KR100527620B1

KR100527620B1 - 소수성 유리 설폰아미드의 알칼리 금속 염의 제조방법

Info

Publication number: KR100527620B1
Application number: KR10-2003-7002757A
Authority: KR
Inventors: 우쳉데; 블록나탈리; 코간티모씨; 켈러케런; 우다드패트리샤
Original assignee: 엔싸이시브 파마슈티칼즈 인코퍼레이티드
Priority date: 1997-04-28
Filing date: 1998-04-02
Publication date: 2005-11-15
Also published as: JP2008208143A; EP1498418A1; KR20010020362A; KR20040004368A; KR100400795B1; PL200860B1; US5783705A; EP1498418B1; US6248767B1; EE200300214A; CZ300859B6; EP1498419A1

Abstract

티에닐-, 푸릴- 및 피롤릴-설폰아미드, 설폰아미드의 약제학적으로 허용되는 염, 염의 제형 및 설폰아미드, 및 상기 제형 및 설폰아미드를 사용하여 펩타이드의 엔도텔린 계열의 활성을 조절하거나 변화시키는 방법을 제공한다. 특히, N-(이속사졸릴)티에닐설폰아미드, N-(이속사졸릴)푸릴설폰아미드 및 N-(이속사졸릴)피롤설폰아미드의 나트륨 염의 제형을 제공한다. 소수성 설폰아미드의 알칼리 금속 염을 제조하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 유리 설폰아미드를 포화 알칼리 금속 염 용액의 존재하에 유기 용매에 용해시키는 단계 및 형성된 설폰아미드 염을 유기 상으로부터 회수하는 단계를 포함한다.

Description

소수성 유리 설폰아미드의 알칼리 금속 염의 제조 방법{Process of preparing alkali metal salts of hydrophobic free sulfonamides}

관련된 특허원

미국 국내 단계 목적으로, 본원은 "엔도텔린-매개된 질환 치료용 설폰아미드의 제형"이란 발명의 명칭으로 1997년 9월 27일에 출원된 블록(Blok) 등의 미국 특허원 제08/938,444호의 부분 연속 출원이다. 본원은 또한 "소수성 설폰아미드의 알칼리 금속 염의 제조 방법"이란 발명의 명칭으로 1997년 4월 28일에 출원된 블록 등의 미국 특허원 제08/847,797호의 부분 연속 출원이기도 하다. 국제 단계 목적으로, 상기에서 인용된 2개의 특허원을 우선권으로 주장한다.

본원은 "엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1997년 9월 27일에 출원된 우(Wu) 등의 미국 특허원 제08/938,325호와 관련되고, 또한 "엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1997년 9월 27일에 출원된 우 등의 국제 출원 제PCT/US97/17402호와 관련된다. 본원은 "엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1996년 9월 27일에 출원된 챤(Chan) 등의 미국 특허원 제08/721,183호와 관련되고; 또한 "엔도텔린의 활성을 조절하는 티에닐-, 푸릴-, 피롤릴- 및 비페닐설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1996년 4월 4일에 출원된 챤 등의 국제 출원 제PCT/US96/04759호와 관련되고; 또한 "엔도텔린의 활성을 조절하는 티에닐-, 푸릴- 및 피롤릴설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1995년 6월 6일에 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/477,223호, 현재 미국 특허 제5,594,021호와 관련되고; 또한 "엔도텔린의 활성을 조절하는 티에닐-, 푸릴- 및 피롤릴설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1995년 4월 4일에 출원되어 현재 포기된 챤 등의 미국 특허원 일련번호 제08/417,075호와 관련되고; "엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1994년 5월 20일에 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/247,072호, 현재 미국 특허 제5,571,821호와 관련되고; 또한 "엔도텔린의 활성을 조절하는 티오페닐-, 푸릴- 및 피롤릴설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1994년 4월 5일에 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/222,287호, 현재 미국 특허 제5,591,761호와 관련되고; 상기 특허원의 각각은 "엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(4-할로-이속사졸릴)-설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1993년 10월 21일에 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/142,552호, 현재 미국 특허 제5,514,691호; "엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(5-이속사졸릴)비페닐설폰아미드, N-(3-이속사졸릴)비페닐설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1993년 10월 21일에 출원된 챤 등의 미국 특허원 일련번호 제08/142,159호, 현재 미국 특허 제5,464,853호; 및 "엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(5-이속사졸릴)-벤젠설폰아미드, N-(3-이속사졸릴)-벤젠설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1993년 10월 21일에 출원되고 현재 포기된 챤 등의 미국 특허원 제08/142,631호와 관련된다.

가능한 경우, 상기한 특허원 각각의 주제를 완전히 본원에 참조로 인용한다.

본 발명은 펩타이드의 엔도텔린 계열의 활성을 조절하는, 포유동물에게 투여하기 위한 화합물 및 이의 제형에 관한 것이다. 특히, 엔도텔린-매개된 질환 치료용으로 투여하기 위한 설폰아미드 및 설폰아미드 화합물의 제형, 특히 설폰아미드 화합물의 나트륨 염을 제공한다. 또한, 소수성 설폰아미드의 알칼리 금속 염을 제조하는 방법을 제공한다.

혈관 내피는 내피-유래된 혈관수축제 펩타이드, 엔도텔린(ET)[참고 문헌: 예를 들어, Vanhoutte et al.(1986) Annual Rev. Physiol. 48: 307-320; Furchgott 및 Zawadski(1980) Nature 288: 373-376]을 포함한 각종 혈관작용성 물질을 방출한다. 돼지 대동맥 내피 세포의 배양물 상등액에서 처음으로 확인된 엔도텔린[참고 문헌: Yanagisawa et al.(1988) Nature 332: 411-415]은 강력한 21개의 아미노산 펩타이드 혈관수축제이다. 이는 공지된 가장 강력한 혈압증진제이고 내피, 기관, 신장 및 뇌를 포함한 다수의 세포 유형에 의해 생산된다. 엔도텔린은 내인성 프로테아제에 의해 분해되는 시그날 서열을 함유하여 38개(사람) 또는 39개(돼지) 아미노산 펩타이드를 생성시키는 203개의 아미노산 전구체 프리프로엔도텔린으로서 합성된다. 빅 엔도텔린으로 불리는 상기 중간체는 생체내에서 금속-의존성 중성 프로테아제인 것으로 보이는 추정 엔도텔린-전환 효소(ECE)에 의해 성숙한 생물학적 활성 형태로 진행된다[참고 문헌: 예를 들어, Kashiwabara et al.(1989) FEBS Lttrs. 247: 337-340]. 분해는 생리학적 반응의 유도에 필요하다[참고 문헌: 예를 들어, von Geldern et al.(1991) Peptide Res. 4: 32-35]. 돼지 대동맥 내피 세포에서, 39개의 아미노산 중간체인, 빅 엔도텔린은 Trp²¹-Val²² 결합에서 가수분해되어 엔도텔린-1- 및 C-말단 단편을 생성시킨다. 유사한 분해는 38개의 아미노산 중간체로부터 사람 세포에서 발생한다. 강력한 혈관수축제 활성을 나타내는 3개의 별개의 이소펩타이드, 엔도텔린-1, 엔도텔린-2 및 엔도텔린-3이 확인되어 있다.

3개의 이소펩타이드 엔도텔린-1, 엔도텔린-2 및 엔도텔린-3의 계열은 3개의 유전자에 의해 암호화된다[참고 문헌: Inoue et al.(1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 2863-2867; Saida et al.(1989) J. Biol. Chem. 264: 14613-14616]. 3개의 사람 유전자의 뉴클레오티드 서열은 성숙한 21개의 아미노산 펩타이드를 암호화하는 영역내에 고도로 보존되고 펩타이드의 C-말단 부분은 동일하다. 엔도텔린-2는 (Trp⁶, Leu⁷) 엔도텔린-1-이고 엔도텔린-3은 (Thr², Phe⁴, Thr⁵, Tyr⁶, Lys⁷, Tyr¹⁴) 엔도텔린-1-이다. 따라서, 상기 펩타이드는 C-말단 끝에서 고도로 보존된다. 배양된 내피 세포로부터의 엔도텔린의 방출은 각종 화학 및 물리적 자극에 의해 조절되고 전사 및/또는 해독의 수준으로 조절되는 것으로 보인다. 엔도텔린-1을 암호화하는 유전자의 발현은 아드레날린, 트롬빈 및 Ca²⁺이온투과담체를 포함한 화학적 자극에 의해 증가된다. 내피로부터의 엔도텔린의 생성 및 방출은 안지오텐신 II, 바소프레신, 내독소, 사이클로스포린 및 이외의 인자[참고 문헌: Brooks et al.(1991) Eur. J. Pharm. 194: 115-117]에 의해 자극되고 산화질소에 의해 억제된다. 내피 세포는 아세틸콜린 및 브래드키닌과 같은 혈관활성제에 의해 자극할 경우 산화질소 또는 관련된 물질[참고 문헌: Palmer et al.(1987) Nature 327: 524-526]을 포함한 단명 내피-유도된 이완 인자(EDRF)를 분비하는 것으로 보인다. 엔도텔린-유도된 혈관수축작용은 또한 심방의 나트륨이뇨성 펩타이드(ANP)에 의해 약화된다.

엔도텔린 펩타이드는 시험관내 및 생체내에서 다수의 생물학적 활성을 나타낸다. 엔도텔린은 래트의 생체내 및 분리된 혈관 평활근 제제에서 강력하고 지속된 혈관수축작용을 유발하고; 이는 또한 관류된 혈관상으로부터의 에이코사노이드및 내피-유도된 이완 인자(EDRF)의 방출을 유발한다. 엔도텔린-1의 정맥내 투여 및 혈관 및 다른 평활근 조직에의 시험관내 첨가는 장기간 혈압증진 작용 및 수축을 각각 유발한다[참고 문헌: 예를 들어, Bolger et al.(1991) Can. J. Physiol. Pharmacol. 69: 406-413]. 분리된 혈관 스트립에서, 예를 들어, 엔도텔린-1은 강력하고(EC₅₀=4×10^-10M), 서서히 작용하나, 지속적인 수축제이다. 생체내에서, 단일 투여량은 약 20 내지 30분내에 혈압을 상승시킨다. 엔도텔린-유도된 혈관수축작용은 공지된 신경전달물질 또는 호르몬 인자에 대한 길항제에 의해 영향을 받지 않지만, 칼슘 채널 길항제에 의해 무효화된다. 그러나, 칼슘 유입은 엔도텔린에 대한 장기간 수축 반응에 필요한 것으로 보이기 때문에 칼슘 채널 길항제의 작용은 거의 칼륨 유입 억제의 결과인 것 같다.

또한, 엔도텔린은 기니아 피그 대동맥내에서 레닌 방출을 중재하고, ANP 방출을 자극하고 포지티브 변력 작용을 유도한다. 폐에서, 엔도텔린-1은 강력한 기관지수축제로서 작용한다[참고 문헌: Maggi et al.(1989) Eur. J. Pharmacol. 160 : 179-182]. 엔도텔린은 신장 혈관 내성을 증가시키고, 신장 혈류를 감소시키고 사구체 여액 비율을 감소시킨다. 이는 신사구체 맥관막 세포에 대한 유효한 미토겐이고 상기 세포내에서 포스포이노사이드 캐스케이드를 유발한다[참고 문헌: Simonson et al.(1990) J. Clin. Invest. 85: 790-797].

혈관계내 및 장, 심장, 폐, 신장, 비장, 부신 및 뇌를 포함한 다른 조직내에 엔도텔린에 대한 특이적 고친화 결합 부위(2-6×10^-10M의 범위의 분해 상수)가 존재한다. 결합은 카테콜라민, 혈관작용성 펩타이드, 뉴로톡신 또는 칼슘 채널 길항제에 의해 억제되지 않는다. 엔도텔린은 다른 자율신경계 수용체 및 전압 의존성 칼슘 채널과는 상이한 수용체와 결합하고 상호작용한다. 경쟁적 결합 연구는 엔도텔린 이소펩타이드에 대해 상이한 친화성을 갖는 다수의 부류의 수용체가 존재한다는 것을 제시한다. 뱀에 물린 상처에서 심각한 관상동맥의 혈관경련을 유발하는 뱀 아트락타스피스 에인가덴시스(Atractaspis eingadensis)의 독으로부터의 펩타이드 독소의 일군인 사라포톡신은 엔도텔린-1에 대해 구조 및 기능적 상동성을 가지며 동일한 심장 막 수용체에 경쟁적으로 결합한다[참고 문헌: Kloog et al.(1989) Trends Pharmacol. Sci. 10: 212-214].

ET_A 및 ET_B로 명명되는 2개의 별개의 엔도텔린 수용체가 확인되어 있으며 각각의 수용체를 암호화하는 DNA가 분리되어 있다[참고 문헌: Arai et al.(1990) Nature 348: 730-732; Sakurai et al.(1990) Nature 348: 732-735]. 클로닝된 DNA에 의해 암호화되는 단백질의 아미노산 서열을 기초로 하여, 각각의 수용체는 7개의 막 스패닝 도메인을 함유하고 G-단백질-커플링된 막 단백질에 대한 구조적 유사성을 나타내는 것으로 보인다. 수용체 둘다를 암호화하는 메신저 RNA는 심장, 폐, 신장 및 뇌를 포함한 각종 조직내에서 검출되었다. 수용체 아유형의 분포는 조직 특이적이다[참고 문헌: Martin et al.(1989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 162 : 130-137]. ET_A 수용체는 엔도텔린-1에 선택성인 것으로 보이며 심장혈관 조직에서 우세하다. ET_B 수용체는 중추신경계 및 신장을 포함한 비심장혈관 조직내에서 우세하고 3개의 엔도텔린 이소펩타이드와 상호작용한다[참고 문헌: Sakurai et al.(1990) Nature 348: 732-734]. 또한, ET_A 수용체는 혈관 평활근내에서 발생하고, 혈관수축작용과 관련되고 심장혈관, 신장 및 중추신경계 질환과 관련되나; ET_B 수용체는 혈관 내피에 위치하고, 혈관확장과 관련되고[참고 문헌: Takayanagi et al.(1991) FEBS Lttrs. 282: 103-106] 기관지수축 질환과 관련된다.

수용체 유형의 분포 및 각각의 수용체 유형에 대한 각각의 이소펩타이드의 차별적인 친화성으로 인해, 엔도텔린 이소펩타이드의 활성은 상이한 조직에서 달라진다. 예를 들어, 엔도텔린-1은 엔도텔린-3보다 40배 내지 700배 더 강력하게 심장혈관 조직에서의 ¹²⁵I-표지된 엔도텔린-1 결합을 억제한다. 비-심장혈관 조직, 예를 들어, 신장, 부신 및 소뇌에서의 ¹²⁵I-표지된 엔도텔린-1 결합은 엔도텔린-1 및 엔도텔린-3에 의해 동일한 범위로 억제되며, 이는 ET_A 수용체가 심장혈관 조직에서 우세하고 ET_B 수용체가 비-심장혈관 조직에서 우세함을 나타낸다.

엔도텔린 혈장 수준은 특정 질환 상태에서 상승한다[참고 문헌: 예를 들어, 명세서 전체가 본원에 참고로 인용되어 있는 국제 PCT 출원 제WO 94/27979호 및 미국 특허 제5,382,569호]. 건강한 사람에서 엔도텔린-1 혈장 수준은 방사성면역검정(RIA)에서 측정한 바 약 0.26-5pg/ml이다. 엔도텔린 및 이의 전구체, 빅 엔도텔린의 혈액 수준은 쇽, 심근경색증, 혈관경련성 협심증, 신장 기능부전증 및 각종 결합 조직 질환에서 상승된다. 혈액투석 또는 신장 이식을 겪거나 심장성 쇽을 앓는 환자에서, 35pg/ml만큼 높은 심근경색증 또는 폐순환 승압증 수준이 관찰되었다[참고 문헌: Stewart et al.(1991) Annals Internal Med. 114: 464-469]. 엔도텔린은 전신적이라기보다는 국부적인 조절 인자로 보이므로, 내피/평활근 경계면에서의 엔도텔린 수준은 순환하는 수준보다 더 높다.

엔도텔린의 상승된 수준은 또한 허혈성 심장 질환을 앓는 환자에서 관찰되었다[참고 문헌: Yasuda et al.(1990) Amer. Heart J. 119: 801-806, Ray et al.(1992) Br. Heart J. 67: 383-386]. 순환하는 조직 엔도텔린 면역반응성은 진행된 아테롬성 동맥경화증을 앓고 있는 환자에서 2배 이상 증가된다[참고 문헌: Lerman et al.(1991) New Engl. J. Med. 325: 997-1001]. 증가된 엔도텔린 면역반응성은 또한 버거병[Kanno et al.(1990) J. Amer. Med. Assoc. 264: 2868] 및 레이노 현상[참고 문헌: Zamora et al.(1990) Lancet 336: 1144-1147]과 관련이 있다. 증가된 순환하는 엔도텔린 수준은 경피 트랜스루미날 관상동맥 혈관형성증(PTCA)을 앓는 환자[참고 문헌: Tahara et al.(1991) Metab. Clin. Exp. 40: 1235-1237; Sanjay et al.(1991) Circulation 84(Suppl. 4): 726], 및 폐순환 승압증을 앓는 사람[참고 문헌: Miyauchi et al.(1992) Jpn. J. Pharmacol. 58: 279P; Stewart et al.(1991) Ann. Internal Medicine 114: 464-469]에서 관찰된다. 이와 같이, 증가된 엔도텔린 수준 및 다수의 질환 상태와의 상관관계를 지지하는 임상적 사람 데이터가 있다.

엔도텔린 효능제 및 길항제

엔도텔린은 특정 질환 상태와 관련이 있고 다수의 생리학적 작용과 관련되기 때문에, 엔도텔린-관련된 활성, 예를 들어, 엔도텔린-수용체 상호작용 및 혈관수축제 활성을 방해하거나 증강시킬 수 있는 화합물이 관심의 대상이다. 예를 들어, BE-18257B로 명명된 스트렙토마이세스 미사키엔시스(Streptomyces misakiensis)의 발효 생성물은 ET_A 수용체 길항제로서 확인되었다. BE-18257B는 심장혈관 조직에서 농도-의존성 방식(IC₅₀이 대동맥 평활근에서 1.4μM, 심실막에서 0.8μM 및 배양된 대동맥 평활근 세포에서 0.5μM)으로 ¹²⁵I-표지된 엔도텔린-1 결합을 억제하나 ET_B 수용체가 100μM에 이르는 농도에서 우세한 조직에서 수용체에의 결합을 억제하지 못하는 사이클릭 펜타펩타이드, 사이클로(D-Glu-L-Ala-allo-Ile-L-Leu-D-Trp)이다. BE-18257B와 관련된 사이클릭 펜타펩타이드, 예를 들어, 사이클로(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)(BQ-123)은 합성되어 있고 ET_A 수용체 길항제로서 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다[참고 문헌: 미국 특허 제5,114,918호, Ishikawa et al.; 및 EP A1 0 436 189, BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD(1991년 10월 7일)]. 이러한 엔도텔린-1의 사이클릭 펩타이드의 엔도텔린-특이적 수용체에의 결합에 의한 억제를 측정하는 연구는 상기 사이클릭 펩타이드가 ET_A 수용체에 우선적으로 결합된다는 것을 보여준다. 이외의 펩타이드 및 비-펩타이드성 ET_A 길항제가 확인되어 있다[참고 문헌: 예를 들어, 제5,352,800호, 제5,334,598호, 제5,352,659호, 제5,248,807호, 제5,240,910호, 제5,198,548호, 제5,187,195호, 제5,082,838호]. 이들은 이외의 사이클릭 펜타펩타이드, 아실트리펩타이드, 헥사펩타이드 유사체, 특정 안트라퀴논 유도체, 인단카복실산, 특정 N-피리미닐벤젠설폰아미드, 특정 벤젠설폰아미드 및 특정 나프탈렌설폰아미드를 포함한다[참고 문헌: Nakajima et al.(1991) J. Antibiot. 44: 1348-1356; Miyata et al.(1992) J. Antibiot. 45: 74-8; Ishikawa et al.(1992) J. Med. Chem. 35: 2139-2142; 미국 특허 제5,114,918호, Ishikawa et al.; EP A1 0 569 193; EP A1 0 558 258; EP A1 0 436 189, BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD(1991년 10월 7일); 캐나다 특허원 제2,067,288호; 캐나다 특허원 제2,071,193호; 미국 특허 제5,208,243호; 미국 특허 제5,270,313호; 미국 특허 제5,612,359호; 미국 특허 제5,514,696호; 미국 특허 제5,378,715호, Cody et al.(1993) Med. Chem. Res. 3: 154-162; Miyata et al.(1992) J. Antibiot. 45: 1041-1046; Miyata et al.(1992) J. Antibiot. 45: 1029-1040; Fujimoto et al.(1992) FEBS Lett. 305: 41-44; Oshashi et al.(1992) J. Antibiot 45: 1684-1685; EP A1 0 496 452; Clozel et al.(1993) Nature 365: 759-761; 국제특허출원 제WO93/08799호; Nishikibe et al.(1993) Life Sci. 52: 717-724: 및 Benigni et al.(1993) Kidney Int. 44: 440-444]. 엔도텔린 펩타이드 길항제인 다수의 설폰아미드가 또한 미국 특허 제5,464,853호, 제5,594,021호, 제5,591,761호, 제5,571,821호, 제5,514,691호, 제5,464,853호, 국제 PCT 출원 제WO96/31492호 및 국제 PCT 출원 제WO97/27979호에 기술되어 있다.

일반적으로, 확인된 화합물은 시험관내 검정에서 ET_A길항제로서 약 50 내지 100μM 이하 정도의 농도에서 활성을 갖는다. 다수의 이러한 화합물은 또한 생체내 동물 모델에서 활성을 갖는 것으로 나타났다.

치료제로서의 엔도텔린 길항제 및 효능제

엔도텔린의 다수의 생리학적 작용 및 특정 질환과의 이의 관계의 관점에서, 엔도텔린은 상기 병리생리학 상태에서 중요한 역할을 하는 것으로 간주된다[참고 문헌: 예를 들어, Saito et al.(1990) Hypertension 15: 734-738; Tomita et al.(1989) N. Engl. J. Med. 321: 1127; Kurihara et al.(1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13(Suppl. 5): S13-S17; Doherty(1992) J. Med. Chem. 35: 1493-1508; Morel et al.(1989) Eur. J. Pharmacol. 167: 427-428]. 엔도텔린 펩타이드 계열의 기능 및 구조에 관한 보다 상세한 지식은 상기 상태의 진행 및 치료에서 병식을 제공하여야 한다.

약제학적으로 허용되는 비히클내의 이들 화합물의 적합한 제형은 상기 방식으로 화합물을 사용하기 위해 필요하다.

엔도텔린 길항제 또는 효능제 활성을 평가하는 표준 시험관내 검정에서 10^-4 이하 정도의 IC₅₀ 또는 EC₅₀ 농도에서 활성을 나타내는 화합물은 약리학적 유용성을 갖는 것으로 인지되어 있다[참고 문헌: 미국 특허 제5,352,800호, 제5,334,598호, 제5,352,659호, 제5,248,807호, 제5,240,910호, 제5,198,548호, 제5,187,195호, 제5,082,838호]. 이러한 활성 때문에, 상기 화합물은 고혈압증, 예를 들어, 말초 순환 부전증, 심장 질환, 예를 들어, 협심증, 심근증, 아테롬성 동맥경화증, 심근경색증, 폐순환 승압증, 혈관경련, 혈관 재협착증, 레이노병, 뇌 발작, 예를 들어, 뇌 동맥 경련, 뇌 허혈, 지방막하 출혈후 후기 상 뇌 경련, 천식, 기관지수축, 신장 기능부전증, 특히 허혈후 신장 기능부전증, 사이클로스포린 신장독성, 예를 들어, 급성 신장 기능부전증, 및 이외의 염증성 질환, 엔도텔린에 의해 또는 이와 관련하여 유발되는 내독소 쇽, 및 엔도텔린이 관련된 이외의 질환의 치료에 유용하다. 상기한 바와 같이, 다수의 화합물, 특히 설폰아미드 화합물은 유효한 엔도텔린 길항제이고, 따라서, 이상적인 임상적 대상이다. 임상적 사용시, 안정한 제형 및 각종 투여 경로에 적합한 제형이 필요한다.

상기 설폰아미드를 제조하는 현행 방법은 특정 단점이 있다. 예를 들어, 합성 경로 중 특정 단계는 중간체의 이량체화를 일으켜 수율 및 순도를 감소시키는 것으로 공지되어 있다. 둘째, 상기 화합물이 소수성이기 때문에, 정제가 곤란하여, 전형적으로, 분취 HPLC 또는 칼럼 크로마토그래피의 실행불가능한 사용이 필요하다. 마지막으로, 현행 방법은 소수성 유리 설폰아미드의 제조에 제한되어 있어, 설폰아미드는 수성계 약제학적 조성물로 제형화하기에 곤란하다. 금속 수산화물 또는 메톡사이드를 사용하여 유리 설폰아미드를 유용한 알칼리 금속 염으로 전환시키고자 하는 시도는 화합물의 분해를 유도할 수 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 하나 이상의 엔도텔린 펩타이드의 생물학적 활성을 조절하는 능력을 갖는 화합물의 제형을 제공하는 것이다. 또 다른 목적은 특이적 엔도텔린 길항제로서의 용도를 갖는 화합물의 제형을 제공하는 것이다. 또 다른 목적은 엔도텔린 펩타이드와 ET_A 또는 ET_B 수용체와의 상호작용을 특이적으로 방해하거나 억제하는 화합물의 제형을 제공하는 것이다. 이러한 제형은 엔도텔린-매개된 질환 및 장애 치료용 치료제로서 유용하여야 한다. 또한, 당해 분야에서는 목적하는 설폰아미드의 염을 제조하는 실용적이고 유효한 방법이 지속적으로 요망되고 있다.

설폰아미드 화합물의 염

본원에 제공된 제형 및 방법에 사용하기 위한 설폰아미드 유도체, 및 설폰아미드 유도체를 제조하는 방법을 제공한다. 설폰아미드 유도체는 엔도텔린 수용체 길항제로서 유용하다. 설폰아미드의 염, 에스테르, 산 및 염기, 용매화물, 수화물 및 전구약물을 포함한 약제학적으로 허용되는 유도체가 관심의 대상이다. 특히, 상응하는 중성 화합물을 함유하는 제형보다 예상외로 높은 안정성을 갖는 제형을 제공하는 중성 설폰아미드 화합물의 유도체를 제공한다. 염, 특히, 알칼리 금속 염이 바람직하고, 보다 바람직하게는 생성된 화합물이 나트륨 염이고 생성된 화합물이 인산수소나트륨 염인 중탄산나트륨을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 나트륨 화합물로부터 제조된 염을 포함한 나트륨 염이 보다 바람직하다. 각각의 화합물의 나트륨 염이 가장 바람직하다.

염 유도체는 나트륨 염, 칼륨 염, 리튬 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염; 전이 금속 염, 예를 들어, 아연 염, 구리 염, 금 염 및 은 염, 및 이외의 금속 염, 예를 들어, 알루미늄 염; 암모늄 및 치환된 암모늄 염 및 유기 아민 염, 예를 들어, 하이드록시알킬 및 알킬아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 양이온 및 다가양이온의 짝이온 염; 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 부티레이트, 발레레이트 및 푸마레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 유기 산의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 산의 상응하는 에스테르가 또한 본원에서 고려된다.

바람직한 염은 다음과 같다: 트리플루오로아세테이트를 포함한 아세테이트, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 이외의 하이드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 이외의 알킬 아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 인산수소나트륨, 인산이나트륨, 나트륨, 아연, 바륨, 금, 은 및 비스무트의 염. 알칼리 금속 염, 특히 나트륨 염이 본원에서 바람직하다.

설폰아미드로부터 제조된 유도체, 특히 염, 바람직하게는 나트륨 염은 화학식 1을 갖는다.

이러한 설폰아미드는 미국 특허 제5,464,853호, 제5,594,021호, 제5,591,761호, 제5,571,821호, 제5,514,691호, 제5,464,853호, 통상적으로 승인된 공계류중인 미국 특허원 제08/721,183호, 및 통상적으로 승인된 국제 PCT 공개 공보 제WO 96/31492호 및 제WO 97/27979호에 기술되어 있는 것들이다.

특정 실시양태에서, 설폰아미드 염은, 단, 염이 4-클로로-3-메틸-5-(2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세틸)-3-티에닐설폰아미도)이속사졸, 나트륨 염; N²-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드, 나트륨 염; N²-(3-아세틸옥시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드, 나트륨 염; 또는 N²-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드, 나트륨 염이 아니도록 선택한다.

특히, 화학식 1의 설폰아미드는 Ar¹이 치환되거나 비치환된 알킬이거나 5원 또는 6원의 치환되거나 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족 환, 특히 3- 또는 5-이속사졸릴 및 피리다지닐, 및 또한 예를 들어, 티아졸릴, 예를 들어, 2-티아졸릴, 피리미디닐, 예를 들어, 2-피리미디닐, 또는 치환된 벤젠 그룹, 예를 들어, 아릴옥시 치환된 벤젠 그룹이거나, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄소환 또는 헤테로사이클릭 환인 것들이다. Ar¹은 특정 실시양태에서 다음과 같은 그룹으로부터 선택된다:

상기식에서, R은 H, NH₂, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알킬카보닐, 포르밀, 방향족 또는 헤테로방향족 그룹, 알콕시알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 할로알킬, 할로아릴, 카보닐이고, 여기서, 아릴 및 알킬 잔기는 비치환되거나 상기한 그룹 중 어느 것으로 치환되고, 탄소수 약 1 내지 약 10-12, 바람직하게는 1 내지 약 5 또는 6의 직쇄 또는 측쇄이다. R은 바람직하게는 H, NH₂, 할라이드, CH₃, CH₃O 또는 또 다른 방향족 그룹이다.

이속사졸이 4-할로-이속사졸, 4-고급 알킬(C₈ 내지 C₁₅)-이속사졸이 아니거나, 화합물이 설폰아미드-결합된 페닐 그룹 상의 2 또는 6위치에서 비치환된 4-비페닐이 아닌 한, Ar¹이 N-(5-이속사졸릴) 또는 N-(3-이속사졸릴)일 경우 Ar²가 페닐 또는 나프닐이 아닌 것을 제외하고는, Ar²는 생성된 설폰아미드가 약 100μM 미만의 농도에서 엔도텔린 펩타이드의 엔도텔린 수용체에의 결합을 설폰아미드의 부재하에서의 결합과 비교하여 50%로 결합을 억제하도록 하는 그룹이다.

특히, Ar²는 나프틸, 페닐, 비페닐, 퀴놀릴, 스티릴, 티에닐, 푸릴, 이소퀴놀릴, 피롤릴, 벤조푸릴, 피리디닐, 티아나프틸, 인돌릴, 알킬 및 알케닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 상기 단서를 조건으로 하는 그룹 중 하나로부터 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 그룹이다. 설폰아미드 그룹을 포함한, 치환체로서 지적된 부분은 변할 수 있다는 것은 당연하다. 따라서, 예를 들어, 본원의 화합물은 티오펜-3-설폰아미드 및 티오펜-2-설폰아미드를 포함하는 그룹을 포함한다.

설폰아미드는 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 설폰아미드, 예를 들어, 벤젠 설폰아미드, 나프탈렌 설폰아미드 및 티오펜 설폰아미드이다. 특히 바람직한 설폰아미드는 N-이속사졸릴 설폰아미드이다. 상기 설폰아미드 중에서 보다 특히 바람직한 설폰아미드는 Ar²가 1개 환, 복수개 환 또는 융합된 환, 전형적으로 2개 또는 3개 환 및 환 또는 환들내에 1개 또는 2개 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클인 것들이다.

바람직한 설폰아미드 유도체, 바람직한 나트륨 염에서, Ar²는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 또는 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴 그룹 또는 4-비페닐 그룹의 하기한 바와 같은 유도체 또는 유사체인 벤조푸릴, 티아나프닐 또는 인돌릴과 같은 그룹이고, Ar¹은 바람직하게는 N-(5-이속사졸릴) 또는 N-(3-이속사졸릴)이다. 본원에서 가장 관심있는 것은 염, 특히 나트륨 염, 예를 들어, Ar²가 페닐아세틸-치환된 티에닐, 푸릴, 피롤릴 그룹인 화합물의 나트륨 염이다. 이들 중 염, 특히 나트륨 염으로서는 Ar²가 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴인 것, 특히 Ar²가 페닐아세틸로 치환되고 Ar¹이 이속사졸릴인 것들이 바람직하다.

특정 실시양태에서, 바람직한 염은 4-클로로-3-메틸-5-(2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세틸)-3-티에닐설폰아미도)이속사졸, 나트륨 염; N²-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드, 나트륨 염; N²-(3-아세틸옥시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드, 나트륨 염; 및 N²-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드, 나트륨 염이다.

보다 바람직한 설폰아미드 중 하나는 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드의 나트륨 염이고, 또한 본원에서는 4-클로로-3-메틸-5-(2-(2-(6-메틸벤조[d]-[1,3]디옥솔-5-일)아세틸)-3-티에닐설폰아미도)이속사졸, 나트륨 염으로 부르기도 한다.

설폰아미드

또한, 설폰아미드 화합물, 및 본원에 기술한 바와 같은 이의 유도체 및 제형을 제공한다. 설폰아미드 화합물은 엔도텔린 수용체 길항제로서 활성이고 당해 분야에 공지된 설폰아미드와 비교하여 증강된 내성을 제공한다. 설폰아미드 중 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체, 예를 들어, 알칼리 금속 염, 특히 나트륨 염이 바람직하다.

화학식 1

상기식에서,

Ar¹은 이속사졸릴이고;

Ar²는 식 이고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 시아노알킬, C(O)R⁴¹, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 함께 알킬렌을 형성하고;

W는 O, NH 또는 CH₂이고;

R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로,

(i) R⁶은 수소, 비치환된 알킬, 하이드록시, 비치환된 알콕시, C(O)R⁴¹, 카바모일옥시 또는 알콕시카보닐옥시이고, R⁵ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 비치환된 알킬, 하이드록시, C(O)R⁴¹, 카바모일옥시 또는 알콕시카보닐옥시로부터 선택되거나;

(ii) R³ 및 R⁴ 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우, 2개는 알킬렌디옥시를 형성하고 나머지 하나는 (i)에 정의한 바와 같고;

단, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 중의 하나 이하가 수소이고;

R⁴⁵는 알킬, C(O)R⁴¹, (CH₂)_xOH 및 CH(OH)(CH₂) _xCH₃(여기서, x는 0 내지 6이다), S(O)_nR⁴¹(여기서, n은 0 내지 2이다) 및 C(=NR⁴³)R⁴¹로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁴¹은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬설포닐알킬아미노, 알킬설포닐아릴아미노, 아릴설포닐알킬아미노 또는 아릴설포닐아릴아미노이고;

R⁴³은 하이드록시, 알콕시, 알킬 및 아릴로부터 선택되고,

R⁴¹ 및 R⁴³은 알콕시, 할라이드, 슈도할라이드, 카복실, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐 또는 하이드록시인 Y로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 단, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸)페닐아세틸-3-티오페닐설폰아미드, N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4,6-트리메틸페녹시)카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4,6-트리메틸페녹시)카보닐]티오펜-3-설폰아미드 또는 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4,6-트리메틸페녹시)카보닐]티오펜-3-설폰아미드는 제외된다.

다른 실시양태에서, 설폰아미드는 화합물이 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드 또는 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드는 아님을 추가의 조건으로 하여 선택된다.

따라서, 본원에 제공된 설폰아미드는 2-아실-3-티오펜설폰아미드이다. 상응하는 3-아실-2-티오펜설폰아미드가 또한 본원에서 고려된다. 상기한 화합물의 본원에서 기술한 바와 같은 제형 및 염이 또한 제공된다.

설폰아미드 및 설폰아미드 염의 제형

사람을 포함한 포유동물에게 투여하기 위한, 엔도텔린 길항제로서 활성을 갖는 설폰아미드 화합물의 제형을 제공한다. 특히, 비경구, 예를 들어, 근육내, 정맥내 및 피하 투여용, 경구 투여용, 경피 투여용 및 이외의 적합 투여 경로용 제형을 제공한다. 당해 제형은 화합물의 유효량을 일관되게 전달하는 수단을 제공한다.

설폰아미드의 약제학적으로 허용되는 유도체, 예를 들어, 염, 에스테르, 산 및 염기, 용매화물, 수화물 및 전구약물의 제형이 관심의 대상이다. 특히, 상응하는 중성 화합물을 함유하는 제형보다 더 큰 용해성의 제형을 수득하는 중성 설폰아미드 화합물의 유도체를 제공한다. 염, 특히 알칼리 금속 염, 보다 바람직하게는 생성된 생성물이 나트륨 염인 중탄산나트륨 및 생성된 화합물이 인산수소나트륨 염인 인산수소이나트륨을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 나트륨 화합물로부터 제조된 염을 포함한 나트륨 염이 바람직하다.

당해 제형은 바람직한 경로에 의해 투여하기에 적합한 조성물이고 용제, 현탁제, 유제, 정제, 분산성 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 흡입용 무수 산제, 지효성 제형, 코 및 호흡기 전달용 에어로졸, 경피 전달용 및 이외의 적합한 경로용 패치를 포함한다. 조성물은 경구 투여, 주사가능한 수성 또는 유성 용제 또는 유제로서 피하, 근육내 또는 정맥내를 포함한 비경구 투여, 경피 투여 및 이외의 선택된 경로에 적합하여야 한다.

설폰아미드 유도체의 동결건조된 산제, 이의 제조 방법, 및 동결건조된 산제의 재구성된 형태를 함유하는 제형을 또한 제공한다. 산제를 함유하는 바이알 및 앰풀 및 주사기 및 이외의 적합한 용기를 또한 제공한다.

또한, 본원에 제공된 방법에서 사용하기에 가장 바람직한 제형 중 하나는 ET_A선택성인 화합물, 즉, ET_B 수용체와 상호작용하는 농도보다 실질적으로 낮은 농도에서(약 10배 이상, 바람직하게는 100배 낮은 IC₅₀에서) ET_A 수용체와 상호작용하는 화합물을 함유하는 것들이다. 특히, ET_A와는 약 10μM 미만, 바람직하게는 1μM 미만, 보다 바람직하게는 0.1μM 미만의 IC₅₀으로 상호작용하나, ET_B와는 약 10μM 이상의 IC₅₀으로 상호작용하는 화합물 또는 ET_B와는 약 10μM 미만, 바람직하게는 1μM 미만, 보다 바람직하게는 0.1μM 미만의 IC₅₀으로 상호작용하나, ET_A와는 약 10μM 이상의 IC₅₀으로 상호작용하는 화합물이 바람직하다.

바람직한 제형은 또는 ET_B 수용체 선택성이거나 ET_B 수용체와 약 1μM 미만의 IC₅₀으로 결합하는 화합물을 포함한다. ET_B 선택성 화합물은 ET_A수용체와 상호작용하는 농도보다 약 10배 이상 낮은 IC₅₀ 농도에서 ET_B 수용체와 상호작용한다.

본원에 제공된 제형은 선택된 경로에 의한 투여용이고 상기한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 유효한 농도를 함유한다. 고혈압증, 발작, 심혈관 질환, 심장 질환, 예를 들어, 심근경색증, 폐순환 승압증, 에리트로포이에틴-매개된 고혈압증, 호흡기 질환 및 염증성 질환, 예를 들어, 천식, 기관지수축, 안과 질환, 예를 들어, 녹내장 및 부전의 망막 관류, 위장 질환, 신장 기능부전증, 내독소 쇽, 월경성 질환, 산과 질환, 창상, 아나필락시성 쇽, 출혈성 쇽, 및 엔도텔린 매개된 생리학적 반응이 관련되거나 혈관수축과 관련되거나 증상을 엔도텔린 길항제 또는 효능제의 투여에 의해 경감시킬 수 있는 기타 질환의 치료에 유효한 양을 전달하는 제형을 또한 제공한다.

한 실시양태에서, 제형은 본원에 기술한 설폰아미드의 나트륨 염을 함유하는 캡슐제 및 정제이다. 바람직한 제형은 고혈압증 또는 신장 기능부전증의 치료에 유효한 양을 전달하는 것이다. 유효한 양 및 농도는 질환의 증상을 경감시키는데 유효하다.

보다 바람직한 실시양태에서, 제형은 고체 투여 형태 또는 겔, 바람직하게는 캡슐제 또는 정제이다. 바람직한 실시양태에서, 제형은 하나 이상의 화학식 1의 설폰아미드의 하나 이상의 인산수소나트륨 또는 나트륨, 바람직하게는 나트륨 염을 유효량, 전형적으로 약 10 내지 100%, 바람직하게는 약 50 내지 95%, 보다 바람직하게는 약 75 내지 85%, 가장 바람직하게는 약 80 내지 85%; 희석제 또는 결합제, 예를 들어, 락토스 또는 미정질 셀룰로스를 약 0 내지 25%, 바람직하게는 8 내지 15%; 붕해제, 예를 들어, 변성 전분 또는 셀룰로스 중합체, 특히 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 예를 들어, 크로스카르멜로스 나트륨(크로스카르멜로스 나트륨 NF는 펜실베니아주 필라델피아 소재의 FMC 코포레이션으로부터 상품명 AC-DI-SOL로 시판되고 있음) 또는 나트륨 전분 글리콜레이트를 약 0 내지 10%, 바람직하게는 약 3 내지 7%; 및 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석 및 스테아르산칼슘을 0 내지 5%, 바람직하게는 0.1 내지 2% 함유한다. 붕해제, 예를 들어, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트는 코팅 중합체의 분해에 이어 활성 제제의 즉시 방출용 셀룰로스성 매트릭스의 신속 파괴를 위해 제공한다. 모든 실시양태에서, 활성 성분 및 보조 성분의 정확한 양은 실험으로 측정할 수 있고 투여 경로와 치료할 질환과 상관관계가 있다. 정제로서 투여하기 위한 고체 형태가 또한 본원에서 고려된다.

바람직한 제형은 설폰아미드의 나트륨 염을 함유하는 멸균 동결건조된 산제로부터 제조한다. 동결건조된 산제 및 상기 산제를 제조하는 방법을 또한 본원에 제공한다.

한 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 화학식 1의 설폰아미드 화합물의 인산수소나트륨 또는 나트륨, 바람직하게는 나트륨 염, 및 하나 이상의 다음 성분: 완충제, 예를 들어, 인산나트륨, 인산칼륨, 시트르산나트륨 또는 시트르산칼륨; 가용화제, 예를 들어, LABRASOL(프랑스 소재의 가떼포쎄 에스에이에 의해 판매되고 있는 폴리에틸렌 글리콜-8 카프릴산 카프린산 글리세라이드), 디메틸설폭사이드(DMSO), 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 에탄올, 프로필렌글리콜(PG) 또는 폴리비닐피롤리딘(PVP); 및 당 또는 이외의 탄수화물, 예를 들어, 솔비톨 또는 덱스트로스(전형적으로 약 1% 내지 20%, 바람직하게는 약 5% 내지 15%, 보다 바람직하게는 약 5% 내지 10%)를 함유하는 동결건조된 고체 형태로 제공한다.

투여하기 위해, 동결건조된 산제를 적합한 담체, 예를 들어, 인산염 완충된 염수와 혼합한다(전형적으로 단일 투여 또는 다수회 투여 제형을 약 100 내지 500mg, 바람직하게는 250mg 수득하기 위해).

제형이 비경구 투여용으로 고안된 이외의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 화학식 1의 설폰아미드 화합물의 하나 이상의 인산수소나트륨 또는 나트륨, 바람직하게는 나트륨 염; 완충제, 예를 들어, 인산나트륨, 인산칼륨, 시트르산나트륨 또는 시트르산칼륨; 및 당, 예를 들어, 솔비톨 또는 덱스트로스를 함유한다. 본원에서 상세히 기술한 바람직한 실시양태에서, 제형은 화학식 1의 설폰아미드 화합물의 하나 이상의 나트륨 염; 인산나트륨 완충제; 및 덱스트로스를 함유한다. 덱스트로스는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 공급자로부터 용이하게 구입할 수 있는 멸균 덱스트로스 용액 형태로 가할 수 있다.

사용 방법

엔도텔린 펩타이드와 ET_A및/또는 ET_B 수용체와의 상호작용을 조절하기 위해 상기 제형을 사용하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 수용체를 엔도텔린 펩타이드와 접촉시키기 전에, 동시에 또는 후속적으로 수용체를 설폰아미드의 하나 이상의 제형화된 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 설폰아미드의 제형화된 나트륨 염과 접촉시킴으로써 수행한다.

엔도텔린 펩타이드의 엔도텔린 수용체에의 결합을 억제하는 방법을 제공한다. 이들 방법은 수용체를 엔도텔린 펩타이드와 접촉시키기 전에, 동시에 또는 후속적으로 수용체를 본원에 제공된 화합물의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염의 제형과 접촉시킴으로써 수행한다.

고혈압증, 천식, 쇽, 안압항진증, 녹내장, 부전의 망막 관류 및 엔도텔린 펩타이드에 의해 특정 방식으로 매개되는 이외의 상태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 엔도텔린-매개된 질환을 치료하거나 혈관수축과 관련되거나 엔도텔린 길항제 또는 효능제의 투여에 의해 경감되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

특히, 설폰아미드의 약제학적으로 허용되는 염의 제형, 설폰아미드의 전구약물 또는 이외의 적합한 유도체의 유효량을 투여함으로써 엔도텔린-매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 약제학적으로 허용되는 담체 중의 본원에 제공된 화합물의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염의 제형의 유효량을 투여함으로써 고혈압증, 심혈관 질환, 심장 질환, 예를 들어, 심근경색증, 폐순환 승압증, 에리트로포이에틴-매개된 고혈압증, 호흡기 질환 및 염증성 질환, 예를 들어, 천식, 기관지수축, 안과 질환, 위장 질환, 신장 기능부전증, 내독소 쇽, 월경성 질환, 산과 질환, 창상, 아나필락시성 쇽, 출혈성 쇽, 및 엔도텔린 매개된 생리학적 반응이 관련된 이외의 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 치료 방법은 고혈압증 및 신장 기능부전증 치료 방법이다.

보다 바람직한 치료 방법은 제형이 엔도텔린-1과 ET_A수용체와의 상호작용을 약 10μM 미만, 바람직하게는 약 5μM 미만, 보다 바람직하게는 약 1μM 미만, 보다 더 바람직하게는 0.1μM 미만, 가장 바람직하게는 0.05μM 미만의 IC₅₀에서 억제하는 하나 이상의 화합물을 함유하는 방법이다. 이외의 바람직한 방법은 제형이 ET_A 선택성인 하나 이상의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 ET_B 선택성인 하나 이상의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 방법이다. 화합물이 ET_A 선택성인 방법은 고혈압증과 같은 질환 치료용이고; 화합물이 ET_B 선택성인 방법은 기관지확장을 필요로 하는 천식과 같은 질환 치료용이다.

당해 방법을 실행하는데 있어서, 고혈압증, 심혈관 질환, 심장 질환, 예를 들어, 심근경색증, 호흡기 질환, 예를 들어, 천식, 염증성 질환, 안과 질환, 위장 질환, 신장 기능부전증, 면역억제제-매개된 신장 혈관수축, 에리트로포이에틴-매개된 혈관수축, 내독소 쇽, 아나필락시성 쇽, 출혈성 쇽, 폐순환 승압증 및 엔도텔린 매개된 생리학적 반응이 관련된 이외의 질환을 치료하기 위해 경구, 정맥내, 국부 또는 국소용으로 제형화된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 치료학적으로 유효한 농도로 함유하는 제형의 유효량을 하나 이상의 상기 질환의 증상을 나타내는 사람에게 투여한다. 상기 양은 질환의 하나 이상의 증상을 경감시키거나 제거하기 위해 유효하다.

엔도텔린 수용체 아유형을 확인하고 분리하는 방법을 또한 제공한다. 특히, 기술한 화합물을 사용하여 엔도텔린 수용체를 검출하고, 식별하고 분리하는 방법을 제공한다. 특히, 본원에 제공된 화합물을 사용하여 엔도텔린 수용체를 검출하고, 식별하고 분리하는 방법을 제공한다.

또한, 특정 엔도텔린 수용체 아유형에 대한 우선적인 친화도를 기초로 하여 특정 질환을 치료하는데 사용하기에 적합한 화합물을 확인하는 방법을 또한 제공한다.

팩키징재, 팩키징재내에 함유된 제형이 약 10μM 미만의 IC₅₀을 갖는 화합물을 포함하는, 엔도텔린-매개된 질환의 증상을 경감시키거나, 엔도텔린의 영향을 상쇄하거나 엔도텔린 펩타이드의 ET 수용체에의 결합을 억제하는데 유효한 본원에 제공된 제형, 및 제형이 엔도텔린의 영향을 상쇄하거나, 엔도텔린-매개된 질환을 치료하거나, 엔도텔린 펩타이드의 ET 수용체에의 결합을 억제하는데 사용됨을 지시하는 라벨을 포함하는 제품을 제공한다.

제조 방법

또한, 소수성 유리 설폰아미드의 알칼리 금속 염을 제조하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 유리 설폰아미드를 유기 용매에 용해시키는 단계, 용해된 유리 설폰아미드를 알칼리 금속 염의 포화된 용액으로 세척하는 단계 및 설폰아미드의 알칼리 금속 염을 유기 상으로부터 회수하는 단계를 포함한다. 바람직한 유기 용매는 에틸 아세테이트 또는 THF이다. 바람직한 알칼리 금속은 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘이고, 나트륨이 가장 바람직하다. 바람직한 실시양태에 따라, 당해 방법은 알칼리 금속 염 용액으로서 포화 중탄산나트륨 또는 탄산나트륨을 사용한다. 중탄산나트륨이 가장 바람직하다.

회수는 바람직하게는 염 용액을 유기 용매내에서 건조시키고, 염을 농축시키고, 염을 하나 이상의 유기, 수-비혼화성 용매내에서 결정화시키고 설폰아미드 염을 여과에 의해 수집하는 단계를 포함한다. 바람직한 유기, 수-비혼화성 용매는 디클로로메탄 및 에테르이다. 본원에 제공된 방법은 설폰아미드 염을 회수 후에 정제하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

당해 방법의 실시양태는 4-클로로-3-메틸-5-(2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세틸)-3-티에닐설폰아미도)이속사졸, 나트륨 염; N²-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드, 나트륨 염; N²-(3-아세틸옥시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드, 나트륨 염; 및 N²-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드, 나트륨 염을 제조하는데 특히 유용하다.

설폰아미드의 알칼리 금속 염, 특히 본 방법에 의해 제공되는 상기 염을 제공한다. 바람직한 상기 설폰아미드 염은 4-클로로-3-메틸-5-(2-(2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세틸)-3-티에닐설폰아미도)이속사졸, 나트륨 염이다.

정의

달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 참조된 모든 특허 및 공개 공보는 참고 문헌으로 인용한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 엔도텔린(ET) 펩타이드는 엔도텔린-1, 엔도텔린-2 또는 엔도텔린-3의 아미노산 서열을 실질적으로 가지며 유효한 내인성 혈관수축제 펩타이드로서 작용하는 펩타이드를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 엔도텔린-매개된 질환은 비정상 엔도텔린 활성에 의해 발생된 질환 또는 엔도텔린 활성을 억제하는 화합물이 치료학적 용도를 갖는 질환이다. 이러한 질환은 고혈압증, 심혈관 질환, 천식, 염증성 질환, 안과 질환, 월경성 질환, 산과 질환, 위장 질환, 신장 기능부전증, 폐순환 승압증, 내독소 쇽, 아나필락시성 쇽 또는 출혈성 쇽을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 엔도텔린-매개된 질환은 또한 에리트로포이에틴과 같은 제제 및 엔도텔린 수준을 증가시키는 면역억제제를 사용한 치료로부터 발생하는 질환을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 특정 질환을 치료하는 화합물의 유효량은 질환과 관련된 증상을 경감시키거나 특정 방식으로 감소시키는데 충분한 양이다. 이러한 양은 단일 용량으로서 투여할 수 있거나 유용한 섭생에 따라 투여할 수 있다. 상기 양은, 질환을 치료할 수는 있으나, 전형적으로 질환의 증상을 경감시키기 위해 투여한다. 전형적으로, 반복된 투여는 목적하는 증상의 경감을 성취하기 위해 필요하다.

본원에서 사용된 바와 같이, 엔도텔린 효능제는 엔도텔린 펩타이드와 관련되거나 엔도텔린 펩타이드가 갖는 생물학적 활성을 증가시키거나 나타내는 화합물이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 엔도텔린 길항제는 엔도텔린-자극된 혈관수축 및 수축 및 이외의 엔도텔린-매개된 생리학적 반응을 억제하는 약물 또는 항체와 같은 화합물이다. 길항제는 엔도텔린과 엔도텔린-특이적 수용체와의 상호작용을 방해하거나 엔도텔린 이소펩타이드의 생리학적 반응 또는 생활성, 예를 들어, 혈관수축을 방해함으로써 작용할 수 있다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같이, 당해 분야에 공지된 검정에 의해 평가된 바대로 엔도텔린 길항제는 엔도텔린-자극된 혈관수축을 방해하거나 엔도텔린과 엔도텔린-특이적 수용체, 예를 들어, ET_A 수용체와의 상호작용을 방해한다.

잠재적인 효능제 및 길항제의 효능은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 예를 들어, 엔도텔린 효능제 활성은 분리된 래트의 대동맥 또는 간문 정맥륜 단편의 혈관수축을 자극하는 이의 능력에 의해 확인활 수 있다[참고 문헌: Borges et al.(1989) "Tissue selectivity of endothelin" Eur, J. Pharmacol. 165.: 223-230]. 엔도텔린 길항제 활성은 엔도텔린-유도된 혈관수축을 방해하는 능력에 의해 평가할 수 있다. 예시적인 검정은 실시예에 기재되어 있다. 상기한 바와 같이, 바람직한 IC₅₀ 농도 범위는 시험 화합물을 ET 수용체-보유 세포와 함께 4℃에서 배양하는 검정과 관련하여 설명한다. 배양 단계를 보다 덜 바람직한 24℃에서 수행한 검정에 대해 제시된 데이터를 확인한다. 비교의 목적으로 이들 농도는 4℃에서 측정된 농도보다 다소 높은 것은 물론이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 엔도텔린의 생물학적 활성 또는 생활성은 엔도텔린에 의해 생체내에서 유도되거나, 증강되거나 영향을 받는 활성을 포함한다. 이는 또한 특정 수용체에 결합하여 혈관수축과 같은 기능상 반응을 유도하는 능력을 포함한다. 이는 본원에 예시된 바와 같은 생체내 검정 또는 시험관내 검정에 의해 평가할 수 있다. 관련된 활성은 혈관수축, 혈관이완 및 기관지확장을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, ET_B 수용체는 혈관의 내피 세포에서 발현되는 것으로 보이고 혈관확장 및 이외의 상기 반응을 중재할 수 있는 반면, 엔도텔린-1-특이적인 ET_A수용체는 평활근 상에서 발생하고 혈관수축과 관련된다. 이러한 활성을 측정하거나 검출하기 위해 당해 분야의 숙련가에게 공지된 검정을 사용하여 이러한 활성을 평가할 수 있다[참고 문헌: 예를 들어, Spokes et al.(1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13(Suppl. 5): S191-S192; Spinella et al.(1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7443-7446; Cardell et al.(1991) Neurochem. Int. 18: 571-574); 및 본원의 실시예].

본원에서 사용된 바와 같이, 생체이용률은 흡수율 및 흡수 범위를 의미한다. 생체이용률의 측정 방법은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물의 생체이용률은 당해 화합물을 동물에게 투여한 다음, 경시적으로 혈액 샘플을 채취하여 화합물의 혈액 농도를 측정함으로써 실험적으로 측정할 수 있다. 생체내 반감기(t_1/2)는 화합물의 혈액내 농도가 1/2로 감소하는데 걸리는 시간으로 정의된다. 정맥내 투여에 대한 곡선하의 면적의 추정치를 경구 투여에 대한 곡선하의 면적을 추정하는데 사용하여 생체이용률 데이터를 수득할 수 있다[참고 문헌: 예를 들어, Milo Gibal(1991) Biopharmaceutics and Pharmacology, 4th edition(Lea and Sediger)].

본원에서 사용된 바와 같이, 효능은 화합물에 의해 생성될 수 있는 최대 효과를 의미한다. 효능은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 측정할 수 있다. 예를 들어, 이는 화합물의 특성 및 이의 수용체-효능제 시스템에 의해 측정할 수 있고 농도-작용 곡선의 평탄역에 반영된다. 생체내 효능은 동물 모델에서 측정된 효능을 의미한다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물의 생체내 효능은 래트에서 산소압저하-유도된 폐순환 승압증의 경감에 의해 측정할 수 있다. 이러한 관계에서, 생체내 효능은 상승된 폐 대동맥압을 정상치로 회복시키는 화합물의 능력을 의미한다[참고 문헌: 예를 들어, DiCarlo et al.(1995) Am. J. Physiol. 269: L690-L697].

본원에서 사용된 바와 같이, IC₅₀은 엔도텔린의 조직 수용체에의 결합과 같은 최대 반응의 50% 억제를 성취하는, 상기 반응을 측정하는 검정에서의 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, EC₅₀은 용량-의존성 반응을 특정 시험 화합물의 의해, 유도되거나, 유발되거나 증강되는 특정 반응의 최대 발현의 50%로 유도하는 특정 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, ET_A 선택성인 설폰아미드는 ET_B수용체보다 ET_A수용체와 관련하여 약 10배 낮은 IC₅₀을 나타내는 설폰아미드를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, ET_B 선택성인 설폰아미드는 ET_A수용체보다 ET_B수용체와 관련하여 약 10배 낮은 IC₅₀을 나타내는 설폰아미드를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 이외의 유도체는 유도체화에 대해 공지된 방법을 사용하여 당해 분야의 숙련가에 의해 제조될 수 있고 실질적인 독성 작용없이 동물 또는 사람에게 투여할 수 있는 화합물을 생성시키고 약제학적으로 활성이거나 전구약물인 염, 에스테르 및 이외의 유도체를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 나트륨 염, 칼륨 염, 리튬 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 염; 전이 금속 염, 예를 들어, 아연 염, 구리 염 및 알루미늄 염; 암모늄 및 치환된 암모늄 염 및 유기 아민 염, 예를 들어, 하이드록시알킬 아민 및 알킬아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다가양이온의 짝이온 염; 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 부티레이트, 발레레이트 및 푸마레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 유기 산의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상응하는 에스테르가 본원에서 고려된다.

바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 이외의 하이드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 이외의 알킬아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 인산수소나트륨, 인산이나트륨, 나트륨, 아연, 바륨, 금, 은 및 비스무트의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 나트륨 염들, 특히 각각의 화합물의 나트륨 염이 본원에서 가장 바람직하다.

본원에서 사용된 바와 같이, "나트륨 염들"은 짝이온이 Na⁺를 포함하고 이외의 이온, 예를 들어, HPO₄ ^2-를 포함할 수 있는 나트륨 화합물의 염을 의미하고; (나트륨염들이라기 보다는) "나트륨 염"은 구체적으로 Na⁺가 짝이온인 염을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 치료는 신체의 이상, 장애 또는 질환의 증상이 경감되거나 달리 이롭게 변화되는 방법을 의미한다. 치료는 또한 본원의 조성물의 약제학적 용도, 예를 들어, 피임용 제제로서의 용도를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 특정 약제학적 조성물의 투여에 의해 특정 장애의 증상의 경감은 영구적 또는 일시적, 지속적 또는 일시적이든 조성물의 투여를 원인으로 하거나 상기 투여와 관련될 수 있는, 경감을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 실질적으로 순수함이란 순도를 평가하기 위해 당해 분야의 숙련가에 의해 사용되는 표준 분석 방법, 예를 들어, 박층 크로마토그래피(TLC), 겔 전기영동 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정할 경우 불순물을 검출할 수 없거나 용이하게 검출가능한 것으로 보이도록 충분히 균질하거나, 추가의 정제가 물질의 물리 및 화학적 특성, 예를 들어, 효소 및 생물학적 활성을 검출가능하게 변화시키지 않을 정도로 충분히 순수한 것을 의미한다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 제조하기 위한 화합물의 정제 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 그러나, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입체이성체의 혼합물일 수 있다. 이러한 경우, 추가의 정제는 화합물의 특이적 활성을 증가시킬 수 있을 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 생물학적 활성은 화합물의 생체내 활성 또는 화합물, 조성물 또는 이외의 혼합물의 생체내 투여시 발생하는 생리학적 결과를 의미한다. 따라서, 생물학적 활성은 화합물, 조성물 및 혼합물의 치료학적 효과 및 약제학적 활성을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 제형의 증가된 안정성이란 당해 분야의 숙련가에게 공지된 검정, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피 등에 의해 제형의 제조 후에 주어진 기간에 제형내에 존재하는 활성 성분의 백분율이 제형의 제조 후 동일한 기간에 다른 제형에 존재하는 활성 성분의 백분율보다 상당히 높음을 의미힌다. 이 경우, 전자 제형은 후자 제형에 비해 증가된 안정성을 갖는다고 한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 전구약물은 생체내 투여시 신진대사되거나 화합물의 생물학적, 약제학적 또는 치료학적 활성 형태로 전환된다. 전구약물을 제조하기 위해, 약제학적 활성 화합물을 , 활성 화합물이 신진대사 과정에 의해 재생될 수 있도록 변형시킨다. 전구약물은 약물의 신진대사의 안정성 또는 수송 특성을 변화시키거나, 부작용 또는 독성을 차단하거나, 약물의 풍미를 개선시키거나 약물의 이외의 특성 또는 특질을 변화시키도록 고안할 수 있다. 생체내 약력학적 과정 및 약물 신진대사의 지식에 의해, 본 발명의 숙련가는, 약제학적 활성 화합물이 공지되기만 하면, 화합물의 전구약물을 고안할 수 있다[참고 문헌: 예를 들어, Nogrady(1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392]. 예를 들어, 석시닐-설파티아졸은 변화된 수송 특성을 나타내는 4-아미노-N-(2-티아조일)벤젠설폰아미드(설파티아졸)의 전구약물이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 산 이소스테레는 생리학적 pH에서 현저하게 이온화되는 그룹을 의미한다. 적합한 산 이소스테레의 예는 설포, 포스포노, 알킬설포닐카바모일, 테트라졸릴, 아릴설포닐카바모일 또는 헤테로아릴설포닐카바모일을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 할로 또는 할라이드는 할로겐 원자; F, Cl, Br 및 I를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 슈도할라이드는 할라이드와 실질적으로 유사하게 거동하는 화합물이다. 이러한 화합물은 할라이드(X, 여기서 X는 할로겐, 예를 들어, Cl 또는 Br이다)와 동일한 방식으로 사용하고 동일한 방식으로 처리할 수 있다. 슈도할라이드는 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 셀레노시아네이트 및 아자이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 할로알킬은 하나 이상의 수소원자가 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로에틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 할로겐에 의해 치환되는 저급 알킬 라디칼을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 알킬은 쇄내에 바람직하게는 약 1 내지 12개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄내에 1 내지 약 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬인 저급 알킬 그룹을 의미한다. 측쇄란 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 선형 알킬 쇄에 결합되어 있음을 의미한다. 알킬 그룹은 할로, 카복시, 포르밀, 설포, 설피노, 카바모일, 아미노 및 이미노를 포함하나 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 그룹에 의해 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예시적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸 및 프로필을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 저급은 약 6개 또는 보다 적은 탄소원자를 함유하는 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 기술한다. 이는 또한 환내에 6개 이하의 원자를 함유하는 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 기술하는데 사용한다. 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 약 6개 미만의 탄소를 갖는 탄소 쇄를 의미한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기를 포함하는 본원에 제공된 화합물의 바람직한 실시양태는 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 잔기를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 알케닐은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 쇄내에 약 2 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄내에 2개 내지 약 4개의 탄소원자를 갖는다. 측쇄란 하나 이상의 저급 알킬 또는 저급 알케닐 그룹이 선형 알케닐 쇄에 결합되어 있음을 의미한다. 알케닐 그룹은 할로, 카복시, 포르밀, 설포, 설피노, 카바모일, 아미노 및 이미노를 포함하나 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 그룹에 의해 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예시적인 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐 및 부테닐을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 알키닐은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 쇄내에 약 2 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 측쇄란 하나 이상의 저급 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이 선형 알키닐 쇄에 결합되어 있음을 의미한다. 예시적인 알키닐 그룹은 에티닐이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 아릴은 3 내지 15 또는 16개, 바람직하게는 5 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프닐(여기서, 치환체는 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이다)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 아릴 그룹은 환 구조내에 7개 미만의 탄소를 함유하는 저급 아릴 그룹이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 명명법 알킬, 알콕시, 카보닐 등은 당해 분야의 숙련가에게 일반적으로 정통되어 있는 바와 같이 사용된다. 예를 들어, 본원에서 사용된 바와 같이 하나 이상의 탄소를 함유하는 포화 탄소 쇄를 의미하고; 상기 쇄는 직쇄 또는 측쇄이거나 사이클릭 잔기를 포함하거나 사이클릭일 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 사이클로알킬은 포화 사이클릭 탄소 쇄를 의미하고; 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐은 각각 하나 이상의 불포화 이중 또는 삼중 결합을 각각 함유하는 사이클릭 탄소 쇄를 의미한다. 탄소 쇄의 사이클릭 잔기는 1개의 환 또는 2개 이상의 융합된 환을 포함할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 사이클로알케닐은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 약 3 내지 약 10개 탄소원자를 갖는 비-방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알케닐 환은 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐을 포함하고; 사이클로헥세닐이 바람직하다. 예시적인 멀티사이클릭 사이클로알케닐 환은 노르보르닐레닐이다. 사이클로알케닐 그룹은 하나 이상의 할로 또는 알킬에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, "할로알킬"은 하나 이상의 수소원자가 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로에틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬 라디칼을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "할로알콕시"는 R이 할로알킬 그룹인 RO-를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "카복스아미드"는 R이 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 알킬 또는 저급 아릴로부터 선택되고 p가 0 또는 1인 화학식 R_pCONH₂의 그룹을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "알킬아미노카보닐"은 R이 수소, 알킬, 바람직하게는 저급 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 알킬인 -C(O)NHR을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 "디알킬아미노카보닐"은 R' 및 R이 독립적으로 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 알킬 또는 저급 아릴로부터 선택된 -C(O)NR'R을 의미하고; "카복스아미드"는 화학식 NR'COR의 그룹을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 "알콕시카보닐"은 R이 알킬, 바람직하게는 저급 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 알킬인 -C(O)OR을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시" 및 "티오알킬"은 R이 알킬, 바람직하게는 저급 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 아릴인 RO- 및 RS-를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "아미노카보닐"은 -C(O)NH₂를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 사이클로알킬은 포화 사이클릭 탄소 쇄를 의미하고; 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐은 하나 이상의 불포화 삼중 결합을 포함하는 사이클릭 탄소 쇄를 의미한다. 탄소 쇄의 사이클릭 잔기는 1개의 환 또는 2개 이상의 융합된 환을 포함할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 알킬렌디옥시는 알킬 그룹이 상기한 바와 같은 -O-알킬-O- 그룹을 의미한다. 알킬렌디옥시의 치환 유사체는 1개 또는 2개의 산소원자가 S, N, NH, Se와 같이 유사하게 거동하는 원자 또는 원자의 그룹에 의해 치환된 알킬렌디옥시를 의미한다. 예시적인 치환 알킬렌디옥시 그룹은 에틸렌비스(설판디일)이다. 알킬렌티옥시옥시는 -S-알킬-O-, -O-알킬-S이고 알킬렌디티옥시는 -S-알킬-S-이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 헤테로아릴은 환내의 하나 이상의 탄소원자가 탄소 이외의 원소, 예를 들어, 질소, 산소 또는 황에 의해 치환되는 방향족 모노사이클릭 또는 융합된 환을 의미한다. 바람직한 사이클릭 그룹은 1개 또는 2개의 융합된 환을 함유하고 각각의 환에 약 3 내지 약 7원을 포함한다. "아릴 그룹"과 유사하게, 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 그룹은 피라지닐, 피라졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, (2- 또는 3-)티에닐, (2-, 3- 또는 4-)피리딜, 이미다조일, 피리미디닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴 및 1,2,5-옥사디아졸릴을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은 5 내지 6원 질소-함유 환, 예를 들어, 피리미디닐을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 알콕시카보닐은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 예시적인 알콕시카보닐 그룹은 메톡시- 및 에톡시카보닐을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 카바모일은 -CONH₂를 의미한다. 본원에 기술된 모든 그룹과 마찬가지로, 이들 그룹은 치환되지 않거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 카바모일은 Y² 및 Y³이 독립적으로 수소, 알킬, 시아노(저급 알킬), 아르알킬, 헤테로아르알킬, 카복시(저급 알킬), 카복시(아릴 치환된 저급 알킬), 카복시(카복시 치환된 저급 알킬), 카복시(하이드록시 치환된 저급 알킬), 카복시(헤테로아릴 치환된 저급 알킬), 카바모일(저급 알킬), 알콕시카보닐(저급 알킬) 또는 알콕시카보닐(아릴 치환된 저급 알킬)인 -CONY²Y³과 같은 그룹을 포함하는데, 단, Y²및 Y³중 하나만이 수소일 수 있고 Y²및 Y³중 하나가 카복시(저급 알킬), 카복시(아릴 치환된 저급 알킬), 카바모일(저급 알킬), 알콕시카보닐(저급 알킬) 또는 알콕시카보닐(아릴 치환된 저급 알킬)일 경우 Y²및 Y³중 나머지 하나는 수소 또는 알킬이다. Y²및 Y³에 대해 독립적으로 수소, 알킬, 시아노(저급 알킬), 아르알킬, 헤테로아르알킬, 카복시(저급 알킬), 카복시(아릴 치환된 저급 알킬) 및 카바모일(저급 알킬)이 바람직하다.

본원에서 사용된 바와 같이, 이의 상응하는 N-(4-할로-3-메틸-5-이속사졸릴), N-(4-할로-5-메틸-3-이속사졸릴), N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴), N-(4-할로-5-메틸-5-이속사졸릴), N-(4-할로-3-메틸-5-이속사졸릴), N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴) 유도체는 Ar²가 구체적으로 기재된 화합물과 동일하나, Ar¹이 N-(4-할로-5-메틸-3-이속사졸릴), N-(4-할로-5-메틸-3-이속사졸릴), N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴), N-(4-할로-5-메틸-3-이속사졸릴), N-(4-할로-3-메틸-5-이속사졸릴) 또는 N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)(여기서, 할로는 할라이드, 바람직하게는 Cl 또는 Br이다)인 화합물을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 보호 그룹, 아미노산 및 이외의 화합물에 대한 약어는 달리 명시하지 않는 한, 이들의 통상적인 관례, 인정된 약어 또는 생화학 명명법에 관한 IUPAC-IUB 위원회에 따른다[참고 문헌: (1972) Biochem. 11: 942-944].

A. 설폰아미드 화합물의 염

본원에 상세히 기술된 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법에 사용하기 위한 설폰아미드 화합물의 염, 바람직하게는 나트륨 염은 Ar¹이 이속사졸인 염이고 당해 화합물은 화학식 2a 또는 2b로 나타낸다.

상기식에서,

R¹ 및 R²는

(ⅰ) 각각 독립적으로 H, NH₂, NO₂, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 할로알킬, 할로아릴, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 아릴카보닐, 포르밀, 치환되거나 비치환된 아미도 및 치환되거나 비치환된 우레이도로부터 선택되는데, 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 1 내지 약 14개의 탄소원자를 포함하며, 직쇄 또는 측쇄 또는 사이클릭이고, 아릴 부분은 약 4 내지 약 16개의 탄소원자를 포함하는데, 단, R²는 할라이드 또는 슈도할라이드가 아니거나;

(ⅱ) 함께 -(CH₂)_n(여기서, n은 3 내지 6이다)을 형성하거나;

(ⅲ) 함께 1,3-부타디에닐을 형성하는데, 단, 이속사졸이 4-할로-이속사졸, 4-고급 알킬(C₈ 내지 C₁₅)-이속사졸이 아니거나 화합물이 설폰아미드-결합된 페닐 그룹 상의 2 또는 6위치에서 비치환된 4-비페닐설폰아미드가 아닌 한, Ar¹이 N-(5-이속사졸릴) 또는 N-(3-이속사졸)일 경우 Ar²는 페닐 또는 나프틸이 아니다.

본원의 바람직한 실시양태에서, R²가 할라이드가 아닌 것을 제외하고는 R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 할라이드, 슈도할라이드 또는 H 중 하나로부터 선택된다.

본원에 상세히 기술된 특정 실시양태에서, Ar²는 4-비페닐 또는 단일 환 헤테로사이클, 특히 5원 환이거나, 환내에 S, O 및 NR⁴²로부터 선택된 하나 이상, 특히 하나의 헤테로원자를 함유하는 융합된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서, R⁴²는 약 30개 이하, 바람직하게는 1 내지 10개, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 것으로서, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R¹⁵ 및 S(O)_nR¹⁵(여기서, n은 0 내지 2이다)로부터 선택되고; R¹⁵는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐이고; R⁴² 및 R¹⁵는 수소, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, OH, CN, C(O)R¹⁶, CO₂R¹⁶, SH, S(O)_nR¹⁶(여기서, n은 0 내지 2이다), NHOH, NR¹²R¹⁶, NO₂, N₃, OR¹⁶, R¹²NCOR¹⁶ 및 CONR¹²R ¹⁶인 Z로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고; R¹⁶은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이고; R⁴² 및 Z로부터 독립적으로 선택된 R¹²는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R¹⁷ 및 S(O)_nR¹⁷(여기서, n은 0 내지 2이다)로부터 선택되고; R¹⁷은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐로부터 선택되고; R⁴², R¹², R¹⁵ 및 R¹⁶은 Z에 대해 기재된 그룹으로 추가로 치환될 수 있다.

본원의 바람직한 실시양태에서, R⁴²는 아릴, 예를 들어, 페닐 또는 알킬 페닐, 수소 또는 저급 알킬이다.

따라서, 본원에 제공된 화합물에서 Ar²는 티에닐, 푸릴 및 피롤릴, 벤조푸릴, 벤조피롤릴, 벤조티에닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 및 인돌릴(벤조[b]피롤릴) 및 4-비페닐이고, Ar¹은 바람직하게는 N-(5-이속사졸릴) 또는 N-(3-이속사졸릴)이다. 설폰아미드는 N-이속사졸릴 설폰아미드이고 화학식 3a 또는 3b을 가지거나; 화합물은 Ar¹이 바람직하게는 N-(5-이속사졸릴) 또는 N-(3-이속사졸릴)인 4-비페닐설폰아미드이다:

상기식에서,

X는 S, O 또는 NR¹¹[여기서, R¹¹은 약 30개 이하, 바람직하게는 1 내지 10, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 것으로서, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R¹⁵ 및 S(O)_nR¹⁵(여기서, n은 0 내지 2이다)로부터 선택되고; R¹⁵는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐이고; R¹¹ 및 R¹⁵는 수소, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, OH, CN, C(O)R¹⁶, CO₂R¹⁶, SH, S(O)_nR¹⁶(여기서, n은 0 내지 2이다), NHOH, NR¹²R¹⁶, NO₂, N₃, OR¹⁶, R¹²NCOR ¹⁶ 및 CONR¹²R¹⁶인 Z로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고; R¹⁶은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이고; R¹²는 R¹¹ 및 Z로부터 독립적으로 선택된 것으로서, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R¹⁷ 및 S(O)_nR¹⁷(여기서, n은 0 내지 2이다)로부터 선택되고; R¹⁷은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이고; R¹¹, R¹², R¹⁵ 및 R¹⁶은 각각 Z에 대해 기재된 그룹으로 추가로 치환될 수 있고, R¹¹은 바람직하게는 수소, 아릴, 예를 들어, 페닐 또는 알킬 페닐, 또는 저급 알킬이다]이다.

본원에 상세히 기술된 실시양태 중 하나에서, Ar²는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 또는 벤조[b]티에닐과 같은 벤조[b] 유도체를 포함한 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴 그룹의 하기한 바와 같은 유도체 또는 유사체인 그룹이고, Ar¹은 N-(5-이속사졸릴) 또는 N-(3-이속사졸릴)이다. Ar²는 화학식 4a 또는 4b의 그룹이다:

상기식에서,

X는 O, S 또는 NR¹¹(여기서, R¹¹은 상기한 바와 같고; 이는 특정한 또는 모든 위치에서 치환될 수 있거나 치환체가 융합된 방향족, 지방족 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화학식 4의 그룹의 유사체 또는 유도체이다)이고;

R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은

(i) 각각 수소 또는 약 50개 이하, 일반적으로 30개 이하, 보다 일반적으로 20개 이하의 탄소원자를 함유하는 것으로서, 각각 독립적으로 수소, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, OH, CN, C(O)R¹⁸, (OAc)CH=CHR¹⁸-, CO₂R¹⁸, SH, (CH₂)_rC(O)(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_r(CH=CH)_s(CH ₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rC(O)(CH=CH)_s(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_r(CH=CH)_sC(O)(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂) _rNH(CH=CH)_s(CH₂)_nR¹⁸, C=N(OH)(CH₂)_rR¹⁸, (CH₂)_r(CH=CH)_sNH(CH ₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rC(O)NH(CH₂)_nR ¹⁸, C(O)(CH₂)_rNH(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rNH(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rR¹⁸, S(O) _mR¹⁸, HNOH, NR¹⁸R¹⁹, NO₂, N₃, OR¹⁸, R¹⁹NCOR¹⁸ 및 CONR¹⁹R¹⁸[여기서, m은 0 내지 2이고, s, n 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 3이고, R¹⁹는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R²⁰ 및 S(O)_nR²⁰(여기서, n은 0 내지 2이다)으로부터 선택되고; R¹⁸ 및 R²⁰은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐로부터 선택되고; R⁸, R⁹ 및 R¹⁰에 대해 위에 기재된 그룹은 수소, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, OH, CN, C(O)R²¹, CO₂R²¹, SH, S(O) _nR²¹(여기서, n은 0 내지 2이다), NHOH, NR²²R²¹, NO₂, N₃, OR²¹, R²²NCOR²¹ 및 CONR²²R²¹로 이루어진 그룹으로 선택된 Z로 치환되거나 비치환되고; R²²는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 알콕시, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R²³ 및 S(O)_nR²³(여기서, n은 0 내지 2이다)으로부터 선택되고; R²¹및 R²³은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐로부터 선택된다]로부터 선택되는데, 단, R⁸이 NR¹⁸R¹⁹, OR¹⁸, R¹⁹NCOR¹⁸ 및 CONR¹⁹R¹⁸CO₂R¹⁸, (CH ₂)_rNH(CH=CH)_s(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_r(CH=CH)_sNH(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rC(O)NH(CH₂)_nR¹⁸, C(O)(CH₂)_rNH(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rNH(CH₂)_nR¹⁸ 또는 (CH₂)_rR¹⁸이고 R¹⁸이 5 또는 6원을 함유하는 아릴 그룹일 경우, 아릴 그룹은 2개 이상의 치환체, 바람직하게는 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴에의 결합과 관련된 2위치에서 1개의 치환체를 가지거나;

(ii) R⁸, R⁹ 및 R¹⁰중 2개는 이들이 각각 결합되어 있는 탄소와 함께 아릴 환, 방향족 환, 헤테로방향족 환, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이는 포화 또는 불포화되어 있으며, 각각 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되어 약 3 내지 약 16원, 바람직하게는 3 내지 약 10원, 보다 바람직하게는 5 내지 7원을 포함하고; R⁸, R⁹ 및 R¹⁰중 나머지 1개는 (i)에 정의한 바와 같고; 헤테로원자는 NR¹¹, O 또는 S인데, 단, Ar²는 5-할로-3-저급알킬벤조[b]티에닐, 5-할로-3-저급알킬벤조[b]푸릴, 5-할로-3-저급알킬벤조[b]피롤릴이 아니다.

본원에 제공된 실시양태에서, 각각의 기재된 치환체의 알킬, 알키닐 및 알케닐 부분은 직쇄 또는 측쇄, 비사이클릭 또는 사이클릭이고, 바람직하게는 약 1 내지 약 10개의 탄소를 가지고; 보다 바람직한 실시양태에서 이들은 1 내지 6개의 탄소를 갖는다. 아릴, 비사이클릭, 방향족 환 및 헤테로사이클릭 그룹은 환내에 3 내지 16원, 일반적으로 3 내지 7원, 보다 종종 5 내지 7원을 가질 수 있고, 단일 또는 융합된 환일 수 있다. 환 크기 및 탄소 쇄 길이는 생성된 분자가 결합하고 엔도텔린 길항제 또는 효능제로서의 활성을 보유하여, 생성된 화합물이 약 100μM 미만의 농도에서 설폰아미드의 부재하에서 엔도텔린 펩타이드의 엔도텔린 수용체와의 결합과 비교하여 50%로 결합을 억제하는 양으로 선택한다.

본원에서 관심있는 바람직한 실시양태에서, R⁹ 및 R¹⁰은 수소, 할라이드 또는 메틸, 보다 바람직하게는 수소 또는 할라이드이고, R⁸은 CO₂R¹⁸, (CH₂)_rC(O)(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_r(CH=CH)_s(CH₂)_nR¹⁸, C=N(OH)(CH ₂)_rR¹⁸, (CH₂)_rC(O)(CH=CH)_s(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_r(CH=CH)_sC(O)(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rNH(CH=CH)_s(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂) _r(CH=CH)_sNH(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rC(O)NH(CH₂)_nR¹⁸, C(O)(CH₂)_rNH(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rNH(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rR¹⁸로부터 선택되는데, 단, R⁸이 CO₂R¹⁸, (CH₂)_rC(O)NH(CH₂)_nR¹⁸, C(O)(CH₂)_nNH(CH₂)_rR¹⁸, (CH₂)_rNH(CH₂)_nR¹⁸ 또는 (CH₂)_rR¹⁸이고 R¹⁸이 페닐일 경우, 페닐 그룹은 2개 이상의 위치에서 치환되고, 바람직하게는 상기 위치 중 1개 이상은 오르토이다.

바람직한 화합물에서, R¹⁸은 환내에 5 또는 6원을 갖는 아릴 또는 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 페닐 또는 피리미디닐, 가장 바람직하게는 페닐이다.

본원의 가장 바람직한 화합물에서, R¹⁸은 1개 이상의 위치에서 치환되고, 가장 바람직하게는 1개 이상의 치환체가 오르토 위치에 있는 페닐이고, R⁹ 및 R¹⁰은 각각 수소, 할라이드 또는 저급 알킬, 바람직하게는 수소이고, R⁸은 C(O)NHR¹⁸, C(O)CH₂R¹⁸, (CH₂)R¹⁸인데, 단, R⁸이 C(O)NHR¹⁸일 경우, 페닐 그룹은 2개 이상의 치환체를 가져야 하며, 바람직하게는 치환체 중 1개는 오르토 위치에 있다.

이외의 바람직한 실시양태에서, Ar²는 벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸릴 또는 인돌릴(벤조[b]피롤릴)인데, 단, 벤젠 환은 치환되고 치환체는 5-할로, 3-저급 알킬이 아니다. 벤젠 환 상의 바람직한 치환체는 알킬렌디옥시, 특히 메틸렌디옥시, 바람직하게는 3,4-메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아릴, 특히 페닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 벤질, 알콕시, 특히 저급 알콕시, 예를 들어, 메톡시 및 에톡시, 할라이드, 및 알킬, 바람직하게는 저급 알킬로부터 선택된 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원의 바람직한 화합물에서, R²는 바람직하게는 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬 또는 H 중에서 선택되고; R¹은 할라이드 또는 저급 알킬이고, 보다 바람직하게는 R¹은 브롬 또는 염소, 메틸 또는 에틸이다. 시험관내 결합 검정에 의해 입증된 바와 같이, 본원에 제공된 가장 활성인 화합물에서, R¹은 브롬 또는 염소이다. 생체내 사용을 위해, R¹은 바람직하게는 염소이다.

본원의 가장 바람직한 실시양태에서, 제형은 R⁸이 페닐아세닐인 상기 화합물의 나트륨 염을 함유한다. 본원에 기술된 화합물 중, 엔도텔린-매개된 활성을 약 10μM 미만의 농도에서 약 50%로 억제하거나 증가시키는 것이 바람직하다. 엔도텔린-매개된 활성을 약 1μM 미만, 보다 바람직하게는 약 0.1μM 미만, 보다 더 바람직하게는 약 0.01μM 미만, 가장 바람직하게는 약 0.001μM 미만의 농도에서 약 50%로 억제하거나 증가시키는 것이 보다 바람직하다. 하기한 바와 같이 시험관내 검정에서 측정된 바와 같은 IC₅₀ 농도는 배양 온도의 비선형 함수라는 것을 주목한다. 본원에 인용된 바람직한 값은 4℃에서 수행한 검정을 의미한다. 검정을 24℃에서 수행할 경우, 다소 높은(표 1 참조) IC₅₀ 농도가 관찰된다. 따라서, 바람직한 IC₅₀ 농도는 약 10배 높다.

또한 본원에 제공된 방법에 사용하기에 가장 바람직한 화합물 중 하나는 ET_A 선택성인 것, 즉, ET_B 수용체와 상호작용하는 것보다 실질적으로 낮은 농도에서(약 10배 이상, 바람직하게는 약 100배 낮은 농도에서) ET_A 수용체와 상호작용하는 것이다. 특히, ET_A와는 약 10μM 미만, 바람직하게는 1μM 미만, 보다 바람직하게는 0.1μM 미만의 IC₅₀으로 상호작용하나, ET_B와는 약 10μM 이상의 IC₅₀으로 상호작용하는 화합물 또는 ET_B와는 약 10μM 미만, 바람직하게는 1μM 미만, 보다 바람직하게는 0.1μM 미만의 IC₅₀으로 상호작용하나, ET_A와는 약 10μM 이상의 IC₅₀으로 상호작용하는 화합물이 바람직하다.

바람직한 화합물은 또한 ET_B수용체 선택성이거나 ET_B수용체와 약 1μM 미만의 IC₅₀으로 결합하는 화합물을 포함한다. ET_B선택성 화합물은 ET_A 수용체와 상호작용하는 농도보다 약 10배 이상 낮은 IC₅₀ 농도에서 ET_B 수용체와 상호작용한다. 상기 화합물에서, R²는 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 할라이드 또는 H 중에서 선택되고; R¹은 할라이드 또는 저급 알킬이고, 바람직한 실시양태에서 R¹은 브롬 또는 염소, 바람직하게는 염소이고; R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 또는 할라이드로부터 선택되고, 5위치에서의 치환체인 R⁸(참조, 예를 들어, 화학식 3 및 4)은 아릴 또는 헤테로사이클, 특히, 바람직하게는 저급 알킬 또는 할라이드인 Z로 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로사이클, 특히 페닐 및 이속사졸이다.

1. Ar²는 티오펜, 피롤, 푸란, 벤조[b]티오펜, 인돌릴(벤조[b]피롤) 또는 벤조[b]푸란이다.

본원에 제공된 설폰아미드 염 중 하나는 화학식 5a, 5b, 5c 또는 5d의 화합물의 염이다.

상기식에서,

R¹ 및 R²는

(ⅰ) 각각 독립적으로 H, NH₂, NO₂, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 할로알킬, 할로아릴, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 포르밀, 치환되거나 비치환된 아미도 및 치환되거나 비치환된 우레이도로부터 선택되는데, 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 1 내지 약 10개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄이고, 아릴 부분은 약 4 내지 약 14개의 탄소원자를 함유하는데, 단, R²는 할라이드, 슈도할라이드 또는 고급 알킬이 아니거나;

(ⅱ) 함께 -(CH₂)_n(여기서, n은 3 내지 6이다)을 형성하거나;

(ⅲ) 함께 1,3-부타디에닐을 형성하고;

X는 S, O 또는 NR¹¹[여기서, R¹¹은 약 30개 이하, 바람직하게는 1 내지 10개, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 것으로서, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R¹⁵ 및 S(O)_nR¹⁵(여기서, n은 0 내지 2이다)로부터 선택되고; R¹⁵는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐이고; R¹¹ 및 R¹⁵는 수소, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, OH, CN, C(O)R¹⁶, CO₂R¹⁶, SH, S(O)_nR¹⁶(여기서, n은 0 내지 2이다), NHOH, NR¹²R¹⁶, NO₂, N₃, OR¹⁶, R¹²NCOR ¹⁶ 및 CONR¹²R¹⁶로 이루어진 Z로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고; R¹⁶은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이고; R¹²는 R¹¹ 및 Z로부터 독립적으로 선택된 것으로서, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R¹⁷ 및 S(O)_nR¹⁷(여기서, n은 0 내지 2이다)로부터 선택되고; R¹⁷은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이고; R¹¹, R¹², R¹⁵ 및 R¹⁶은 각각 Z에 대해 기재된 그룹으로 추가로 치환될 수 있고, R¹¹은 바람직하게는 수소, 아릴, 예를 들어, 페닐 또는 알킬 페닐 또는 저급 알킬이다]이고;

각각 수소 또는 약 50개 이하, 일반적으로 약 30개 이하, 보다 일반적으로 20개 이하의 탄소원자를 함유하는 R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 상기한 바와 같이, 보다 바람직하게는,

(i) 수소, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, OH, CN, C(O)R¹⁸, (OAC)CH=CHR¹⁸, CO₂R¹⁸, SH, (CH₂)_rC(O)(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_r(CH=CH)_s(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rC(O)(CH=CH)_s(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂) _r(CH=CH)_sC(O)(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rNH(CH=CH)_s(CH₂)_nR¹⁸, C=N(OH)(CH ₂)_rR¹⁸, (CH₂)_r(CH=CH)_sNH(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rC(O)NH(CH₂)_nR¹⁸, C(O)(CH₂)_rNH(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rNH(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rR¹⁸, S(O)_mR¹⁸, HNOH, NR¹⁸R¹⁹, NO₂, N₃, OR¹⁸, R¹⁹NCOR ¹⁸ 및 CONR¹⁹R¹⁸[여기서, m은 0 내지 2이고, s, n 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 3이고, R¹⁹는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R²⁰ 및 S(O)_nR²⁰(여기서, n은 0 내지 2이다)으로부터 선택되고; R¹⁸ 및 R²⁰은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐로부터 선택되고;

R⁸은 C(O)R¹⁸, (OAC)CH=CHR¹⁸, CO₂R¹⁸, (CH₂)_rC(O)(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_r(CH=CH)_s(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rC(O)(CH=CH)_s(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂) _r(CH=CH)_sC(O)(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rNH(CH=CH)_s(CH₂)_nR¹⁸, C=N(OH)(CH ₂)_rR¹⁸, (CH₂)_r(CH=CH)_sNH(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rC(O)NH(CH₂)_nR¹⁸, C(O)(CH₂)_rNH(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rNH(CH₂)_nR¹⁸ 및 (CH₂)_rR¹⁸로부터 선택(여기서, m은 0 내지 2이고, s, n 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 3이고, R¹⁸은 아릴, 바람직하게는 페닐이다)되는데, 단, R⁸이 (CH₂)_rC(O)NH(CH₂)_nR¹⁸, C(O)(CH₂)_rNH(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rNH(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rR¹⁸일 경우, 특히 r이 0이고/이거나 n이 0이고 R¹⁸이 아릴, 특히 페닐일 경우, R¹⁸은 2개 이상의 치환체, 바람직하게는 1개 이상의 오르토 치환체를 가져야만 하고;

R⁸, R⁹ 및 R¹⁰에 대해 위에 기재된 그룹은 수소, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, OH, CN, C(O)R²¹, CO₂R²¹, SH, S(O)_nR²¹(여기서, n은 0 내지 2이다), NHOH, NR²²R²¹, NO ₂, N₃, OR²¹, R²²NCOR²¹ 및 CONR²²R²¹로 이루어진 그룹으로부터 선택된 Z로 치환되거나 비치환되고; R²²는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 알콕시, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R²³ 및 S(O)_nR²³(여기서, n은 0 내지 2이다)으로부터 선택되고; R²¹ 및 R²³은 수소, 알킬, 아케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐로부터 독립적으로 선택된다]로부터 선택되거나;

(ii) R⁸, R⁹ 및 R¹⁰중 2개는 각각 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되어 약 3 내지 약 16원, 바람직하게는 3 내지 약 10원, 보다 바람직하게는 5 내지 7원을 함유하는 포화되거나 불포화된 아릴 환, 방향족 환, 헤테로방향족 환, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고; R⁸, R⁹ 및 R¹⁰중 나머지 1개는 (i)에서 R⁹ 및 R¹⁰에 대해 기재된 그룹으로부터 선택되고; 헤테로원자는 NR¹¹, O 또는 S인데, 단, Ar²는 5-할로-3-저급알킬벤조[b]티에닐, 5-할로-3-저급알킬벤조[b]푸릴, 5-할로-3-저급알킬벤조[b]피롤릴은 아니다.

상기 실시양태에서, 이와 같이, Ar²는 특정한 또는 모든 위치에서 치환될 수 있고 치환체가 융합된 방향족, 지방족 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화학식 4의 화합물의 유사체인 화학식 4a 및 4b로 나타낸다:

화학식 4a

화학식 4b

상기식에서,

X는 NR¹¹(여기서, R¹¹은 수소이거나 약 30개 이하, 바람직하게는 1 내지 10개, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하고 상기한 바와 같이 선택된다), O 또는 S이고;

R⁸, R⁹및 R¹⁰은 상기한 바와 같이 선택된다.

본원에 제공된 실시양태에서, R⁸, R⁹및 R¹⁰이 상기 (i)로부터 선택될 경우, R⁸은 바람직하게는 (CH₂)_rC(O)(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rNH(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rNH(CH ₂)_nR¹⁸, (CH₂)_r(CH=CH)_s(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rC(O)(CH=CH)_s(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂) _r(CH=CH)_sC(O)(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_r(CH=CH)_sNH(CH₂)_nR¹⁸, C=N(OH)(CH ₂)_rR¹⁸, (CH₂)_rC(O)NH(CH₂)_nR ¹⁸, C(O)(CH₂)_rNH(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rNH(CH=CH)_s(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rC(O)NH(CH ₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rNH(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rR ¹⁸중에서 선택되는데, 단, R⁸이 (CH₂)_rC(O)NH(CH₂) _nR¹⁸, (CH₂)_rC(O)NH(CH₂)_nR¹⁸ 또는 (CH₂)_rR¹⁸이고 R¹⁸이 페닐일 경우, 페닐 그룹은 2개 이상의 위치에서 치환되고, 바람직하게는 이들 위치 중 1개 이상은 오르토이다.

바람직한 상기 화합물에서, R¹⁸은 환내에 바람직하게는 5 또는 6원을 갖는 아릴 또는 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 페닐 또는 피리미디닐, 가장 바람직하게는 페닐이다. R⁹ 및 R¹⁰은 바람직하게는 수소, 할라이드, 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬이다.

본원에 제공된 보다 바람직한 화합물은 알킬, 알키닐 및 알케닐 부분이 직쇄 또는 측쇄, 어사이클릴 또는 사이클릭이고 약 1 내지 약 10개의 탄소를 갖는 화합물이고; 특정의 보다 바람직한 실시양태에서, 이들은 1 내지 6개의 탄소를 가지고, 이들은 6개보다 적은 탄소를 가질 수 있다. 아릴, 호모사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹은 환내에 3 내지 16원, 일반적으로 3 내지 7원, 보다 종종 5 내지 7원을 가질 수 있고, 단일 또는 융합된 환일 수 있다. 환 크기 및 탄소 쇄 길이는 생성된 분자가 시험관내 또는 생체내 시험, 특히 본원에 예시된 시험에 의해 입증된 바와 같이 엔도텔린 길항제 또는 효능제로서의 활성을 나타내도록 선택한다.

상기 바람직한 실시양태에서, R¹ 및 R²는 독립적으로 바람직하게는 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 할라이드, 슈도할라이드 및 H로부터 선택되는데, 단, R²는 할라이드 또는 슈도할라이드가 아니고, 바람직한 실시양태에서는 또한 고급 알킬이 아니다.

바람직한 실시양태에서, X는 S, O 또는 NR¹¹[여기서, R¹¹은 아릴, 수소 또는 저급 알킬, 바람직하게는 치환되거나 비치환된 아릴, 특히 페닐, 바람직하게는 저급 알킬 또는 할로겐 수소 또는 저급 알킬로 치환되거나 비치환된 페닐이다]이고; R¹은 수소, 할라이드, 슈도할라이드, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬, 가장 바람직하게는 할라이드이고; R²는 수소, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.

아릴 그룹은 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로겐, 알킬렌디옥시, 특히 메틸렌디옥시, 아미노, 니트로 및 이외의 상기 그룹과 같은 그룹으로 치환되거나 치환되지 않는다. 알킬 치환체는 바람직하게는 저급 알킬, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다.

보다 바람직한 실시양태에서 R⁹ 및 R¹⁰중 2개는 수소, 할라이드 또는 저급 알킬이고 R⁸은 C(O)NHR¹⁸또는 C(O)CH₂R¹⁸이고, 여기서, R¹⁸은 2개 이상의 위치에서, 보다 바람직하게는 오르토 위치에서 1개 이상의 치환체 및 또한 3,4 또는 4,5 알킬렌디옥시 치환체를 갖는 페닐 그룹이다. 보다 바람직한 상기 실시양태에서 X는 S이다.

모든 실시양태에서, R¹은 바람직하게는 할라이드, H, CH₃ 또는 C₂H₅이고, R²는 H, CH₃, C₂H₅, C₂F₅ 또는 CF₃이다. 보다 더 바람직한 실시양태에서, R¹은 바람직하게는 Br, Cl 또는 CH₃이고; R²는 H, CH₃, C₂H₅ 또는 CF₃이다.

다른 실시양태에서, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 중 2개는 Ar²가 벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸릴 또는 인돌릴인데, 단, 하나 이상의 치환체가 존재하고 이들은 5-할로 및 3-저급 알킬이 아닌 환을 형성하고 R⁸, R⁹ 및 R¹⁰중 나머지 하나는 아릴, (CH ₂)_rR¹⁸, C(O)R¹⁸, CO₂R¹⁸, NR¹⁸R¹⁹, SH, S(O)_nR¹⁸(여기서, n은 0 내지 2이다), NHOH, NO₂, N₃, OR¹⁸, R¹⁹NCOR¹⁸ 및 CONR¹⁹R¹⁸로부터 선택된다. Ar²는 또한 R⁸, R⁹ 및 R¹⁰에 대해 기재된 그룹으로 치환될 수 있고, 바람직하게는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 알킬아릴, 아미노알킬, 아릴아미노, 아릴-치환된 아미노 및 NR¹¹로부터 선택된다.

ET_B 길항제를 필요로 하는 실시양태에서는, R⁸ 및 R¹⁰이 H 또는 저급 알킬이고 R⁹가 환내에 바람직하게는 3 내지 14원, 보다 바람직하게는 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 또는 방향족 환을 포함하는 것이 바람직하다. 특히, X가 S일 경우, R⁸ 및 R¹⁰은 H 또는 저급 알킬이고, R⁹는 아릴 그룹, 특히, 예를 들어, 2-저급 알킬 치환체로 치환된 페닐을 포함한다. 아릴 부분은 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로겐, 알킬렌디옥시, 특히 메틸렌디옥시, 아미노, 니트로 및 이외의 상기 그룹과 같은 그룹으로 치환된다. 알킬 치환체는 바람직하게는 저급 알킬, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다.

X가 NR¹¹일 경우, R¹¹은 아릴, 특히 비치환된 페닐 또는 치환된 페닐, 예를 들어, 이소프로필페닐이다.

ET_B 활성인 다른 바람직한 화합물은 Ar²가 R⁹가 아릴 또는 Z-치환된 아릴, 특히 페닐이고 Z가 저급 알킬 또는 저급 알콕시인 화학식 4b인 화합물이다.

본원의 모든 화합물의 모든 실시양태에서, R¹은 바람직하게는 할라이드 또는 저급 알킬, 가장 바람직하게는 Br이고, 당해 화합물은 화학식 4와 관련하여, 2- 또는 3-설폰아미드, 특히 티오펜 설폰아미드이다. 본원에 제공된 특정 실시양태에서, Ar²는 벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸릴 또는 인돌릴(벤조[b]피롤릴) 그룹이고 본원에 제공된 화합물은 바람직하게는 벤조[b]티에닐-, 벤조[b]푸릴- 또는 인돌릴설폰아미드이다. 벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸릴 또는 인돌릴 2- 또는 3-설폰아미드는 본원에서 바람직한 화합물 중 하나이다. 본원에 제공된 벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸릴 또는 인돌릴 2- 또는 3-설폰아미드는 벤조 그룹이 하나 이상의 치환체를 가지고 치환체가 5-할로 및 3-저급 알킬 그룹이 아님을 조건으로 하여 선택한다.

특히 관심있는 화합물은 Ar²가 페닐-, 벤조티에닐, 벤조푸릴 또는 인돌릴[벤조피롤릴] 그룹이거나 Ar²가 2개 이상의 치환체가 존재하는 치환된 페닐아미노카보닐티에닐, 치환된 페닐아미노카보닐푸릴, 치환된 아미노카보닐피롤릴 그룹이거나 Ar²가 페닐아세틸티에닐, 페닐아세틸푸릴 또는 페닐아세틸피롤릴이거나 아세톡시스티릴티에닐, 아세톡시스티릴푸릴 또는 아세톡시스티릴피롤릴 그룹인 화학식 3의 염, 특히 나트륨 염을 포함한다.

본원에서 가장 바람직한 화합물은 실시예에서 기술한 바와 같이 4℃에서 측정한 경우, 본원에서 예시된 검정에서 ET_A수용체에 대해 IC₅₀을 0.1μM 미만, 보다 바람직하게는 0.01μM 미만, 가장 바람직하게는 0.001μM 미만으로 갖는 화합물의 염이다(참조: 예를 들어, 대표적인 실험 결과에 대한 표 1). 24℃에서 측정한 경우, IC₅₀ 농도는 다소 높다(2 내지 10배; 몇몇 비교치에 대한 표 1 참조).

본원에서 관심있는 바람직한 화합물 중 하나는 Ar²가 화학식 6인 화합물의 염이다.

상기식에서,

M은 (CH₂)_mC(O)(CH₂)_r, (CH₂)_mC(O)NH(CH ₂)_r, (CH₂)_m(CH=CH)(CH₂)_r, (CH₂)_mC(O)(CH₂)_sNH(CH₂)_r, (CH₂)_m(CH=CH)(CH₂)_r, C=N(OH)(CH₂)_r, (CH₂)_mC(O)(CH=CH)_sNH(CH₂)_r, CH(OH)(CH₂) _r, CH(CH₃)C(O)(CH₂)_r, CH(CH₃)C(O)(CH₂)_m(CH=CH)(CH₂)_r, (CH₂) _r, (CH₂)_rO, C(O)O(여기서, m, s 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 3이다)이고, 보다 바람직하게는 M은 (CH₂)_mC(O)(CH₂)_r, (CH₂)_mC(O)NH(CH ₂)_r, (CH₂)_m(CH=CH)(CH₂)_r, (CH₂)_mC(O)(CH₂)_sNH(CH₂)_r, (CH₂)_m(CH=CH)(CH₂)_r, C=N(OH)(CH₂)_r, CH(OH)(CH₂)_r, (CH₂)_r, (CH₂)_rO, C(O)O이고;

R³¹, R³², R³³, R³⁴ 및 R³⁵는

(ⅰ) 각각 독립적으로 H, OH, NHR³⁸, CONR³⁸R³⁹(여기서, R³⁸ 및 R³⁹는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 알콕시, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 할로알킬이다), NO₂, 시아노, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알케닐티오, 알케닐아미노, 알케닐옥시, 알케닐설피닐, 알케닐설포닐, 알콕시카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아미노카보닐, (알킬아미노카보닐)알킬, 카복실, 카복시알킬, 카복시알케닐, 알킬설포닐아미노알킬, 시아노알킬, 아세틸, 아세톡시알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시알콕시, 하이드록시알킬, (아세톡시)알콕시, (하이드록시)알콕시 및 포르밀로부터 선택되거나;

(ⅱ) 환 위에 인접한 탄소를 치환시키는 R³¹, R³², R³³, R³⁴ 및 R³⁵ 중 2개 이상이 함께, 하나 이상의 수소가 할라이드, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로 저급 알킬로 치환되거나 비치환된 알킬렌디옥시, 알킬렌티옥시옥시 또는 알킬렌디티옥시(즉, -O-(CH₂)_n-O-, -S-(CH₂)_n-O-, -S-(CH₂)_n-S-(여기서, n은 1 내지 4, 바람직하게는 1 또는 2이다)를 형성하고, R³¹, R³², R³³, R³⁴ 및 R³⁵ 중 나머지는 (i)에 정의한 바와 같고;

단, M이 (CH₂)_mC(O)NH(CH₂)_r일 경우, R³¹, R³², R³³, R³⁴ 및 R³⁵ 중 2개 이상은 수소가 아니다.

M은 가장 바람직하게는 로부터 선택된다.

그러나, 일반적으로, Ar²가 화학식 5 또는 6이거나 R⁸이 M의 선택에 상관없이 아릴 그룹을 포함하는 상기 화합물 전체에서, 아릴 치환체는 1개 이상의 치환체 또는 오르토 위치에서 1개 이상의 치환체를 갖는 것이 바람직하다. 치환체가 결합하여 1개 또는 2개의 산소가 S로 치환된 알킬렌디옥시(또는 이의 유사체)를 형성할 경우, 아릴은 바람직하게는 오르토 위치, 보다 바람직하게는 하나 이상의 추가의 위치, 특히 4 및 6, 또는 인접한 위치, 예를 들어, 3,4 또는 4,5에서 치환된 페닐이다.

모든 화합물에서, R³¹ 및 R³⁵ 중 1개 이상은 수소가 아니다.

보다 바람직한 화합물에서, M은 C(O)CH₂, C(O)NH, -CH=CH-, CH₂CH₂C(O)(CH) ₂, CH₂CHC(O)CH₂이고, 가장 바람직하게는 화학식 7이다:

상기식에서,

W는 CH₂ 또는 NH이다.

M은 보다 더 바람직하게는 다음 중 하나로부터 선택된다:

상기식에서, R⁴⁰은 바람직하게는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 보다 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로 저급 알킬이고, 보다 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸 또는 에틸이고, 가장 바람직하게는 수소이다.

M은 가장 바람직하게는 이다.

바람직한 화합물에서, R³¹, R³², R³³, R³⁴ 및 R³⁵는

(i) 각각 독립적으로 저급 알킬, 할로저급알킬, 페닐, 알콕시, 저급알킬설포닐아미노저급알킬, 시아노저급알킬, 아세틸, 저급알콕시카보닐, 시아노, OH, 아세톡시저급알킬, 하이드록시저급알킬, 아세톡시저급알콕시 또는 저급알콕시카보닐이거나;

(ii) R³²와 R³³ 또는 R³³과 R³⁴는 알킬렌디옥시, 바람직하게는 메틸렌디옥시를 형성하고, R³¹, R³², R³³, R³⁴ 및 R³⁵중 나머지는 (i)에 정의한 바와 같다.

바람직한 실시양태에서, R³¹, R³³, R³⁵는 수소 이외의 것, 바람직하게는 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R³¹ 또는 R³⁵는 수소 이외의 것, 바람직하게는 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R³²와 R³³또는 R³³과 R³⁴는 메틸렌디옥시를 형성한다.

모든 실시양태에서, 바람직한 치환체는 또한 예시적인 화합물을 기재하고 있는 표 1a 내지 1r을 참조로 하여 결정할 수 있다. 바람직한 화합물은 가장 높은 활성을 갖는 표 1a 내지 1r의 화합물이고, 바람직한 치환체는 가장 높은 활성을 갖는 화합물 상의 것이다.

화합물	ET_A(μM)^*	ET_B(μM)^*
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-브로모티오펜-2-설폰아미드	0.314	2.26
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2'-티에닐)티오펜-2-설폰아미드	5.1	0.363
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-페녹시티오펜-2-설폰아미드	0.103	3.46
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)벤조푸란-2-설폰아미드	5.22	38.4
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)푸란-2-설폰아미드	3.13	--
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-페닐푸란-2-설폰아미드	0.857	2.43
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)푸란-2-설폰아미드	0.75	88.1
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2,5-디메틸푸란-2-설폰아미드	0.46	36.5
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(페닐티오)푸란-2-설폰아미드	5.0	7.0
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-1-(페닐)피롤-2-설폰아미드	18.1	8.7
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-1-(4'-이소프로필페닐)피롤-2-설폰아미드	11.4	0.166

화합물	ET_A(μM)^*	ET_B(μM)^*
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-1-(4'-이소프로필페닐)피롤-3-설폰아미드	0.838	0.211
(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-1-(4'-비페닐)피롤-2-설폰아미드	9.17	7.84
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-티오펜설폰아미드	0.095±0.07	27.7±15.0
N-(4-브로모-5-메틸-3-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드	0.211	27.3
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)티오펜-3-설폰아미드	0.135	23.4
5-(3-이속사졸릴)-N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-2-티오펜설폰아미드	5.6	6.7
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-피리딜)티오펜-2-설폰아미드	3.84	2.70
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4,5-디브로모티오펜-2-설폰아미드	0.281	2.58
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-설폰아미드	0.96	1.63
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-클로로벤즈아미도메틸)-티오펜-2-설폰아미드	0.311	2.57
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-벤젠설포닐티오펜-2-설폰아미드	0.383	--
4-브로모-5-클로로-N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-티오펜-2-설폰아미드	0.359	2.67
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2,5-디메틸티오펜-3-설폰아미드	0.0956	7.8
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4,5-디클로로티오펜-2-설폰아미드	~0.45	~4.9
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-브로모-2,5-디클로로티오펜-3-설폰아미드	~0.28	10.4
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2,5-디클로로티오펜-3-설폰아미드	~0.39	2.62
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-{3-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸릴]}티오펜-2-설폰아미드	~6.7	~0.36
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-벤젠설포닐티오펜-2-설폰아미드	0.570	0.333

화합물	ET_A(μM)^*	ET_B(μM)^*
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카보메톡시)티오펜-3-설폰아미드	0.0208	98.1
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-페닐티오펜-2-설폰아미드	2.55	1.29
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드	0.0054	18.8
N-(4-브로모-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(N-페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드	--	--
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드	--	--
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드	2.64	>~100
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카보메톡시)티오펜-3-설폰아미드
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드	0.0182	~170
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(카보메톡시)티오펜-3-설폰아미드	0.367	--
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드	~0.6	~67
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(4-메톡시페닐)아미노카보닐]-티오펜-3-설폰아미드	0.002	2.12
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(3-메톡시페닐)아미노카보닐]-티오펜-3-설폰아미드	0.003	5.86
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(2-메톡시페닐)아미노카보닐]-티오펜-3-설폰아미드	0.0116	13.2
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-벤질아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드	0.013	12.7
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(4-에틸페닐)아미노카보닐]-티오펜-3-설폰아미드	0.0016	0.849
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(4-비페닐)아미노카보닐]-티오펜-3-설폰아미드	0.0376	0.912
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-3-메톡시티오펜-2-설폰아미드	2.5	45.5

화합물	ET_A(μM)^*	ET_B(μM)^*
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-에틸페닐)티오펜-2-설폰아미드	3.23	0.0855
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-페닐티오펜-2-설폰아미드	0.0547	11.1
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-페닐티오펜-2-설폰아미드	0.224	1.17
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)벤조[b]티오펜-2-설폰아미드	7.22	11.1
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-페닐티오펜-3-설폰아미드	--	--
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드	--	--
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-벤질티오펜-2-설폰아미드	--	--
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복시티오펜-3-설폰아미드	--	--
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4'-이소프로필페닐)티오펜-2-설폰아미드	1.6	0.3
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(4'-이소프로필페닐)티오펜-2-설폰아미드	5.5	1.3
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4'-프로필페닐)티오펜-2-설폰아미드	5.6	0.51
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[-(4-톨룰릴-아미노카보닐]티오펜- 3-설폰아미드	<0.01^**	1.67^**
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(4-이소프로필페닐)아미노-카보닐]티오펜-3-설폰아미드	<0.01^**	1.13^**
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-t-부틸페닐)아미노카보닐- 티오펜-3-설폰아미드	0.011^**	2.82^**
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-부틸페닐)아미노카보닐티오펜 -3-설폰아미드	0.044^**	2.84^**
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-(4-2급-부틸페닐)아미노카보닐]-티오펜-3-설폰아미드	~0.008^**	1.76^**
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-메틸벤조[b]티오펜-3-설폰아미드	0.167	16.6
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-메틸벤조[b]티오펜-3-설폰아미드	0.0486	3.5

화합물	ET_A(μM)^*	ET_B(μm)^*
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-에틸벤조[b]티오펜-3-설폰아미드	0.0067	5.13
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-n-벤질벤조[b]티오펜-3-설폰아미드	0.0182	~1
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-부틸벤조[b]티오펜-3-설폰아미드	0.0226	~3
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-i-프로필벤조[b]티오펜-3- 설폰아미드	0.0050.03^†	5.710.7^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-n-프로필벤조[b]티오펜-3- 설폰아미드	0.0240.074^†	7.96516.6^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-에틸벤질)벤조[b]티오펜-3- 설폰아미드	0.048^†	1.1^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질] 벤조[b]-티오펜-3-설폰아미드	0.0015±0.00140.0074±0.0011^†	0.324±0.780.939±0.262^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,4,5-트리메톡시벤질)-벤조[b]- 티오펜-3-설폰아미드	0.013^†	1.2^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-에틸-5-메틸벤조[b]티오펜-3- 설폰아미드	1.89±0.431^†	54.3±2.6^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)벤질]벤조[b]- 티오펜-3-설폰아미드	0.011±0.005^†	0.936±0.095^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,4-디메톡시벤질)벤조[b]티오펜 -3-설폰아미드	0.021±0.017^†	2.94±1.32^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(벤조[B]티엔-2-일)티오펜-2- 설폰아미드	16^†	0.80^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-메톡시벤질)벤조[b]티오펜-3- 설폰아미드	0.051^†	1.5^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-메톡시벤질)벤조[b]티오펜-3- 설폰아미드	0.19^†	2.2^†
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-클로로벤질)벤조[b]티오펜-3- 설폰아미드	0.21^†	4.7^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-디메틸아미노벤질)벤조[b]- 티오펜-3-설폰아미드	0.041^† 0.014	1.3^† 0.477
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-에틸벤조[b]푸란-3-설폰아미드	0.15^†	22^†

화합물	ET_A(μM)^*	ET_B(μM)^*
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-페닐벤조[b]티오펜 설폰아미드	0.932^†	46.8^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-6-메톡시-2-[3,4-(메틸렌디옥시) 벤질]-벤조[b]티오펜-3-설폰아미드	~2^est†	2.39^†
N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]벤조[b]- 티오펜-3-설폰아미드	0.0055^†	0.364^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-메톡시카보닐티오펜-3-설폰아미드	0.631	53.2
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(4-프로필페닐)티오펜-2-설폰아미드	0.962^†	0.435^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(페닐티오)티오펜-2-설폰아미드	0.0801^†	3.68^†
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-3-(페닐아미노카보닐)티오펜-2-설폰아미드	0.163	>100
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-톨릴)아미노카보닐]티오펜-3- 설폰아미드	0.001160.0105^†	2.9314^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아미드	8.6926.3^†	0.3632.4^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아미드	3.2623.4^†	0.7764.7^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-티에닐)티오펜-2-설폰아미드	4.49	0.380
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-메틸티오펜-2-설폰아미드	0.651	7.15
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(펜에틸)티오펜-2-설폰아미드	0.160.676^†	10.7737.2^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(펜에틸)티오펜-2-설폰아미드	6.64	3.97
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3- 설폰아미드	0.00336	11.3
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2,5-디메틸-4-페닐티오펜-3- 설폰아미드	1.40	~100
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(메틸)페닐아미노카보닐]티오펜-3- 설폰아미드	0.188	16.0

화합물	ET_A(μM)^*	ET_B(μM)^*
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(α-하이드록시벤질)티오펜-3- 설폰아미드	0.337	9.37
N-(4-브로모-5-메틸-3-이속사졸릴)-5-(4-메틸페닐)티오펜-2- 설폰아미드	7.1015.8^†	0.35930.25^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-페닐티오펜-2-설폰아미드	3.5336.6^†	0.4172.4^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 티오펜-2-설폰아미드	6.396.31^†	0.0835.282^†
N,N'-비스{3-[(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노설포닐)티엔-2- 일}우레아	0.06920.295^†	0.2901.19^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(하이드록시메틸)티오펜-3- 설폰아미드	0.1601.55^†	44.1--
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-포르밀페닐)티오펜-3- 설폰아미드	3.4612.31^†	0.5291.28±0.71^†
N,N'-비스{3-[3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노설포닐]티엔-2-일}- 우레아	1.01±1.032.7^†	3.7±2.75.9^†
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3-메톡시아닐리노)메틸]티오펜-3- 설폰아미드	0.2140.933^†	5.347.7^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-아미노페닐)티오펜-2- 설폰아미드	0.5371.44^†	1.072.63^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)- 페닐]티오펜-2-설폰아미드	0.7945.9^†	12.015.5^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3,3-디메틸부틴-1-일)티오펜- 2-설폰아미드	1.127.24^†	24.035.5^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-메톡시페닐)티오펜-2- 설폰아미드	0.381	1.097
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-톨릴)티오펜-2-설폰아미드	0.432	0.313
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3-카복시페닐)- 아미노카보닐]-티오펜-3-설폰아미드	0.062^†	>100^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-카복시페닐)- 아미노카보닐]-티오펜-3-설폰아미드	0.21^†	20^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(아미노카보닐)티오펜-3- 설폰아미드	0.84^†	>100^†

화합물	ET_A(μM)⁺	ET_B(μM)^*
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(5-디메틸아미노-1-나프틸)- 설포닐-아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드	0.97^†	3.9^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(5-메틸-2-티에닐)티오펜-2- 설폰아미드	17^†	0.21^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시페닐)아미노- 카보닐]티오펜-3-설폰아미드	0.017^†	9.8^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페녹시카보닐- 티오펜-3-설폰아미드	0.0073^†	6.0^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐]]티오펜- 2-설폰아미드	0.50^†	79^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[(3,4-메틸렌디옥시)벤질]티오펜- 2-설폰아미드	8.1^†	3.2^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-벤질티오펜-2-설폰아미드	1.6^†	39^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-톨릴)티오펜-2-설폰아미드	15^†	4.2^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)벤질]티오펜- 3-설폰아미드	0.27^†	7.7^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)벤조일]티오펜- 3-설폰아미드	2.0^†	15^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-하이드록시페닐)아미노카보닐]- 티오펜-3-설폰아미드	0.013^†	38^†
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시카보닐]- 티오펜-3-설폰아미드	6.1^†	>~50^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(5-에틸티엔-2-일)티오펜-2- 설폰아미드	24^†	7.7^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)벤조일]아미노- 카보닐]-티오펜-3-설폰아미드	0.089^†	37^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)]- 페녹시카보닐]-티오펜-3-설폰아미드	0.0065^†	7.4^†

화합물	ET_A(μM)^*	ET_B(μM)^*
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(1-펜티닐)티오펜-2-설폰아미드	29^†	5.6^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(5-에틸티엔-2-일)티오펜-2- 설폰아미드	12^†	0.71^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐아세틸]- 티오펜-3-설폰아미드	0.0091^†	5.5^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시카보닐- 아미노]티오펜-3-설폰아미드	0.087^†	5.9^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-클로로-3,4-메틸렌디옥시)- 페녹시메틸]티오펜-3-설폰아미드	13^†	0.76^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[트랜스-(3,4-메틸렌디옥시)- 신나밀]-티오펜-3-설폰아미드	0.14^†	1.4^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(1-나프틸)-티오펜-2-설폰아미드	14^†	1.4^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-니트로페닐)티오펜-2-설폰아미드	26^†	4.5^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐우레이도]- 티오펜-3-설폰아미드	0.57^†	1.3^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]- 티오펜-3-설폰아미드	0.021^†	6.5^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-메톡시카보닐페닐)티오펜-2- 설폰아미드	>100^†	17^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-카복시페닐)티오펜-2-설폰아미드	>100^†	31^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-[(4-톨릴)아미노카보닐)]티오펜-2- 설폰아미드	28^†	8.6^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-메틸푸라닐)티오펜-2-설폰아미드	32^†	7.5^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질옥시- 카보닐]티오펜-3-설폰아미드	.42^†	12^†

화합물	ET_A(μM)^*	ET_B(μM)^*
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)]에톡시- 카보닐-3-설폰아미드	.23^†	6.2^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질)- 피페라진-1-일]카보닐}티오펜-3-설폰아미드	20^†	>~100^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-아미노티오펜-3-설폰아미드	14^†	6.2^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(벤질옥시메틸)티오펜-2-설폰아미드	12^†	9.0^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{1-시아노-1-[(3,4-메틸렌디옥시)- 페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드	2.1^†	27^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3- 설폰아미드	0.21^†	9.2^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3-디메틸아미노)페녹시카보닐]- 티오펜-3-설폰아미드	1.4^†	60^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-1-메틸인돌-2-설폰아미드	77^†	~100^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(사이클로헥실옥시카보닐)티오펜-3- 설폰아미드	0.44^†	34^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[β-하이드록시(3,4-메틸렌디옥시)- 페닐에틸]티오펜-3-설폰아미드	0.053^†	16^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실-1-메틸인돌-3-설폰아미드	0.59^†	104^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-옥사사이클로헥실)옥시카보닐]- 티오펜-3-설폰아미드	1.37^†	_
N-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드	1.8^†	32.5^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-{2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐아세틸}- 티오펜-3-설폰아미드 옥심	-	-
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-톨릴)아미노카보닐]-1- 메틸인돌-3-설폰아미드	31.3^†	14.7^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시페녹시)카보닐]티오펜-3- 설폰아미드	0.023^†	15^†

화합물	ET_A(μM)^*	ET_B(μM)^*
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-1-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]인돌-2- 설폰아미드	5.29^†	18.6^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페녹시)카보닐]티오펜-3- 설폰아미드	122^†	9.7^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시페닐)아세틸]티오펜-3- 설폰아미드	0.043^†	10.1^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴-3-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-2- 설폰아미드	1.64^†	22.8^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-3- 설폰아미드	1.2^†	15^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸-트랜스-스티릴)티오펜-2- 설폰아미드	0.94^†	0.66^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸펜에틸)티오펜-2-설폰아미드	0.347^†	9.4^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페닐)아세틸]티오펜-3- 설폰아미드	0.198^†	9.13^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3-메톡시페닐)아세틸]티오펜-3- 설폰아미드	0.030^†	19.1^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸펜에틸)-5-(4-톨릴)- 티오펜-2-설폰아미드	6.1^†	2.09^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸벤질)-5-(4-톨릴)티오펜-2- 설폰아미드	4.69^†	1.56^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸-트랜스-스티릴)-5-(4- 톨릴)티오펜-2-설폰아미드	6.9^†	1.58^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[β,β-(에틸렌디옥시)-3,4- (메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드	0.128^†	2.09^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[β-(디메틸아미노)-3,4-(메틸렌- 디옥시)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드	20.9^†	~100^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{α-하이드록시-[3,4-(메틸렌- 디옥시)페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드	2.5^†	30^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(5-메틸-3-이속사졸릴)아미노- 카보닐]티오펜-3-설폰아미드	0.056^†	92^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3-하이드록시-6-피리다지닐)- 아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드	0.066^†	81.3^†

화합물	ET_A(μM)^*	ET_B(μM)^*
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)2-{[2-아세틸-4,5-(메틸렌디옥시)- 페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드	0.010^†	31.6^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-{[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]- 메틸}티오펜-2-설폰아미드	0.513^†	9.6^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸)(신나밀)]티오펜-3- 설폰아미드	0.26^†	0.413^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4,5-디메톡시-2-메톡시카보닐- 페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드	0.55^†	--
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5- 일)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드	0.13^†	--
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[4,5-디메톡시-2,4,5-디메톡시-2- 메톡시카보닐)페닐]페닐아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드	3.80^†	--
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-카복실-4,5-(메틸렌디옥시)- 페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드	1.43^†	--
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜- 2-설폰아미드	0.236^†	18^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[3,4-(메틸렌디옥시)-트랜스- 스티릴]티오펜-2-설폰아미드	0.218^†	10^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸)펜에틸]티오펜-3- 설폰아미드	0.106^†	40.1^†
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-아세틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]- 아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드	0.032^†	--
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[4-메톡시-2-메틸페닐)아미노- 카보닐]티오펜-3-설폰아미드	0.027^†	0.14^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[{2-시아노-4,5-디메톡시페닐)- 아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드	0.0039^†	12.2^†
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-톨릴아세틸페닐)-티오펜-3- 설폰아미드	0.0027^†	29.2^†

화합물	ET_A(μM)^*	ET_B(μM)^*
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜- 3-설폰아미드	0.0273^†	12.2^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4-디메톡시페닐)아미노- 카보닐]티오펜-3-설폰아미드	0.158^†	63.1^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3-메틸-6-피리딜)아미노카보닐]- 티오펜-3-설폰아미드	0.023^†	43.7^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-하이드록시-4-메틸페닐)아미노- 카보닐]티오펜-3-설폰아미드	.006^†	--
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-시아노-4,5-(메틸렌디옥시)- 페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드	0.0034^†	40.4^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐- 아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드	0.0030^†	355^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-카복시아미도-4,5-디메톡시페닐- 아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드	0.011^†	61^†
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸페닐아세틸)티오펜-3- 설폰아미드	0.0027^†	17.4^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸페닐아세틸)티오펜-3- 설폰아미드	0.0004^†	4.8^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸페닐아세틸)티오펜-3- 설폰아미드	0.0008^†**	3.6^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)]페닐아미노- 카보닐-3-티오펜설폰아미드	0.0073^†	9.2^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐- 아세틸]티오펜-3-설폰아미드	0.0032^†	9^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2- 아세톡시에틸)페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드	0.0045^†	25.7^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2- 하이드록시에틸)페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드	0.0056^†	16.8^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,5-디메틸페닐아세틸)티오펜-3- 설폰아미드	0.045^†	17.7^†

화합물	ET_A(μM)^*	ET_B(μM)^*
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,5-디메틸페닐아세틸)티오펜- 3-설폰아미드	0.007^†	18^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메탄설포닐아미노메틸)- 4,5-(메틸렌디옥시)페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드	0.0068^†	19.8^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-시아노메틸-4,5-(메틸렌- 디옥시)-6-시아노메틸]-페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드	0.0038^†	25^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-하이드록시프로일-4,5- (메틸렌디옥시)페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드	0.0073^†	8.3^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)- 신나밀]티오펜-2-설폰아미드	~0.1^†**	~6^†**
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)- 펜에틸]티오펜-2-설폰아미드	~0.1^†**	~5^†**
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-{[2-프로필-4,5-(메틸렌디옥시)- 페녹시]메틸}티오펜-2-설폰아미드	~0.2^†**	~1.5^†**
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2- 아세톡시에톡시)]페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드	~0.02^†**	~18^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2- 하이드록시에톡시)페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드	~0.01^†**	~18^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-시아노-4,5-(메틸렌디옥시)- 페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드	~0.3^†**	~0.7^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{2-[(디메틸아미노)카보닐메틸]- 4,5-(메틸렌디옥시)페닐아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드	0.009^†	13.8^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)- 페닐하이드록시아미노]티오펜-3-설폰아미드	0.794^†	6.49^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)- 펜에틸]티오펜-3-설폰아미드	0.0619^†	8.90^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[2-(하이드록시메틸)-4,5- (메틸렌디옥시)신나밀]티오펜-2-설폰아미드	0.0795^†	3.24^†

화합물	ET_A(μM)^*	ET_B(μM)^*
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-{2-[(테트라하이드로-4H-피란- 2-일옥시)메틸]-4,5-(메틸렌디옥시)신나밀}티오펜-2-설폰아미드	0.0967^†	4.14
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2,4-디메틸펜에틸)티오펜-2- 설폰아미드	0.1006^†	4.30^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2,4-디메틸신나밀)티오펜-2- 설폰아미드	0.180^†	2.97^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸신나밀)티오펜-3- 설폰아미드	0.166^†	2.97^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[(2,4-디메틸페녹시)메틸]- 티오펜-2-설폰아미드	0.346^†	7.45^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4-디메틸페녹시)메틸]- 티오펜-3-설폰아미드	0.308^†	4.48^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(페닐아미노카보닐)티오펜-2- 설폰아미드	28.1^†	60.6^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[β-아세톡시-2-메틸-4,5- (메틸렌디옥시))스티릴]티오펜-3-설폰아미드	0.00544	3.74^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,3,4-트리메톡시-6-시아노)- 페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드	0.000169^†	12.5^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-(시아노)페닐]벤조[b]티오펜- 3-설폰아미드	6.33^†	8.82^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]벤조- [b]티오펜-3-설폰아미드	0.550^†	52.6^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2-톨릴)티오펜-2-설폰아미드	0.324^†	55.1^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(3-톨릴)티오펜-2-설폰아미드	0.832^†	21.2^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2-톨릴)티오펜-2-설폰아미드	0.302^†	31%@100^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(3-메톡시페닐)티오펜-2- 설폰아미드	0.334^†	**
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(3-메톡시페닐)티오펜-2- 설폰아미드	1.32^†	56.3^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2-메톡시페닐)티오펜-2- 설폰아미드	1.71^†	59.1^†

화합물	ET_A(μM)^*	ET_B(μM)^*
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-에틸페닐)티오펜-2-설폰아미드	0.184	43.9^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-프로필페닐)티오펜-2- 설폰아미드	0.0873	8.48^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-이소-프로필페닐)티오펜-2- 설폰아미드	0.218	28.3^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-부틸페닐)티오펜-2-설폰아미드	0.160	6.11^†
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐- 아세틸]티오펜-3-설폰아미드	0.00328^†	34.3^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸페닐아미노- 카보닐)티오펜-3-설폰아미드	0.000626^†	8.27^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸페닐아세틸)- 티오펜-3-설폰아미드	0.000238^†	3.82^†
N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)- 페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드	0.000625^†	3.69^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)- 신나밀]티오펜-3-설폰아미드	0.0804^†	3.28^†
N-(4-브로모-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸펜에틸)티오펜-3- 설폰아미드	0.0555^†	3.48^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시카보닐-2,6-디메틸)- 페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드	0.000266^†	9.78^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(페녹시카보닐)티오펜-3- 설폰아미드	4.41^†	31%@100^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(페녹시카보닐)티오펜-3- 설폰아미드	2.71^†	20%@100^†
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-{[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]카보닐}- 티오펜-3-설폰아미드	3.61^†	30%@100^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-메틸페녹시)카보닐]티오펜-3- 설폰아미드	0.684^†	105^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3-메틸페녹시)카보닐]티오펜- 3-설폰아미드	1.20^†	111^†

화합물	ET_A(μM)^*	ET_B(μM)^*
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4-디메틸페녹시)카보닐]- 티오펜-3-설폰아미드	0.291^†	43.2^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-메톡시페녹시)카보닐]티오펜- 3-설폰아미드	0.761^†	29%@100^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3-메톡시페녹시)카보닐]티오펜- 3-설폰아미드	0.79^†	90^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시페녹시)카보닐]티오펜- 3-설폰아미드	1.73^†	111^†
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시페녹시)카보닐]티오펜-3- 설폰아미드	5.88^†	13%@100^†
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시페녹시)카보닐]티오펜-3- 설폰아미드	2.5^†	33%@100^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페녹시)카보닐]티오펜-3- 설폰아미드	3.2^†	43%@100^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4-디메틸페녹시)카보닐]- 티오펜-3-설폰아미드	0.648^†	68.5^†
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4-디메틸페녹시)카보닐]티오펜-3- 설폰아미드	0.274^†	21%@100^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-프로필-4,5-(메틸렌디옥시)- 페녹시]카보닐}티오펜-3-설폰아미드	0.138^†	11.9^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐-2,4,6-트리메틸- 페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드	0.000321^† 0.00092^†	16.5^† --
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2,4-디메틸페닐)티오펜-2- 설폰아미드	0.100^†	60.3^†
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(페녹시카보닐)티오펜-3-설폰아미드	2.85^†	31%^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-이소-부틸페닐)티오펜-2- 설폰아미드	0.0823^†	2.76^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-이소-펜틸페닐)티오펜-2- 설폰아미드	0.155^†	3.31^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[(2,4,6-트리메틸페녹시)메틸]- 티오펜-2-설폰아미드	0.0457^†	4.68^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4,6-트리메틸페녹시)메틸]- 티오펜-3-설폰아미드	0.0562^†	3.39^†

화합물	ET_A(μM)^*	ET_B(μM)^*
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2,4,6-트리메틸신나밀)티오펜- 2-설폰아미드	0.0490^†	1.86^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2-메틸-4-프로필페닐)티오펜- 2-설폰아미드	0.0468^†	3.63^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-이소-부틸-2-메틸페닐)- 티오펜-2-설폰아미드	0.0468^†	1.66^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-이소-펜틸-2-메틸페닐)- 티오펜-2-설폰아미드	0.107^†	2.40^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]- 메틸}티오펜-3-설폰아미드	0.302^†	6.61^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[4,5-(메틸렌디옥시)-2- 프로필페녹시]메틸}티오펜-3-설폰아미드	0.107^†	0.407^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸펜에틸}티오펜- 3-설폰아미드	0.0417^†	1.23^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2,4,6-트리메틸펜에틸)- 티오펜-2-설폰아미드	0.055^†	1.62^†
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4,6-트리메틸페녹시)카보닐]- 티오펜-3-설폰아미드	0.537^†	8%@100^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4,6-트리메틸페녹시)- 카보닐]티오펜-3-설폰아미드	0.0776^†	30.2^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4,6-트리메틸페녹시)- 카보닐]티오펜-3-설폰아미드	0.479^†	24.5^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노메틸-2,4,6- 트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드	0.0006^†	~45^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-카복시메틸-2,4,6- 트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드	0.0015^†	~>100^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-아세톡시메틸-2,4,6- 트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드	0.0006^†	>>100^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시메틸-2,4,6- 트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드	0.0004^†	~80^†
^일반적으로 2 내지 5회 실험의 평균인 결과 ^* 하나 이상의 데이터 포인트는 단지 대략적으로 측정한 예비 결과 또는 결과들 ^†24℃에서의 배양으로 수행한 검정. 실시예에서 기술한 바와 같이, 보다 높은 온도에서의 배양은 4℃에서의 활성과 비교하여 2 내지 약 10배 정도로 활성을 감소시킨다. -- 수득할 수 없거나 억제율 @100μM %와 같이 측정된 데이터 % 억제율 @100μM %

4-브로모 또는 4-클로로 그룹을 다른 4-할로 치환체 또는 R¹에 대한 다른 적합한 치환체, 예를 들어, 알킬, 특히 쇄내에 1 내지 15개의 탄소를 갖는 알킬로 대체할 수 있음은 물론이다.

2. Ar²는 치환된 4-비페닐 그룹이다.

Ar¹이 N-(5-이속사졸릴) 또는 N-(3-이속사졸릴)이고 Ar²가 비페닐 유도체로부터 선택된 화학식 1의 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 하기 화학식 8a 또는 8b로 나타낼 수 있다.

상기식에서,

R²⁶ 및 R¹³은 각각 독립적으로 H, OH, HONH, NH₂, NO₂, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴아킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 할로알킬, 할로아릴, 알콕시카보닐, 카보닐, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 아릴카보닐, 포르밀, 치환되거나 비치환된 아미도, 치환되거나 비치환된 우레이도로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 약 1 내지 약 14개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하고, 직쇄 또는 측쇄 또는 사이클릭이고, 아릴 부분은 약 4 내지 약 16개의 탄소, 바람직하게는 4 내지 10개의 탄소를 함유한다. R¹³ 및 R²⁶은 바람직하게는 각각 H, 저급 알킬, 할로알킬 및 할라이드로부터 선택된다. 또한, Ar²는 각각 독립적으로 R²⁶ 및 R¹³에 대해 기재된 선택부로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, R²및 R¹은 상기 정의한 바와 같다.

본원의 실시양태에서, 비페닐설폰아미드는 치환된 4-비페닐설폰아미드이고, R¹³은 바람직하게는 파라 위치에 존재하고 R²⁶은 수소가 아닌 경우에 2-위치를 제외한 어느 위치에라도 존재한다.

보다 바람직한 실시양태에서, R¹은 할라이드 또는 메틸 또는 고급(C₉-C₁₃)알킬이다. R¹은 할라이드, CH₃, C₂H₅, CF₃, C₂F₅, n-C₃H₇ 및 사이클로-C₃H₇, 바람직하게는 할라이드 또는 CH₃로부터 선택되고, R²는 H, CH₃, C₂H₅, CF₃, C₂F₅, n-C₃H₇ 및 사이클로-C₃H₇로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R¹은 할라이드 또는 CH₃이고, R²는 H, CH₃, C₂H₅ 또는 CF₃으로부터 선택된다.

보다 바람직한 실시양태에서, R¹은 Cl 또는 Br이거나, 보다 큰 ET_B 활성이 바람직한 경우 고급 알킬(C₉C₁₉ 내지 C₁₃H₂₇)이고; R²는 H, CH₃, C₂H₅, CF₃, C₂F₅, n-C₃H₇, 사이클로-C₃H₇, nC₁₃H₂₇ 및 nC₉H₁₉로부터 선택된다. 보다 더 바람직한 실시양태에서, R¹은 Br, Cl 또는 C₉H₁₉ 내지 C₁₃H₂₇이고; R²는 H, CH₃, C₂H₅ 또는 CF₃이다.

본원에 제공된 비페닐 화합물은 일반적으로 ET_B 활성 또는 ET_B 선택성이다(참조, 예: 표 2); 즉, 본원에 제공된 화합물은 엔도텔린의 ET_A 수용체에의 결합을 억제하는 것보다 약 10배 내지 30배 낮은 농도에서 ET_B 수용체에의 결합을 억제한다. 특히, 4-비페닐설폰아미드는 ET_B 선택성이다.

일반적으로, 본원의 모든 실시양태에서, 4-할로이속사졸 설폰아미드는 이속사졸릴내의 4 위치에서의 치환체가 할로 이외의 것, 예를 들어, 알킬인 상응하는 설폰아미드와 비교할 경우, ET_A 및/또는 ET_B 수용체에의 결합을 측정하는, 본원에 제공된 바와 같은 검정에 의해 분석된 바, 하나 이상의 ET 수용체와 관련하여 실질적으로 증강된 활성(약 2배 내지 20배 높은 활성)을 나타낸다. 예를 들어, N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-비페닐설폰아미드의 ET_A 수용체에 대한 IC₅₀은 약 0.008μM인 반면, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-비페닐설폰아미드의 IC₅₀은 약 0.0016μM이고(참조: 하기 표 2); (3) N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-3-비페닐설폰아미드의 ET_B 수용체에 대한 IC₅₀은 약 3.48μM인 반면; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-비페닐설폰아미드의 ET_B 수용체에 대한 IC₅₀은 약 0.76μM이고 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-비페닐설폰아미드의 ET_B 수용체에 대한 IC₅₀은 약 0.793μM이다(참조: 하기 표 2).

예시적인 비페닐 설폰아미드는 다음 화합물 및 표 2에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:

N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4'-메틸페닐-4-비페닐설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4'-메틸페닐-4-비페닐설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-4'-메틸페닐-4-비페닐설폰아미드, (3-메틸-5-이속사졸릴)-4'-트리플루오로페닐-4-비페닐설폰아미드, (4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4'-트리플루오로페닐-4-비페닐설폰아미드, (3-메틸-5-이속사졸릴)-4'-메톡시페닐-4-비페닐설폰아미드, (4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4'-메톡시페닐-4-비페닐설폰아미드, (4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3'-메톡시페닐-4-비페닐설폰아미드, (4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2'-메톡시페닐-4-비페닐설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3',4'-메틸렌디옥시페닐-4-비페닐설폰아미드 및 (4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3'-메틸페닐-4-비페닐설폰아미드. 상응하는 4-클로로 및 4-플루오로 이속사졸릴 화합물은 또한 본원에 포함된다.

예시용 또는 본원에 제공된 화합물과 비교용으로 제공하고자 하나 이에 제한되지는 않는, 예시된 검정(참조: 실시예)을 사용하여 시험한 예시적인 비페닐 화합물 및 결과를 하기 표(표 2)에 기재한다:

화합물	ET_A(μM)^*	ET_B(μM)^*
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드	3.349^†	~0.171.23^†
N-(4-브로모-5-메틸-3-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드	6.4±249^†	0.29±0.021.78^†
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드	4.93±3	0.29±0.1
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드	9.9±1.46.3^†	0.77±0.320.15^†
N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드	3.718.6^†	0.23±0.011.29^†
N-(4-메틸-3-트리플루오로메틸-5-이속사졸릴)-4- 비페닐설폰아미드	19.0--	1.75.62^†
N-(4-트리데실-3-트리플루오로메틸-5-이속사졸릴)-4- 비페닐설폰아미드	34.0±933.0^†	0.99±0.20.95^†
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-비페닐설폰아미드	0.0083±0.0014	12.8
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-비페닐설폰아미드	0.00127^**	8.54^**
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-비페닐설폰아미드	0.00123^**	~14^**
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-3-비페닐설폰아미드	>0.03^**	3.48^**
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-비페닐설폰아미드	~0.03^**	0.76^**
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-비페닐설폰아미드	>0.03^**	0.793^**
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4'-메틸페닐-4- 비페닐설폰아미드	14.53±9.622.17±3.77^*	0.046±0.0440.168±0.0032^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4'-트리플루오로페닐- 4-비페닐설폰아미드	5.4±0.325.9±13.7^†	0.083±0.020.71±0.43^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4'-메톡시페닐-4- 비페닐설폰아미드	14.7±5.6121.5±2.12^†	1.15±0.443.94±0.89^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3'-메틸페닐-4- 비페닐설폰아미드	4.97±3.4162.6±7.14^†	0.66±0.252.08±0.23^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2'-메톡시페닐-4- 비페닐설폰아미드	3.3±3.5	0.41±0.14
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3',4'-메틸렌디옥시페닐- 4-비페닐설폰아미드	38.2±4.95^†	3.0±0.78^†
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3'-메틸페닐-4- 비페닐설폰아미드	--	--
^일반적으로 동일한 제제를 사용한 1, 2 또는 3회 실험으로부터의 결과 ^*예비 결과

바람직한 화합물은 Ar²가 화학식 7인 4-비페닐이고 하나 이상의 치환체 R¹³이 파라 위치에 있는 화합물이다. 바람직한 치환체는 저급 알킬, 할로 저급 알킬 및 저급 알콕시이다. 이러한 화합물은 ET_B활성이다.

필수 활성을 갖는 상기한 화합물 및 이외의 화합물의 제조는 실시예에 기재한다.

B. 설폰아미드 및 설폰아미드 유도체

설폰아미드 및 설폰아미드 유도체를 또한 제공한다. 이들 화합물은 엔도텔린 길항제 활성을 측정하는 검정에서 활성이다. 설폰아미드는 하기 화학식 1을 갖는다:

화학식 1

상기식에서,

Ar¹은 이속사졸이고;

Ar²는 식 이고;

R³ 및 R⁴는 수소이거나, 화합물의 증강된 내성을 제공하는(즉, 화합물의 약력학적 프로파일을 변화시킴으로써) 것으로 간주되는 치환체이다. 이러한 치환체는 바람직하게는 독립적으로 할로, 시아노, 시아노알킬, C(O)R⁴¹, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 및 아릴로부터 선택되거나, R³ 및 R⁴는 함께 알킬렌을 형성하고; W는 O, NH 또는 CH₂이고;

R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로,

(i) R⁶은 수소, 비치환된 알킬, 하이드록시, 비치환된 알콕시, C(O)R⁴¹, 카바모일옥시 또는 알콕시카보닐옥시이고, R⁵ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 비치환된 알킬, 하이드록시, C(O)R⁴¹, 카바모일옥시 및 알콕시카보닐옥시로부터 선택되거나;

(ii) R³ 및 R⁴ 중의 하나 이상이 수소가 아닌 경우, 이 중 2개는 알킬렌디옥시를 형성할 수 있고, 나머지는 (i)에 정의한 바와 같고;

R⁴⁵는 알킬, C(O)R⁴¹, (CH₂)_xOH 및 CH(OH)(CH₂) _xCH₃(여기서, x는 0 내지 6이다), S(O)_nR⁴¹(여기서, n은 0 내지 2이다) 및 C(=NR⁴³)R⁴¹ 가운데서 선택되고; R⁴¹은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, (아릴)(알킬)아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, (알킬설포닐)(알킬 또는 아릴)아미노 또는 (아릴설포닐)(알킬 또는 아릴)아미노이고; R⁴³은 하이드록시, 알콕시, 알킬 및 아릴로부터 선택된다. R⁴¹ 및 R⁴³은 알콕시, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 알콕실카보닐, 아릴옥시카보닐 또는 하이드록시로서 정의된 Y로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 또한 상응하는 3-아실-2-티오펜설폰아미드가 관심의 대상이다.

이들 화합물은 아릴 그룹이 2개 이상의 수소 치환체를 갖는 화합물과 비교할 경우, 우수한 유효성, 효능, 생체이용률, 생체내 반감기 및/또는 안정성을 나타내면서, 소수성과 관련된 독성학적 효과는 회피하는 것으로 보인다(참조: 표 4). 또한, 이들 화합물은 표준 시험관내 독성 시험에서 우수한 프로파일을 나타내는 것으로 보인다.

본 발명에 이르러, 생체내 투여의 경우, 화합물의 잠재적인 용혈 특성을 감소시키는 소수성의 적합한 정도를 달성하는 것이 바람직한 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 이르러, 예를 들어, 이는 아릴 그룹이 사-, 오- 또는 육치환된, 바람직하게는 오치환될 경우에 달성된다. 아릴 그룹이 사치환될 경우, 이는 바람직하게는 2, 4 및 6 위치에서 치환되고, 치환체 중 하나가 극성 그룹, 예를 들어, 하이드록실, 아세톡시, 카복실 및 카복스아미드인 경우에 달성된다는 것이 밝혀졌다. 이러한 치환은 화합물의 엔도텔린 길항제 활성 및 친수성을 증강시킨다. 아릴 그룹이 2, 4 및 6 위치에서 비극성 그룹, 예를 들어, 알킬 그룹, 보다 구체적으로 메틸 그룹으로 치환될 경우, 아릴 그룹은 바람직하게는 오- 또는 육치환될 것이다. 오치환된 아릴 그룹에서, 제5 치환체는 3 위치에 있으며 바람직하게는 극성 그룹, 예를 들어, 하이드록실, 아세톡시, 카복실 및 카복스아미드일 것이다. 이러한 치환은 치료학적 용도에 대한 가장 높은 수준의 활성을 달성하는데 바람직하다.

이러한 치환은 화합물에 우수한 생체이용률, 긴 생체내 반감기, 및/또는 우수한 생체내 효능을 제공한다. 본원의 기술의 관점에서, 이외의 최적 치환체 패턴 및 치환체는 실험적으로 적합한 동물 모델을 사용하여 결정할 수 있다.

상기한 바와 같이, 상기 실시양태의 화합물은 당해 분야에 공지된 유사한 화합물과 비교하여 증강된 내성을 제공한다. 이러한 증강된 내성은 화합물의 약력학적 프로파일의 변화를 통해 입증된다. 약력학적 프로파일은 생체이용률, 생체내 반감기, 생체내 효능, 유효성, 안정성, 수용체-선택성 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 인자를 기초로 한다.

특정 실시양태에서, 화합물은 R⁵, R⁶ 및 R⁷ 중의 하나 이하가 수소이고 화합물이 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸)페닐아세틸-3-티오페닐설폰아미드, N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4,6-트리메틸페녹시)카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4,6-트리메틸페녹시)카보닐]티오펜-3-설폰아미드 또는 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4,6-트리메틸페녹시)카보닐]티오펜-3-설폰아미드가 아님을 조건으로 하여 선택한다.

다른 실시양태에서, 설폰아미드는 화합물이 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드 또는 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드가 아님을 추가의 조건으로 하여 선택한다.

바람직한 화합물은 R³ 및 R⁴가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 시아노, 시아노메틸, 아세틸 또는 사이클로알킬이거나 함께 알킬렌을 형성하고;

R⁵, R⁶ 및 R⁷이 각각 독립적으로,

(i) R⁶이 수소, 비치환된 알킬, 하이드록시, 비치환된 알콕시, C(O)R⁴¹, 카바모일옥시 또는 알콕시카보닐옥시이고, R⁵ 및 R⁷이 각각 독립적으로 수소, 비치환된 알킬, 하이드록시, C(O)R⁴¹, 카바모일옥시 또는 알콕시카보닐옥시로부터 선택되거나;

(ii) R³ 및 R⁴ 중의 하나 이상이 수소가 아닌 경우, 이 중 2개가 알킬렌디옥시를 형성할 수 있고, 나머지 하나가 (i)에 정의한 바와 같고;

단, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 중의 하나 이하가 수소이고;

x가 0 또는 1이고; n은 2이고; R⁴¹이 알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬설포닐아미노 또는 아릴설포닐아미노이고; R⁴³이 하이드록시 또는 알콕시인데, 단, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸)페닐아세틸-3-티오페닐설폰아미드, N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4,6-트리메틸페녹시)카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4,6-트리메틸페녹시)카보닐]티오펜-3-설폰아미드 또는 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4,6-트리메틸페녹시)카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 제외한 화합물을 포함한다.

특히, 바람직한 화합물은 Ar¹이 4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴이고; R³ 및 R⁴가 각각 독립적으로 수소, 메틸, 사이클로프로필, 플루오로, 클로로, 시아노, 시아노메틸 또는 아세틸이거나 함께 부틸렌을 형성하고;

R⁵, R⁶ 및 R⁷이 각각 독립적으로,

(i) R⁶이 수소, 메틸, 하이드록시, 메톡시, 아세틸, 카바모일옥시 또는 메톡시카보닐옥시로부터 선택되고, R⁵ 및 R⁷이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록시, 아세틸, 카바모일옥시 및 메톡시카보닐옥시이거나;

(ii) R³ 및 R⁴ 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우, R⁶ 및 R⁷이 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, R⁵는 (i)에 정의한 바와 같고;

단, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 중의 하나 이하가 수소이고;

R⁴⁵가 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 사이클로프로필카보닐, 벤조일, 사이클로헥실카보닐, 메틸, 1-하이드록시-1-에틸, 하이드록시메틸, 메톡시아세틸, 플루오로아세틸, 카복시아세틸, 하이드록시아세틸, 옥시미노아세틸 또는 SO₂R⁴¹인데, 단, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸)페닐아세틸-3-티오페닐설폰아미드, N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4,6-트리메틸페녹시)카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4,6-트리메틸페녹시)카보닐]티오펜-3-설폰아미드 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4,6-트리메틸페녹시)카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 제외한 화합물을 포함한다.

특히 바람직한 화합물은 다음 화합물로부터 선택된다:

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티오펜카복스아미드,

N-(2-벤조일-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-하이드록시에탄이미도일-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-프로피오닐페닐)-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-이소부티릴-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(사이클로헥실카보닐)-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(사이클로프로필카보닐)-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드,

3-(((3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티에닐)카보닐)아미노)-2,4,6-트리메틸페닐 카바메이트,

3-(((3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티에닐)카보닐)아미노)-2,4,6-트리메틸페닐 메틸 카보네이트,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-(3-메톡시-2,4,6-트리메틸페닐)아세틸)-3-티오펜설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐)아세틸)-3-티오펜설폰아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(2,6-디아세틸)-4-메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(2-메톡시아세틸)-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드,

3-(2-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티에닐)카보닐)아미노)-3,5-디메틸페닐)-3-옥소프로판산,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-글리콜릴-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-메틸설포닐)페닐)-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-((메틸아미노)설포닐)페닐)-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-((디메틸아미노)설포닐)페닐)-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-(((메틸설포닐)아미노)카보닐)페닐)-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(2-플루오로아세틸)-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드,

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드,

N-(2-벤조일-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-하이드록시에탄이미도일)-4,6-디메틸페닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-프로피오닐페닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-이소부티릴-4,6-디메틸페닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(사이클로헥실카보닐)-4,6-디메틸페닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(사이클로프로필카보닐)-4,6-디메틸페닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-(5-메틸티에닐))카보닐)아미노)-2,4,6-트리메틸페닐 카바메이트,

3-(((3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-(5-메틸티에닐))카보닐)아미노)-2,4,6-트리메틸페닐 메틸 카보네이트,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-(3-메톡시-2,4,6-트리메틸페닐)아세틸)-5-메틸-3-티오펜설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐)아세틸)-5-메틸-3-티오펜설폰아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-4,6-디메틸페닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-4,6-디메틸페닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(2,6-디아세틸)-4-메틸페닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(2-메톡시아세틸)-4,6-디메틸페닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(2-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-(5-메틸티에닐))카보닐)아미노)-3,5-디메틸페닐)-3-옥소프로판산,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-글리콜릴-4,6-디메틸페닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-메틸설포닐)페닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-((메틸아미노)설포닐)페닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-((디메틸아미노)설포닐)페닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-(((메틸설포닐)아미노)카보닐)페닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(2-플루오로아세틸)-4,6-디메틸페닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드,

N-(6-아세틸-4-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드,

N-(4-아세틸-6-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드,

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-4-메틸-2-티오펜카복스아미드,

N-(2-벤조일-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-4-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-하이드록시에탄이미도일)-4,6-디메틸페닐)-4-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-프로피오닐페닐)-4-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-이소부티릴-4,6-디메틸페닐)-4-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(사이클로헥실카보닐)-4,6-디메틸페닐)-4-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(사이클로프로필카보닐)-4,6-디메틸페닐)-4-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-(4-메틸티에닐))카보닐)아미노)-2,4,6-트리메틸페닐 카바메이트,

3-(((3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-(4-메틸티에닐))카보닐)아미노)-2,4,6-트리메틸페닐 메틸 카보네이트,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-(3-메톡시-2,4,6-트리메틸페닐)아세틸)-4-메틸-3-티오펜설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐)아세틸)-4-메틸-3-티오펜설폰아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-4,6-디메틸페닐)-4-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-4,6-디메틸페닐)-4-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(2,6-디아세틸)-4-메틸페닐)-4-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(2-메톡시아세틸)-4,6-디메틸페닐)-4-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(2-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-(4-메틸티에닐))카보닐)아미노)-3,5-디메틸페닐)-3-옥소프로판산,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-글리콜릴-4,6-디메틸페닐)-4-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-메틸설포닐)페닐)-4-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-((메틸아미노)설포닐)페닐)-4-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-((디메틸아미노)설포닐)페닐)-4-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-(((메틸설포닐)아미노)카보닐)페닐)-4-메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(2-플루오로아세틸)-4,6-디메틸페닐)-4-메틸-2-티오펜카복스아미드,

N-(6-아세틸-4-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-4-메틸-2-티오펜카복스아미드,

N-(4-아세틸-6-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-4-메틸-2-티오펜카복스아미드,

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-4,5-디메틸-2-티오펜카복스아미드,

N-(2-벤조일-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-4,5-디메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-하이드록시에탄이미도일-4,6-디메틸페닐)-4,5-디메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-프로피오닐페닐)-4,5-디메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-이소부티릴-4,6-디메틸페닐)-4,5-디메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(사이클로헥실카보닐)-4,6-디메틸페닐)-4,5-디메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(사이클로프로필카보닐)-4,6-디메틸페닐)-4,5-디메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-(4,5-디메틸티에닐))카보닐)아미노)-2,4,6-트리메틸페닐 카바메이트,

3-(((3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-(4,5-디메틸티에닐))카보닐)아미노)-2,4,6-트리메틸페닐 메틸 카보네이트,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-(3-메톡시-2,4,6-트리메틸페닐)아세틸)-4,5-디메틸-3-티오펜설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐)아세틸)-4,5-디메틸-3-티오펜설폰아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-4,6-디메틸페닐)-4,5-디메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-4,6-디메틸페닐)-4,5-디메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(2,6-디아세틸)-4-메틸페닐)-4,5-디메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(2-메톡시아세틸)-4,6-디메틸페닐)-4,5-디메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(2-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-(4,5-디메틸티에닐))카보닐)아미노)-3,5-디메틸페닐)-3-옥소프로판산,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-글리콜릴-4,6-디메틸페닐)-4,5-디메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-메틸설포닐)페닐)-4,5-디메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-((메틸아미노)설포닐)페닐)-4,5-디메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-((디메틸아미노)설포닐)페닐)-4,5-디메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-(((메틸설포닐)아미노)카보닐)페닐)-4,5-디메틸-2-티오펜카복스아미드,

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(2-플루오로아세틸)-4,6-디메틸페닐)-4,5-디메틸-2-티오펜카복스아미드,

N-(6-아세틸-4-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-4,5-디메틸-2-티오펜카복스아미드 및

N-(4-아세틸-6-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-4,5-디메틸-2-티오펜카복스아미드.

또한, 바람직한 화합물은 다음 화합물로부터 선택된다:

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-5-사이클로프로필-2-티오펜카복스아미드,

5-아세틸-(N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티오펜카복스아미드,

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-5-시아노-2-티오펜카복스아미드,

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-5-(시아노메틸)-2-티오펜카복스아미드,

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-5-플루오로-2-티오펜카복스아미드,

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-5-클로로-2-티오펜카복스아미드 및

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-5-클로로-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-카복스아미드.

바람직한 화합물은 W가 O 또는 CH₂인 것이다. 따라서, 설폰아미드는 상기 화합물의 2-페녹시카보닐-3-설폰아미드, 3-페녹시카보닐-2-설폰아미드, 2-페닐아세틸-3-설폰아미드 및 3-페닐아세틸-2-설폰아미드 유도체이다.

표 3은 이러한 실시양태의 예시적인 화합물을 기재하고, 화합물이 엔도텔린 수용체 길항제로서의 활성을 가짐을 입증한다. 표 3의 보다 바람직한 화합물은 가장 높은 활성을 갖는 것이고, 바람직한 치환체는 가장 높은 활성을 갖는 화합물 상에 있는 것이다. 표 3의 데이타는 예시 및 비교를 위한 것이고, 어떠한 형태로든 본 실시양태의 범주를 제한하려는 것은 아니다.

화합물	ET_A(μM)^*	ET_A/ET_B
N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)- 아미노)설포닐)-2-티오펜카복스아미드	0.00055^†	34000^∥
3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-이소부티릴-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드	0.00111^†	14000^∥
N-(2-벤조일-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)- 아미노)설포닐)-2-티오펜카복스아미드	0.00426^†	6000^∥
N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)- 아미노)설포닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드	0.00294^†	9000^∥
3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6- 프로피오닐페닐)-2-티오펜카복스아미드	0.00061^†	21000^∥
3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(사이클로- 프로필카보닐)-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드	0.00036^†	45000^∥
3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(사이클로- 헥실카보닐)-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드	0.0149^†	1300^∥
3-(((3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티에닐)- 카보닐)아미노)-2,4,6-트리메틸페닐 메틸 카보네이트	0.00075^†	--
3-(((3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티에닐)- 카보닐)아미노)-2,4,6-트리메틸페닐 카바메이트	0.00545^†	--
* 일반적으로 2 내지 5회 실험의 평균인 결과 † 24℃에서의 배양으로 수행된 검정. 실시예에 기술된 바와 같이, 보다 높은 온도에서의 배양은 4℃에서의 활성과 비교하여 2 내지 약 10배 정도로 활성을 감소시킨다. -- 수득할 수 없거나 % 억제율 @100μM로서 측정된 데이타 ∥ ET_A/ET_B 선택도

표 4는 선택된 예시적 화합물의 경구 반감기, 생체이용률 및 생체내 활성을 열거한다. 생체내 활성은 폐순환 승압증 모델에서 측정하고, 선택된 투여량에서의 화합물의 활성 측정치이다. 표 4에 기재된 바와 같이, 본원에서 청구된 화합물은 이전에 기술된 것(참조: 예를 들면, PCT 국제 출원 제WO96/31492호)보다 향상된 경구 반감기, 생체이용률 및 생체내 활성을 나타낸다.

화합물	P_app ^a	래트^b에서의POt_1/2	최고 혈장수준^c	생체내효능^d
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5- (메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드	2.32	4.1	173	++
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,3,4- 트리메톡시-6-시아노)페닐아미노카보닐]티오펜-3- 설폰아미드	0.58
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노- 메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3- 설폰아미드	1.78	3.4	40.2	++
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-카복시- 메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3- 설폰아미드	1.10
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시- 메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3- 설폰아미드	1.56	1.5	3	-/+
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메탄설포닐- 아미노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3- 설폰아미드		5.9	2.6
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노- 2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드		3.9	20	++
N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸- 5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티오펜카복스아미드	40%	8.6	57	++^e
3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)- N-(2-이소부티릴-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드		5.4	59
3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N- (2-(사이클로프로필카보닐)-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜- 카복스아미드		5.5	53
^a×10⁶ cm/sec ^b시간 단위 ^cμg/mL 단위 ^d폐순환 승압증 모델: ++ 5mg/kg에서 유효함 - 5mg/kg에서 무효함 + 15mg/kg에서 유효함 ^e생체내 0.3mg/kg에서 유효함

C. 화합물의 제조

필수 활성을 갖는 중성(즉, 유리) 설폰아미드 화합물의 제조는 미국 특허 제5,464,853호, 제5,594,021호, 제5,591,761호, 제5,571,821호, 제5,514,691호, 제5,464,853호, 공계류중인 공동 소유의 미국 특허원 제08/721,183호 및 제08/847,797호, 및 공동 소유의 PCT 국제 출원 제WO 96/31492호 및 제WO 97/27979호에 기재되어 있다. 대표적인 합성 방법이 실시예에 기재되어 있다. 합성 방법이 본원에서 또는 상기 열거된 특허 및 공개된 국제 PCT 출원에 특별히 예시되지 않은 화합물은 본원의 실시예에 상세히 기술된 하나 이상의 방법의 통상적인 변형으로 적당한, 입수가능한 시약으로 대체시킴으로써 제조할 수 있다.

이의 염, 산 및 다른 유도체는 본원에서 요약되고 예시된 바와 같이 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 방법으로 합성할 수 있다.

1. 중성 화합물

일반적으로, 대부분의 합성법은 무수 피리딘 또는 테트라하이드로푸란(THF)과 수소화나트륨내에서의 설포닐 클로라이드와 아미노이속사졸의 축합을 포함한다. 설포닐 클로라이드 및 아미노이속사졸은 상업적으로 구입가능하거나, 실시예에 기술된 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 이용가능한 다른 방법을 사용하여 제조할 수 있다[참고 문헌: 예를 들어, 미국 특허 제4,659,369호, 제4,861,366호 및 제4,753,672호].

N-(알킬이속사졸릴)설폰아미드는 아미노이속사졸을 설포닐 클로라이드와 무수 피리딘내에서 촉매 4-(디메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 축합시킴으로써 제조할 수 있다. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)설폰아미드 및 N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)설폰아미드는 상응하는 아미노디메틸이속사졸, 예를 들어, 5-아미노-3,4-디메틸이속사졸로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(카보메톡시)티오펜-3-설폰아미드는 무수 피리딘내에서 2-메톡시카보닐티오펜-3-설포닐 클로라이드 및 5-아미노-3,4-디메틸이속사졸로부터 제조할 수 있다.

N-(4-할로이속사졸릴)설폰아미드는 염기로서 수소화나트륨을 사용하여 아미노-4-할로이속사졸과 설포닐 클로라이드를 THF내에서 축합시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드는 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 티오펜-2-설포닐 클로라이드로부터 THF 및 수소화나트륨내에서 제조할 수 있다. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드는 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 5-(3-이속사졸릴)티오펜-2-설포닐 클로라이드로부터 제조할 수 있다.

또한, 화합물, 예를 들어, 본원에서 Ar²가 티에닐, 푸릴 및 피롤릴인 것들은 적합한 설포닐 클로라이드를 염기, 예를 들어, 수소화나트륨을 함유하는 테트라하이드로푸란(THF) 용액내에서 3 및 4 위치에서 치환된 5-아미노이속사졸, 예를 들어, 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응에 이어서, THF를 감압하에 제거하고, 잔사를 물에 용해시키고, 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 층을 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔사를 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 재결정화시킴으로써 정제하여 순수한 생성물을 수득한다.

이러한 설폰아미드는 또한 상응하는 설포닐 클로라이드 및 아미노이속사졸로부터 피리딘내에서 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재 또는 부재하에 제조할 수 있다. 경우에 따라, 비스-설포닐 화합물이 주생성물 또는 유일한 생성물로 수득된다. 비스-설폰화 생성물은 수성 수산화나트륨 및 적당한 보조-용매, 예를 들어, 메탄올 또는 테트라하이드로푸란을 사용하여 일반적으로 실온에서 용이하게 설폰아미드로 가수분해할 수 있다.

이외의 실시예는 다음을 포함한다:

(a) N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드를 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드, 아닐린 및 1-에틸-3'-[3-디메틸아미노프로필]카보디이미드(EDCI)로부터 제조한다. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 4-메톡시아닐린, N,N'-디이소프로필에틸아민 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드로부터 제조한다. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(벤질아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드를 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드 및 벤질아민으로부터 상기한 바와 같이 제조한다.

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드를 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 2-(카보메톡시)티오펜-3-설포닐 클로라이드의 축합으로부터 제조된 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카보메톡시)티오펜-3-설폰아미드로부터 제조한다.

(b) N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-1-(4'-이소프로필페닐)피롤-2-설폰아미드 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-1-(4'-이소프로필페닐)피롤-3-설폰아미드를 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-2-설포닐 클로라이드와 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-3-설포닐 클로라이드와의 혼합물로부터 제조한다. 이러한 설포닐 클로라이드를 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-2-설폰산, 옥시염화인 및 오염화인으로부터 제조한다. 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-2-설폰산을 1-(4'-이소프로필페닐)피롤 및 클로로설폰산으로부터 제조한다. 1-(4'-이소프로필페닐)피롤을 4-이소프로필아닐린 및 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란으로부터 제조한다.

2. 중성 화합물의 염

화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 예시된 방법에 의해 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 이외의 방법으로 제조할 수 있다. 본원에서 예시된 바와 같이, 유기 염의 경우에, 유기 염기, 예를 들어, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 이외의 하이드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 이외의 알킬아민, 피페라진, 또는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 등몰량의 설폰아미드와 혼합할 수 있다. 결정화, 침전, 용액의 농축, 동결건조, 분무 건조, 정상 및 역상 크로마토그래피 또는 수지 크로마토그래피를 포함하나 이에 제한되지는 않는 크로마토그래피, 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 방법에 의한 후속적인 염의 회수로 목적하는 염을 제공할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 양이온 염은 산 형태를 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

3. 소수성 설폰아미드의 염

엔도텔린 활성의 조절제인 소수성 설폰아미드의 알칼리 금속 염의 제조 방법을 제공한다. 보다 특히, 이러한 설폰아미드의 나트륨 염을 제조하는 방법을 제공한다. 각각의 방법은 유리 설폰아미드를 알칼리 금속 염의 포화 수용액의 존재하에 유기 용매에 용해시키고, 설폰아미드 염을 회수하여 정제하는 단계를 포함한다.

알칼리 금속 염으로 전환되는 설폰아미드는 당해 분야에 익히 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다[참고 문헌: 예를 들어, 미국 특허 제5,591,761호, 제5,594,021호]. 예로서, N²-메톡시-N²-메틸-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드를 6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔릴-5-메틸 마그네슘 클로라이드와 유기 용매내에서 반응시켜 4-클로로-3-메틸-5-(2-(2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세틸)-5-일)아세틸)-3-티에닐설폰아미도)이속사졸을 조 생성물로서 수득하고, 이를 분취 HPLC로 정제한다.

알칼리 금속 염의 제조 방법

염을 제조하는 또 다른 방법을 본원에 제공하고, 다음에 예시한다(참조: 실시예 7). 간략하게, 당해 방법은 (a) 5-클로로메틸-6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔과 활성화 마그네슘을 테트라하이드로푸란 속에서 혼합하여 그리냐드 시약을 생성시키는 단계; (b) N²-메톡시-N²-메틸-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드를 반응 혼합물에 첨가하는 단계; (c) 단계(b)로부터의 혼합물을 농축 무기산 및 유기 용매로 차례로 희석시켜 수성 층과 유기 층을 형성시키는 단계; 및 (d) 유기 층을 건조시키고 용매를 증발시켜 잔사를 형성시키는 단계를 포함한다.

염-형성 방법은 유리 설폰아미드를 유기 용매에 용해시키는 것으로부터 시작한다. 이러한 방법에 사용하기에 적합한 유기 용매는 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 예시적인 바람직한 유기 용매는 에틸 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, THF, 에테르, 아세토니트릴, 디옥산 및 클로로포름이다. 에틸 아세테이트가 가장 바람직한 유기 용매이다.

알칼리 금속 염의 형성은 유리 설폰아미드를 함유하는 유기 용매를 알칼리 금속 염의 포화 용액에 노출시킴으로써 진행시킨다. 사용되는 특정한 염은 형성시킬 목적하는 설폰아미드 염에 따라 달라진다. 본 방법에 사용하기에 적합한 알칼리 금속은 당해 분야에 익히 공지되어 있고, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 약제학적 조성물에 유용한 설폰아미드 염의 제조의 경우, 나트륨 및 칼슘이 바람직한 알칼리 금속이다. 나트륨이 가장 바람직하다. 염의 음이온 성분은 당해 분야에 익히 공지되어 있고, 탄산염, 인산염, 중탄산염, 질산염, 수산화물 등 및 이의 배합물을 포함한다. 탄산염, 중탄산염 및 수산화물 음이온이 바람직하다. 중탄산염이 보다 바람직하다. 설폰아미드 염을 형성시키는데 사용되는 알칼리 금속은 고도로 농축된 수용액의 형태이다. 포화 용액을 사용하는 것이 바람직하다. 포화 알칼리 금속 염 용액을 제조하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 2상 혼합물은 진탕, 교반, 초음파처리 등을 포함한 다수의 방법에 의해 교반한다. 층을 분리한 다음, 수성 상을 제거한다.

유기 용매로부터의 생성물의 회수는 당해 분야에 익히 공지된 방법, 예를 들어, 결정화 및 여과를 사용하여 수행한다. 한 실시양태에서, 설폰아미드 염을 함유하는 유기 용매를 농축 염 용액으로 세척하는데, 여기서, 알칼리 금속은 염 형성에 사용된 것과 동일하다. 알칼리 금속 염이 나트륨일 경우, 예시적인 세척액은 농축 염화나트륨 용액(예: 염수) 또는 중탄산나트륨 용액이다. 일단 설폰아미드의 양성자화 형태가 염 형태로 전환되면, 농축(약 3중량% 초과) 염 세척액을 사용하는 것이 중요하다. 놀랍게도, 알칼리 금속 설폰아미드 염은 포화된 알칼리 금속 용액에서 보다 유기 용매에서 용해도가 더 크다. 유기 용매 세척용 염 희석액(예: 반-농도 염수) 또는 물의 사용은 물과 유기 층간에 생성물의 불균등화, 및 후속적인 물질의 손실을 초래할 수 있다. 세척한 다음, 생성물 용액을 건조 농축시켜 조 생성물을, 예를 들어, 잔사로서 수득한다. 바람직한 실시양태에서, 건조는 Na₂SO₄ 또는 MgSO₄에서 수행하고, 농축은 진공하에 수행한다.

추가로, 잔사를 회수하고, 재결정화를 사용하여 정제한다. 이러한 실시양태에 따라서, 생성물을 유기, 수-비혼화성 용매에 용해시킨다. 이러한 용매는 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 예시적이고 바람직한 이러한 용매는 에테르 및 할로메탄, 예를 들어, 디클로로메탄 및 클로로포름이다. 이러한 용매의 배합물을 또한 사용할 수 있다. 결정성 생성물을 여과를 통해 유기 용매로부터 분리할 수 있다. 회수된 생성물을 유기, 수-비혼화성 용매로 1회 이상 세척할 수 있다. 기술된 방법에 따른 4-클로로-3-메틸-5-(2-(2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세틸)-3-티에닐설폰아미도)이속사졸, 나트륨 염의 제조 방법의 상세한 기술은 하기 본원의 실시예에서 찾아볼 수 있다.

본원에 제공된 설폰아미드 염은 상기 방법에 의해 유리 설폰아미드 형태로 다시 전환시키고 또한 정제할 수 있다. 설폰아미드 염을 수성 용매(예: 물)에 용해시키고, 여과시킨다. 바람직하게는, 여과는 여과지의 1층 이상을 통해 수행한다. 음압 또는 흡입이 완전한 여과를 위해 요구되지 않을 수 있다. 경우에 따라, 물에 용해되지 않는 다량(10% 이상)의 불순물이 여과 공정을 지연시킨다. 이러한 문제는 여과시 보다 큰 크기의 여과지를 사용함으로써 피할 수 있다. 통상적으로, 조 염의 순도가 90% 이상일 경우, 여과에 관한 문제는 없다.

전형적으로 혼탁 용액의 형태인 분리된 염은 염을 농축 무기산에 노출시킴으로써 산으로 전환시킨다. 적합한 산은 염산(HCl), 황산(H₂SO₄), 질산(H₂NO ₃) 등을 포함한다. 생성물 용액의 pH가 약 1.5 내지 약 2.5가 될 때까지 계속 산성화시킨다. 산성화는 바람직하게는 약 10℃ 미만의 온도에서 수행한다. 산성화 동안에 생성물은 유백색의 비-여과성 물질로서 침전된다. 산을 다소 과량으로 서서히 적가하여 미세한, 용이하게 여과될 수 있는 침전물을 형성시킨다. 침전물을 여과시키고, 중성으로 될 때까지 물로 세척하고, 과량의 물을 제거하기 위해 여과기 상에서 프레스시킨다. 수득된 유리 산은 전형적으로 HPLC로 측정된 바 95% 초과의 순도를 갖는다. 다음, 정제된 설폰아미드를 상기한 과정에 의해 알칼리 금속 염으로 전환시킬 수 있다.

본원에 제공된 방법의 실행으로 반응 시간을 줄일 수 있고, 다른 방법보다 순수한 생성물을 수득하는 것이 가능하다. 설폰아미드 염의 직접 분리는 생성물을 농축 알칼리 염 용액 및 유기 용매와 혼합시킴으로써 수행할 수 있다. 놀라운 중요 관찰은 수성 층이 예상보다 진하게 염화되어 있는 한, 설폰아미드 염이 유기 층에 잔류한다는 것이다. 이는 염의 직접 분리를 가능하게 하고, 이러한 염을 유리 설폰아미드로 전환시키고, 다시 염으로 전환시키고, 재결정화시킴으로써 추가로 정제할 수 있다. 이러한 발견은 고순도의 설폰아미드 염의 대규모 합성에서 핵심적이다.

4. 기타 유도체

사람에게 투여하기 적합한 화합물의 전구약물 및 다른 유도체는 또한 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 디자인하고 제조할 수 있다[참고 문헌: 예를 들어, Nogrady(1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392].

본원에 기술된 화합물을 합성하여, 시험관내 검정에서, 및 경우에 따라, 생체내 동물 모델에서 활성을 시험한다. 핵자기 공명 분광(NMR), 질량 분광, 적외선 분광 및 고성능 액체 크로마토그래피 분석은 화합물이 이러한 화합물에서 예상되는 것과 일치하는 구조를 갖고, 일반적으로 약 98% 이상의 순도를 갖는다는 것을 나타낸다. 본원에서 예시되거나 기술된 모든 화합물은 엔도텔린 항생 물질로서의 활성을 나타낸다.

D. 설폰아미드 및 설폰아미드 염의 제형화

상기의 설폰아미드 및 설폰아미드 염의 제형화를 본원에 제공한다. 아래에 기술된 바와 같이 제조된 제형은 약제학적으로 허용되는 유도체, 특히 본원에 제공된 설폰아미드 화합물의 염의 투여용으로 고안된 조성물이다. 중성 형태에 비해, 염의 관찰된 우수한 안정성 특성으로 인해, 이러한 염, 특히 나트륨 염은 특히 경구 및 비경구 투여용으로 적당하다. 이러한 조성물은 용제, 현탁제, 정제, 분산성 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 흡입기용 무수 산제, 지효성 제형 및 다른 적당한 제형을 포함한다. 바람직하게는 조성물은 환제 또는 정제의 형태를 취한다. 정제, 캡슐제 및 다른 이러한 제형의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다[참고 문헌: 예를 들어, Ansel, H.C(1985) Intooduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th Edition, pp. 126-163].

본원에서의 제형에 있어서, 이러한 화합물의 유도체, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 산, 에스테르, 염 및 전구약물이 바람직함은 물론이다. 나트륨 염, 특히 Na⁺가 짝이온인 나트륨 염을 제형을 제조하기 위해 본원에서 사용하는 것이 바람직하다.

제형에 있어서, 유효한 농도의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 유도체를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 비히클과 혼합한다. 바람직하게는, 상기한 바와 같이 제형화하기 전에 설폰아미드 화합물을 상응하는 염, 바람직하게는 나트륨 염으로서 유도체화시킨다. 제형내의 화합물의 염의 농도는, 투여시에, 엔도텔린-매개된 질환의 증상을 경감시키는 양의 전달하는데 유효하다. 전형적으로, 조성물은 단일 용량 투여로 제형화한다. 조성물을 제형화하기 위해, 화합물의 질량 분획을 치료할 상태를 완화시키거나, 경감시키기에 효과적인 농도로 선택된 비히클내에 용해, 현탁, 분산 또는 달리 혼합한다.

본원에서 제공되는 화합물의 투여에 적합한 약제학적 담체 또는 비히클은 투여의 특정 양식에 적합한 것으로 당해 분야의 숙련가에게 공지된 담체를 포함한다. 또한, 화합물은 화합물내의 유일한 약제학적 활성 성분으로서 제형화하거나, 다른 활성 성분과 함께 배합할 수 있다. 조직-표적된 리포좀을 포함하는 리포좀 현탁액이 약제학적으로 허용되는 담체로서 또한 적당할 수 있다. 이들은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제형은 미국 특허 제4,522,811호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.

염, 바람직하게는 나트륨 염으로서의 활성 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체내에 치료할 환자에게 부작용없이 치료학적으로 유효한 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 포함된다. 치료학적으로 효과적인 농도는 공지된 시험관내 및 생체내 시스템[참고 문헌: 미국 특허 제5,114,918호, Ishikawa et al.; EP A1 0 436 189, BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD(1991년 10월 7일); Borges et al.(1989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230;: Filep et al.(1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171-176]에서 시험함으로써 실험적으로 측정한 다음, 이로부터 사람에 대한 투여량을 추정할 수 있다.

약제 조성물내의 활성 화합물 나트륨 염의 농도는 활성 성분의 흡수, 비활성화 및 배출 속도, 활성 성분의 물리화학적 특성, 투여 스케쥴 및 투여량뿐만 아니라 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 인자에 의존한다. 예를 들어, 전달된 양이 고혈압증의 증상을 치료하기에 충분하다. 엔도텔린-매개된 질환을 치료하기에 유효한 양은 세균 감염을 치료하기 위해 투여되는 설폰아미드 화합물의 양보다 더 많을 것으로 예상된다.

전형적으로 치료학적으로 효과적인 용량은 약 0.1ng/ml 내지 약 50 내지 100㎍/ml의 활성 성분의 혈청 농도를 생성시켜야 한다. 약제학적 조성물은 전형적으로 매일 체중 kg당 약 0.001mg 내지 약 2000mg의 화합물의 용량을 제공하여야 한다. 약제학적 용량 단위 형태는 용량 단위 형태당 약 1mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 500mg의 필수 활성 성분 또는 필수 성분의 조성물을 제공하도록 제조한다.

활성 성분은 한번에 투여하거나, 시간 간격을 두고 여러 번 분할해서 투여할 수도 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료할 질환과 상관관계가 있고, 공지된 시험 프로토콜을 사용하여 실험적으로 또는 시험관내 또는 생체내 시험 데이타로부터 추정함으로써 측정할 수 있음은 물론이다. 농도 및 투여량 값은 완화시킬 상태의 중증도에 따라 또한 변할 수 있음을 유의해야 한다. 또한, 특정한 환자의 경우, 특정한 투여량 섭생은 개인적 필요 및 투여하거나 조성물의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 경시적으로 조정하여야 하고, 본원에서 제시되는 농도 범위는 예시에 불과한 것이고, 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하려는 것이 아님은 물론이다.

바람직한 유도체는 산, 염, 에스테르 및 전구약물 형태를 포함한다. 유도체는 상응하는 중성 화합물보다 더 안정한 형태이도록 선택된다. 이에 제한되지는 않지만, 아민 염, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 이외의 하이드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 이외의 알킬아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 알칼리 금속 염, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 리튬, 칼륨 및 나트륨, 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 바륨, 칼슘 및 마그네슘, 전이 금속 염, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 철, 아연, 금 및 은, 및 이외의 금속 염, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 알루미늄, 인산수소나트륨, 인산이나트륨 또는 비스무트 염, 바람직하게는 나트륨 염들, 보다 바람직하게는 나트륨 염을 포함하는, 또한, 이에 제한되지는 않지만, 무기 산의 염, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 염산염 및 황산염, 유기산의 염, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 설폰아미드 화합물의 아세트산, 락트산염, 말산염, 타르트르산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 석신산염, 부티르산염, 발레르산염 및 푸마르산염 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 이외의 유도체를 포함하는 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 보다 바람직한 염은 나트륨 염들, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 인산수소나트륨 염 및 나트륨 염들, 가장 바람직하게는 나트륨 염을 포함한다.

따라서, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체의 유효한 농도 또는 양을 전신, 국소 또는 국부 투여에 적합한 약제학적 담체 또는 비히클과 혼합하여 약제학적 조성물을 형성시킨다. 화합물은 치료가 고려되는 엔도텔린-매개된 질환을 경감시키거나 치료하기에 유효한 양으로 포함된다. 조성물내의 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수, 불활성화, 배출 속도, 투여 스케쥴 및 투여량, 특정한 제형뿐만 아니라 당해 분야의 숙련가에게 공지된 이외의 인자에 따라 달라진다.

조성물은 치료할 질환에 따라 경구, 비경구, 직장 및 국소 및 국부를 포함한 적합한 경로에 의해 투여하고자 한다. 예를 들어, 안과 질환, 예를 들어, 녹내장의 치료의 경우, 안내 및 초자체내 주사용 제형이 고려된다. 경구 투여용으로, 캡슐제 및 정제가 현재 바람직하다. 비경구 투여용으로, 본원에 기재된 바와 같이 제조된 동결건조된 산제의 재구성물이 바람직하다. 액체, 반액체 또는 고체 형태의 화합물은 각각의 투여 경로에 적합한 방법으로 제형화한다. 바람직한 투여 양식은 비경구 및 경구 투여 양식을 포함한다.

비경구, 피내, 피하 또는 국소 적용에 사용되는 용제 또는 현탁제는 다음 성분들을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들어, 주사용수, 염수용액, 비휘발성유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 이외의 합성 용매; 항미생물제, 예를 들어, 벤질 알콜 및 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산 및 이황화나트륨; 킬레이트화제, 예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 완충제, 예를 들어, 아세트산염, 시트르산염 및 인산염; 및 등장성 조절제, 예를 들어, 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 유리, 플라스틱 또는 이외의 적합한 재질로 제조된 앰풀, 일회용 주사기 및 단일 또는 다수회 용량 바이알에 캡슐화시킬 수 있다.

화합물이 불충분한 용해도를 나타낼 경우에, 화합물을 용해시키는 방법을 사용할 수 있다. 이러한 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 보조용매, 예를 들어, 디메틸설폭사이드(DMSO)의 사용, 계면활성제, 예를 들어, 트윈의 사용 또는 수성 중탄산나트륨에의 용해를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 화합물의 유도체, 예를 들어, 화합물의 전구약물은 유효한 약제학적 조성물을 제형화하는데 또한 사용할 수 있다.

설폰아미드 화합물의 나트륨 염과의 혼합 또는 첨가시에, 생성된 혼합물은 용제, 현탁제, 유제 등일 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도된 투여 양식 및 선택된 담체 또는 비히클내에서의 화합물의 용해도를 포함한 다수의 인자에 따라 달라진다. 유효한 농도는 치료할 질환, 장애 또는 상태의 증상을 경감시키기에 충분하고, 실험적으로 측정할 수 있다.

제형을 단위 용량 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 흡입기용 무수 산제, 입제, 멸균 비경구 용제 또는 현탁제, 및 경구 용제 또는 현탁제, 및 적합한 양의 화합물, 특히, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 나트륨 염을 함유하는 오일-물 유제로 사람 및 동물에게 투여하기 위해 제공한다. 약제학적으로 치료학적 활성 화합물 및 이의 유도체는 전형적으로 단위-용량 형태 또는 다수회-용량 형태로 제형화하고 투여한다. 본원에서 사용되는 단위-용량 형태는 사람 및 동물 환자에게 적합한 물리적 분리 단위를 의미하고 당해 분야에 공지된 바와 같이 팩키징한다. 각각의 단위-용량은 목적하는 치료학적 효과를 생성시키기에 충분한 예정된 양의 약제학적 활성 화합물을 필요한 약제학적 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 함유한다. 단위-용량 형태의 예는 앰풀 및 주사기에 개별적으로 팩키징된 정제 또는 캡슐제를 포함한다. 단위-용량 형태는 분량으로 나누어서 또는 여러 번 투여할 수 있다. 다수회-용량 형태는 분리된 단위-용량 형태로 투여할 수 있는 단일 용기에 팩키징된 다수개의 동일한 단위-용량 형태이다. 다수회-용량 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐제의 병 또는 파인트 들이 또는 갤론 들이 병을 포함한다. 따라서, 다수회 용량 형태는 팩키징시 분리되지 않는 다수 단위-용량이다.

조성물은 다음 활성 성분을 함께 함유할 수 있다: 희석제, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 인산이칼슘 또는 카복시메틸셀룰로스; 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 활석; 및 결합제, 예를 들어, 전분, 천연 검, 예를 들어, 아카시아젤라틴, 글루코스, 당밀, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로스 및 이의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈 및 당해 분야의 숙련가에게 공지된 이외의 결합제. 액체의 약제학적으로 투여가능한 조성물은, 예를 들어, 위에서 정의된 활성 화합물 및 약제학적 보조제를 담체, 예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등에 용해, 분산 또는 그렇지 않으면 혼합시켜 용제 또는 현탁제를 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 경우에 따라, 투여할 약제학적 조성물은 소량의 무독성 보조 물질, 예를 들어, 습윤제, 유화제 또는 가용화제, pH 완충제 등, 예를 들어, 아세테이트, 시트르산나트륨, 사이클로덱스트린 유도체, 솔비탄 모놀라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 이외의 시약을 추가로 함유할 수도 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있거나 자명할 것이다[예를 들어, 참고 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975]. 투여할 조성물 또는 제형은, 어떠한 경우에든, 활성 화합물을 치료할 환자의 증상을 완화시키기에 충분한 양으로 함유할 것이다.

무독성 담체와 균형을 맞추어 0.005% 내지 100% 범위의 활성 성분을 함유하는 투여 형태 또는 조성물을 제조할 수 있다. 경구 투여용으로, 약제학적으로 허용되는 무독성 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 예를 들어, 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 활석, 셀룰로스 유도체, 나트륨 크로스카르멜로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘, 나트륨 사카린, 활석의 혼입에 의해 형성시킨다. 이러한 조성물은 용제, 현탁제, 정제, 캡슐제, 산제, 흡입기용 무수 산제 및 지효성 제형, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 이식편 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템, 및 생분해성, 생체적합성 중합체, 예를 들어, 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 다가무수물, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 등을 포함한다. 이러한 제형의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 고려된 조성물은 0.01% 내지 100%, 바람직하게는 0.1 내지 95%, 전형적으로는 75 내지 95%의 활성 성분을 함유할 수 있다.

활성 화합물의 염, 바람직하게는 나트륨 염은 화합물이 체내에서 신속하게 배출되는 것을 방지하는 담체, 예를 들어, 지효성 제형 또는 제피와 함께 제조할 수 있다. 제형은 목적하는 특성의 조합을 수득하기 위해 다른 활성 화합물을 포함할 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체는 유리하게는 치료학적 또는 예방학적 목적으로 상기 언급된 하나 이상의 질환 또는 의학적 상태를 치료하는데 가치있는 일반 분야에 공지된 또 다른 약리학적 제제, 예를 들어, 베타-아드레날린작용성 차단제(예:아테놀롤), 칼슘 채널 차단제(예: 니페디핀), 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제(예:리시노프릴), 이뇨제(예: 푸로세마이드 또는 하이드로클로로티아자이드), 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제(예: 포스포라미돈), 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, HMGCoA 환원효소 억제제, 산화질소 공여제, 항산화제, 혈관확장제, 도파민 효능제, 신경보호제, 아스테로이드, 베타-효능제, 응고방지제 또는 혈전용해제와 함께 또한 투여할 수 있다. 이러한 병용 요법은 본원에서 제공된 조성물 및 치료 방법의 추가의 국면을 구성함은 물론이다.

1. 경구 투여용 제형

경구 약제학적 투여 형태는 고체, 겔 또는 액체이다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐제, 입제 및 벌크 산제이다. 경구 정제의 유형은 압축된, 씹어먹는 로젠지 및 장용피, 당피 또는 박막피일 수 있는 정제를 포함한다. 캡슐제는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제일 수 있고, 입제 및 산제는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 성분과 배합하여 비-비등성 또는 비등성 형태로 제공할 수 있다.

특정 실시양태에서, 제형은 고체 투여 형태, 바람직하게는 캡슐제 또는 정제이다. 정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 다음 성분, 또는 유사한 특성의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제; 희석제; 붕해제; 윤활제; 활택제; 감미제; 및 풍미제.

결합제의 예는 미정질 셀룰로스, 검 트라가칸트, 글루코스 용액, 아카시아 점액, 젤라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트를 포함한다. 윤활제는 활석, 전분, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 석송속 및 스테아르산을 포함한다. 희석제는, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 인산이칼슘을 포함한다. 활택제는 콜로이드성 이산화규소를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 아가 및 카복시메틸셀룰로스를 포함한다. 착색제는, 예를 들어, 시험필의 보증된 수용성 FD 및 C 염료, 이의 혼합물; 및 수화알루미나에 현탁된 수불용성 FD 및 C 염료를 포함한다. 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨 및 인공 감미제, 예를 들어, 나트륨 사이클라메이트 및 사카린, 및 다수의 스프레이 건조된 풍미제를 포함한다. 풍미제는 식물, 예를 들어, 과일로부터 추출된 천연 풍미, 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 좋은 미각을 야기하는 화합물의 합성 혼합물을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올레에에트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에테르를 포함한다. 토제피는 지방산, 지방, 납, 셸락, 암모니아화 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 박막피는 하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.

경구 투여가 바람직한 경우, 화합물의 염을, 위의 산성 환경으로부터 이를 보호하는 조성물로 제공할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 위내에서는 이를 그대로 보존하고 활성 화합물을 장내에 방출하는 장용피로 제형화할 수 있다. 조성물은 또한 제산제 또는 이외의 성분과 배합하여 제형화할 수 있다.

투여 단위 형태가 캡슐제인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에, 액체 담체, 예를 들어, 지방 오일을 함유할 수 있다. 또한, 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리학적 형태를 개질시키는 각종 다른 물질, 예를 들어, 당 및 이외의 장 제제의 피막을 함유할 수 있다. 화합물은 또한 엘릭시르, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼, 스프링클, 츄잉 검 등의 성분으로서 투여할 수 있다. 시럽제는 활성 성분 이외에 감미제로서의 수크로스 및 특정 방부제, 염료 및 착색제 및 풍미제를 함유할 수 있다.

활성 물질은 또한 목적하는 작용을 손상시키지 않는 이외의 활성 물질, 또는 목적하는 작용을 보충하는 물질, 예를 들어, 제산제, H2 차단제 및 이뇨제와 혼합할 수도 있다. 예를 들어, 화합물을 천식 또는 고혈압증을 치료하는데 사용할 경우, 이는 각각 이외의 기관지확장제 및 고혈압증 치료제와 함께 사용할 수 있다. 활성 성분은 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 염이다. 약 98중량%에 이르는 보다 높은 농도의 활성 성분을 포함할 수 있다.

정제에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 풍미제 및 습윤제이다. 장용피 정제는 장용피로 인해 위산의 작용을 견뎌내고 중성 또는 알칼리성 장내에서 용해되거나 붕해된다. 당피 정제는 약제학적으로 허용되는 물질의 상이한 층이 도포되어 있는 압축 정제이다. 박막피 정제는 중합체 또는 이외의 적합한 피막으로 피복되어 있는 압축 정제이다. 다중 압축 정제는 상기한 약제학적으로 허용되는 물질을 사용하여 1회 이상의 압축 사이클에 의해 제조된 압축 정제이다. 착색제는 또한 상기한 투여 형태에 사용할 수 있다. 풍미제 및 감미제는 압축 정제, 당-피복되고, 다중 압착된 씹어먹는 정제에 사용할 수 있다. 풍미제 및 감미제는 특히 씹어먹는 정제 및 로젠지의 성형에 유용하다.

액체 경구 투여 형태는 수성 액제, 유제, 현탁제, 비-비등성 입제로부터 재구성된 용제 및/또는 현탁제 및 비등성 입제로부터 재구성된 비등성 제제를 포함한다. 수성 액제는, 예를 들어, 엘릭시르 및 시럽제를 포함한다. 유제는 수중유 또는 유중수이다.

엘릭시르는 투명한, 감미된, 하이드로알콜계 제제이다. 엘릭시르에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 용매이다. 시럽제는 당, 예를 들어, 수크로스의 농축된 수성 용제이고 방부제를 함유할 수 있다. 유제는 하나의 액체가 다른 액체 전체에 소형 환제 형태로 분산되어 있는 2상 시스템이다. 유제에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 비수성 액체, 유화제 및 방부제이다. 현탁제는 약제학적으로 허용되는 현탁화제 및 방부제를 사용한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성할 비-비등성 입제에 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질은 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성할 비등성 입제에 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질은 유기산 및 이산화탄소의 공급원을 포함한다. 착색제 및 풍미제는 상기한 투여 형태 모두에 사용된다.

용매는 글리세린, 솔비톨, 에틸 알콜 및 시럽을 포함한다. 방부제의 예는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산나트륨 및 알콜을 포함한다. 유제에 사용되는 비수성 액체의 예는 광유 및 면실유를 포함한다. 유화제의 예는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트 및 계면활성제, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트를 포함한다. 현탁화제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검 및 아카시아를 포함한다. 희석제는 락토스 및 수크로스를 포함한다. 감미제는 수크로스, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제, 예를 들어, 나트륨 사이클라메이트 및 사카린을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소의 공급원은 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 포함한다. 착색제는 시험필의 보증된 수용성 FD 및 C 염료, 및 이의 혼합물을 포함한다. 풍미제는 식물, 예를 들어, 과일로부터 추출된 천연 풍미 및 좋은 미각을 야기하는 화합물의 합성 혼합물을 포함한다.

고체 투여 형태의 경우, 예를 들어, 프로필렌 카보네이트, 식물유 또는 트리글리세라이드 중의 용제 또는 액제는 바람직하게는 젤라틴 캡슐내에 캡슐화시킨다. 이러한 용제, 및 이의 제조방법 및 캡슐화는 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호 및 제4,410,545호에 기술되어 있다. 액체 투여 형태의 경우, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 중의 액제는 투여를 위해 용이하게 측정하기 위해, 충분량의 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들어, 물로 희석시킬 수 있다.

또한, 액체 또는 반고체 경구 제형은 활성 화합물 또는 염을 식물유, 글리콜, 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 에스테르(예: 프로필렌 카보네이트) 및 이외의 담체에 용해시키거나 분산시키고, 상기 용제 또는 액제를 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 쉘내에 캡슐화시킴으로써 제조할 수 있다. 이외의 유용한 제형은 미국 특허 재허여 제28,819호 및 제4,358,603호에 기재된 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 제형은 고체 투여 형태, 바람직하게는 캡슐제 또는 정제이다. 바람직한 실시양태에서, 제형은 하나 이상의 설폰아미드 또는 설폰아미드 염, 바람직하게는 하나 이상의 화학식 1의 설폰아미드 화합물의 인산수소나트륨 또는 나트륨 염들, 보다 바람직하게는 나트륨 염 10 내지 100중량%, 바람직하게는 50 내지 95중량%, 보다 바람직하게는 75 내지 85중량%, 가장 바람직하게는 80 내지 85중량%; 희석제 또는 결합제, 예를 들어, 락토스 또는 미정질 셀룰로스 약 0 내지 25%, 바람직하게는 8 내지 15%; 붕해제, 예를 들어, 개질된 전분 또는 셀룰로스 중합체, 특히 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 예를 들어, 크로스카르멜로스 나트륨(크로스카르멜로스 나트륨 NF는 펜실베니아주 필라델리아 소재의 FMC 코포레이션으로부터 상품명 AC-DI-SOL로 시판되고 있다) 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 약 0 내지 10%, 바람직하게는 약 3 내지 7%; 및 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석 및 스테아르산칼슘 0 내지 2%를 함유하는 고체 투여 형태, 바람직하게는 캡슐제 또는 정제이다. 붕해제, 예를 들어, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트는 코팅 중합체의 분해에 이어 활성 제제의 즉시 방출용 셀룰로스성 매트릭스의 신속 파괴를 위해 제공한다. 모든 실시양태에서, 활성 성분 및 보조 성분의 정확한 양은 실험으로 측정할 수 있고 투여 경로와 치료할 질환과 상관관계가 있다.

예시적인 실시양태에서, 제형은 하나 이상의 화학식 1의 설폰아미드 화합물의 하나 이상의 나트륨 염 약 80 내지 90%, 바람직하게는 약 83%; 희석제 또는 결합제, 예를 들어, 락토스 또는 미정질 셀룰로스 약 10 내지 15%, 바람직하게는 약 11%; 붕해제, 예를 들어, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트약 1 내지 10%, 바람직하게는 약 5%; 및 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘 약 0.1 내지 5%, 바람직하게는 약 1%를 함유하는 캡슐제이다. 정제로서 투여하기 위한 고체 형태가 또한 본원에서 고려된다.

예시적인 바람직한 실시양태에서, 제형은 하나 이상의 설폰아미드 화합물의 하나 이상의 나트륨 염 83%; 미정질 셀룰로스 11%; 붕해제, 예를 들어, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 5%; 및 스테아르산마그네슘 1%를 함유하는 캡슐제이다.

상기 실시양태는 또한 임의로 피복시킬 수 있는 정제의 형태로 제형화할 수 있다. 정제는 본원에 기술된 조성물을 함유할 수 있다.

모든 실시양태에서, 활성 성분의 분해를 개질시키거나 지속시키기 위해 정제 및 캡슐제 제형은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이 피복시킬 수 있다. 이와 같이, 예를 들어, 이들은 통상적인 장 분해성 피막, 예를 들어, 페닐살리실레이트, 납 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트로 피복시킬 수 있다.

2. 주사제, 용제 및 유제

일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내로의 주사를 특징으로 하는 비경구 투여가 또한 본원에서 고려된다. 주사제를 액체 용제 또는 현탁제, 주사 전에 액체인 용제 또는 현탁제에 적합한 고체 형태, 또는 유제와 같은 통상적인 형태로 제조할 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한, 필요한 경우, 투여할 약제학적 조성물은 또한 소량의 무독성 보조 물질, 예를 들어, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 증강제, 및, 예를 들어, 아세트산나트륨, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 사이클로덱스트린과 같은 이외의 제제를 함유할 수 있다. 투여량의 일정한 수준이 유지되도록 서방성 또는 지효성 시스템의 주입(참조: 예를 들어, 미국 특허 제3,710,795호)이 또한 본원에서 고려된다. 이러한 비경구 조성물에 함유된 활성 화합물의 백분율은 이의 특성뿐만 아니라 화합물의 활성 및 환자의 필요에 고도로 의존적이다.

제형의 비경구 투여는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구 투여용 제제는 바로 주사할 수 있는 멸균 용제, 피하주사용 정제를 포함한, 사용하기 직전에 용매와 혼합하기에 용이한 멸균 무수 가용성 제품, 예를 들어, 본원에 기술된 동결견조된 산제, 바로 주사할 수 있는 멸균 현탁제, 사용하기 직전에 비히클과 혼합하기에 용이한 멸균 무수 불용성 제품 및 멸균 유제를 포함한다. 용제는 수성 또은 비수성일 수 있다.

정맥내로 투여할 경우, 적합한 담체는 생리 식염수 또는 인산염 완충된 염수(PBS), 및 증점제 및 가용화제, 예를 들어, 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이의 혼합물을 함유하는 용제를 포함한다.

비경구용 제제에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국부 마취제, 현탁화제 및 분산화제, 유화제, 은폐제 또는 킬레이트화제 및 이외의 약제학적으로 허용되는 물질을 포함한다.

수성 비히클의 예는 소듐 클로라이드(Sodium Chloride) 주사제, 링거(Ringers) 주사제, 아이소토닉 덱스트로스(Isotonic Dextrose) 주사제, 스터럴 워터(Sterile Water) 주사제, 덱스트로스 앤드 락테이티드 링거(Dextrose and Lactated Ringers) 주사제를 포함한다. 비수성 비경구 비히클은 식물성 비휘발성유, 면실유, 옥수수유, 참깨유 및 땅콩유를 포함한다. 정균성 또는 정진균성 농도로 항미생물제를 페놀 또는 크레졸, 수은, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티메로잘, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드를 포함하는, 다수회-투여량 용기내에 팩키징된 비경구 제제에 첨가할 수 있다. 등장화제는 염화나트륨 및 덱스트로스를 포함한다. 완충제는 인산염 및 시트르산염을 포함한다. 항산화제는 이황산나트륨을 포함한다. 국부 마취제는 프로카인 하이드로클로라이드를 포함한다. 현탁화제 및 분산화제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리솔베이트 80(Tween 80)을 포함한다. 금속 이온의 은폐제 또는 킬레이트화제는 EDTA를 포함한다. 약제학적 담체는 또한 수혼화성 비히클용 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 및 pH 조정용 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.

약제학적 활성 화합물의 농도는 주사제가 목적하는 약리학적 효과를 생성시키기에 유효한 양을 제공하도록 조정한다. 정확한 용량은 당해 분야에 공지된 바와 같이 환자 또는 동물의 나이, 체중 및 상태에 따른다.

단위-용량 비경구 제제는 앰풀, 바이알 또는 바늘 주사기내에 팩키징되어 있다. 모든 비경구 투여용 제제는 당해 분야에 공지되고 실행되고 있는 바와 같이 멸균시켜야 한다.

예시적으로, 활성 화합물을 함유하는 멸균 수용액의 정맥내 또는 동맥내 주입은 투여의 효과적인 양식이다. 또 다른 실시양태는 필요에 따라 주사할 활성 물질을 함유하여 목적하는 약리학적 효과를 생성시키는 멸균 수성 또는 유성 용제 또는 현탁제이다.

주사제를 국부 및 전신 투여용으로 고안한다. 전형적으로 치료학적으로 유효한 투여량은 치료할 조직에 대해 활성 화합물을 약 0.1% w/w 내지 약 90% w/w 이상, 바람직하게는 1% w/w 이상의 농도로 함유하도록 제형화한다. 활성 성분은 한번에 투여할 수 있거나, 다수회 소량의 투여량으로 나누어 간격을 두고 투여할 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료할 조직과 상관관계가 있고 공지된 시험 프로토콜을 실험적으로 사용함으로써 또는 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터의 외삽법에 의해 측정할 수 있음은 물론이다. 농도 및 투여량 값은 또한 치료할 사람의 나이에 따라 달라질 수 있음을 유의한다. 또한, 특정 환자의 경우에 특정한 투여량 섭생은 개인적 필요 및 투여하거나 제형의 투여를 지시하는 사람의 전문적인 판단에 따라 경시적으로 조정하여야만 하고, 본원에 기술된 농도 범위는 단지 예시적인 것이지 청구된 제형의 범주 또는 실행을 제한하고자 하는 것이 아님은 물론이다.

화합물은 미분화되거나 이외의 적합한 형태로 현탁화시키거나 유도체화시켜 보다 가용성인 활성 생성물을 생성시키거나 전구약물을 생성시킬 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도하는 투여 양식 및 선택된 담체 또는 비히클내에서의 화합물의 용해도를 포함한 다수의 인자에 따라 달라진다. 유효한 농도는 상태의 증상을 경감시키는데 충분하고 실험적으로 측정할 수 있다.

본 발명에 이르러, 본원에 제공된 설폰아미드, 특히, R⁸이 페닐아세틸인 것의 특정 나트륨 염을 함유하는 제형은 중성 화합물을 함유하는 제형과 비교하여 안정성에서의 증가를 나타낸다. 표 5a 및 5b의 데이터는 중성 화합물과 비교하여 4-클로로-3-메틸-5-(2-(2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세틸)-3-티에닐설폰아미도)이속사졸의 인산수소나트륨 및 나트륨 염의 용액의 증가된 용해성을 반영한다. 이들 염은 또한 수성 매질내에서 중성 화합물보다 개선된 용해성을 나타낸다. 표 5a 및 5b로부터 알 수 있는 바와 같이, 인산수소나트륨 염은 LABRASOL 용액내에서 중성 화합물보다 안정하다. 나트륨 염은, 특정 수성 제형내에서 인산수소나트륨 염만큼 안정한 것으로 밝혀졌다.

염	mg/ml	비히클	h^a	(%)^b
없음	150	LABRASOL	24	90.1
인산수소나트륨	100	LABRASOL	22.550.5	98.297.1
"	50	10% LABRASOL/물	6	87.0
"	25	"	6	89.4
"	100	DMSO	25	98.6
"	10	0.01M NaPO₄:PEG:EtOH(6:3:1)(pH 7.7)	24.548	98.6100
"	2.4	물	17.5	96.5
"	25	물 중의 0.1% BSA	92	46.6
"	25	물	6	94.5
"	10	물:PEG 400:EtOH(6:3:1)	6	100
"	10	0.01M NaPO₄:PEG 400:EtOH(6:3:1)(pH 7.5)	67.57일19일	10098.895.6
"	5	탈이온수	244872	938577
"	5	수도물	243872	918476
나트륨	0.51	생리식염수	24	96.9
"	"	5% 덱스트로스	24	99.4
"	0.57	0.75% PVP + 1.5% PG	24	74.4

염	mg/ml	비히클	h^a	(%)^b
"	0.49	1.5% PVP + 3.0% PG	24	90.0
"	100	5% 덱스트로스	6	93.0
"	100	30% 솔비톨	24	93.2
"	30	5% 덱스트로스	24	92.2
"	30	20% 솔비톨	24	93.2
"	20	5% 덱스트로스	24	92.4
"	20	10% 덱스트로스	24	93.4
"	20	10% 덱스트로스 + 10% PG	24	95.6
"	20	5% 덱스트로스	24(13℃)	93.7
"	20	5% 덱스트로스	24	90.1
"	20	5% 덱스트로스 + K-인산염 완충제, 2.5% w/v(pH 7)	20	92.6
"	20	"(pH 6.5)	24	89.4
"	"	"(pH 6)	24	84.6
"	"	"(pH 7.5)	"	93.4
"	"	5% 덱스트로스 + 시트르산염 완충제, 0.3% w/v(pH 8)	21	92.9
"	"	10% 덱스트로스 + 10% PG + Na-인산염 완충제, 0.3% w/v(pH 7.5)	24	90.7
"	"	"	24(4℃)	97.4
"	"	"(pH 8)	"(4℃)	96.4
"	"	10% 덱스트로스 + 10% PG + 시트르산염 완충제, 0.3% w/v(pH 7.4)	24(4℃)	97.6
"	"	10% 덱스트로스 + 10% PG	24(4℃)	97.6
"	30	10% 덱스트로스 + 10% PG + 시트르산염 완충제, 0.3% w/v(pH 7.5)	24(4℃)	98.0
"	20	5% 덱스트로스 + 5% PG + 시트르산염 완충제, 0.3% w/v(pH 7.5)	26(4℃)	97.2
"	100	10% 덱스트로스 + 10% PG + 시트르산염 완충제, 0.3% w/v(pH 7.5)	24	94.2
"	20	5% 덱스트로스 + 시트르산염 완충제, 0.3% w/v(pH 7.5)	27(4℃)	96.6
"	100	30% 솔비톨	24	93.2
"	30	5% 덱스트로스	24	92.2
"	30	20% 솔비톨	24	93.2
"	20	5% 덱스트로스	24	92.4
"	20	10% 덱스트로스	24	93.4
"	20	10% 덱스트로스 + 10% PG	24	95.6
"	20	5% 덱스트로스	24	90.2
"	20	5% 덱스트로스	25(4℃)	93.7
"	20	5% 덱스트로스 + 5% 완충제(pH 7.0)	24	92.6
^a제형의 제조에 따른 시간 ^b고성능 액체 크로마토그래피 분석에 의해 측정된 바와 같은, 4-클로로-3-메틸-5-(2-(2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세틸)-3-티에닐설폰아미도)- 이속사졸의 잔류율

다수의 예에서, 나트륨 염 및 인산수소나트륨 염을 포함한 나트륨 염의 용액은 중성 화합물과 비교하여 개선된 안정성을 나타낸다. 이들 염은 또한 수성 매질내에서 중성 화합물보다 개선된 용해성을 나타낸다.

3. 동결건조된 산제

용제, 유제 및 기타 혼합물로서 투여하기 위해 재구성할 수 있는 동결건조된 산제가 특히 본원에서 관심의 대상이다. 이들은 또한 고체 또는 겔로서 제형화할 수 있다.

특정 실시양태에서, 중성 설폰아미드의 제형과 비교하여 증가된 안정성을 갖는 설폰아미드 화합물의 인산수소나트륨 또는 나트륨, 바람직하게는 나트륨 염의 제형을 제공한다. 구체적으로, 멸균, 동결건조된 산제로서 설폰아미드 나트륨 염의 제형을 제공한다. 이들 산제는 중성 설폰아미드의 제형과 비교하여 증가된 안정성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

멸균, 동결건조된 산제는 나트륨 염을 덱스트로스 또는 이외의 적합한 부형제를 함유하는 인산나트륨 완충 용액에 용해시킴으로써 제조한다. 용액의 후속적인 멸균 여과에 이은, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 조건하에서의 동결건조는 목적하는 제형을 제공한다. 간단히, 동결건조된 산제는 덱스트로스, 솔비톨, 프럭토스, 옥수수 시럽, 크실리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 이외의 적합한 제제 약 1 내지 20%, 바람직하게는 약 5 내지 15%를 대략 중성 pH의 적합한 완충제, 예를 들어, 시트르산염, 인산나트륨 또는 인산칼륨 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 이외의 완충제에 용해시킴으로써 제조한다. 다음, 설폰아미드의 선택된 염, 바람직하게는 나트륨 염(염 약 1g/완충 용액 10-100g, 전형적으로 약 1g/30g)을, 바람직하게는 실온보다 높은 온도, 보다 바람직하게는 약 30 내지 35℃에서 생성된 혼합물에 가한 다음, 용해될 때까지 교반한다. 생성된 혼합물을 추가의 완충제를 가함으로써 희석시킨다(염의 생성된 농도는 약 10 내지 50%, 전형적으로 약 15 내지 25% 감소한다). 생성된 혼합물을 멸균 여과시키거나 처리하여 미립자를 제거하고 무균성을 보증하고 동결건조용 바이알로 배분한다. 각각의 바이알은 단일 투여량(100 내지 500mg, 바람직하게는 250mg) 또는 다수회 투여량의 설폰아미드 염을 함유할 것이다. 동결건조된 산제는 적합한 조건하에, 예를 들어, 약 4℃ 내지 실온에서 보관할 수 있다. 예시적인 과정의 상세한 설명은 실시예에 기재되어 있다.

상기 동결건조된 산제의 주사용수로의 재구성은 설폰아미드의 나트륨 염의 비경구 투여에 사용하기 위한 제형을 제공한다. 재구성을 위해, 약 1 내지 50mg, 바람직하게는 5 내지 35mg, 보다 바람직하게는 약 9 내지 30mg을 멸균수 또는 이외의 적합한 담체 ml당 첨가한다. 정확한 양은 치료할 징후 및 선택된 화합물에 따라 달라진다.

특정 실시양태에서, 제형은 하나 이상의 화학식 1의 설폰아미드 화합물의 하나 이상의 인산수소나트륨 또는 나트륨, 바람직하게는 나트륨 염을 함유하는 동결건조된 고체를 함유하고, 또한 하나 이상의 다음 성분을 함유한다:

완충제, 예를 들어, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 또는 시트르산나트륨 또는 시트르산칼륨;

가용화제, 예를 들어, LABRASOL, DMSO, 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 에탄올, 프로필렌글리콜(PG) 또는 폴리비닐피롤리딘(PVP); 및

당 또는 탄수화물, 예를 들어, 솔비톨 또는 덱스트로스.

보다 바람직한 실시양태에서, 제형은 하나 이상의 화학식 1의 설폰아미드의 하나 이상의 인산수소나트륨 또는 나트륨, 바람직하게는 나트륨 염; 완충제, 예를 들어, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 또는 시트르산나트륨 또는 시트르산칼륨; 및 당 또는 탄수화물, 예를 들어, 솔비톨 또는 덱스트로스를 함유한다.

가장 바람직한 실시양태에서, 제형은 설폰아미드 화합물의 하나 이상의 나트륨 염; 인산나트륨 완충제; 및 덱스트로스를 함유한다. 이들 제형의 제조방법은 실시예에 예시되어 있다.

4. 국소 투여

국소용 혼합물을 국부 및 전신 투여에 대해 기술한 바와 같이 제조한다. 생성된 혼합물은 액제, 현탁제, 유제 등일 수 있고 크림, 겔, 연고, 유제, 용제, 엘릭시르, 로션, 현탁제, 팅크제, 페이스트, 폼, 에어로졸, 관주, 스프레이, 좌제, 붕대, 피부용 패치 또는 국소 투여에 적합한 이외의 제형일 수 있다.

화합물의 나트륨 염 및 이외의 유도체는, 예를 들어, 흡입에 의한 국소 적용을 위한 에어로졸로서 제형화할 수 있다[참조: 예를 들어, 염증성 질환, 특히, 천식 치료에 유용한 스테로이드 전달용 에어로졸을 기술하고 있는 미국 특허 제4,044,126호, 제4,414,209호 및 제4,364,923호]. 기도에 투여하기 위한 이들 제형은 단독 또는 불활성 담체, 예를 들어, 락토스와 혼합한 연무기용 에어로졸 또는 용제의 형태 또는 취입용 미분 산제일 수 있다. 이 경우, 제형의 입자의 직경은 전형적으로 50마이크론 미만, 바람직하게는 10마이크론 미만일 것이다.

화합물의 나트륨 염은 겔, 크림, 및 로션 형태로 국부 또는 국소 적용, 예를 들어, 피부 및 점막, 예를 들어, 눈에의 국소 적용, 및 눈에의 적용 또는 조내 적용 또는 척수내 적용을 위해 제형화할 수 있다. 국소 투여는 경피 전달 및 또한 눈 또는 점막에의 투여 또는 흡입 치료용으로 고려된다. 활성 성분 단독 또는 이외의 약제학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물의 비용 용제를 또한 투여할 수 있다.

이들 용제, 특히 안과용으로 의도된 것은 적합한 염을 갖는 pH 약 5 내지 7의 0.01% 내지 10% 등장성 용제로서 제형화할 수 있다.

5. 제품

화합물의 유도체, 특히 염, 산, 에스테르 및 바람직하게는 나트륨 염을 팩키징재, 팩키징재내에 엔도텔린의 영향을 길항하거나, 엔도텔린-매개된 질환의 증상을 경감하거나, 엔도텔린의 ET 수용체에의 결합을 약 10μM 미만의 IC₅₀으로 억제하는데 유효한 본원에 제공된 화합물의 나트륨 염, 및 화합물 또는 이의 염이 엔도텔린의 영향을 길항하거나 엔도텔린-매개된 질환을 치료하거나 엔도텔린 펩타이드의 ET 수용체에의 결합을 억제하는데 사용됨을 지시하는 라벨을 포함하는 제품으로서 팩키징할 수 있다.

6. 기타 투여 경로용 제형

치료할 상태에 따라, 이외의 투여 경로, 예를 들어, 국소 적용, 경피용 패치, 직장 투여를 또한 본원에서 고려한다.

예를 들어, 직장 투여용 약제학적 투여 형태는 전신 효과용 직장 좌제, 캡슐제 및 정제이다. 본원에서 사용되는 직장 좌제는 체온에서 용융되거나 연화되어 하나 이상의 약리학적 또는 치료학적 활성 성분을 방출하는, 직장 삽입용 고체를 의미한다. 직장 좌제에 이용되는 약제학적으로 허용되는 물질은 염기 또는 비히클 및 융점을 상승시키는 제제이다. 염기의 예는 코코아 버터(테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스, (폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 적합한 혼합물을 포함한다. 각종 염기의 배합물을 사용할 수 있다. 좌제의 융점을 상승시키는 제제는 경랍 및 밀랍을 포함한다. 직장 좌제는 압축 방법 또는 성형법에 의해 제조할 수 있다. 직장 좌제의 전형적인 중량은 약 2 내지 3gm이다.

직장 투여용 정제 및 캡슐제는 경구 투여용 제형에 대한 것과 동일한 약제학으로 허용되는 물질을 사용하여 동일한 방법에 의해 제조한다.

E. 화합물의 생활성 평가

표준 생리학적, 약리학적 및 생화학적 방법을 엔도텔린 펩타이드의 생물학적 활성 또는 엔도텔린 펩타이드를 방해하거나 억제하는 능력을 갖는 것을 확인하기 위해 화합물을 시험하는데 이용할 수 있다. 시험관내 활성, 예를 들어, 엔도텔린 수용체에 결합하거나 엔도텔린 수용체에의 결합에 대해 하나 이상의 엔도텔린 펩타이드와 경쟁하는 능력을 나타내는 화합물은 엔도텔린 수용체의 분리 방법 및 엔도텔린 수용체의 특이성을 구별하는 방법에 사용할 수 있고, 엔도텔린-매개된 질환을 치료하는 방법에 사용할 대상이다.

이와 같이, 엔도텔린 길항제 또는 효능제인, 본원에서 특이적으로 확인된 것 이외에, 다른 바람직한 화학식 1 및 2의 화합물을 스크리닝 분석을 사용하여 확인할 수 있다.

1. 엔도텔린 펩타이드의 활성을 조절하는 화합물의 확인

화합물을 엔도텔린-1의 활성을 조절하는 능력에 대해 시험한다. 엔도텔린의 활성을 조절하는 화합물의 능력을 평가하는 다수의 검정이 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다[참고 문헌: 미국 특허 제5,114,918호, Ishikawa et al.; EP A1 0 436 189, BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.(1991년 10월 7일); Borges et al.(1989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230; Filep et al.(1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171-176]. 시험관내 연구는 생체내 연구[참고 문헌: 예를 들어, 미국 특허 제5,114,918호, Ishikawa et al.; EP A1 0 436 189, BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.(1991년 10월 7일)] 및 이에 의해 평가된 약제학적 활성에 의해 확증할 수 있다. 이러한 검정은 본원의 실시예에 기술되어 있고 이들의 세포 표면 상에서 ET_A 및 ET_B 수용체를 발현시키도록 유전공학적으로 조작된 세포주로부터 분리된 막 상에 존재하는 ET_A 및 ET_B 수용체에의 결합에 대해 경쟁하는 능력을 포함한다.

잠재적인 길항제의 특성은 특정 조직, 예를 들어, 래트의 간문 정맥 및 대동맥뿐만 아니라 래트의 자궁, 기관 및 정관을 사용하여 시험관내에서 엔도텔린 유도된 활성을 억제하는 이의 능력의 함수로서 표현할 수 있다[참고 문헌: 예를 들어, Borges, R., Von Grafenstein, H. 및 Knight, D.E., "Tissue selectivity of endothelin," Eur. J. Pharmacol. 165: 223-230(1989)]. 생체내에서 엔도텔린 길항제로서 작용하는 능력을 고혈압증 래트, ddy 마우스 또는 이외의 확인된 동물 모델로 시험할 수 있다[참고 문헌: Kaltenbronn et al.(1990) J. Med. Chem. 33: 838-845; 미국 특허 제5,114,918호, Ishikawa et al.(1990); 및 EP A1 0 436 189, BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.(1991년 10월 7일); Bolger et al.(1983) J. Pharmacol. Exp. Ther. 225: 291-309]. 상기 동물 모델의 결과를 사용하여, 약제학적 효능을 평가하고 약제학적으로 유효한 용량을 측정할 수 있다. 잠재적인 효능제를 또한 당해 분야의 숙련가에게 공지된 시험관내 및 생체내 검정을 사용하여 평가할 수 있다.

엔도텔린 활성은 분리된 래트의 흉부 대동맥의 수축을 자극하는 시험 화합물의 능력에 의해 확인할 수 있다[참고 문헌: Borges et al., "Tissue selectivity of endothelin," Eur. J. Pharmacol. 165: 223-230]. 검정을 수행하기 위해, 내피를 벗기고 윤 단편을 조직욕내에서 장력하에 놓고 시험 화합물의 존재하에 엔도텔린으로 처리한다. 엔도텔린 유도된 장력의 변화를 기록한다. 용량 반응 곡선이 이루어지면 이를 사용하여 시험 화합물의 상대적인 억제 능력에 관한 정보를 제공할 수 있다. 심장, 골격근, 신장, 자궁, 기관 및 정관을 포함한 이외의 조직을 특정 시험 화합물이 조직 수축에 미치는 영향을 평가하는데 사용할 수 있다.

엔도텔린 이소타입 특이적 길항제는 엔도텔린의 상이한 엔도텔린-수용체 아유형을 발현시키는 상이한 조직 또는 세포에의 결합을 방해하거나 엔도텔린 또는 엔도텔린 이소타입의 생물학적 작용을 방해하는 시험 화합물의 능력에 의해 확인할 수 있다[참고 문헌: Takayanagi et al.(1991) Reg. Pep. 32: 23-37, Panek et al.(1992) Biochem. Biophys. Res. Commun. 183: 566-571]. 예를 들어, ET_B 수용체는 가능하게는 프로스타사이클린 및 내피-유도된 이완 인자의 방출을 조절하면서 혈관 내피 세포에서 발현될 수 있다[참고 문헌: De Nucci et al.(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 9797]. ET_A수용체는 ET_B 수용체를 발현시키는 배양된 내피 세포에서 검출되지 않는다.

화합물의 결합 또는 엔도텔린의 ET_B수용체에의 결합의 억제는 배양된 소 대동맥 내피 세포로부터의 이의 두드러진 안정한 대사물, 6-케토 PGF_1α'에 의해 측정된 바와 같이 프로스타사이클린의 엔도텔린-1-매개된 방출의 억제를 측정함으로써 평가할 수 있다[참고 문헌: Filep et al.(1991) Biochem. and Biophys Res. Commun. 177: 171-176]. 이와 같이, 상이한 엔도텔린 수용체에 대한 화합물의 상대적인 친화성을 수용체 아유형이 상이한 조직을 사용하여 억제하는 용량 반응 곡선을 측정함으로써 평가할 수 있다.

이러한 검정을 사용하여, ET_A 및 ET_B 수용체에 대한 화합물의 상대적인 치환성을 평가하여 왔으며, 평가할 수 있다. 엔도텔린-1의 결합의 특이적 억제와 같은 목적하는 특성을 갖는 것을 선택한다. 바람직한 활성을 나타내는 선택된 화합물은 치료학적으로 유용할 수 있고 상기한 검정을 사용하여 상기 용도에 대해 시험하여 이로부터 생체내 효능을 평가할 수 있다[참고 문헌: 미국 특허 제5,248,807호; 미국 특허 제5,240,910호; 미국 특허 제5,198,548호; 미국 특허 제5,187,195호; 미국 특허 제5,082,838호; 미국 특허 제5,230,999호; 공개된 캐나다 특허원 제2,067,288호 및 제2071193호; 공개된 영국 특허원 제2,259,450호; 공개된 국제 PCT 출원 제 WO 93/08799호; Benigi et al.(1993) Kidney International 44: 440-444; 및 Nirei et al.(1993) Life Sciences 52: 1869-1874]. 생체내 효능과 관련된 시험관내 활성을 나타내는 화합물을 적합한 약제학적 조성물로 제형화한 다음, 치료제로서 사용할 수 있다.

당해 화합물은 또한 엔도텔린-특이적 수용체를 확인하고 분리하고 보다 유효한 엔도텔린 길항제 또는 효능제이거나 특정 엔도텔린 수용체에 보다 특이적인 화합물의 디자인에 도움이 되는 방법에 사용할 수 있다.

2. 엔도텔린 수용체의 분리

엔도텔린 수용체를 확인하는 방법을 제공한다. 상기 방법을 실행하는데 있어서, 하나 이상의 화합물을 지지체에 결합시켜 수용체의 친화성 정제 방법에 사용한다. 특정한 특이성을 갖는 화합물을 선택함으로써, ET 수용체의 별개의 아부류를 확인할 수 있다.

하나 이상의 화합물을 적합한 수지, 예를 들어, Affi-겔에 공유결합으로 또는 이외의 결합에 의해 엔도텔린을 결합시키기 위해 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있는 방법[참고 문헌: Schvartz et al.(1990) Endocrinology 126: 3218-3222]에 의해 상기 수지에 결합시킬 수 있다. 결합된 화합물은 ET_A 또는 ET_B 수용체 또는 이외의 아부류의 수용체에 특이적인 것일 수 있다.

상기 수지는 일반적으로 생리학적 pH(7 내지 8)에서 적합한 완충제로 예비-평형화시킨다. 선택된 조직으로부터의 가용화된 수용체를 함유하는 조성물을 화합물을 결합시킬 수지와 혼합하고 수용체를 선택적으로 용출시킨다. 수용체는 이들을 엔도텔린 이소펩타이드 또는 유사체에의 결합에 대해 시험하거나 단백질을 확인하고 특성화시키는 이외의 방법에 의해 확인할 수 있다. 수용체, 수지 및 용출액의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 프로토콜의 변형에 의해 수행할 수 있다[참고 문헌: Schvartz et al.(1990) Endocrinology 126: 3218-3222].

본원의 화합물에 대한 상이한 친화도를 기준으로 하여 수용체 유형을 분류하는 이외의 방법을 제공한다. 선택된 화합물의 엔도텔린 수용체에 대한 친화도를 측정하는 본원에 기술된 검정을 또한 사용하여 본원에 제공된 특정 화합물에 대한 친화도를 기준으로 하여 수용체 아유형을 분류할 수 있다. 특히, 미지의 수용체를 하나의 수용체에 대해 다른 수용체보다 우세한 공지된 친화성을 갖는 본원에 제공된 화합물에 대해 미지의 수용체의 결합 친화성을 측정함으로써 ET_A 또는 ET_B 수용체로서 확인할 수 있다. 이러한 우선적인 상호작용은 본원에 기술한 바와 같이 제조된 화합물로 치료할 수 있는 특정 질환을 결정하는데 유용하다. 예를 들어, ET_A 수용체에 대해 고도의 친화성을 가지고 ET_B 수용체에 대해 거의 친화성을 갖지 않는 화합물은 고혈압제로서 사용하는 대상이고; ET_B 수용체와 우선적으로 상호작용하는 화합물은 항천식제로서 사용하는 대상이다.

하기 실시예는 단지 예시하고자 하는 것이지 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니다.

실시예 1

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드

카보닐디이미다졸(485mg, 2.99mmol)을 THF(10ml) 중의 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드(1g, 2.72mmol)의 용액에 실온에서 첨가한다. 혼합물을 15분 동안 교반한다. 다음, 수성 NH₃(5ml)를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc 및 1N HCl간에 분배시킨다. 유기 층을 건조시킨다(MgSO₄). 고체를 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 유성 잔사를 EtOAc로부터 재결정화시켜 융점 168 내지 170℃의 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드(946mg, 95% 수율)를 백색 고체로서 수득한다.

실시예 2

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)벤조일]티오펜-3-설폰아미드

A. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(N-메톡시-N-메틸)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드

N,O-디메틸하이드록실아민을 수산화암모늄 대신에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(N-메톡시-N-메틸)카복스아미드]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 수율은 90%이다.

B. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)벤조일]티오펜-3-설폰아미드

갓 제조된 (3,4-메틸렌디옥시)페닐 마그네슘 브로마이드((3,4-메틸렌디옥시)브로모벤젠 1.28g 및 Mg 조각 172mg)를 THF(10ml) 중의 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(N-메톡시-N-메틸)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드 (A)(652mg, 1.59mmol)의 용액에 실온에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 30분 동안 환류시킨다. 후처리를 위해, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl(10ml)로 급냉시킨다. 다음, THF를 증발시킨다. 수성 잔사를 1N HCl 및 EtOAc간에 분배시킨다. 유기 층을 농축시키고, 잔사를 HPLC로 정제시켜 융점 47 내지 49℃의 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)벤조일]티오펜-3-설폰아미드(90mg, 12% 수율)를 암황색 분말로서 수득한다.

실시예 3

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-하이드록시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드

수산화암모늄 대신에 3-아미노페놀을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-하이드록시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 생성물을 HPLC로 정제시켜 융점 42 내지 44℃의 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-하이드록시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드(50mg, 18% 수율)를 담황색 고체로서 수득한다.

실시예 4

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드

(3,4-메틸렌디옥시)페닐 마그네슘 브로마이드 대신에 피페로닐 마그네슘 클로라이드를 사용하고, 반응 혼합물을 30분 동안 환류시키는 대신 실온에서 밤새 교반하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 조 혼합물을 HPLC로 정제시켜 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드(20mg, 40% 수율)를 황색 오일로서 수득한다.

실시예 5

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드 대신에 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에 기술한 바와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드(3g, 50% 수율)를 HPLC 정제를 통해 융점 35 내지 38℃의 황색 고체로서 수득한다.

실시예 6

4-클로로-3-메틸-5-(2-(2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세틸)-3-티에닐설폰아미도)이속사졸 및 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드로도 칭해지는 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드

A. (3,4-메틸렌디옥시)-6-메틸벤질 클로라이드

에틸 에테르(100ml) 및 농축 HCl(100ml)의 1:1 혼합물에 (3,4-메틸렌디옥시)톨루엔(10ml)을 0℃에서 첨가한다. 다음, 포름알데히드(20ml,물 중의 37%)를 적가한다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 추가의 10시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 에테르(100ml)로 희석시키고, 두개의 층을 분리한다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 고체를 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 다음, 잔사를 헥산(200ml)과 함께 가열하고, 불용물을 뜨거운 용액으로 여과 제거한다. 여액을 농축시켜 (3,4-메틸렌디옥시)-6-메틸벤질 클로라이드(9.4g, 63% 수율)와 비스[(3,4-메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐메탄(3.6g)의 혼합물을 백색 고체로서 수득한다. 이러한 혼합물을 추가의 정제없이 계속하여 다음 단계에서 사용한다.

B. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드

(3,4-메틸렌디옥시)벤질 클로라이드 대신에 (3,4-메틸렌디옥시)-6-메틸벤질 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 합성한다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 황색 분말(71% 수율, 융점 42 내지 45℃)로서 수득한다.

실시예 7

4-클로로-3-메틸-5-(2-(2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세틸)-3-티에닐설폰아미도)이속사졸, 나트륨 염

A. (4-클로로-3-메틸-5-(2-(2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세틸)-3-티에닐설폰아미도)이속사졸의 제조

1. 5-클로로메틸-6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔의 제조

메틸렌 클로라이드(130L), 농축 HCl(130L) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(1.61Kg)의 혼합물에 5-메틸벤조[d][1,3]디옥솔(10Kg)을 첨가한 다음, 포름알데히드(14L, 물 중의 37중량%)를 천천히 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반한다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 오일로 농축시킨다. 헥산(180L)을 첨가하고, 혼합물이 끓을 때까지 가열한다. 뜨거운 헥산 용액을 농축 유성 잔사로부터 따라내고, 증발시켜 거의 순수한 5-클로로메틸-6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔을 백색 고체로서 수득한다. 헥산(50L)로부터 재결정화시켜 5-클로로메틸-6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔(재결정화 후 80% 회수율)을 수득한다.

2. 4-클로로-3-메틸-5-(2-(2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세틸)-3-티에닐설폰아미도)이속사졸의 형성

테트라하이드로푸란(THF)(120mL) 중의 5-클로로메틸-6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔(16.8g, 0.09mol)의 용액 일부를 THF(120mL) 중의 마그네슘 분말(3.3g, 0.136g-원자, 알파 또는 존슨-매테이(Johnson-Matthey), -20+100메쉬)의 잘 교반된 슬러리에 실온에서 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 약 40 내지 45℃까지 약 2 내지 3분 동안 가온하여 반응을 개시한다. 일단, 마그네슘이 가열에 의해 활성화되면, 반응이 시작되고, 혼합물을 냉각시키고 약 8℃ 미만의 온도로 유지시킨다. 마그네슘을 열 대신에 디브로모에탄으로 활성화시킬 수 있다.

반응 혼합물을 함유한 플라스크를 냉각시키고, 5-클로로메틸벤조[d][1,3]디옥솔의 잔류 용액을 8℃ 미만의 내부 온도를 유지시키면서 1.5시간 동안 적가한다. 온도 조절이 중요하다: 그리냐드가 생성되고 8℃ 미만으로 유지시킬 경우, 부르츠(Wurtz) 커플링이 발생한다. 보다 높은 온도에서의 장시간은 부르츠 커플링 경로를 촉진시킨다. 부르츠 커플링은 고품질의 Mg를 사용하고, 그리냐드의 온도를 약 8℃ 미만으로 유지하고, 격렬하게 교반함으로써 피할 수 있다. 반응은 -20℃에서 잘 진행되고, 그리냐드가 형성되는 8℃ 미만의 어떠한 온도라도 허용된다. 반응 혼합물의 색은 녹색빛으로 변한다.

반응 혼합물을 추가의 5분 동안 0℃에서 교반하고, 무수 THF(90mL) 중의 N²-메톡시-N²-메틸-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드(6.6g, 0.018mol)를 추가의 깔대기에 충전시킨다. 반응 혼합물을 2회 탈기시킨 다음, N²-메톡시-N²-메틸-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드의 용액을 0℃에서 5분 동안 첨가한다. 첨가 직후의 반응 혼합물의 TLC(실리카, 12% MeOH/CH₂Cl₂)는 N²-메톡시-N²-메틸-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드가 존재하지 않음을 보여준다.

반응 혼합물을 1N HCl(400mL, 0.4mol HCl, 빙욕에서 교반됨)을 함유하는 플라스크로 이송하고, 혼합물을 2 내지 4분 동안 교반한 다음, 분별 깔대기로 이송시키고, 에틸 아세테이트(300mL)로 희석시킨다. 진탕한 후 층들이 분리된다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(150mL)로 추출하고, 합한 유기물을 반염수로 세척한다. 분리한 다음, 황산나트륨에서 유기 층을 건조시킴으로써 THF를 제거하고, 감압하에 약 39℃에서 농축시킨다.

B. 4-클로로-3-메틸-5-(2-(2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세틸)-3-티에닐설폰아미도)이속사졸, 나트륨 염의 제조

A로부터의 생성물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 세척액이 무색으로 될때까지 포화 NaHCO₃(5×50mL)로 세척한다. 용액을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 반결정질 황색 잔사를 수득한다. CH₂Cl₂100mL를 용액에 첨가하고, 미정질 생성물이 형성될 때까지 혼합물을 질소하에서 5 내지 10분 동안 교반한다. 에테르(150mL)를 첨가하고, 혼합물을 적합한 시간(예를 들어, 10분) 동안 교반한다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, CH₂Cl₂/에테르(1:2)(30mL) 혼합물, 및 이어서 에테르(30mL)로 세척하고, 감압하에 건조시킨다. 상기 제시된 특정한 실시양태에 따라 제조한 경우, 표제 생성물은 7.3g의 양과 약 85%의 순도(HPLC, RP, 40% 아세토니트릴/물, 암모니아를 사용하여 pH 2.5로 중화된 0.1% TFA, 이소크래틱 조건, 1mL/분)로 생성된다.

상기의 염 생성물을 물(600mL)에 10℃에서 용해시키고, 용액을 단시간(예를 들어, 3분) 동안 교반한 다음, 흡입기로 여과지의 층(예를 들어, 3개의 여과지)을 통해 여과시킨다. 몇몇 경우에, 물에 용해되지 않은 다량(10% 이상)의 불순물이 여과 공정의 속도를 극도로 떨어뜨린다. 이러한 문제는 여과 동안에 보다 큰 크기의 여과지를 사용함으로써 피할 수 있다. 통상적으로 조 염의 순도가 90% 이상일 경우, 여과에 문제가 없다.

여과로부터 수득한 녹색빛의 약간 탁한 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 산, 예를 들어, 4N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시킨다. 용액의 pH가 2가 되면, 생성물은 유백색의 여과될 수 없는 물질로서 침전된다. 과잉의 4N HCl을 천천히 적가하여 생성물이 미세한, 쉽게 여과될 수 있는 침전물을 형성하도록 한다. 담황색 침전물을 여과시키고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 과량의 물을 제거하기 위해 여과지에 가압한다. 수득된 유리 산은 전형적으로 HPLC로 측정된 바 95%의 순도를 갖는다.

유리 산 형태의 생성물을 에틸 아세테이트(약 100mL)에 용해시키고, 염수(30mL)로 세척하여 물을 제거한다. 탈수된 용액을 차가운 포화 NaHCO₃ 용액(2×30mL) 및 과 함께 진탕하고, 이어서, 염수와 함께 다시 진탕하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공(40℃ 미만의 조 온도)하에 농축시켜 매우 밝은 황색 발포체를 수득한다. 이러한 생성물로부터 에틸 아세테이트를 완전히 제거한 다음, CH₂Cl₂(100mL)를 첨가하고, 생성물이 결정화될 때까지 혼합물을 5 내지 10분 동안 교반한다. 에테르(150mL)를 첨가하고 10분 이상 계속 교반한다. 생성된 고체를 여과에 의해 분리하고, CH₂Cl₂/에테르(1:2)(30mL)의 혼합물, 및 이어서 에테르(30mL)로 세척하고, 감압하에 건조시킨다. 이러한 방법으로 정제한 경우, 4-클로로-3-메틸-5-(2-(2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세틸)-3-티에닐설폰아미도)이속사졸, 나트륨 염이 고수율(5.7g, 68%)과 고순도(HPLC에 의해 98.2%의 순도)로 수득된다. 초기 순도가 충분히 높을 경우, 상기 절차에 이어서, 생성물을 EtOH/메틸 t-부틸에테르(MTBE)로부터 재결정화시킴으로써 추가로 정제할 수 있다.

C. 4-클로로-3-메틸-5-(2-(2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세틸)-3-티에닐설폰아미도)이속사졸, 인산수소나트륨염으로도 칭해지는 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드, 인산수소나트륨염

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드(1.1492g, 2.5263mmol) 및 이염기성 인산나트륨(0.3468g, 2.5263mmol)의 고체 혼합물에 탈이온수(25mL) 및 아세토니트릴(25mL)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 잘 진탕하고, 50℃로 가온하여 투명한 용액을 수득하고, 이를 여과시킨다. 여액을 -78℃에서 동결시키고, 동결건조시켜 염을 황색 분말(1.50g)로서 수득한다.

실시예 8

동결건조된 분말로서의 설폰아미드 나트륨 염의 제형화

비경구 투여용 4-클로로-3-메틸-5-(2-(2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세틸)-3-티에닐설폰아미도)이속사졸, 나트륨 염의 제형화

멸균 주사용수, USP 3200mL를 4L들이 눈금 실린더에 첨가하여 인산염 완충제를 제조한다. 이염기성 인산나트륨 7수화물, USP(21.44g)를 멸균수에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 또는 고체가 용해될 때까지 교반한다. 일염기성 인산나트륨, USP(11.04g)를 첨가하고, 혼합물을 고체가 용해될 때까지 교반한다. 용액을 4.0L로 희석시키고 교반한다. 인산나트륨 완충제, 3000g을 8L들이 비이커에 첨가한다. 덱스트로스, USP(200.0g)를 첨가하고, 완전한 용액이 형성될 때까지 혼합물을 수욕에서 30 내지 35℃로 가온하고 교반한다. 4-클로로-3-메틸-5-(2-(2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세틸)-3-티에닐설폰아미도)이속사졸, 나트륨 염(100.0g)을 잘 혼합하면서 첨가한다. 이러한 혼합물을 최소 10분 동안 또는 용액이 형성될 때까지 교반한다.

나트륨 염이 용해된 다음, 용액을 수욕에서 제거하고, 인산나트륨 완충제로 4000g까지 희석시키고, 5분 동안 교반한다. 이 용액을 멸균 0.22마이크론 프리-사이즈 듀라포아 밀리팩(pre-size Durapore Millipak) 200 필터를 사용하여 멸균 여과시킨다. 여과된 용액을 멸균 바이알에 채우고, 표준 조건하에 동결건조시킨다. 바이알에 마개를 한다. 다음, 동결건조된 생성물을 에테르 9.4mL 또는 주사용수 19.4mL와 재구성시켜, 각각 25mg/mL 또는 12.5mg/mL의 최종 농도를 수득한다.

실시예 9

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드

무수 테트라하이드로푸란(THF, 2mL) 중의 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(177mg, 1.0mmol)을 무수 THF(1mL) 중의 수소화나트륨의 현탁액(광유 중의 60% 분산액, 90mg, 2.2mmol)에 0 내지 5℃에서 첨가한다. 0 내지 5℃에서 5분 동안 교반한 다음, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하여 반응을 완결시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 무수 THF(2mL)에 용해시킨 티오펜-2-설포닐 클로라이드(200mg, 1.1mmol)를 적가한다. 1시간 동안 계속 교반한다; 이 기간 동안 반응 혼합물은 서서히 주위 온도에 도달한다. 감압하에 THF를 제거한다. 잔사를 물(10ml)에 용해시키고, 5N 수산화나트륨 용액을 가함으로써 pH를 10 내지 11로 조정하고, 에틸 아세테이트(3×10ml)로 추출하여 중성 불순물을 제거한다. 수성 층을 농축 HCl(pH 2 내지 3)로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드(3×10ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드를 수득한다. 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 재결정화시킴으로써 융점 125 내지 127℃의 순수한 물질(110mg, 34% 수율)을 수득한다.

실시예 10

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드

무수 THF(2mL) 중의 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(177mg, 1.0mmol) 용액을 무수 THF(1mL) 중의 수소화나트륨의 현탁액(광유 중의 60% 분산액, 90mg, 2.2mmol)에 0 내지 5℃에서 첨가한다. 0 내지 5℃에서 5분 동안 교반한 다음, 반응물을 10분 동안 실온으로 가온하여 반응을 완결시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 무수 THF(2mL) 중의 5-(3-이속사졸릴)티오펜-2-설포닐 클로라이드(273mg, 1.1mmol)를 서서히 첨가한다. 1시간 동안 계속 교반한다; 이 기간 동안 반응 혼합물은 서서히 주위 온도에 도달한다. 감압하에 THF를 제거한다. 잔사를 물(10ml)에 용해시키고, 농축 HCl을 가함으로써 pH를 2 내지 3으로 조정하고, 메틸렌 클로라이드(3×10ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드를 수득한다. 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 재결정화시킴으로써 융점 120 내지 123℃의 순수한 물질(160mg, 41% 수율)을 수득한다.

실시예 11

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카보메톡시)티오펜-3-설폰아미드

5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 2-(카보메톡시)티오펜-3-설포닐 클로라이드로부터 실시예 10에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카보메톡시)티오펜-3-설폰아미드를 73%의 수율로 제조한다. 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 재결정화시킴으로써 정제하여 융점 198 내지 200℃의 결정질 고체를 수득한다.

실시예 12

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카보메톡시)티오펜-3-설폰아미드(실시예 11)(1.5g, 3.95mmol)를 메탄올(10ml)에 용해시킨다. 다음, 수산화나트륨 펠릿(1g, 25mmol) 및 몇 방울의 물을 첨가한다. 생성된 용액을 16시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 감압하에 메탄올을 제거한다. 잔사를 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×10mL)로 추출한다. 수성 층을 농축 염산으로 산성화(pH=2)시키고, 에틸 아세테이트(2×60mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨다. 용매를 제거하여 융점 188 내지 194℃의 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카보메톡시)티오펜-3-설폰아미드(1.2g, 82% 수율)를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트를 용출액으로서 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.

실시예 13

N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-페닐티오펜-2-설폰아미드

A. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-브로모티오펜-2-설폰아미드

촉매량의 4-디메틸아미노피리딘피리딘(DMAP, 10mg)을 함유하는 피리딘 중의 5-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드(2.75g, 10mmol) 및 5-아미노-3,4-디메틸이속사졸(1.07g, 9.57mmol) 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용액을 추가의 1.5시간 동안 50℃에서 가열하여 TLC 분석상 반응을 완결시킨다. 피리딘을 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 1N HCl(2×25mL), 물(1×25), 염수 용액(1×25mL)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 점성 갈색 검을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피한다. 3% 메탄올 헥산으로 용출시켜 순수한 설폰아미드 246mg(10%)을 수득한다.

B. N-(메톡시에톡시메틸)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-브로모티오펜-2-설폰아미드

무수 THF(2mL) 중의 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-브로모티오펜-2-설폰아미드(680mg, 2mmol)를 무수 THF(1mL) 중의 수소화나트륨(60% 오일 분산액 121mg, 3mmol)에 첨가한다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 메톡시에톡시메틸 클로라이드(334mg, 2.68mmol)를 주사기로 적가한다. 용액을 실온으로 가온하고, 밤새 계속 교반한다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 10 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 섬광 크로마토그래피시켜 무색 오일 480mg(56%)을 수득한다.

C. N-(메톡시에톡시메틸)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-페닐티오펜-2-설폰아미드

탄산나트륨(2M 수용액 2mL), 이어서 95% 에탄올 2mL 중의 페닐보론산(86mg, 0.71mmol)을 무수 벤젠(4ml) 중의 N-(메톡시에톡시메틸)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-브로모티오펜-2-설폰아미드(200mg, 0.47mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(23mg, 0.02mmol)의 용액에 아르곤 분위기하에서 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 환류시킨 다음, 물 5mL로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×25mL)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(1×25mL)로 세척하고, 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 섬광 크로마토그래피시켜 설폰아미드 123mg(62%)을 무색 검으로서 수득한다.

D. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-페닐티오펜-2-설폰아미드

HCl(3N 수용액 3ml)을 95% 에탄올 3mL 중의 N-(메톡시에톡시메틸)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-페닐티오펜-2-설폰아미드(100mg, 0.24mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 물 5mL로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 빙초산을 사용하여 pH 4로 산성화시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×25mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(1×5mL)로 세척하고, 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 2% MeOH/CHCl₃을 사용하여 섬광 크로마토그래피시키고, 역상 HPLC로 추가로 정제하여 융점 176 내지 178℃의 순수한 설폰아미드 33.4mg(42%)을 백색 분말로서 수득한다.

실시예 14

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-에틸페닐)티오펜-2-설폰아미드

A. N-(5-브로모티오펜-2-설포닐)-피롤

수소화나트륨(60% 오일 분산액, 191mg, 4.78mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(2mL)에 현탁시키고, 생성된 탁한 현탁액을 빙욕에서 0℃까지 냉각시킨다. 무수 테트라하이드로푸란(2mL) 중의 피롤(385mg, 5.75mmol)을 10분 동안 적가한다. 빙욕을 제거하고, 기체가 방출이 멈출 때까지 용액을 실온에서 교반하고(15분), 여기에 테트라하이드로푸란(4.0mL)에 미리 용해시킨 5-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드(1.0g, 3.82mmol)를 강철 캐뉼러를 통해 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시킨다. 필터 패드를 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 여액을 증발시켜 담갈색 고체를 수득하고, 메탄올로부터 재결정화시킴으로써 설폰아미드(821mg, 74% 수율)를 백색 분말로서 수득한다.

B. 4-에틸페닐보론산

무수 에테르(5mL) 중의 1-브모로-4-에틸 벤젠(2.0g, 11mmol) 용액을 무수 에테르에 현탁시킨 마그네슘 조각(311g, 13mmol)에 적가한다. 첨가가 완성된 다음, 현탁액을 15분 동안 환류시키고, 이 동안 거의 모든 마그네슘이 반응한다. 다음, 용액을 에테르(5mL)에 -78℃에서 미리 용해시킨 트리메틸 보레이트(1.12g, 11mmol)에 첨가하고, 실온으로 가온하고, 90분 동안 교반한다. 반응물을 10% 수성 HCl(2mL)을 첨가함으로써 급냉시키고, 용액을 에테르로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 1M NaOH(2 x 20ml)로 추출하고, 수성 추출물을 묽은 HCl로 pH 2로 산성화시키고, 에테르(2×25mL)로 추출한다. 생성된 합한 에테르 추출물을 물(10mL)로 1회 세척하고, 건조, 증발시켜 융점 138 내지 140℃의 백색 고체(676mg, 38% 수율)를 수득한다.

C. N-[5-(4-에틸페닐)티오펜-2-설포닐]피롤

N-[5-(4-에틸페닐)티오펜-2-설포닐]피롤을 4-에틸페닐보론산 및 N-(5-브로모티오펜설포닐)피롤로부터 실시예 13C에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 설폰아미드를 황갈색 고체로서 81% 수율로 수득한다.

D. 5-클로로설포닐-2-(4-에틸페닐)티오펜

메탄올(1.5mL) 중의 N-[5-(4-에틸페닐)티오펜-2-설포닐]피롤(100mg, 0.32mmol) 및 6N 수산화나트륨(1mL)의 용액을 약 6시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고, 진공하에 건조시켜 오일을 수득한다. 옥시염화인(258ml, 2.52mmol) 및 오염화인(131mg, 0.63mmol)을 오일에 첨가하고, 생성된 갈색 현탁액을 50℃에서 3시간 동안 가열한다. 생성된 투명한 갈색 용액을 조심스럽게 분쇄된 얼음 약 20mL에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트(3×25mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(2×5mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 증발시켜 유성 잔사를 수득한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피하여 순수한 설포닐 클로라이드(53mg, 59%)를 담황색 오일로서 수득한다.

E. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-에틸페닐)티오펜-2-설폰아미드

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-에틸페닐)티오펜-2-설폰아미드를 실시예 10에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 5-클로로설포닐-2-(4-에틸페닐)티오펜(47.1mg, 11.16mmol)을 5-아미노-4-브로모-3-메틸 이속사졸(29mg, 0.16mmol)과 반응시키고, 10% MeOH/CHCl₃를 사용하는 섬광 크로마토그래피에 의해 융점 172 내지 175℃의 담갈색 고체(46mg, 66% 수율)를 수득한다.

실시예 15

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-펜에틸티오펜-2-설폰아미드

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-펜에틸티오펜-2-설폰아미드를 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 4-펜에틸-2-티오펜설포닐 클로라이드로부터 실시예 10에 기술된 바와 동일한 방법으로 32%의 수율로 제조한다. 이를 HPLC(30분에 걸쳐 5% CH₃CN 내지 100% CH₃CN)로 정제하여 검을 수득한다.

실시예 16

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(3-카복시페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드

Et₃N(2.27ml, 16.mmol), 에틸 3-아미노벤조에이트(836ml, 5.44mmol) 및 포스포니트릴계 클로라이드 삼량체(1.89g, 5.44mmol)를 무수 THF(20mL) 중의 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카보닐)티오펜-3-설폰아미드(실시예 12)(1g, 2.27mmol)의 용액에 순서대로 첨가한다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 냉각시킨다. 반응물에 물(5ml)을 첨가하여 급냉시킨다. 생성된 용액을 로타배프에서 농축시킨다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 2N HCl(2×150mL)로 세척한다. 유기 층을 건조시킨다(MgSO₄). 고체를 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 1N NaOH(200mL)로 처리하고, 0℃에서 15분 동안 교반한다. 혼합물을 농축 HCl로 산성화시켜 pH를 약 1로 만든다. 생성된 황색 침전물을 CH₃CN/H₂O로부터 재결정화시켜 융점 183 내지 185℃의 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(3-카복시페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드(153mg, 11.6%)를 황색 분말로서 수득한다.

실시예 17

N-(4-브로모-5-메틸-3-이속사졸릴)-5-(4-메틸페닐)티오펜-2-설폰아미드

A. N-[5-(4-메틸페닐)티오펜-2-설포닐]피롤

N-[5-(4-메틸페닐)티오펜-2-설포닐]피롤을 4-메틸-페닐보론산 및 N-(5-브로모티오펜설포닐)피롤을 사용하여 실시예 13C에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[5-(4-메틸페닐)티오펜-2-설포닐]피롤을 77%의 수율로 담황색 고체로서 수득한다.

B. 2-클로로설포닐-5-(4-메틸페닐)티오펜

2-클로로설포닐-5-(4-메틸페닐)티오펜은 N-[5-(4-메틸페닐)티오펜-2-설포닐]피롤을 사용하여 실시예 14D에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로설포닐-5-(4-메틸페닐)티오펜을 61%의 수율로 담황색 분말로서 수득한다.

C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-메틸페닐)티오펜-2-설폰아미드

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-메틸페닐)티오펜-2-설폰아미드를 실시예 10에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 2-클로로설포닐-5-(4-메틸페닐)티오펜(100mg, 0.37mmol)을 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(65mg, 0.37mmol)과 반응시키고, 10% MeOH/CHCl₃를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 융점 175℃의 담황색 고체로서 최종 생성물(96mg, 63% 수율)을 수득한다.

실시예 18

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(벤질옥시메틸)티오펜-2-설폰아미드

A. 2-(벤질옥시메틸)티오펜

수소화나트륨(0.41mg, 20mmol)을 THF(20mL) 중의 2-티오펜 메탄올(2.0g, 0.18mmol)에 -40℃에서 첨가한다. 반응물을 -40℃에서 25분 동안 교반한 다음, 순수한 벤질브로마이드(3.6g, 20mmol)를 주사기로 첨가한다. 용액을 -40℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. THF를 증발시키고, 남아있는 잔사를 에테르(~50ml)에 용해시킨다. 유기 용액을 물(1×10mL), 염수(1×10mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 1% 에테르-헥산을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 티오펜(2.6g, 78% 수율)을 담황색 오일로서 수득한다.

B. 2-클로로설포닐-5-(벤질옥시메틸)티오펜

2-클로로설포닐-5-(벤질옥시메틸)티오펜은 2-(벤질옥시메틸)티오펜(1.0g, 5.25mmol)으로부터 실시예 17A에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 이를 2.5% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 티오펜(520mg, 32% 수율)을 갈색 오일로서 수득한다.

C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(벤질옥시메틸)티오펜-2-설폰아미드

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(벤질옥시메틸)티오펜-2-설폰아미드는 2-클로로설포닐-5-(벤질옥시메틸)티오펜(520mg, 1.72mmol) 및 5-아미노-4-브로모-3-메틸 이속사졸(319mg, 1.8mmol)로부터 실시예 10에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 10% MeOH/CHCl₃를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(벤질옥시메틸)티오펜-2-설폰아미드 238mg을 갈색 반고체(31% 수율, 융점 92℃)로서 수득한다.

실시예 19

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]티오펜-2-설폰아미드

A. 3-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드

클로로설폰산(20ml, 300mmol)을 메틸렌 클로라이드(50ml) 중의 3-브로모티오펜(8.15g, 50mmol)의 용액에 -78℃에서 20분 동안 첨가한다. 첨가를 완료한 후, 냉욕조를 제거하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 조심스럽게 분쇄된 얼음(100g)에 적가한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(2×100mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 증발시킨다. 조 생성물을 용출액으로서 헥산을 사용하는 실리카 겔에서의 섬광 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드(4g, 30% 수율) 및 4-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드(200mg, ≤ 1%)를 수득한다.

B. N-(3-브로모티오펜-2-설포닐)피롤

N-(3-브로모티오펜-2-설포닐)피롤은 3-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드를 피롤과 16시간 동안 반응시킴으로써 실시예 14A에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. N-(3-브로모티오펜-2-설포닐)피롤을 54%의 수율로 수득한다.

C. N-{[3-(3,4-메틸렌디옥시)페닐]티오펜-2-설포닐}피롤

N-{[3-(3,4-메틸렌디옥시)페닐]티오펜-2-설포닐}피롤은 3,4-메틸렌디옥시페닐보론산 및 N-(3-브로모티오펜-2-설포닐)피롤을 사용하여 실시예 13C에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 조 생성물을 실리카 겔에서 헥산 중의 2% EtOAc를 사용하는 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-{[3-(3,4-메틸렌디옥시)페닐]티오펜-2-설포닐}피롤을 90%의 수율로 수득한다.

D. 2-클로로설포닐-3-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]티오펜

2-클로로설포닐-3-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]티오펜은 N-{[3-(3,4-메틸렌디옥시)페닐]티오펜-2-설포닐}피롤을 사용하여 실시예 18B에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조되는데, 설폰아미드를 염기성 가수분해하여 설폰산나트륨(100% 수율)을 수득한 다음, 염을 상응하는 설포닐 클로라이드로 전환함으로써 최종 생성물을 34%의 수율로 수득한다.

E. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]티오펜-2-설폰아미드

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]티오펜-2-설폰아미드는 2-클로로설포닐-3-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]티오펜을 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸과 반응시킴으로써 실시예 9에 기술된 바와 동일한 방법으로 60%의 수율(융점 183 내지 186℃)로 제조한다.

실시예 20

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-클로로-3,4-메틸렌디옥시)페녹시메틸]티오펜-3-설폰아미드

A. N-{2-[(3,4-메틸렌디옥시)페녹시메틸]티오펜-3-설포닐}피롤

수소화나트륨(100mg, 5mmol)을 DMF(무수, 5ml) 중의 3,4-메틸렌디옥시페놀 (0.607g, 4.5mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기하에 0℃에서 교반하면서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, N-[(2-브로모메틸)티오펜-3-설포닐]피롤을 첨가한다. 실온에서 16시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 물(100ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출하고, 페놀 유도체를 제거하기 위해 1N NaOH(2×25mL)로 세척한다. 혼합물을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜 N-{2-[(3,4-메틸렌디옥시)페녹시메틸]티오펜-3-설포닐}피롤을 수득하고, 이를 헥산/EtOAc를 사용하여 재결정화시킨다(1.0g, 92% 수율).

B. 3-클로로설포닐-2-[(2-클로로-3,4-메틸렌디옥시)페녹시메틸]티오펜

3-클로로설포닐-2-[(2-클로로-3,4-메틸렌디옥시)페녹시메틸]티오펜은 N-{2-[(3,4-메틸렌디옥시)페녹시메틸]티오펜-3-설포닐}피롤을 사용하여 설폰산칼륨으로 염기성 가수분해(이소-프로판올 중의 수산화칼륨을 사용함)한 다음, 염을 상응하는 설포닐 클로라이드로 전환시킴으로써 실시예 15E에 기술된 바와 동일한 방법으로 총 수율 50%로 제조한다.

C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-클로로-3,4-메틸렌디옥시)페녹시메틸]티오펜-3-설폰아미드

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-클로로-3,4-메틸렌디옥시)페녹시메틸]티오펜-3-설폰아미드는 3-클로로설포닐-2-[(2-클로로-3,4-메틸렌디옥시)페녹시메틸]티오펜을 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸과 반응시킴으로써 실시예 9에 기술된 바와 동일한 방법으로 47%의 수율로 제조한다(융점 152 내지 154℃).

실시예 21

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[트랜스-3,4-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜-3-설폰아미드

A. 디에틸 2-{3-[(N-피롤릴)설포닐]티에닐메틸}포스포네이트

N-[2-브로모메틸)티오펜-3-설포닐]피롤(0.915g, 3mmol)을 트리에틸 포스파이트(5ml)에 현탁시키고, 질소 분위기하에서 교반하면서 1시간 동안 140℃로 가열한다. 과량의 트리에틸 포스페이트를 감압하에 제거하고, 잔사를 진공하에 건조시켜 디에틸 2-{3-[(N-피롤릴)설포닐]티에닐메틸}포스포네이트(0.9g, 83% 수율)를 수득한다.

B. N-{2-[트랜스-3,4-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜-3-설포닐}피롤

수소화나트륨(200mg, 60% 분산액)을 무수 THF(10ml) 중의 디에틸 2-{3-[(N-피롤릴)설포닐]티에닐메틸}포스포네이트(900mg, 2.48mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 교반하면서 2회 분량으로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 계속 교반한 다음, 피페로날(600mg)을 첨가한다. 12시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 물(100ml)로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드(2×50mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 실리카 겔에서 헥산 중의 0.5% 에틸 아세테이트를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-{2-[트랜스-3,4-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜-3-설포닐}피롤(750mg, 84% 수율)을 수득한다.

C. 3-클로로설포닐-2-[트랜스-3,4-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜

3-클로로설포닐-2-[트랜스-3,4-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜은 N-{2-[트랜스-3,4-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜-3-설포닐}피롤로부터 상응하는 설폰산칼륨(100%)으로 염기성 가수분해(이소프로판올 및 수산화칼륨 사용)한 다음, 염을 상응하는 설포닐 클로라이드로 전환시킴으로써 실시예 15E에 기술된 바와 동일한 방법으로 총 수율 31%로 제조한다.

D. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[트랜스-3,4-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜-3-설폰아미드

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[트랜스-3,4-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜-3-설폰아미드는 3-클로로설포닐-2-[트랜스-3,4-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜을 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸과 반응시킴으로써 실시예 9에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 33%의 수율로 수득한다(융점 147 내지 149℃).

실시예 22

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드

A. N-{2-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설포닐}피롤

N-{2-[트랜스-3,4-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜-3-설포닐}피롤(실시예 21B, 0.6g, 1.67mmol)의 에틸 아세테이트(15ml) 용액을 10% Pd-C(100mg)를 사용하는 촉매 수소화반응을 55psi에서 14시간 동안 수행한다. 촉매를 여과시키고, 여액을 농축시켜 N-{2-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설포닐}피롤(0.55g, 91% 수율)을 수득한다.

B. 3-클로로설포닐-2-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜

3-클로로설포닐-2-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜은 N-{2-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설포닐}피롤을 사용하여 설폰아미드를 설폰산칼륨 염(93% 수율)으로 염기성 가수분해(이소프로판올 및 수산화칼륨)한 다음, 이 염을 상응하는 설포닐 클로라이드로 전환시킴으로써 실시예 15E에 기술된 바와 동일한 방법으로 42% 제조 수율로 한다.

C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드는 실시예 10에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 3-클로로설포닐-2-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜을 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸과 반응시키고, 조 생성물을 HPLC로 정제하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드를 30%의 수율로 수득한다(융점 180°(분해)).

실시예 23

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸)(신나밀)]티오펜-3-설폰아미드

A. N-[2-(4-메틸-트랜스-스티릴)-3-설포닐]피롤

N-[2-(4-메틸-트랜스-스티릴)-3-설포닐]피롤은 디에틸{3-[(N-피롤릴설포닐)티엔-2-[일]메틸포스포네이트 및 4-메틸벤즈알데히드를 사용하여 30%의 수율로 실시예 21B에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다.

B. 2-(4-메틸-트랜스-스티릴)티오펜-3-설포닐 클로라이드

2-(4-메틸-트랜스-스티릴)티오펜-3-설포닐 클로라이드는 N-[2-(4-메틸-트랜스-스티릴)-3-설포닐}피롤을 사용하여 상응하는 설폰산나트륨으로 염기성 가수분해(에탄올 및 수산화나트륨 사용)한 다음, 상응하는 설포닐 클로라이드로 전환시킴으로써, 실시예 15E에 기술된 바와 동일한 방법으로 13%의 수율로 제조한다.

C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-메틸-트랜스-스티릴)티오펜-3-설폰아미드

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-메틸-트랜스-스티릴)-티오펜-3-설폰아미드는 2-(4-메틸-트랜스-스티릴)티오펜-3-설포닐 클로라이드를 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸과 반응시켜 실시예 10에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 조 생성물을 HPLC로 정제시키고, 재결정화시켜 34%의 수율로 수득한다(융점 101 내지 105℃).

실시예 24

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드

A. N-{2-[(4-메틸)펜에틸]티오펜-3-설포닐}피롤

N-{2-[(4-메틸)펜에틸]티오펜-3-설포닐}피롤은 실시예 22A에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-[2-(4-메틸-트랜스-스티릴)-3-설포닐}피롤을 촉매 수소화반응시켜 80%의 수율로 제조한다.

B. 2-[(4-메틸)펜에틸]티오펜-3-설포닐 클로라이드

2-[(4-메틸)펜에틸]티오펜-3-설포닐 클로라이드는 N-{2-[(4-메틸)펜에틸]티오펜-3-설포닐}피롤을 사용하여 설폰아미드를 칼륨 염으로 염기성 가수분해(KOH/에탄올)한 다음, 상응하는 설포닐 클로라이드로 전환시킴으로써 실시예 15E에 기술된 바와 동일한 방법으로 51%의 수율로 제조한다.

C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드는 2-[(4-메틸)펜에틸]티오펜-3-설포닐 클로라이드 및 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸을 사용하여 실시예 10에 기술된 바와 동일한 방법으로 52%의 수율로 제조한다.

실시예 25

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-3-설폰아미드

A. N-{2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-3-설포닐}피롤

N-{2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-3-설포닐}피롤은 실시예 20A에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-[2-브로모메틸)티오펜-3-설포닐]피롤을 4-메틸페놀과 반응시켜 81%의 수율로 제조한다.

B. 2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-3-설포닐 클로라이드

2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-3-설포닐 클로라이드는 N-{2-[(4-메틸페녹시메틸]티오펜-3-설포닐}피롤을 사용하여 염기성 가수분해(NaOH/EtOH)한 다음, 상응하는 설포닐 클로라이드로 전환시킴으로써 실시예 15E에 기술된 바와 동일한 방법으로 46%의 수율로 제조한다.

C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-3-설폰아미드

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-3-설폰아미드는 실시예 10에 기술된 바와 같이 3-클로로설포닐-2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜을 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸과 반응시켜 64%의 수율로 제조한다(융점 128 내지 130℃).

실시예 26

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드

A. (3,4-메틸렌디옥시)-6-메틸아닐린

냉수조로 냉각된 아세트산(20ml) 중의 (3,4-메틸렌디옥시)톨루엔(5ml)의 용액에 질산(70%, 5ml)을 적가한다. 혼합물을 45분 동안 교반한다. 후처리로서, 물(100ml)을 첨가하고, 생성된 황색 침전물을 여과시키고, 수성 여액이 무색으로 될 때까지 물로 세척한다. 황색 고체를 EtOAc(250ml)에 용해시키고, 건조시키고(MgSO₄), 고체를 여과시킨다. 여액을 12시간 동안 촉매 수소화반응(10% Pd/C, 1atm)시킨다. 반응 혼합물을 여과시켜 촉매를 제거하고, 여액을 로타배프에서 농축시켜 (3,4-메틸렌디옥시)-6-메틸아닐린을 회갈색 고체(5.49g, 87% 수율)로서 수득한다.

B. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드는 실시예 3에 기술된 바와 동일한 방법으로 (3,4-메틸렌디옥시)-6-메틸아닐린을 사용하여 제조한다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 황색 고체(45% 수율, 융점 60 내지 62℃)로서 수득한다.

실시예 27

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐-2,4,6-트리메틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드

A. 메틸 3-아미노-2,4,6-트리메틸벤조에이트

메틸 3-아미노-2,4,6-트리메틸벤조에이트는 (3,4-메틸렌디옥시)-6-메틸아닐린과 동일한 방법으로 제조한다(실시예 26 참조).

B. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐-2,4,6-트리메틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐-2,4,6-트리메틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드는 THF 대신에 DMF를 사용하고, 반응물을 80℃에서 5시간 동안 가열한다는 것을 제외하고는 실시예 3에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐-2,4,6-트리메틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 회백색 분말(48mg, 1% 수율, 융점 66 내지 70℃)로서 수득한다.

실시예 28

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드는 2,4,6-트리메틸벤질 클로라이드 및 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-메틸-N'-메톡시)아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 사용하여 실시예 5에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(용출액 CH₂Cl₂ 중의 1% 메탄올)로 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 고체(31% 수율, 융점 42 내지 46℃)로서 수득한다.

실시예 29

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드는 실시예 3에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 황갈색 분말(410mg, 30% 수율, 융점 45 내지 48℃)로서 수득한다.

실시예 30

N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드

N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드는 2,4-디메틸벤질 클로라이드 및 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-메틸-N'-메톡시)아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 사용하여 실시예 5에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(용출액 CH₂Cl₂ 중의 1% 메탄올)로 정제하고, 추가로 분취 HPLC로 정제하여 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 반고체(34% 수율)로서 수득한다.

실시예 31

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드는 2,4-디메틸벤질 클로라이드 및 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-메틸-N'-메톡시)아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 사용하여 실시예 5에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(용출액 CH₂Cl₂ 중의 1% 메탄올)로 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 고체(52% 수율, 융점 48 내지 54℃)로서 수득한다.

실시예 32

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드는 2,4-디메틸벤질 클로라이드 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-메틸-N'-메톡시)아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 사용하여 실시예 5에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(용출액 CH₂Cl₂ 중의 1% 메탄올)로 정제하고, 추가로 분취 HPLC로 정제하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 고체(28% 수율, 융점 58 내지 63℃)로서 수득한다.

실시예 33

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,5-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,5-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드는 3,5-디메틸벤질 브로마이드 및 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-메틸-N'-메톡시)아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 사용하여 실시예 5에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(용출액 CH₂Cl₂ 중의 2% 메탄올)로 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,5-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 고체(57% 수율, 융점 45 내지 50℃)로서 수득한다.

실시예 34

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,5-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,5-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드는 2,5-디메틸벤질 클로라이드 및 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-메틸-N'-메톡시)아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 사용하여 실시예 5에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(용출액 CH₂Cl₂ 중의 2% 메탄올)로 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,5-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 고체(33% 수율, 융점 72 내지 76℃)로서 수득한다.

실시예 35

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2-아세톡시에틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드

A. 2-(3,4-메틸렌디옥시)페닐-1-에탄올

무수 THF(20ml) 중의 2-(3,4-메틸렌디옥시)페닐아세트산(5g, 25.75mmol)의 용액에 BH₃·THF(40ml, THF 중의 1.0M)를 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 후처리로서, THF를 로타배프에서 증발시킨다. 잔사를 물(100ml)로 처리하고, 산성화시킨 다음, 에테르(2×100ml)로 추출한다. 감압하에 용매를 제거하여 2-(3,4-메틸렌디옥시)페닐-1-에탄올을 오일(4.7g, 98% 수율)로서 수득한다.

B. 1-아세톡시-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐]에탄

무수 피리딘 중의 2-(3,4-메틸렌디옥시)페닐-1-에탄올(1.68g, 10mmol)의 교반된 용액에 아세트산 무수물을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 에테르(2×75ml)로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 물(2×50ml), 5% HCl(2×50ml) 및 5% NaHCO₃(2×50ml)로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 1-아세톡시-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐]에탄을 고체(1.7g, 81% 수율)로서 수득한다.

C. 1-아세톡시-2-[(3,4-메틸렌디옥시)-6-니트로페닐]에탄

아세트산(10ml) 중의 1-아세톡시-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐]에탄(1.7g, 8.09mmol)의 교반된 용액에 농축 HNO₃(4.5ml)를 적가한다. 이를 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(100ml)에 붓는다. 침전된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 고진공하에 건조시켜 1-아세톡시-2-[(3,4-메틸렌디옥시)-6-니트로페닐]에탄(1.8g, 88% 수율)을 수득한다.

D. 1-아세톡시-2-[(3,4-메틸렌디옥시)-6-아미노페닐]에탄

에틸 아세테이트(25ml) 중의 1-아세톡시-2-[(3,4-메틸렌디옥시)-6-니트로페닐]에탄(0.8g, 3.13mmol)의 용액에 10% 팔라듐상 탄소(100mg)을 사용하여 촉매 수소화반응을 50psi에서 30분 동안 수행한다. 촉매를 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 1-아세톡시-2-[(3,4-메틸렌디옥시)-6-아미노페닐]에탄(0.69g, 98% 수율)을 고체로서 수득한다.

E. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2-아세톡시에틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2-아세톡시에틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 실시예 16에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한다. 조생성물을 분취 HPLC로 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2-아세톡시에틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 담황색 분말(12% 수율, 융점 78 내지 82%)로서 수득한다.

실시예 36

상기의 방법 또는 이의 통상적인 변형 방법으로 제조된 다른 화합물은 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시페녹시)카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시페녹시)카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸-트랜스-스티릴)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸펜에틸)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페닐)아세틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3-메톡시페닐)아세틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸펜에틸)-5-(4-톨릴)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸벤질)-5-(4-톨릴)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸-트랜스-스티릴)-5-(4-톨릴)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(5-메틸-3-이속사졸릴)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3-하이드록실-6-피리다지닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-{[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]메틸}티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸)(신나밀)]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[3,4-(메틸렌디옥시)-트랜스-스티릴]티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-톨릴아세틸페닐)티오펜-3-설폰아미드, N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-하이드록시-4-메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드 및 본원에서 구체적으로 예시되지 않은 표 1a 내지 1r에 제시된 이외의 화합물.

예를 들어, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[2-(하이드록시메틸)-4,5-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-{2-[(테트라하이드로-4H-피란-2-일옥시)메틸]-4,5-(메틸렌디옥시)신나밀}티오펜-2-설폰아미드 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2,4-디메틸신나밀)티오펜-2-설폰아미드를 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[3,4-(메틸렌디옥시)-트랜스-스티릴]티오펜-2-설폰아미드와 동일한 방법으로 제조한다. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-2-설폰아미드 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸펜에틸)티오펜-3-설폰아미드를 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드와 동일한 방법으로 제조한다(실시예 24 참조). N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-{[2-프로필-4,5-(메틸렌디옥시)페녹시]메틸}티오펜-2-설폰아미드를 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-2-설폰아미드 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-{[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]메틸}티오펜-2-설폰아미드와 동일한 방법으로 제조한다. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드를 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드와 동일한 방법으로 제조한다. 화합물, 예를 들어, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2-톨릴)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(3-톨릴)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2-톨릴)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(3-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(3-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-에틸페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-프로필페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-이소프로필페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-부틸페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2,4-디메틸페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-이소부틸페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-이소펜틸페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2-메틸-4-프로필페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-이소부틸-2-메틸페닐)티오펜-2-설폰아미드 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-이소펜틸-2-메틸페닐)티오펜-2-설폰아미드를 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐]티오펜-2-설폰아미드와 동일한 방법으로 제조한다(국제특허출원 공보 제WO 96/31492호의 실시예 125 참조).

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드는 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드와 동일한 방법으로 제조한다(실시예 22). N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜-3-설폰아미드는 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸)(신나밀)]티오펜-3-설폰아미드와 동일한 방법으로 제조한다(실시예 23).

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]메틸}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4,6-트리메틸페녹시)메틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[4,5-(메틸렌디옥시)-2-프로필페녹시]메틸}티오펜-3-설폰아미드는 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-3-설폰아미드와 동일한 방법으로 제조한다(실시예 25).

임의의 이러한 화합물 또는 본원에 기재된 임의의 화합물의 임의의 상응하는 N-(4-할로-3-메틸-5-이속사졸릴), N-(4-할로-5-메틸-3-이속사졸릴), N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴), N-(4-할로-5-메틸-3-이속사졸릴), N-(4-할로-3-메틸-5-이속사졸릴), N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴) 유도체를 또한 본원에 기재된 바와 같이 제조 및 사용할 수 있다. 염, 특히 나트륨 염을 포함하는 약제학적으로 허용된 유도체를 본원에 기재된 바와 같은 제형화에 사용한다.

실시예 37

상기의 방법 또는 이의 통상적인 변형에 의해 제조될 수 있는 다른 화합물은 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다:

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,3,4-트리메톡시-6-아세틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,3,4-트리메톡시-6-메톡시카보닐페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,3,4-트리메톡시-6-카복실페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,3,4-트리메톡시-6-메탄설포닐페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2,3,4-트리메톡시-6-(시아노메틸)페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2,3,4-트리메톡시-6-(2-하이드록시에틸)페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-아세틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-메톡시카보닐페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-카복실페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-메탄설포닐페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-시아노페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-시아노메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-(2-하이드록시에틸)페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2,6-디메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-아세틸-2-메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시카보닐-2-메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-카복실-2-메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시-2-메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메탄설포닐-2-메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-시아노-2-메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(시아노메틸)-2-메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2-하이드록시에틸)-2-메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-시아노-6-메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시-2-시아노페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-아세틸-6-메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시-2-아세틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-카복실-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메탄설포닐-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3-(2-하이드록시에틸)-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3-(카복실메틸)-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-시아노-2,6-디메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-카복실-2,6-디메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[4-(하이드록시메틸)-2,6-디메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[4-(2-하이드록시에틸)-2,6-디메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[4-(시아노메틸)-2,6-디메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[4-(카복실메틸)-2,6-디메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-메탄설포닐-2,6-디메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,3,4-트리메톡시-6-아세틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,3,4-트리메톡시-6-메톡시카보닐페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,3,4-트리메톡시-6-카복실페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,3,4-트리메톡시-6-메탄설포닐페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2,3,4-트리메톡시-6-(시아노메틸)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2,3,4-트리메톡시-6-(2-하이드록시에틸)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-아세틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-메톡시카보닐페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-카복실페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-메탄설포닐페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-(시아노)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-(시아노메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-(2-하이드록시에틸)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2,6-디메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-아세틸-2-메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시카보닐-2-메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-카복실-2-메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시-2-메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메탄설포닐-2-메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-시아노-2-메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(시아노메틸)-2-메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2-하이드록시에틸)-2-메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-시아노-6-메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시-2-시아노페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-아세틸-6-메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시-2-아세틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노-2,4,6-트리메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-카복실-2,4,6-트리메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메탄설포닐-2,4,6-트리메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3-(시아노메틸)-2,4,6-트리메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3-(2-하이드록시에틸)-2,4,6-트리메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3-(카복실메틸)-2,4,6-트리메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-시아노-2,6-디메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-카복실-2,6-디메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-하이드록시메틸-2,6-디메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[4-(2-하이드록시에틸)-2,6-(디메틸)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[4-시아노메틸-2,6-디메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드,

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[4-(카복실메틸)-2,6-디메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드 및

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[4-메탄설포닐-2,6-디메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드를 포함한다. 염, 특히 나트륨 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유도체가 본원에 기재된 제형화를 위해 사용된다.

실시예 38

일반적으로 ET_A 또는 ET_B 수용체에 대해 10μM 또는 실질적으로 보다 낮은 IC₅₀ 농도에서 활성을 갖으며, Ar²가 본원의 관심 대상인 티에닐-, 푸릴- 및 피롤-설폰아미드와 같은 헤테로사이클릭 환을 포함하는 다른 화합물은 상기 실시예에 제시된 것들과 유사한 방법으로 제조될 수 있거나, 제조되어 왔다(예를 들어, 표 1a 내지 1r 참조). 이러한 화합물은 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실-1-메틸인돌-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-옥사사이클로헥실)옥시카보닐]티오펜-3-설폰아미드, 2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-{2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드 옥심, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-페닐벤조[b]티오펜 설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-톨릴)아미노카보닐]-1-메틸인돌-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시페녹시)카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-1-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]인돌-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페녹시)카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시페닐)아세틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-6-메톡시-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[(4-메톡시페녹시)메틸]티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸-트랜스-스티릴)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸펜에틸)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페닐)아세틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3-메톡시페닐)아세틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{1-하이드록시-1-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]에틸}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸펜에틸)(4-톨릴)티오펜-2-설폰아미드,

N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸벤질)-5-(4-톨릴)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸-트랜스-스티릴)-5-(4-톨릴)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[β,β-(에틸렌디옥시)3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[β-(디메틸아미노)-3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{α-하이드록시-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]벤조[b]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-스티릴티오펜-2-설폰아미드; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-스티릴티오펜-3-설폰아미드; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(벤조일아미노)티오펜-3-설폰아미드; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(페닐)메틸아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(페닐티오)푸란-2-설폰아미드; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(하이드록시메틸)푸란-2-설폰아미드; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(카보메톡시)푸란-2-설폰아미드; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2,5-디메틸푸란-3-설폰아미드; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(디이소프로필아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(디에틸아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-스티릴푸란-2-설폰아미드; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-스티릴티오펜-2-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시벤질)-5-(디메틸아미노)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]-7-메톡시벤조[b]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]-7-페녹시벤조[b]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]-5-메톡시벤조[b]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]-5-이소부틸아미노벤조[b]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]-5-벤질아미노벤조[b]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]벤조[b]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]-5-디메틸아미노벤조[b]티오펜-3-설폰아미드;

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]아세틸-5-디메틸아미노벤조[b]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질카보닐]-N-메틸인돌-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시카보닐]인돌-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시카보닐]-N-메틸인돌-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시카보닐]인돌-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]-N-메틸인돌-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]인돌-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질옥시카보닐]-7-(N,N-디메틸아미노)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]-7-(N,N-디메틸아미노)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤조일]-7-(N,N-디메틸아미노)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-7-(N,N-디메틸아미노)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-7-(메톡시카보닐)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]-7-(메톡시)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-7-(메톡시)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-메틸펜에틸)티오펜-3-설폰아미드; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(트랜스-4-메틸신나밀)티오펜-3-설폰아미드; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸펜에틸)티오펜-2-설폰아미드; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(3-메틸펜에틸)티오펜-2-설폰아미드; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2-메틸펜에틸)티오펜-2-설폰아미드; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(트랜스-4-메틸신나밀)티오펜-2-설폰아미드; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(트랜스-3-메틸신나밀)티오펜-2-설폰아미드; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(트랜스-2-메틸신나밀)티오펜-2-설폰아미드; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-2-설폰아미드; N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-2-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-디메톡시페닐)아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,5-디메톡시페닐)아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질설포닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질설피닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질설페닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{1-(디메틸아미노)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]에틸}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{1-(메틸아미노)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]에틸}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{1-(메톡실이미노)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]에틸}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{1-(카복실)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]에틸}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{2-(카복실)-1-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]비닐}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{3-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-릴}티오펜-3-설폰아미드; 및 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{3-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-릴}티오펜-3-설폰아미드.

추가의 화합물은 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-(메탄설포닐)-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[3,4-(메틸렌디옥시)-6-카복실페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[4,5-(메틸렌디옥시)-2-(메톡시카보닐)]페닐}아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-시아노-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[4,5-(메틸렌디옥시)-2-(하이드록시메틸)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-아세틸-4-메틸페닐]아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[(2-(메탄설포닐)-4-메틸페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-카복실-4-메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-메톡시카보닐-4-메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-시아노-4-메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-디메톡시-6-아세틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-(메탄설포닐)-4,5-디메톡시페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4,5-디메톡시-2-카복실페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4,5-디메톡시-2-메톡시카복실)페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-시아노(4,5-디메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4,5-디메톡시-2-하이드록시메틸)페닐아미노카보닐티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-아세틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-(메탄설포닐)-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[카복실-4,5-(메틸렌디옥시)-2-페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[4,5-(메틸렌디옥시)-2-메톡시카보닐페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{2-시아노[4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{2-하이드록시메틸[4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4-디메톡시)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시-2-메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,3-디메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드;

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4-디메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,5-디메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,6-디메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-디메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,5-디메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,5-디메틸)페닐아미노카보닐티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-메톡시-6-메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시-2-메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-에틸-4-메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-이소프로필-4-메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-프로필-4-메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시-2-비페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[3,4-(메틸렌디옥시)-6-에틸페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시페닐)아세틸}티오펜-3-설폰아미드.

염, 특히 나트륨 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유도체를 본원에 기재된 제형화에 사용한다.

실시예 39

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티오펜카복스아미드

A. 2'-아미노-3',5'-디메틸아세토페논

디클로로메탄(1.0M, 25ml) 중의 BCl₃의 용액에 1,2-디클로로에탄(25ml) 중의 2,4-디메틸아닐린(3.03g, 25mmol)을 0℃에서 서서히 첨가한다. 다음, 아세토니트릴(25ml)을 0℃에서 적가한다. 혼합물을 100℃의 욕조에서 2일 동안 천천히 그리고 꾸준하게 질소를 유출시키면서 가열하여 저비점 디클로로메탄을 제거한다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 2N HCl(~25ml)로 급냉시키고, 균질한 용액이 생성될 때까지(~20분) 혼합물을 80℃로 가열한다. 이를 실온까지 냉각시키고, 2개의 층을 분리한다. 기체 발생이 관찰되지 않고, 많은 침전물이 생성될 때까지 수성 층을 중탄산나트륨으로 염기화시킨다. 혼합물을 클로로포름(~30ml)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시키고, 1N NaOH(40ml)로 세척한다. 이어서, 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 고체를 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 유성 잔사를 에틸 에테르(~5ml)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 방치한다. 생성된 황색 침전물을 여과시켜 2'-아미노-3',5'-디메틸아세토페논(1.3g, 30% 수율)을 수득한다.

B. N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티오펜카복스아미드

디클로로메탄(20ml) 중의 2'-아미노-3',5'-디메틸아세토페논(1.9g, 11.66mmol)의 용액에 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-메톡시메틸-3-설파모일-2-티오펜카보닐클로라이드(실시예 51)(1g, 2.86mmol)를 실온에서 첨가한다. 혼합물을 10시간 동안 교반하고, 이 기간 동안 다량의 황색 침전물이 생성된다. 다음, 반응물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시키고, 1N HCl(50ml)로 세척한다. 유기 층을 농축시키고, 잔사를 메탄올(30ml)에 용해시킨 다음, 농축 HCl(15ml)를 첨가한다. 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200ml)로 희석시키고, 물(2×200ml)로 세척한다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 고체를 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티오펜카복스아미드(580mg, 43% 수율)를 수득한다.

실시예 40

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-프로피오닐페닐)-2-티오펜카복스아미드

A. 2'-아미노-3',5'-디메틸프로피오페논

아세토니트릴 대신에 프로피오니트릴을 사용한다는 것을 제외하고는 2'-아미노-3',5'-디메틸아세토페논(실시예 39)과 동일한 방법으로 2'-아미노-3',5'-디메틸프로피오페논을 제조한다.

B. 3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-프로피오닐페닐)-2-티오펜카복스아미드

2'-아미노-3',5'-디메틸아세토페논 대신에 2'-아미노-3',5'-디메틸프로피오페논을 사용한다는 것을 제외하고는 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티오펜카복스아미드(실시예 39)와 동일한 방법으로 3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2,4-디메틸-6-프로피오닐페닐)-2-티오펜카복스아미드를 제조한다.

실시예 41

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-이소부티릴-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드

A. 2'-아미노-3',5'-디메틸-2-메틸프로피오페논

아세토니트릴 대신에 이소부티로니트릴을 사용한다는 것을 제외하고는 2'-아미노-3',5'-디메틸아세토페논(실시예 39)과 동일한 방법으로 2'-아미노-3',5'-디메틸-2-메틸프로피오페논을 제조한다.

B. 3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-이소부티릴-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드

2'-아미노-3',5'-디메틸아세토페논 대신에 2'-아미노-3',5'-디메틸-2-메틸프로피오페논을 사용한다는 것을 제외하고는 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티오펜카복스아미드(실시예 39)와 동일한 방법으로 3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-이소부티릴-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드를 제조한다.

실시예 42

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(사이클로헥실카보닐)-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드

A. 사이클로헥실 2-아미노-3,5-디메틸페닐 케톤

아세토니트릴 대신에 사이클로헥실 시아나이드를 사용한다는 것을 제외하고는 2'-아미노-3',5'-디메틸아세토페논(실시예 39)과 동일한 방법으로 사이클로헥실 2-아미노-3,5-디메틸페닐 케톤을 제조한다.

B. 3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(사이클로헥실카보닐)-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드

2'-아미노-3',5'-디메틸아세토페논 대신에 사이클로헥실 2-아미노-3,5-디메틸페닐 케톤을 사용한다는 것을 제외하고는 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티오펜카복스아미드(실시예 39)와 동일한 방법으로 3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(사이클로헥실카보닐)-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드를 제조한다.

실시예 43

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(사이클로프로필카보닐)-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드

A. 사이클로프로필 2-아미노-3,5-디메틸페닐 케톤

아세토니트릴 대신에 사이클로프로필 시아나이드를 사용한다는 것을 제외하고는 2'-아미노-3',5'-디메틸아세토페논(실시예 39)과 동일한 방법으로 사이클로프로필 2-아미노-3,5-디메틸페닐 케톤을 제조한다.

B. 3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(사이클로프로필카보닐)-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드

2'-아미노-3',5'-디메틸아세토페논 대신에 사이클로프로필 2-아미노-3,5-디메틸페닐 케톤을 사용한다는 것을 제외하고는 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티오펜카복스아미드(실시예 39)와 동일한 방법으로 3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-(사이클로프로필카보닐)-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드를 제조한다.

실시예 44

N-(2-벤조일-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티오펜카복스아미드

A. 2-아미노-3,5-디메틸페닐 페닐 케톤

아세토니트릴 대신에 벤조니트릴을 사용한다는 것을 제외하고는 2'-아미노-3',5'-디메틸아세토페논(실시예 39)과 동일한 방법으로 2-아미노-3,5-디메틸페닐 페닐 케톤을 제조한다.

B. N-(2-벤조일-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티오펜카복스아미드

2'-아미노-3',5'-디메틸아세토페논 대신에 2-아미노-3,5-디메틸페닐 페닐 케톤을 사용한다는 것을 제외하고는 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티오펜카복스아미드(실시예 39)와 동일한 방법으로 N-(2-벤조일-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티오펜카복스아미드를 제조한다.

실시예 45

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드

A. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-설파모일-5-메틸-2-티오펜카복실산

무수 테트라하이드로푸란(240ml) 중의 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-설파모일-2-티오펜카복실산(6g, 18.60mmol)의 용액에 nBuLi(헥산 중의 2.5M, 30ml, 74.4mmol)을 -78℃에서 질소 분위기에서 첨가한다. 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 요오도메탄(6.6g, 74.4mmol)을 첨가한다. 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, 실온으로 가온한다. 농축 HCl로 pH ~1까지 산성화시킨 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(2×200ml)로 추출한다. 유기 층을 합하고, 건조시키고(MgSO₄), 고체를 여과시키고, 여액을 농축시켜 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-설파모일-5-메틸-2-티오펜카복실산과 출발 물질을 약 2:1의 비율로 수득한다(합한 무게 8.5g).

B. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-설파모일-5-메틸-2-티오펜카복실산

THF(150ml) 중의 실시예 45A의 생성 혼합물(8.5g)의 용액에 디이소프로필에틸아민(9.62g, 74.4mmol) 및 브로모메틸 메틸 에테르(90%, 7.75g, 55.80mmol)를 순차적으로 첨가한다. 혼합물을 10시간 동안 교반한 다음, 모폴린을 첨가하여 과량의 브로모메틸 메틸 에테르를 제거한다. 반응물을 추가의 30분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(150ml)로 희석시키고, 1N HCl(200ml)로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 고체를 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)하여 메톡시메틸 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-설파모일-5-메틸-2-티오펜카복실레이트를 수득한다. 카복실레이트를 1N NaOH로 가수분해하여 상응하는 카복실산(3.5g)을 수득한다.

C. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-메톡시메틸-3-설파모일-5-메틸-2-티오펜카복실산 클로라이드

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-메톡시메틸-3-설파모일-2-티오펜카복실산 대신에 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-메톡시메틸-3-설파모일-5-메틸-2-티오펜카복실산을 사용하는 것을 제외하고는 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-메톡시메틸-3-설파모일-2-티오펜카보닐 클로라이드(실시예 51)와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-메톡시메틸-3-설파모일-5-메틸-2-티오펜카복실산 클로라이드를 제조한다.

D. N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-메톡시메틸-3-설파모일-2-티오펜카복실산 클로라이드 대신에 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-메톡시메틸-3-설파모일-5-메틸-2-티오펜카복실산 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티오펜카복스아미드(실시예 39)와 동일한 방법으로 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드를 제조한다.

실시예 46

3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-하이드록시에탄이미도일)-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드

2N NaOH(40ml) 및 메탄올(4ml) 중의 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티오펜카복스아미드(실시예 39)(50mg, 0.11mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(4g, 57.6mmol)를 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 0℃까지 냉각시키고, 농축 HCl로 pH 1 내지 2로 산성화시킨다. 생성된 백색 침전물을 여과시키고, 묽은 산으로 희석시키고, 동결건조시켜 3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-N-(2-하이드록시에탄이미도일)-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드(45mg, 87%)를 수득한다.

실시예 47

3-(((3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티에닐)카보닐)아미노)-2,4,6-트리메틸페닐 메틸 카보네이트

무수 DMF 중의 N²-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐)-3-설파모일-2-티오펜카복스아미드(실시예 52)(238mg, 0.524mmol)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(177mg, 1.57mmol)를 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 메틸 클로로포름(99.2mg, 1.05mmol)을 첨가한다. 반응물을 동결되고 희석된 산에 붓고, 생성된 침전물을 수집하고 HPLC로 정제하여 3-(((3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티에닐)카보닐)아미노)-2,4,6-트리메틸페닐 메틸 카보네이트(186mg, 70%)를 수득한다.

실시예 48

3-(((3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티에닐)카보닐)아미노)-2,4,6-트리메틸페닐 카바메이트

무수 DMF 중의 N²-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐)-3-설파모일-2-티오펜카복스아미드(실시예 52)(500mg, 1.05mmol)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(295mg, 2.61mmol)를 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 다음, p-니트로페닐 클로로포르메이트(317mg, 1.57mmol)를 첨가한다. 약 1분 동안 교반한 다음, 혼합물을 수산화암모늄(8ml)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반한다. 반응물을 동결되고 희석된 산에 붓고, 생성된 침전물을 수집하고 HPLC로 정제하여 3-(((3-(((4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-티에닐)카보닐)아미노)-2,4,6-트리메틸페닐 카바메이트(213mg, 42%)를 수득한다.

실시예 49

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-(3-메톡시-2,4,6-트리메틸페닐)아세틸)-3-티오펜설폰아미드

A. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-설파모일-2-티오펜카보니트릴

POCl₃(50ml) 중의 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-설파모일-2-티오펜카복스아미드(5g, 15.6mmol)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 분쇄된 얼음(~250g)에 붓고, 얼음으로 덮인 혼합물을 진탕하고, 얼음이 녹을 때까지(~2시간) 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 고체를 여과시키고, 여액을 농축시키고, 진공하에서 건조시켜 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-설파모일-2-티오펜카보니트릴(4.8g, ~100%)을 수득한다.

B. 3-메톡시-2,4,6-트리메틸벤질 클로라이드

5-메틸벤조[d][1,3]디옥솔 대신에 1-메톡시-2,4,6-트리메틸벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 5-클로로메틸-6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔(실시예 7)과 동일한 방법으로 3-메톡시-2,4,6-트리메틸벤질 클로라이드를 제조한다.

C. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-(3-메톡시-2,4,6-트리메틸페닐)아세틸)-3-티오펜설폰아미드

N²-메톡시-N²-메틸-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드 대신에 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-설파모닐-2-티오펜카보니트릴(실시예 49A)을 사용하는 것을 제외하고는 4-클로로-3-메틸-5-(2-(2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세틸)-3-티에닐설폰아미도)이속사졸(실시예 7)과 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노)설포닐)-2-(2-(3-메톡시-2,4,6-트리메틸페닐)아세틸)-3-티오펜설폰아미드를 제조한다.

실시예 50

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐)아세틸)-3-티오펜설폰아미드

디클로로메탄(20ml) 중의 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-(3-메톡시-2,4,6-트리메틸페닐)아세틸)-3-티오펜설폰아미드(실시예 49)(50mg, 0.107mmol)의 용액에 BBr₃(디클로로메탄 중의 1M, 3ml, 3.0mmol)를 0℃에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 분쇄된 얼음(~100g)에 붓는다. 얼음이 모두 녹을 때까지 수성 혼합물을 교반하고, 디클로로메탄(2×100ml)으로 추출한다. 유기 층을 합하고, 농축시키고, 잔사를 HPLC로 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐)아세틸)-3-티오펜설폰아미드(47mg, 85%)를 수득한다.

실시예 51

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-메톡시메틸-3-설파모일-2-티오펜카보닐 클로라이드

A. 5-아미노-4-클로로-3-메틸이속사졸

메틸렌 클로라이드(200ml) 중의 5-아미노-3-메틸이속사졸(9.8g, 100mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(14.7g, 110mmol)를 20분에 걸쳐 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 후처리로서 반응 혼합물을 농축시키고, 1N NaOH(150ml)/에틸 아세테이트(400ml)간에 분배시킨다. 유기 층을 1N NaOH, 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜 갈색 고체를 수득한다. 정제과정으로서 생성물을 클로로포름/헥산으로부터 재침전시킨 다음, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 5-아미노-4-클로로-3-메틸이속사졸을 갈색 고체(5.5g, 41%)로서 수득한다.

B. 2-카보메톡시-3-[N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)]티오펜설폰아미드

THF(100ml) 중의 NaH(8.5g, 0.21mol)의 60% 광유 현탁액의 슬러리에 THF(65ml) 중의 5-아미노-4-클로로-3-메틸이속사졸(12.4g, 92.4mmol)의 용액을 -20℃에서 20분 동안 질소 분위기에서 첨가한다. 10분 동안 교반한 다음, THF(65ml) 중의 2-카보메톡시-3-티오펜설포닐 클로라이드(22.2g, 92.4mmol)의 용액을 -20℃에서 15분 동안 첨가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 같은 온도에서 H₂O(5ml)로 급냉시킨다. 후처리로서 반응 혼합물을 4N HCl에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 화합물을 반-포화된 NaHCO₃로 추출한다. 합한 염기성 용액을 활성탄으로 탈색시키고, 0℃까지 냉각시키고, 4N HCl로 산성화시킨다. 생성물을 여과로 분리하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-카보메톡시-3-[N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)]티오펜설폰아미드를 백색 분말(23.4g, 75%)로서 수득한다.

C. 2-카보메톡시-3-[N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)-N-메톡시메틸]티오펜설폰아미드

THF(50mL) 중의 2-카보메톡시-3-[N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)]티오펜설폰아미드(3.3g, 10.0mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.9g, 15.0mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, 브로모메틸 메틸 에테르(1.5g, 12.0mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다 후처리로서 반응 혼합물을 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트간에 분배시킨다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜 2-카보메톡시-3-[N-(4-클로로-3-메틸-메틸이속사졸-5-일)-N-메톡시메틸]티오펜설폰아미드를 녹색 오일(3.5g, 90%)로서 수득한다.

D. 2-카복시-3-[N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)-N-메톡시메틸]티오펜설폰아미드

THF(30ml)와 1N NaOH(30ml)의 혼합물 중의 2-카보메톡시-3-[N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)-N-메톡시메틸]티오펜설폰아미드(3.0g, 7.8mmol)를 3시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 물(20ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(5ml)로 추출한다. 물 용액을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜 2-카복시-3-[N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)-N-메톡시메틸]티오펜설폰아미드를 오일로서 수득한다(정량적 수율).

E. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-메톡시메틸-3-설파모일-2-티오펜카보닐 클로라이드

THF(10ml)와 클로로포름(5ml)의 혼합물 중의 2-카복시-3-[N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)-N-메톡시메틸]티오펜설폰아미드(1.5g, 4.1mmol)의 용액에 피리딘(1방울)을 0℃에서 첨가한 다음, 옥살릴 클로라이드의 2M 용액(4.5ml, 9.0mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 후처리로서 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 모든 휘발성분을 제거한다. 목적 생성물을 점착성 오일로서 수득하고, 이는 방치하면 고체화된다.

실시예 52

N²-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐)-3-설파모일-2-티오펜카복스아미드

A. 3-아세톡시-2,4,6-트리메틸아닐린

에틸 아세테이트(200ml) 중의 2,4,6-트리메틸페놀(10g, 73.5mmol) 및 트리에틸아민(11.1g, 110.3mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(7.5g, 95.6mmol)를 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반한다. 반응물을 물로 급냉시키고, 유기 층을 1N HCl로 세척한다. 유기 층을 통상의 경우와 같이 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 70% HNO₃ 및 농축 H₂SO₄로 실온에서 질산화시킨다. 갈색 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 얼음-물에 붓는다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜 목적 니트로 화합물을 수득한다. 이러한 화합물을 메탄올내에서 염화암모늄 및 아연 분말을 첨가함으로써 환원시킨다. 실온으로 다시 될 때까지 발열성 반응물을 격렬하게 교반한다. 후처리로서 조 혼합물을 여과시키고, 케이크를 메탄올로 세척한다. 메탄올계 용액을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 1N NaOH간에 분배시킨다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜 3-아세톡시-2,4,6-트리메틸아닐린을 수득한다.

B. N²-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐)-3-설파모일-2-티오펜카복스아미드

상기 아민(실시예 52A)을 실시예 51의 생성물과 THF내에서 0℃에서 반응시킴으로써 N²-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐)-3-설파모일-2-티오펜카복스아미드를 제조한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한다. 후처리로서 반응 혼합물을 0.05N HCl에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 0.05N HCl, 물, 반-포화된 NaHCO₃, 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 N²-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐)-N-메톡시메틸-3-설파모일-2-티오펜카복스아미드를 수득한다. THF 및 농축 HCl 중의 이러한 카복스아미드의 용액을 3.5시간 동안 65 내지 72℃에서 교반한다. 후처리로서 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓는다. 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 추출물을 물, 염수 포화된 NaHCO₃, 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켜 오일을 수득한다. MOM 그룹의 탈보호 동안, 아세톡시 그룹을 상응하는 하이드록실로 가수분해시킨다. N²-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐)-3-설파모일-2-티오펜카복스아미드를 고체(융점 75 내지 78℃, 54%)로서 수득한다.

실시예 53

엔도텔린 길항제 및/또는 효능제 활성을 나타내는 화합물을 확인하는 검정

강력한 엔도텔린 길항제인 화합물을 분리된 세포막 상에 존재하는 사람 ET_A 수용체 또는 ET_B 수용체에의 결합에 대해 ¹²⁵I-표지된 ET-1과 경쟁하는 능력을 시험함으로써 확인한다. 엔도텔린의 생물학적 조직 반응의 길항제 또는 효능제로서의 시험 화합물의 효능은 또한 분리된 래트의 흉부 대동맥륜의 엔도텔린 유도된 수축에 미치는 영향을 측정함으로써 평가할 수 있다. ET_B 수용체에 대한 길항제 또는 효능제로서 작용하는 화합물의 능력은 배양된 소 대동맥 내피 세포로부터의 엔도텔린-1 유도된 프로스타사이클린 방출을 억제하는 화합물의 능력을 시험함으로써 평가할 수 있다.

A. 엔도텔린 결합 억제 - 결합 시험 #1: ET_A수용체에의 결합 억제

TE 671 세포(ATCC 수탁 번호 HTB 139)는 ET_A 수용체를 발현시킨다. 상기 세포를 T-175 플라스크내에서 콘플루언스로 성장시킨다. 다수개의 플라스크로부터의 세포를 스크랩핑에 의해 수집하고, 풀링시키고 190×g에서 10분 동안 원심분리한다. 세포를 텐브로엑크(Tenbroeck) 균질화기를 사용하여 10mM EDTA 함유 인산염 완충 염수(PBS)에 재현탁시킨다. 현탁액을 57,800×g에서 15분 동안 4℃에서 원심분리하고, 펠릿을 완충제 A(아프로티닌(100KIU/ml)를 함유하는 pH 7.4의 5mM HEPES 완충제) 5ml에 재현탁시킨 다음, 1회 동결시키고 해동시킨다. 완충제 B(10mM MnCl₂ 및 0.001% 데옥시리보뉴클레아제 1형을 함유하는 pH 7.4의 5mM HEPES 완충제) 5ml를 가하고, 현탁액을 반전에 의해 혼합한 다음, 37℃에서 30분 동안 배양한다. 혼합물을 상기한 바와 같이 57,800×g에서 원심분리하고, 펠릿을 완충제 A로 2회 세척한 다음, 완충제 C(아프로티닌(100KIU/ml)을 함유하는 pH 7.4의 30mM HEPES 완충제)에 재현탁시켜 2mg/ml의 최종 단백질 농도를 수득한 다음, 이를 사용할 때까지 -70℃에서 저장한다.

막 현탁액을 결합 완충제(150mM NaCl, 5mM MgCl₂, 0.5% 바시트라신을 함유하는 pH 7.4의 30mM HEPES 완충제)를 사용하여 8㎍/50㎕의 농도로 희석시킨다. ¹²⁵I-엔도텔린-1(3,000cpm, 50mL)을 50μL의 (A), (B) 또는 (C)에 첨가한다: (A) 엔도텔린-1(비특이적 결합에 대해)(최종 농도 80nM 제공); (B) 결합 완충제(전체 결합에 대해); 또는 (C) 시험 화합물(최종 농도 1nM 내지 100μM). 막 단백질을 8㎍ 정도 함유하는 막 현탁액(50μL)을 (A), (B) 또는 (C) 각각에 첨가한다. 혼합물을 진탕하고, 4℃에서 16 내지 18시간 동안 배양한 다음, 2,500×g에서 25분 동안 4℃에서 원심분리한다. 또한, 배양을 24℃에서 수행한다. 24℃에서 배양할 경우, IC₅₀ 농도는 4℃에서 배양할 때보다 2 내지 10배 더 높다. 본원에 제공된 화합물간에 IC₅₀ 농도를 비교할 경우, 이 사실을 유념해야 한다.

결합되지 않은 방사능을 함유하는 상등액을 따라버리고 펠릿을 제네시스 멀티웰 감마 카운터(Genesys multiwell gamma counter) 상에서 카운팅한다. 결합 억제율(D)을 다음 수학식에 따라 계산한다:

각각의 시험은 일반적으로 3회씩 수행한다.

B. 엔도텔린 결합 억제 - 결합 시험 #2: ET_B 수용체에의 결합 억제

COS7 세포를 ET_B 수용체를 암호화하는 DNA로 형질감염시킨다. 사람 ET_B 수용체를 발현시키는 생성된 세포를 T-150 플라스크내에서 콘플루언스로 성장시킨다. 막을 상기한 바와 같이 제조한다. 결합 검정을 결합 완충제로 1㎍/50㎕의 농도로 희석시킨 막 제제를 사용하여 상기한 바와 같이 수행한다.

간단히, ET_B 수용체를 암호화시키는 DNA로 형질감염시켰으며 표면 상에서 사람 ET_B 수용체를 발현시키는, 상기한 바와 같은 COS7을 T-150 플라스크내에서 콘플루언스로 성장시킨다. 다수개의 플라스크로부터의 세포를 스크랩핑에 의해 수집하고, 풀링시키고 190×g에서 10분 동안 원심분리한다. 세포를 텐브로엑크 균질화기를 사용하여 10mM EDTA 함유 인산염 완충 염수(PBS)에 재현탁시킨다. 현탁액을 57,800×g에서 15분 동안 4℃에서 원심분리하고, 펠릿을 완충제 A(아프로티닌(100KIU/ml)을 함유하는 pH 7.4의 5mM HEPES 완충제) 5ml에 재현탁시킨 다음, 1회 동결시키고 해동시킨다. 완충제 B(10mM MnCl₂ 및 0.001% 데옥시리보뉴클레아제 1형을 함유하는 pH 7.4의 5mM HEPES 완충제) 5ml를 가하고, 현탁액을 반전에 의해 혼합한 다음, 37℃에서 30분 동안 배양한다. 혼합물을 상기한 바와 같이 57,800×g에서 원심분리하고, 펠릿을 완충제 A로 2회 세척한 다음, 완충제 C(아프로티닌(100KIU/ml)을 함유하는 pH 7.4의 30mM HEPES 완충제)에 재현탁시켜 2mg/ml의 최종 단백질 농도를 수득한다.

결합 검정은 결합 완충제로 1㎍/50㎕의 농도로 희석시킨 막 제제를 사용하여 상기한 바와 같이 수행한다.

C. 분리된 래트의 흉부 대동맥륜의 엔도텔린-유도된 수축에 대한 활성에 관한 시험

엔도텔린의 생물학적 조직 반응의 길항제 또는 효능제로서의 시험 화합물의 효능을 또한 분리된 래트의 흉부 대동맥륜의 엔도텔린 유도된 수축에 미치는 영향을 측정하거나[참고 문헌: 예를 들어, Borges et al.(1989) Eur. J. Pharmacol. 165: 223-230] 단독으로 가할 경우 조직을 수축시키는 능력을 측정함으로써 평가한다.

시험할 화합물은 100μM 모액으로 제조한다. 용해를 수행할 필요가 있을 경우, 화합물을 먼저 최소량의 DMSO에 용해시킨 다음, 150mM NaCl로 희석시킨다. DMSO는 대동맥륜의 이완을 유발시킬 수 있기 때문에, 상이한 농도의 DMSO를 함유하는 대조군 용액을 시험한다.

성장한 래트의 대동맥 중 흉부 부분을 절제하고, 내피를 온화하게 문질러 벗겨낸 다음, 3mm 윤 단편으로 절단한다. 단편을 95% O₂ 및 5% CO₂의 기체 혼합물로 포화된 크렙스 헨젤라이트 용액(118mM NaCl, 4.7mM KCl, 1.2mM MgSO₄, 1.2mM KH₂PO₄, 25mM NaHCO₃, 2.5mM CaCl₂, 10mM D-글루코스)으로 채운 10ml 기관욕내에서 2g 예비하중하에 현탁시킨다.

엔도텔린-유도된 흉부 대동맥륜 수축의 길항제로서의 활성 및 엔도텔린의 엔도텔린 수용체에의 결합의 억제제로서의 활성간에 상호관련이 있다. pA₂는 IC₅₀의 선형 로그 함수이다.

D. ET_B 수용체에 대한 효능제 및/또는 길항제 활성을 갖는 화합물을 확인하는 검정

1. 프로스타사이클린 방출의 자극

엔도텔린-1은 배양된 소 대동맥 내피 세포로부터 프로스타사이클린의 방출을 자극하기 때문에, 효능제 또는 길항제 활성을 갖는 화합물은 실질적으로 문헌[참고: Filep et al.(1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171-176]에 의해 기술된 바와 같이 6-케토 PGF_1α를 측정함으로써 상기 내피 세포로부터의 엔도텔린-1- 유도된 프로스타사이클린의 방출을 억제하는 이들의 능력에 의해 확인한다. 소 대동맥 세포는 배양 플레이트로 접종하여 열 불활성화된 15% 태아 소 혈청, 및 L-글루타민(2mM), 페니실린, 스트렙토마이신 및 펑기존이 보충된 Medium 199내에서 성장시키고 4회 이상 계대배양시킨 콜라게나제-처리된 소 대동맥으로부터 수득한다. 다음, 세포를 동일한 배지내의 6-웰 플레이트에 접종한다. 검정 8시간 전에, 세포가 콘플루언스에 도달한 후, 배지를 교환한다. 다음, 세포를 a) 배지 단독, b) 엔도텔린-1(10nM)을 함유하는 배지, c) 시험 화합물 단독, 및 d) 시험 화합물 + 엔도텔린-1(10nM)과 함께 배양한다.

배양한지 15분 후에, 배지를 각각의 웰로부터 제거하고 6-케토 PGF_1α의 농도를 직접 면역검정에 의해 측정한다. 프로스타사이클린 생성을 엔도텔린-1로 챌린지시킨 세포에 의해 방출된 6-케토 PGF_1α의 양에서 동일하게 처리된 챌린지시키지 않은 세포에 의해 방출된 양을 뺀 차이로서 계산한다. 6-케토 PGF_1α방출을 자극하는 화합물은 효능제 활성을 가지며 엔도텔린-1 6-케토 PGF_1α방출을 억제하는 화합물은 길항제 활성을 갖는다.

2. 사라포톡신 6c 유도된 수축의 억제

사라포톡신 6c는 래트의 위저 스트립을 수축하는 특이적 ET_B 길항제이다. 래트의 위저 스트립의 상기 사라포톡신 6c-유도된 수축을 억제하는 시험 화합물의 효능은 ET_B 길항제 활성의 척도로서 사용한다. 2개의 분리된 래트의 위저 스트립을 10μM 사이클로(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)(BQ-123; 참조: 미국 특허 제5,114,918호, Ishikawa et al.), 5μM 인도메타신을 함유하는 크렙스-헨젤라이트 용액으로 채운 10ml 기관욕내에서 1g 예비하중하에 현탁시키고 95% O₂ 및 5% CO₂의 기체 혼합물로 포화시킨다. 장력에서의 변화를 등용적성으로 측정하고 동력 변환기에 결합된 그래스 폴리그래프(Grass Polygraph)를 사용하여 기록한다. 사라포톡신 6c를 제1 스트립에 누가적으로 가하면서, 제2 스트립을 사라포톡시 6c의 점증적 용량의 첨가 이전에 시험 화합물과 함께 15분 동안 예비배양한다. 시험 화합물이 사라포톡신 6c에 대한 농도-반응 곡선에 미치는 영향을 조사한다.

E. 선택된 화합물의 생체내 활성 평가용 데옥시코르티코스테론 아세테이트(DOCA)-염 고혈압증 래트 모델

본원에 기술된 선택된 화합물을 데옥시코르티코스테론 아세테이트(DOCA)-염 고혈압증 래트 모델에서 활성에 대해 시험한다. 이러한 시험을 수행하기 위해, 47mg(DOCA)를 함유하는 실라스틱 MDX4-4210 엘라스토머 이식편을 문헌[참고: Ornmsbee et al.(1973) the J. Pharm. Sci. 62: 255-257]의 방법에 따라 제조한다. 간단히, DOCA를 지속된 방출을 위한 실리콘 고무 이식편에 혼입한다. 상기 이식편을 제조하기 위해, DOCA를 비중합화 실리콘 고무에 혼입하고, 촉매를 가하고 혼합물을 반원통형으로 캐스팅시킨다.

스프라그 돌리 래트(7 내지 8주생)를 케타민 마취하에 일측성으로 신장절제하고 DOCA-이식편을 상기 동물의 좌측 배면 복부에 위치시킨다. 래트를 3주 동안 회복시킨다. 회복 동안, 이들은 정상 래트의 먹이 및 음료수 대신에 0.9% NaCl 음용액에 자유롭게 접근할 수 있도록 한다. 래트는 3주내에 고혈압증의 증상을 나타낸다.

모든 동물을 수술 후 21일 내지 30일내에 시험에 사용한다. 상기 동물에서 평균 동맥 혈압은 165 내지 200mmHg의 범위이다.

실험할 때는, 카테테르를 브레비탈 마취하에 혈압 측정용으로 우측 대퇴부 대동맥에 및 선택된 화합물 투여용으로 우측 대퇴부 정맥에 삽입한다. 동물을 제지기에 놓고 60분 동안 고른 평균 혈압이 기록될 때까지 회복시킨다. 이때, 선택된 화합물 또는 대조군 비히클을 60분 흡입으로 정맥내로 또는 경구 위관 섭식에 의해 경구로 투여한다. 혈압을 추가 10시간 동안 계속 기록한다.

F. 선택된 화합물의 생체내 활성 평가용 모델인 의식있는, 자율신경 차단된 래트에서의 ET-1-유도된 혈압증진성 반응에 미치는 정맥내 투여의 영향

수컷 스프라그 돌리 래트(250 내지 450g)를 마취하고(브레비탈 50mg/kg, IP) 캐눌라를 평균 대동맥압(MAP) 측정용으로 대퇴부 동맥에 및 정맥내 약물 투여용으로 대퇴부 정맥에 삽입한다. 동물을 제지기에 놓고 의식을 회복시킨다. 자율신경 차단한지 30분 후에 (아트로핀 메틸 니트레이트 3mg/kg, IV, 이어서 프로판올 2mg/kg, IV)을 투여한다. 1시간 후에 동물에게 비히클(0.5ml)을 정맥내 거환 투여한 다음, 30분 후에, ET-1(대조군, 1㎍/kg)을 정맥내 거환 투여한다. 상기 챌린지로부터 회복시킨 후, 시험 화합물을 정맥내 거환 투여(0.5ml)에 의해 투여한 다음, 30분 후에 ET-1을 재챌린지시킨다. 결과는 대조군 ET-1 챌린지에 의해 유도된 혈압증진 반응과 비교하여 시험 화합물을 투여한 후 ET-1-유도된 혈압증진 반응의 억제율로서 표현한다. 몇몇 경우, 제3 ET-1 챌린지를 시험 화합물을 투여한지 90분 후에 투여한다.

G. 결과

1. 시험관내

ET_A 및 ET_B 수용체에 대한 상기 실시예의 화합물 각각의 IC₅₀을 측정한다. 화합물의 거의 전부가 ET_A 및 ET_B 수용체 중 하나 또는 둘다에 대해 10μM 미만의 IC₅₀을 갖는다. 다수의 화합물이 약 10μM 미만의 IC₅₀을 가지고, 나머지는 약 1μM 미만의 IC₅₀을 가지며 몇몇 화합물은 약 0.1μM 미만의 IC₅₀을 갖는다. 다수의 화합물이 ET_B 수용체에 대한 것보다 상당히 낮은(10 내지 100배 이상) IC₅₀을 ET_A에 대해 가지므로, ET_A 수용체에 대해 선택적이다. 나머지 화합물은 ET_B 선택적이다.

2. 생체내

a. 선택된 화합물, 예를 들어, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-(4-메틸페닐)아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,4-메틸렌디옥시)벤질)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[β-하이드록시(3,4-메틸렌디옥시)페닐에틸]티오펜-3-설폰아미드, 및 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질카보닐)티오펜-3-설폰아미드를 고혈압증 래트의 모델에서 시험한 결과, 혈압을 낮추는데 유효하였다.

b. 선택된 화합물, 예를 들어, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-아세틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시-2-메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[시아노-4,5-디메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드 및 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드를 자율신경 차단된, 정상혈압의 래트 모델에서 시험한 결과, 혈압을 30mg/kg만큼 낮은 투여량에서 30분내에 약 30% 낮추고, 60mg/kg의 투여량에서 50% 낮추는 상당한 활성을 갖는 것으로 나타났다. 시험 화합물의 30 내지 60mg/kg의 평균 투여량에서는 혈압증진 반응의 40 내지 60% 억제율이 나타난다.

당해 분야의 숙련가에게는 변형 방법을 적용할 수 있음이 명백하기 때문에, 본 발명은 첨부된 청구의 범위의 범주에 의해서만 제한하고자 한다.

Claims

(a) 하기 화학식 I의 유리 설폰아미드를 유기 용매에 용해시키는 단계;

(b) 용해된 유리 설폰아미드를 알칼리 금속 염의 포화 용액으로 세척하는 단계; 및

(c) 상기 설폰아미드의 알칼리 금속 염을 회수하는 단계를 포함하는, 소수성 유리 설폰아미드의 알칼리 금속 염의 제조 방법:

화학식 Ⅰ

상기식에서,

Ar¹은 5 또는 6원의 방향족 또는 헤테로방향족 환 및 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄소환 또는 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 그룹이고;

Ar²는 퀴놀릴, 스티릴, 티에닐, 푸릴, 이소퀴놀릴, 피롤릴, 벤조푸릴, 피리디닐, 티아나프틸 및 인돌릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제1항에 있어서, Ar²가 화학식 ⅣA 또는 ⅣB인 방법.

화학식 ⅣA

화학식 ⅣB

상기식에서,

X는 S, O 또는 NR¹¹[여기서, R¹¹은 30개 이하의 탄소원자를 포함하는 것으로서, 수소, C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₀알케닐, C₂-C₁₀알키닐, C₃-C₁₆아릴, C₁-C₁₂알킬C₃-C₁₆아릴, 헤테로사이클릴, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알킬, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알콕시, 사이클로C₃-C₁₂알킬, 사이클로C₃-C₁₀알케닐, 사이클로C₃-C₁₀알키닐, C(O)R¹⁵및 S(O)_nR¹⁵(여기서, n은 0 내지 2이다)로부터 선택되고; R¹⁵는 수소, C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₀알케닐, C₂-C₁₀알키닐, C₃-C₁₆아릴, C₁-C₁₂알킬C₃-C₁₆아릴, 헤테로사이클릴, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알킬, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알콕시, 사이클로C₃-C₁₂알킬, 사이클로C₃-C₁₀알케닐 또는 사이클로C₃-C₁₀알키닐이고; R¹¹ 및 R¹⁵는 수소, 할라이드, 슈도할라이드, C₁-C₁₂알킬, C₁-C₁₂알콕시, C₂-C₁₀알케닐, C₂-C₁₀알키닐, C₃-C₁₆아릴, 헤테로사이클릴, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알킬, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알콕시, 사이클로C₃-C₁₂알킬, 사이클로C₃-C₁₀알케닐, 사이클로C₃-C₁₀알키닐, OH, CN, C(O)R¹⁶, CO₂R¹⁶, SH, S(O)_nR¹⁶(여기서, n은 0 내지 2이다), NHOH, NR¹²R¹⁶, NO₂, N₃, OR¹⁶, R¹²NCOR¹⁶ 및 CONR¹²R¹⁶으로 이루어진 Z로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고; R¹⁶은 수소, C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₀알케닐, C₂-C₁₀알키닐, C₃-C₁₆아릴, C₁-C₁₂알킬C₃-C₁₆아릴, 헤테로사이클릴, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알킬, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알콕시, 사이클로C₃-C₁₂알킬, 사이클로C₃-C₁₀알케닐 또는 사이클로C₃-C₁₀알키닐이고; R¹²는 R¹¹ 및 Z로부터 독립적으로 선택된 것으로서, 수소, C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₀알케닐, C₂-C₁₀알키닐, C₃-C₁₆아릴, C₁-C₁₂알킬C₃-C₁₆아릴, 헤테로사이클릴, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알킬, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알콕시, 사이클로C₃-C₁₂알킬, 사이클로C₃-C₁₀알케닐, 사이클로C₃-C₁₀알키닐, C(O)R¹⁷ 및 S(O)_nR¹⁷(여기서, n은 0 내지 2이다)로부터 선택되고; R¹⁷은 수소, C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₀알케닐, C₂-C₁₀알키닐, C₃-C₁₆아릴, C₁-C₁₂알킬C₃-C₁₆아릴, 헤테로사이클릴, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알킬, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알콕시, 사이클로C₃-C₁₂알킬, 사이클로C₃-C₁₀알케닐 또는 사이클로C₃-C₁₀알키닐이고; R¹¹, R¹², R¹⁵ 및 R¹⁶은 각각 Z에 대해 제시된 그룹으로 추가로 치환될 수 있다]이고;

R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은

(i) 각각 수소 또는 50개 이하의 탄소원자를 포함하는 것으로서, 각각 독립적으로 수소, 할라이드, 슈도할라이드, C₁-C₁₂알킬, C₁-C₁₂알콕시, C₂-C₁₀알케닐, C₂-C₁₀알키닐, C₃-C₁₆아릴, C₃-C₁₆아릴옥시, 헤테로사이클릴, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알킬, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알콕시, 사이클로C₃-C₁₂알킬, 사이클로C₃-C₁₀알케닐, 사이클로C₃-C₁₀알키닐, OH, CN, C(O)R¹⁸, 아세톡시-(CH=CH)-, CO₂R¹⁸, SH, (CH₂)_rC(O)(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_r(CH=CH)_s(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rC(O)(CH=CH)_s(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_r(CH=CH)_sC(O)(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rNH(CH=CH)_s(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_r(CH=CH)_sNH(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rC(O)NH(CH₂)_nR¹⁸, C(O)(CH₂)_rNH(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rNH(CH₂)_nR¹⁸, (CH₂)_rR¹⁸, S(O)_mR¹⁸, HNOH, NR¹⁸R¹⁹, NO₂, N₃, OR¹⁸, R¹⁹NCOR¹⁸ 및 CONR¹⁹R¹⁸[여기서, m은 0 내지 2이고, s, n 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 6이고, R¹⁹는 수소, C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₀알케닐, C₂-C₁₀알키닐, C₃-C₁₆아릴, C₁-C₁₂알킬C₃-C₁₆아릴, C₁-C₁₂알콕시, C₃-C₁₆아릴옥시, 헤테로사이클릴, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알킬, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알콕시, 사이클로C₃-C₁₂알킬, 사이클로C₃-C₁₀알케닐, 사이클로C₃-C₁₀알키닐, C(O)R²⁰ 및 S(O)_nR²⁰(여기서, n은 0 내지 2이다)으로부터 선택되고; R¹⁸ 및 R²⁰은 독립적으로 수소, C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₀알케닐, C₂-C₁₀알키닐, C₃-C₁₆아릴, 헤테로C₃-C₁₆아릴, C₁-C₁₂알킬C₃-C₁₆아릴, 헤테로사이클릴, C₁-C₁₂알콕시, C₃-C₁₆아릴옥시, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알킬, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알콕시, 사이클로C₃-C₁₂알킬, 사이클로C₃-C₁₀알케닐 및 사이클로C₃-C₁₀알키닐로부터 선택되고; R⁸, R⁹ 및 R¹⁰에 대해 위에 기재된 그룹은 수소, 할라이드, 슈도할라이드, C₁-C₁₂알킬, C₁-C₁₂알콕시, C₂-C₁₀알케닐, C₂-C₁₀알키닐, C₃-C₁₆아릴, C₃-C₁₆아릴옥시, 헤테로사이클릴, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알킬, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알콕시, 사이클로C₃-C₁₂알킬, 사이클로C₃-C₁₀알케닐, 사이클로C₃-C₁₀알키닐, OH, CN, C(O)R²¹, CO₂R²¹, SH, S(O)_nR²¹(여기서, n은 0 내지 2이다), NHOH, NR²²R²¹, NO₂, N₃, OR²¹, R²²NCOR²¹ 및 CONR²²R²¹로 이루어진 그룹으로부터 선택된 Z로 치환되거나 비치환되고; R²²는 수소, C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₀알케닐, C₂-C₁₀알키닐, C₃-C₁₆아릴, C₁-C₁₂알킬C₃-C₁₆아릴, 헤테로사이클릴, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알킬, C₁-C₁₂알콕시, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알콕시, 사이클로C₃-C₁₂알킬, 사이클로C₃-C₁₀알케닐, 사이클로C₃-C₁₀알키닐, C(O)R²³ 및 S(O)_nR²³(여기서, n은 0 내지 2이다)으로부터 선택되고; R²¹및 R²³은 독립적으로 수소, C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₀알케닐, C₂-C₁₀알키닐, C₃-C₁₆아릴, C₁-C₁₂알킬C₃-C₁₆아릴, 헤테로사이클릴, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알킬, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알콕시, 사이클로C₃-C₁₂알킬, 사이클로C₃-C₁₀알케닐 및 사이클로C₃-C₁₀알키닐로부터 선택된다]로부터 선택되거나;

(ii) R⁸, R⁹ 및 R¹⁰중 2개는 이들이 각각 결합되어 있는 탄소와 함께 C₃-C₁₆아릴, 방향족 환, 헤테로방향족 환, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이는 포화 또는 불포화되어 있으며, 각각 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되어 3 내지 16원을 포함하고; R⁸, R⁹ 및 R¹⁰중 나머지 1개는 (i)에 정의한 바와 같고; 헤테로원자는 NR¹¹, O 또는 S이다.
제2항에 있어서, Ar¹이 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 페닐 그룹인 방법.
제1항에 있어서, 상기 설폰아미드가 화학식 VA, VB, VC 또는 VD 중의 어느 하나인 방법.

화학식 ⅤA

화학식 ⅤB

화학식 ⅤC

화학식 ⅤD

상기식에서,

R¹ 및 R²는

(ⅰ) 각각 독립적으로 H, NH₂, NO₂, 할라이드, 슈도할라이드, C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₀알케닐, C₂-C₁₀알키닐, C₃-C₁₆아릴, C₃-C₁₆아릴C₁-C₁₂알킬, 헤테로C₃-C₁₆아릴, C₁-C₁₂알콕시, C₁-C₁₂알킬아미노, C₁-C₁₂알킬티오, C₁-C₁₂알킬옥시, 할로C₁-C₁₂알킬, C₁-C₁₂알킬설피닐, C₁-C₁₂알킬설포닐, C₃-C₁₆아릴옥시, C₃-C₁₆아릴아미노, C₃-C₁₆아릴티오, C₃-C₁₆아릴설피닐, C₃-C₁₆아릴설포닐, 할로C₁-C₁₂알킬, 할로C₃-C₁₆아릴, C₁-C₁₂알콕시카보닐, C₁-C₁₂알킬카보닐, 아미노카보닐, C₃-C₁₆아릴카보닐, 포르밀, 치환되거나 비치환된 아미도 및 치환되거나 비치환된 우레이도로부터 선택되는데, 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 1 내지 14개의 탄소원자를 포함하며, 직쇄 또는 측쇄 또는 사이클릭이고, 아릴 부분은 4 내지 16개의 탄소원자를 포함하는데, 단, R²는 할라이드 또는 슈도할라이드가 아니거나;

(ⅱ) 함께 -(CH₂)_n-(여기서, n은 3 내지 6이다)을 형성하거나;

(ⅲ) 함께 1,3-부타디에닐을 형성한다.
제1항에 있어서, 유기 용매가 에틸 아세테이트인 방법.
제1항에 있어서, 알칼리 금속이 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘인 방법.
제6항에 있어서, 알칼리 금속이 나트륨인 방법.
제7항에 있어서, 알칼리 금속 염의 포화 용액이 포화 중탄산나트륨 또는 탄산나트륨인 방법.
제8항에 있어서, 알칼리 금속 염의 포화 용액이 포화 중탄산나트륨인 방법.
제1항에 있어서, 회수 단계(c)가, 단계 (b)의 생성물을 건조시키는 단계, 건조된 생성물을 농축시키는 단계, 농축된 생성물을 하나 이상의 수-비혼화성 유기 용매내에서 결정화시키는 단계 및 설폰아미드 염을 여과에 의해 수집하는 단계를 포함하는 방법.
제10항에 있어서, 수-비혼화성 유기 용매가 디클로로메탄 및 에테르인 방법.
제1항에 있어서, 유리 설폰아미드가 4-클로로-3-메틸-5-(2-(2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세틸)-3-티에닐설폰아미도)이속사졸; N²-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드; N²-(3-아세틸옥시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드; 또는 N²-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드인 방법.
제1항에 있어서, 유리 설폰아미드가, (a) 5-클로로메틸-6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔과 활성화 마그네슘을 테트라하이드로푸란 속에서 혼합시켜 그리냐드 시약을 생성시키는 단계, (b) N²-메톡시-N²-메틸-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드를 반응 혼합물에 첨가하는 단계; (c) 단계 (b)로부터의 혼합물을 농축 무기산 및 유기 용매로 차례로 희석시켜 수성 층과 유기 층을 형성시키는 단계; 및 (d) 유기 층을 건조시켜 유리 산을 함유하는 잔사를 형성시키는 단계에 의해 제조된 4-클로로-3-메틸-5-(2-(2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세틸)-3-티에닐설폰아미도)이속사졸인 방법.