FI116622B - Aryyli- ja heteroaryylisulfonamidijohdoksia, niiden valmistus ja niiden käyttö endoteliinin antagonisteina - Google Patents

Aryyli- ja heteroaryylisulfonamidijohdoksia, niiden valmistus ja niiden käyttö endoteliinin antagonisteina Download PDF

Info

Publication number
FI116622B
FI116622B FI972629A FI972629A FI116622B FI 116622 B FI116622 B FI 116622B FI 972629 A FI972629 A FI 972629A FI 972629 A FI972629 A FI 972629A FI 116622 B FI116622 B FI 116622B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methoxyphenoxy
hydroxyethoxy
phenyl
phenoxy
sulfonylamino
Prior art date
Application number
FI972629A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI972629A (fi
FI972629A0 (fi
Inventor
Werner Neidhart
Henri Ramuz
Volker Breu
Jean-Marie Cassal
Martine Clozel
Georges Hirth
Bernd-Michael Loeffler
Marcel Mueller
Kaspar Burri
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI972629A publication Critical patent/FI972629A/fi
Publication of FI972629A0 publication Critical patent/FI972629A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI116622B publication Critical patent/FI116622B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Description

116622
Aryyli- ja heteroaryylisulfonamidijohdoksia, niiden valmistus ja niiden käyttö endoteliinin antagonisteina Tämä keksintö koskee uusia sulfonamidijohdoksia ja 5 niiden käyttöä lääkkeinä. Erityisesti keksintö koskee uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja,
R1S02NH
R3 x OCH2(CRaRb)nCH2Z
10 j ossa R1 merkitsee (alempi alkyyli)fenyyliä, (alempi alk-oksi)fenyyliä, (alempi alkyylitio)fenyyliä, tai trifluori-metyylifenyyliä, (alempi alkyleeni)dioksi fenyyliä tai 15 (alempi alkyyli)pyridyyliä, R2 merkitsee fenyyliä, joka on substituoitu alemmalla alkoksilla ja/tai halogeenilla; ] R3 merkitsee vetyä, syaania, fenyyliä, 5-tetratso- ’· lyyliä, karboksia, (alempi alkoksi) karbonyyliä tai ryhmää : 2 0 -CONR5R6; R5 merkitsee vetyä; : R6 merkitsee fenyyliä, joka on mahdollisesti sub- stituoitu alemmalla alkoksilla, hydroksilla, hydroksi-(alemmalla alkyylillä), karboksilla, (alempi alkyleeni)-; 25 dioksilla tai fenyylillä; tai pyridyyliä, 5-tetratsolyy- liä, alempaa alkyyliä, syaani (alempaa alkyyliä) , hydroksi- • « (alempaa alkyyliä), di(alempi alkyyli)amino(alempaa alkyy-'·’ · liä), karboksi (alempaa alkyyliä), (alempi alkoksi) karbo- nyyli (alempaa alkyyliä), (alempi alkoksi) karbonyyliamino-.·. ; 30 (alempaa alkyyliä) tai fenyyli (alempi alkoksi) karbonyyliä; tai 1 1 6622 2 NR5R6 on morfolino, 2,6-dimetyylimorfolino, piperi-dino, piperatsino, N4-(alempi alkyyli)piperatsino, N4-for-myylipiperatsino tai N4-(alempi alkoksi)karbonyylipiperat-sino; 5 Ra merkitsee vetyä, alempaa alkyyliä tai hydrok- sia;
Rb merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliä; Z merkitsee hydroksia tai silloin kun Ra on vety tai alempi alkyyli, jäännöstä -0C(0)NHR8; 10 R8 merkitsee fenyyliä tai pyridyyliä; X merkitsee typpeä tai CH-ryhmää; n merkitsee kokonaislukua 0, 1 tai 2; ja "alempi" tarkoittaa sitä, että kyseiset ryhmät sisältävät 1-7 hiiliatomia.
15 Termi "alempi" tarkoittaa tässä käytettynä ryhmiä, jotka sisältävät 1-7 C-atomia, edullisesti 1-4 C-ato-mia. Alkyyli-, alkoksyyli- ja alkyylitioryhmät samoin kuin alkanoyyliryhmien osina esiintyvät alkyyliryhmät voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita. Esimerkkejä mainituis- 20 ta alkyyliryhmistä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, iso- propyyli-, butyyli- sekä s- ja t-butyyliryhmä. Halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia, joista kloori . on edullinen.
r · ' ,* EP-hakemusjulkaisussa 0 658 542, WO-hakemusjulkai- ’ * · ’·'** 25 sussa 95/26 957, EP-hakemusjulkaisussa 0 526 708, EP-hake- *’· musjulkaisussa 0 601 386 ja julkaisussa Nature 365 (21. lo- « · • '·· kakuuta 1993) 759 - 761 on esitetty kemialliselta raken- : teeltaan erilaisia sulfonamidiyhdisteitä, joilla on epäspe sifinen endoteliinivaikutus.
| 30 US-patenttijulkaisussa 4 902 698 on esitetty bent- seenisulfonamidopyridyyliyhdisteitä, jotka ovat käyttökel- • _ poisia tromboksaani Ä2: n antagonisteina.
i « » = » ‘ ’ EP-hakemusjulkaisussa 0 472 053 on esitetty sul- fonamidijohdoksia, joilla on kasvainten vastaista aktiivi- ·'· : 35 suutta.
* » 116622 3
Julkaisussa Arzneimittel-Forschung 15 (15. marras kuuta 1965) 1309 - 1317 on esitetty sulfaniiliamidopyrimi-diinejä, joilla on antibakteerinen vaikutus.
Julkaisussa Biochemical and Biophysical Research 5 Communications 201 (1994), nro 1, 228 - 234 on esitetty sulfonamideja, jotka käsittävät 5- tai 6-jäsenisen hetero-aryylisysteemin, joka sisältää kaksi heteroatomia, joista ainakin toinen on typpi ja toinen on typpi, happi tai rikki. Kyseisillä yhdisteillä on ETÄ-selektiivinen endotelii-10 nivaikutus.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat endoteliinireseptori-inhibiittoreita. Niitä voidaan siten käyttää endoteliiniaktiivisuuteen yhteydessä olevien sairauksien hoitamiseen, erityisesti verenkiertojärjestelmän 15 sairauksien, kuten hypertonian, iskemian, verisuonten kouristusten ja angina pectoriksen hoitamiseen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan valmistaa a) antamalla yhdisteen, jolla on kaava II, NH2
II
R3 x OCH2(CRaRb)nCH2Z
• 20 • · · * · ' jossa symboleilla R2, R3, Ra, Rb, X, Z ja n on edellä ilmoi- • * · ·,’ · tettu merkitys ja substituentteihin R3 ja Z mahdollisesti sisältyvät amino- tai hydroksyyliryhmät ovat suojatussa » · j j : 25 muodossa, reagoida kaavaa R1S020H vastaavan sulfonihapon reaktiivisen johdoksen kanssa; tai , b) antamalla yhdisteen, jolla on kaava III, » · 116622 4
FPS02NH
J T in R3 jossa symboleilla R1 - R3 ja X on edellä ilmoitettu merkitys, reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on 5 HalCH2 (CRaRb) nCH20H, jossa Hai on halogeeni ja johon sisältyvä (t) hydroksyyliryhmä(t) voi(vat) olla suojatussa muodossa, emäksen ollessa läsnä; tai c) antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Z on hydroksyyli- tai aminoryhmä ja molekyyliin mahdollisesti 10 sisältyvät muut amino- tai hydroksyyliryhmät ovat suojatussa muodossa, reagoida cl) isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R8NCO, tai karbamoyylikloridin kanssa, jonka kaava on R8NC0C1, joissa kaavoissa R8:lla on edellä ilmoitettu merkitys, tai 15 d) kondensoimalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on karboksyyliryhmä, yhdisteen kanssa, jonka kaava NHR5R6, jossa R5:llä ja R6:lla on edellä ilmoitettu merki-tys; tai '· e) antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R3 20 on syaaniryhmä ja lopuilla symboleilla on edellä ilmoitettu merkitys, reagoida ΝΗήΟΙ-.η ja natriumatsidin kanssa; tai : f) käsittelemällä yhdiste, jolla on kaava IV, f * · I I »
R1S02NH
idi A^OR2 IV
·:·*: OCH2CRb=CH2 . 25 jossa symboleilla R1 - R3, Rb ja X on edellä ilmoitettu mer- kitys, hapetteella; 116622 5 poistamalla haluttaessa reaktiotuotteen sisältämät, amino- tai hydroksyyliryhmän suojaavat ryhmät ja muuntamalla haluttaessa saatavan, kaavan I mukaisen yhdisteen sisältämiä substituentteja ja/tai muuntamalla saatava, kaavan I 5 mukainen yhdiste suolaksi.
Kaavaa F^SChOH vastaavan sulfonihapon reaktiivisiksi johdoksiksi reaktioon kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa soveltuvat esimerkiksi halogenidit, kuten kloridi. Reaktio voidaan toteuttaa tavalla, joka on sulfonamidien valio mistuksessa sinänsä tunnettu, esimerkiksi inertissä orgaanisessa liuotteessa, kuten dimetyylisulfoksidissa, edullisesti samalla kuumentamalla ja suojakaasukehän alla, esimerkiksi argonin alla. Substituenteissa R3 ja/tai Z esiintyvien reaktiivisten amino- tai hydroksyyliryhmien tulisi 15 olla tavanomaisilla suojausryhmillä, kuten t-butoksikar-bonyyli- tai tetrahydropyranyyliryhmällä, suojatussa muodossa. Kyseisten suojausryhmien sisällyttäminen molekyyliin voidaan toteuttaa kätevästi jossakin varhaisemmassa vaiheessa kulloinkin kysymyksessä olevia lähtöaineita valmis-20 tettaessa. Suojausryhmien poisto kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi voidaan tehdä tavanomaisin menettely-tavoin, esimerkiksi happokäsittelyllä, kun kysymyksessä on ,·, ; tetrahydropyranyyli- tai t-butoksikarbonyyliryhmien poista- • · « minen.
• · · I". 25 Menetelmävaihtoehdossa b, jota käytetään edullises- • · · · ti sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistami- ’ “ seen, joissa X on typpi, yhdisteiden III reaktiokumppaneina * käytetään edullisesti yhdisteitä, joissa Hai on jodi. Emäksenä tulee kysymykseen erityisesti hopeakarbonaatti. Reak- | 30 tio toteutetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuot- teessä ja samalla kuumentamalla, esimerkiksi tolueenissa ‘ . kuumentamalla reaktioseos samalla noin lämpötilaan 100 °C.
» ·
Menetelmävaihtoehdon c mukainen reaktio voidaan toteuttaa tavalla, joka on sinänsä tunnettu karbamaattien ja : ·.: 35 ureoiden valmistamisessa alkoholeista tai vastaavasti amii- neista. Niinpä menetelmävaihtoehdossa cl kaavan I mukaisen 116622 6 yhdisteen, jossa Z on hydroksyyliryhmä, voidaan antaa reagoida isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R8NCO, sopivassa vedettömässä orgaanisessa liuotteessa, esimerkiksi hiilivedyssä, kuten tolueenissa, edullisesti samalla kuumentamal-5 la, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Z on ryhmä -0C(0)NHR8. Isosyanaatti voidaan muodostaa in situ esimerkiksi hajottamalla atsidi, jonka kaava on R8CON3, lämmön avulla.
Menetelmävaihtoehdon d mukainen reaktio voidaan to-10 teuttaa tavalla, joka on happoamidien valmistuksessa sinänsä tunnettu. Reaktio on tarkoituksenmukaista toteuttaa kon-densointiaineen, kuten BOP:n tai disykloheksyylikarbodi-imidin, läsnä ollessa inertissä orgaanisessa liuotteessa, kuten esimerkiksi asetonitriilissä tai tetrahydrofuraanis-15 sa.
Menetelmävaihtoehdon e mukainen reaktio toteutetaan sopivassa inertissä liuotteessa, kuten dimetyyliformamidis-sa, edullisesti samalla kuumentamalla, ja tuottaa tulokseksi kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on 2-tetratso-20 lyyliryhmä.
Menetelmävaihtoehto f johtaa kaavan I mukaisiin yh-disteisiin, joissa Ra ja Z ovat hydroksyyliryhmiä. Hapetus : voidaan tehdä esimerkiksi osmiumtetroksidia käyttämällä * i » * * liuotteessa, kuten asetonissa.
» I · Γ*. 25 Tällä tavalla aikaansaatavassa yhdisteessä, jolla ,) * on kaava I, esiintyviä substituentteja voidaan muuntaa.
* ” Esimerkiksi esteriryhmä voidaan saippuoida karboksyyliryh- * * · V * mäksi, esimerkiksi käsittelemällä se veden ja alkoholin seokseen liuotetulla alkalilla. Lisäksi pyridyyliryhmä voi- » · ]'· j 30 daan hapettaa N-oksideiksi. Kaikki nämä reaktiot voidaan toteuttaa sinänsä tunnetuin menetelmin. Kaavan I mukaiset 1 . yhdisteet voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla suo loiksi, esimerkiksi alkalimetallisuoloiksi, kuten Na- tai K-suoloiksi, tai maa-alkalimetallisuoloiksi, kuten Ca- tai : ·,: 35 Mg-suoloiksi.
116622 7 Lähtöaineina käytettävät yhdisteet voidaan valmistaa, sikäli kuin ne eivät ole tunnettuja tai niiden valmistusta kuvataan jäljempänä, tunnettuja menetelmiä tai jäljempänä esimerkeissä kuvattuja menetelmiä vastaavasti. Kaa-5 van II mukaisia yhdisteitä, joissa X on CH-ryhmä, voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineena esimerkiksi 5-nitro-3,4-dihydroksibentsoehappoesteriä. Reaktiosarja, joka käsittää 4-asemassa sijaitsevan hydroksyyliryhmän syrjäyttämisen kloorilla, esimerkiksi kloorausaineella, kuten oksalyyli-10 kloridilla, DMF:ssa käsittelemällä, reaktion yhdisteen kanssa, jonka kaava on HalCIb (CRaRb) nCH20Rx, jossa Hai on halogeeni ja Rx on suojausryhmä, kuten tetrahydropyranyyli-ryhmä, ja jossa muut läsnä olevat hydroksyyliryhmät ovat suojatussa muodossa, reaktion fenolin R2OH tai tiofenolin 15 R2SH kanssa ja nitroryhmän pelkistämisen aminoryhmäksi, tuottaa silloin tulokseksi kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa X on CH-ryhmä, Y on happi, Z on suojattu hydroksyyli-ryhmä ja R3 on esteröity karboksyyliryhmä. Tällä tavalla aikaansaatavissa yhdisteissä esiintyvä esteröity karboksyy-20 liryhmä voidaan muuntaa joksikin toiseksi ryhmäksi R3 sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa X on typpi, » * · ,v j voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla yhdisteen, jonka • » * ‘ kaava on R3-C (NH) -CH2CN, reagoida ensin etyyli-MgBr: n kans- • * · !’*, 25 sa ja sen jälkeen yhdisteen kanssa, jonka kaava on C(NH)- ; · CH2CN, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R2OCH2COCl.
" Renkaan muodostus 2-hydroksi-3-OR2-4-amino-6-R3-pyridiinin < ► » V * aikaansaamiseksi toteutetaan emäksellä, kuten natriumami- dilla, dioksaanissa käsittelemällä. Reaktio yhdisteen » * 1 j 30 R SO2CI kanssa tuottaa tulokseksi O,N-disulfonyylijohdok- sen, josta voidaan lohkaista sulfonyylioksiryhmä pois se- '. lektiivisesti kuumentamalla johdos etanolia sisältävän • · . NaOH-liuoksen (1 ekv/1) kanssa lämpötilaan 60 °C. Tällä ta- miu valla aikaansaatava yhdiste voidaan muuntaa halutuksi kaa-: 35 van II mukaiseksi yhdisteeksi yhdisteen avulla, jonka kaava ; on HalCH2 (CRaRb) nCH2ORx, jossa Rx on suojausryhmä, kuten tet- 116622 8 rahydropyranyyliryhmä, ja jossa muut läsnä olevat hydrok-syyliryhmät ovat suojatussa muodossa. Yllä kuvattu reaktio-sarja on tarkoituksenmukaista toteuttaa käyttämällä lähtöaineita, joissa R3 on käytettävissä reaktio-olosuhteissa 5 stabiili, esimerkiksi syklisoinnissa käytettävää natrium-amidia kestävä, substituentti, kuten alkyyli- tai fenyyli-ryhmä, tai joissa epästabiili tai reaktiivinen substituentti, kuten esimerkiksi karboksyyliryhmä, on johdoksensa muodossa, esimerkiksi esterinä, ja tämä substituentti mahdol-10 lisesti muunnetaan myöhemmin funktionaalisesti.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on selektiivinen inhibitorinen vaikutus endoteliinireseptoreihin A ja B (ETa ja ETb) , mikä voidaan näyttää toteen käyttämällä alla kuvattuja testausmenettelyjä.
15 I. Endoteliinin sitoutumisen rekombinantti-ETA- reseptoreihin inhibitio
Kloonattiin ihmisen istukan ETÄ-reseptoreja koodit-tava cDNA (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuichi ja C. Miyamoto, BBRC 180, 1265 - 1272), ja se saatettiin ilmentymään 20 bakulovirus-hyönteissolusysteemissä. Bakuloviruksella infektoidut hyönteissolut, jotka saadaan 23 litran fermentte-ristä, erotetaan sentrifugoimalla (3 000.g, 15 minuuttia, ! . 4 °C) 60 tunnin kuluttua infektoinnista, suspendoidaan uu- • «· * delleen Tris-puskuriin (5 mmol/1, pH 7,4, 1 mmol MgCl2:a/l) ·;·’· 25 ja sentrifugoidaan toistamiseen. Vielä yhden uudelleensus- • » * d pendoinnin ja sentrifugoinnin jälkeen solut suspendoidaan • t • *·· samaan puskuriin (800 ml) ja kylmäkuivataan lämpötilassa • » · ί -120 °C. Solut hajoavat, kun mainittuun hypotoniseen pusku- riseokseen tehty suspensio sulatetaan. Kylmäkuivaus-sula-| 30 tussyklin toiston jälkeen suspensio homogenoidaan ja sent- rifugoidaan (25 000-g, 15 minuuttia, 4 °C) . Tris-puskuriin • ^ (75 mmol/1, pH 7,4, 25 mmol MgCl2:a/l, 250 mmol sakka- • t ♦ » · roosia/1) suspendoinnin jälkeen 1 ml:n suspensioeriä (pro-• * teiinipitoisuus noin 3,5 mg/ml) säilytetään lämpötilassa : 35 -85 °C.
> * » » 116622 9
Sitoutumistestiä varten kylmäkuivatut kalvoprepa-raatit sulatetaan ja sentrifugoinnin (20 °C, 25 000.g, 10 minuuttia) jälkeen suspendoidaan uudelleen testauspuskuriin [50 mM Tris-puskuri (pH 7,4), joka sisältää 25 mmol 5 MgCl2:a/l, 1 mmol EDTA:ta/l ja 0,5 % naudan seerumialbumii-nia] . Tätä kalvosuspensiota (100 μΐ) , joka sisältää 0,5 pg · 1 o c proteiinia, mkuboidaan [ I] endoteliinin (ominaisaktiivi-suus 2200 Ci/mmol), joka sekoitetaan testauspuskuriin (50 μΐ; loppupitoisuus 20 pmol/1, 25 000 pulssia/minuutti), 10 ja testauspuskurin (100 μΐ) kanssa, joka sisältää testattavaa yhdistettä erilaisina pitoisuuksina. Inkubointi tehdään lämpötilassa 20 °C (2 tuntia) tai lämpötilassa 4 °C (24 tuntia). Vapaat ja kalvoon sitoutuneet radioligandit erotetaan suodattamalla käyttämällä lasikuitusuodatinta.
15 II. Endoteliinin sitoutumisen ihmisen istukkakal- voihin (ETs-reseptori) inhibitio
Ihmisen istukka homogenoidaan Tris-puskurissa (5 mmol/1, pH 7,4), joka sisältää 1 mmol MgCl2ta/l ja 250 mmol sakkaroosia/1. Homogenaattia sentrifugoidaan 15 20 minuuttia lämpötilassa 4 °C kiihtyvyydellä 3000.g, plasma- kalvojakeen sisältävää supernatanttia sentrifugoidaan 30 minuuttia kiihtyvyydellä 72 000.g ja sakka pestään Tris- .·, : puskurilla (75 mmol/1, pH 7,4), joka sisältää 25 mmol • » >
MgCl2:a/l. Sen jälkeen sakka, joka saadaan kussakin tapauk- • i · 25 sessa 10 g:sta alkuperäiskudosta, suspendoidaan Tris-pus- • I · 116622 10 (50 μΐ; loppupitoisuus 20 pmol/1, 25 000 pulssia/minuutti), ja testauspuskurin (100 μΐ) kanssa, joka sisältää testattavaa yhdistettä erilaisina pitoisuuksina. Inkubointi tehdään lämpötilassa 20 °C (2 tuntia) tai lämpötilassa 4 °C (24 5 tuntia). Vapaat ja kalvoon sitoutuneet radioligandit erotetaan suodattamalla käyttämällä lasikuitusuodatinta.
Näillä testausmenettelyilla määritetty kaavan I mukaisten yhdisteiden inhibitorinen vaikutus ETÄ- ja ETb~ reseptoreihin on esitetty taulukossa 1 ICso-arvona, ts. si-10 nä pitoisuutena (pmol/l) , joka vaaditaan [125I] endoteliinin sitoutumisen vähentämiseksi 50 %.
Taulukko 1
Esimerkki, jonka IC50 (μιηοΐ/ΐ) ICso (pmol/l) 15 mukainen yhdiste (ETa) (ETb) 33 0,01 0,44 36 0,002 0,65 31 0,006 0,85 20 85 86,0 0,02 89 >100 0,065 105 >100 0,015 I t f * III. Endoteliinin indusoimien kontraktioiden inhi- * 1 »
1 ( I
I", 25 bitio eristetyissä rotan aorttarenkaissa • 1 Täysikasvuisten Wistar-Kioto-rottien rinta-aortasta “ leikattiin 5 mm pitkiä renkaita. Endoteeli poistettiin hän- • * t V ·’ kaarnalla niiden sisäpintaa kevyesti. Kukin rengas upotet tiin lämpötilassa 37 °C Krebsin-Henseleitin liuokseen eris-; : : 30 tetyssä hauteessa johtaen liuokseen samalla kaasua, joka t 1 · » sisälsi 95 % 02:a ja 5 % C02:a. Mitattiin renkaiden isomet- 1 > * ’ , rinen venymä. Renkaita venytettiin esijännitykseen 3 g * t ► i » » 1 saakka. Testi yhdisteen tai väliaineen kanssa inkuboinnin >111» (10 minuuttia) jälkeen lisättiin kumulatiivisia annoksia » 35 endoteliini-1: tä. Testiyhdisteen aktiivisuus saatiin sel-;’"j ville tarkkailemalla endoteliini-1:n annostus-vaikutus- n 116622 käyrän siirtymää oikealle erilaisten antagonistipitoisuuk-sien ollessa läsnä. Mainittu siirtymä oikealle (eli "annos-suhde", DR) vastaa antagonistin läsnä ollessa ja puuttuessa saatujen endoteliini-1: n ECso-arvo j en suhdetta, joka EC50-5 arvo tarkoittaa endoteliinin pitoisuutta, joka vaaditaan puolet maksimista olevan kontraktion aikaansaamiseen.
Vastaava pÄ2-arvo, joka on testatun yhdisteen aktiivisuuden mitta, laskettiin tietokoneohjelmaa käyttämällä seuraavan yhtälön mukaisesti "annossuhteesta" kunkin eri 10 annostus-vaikutuskäyrän tapauksessa.
pÄ2 = log(DR - 1) - log(antagonistin pitoisuus) Endoteliinin ECso-arvo on testattavien yhdisteiden puuttuessa 0,3 nmol/1.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä käyttämällä saadut 15 pÄ2-arvot on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2
Esimerkki, jonka Annossuhde mukainen yhdiste (siirtymä oikealle) 2 0 ---------- 33 7,4 36 8,2 * $ • · ’ ,* Sillä perusteella, että kaavan I mukaiset yhdisteet 25 kykenevät inhiboimaan endoteliinin sitoutumista, niitä voi- • · > ’· ' daan käyttää lääkkeinä yhä tiheämmin esiintyvään vasokon- • · : **· striktioon yhteydessä olevien sairauksien hoitamiseksi.
V · Esimerkkejä sellaisista sairauksista ovat korkea verenpai ne, erityisesti korkea keuhkoverenpaine, ja lukinkalvon • 30 alainen verenvuoto. Muita indikaatioita, joiden tapauksessa yhdisteitä voidaan keksinnön mukaisesti käyttää, ovat se-• , pelvaltimosairaudet, sydämen vajaatoiminta, munuaisten ja ti*·· ] sydänlihaksen iskemia, munuaisten vajaatoiminta, aivoiske- * mia, aivoinfarkti, migreeni ja Raynaud'n syndrooma. Yhdis- 35 teitä voidaan keksinnön mukaisesti käyttää myös ateroskele- ·“*. roosin hoidossa, uudelleen ahtautumisen estämisessä ve- ' » 116622 12 risuonten pallolaajennuksen jälkeen, tulehdusten, maha- ja pohjukaissuolihaavaumien, säärihaavauman, gram-negatiivis-ten bakteerien aiheuttaman verenmyrkytyksen, sokin, munu-aiskerästulehduksen, munuaiskipukohtauksen, viherkaihin ja 5 astman hoidossa, dialyysissä sekä sokeritaudin komplikaatioiden ja syklosporiinin antoon liittyvien komplikaatioiden hoidossa ja ennaltaehkäisyssä samoin kuin muiden endotelii-niaktiivisuuteen yhteydessä olevien häiriöiden hoidossa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa suun 10 kautta, peräsuolen kautta, parenteraalisesti, esimerkiksi laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti, ihonalaisesti, suoraan selkäydinnesteeseen tai ihon läpi; kielenalaisesti tai oftalmologisten valmisteiden tai aerosolin muodossa. Esimerkkejä antomuodoista ovat suun kautta annettaviksi tar-15 koitetut kapselit, tabletit, suspensiot ja liuokset, peräpuikot, injektioliuokset, silmätipat, voiteet ja suihkeliu-okset.
Edullinen käyttötapa on laskimonsisäinen, lihaksensisäinen tai peroraalinen anto. Annokset, joina kaavan I 20 mukaisia yhdisteitä annetaan vaikuttavia määriä, riippuvat kulloisenkin vaikuttavan aineosan luonteesta, potilaan iäs-tä ja asettamista vaatimuksista sekä antotavasta. Yleensä .. . kysymykseen tulevat annostukset, jotka ovat suunnilleen » * · alueella 0,1 - 100 mg/kg ruumiinpainoa vuorokaudessa. Kaa- * 1 f
* I I
1", 25 van I mukaisia yhdisteitä sisältävät valmisteet voivat si- * * · ’· · sältää inerttejä tai myös farmakodynaamisesti aktiivisia ’ ’* lisäaineita. Tabletit ja rakeet voivat esimerkiksi sisältää V · erilaisia side-, täyte-, kantaja- tai laimennusaineita.
Nestemäiset valmisteet voivat olla esimerkiksi steriilin, :: : 30 veteen sekoittuvan liuoksen muodossa. Kapselit voivat si- : : sältää vaikuttavan aineosan lisäksi täyteainetta tai sa- * . keutetta. Lisäksi mukana voi olla myös makua parantavia li- (»•M 4 » säaineita ja aineita, joita tavallisesti käytetään säilymistä parantavina, stabiloivina, kosteuden säilyttävinä ja 35 emulgoivina aineina, samoin kuin suoloja osmoottisen pai- 116622 13 neen säätelemiseksi, puskurointiaineita sekä muita lisäaineita .
Edellä mainitut kantaja- ja laimennusaineet voivat olla orgaanisia tai epäorgaanisia aineita, esimerkkeinä ve-5 si, gelatiini, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, arabikumi, polyalkeeniglykolit ja vastaavat. Ehdoton edellytys on, että kaikki valmisteiden valmistamisessa käytettävät apuaineet ovat myrkyttömiä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä yksityis-10 kohtaisemmin. Esimerkeissä RT tarkoittaa huoneenlämpötilaa, MeOH metanolia ja DMSO dimetyylisulfoksidia.
Esimerkki 1 a) Metyyli-3-amino-4-(2-metoksifenoksi)-5-[2-(tet-rahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaatti (2,08 g) liuo-15 tettiin pyridiiniin (30 ml), liuokseen lisättiin pisaroittaan ja samalla jäillä jäähdyttäen liuos, joka sisälsi 4-t-butyylibentseenisulfonyylikloridia (2,09 g) tolueenissa (15 ml), ja seosta sekoitettiin sitten RT:ssa 20 tuntia. Reaktioseokselle tehtiin partitio veden ja etyyliasetaatin 20 kesken, ja orgaaninen faasi pestiin HCl-liuoksella (2 ekv/1) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotteen poiston jälkeen saatiin metyyli-3-(4-t-butyylibentseenisul-.·, ; fonyyliamino) -4- (2-metoksifenoksi) -5- [2- (tetrahydropyran-2- ’ yylioksi)etoksi]bentsoaattia hartsina.
I”, 25 b) Liuokseen, joka sisälsi metyyli-3-(4-t-butyyli- • · · ’· '· bentseenisulfonyyliamino) -4- (2-metoksifenoksi) -5- [2- (tetra- • · ! '* hydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaattia (4,6 g) metano- < · ♦ V · lissa (50 ml), lisättiin RT:ssa HCl:n vesiliuosta (2 ekv/1, 4 ml) ja sen jälkeen liuosta sekoitettiin RT:ssa vielä 2 :; j 30 tuntia. Liuote poistettiin pyöröhaihduttimella, ja jäännök-:'"j selle tehtiin partitio etyyliasetaatin ja laimean kaliumve- ’ . tykarbonaattiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuote poistettiin pyöröhaihduttimella ja raakatuote puhdistettiin kromatografisesti silikagee-35 Iillä käyttämällä eluenttina CH2Cl2-etyyliasetaattiseosta (5:1). Tällä tavalla saatiin 2,57 g metyyli-3-(4-t-butyyli- 116622 14 fenyylisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksi-fenoksi)bentsoaattia valkeana vaahtona.
Lähtöaineen valmistus: c) Oksalyylikloridi (18,87 ml) lisättiin pisaroit-5 tain DMFriin (16,95 ml) lämpötilassa -20 °C. Seos jätettiin lämpötilaan -20 °C reagoimaan 10 minuutiksi. Sen jälkeen siihen lisättiin hitaasti pisaroittaan liuos, joka sisälsi metyyli-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsoaattia (15,63 g) DMF:ssa (100 ml), ja reaktioseoksen lämpötila pidettiin alueella 10 -10 - -20 °C. Seos jätettiin lämpenemään huoneenlämpöti laan, ja sen jälkeen sitä kuumennettiin vielä 5 tuntia öl-jyhauteessa lämpötilassa 100 °C (hauteen lämpötila). Tumma reaktioliuos kaadettiin jääveteen ja uutettiin RTrssa etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestiin kolmesti vedellä, 15 kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin pyöröhaihdut-timessa. Tällä tavalla saatiin metyyli-4-kloori-3-hydroksi-5-nitrobentsoaattia keltaisena kiinteänä aineena, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatta sitä tarkemmin.
d) Metyyli-4-kloori-3-hydroksi-5-nitrobentsoaatti 20 (6,84 g) liuotettiin asetoniin (150 ml), liuokseen lisät tiin RT:ssa perätysten kaliumkarbonaattia (10,19 g) ja ;·. 2-(2-jodietoksi) tetrahydropyraania (11,19 g) ja seosta kuu- , : mennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 16 tuntia. Sen
* I
jälkeen seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaa- ► · 25 tiliä, ja orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulf aatilla ja » · · väkevöitiin pyöröhaihduttimessa. Jäännös puhdistettiin : " flash-kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluent- V * tina heksaani-eetteriseosta (2:1). Tällä tavalla saatiin haluttua metyyli-4-kloori-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-: : : 30 yylioksi)etoksi]bentsoaattia vaaleankeltaisena kiinteänä aineena.
e) Metyyli-4-kloori-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaatti (4,28 g) liuotettiin asetoniin (250 ml), liuokseen lisättiin RT:ssa kaliumkarbonaat- 35 tia (5,0 g) ja guajakolia (1,93) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 20 tuntia. Se kaadettiin jää- 116622 15 veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin kolmesti 5-prosenttisella natriumhydroksidiliuok-sella ja sitten vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin lopuksi pyöröhaihduttimessa. Raakatuote (6 g) 5 puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina heksaani-eetteriseosta (1:1). Tällä tavalla saatiin haluttua metyyli-4-(2-metoksifenoksi)-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaattia vaaleankeltaisena jauheena.
10 f) Metyyli-4-(2-metoksifenoksi)-3-nitro-5-[2-(tet- rahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaatti (4,3 g) liuotettiin etanoliin (250 ml), siihen lisättiin raneynikkelikata-lyyttiä (0,75 g) ja sitä hydrattiin RT:ssa 3,5 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuos väkevöitiin 15 pyöröhaihduttimessa. Tällä tavalla saatiin metyyli-3-amino-4-(2-metoksifenoksi)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etoksi ]bentsoaattia vaaleankeltaisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 2
Metyyli-3-(4-t-butyylifenyylisulfonyyliamino)-5-(2-20 hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoaatti (2,57 g) liuotettiin metanoliin (50 ml), liuokseen lisättiin NaOH-'j\ liuosta (1 mol/1, 19,4 ml) ja seosta kuumennettiin sitten 2 . : tuntia lämpötilassa 65 °C. Seos kaadettiin jääveteen ja tehtiin happamaksi (pH 1) laimealla HCl-liuoksella, ja tuo-25 te uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin it‘ * natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, ja saatu kiinteä aine • ” kuivattiin suuressa alipaineessa. Tällä tavalla saatiin 3- V ' (4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)- 4-(2-metoksifenoksi)bentsoehappoa valkeana vaahtona.
! ‘ ·' 3 0 Esimerkki 3 * · · · !**’: 3- ( 4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino) -5- (2-hyd roksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi) bentsoehappo (77 mg) liuo-. tettiin asetonitriiliin (5 ml), liuokseen lisättiin perä tysten N-etyylidi-isopropyyliamiinia (28 μΐ) , bentsotriat-35 sol-l-yylioksitris(dimetyyliamino)fosfoniumheksafluorofos-:faattia (73 mg) ja morfoliinia (14 μΐ) ja seosta sekoitet- 16 116622 tiin sitten RT:ssa 2,5 tuntia. Seokselle tehtiin partitio etyyliasetaatin ja veden kesken, orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin pyöröhaihduttimessa ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä 5 käyttämällä eluenttina CH2Cl2-MeOH-seosta (20:1). Tällä tavalla saatiin 4-t-butyyli-N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-me-toksifenoksi)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)fenyyli]bentseeni-sulfonamidia valkeana vaahtona.
Esimerkki 4 10 Esimerkkiä 3 vastaavalla tavalla saatiin 3 —(4—t — butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoehaposta ja piperidiinistä 4-t-butyy-li-N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(piperi-diini-l-karbonyyli)fenyyli]bentseenisulfonamidia.
15 Esimerkki 5
Esimerkkiä 3 vastaavalla tavalla saatiin 3—(4—t— butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoehaposta ja aniliinista 3-(4-t-butyy-libentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metok-2 0 sifenoksi)-N-fenyylibentsamidia.
MS: 589,4 (M - H)
Esimerkki 6 m‘ . Esimerkkiä 3 vastaavalla tavalla saatiin 3-(4-t- butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(2-25 metoksifenoksi)bentsoehaposta ja aminoasetonitriilistä 3- • · · *· (4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-N-syaanimetyyli-5-(2- ’* hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi) bentsamidia .
* * * ·,* * Esimerkki 7
Esimerkkiä 3 vastaavalla tavalla saatiin 3— (4 —t— : 30 butyylibentseenisulfonyyliamino)-5- (2-hydroksietoksi) -4-(2- • » · · metoksifenoksi)bentsoehaposta ja 2-dimetyyliaminoetyyli-*. amiinista 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-N-(2-di- metyyliaminoetyyli)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenok- ' * si)bentsamidia.
:*·.· 35 116622 17
Esimerkki 8
Esimerkkiä 3 vastaavalla tavalla saatiin 3 —(4 —t — butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoehaposta ja t-butyyli-(2-aminoetyyli)-5 karbamaatista t-butyyli-{2-[3-(4-t-butyylibentseenisulfo-nyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)bent-soyyliamino]etyyli}karbamaattia.
Esimerkki 9
Saippuoimalla bentsyyli-[3-(4-t-butyylibentseeni-10 sulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)-bentsoyyliamino]asetaatti emäksellä saatiin aikaan [3—(4—t— butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoyyliamino]etikkahappo.
Esimerkki 10 15 Liuosta, joka sisälsi 4-t-butyyli-N-[3-(2-hydroksi etoksi) -2-(2-metoksifenoksi)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)fe-nyyli]bentseenisulfonamidia (75 mg), 2-pyridyylikarboksyy-lihappoatsidia (40 mg) ja p-dimetyyliaminopyridiiniä (7 mg) tolueenissa (5 ml), kuumennettiin 2 tuntia lämpötilassa 20 80 °C. Tolueeni poistettiin pyöröhaihduttimella, ja jään nökselle tehtiin partitio etyyliasetaatin ja HCl-liuoksen (1 ekv/1) kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsul-> . faatilla ja liuote poistettiin lopuksi pyöröhaihduttimella.
Raakatuote puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä “*, 25 käyttämällä eluenttina CH2Cl2-etyyliasetaatti-MeOH-seosta '· (60:60:3). Tällä tavalla saatiin pyridin-2-yylikarbamiini- : ** hapon 2-[3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-2-(2-me- * · · V · toksifenoksi)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)fenoksi]etyylies- teriä. Valkea kiinteä aine (55 mg).
: : : 30 Esimerkki 11 * · · ·
Esimerkkiä 10 vastaavalla tavalla saatiin 4-t-bu-‘ . tyyli-N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(pipe- ‘ ridiini-l-karbonyyli)fenyyli]bentseenisulfonamidista ja 2- * * * » · pyridyylikarboksyylihappoatsidista pyridin-2-yylikarbamii-;*·,· 35 nihapon 2-[3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino) -2-(2-me- 116622 18 toksifenoksi)-5-(piperidiini-l-karbonyyli)fenoksi]etyyli-esteriä .
Esimerkki 12
Esimerkkiä 10 vastaavalla tavalla saatiin 3 — (4 — t — 5 butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)-N-fenyylibentsamidista ja 2-pyridyylikar-boksyylihappoatsidista pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2 — [ 3 — (4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-2-(2-metoksifenoksi)-5-fenyylikarbamoyylifenoksi]etyyliesteriä.
10 Esimerkki 13 a) Metyyli-3-amino-4-(2-metoksifenoksi)-5-[2-(tet-rahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaatti (0,417 g) liuotettiin pyridiiniin (7,5 ml), liuokseen lisättiin pisaroit-tain ja samalla jäillä jäähdyttäen liuos, joka sisälsi 5- 15 isopropyylipyridiini-2-sulfonyylikloridia (0,395 g) toluee-nissa (3,5 ml), ja seosta sekoitettiin sitten RT:ssa 20 tuntia. Reaktioseokselle tehtiin partitio veden ja CH2Cl2:n kesken, ja orgaaninen faasi pestiin HCl-liuoksella (1 mol/1) ja sen jälkeen kaliumvetykarbonaattiliuoksella 20 (1 mol/1) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotteen poiston jälkeen saatiin metyyli-3-(5-isopropyylipyridiini2- sulfonyyliamino) -4- (2-metoksifenoksi) -5- [2- (tetrahydropy- ,·, : ran-2-yylioksi) etoksi] bentsoaattia (0,6 g) hartsina.
* » · b) Liuokseen, joka sisälsi metyyli-3-(5-isopropyy- • · · 25 lipyridiini-2-sulfonyyliamino)-4-(2-metoksifenoksi)-5-[2- i » i • · · [ * (tetrahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaattia (0,6 g) me- • » ·’ “ tanolissa (10 ml), lisättiin RTrssa HCl:n vesiliuosta « « » V * (2 mol/1, 1 ml) ja sen jälkeen liuosta sekoitettiin RTrssa vielä 1 tunti. Liuote poistettiin pyöröhaihduttimellä, ja ; 30 jäännökselle tehtiin partitio etyyliasetaatin ja laimean kaliumvetykarbonaattiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuote poistettiin pyöröhaih-duttimella ja raakatuote puhdistettiin kromatografisesti t * » t i silikageelillä käyttämällä eluenttina CH2Cl2~etyyliasetaat-: hi 35 tiseosta (5:1). Tällä tavalla saatiin 0,459 g metyyli-3-(2- 116622 19 hydroksietoksi)-5-(5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliami-no)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoaattia valkeana vaahtona.
Esimerkki 14
Metyyli-3-(2-hydroksietoksi)-5-(5-isopropyylipyri-5 diini-2-sulfonyyliamino)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoaatti (0,459 g) liuotettiin etanoliin (10 ml), liuokseen lisättiin NaOH-liuosta (1 mol/1, 3,5 ml) ja seosta kuumennettiin sitten 1,5 tuntia lämpötilassa 80 °C. Seos kaadettiin jää-veteen ja tehtiin happamaksi (pH 1) laimealla HCl-liuok-10 sella, ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, ja saatu kiinteä aine kuivattiin suuressa alipaineessa. Tällä tavalla saatiin 3-(2-hydroksietoksi)-5-(5-isopropyylipyridii-ni-2-sulfonyyliamino)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoehappoa 15 valkeana vaahtona (0,474 g).
Esimerkki 15 3-(2-hydroksietoksi)-5-(5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliamino)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoehappo (55 mg) liuotettiin asetonitriiliin (5 ml), liuokseen lisättiin 20 RT:ssa perätysten N-etyylidi-isopropyyliamiinia (19 μΐ), bentsotriatsol-l-yylioksitris(dimetyyliamino)fosfoniumhek- ... safluorofosfaattia (49 mg) ja morfoliinia (10 μΐ) ja seosta * 1 · "t sekoitettiin sitten RT:ssa 16 tuntia. Seokselle tehtiin • t t ’· '· partitio etyyliasetaatin ja veden kesken, orgaaninen faasi 25 kuivattiin natriumsulf aatilla ja väkevöitiin pyöröhaihdut- timessa ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti silika-ί geelillä käyttämällä eluenttina CH2Cl2-MeOH-seosta (20:1).
Tällä tavalla saatiin 5-isopropyylipyridiini-2-sulfoni-happo-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(morfo-: ,·. 30 liini-4-karbonyyli) fenyyli] amidia valkeana vaahtona.
I I
» t « · • Esimerkki 16
Esimerkkiä 15 vastaavalla tavalla saatiin 3-(2- * -'*· hydroksietoksi) -5- (5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliami- d**: no)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoehaposta ja piperidiinistä ; 35 5-isopropyylipyridiini-2-sulfonihappo-[3-(2-hydroksietok- * i 116622 20 si)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(piperidiini-1-karbonyyli)fenyy-li]amidia .
Esimerkki 17
Esimerkkiä 15 vastaavalla tavalla saatiin 3-(2-5 hydroksietoksi)-5-(5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliami-no)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoehaposta ja 1-metyylipiperat-siinista 5-isopropyylipyridiini-2-sulfonihappo-[3-(2-hydroksietoksi) -2-(2-metoksifenoksi)-5-(4-metyylipiperatsiini- 1-karbonyyli)fenyyli]amidia.
10 Esimerkki 18
Esimerkkiä 15 vastaavalla tavalla saatiin 3-(2-hyd-roksietoksi)-5- (5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliamino)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoehaposta ja 2,6-dimetyylimorfo-liinista 5-isopropyylipyridiini-2-sulfonihappo-[5-(2,6-di-15 metyylimorfoliini-4-karbonyyli)-3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksifenoksi)fenyyli]amidia.
Esimerkki 19
Esimerkkiä 15 vastaavalla tavalla saatiin 3-(2-hydroksietoksi) -5-(5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliamino)-20 4-(2-metoksifenoksi)bentsoehaposta ja etyyli(piperatsiini- 1-karboksylaatista) etyyli-4-[3-(2-hydroksietoksi)-5-(5-' isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliamino) - 4- (2-met oksi f eno k- ! . si)bentsoyyli]piperatsiini-l-karboksylaattia.
» i · ' Esimerkki 20 25 Esimerkkiä 15 vastaavalla tavalla saatiin 3-(2- * ·
· I
’> hydroksietoksi)-5-(5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliami- : ** no)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoehaposta ja piperatsiini-1- : ·’ karboksaldehydistä 5-isopropyylipyridiini-2-sulfonihappo- [5-(4-formyylipiperatsiini-l-karbonyyli)-3-(2-hydroksietok- ; 30 si)-2-(2-metoksifenoksi) fenyyli] amidia.
I I t · ' ‘'. Esimerkki 21 • t Esimerkkiä 15 vastaavalla tavalla saatiin 3-(2- hydroksietoksi)-5-(5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliami-‘ * no)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoehaposta ja propyyliamiinista ‘j 35 3-(2-hydroksietoksi)-5-(5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyy- liamino)-4-(2-metoksifenoksi)-N-propyylibentsamidia.
116622 21
Esimerkki 22
Liuosta, joka sisälsi 5-isopropyylipyridiini-2-sulfonihappo-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)fenyyli]amidia (50 mg), 2-pyridyy-5 likarboksyylihappoatsidia (36 mg) ja p-dimetyyliaminopyri-diiniä (5 mg) tolueenissa (5 ml), kuumennettiin 2 tuntia lämpötilassa 135 °C (hauteen lämpötila). Jäännökselle tehtiin partitio etyyliasetaatin ja HCl-liuoksen (1 ekv/1) kesken, vesifaasi uutettiin useaan kertaan dikloorime-10 taanilla ja orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuote poistettiin lopuksi pyöröhaihduttimella, ja raa-katuote puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina CH2Cl2-MeOH-seosta (20:1). Tällä tavalla saatiin pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[3-(5-isopro-15 pyylipyridiini-2-sulfonyyliamino)-2-(2-metoksifenoksi)-5- (morfoliini-4-karbonyyli)fenoksi]etyyliesteriä. Valkea kiinteä aine.
Esimerkki 23
Esimerkkiä 22 vastaavalla tavalla saatiin 5-iso-20 propyylipyridiini-2-sulfonihappo-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(piperidiini-l-karbonyyli)fenyyli]ami-dista ja 2-pyridyylikarboksyylihappoatsidista pyridin-2-] , yylikarbamiinihapon 2-[3-(5-isopropyylipyridiini-2-sulfo- ’· ’· nyyliamino) -2- (2-metoksifenoksi) -5- (piperidiini-l-karbonyy- 25 li) f enoksi ] etyyliesteriä.
Esimerkki 24 * *·· Esimerkkiä 22 vastaavalla tavalla saatiin 5-iso- propyylipyridiini-2-sulfonihappo- [3- (2-hydroksietoksi) -2-(2-metoksifenoksi)-5-(4-metyylipiperatsiini-l-karbonyyli)-: 30 fenyyli] amidista ja 2-pyridyylikarboksyylihappoatsidista * * t · ,*··. pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2- [3- (5-isopropyylipyridiini- 2-sulfonyyliamino) -2- (2-metoksifenoksi) -5- (4-metyylipipe-' ‘ ratsiini-l-karbonyyli)fenoksi]etyyliesteriä.
: : Esimerkki 25 ·, : 35 Esimerkkiä 22 vastaavalla tavalla saatiin 5-isopro- > • ·, pyylipyridiini-2-sulfonihappo-[5-(2,6-dimetyylimorfoliini- 116622 22 4-karbonyyli)-3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksifenoksi)fe-nyyli]amidista ja 2-pyridyylikarboksyylihappoatsidista py-ridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[5-(2,6-dimetyylimorfoliini-4-karbonyyli) -[3-(5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliami-5 no)-2-(2-metoksifenoksi)fenoksi]etyyliesteriä .
Esimerkki 26
Esimerkkiä 22 vastaavalla tavalla saatiin etyyli-4-[3-(2-hydroksietoksi)-5-(5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyy-liamino)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoyyli]piperatsiini-l-kar-10 boksylaatista ja 2-pyridyylikarboksyylihappoatsidista etyy-li-2-{3-(5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliamino)-4-(2-metoksif enoksi)-5-[2-(pyridin-2-yylikarbamoyylioksi)etoksi]-bentsoyyli}piperatsiini-l-karboksylaattia.
Esimerkki 27 15 Esimerkkiä 22 vastaavalla tavalla saatiin 5-isopro- pyylipyridiini-2-sulfonihappo-[5-(4-formyylipiperatsiini-l- karbonyyli)-3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksifenoksi)fenyy- li]amidista ja 2-pyridyylikarboksyylihappoatsidista pyri- din-2-yylikarbamiinihapon 2-[5-(4-formyylipiperatsiini-1- 20 karbonyyli)-[3-(5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliamino)- 2-(2-metoksifenoksi)fenoksi]etyyliesteriä.
,Esimerkki 28 • 1 · , a) Metyyli-3-amino-4-(2-metoksifenoksi)-5-[2-(tet- » 1 · / rahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaatti (1,04 g) liuo- • · » **'·1 25 tettiin pyridiiniin (30 ml) , liuokseen lisättiin pisaroit- • · · 116622 23 rahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaattia (1,5 g) metano-lissa (50 ml), lisättiin RT:ssa HCl:n vesiliuosta (5 mol/1, 3 ml) ja sen jälkeen liuosta sekoitettiin RT:ssa vielä 2,5 tuntia. Liuote poistettiin pyöröhaihduttimella, ja jäännös 5 sekoitettiin etyyliasetaattiin ja pestiin kaliumvetykarbo-naattiliuoksella (2 ekv/1). Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuote poistettiin pyöröhaihduttimella ja raakatuote (1,7 g) puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina CH2Cl2-etyyliasetaat-10 tiseosta (8:1). Tällä tavalla saatiin metyyli-3-(bentso-[1,3] dioksoli-5-sulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoaattia valkeana kiinteänä aineena.
Esimerkki 29
Metyyli-3-(bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliamino)-5-15 (2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoaatti (1,17 g) liuotettiin metanoliin (20 ml) , liuokseen lisättiin NaOH-liuosta (1 mol/1, 9 ml) ja seosta kuumennettiin sitten 3 tuntia palautusjäähdytysolosuhteissa. Seos kaadettiin jää-veteen ja tehtiin happamaksi (pH 1) laimealla HCl-liuok-20 sella, ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, ja saa-tu kiinteä aine kuivattiin suuressa alipaineessa. Tällä ta- ; valla saatiin 3-(bentso [1,3] dioksoli-5-sulfonyyliamino)-5- * » · ’(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoehappoa vaike- ( I · 25 ana vaahtona.
• * * t| ' Esimerkki 30 * * ; “ 3-(bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliamino)-5-(2-hyd- < i i • t · V* roksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoehappo (50 mg) liuo tettiin asetonitriiliin (5 ml), liuokseen lisättiin RT:ssa • · !(j j 30 perätysten N-etyylidi-isopropyyliamiinia (19 μΐ), bentsot-riatsol-l-yylioksitris(dimetyyliamino)fosfoniumheksafluoro- i i » , fosfaattia (49 mg) ja morfoliinia (10 μΐ) ja seosta sekoi- « * , tettiin sitten RT:ssa 3 tuntia. Seokselle tehtiin partitio ti»»· etyyliasetaatin ja veden kesken, orgaaninen faasi kuivat- ; *.ϊ 35 tiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin pyöröhaihduttimessa ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä 116622 24 käyttämällä eluenttina CH2Cl2-MeOH-seosta (20:1). Tällä tavalla saatiin (bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonihappo- [3- (2- hydroksietoksi)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(morfoliini-4-karbo-nyyli)fenyyli]amidia valkeana vaahtona.
5 Esimerkki 31
Esimerkkiä 30 vastaavalla tavalla saatiin 3-(bentso [ 1 , 3 ] dioksoli-5-sulfonyyliamino)-5-(2-hydroksletoksi)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoehaposta ja 1-etoksikarbonyylipipe-ratsiinista etyyli-N4-[3-(bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyli-10 amino)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoyy-li]piperatsiini-l-karboksylaattia.
Esimerkki 32
Esimerkkiä 30 vastaavalla tavalla saatiin 3-(bentso [1, 3] dioksoli-5-sulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-4-15 (2-metoksifenoksi)bentsoehaposta ja isobutyyliamiinista 3-(bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi) -N-isobutyyli-4-(2-metoksifenoksi)bentsamidia.
Esimerkki 33
Esimerkkiä 30 vastaavalla tavalla saatiin 3-(bent-20 so[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-4- (2-metoksifenoksi)bentsoehaposta ja isopropyyliamiinista !*. 3-(bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietok- ,·, : si)-N-isopropyyli-4-(2-metoksifenoksi)bentsamidia .
’ Esimerkki 34 25 Esimerkkiä 30 vastaavalla tavalla saatiin 3-(bent- ' ' so[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-4- • “ (2-metoksifenoksi)bentsoehaposta ja etanoliamiinista ’.· * 3-(bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietok- si) -N- (2-hydroksietyyli) -4- (2-metoksifenoksi) bentsamidia .
• i : 30 Esimerkki 35 • · · ·
Liuosta, joka sisälsi metyyli-3-(bentso[l,3]diokso-li-5-sulfonyyliamino)-4-(2-metoksifenoksi)-5-[2-(tetrahyd-ropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaattia (52 mg), 2-pyridyy-likarboksyylihappoatsidia (44 mg) ja p-dimetyyliaminopyri-35 diiniä (5 mg) tolueenissa (5 ml), kuumennettiin 1,5 tuntia lämpötilassa 110 °C (hauteen lämpötila). Jäännökselle teh- 116622 25 tiin partitio etyyliasetaatin ja HCl-liuoksen (1 ekv/1) kesken, vesifaasi uutettiin useaan kertaan dikloorime-taanilla ja orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuote poistettiin lopuksi pyöröhaihduttimella, ja raa-5 katuote puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina CH2Cl2-etyyliasetaattiseosta (210:1). Tällä tavalla saatiin metyyli-3-(bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliamino)-4-(2-metoksifenoksi)-5-[2-(pyridin-2-yyli-karbamoyylioksi)etoksi]bentsoaattia valkeana kiinteänä ai-10 neena.
Esimerkki 36
Esimerkkiä 35 vastaavalla tavalla saatiin (bentso [1, 3] dioksoli-5-sulfonihappo-[3-(2-hydroksietoksi)-2- (2-metoksifenoksi)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)fenyyli]amidista 15 ja 2-pyridyylikarboksyylihappoatsidista pyridin-2-yylikar-bamiinihapon 2-[3- (bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliamino)- 2-(2-metoksifenoksi)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)fenoksi]-etyyliesteriä.
Esimerkki 37 20 Esimerkkiä 35 vastaavalla tavalla saatiin etyyli-4- [3-(bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietok- si) - 4- (2-metoksifenoksi) bentsoyyli] piperatsiini-l-karboksy- , : lastista ja 2-pyridyylikarboksyylihappoatsidista etyyli-4- / {3-(bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliamino)-4-(2-metoksife- ♦ ' 25 noksi) -5- [2- (pyridin-2-yylikarbamoyylioksi) etoksi] bentsoyy- ’ li}piperatsiini-l-karboksylaattia.
* ’* Esimerkki 38 ' Esimerkkiä 35 vastaavalla tavalla saatiin 3-(bent so [1, 3] dioksoli-5-sulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-N-j,j { 30 isobutyyli-4-(2-metoksifenoksi) bentsamidista ja 2-pyridyy- likarboksyylihappoatsidista pyridin-2-yylikarbamiinihapon _ ' . 2-[3-(bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliamino)-5-isobutyyli- . karbamoyyli-2-(2-metoksifenoksi)fenoksi]etyyliesteriä.
* * · * · * · . Esimerkki 39 35 Esimerkkiä 35 vastaavalla tavalla saatiin 3- (bent- so [1,3] dioksoli-5-sulfonyyliamino) -5- (2-hydroksietoksi) -N- 116622 26 isopropyyli-4-(2-metoksifenoksi)bentsamidista ja 2-pyridyy-likarboksyylihappoatsidistä pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[3-(bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliamino)-5-isopropyyli-karbamoyyli-2-(2-metoksifenoksi)fenoksi]etyyliesteriä.
5 Esimerkki 40 a) Metyyli-3-amino-4-(2-metoksifenoksi)-5-[2-(tet-rahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaatti (2,14 g) liuotettiin pyridiiniin (30 ml), liuokseen lisättiin pisaroit-tain ja samalla jäillä jäähdyttäen liuos, joka sisälsi 10 4-metoksibentseenisulfonyylikloridia (1,488 g) tolueenissa (10 ml), ja seosta sekoitettiin sitten RT:ssa 20 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jään ja HCl:n (3 mol/1) seokseen, tuote uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotteen poiston jälkeen 15 saatiin metyyli-3-(4-metoksibentseenisulfonyyliamino) -4-(2-metoksifenoksi)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etoksi]-bentsoaattia hartsina.
Esimerkki 41
Metyyli-3-(4-metoksibentseenisulfonyyliamino)-4-(2-20 metoksifenoksi)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etoksi]-bentsoaatti (0,88 g) liuotettiin metanoliin (10 ml), liuok-seen lisättiin NaOH-liuosta (1 mol/1, 7 ml) ja seosta kuu-. mennettiin sitten 1,5 tuntia palautus j äähdytysolosuhteissa.
' * Seos kaadettiin jääveteen ja tehtiin happamaksi (pH 1) lai- ** ·’ 25 mealla HCl-liuoksella, ja tuote uutettiin etyyliasetaatil- '! la. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja väke- • ·· voitiin, ja saatu kiinteä aine kuivattiin suuressa alipai- .* neessa. Tällä tavalla saatiin 3-(2-hydroksietoksi)-5-(4- metoksibentseenisulfonyyliamino)-4-(2-metoksifenoksi)bent- • 30 soehappoa valkeana vaahtona (0,75 g).
• · · ·
Esimerkki 42 i » I f i • t 3-(2-hydroksietoksi)-5-(4-metoksibentseenisulfonyy- liamino)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoehappo (49 mg) liuotet-• · tiin asetonitriiliin (5 ml), liuokseen lisättiin RT:ssa pe- 35 rätysten N-etyylidi-isopropyyliamiinia (19 μΐ) , bentsot- ,···, riatsol-l-yylioksitris (dimetyyliamino) fosfoniumheksafluoro- 116622 27 fosfaattia (49 mg) ja morfoliinia (10 μΐ) ja seosta sekoitettiin sitten RT:ssa 12 tuntia. Seokselle tehtiin partitio etyyliasetaatin ja veden kesken, orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin pyöröhaihduttimessa 5 ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina CH2Cl2-MeOH-seosta (30:1). Tällä tavalla saatiin N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)fenyyli]-4-metoksibentseenisul-fonamidia valkeana vaahtona.
10 Esimerkki 43
Liuosta, joka sisälsi metyyli-3-(2-hydroksietoksi) -5-(4-metoksibentseenisulfonyyliamino)-4-(2-metoksifenoksi)-bentsoaattia (50 mg), 2-pyridyylikarboksyylihappoatsidia (45 mg) ja p-dimetyyliaminopyridiiniä (5 mg) tolueenissa 15 (5 ml), kuumennettiin 1 tunti lämpötilassa 110 °C (hauteen lämpötila). Jäännökselle tehtiin partitio etyyliasetaatin ja HCl-liuoksen (1 ekv/1) kesken, vesifaasi uutettiin useaan kertaan dikloorimetaanilla ja orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuote poistettiin lopuksi pyö-20 röhaihduttimella, ja raakatuote puhdistettiin kromatografi-sesti silikageelillä käyttämällä eluenttina CH2Cl2-etyyli-asetaattiseosta (20:1). Tällä tavalla saatiin metyyli-3-(4-metoksibentseenisulfonyyliamino)-4-(2-metoksifenoksi)-5- [2- ' J (pyridin-2-yylikarbamoyylioksi)etoksi] bentsoaattia. Valkea 25 kiinteä aine.
• · ·/·· Esimerkki 44 : Esimerkkiä 43 vastaavalla tavalla saatiin N— [3— (2 — hydro ks iet o ks i) -2- (2-metoksif enoksi) -5- (morfoliini-4-karbo-nyyli)fenyyli]-4-metoksibentseenisulfonamidista ja 2-pyri- ; ,·, 30 dyylikarboksyylihappoatsidista pyridin-2-yylikarbamiiniha- pon 2 - [3 - (4-metoksibentseenisulfonyyliamino) -2- (2-metoksi- ‘1* f enoksi) - 5- (morf oliini-4-karbonyyli) f enoksi] e tyy lies teriä .
uni i * * ♦ 28 116622
Esimerkki 45 a) Metyyli-3-amino-4-(2-metoksifenoksi)-5-[2- (tet-rahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaatti (0,626 g) liuotettiin pyridiiniin (30 ml), liuokseen lisättiin pisaroit- 5 tain ja samalla jäillä jäähdyttäen liuos, joka sisälsi 4-(metyylisulfanyyli)bentseenisulfonyylikloridia (0,593 g) tolueenissa (10 ml), ja seosta sekoitettiin sitten RT:ssa 20 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jään ja HCl:n (3 mol/1) seokseen, tuote uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen 10 faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotteen poiston jälkeen saatiin metyyli-4-(2-metoksifenoksi)-3-[4-(metyyli-sulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]-5-[2-(tetrahydropyran- 2-yylioksi)etoksi]bentsoaattia keltaisena öljynä.
b) Liuokseen, joka sisälsi metyyli-4-(2-metoksi-15 fenoksi)-3-[4-(metyylisulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]- 5-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaattia (0,91 g) metanolissa (30 ml), lisättiin lämpötilassa 0 °C HC1:n vesi-liuosta (5,5 mol/1, 5 ml) ja sen jälkeen liuosta sekoitettiin lämpötilassa 0 °C vielä 1 tunti. Liuote poistettiin 20 pyöröhaihduttimella, ja jäännös sekoitettiin etyyliasetaattiin ja pestiin kaliumvetykarbonaattiliuoksella (2 ekv/1). Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuote I . poistettiin pyöröhaihduttimella ja raakatuote puhdistettiin ' * kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina *···’ 25 CH2Cl2-etyyliasetaattiseosta (7:1). Tällä tavalla saatiin *: metyyli-3- (2-hydroksietoksi) -4- (2-metoksifenoksi) -5- [4- (me- • ’·· tyylisulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]bentsoaattia val- V ·' keana vaahtona.
Esimerkki 46 | 30 Metyyli-3- (2-hydroksietoksi) -4-(2-metoksifenoksi) - • » * · .*··. 5 - [4 - (metyyl isul f anyyli) bentseenisulfonyyliamino] bentsoaat- •( ti (0,78 g) liuotettiin metanoliin (30 ml), liuokseen li- M * I ♦ sättiin NaOH-liuosta (1 mol/1, 9 ml) ja seosta kuumennet-• ’’ tiin sitten 1,5 tuntia palautusjäähdytysolosuhteissa. Seos ;\j 35 kaadettiin jääveteen ja tehtiin happamaksi (pH 1) laimealla HCl-liuoksella, ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Or- ’ * 116622 29 gaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöi-tiin, ja saatu kiinteä aine kuivattiin suuressa alipaineessa. Tällä tavalla saatiin 3-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metok-sifenoksi)-5-[4-(metyylisulfanyyli)bentseenisulfonyyliami-5 no]bentsoehappoa valkeana vaahtona (0,79 g).
Esimerkki 47 3-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)-5-[4-(me-tyylisulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]bentsoehappo (75 mg) liuotettiin asetonitriiliin (15 ml), liuokseen lisättiin 10 RT:ssa perätysten N-etyylidi-isopropyyliamiinia (29 μΐ), bentsotriatsol-l-yylioksitris(dimetyyliamino)fosfoniumhek-safluorofosfaattia (75 mg) ja morfoliinia (14 μΐ) ja seosta sekoitettiin sitten RTrssa 20 tuntia. Seokselle tehtiin partitio etyyliasetaatin ja veden kesken, orgaaninen faasi 15 kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin pyöröhaihdut-timessa ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti silika-geelillä käyttämällä eluenttina CH2Cl2-MeOH-seosta (20:1). Tällä tavalla saatiin N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksi-fenoksi)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)fenyyli]-4-(metyylisul-20 fanyyli)bentseenisulfonamidia (71 mg) valkeana vaahtona.
Esimerkki 48 ;’j'; Esimerkkiä 47 vastaavalla tavalla saatiin 3-(2-hyd- .·. : roksietoksi) -4- (2-metoksifenoksi) -5- [4- (metyylisulfanyyli) - bentseenisulfonyyliamino]bentsoehaposta ja 1-etoksikarbo- 25 nyylipiperatsiinista etyyli-4-{3-(2-hydroksietoksi)-4-(2- * me t o ks if enoksi) -5- [ 4 - (metyylisulf anyyli) bentseenisulfonyy- •# ” liamino]bentsoyyli}piperatsiini-l-karboksylaattia.
• · · ’·* * Esimerkki 49
Liuosta, joka sisälsi N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(2- ·,· | 30 metoksifenoksi) -5- (morfoliini-4-karbonyyli) fenyyli]-4-(me- ί : tyylisulfanyyli)bentseenisulfonamidia (63 mg), 2-pyridyyli- . karboksyylihappoatsidia (48 mg) ja p-dimetyyliaminopyridii- > * . niä (5 mg) tolueenissa (15 ml), kuumennettiin 2 tuntia läm- « M t I » · . pötilassa 110 °C (hauteen lämpötila). Jäännökselle tehtiin •/Ί 35 partitio etyyliasetaatin ja HCl-liuoksen (1 ekv/1) kesken, vesifaasi uutettiin useaan kertaan dikloorimetaanilla ja 116622 30 orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuote poistettiin lopuksi pyöröhaihduttimella, ja raakatuote puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina CH2Cl2-MeOH-seosta (30:1). Tällä tavalla saatiin 5 pyridin-2-yylikarbaminihapon 2 — {2 —(2-metoksifenoksi)-3-[4-(metyylisulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]-5-(morfoliini- 4-karbonyyli)fenoksi]etyyliesteriä valkeana kiinteänä aineena .
Esimerkki 50 10 Esimerkkiä 49 vastaavalla tavalla saatiin etyyli-4- {3-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)-5-[4-(metyyli-sulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]bentsoyyli Jpiperatsii-ni-l-karboksylaatista ja 2-pyridyylikarboksyylihappoatsi-dista etyyli-4-{4-(2-metoksifenoksi)-3-[4-(metyylisulfanyy-15 li)bentseenisulfonyyliamino]-5-[2-(pyridin-2-yylikarbamoyy-lioksi)etoksi]bentsoyyli}piperatsiini-l-karboksylaattia.
Esimerkki 51 a) Metyyli-3-amino-4-(2-metoksifenoksi)-5-[2-(tet- rahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaatti (1,04 g) liuo- 20 tettiin pyridiiniin (30 ml), liuokseen lisättiin pisaroit- tain ja samalla jäillä jäähdyttäen liuos, joka sisälsi 4-metyylibentseenisulfonyylikloridia (0,953 g) tolueenissa ι·> . (10 ml), ja seosta sekoitettiin sitten RT:ssa 20 tuntia.
• * ·
Reaktioseos kaadettiin jään ja HCl:n (3 mol/1) seokseen, • · · < · · 25 tuote uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi kui- '· ’· vattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotteen poiston jälkeen • · : * saatiin metyyli-4-(2-metoksifenoksi)-3-[2-(tetrahydropyran- » « · ·.* · 2-yylioksi ) etoksi] - 5- (tolueeni-4-sulfonyyliamino) bentsoaat- tia keltaisena kiinteänä aineena.
: : : 30 b) Liuokseen, joka sisälsi metyyli-4-(2-metoksi- fenoksi)-3-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etoksi]-5-(tolu-‘ . eeni-4-sulfonyyliamino)bentsoaattia (1,42 g) metanolissa [ (50 ml), lisättiin RT:ssa HC1:n vesiliuosta (5,5 mol/1, 3 ml) ja sen jälkeen liuosta sekoitettiin RTrssa vielä 5 35 tuntia. Liuote poistettiin pyöröhaihduttimella, ja jäännös sekoitettiin etyyliasetaattiin ja pestiin kaliumvetykarbo- 31 116622 naattiliuoksella (2 ekv/1). Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuote poistettiin pyöröhaihduttimel-la ja raakatuote puhdistettiin kromatografisesti silikagee-lillä käyttämällä eluenttina CH2Cl2~etyyliasetaattiseosta 5 (9:1). Tällä tavalla saatiin 1,15 g metyyli-3-(2-hydrok- sietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)-5-(tolueeni-4-sulfonyyliami-no)bentsoaattia valkeana vaahtona.
Esimerkki 52
Metyyli-3- (2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)-10 5-(tolueeni-4-sulfonyyliamino)bentsoaatti (1,069 g) liuotettiin metanoliin (50 ml), liuokseen lisättiin NaOH- liuosta (1 mol/1, 11 ml) ja seosta kuumennettiin sitten 20 tuntia palautusjäähdytysolosuhteissa. Seos kaadettiin jää-veteen ja tehtiin happamaksi (pH 1) laimealla HC1-15 liuoksella, ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, ja saatu kiinteä aine kuivattiin suuressa alipaineessa. Tällä tavalla saatiin 3-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)- 5-(tolueeni-4-sulfonyyliamino)bentsoehappoa valkeana vaah-20 tona.
Esimerkki 53 3- (2-hydroksietoksi) -4- (2-metoksifenoksi) -5- (tolu- : eeni-4-sulfonyyliamino) bentsoehappo (70 mg) liuotettiin • * · asetonitriiliin (5 ml), liuokseen lisättiin RTrssa perätys- • » · 25 ten N-etyylidi-isopropyyliamiinia (29 μΐ) , bentsotriatsol- • · · • »· ’ 1-yylioksitris(dimetyyliamino)fosfoniumheksafluorofosfaat- • · • “ tia (75 mg) ja morfoliinia (14 μΐ) ja seosta sekoitettiin * sitten RT:ssa 16 tuntia. Seokselle tehtiin partitio etyyliasetaatin ja veden kesken, orgaaninen faasi kuivattiin nat- · 30 riumsulfaatilla ja väkevöitiin pyöröhaihduttimessa ja jään- *: nös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttä- ' . mällä eluenttina CH2Cl2-MeOH-seosta (30:1). Tällä tavalla . saatiin N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksifenoksi)-5- .’ (morfoliini-4-karbonyyli)fenyyli]-4-metyylibentseenisulfon- 35 amidia (71 mg) valkeana vaahtona.
116622 32
Esimerkki 54
Liuosta, joka sisälsi metyyli-[3-(2-hydroksietoksi)- 4-(2-metoksifenoksi)-5-(tolueeni-4-sulfonyyliamino)bentsoaat-tia (57 mg), 2-pyridyylikarboksyylihappoatsidia (51 mg) ja 5 p-dimetyyliaminopyridiiniä (5 mg) tolueenissa (5 ml) , kuumennettiin 1 tunti lämpötilassa 110 °C (hauteen lämpötila). Jäännökselle tehtiin partitio etyyliasetaatin ja HCl-liuoksen (1 ekv/1) kesken, vesifaasi uutettiin useaan kertaan dikloorimetaanilla ja orgaaninen faasi kuivattiin mag-10 nesiumsulfaatilla. Liuote poistettiin lopuksi pyöröhaihdut- timella, ja raakatuote puhdistettiin kromatografisesti si-likageelillä käyttämällä eluenttina CH2Cl2-etyyliasetaatti-seosta (12:1). Tällä tavalla saatiin metyyli-4-(2-metoksifenoksi) -3-[2- (pyridin-2-yylikarbamoyylioksi)etoksi]-5-(to-15 lueeni-4-sulfonyyliamino)bentsoaattia valkeana kiinteänä aineena.
Esimerkki 55
Esimerkkiä 54 vastaavalla tavalla saatiin N—[3—(2— hydroksietoksi)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(morfoliini-4-karbo- 20 nyyli)fenyyli]-4-metyylibentseenisulfonamidista ja 2-pyri- dyylikarboksyylihappoatsidista pyridin-2-yylikarbamiiniha- ... pon 2-[2-(2-metoksifenoksi)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)-3- ( . (tolueeni-4-sulfonyyliamino)fenoksi]etyyliesteriä.
* 1 / Esimerkki 56 * 1 1 25 a) Metyyli-3-amino-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5- [2-(tetrahydropyran-2-yylioksi) etoksi]bentsoaatti (1,13 g) * ’·· liuotettiin tolueenin (20 ml) ja pyridiinin (30 ml) seok- j.’ : seen, liuokseen lisättiin pisaroittain ja samalla jäillä jäähdyttäen liuos, joka sisälsi 4-t-butyylibentseenisulfo- * 30 nyylikloridia (1,05 g) tolueenissa (30 ml), ja seosta se- * » » · koitettiin sitten RT:ssa 24 tuntia. Reaktioseos kaadettiin f » • jään ja HCl:n (3 mol/1) seokseen, tuote uutettiin etyyli- ' 1 asetaatilla ja orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaa- "·“· tiliä. Liuotteen poiston jälkeen saatiin metyyli-3-(4-t- ,·. : 35 butyylibentseenisulfonyyliamino)-4-(2-kloori-5-metoksife- • · 116622 33 noksi)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaattia keltaisena kiinteänä aineena.
b) Liuokseen, joka sisälsi metyyli-3-(4-t-butyyli-bentseenisulfonyyliamino)-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5- 5 [2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaattia (1,62 grammaa) metanolissa (30 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa HCl:n vesiliuosta (5,5 mol/1, 3,5 ml) ja sen jälkeen liuosta sekoitettiin RT:ssa vielä 3,5 tuntia. Liuote poistettiin pyöröhaihduttimella, ja jäännös sekoitettiin etyyliasetaat-10 tiin ja pestiin kaliumvetykarbonaattiliuoksella (2 ekv/1). Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuote poistettiin pyöröhaihduttimella ja raakatuote puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina CH2Cl2-etyyliasetaattiseosta (9:1). Tällä tavalla saatiin 15 metyyli-3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-4-(2-kloo-ri-5-metoksifenoksi)-3-nitro-5-(2-hydroksietoksi)bentsoaattia .
Lähtöaineen valmistus: c) Metyyli-4-kloori-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-20 2-yylioksi)etoksi]bentsoaatti (3,59 g) liuotettiin asetoniin (200 ml), liuokseen lisättiin RT:ssa kaliumkarbonaat-tia (4,14 g) ja 2-kloori-4-metoksifenolia (1,9 g) ja seosta .·. : kuumennettiin sitten palautusjäähdytysolosuhteissa 20 tun- • · , tia. Seos kaadettiin jääveteen ja uutettiin etyyliasetaa- 25 tiliä. Orgaaninen faasi pestiin kolmesti 5-prosenttisella • »· .! * natriumhydroksidiliuoksella ja sitten vedellä, kuivattiin •#i’* natriumsulfaatilla ja väkevöitiin lopuksi pyöröhaihdutti- *·* messa. Raakatuote (5,5 g) puhdistettiin flash-kromatogra- fisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina heksaani- I ( · 30 eetteriseosta (1:1). Tällä tavalla saatiin metyyli-4-(2-
I t I
kloori-5-metoksifenoksi) -3-nitro-5- [2- (tetrahydropyran-2-yylioksi) etoksi] bentsoaattia (3,5 g) vaaleankeltaisena jau-. heena.
t · * * » d) Metyyli-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-3-nitro-5- ’· 35 [2-(tetrahydropyran-2-yylioksi) etoksi] bentsoaatti (3,5 g) : liuotettiin metanoliin (150 ml), siihen lisättiin raneynik- 34 116622 kelikatalyyttiä (0,5 g) ja sitä hydrattiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuos väkevöitiin pyöröhaihduttimessa. Tällä tavalla saatiin metyyli-3-amino-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5 - [2-5 (tetrahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaattia. Vaaleankeltainen kiinteä aine.
Esimerkki 57
Metyyli-3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5-(2-hydroksietoksi)bentsoaatti 10 (1,13 g) liuotettiin metanoliin (30 ml), liuokseen lisät tiin NaOH-liuosta (1 mol/1, 6 ml) ja seosta kuumennettiin sitten palautusjäähdytysolosuhteissa 6 tuntia. Seos kaadettiin jääveteen ja tehtiin happamaksi (pH 1) laimealla HCl-liuoksella, ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaani-15 nen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, ja saatu kiinteä aine kuivattiin suuressa alipaineessa. Tällä tavalla saatiin 3- (4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5-(2-hydroksietoksi)bentsoehap-poa valkeana kiteisenä aineena.
20 Esimerkki 58 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-4-(2-kloori- 5-metoksifenoksi)-5-(2-hydroksietoksi)bentsoehappo (55 mg) * · · l t liuotettiin asetonitriiliin (5 ml), liuokseen lisättiin '· ’·' RT:ssa perätysten N-etyylidi-isopropyyliamiinia (19 μΐ) , ‘.ί.· 25 bentsotriatsol-l-yylioksitris (dimetyyliamino) fosfoniumhek- * · ·.*·: safluorofosfaattia (49 mg) ja morfoliinia (10 μΐ) ja seosta j sekoitettiin sitten RTrssa 2 tuntia. Seokselle tehtiin par- titio etyyliasetaatin ja veden kesken, orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin pyöröhaihdut-; 30 timessa ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti silika- *·*, geelillä käyttämällä eluenttina CH2Cl2-MeOH-seosta (20:1).
'** Tällä tavalla saatiin 4-t-butyyli-N-[2-(2-kloori-5-metoksi- * fenoksi)-3-(2-hydroksietoksi)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)- fenyyli]bentseenisulfonamidia (63 mg) valkeana vaahtona.
» 35 116622 35
Esimerkki 59
Esimerkkiä 58 vastaavalla tavalla saatiin 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-4-(2-kloori-5-metoksife-noksi)-5-(2-hydroksietoksi)bentsoehaposta ja aniliinista 3-5 (4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-4-(2-kloori-5-metok-sifenoksi)-5-(2-hydroksietoksi)-N-fenyylibentsamidia.
Esimerkki 60
Liuosta, joka sisälsi metyyli-3-(4-t-butyylibent- seenisulfonyyliamino)-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5-(2-hyd- 10 roksietoksi)bentsoaattia (28 mg), 2-pyridyylikarboksyylihap- poatsidia (22 mg) ja p-dimetyyliaminopyridiiniä (2 mg) tolu- eenissa (5 ml), kuumennettiin 1,5 tuntia lämpötilassa 110 °C (hauteen lämpötila). Jäännökselle tehtiin partitio etyyliasetaatin ja HCl-liuoksen (1 ekv/1) kesken, vesifaasi 15 uutettiin useaan kertaan dikloorimetaanilla ja orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuote poistettiin lopuksi pyöröhaihduttimella, ja raakatuote puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina CH2Cl2~etyyliasetaattiseosta (10:1). Tällä tavalla saatiin 20 metyyli-3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-4-(2-kloori- 5-metoksifenoksi)-5-[2-(pyridin-2-yylikarbamoyylioksi)etok- si] bentsoaattia valkeana kiinteänä aineena.
• · Esimerkki 61 » · · • I t
Esimerkkiä 60 vastaavalla tavalla saatiin 4-t-bu- • * · "·’ 25 tyyli-N-[2-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-3-(2-hydroksietoksi)- • # · ’· " 5-(morfoliini-4-karbonyyli)fenyyli]bentseenisulfonamidista ja • · : ’· 2-pyridyylikarboksyylihappoatsidista pyridin-2-yylikarbamii- i « · V · nihapon 2-[3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-2-(2-kloo- ri-5-metoksifenoksi)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)fenoksi]etyy- : 30 liesteriä.
* * · » :”’j Esimerkki 62 ·, a) Metyyli-3-amino-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5- [2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaatti (1,12 g) > * * · liuotettiin tolueenin (20 ml) ja pyridiinin (30 ml) seok-’·.· 35 seen, liuokseen lisättiin pisaroittain ja samalla jäillä jäähdyttäen liuos, joka sisälsi 5-isopropyylipyridiini-2- 116622 36 sulfonyylikloridia (1,05 g) tolueenissa (30 ml), ja seosta sekoitettiin sitten RT:ssa 24 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jään ja HCl:n (3 mol/1) seokseen, tuote uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestiin vedellä ja 5 kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotteen poiston jälkeen saatiin haluttua metyyli-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-3-(5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliamino)-5-[2-(tetrahyd-ropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaattia keltaisena kiinteänä aineena.
10 b) Liuokseen, joka sisälsi metyyli-4-(2-kloori-5- metoksifenoksi)-3-(5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliamino)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaattia (2,0 g) metanolissa (10 ml), lisättiin RT:ssa HC1:n vesiliuosta (5,5 mol/1, 5 ml) ja sen jälkeen liuosta sekoitettiin 15 RT:ssa vielä 1 tunti. Liuote poistettiin pyöröhaihduttimel-la, ja jäännös sekoitettiin etyyliasetaattiin ja pestiin kaliumvetykarbonaattiliuoksella (2 ekv/1). Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuote poistettiin pyörö-haihduttimella ja raakatuote puhdistettiin kromatografises-20 ti silikageelillä käyttämällä eluenttina CH2Cl2-etyyli-asetaattiseosta (10:1). Tällä tavalla saatiin metyyli-4-(2- ;·, kloori-5-met oksi f enoksi) -3- (2-hydro ksiet oksi) -5 - (5-isopro- . pyylipyridiini-2-sulfonyyliamino) bentsoaattia.
Esimerkki 63 » * * ’ *' · * 25 4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-3-(2-hydroksietoksi)-5- '· "> (5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliamino) bentsoaatti (0,905 g) » ♦ : '* liuotettiin metanoliin (10 ml) , liuokseen lisättiin NaOH-liuos- « i * V ! ta (1 mol/1, 6,57 ml) ja seosta kuumennettiin sitten palau tus j äähdytysolosuhteissa 1 tunti. Seos kaadettiin jääveteen • 30 ja tehtiin happamaksi (pH 1) laimealla HCl-liuoksella, ja i » * · tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin i » « ' t kerran vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöi-
Ui II
tiin. Saatu kiinteä aine kuivattiin suuressa alipaineessa.
‘ * Tällä tavalla saatiin 4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-3-(2- 0,1 35 hydroksietoksi)-5-(5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliami- no)bentsoehappoa valkeana kiteisenä aineena (1,05 g).
116622 37
Esimerkki 64 4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-3-(2-hydroksietoksi)- 5-(5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliamino)bentsoehappo (54 mg) liuotettiin asetonitriiliin (5 ml), liuokseen li-5 sättiin RT:ssa perätysten N-etyylidi-isopropyyliamiinia (19 μΐ) , bentsotriatsol-l-yylioksitris(dimetyyliamino)fos-foniumheksafluorofosfaattia (49 mg) ja morfoliinia (10 μΐ) ja seosta sekoitettiin sitten RT:ssa 2 tuntia. Seokselle tehtiin partitio etyyliasetaatin ja veden kesken, orgaani-10 nen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin pyö-röhaihduttimessa ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina CH2Cl2-MeOH-seosta (25:1). Tällä tavalla saatiin 5-isopropyylipyridiini-2-sul-fonihappo-[2- (2-kloori-5-metoksifenoksi)-3-(2-hydroksietok-15 si)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)fenyyli]amidia (60 mg) valkeana vaahtona.
Esimerkki 65
Liuosta, joka sisälsi metyyli-4-(2-kloori-5-metok-sifenoksi)-3-(2-hydroksietoksi)-5-(5-isopropyylipyridiini-20 2-sulfonyyliamino)bentsoaattia (55 mg), 2-pyridyylikarbok-syylihappoatsidia (44 mg) ja p-dimetyyliaminopyridiiniä (4 mg) tolueenissa (5 ml), kuumennettiin 1 tunti lämpötilassa 110 °C (hauteen lämpötila). Jäännökselle tehtiin par-'· titio etyyliasetaatin ja HCl-liuoksen (1 ekv/1) kesken, ve- 'J.‘ 25 sifaasi uutettiin useaan kertaan dikloorimetaanilla ja or- * · gaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuote j poistettiin lopuksi pyöröhaihduttimella, ja raakatuote puh- distettiin kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina CH2Cl2-etyyliasetaattiseosta (10:1). Tällä ta-: .·. 30 valla saatiin metyyli-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-3-(5- .···, isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliamino) -5- [2- (pyridin-2-yy-
• I
likarbamoyylioksi)etoksi]bentsoaattia valkeana kiinteänä ' * aineena.
• · Esimerkki 66 .·. : 35 Esimerkkiä 65 vastaavalla tavalla saatiin 5-isopro- pyylipyridiini-2-sulfonihappo-[2-(2-kloori-5-metoksifenok- 116622 38 si)-3-(2-hydroksietoksi)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)fenyy-li]amidista ja 2-pyridyylikarboksyylihappoatsidista pyri-din-2-yylikarbamiinihapon 2-[2-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-3-(5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliamino)-5-(morfoliini-5 4-karbonyyli)fenoksi]etyyliesteriä.
Esimerkki 67 a) Metyyli-3-amino-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaatti (135 mg) liuotettiin pyridiiniin (3 ml) , liuokseen lisättiin pisa- 10 roittain ja samalla jäillä jäähdyttäen liuos, joka sisälsi 5-metoksibentseenisulfonyylikloridia (111 mg) tolueenissa (1 ml), ja seosta sekoitettiin sitten RT:ssa 20 tuntia. Re-aktioseos kaadettiin jään ja HCl:n (3 mol/1) seokseen, tuote uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestiin 15 vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotteen poiston jälkeen saatiin metyyli-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-3-(4-metoksibentseenisulfonyyliamino)-5-[2-(tetrahydropy-ran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaattia vaahtona.
b) Liuokseen, joka sisälsi metyyli-4-(2-kloori-5-20 metoksifenoksi)-3-(4-metoksibentseenisulfonyyliamino)-5- [2- (tetrahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaattia (88 mg) me- tanolissa (5 ml), lisättiin RT:ssa HCl:n vesiliuosta ·, ; (5,5 mol/1, 1 ml) ja sen jälkeen liuosta sekoitettiin * * · t RT:ssa vielä 1,5 tuntia. Liuote poistettiin pyöröhaihdutti- < * · 25 mella, ja jäännös sekoitettiin etyyliasetaattiin ja pestiin ; *· kaliumvetykarbonaattiliuoksella (2 ekv/1) . Orgaaninen faasi ί '* kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuote poistettiin pyörö- ·.* · haihduttimella ja raakatuote puhdistettiin kromatografises- ti silikageelillä käyttämällä eluenttina CH2Cl2~etyyliase-.* : 30 taattiseosta (10:1). Tällä tavalla saatiin metyyli-4-(2- kloori-5-metoksifenoksi)-3-(2-hydroksietoksi)-5-(4-metoksi-’ . bentseenisulfonyyliamino)bentsoaattia.
Mill
Esimerkki 68
M M I
Esimerkkiä 63 vastaavalla tavalla saatiin saippuoi-35 maila metyyli-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-3-(2-hydroksi- . etoksi)-5-(4-metoksibentseenisulfonyyliamino)bentsoaatti 116622 39 emäksellä (NaOH, 1 mol/1) 4-(2-kloori-5-metoksifenoksi) -3-(2-hydroksietoksi)-5-(4-metoksibentseenisulfonyyliamino)-bentsoehappoa.
Esimerkki 69 5 Esimerkkiä 64 vastaavalla tavalla saatiin konden- soimalla 4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-3-(2-hydroksietoksi)-5-(4-metoksibentseenisulfonyyliamino)bentsoehappo aniliinin kanssa 4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-3-(2-hydroksietoksi)-5-(4-metoksibentseenisulfonyyliamino)-N-fenyylibentsamidia.
10 Esimerkki 70
Esimerkkiä 67 vastaavalla tavalla saatiin kondensoi-malla metyyli-3-amino-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5-[2- (tetrahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaatti bentso[1,3]di-oksoli-5-sulfonyylikloridin kanssa metyyli-3-(bentso[1,3]di- 15 oksoli-5-sulfonyyliamino)-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaattia ja viimeksi mainitusta saatiin HCl:lla (5,5 mol/1) käsittelemällä metyyli- 3- (bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliamino)-4-(2-kloo-ri-5-metoksifenoksi)-5-(2-hydroksietoksi)bentsoaattia.
20 Esimerkki 71
Esimerkkiä 63 vastaavalla tavalla saatiin saippuoi-;·. maila metyyli-3-(bentso [1,3] dioksoli-5-sulfonyyliamino)-4- (2-kloori-5-metoksifenoksi)-5-(2-hydroksietoksi)bentsoaatti I · ( · ' emäksellä (NaOH, 1 mol/1) 3-(bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyy- ';··* 25 liamino) -4- (2-kloori-5-metoksifenoksi) -5- (2-hydroksietoksi) - ’· bentsoehappoa.
.* " Esimerkki 72 ·.· · Esimerkkiä 64 vastaavalla tavalla saatiin kondensoi- malla 3-(bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliamino)-4-(2-kloori-i 30 5-metoksifenoksi)-5-(2-hydroksietoksi)bentsoehappo aniliinin kanssa 3-(bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliamino)-4-(2-kloo-• . ri-5-metoksifenoksi)-5-(2-hydroksietoksi)-N-fenyylibentsami- dia.
Esimerkki 73 35 Esimerkkiä 67 vastaavalla tavalla saatiin konden- * » soimalla metyyli-3-amino-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5- 116622 40 [2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaatti 4-(trifluo-rimetyyli)bentseenisulfonyylikloridin kanssa metyyli-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi) -etoksi]-5-[4-(trifluorimetyyli)bentseenisulfonyyliamino]bent-5 soaattia ja viimeksi mainitusta saatiin HCl:lla (5,5 mol/1) käsittelemällä metyyli-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi) -5-(2-hydroksietoksi)-5-[4-(trifluorimetyyli)bentseenisulfonyyli-amino]bentsoaattia.
Esimerkki 74 10 Esimerkkiä 63 vastaavalla tavalla saatiin saippuoi malla metyyli-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5-(2-hydroksi-etoksi)-5-[4-(trifluorimetyyli)bentseenisulfonyyliamino]-bentsoaatti emäksellä (NaOH, 1 mol/1) haluttua 4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5-(2-hydroksietoksi)-5-[4-(trifluorime-15 tyyli)bentseenisulfonyyliamino]bentsoehappoa.
Esimerkki 75
Esimerkkiä 64 vastaavalla tavalla saatiin kondensoi-malla 4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5-(2-hydroksietoksi)-5-[4-(trifluorimetyyli)bentseenisulfonyyliamino]bentsoehappo 20 aniliinin kanssa 4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5-(2-hydroksietoksi) -N-fenyyli-5-[4-(trifluorimetyyli)bentseenisulfonyyli-amino] bent samidia.
. j Esimerkki 76 * .* a) Metyyli-3-amino-4-(3-metoksifenoksi)-5-[2-(tet- • · · 25 rahydropyran-2-yylioksi) etoksi] bentsoaatti (0,35 g) liuo- * » · *· tettiin pyridiiniin (10 ml) , liuokseen lisättiin pisaroit- * · : " tain ja samalla jäillä jäähdyttäen liuos, joka sisälsi 4-t- · · V · butyylibentseenisulfonyylikloridia (0,312 g) tolueenissa (3 ml), ja seosta sekoitettiin sitten RT:ssa 24 tuntia. Re- • 30 aktioseos kaadettiin jään ja HCl:n (3 mol/1) seokseen, tuo-» * > · te uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestiin • , KHCCh-liuoksella (2 mol/1) ja kuivattiin magnesiumsulfaa- I I » « · tiliä. Liuotteen poiston jälkeen saatiin haluttua metyyli-‘ ‘ 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-4-(3-metoksifenok- ;' · > · 35 si)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaattia • > kiinteänä aineena.
116622 41 b) Liuokseen, joka sisälsi metyyli-3-(4-t-butyyli-bentseenisulfonyyliamino)-4-(3-metoksifenoksi) -5-[2-(tetra-hydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaattia (0,566 g) meta-nolissa (7 ml), lisättiin RT:ssa HCl:n vesiliuosta 5 (5,5 mol/1, 5 ml) ja sen jälkeen liuosta sekoitettiin RT:ssa vielä 1 tunti. Liuote poistettiin pyöröhaihduttimel-la, ja jäännös sekoitettiin etyyliasetaattiin ja pestiin kaliumvetykarbonaattiliuoksella (2 ekv/1). Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuote poistettiin pyörö- 10 haihduttimella ja raakatuote puhdistettiin kromatografises-ti silikageelillä käyttämällä eluenttina CH2Cl2-asetoni-seosta (50:1). Tällä tavalla saatiin 0,113 g metyyli-3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoaattia.
15 Lähtöaineen valmistus: c) Metyyli-4-kloori-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaatti (3,57 g) liuotettiin asetoniin (100 ml), liuokseen lisättiin RT:ssa kaliumkarbonaattia (4,15 g) ja 3-metoksifenolia (2,82 ml) ja seosta kuu- 20 mennettiin sitten palautusjäähdytysolosuhteissa 20 tuntia. Seos kaadettiin jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla.
.· Orgaaninen faasi pestiin kolmesti 5-prosenttisella natrium- t · . , hydroksidiliuoksella ja sitten vedellä, kuivattiin natrium- / sulfaatilla ja väkevöitiin lopuksi pyöröhaihduttimessa.
* * · 25 Raakatuote (5,5 g) puhdistettiin flash-kromatografisesti *. silikageelillä käyttämällä eluenttina heksaani-eetteri- • · • *·· seosta (1:1). Tällä tavalla saatiin metyyli-3-nitro-4-(3- : metoksifenoksi) -5- [2- (tetrahydropyran-2-yylioksi) etoksi] - bentsoaattia vaaleankeltaisena jauheena, j 30 d) Metyyli-3-nitro-4-(3-metoksif enoksi)-5-[2-(tet- rahydropyran-2-yylioksi) etoksi] bentsoaatti (3,5 g) liuotet- • < tiin metanoliin (100 ml), siihen lisättiin raneynikkelika- talyyttiä (0,5 g) ja sitä hydrattiin huoneenlämpötilassa 1 » tunti. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuos väke- 35 voitiin pyöröhaihduttimessa. Tällä tavalla saatiin haluttua ,··*, metyyli-3-amino-4- (3-metoksif enoksi) -5- [2- (tetrahydropyran- 116622 42 2-yylioksi)etoksi]bentsoaattia vaaleankeltaisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 77
Esimerkkiä 63 vastaavalla tavalla saatiin saippuoi-5 maila metyyli-3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2- hydroksietoksi)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoaatti emäksellä (NaOH, 1 mol/1) 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoehappoa.
Esimerkki 78 10 Esimerkkiä 64 vastaavalla tavalla saatiin konden- soimalla 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hyd-roksietoksi)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoehappo morfoliinin kanssa 4-t-butyyli-N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(3-metoksife-noksi)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)fenyyli]bentseenisulfon-15 amidia.
Esimerkki 79
Esimerkkiä 64 vastaavalla tavalla saatiin konden- soimalla 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi) -4- (3-metoksifenoksi) bentsoehappo aniliinin kans-20 sa 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietok si) -4-(3-metoksifenoksi)-N-fenyylibentsamidia.
Esimerkki 80 ; Esimerkkiä 64 vastaavalla tavalla saatiin konden- soimalla 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydrok-25 sietoksi)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoehappo 2-aminobifenyylin *· kanssa N-bifenyl-2-yyli-3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliami- ' “ no)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(3-metoksifenoksi)bentsamidia.
V · Esimerkki 81
Esimerkkiä 64 vastaavalla tavalla saatiin konden- j : : 30 soimalla 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydrok- sietoksi)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoehappo anisidiinin kans-’ . sa 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietok si) -4-(3-metoksifenoksi)-N-(3-metoksifenyyli)bentsamidia.
Esimerkki 82 35 Esimerkkiä 64 vastaavalla tavalla saatiin konden- soimalla 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydrok- 116622 43 sietoksi)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoehappo L-leusiinin metyy-liesterin kanssa 2-[3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoyyliamino]-4-metyylipentanoaattia.
5 Esimerkki 83
Esimerkkiä 64 vastaavalla tavalla saatiin konden-soimalla 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi) -4-(3-metoksifenoksi)bentsoehappo 3, 4-metyleenidiok-sianiliinin kanssa N-bentso[1, 3]dioksol-5-yyli-3-(4-t-butyy-10 libentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi) -4-(3-metoksifenoksi) bentsamidia.
Esimerkki 84
Metyyli-2-[3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoyyliamino]-15 4-metyylipentanoaatti (37,5 mg) liuotettiin metanoliin (5 ml), liuokseen lisättiin huoneenlämpötilassa NaOH-liuos-ta (1 mol/1, 0,23 ml) ja sitä sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa ja 3,5 tuntia lämpötilassa 60 °C. Liuos kaadettiin jääveteen, sen pH säädettiin laimealla HCl-liuok-20 sella arvoon 1 ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuote pois-... tettiin pyöröhaihduttimella ja jäännös kuivattiin suuressa I , alipaineessa. Tällä tavalla saatiin 2-[3-(4-t-butyylibent- 1 ’· seenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(3-metoksifenok- * * « 25 si) bentsoyyliamino]-4-metyylipentaanihappoa valkeana kiinteä-
I I
'. '! nä aineena.
; Esimerkki 85 : Esimerkkiä 65 vastaavalla tavalla saatiin metyyli- 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-I .h 30 4-(3-metoksifenoksi)bentsoaatista ja 2-pyridyylikarboksyyli-
Ml · ,*··. happoatsidista metyyli-3- (4-t-butyylibentseenisulfonyyliami- » · * no)-4-(3-metoksifenoksi)-5-[2-(pyridin-2-yylikarbamoyyliok- « I · I | si)etoksi]bentsoaattia.
’”· Esimerkki 86 : 35 Esimerkkiä 65 vastaavalla tavalla saatiin 4-t-bu- , tyyli-N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(3-metoksifenoksi)-5-(mor- 116622 44 foliini-4-karbonyyli)fenyyli]bentseeniosulfonamidista ja 2-pyridyylikarboksyylihappoatsidistä pyridin-2-yylikarbamii-nihapon 2-[3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-2-(3-me-toksifenoksi)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)fenoksi]etyylies-5 teriä.
Esimerkki 87
Esimerkkiä 65 vastaavalla tavalla saatiin 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi) -4-(3-metoksifenoksi)-N-(3-metoksifenyyli)bentsamidista ja 2-py-10 ridyylikarboksyylihappoatsidista pyridin-2-yylikarbamiini-hapon 2-[3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-2-(3-metok-sifenoksi)-5-(3-metoksifenyylikarbamoyyli)fenoksi]etyylieste-riä.
Esimerkki 88 15 Esimerkkiä 65 vastaavalla tavalla saatiin 3-(4-t- butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(3-metoksifenoksi)-N-fenyylibentsamidista ja 2-pyridyylikar-boksyylihappoatsidista haluttua pyridin-2-yylikarbamiini-hapon 2- [3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-2-(3-me-20 toksifenoksi)-5-(fenyylikarbamoyyli)fenoksi]etyyliesteriä.
Esimerkki 89
Esimerkkiä 76 vastaavalla tavalla saatiin konden- . soimalla metyyli-3-amino-4-( 3-metoksif enoksi)-5-[2-(tetra- * * * * .* hydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaatti 4-metoksibentsee- 25 nisulfonyylikloridin kanssa metyyli-3-(4-metoksibentseeni-'· sulf onyyliamino)-4-(3-metoksif enoksi)-5- [2-(tetrahydropy- : *·· ran-2-yylioksi) etoksi] bentsoaattia ja viimeksi mainitusta V : saatiin HCl:lla (5,5 mol/1) käsittelemällä metyyli-3-(2- hydroksietoksi)-5-(4-metoksibentseenisulfonyyliamino)-4-(3-• 30 metoksifenoksi) bentsoaattia .
Esimerkki 90 • t Esimerkkiä 63 vastaavalla tavalla saatiin saippuoi- - 1 . » maila metyyli-3-(2-hydroksietoksi)-5-(4-metoksibentseeni-' ' sulfonyyliamino)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoaatti emäksellä 35 (NaOH, 1 mol/1) 3-(2-hydroksietoksi)-5-(4-metoksibentseenisulf onyyliamino) -4-(3-metoksifenoksi)bentsoehappoa.
116622 45
Esimerkki 91
Esimerkkiä 64 vastaavalla tavalla saatiin konden-soimalla 3-(2-hydroksietoksi)-5-(4-metoksibentseenisulfonyy-liamino)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoehappo aniliinin kanssa 3-5 (2-hydroksietoksi)-5-(4-metoksibentseenisulfonyyliamino)-4-(3-metoksifenoksi)-N-fenyylibentsamidia.
Esimerkki 92
Esimerkkiä 65 vastaavalla tavalla saatiin 3-(2-hydroksietoksi) -5- (4-metoksibentseenisulfonyyliamino)-4-(3-me-10 toksifenoksi)-N-fenyylibentsamidista ja 2-pyridyylikarbok-syylihappoatsidista haluttua pyridin-2-yylikarbamiiniha-pon 2-[3-(4-metoksibentseenisulfonyyliamino)-2-(3-metoksifenoksi) -5-(fenyylikarbamoyyli)fenoksi]etyyliesteriä.
Esimerkki 93 15 Esimerkkiä 76 vastaavalla tavalla saatiin konden- soimalla metyyli-3-amino-4-(3-metoksifenoksi)-5-[2-(tetra-hydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaatti 4-(metyylisulfa-nyyli)bentseenisulfonyylikloridin kanssa metyyli-4-(3-metoksifenoksi ) -3-[4-(metyylisulfanyyli)bentseenisulfonyyli-20 amino]-5-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsoaattia ja viimeksi mainitusta saatiin HCl:lla (5,5 mol/1) käsitte-lemällä metyyli-3- (2-hydroksietoksi) -4- (3-metoksifenoksi) - » 1 , 5- [4- (metyylisulfanyyli) bentseenisulfonyyliamino] bentsoaat- * 1 1 ‘ 1 tia.
t * 1 1 25 Esimerkki 94 • · ' » ·
Esimerkkiä 73 vastaavalla tavalla saatiin saippuoi- * 1·· maila metyyli-3-(2-hydroksietoksi)-4-(3-metoksifenoksi) -5- • · i [4-(metyylisulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]bentsoaatti emäksellä (NaOH, 1 mol/1) 3-(2-hydroksietoksi)-4-(3-metok- * .30 sifenoksi)-5-[4-(metyylisulfanyyli)bentseenisulfonyyliami- • 1 » · no] bentsoehappoa.
< · _ Esimerkki 95 1 1 »
Esimerkkiä 64 vastaavalla tavalla saatiin kondensoi- t maila 3-(2-hydroksietoksi)-4-(3-metoksifenoksi)-5-[4-(metyy- . : 35 lisulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]bentsoehappo aniliinin kanssa 3-(2-hydroksietoksi)-4-(3-metoksifenoksi)-5-[4-(me- 116622 46 tyylisulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]-N-fenyylibents-amidia.
Esimerkki 96
Hydraamalla bentsyyli-{3-(4-t-butyylibentseenisul-5 fonyyliamino)-4-(2-metoksifenoksi)-5-[2-(pyridin-2-yylikar-bamoyylioksi)etoksi]bentsoyyliamino}asetaatti palladium- hiilikatalyyttiä käyttämällä metanolissa RT:ssa ja normaalipaineessa saatiin {3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino) -4-(2-metoksifenoksi)-5-[2-(pyridin-2-yylikarbamoyyliok-10 si)etoksi]bentsoyyliamino}etikkahappoa.
Esimerkki 97 (ei keksinnön mukainen) p-(t-butyyli)-N-[2-(2-hydroksi)-3-(o-metoksifenok- si)-6-metyyli-4-pyridyyli]bentseenisulfonamidin (290 mg), jodietanolin (341 mg), hopeakarbonaatin (362 mg) ja toluee- 15 nin (25 ml) seos kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla 5 tunniksi lämpötilaan 100 °C ja siihen lisättiin tällöin 4 tunnin jälkeen lisää jodietanolia (150 mg). Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti silikageelillä (30 g) . Käyt- 20 tämällä eluenttina CH2Cl2:a, joka sisälsi 1 % metanolia, kyettiin eristämään 110 mg puhdasta amorfista p-(t-butyy- , li) -N- [2- (2-hydroksietoksi) -3- (o-metoksifenoksi) -6-metyyli- « * · .·, ; 4-pyridyyli ] bentseenisulfonamidia.
Massaspektri: Mt7e = 486.
25 IR-spektri: huippuja aaltoluvuilla 3211, 2963, 1600, 1498, • » · '·* 1339, 1252, 839, 751 cm-1. 1 '* Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: » * * ·.· · 3-aminokrotonihapponitriili muunnettiin etyylimag- nesiumbromidilla ja sen jälkeen (o-metoksifenoksi)asetyyli-! 30 kloridilla 3-[(o-metoksifenoksi)asetyyliamino]krotonihappo- nitriiliksi, joka syklisoitiin NaNH2:lla dioksaanissa läm-Potilassa 100 °C 2-hydroksi-3-(o-metoksifenoksi)4-amino-6-metyylipyridiiniksi. Pyridiinissä lämpötilassa 100 °C to-‘ * teutettu reaktio 4-t-butyylibentseenisulfonyylikloridin ',] 35 kanssa tuotti tulokseksi 2-[p- (t-butyyli) fenyylisulfonyyli- oksi)-3-(o-metoksifenoksi)-4-[p-(t-butyyli)fenyylisulfon- 116622 47 amido]-6-metyylipyridiiniä. Käsittely natriumhydroksidilla etanolissa johti amorfiseen p-(t-butyyli)-N-[2-(2-hydrok-si)-3-(o-metoksifenoksi)-6-metyyli-4-pyridyyli]bentseeni-sulfonamidiin.
5 Massaspektri: t4t/e = 442.
NMR-spektri: 1,29 [s, 9 H, -0((3¾) 3], 2,21 (s, 6-metyyli) , 4,06 (s, 0CH3) .
Esimerkki 98
Esimerkkiä 97 vastaavalla tavalla saatiin 200 mil-10 ligrammasta p-(t-butyyli)-N-[2-(2-hydroksi]bentseenisulfon-amidia 163 mg puhdasta 4-t-butyyli-N-[2-(2-hydroksietoksi)-3-(2-metoksifenoksi)-6-fenyylipyrid-4-yyli]bentseenisulfon-amidia.
IR-spektri: huippuja aaltoluvuilla 2964, 1597, 1339, 1168, 15 1100, 750 cm'1.
Lähtöaine valmistettiin esimerkkiä 107 vastaavalla tavalla käyttämällä 3-amino-3-fenyyliakryylinitriiliä ja (o-metoksifenoksi)asetyylikloridia.
Massaspektri: mt/e = 308.
20 IR-spektri: huippuja aaltoluvuilla 3442, 1617, 1499, 1251, 1217, 771 cm'1.
Esimerkki 99 (ei keksinnön mukainen) . N-[2-(2-hydroksietoksi)-3-(2-metoksifenoksi)-6-me- tyylipyridin-4-yyli]-5-isopropyylipyridiini-2-sulfonamidin • * * 25 (93 mg), pyridiini-2-karboksyylihappoatsidin (43 mg), tolu-
* · I
'· eenin (10 ml) ja 4-dimetyyliaminopyridiinin (10 mg) seos '· “ kuumennettiin 90 minuutiksi palautus j äähdytyslämpötilaan.
V* · Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja liuos pestiin vedellä, kuivattiin mag- |tj [ 30 nesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti silikageelillä (20 g) käyttämällä dikloo- ‘ . rimetaania. Kyettiin eristämään 96 mg puhdasta amorfista * , pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[4-(5-isopropyylipyridiini- ,’ 2-sulfonyyliamino)-3-(2-metoksifenoksi)-6-metyylipyridin-2- 35 yylioksi] etyyliesteriä.
Massaspektri: Mt/e = 594.
116622 48 IR-spektri: huippuja aaltoluvuilla 2963, 1734, 1596 1438, 1181, 847 cm-1.
Esimerkki 100
Esimerkkiä 99 vastaavalla tavalla saatiin 40 milli-5 grammasta 4-t-butyyli-N-[2-(2-hydroksietoksi)-3-(2-metoksi-fenoksi)-6-fenyylipyrid-4-yyli]bentseenisulfonamidia 33 mg puhdasta amorfista pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2—[4—(4—t— butyylibentseenisulfonyyliamino)-3-(2-metoksifenoksi)-6-fe-nyylipyridin-2-yylioksi]etyyliesteriä.
10 Massaspektri: Mt/e = 668.
IR-spektri: huippuja aaltoluvuilla 2964, 1735, 1596, 1439, 1169, 777 cm-1.
Esimerkki 101
Liuosta, joka sisälsi 4-t-butyyli-N-{3-[2-(tetrahyd-15 ropyranyylioksi)etoksi]-2-(2-metoksifenoksi)fenyyli Jbentsee-nisulfonamidia (280 mg) ja p-tolueenisulfonihappoa (1,0) me-tanolissa (20 ml), pidettiin huoneenlämpötilassa 90 minuuttia. Tuotteen eristämiseksi liuos haihdutettiin alipaineessa, jäännökselle tehtiin partitio dikloorimetaanin ja kyl-20 Iäisen natriumvetykarbonaattiliuoksen kesken ja orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös ki-teytettiin uudelleen asetoni-heksaaniseoksesta. Saatiin • ta ’ ; 170 mg puhdasta 4-t-butyyli-N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(2- metoksifenoksi)fenyyli]bentseenisulfonamidia, sp. 131 - • · · 25 132 °C.
'* IR-spektri: huippuja aaltoluvuilla 3496, 2967, 1507, 1499, : *· 1335, 1168, 750 cm"1.
V · Lähtöaine valmistettiin seuraavasti:
Seos, joka sisälsi 2-kloori-3-[2-(tetrahydropyra- ; 30 nyylioksi) etoksi] nitrobentseeniä (1,42 g), natriumhydroksi- dia (188 mg), guajakolia (700 mg) ja kuparijauhetta II» ', (200 mg) DMS0:ssa (15 ml), kuumennettiin 12 tunniksi lämpö- * « * · | tilaan 100 °C. Tavanomainen loppukäsittely ja kromatografi nen puhdistus tuottivat tulokseksi 1,0 g puhdasta 2 —(2 — ’, j 35 metoksifenoksi)-3-[2-(tetrahydropyranyylioksi)etoksi]nitro-. bentseeniä, massaspektri: Mfc/e = 359. Etanolissa tehty ka- 116622 49 talyyttinen pelkistys vetyä ja raneynikkeliä käyttämällä tuotti tulokseksi 2-(2-metoksifenoksi)-3-[2-(tetrahydro-pyranyylioksi)etoksi]aniliinia; IR-spektrissä huippuja aal-toluvuilla 3360, 2942, 1623, 1327, 870 cm1. Pyridiini- 5 tolueeniseoksessa huoneenlämpötilassa toteutettu reaktio p-t-butyylibentseenisulfonyylikloridin kanssa tuotti tulokseksi puhdasta 4-t-butyyli-N-{3-[2-(tetrahydropyranyyliok-si)etoksi]-2-metoksifenoksi)fenyyliJbentseenisulfonamidia.
MS: Mt7e = 555.
10 Esimerkki 102
Esimerkkiä 99 vastaavalla tavalla saatiin 4-t-butyyli-N- [3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksifenoksi)fenyyli]-bentseenisulfonamidista puhdasta pyridin-2-yylikarbamiini-hapon 2-[3-(4-t-butyylifenyylisulfonyyliamino)-2-(2-metok-15 sifenoksi)fenoksi]etyyliesteriä.
Sp: 118 - 119 °C (asetoni-heksaaniseos).
IR-spektri: huippuja aaltoluvuilla 2964, 1733, 1594, 1498, 1254, 769 cm'1.
Esimerkki 103 20 Liuosta, joka sisälsi 2-(2-metoksifenoksi)-3-[2- (tetrahydropyranyylioksi)etoksi]aniliinia (250 mg), 5-iso-propyylipyridiini-2-sulfonyylikloridia (183 mg), pyridiiniä ,·, ; (7 ml) ja tolueenia (4 ml), sekoitettiin RT:ssa 4 tuntia.
' Tavanomainen loppukäsittely tuotti tulokseksi 335 mg öljyä, t > · ]'*, 25 joka liuotettiin metanoliin (20 ml) ja pidettiin p-tolu- f t t ') * eenisulfonihapon (1,0 g) kanssa huoneenlämpötilassa 1 tun- ' " nin ajan. Tavanomainen loppukäsittely tuotti tulokseksi V’ 250 mg puhdasta 5-isopropyyli-N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(2- metoksifenoksi)fenyyli]pyridyylisulfonamidia.
::: 30 IR-spektri: huippuja aaltoluvuilla 2931, 1602, 1339, 1175, 1021, 764 cm'1.
» · * . Esimerkki 104 , Esimerkkiä 99 vastaavalla tavalla saatiin 5-isopro- - « » pyyli-N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksifenoksi)fenyyli]-•i 35 2-pyridyylisulfonamidista puhdasta pyridin-2-yylikarbamii- 116622 50 nihapon 2- [3- (5-isopropyyli-2-pyridyylisulfonyyliamino)-2-(2-metoksifenoksi)etyyliesteriä.
Sp: 163 °C (asetoni-heksaaniseos).
IR-spektri: huippuja aaltoluvuilla 2963, 1732, 1591, 1500, 5 1304, 1253, 1034, 748 cm'1.
Esimerkki 105
Esimerkkiä 99 vastaavalla tavalla saatiin 2-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-3-[2-(tetrahydropyranyylioksi)-etoksi]aniliinista 4-t-butyylibentseenisulfonyylikloridia 10 käyttämällä ja hapolla saippuoimalla 4-t-butyyli-N-[2-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-3-(2-hydroksietoksi)fenyyli]bent-seenisulfonamidia. Sp: 131 - 134 °C.
Lähtöaine saatiin aikaan esimerkin 101 mukaisesti 2-kloori-3-[2-(tetrahydropyranyylioksi)etoksi]nitrobentsee-15 nistä käyttämällä 2-kloori-5-metoksifenolia ja pelkistämällä sen jälkeen nitroryhmä.
IR-spektri: huippuja aaltoluvuilla 2942, 1600, 1484, 1269, 1205, 1136, 747 cm'1.
Esimerkki 106 20 Esimerkkiä 99 vastaavalla tavalla saatiin 4-t-bu tyyli-N- [2-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-3-(2-hydroksietoksi)-fenyyli]bentseenisulfonamidista puhdasta pyridin-2-yylikarba- ,·, ; miinihapon 2-[3- (4-t-butyylifenyylisulfonyyliamino)-2-(2-kloo- • » · ' ri-5-metoksifenoksi) etyyliesteriä.
• · · 25 Sp: 204 - 206 °C (dikloorimetaani-heksaaniseos).
• · · 116622 51 käyttämällä eluenttina dikloorimetaani-metanoliseosta (40:1). Tällä tavalla saatiin 121 mg metyyli-3-(4-t-butyy-libentseenisulfonyyliamino)-5-(2,3-dihydroksipropoksi)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoaattia hartsina.
5 MS: 558,2 (M - H).
Lähtöaineen valmistus: b) Metyyli-4-kloori-3-hydroksi-5-nitrobentsoaatti (3,67 g) liuotettiin asetoniin (100 ml), liuokseen lisättiin huoneenlämpötilassa perätysten kaliumkarbonaattia 10 (6,57 g) ja allyylibromidia (2,68 ml) ja seosta kuumennet tiin palautusjäähdytysolosuhteissa 17 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja kaadettiin veteen ja orgaaninen faasi eristettiin, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin pyöröhaihduttimessa. Tällä ta- 15 valla saatiin metyyli-3-allyylioksi-4-kloori-5-nitrobentso-aattia kiteisenä aineena.
MS: 231 (M).
c) Metyyli-3-allyylioksi-4-kloori-5-nitrobentsoaat-ti (5,3 g) liuotettiin asetoniin (100 ml), liuokseen lisät- 20 tiin huoneenlämpötilassa kaliumkarbonaattia (6,57 g) ja 3-metoksifenolia (3,66 g) ja seosta kuumennettiin sitten pa-lautusjäähdytysolosuhteissa 24 tuntia. Seos kaadettiin jää- > « ! . veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi 116622 52 sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia, siihen lisättiin natriumpyrosulfiittia (0,17 g) ja sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa vielä 1 tunti. Muodostunut ruskea sakka poistettiin suodattamalla seos Dicaliten läpi ja huuhdot-5 tiin asetonilla. Suodos väkevöitiin pyöröhaihduttimessa, ja jäännös sekoitettiin etyyliasetaattiin ja pestiin HCl:n vesiliuoksella (1 ekv/1) ja sen jälkeen vedellä. Sen jälkeen kun orgaaninen faasi oli kuivattu magnesiumsulfaatilla, se väkevöitiin pyöröhaihduttimessa ja jäännös puhdistettiin 10 kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina di-kloorimetaani-metanoliseosta (30:1). Tällä tavalla saatiin metyyli-3-(2,3-dihydroksipropoksi)-4-(3-metoksifenoksi)-5-nitrobentsoaattia hartsina.
MS: 393 (M).
15 e) Metyyli-3-(2,3-dihydroksipropoksi)-4-(3-metoksi- fenoksi)-5-nitrobentsoaatti (0,33 g) liuotettiin metanoliin (10 ml), siihen lisättiin raneynikkelikatalyyttiä ja sitä hydrattiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuos väkevöitiin pyöröhaihduttimes-20 sa. Tällä tavalla saatiin metyyli-3-amino-5-(2,3-dihydroksipropoksi) -4- (3-metoksifenoksi)bentsoaattia vaaleankeltai-. sena kiteisenä aineena.
; MS: 364 (M + H) .
Esimerkki 108 * > i I", 25 Metyyli-3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-
t 1 I
; · (2,3-dihydroksipropoksi)-4-(3-metoksifenoksi) bentsoaatti : ’* (0,15 g) liuotettiin metanoliin (8 ml), liuokseen lisättiin V * huoneenlämpötilassa NaOH-liuosta (1 ekv/1, 1,6 ml) ja seos ta sekoitettiin kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa I : ; 30 16 tuntia. Seos kaadettiin jääveteen, sen pH säädettiin laimealla HCl-liuoksella arvoon 1 ja tuote uutettiin etyy-’ . liasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaa- tilla ja väkevöitiin, ja saatu kiinteä aine kuivattiin suu-ressa alipaineessa. Tällä tavalla saatiin 3-(4-t-butyyli-·.: 35 bentseenisulfonyyliamino) -5- (2,3-dihydroksipropoksi) -4- (3- t metoksifenoksi)bentsoehappoa valkeana vaahtona.
116622 53 MS: 544,2 (M - H).
Esimerkki 109 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2,3-di-hydroksipropoksi)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoehappo (54 mg) 5 liuotettiin dikloorimetaaniin (5 ml), liuokseen lisättiin huoneenlämpötilassa perätysten N-etyylidi-isopropyyliamii-nia (40 μΐ), bis(2-okso-oktsatsolidinyyli)fosfiinihappoklo-ridia (30 mg) ja aniliinia (11 μΐ) ja seosta sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa 12 tuntia. Seos sekoitettiin 10 etyyliasetaattiin ja pestiin ensin vedellä ja sitten HCl:n vesiliuoksella (1 ekv/1), ja orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin pyöröhaihduttimessa. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina CH2Cl2-MeOH-seosta (30:1). Tällä ta-15 valla saatiin 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5- (2,3-dihydroksipropoksi)-4-(3-metoksifenoksi)-N-fenyylibentsamidia valkeana vaahtona.
MS: 619,3 (M - H) .
Esimerkki 110 20 Esimerkkiä 107 vastaavalla tavalla saatiin metyyli-3- amino-5-(2,3-dihydroksipropoksi)-4-(3-metoksifenoksi)bentso-;·. aatista 4-metoksibentseenisulfonyylikloridista metyyli-3- , ; (2,3-dihydroksipropoksi)-5-(4-metoksibentseenisulfonyyliami- no)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoaattia hartsina.
» t · 25 MS: 532,1 (M - H) .
• · · | · Esimerkki 111 * * : '* Esimerkkiä 108 vastaavalla tavalla saatiin saippu- * * · V * oimalla metyyli-3-(2,3-dihydroksipropoksi)-5-(4-metoksibent- seenisulfonyyliamino)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoaatti hapolla : 30 3- (2,3-dihydroksipropoksi) -5- (4-metoksibentseenisulfonyyliami- no)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoehappoa valkeana vaahtona.
MS: 518 (M - H).
, Esimerkki 112
Esimerkkiä 109 vastaavalla tavalla saatiin kytke- 35 mällä 3- (2,3-dihydroksipropoksi)-5- (4-metoksibentseenisul- fonyyliamino)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoehappo yhteen ani- 116622 54 liinin kanssa 3-(2,3-dihydroksipropoksi)-5-(4-metoksibent-seenisulfonyyliami.no) -4- (3-metoksifenoksi) -N-fenyylibents-amidia vaahtona.
MS: 593,2 (M - H).
5 Esimerkki 113
Esimerkkiä 107 vastaavalla tavalla saatiin metyyli-3-amino-5-(2,3-dihydroksipropoksi)-4-(3-metoksifenoksi)-bentsoaatista 4-metyylimerkaptobentseenisulfonyylikloridista metyyli-3-(2,3-dihydroksipropoksi)-4-(3-metoksifenoksi)-10 5-[4-(metyylisulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]bentsoaat- tia vaahtona.
MS: 548,1 (M - H).
Esimerkki 114
Esimerkkiä 108 vastaavalla tavalla saatiin saippu-15 oimalla metyyli-3-(2,3-dihydroksipropoksi)-4-(3-metoksifenoksi) -5-[4-(metyylisulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]-bentsoaatti hapolla 3-(2,3-dihydroksipropoksi)-4-(3-metoksifenoksi) -5-[4-(metyylisulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino] bentsoehappoa valkeana kiinteänä aineena.
20 MS: 534,1 (M - H).
Esimerkki 115
Esimerkkiä 109 vastaavalla tavalla saatiin kytkemäl- • * · ,·, : lä 3-(2, 3-dihydroksipropoksi)-4-(3-metoksifenoksi)-5-[4-(me-
• M
‘ tyylisulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]bentsoehappo yhteen • · · ;**, 25 aniliinin kanssa 3-(2,3-dihydroksipropoksi)-4-(3-metoksife- • · · I) ’* noksi)-5-[4-(metyylisulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]-N- • · ·’ '* fenyylibentsamidia vaahtona.
V : MS: 609,1 (M - H).
Esimerkki 116
• I
|j : 30 Esimerkkiä 109 vastaavalla tavalla saatiin kytkemällä 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2,3-dihydroksipro-poksi)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoehappo yhteen 5-aminotetrat-solin kanssa 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2,3- • * t ( dihydroksipropoksi)-4-(3-metoksifenoksi)-N-(lH-tetratsol-5-’ m* 35 yyli)bentsamidia valkeana kiinteänä aineena.
’h MS: 543,2 (M - CHN4 - H).
116622 55
Esimerkki 117
Esimerkkiä 109 vastaavalla tavalla saatiin kytkemällä 3-(2,3-dihydroksipropoksi)-4-(3-metoksifenoksi)-5-[4-(metyy-lisulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]bentsoehappo yhteen 1-5 (asetoksikarbonyyli)piperatsiinin kanssa etyyli-4-{3-(2,3-di hydroksipropoksi) -4-(3-metoksi£enoksi)-5-[4-(metyylisulfanyy-li)bentseenisulfonyyliamino]bentsoyyli}piperatsiini-l-karbok-sylaattia valkeana vaahtona.
MS: 674,3 (M - CHN4 - H) .
10 Esimerkki 118
Esimerkkiä 109 vastaavalla tavalla saatiin kytkemällä 3-(2,3-dihydroksipropoksi)-4-(3-metoksifenoksi)-5-[4-(metyy-lisulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]bentsoehappo yhteen morfoliinin kanssa N-[3-(2,3-dihydroksipropoksi)-2-(3-metok-15 sifenoksi)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)fenyyli]-4-(metyylisul-fanyyli)bentseenisulfonamidia valkeana vaahtona.
MS: 603,3 (M - H) .
Esimerkki 119
Esimerkkiä 109 vastaavalla tavalla saatiin kytkemäl- 20 lä 3-(2-hydroksietoksi)-4-(3-metoksifenoksi)-5-[4-(metyylisul- fanyyli)bentseenisulfonyyliamino]bentsoehappo yhteen morfolii- . nin kanssa N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(3-metoksifenoksi)-5- ' » · _.< . (morfoliini-4-karbonyyli)fenyyli]-4-(metyylisulfanyyli)bent- » < · seenisulfonamidia.
• i t 25 MS: 575 (M + H) .
» · · ’· '· Esimerkki 120 • » : ’* a) 3-amino-5-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenok- i » » V · si)bentsonitriili (2,2 g) liuotettiin pyridiiniin (45 ml), liuokseen lisättiin pisaroittain ja samalla jäillä jäähdyt- • 30 täen liuos, joka sisälsi 4-t-butyylibentseenisulfonyyli- * · · · kloridia (3,06 g) tolueenissa (15 ml), ja seosta sekoitet-’ , tiin sitten huoneenlämpötilassa 12 tuntia. Reaktioliuoksel- le tehtiin partitio suolahapon vesiliuoksen (pH 1) ja etyy-
• ! M I
liasetaatin kesken ja orgaaninen faasi kuivattiin magnesi-·,: 35 umsulfaatilla. Pyöröhaihduttimella tehdyn liuotteen poiston jälkeen raakatuote puhdistettiin kromatografisesti silika- 116622 56 geelillä käyttämällä eluenttina dikloorimetaani-etyyli-asetaattiseosta (8:1). Tällä tavalla saatiin 1,19 g 4-t-butyyli-N-[5-syaani-3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksifenok-si)fenyyli]bentseenisulfonamidia vaahtona.
5 MS: 495,1 (M - H).
Lähtöaineen valmistus: b) Vilsmeyerin kompleksin valmistamista varten DMF (11,5 ml) sijoitettiin lämpötilaan -20 °C, lisättiin samassa lämpötilassa oksalyylikloridia (12,9 ml) ja seos jätet-10 tiin lämpötilaan -20 °C reagoimaan 10 minuutiksi. Sen jälkeen siihen lisättiin hitaasti pisaroittain liuos, joka sisälsi 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsonitriiliä (9 g; valmistusta kuvattu julkaisussa J. Med. Chem. 1989, 849) DMF:ssa (11,5 ml), ja reaktioseoksen lämpötila pidettiin alueella 15 -10 - -20 °C. Seos jätettiin lämpenemään huoneenlämpöti laan, ja sen jälkeen sitä kuumennettiin vielä 5 tuntia öl-jyhauteessa lämpötilassa 100 °C (hauteen lämpötila). Tumma reaktioliuos kaadettiin jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestiin kolmesti vedellä, kui-20 vattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin pyöröhaihdutti- messa. Tällä tavalla saatiin 4-kloori-3-hydroksi-5-nitro-bent sonitriiliä beigenä jauheena, joka käytettiin seuraa-,·, ; vassa vaiheessa puhdistamatta sitä tarkemmin.
' / MS: 197,1 (M - H).
25 c) 4-kloori-3-hydroksi-5-nitrobentsonitriili (3,96 * ► · _· ’· grammaa) liuotettiin asetoniin (150 ml) , liuokseen lisät- t * • ” tiin huoneenlämpötilassa perätysten kaliumkarbonaattia V * (6,91 g) ja 2-(2-jodietoksi)tetrahydropyraania (7,68 g) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 22 tun-: : : 30 tia. Sen jälkeen se kaadettiin veteen ja uutettiin etyyli- asetaatilla, ja orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin pyöröhaihduttimessa. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina heksaani-etyyliasetaattiseosta (3:1). Tällä ta-: *.· 35 valla saatiin 4-kloori-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yy- lioksi)etoksi]bentsonitriiliä vaaleankeltaisena hartsina.
116622 57 MS: 326 (M).
d) 4-kloori-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yyliok-si)etoksi]bentsonitriili (2,60 g) liuotettiin asetoniin (75 ml), liuokseen lisättiin huoneenlämpötilassa kaliumkar- 5 bonaattia (3,3 g) ja guajakolia (1,48 g) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 20 tuntia. Seos kaadettiin jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin kolmesti 5-prosenttisella natriumhydrok-sidiliuoksella ja sitten vedellä, kuivattiin natriumsulfaa-10 tiliä ja väkevöitiin lopuksi pyöröhaihduttimessa. Raaka-tuote puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina heksaani-etyyliasetaattiseosta (2:1). Tällä tavalla saatiin 4-(2-metoksifenoksi)-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etoksi]bentsonitriiliä keltaisena 15 hartsina.
MS: 414 (M) .
e) 4-(2-metoksifenoksi)-3-nitro-5-[2-(tetrahydropy-ran-2-yylioksi)etoksi]bentsonitriili (3,5 g) liuotettiin etanoliin (100 ml), liuokseen lisättiin huoneenlämpötilassa 20 pisaroittain liuos, joka sisälsi tinadiklorididihydraattia (7,6 g) 37-prosenttisessa HCl:ssa (17 ml), ja sen jälkeen seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 12 tuntia. Seos » I * . kaadettiin jääveteen, sen pH säädettiin arvoon 7 ja tuote * uutettiin etyyliasetaatilla. Sen jälkeen kun orgaaninen ’·*’ 25 faasi oli käsitelty tavanomaisella tavalla, saatiin 3- • « · *· "· amino-5-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi) bentsoni- : ’·* triiliä kiteisenä aineena.
MS: 300 (M).
Esimerkki 121 ; ; ’; 30 4-t-butyyli-N-[5-syaani-3-(2-hydroksietoksi)-2-(2- metoksifenoksi) fenyyli] bentseenisulfonamidi (124 mg) liuo-' _ tettiin N,N-dimetyyliformamidiin, liuokseen lisättiin huo neenlämpötilassa ammoniumkloridia (134 mg) ja sen jälkeen t natriumatsidia (162 mg) ja seosta kuumennettiin sitten 24 35 tuntia lämpötilassa 70 °C. N,N-dimetyyliformamidi poistettiin suuressa alipaineessa, jäännökselle tehtiin partitio 116622 58 veden ja etyyliasetaatin kesken ja orgaaninen faasi pestiin useaan kertaan kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin lopuksi magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin pyö-röhaihduttimessa. Raakatuote puhdistettiin silikageelillä 5 käyttämällä eluenttina dikloorimetaani-metanoliseosta (5:1). Tällä tavalla saatiin 4-t-butyyli-N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(lH-tetratsol-5-yyli)fenyyli]bentseeni-sulfonamidia valkeana vaahtona.
MS: 538,1 (M - H).
10 Esimerkki 122 a) 3-amino-5-(2-hydroksietoksi)-4-(3-metoksifenok- si)bentsonitriili (0,89 g) liuotettiin pyridiiniin (15 mil- lilitraa), liuokseen lisättiin pisaroittain ja samalla jäillä jäähdyttäen liuos, joka sisälsi 4-t-butyylibent- 15 seenisulfonyylikloridia (1,23 g) tolueenissa (5 ml), ja seosta sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa 12 tuntia.
Reaktioliuokselle tehtiin partitio hapon vesiliuoksen (pH
1) ja etyyliasetaatin kesken ja orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Pyöröhaihduttimella tehdyn liuotteen 20 poiston jälkeen raakatuote puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina dikloorimetaani- etyyliasetaattiseosta (5:1). Tällä tavalla saatiin 0,61 g .·. .* 4-t-butyyli-N- [5-syaani-3- (2-hydroksietoksi) -2- (3-metoksi- * « · . fenoksi)fenyyli]bentseenisulfonamidia kiinteänä aineena.
Γ*. 25 MS: 495,2 (M - H) .
* * · ,1 * Lähtöaineen valmistus:
» I
’ / b) 4-kloori-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yyliok- ’*’ ' si) etoksi] bentsonitriili (2,57 g) liuotettiin asetoniin (100 ml), liuokseen lisättiin huoneenlämpötilassa kalium- t » · 30 karbonaattia (3,24 g) ja resorsinolin monometyylieetteriä i * > (1,48 g) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytysolosuh-teissa 20 tuntia. Seos kaadettiin jääveteen ja uutettiin . etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin kolmesti 5-pro- , senttisellä natriumhydroksidiliuoksella ja sitten vedellä, '· 35 kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin lopuksi pyörö- : haihduttimessa. Raakatuote puhdistettiin flash-kromatogra- 116622 59 fisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina heksaani-etyyliasetaattiseosta (2:1). Tällä tavalla saatiin 4 — (3 — metoksifenoksi)-3-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-etoksi]bentsonitriiliä kiteisenä aineena.
5 c) 4-(3-metoksifenoksi)-3-nitro-5-[2-(tetrahydropy- ran-2-yylioksi)etoksi]bentsonitriili (2,0 g) liuotettiin etanoliin (60 ml), liuokseen lisättiin huoneenlämpötilassa pisaroittain liuos, joka sisälsi tinadiklorididihydraattia (4,5 g) 37-prosenttisessa HCl:ssa (12 ml), ja sen jälkeen 10 seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 12 tuntia. Seos kaadettiin jääveteen, sen pH säädettiin arvoon 7 ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Sen jälkeen kun orgaaninen faasi oli käsitelty tavanomaisella tavalla, saatiin 3-amino-5- (2-hydroksietoksi) -4- (3-metoksifenoksi) bentsonitrii-15 liä valkeana kiinteänä aineena.
MS: 301,2 (M + H).
Esimerkki 123
Esimerkkiä 121 vastaavalla tavalla saatiin antamalla 4-t-butyyli-N-[5-syaani-3-(2-hydroksietoksi)-2-(3-metok-20 sifenoksi)fenyyli]bentseenisulfonamidin ja natriumatsidin reagoida N,N-dimetyyliformamidissa aikaan 4-t-butyyli-N-[3- ι·;.< (2-hydroksietoksi) -2- (3-metoksifenoksi) -5- (lH-tetratsol-5- » » 1 ! , yyli)fenyyli]bentseenisulfonamidi valkeana vaahtona.
* « · ** / MS: 538,2 (M - H) .
’···1 2 5 Esimerkki 124 • · li» *. ·: a) N-[3-allyylioksi-5-syaani-2-(2-metoksifenoksi)fe- • '·· nyyli]-4-t-butyylibentseenisulfonamidi (0,25 g) liuotettiin • i » ty ! asetoniin (10 ml), ja liuokseen lisättiin huoneenlämpöti lassa 4-metyylimorfoliini-4-N-oksidia (0,0,82 g) ja sitten j 30 osmiumtetroksidia (1 mg) liuotettuna tislattuun veteen * · » 1 (1 ml) . Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 44 tuntia, ( siihen lisättiin uudelleen OsC>4:a (1 mg 3 ml:ssa vettä) re- * ! ? · aktion saattamiseksi päätökseen ja sitä sekoitettiin huo-’ · neenlämpötilassa vielä 6 tuntia. Sen jälkeen lisättiin nat- -j 35 riumpyrosulfiittia (0,085 g) ja seosta sekoitettiin huo-neenlämpötilassa vielä 1 tunti. Muodostunut ruskea sakka 1 16622 60 poistettiin suodattamalla seos Dicaliten läpi ja huuhdottiin asetonilla. Suodos väkevöitiin pyöröhaihduttimessa, ja jäännös sekoitettiin etyyliasetaattiin ja pestiin HCl:n vesiliuoksella (1 ekv/1) ja sen jälkeen vedellä. Sen jälkeen 5 kun orgaaninen faasi oli kuivattu magnesiumsulfaatilla, se väkevöitiin pyöröhaihduttimessa ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina di-kloorimetaani-metanoliseosta (20:1). Tällä tavalla saatiin 4-t-butyyli-N- [5-syaani-3-(2,3-dihydroksipropoksi)-2-(2-me-10 toksifenoksi)fenyyli]bentseenisulfonamidia valkeana kiinteänä aineena.
MS: 525,1 (M - H).
Lähtöaineen valmistus: b) 4-kloori-3-hydroksi-5-nitrobentsonitriili (1,98 15 grammaa) liuotettiin asetoniin (100 ml), liuokseen lisättiin huoneenlämpötilassa perätysten kaliumkarbonaattia (4,14 g) ja allyylibromidia (1,27 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 20 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja kaadettiin 20 veteen ja orgaaninen faasi eristettiin, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin pyöröhaihduttimessa. Jäännös , ;·. puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttämällä • · ' . eluenttina heksaani-eetteriseosta (4:1). Tällä tavalla saa tiin 3-allyylioksi-4-kloori-5-nitrobentsonitriiliä kiteise- ·'· 2 5 nä aineena.
« · :.‘i MS: 238 (M).
• t : ·* c) 3-allyylioksi-4-kloori-5-nitrobentsonitriili * * * V · (2,27 g) liuotettiin asetoniin (100 ml), liuokseen lisät tiin huoneenlämpötilassa kaliumkarbonaattia (3,94 g) ja * 30 guajakolia (1,76 g) ja seosta kuumennettiin sitten palau- ti» » tusjäähdytysolosuhteissa 20 tuntia. Seos kaadettiin jääve-' , teen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pes tiin kolmesti 5-prosenttisella natriumhydroksidiliuoksella i * · ' * ja sitten vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väke- >,· 35 voitiin lopuksi pyöröhaihduttimessa. Raakatuote puhdistet- tiin kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluentti- 116622 61 na heksaani-etyyliasetaattiseosta (4:1). Tällä tavalla saatiin 3-allyylioksi-4-(2-metoksifenoksi)-5-nitrobentsonitrii-liä kiteisenä aineena.
MS: 326 (M).
5 d) 3-allyylioksi-4-(2-metoksifenoksi)-5-nitrobent- sonitriili (3,59 g) liuotettiin etanoliin (120 ml), liuokseen lisättiin huoneenlämpötilassa pisaroittain liuos, joka sisälsi tinadiklorididihydraattia (8,55 g) 37-prosentti-sessa HCl:ssa (25 ml), ja sen jälkeen seosta sekoitettiin 10 huoneenlämpötilassa 12 tuntia. Seos kaadettiin jääveteen, sen pH säädettiin arvoon 7 ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Sen jälkeen kun orgaaninen faasi oli käsitelty tavanomaisella tavalla, saatiin 3-allyylioksi-5-amino-4-(2-metoksifenoksi)bentsonitriiliä valkeana kiinteänä aineena. 15 MS: 296 (M + H).
e) 3-allyylioksi-5-amino-4-(2-metoksifenoksi)bent-sonitriili (0,3 g) liuotettiin pyridiiniin (9 ml), liuokseen lisättiin pisaroittain ja samalla jäillä jäähdyttäen liuos, joka sisälsi 4-t-butyylibentseenisulfonyylikloridia 20 (0,42 g) tolueenissa (3 ml), ja seosta sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa 12 tuntia. Reaktioliuokselle tehtiin , ,·, partitio hapon vesiliuoksen (pH 1) ja etyyliasetaatin kes- * * . ken ja orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla.
Pyöröhaihduttimella tehdyn liuotteen poiston jälkeen raaka- • · ·
t I I
"· 25 tuote puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyt- • · · *· tämällä eluenttina dikloorimetaani-etyyliasetaattiseosta t * : '· (60:1). Tällä tavalla saatiin 0,61 g N-[3-allyylioksi-5- » * · V : syaani-2-(2-metoksifenoksi)fenyyli]-4-t-butyylibentseeni- sulfonamidia valkeana kiinteänä aineena.
* 30 MS: 491,2 (M - H) .
* * * ·
Esimerkki 125 ‘ , 4-t-butyyli-N-[5-syaani-3-(2,3-dihydroksipropoksi)- - i s , t [ 2-(2-metoksifenoksi)fenyyli]bentseenisulfonamidi (131 mg) 5 » « · liuotettiin N,N-dimetyyliformamidiin (2,5 ml), liuokseen '·.» 35 lisättiin huoneenlämpötilassa ammoniumkloridia (134 mg) ja sen jälkeen natriumatsidia (162 mg) ja seosta kuumennettiin 62 116622 sitten 24 tuntia lämpötilassa 70 °C. Lisättiin lisää natri-umatsidia (162 mg) ja seosta kuumennettiin vielä 16 tuntia lämpötilassa 70 °C. N,N-dimetyyliformamidi poistettiin suuressa alipaineessa, jäännökselle tehtiin partitio veden ja 5 etyyliasetaatin kesken ja orgaaninen faasi pestiin useaan kertaan kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin lopuksi magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin pyöröhaihdut-timessa. Raakatuote puhdistettiin silikageelillä käyttämällä eluenttina dikloorimetaani-metanoliseosta (3:1). Tällä 10 tavalla saatiin 4-t-butyyli-N-[3-(2,3-dihydroksipropoksi)- 2- (2-metoksifenoksi)-5-(lH-tetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsee-nisulfonamidia valkeana vaahtona.
MS: 568,3 (M - H) .
Esimerkki 126 15 a) Esimerkkiä 124 vastaavalla tavalla saatiin ha pettamalla N-[3-allyylioksi-5-syaani-2-(3-metoksifenoksi)-fenyyli]-4-t-butyylibentseenisulfonamidi osmiumtetroksidil-la 4-t-butyyli-N-[5-syaani-3-(2,3-dihydroksipropoksi)-2-(3-metoksifenoksi)fenyyli]bentseenisulfonamidia kiinteänä ai-20 neena.
MS: 525,1 (M - H).
>, Lähtöaineen valmistus: ^ . b) Esimerkkiä 124c vastaavalla tavalla saatiin 3- allyylioksi-4-kloori-5-nitrobentsonitriilistä ja resor-25 sinolin monometyylieetteristä 3-allyylioksi-4-(3-metoksife- * * # '* : noksi)-5-nitrobentsonitriiliä .
i ’’· MS: 326 (M) .
V * c) Esimerkkiä 124d vastaavalla tavalla saatiin 3- allyylioksi-4-(3-metoksifenoksi)-5-nitrobentsonitriilistä : :'j 30 pelkistämällä 3-allyylioksi-5-amino-4-(3-metoksifenoksi)bent- sonitriiliä kiteisenä aineena.
MS: 296 (M + H) .
d) Esimerkkiä 124e vastaavalla tavalla saatiin * » i 3-allyylioksi-5-amino-4-(3-metoksifenoksi)bentsonitriilistä ·,; 35 kytkemällä se yhteen 4-t-butyylibentseenisulfonyylikloridin » i 116622 63 kanssa N-[3-allyylioksi-5-syaani-2-(3-metoksifenoksi)fenyy-li]-4-t-butyylibentseenisulfonamidia kiteisenä aineena.
MS: 491,2 (M - H).
Esimerkki 127 5 Esimerkkiä 125 vastaavasti saatiin 4-t-butyyli-N- [5-syaani-3-(2,3-dihydroksipropoksi)-2-(3-metoksifenoksi)-fenyyli]bentseenisulfonamidista syklisoimalla se natriumat-sidilla N,N-dimetyyliformamidiliuotteessa aikaan 4-t-bu-tyyli-N-[3-(2,3-dihydroksipropoksi)-2-(3-metoksifenoksi)-5-10 (lH-tetratsol-5-yyli)fenyyli]bentseenisulfonamidi kiteisenä kiinteänä aineena.
MS: 568,3 (M - H).
Esimerkki A
Tabletteja, jotka sisältävät seuraavia aineosia, 15 voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla:
Aineosat Tablettia kohden
Kaavan I mukainen yhdiste 10,0 - 100,0 mg
Laktoosi 125,0 mg
Maissitärkkelys 75,0 mg 20 Talkki 4,0 mg
Magnesiumstearaatti 1,0 mg
,, Esimerkki B
i · ' Kapseleita, jotka sisältävät seuraavia aineosia, > '· voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla: M.· 25 Aineosat Kapselia kohden • ·
Kaavan I mukainen yhdiste 25,0 mg : *.. Laktoosi 150,0 mg
Maissitärkkelys 20,0 mg
Talkki 5,0 mg
• ,*, 30 Esimerkki C
,···[ Injektioliuoksilla voi olla seuraava koostumus:
Kaavan I mukainen yhdiste 3,0 ' " Gelatiini 150,0 mg
Fenoli 4,7 mg ,l 35 Injektioliuoksiin soveltuva vesi ad 1,0 ml 64 116622
Esimerkki D
Kaavan I mukainen yhdiste (500 mg) suspendoidaan Myglyol™ 812:n (3,5 ml) ja bentsyyiialkohoiin (0,08 g) seokseen. Tämä suspensio pakataan säiliöön, jossa on annos-5 tusventtiili. Säiliöön pakataan venttiilin kautta pai-neenalaisena Freon™ 12:ta (5,0 g). Freon™ liuotetaan Myg-lyolin™ ja bentsyyiialkohoiin seokseen ravistamalla. Tämä aerosolisäiliö sisältää noin 100 yksittäisannosta, jotka voidaan antaa yksitellen.
t · • « · • « · • t» * · · t » ·
> I
* · I · ( 1 ♦

Claims (13)

116622 65
1. Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat, 5 fpso2nh [fl 0R2 I R3 x OCH2(CR*R»)„CH2Z jossa R1 merkitsee (alempi alkyyli)fenyyliä, (alempi alkio oksi)fenyyliä, (alempi alkyylitio)fenyyliä, tai trifluori-metyylifenyyliä, (alempi alkyleeni)dioksi fenyyliä tai (alempi alkyyli)pyridyyliä, R2 merkitsee fenyyliä, joka on substituoitu alemmalla alkoksilla ja/tai halogeenilla;
15 R3 merkitsee vetyä, syaania, fenyyliä, 5-tetratso- lyyliä, karboksia, (alempi alkoksi)karbonyyliä tai ryhmää -CONR5R6; R5 merkitsee vetyä; R6 merkitsee fenyyliä, joka on mahdollisesti sub- .'ji 20 stituoitu alemmalla alkoksilla, hydroksilla, hydroksi- : ·,· (alemmalla alkyylillä) , karboksilla, (alempi alkyleeni)- • · dioksilla tai fenyylillä, tai pyridyyliä, 5-tetratsolyy-liä, alempaa alkyyliä, syaani (alempaa alkyyliä) , hydroksi-(alempaa alkyyliä), di(alempi alkyyli)amino(alempaa alkyy-. 25 liä), karboksi (alempaa alkyyliä), (alempi alkoksi)karbo- nyyli (alempaa alkyyliä), (alempi alkoksi) karbonyyliami-*** no (alempaa alkyyliä) tai fenyyli (alempi alkoksi) karbonyy- : liä; tai :· NR5R6 on morfolino, 2,β-dimetyylimorfolino, piperi- ’ , 30 dino, piperatsino, N4-(alempi alkyyli)piperatsino, N4-for- t* myylipiperatsino tai N4-(alempi alkoksi)karbonyylipiperat- ·’ sino; 116622 66 Ra merkitsee vetyä, alempaa alkyyliä tai hydrok- sia ; Rb merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliä; Z merkitsee hydroksia tai silloin kun Ra on vety 5 tai alempi alkyyli, jäännöstä -0C(O)NHR8; R8 merkitsee fenyyliä tai pyridyyliä; X merkitsee typpeä tai CH-ryhmää; n merkitsee kokonaislukua 0, 1 tai 2; ja "alempi" tarkoittaa sitä, että kyseiset ryhmät si-10 sältävät 1-7 hiiliatomia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat, tunnettu siitä, että Z tarkoittaa ryhmää -0C(0)NHR8.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, tun-15 net ut siitä, että Z on hydroksi.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukaiset yhdisteet pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[3-(4-t-butyyli- bentseenisulfonyyliamino)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(morfolii-ni-4-karbonyyli)fenoksi]etyyliesteri, 20 pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[3-(4-t-butyylibent- seenisulfonyyliamino)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(piperidiini-1-karbonyyli)fenoksi]etyyliesteri, : pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[3-(4-t-butyylibent- seenisulfonyyliamino)-2-(2-metoksifenoksi)-5-fenyylikarbamo- * I « 25 yylifenoksi]etyyliesteri, ti* * metyyli-3- (bentso [1,3] dioksoli-5-sulfonyyliamino) - • ** 4-(2-metoksifenoksi)-5-[2-(pyridin-2-yylikarbamoyylioksi)- '.· ’ etoksi]bentsoaatti, pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[3-(bentso[1,3]di-> 30 oksoli-5-sulfonyyliamino)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(morfolii- ni-4-karbonyyli)fenoksi]etyyliesteri, etyyli-4-{3-(bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliami-, no)-4-(2-metoksifenoksi)-5-[2-(pyridin-2-yylikarbamoyyli- oksi)etoksi]bentsoyyli}piperatsiini-l-karboksylaatti, 116622 67 pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[3-(bentso[1,3]di-oksoli-5-sulfonyyliamino)-5-isobutyylikarbamoyyli-2-(2-me-toksifenoksi)fenoksi]etyyliesteri, pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[3-(bentso[1,3]di-5 oksoli-5-sulfonyyliamino)-5-isopropyylikarbamoyyli-2-(2-me-toksifenoksi)fenoksi]etyyliesteri, metyyli-3-(4-metoksibentseenisulfonyyliamino)-4- (2-metoksifenoksi)-5-[2-(pyridin-2-yylikarbamoyylioksi)etok-si]bentsoaatti, 10 pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[3-(4-metoksibent- seenisulfonyyliamino)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)fenoksi]etyyliesteri, etyyli-4-{4-(2-metoksifenoksi)-3-[4-(metyylisulfa-nyyli)bentseenisulfonyyliamino]-5-[2-(pyridin-2-yylikarba-15 moyylioksi)etoksi]bentsoyyli}piperatsiini-l-karboksylaatti, metyyli-4-(2-metoksifenoksi)-3-[2-(pyridin-2-yyli-karbamoyylioksi)etoksi]-5-(tolueeni-4-sulfonyyliamino)bentsoaatti, pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[2-(2-metoksifenok- 20 si)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)-3-(tolueeni-4-sulfonyyli- amino)fenoksi]etyyliesteri, metyyli-3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-4-! . (2-kloori-5-metoksifenoksi)-5-[2-(pyridin-2-yylikarbamoyy- ‘ lioksi) etoksi]bentsoaatti, *···’ 25 pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[3-(4-t-butyylibent- • · · ’· ’> seenisulfonyyliamino)-2-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5-(morfo- i ’·· liini-4-karbonyyli) fenoksi] etyyliesteri, 'S · metyyli-3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-4- (3-metoksifenoksi)-5-[2-(pyridin-2-yylikarbamoyylioksi)-• ·/: 30 etoksi] bentsoaatti, pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[3-(4-t-butyylibent- • t seenisulfonyyliamino)-2-(3-metoksifenoksi)-5-(morfoliini-4- karbonyyli)fenoksi]etyyliesteri, ‘ * pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[3-(4-t-butyylibent- 35 seenisulfonyyliamino) -2- (3-metoksifenoksi) -5- (3-metoksifenyy- likarbamoyyli)fenoksi]etyyliesteri, 68 116622 pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[3-(4-t-butyylibent-seenisulfonyyliamino)-2-(3-metoksifenoksi)-5-(fenyylikarbamo-yyli)fenoksi]etyyliesteri, pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[3-(4-metoksibentsee-5 nisulfonyyliamino)-2-(3-metoksifenoksi)-5-(fenyylikarbamoyy- li)fenoksi]etyyliesteri, {3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-4-(2-me-toksifenoksi)-5-[2-(pyridin-2-yylikarbamoyylioksi)etoksi]-bentsoyyliamino}etikkahappo, 10 pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[3-(4-t-butyylife- nyylisulfonyyliamino)-2-(2-metoksifenoksi)fenoksi]etyyliesteri , pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[3-(4-t-butyylife-nyylisulfonyyliamino)-2-(2-kloori-5-metoksifenoksi) etyyli-15 esteri, pyridin-2-yylikarbaminihapon 2-{2-(2-metoksifenoksi ) -3-[4-(metyylisulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]-5-(morfoliini-4-karbonyyli)fenoksi]etyyliesteri.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukaiset yhdisteet 20 metyyli-3-(4-t-butyylifenyylisulfonyyliamino)-5-(2- hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoaatti, 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hyd- * · . roksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi) bentsoehappo, ’ / 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-4-(2-kloo- *y*’ 25 ri-5-metoksifenoksi)-5-(2-hydroksietoksi)-N-fenyylibents- ’· d amidi, : ’·· 4-t-butyyli-N- [3-(2-hydroksietoksi) -2-(2-metoksife- ' · I V · noksi)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)fenyyli]bentseenisulfon- amidi, ; 30 4-t-butyyli-N- [3-(2-hydroksietoksi) -2-(2-metoksife- noksi) - 5- (piperidiini-1-karbonyyli) fenyyli] bentseenisulfon- amidi, 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hyd-' * roksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)-N-fenyylibentsamidi, 35 3-(4-t-butyylibentseenisulf onyyliamino)-N-syaanime- tyyli-5-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)bentsamidi, > 116622 69 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-N-(2-dime-tyyliaminoetyyli)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenok-si)bentsamidi, t-butyyli-{2-[3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliami-5 no)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoyyliami- no]etyyli}karbamaatti, [3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi) -4-(2-metoksifenoksi)bentsoyyliamino]etikkahap-po, 10 metyyli-3-(bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliamino)- 5-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoaatti, 3-(bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi) -4-(2-metoksifenoksi)bentsoehappo, (bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonihappo-[3-(2-hydroksi-15 etoksi)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)fe- nyyli]amidi, etyyli-N4-[3-(bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliami-no)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoyyli]pi-peratsiini-l-karboksylaatti, 20 3-(bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliamino)-5-(2-hyd roksietoksi) -N-isobutyyli-4-(2-metoksifenoksi)bentsamidi, , ;·. 3- (bentso [1,3] dioksoli-5-sulfonyyliamino) -5- (2-hyd- 'l' . roksietoksi) -N-isopropyyli-4- (2-metoksifenoksi) bentsamidi, 3-(bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliamino)-5-(2-hyd- ;··] 25 roksietoksi)-N-(2-hydroksietyyli)-4-(2-metoksifenoksi) - * * · "· " bentsamidi, : ·* metyyli-3-(2-hydroksietoksi)-5-(4-metoksibentseeni- : sulfonyyliamino) -4-(2-metoksifenoksi)bentsoaatti, 3-(2-hydroksietoksi)-5-(4-metoksibentseenisulfonyy-30 liamino)-4-(2-metoksifenoksi) bentsoehappo, N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksifenoksi)-5-‘ , (morfoliini-4-karbonyyli)fenyyli]-4-metoksibentseenisulfon- amidi, - * » · metyyli-3-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)-,· 35 5-[4-(metyylisulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]bentso- aatti, 116622 70 3-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)-5-[4-(me-tyylisulf anyyli) bentseenisulfonyyliami.no] bentsoehappo, N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(mor-foliini-4-karbonyyli)fenyyli]-4-(metyylisulfanyyli)bentseeni-5 sulfonamidi, etyyli-4-{3-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)-5-[4-(metyylisulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]bentsoyyli}-piperatsiini-l-karboksylaatti, metyyli-3-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)-5-10 (tolueeni-4-sulfonyyliamino)bentsoaatti, 3-(2-hydroksietoksi)-4-(2-metoksifenoksi)-5-(toluee-ni-4-sulfonyyliamino)bentsoehappo, N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)fenyyli]-4-metyylibentseenisulfon-15 amidi, metyyli-3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5-(2-hydroksietoksi)bentsoaatti, 3- (4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-4-(2-kloo- 20 ri-5-metoksifenoksi)-5-(2-hydroksietoksi)bentsoehappo, 4- t-butyyli-N-[2-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-3-(2-hydroksietoksi)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)fenyyli]bentsee- ; _ nisulfonamidi, d metyyli-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-3-(2-hydrok- 25 sietoksi)-5-(4-metoksibentseenisulfonyyliamino) bentsoaatti, ' · ·,’·· 4- (2-kloori-5-metoksifenoksi) -3- (2-hydroksietoksi) - I 5-(4-metoksibentseenisulfonyyliamino) bentsoehappo, 4- (2-kloori-5-metoksifenoksi) -3- (2-hydroksietoksi) - 5-(4-metoksibentseenisulfonyyliamino)-N-fenyylibentsamidi, : 30 metyyli-3- (bentso [1,3] dioksoli-5-sulfonyyliamino) - 4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5-(2-hydroksietoksi)bentso- *’ aatti, • 3-(bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliamino)-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5-(2-hydroksietoksi)bentsoehappo, * » * 116622 71 3- (bentso[1,3]dioksoli-5-sulfonyyliamino)-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5-(2-hydroksietoksi)-N-fenyyli-bentsamidi, metyyli-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5-(2-hydrok-5 sietoksi)-5-[4-(trifluorimetyyli)bentseenisulfonyyliamino]- bentsoaatti, 4- (2-kloori-5-metoksifenoksi)-5-(2-hydroksietoksi)- 5-[4-(trifluorimetyyli)bentseenisulfonyyliamino]bentsoehap-po, 10 4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-5-(2-hydroksietoksi)- N-fenyyli-5-[4-(trifluorimetyyli) bentseenisulfonyyliamino]-bentsamidi, metyyli-3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoaatti, 15 3- (4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hyd- roksietoksi)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoehappo, 4-t-butyyli-N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(3-metoksifenoksi) -5-(morfoliini-4-karbonyyli)fenyyli]bentseeniosulfon-amidi, 20 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hyd roksietoksi) -4-(3-metoksifenoksi)-N-fenyylibentsamidi, ;·, N-bifenyl-2-yyli-3- (4-t-butyylibentseenisulfonyyli- I 4 ; amino) - 5- (2-hydroksietoksi) - 4- (3-metoksifenoksi) bentsamidi, * » » * 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2-hyd-• « · 25 roksietoksi) -4- (3-metoksifenoksi) -N- (3-metoksifenyyli) - * « # I ’· bentsamidi, a « *' ’* metyyli-2-[3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)- v * 5-(2-hydroksietoksi)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoyyliamino]- 4-metyylipentanoaatti, : : : 30 N-bentso[1,3]dioksol-5-yyli-3-(4-t-butyylibentsee- nisulfonyyliamino)-5-(2-hydroksietoksi)-4-(3-metoksifenoksi) bentsamidi , 2-[3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2- • » · hydroksietoksi)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoyyliamino]-4-me-,· 35 tyylipentaanihappo, 116622 72 metyyli-3-(2-hydroksietoksi)-5-(4-metoksibentseeni-sulfonyyliamino)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoaatti, 3-(2-hydroksietoksi)-5-(4-metoksibentseenisulfonyy-liamino)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoehappo, 5 3-(2-hydroksietoksi)-5-(4-metoksibentseenisulfonyy- liamino)-4-(3-metoksifenoksi)-N-fenyylibentsamidi, metyyli-3-(2-hydroksietoksi)-4-(3-metoksifenoksi)- 5-[4-(metyylisulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]bentsoaatti, 10 3-(2-hydroksietoksi)-4-(3-metoksifenoksi)-5-[4-(me tyylisulfanyyli ) bentseenisulfonyyliamino]bentsoehappo, 3- (2-hydroksietoksi)-4-(3-metoksifenoksi)-5-[4-(metyylisulfanyyli) bentseenisulfonyyliamino]-N-fenyylibentsamidi , 15 4-t-butyyli-N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksife- noksi)fenyyli]bentseenisulfonamidi, 4- t-butyyli-N-[2-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-3- (2-hydroksietoksi)fenyyli]bentseenisulfonamidi.
6. Patenttivaatimuksen 3 mukaiset yhdisteet 20 metyyli-3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5- (2,3-dihydroksipropoksi)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoaatti, , ;·, 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino) -5-(2,3-di- (.’t . hydroksipropoksi)-4-(3-metoksifenoksi) bentsoehappo, 3-(4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2,3-di- I I · 25 hydroksipropoksi) -4- (3-metoksifenoksi) -N-fenyylibentsamidi, I t t *· metyyli-3-(2,3-dihydroksipropoksi)-5-(4-metoksi- » t ** bentseenisulfonyyliamino) -4- (3-metoksifenoksi) bentsoaatti, v *’ 3-(2,3-dihydroksipropoksi)-5-(4-metoksibentseeni- sulfonyyliamino)-4-(3-metoksifenoksi)bentsoehappo, • 30 3-(2,3-dihydroksipropoksi)-5-(4-metoksibentseeni- sulfonyyliamino) -4- (3-metoksifenoksi) -N-fenyylibentsamidi, ‘ t metyyli-3-(2,3-dihydroksipropoksi)-4-(3-metoksife- noksi)-5-[4-(metyylisulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]-bentsoaatti, t • · t 116622 73 3-(2,3-dihydroksipropoksi)-4-(3-metoksifenoksi)-5-[4-(metyylisulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]bentsoehap-po, 3-(2,3-dihydroksipropoksi)-4-(3-metoksifenoksi)-5-5 [4-(metyylisulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]-N-fenyyli- bentsamidi, 3- (4-t-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(2,3-dihydroksipropoksi) -4-(3-metoksifenoksi)-N-(lH-tetratsol-5-yyli)bentsamidi, 10 etyyli-4-{3-(2,3-dihydroksipropoksi)-4-(3-metoksi fenoksi )5-[4-(metyylisulfanyyli)bentseenisulfonyyliamino]-bentsoyyli}piperatsiini-l-karboksylaatti, N-[3-(2,3-dihydroksipropoksi)-2-(3-metoksifenoksi)- 5-(morfoliini-4-karbonyyli)fenyyli]-4-(metyylisulfanyyli)-15 bentseenisulfonamidi, N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(3-metoksifenoksi)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)fenyyli]-4-(metyylisulfanyyli)-bentseenisulfonamidi, 4- t-butyyli-N-[5-syaani-3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-20 metoksifenoksi)fenyyli]bentseenisulfonamidi, 4-t-butyyli-N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksife- ;*, noksi) -5- (lH-tetratsol-5-yyli) fenyyli]bentseenisulfonamidi, • * . 4-t-butyyli-N-[5-syaani-3-(2-hydroksietoksi)-2-(3- metoksifenoksi)fenyyli]bentseenisulfonamidi, ';**! 25 4-t-butyyli-N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(3-metoksife- *> *: noksi)-5-(lH-tetratsol-5-yyli)fenyyli]bentseenisulfonamidi, : *· 4-t-butyyli-N-[5-syaani-3-(2,3-dihydroksipropoksi)- V : 2-(2-metoksifenoksi)fenyyli]bentseenisulfonamidi, 4-t-butyyli-N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksife- ; 30 noksi)-5-(lH-tetratsol-5-yyli)fenyyli]bentseenisulfonamidi, * * · · 4-t-butyyli-N-[5-syaani-3-(2,3-dihydroksipropoksi)- ’, 2-(3-metoksifenoksi)fenyyli]bentseenisulfonamidi, • > * ‘ 4-t-butyyli-N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(3-metoksife noksi) -5-(ΙΗ-tetratsol-5-yyli)fenyyli]bentseenisulfonamidi. 35 » * 74 116622
7. Patenttivaatimuksen 2 mukaiset yhdisteet pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[3-(5-isopropyyli- pyridiini-2-sulfonyyliamino)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(morfo-liini-4-karbonyyli)fenoksi]etyyliesteri, 5 pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[3-(5-isopropyyli- pyridiini-2-sulfonyyliamino)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(pipe-ridiini-l-karbonyyli)fenoksi]etyyliesteri, pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[3-(5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonyyliamino)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(4-melo tyylipiperatsiini-l-karbonyyli)fenoksi]etyyliesteri, pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[5-(2,6-dimetyyli-morfoliini-4-karbonyyli)-[3-(5-isopropyylipyridiini-2-sul-fonyyliamino)-2-(2-metoksifenoksi)fenoksi]etyyliesteri, etyyli-4-{3-(5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyyli-15 amino)-4-(2-metoksifenoksi)-5-[2-(pyridin-2-yylikarbamoyy- lioksi)etoksi]bentsoyyli}piperatsiini-l-karboksylaatti, pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[5-(4-formyylipipe-ratsiini-l-karbonyyli)-[3-(5-isopropyylipyridiini-2-sulfo-nyyliamino)-2-(2-metoksifenoksi)fenoksi]etyyliesteri, 20 metyyli-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-3-(5-isopro- pyylipyridiini-2-sulfonyyliamino)-5-[2-(pyridin-2-yylikar-bamoyylioksi)etoksi]bentsoaatti, * pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[2-(2-kloori-5-me- • » toksifenoksi) -3- (5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliamino) -!,··' 25 5-(morfoliini-4-karbonyyli) fenoksi] etyyliesteri, : *,: pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2-[3-(5-isopropyyli- 2-pyridyylisulfonyyliamino) -2- (2-metoksifenoksi) etyylieste-r-^-·
8. Patenttivaatimuksen 3 mukaiset yhdisteet ; '·' 30 metyyli-3-(2-hydroksietoksi)-5-(5-isopropyylipyri- * * * diini-2-sulfonyyliamino) -4- (2-metoksifenoksi) bentsoaatti, ^ > *;* 3- (2-hydroksietoksi) -5- (5-isopropyylipyridiini-2- Ί sulfonyyliamino)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoehappo, 5-isopropyylipyridiini-2-sulfonihappo- [3- (2-hydrok-35 sietoksi)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(morfoliini-4-karbonyyli)- fenyyli]amidi, » 116622 75 5-isopropyylipyridiini-2-sulfonihappo-[3-(2-hydrok-sietoksi)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(piperidiini-l-karbonyy-li)fenyyli]amidi, 5-isopropyylipyridiini-2-sulfonihappo-[3-(2-hydrok-5 sietoksi)-2-(2-metoksifenoksi)-5-(4-metyylipiperatsiini-l- karbonyyli)fenyyli]amidi, 5-isopropyylipyridiini-2-sulfonihappo-[5-(2,6-di-metyylimorfoliini-4-karbonyyli)-3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksifenoksi)fenyyli]amidi, 10 etyyli-4-[3-(2-hydroksietoksi)-5-(5-isopropyylipy- ridiini-2-sulfonyyliamino)-4-(2-metoksifenoksi)bentsoyyli]-piperatsiini-l-karboksylaatti, 5-isopropyylipyridiini-2-sulfonihappo-[5-(4-formyy-lipiperatsiini-l-karbonyyli)-3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-me-15 toksifenoksi)fenyyli]amidi, 3- (2-hydroksietoksi)-5-(5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliamino)-4-(2-metoksifenoksi)-N-propyylibentsamidi, metyyli-4-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-3-(2-hydroksietoksi) -5-(5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliamino)-20 bentsoaatti, 4- (2-kloori-5-metoksifenoksi)-3-(2-hydroksietoksi)- 5-(5-isopropyylipyridiini-2-sulfonyyliamino)bentsoehappo, , ; 5-isopropyylipyridiini-2-sulfonihappo-[2-(2-kloori- , 5-metoksifenoksi) -3- (2-hydroksietoksi) -5- (morfoliini-4-kar- » * * 25 bonyyli)fenyyli]amidi, ' » · ,] · 5-isopropyyli-N-[3-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksi- • *' fenoksi)fenyyli]pyridyylisulfonamidi. I · V
* 9. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste pyridin-2-yylikarbamiinihapon 2- [4-(4-t-butyylibent- :,· j 30 seenisulfonyyliamino)-3-(2-metoksifenoksi)-6-fenyylipyridin- ; 2-yylioksi] etyyliesteri .
10. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste . 4-(t-butyyli)-N-[2-(2-hydroksietoksi)-3-(2-metoksi- •f * * · fenoksi)-6-fenyylipyrid-4-yyli]bentseenisulfonamidi. » > 76 116622
11. Farmaseuttinen valmiste, tunnettu siitä, että se sisältää jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mukaista yhdistettä sekä tavanomaisia kantaja- ja apuaineita.
12. Patenttivaatimuksen 1-10 mukaiset yhdisteet 5 käytettäväksi lääkkeinä.
13. Patenttivaatimusten 1-10 mukaisten yhdisteiden käyttö aktiivisina aineosina sellaisen lääkkeiden valmistuksessa, jotka on tarkoitettu endoteliiniaktiivisuuteen yhteydessä olevien sairauksien hoitamiseen, erityisesti ve- 10 renkiertojärjestelmän sairauksien, kuten hypertonian, iske- mian, verisuonten kouristusten ja angina pectoriksen hoitamiseen . ♦ · » · ·
FI972629A 1994-12-20 1997-06-18 Aryyli- ja heteroaryylisulfonamidijohdoksia, niiden valmistus ja niiden käyttö endoteliinin antagonisteina FI116622B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH383894 1994-12-20
CH383894 1994-12-20
CH307995 1995-10-31
CH307995 1995-10-31
EP9504762 1995-12-04
PCT/EP1995/004762 WO1996019455A1 (en) 1994-12-20 1995-12-04 Aryl- and hetaryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI972629A FI972629A (fi) 1997-06-18
FI972629A0 FI972629A0 (fi) 1997-06-18
FI116622B true FI116622B (fi) 2006-01-13

Family

ID=31189207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI972629A FI116622B (fi) 1994-12-20 1997-06-18 Aryyli- ja heteroaryylisulfonamidijohdoksia, niiden valmistus ja niiden käyttö endoteliinin antagonisteina

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5962682A (fi)
EP (1) EP0799206B1 (fi)
JP (1) JP2930731B2 (fi)
KR (1) KR100432843B1 (fi)
CN (1) CN1136192C (fi)
AT (1) ATE223899T1 (fi)
AU (1) AU695255B2 (fi)
BR (1) BR9510533A (fi)
CA (1) CA2208011A1 (fi)
CZ (1) CZ289090B6 (fi)
DE (1) DE69528198T2 (fi)
DK (1) DK0799206T3 (fi)
ES (1) ES2180664T3 (fi)
FI (1) FI116622B (fi)
HU (1) HUT77307A (fi)
IL (1) IL116410A (fi)
MA (1) MA23745A1 (fi)
MX (1) MX9704588A (fi)
MY (1) MY113214A (fi)
NO (1) NO308297B1 (fi)
NZ (1) NZ297774A (fi)
PT (1) PT799206E (fi)
RU (1) RU2163598C2 (fi)
TW (1) TW474920B (fi)
WO (1) WO1996019455A1 (fi)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
DK0799206T3 (da) * 1994-12-20 2003-01-27 Hoffmann La Roche Aryl- og heteroaryl-sulfonamidderivater, fremstillingen deraf og anvendelsen deraf som endothelinantagonister
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US6653331B2 (en) * 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
HU227183B1 (en) 1997-04-28 2010-09-28 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of endothelin-mediated disorders
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US6191170B1 (en) * 1998-01-13 2001-02-20 Tularik Inc. Benzenesulfonamides and benzamides as therapeutic agents
CA2315614C (en) 1999-07-29 2004-11-02 Pfizer Inc. Pyrazoles
CN1407973A (zh) * 1999-12-22 2003-04-02 埃科特莱茵药品有限公司 丁炔二醇衍生物
CA2395684C (en) 1999-12-31 2012-01-03 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6387915B2 (en) 2000-05-31 2002-05-14 Pfizer Inc. Isoxazole-sulfonamide endothelin antagonists
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
NZ541234A (en) 2002-12-20 2008-06-30 Amgen Inc Asthma and allergic inflammation modulators
WO2004074438A2 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004073619A2 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
CA2707789A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Phenyl acetic acid derivatives as inflammation modulators
WO2010015623A1 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 Farmaprojects, S. A. Process for the preparation of endothelin receptor antagonists
AR076221A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
CN110092743B (zh) * 2018-01-30 2022-03-15 中国医学科学院药物研究所 苯甲酰胺类化合物及其制备方法、用途和药物组合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1521932A (en) * 1976-03-08 1978-08-16 Labaz Sulphonamide derivatives and process for preparing the same
GB8708233D0 (en) * 1987-04-07 1987-05-13 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
EP0472053B1 (en) * 1990-08-20 1998-06-17 Eisai Co., Ltd. Sulfonamide derivatives
TW270116B (fi) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
TW287160B (fi) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
IL111959A (en) * 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
DK0799206T3 (da) * 1994-12-20 2003-01-27 Hoffmann La Roche Aryl- og heteroaryl-sulfonamidderivater, fremstillingen deraf og anvendelsen deraf som endothelinantagonister

Also Published As

Publication number Publication date
MA23745A1 (fr) 1996-07-01
AU4301696A (en) 1996-07-10
FI972629A (fi) 1997-06-18
CZ289090B6 (cs) 2001-10-17
CZ187397A3 (en) 1997-09-17
KR100432843B1 (ko) 2004-10-14
JP2930731B2 (ja) 1999-08-03
US5962682A (en) 1999-10-05
DK0799206T3 (da) 2003-01-27
AU695255B2 (en) 1998-08-13
NO308297B1 (no) 2000-08-28
FI972629A0 (fi) 1997-06-18
CN1136192C (zh) 2004-01-28
PT799206E (pt) 2003-01-31
RU2163598C2 (ru) 2001-02-27
MX9704588A (es) 1998-07-31
US6133442A (en) 2000-10-17
EP0799206B1 (en) 2002-09-11
IL116410A (en) 2000-08-13
WO1996019455A1 (en) 1996-06-27
DE69528198D1 (de) 2002-10-17
NO972841L (no) 1997-08-18
CN1170405A (zh) 1998-01-14
HUT77307A (hu) 1998-03-30
TW474920B (en) 2002-02-01
BR9510533A (pt) 1998-07-14
IL116410A0 (en) 1996-03-31
ES2180664T3 (es) 2003-02-16
EP0799206A1 (en) 1997-10-08
NO972841D0 (no) 1997-06-19
ATE223899T1 (de) 2002-09-15
NZ297774A (en) 1998-10-28
DE69528198T2 (de) 2003-07-31
JPH10500997A (ja) 1998-01-27
MY113214A (en) 2001-12-31
CA2208011A1 (en) 1996-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI116622B (fi) Aryyli- ja heteroaryylisulfonamidijohdoksia, niiden valmistus ja niiden käyttö endoteliinin antagonisteina
FI112944B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonyyliaminopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi
US6608052B2 (en) Compounds useful as anti-inflammatory agents
AU726204B2 (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US20030008868A1 (en) Compounds useful as anti-inflammatory agents
US6743788B2 (en) Carbamate and oxamide compounds
CA2560387A1 (en) Cytokine inhibitors
NO316753B1 (no) Substituerte aza- og diazacykloheptan og -cyklooktan-forbindelser og deres anvendelser, samt farmasoytiske blandinger inneholdende slike forbindelser
CA2443697A1 (en) 1,4-disubstituted benzo-fused compounds
US20090170824A1 (en) Diarylsulfones as 5-HT2A Antagonists
EP2438044B1 (en) Compounds
EP1692116B1 (en) 1,2,3-triazole amide derivatives as inhibitors of cytokine production
US20100087438A1 (en) New Potassium Channel Blockers
JPH0390062A (ja) 置換ｎ―（キノリン―２―イル―メトキシ）ベンジルスルホニルウレア
EP1786801B1 (en) 2-arylcarbamoyl-indoles as cytokine inhibitors
JPH02273661A (ja) 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―ｎ，ｎ’―スルホニル尿素類、それらの調製方法および薬物におけるそれらの使用
KR20020022766A (ko) 벤즈 이미다졸 화합물
NO854870L (no) Tiatriazinderivater.
EP1867646A1 (en) Cytokine inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 116622

Country of ref document: FI

MA Patent expired