HUT77307A - Aril- és heteroaril-szulfonamid-származékok, eljárás ezek előállítására és e vegyületek felhasználása endothelinantagonistaként - Google Patents

Aril- és heteroaril-szulfonamid-származékok, eljárás ezek előállítására és e vegyületek felhasználása endothelinantagonistaként Download PDF

Info

Publication number
HUT77307A
HUT77307A HU9701811A HU9701811A HUT77307A HU T77307 A HUT77307 A HU T77307A HU 9701811 A HU9701811 A HU 9701811A HU 9701811 A HU9701811 A HU 9701811A HU T77307 A HUT77307 A HU T77307A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenoxy
methoxy
ethoxy
phenyl
tert
Prior art date
Application number
HU9701811A
Other languages
English (en)
Inventor
Volker Breu
Kaspar Burri
Jean-Marie Cassal
Martine Clozel
Georges Hirth
Bernd-Michael Löffler
Marcel Müller
Werner Neidhart
Henri Ramuz
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag. filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag.
Publication of HUT77307A publication Critical patent/HUT77307A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
165/1143
Arii- és heteroaril-szulfonamid-származékok, eljárás ezek előállítására és e vegyületek felhasználása endothelin-antagonistaként
F.HOFFMANN-LA ROCHE AG, Grenzacherstrasse 124, 4002 Basel, CH
A nemzetközi bejelentés napja: 1995. 12. 04.
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP95/04762
A nemzetközi közzététel száma: WO96/19455
Elsőbbségei: 1994. 12. 20. (3838/94-8) CH
1995. 10. 31. (3079/95) CH
KIVONAT
Az (I) általános képletű új vegyületek (mely képletben
R1 jelentése fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport vagy heterociklikus csoport;
R jelentése fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport;
R jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú1 alkil-, ciano-, karboxil-, észterezett karboxil-, fenil-, helyette5 6 sitett fenil-, heterociklikus csoport vagy -CONR R vagy -NR5COR7 csoport;
• ·
R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú) alkilcsoport;
7
R jelentése hidrogénatom vagy R csoport; es
7
R jelentése -(CH2)mR ; vagy
R5 és R6 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, he terociklikus csoportot képez;
R jelentése fenil-, helyettesített fenil-, cikloalkil-, heterociklikus, ‘kis szénatomszámúf alkil-, ciano-(kis szénatomszámú alkil)-/ hidroxi-(kis szénatomszámú alkii)-,' di-'v(kis szénatomszámú’ alkil-amino))?—kis szénafeomiszámú alkü-,’ karboxi-i( kis szénatomszámú) alkil)-, 'kis·: - ti s-zénatomszámü alkoxi-karbonil-(-kis szénatomszámú al< V-áJ kil) - ,\ -kis· szénatomszámú ) alkoxi-karbonil1 amino- (kis szén atomszámú alkil)-) vagy fenil-Rkis szénatomszámú*alkoxi-karboniÍR-csoport;
Ra jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú) alkil- vagy hidroxilcsoport;
Rb jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
Z jelentese hidroxilcsoport, aminocsoport vagy -OR , -OC(O)NHR8, -OC(O)OR8, -NHC(O)NHR8 vagy -NHC(0)OR8 csoport;
θ
R jelentése heterociklikus-, fenil-, helyettesített fenil vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
A és Y jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom;
X jelentése -N= vagy -CH= ;
• · m értéke 0, 1 vagy 2; és n értéke 0, 1 vagy 2) és gyógyászatilag alkalmas sóik endothelin aktivitással ősz szefüggő rendellenességek, különösen keringési rendellenességek, pl. magasvérnyomás, iskémia, érgörcsök és Angina pectoris kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előál
Irtására alkalmazhatók.
Lc'p Cd
9
KÖZZÉ VÉTELI PÉLDÁNY
Képviselő: Társképviselő:
Dr.TÓTH-URBÁN László ügyvéd, Budapest Dr.JALSOVSZKY Györgyné ügyvéd, Budapest
165/1143
Arii- és heteroaril-szulfonamid-származékok, eljárás ezek előállítására és e vegyületek felhasználása endothelin-antagonistaként
F. HOFFMANN-LA ROCHE AG, Grenzacherstrasse 124, 4002 Basel, CH
Feltalálók:
BREU Volker
BURRI Kaspar
CASSAL Jean-Marie
CLOZEL Martiné
HIRTH Georges
79418 Schliengen, Belchenstrasse 7, DE
4102 Binningen, Höhenweg 47, CH
68100 Mulhouse, 4, rue du Markstein, FR
68300 Saínt-Louis, 11, rue Oberlin, FR
68330 Huningue, 7, rue de l'Ancre, FR
NEIDHART Werner
RAMUZ Henri
LÖFFLER Bernd-Michael 79206 Oberrimsingen, Seilhof 21, DE MÜLLER Marcel 4402 Frenkendorf, Quellenweg 10, CH
68870 Bartenheim, 5, rue du Jura, FR
4127 Birsfelden, Rheinparkstrasse 3, CH
A nemzetközi bejelentés napja A nemzetközi bejelentés száma
A nemzetközi közzététel száma
Elsőbbségei:
1995. 12. 04.
PCT/EP95/04762
WO96/19455
1994. 12. 20. (3838/94-8) CH
1995. 10. 31. (3079/95)
CH • ·
Találmányunk új szulfonamidokra és gyógyszerként történő felhasználásukra vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről (I) általános képletű új vegyületek (mely képletben
R1 jelentése fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport vagy heterociklikus csoport;
R jelentése fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport;
R jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, ciano-, karboxil-, észterezett karboxil-, fenil-, helyettesített fenil-, heterociklikus csoport vagy -CONR5R6 vagy
-NR'COR7 csoport;
R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
7
R jelentése hidrogénatom vagy R csoport; es
V
R jelentése -(CH2)mR ’> vagy 5 β
R és R a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, heterociklikus csoportot képez;
R jelentése fenil-, helyettesített fenil-, cikloalkil-, heterociklikus, kis szénatomszámú alkil-, ciano-(kis szénatomszámú alkil)-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-, di-(kis szénatomszámú alkil-amino)-kis szénatomszámú alkil-, karboxí-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonilamino-(kis szénatomszámú alkil)- vagy fenil-(kis szénatomszámú alkoxi-karbonil)-csoport;
Ra jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy hidroxilcsoport;
Rb jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
θ
Z jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport vagy -OR , -OC(O)NHR8, -OC(O)OR8, -NHC(O)NHR8 vagy -NHC(O)OR8 csoport;
g
R jelentése heterociklikus-, fenil-, helyettesített fenilvagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
A és Y jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénsióm/
X jelentése -N= vagy -CH= ;
m értéke 0, 1 vagy 2; és n értéke 0, 1 vagy 2) és gyógyászatilag alkalmas sóik.
A heterociklikus csoportok mono- vagy biciklikus, 5vagv 6-tagú, oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot mint heteroatomot tartalmazó heterociklikus csoportok lehetnek, pl. 2és 3-furil-, pirimidinil-, 2-, 3- és 4-piridil- és piridil-Ν-oxio-, 5-tetrazolil-, 2-tetrazoi-5-il-4-piridil-, 1,2- és 1,4-diazinil-, morfolino-, 2- és 3-tienil-, izoxazoiil-, oxazolil-, tiazolil-, imidazolil-, pirrolil-, benzofuranil-, benzotienil-, indolil-, purinil-, kinolil-, izokinolil- és kinazoiilesöpört. Ezek a csoportok helyettesítve lehetnek, pl. kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkanoil-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkanoil-oxi-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, forrni]-, amino-, mono- vagy di-(kis szénatomszámú alkil)-amino-csoporttal vagy halogénatommal. A fenilcsoport kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-, karboxil-, kis szénatomszámú alkiléndioxi- (pl. metiléndioxi- vagy etiléndioxi-), kis szénatomszámú alkanoil-, hidroxil-, amino-, mono- vagy di-(kis szénatomszámú alkil)-amino- vagy fenilcsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesítve lehet.
A kis szénatomszámú jelző 1-7 szénatomos - előnyösen 1-4 szénatomos - csoportokat jelöl. Az alkil-, alkoxi- és alkil-tio-csoportok, valamint az alkanoilcsoportokban levő alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek. Az alkilcsoport pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szekunder butil- vagy tercier butilcsoport lehet. A halogénatom kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel, előnyös a klóratom. Az észterezett karboxilcsoportok példáiként a kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, ariloxikarbonil- (különösen fenoxikarbonil) és aralkoxikarbonilcsoportokat (különösen benziloxikarbonil- vagy fenetiloxikarbonil-csoport) említjük meg. Az R5, R6 és a szomszédos nitrogénatom által képezett N-heterociklikus csoport előnyösen monociklikus 6-tagú, adott esetben további oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklikus csoport lehet (pl. morfolino-, 2,6-dimetil-morfolino-, piperidino-, piperazino- vagy az N4-helyzetben kis szénatomszámú alkil-, formil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített piperazinocsoport.
R1 előnyösen fenilcsoportot vagy monociklus, nitrogénatomot tartalmazó heterociklikus csoportot képvisel és jelentése különösen előnyösen piridilcsoport, különösen adott esetben egyszeresen helyettesített 2-piridil-csoport. R1 jelentése különösen előnyösen kis szénatomszámú alkil-fenil-, kis szénatomszámú alkoxi-fenil-, kis szénatomszámú alkil-tio-fenil-, trifluormetil-fenil-, kis szénatomszámú alkiléndioxi-fenil2 vagy kis sáénatomszámú alkil-piridil-csoport. R jelentése előnyösen kis szénatomszámú alkoxicsoporttal és/vagy halogén3 atommal helyettesített fenilcsoport. R jelentése előnyösen hidrogénatom, ciano-, fenil-, 5-tetrazolil-, karboxil-, kis 5 6 szénatomszámú alkoxi-karbonil- vagy -CONR R csoport, ahol R4 5 hidrogénatomot képvisel és R6 jelentése fenilcsoport; vagy kis szénatomspámú alkoxi-, hidroxil-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-, karboxil-, kis szénatomszámú alkiléndioxivagv fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy piridil-, 5-tetrazolil-, kis szénatomszámú alkil-, ciano-(kis szénatomszámú alkil)-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-, di-(kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkil)-, karboxil-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonilamíno-(kis szénatomszámú alkil)- vagy fenil5 6
-(kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport; vagy -NR R csoportként morfolino-, 2,6-dimetil-morfolino-, piperidino-, pi4 4 perazino-, N -kis szénatomszámú alkil-piperazmo-, N -formil4
-piperazino- vagy N -kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-pipe4 razino-csoport. R előnyösen hidrogénatomot képvisel. Z jelentése előnyösen hidroxilcsoport, vagy - amennyiben Ra jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport 8 8 úgy -OC(O)NHR csoport, ahol R jelentése fenil- vagy piridilcsoport. A és Y előnyösen oxigénatomot képvisel; n értéke előnyösen 0.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik endothelin-receptor inhibitorok. Ezeket a vegyületeket fenti hatásuk révén endothelin aktivitásokkal összefüggő rendellenességek (különösen keringési rendellenességek, mint pl. magasvérnyomás, iskémia, érgörcsök és Angina pectoris) kezelésére alkalmazhatjuk .
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, R3, R4, Ra, Rb, A, X, Y, Z és n jelentése a fent megadott és az R és Z csoportban adott esetben jelenlevő amino- vagy hidroxilcsoportok védettek) valamely R4SO20H általános képletű szulfonsav reakcióképes származékával reagáltatunk; vagy
b) valamely (III) általános képletű vegyületet (mely
4 képletben R -R , A és X jelentése a fent megadott) bázis jelenlétében valamely HalCH2 (CRaRb) nCH2OH általános képletű vegyülettel reagáltatunk [mely képletben Hal jelentése halogénatom és a jelenlévő hidroxilcsoport(ok) adott esetben védett (ek)]; vagy
c) valamely, Z helyén hidroxil- vagy aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, amelyben a jelenlevő további amino- vagy hidroxilcsoportok védettek, ·♦ · « · · θ
ci) valamely R NCO általános képletű izocianáttal, β
vagy R NCOC1 általános képletű karbamoil-kloriddal reáβ gáltatunk (ahol R jelentése a fent megadott); vagy β
C2) foszgénnel, majd valamely R OH általános képleβ tű alkohollal reagáltatunk; vagy valamely R OC(O)C1 általános képletű klórhangyasav-észterrel hozzuk reakcióba; vagy
d) R helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet NHR5R6 általános képletű vegyülettel rea5 6 gáltatunk (mely képletben R és R jelentese a fent megadott) ; vagy
e) R helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol a többi szimbólum jelentése a fent megadott) ammónium-kloriddal és nátrium-aziddal reagáltatunk;
vagy
f) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R1-R4, Ra, Rb, A, X és Y jelentése a fent megadott) oxidálószerrel kezelünk;
majd kívánt esetben a reakciótermékben levő amino- vagy hidroxil-védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületben levő helyettesítőket átalakítunk és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.
Az a) eljárás szerint az R4SO2OH általános képletű szulfonsav reakcióképes származékaként a (II) általános képletű vegyülettel történő reagáltatáshoz előnyösen halogenideket (pl. kloridokat) alkalmazhatunk. A reakciót a szulfonamidok előállítására önmagában ismert módon végezhetjük el. így pl. inért szerves oldószerben (pl. dimetil-szulfoxid) melegítés közben, inért gáz (pl. argon) atmoszférában dolgozhatunk. Az R és/vagy Z csoportban levő reakcióképes amino- és/vagy hidroxilcsoportok szokásos védőcsoportokkal (pl. tercier butoxikarbonil- vagy tetrahidropiranilcsoport) védettek. A védőcsoportokat előnyösen a szintézis korábbi szakaszában, a kiindulási anyagok előállítása során vihetjük be. A védőcsoportoknak az (I) általános képletű vegyületek képződése közben történő lehasítását szokásos módszerekkel végezhetjük el; pl. a tetrahidropiranil- vagy tercier butoxikarbonil-csoport savas kezeléssel hasíthatjuk le.
A b) eljárást előnyösen X helyén nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazhatjuk. Előnyösen Hal helyén jódatomot tartalmazó vegyületeket reagáltatunk a (III) általános képletű kiindulási anyagokkal. Bázisként előnyösen ezüst-karbonátot alkalmazhatunk.
A reakciót előnyösen inért szerves oldószerben végzett melegítés közben végezhetjük el, így pl. toluolban kb. 100 uC-on dolgozhatunk.
A c) eljárást a karbamátoknak vagy karbamidoknak alkoholokból, illetve aminokból történő előállítására önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el.
A ci) eljárás során Z helyén hidroxilcsoportot tartalmaθ zó (I) általános képletű vegyületet R NCO általános képletű izocianáttal megfelelő inért szerves oldószerben (pl. szénhidrogének, mint pl. toluol) előnyösen melegítés közben reá9 g
gáltatunk és ily módon Z helyén -OC(O)NHR csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő. Az izog cianátot in situ is képezhetjük, pl. R CON3 általános képletű azid hőbontásával. Hasonlóképpen, Z helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből Z helyén g
-NHC(0)0R csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő.
A c2) eljárás szerint Z helyén hidroxilcsoportot tártálg mazó (I) általános képletű vegyületet foszgénnel, majd R OH általános képletű alkohollal történő reagáltatással Z helyén g
-OC(O)OR csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk. Foszgén helyett foszgénsókat [pl. difoszgént (CI-COOCCI3) vagy trifoszgént (CO)000X3)2] is alkalmazhatunk.
Analóg módon kiindulási anyagként Z helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkalmazva Z heθ lyén -NHC(O)OR csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő. A foszgént előnyösen inért szerves oldószerrel (pl. szénhidrogének, mint pl. toluol) képezett oldat alakjában alkalmazhatjuk. A foszgénes reakciót előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el. A közbenső termékként keletkező savkloridot - előnyösen melegítés közben - azonnal g
reagáltatjuk az R OH általános képletű alkohollal.
A d) eljárást savamidok előállítására önmagukban ismert eljárással végezhetjük el. Előnyösen kondenzálószer (pl. BOP vagy diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében, inért szerves oldószerben (pl. acetonitril vagy tetrahidrofurán) dolgozhatunk .
Az e) eljárást ismert oldószerben (pl. dimetil-formamid), előnyösen melegítés közben végezhetjük el. Ezzel az eljárással R helyén 2-tetrazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő.
Az f) eljárással Ra és Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő. Az oxidációt pl. ozmium-tetroxid felhasználásával inért oldószerben (pl. aceton) végezhetjük el.
A kapott (I) általános képletű vegyületekben levő helyettesítőket módosíthatjuk. így pl. egy észtercsoportot pl. vizes alkoholos lúg-oldattal történő kezeléssel karboxilcsoporttá alakíthatunk. Az N-heterociklikus csoportokat (pl. piridilcsoport) N-oxidokká oxidálhatjuk. A fenti reakciókat önmagában ismert módon végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel sóvá alakíthatjuk. A sók pl. alkálifémsók (pl. nátrium- és káliumsók) vagy alkáliföldfémsók (pl. kalcium- vagy magnéziumsók) lehetnek .
A kiindulási anyagok ismertek vagy a jelen szabadalmi leírásban ismertetett módon, illetve ismert módszerekkel vagy a példákban leírt eljárásokkal analóg módon állíthatók elő.
Az X helyén =CH- csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket pl. 5-nitro-3,4-dihidroxi-benzoesav-észterekből állíthatjuk elő. A szintézis során a 4-hidroxi-csoportot klóratomra cseréljük le, pl. dimetil-formamidban klórozószerrel (pl. oxalil-klorid) történő kezeléssel, majd a kapott terméket HalCH2(CRaRb) nCH2ORx általános képletű vegyülettel • · (ahol Hal jelentése halogénatom és R jelentése védőcsoport, pl. tetrahidropiranil-csoport és a többi jelenlevő hidroxil2 csoport védett) valamely R OH általános kepletű fenollal vagy
R SH általános képletű tiofenollal reagaltatjuk, majd a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk és ily módon X helyén =CH- csoportot, Y helyén oxigénatomot, Z helyén védett 3 hidroxilcsoportot, R helyén észterezett karboxilcsoportot es
R helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet kapunk. Az Y helyén kénatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat analóg módon állítjuk elő. A kapott vegyületekben levő észterezett karboxilcsopor3 tót önmagában ismert módon más R csoporttá alakíthatjuk.
Alternatív módon a fenti reakciósorozatban megfelelően he4 lyettesített kiindulási vegyületek felhasználásával R helyen kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő.
Az X helyén nitrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagokat pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely R -C(NH)-CH2CN általános képletű vegyületet előbb etil-magnézium-bromiddal, majd C(NH)-CH2CN képletű ve2 gyülettel reagáltatjuk. A kapott R ACH2COCI általános képletű vegyületet dioxánban bázissal (pl. nátrium-amid) történő ke2 3 zeléssel 2-hidroxi-3-AR -4-amino-6-R -piridinné ciklizáljuk.
A kapott terméket R^C^Cl általános képletű vegyülettel reagéltatjuk, majd a kapott 0,N-diszulfonil-származékokból a szulfoniloxicsoportot 60 °C~on 1 n etanolos nátrium-hidroxiddal törté-nő melegítéssel szelektíven lehasítjuk. Az ily módon kapott vegyületet Hal-CH2(CRaRb)nCH20Rx általános képletű vegyülettel történő reagáltatással (ahol Rx jelentése védőcsoport, pl. tetrahidropiranilcsoport és a többi hidroxilcsoport védett) a kívánt (III) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. A fent ismertetett reakciósorozatnál előnyösen olyan ki3 indulási anyagokat alkalmazhatunk, amelyekben az R csoport (pl. alkil- vagy fenilcsoport) az alkalmazott reakciókörülményekkel (pl. a gyűrűzárásnál használt nátrium-amid) szemben stabil, vagy amelyekben a nemstabil vagy reakcióképes helyettesítők (pl. karboxilcsoport) a reakció alatt származék (pl. észter) formájában vannak jelen és ezt a helyettesítőt adott esetben utólag funkcionálisan módosítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek az endothelin A és B receptorra (ET^ és ΕΤβ) szelektív gátló hatást fejtenek ki.
Ezt a hatást az alábbi tesztekkel igazoljuk.
I: Endothelin rekombináns ETa receptorokhoz történő kötődésének gát1ása
A humán placenta humán ET& receptorait kódoló cDNS-t klónozunk [M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuichi és C. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272)] és baculovirus-rovar sejtrendszerben kifejezünk. Egy 23 literes fermentorból nyert, baculovirussal fertőzött rovarsejteket 60 órával a fertőzés után centrifugálunk (300xg, 15 perc, 4 °C) , trisz-pufferben (5 mM, pH, 7,4, mM magnézium-klorid) újraszuszpendálunk és ismét centrifugálunk. A sejteket újraszuszpendálás és centrifugálás után 800 ml fenti pufferben szuszpendáljuk és -120 °C-on fagyasztvaszárítjuk. A szuszpenziót hipotóniás puffer-elegyben fel• ·
engedjük; ekkor a sejtek szétesnek. A fenti fagyasztvaszárításos/felengedéses ciklus megismétlése után a szuszpenziót homogenizáljuk és centrifugáljuk (25000 x g, 15 perc, 4 °C) . Ezután trisz-pufferben (75 mM, pH 7,4, 25 mM magnézium-klorid, 250 mM szacharóz) szuszpendáljuk, majd 1 ml-es aliquot részeket (fehérjetartalom kb. 3,5 mg/ml) -85 °C-on tárolunk.
A kötődési teszt elvégzéséhez a fagyasztvaszárított membrán preparátumokat felengedjük, 20 °C-on 25000 g mellett percen át centrifugáljuk, assay pufferben (50 mM trisz puffer, pH 7,4, 25 mM mangán-dikloridot 1 mM EDTA-t és 0,5 % szarvasmarhaszérumalbumint tartalmaz) újraszuszpendáljuk. A kapott, 5 μg fehérjét tartalmazó membrán-szuszpenzióból 100 125 μΐ-t 5 μΐ -I-endothelinnel (fajlagos aktivitás 2200
Ci/millimól) assay pufferben (25000 cpm, végső koncentráció 20 pM) és változó koncentrációban teszt-vegyületet tartalmazó assay pufferrel inkubáljuk. Az inkubálást 20 °C-on 2 órán át vagy 4 °C-on 24 órán keresztül végezzük. A szabad és membránhozkötött radioligandok elválasztását üvegszálas szűrőn történő átszűréssel hajtjuk végre.
II: Endothelin humán placenta membránokhoz (ETg receptor) történő kötődésének gátlása [lásd Life Sci 44, 1429 (1989)]
Humán placentát 1 mM magnézium-kloridot és 250 mM szacharózt tartalmazó trisz-pufferben (5 mM, pH 7,4) homogenizálunk. A homogenizátumot 4 °C-on 3000 g mellett 15 percen át centrifugáljuk, a plazma membrán frakciót tartalmazó felülúszót 72000 g mellett 30 percen át centrifugáljuk, majd a csapadékot 25 mM magnézium-kloridot tartalmazó trisz-pufférrel (75 mM, pH 7,4) mossuk. Az eredeti szövet 10 g-jából kapott csapadékot 25 mM magnézium-kloridot és 250 mM szacharózt tartalmazó trisz-pufferben (1 ml, 75 mM, pH 7,4) szuszpendáljuk és -20 °C-on 1 ml-es aliquot részeket fagyasztvaszárítunk.
A kötődési teszthez a fagyasztvaszáritott membrán készítményeket felengedjük, 20 °C-on 25000 g mellett 10 percen át centrifugáljuk, majd 25 mM mangán(II)kloridot, 1 mM EDTA-t és 0,5 } szarvasmarha szérum albumint tartalmazó teszt-pufferben (50 mM trisz-puffer, pH 7,4) újraszuszpendáljuk. 35 μg fehérjét tartalmazó 100 μΐ fenti membrán szuszpenziót teszt-pufferfcen (25000 cpm, végső koncentráció 20 pM) és különböző koncentrációban teszt-vegyületet tartalmazó teszt-pufferben μΐ -I-endothelinnel (fajlagos aktivitás 2200 Ci/millimól) inkubáljuk. Az inkubálást 20 °C-on 2 órán át vagy 4 ’C-on 24 órán keresztül végezzük. A szabad és membránhoz kötött radioligandok elválasztását üvegszálás szűrőn történő átszűréssel végezzük el.
Az (I) általános képletű vegyületek ET& és ETg receptorokon kifejtett gátló hatásának a fenti tesztek segítségével mért eredményeit az 1. Táblázatban tüntetjük fel, IC50 érté125 kék formájában. IC50 értéken az -I-endothelin fajlagos kötődésének 50 %-os gátlásához szükséges koncentráció (μΜ) értendő.
» ·
1. Táblázat
Teszt-vegyület;
példa sorszáma ETA IC50 ΕμΜ] ETB IC50 [μΜ]
33 . 0, 01 0, 44
36. 0, 002 0, 65
31. 0, 006 0,85
85. 86, 0 0,02
89. >100 0, 065
105. >100 0,015
III. Endothelin által kiváltott összehúzódások gátlása
izolált patkány aorta gyűrűn
Felnőtt Wistar-Kyoto patkányok mellkasi aortájából 5 mm hosszúságú gyűrűket vágunk ki. Az endotheliumot a belső felület enyne dörzsölésével eltávolítjuk. Minden gyűrűt 37 C-on ml Krebs-Henseleit oldatba merítünk izolált fürdőben, 95 1 oxigén és 5 % széndioxid átvezetése közben. A gyűrűk izometrikus feszítését mérjük. A gyűrűket 3 g előfeszültségre feszítjük. A teszt-vegyülettel vagy hordozóval végzett 10 perces inkubálás után kumulatív dózisokban endothelin-l-et adunk hozzá. A teszt-vegyület aktivitását az jelzi, hogy az antagonista különböző koncentrációinak jelenlétében az endothelin-1 dózis-aktivitás görbe jobbratolódása figyelhető meg. Ez a jobbratolódás (vagy dózis arány, DR) az endothelin-1 antagonista jelenlétében, illetve távollétében mutatott EC5016
-értékei arányának felel meg; az ECso-érték a maximális érték felének megfelelő összehúzódáshoz szükséges endothelin-koncentrációt jelenti.
A teszt-vegyületek aktivitásának mértékéül szolgáló pA2 értéket computer program segítségével, az egyes dózis-aktivitás görbék DR dózis arányából az alábbi egyenlet alapján számítjuk ki:
pA2 = lóg(DR-1)-lóg(antagonista-koncentráció)
Az endothelin EC50 értéke teszt-vegyületek távol létében
0,3 nM.
Az (I) általános képletű vegyüietekkel nyert pA2 értékeket a 2. Táblázatban tüntetjük fel.
2. Táblázat
Teszt-vegyület Dózis-arány
példa sorszáma (jobbra tolódás)
33. 7,4
3 6 . 8,2
Az (I) általános képletű vegyületeket endothelinkötődés gátló hatásuk révén emelkedő frekvenciájú érösszehúzódásokkai társult rendellenességek kezelésére alkalmazhatjuk. E rendellenességek közül példálódzó jelleggel az alábbiakat említjük meg: magasvérnyomás, különösen magas tüdőnyomás és subarachnoid agyvérzés; továbbá koronáriás rendellenességek, szívelégtelenség, vese és miokardiális iskémia, veseelégtelenség, agyi iskémia, agyi infarktus, migrén és Raynaud szindróma. A találmányunk szerinti új vegyületek továbbá az alábbi indikációkban alkalmazhatók: atherosclerosis, restenosis megelőzése balloon által kiváltott vaszkuláris dilatáció esetén, gyulladások, gyomor- és nyombélfekélyek, ulcus cruris, gram-negativ sepszis, sokk, glomerulonephritis, vesekolika, glaukoma, asztma, dialízis, diabéteszes komplikációk kezelése és megelőzése, ciklosporin adagoláskor fellépő komplikációk, és endothelin aktivitással kapcsolatos egyéb rendellenességek.
Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban orálisan, rektálisan, parenterálisan, pl. intravénásán, intramuszkulárisan, szubkutánsan, intratekálisan, transzdermálisan; szublinguálisan vagy opthathalmológiai készítmények alakjában vagy aeroszol formában alkalmazhatjuk. Orális adagolás céljaira előnyösen kapszulákat, tablettákat, szuszpenziókat vagy oldatokat alkalmazhatunk. További előnyös kikészítési formák a kúpok, injekciós oldatok, szemcseppek, kenőcsök, spray oldatok.
Előnyösnek bizonyult az intravénás, intramuszkuláris és orális adagolás. Az (I) általános képletű vegyületek hatékony dózisa az adott hatóanyagtól, a beteg korától és szükségleteitől, és az adagolás módjától függ. A napi dózis általában kb. 0,1 mg/kg testtömeg és kb. 100 mg/kg testtömeg közötti érték. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítmények inért vagy farmakodinámiásan aktív anyagokat is tartalmazhatnak. A tabletták vagy granulák pl. számos kötő-, töltő-, hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmazhatnak. A folyé18 kony készítmények pl. steril vízzel elegyedő oldatok lehetnek. A kapszulák a hatóanyagon kívül töltő- vagy sűrítőanyagokat tartalmazhatnak. A találmányunk szerinti készítmények továbbá ízjavító adalékokat, valamint szokásos tartósító-, stabilizáló-, nedvességmegkötő- és emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változtatására szolgáló sókat, puffereket és más adalékokat tartalmazhatnak.
A fentiekben említett hordozó- és hígítóanyagok szerves vagy szervetlen anyagok lehetnek, pl. víz, zselatin, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, gumiarábikum, polialkilénglikolok stb. A találmányunk szerinti készítmények gyártásánál kizárólag nem-toxikus adjuvánsok alkalmazhatók.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk .
1. példa
a) 2,08 g 3-amino-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 30 ml piridinben oldunk, jéghűtés közben 2,09 g 4-tercier butil-benzolszulfonil-klorid 15 ml toluollal képezett oldatát adjuk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet víz és etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist 2 n sósavval mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Gyanta alakjában 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
b) 4,6 g 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-4-(219
-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észter és 50 ml metanol oldatához szobahőmérsékleten 4 ml 2 n vizes sósavat adunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és híg kálium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 5:1 arányú metílén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában 2,57 g 3-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észtert kapunk.
A kiindulási anyag előállítása:
c) 18,87 ml oxalil-kloridot -20 °C-on 16,95 ml dimetil-formamidhoz adunk. A reakciót -20 °C-on 10 percen át végezzük. Ezután 15,63 g 3,4-dihidroxi-5-nitro~benzoesav-metil-észter 100 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük lassan hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -10 °C és -20 °C között tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd további 5 órán át olajfürdőn 100 °C-on (fürdőhőmérséklet) melegítjük. A sötétszínű reakcióoldatot jegesvízbe öntjük, szobahőmérsékleten etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. Sárga szilárd anyag alakjában 4-klór-3-hidroxi-5-nitro-benzoesav-metil-észtert kapunk, amelyet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használunk fel.
• ·
d) 6,84 g 4-klór-3-hidroxi-5-nitro-benzoesav-metil-észtert 150 ml acetonban oldunk, szobahőmérsékleten egymásután 10,19 g kálium-karbonátot és 11,19 g 2-(2-jód-etoxi)-tetrahidropiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 2:1 arányú hexán/éter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Halványsárga szilárd anyag alakjában 4-klór-3-nitro-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
e) 4,28 g 4-klór-3-nitro-5-[2-(tetrahidropiran~2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 250 ml acetonban oldunk és szobahőmérsékleten 5,0 g kálium-karbonátot és 1,93 g guajakolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd jegesvízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük.
A nyersterméket (6 g) szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 1:1 arányú hexán-éter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Halványsárga por alakjában 4-(2-metoxi-fenoxi)-3-nitro-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
f) 4,3 g 4-(2-metoxi-fenoxi)-3-nitro-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-cxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 250 ml etanol21 bán oldunk, 0,75 g Raney-nikkel katalizátort adunk hozzá és szobahőmérsékleten 3,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldatot forgóbepárlón bepároljuk. Halványsárga szilárd alakjában 3-amino-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
2. példa
2,57 g 3-(4-tercier butil-fenil-szulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észtert ml metanolban oldunk, 19,4 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és a reakcióelegyet 65 °C-on 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet jegesvízbe öntjük, híg sósavval megsavanyítjuk (pH 1) és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot magas vákuumban szárítjuk. Fehér hab alakjában
3- (4-tercier butil-fenil-szulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4- (2-metoxi-fenoxi)-benzoesavat kapunk.
3, példa mg 3-(4-tercier butil-fenil-szulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesavat 5 ml acetonitrilben oldunk, 28 μΐ N-etil-diizopropil-amint, 73 mg benzotriazol-l-il-oxi-trisz/dimetilamino/-fősz fonium-hexafluorofoszfátot és 14 μΐ morfolint adunk hozzá egymásután. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 20:1 arányú me22 tilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában 4-tercier butil-N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-benzolszulfonamidot ka
-púnk.
4. példa
A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 3—(4—
-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav és piperidin reakciójával 4-tercier butil-N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(piperidin-l-karbonil)-fenil]-benzolszulfonamidot állítunk elő.
5. példa
A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav és 2-piridin-2-il-etil-amin reakciójával 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamidot állítunk elő.
6. példa
A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 3—(4—
-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav és amino-ecetsav-benzil-észter reakciójával [3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoil-amino]-ecetsav-benzil-észtert állítunk elő.
7. példa
A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 3—(4—
-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-44 ·
-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav és anilin reakciójával 3-(4-ter cier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-N-fenil-benzamidot állítunk elő. MS: 589,4 (M-H).
8. példa
A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 3—(4—
-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav és amino-acetonitril reakciójával 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-N-(ciano-metil)
-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzamidot állítunk elő.
9. példa
A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 3—(4—
-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav és 2-(dimetilamino-etil)-amin reakciójával 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzamidot állítunk elő.
10. példa
A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav és tercer butil-(2-amino-etil) -karbamát reakciójával tercier butil-[2-[3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi) -benzoilamino] -etil] -karbamátot állítunk elő.
11. példa
A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(4« ·
-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav és 3-pikolil-amin reakciójával
3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-etoxi)-N-piridin-3-il-metil-benzamidot állítunk elő.
12. példa
A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 3—(4—
-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav és benzil-amin reakciójával N-benzil-3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzamidot állítunk elő.
13. példa [3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoil-amino]-ecetsav-benzil-észter lúgos elszappanosításával [3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino) -5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoil-amino] -ecetsavat állítunk elő.
14. példa mg 4-tercier butil-N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi) -5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-benzolszulfonamid, 40 mg 2-piridil-karbonsav-azid és 7 mg p-dimetilamino-piridin 5 ml toluollal képezett oldatát 80 °C-on 2 órán át melegítjük. A toluolt forgóbepárlón eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és 1 n sósav között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatogra25 ί··« · fáijuk és 60:60:3 arányú metilén-klorid/etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 55 mg piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenoxi]-etil-észtert kapunk.
15. példa
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(4
-tercer butil-benzolszulfonamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamid és 2-piridil-karbonsav-azid reakciójával piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(4-tercer butil-benzolszulfonilamino)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(2-piridin-2-il-etil-karbamoil)-fenoxi]-etil-észtert állítunk elő.
16. példa
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon
4-tercier butil-N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5
-(piperidin-1-karbonil)-fenil]-benzolszulfonamid és 2-piridil-karbonsav-azid reakciójával piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-2-(2-metoxi-fenoxi ) -5-(piperidin-1-karbonil)-fenoxi]-etil-észtert állítunk elő.
17. példa
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon
N-benzil-3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzamid és 2-piridil-karbonsav-azid reakciójával piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-benzilkarbamoil-3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-226
-(2-metoxi-fenoxi)-fenoxi]-etil-észtert állítunk elő.
18. példa
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon benzil-3-(4-tercer butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-(benzoil-amino)-acetát és 2-piri dil-karbonsav-azid reakciójával benzil-[3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-(piridin-2-il-karbamoiloxi)-etoxi]-benzoil-amino]-acetátot állítunk elő.
19. példa
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(4 -tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-N-piridin-3-il-metil-benzamid és 2-piridil-karbonsav-azid reakciójával piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-2-(2-metoxi-fenoxi) -5-[(piridin-3-il-metil)-karbamoil]-fenoxi]-etil-észtert állítunk elő.
20. példa
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(4 -tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-N-fenil-benzamid és 2-piridil-karbonsav-azid reakciójával piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-fenil-karbamoil-fenoxi]-etil-észtert állítunk elő.
21. példa
a) 0,417 g 3-amino-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidro piran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 7,5 ml piridinben oldunk, jéghűtés közben 0,395 g 5-izopropil-piridin-2-szulfonil-klorid 3,5 ml toluollal képezett oldatát csepeg tétjük hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet víz és metilén-klorid között megosztjuk, a szerves fázist 1 mólos sósavval, majd 1 mólos kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Gyanta alakjá bán 0,6 g 3-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav -metil-észtert kapunk.
b) 0,6 g 3-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észter és 10 ml metanol oldatához szobahőmérsékleten 1 ml 2 mólos vizes sósavat adunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. Az oldószert fórgóbepárlón eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és híg ká· lium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 5:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában 0,459 g 3-(2-hidroxi-etoxi)-5- (5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észtert kapunk.
22. példa
0,459 g 3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-228
-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észtert ml etanolban oldunk és 3,5 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet másfél órán át 80 °C-on melegítjük. Az elegyet jegesvízbe öntjük, híg sósavval pH 1-re savanyítjuk és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot magas vákuumban szárítjuk. Fehér hab alakjában 0,474 g 3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesavat kapunk.
23. példa mg 3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesavat 5 ml acetonitrilben oldunk, szobahőmérsékleten egymásután 19 μΐ N-etil-diizopropil-amint, 49 mg benztriazol-l-il-oxi-trisz/dimetilamino/foszfonium-hexafluorofoszfátot és 10 μΐ morfolint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, forgóbepárlón betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában
5-izopropil-piridin-2-szulfonsav-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-amdot kapunk.
24. példa
A 23. példában ismertetett eljárással analóg módon 3—(2— -hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav és piperidin reakciójával 5-izopropil-piridin-2-szulfonsav-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi29
-fenoxi)-5-(piperidin-1-karbonil)-fenil]-amidot állítunk elő
25. példa
A 23. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(2 -hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav és 1-metil-piperazin reakciójával 5-izopropil-piridin-2-szulfonsav-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2- (2-metoxi-fenoxi)-5-(4-metil-piperazin-l-karbonil)-fenil]-amidot állítunk elő.
26. példa
A 23. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(2 -hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav és 2,6-dimetil-morfolin reakció jával 5-izopropil-piridin-2-szulfonsav-[5-(2,6-dimetil-morfo lin-4-karbonil)-3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-fenil] -amidot állítunk elő.
27. példa
A 23. példában ismertetett eljárással analóg módon 3—(2· -hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav és 2-piridin-2-il-etil-amin reakciójával 3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-N-(2-piridin-2-il-etil) ·
-benzamidot állítunk elő.
28. példa
A 23. példában ismertetett eljárással analóg módon 3—(2-hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav és piperazin-l-karbonsav-etil30
-észter reakciójával 4-[3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoil]-piperazin-l-karbonsav-etil-észtert állítunk elő.
29. példa
A 23. példában ismertetett eljárással analóg módon 3—(2— -hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav és piperazin-l-karbaldehid reakciójával 5-izopropil-piridin-2-szulfonsav-[5-(4-formil-piperazin-l-karbonil)-3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-fenil] -amidot állítunk elő.
30. példa
A 23. példában ismertetett eljárással analóg módon 3—(2— -hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav és propil-amin reakciójával
3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-N-propil-benzamidot állítunk elő.
31. példa mg 5-izopropil-piridin-2-szulfonsav-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-amid, 36 mg 2-piridil-karbonsav-azid és 5 mg p-dimetilamino-piridin 5 ml toluollal képezett oldatát 135 °C-on (fürdőhőmérséklet) 2 órán át hevítjük. A maradékot etil-acetát és 1 n sósav között megosztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal néhányszor extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában piridil-2-karbaminsav-2-[3-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-2-(2-metoxi-fenoxi) -5-(morfolin-4-karbonil)-fenoxi]-etil-észtert kapunk.
32. példa
A 31. példában ismertetett eljárással analóg módon
5-izopropil-piridin-2-szulfonsav-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(piperidin-1-karbonil)-fenil]-amid és
2-piridil-karbonsav-azid reakciójával piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(piperidin-1-karbonil)-fenoxi]-etil-észtert állítunk elő.
33. példa
A 31. példában ismertetett eljárással analóg módon
5-izopropil-piridin-2-szulfonsav-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(4-metil-piperazin-i-karbonil)-fenilj-amid és 2-piridil-karbonsav-azid reakciójával piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(4-metil-piperazin-l-karbonil)-fenoxi]-etil-észtert állítunk elő.
34. példa
A 31. példában ismertetett eljárással analóg módon
5-izopropil-piridin-2-szulfonsav-[5-(2, 6-dimetil-morfolin-4-karbonil)-3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-fenil]-amid és 2-piridil-karbonsav-azid reakciójával piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-karbonil)-3-(532
-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-2-(2-metoxi-fenoxi)-fenoxi]-etil-észtert állítunk elő.
35. példa
A 31. példában ismertetett eljárással analóg módon
3- (2-hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamid és 2-piridil-karbonsav-azid reakciójával piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(5-izopropil-piridin-2-szülfőnilamíno)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(2-piridin-2-il-etil-karbamoil)-fenoxi]-etil-észtert állítunk elő.
36. példa
A 31. példában ismertetett eljárással analóg módon
4- [3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoil]-piperazin-l-karbonsav-etil-észter és 2-piridil-karbonsav-azid reakciójával 4-[3-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-(piridin-2-il-karbamoiloxi)-etoxi]-benzoil]-piperazin-1-karbonsav-etil-észtert állítunk elő.
37. példa
A 31. példában ismertetett eljárással analóg módon
5- izopropil-piridin-2-szulfonsav-[5-(4-formil-piperazin-l-karbonil)-3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-fenil]-amid és 2-piridil-karbonsav-azid reakciójával piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(4-formil-piperazin-l-karbonil)-3-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-2-(2-metoxi-fenoxi)-fenoxi]-etil-észtert állítunk elő.
példa
a) 1,04 g 3-amino-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 30 ml piridinben oldunk, majd jéghűtés közben 1,1 g benzo[1,3]dioxol-5-szulfonil-klorid 10 ml toluollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd jég és 3 mólos sósav elegyébe öntjük. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Gyanta alakjában 3-(benzo[1,3]dioxol-5-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-i1-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
b) 1,5 g 3-(benzo[1,3]dioxol-5-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észter és 50 ml metanol oldatához szobahőmérsékleten ml 5 mólos vizes sósavat adunk és az oldatot szobahőmérsékleten további 2,5 órán át keverjük. Az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és 2 n kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk. A nyersterméket (1,7 g) szilikagélen kromatografáljuk és 8:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 3-(benzo[1,31dioxo1-5-szulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi -fenoxi)-benzoesav-metil-észtert kapunk.
39. példa
1,17 g 3-(benzo[1,3]dioxol-5-szulfonilamino)-5-(2• ·
-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észtert ml metanolban oldunk és 9 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd jegesvízbe öntjük, híg sósavval pH 1-re savanyítjuk és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot magas vákuumban szárítjuk. Fehér hab alakjában 3-(benzo[1,3]dioxol-5-szulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesavat kapunk.
40. példa mg 3-(benzo[1,3]dioxol-5-szulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesavat 5 ml acetonitrilben oldunk, szobahőmérsékleten egymásután 19 μΐ N-etil-diizopropil-amint, 49 mg benzotriazol-l-il-oxi-tris/dimetilamino/foszfonium-hexafluorofoszfátot és 10 μΐ morfolint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, az elegyet etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában benzo[1,3]dioxol-5-szulfonsav-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-amidot kapunk.
41. példa
A 40. példában ismertetett eljárással analóg módon
3-(benzo[1,3]dioxo1-5-szulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-435
-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav és 1-etoxikarbonil-piperazin reakciójával N4-[3-benzo[1,3]dioxol-5-szulfőni1amino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoil]-piperazin-1-karbonsav-etil-észtert állítunk elő.
42. példa
A 40. példában ismertetett eljárással analóg módon
3-(benzo[1,3]dioxo1-5-s zulfőni1amino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4
-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav és izobutil-amin reakciójával
3-(benzo[1,3]dioxol-5-szulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-N
-izobutil-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzamidot állítunk elő.
43. példa
A 40. példában ismertetett eljárással analóg módon
3-(benzo[1,3]dioxo1-5-szülfőni1amino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4
-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav és izopropil-amin reakciójával
3-(benzo[1,3]dioxo1-5-s zulfőni1amino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-N-izopropil-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzamidot állítunk elő.
44. példa
A 40. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(benzo[1,3]dioxo1-5-szül főni1amino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4 -(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav és etanol-amin reakciójával 3-(benzo[1,3]dioxol-5-szülfőni1amino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-N-(2-hidroxi-etil)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzamidot állítunk elő.
45. példa mg 3-(benzo[1,3]dioxol-5-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észter, 44 mg 2-piridil-karbonsav-azid és 5 mg • · p-dimetilamino-piridin 5 ml toluollal képezett oldatát 110 °C-on (fürdőhőmérséklet) másfél órán át melegítjük. A ma radékot etil-acetát és 1 n sósav között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal néhányszor extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kro matografáljuk és 210:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 3-benzo[1.3] -dioxol-5-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-(piridin-2-il-karbamoiloxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk .
46. példa
A 45. példában ismertetett eljárással analóg módon benzo[1,3]dioxol-5-szulfonsav)-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2- (2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-amid és 2-piridil-karbonsav-azid reakciójával piridin-2-il-karbaminsav-2- [3-(benzo[1,3]dioxo1-5-szülfőni1amino)-2-(2-metoxi-fenoxi) -5-(morfolin-4-karbonil)-fenoxi]-etil-észtert állítunk elő.
47. példa
A 45. példában ismertetett eljárással analóg módon
4-[3-(benzo[1,3]dioxo1-5-szülfőni1amino)-5-(2-hidroxi-etoxi)
-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoil]-piperazin-1-karbonsav-etil-ész tér és 2-piridil-karbonsav-azid reakciójával 4-[3-(benzo[1.3] dioxol-5-szülfőni 1amino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-(piri din-2-il-karbamoiloxi)-etoxi]-benzoil]-piperazin-l-karbonsav
-etil-észtert állítunk elő.
• ·
48. példa
A 45. példában ismertetett eljárással analóg módon
3-(benzo[1,3]dioxol-5-szulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-N·
-izobutil-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzamid és 2-piridil-karbonsav-azid reakciójával piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(benzo[1.3] dioxo1-5-szül főni1amino)-5-izobutilkarbamoil-2-(2-metoxi-fenoxi)-fenoxi ]-etil-észtert állítunk elő.
49. példa
A 45. példában ismertetett eljárással analóg módon
3-(benzo[1,3]dioxol-5-szulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-N-izopropil-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzamid és 2-piridil-karbonsav-azid reakciójával piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(benzo[1.3] dioxol-5-s zul f onila-mino ) -5-i zopropilkarbamoil-2- (2-metoxi-fenoxi )-fenoxi ]-etil-észtert állítunk elő.
50. példa
a) 2,14 g 3-amino-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 30 ml piridin ben oldunk, jéghűtés közben 1,488 g 4-metoxi-benzolszulfonil -klorid 10 ml metanollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, reakcióelegyet jég és 3 mólos sósav elegyébe öntjük, a termé két etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Gyan ta alakjában 3-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metii-észtert kapunk.
b) 2,17 g 3-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(2-metoxi • ·
-fenoxi)-5-[2-tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észter és 10 ml metanol oldatához szobahőmérsékleten ml 5,5 mólos vizes sósavat adunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten további 5 órán át keverjük. Az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és 2 n kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 3—(2— -hidroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi) -benzoesav-metil-észtert kapunk.
51. példa
0,88 g 3-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 10 ml metanolban oldunk, 7 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és a reakcióelegyet másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet jegesvízbe öntjük, híg sósavval pH 1 értékre savanyítjuk és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot magas vákuumban szárítjuk. Fehér hab alakjában 0,75 g 3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesavat kapunk.
52. példa mg 3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino) -4- (2-metoxi-fenoxi) -benzoesavat 5 ml acetonitrilben • ·
oldunk, szobahőmérsékleten egymásután 19 μΐ N-etil-diizopropil-amint, 49 mg benzotriazol-l-il-oxi-trisz/dimetilamino/-foszfonium-hexafluorofoszfátot és 10 μΐ morfolint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 30:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában N- [3- (2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-4-metoxi-benzolszulfonamidot kapunk.
53. példa
650 mg 3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észter, 45 mg
2-piridil-karbonsav-azid és 5 mg p-dimetilamino-piridin 5 ml toluollal képezett oldatát 110 °C-on (szobahőmérséklet) egy órán át keverjük. A maradékot etil-acetát és 1 n sósav között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal többször extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/eti1-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 3-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-(2-piridin-2-il-karbamoiloxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
54. példa
Az 53. példában ismertetett eljárással analóg módon
Ν-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-4-metoxi-benzolszulfonamid és 2-piridil-karbonsav-azid reakciójával piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenoxi]-etil-észtert állítunk elő.
55, példa
a) 0,626 g 3-amino-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 30 ml piridinben oldunk, jéghűtés közben 0,593 g 4-metilszulfanil-benzolszulfoni/l-klorid 10 ml toluollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet jég és 3 mólos sósav elegyébe öntjük és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Sárga olaj alakjában 4-(2-metoxi-fenoxi)-3-(4-metilszulfanil-benzolszulfonilamino)-5-[2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
b) 0,91 g 4-(2-metoxi-fenoxi)-3-(4-metilszulfanil-benzolszulfonilamino)-5-[2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észter és 30 ml metanol oldatához 0 °C~on ml 5,5 mólos vizes sósavat adunk és az oldatot 0 °C-on további egy órán át keverjük. Az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és 2 n kálium-hidrogén- karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk • · és 7:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában 3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil-benzolszulfonilamino)-benzoesav-metil-észtert kapunk.
56. példa
0,78 g 3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil-benzoIszulfonilamino)-benzoesav-metil-észtert ml metanolban oldunk, 9 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és a reakcióelegyet másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet jegesvízbe öntjük, híg sósavval megsavanyítjuk (pH 1) és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a terméket magasvákuumban szárítjuk. Fehér hab alakjbáan 0,79 g 3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil-benzolszulfonilamino)-benzoesavat kapunk.
57, példa mg 3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil-benzolszulfonilamino)-benzoesavat 15 ml acetonitrilben oldunk, szobahőmérsékleten egymásután 29 μΐ N-etil-diizopropil-amint, 75 mg benzotriazol-l-il-oxi-trisz/dimetilamino/-foszfonium-hexafluorofoszfátot és 14 μΐ morfolint adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Az elegyet etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografálljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk.
• ·
Fehér hab alakjában 71 mg N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-4-metilszulfanil-benzolszulfonamidot kapunk.
58. példa
Az 57. példában ismertetett eljárással analóg módon
3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil-benzolszulfonilamino)-benzoesav és 1-etoxikarbonil-piperazin reakciójával 4-[3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil-benzolszulfonilamino)-benzoil]-piperazin-1-karbonsav-etil-észtert állítunk elő.
59. példa mg N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-4-metilszulfanil-benzolszulfonamid, 48 mg 2-piridin-karbonsav-azid és 5 mg p-dimetilamino-piridin 15 ml toluollal képezett oldatát 110 °C-on (fürdőhőmérséklet) órán át melegítjük. A maradékot metilén-klorid és 1 n sósav között megosztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal néhányszor extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 30:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakj ában piridin-2-il-karbaminsav-2-[2-(2-metoxi-fenoxi)-3-(4-metilszulfanii-benzolszulfonamino)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenoxi]-etil-észtert kapunk.
60. példa
Az 59. példában ismertetett eljárással analóg módon • · ·· ·J<
• ·- ·»·» »··· • « 4 * »
4-[3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil-benzolszulfonilamino)-benzoil]-piperazin-l-karbonsav-etii-észter és 2-piridil-karbonsav-azid reakciójával 4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-3-(4-metilszulfanil-benzolszulfonilamino)-5-[2-piridin-2-il-karbamoiloxi)-etoxi]-benzoi]-piperazin-l-karbonsav-etil-észtert állítunk elő.
61. példa
a) 1,04 g 3-amino-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 30 ml piridinben oldunk, jéghűtés közben 0,953 g 4-metil-benzolszulfonil-klorid 10 ml toluollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet jég és 3 mólos sósav elegyébe öntjük, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Sárga szilárd anyag alakjában 4-(2-metoxi-fenoxi)-3-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-5-(toluol-4-szulfonilamino)-benzoesav-metil-észtert kapunk.
b) 1,42 g 4-(2-metoxi-fenoxi)-3-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-5-(toluol-4-szulfonilamino)-benzoesav-metil-észter és 50 ml metanol oldatához szobahőmérsékleten 3 ml
5,5 mólos vizes sósavat adunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten további 5 órán át keverjük. Az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és 2 n kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatogra44 ·»*· · «»« · ···· * «ο 4 · 4 *···»* • · · · « «· · · » « ·· *· * · faljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában 1,15 g 3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-(toluol-4-szulfonilamino)-benzoesav-metil-észtert kapunk.
62. példa
1,069 g 3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-(toluol-4-szulfonilamino)-benzoesav-metil-észtert 50 ml metanolban oldunk, 11 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, híg sósavval megsavanyítjuk (pH 1) és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a szilárd anyagot magas vákuumban szárítjuk. Fehér hab alakjában 3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-(toluol-4-szulfonilamino)-benzoesavat kapunk.
63. példa mg 3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-(toluol-4-szulfonilamino)-benzoesavat 5 ml acetonitrilben oldunk, szobahőmérsékleten egymásután 29 μΐ N-etil-diizopropil-amint, 75 mg benzotriazol-l-il-oxi-trisz/dimetilamino/-foszfonium-hexafluorofoszfátot és 14 μΐ morfolint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékelten 16 órán át keverjük, etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 30:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában mg N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-4-metil-benzolszulfonamidot kapunk.
64. példa mg 3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-(toluol-4-szulfonilamino)-benzoesav-metil-észter, 51 mg 2-piridil-karbonsav-azid és 5 mg p-dimetilamino-piridin 5 ml toluollal képezett oldatát 110 °C-on (fürdőhőmérséklet) egy órán át melegítjük. A maradékot etil-acetát és 1 n sósav között megosztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal néhányszor extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 12:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 4-(2-metoxi-fenoxi)-3-[2-(piridin-2-il-karbamoiloxi)-etoxi]-5-(toluol-4-szulfonilamino)-benzoesav-metil-észtert kapunk.
65. példa
A 64. példában ismertetett eljárással analóg módon
N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-4-metil-benzolszulfonamid és 2-piridil-karbonsav-azid reakciójával piridin-2-il-karbaminsav-2-[2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-3-(toluol-4-szulfonilamino)-fenoxi]-etil-észtert állítunk elő.
66. példa
a) 3-amino-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 20 ml toluol és 30 ml piridin elegyében oldunk, majd jéghűtés köz46 ben 1,05 g 4-tercier butil-benzolszulfonil-klorid 30 ml toluollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, jég és 3 mólos sósav elegyébe öntjük és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Sárga szilárd anyag alakjában 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
b) 1,62 g 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észter és 30 ml metanol oldatához szobahőmérsékelten 3,5 ml 5,5 mólos sósavat adunk és az oldatot szobahőmérsékleten további 3,5 órán át keverjük. Az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és 2 n kálium-hidrogén-karbonát-oldattál mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Ily módon 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino) -4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-(2-hidroxi-etoxi)-benzoesav-metil-észtert kapunk.
A kiindulási anyag előállítása
c) 3,59 g 4-klór-3-nitro-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 200 ml acetonban oldunk, szobahőmérsékleten egymásután 4,14 g kálium-karbonátot és 1,9 g
2-klór-5-metoxi-fenolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd jegesvízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A nyersterméket (5,5 g) szilikagélen flash-kromatografáljuk és 1:1 arányú hexán/éter eleggyel eluáljuk. Halványsárga por alakjában 3,5 g 4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-nitro-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
d) 3,5 g 4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-nitro-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 150 ml metanolban oldunk, 0,5 g Raney-nikkel katalizátort adunk hozzá és szobahőmérsékleten másfél órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet forgóbepárlón bepároljuk. Halványsárga szilárd anyag alakjában 3-amino-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxij-etoxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
67. példa
1,13 g 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-(2-hidroxi-etoxi)-benzoesav-metil-észtert 30 ml metanolban oldunk és 6 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő' alkalmazása mellett forraljuk, jegesvízbe öntjük és híg sósavval megsavanyítjuk (pH 1). A terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket magas vákuumban szárítjuk. Fehér kristályos szilárd anyag alakjában 3-(4-ter cier butil-benzolszulfonilamino)-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-(2-hidroxi-etoxi)-benzoesavat kapunk.
68. példa mg 3-(4-teraer butil-benzolszulfonilamino)-4-(2-klór
-5-metoxi-fenoxi)-5-(2-hidroxi-etoxi)-benzoesavat 5 ml aceto nitrilben oldunk, szobahőmérsékleten egymásután 1 μΐ N-etil-diizopropil-amint, 49 mg benzotriazol-l-il-oxi-trisz/dimetilamino/-foszfonium-hexafluorofoszfátot és 10 μΐ morfolint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fá zist nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában 63 mg 4-tercier butil-N-[2-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(mórfölin-4-karbonil)-fenil]-benzolszulfonamidot kapunk.
69. példa
A 68. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(4· -tercier butil-benzolszulfonilamino)-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi) -5-(2-hidroxi-etoxi)-benzoesav és anilin reakciójával
3- (4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-(2-hidroxi-etoxi)-N-fenil-benzamidot állítunk elő
70. példa mg 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-(2-hidroxi-etoxi)-benzoesav-metil49
-észter, 22 mg 2-piridil-karbonsav-azid és 2 mg p-dimetilamino-piridin 5 ml toluollal képezett oldatát 110 °C-on (fürdőhőmérséklet) másfél órán át melegítjük. A maradékot etil-acetát és 1 n sósav között megosztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal néhányszor extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 10:1 aárnyú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-[2-(piridin-2-il-karbamoil-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
71. példa
A 70. példában ismertetett eljárással analóg módon
4-tercier butil-N-[2-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-benzolszulfonamid és
2-piridil-karbonsav-azid reakciójával piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-2-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenoxi]-etil-észtert állítunk elő.
72, példa
a) 1,12 g 3-amino-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 20 ml toluol és 30 ml piridin elegyében oldunk és jéghűtés közben 1,05 g 5-izopropil-piridin-2-szulfonil-klorid 30 ml toluollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd jég és 3 mólos sósav elegyébe öntjük. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Sárga szilárd anyag alakjában 4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
b) 2,0 g 4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észter és 10 ml metanol oldatához szobahőmérsékleten 5 ml 5,5 mólos vizes sósavat adunk és az oldatot szobahőmérsékleten további egy órán át keverjük. Az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és 2 n kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk. A nyersterméket sziiikagélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eiuáljuk. Ily módon 4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-benzoesav-metil-észtert kapunk.
73. példa
0,905 g 4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5- (5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-benzoesav-metilésztert 10 ml metanolban oldunk és 6,7 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd jegesvízbe öntjük és híg sósavval megsavanyítjuk (pH 1). A terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot magas vákuumban szárítjuk. Fehér kristályos szilárd anyag alakjában 1,05 g 4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxietoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-benzoesavat kapunk.
74. példa mg 4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonílamino)-benzoesavat 5 ml acetonitrilben oldunk, majd szobahőmérsékleten egymásután 19 μΐ N-etil-diizopropil-amint, 49 mg benzotriazol-l-il-oxi-(dimetilamino)-hexafluorofoszfátot és 10 μΐ morfolint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 25:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában 60 mg 5-izopropil-piridin-2-szulfonsav-[2-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-amidot kapunk.
75. példa mg 4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-benzoesav-metil-észter, 44 mg 2-piridil-karbonsav-azid és 4 mg p-dimetilamino-piridin 5 ml toluollal képezett elegyét 110 °C-on (fürdőhőmérséklet) egy órán át melegítjük. A maradékot etil-acetát és 1 n sósav között megosztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal többször extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk. A • · nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-5-[2-(piridin-2-il-karbamoiloxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
76. példa
A 75. példában ismertetett eljárással analóg módon 5-izopropil-piridin-2-szulfonsav-[2-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3- (2-hidroxi-etoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-amid és
2-piridil-karbonsav-azid reakciójával piridin-2-il-karbaminsav-2-[2-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenoxi]-etil-észtert állítunk elő.
77. példa
a) 135 mg 3-amino-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 3 ml piridinben oldunk, jéghűtés közben 111 mg 4-metoxi-benzolszulfonil-klorid 11 ml toluollai képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd jég és 3 mólos sósav elegyébe öntjük. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Hab alakjában 4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
b) 88 mg 4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-ben53 zoesav-metil-észter és 5 ml metanol oldatához szobahőmérsékleten 1 ml 5,5 mólos vizes sósavat adunk. Az oldatot szobahő mérsékleten további másfél órán át keverjük. Az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és 2 n kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A. szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk, a nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Ilymódon 4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-benzoesav-metil-észtert kapunk.
78. példa
A 73. példában ismertetett eljárással analóg módon
4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-benzoesav-metil-észter 1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal történő elszappanosításával 4-(2-klór
-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzolszul fonilamino)-benzoesavat állítunk elő.
79. példa
A 74. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-(2
-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino) -benzoesav és anilin kondenzációjával 4-(2·
-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino) -N-fenil-benzamidot állítunk elő.
80. példa
A 77. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-amino-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-254
-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert benzo[1,3]dioxol-5-szulfonil-kloriddal kondenzálunk, a kapott 3-(benzo[1,3]dioxol-5-szulfonilamino)-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 5,5 mólos sósavval történő kezeléssel 3-(benzo[1,3]dioxol-5-szulfonilamino)-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-(2-hidroxi-etoxi)-benzoesav-metil-észterré alakítjuk.
81. példa
A 73. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(benzo[1,3]dioxo1-5-szülfőni1amino)-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi )-5-(2-hidroxi-etoxi)-benzoesav-metil-észter 1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal végzett elszappanosításával 3-(benzo[1,3]dioxol-5-szülfőnilamino)-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-(2-hidroxi-etoxi)-benzoesavat állítunk elő.
82. példa
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(benzo[1,3]dioxol-5-szulfonilamino)-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-(2-hidroxi-etoxi)-benzoesavat anilinnel kondenzálunk és ily módon 3-(benzo[1,3]dioxol-5-szulfonilamino)-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-(2-hidroxi-etoxi)-N-fenil-benzamidot állítunk elő.
83. példa
A 77. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-amino-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 4-trifluormeti1-benzolszulfonil-kloriddal kondenzálunk, majd a kapott 4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-[2-(tétrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-555
-(4-trifluormetil-benzolszulfonilamino)-benzoesav-metil-észtert 5,5 mólos sósavval történő kezeléssel 4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-trifluormetil-benzolszulfonilamino)-benzoesav-metil-észterré alakítjuk.
84. példa
A 73. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-trifluormetil-benzolszulfonilamino)-benzoesav-metil-észter 1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal végzett lúgos elszappanosításával
4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-trifluor* metil-benzolszulfonilamino)-benzoesavat állítunk elő.
85. példa
A 74. példában ismertetett eljárással analóg módon 4—(2—
-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-trifluormetil-benzolszulfonilamino) -benzoesavat anilinnel történő kondenzálással 4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-trifluormetil-benzolszulfonilamino)-benzamiddá alakítunk .
86. példa
a) 0,35 g 3-amino-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 10 ml piridinben oldunk, jéghűtés közben 0,312 g 4-tercer butil-benzolszulfonil-klorid és 3 ml toluol oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, jég és 3 mólos sósav elegyébe öntjük, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, 'a szerves fázist 2 mólos kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Szilárd anyag alakjában 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
b) 0,566 g 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észter és 7 ml metanol oldatához szobahőmérsékleten 5 ml 5,5 mólos vizes sósavat adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten további egy órán át keverjük. Az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és 2 n vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 50:1 arányú metilén-klorid/aceton eleggyel eluáljuk. 0,113 g 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino) -5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észtert kapunk.
A kiindulási anyag előállítása:
c) 3,57 g 4-klór-3-nitro-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 100 ml acetonban oldunk, majd szobahőmérsékleten 4,15 g kálium-karbonátot és 2,82 ml
3-metoxi-fenolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd jegesvízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist %-os nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A nyersterméket (5,5 g) szilikagélen végzett flash-kro57 matografálással és 1:1 arányú hexán/éter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Halványsárga por alakjában 3-nitro-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
d) 3,5 g 3-nitro-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-[3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-bentzoesav-metil-észtert 100 ml metanolban oldunk, 0,5 g Raney-nikkel katalizátort adunk hozzá és szobahőmérsékleten 1 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldatot forgóbepárlón betöményítjük. Halványsárga szilárd anyag alakjában 3-amino-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
87. példa
A 73. példában ismertetett eljárással analóg módon
3- (4-tercier butil-benzolszulfonilammo) -5- (2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észter 1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal végzett elszappanosításával 3- (4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesavat állítunk elő.
88. példa
A 74. példában ismertetett eljárással analóg módon
3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesavat morfolinnal végzett kondenzációval 4-tercier butil-N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(3-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-benzolszulfonamiddá alakítunk.
• ·
89. példa
A 74. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5- (2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesavat anilinnel végzett kondenzációval 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-N-fenil-benzamiddá alakítunk .
90. példa
A 74. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesavat 2-amino-bifenillel végzett kondenzációval 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino) -5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-N-bifeni 1-2-il-benzamiddá alakítunk.
91. példa
A 74. példában ismertetett eljárással analóg módon
3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesavat anizidinnel végzett kondenzációval 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-N-(3-metoxi-fenil)-benzamiddá alakítunk.
92. példa
A 74. példában ismertetett eljárással analóg módon
3- (4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesavat L-leucin-metil-észterrei végzett kondenzációval metil-2-[3-(4-tercier butil59
-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi) -benzoil-amino]-4-metil-pentanoáttá alakítunk.
93. példa
A 74. példában ismertetett eljárással analóg módon
3- (4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesavat 3,4-metiléndioxi-anilinnel végzett kondenzációval N-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzamiddá alakítunk.
94. példa
37,5 mg metil-2-[3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino) -5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoilamino]-4-metil-pentanoátot 5 ml metanolban oldunk, szobahőmérsékleten
0,23 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és szobahőmérsékleten egy órán át, majd 60 C-on 3,5 órán keresztül keverjük. Az oldatot jegesvízbe öntjük, a pH-t híg sósavval 1-re állítjuk be és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk és a maradékot magas vákuumban szárítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 2-[3-(4-tercier buti 1-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoil-amino]-4-metil-pentánsavat kapunk.
95. példa
A 75. példában ismertetett eljárással analóg módon
3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észter és 2-piridil-karbonsav-azid reakciójával 3-(4-tercier bútil-benzoi60 szulfonilamino)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-[2-(piridin-2-il-karbamoiloxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert állítunk elő.
96. példa
A 75. példában ismertetett eljárással analóg módon
4-tercier butil-N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(3-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil1-benzolszulfonamid és 2-piridil-karbonsav-azid reakciójával piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-2-(3-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenoxi]-etil-észtert állítunk elő.
97. példa
A 75. példában ismertetett eljárással analóg módon
3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-N-(3-metoxi-fenil)-benzamid és
2- piridil-karbonsav-azid reakciójával piridin-2-il-karbaminsav-2-(3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-2-(3-metoxi-fenoxi)-5-(3-metoxi-fenil-karbamoil)-fenoxi]-etil-észtert állítunk elő.
98. példa
A 75. példában ismertetett eljárással analóg módon
3- (4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-N-fenil-benzamid és 2-piridil-karbonsav-azid reakciójával piridin-2-il-karbaminsav-2-[3- (4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-2-(3-metoxi-fenoxi)-5-fenil-karbamoil-fenoxi]-etil-észtert állítunk elő.
99. példa
A 86. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-amino-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)61
-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 4-metoxi-benzolszulfonil-kloriddal kondenzálunk, majd a kapott 3-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 5,5 mólos sósavval történő kezeléssel 3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észterré alakítjuk .
100. példa
A 73. példában ismertetett eljárással analóg módon
3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észter i mólos nátrium-hidroxid-oldattai végzett elszappanosífásával 3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(3-metoxi-fenoxi )-benzoesavat állítunk elő.
101. példa
A 74. példába ismertetett eljárással analóg módon
3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesavat anilinnel történő kondenzálással
3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(3-metoxi-fenoxi)-N-fenil-benzamiddá alakítunk.
102. példa
A 75. példában ismertetett eljárással analóg módon
3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(3-metoxi-fenoxi)-N-fenil-benzamid és 2-piridil-karbonsav-azid reakciójával piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-2-(3-metoxi-fenoxi)-5-fenil-karbamoil-fenoxi ] -etil-észtert állítunk elő.
• · • ·
103. példa
A 86. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-amino-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 4-metil-szulfanil-benzolszulfonil-kloriddal kondenzálunk, majd a kapott 4-(3-metoxi-fenoxi)-3-(4-metilszulfanil-benzolszulfonilamino)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 5,5 mólos sósavval történő kezeléssel 3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil-benzolszulfonilamino)benzoesav-metil-észtérré alakítjuk.
104. példa
A 73. példában ismertetett eljárással analóg módon
3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil-benzolszulfoniiamino)-benzoesav-metil-észter 1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal történő elszappanosífásával 3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil-benzolszulfonilamino)-benzoesavat állítunk elő.
105. példa
A 74. példában ismertetett eljárással analóg módon
3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil-benzolszulfonilamino)-benzoesav és anilin kondenzációjával
3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil-benzolszulfonil-amino)-benzamidot állítunk elő.
106. példa
A 18. példában ismertetett eljárással analóg módon [3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi) -5-[2-(piridin-2-il-karbamoiloxi)-etoxi]-benzoilamino]63
-ecetsav-benzil-észtert metanolban palládium/szén katalizátor jelenlétében normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk és ily módon [3- (4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-(piridin-2-il-karbamoiloxi)-etoxi]-benzoilamino]-ecetsavat állítunk elő.
107, példa
290 mg p-tercier butil-N-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3-(o-metoxi-fenoxi)-6-metil-4-piridil]-benzolszulfonamid, 341 mg jód-etanol, 362 mg ezüst-karbonát és 25 ml toluol elegyét 100 °C-on 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben 4 óra után további 150 mg jód-etanolt adunk hozzá. Ά reakcióelegyet szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk és 10 2 metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. 110 mg amorf tiszta p-tercier butii-N-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3-(o-metoxi-fenoxi)-6-metil-4-piridil]-benzolszulfonamidot kapunk.
MS spektrum: Mt/e = 486.
IR spektrum: sávok 3211, 2963, 1600, 1498, 1339, 1252, 839,
751 cm_1-nél.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
3-amino-krotonitrilt etil-magnézium-kloriddal, majd o-metoxi-fenoxi-acetil-kloriddal reagáltatunk, a kapott 3-(o-metoxi-fenoxi-acetil-amino)-krotonitrilt dioxánban 100 A-on nátrium-amiddal ciklizáljuk. A kapott 2-hidroxi-3-(o-metoxi-fenoxi)-4-amino-6-metil-piridint piridinben 100 :'C-on 4-tercier butil-benzolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott 2-(p-tercier butil-fenilszulfoniloxi)-3-(o-metoxi-fen64 oxi)-4-(p-tercier butil-fenilszulfonamido-6-metil-piridint etanolban végzett nátrium-hidroxidos kezeléssel amorf p-tercier butil-N-[2-(2-hidroxi)-3-(o-metoxi-fenoxi)-6-metil-4-piridil]-benzolszulfonamiddá alakítjuk.
MS spektrum: Mt/e = 442.
NMR spektrum: 1,29 (S) (9H, -C(CH3)3); 2,21 (5,6-metil);
4,01 (s, OCH3).
1C8, példa
A 107. példában ismertetett eljárással analóg módon p-tercier butil-N-[2-(2-hidroxi)-3-(3-metoxi-fenoxi) -6-metil-4-pirídil]-benzoiszulfonamidból 122 mg tiszta p-tercier butil-N- (2-(2-hidroxi-etoxi)-3-(3-metoxi-fenoxi)-6-metil-4-piridi11-benzolszuifonamidot állítunk elő. Op.: 138-139 C (acetor./hexán5 .
IR spektrum: sávok 3259, 2963, 1601, 1490, 1340, 1177, 836,
5i cm’^-riél .
A kiindulási anyagot a 107. példában leírt módon, m-metoxi-fenoxi-acetil-klcrid felhasználásával állítjuk elő. MS spektrum: Mt/e = 442.
NMR spektrum: 1,32 (5,9H, -C(CH3)3); 2,09 (s, 3H, 6-metil);
3,75 (s, 3H, OCH3).
119, példa
A 107. példában ismertetett eljárással analóg módon 200 mg o-tercier búti1-N-[2-(2-hidroxi)-benzolszulfonamidból 163 mg tiszta 4-tercier butil-N-[2-(2-hidroxi-etoxi )-3-(2-metoxi-fenoxi)-6-fenil-pirid-4-i1]-benzolszulfonamidot állítunk elő.
« ·
IR spektrum: sávok 2964, 1597, 1339, 1168, 1100,
750 cm_1-nél.
A kiindulási anyagot a 107. példában ismertetett eljárással analóg módon, 3-amino-3-fenil-akrilnitril és o-metoxi -fenoxi-acetil-klorid felhasználásával állítjuk elő.
MS spektrum: mt/e = 308.
IR spektrum: sávok 3442, 1617, 1499, 1251, 1217, 771 cm-1
-nél.
110. példa
A 107. példába ismertetett eljárással analóg módon 500 mg N-[2-(2-hidroxi)-3-(2-metoxi-fenoxi)-6-metil-piridin-4-ilj-5-izopropil-piridin-2-szulfonamidból 194 mg tiszta amorf N-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3-(2-metoxi-fenoxi)-6-metil-piridin-4-ί1]-5-izopropil-piridin-2-szulfonamidot állítunk elő IR spektrum: sávok 3201, 2930, 1601, 1498, 1253, 1180, 847,
750 citfné 1 .
A. kiindulási anyagot az 1. példában ismertetett eljárás sál analóg módon, 5-izopropil-piridil-2-szulfonil-klorid fel használásával állítjuk elő.
MS spektrum: Mt/e = 429.
111. példa mg N- [2- (2-hidroxi-etoxi)-3-(2-metoxi-fenoxi)-6-metil-piridin-4-il]-5-izopropil-piridin-2-szulfonamid, 43 mg píridin-2-karbonsav-azid, 10 ml toluol és 10 mg 4-dimetilami no-piridin elegyét 90 percen át visszafolyató hűtő alkalmazó sa mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, vízzel mossuk, magnézi • · um-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. 96 mg tiszta amorf piridin-2-il-karbaminsav-2-[4-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-3-(2-metoxi-fenoxi)-6-metil-piridin-2-il-oxi]-etil-észtert kapunk.
MS spektrum: Mt/e = 594.
IR spektrum: sávok 2963, 1734, 1596, 1438, 1181, 847 cm-1-nél.
112. példa
A 111. példában ismertetett eljárással analóg módon 40 mg 4-tercier butil-N-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3-(2-metoxi-fenoxi)-6-fenil-piridi-4-il]-benzolszulfonamidból 33 mg tiszta amorf piridin-2-il-karbaminsav-2-[4-(4-tercer butil-benzolszulfor.amino) -3- (2-metoxi-fenoxi) -6-fenil-piridin-2-il-oxi] -etil-észtert állítunk elő.
MS spektrum: Mt/e = 668.
IR spekrrum: sávok 2964, 1735, 1596, 1439, 1169, 777 cm_±-néi .
113. példa
280 mg 4-tercier butil-N-[3-(2-tetrahidropiraniloxi-etox.i )-2-(2-metoxi-fenoxi )-feni 11-benzol szül fonamid és 1,0 g p—toluolszulfonsav 20 ml metanollal képezett oldatát szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük. A termék izolálása céljából az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-klorid és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, a szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
* * ·» * «» · « κ » · · '
A maradékot aceton-hexán elegyből átkristályosítjuk. 170 mg tiszta 4-tercier butil-N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fen.oxi)-fenil]-benzolszulfonamidot kapunk, op.: 131-132 °C. IR spektrum: sávok 3496, 2967, 1507, 1499, 1335, 1168, 750 cm_1-nél.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,42 g 2-klór-3-(2-tetrahidropiraniloxi-etoxi)-nitro-benzol, 188 mg nátrium-hidroxid, 700 mg guajakol és 200 mg rézpor 15 ml dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét 100 °C-on 12 órán át melegítjük. A reakcióelegy szokásos feldolgozása és kromatográfálás után 1,0 g tiszta 2-(2-metoxi-fenoxi)-3-(2-tetrahidropiraniloxi-etoxi)-nitro-benzolt kapunk, MS spektrum: Mt/e = 359. A terméket etanolban Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel redukáljuk és ily módon 2-(2-metoxi-fenoxi)-3-(2-tetrahidropiraniloxi-etoxi)-anílint kapunk,
IR sávok 3369, 2942, 1623, 1327, 870 cnb^-nél. A kapott terméket szobahőmérsékleten piridin/toluol elegyben p-tercier butil-benzolszulfonil-kloriddal történő reagáltatással tiszt 4-tercier butil-N-[3-(2-tetrahidropiraniloxi-etoxi)-2-metoxi
-fenoxi)-fenil]-benzolszulfonamiddá alakítjuk.
MS : Mt./e = 5 55.
114. példa
A lil. példában ismertetett eljárással analóg módon
4-tercier butil-N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)- feni 1J-benzolszulfonamidból tiszta piridin-2-il-karbaminsav •»k· ···
-2-[3-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-2-(2-metoxi-fenoxi )-fenoxi]-etil-észtert állítunk elő. Op.: 118-119 °C (ace ton/hexán).
IR spektrum: sávok 2964, 1733, 1594, 1498, 1254, 769 cm'1-néi .
115. példa
250 mg 2-(2-metoxi-fenoxi)-3-(2-tetrahidropiraniloxi-etoxi)-anilin, 183 mg 5-izopropil-piridin-2-szulfonil-klorid, 7 ml piridin és 4 ml toluol elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgoz zuk fel. 335 mg kapott olajat 20 ml metanolban oldunk és 1,0 g p-toluolszulfonsav hozzáadása után szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Szokásos feldolgozás után 250 mg tiszta amorf 5-izopropil-N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)
-fenil-piridil-s zulfonamidot kapunk.
IR spektrum: sávok 2931, 1602, 1339, 1175, 1021, 764 cm-1-nél.
116. példa
A ill. példában ismertetett eljárással analóg módon
5-izoprcpil-N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-fenil
-piridil-szulfonamidból tiszta piridin-2-il-karbaminsav-2-[ 3
-(5-izopropil-2-piridil-szulfonilamino)-2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-észtert állítunk elő. Op.: 163 °C (aceton-hexán).
IR spektrum: sávok 2963, 1732, 1591, 1500, 1304, 1253, 1034,
748 crü^-nél.
117. példa
A 111. példában ismertetett eljárással analóg módon ··♦· ···
2-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-tetrahidropiraniloxi-etoxi)-anilin és 4-tercier butil-benzolszulfonil-klorid reakciójával, majd savas elszappanositással 4-tercier butil-N-[2-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-benzolszulfonamidot állítunk elő. Op.: 131-134 °C.
A kiindulási anyagot a 113. példában ismertetett eljással analóg módon, 3-klór-3-(2-tetrahidropiraniloxi-etoxi)-nitro-benzol és 2-klór-5-metoxi-fenol reakciójával, majd a kapott termékben levő nitrocsoport redukciójával állítjuk elő.
ÍR spektrum: sávok 2942, 1600, 1484, 1269, 1205, 1136,
747 cnt1-nél .
118. példa
A lil. példában ismertetett eljárással analóg módon
4-tercier butil-N-[2-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-benzolszulfonamidból tiszta píridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(4-tercier buti1-feniIszulfőni1amino)-2-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-etil-észtert állítunk elő. Op.:
204-206 C [metilén-klorid/hexán].
119. példa
a) 0,14 g 3-amino-5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észtert 4,5 ml piridinben oldunk, a oldathoz jéghűtés közben 0,16 g 4-tercier butil-benzolszulfonil-klorid 1,5 ml toiuollal képezett oldatát adjuk. A reakciólegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist 2 n sósavval mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 40:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Gyanta alakjában 121 mg 3-(tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észtert kapunk.
MS: 558,2 (M-H) ‘
A kiindulási anyag előállítása:
b) 3,67 g 4-klór-3-hidroxi-5-nitro-benzoesav-metil-észtert 100 ml acetonban oldunk, szobahőmérsékleten egymásután
6,57 g kálium-karbonátot és 2,68 ml allii-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, etil-acetáttal hígítjuk és vízbe öntjük. A szerves fázist izoláljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. Kristályos szilárd anyag alakjában 3-alliloxi-4-klór-5-nitro-benzoesav-metil-észtert kapunk.
MS: 231 (M).
c) 5, 3 g 3-allilox.i-4-klór-5-nitr-benzoesav-metil-észter
100 ml acetonnal képezett oldatához szobahőmérsékleten 6,57 g kálium-karbonátot és 3,66 g 3-metoxi-fenolt adunk. A reakcióelegyet 24 órán át visszafclyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, jegesvízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5 5-os nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A nyersterméket (6,2 g) szilikagélen kromatografáljuk és 3:1 arányú hexán/éter eleggyel eluáljuk. Citromsárga kristályos szilárd anyag alakjában 3-alliloxi-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-nitro-benzoesav-metil-észtert kapunk.
MS: 359 (M).
d) 0,35 g 3-alliloxi-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-nitro-benzoe sav-metil-észtert 5 ml aceton-víz elegyben oldunk és szobahő mérsékleten előbb 0,165 g 4-metil-morfolin-4-N-oxidot, majd 1 mg ozmium-tetroxidot adunk hozzá, 1 ml desztillált vízben oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, 0,17 g nátrium-piroszulfátot adunk hozzá és szobahőmérsékleten további egy órán át keverjük. A kiváló barna csapadékot Dicaliton leszűrjük és acetonnal öblítjük. A szűrletet forgóbepárlón betöményítjük, a maradékot etil-acetátban felvesszük, előbb vizes 1 n sósavval, majd vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 30:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Gyanta alakjában 3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-nitro-benzoesav-metil-észtert karunk.
MS: 393 (M).
e) 0,33 g 3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)
-5-nitro-benzoesav-metil-észtert 10 ml metanolban oldunk,
Raney-nikkel katalizátort adunk hozzá és szobahőmérsékleten egy órán át hidrogénezzük. A katalizátort, leszűrjük és az oldatot forgóbepárlón betöményítjük. Halványsárga kristályos szilárd anyag alakjában 3-amino-5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észtert kapunk.
MS: 364 (M+H) .
120. példa
0,15 g 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észtert 8 ml metanolban oldunk, 1,6 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, híg sósavval pH 1 értékre savanyítjuk és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd anyagot magas vákuumban szárítjuk. Fehér hab alakjában 3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino )-5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesavat kapunk.
MS: 544,2 (M-H).
121. példa mg 3-(4-rercier butil-benzolszuifonilamino)-5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesavat 5 ml metilén-kloridban oldunk, szobahőmérsékleten egymásután 40 μΐ N-etil-diizopropil-amint, 30 mg bisz-(2-oxo-oxazolidinil)-foszfinsav-kloridot és 11 μΐ anilint adunk hozzá. A reakcióelegver szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, etil-acetátban felvesszük, előbb vízzel, majd 1 n vizes sósavval mossuk.
A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 30:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában 3-(4-tercer butil-benzolszulfonilamino) -5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-N-fenil73
-benzamidot kapunk.
MS: 619,3 (M-H).
122. példa
A 119. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-amino-5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észter és 4-metoxi-benzolszulfonil-klorid reak dójával 3-(2,3-dihidroxi-prcpoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfo nilamino)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észtert állítunk elő.
MS: 532,1 (M-H).
123. példa
A. 120. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino) -4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észter savas elszappanosításival fehér hab alakjában 3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesavat állítunk elő.
MS: 518 (M-H).
124. példa
A. 121. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino) ·
-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesav és anilin kondenzálásával
3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)
-4-(3-metoxi-fenoxi)-N-fenil-benzamidot állítunk elő.
MS: 593,2 (M-H).
125. példa
A 119. példában ismertetett elárássai analóg módon • · · · · ·
3-amino-5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észter és 4-metil-merkapto-benzolszulfonil-klorid reakciójával hab alakjában 3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil-benzolszulfanilamino)-benzoesav-metil-észtert állítunk elő.
MS: 548,1 (M-H).
121. példa
A 120. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil-benzolszulfanilamino)-benzoesav-metil-észter savas elszappancsífásával fehér szilárd anyag alakjában 3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-(4-metiiszulfanil-benzolszulianilamino)-benzoesavat állítunk elő.
MS: 534,.1 (M-H).
12~. példa
A 121 . példában ismertetett eljárással analóg módon
3-(2,3-cihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanii-eenzolszulfaniiamino)-benzoesav és anilin kondenzációjával hab alakjában 3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi -5-(4-metilszulfanil-benzolszulfanilamino)-N-fenil-benzamrdot állítunk elő.
MS: 609,1 (M-H).
121. példa
A. 121. példában ismertetett eljárással analóg módon
3- (4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2,3-dihidroxi75
-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesav és 5-amino-tetrazol reakciójával fehér szilárd anyag alakjában 3-(4-tercier butil-benzolszulfanilamino)-5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamidot állítunk elő.
MS: 543,1 (M-CHN4-H).
129. példa
A 121. példában ismertetett eljárással analóg módon
3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszuifanil-benzolszulfanilamino)-benzoesav és 1-acetoxikarbonil-piperazin reakciójával fehér hab alakjában 4-[3-(2, 3-dihidroxi-propoxi) -4-(3-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil-benzoiszül főni1amino)-benzoil]-piperazin-l-karbonsav-etil-észtert állítunk elő.
MS: 674,3 (M-H).
130. példa
A 121. példában ismertetett eljárással analóg módon
3- (2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil-benzolszulfonilamino)-benzoesav és morfolin kondenzálásávai fehér hab alakjában N-[3-(2,3-dihidroxi-propcxi)-2- ( 3-metoxi-fenoxi ) -5- (mór föl in-4-karbonil) - fenil ] -4-met:( 1szulfanil-benzolszulfonamidot állítunk elő.
MS : 603,3 (M-H) .
131. példa
132 mg 3-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észtert
2,5 ml N,N-dimeti1-acetamidban oldunk, szobahőmérsékleten mg 60 %-os nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezután 40 mg 2-klór-pirimidint adagolunk be. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, jegesvízbe öntjük, telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatográfáljuk és 7:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Hab alakjában
3- (4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-(pirimidin-2-il-oxi)-etoxi)-benzoesav-metil-észtert kapunk .
MS: 608,2 (M+H).
132. példa
A 131. példában ismertetett eljárással analóg módon
4- tercier butil-N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-benzolszulfonamid és 2-klór-pirimidin reakciójával fehér hab alakjában 4-tercier butil-N-[2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(mórfolin-4-karbonil)-3-[2-(pirimidin-2-il-oxi)-etoxi]-fenil]-benzolszuifonamidot állítunk elő.
MS: 661,3 (M-H).
133. példa
A 131. példában ismertetett eljárással analóg módon
4-tercier butil-N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-benzolszulfonamid és 2-klór-piridin reakciójával hab alakjában 4-tercier butil-N-[2-(2-metoxi-f enoxi ) - 5-(morfolin-4-karboni1)— 3 —[2 —(piridin-2-il-oxi)77 ···· ·· ·· ···· ··· ·
-etoxi]-fenil]-benzolszulfonamidot állítunk elő.
MS: 660,3 (M-H).
134. példa
A 131. példában ismertetett eljárással analóg módon
3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil-benzolszulfonilamino)-N-fenil-benzamid és 2-klór-pirimidin reakciójával szilárd anyag alakjában 4-(3-metoxi-fenoxi)-3-(4-metilszulfanil-benzolszulfonilamino)-N-fenil-5-[2-(pirimidin-2-il-oxi)-etoxi]-benzamidot állítunk elő.
MS: 657,4 (M-H).
135. példa
A 131. példában ismertetett eljárással analóg módon
3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil-benzolszulfonilamino)-N-fenil-benzamid és 2-klór-piridin reakciójával szilárd anyag alakjában 4-(3-metoxi-fenoxi)-3-(4-meriiszulfanil-benzolszulfonilamino)-N-fenil-5-[2-(piridin-2-il-oxi)-etoxij-benzamidot állítunk elő.
MS: 656,3 (M-H).
136. példa
A 131. példában ismertetett eljárással analóg módon
3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszui fanil-benzolszulfonilamino)-benzoesav és morfolin reakciójával
N- (3- (2-hidroxi-etoxi)-2-(3-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil) -fenil]-4-metilszulfanil-benzolszulfonamidot állítunk elő. MS: 575 (M+H).
137. példa
A 131. példában ismertetett eljárással analóg módon N[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(3-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-4-metilszulfanil-benzolszulfonamid és 2-klór-pirimidin reakciójával hab alakjában N-[2-(3-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-3-[2-(pirimidin-2-il-oxi)-etoxi]-fenil]-4-metilszufanil-benzolszulfonamidot állítunk elő.
MS: 651,3 (M-H).
138. példa
A 131. példában ismertetett eljárással analóg módon
N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(3-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-feni!]-4-metilszulfanil-benzolszulfonamid és 2-klór-piridin reakciójával hab alakjában N-[2-(3-metoxi-fenoxi)-5-(mórfölin-4-karbonil)-3-[2-(piridin-2-il-oxi)-etoxi]-feni 1 ] -4-metils zul fani 1-benzolszul fonamidot állítunk elő.
MS: 650, 3 (M-H).
139. példa
a) 2,2 g 3-amino-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-meuoxi-fenoxi ) -benzonitrilt 45 ml piridinben oldunk, jéghűtés közben
3,06 g 4-tercier butil-benzolszulfonil-klorid 15 mi toluollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, vizes sósav (pH 1) és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert forgóbepárlón eluávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 8:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Hab alakjában 4-tercier butil-N-ι5-ciano-3-(2-hidroxi-etoxi)-2-
-(2-metoxi-fenoxi)-fenil]-benzolszulfonamidot kapunk.
MS: 495, 1 (M-H).
A kiindulási anyag előállítása:
b) Vilsmeyer komplex készítése céljából 11,5 ml dimetil-formamidot -20 üC-on bemérünk, ezen a hőmérsékleten óvatosan
12,9 ml oxalil-kloridot csepegtetünk hozzá és az elegyet -20 °C-on 10 percen át reagálni hagyjuk. Ezután 9 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzonitril [előállítása: lásd J. Med. Chem.
849 (13-89)] 11,5 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük lassan hozzá, miközben a reakcióoldat hőmérsékletét -10 ;iC és -20 °C között tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd olaj fürdőn 100 C-on (fürdőhőmérséklet) további 5 órán át keverjük. A sötétszínű reakcióoldatot jegesvízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményít jük. A drapp poralakjában kapott 4-klór-3-hidroxi-5-nitro-benzonitrilt a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.
MS: 197,1 (M-H).
c) 3,96 g 4-klór-3-hidroxi-5-nitro-benzonitrilt 150 ml acetonban oldunk, szobahőmérsékleten egymásután 6,91 g kálium-karbonátot és 7,68 g 2-(2-jód-etoxi)-tetrahidropiránc adunk hozzá. A reakcióelegyet 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen '*··· · fiash-kromatografáljuk és 3:1 arányú hexán/etil-acetát elegygyel eluáljuk. Halványsárga gyanta alakjában 4-klór-3-nitro-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzonitrilt kapunk.
MS: 326 (M).
d) 2,60 g 4-klór-3-nitro-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzonitrilt 75 ml acetonban oldunk, szobahőmérsékleten 3,3 g kálium-karbonátot és 1,48 g guajakolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, jegesvízbe öntjük és etii-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5 %-os nátrium-hidroxid-oidatüal és vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A nyersterméket szilikagélen fiash-kromatografáljuk és 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárga hab alakjában 4-(2-metoxi-fenoxi)-3-nitro-5-[2-(tetrahidropiran-2-i1-oxi)-etoxi]-benzonitrilt kapunk.
MS: 414 (M) .
e) 3,5 g 4-(2-metoxi-fenoxi)-3-nitro-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzonitrilt 100 ml etanolban oldunk, szobahőmérsékleten 7,6 σ ón-diklorid-dihidrát 17 ml 37 -os sósavval képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, jegesvízbe öntjük, a pH-t 7-re álliojuk be és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázis szokásos feldolgozása után kristályos szilárd anyag alakjában 3-amino-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzonitrilt kapunk.
MS: 300 (M).
140 példa
124 mg 4-tercier butil-N-[5-ciano-3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-fenil]-benzolszulfonamidot N,N-dimetil-formamidban oldunk, szobahőmérsékleten előbb 134 mg ammónium-kloridot, majd 162 mg nátrium-azidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 70 °C-on 24 órán át melegítjük, az N,N-dimetil-formamidot magas vákuumban eltávolítjuk, a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal néhányszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A nyersterméket szilikagélen kromatográfáljuk és 5:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában 4-tercier butil-N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)- 5-(1H-tetrazol-5-ii)-fenil]-benzolszulfonamidot kapunk.
MS: 538,1 (M-H).
141. oélda
a) 0,89 g 3-amino-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzonitrilt 15 mi piridinben oldunk, jéghűtés közben 1,23 g 4-tercier butil-benzolszulfonil-klorid 5 ml toluollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, a reakcióoldatot vizes sav (pK 1) és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményltjük. A nyersterméket kovasavgélen kromatográfáljuk és 5:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,61 g 4-tercier butil-N-[5-ciano-382
-(2-hidroxi-etoxi)-2-(3-metoxi-fenoxi)-fenil]-benzolszulfonamidot kapunk.
MS: 495,2 (M-H).
A kiindulási anyag előállítása:
b) 2,57 g 4-klór-3-nitro-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzonitrilt 100 ml acetonban oldunk, szobahőmérsékleten 3,24 g kálium-karbonátot és 1,48 g rezorcin-monometil-étert adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, jegesvízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A nyersterméket szilikagélen flash-kromatografáljuk és 2:1 arányú nexán/etil-acetát eleggyel eiuáljuk. Kristályos szilárd anyag alakjában 4-(3-metoxi-fenoxi)-3-nitro-5-i2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzonitrilt kapunk.
c) 2,0 g 4-(3-metoxi-fenoxi)-3-nitro-5-[2-(tetranidropiran-2-il-oxi)-etoxi1-benzonitrilt 60 ml etanolban oldunk, szobahőmérsékleten 4,5 g ón-diklorid-dihidrát és 12 ml 37 %-os sósav oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, jegesvizbe öntjük, a pH-t
7-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázis szokásos feldolgozása után fehér szilárd anyag alakjában
3-amine-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzonitrilt kapunk. MS: 301,2 (M+H).
142. példa
A 140. példában ismertetett eljárással analóg módon • · · ·
4-tercier butil-N- [5-ciano-3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(3-metoxi-fenoxi)-fenil]-benzolszulfonamid és nátrium-azid Ν,Ν-dimetil-formamidban végzett reakciójával fehér hab alakjában
4-tercier butil-N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(3-metoxi-fenoxi)-5-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-benzolszulfonamidot állítunk elő. MS: 538,2 (M-H).
143. példa
a) 0,25 g N- [3-alliloxi-5-ciano-2-(2-metoxi-fenoxi)-fenil ]-4-tercier butil-benzolszulfonamidot 10 ml acetonban oldunk és szobahőmérsékleten előbb 0,082 g 4-metil-morfolin-4-N-oxidot, majd 1 mg ozmium-tetroxidot, 1 ml desztillált vízben oldva, adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 44 órán át keverjük, a reakció teljessététele céljából 1 mg ozmium-tetroxidot, 3 ml vízben oldva, adunk hozzá és további órán át keverjük. Ezután 0,085 g nátrium-pirofoszfitot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további egy órán át keverjük, a kiváló barna csapadékot Dicaliton szűrjük és acetonnal öblítjük. A szűrletet forgóbepárlón betöményítjük, a maradékot etil-acetátban felvesszük és előbb vizes 1 n sósavval, majd vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 4-tercier butil-N-[5-ciano-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-fenil]-benzolszulfonamidot kapunk.
MS: 525,1 (M-H).
A kiindulási anyag előállítása:
b) 1,98 g 4-klór-3-hidroxi-5-nitro-benzonitrilt 100 ml acetonban oldunk, szobahőmérsékleten egymásután 4,14 g kálium-karbonátot és 1,27 ml allil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöménvítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú hexán/éter eleggyel eluáljuk. Kristályos szilárd anyag alakjában 3-alliloxi-4-klór-5-nitro-benzonitrilt kapunk. MS: 238 (M).
c) 2,27 g 3-alliloxi-4-klór-5-nitro-benzonitrilt 100 ml acetonban oldunk, szobahőmérsékleten 3,94 g kálium-karbonátot és 1,76 g guajakolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd jegesvízbe önujük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist
1-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményftjük. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Kristályos szilárd anyag alakjában 3-aliiioxi-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-nitro-benzcnitrilt kapunk.
MS: 32 6 (M) .
d) 3,59 g 3-alliloxi-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-nitro-benzonitrilt 120 ml etanolban oldunk, szobahőmérsékleten 8,55 g ón-diklorid-dihidrát 25 ml 37 f-os sósavval képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, jegesvízbe öntjük, a pH-t 7-re állítjuk be • ·
és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázis szokásos feldolgozása után fehér szilárd anyag alakjában 3-alliloxi-5-amino-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzonitrilt kapunk.
MS: 296 (M+H).
e) 0,3 g 3-aililoxi-5-amino-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzonitrilt 9 ml piridinben oldunk, jéghűtés közben 0,42 g 4-tercier butil-benzolszulfonil-klorid 3 ml toluollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vizes sav (pH 1) és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 60:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,61 g N-[3-alliloxi-5-ciano-2-(2-metoxi-fenoxi)-fenil]-4-tercier butil-benzolszulfonamidot kapunk.
MS: 491,2 (M-H).
144, példa
131 mg 4-tercier butil-N-[5-ciano-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-(2-metox-fenoxi)-fenil]-benzolszulfonamidot 25 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, szobahőmérsékleten előbb 134 mg ammcnium-kloridot, majd 162 mg nátrium-azidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 70 'C-on 24 órán át melegítjük, további 162 mg nátrfum-azidor adunk hozzá, majd további 16 órán át 70 C-on keverjük. Az N,N-dmetil-formamidot magasvákuumban eltávolítjuk, a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal néhányszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón • · · · betöményítjük. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 3:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában 4-tercier butil-N-[3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-benzolszulfonamidot kapunk.
MS: 568, 3 (M-H) .
145. példa
a) A 143. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[3-alliloxi-5-ciano-2-(3-metoxi-fenoxi)-fenil]-4-tercier butil-benzolszulfonamid ozmium-tetroxidos oxidációjával szilárd anyag alakjában 4-tercier butil-N-[5-ciano-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-(3-metoxi-fenoxi)-fenil]-benzolszulfonamidot állítunk elő.
MS: 525,1 (M-H).
A kiindulási anyag előállítása
b) A 143. c) példában ismertetett eljárással analóg módon 3-allíloxí-4-klór-5-nitro-benzonitrilből és rezorcin-monometi1-éterből 3-alliloxi-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-nitro-benzonitrilt állítunk elő.
MS : 32 6 . (M) c' A 143. d) példában ismertetett eljárással analóg módon 3-alliioxi-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-nitro-benzonitrilből redukcióvá.! kristályos szilárd anyag alakjában 3-alliloxi-5-amino-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzonitrilt állítunk elő.
MS : 2 9 6 (MMH).
d) A 143. e) példában ismertetett eljárással analóg módon 3-alliloxi-5-aminc-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzonitrilből
4-tercier butil-benzolszulfonil-kloriddal végzett kapcsolással kristályos szilárd anyag alakjában N-[3-alliloxi-5-ciano-2-(3-metoxi-fenoxi)-fenil]-4-tercier butil-benzolszul fonamidot állítunk elő. MS: 491,2 (M-H).
146. példa
A 144. példában ismertetett eljárással analóg módon,
4-tercier butil-N-[5-ciano-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-(3-metoxi-fenoxi)-fenil]-benzolszulfonamidból N,N-dimetil-form amidban nátrium-aziddal végzett gyűrűzárással 4-tercier buti 1-N-[3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-(3-metoxi-fenoxi)-5-(1H—
-tetrazol-5-il)-fenil]-benzoiszulfcnamidot állítunk elő.
MS: 568,3 (M-H).
147. példa
A gyógyszergyártás szokásos telű tablettákat készítünk:
Komponens (I) általános képletű vegyület
Laktóz
Kukoricakeményítő
Talkum
Magnézium-sztearát
148. példa
A gyógyszergyártás szokásos telű kapszulákat készítünk:
módszereivel alábbi összeté
Mennyiség, mg/tabietta 10,0-100,0 mg
125,0 mg
75,0 mg
4, 0 mg
1,0 mg módszereivel alábbi összeté
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
(I) általános képletű vegyület 25, 0
Laktóz 150,0 mg
Kukoricakeményítő 2 0,0 mg
Talkum 5, 0 mg
149. példa
Alábbi összetételű injekciós oldatot készítünk:
Komponens Mennyiség
(I) általános képletű vegyület 3,0
Zselatin 150,0 mg
Fenol 4,7 mg
injekciós célokra alkalmas víz ad 1,0 mg
150. példa
500 mg (I) általános képletű vegyületet 3,5 mii Myglyoi 812 és 0,08 g benzil-alkohol elegyében szuszpendálunk. A szuszpenziót adagolószeleppel ellátott tartányba töltjük. A tartányba a szelepen keresztül nyomás alatt 5,0 g Freon 12-t töltünk. A Freont a Myglyol/benzil-alkohol elegyben rázogatás közben feloldjuk. A spray tartány kb. 100 külön-külön adagolható eoyedi dózist tartalmaz.

Claims (28)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
    R1 jelentése fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport vagy heterociklikus csoport;
    R jelentése fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport;
    R jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, ciano-, karboxil-, észterezett karboxil-, fenil-, helyette5 6 sített fenil-, heterociklikus csoport vagy -CONR R vagy -NR5COR7 csoport;
    R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámu alkilcsoport;
    5 7
    R jelentése hidrogénatom vagy R csoporr; es
    6 7
    R jelentése -(CH2)mR ; vagy 5 6
    R és R a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, heterociklikus csoportot képez;
    R jelentése fenil-, helyettesített fenil-, cikloalkil-, heterociklikus, kis szénatomszámú alkil-, ciano-(kis szénatomszámú alkil)-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-, di-(kis szénatomszámú alkil-amino)-kis szénatomszámú alkil-, karboxi-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonilamino-(kis szénatomszámú alkil)- vagy fenil-(kis szénatomszámú alkoxi-karbonil)-csoport;
    Ra jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy hidroxilcsoport;
    R
    A
    X m
    n és
    R1, jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
    θ jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport vagy -OR , -OC(O)NHR8, -OC(O)OR8, -NHC(O)NHR8 vagy -NHC(O)OR8 csoport;
    jelentése heterociklikus-, fenil-, helyettesített fenilvagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
    és Y jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom;
    jelentése -N= vagy -CH= ; értéke 0, 1 vagy 2; és értéke 0, 1 vagy 2) gyógyászatilag alkalmas sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, karboxil-, észterezett karboxil-, fenil-, helyettesített 5 6 fenil-, heterociklikus csoport vagy -CONR R vagy -NR^COR7 csoport;
    jelentése fenil-, helyettesített fenil-, cikloalkil-, heterociklikus-, kis szénatomszámú alkil-, ciano-(kis szénatomszámú alkil)-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-, amino-(kis szénatomszámú alkil)-, karboxi-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil- ( kis szénatomszámú alkil)- vagy kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-amino-(kis szénatomszámú)-alkilcsoport ;
    g jelentése hidroxil-, aminocsoport vagy -OC(0)NHR , -CC(O)OR8, -NHC(O)NKR8 vagy -NHC(O)OR8 csoport; és R2, R4, R5, R6, R8, Ra, Rb, A, X, m és n jelentése az igénypontban megadott) és gyógyászatilag alkalmas sóik.
    • ·
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése -CH= .
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Pl jelentése fenil- vagy helyettesített fenilcsoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Z jelentése -OC(O)NHR8.
  6. 6. A. 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Z jelentése hidroxilcsoport.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti alábbi vegyületek: piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino) -2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenoxi ] -et i 1 -ész,ter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino) -2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(2-piridin-2-il-etil-karbamoil)-fenoxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino) -2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(piperidin-1-karbonil)-fenoxi ] -et 1 i-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-benzilkarbamoil-3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-2-(2-metoxi-fenoxi)-fenoxi]-etil-észter;
    3-[4-(tercier butil-benzolszulfonilamino)-4-(2-metoxí-fenoxi)-5-(2-(pirid-2-il-karbamoil-oxi)-etoxi]-benzollamíno]-ecetsav-benzil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino) -2-(2-metoxi-fenoxi)-5-[(piridin-3-il-metil)-karbamoil] -fenoxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-fenil-karbamoil-fenoxi]-etil
    -észter;
    3- (benzo[1,3]dioxo1-5-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-(piridin-2-il-karbamoil-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(benzo[1,3]dioxo1-5-szulfonilamino) -2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenoxi]-etil-észter;
    4- [3-(benzo[1,3]dioxo1-5-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi) -5-[2-(piridin-2-il-karbamoil-oxi)-etoxi]-benzoil]-piperazin
    -1-karbonsav-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(benzo[1,3]dioxo1-5-szülfőni1mino)-5-i zobutil-karbamoi1-2-(2-metoxi-fenoxi)-fenoxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-szulfonilmino)- 5-izopropil-karbamoi1-2-(2-metoxi-fenoxi)-fenoxi]-etil
    -észter;
    3- (4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-[2-(piridin-2-il-karbamoiioxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észter; piridin-2-ii-karbamitsav-2-[3-(4-metoxi-benzolszulfonilamino) -2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenoxi]-etil
    -észter;
    4- [4-(2-metoxi-fenoxi)-3-(4-metilszulfanil-benzolszulfoniiamino)-5-[2-(piridin-2-il-karbamoiloxi)-etoxi]-benzoil]-pipe· razin-1-karbonsav-etil-észter;
    4-(2-metoxi-fenoxi)-3-[2-(piridin-2-il-karbamoiloxi)-etoxi]93 ’·*.· .··. ···: ·♦.. . - · ♦ . ·· ·.· ·..· · .· ··
    -5-(toluol-4-szulfonilamino)-benzoesav-metil-észter;
    piridir.-2-il-karbaminsav-2- [2- (2-metoxi-fenoxi) -5- (morfolin-4-karbonil)-3-(toluol-4-szulfonilamino)-fenoxi]-etil-észter
    3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-(2-hidroxi-etoxi)-N-fenil-benzamid;
    3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-[2-(piridin-2-il-karbamoiloxi)-etoxi]-benzoesav-meti1-észtér;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino) -2-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil-fenoxi]-etil-észter;
    3- (4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-4-(3-metoxi-fenoxi)
    -5-[2-(piridin-2-ii-karbamoiloxi)-etoxi]-benzoesav-metil-ész tér;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino )-2-(3-metoxi-fenoxi)-5-(mórfölin-4-karbonil)-fenoxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino )-2-(3-metoxi-fenoxi)-5-(3-metoxi-fenil-karbamoi1)-fenoxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino )-2-(3-metoxi-fenoxi)-5-fenil-karbamoil-fenoxi]-etil·
    -észter;
    piridir.-2-il-karbaminsav-2- [3- (4-metoxi-benzolszulfonilamino)-2-(3-metoxi-fenoxi)-5-fenil-karbamoil-fenoxi]-etil-észter;
    ···· ·« ··*· ··« [3- (4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi) -5-[2-(piridin-2-il-karbamoiloxi)-etoxi]-benzoilamino]-ecetsav;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(4-tercier butil-fenilszulfonilaminc)-2-(2-metoxi-fenoxi)-fenoxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-2-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-etil-észter.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti alábbi vegyületek:
    3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észter;
    3- (4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav;
    4- tercier butil-N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-benzolszulfonamid;
    4-tercier butil-N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(piperidin-1-karbonil)-fenil]-benzolszulfonamid;
    3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamid;
    [3- (4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoilamino]-ecetsav-benzil-észter;
    3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-N-fenil-benzamid;
    3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-N-(ciano-metil)-benzamid;
    3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamid;
    ·*· ·«*· ·*·· »·* tercier butil-[2-[3-(4-tercer butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoilamino)-etil]-karbamát;
    3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)
    -4- (2-metoxi-fenoxi)-N-piridin-3-il-metil-benzamid;
    N-benzil-3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-N-piridin-3-il-metil-benzamid;
    Γ3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoilamino]-ecetsav;
    3- (benzo[1,3]dioxo1-5-szulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észter;
    3-(benzo[1,3]dioxol-5-szulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav;
    benzo[1,3]dioxol-5-s zulfonsav-[3 —(2-hidroxi-etoxi)-2 -(2-metoxi-fenoxi )-5-(mórföl in-4-karbonil)-fenil]-amid;
    N4-(3-benzo[l,3]dioxol-5-szulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)
    -4-(2-metoxi-fenoxi)-benzol1]-piperazin-1-karbonsav-eti1-és z tér;
    3-(benzo[1,3]dioxol-5-szulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-N-izobutil-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzamid;
    3-(benzo[1,3]dioxol-5-s zulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-N—izopropil-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzamid;
    3-(benzo[1,3]dioxol-5-s zulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)-N-(2-hidroxi-etil)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzamid;
    3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4- (2-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észter;
    ··*· ·»·· ·« • · • r
    3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav;
    N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-N-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-4-metoxi-benzolszulfonamid;
    3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanii-benzolszül főni1amino)-benzoesav-metil-észter ;
    3- (2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil-benzolszül főniiamino)-benzoesav;
    N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-4-metilszulfanil-benzolszulfonamid;
    4- [3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil-benzolszulfonilamino)-benzoil]-piperazin-l-karbonsav-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[2-(2-metoxi-fenoxi)-3-(4-metilszulf anil-benzilszulfonilamino)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenoxi] -etil-észter;
    3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-(toluol-4-szulfonilamino)-benzoesav-metil-észter;
    3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(2-metoxi-fenoxi)-5-(toluol-4-szulfonilamino)-benzoesav;
    N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil) -fenil]-4-metil-benzolszulfonamid;
    3-(4-tercier butil-benzoiszulfonamino)-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-(2-hidroxi-etoxi)-benzoesav-metil-észter;
    3-amino-4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-5-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észter;
    3- (4-tercer butil-benzolszulfonilamino)-4-(2-klór-5-metoxi97
    -fenoxi)-5-(2-hidroxi-etoxi)-benzoesav;
    4-tercier butil-N-[2-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-benzolszulfonamid;
    4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzoiszulfonilamino)-benzoesav-metil-észter;
    4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzoIszulfonilamino)-benzoesav;
    4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzoiszulfonilamino)-N-fenil-benzamid;
    3-(benzo[1,3]dioxo1-5-szülfonilamino)-4-(2-klór-5-metoxi-fen oxi)-5-(2-hidroxi-etoxi)-benzoesav-metil-észter;
    3-(benzo[1,3]dioxo1-5-s zulfonilamino) - 4-(2-klór-5-metoxi-fen oxi)-5-(2-hidroxi-etoxi)-benzoesav;
    3- (benzo[1,3]dioxol-5-s zulfonilamino)-4-(2-klór-5-metoxi-fen oxi)-5- '2-hidroxí-etoxi)-N-fenil-benzamid;
    4- (2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxí)-5-(4-trifluor meti1-benzolszulfonilamino)-benzoesav-metil-észter;
    4-(2-klér-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi) -5-(4-trifluor metil-benzoiszulfonilamino)-benzoesav;
    4-(2-ki ér-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-trifluor metil-benzoIszulfonilamino)-benzamid;
    3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)
    -4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észter;
    3- (4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)
    -4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesav;
    4- tercier butil-N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(3-metoxi-fenoxi)-5
    -(morfoiin-4-karbonil)-fenil]-benzolszulfonamid;
    ···· ·ν ·*>.♦ ··
    3- (4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)
    -4-(3-metoxi-fenoxi)-N-fenil-benzamid;
    N-bifenil-2-il-3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2
    -hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-N-fenil-benzamid;
    3- (4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi)
    -4-(3-metoxi-fenoxi)-N-(3-metoxi-fenil)-benzamid;
    2-[ 3- (4- -tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi- -etoxi) - -4 - (3-metoxi-fenoxi)-benzoilamino]-4-metil-pentánsav- -metil-: észter;
    N-benzo)1,31dioxo1-5-11-3-(4-tercier búti1-benzolszülfőni1-
    amino) 5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzamid; 2-[3- (4- -tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-hidroxi- -etoxi)- -4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoii-aníno]-4-metil-pentánsav 3- (2-hi: iroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(3- -metoxi- -fenoxi)-benzoesav-metil-észter; 3-(2-hi; aroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(3- -metoxi- -fenoxi)-benzoesav; 3- (2-hic aroxi-etoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(3- -metoxi- -fenoxi)-N-fenil-benzamid; 3- (2-hi: aroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil- -benzol: Ξzulfani1amino)-benzoesav-metil-észter; 3- (2-hi: aroxi-etoxi)-4- (3-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil- -benzol: :zulfanilamino)-benzoesav; 3-(2-hi: ároxi-etoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil- -benzol: ;zulfani1amino)-N-fenil-benzamid;
    4-tercier butil-N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-feni i-benzolszulfonamid;
    u • ·
    4-tercier butil-N-[2-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-benzolszulfonamid;
    3-(4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észter;
    3- (4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesav;
    3- (4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2, 3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-N-fenil-benzárnid;
    3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észter;
    3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzoesav;
    3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(4-metoxi-benzolszulfonilamino)-4-(3-metoxi-fenoxi)-N-fenii-benzamid;
    3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfanil-benzolszulfőni1amino)-benzoesav-metil-észter;
    3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfani1-benzolszulfoniiamino)-benzoesav;
    3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-(4-metilszulfani1-benzolszülfőni 1amino)-N-fenii-benzamid;
    3- (4-tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamid;
    4- (3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-(3-metoxi-fenoxi)-5-(4-metiiszulfanil-benzolszulfoniiamino)-benzoil]-piperazin-l-karbonsav-etil-észter;
    N-[3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-(3-metoxi-fenoxi)-5-(mórfölin-4-karbonil)-fenil]-4-metilszulfanil-benzolszulfonamid;
    100
    Ν-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(3-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-4-metilszulfanil-benzolszulfonamid;
    4-tercier butil-N-[5-ciano-3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-fenil]-benzolszulfonamid;
    4-tercier butil-N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-benzolszulfonamid;
    4-tercier butil-N-[5-ciano-3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(3-metoxi-fenoxi)-fenil]-benzolszulfonamid;
    4-tercier butil-N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(3-metoxi-fenoxi)-5-(lH-tetrazol-5-il-fenil)-benzolszulfonamid;
    4-tercier butil-N-[5-ciano-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi-fenilj-benzolszulfonamid;
    4-tercier butil-N-[3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi) -5-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-benzolszulfonamid;
    4-tercier butii-N-[5-ciano-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-(3-metoxi-fenoxi)-fenil]-benzolszulfonamid;
    4-tercier butil-N-[3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-(3-metoxi-fenoxi' -5-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-benzolszulfonamid.
  9. 9. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R1 jelentése heterociklikus csoport.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Z jelentése -OC(O)NHR8.
  11. 11. A 9. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Z jelentése hidroxilcsoport.
  12. 12. A 10. igénypont szerinti alábbi vegyületek:
    101 piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenoxi] -etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(5-izopropil-piridin-2-szulfoniiamino)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(piperidin-1-karbonil)-fenoxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[3- (5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(4-metil-piperazin-l-karbonil)-fenoxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2, 6-dimetil-morfolin-4-karbonil)-3-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-2-(2-metoxi-fenoxi)-fenoxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(2-piridin-2-il-etil-karbamoi i)-fenoxi}-etil-észter;
    4-í 3-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi ) -5- [2- (pirídin-2-í1-karbamoiloxi)-etoxi]-benzoil]-piperazin-l-karbonsav-etil-és zter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(4-forrni1-piperazin-1-karbonil ) -3-(5-izopropil-piridin-2-s zulfonilamino)-2-(2-metoxi-fenoxi)-fenoxi]-etil-észter;
    4-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-5-[2-(piridin-2-ii-karbamoiloxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észter;
    pirídin-2-il-karbaminsav-2-[2-(2-kiór-5-metoxi-fenoxi)-3-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenoxi]-etil-észter;
    • ·
    102 piridin-2-il-karbaminsav-2-[3-(5-izopropil-2-piridilszulfonilamino) -2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-észter.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti alább vegyületek:
    3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav-metil-észter;
    3- (2-hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoesav;
    5-izopropil-piridin-2-szulfonsav-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-amid;
    5-izopropil-piridin-2-szulfonsav-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(piperidin-1-karbonil)-fenil]-amid;
    5-izopropil-piridin-2-szulfonsav-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-fenil]-amid;
    5-izopropil-piridin-2-szulfonsav-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-karboné 1)-3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-fenil]-amid;
    3- (2-hidroxi-etoxi)-5-( 5-izopropil-piridin-2-szül főni1amino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamid;
    4- [3- (2-hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4-(2-metoxi-fenoxi)-benzoil]-piperazin-1-karbonsav-etii-észter;
    5- izopropil-piridin-2-szuifonsav-[5-(4-formil-piperazin-1-karbonil)-3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-fenil]-amid;
    3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-4- (2-m.etoxi-fenoxi) -N-propil-benzamid;
    103
    4- (2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-benzoesav-metil-észter;
    4- (2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-benzoesav;
    5- izopropil-piridin-2-szulfonsav-[2-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-3- (2-hidroxi-etoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-amid;
    5-izopropil-N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-fenilj-piridil-szulfonamid.
  14. 14. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése nitrogénatom.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R~ jelentése fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Z jelentése -OC(O)NHR8.
    13. A 15. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Z jelentése hidroxilcsoport.
    13. A 16. igénypont szerinti alábbi vegyület:
    piridín-2-il-karbaminsav-2-(4-(4-tercier butil-benzolszulfonilamir.c) -3- (2-metoxi-fenoxi) -6-fenil-pir idin-2-il-oxi] - etil-és zter.
  17. 19. A 17. igénypont szerinti alábbi vegyületek:
    p-tercier butil-N-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3-(o-metoxi-fenoxi)-6-meti1-4-piridil]-benzolszülfonamid;
    p-tercier butil-N-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3-(3-metoxi-fenoxi)-6-meti1-4-piridil]-benzolszulfonamid;
    p-tercier butil-N-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3-(2-metoxi-fenoxi)-6-fenil-4-piridil]-benzolszulfonamid.
    104
  18. 20. A 14. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R jelentése heterociklikus csoport.
  19. 21. A 20. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Z jelentése -OC(O)NHR8.
  20. 22. A 20. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Z jelentése hidroxilcsoport.
  21. 23. A 21. igénypont szerinti alábbi vegyület:
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[4-(5-izopropil-piridin-2-szulfonilamino)-3-(2-metoxi-fenoxi)-6-metil-piridin-2-il-oxi)-etil
    -észter.
  22. 24. A 22. igénypont szerinti alábbi vegyület:
    N-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3-(2-metoxi-fenoxi)-6-metil-piridin-4
    -ilj-5-izopropil-piridin-2-szulfonamid.
  23. 25. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Z je
    Q lentése -OR .
  24. 26. A. 25. igénypont szerinti alábbi vegyületek:
    3- (4-tercier búti1-benzolszulfőni1amino)-4-(2-metoxi-fenoxi)
    -5-[2-(pirimidin-2-il-oxi)-etoxi]-benzoesav-metil-észter;
    4- tercier butil-N-[2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(mórfclin-4-karbont l·)-3-[2-(pirimidin-2-il-oxi)-etoxi]-fenil]-benzolszulfonamid;
    4-tercier butil-N-[2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-3-[2-(piridin-2-il-oxi)-etoxi]-fenil]-benzolszül fonamid
    4-(3-metoxi-fenoxi)-3-(4-metilszulfanil-benzolszulfonilamino)-N-fenil-5-[2-(pirimidin-2-il-oxi)-etoxi]-benzamid;
    4-(3-metoxi-fenoxi)-3-(4-metilszulfani1-benzolszulfőni1amino) -N-fenil-5-[2-(piridin-2-il-oxi)-etoxi]-benzamid;
    105
    Ν-[2-(3-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-3-[2-(pirimidin-2-il-oxi)-etoxi]-fenil]-4-metilszulfanil-benzolszülfonamid;
    N-[2- (3-metoxi-fenoxi)-5-(morfolin-4-karbonil)-3-[2-(piridin
    -2-il-oxi)-etoxi]-fenil]-4-metilszulfanil-benzolszulfonamid.
  25. 27. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezv e , hogy az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és szokásos hordozóanyagokat és adjuvánsokat tartalmaz
  26. 28. Eljárás az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti ve gyületek előállítására, azzal j ellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely kép letben R2, R3, R4, Ra, Rb, A, X, Y, Z és n jelentése a fent 3 megadott és az R és Z csoportban adott esetben jelenlevő amino- vagy hidroxilcsoportok védettek) valamely R1SO2OH általános képletű szulfonsav reakcióképes származékával reagál tatunk; vagy
    b) valamely (III) általános képletű vegyületet (mely
    1 Λ képletben R -R , A és X jelentése a fent megadott) bázis jelenlétében valamely HalCH2(CRaRb)nCH2OH általános képletű vegyülettel reagáltatunk [mely képletben Hal jelentése halogén atom és a jelenlévő hidroxilcsoport (ok) adott esetben védett (eki ] ; vagy
    c) valamely, Z helyén hidroxil- vagy aminocsoportot tar talmazó (I) általános képletű vegyületet, amelyben a jelenlevő további amino- vagy hidroxilcsoportok védettek, ··« ·
    106 g
    ci) valamely R NCO általános képletű izocianáttal, g
    vagy R NCOC1 általános képletű karbamoil-kloriddal reág gáltatunk (ahol R jelentése a fent megadott); vagy g
    02) foszgénnel, majd valamely R OH általános képleg tű alkohollal reagáltatunk; vagy valamely R OC(O)C1 általános képletű klór-hangyasav-észterrel hozzuk reakcióba; vagy
    d) R helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános
    5 6 képletű vegyületet NHR R általános képletű vegyülettel kon5 6 denzálunk (mely képletben R és R jelentese a fent megadott) ; vagy
    e) R helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol a többi szimbólum jelentése a fent megadott) ammónium-kloriddal és nátrium-aziddal reagáltatunk;
    vagy
    f) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R1-R4, Ra, R°, A, X és Y jelentése a fent megadott) oxidálószerrel kezelünk;
    majd kívánt esetben a reakciótermékben levő amino- vagy hidroxi1-védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületben levő helyettesítőket átalakítunk és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.
  27. 29. Az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal j ellemezve, hogy azokat a 28. igénypont szerinti eljárással vagy annak nyilvánvaló kémiai ekvivalensével állítottuk elő.
    107 ··*·
  28. 30. Az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása endothelin aktivitással összefüggő rendellenes ségek, különösen keringési rendellenességek, pl. magasvérnyo más, iskémia, érgörcsök és Angina pectoris kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
HU9701811A 1994-12-20 1995-12-04 Aril- és heteroaril-szulfonamid-származékok, eljárás ezek előállítására és e vegyületek felhasználása endothelinantagonistaként HUT77307A (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH383894 1994-12-20
CH307995 1995-10-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77307A true HUT77307A (hu) 1998-03-30

Family

ID=31189207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701811A HUT77307A (hu) 1994-12-20 1995-12-04 Aril- és heteroaril-szulfonamid-származékok, eljárás ezek előállítására és e vegyületek felhasználása endothelinantagonistaként

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5962682A (hu)
EP (1) EP0799206B1 (hu)
JP (1) JP2930731B2 (hu)
KR (1) KR100432843B1 (hu)
CN (1) CN1136192C (hu)
AT (1) ATE223899T1 (hu)
AU (1) AU695255B2 (hu)
BR (1) BR9510533A (hu)
CA (1) CA2208011A1 (hu)
CZ (1) CZ289090B6 (hu)
DE (1) DE69528198T2 (hu)
DK (1) DK0799206T3 (hu)
ES (1) ES2180664T3 (hu)
FI (1) FI116622B (hu)
HU (1) HUT77307A (hu)
IL (1) IL116410A (hu)
MA (1) MA23745A1 (hu)
MX (1) MX9704588A (hu)
MY (1) MY113214A (hu)
NO (1) NO308297B1 (hu)
NZ (1) NZ297774A (hu)
PT (1) PT799206E (hu)
RU (1) RU2163598C2 (hu)
TW (1) TW474920B (hu)
WO (1) WO1996019455A1 (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
AU695255B2 (en) * 1994-12-20 1998-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl- and hetaryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US6653331B2 (en) * 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
EE04156B1 (et) 1997-04-28 2003-10-15 Texas Biotechnology Corporation Sulfoonamiidid endoteliini vahendatud haiguste ravimiseks
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US6191170B1 (en) * 1998-01-13 2001-02-20 Tularik Inc. Benzenesulfonamides and benzamides as therapeutic agents
CA2315614C (en) 1999-07-29 2004-11-02 Pfizer Inc. Pyrazoles
HUP0204168A2 (hu) * 1999-12-22 2003-04-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Butin-diol-származékok, ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmény és előállítása
AU2464301A (en) 1999-12-31 2001-07-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6387915B2 (en) 2000-05-31 2002-05-14 Pfizer Inc. Isoxazole-sulfonamide endothelin antagonists
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
US7321001B2 (en) * 2002-12-20 2008-01-22 Amgen Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
WO2004074438A2 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004073619A2 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
AU2008343924B2 (en) * 2007-12-19 2013-01-17 Amgen Inc. Phenyl acetic acid derivatives as inflammation modulators
WO2010015623A1 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 Farmaprojects, S. A. Process for the preparation of endothelin receptor antagonists
AR076221A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
CN110092743B (zh) * 2018-01-30 2022-03-15 中国医学科学院药物研究所 苯甲酰胺类化合物及其制备方法、用途和药物组合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1521932A (en) * 1976-03-08 1978-08-16 Labaz Sulphonamide derivatives and process for preparing the same
GB8708233D0 (en) * 1987-04-07 1987-05-13 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
DE69129611T2 (de) * 1990-08-20 1998-12-17 Eisai Co Ltd Sulfonamid-Derivate
TW270116B (hu) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
TW287160B (hu) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
IL111959A (en) * 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
AU695255B2 (en) * 1994-12-20 1998-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl- and hetaryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
DE69528198T2 (de) 2003-07-31
ES2180664T3 (es) 2003-02-16
CN1136192C (zh) 2004-01-28
US6133442A (en) 2000-10-17
JPH10500997A (ja) 1998-01-27
NZ297774A (en) 1998-10-28
NO972841D0 (no) 1997-06-19
AU4301696A (en) 1996-07-10
EP0799206B1 (en) 2002-09-11
CA2208011A1 (en) 1996-06-27
CN1170405A (zh) 1998-01-14
WO1996019455A1 (en) 1996-06-27
RU2163598C2 (ru) 2001-02-27
IL116410A0 (en) 1996-03-31
IL116410A (en) 2000-08-13
CZ187397A3 (en) 1997-09-17
MA23745A1 (fr) 1996-07-01
MX9704588A (es) 1998-07-31
KR100432843B1 (ko) 2004-10-14
JP2930731B2 (ja) 1999-08-03
DE69528198D1 (de) 2002-10-17
FI972629A0 (fi) 1997-06-18
PT799206E (pt) 2003-01-31
DK0799206T3 (da) 2003-01-27
FI972629A (fi) 1997-06-18
CZ289090B6 (cs) 2001-10-17
TW474920B (en) 2002-02-01
MY113214A (en) 2001-12-31
BR9510533A (pt) 1998-07-14
NO972841L (no) 1997-08-18
NO308297B1 (no) 2000-08-28
AU695255B2 (en) 1998-08-13
EP0799206A1 (en) 1997-10-08
US5962682A (en) 1999-10-05
FI116622B (fi) 2006-01-13
ATE223899T1 (de) 2002-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77307A (hu) Aril- és heteroaril-szulfonamid-származékok, eljárás ezek előállítására és e vegyületek felhasználása endothelinantagonistaként
RU2128644C1 (ru) Производные антраниловой кислоты или их фармакологически приемлемые соли, промежуточные продукты для их получения и лекарственный препарат на их основе
CA2112779C (en) Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
AU750130B2 (en) Sulfonyl divalent aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
CA2125730C (en) Novel sulfonylamino pyrimidines
RU2250105C2 (ru) Ароматическая сульфонгидроксамовая кислота в качестве ингибитора металлопротеаз
EP1817287B1 (en) Aromatic ether derivatives useful as thrombin inhibitors
WO1996000214A1 (en) Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US20060116410A1 (en) 4-Aminomethyl benzamidine derivatives
AU2007307990A1 (en) Heterocyclic derived metalloprotease inhibitors
US7507755B2 (en) Inhibitors of cathepsin s
US20090203696A1 (en) Aryl- and Heteroaryl-Ethyl-Acylguanidine Derivatives, Their Preparation and Their Application in Therapeutics
CA2339091A1 (en) Sulphonamide derivatives
WO2003080564A1 (en) Menthol substituted antithrombotic pai-1 inhibitors
WO1997046553A1 (en) Thrombin inhibitors
JP2004536788A (ja) Ｍｍｐ阻害剤としての使用のためのアザシクロアルキル置換酢酸誘導体