid,
    3-(((4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2hydroxy-l-methylethyl)-4,6-dimethylfenyl)-4-methyl-2-thiofenkarboxamid,
    3-( ( (4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-( 2-(2hydroxyethyl)-4,6-dimethylfenyl)-4-methy1-2-thiofenkarboxamid, 3-((( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly1)amino)sulfonyl)-N- (2-(2,6diacetyl)-4-methylfenyl)-4-methyl-2-thiofenkarboxamid ,
    3-( ( (4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2methoxyacetyl)-4,6-dimethylfenyl)-4-methyl-2-thiofenkarboxamid, 3-(2-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-(2-(4- 230 • · · methylthienyl)karbonylamino)-3, 5-dimethylfenyl-3-oxopropanoová kyselina,
    3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-glykolyl-4,6-dimethylfenyl)-4-methy1-2-thiofenkarboxamid,
    3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4dimethy1-6-methylsulfonyl)fenyl-4-methy1-2-thiofenkarboxamid, 3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4dimethyl-6-((methylamino)sulfonyl)fenyl)-4-methy1-2-thiofenkarboxamid,
    3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sUlfonyl)-N- (2,4dimethyl-6-((dimethylamino)sulfonyl)fenyl)-4-methy1-2-thiofenkarboxamid, '
    3-( (( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4dimethyl-6-(((methylsulfonyl)amino)karbonyl)fenyl)-4-methy1-2thiof enkarboxamid,
    3-( (( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2fluoroacetyl)-4,6-dimethylfenyl)-4-methy1-2-thiofenkarboxamid, N- (6-acetyl-4-methyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlor-3-met'i hy1-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4-methy1-2-thiofenkarboxamid, N-(4-acetyl-6-methyl-l, 3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlor-3-methyl- 5- izoxazo lyl )amino)sulfonyl)-4-methyl-2-thiofenkarboxamid, N- ( 2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methy15-izoxazolyl) amino) sulfonyl)-4,5-di.methy 1-2-thiof enkarboxamid, N-( 2-benzoyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4,5-dimethy1-2-thiofenkarboxamid, 3-( ((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2hydroxyethanimidoyl)-4,6-dimethylfenyl-4,5-dimethyl-2thiofenkarboxamid,
    3-((( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N- (2,4— dimethyl-6-propionylfenyl)-4,5-dimethyl-2-thiofenkarboxamid, 3-( ( ( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-( 2-isobutyryl-4,6-dimethylfenyl)-4,5-dimethyl-2-thiofenkarboxamid, 3-((( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N- (2(cyklohexylkarbonyl)-4,6-dimethylfenyl)-4,5-dimethy1-2thiof enkarboxamid ,
    - 231
    3-(((4-chlor-3-methyl~5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2(cyklopropylkarbonyl)-4,6-dimethylfenyl)-4,5-dimethy1-2thiof enkarboxamid ,
    3-(((3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-(4,5dimethylthienyl))karbonyl)amino)-2,4,6-trimethylfenylkarbamát, 3-(((3-(((4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-(4,5dimethylthienyl))karbonyl)amino)-2,4,6-trimethylfenyImethylkarbonát,
    N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-methoxy-2,4,6-trimethylfenyl)acetyl)-4,5-dimethy1-3-thiofensulfonamid,
    N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-(3-hydroxy-2,4,6-trimethylfenyl)acetyl)-4,5-dimethyl-3-thiofensulfonamid,
    3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2hydroxy-l-methylethyl)-4,6-dimethylfenyl-4,5-dimethyl-2thiofenkarboxamid,
    3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2hydroxyethyl)-4,6-dimethylfenyl-4,5-dimethyl-2thiofenkarboxamid,
    3-(((4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2,6diacetyl)-4-methylfenyl)-4,5-dimethy1-2-thiofenkarboxamid,
    3-(((4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2methoxyacetyl )-4,6-dimethylf enyl')-4,5-dimethyl-2-thiof enkarboxamid,
    3-(2-(((4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-(4,5dimethylthienyl)karbonyl)amino)-3,5-dimethylfenyl-3-oxopropanoová kyselina,
    3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-glykolyl-4,6-dimethylfenyl)-4,5-dimethy1-2-thiofenkarboxamid,
    3-((( 4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl) amino) sulf onyl) -N- ('2,4dimethy1-6-methylsulfonyl)fenyl-4,5-dimethy1-2-thiofenkarboxamid ,
    3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimethy1-6-((methylamino)sulfonyl)fenyl)-4,5-dimethy1-2-thiofenkarboxamid,
    3-(((4-chlor-3-methy1-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-di-
    232 methyl-6-((dimethylamino)sulfony1)fenyl)-4,5-dimethyl-2thiofenkarboxamid,
    3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2,4-dimethy1-6-(((methylsulfonyl)amino)karbonyl)fenyl)-4, 5-dimethyl2- thiofenkarboxamid,
    3- (((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-N-(2-(2fluoracetyl)-4,6-dimethylfenyl)-4,5-dimethyl-2thiofenkarboxamid,
    N-(6-acetyl-4-methy1-1, 3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlor-3-methyl- 5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4, 5-dimethy1-2-thiofenkarboxamid,
    N-(4-acetyl-6-methyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4,5-dimethy1-2-thiofenkarboxamid,
    Ň- ( 2-acetyl-4,6-dimethylfenyl-3-(((4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-cyklopropy1-2-thiofenkarboxamid, 5-acetyl-(N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-thiofenkarboxamid,
    N-(2-acetyl-4,6-dimethylfeny1-3-(((4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-kyano-2-thiofenkarboxamid,
    N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methy1-5izoxazo lyl ) amino )sulfonyl)-5-(kyanomethyl)-2-thiofenkarboxamid,
    N-( 2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-((( 4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-fluor-2-thiofenkarboxamid,
    N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyí-5izoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-chlor-2-thiofenkarboxamid a N- (2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-5-chlor-3-(((4-chlor-3-methyl5-izoxazolyl)amino)sulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzo.thiof en-2-karboxamid.
  49. 49. Sodná sůl sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 48.
  50. 50. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 49, kterou je N-( 2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl-5-isoxa• · • ·
    233 • 9 9 9 9 • · · · · • · ··· ··· • 9 9 • 9 · · zolyl)amino)sulfonyl)-2-thiofenkarboxamid a
    N- ( 2-acety1-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl~5-isoxazolyl)amino)sulfony1)-5-methy1-2-thiofenkarboxamid.
  51. 51. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 44, kterou je N-( 2-acetyl-4,6-dimethylfenyl )-3-( ( ( 4-chlor-3-^methyl-5-isoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-thiofenkarboxamid a
    N-( 2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-methy1-2-thiofenkarboxamid.
  52. 52. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 44 až 47, přičemž znamená R3 a R4 atom vodíku nebo methylovou skupinu.
  53. 53. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 44 až-47, přičemž znamená R3 a R4 methylovou skupinu.
  54. 54. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 44 až 47, přičemž znamená R3 methylovou skupinu a R4 znamená atom vodíku
  55. 55. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 44 až 47, přičemž znamená R4 methylovou skupinu a R3 znamená atom vodíku
  56. 56. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že.obsahuje sůl sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli nároku 1 až 43 a farmaceuticky vhodný nosič.
  57. 57. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že obsahuje sůl sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli nároku 44 až 45 a farmaceuticky vhodný nosič.
  58. 58. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sůl sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli nároku 56 až 57 a je formulovaný pro orální podání.
  59. 59. Farmaceutický prostředek, vyznačující se
    - 234 t 1 m, že obsahuje sůl sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli nároku 56 až 57 a je formulovaný pro parenterální podání .
  60. 60. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje sůl sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli nároku 56 až 57 a je formulovaný jako tablety nebo kapsle.
  61. 61. Způsob přípravy lyofilizovaného prášku, vyznačující se tím, že se mísí sůl sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až 43 a postačující množství roztoku obsahujícího cukr k vytvoření roztoku, sterilně filtruje výsledný roztok·, zfiltrovaný roztok se k výrobě prášku lyofilizuje.
  62. 62. Způsob přípravy lyofilizovaného prášku, vyznačující se t í m, že se mísí sůl sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 44 až 45 a postačující množství roztoku obsahujícího cukr k vytvoření roztoku, sterilně filtruje výsledný roztok, zfiltrovaný roztok se k výrobě prášku lyofilizuje.
  63. 63. Způsob podle nároku 61 nebo 62, vyznačuj ící se tím, kde cukrem je dextróza nebo sorbitol.
  64. 64. Lyofilizovaný prášek přepravitelný způsobem podle nároku 61 nebo 62.
  65. 65. Prášek podle nároku 64,vyznačující se tím, že obsahuje jako farmaceuticky vhodnou sůl sůl vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku, hydrogenfosfátu, disodiumfosfátu, sodíku nebo zinku.
    0 0
    235
  66. 66. Prášek podle nároku 64, vyznačující se tím, že obsahuje jako farmaceuticky vhodnou sůl sodnou sůl.
  67. 67. Prášek podle nároku 64, vyznačující se t í m, že obsahuje sůl N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2methyl-4,5-(methylendioxy)fenylácetyl]thiofen-3-sulfonamidu.
  68. 68. Kombinace vyznačující se tím, že obsahuje prášek podle nároku 64 a sterilní nádobu obsahující jedinou dávku nebo několik dávek prášku.
  69. 69. Kombinace vyznačující se tím, že nádobou je ampulka, lékovka nebo injekční stříkačka.
  70. 70. Farmaceutický prostředek formulovaný pro podání jediné dávky nebo několika dávek, připravitelný smísením, jediné dávky prášku podle nároku 64 s vodným prostředím.
  71. 71. Farmaceutický prostředek podle nároku 70, vyznačující se tím, že obsahuje sulfonamidové soli přibližně 1 až přibližně 500 mg/ml.
  72. 72. Kombinace vyznač.ující se t í m, že ji tvoří sterilní lékovka obsahující farmaceutický prostředek podle nároku 70.
  73. 73. Kombinace podle nároku 72, vyznačuj ící se t í m, že ji tvoří sterilní lékovka obsahující farmaceutický prostředek pro podání v jedné dávce.
  74. 74. Kombinace podle nároku 73, vyznačuj ící se- t í m, že ji tvoří sterilní lékovka obsahující sterilní vodu k injektování a sulfamidovou sodnou sůl v množství 12,5 mg/ml nebo 25 mg/ml.
  75. 75. Kombinace podle nároku 73, vyznačuj ící tím, že ji tvoří sterilní lékovka obsahující sterilní iXi ·· · ·
    - 236 •··
    99 99 vodu k injektování a sulfamidovou sodnou sůl v množství 12,5 mg/ml nebo 25 mg/ml.
    75 .
    e u j í c přibližně přibližně přibližně přibližně
    Farmaceutický prostředek podle nároku 60, í se t í m, že obsahuje hmotnostně 50 až 100 % sloučeniny obecného vzorce I 0 až 25 % ředidla nebo pojidla 0 až 10% rozptylovacího činidla 0 až 5% mazadla.
  76. 76. Farmaceutický prostředek podle nároku 75, vyznáčující se t í m, že obsahuje jako pojivo mikrokrystalickou celulózu, jako ředidlo laktózu, jako rozptylovací činidlo kroskarmelózu sodnou nebo natriumglykolát škrobu a jako mazadlo stearát hořečnatý.
  77. 77’. Farmaceutický prostředek podle nároku 75, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sodnou sůl N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4,5 (methylendioxy)fenylácetyl]thiofen-3-sulfonamidu.
  78. 78. Způsob léčení nemocí souvisejících s endotelinem, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 56 nebo 57 nebo 75 až 77 postačujícího ke zmírnění jednoho nebo několika příznaků onemocnění.
  79. 79. Způsob léčení nemocí souvisejících s endotelinem podle nároku 78,vyznačujíc! se tím, že se podává účinné množství sodné soli N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4,5-(methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamidu.
  80. 80. Způsob léčení nemocí souvisejících s endotelinem podle nároku 78,vyznačující se tím, že se podává účinné množství sodné soli N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino)sulfonyl)-2υ- '2.(Ίι^·&' -'V'
    237 thiofenkarboxamidu nebo N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-methyl-2-thiofenkarboxamidu.
  81. 81. Způsob léčení nemocí souvisejících s endotelinem jako jsou hypertense, kardiovaskulární onemocnění, astma, pulmonární hypertense, zánětlivé nemoci, oftalmologické choroby, menstruační potíže, porodní stavy, rány, gastroenterické chorobu, selhání ledvin, imunopresianty způsobená ledvinová vasokonstrikce, erythropoeticky způsobené vasokonstrikce, endotoxický Šok, anafylaktický šok a hemorrhadický šok, podle nároku
    78,vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
  82. 82. Výrobek sestávající z obalového materiálu a ze sole sloučeniny podle nároku 1 až 43 uvnitř obalového materiálu, kde sloučenina působí jako antagonist účinků endotelinu, zmírňující symptomy způsobené poruchou endotelinu nebo inhibující vazbu endotelinového peptidů na receptor ET s hodnotou ICso menší než přibližně 10 μΜ a obalový materiál je označen vinětou, která udává, že sůl sloučeniny se používá k antagonizování účinku endotelinu, k inhibování vazby endotelinu na receptor endotelinu nebo k léčení nemocí zprostředkovaných endothelinem.
  83. 83. Výrobek sestávající z obalového materiálu a ze sole sloučeniny podle nároku 44 až 45 uvnitř obalového materiálu, kde sloučenina působí jako antagonist účinků endotelinu, zmírňující symptomy způsobené poruchou endotelinu nebo inhibující vazbu endotelinového peptidů na receptor ET s hodnotou ICso menší než přibližně 10 μΜ a obalový materiál je označen vinětou, která udává, že sůl sloučeniny se používá k antagonizování účinku endotelinu, k inhibování vazby endotelinu na receptor endotelinu nebo k léčení nemocí zprostředkovaných endothelinem.
    238 • ·'· '·· ' .·· • · · · · · · ’>
    • 99 9 ·'· 9
    9 9 9 9' 99'· 99 9 9 9 9 9 9 • 99 99 99 9-9
  84. 84.
    s e
    Výrobek podle t í m, že solí nároku 82 nebo 83, je sodná sůl.
    vyznačuj
  85. 85. Výrobek podle nároku 82 nebo 84, vyznačující se t í m , že solí je N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2[2-methy1-4,5-(methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid.
  86. 86. Výrobek podle nároku 83, vyznačující se t í m , že jako účinnou látku obsahuje
    N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-thiofenkarboxamid a
    N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-methy1-2-thiofenkarboxamid nebo jejich sůl.
  87. 87. Použití solí podle nároku 1 až 43 k ošetřování poruch souvisejících endotelinem.
  88. 88. Použití solí podle nároku 1 až 43 k formulaci léčiv k ošetřování poruch souvisejících endotelinem,
  89. 89. Použití solí podle nároku 44 až 45 k ošetřování poruch souvisejících endotelinem.
  90. 90. Použití solí podle nároku 44 až 45 k formulaci léčiv k ošetřování poruch souvisejících endotelinem.
  91. 91. Lyofilizovaný prášek podle nároku 64, vyznačující se tím, že sloučenou je sodná sůl
    N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)amino)sulfony1) - 2-thiofenkarboxamidu nebo N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino)sulfony1)-5-methy1-2-thiofenkarboxamidu.
  92. 92. Farmaceutický prostředek podle nároku 75, v y znáčů j í c í se tím, že obsahuje sodnou sůl N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-(((4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino)sulfonyl)-2-thiofenkarboxamidu nebo
    239 • · · ·· ·· ··
    N- ( 2-acetyl-4,6-dimethylfenyl )-3-,( (( 4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino)sulfonyl)-5-methyl-2-thiofenkarboxamidu.
  93. 93. Způsob výroby soli alkalického kovu nehyg.roskopického sulfonamidu, vyznačující' se tím, že
    a) se rozpouští sulfonamid v organickém rozpouštědle,
    b) promývá se rozpuštěný volný sulfonamid nasyceným roztokem soli alkalického kovu,
    c) izoluje se sůl sulfonamidu s alkalickým kovem.
  94. 94. Způsob podle nároku 93, v y z n a č u j í c í se t i m , že rozpouštědlem je ethylacetát.
  95. 95. Způsob podle nároku 93, vyznačující se t i m, že alkalickým kovem je sodík, draslík, vápník nebo hořčík.
  96. 96. Způsob podle nároku 95, vyznačující se tím, že alkalickým kovem je sodík.
  97. 97. Způsob podle nároku 96, vyznačující se t i m, že nasyceným roztokem soli alkalického kovu je nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného nebo uhličitanu sodného.
    »
  98. 98. Způsob podle nároku 96, vyznačující se tím, že nasyceným roztokem soli alkalického kovu je nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného.
  99. 99. Způsob podle nároku 93, vyznačující se tím, že se vysuší produkt ze stupně b), koncentruje se, krystaluje se z jednoho nebo z několika organických s vodou nemísitelných rozpouštědel a sulfonamidová soli se izoluje filtrací.
  100. 100. Způsob podle nároku 99, vyznačující se t i m , že organickými s vodou nemísitelnými rozpouštědly je dichlormethan a ether.
  101. 101. Způsob podle nároku 99, vyznačující se
    240 ···« · «· ·· ·· • ·« · · ···· ··· · · · · · · · • · · · » · ······ • · · · · · ··· «»« ·· ·· *· t í m , že organickými, s vodou nemísitelnými rozpouštědly je dichlormethan a ether.
  102. 102. Způsob podle nároku 93, vyznačující se t í m , že volným sulfonamidem je 4-chlor-3-methyl-5-(2-(2-(6methylbenzo[d][1,3]dioxol~5-yl)acetyl)-3-thienylsulfonamido) izoxazol, sodná sůl N2-(3-kyanomethyl-2,4,6-trimethylfenyl)-3(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamidu, sodná sůl N2-(3-acetyloxymethyl-2,4,6-trimethylfenyl)-3-( 4 chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamidu nebo ' sodná sůl N2-(3-hydroxymethyl-2,4,6-trimethylfenyl)-3-(4chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamidu.
  103. 103. Způsob podle nároku 93, vyznačující se t í m , že volným sulfonamidem je 4-chlor-3-methyl-5-(2-(2-(6methylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3-thienylsulfonamido) isoxazol přepravitelný
    a) smísením 5-chlormethyl-6-methylbenzo[d][1,3]dioxolu a aktivovaného hořčíku v tetrahydrofuranu k vytvoření Grignardova činidla,
    b) přidáním N2-methoxy-N2-methyl-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl-2-thiofenkarboxamidu do reakční směsi,
    c) zředěním směsi ze stupně b) postupně koncentrovanou anorganickou kyselinou a organickým rozpouštědlem za vytvoření vodné a organické vrstvy a
    d) vysušením organické vrstvy za získání zbytku, který obsahuje volnou kyselinu.
  104. 104. Sůl alkalického kovu 4-chlor-3-methýl-5-(2-(2-(6-methylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3-thienylsulfonamido)-isoxazolu připravitelná způsobem podle nároku 93.
  105. 105. Sodná sůl 4-chlor-3-methyl-5-(2-(2-(6-methylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acetyl)-3-thienylsulfonamido)isoxazolu připravitelná způsobem podle„f^k^g^TNÍ kanc6lář
CZ0367599A 1997-04-28 1998-04-02 Sulfonamidy k lécení poruch vyvolaných endotelinem CZ301452B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/847,797 US5783705A (en) 1997-04-28 1997-04-28 Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US08/938,444 US6248767B1 (en) 1997-04-28 1997-09-26 Formulation of sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ367599A3 true CZ367599A3 (cs) 2000-02-16
CZ301452B6 CZ301452B6 (cs) 2010-03-10

Family

ID=27126732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0367599A CZ301452B6 (cs) 1997-04-28 1998-04-02 Sulfonamidy k lécení poruch vyvolaných endotelinem

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6432994B1 (cs)
EP (1) EP0980369B1 (cs)
JP (3) JP3455233B2 (cs)
CN (2) CN1636994B (cs)
AP (1) AP9901643A0 (cs)
AT (1) ATE292129T1 (cs)
AU (1) AU749167B2 (cs)
BR (1) BR9812258A (cs)
CA (2) CA2281090C (cs)
CZ (1) CZ301452B6 (cs)
DE (2) DE69829558T2 (cs)
EA (1) EA003993B1 (cs)
EE (1) EE04156B1 (cs)
ES (1) ES2241133T3 (cs)
HU (1) HU227183B1 (cs)
ID (1) ID25921A (cs)
IL (2) IL131318A (cs)
NO (1) NO995221L (cs)
NZ (1) NZ336898A (cs)
OA (1) OA11167A (cs)
PL (1) PL197843B1 (cs)
SG (2) SG100767A1 (cs)
SK (1) SK143399A3 (cs)
TR (3) TR200202738T2 (cs)
WO (1) WO1998049162A1 (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
JP3050424B2 (ja) * 1991-07-12 2000-06-12 塩野義製薬株式会社 ヒトエンドセリンリセプター
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
CA2281090C (en) * 1997-04-28 2005-06-07 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamide compounds and salts for treatment of endothelin-mediated disorders
AU9512298A (en) * 1997-09-30 1999-04-23 Molecular Design International, Inc. Beta3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of using
ES2251200T3 (es) 1998-07-08 2006-04-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh N-arilamidas del acido sulfonilaminocarboxilico sustituidas con azufre, su uso y preparaciones farmaceuticas que las comprenden.
EP1533311B1 (en) * 1999-12-31 2007-04-25 Encysive Pharmaceuticals, Inc Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
AU2456701A (en) * 1999-12-31 2001-07-16 Texas Biotechnology Corporation Pharmaceutical and veterinary uses of endothelin antagonists
MXPA02006461A (es) * 1999-12-31 2003-09-05 Texas Biotechnology Corp Sulfonamidas y derivados de las mismas que modulan la actividad de endotelina.
US6593341B2 (en) 2001-03-29 2003-07-15 Molecular Design International, Inc. β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same
DK1401825T3 (da) * 2001-06-11 2009-11-09 Virochem Pharma Inc Thiophenderivater som antivirale midler mod flavivirus-infektion
US8329924B2 (en) * 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
DE60324104D1 (en) * 2002-01-30 2008-11-27 Amgen Inc Arylsulfonamidobenzylverbindungen
US6596734B1 (en) 2002-10-11 2003-07-22 Molecular Design International, Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists
DE60332482D1 (de) 2002-12-10 2010-06-17 Virochem Pharma Inc Verbindungen und methoden zum behandeln oder vorbeugen von flavivirus infektionen
WO2004058826A1 (ja) * 2002-12-25 2004-07-15 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. ビニル系重合体、ビニル系重合体の製造方法、熱硬化性被覆用組成物、及び塗料
US20060011305A1 (en) * 2003-09-19 2006-01-19 Donald Sandell Automated seal applicator
US7871632B2 (en) * 2004-07-12 2011-01-18 Adventrx Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivering highly water soluble drugs
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
AU2011205048B2 (en) * 2005-05-13 2013-05-02 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
US7569600B2 (en) * 2005-05-13 2009-08-04 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment of prevention of Flavivirus infections
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
US20070219825A1 (en) * 2005-11-23 2007-09-20 Maetzold Derek J Method of managing and reducing side effects associated with exposure to a drug
CA2644578A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-07 Torrent Pharmaceuticals Ltd Novel dual action receptors antagonists (dara) at the ati and eta receptors
AU2007225139A1 (en) * 2006-03-13 2007-09-20 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treatment of diastolic heart failure
EP2001446A2 (en) * 2006-03-13 2008-12-17 Encysive Pharmaceuticals, Inc Formulations of sitaxsentan sodium
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
US8003685B2 (en) 2006-11-15 2011-08-23 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2008118758A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Icagen, Inc. Inhibitors of ion channels
JP2009026126A (ja) * 2007-07-20 2009-02-05 Nec Electronics Corp 半導体装置
SG182138A1 (en) * 2007-10-12 2012-07-30 Astrazeneca Ab Zibotentan composition containing mannitol and/or microcrystalline cellulose
EP2511263A1 (en) 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
US20180187263A1 (en) 2017-01-05 2018-07-05 Iowa State University Research Foundation, Inc. Kits for diagnostic detection and prevention of feedlot bovine respiratory disease
CN106831736A (zh) * 2017-02-15 2017-06-13 浙江华海药业股份有限公司 一种制备帕罗西汀杂质的方法
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201905721D0 (en) 2019-04-24 2019-06-05 Univ Dundee Compounds
KR102823056B1 (ko) 2019-06-18 2025-06-23 화이자 인코포레이티드 벤즈이속사졸 설폰아마이드 유도체
WO2022197658A1 (en) * 2021-03-15 2022-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compounds, compositions, and methods for treating type 2 diabetes and dementia
TW202317555A (zh) 2021-06-22 2023-05-01 日商亞克醫藥股份有限公司 化合物、內皮素a受體拮抗劑及醫藥組合物

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB804036A (en) 1956-03-02 1958-11-05 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of a sulphanilamide of the isoxazole series
US2888455A (en) 1956-09-04 1959-05-26 Shionogi & Co New sulfonamide and process for producing the same
US3225085A (en) 1961-09-15 1965-12-21 Monsanto Co Succinic acid derivatives
US3300488A (en) 1963-12-23 1967-01-24 Shionogi & Co Nu, nu'-bis [4-halogenated-5-alkyl-3-isoxazolylsulfamoyl)-phenyl]-ureas
US3660383A (en) 1968-08-14 1972-05-02 Shionogi & Co Production of iodoisoxazole compounds
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
USRE28819E (en) 1972-12-08 1976-05-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Dialkylated glycol compositions and medicament preparations containing same
GB1473433A (cs) 1975-10-09 1977-05-11 Banyu Pharmaceutical Co Ltd Hi
US4315014A (en) 1980-09-24 1982-02-09 Warner-Lambert Company Antibacterial amide compounds and pharmaceutical composition containing the same
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4358603A (en) 1981-04-16 1982-11-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Acetal stabilized prostaglandin compositions
EP0076072B1 (en) 1981-09-24 1987-05-13 BEECHAM - WUELFING GmbH &amp; Co. KG Sulphonamides
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
EP0194548A3 (de) 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4914112A (en) 1986-06-03 1990-04-03 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Aminoazole derivatives and their production and use
DE3735555A1 (de) * 1987-03-07 1988-09-15 Bayer Ag Aminomethylheterocyclen
NZ225307A (en) * 1987-07-10 1991-06-25 Hoffmann La Roche Heterocyclic containing alkene derivatives and pharmaceutical compositions
US4752613A (en) 1987-08-03 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulphonamidothienylcarboxylic acid compounds
US5464853A (en) 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5571821A (en) 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5112866A (en) * 1988-09-06 1992-05-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Ethanesulfonamide derivatives
US4997836A (en) 1988-11-11 1991-03-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Trisubstituted piperazine compounds, their production and use
WO1990009380A1 (fr) 1989-02-10 1990-08-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'indole, leur preparation et medicament les contenant destine a la prevention et au traitement de la nephrite
US5082838A (en) 1989-06-21 1992-01-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use
JPH0347163A (ja) 1989-06-30 1991-02-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd アントラキノン誘導体およびその製造
US5230999A (en) 1989-07-24 1993-07-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Monoclonal antibody to endothelin-3 or precursor thereof and use thereof
CA2032559C (en) 1989-12-28 2001-11-06 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic cyclic pentapeptides
US5284828A (en) 1990-05-14 1994-02-08 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Peptide compound and its preparation
CA2043741C (en) 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
CA2056142A1 (en) 1990-11-27 1992-05-28 Hirotomo Masuya Pyridopyridazine compounds and their use
CA2059380A1 (en) 1991-01-24 1992-07-25 Yiu-Kuen T. Lam Endothelin receptor antagonists isolated from microbispora
DK0526642T3 (da) 1991-01-29 1998-10-19 Shionogi & Co Triterpenderivat
DE69212011T2 (de) 1991-02-15 1997-01-09 Takeda Chemical Industries Ltd Endothelin Antagoniste
TW270116B (cs) 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
US5382569A (en) 1991-05-16 1995-01-17 Warner-Lambert Company Endotherlin antagonists
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
FR2679906B1 (fr) 1991-07-31 1995-01-20 Adir Nouvelles (isoquinolein-5 yl) sulfonamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB2259450A (en) 1991-09-11 1993-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co Compositions with endothelin antagonist activity
US5198548A (en) 1992-01-30 1993-03-30 Warner-Lambert Company Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof
FR2687675B1 (fr) 1992-01-31 1997-04-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives bicycliques de la pyridine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5378715A (en) 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
TW224462B (cs) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
LT3200B (en) 1992-03-18 1995-03-27 Takeda Chemical Industries Ltd Triazolopyridazine methodfor production thereof and use
US5240910A (en) 1992-04-17 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compounds produced by fermentation
US5514696A (en) 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
NZ247440A (en) 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO1993023404A1 (en) 1992-05-19 1993-11-25 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
ES2042421B1 (es) 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
TW287160B (cs) 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
US5420123A (en) 1992-12-21 1995-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dibenzodiazepine endothelin antagonists
US5352800A (en) 1993-03-11 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Process for the production of a novel endothelin antagonist
US5565485A (en) 1993-03-19 1996-10-15 Merck & Co., Inc. Biphenyl compounds useful or endothelin antagonists
US5334598A (en) 1993-03-19 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5420133A (en) 1993-03-19 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
ES2062943B1 (es) 1993-03-23 1995-11-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas.
CA2121724A1 (en) 1993-04-21 1994-10-22 Toshifumi Watanabe Methods and compositions for the prophylactic and/or therapeutic treatment of organ hypofunction
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
FR2707089B1 (fr) 1993-06-30 1995-08-18 Adir Nouveaux dérivés d'acide phosphonique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5389620A (en) 1993-08-18 1995-02-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
CA2165567A1 (en) 1993-08-19 1995-02-23 Kent Alan Berryman Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone and 2(5h)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelien antagonists
US5965732A (en) 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US5661152A (en) 1993-10-15 1997-08-26 Schering Corporation Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6063911A (en) 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
IL111959A (en) 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3328045B2 (ja) 1994-02-08 2002-09-24 日清製粉株式会社 粉体サンプル調整装置
GB9504854D0 (en) 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE4440066A1 (de) 1994-11-10 1996-05-15 Basf Ag Methin- und Azamethinfarbstoffe auf Basis von Trifluormethylpyridonen
CA2208011A1 (en) 1994-12-20 1996-06-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-and hetaryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
IL116916A (en) 1995-02-06 2000-09-28 Bristol Myers Squibb Co Substituted biphenyl sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5599811A (en) 1995-02-21 1997-02-04 Warner-Lambert Company Benzothiazine dioxides as endothelin antagonists
DE19509950A1 (de) 1995-03-18 1996-09-19 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
ATE243203T1 (de) * 1995-04-04 2003-07-15 Texas Biotechnology Corp Thienyl-, furyl-, pyrrolyl- und biphenylsulfonamide und derivate zur modulation der endothelin-aktivität
UA58494C2 (uk) 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
GB9512697D0 (en) 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5922759A (en) 1996-06-21 1999-07-13 Warner-Lambert Company Butenolide endothelin antagonists
US5846990A (en) 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
JP2000514779A (ja) * 1995-11-17 2000-11-07 ワーナー−ランバート・コンパニー マトリックスメタロプロティナーゼのスルホンアミド阻害剤
TW414792B (en) 1995-12-20 2000-12-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd An arylethensulfonamide derivative having endothelin receptor antagonistic effect and its pharmaceutical composition
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
PT896533E (pt) * 1996-02-22 2004-02-27 Tularik Inc Pentafluorobenzenosulfonamidas e analogos
US5958905A (en) 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
AU1991197A (en) 1996-04-10 1997-10-29 Warner-Lambert Company Endothelin antagonists with ether-linked groups
US6043241A (en) 1996-04-10 2000-03-28 Warner-Lambert Company Ketoacid endothelin antagonists
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
GB9702194D0 (en) * 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
CA2281090C (en) * 1997-04-28 2005-06-07 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamide compounds and salts for treatment of endothelin-mediated disorders
US6313119B1 (en) * 1998-01-23 2001-11-06 Adventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion
US6300341B1 (en) * 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6313123B1 (en) * 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
MXPA02006461A (es) 1999-12-31 2003-09-05 Texas Biotechnology Corp Sulfonamidas y derivados de las mismas que modulan la actividad de endotelina.

Also Published As

Publication number Publication date
IL156977A (en) 2005-03-20
DE69839534D1 (de) 2008-07-03
CA2496680A1 (en) 1998-11-05
TR200202738T2 (tr) 2003-03-21
EA003993B1 (ru) 2003-12-25
DE69829558T2 (de) 2006-02-16
HU227183B1 (en) 2010-09-28
SG100766A1 (en) 2003-12-26
OA11167A (en) 2003-04-29
AU749167B2 (en) 2002-06-20
CN1636994A (zh) 2005-07-13
CA2281090C (en) 2005-06-07
US6458805B2 (en) 2002-10-01
US6683103B2 (en) 2004-01-27
EA199900966A1 (ru) 2000-08-28
US6432994B1 (en) 2002-08-13
ID25921A (id) 2000-11-09
JP2001520643A (ja) 2001-10-30
BR9812258A (pt) 2000-07-25
SG100767A1 (en) 2003-12-26
NO995221L (no) 1999-12-28
JP2003176288A (ja) 2003-06-24
NO995221D0 (no) 1999-10-26
CN1253560A (zh) 2000-05-17
HK1028033A1 (en) 2001-03-02
TR200101905T2 (tr) 2002-06-21
US20020091270A1 (en) 2002-07-11
HUP0001442A2 (hu) 2001-11-28
CN1179961C (zh) 2004-12-15
NZ336898A (en) 2001-10-26
TR199902401T2 (xx) 2000-08-21
EP0980369B1 (en) 2005-03-30
CZ301452B6 (cs) 2010-03-10
CA2281090A1 (en) 1998-11-05
EE9900469A (et) 2000-06-15
IL156977A0 (en) 2004-02-08
US20010039289A1 (en) 2001-11-08
DE69829558D1 (de) 2005-05-04
JP3455233B2 (ja) 2003-10-14
IL131318A (en) 2004-08-31
AP9901643A0 (en) 1999-10-02
JP4256150B2 (ja) 2009-04-22
IL131318A0 (en) 2001-01-28
WO1998049162A1 (en) 1998-11-05
EE04156B1 (et) 2003-10-15
ATE292129T1 (de) 2005-04-15
JP2008074875A (ja) 2008-04-03
SK143399A3 (en) 2000-05-16
PL336290A1 (en) 2000-06-19
CN1636994B (zh) 2010-05-12
ES2241133T3 (es) 2005-10-16
AU6950498A (en) 1998-11-24
EP0980369A1 (en) 2000-02-23
PL197843B1 (pl) 2008-05-30
HUP0001442A3 (en) 2001-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ367599A3 (cs) Sulfonamidy k léčení poruch vyvolaných endotelinem
KR100527620B1 (ko) 소수성 유리 설폰아미드의 알칼리 금속 염의 제조방법
AU711968B2 (en) Thienyl-, furyl-, pyrrolyl- and biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6331637B1 (en) N-Alkyl, N-Alkenyl, N-Alkynyl, N-Aryl and N-fused bicyclo or tricyclo thienyl-, furyl-,and Pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CA2395684C (en) Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
HK1072606A (en) Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
HK1072607A (en) Process for preparing alkali metal salts of hydrophobic sulfonamides

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120402