KR100432843B1 - 아릴-및헤트아릴-설폰아미드유도체,이들의제조방법및이들의엔도텔린길항제로서의용도 - Google Patents

아릴-및헤트아릴-설폰아미드유도체,이들의제조방법및이들의엔도텔린길항제로서의용도 Download PDF

Info

Publication number
KR100432843B1
KR100432843B1 KR1019970704136A KR19970704136A KR100432843B1 KR 100432843 B1 KR100432843 B1 KR 100432843B1 KR 1019970704136 A KR1019970704136 A KR 1019970704136A KR 19970704136 A KR19970704136 A KR 19970704136A KR 100432843 B1 KR100432843 B1 KR 100432843B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenoxy
methoxy
ethoxy
hydroxy
benzenesulfonylamino
Prior art date
Application number
KR1019970704136A
Other languages
English (en)
Inventor
볼커 브로이
카스파 부리
장-마리 카살
마르땡 클로젤
조르쥬 에르
베른드-미카엘 뢰플러
마르셀 뮬러
베르너 나이다르트
헨리 라무즈
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Application granted granted Critical
Publication of KR100432843B1 publication Critical patent/KR100432843B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 염은 엔도텔린 수용체의 저해제이다. 그러므로, 이들은 엔도텔린 활성과 관련된 장애, 특히 고혈압, 허혈, 혈관경련 및 협심증과 같은 순환계 장애의 치료에 사용될 수 있다:
[화학식 I]
Figure pct00018
상기 식에서,
R1은 페닐, 치환된 페닐 또는 헤테로사이클릴이고;
R2는 페닐 또는 치환된 페닐이고;
R3은 수소, 저급-알킬, 시아노, 카복시, 에스테르화된 카복시, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로사이클릴 또는 잔기 -CONR5R6또는 -NR5COR7이고;
R4는 수소 또는 저급-알킬이고;
R5는 수소 또는 잔기 R7이고;
R6은 -(CH2)mR7이거나; 또는
R5와 R6은 이들과 결합된 N 원자와 함께 헤테로사이클릭 잔기이고;
R7은 페닐, 치환된 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 저급-알킬, 시아노-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬, 카복시-저급-알킬, 저급-알콕시카보닐-저급-알킬, 저급-알콕시카보닐아미노-저급-알킬 또는 페닐-저급-알콕시카보닐이고;
Ra는 수소, 저급-알킬 또는 하이드록시이고;
Rb는 수소 또는 저급-알킬이고;
Z는 하이드록시, 아미노 또는 잔기 -OR8, -OC(O)NHR8, -OC(O)OR8, -NHC(O)NHR8또는 -NHC(O)OR8이고;
R8은 헤테로사이클릴, 페닐, 치환된 페닐 또는 저급-알킬이고;
A 및 Y는 각각 독립적으로 산소 또는 황이고;
X는 질소 또는 CH이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이다.

Description

아릴- 및 헤트아릴-설폰아미드 유도체, 이들의 제조방법 및 이들의 엔도텔린 길항제로서의 용도
본 발명은 신규한 설폰아미드 및 이들의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 구체적으로, 하기 화학식 (I)의 신규한 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 페닐, 치환된 페닐 또는 헤테로사이클릴이고;
R2는 페닐 또는 치환된 페닐이고;
R3은 수소, 저급-알킬, 시아노, 카복시, 에스테르화된 카복시, 페닐, 치환된페닐, 헤테로사이클릴, 또는 잔기 -CONR5R6또는 -NR5COR7이고;
R4는 수소 또는 저급-알킬이고,
R5는 수소 또는 잔기 R7이고,
R6은 -(CH2)mR7이거나, 또는
R5와 R6은 이들과 결합된 N 원자와 함께 헤테로환상 잔기를 형성하고;
R7은 페닐, 치환된 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 저급-알킬, 시아노-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬, 카복시-저급-알킬, -저급-알콕시카보닐-저급-알킬, 저급-알콕시카보닐아미노-저급-알킬 또는 페닐-저급-알콕시카보닐이고;
Ra는 수소, 저급-알킬 또는 하이드록시이고;
Rb는 수소 또는 저급-알킬이고;
Z는 하이드록시, 아미노, 또는 잔기 -OR8, -OC(O)NHR8, -OC(O)OR8, -NHC(O)NHR8또는 -NHC(O)OR8이고;
R8은 헤테로사이클릴, 페닐, 치환된 페닐 또는 저급-알킬이고;
A 및 Y는 각각 독립적으로 산소 또는 황이고;
X는 질소 또는 CH이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
헤테로사이클릴 잔기의 예는 헤테로원자로서 산소, 질소 또는 황을 갖는 일환상 또는 이환상의 5원 및 6원 헤테로환상 잔기, 예를 들면 저급-알킬, 저급-알카노일, 하이드록시, 저급-알카노일옥시, 저급-알콕시, 저급-알콕시카보닐, 포르밀, 아미노, 모노- 또는 디-저급-알킬아미노 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 2- 및 3-푸릴, 피리미디닐, 2-, 3- 및 4-피리딜 및 피리딜 N-옥사이드, 5-테트라졸릴, 2-테트라졸-5-일-4-피리딜, 1,2- 및 1,4-디아지닐, 모르폴리노, 2- 및 3-티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 퀴나졸릴이다. 페닐 잔기는 저급-알킬, 저급 알콕시, 하이드록시-저급 알킬, 카복시, 저급-알킬렌디옥시(예: 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시), 저급-알카노일, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디-저급-알킬아미노, 페닐 및/또는 할로겐에 의해 치환될 수 있다. 본원에 사용되는 "저급" 이란 용어는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 기를 의미한다. 알킬, 알콕시 및 알킬티오 기, 및 알카노일 기의 구성성분으로서의 알킬 기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸 및 t-부틸은 이런 알킬 기의 예이다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 염소가 바람직하다. 저급-알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐(특히 페녹시카보닐) 및 아르알콕시카보닐(특히 벤질- 및 펜에틸옥시카보닐) 기가 에스테르화된 카복시기의 예이다. R5및 R6으로 형성된 N-헤테로환상 잔기는 바람직하게는 산소 또는 질소 원자를 추가로 함유할 수 있는 일환상 6원 헤테로사이클릴 잔기이고, 예를 들면 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노, 또는 저급 알킬, 포르밀 또는 저급-알콕시카보닐로 N4-치환된 피페라지노이다. 상이한 화학 구조 및 비특이적 엔도텔린 활성을 갖는 설폰아미드 화합물이 유럽 특허공개 제 0 658 542 호, 제 0 526 708 호, 제 0 601 386 호; 국제 특허원 제 WO-A-95/26957 호; 및 문헌[Nature, Vol. 365, October 21, 1993, p. 759-761]에 개시되어 있다.
트롬박산 A2길항제로서 유용한 벤젠설폰아미도피리딜 화합물이 미국 특허 제 4,902,698 호에 개시되어 있다.
항종양 활성을 갖는 설폰아미드 유도체가 유럽 특허공개 제 0 472 053 호에 개시되어 있다.
항균 활성을 갖는 설파닐아미도피리미딘이 문헌[Arzneimittel-Forschung, Vol. 15, November 15, 1965, p. 1309-1317]에 개시되어 있다.
적어도 1개의 원자가 질소이고 다른 1개의 원자가 질소, 산소 또는 황인 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 시스템을 갖는 설폰아미드가 문헌[Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 201, No. 1, 1994, p. 228-234]에 개시되어 있다. 이러한 화합물은 ETA선택적 엔도텔린 활성을 갖는다.
바람직한 잔기 R1은 치환, 바람직하게는 일치환될 수 있는, 페닐, 및 피리딜, 특히 2-피리딜과 같이 질소 원자를 함유하는 일환상 헤테로사이클릴 잔기이다. 바람직한 잔기 R1의 예는 특히 저급-알킬페닐, 저급-알콕시페닐, 저급-알킬티오페닐, 트리플루오로메틸페닐, 저급-알킬렌디옥시페닐 및 저급-알킬피리딜이다. 바람직한 잔기 R2는 저급 알콕시 및/또는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 바람직한 잔기 R3은 수소, 시아노, 페닐, 5-테트라졸릴, 카복시, 저급-알콕시카보닐 및 -CONR5R6(이때, R5는 수소이고, R6은 페닐, 또는 저급-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-저급-알킬, 카복시, 저급-알킬렌디옥시 또는 페닐로 치환된 페닐, 또는 피리딜, 5-테트라졸릴, 저급-알킬, 시아노-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬, 카복시-저급-알킬, 저급-알콕시-카보닐-저급-알킬, 저급-알콕시카보닐아미노-저급-알킬 또는 페닐-저급-알콕시카보닐이거나, 또는 NR5R6이 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노, N4-저급-알킬-피페라지노, N4-포르밀피페라지노 또는 N4-저급-알콕시카보닐-피페라지노를 형성한다)이다. R4는 바람직하게는 수소이다. 바람직한 잔기 Z는 하이드록시이거나, 또는 Ra가 수소 또는 저급-알킬인 경우, -OC(O)NHR8(이때, R8은 페닐 또는 피리딜이다)이다. A 및 Y는 바람직하게는 산소이다. n은 바람직하게는 0이다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염은 엔도텔린 수용체의 억제제이다. 따라서, 이들은 엔도텔린 활성과 관련된 장애, 특히 고혈압, 허혈증, 혈관경련 및 협심증과 같은 순환계 장애의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 화학식(I)의 화합물 및 그의 염은,
(a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 V의 반응성 설폰산 유도체와 반응시키거나; 또는
(b) 하기 화학식 (III)의 화합물을 염기 존재하에서 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키거나; 또는
(c) Z가 하이드록시 또는 아미노이고, 또한 분자내에 함유될 수 있는 아미노 또는 하이드록시 기가 보호된 형태로 존재하는 화학식 (I)의 화합물을, (c1) 하기 화학식 VII의 이소시아네이트 또는 하기 화학식 VIII의 카바모일 클로라이드와 반응시키거나, (c2) 포스겐과 반응시킨 후 하기 화학식 IX의 알콜 또는 하기 화학식 X의 클로로포름산 에스테르와 반응시키거나; 또는
(d) R3이 카복시인 화학식 (I)의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 축합시키거나; 또는
(e) R3이 시아노이고, 그밖의 치환기들이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 NH4Cl 및 아지드화나트륨과 반응시키거나; 또는
(f) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 산화제로 처리하고;
필요에 따라, 반응 생성물에 함유된 아미노 또는 하이드록시 보호기를 제거하고, 필요에 따라, 수득된 화학식 (I)의 화합물에 함유된 치환기들을 변형시키고/시키거나 수득된 화학식 (I)의 화합물을 염으로 전환시킴으로서 제조될 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00002
[화학식 III]
Figure pct00003
[화학식 IV]
Figure pct00004
[화학식 V]
Figure pct00005
[화학식 VI]
Figure pct00006
[화학식 VII]
Figure pct00007
[화학식 VIII]
Figure pct00008
[화학식 IX]
Figure pct00009
[화학식 X]
Figure pct00010
[화학식 XI]
Figure pct00011
상기 식들에서,
Hal은 할로겐이고;
R1내지 R6, R8, Ra, Rb, A, X, Y, Z 및 n은 상기 정의된 바와 같고;
R3및 Z에 함유될 수 있는 아미노 또는 하이드록시 기는 보호된 형태로 존재하며; 화학식 VI의 화합물에 함유된 하이드록시 기(들)는 보호된 형태로 존재할 수 있다.
화학식 V인 R1SO2OH의 반응성 설폰산 유도체로서, 예를 들면 그의 클로라이드와 같은 할라이드와 화학식 (II)의 화합물의 반응이 고려된다. 반응은 설폰아미드의 제조에 대해 당분야에 공지된 방식, 예를 들면 디메틸 설폭사이드와 같은 불활성 유기 용매중에서, 편리하게는, 가열하면서, 아르곤하에서와 같은 보호용 기체 대기중에서 수행될 수 있다. 치환기 R3및/또는 Z에 존재하는 반응성 아미노 또는 하이드록시 기는 t-부톡시카보닐 또는 테트라하이드로피라닐과 같은 통상적인 보호기로 보호된 형태로 존재해야만 한다. 이런 보호기는 편리하게는 관여되는 출발 물질의 제조의 초기 단계에서 도입된다. 보호기를 절단시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 방법은 통상적인 절차, 예를 들면 테트라하이드로피라닐 또는 t-부톡시카보닐 기의 절단을 위한 산 처리 절차에 의해 수행될 수 있다.
X가 질소인 화학식 (I)의 화합물의 제조에 바람직하게 사용되는 방법 (b)에서는, Hal이 요오드인 화학식 VI의 화합물이 화합물 (III)의 반응 파트너로서 통상적으로 사용되고, 염기로는 특히 탄산 은이 고려된다. 반응은 통상적으로는 불활성 유기 용매중에서 가열하면서, 예를 들면 톨루엔중에서 약 100℃로 가열하면서 수행된다.
방법 (c)에 따른 반응은 각각 알콜 및 아민으로부터의 카바메이트 및 우레아의 제조에 대해 당분야에서 공지된 방법으로 수행될 수 있다.
따라서, 방법 (c1)에서는, Z가 하이드록시인 화학식 (I)의 화합물을 통상적으로는 가열하면서 탄화수소(예: 톨루엔)와 같은 적절한 무수 유기 용매중에서 화학식 VII인 R8NCO의 이소시아네이트와 반응시켜 Z가 -OC(O)NHR8인 화학식 (I)의 화합물을 생성할 수 있다. 이소시아네이트는 동일반응계내에서, 예를 들면 열분해에 의해 일반식 R8CON3의 아지드로부터 생성될 수 있다. 상응하게, Z가 NHC(O)OR8인 화학식 (I)의 화합물은 Z가 아미노인 화학식 (I)의 화합물을 사용하여 수득될 수 있다.
방법 (c2)에 따르면, Z가 산소인 화학식 (I)의 화합물은 포스겐과 반응한 후 화학식 IX인 R8OH의 알콜과 반응하여 Z가 잔기 -OC(O)OR8인 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 디포스겐(Cl-COOCCl3) 또는 트리포스겐(CO(OCCl3)2)과 같은 포스겐 염이 포스겐 대신 사용될 수 있다. 유사하게, Z가 -NHC(O)OR8인 화학식 (I)의 화합물은 Z가 아미노인 화학식 (I)의 화합물로부터 출발하여 수득된다. 포스겐은 편리하게는 불활성 무수 유기 용매, 예를 들면 톨루엔과 같은 탄화수소중의 용액으로서 사용된다. 포스겐과의 반응은 실온에서 수행될 수 있다. 중간체로서 수득되는 산 클로라이드는 통상적으로는 가열하는 동안 화학식 IX인 R8OH의 알콜과 신속하게 반응한다.
방법 (d)에 따른 반응은 산 아미드의 제조에 대해 당분야에 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 편의상, 반응은 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 유기 용매중의 BOP 또는 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 축합제의 존재 하에서 수행된다.
방법 (e)에 따른 반응은 편의상 가열하면서, 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매중에서 수행되어 R3이 2-테트라졸릴인 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
방법 (f)는 Ra및 Z가 하이드록시인 화학식 (I)의 화합물을 생성한다. 산화는, 예를 들면 아세톤과 같은 용매중에서 오스뮴 테트라옥사이드를 이용하여 수행될 수 있다.
이렇게 수득된 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 치환기들은 변형될 수 있다. 예를 들면, 에스테르 기는 수성 알콜 알칼리 등으로 처리하여 카복시 기로 비누화 될 수 있다. 또한, 피리딜과 같은 N-헤테로환상 잔기는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 이런 반응은 모두 당분야에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 당분야에 공지된 방법으로 염, 예를 들면 Na 및 K 염과 같은 알칼리 염, 또는 Ca 또는 Mg와 같은 알카리 토금속 염으로 전환될 수 있다.
공지되지 않았거나 제조방법이 이하에 개시되어 있는, 출발 물질로서 사용되는 화합물은 공지된 방법 또는 하기 실시예에 개시된 방법과 유사하게 제조될 수 있다. X가 CH인 화학식 (II)의 화합물은, 예를 들면 5-니트로-3,4-디하이드록시-벤조산 에스테르로부터 출발하여 제조될 수 있다. 반응 순서는 4-하이드록시 기를, 예를 들면 DMF중의 옥살릴 클로라이드와 같은 염화제로 처리함으로써 염소로 대체시키고, 일반식 HalCH2(CRaRb)nCH2ORx(이때, Hal은 할로겐을 나타내고, Rx는 테트라하이드로피라닐과 같은 보호기를 나타내며, 또한 존재하는 하이드록시 기는 보호된 형태로 존재한다)의 화합물과 반응시키고, 일반식 R2OH의 페놀 또는 일반식 R2SH의 티오페놀과 반응시키며, 니트로 기를 아미노 기로 환원시킴을 포함하고, 이에 따라 X가 CH이고, Y가 산소이고, Z가 보호된 하이드록시 기이고, R3이 에스테르화된 카복시이며, R4가 수소인 화학식 (II)의 화합물이 생성된다. 유사한 순서를 사용하여 Y가 황인 화학식 (II)의 상응하는 화합물을 제조할 수 있다. 이렇게 수득된 화합물에서의 에스테르화된 카복시 기는 당분야에 공지된 방법으로 다른 잔기 R3으로 전환될 수 있다. 다르게는, 본 반응 순서에서 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 R4가 저급 알킬인 화학식 (II)의 상응하는 화합물을 제조할 수 있다.
X가 질소인 화학식 (III)의 화합물은, 예를 들면 일반식 R3-C(NH)-CH2CN의 화합물을 먼저 에틸-MgBr과 반응시킨 후 일반식 C(NH)-CH2CN의 화합물과 반응시켜 일반식 R2ACH2COCl을 수득함으로써 제조될 수 있다. 2-하이드록시-3-AR2-4-아미노-6-R3-피리딘으로의 폐환은 디옥산중의 나트륨 아미드와 같은 염기로 처리하여 수행된다. 화합물 R1SO2Cl과 반응시켜 O,N-디-설포닐 유도체를 수득하고, 이로부터 설포닐옥시 기는 에탄올성 1N NaOH와 함께 60℃로 가열함으로써 선택적으로 절단될 수 있다. 이렇게 수득된 화합물은 일반식 Hal-CH2(CRaRb)nCH2ORx(이때, Rx는 테트라하이드로피라닐과 같은 보호기이며, 존재하는 하이드록시 기는 보호된 형태로 존재한다)의 화합물을 이용하여 화학식 (II)의 원하는 화합물로 전환될 수 있다. 편의 상, 상기 개시된 반응 순서는 R3이 알킬 또는 페닐(이는 사용되는 반응 조건에서, 예를 들면 환화 반응중의 나트륨 아미드에 대해 안정하다)과 같은 치환기인 출발물질로부터 수행되거나, 또는 카복시와 같이 불안정하거나 반응성인 치환기가 에스테르와 같이 유도된 형태로 존재하며, 이어서 선택적으로 작용적으로 변형될 수 있는 출발 물질로부터 수행된다.
화학식 (I)의 화합물은 엔도텔린 수용체 A 및 B(ETA및 ETB)에 대해 선택적인 억제 활성을 나타내고, 이는 하기 개시된 시험 방법을 사용하여 확인될 수 있다.
I. 재조합 ETA수용체에 대한 엔도텔린 결합의 억제
인간 태반의 인간 ETA수용체를 코딩하는 cDNA를 바쿨로바이러스(baculovirus)-곤충 세포 시스템으로 클로닝하고 발현시켰다(문헌[M.Adachi, Y.Y.Yang, Y.Furuichi 및 C.Miyamoto, BBRC, 180,1265-1272] 참조). 23ℓ들이 발효기중의 바쿨로바이러스-감염된 곤충 세포를 감염시킨지 60시간이 지난 후 원심분리시키고(3000×g, 15분, 4℃), 트리스 완충액(5mM, pH 7.4, 1mM MgCl2)에 재현탁시키고 다시 원심분리시켰다. 추가로 재현탁시키고 원심분리시킨 후, 세포를 동일한 완충액 800㎖에 현탁시키고 -120℃에서 동결건조시켰다. 저장성(hypotonic) 완충액 혼합물중의 현탁액이 해동될 때 세포가 분해되었다. 반복된 동결건조/해동 주기 후에, 현탁액을 균질화시키고 원심분리시켰다(25000×g, 15분, 4℃). 트리스 완충액(75mM, pH 7.4, 25mM MgCl2, 250mM 사카로즈)중에 현탁시킨 후 1㎖ 분취액(단백질 함량 약 3.5mg/㎖)을 -85℃에서 저장하였다.
결합 분석을 위해서, 동결건조된 막 제조물을 해동시키고, 20℃ 및 25000g에서 10분동안 원심분리시키고, 분석 완충액(25mM MnCl2, 1mM EDTA 및 0.5% 소의 혈청 알부민을 함유하는 50mM 트리스 완충액, pH 7.4)에 재현탁시켰다. 단백질 5㎍을 함유하는 막 현탁액 100㎕를 분석 완충액중의 50㎕의125I 엔도텔린(비활성 2200 Ci/mMol)(25000cpm, 최종 농도 20pM) 및 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하는 분석 완충액 100㎕와 함께 항온처리하였다. 20℃에서 2시간동안 또는 4℃에서 24시간동안 항온처리하였다. 유리된 방사성 리간드 및 막-결합 방사성 리간드를 유리 섬유 필터상에서 여과시켜 분리하였다.
II. 인간 태반막(ETB수용체)에 대한 엔도텔린 결합의 억제(Life Sci,44:1429(1989) 참조)
인간 태반을 1mM MgCl2및 250mM 수크로즈를 함유한 5mM 트리스 완충액, pH 7.4에서 균질화시켰다. 균질화물을 4℃ 및 3000g에서 15분간 원심분리하고, 원형질 막 분획을 함유한 상청액을 72000g에서 30분간 원심분리하고, 침전물을 25mM MgCl2를 함유한 pH 7.4의 75mM 트리스 완충액으로 세척하였다. 그런다음, 각각 10g의 원 조직으로부터 수득한 침전물을 25mM MgCl2및 250mM 수크로즈를 함유한 75mM 트리스 완충액(pH 7.4) 1㎖에 현탁시키고 1㎖ 분취액으로 -20℃에서 냉동건조시켰다.
결합 분석을 위해서, 동결건조된 막 제조물을 해동시키고, 20℃ 및 25000g에서 10분동안 원심분리시키고, 분석 완충액(25mM MnCl2, 1mM EDTA 및 0.5% 소의 혈청 알부민을 함유하는 50mM 트리스 완충액, pH 7.4)에 재현탁시켰다. 단백질 35㎍을 함유하는 막 현탁액 100㎕를 분석 완충액중의 50㎕의125I 엔도텔린(비활성 2200 Ci/mMol)(25000cpm, 최종 농도 20pM) 및 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하는 분석 완충액 100㎕와 함께 항온처리하였다. 20℃에서 2시간동안 또는 4℃에서 24시간동안 항온처리하였다. 유리된 방사성 리간드 및 막-결합 방사성 리간드를 유리 섬유 필터상에서 여과시켜 분리하였다.
이들 시험 방법에서 결정된 화학식 (I)의 화합물의 ETA및 ETB수용체에 대한 억제 활성은 하기 표 1에서125I-엔도텔린의 특이적 결합을 50%를 억제하는데 필요한농도[μM]인 IC50값으로 나타내었다.
[표 1]
Figure pct00012
III. 단리된 래트 대동맥 환에서의 엔도텔린-유도된 수축의 억제
성숙한 위스타-키오토(Wistar-Kyoto) 래트의 흉곽 대동맥으로부터 5mm길이의 고리를 절단해내었다. 내부 표면을 가볍게 문지름으로서 내피를 제거하였다. 각각의 고리를 별도의 욕에서 37℃에서 10㎖의 크렙스-헨셀레이트(Krebs-Henseleit) 용액에 담그면서 95% O2및 5% CO2로 통기시켰다. 고리의 등장성 연신성을 측정하였다. 고리를 3g의 예비장력으로 연신시켰다. 시험 화합물 또는 비히클과 함께 10분동안 항온처리한 후 엔도텔린-1을 점증적으로 증가하는 투여량으로 첨가하였다. 상이한 농도의 길항제가 존재할 때, 엔도텔린-1의 투여량-활성 곡선이 오른쪽으로 이동하는 것이 관찰됨으로서 시험 화합물의 활성을 확인하였다. 이러한 오른쪽으로의 이동(또는 "투여량 비", DR)은 길항제가 존재할 때 및 부재할 때의, 엔도텔린-1에 의한 최대 수축의 절반만큼 수축하는데 필요한 엔도텔린의 농도를 나타내는 EC50값들의 비에 상응한다.
시험 화합물의 활성의 척도인 상응하는 PA2값을, 각각 개별적인 투여량-활성 곡선에 대한 "투여량 비(DR)"로부터 하기 수학식 1에 상응하는 컴퓨터 프로그램을 사용하여 계산하였다.
[수학식 1]
pA2= log(DR-1)-log(길항제-농도)
시험 화합물의 부재하의 엔도텔린의 EC50값은 0.3nM이다.
화학식 (I)의 화합물을 사용하여 수득된 pA2값을 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure pct00013
화학식 (I)의 화합물이 엔도텔린 결합을 억제하는 능력을 가지므로, 화학식(I)의 화합물은 발생빈도가 증가하고 있는 혈관 수축과 관련된 장애의 치료를 위한 약제로서 사용할 수 있다. 이러한 장애의 예는 높은 혈압, 특히 폐의 높은 혈압 및 지주막하 출혈이다. 또한 본 발명에 따른 화합물은 혈관 장애, 심부전증, 신장 및 심근 허혈증, 신부전증, 대뇌 허혈, 대뇌 경색, 편두통 및 레이노 증후군(Raynaud's syndrome)이다. 본 발명에 따른 화합물을 또한 죽상동맥경화증, 벌룬(balloon)-유도된 혈관 확장 후 재발혈착증의 예방, 염증, 위 및 십이지장 궤양, 궤양, 그램음성 패혈증, 쇼크, 사구체신염, 신산통, 녹내장, 천식, 투석, 및당뇨병 합병증과 사이클로스포린 투여에서의 합병증의 치료 및 예방 뿐만 아니라 엔도텔린 활성과 관련한 기타 장애에서 사용할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 경구, 직장, 비경구, 예를 들면 혈관내, 근육내, 피하, 수망강내 또는 경피투여하거나; 설하투여하거나 또는 안과학 제제로서 또는 에어로졸로서 투여할 수 있다. 투여 형태의 예는 캡슐, 정제, 경구투여용 현탁액 또는 용액, 좌제, 주사액, 안약, 연고 또는 분무액이다.
사용 방법은 정맥내, 근육내 또는 경구투여가 바람직하다. 화학식 (I)의 화합물이 효과량으로 투여되는 투여량은 특정 활성 성분의 성질, 환자의 연령 및 요구사항 및 투여 방법에 따라 좌우된다. 일반적으로, 1일 체중 1kg당 약 0.1 내지 100mg의 투여량을 고려할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 제제는 불활성 또는 약동학적으로 활성인 첨가제를 함유할 수 있다. 정제 또는 과립은, 예를 들어 일련의 결합제, 충진제, 담체 또는 희석제를 함유할 수 있다. 액체 제제는, 예를 들면 멸균 수-혼화성 용액의 형태로 존재할 수 있다. 캡슐은 활성 성분외에도 충진제 또는 증점제를 함유할 수 있다. 또한, 향을 개선하기 위한 첨가제, 및 보존제, 안정제, 수분-보유제 및 유화제로서 통상적으로 사용되는 물질뿐만 아니라 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액 및 기타 첨가제가 존재할 수 있다.
이미 언급된 담체 물질 및 희석제는 유기 또는 무기 물질, 예를 들면, 물, 젤라틴, 락토오즈, 전분, 스테아르산 마그네슘, 활석, 아라비아 고무, 폴리알킬렌 글리콜 등을 포함할 수 있다. 제제의 제조에 사용되는 모든 보조제는 무독성이어야 한다.
하기의 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 예시하기 위한 것이다. 실시예에서, MeOH는 메탄올이고, DMSO는 디메틸 설폭사이드이다.
실시예 1
a) 2.08g의 메틸 3-아미노-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 피리딘(30㎖)에 용해시키고, 톨루엔(15㎖)중의 2.09g의 4-t-부틸벤젠설포닐 클로라이드의 용액으로 얼음으로 냉각시키면서 적가 처리한 후 실온에서 20시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고 유기상을 2N HCl 용액으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후 수지로서 메틸 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 수득하였다.
b) 메탄올(50㎖)중의 4.6g의 메틸 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트의 용액을 실온에서 4㎖의 2N 수성 HCl로 처리한 후, 용액을 실온에서 2시간 더 교반하였다. 회전식 증발기에서 용매를 제거하고 에틸 아세테이트와 묽은 탄산 수소 칼륨 용액 사이에서 분배시켰다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 조질 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2/에틸 아세테이트(5/1)로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 백색 발포체로서 2.57g의 메틸 3-(4-t-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조에이트를 수득하였다.
출발 물질의 제조:
c) 18.87㎖의 옥살릴 클로라이드를 -20℃에서 16.95㎖의 DMF에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 10분간 반응하게 하였다. 그런 다음, DMF(100㎖)중의 15.63g의 메틸 3,4-디하이드록시-5-니트로-벤조에이트의 용액을 서서히 적가하고 반응 혼합물의 온도를 -10℃ 내지 -20℃에서 유지시켰다. 혼합물을 실온으로 되도록 놓아둔 후, 100℃(욕의 온도)의 오일욕상에서 5시간 더 가열하였다. 어두운 색의 반응 용액을 얼음-물에 붓고, 실온에서 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 물로 3회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 회전식 증발기에서 농축하였다. 이리하여 황색 고형물로서 메틸 4-클로로-3-하이드록시-5-니트로-벤조에이트를 수득하고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
d) 6.84g의 메틸 4-클로로-3-하이드록시-5-니트로-벤조에이트를 아세톤(150㎖)중에 용해시키고, 실온에서 10.19g의 탄산 칼륨 및 11.19g의 2-(2-요오도-에톡시)-테트라하이드로피란으로 처리하고, 혼합물을 16시간동안 환류 가열하였다. 그런다음, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산/에테르(2/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피하였다. 이리하여 원하는 메틸 4-클로로-3-니트로-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 담황색 고형물로서 수득하였다.
e) 4.28g의 메틸 4-클로로-3-니트로-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 아세톤(250㎖)중에 용해시키고, 실온에서 5.0g의 탄산 칼륨, 1.93g의 구아이아콜로 처리하고, 혼합물을 20시간동안 환류 가열하였다. 얼음-물 상에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 5% 수산화 나트륨 용액 및 이어서 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 마지막으로 회전식 증발기에서 농축하였다. 조질 생성물(6g)을 헥산/에테르(1/1)로 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피하였다. 이리하여 원하는 메틸 4-(2-메톡시-페녹시)-3-니트로-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 담황색 분말로서 수득하였다.
f) 4.3g의 메틸 4-(2-메톡시-페녹시)-3-니트로-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 에탄올(250㎖)중에 용해시키고, 0.75g의 Ra-Ni 촉매로 처리하고 실온에서 3.5시간동안 수소화시켰다. 촉매를 여거하고 용액을 회전식 증발기에서 농축하였다. 이리하여 메틸 3-아미노-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 담황색 고형물로서 수득하였다.
실시예 2
2.57g의 메틸 3-(4-t-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조에이트를 메탄올(50㎖)중에 용해시키고, 19.4㎖의 1M NaOH 용액으로 처리한 후 65℃에서 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 얼음-물상에 붓고, 묽은 HCl 용액(pH 1)으로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축하고, 수득된 고형물을 고진공중에서 건조시켰다. 이리하여 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 3
77mg의 3-(4-t-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산을 아세토니트릴(5㎖)에 용해시키고, 28㎕의 n-에틸디이소프로필아민, 73mg의 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로 포스페이트 및 14㎕의 모르폴린을 순차적으로 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에서 분배시키고, 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 회전식 증발기에서 농축하고, 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(20/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 백색 발포체로서 4-t-부틸-N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-벤젠설폰아미드를 수득하였다.
실시예 4
실시예 3과 유사하게, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산 및 피페리딘으로부터, 4-t-부틸-N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(피페리딘-1-카보닐)-페닐]-벤젠설폰아미드를 수득하였다.
실시예 5
실시예 3과 유사하게, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산 및 2-피리딘-2-일-에틸아민으로부터, 3-(4-t-부틸벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 6
실시예 3과 유사하게, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산 및 벤질 아미노아세테이트로부터, 벤질 [3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조일아미노]-아세테이트를 수득하였다.
실시예 7
실시예 3과 유사하게, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산 및 아닐린으로부터, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-N-페닐-벤즈아미드를 수득하였다. MS:589.4(M-H).
실시예 8
실시예 3과 유사하게, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산 및 아미노아세토니트릴부터, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-N-시아노메틸-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 9
실시예 3과 유사하게, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산 및 2-디메틸아미노에틸아민으로부터,3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 10
실시예 3과 유사하게, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산 및 t-부틸 (2-아미노-에틸)-카바메이트로부터, t-부틸 {2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조일아미노]-에틸}-카바메이트를 수득하였다.
실시예 11
실시예 3과 유사하게, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산 및 3-피콜릴아민으로부터, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-N-피리딘-3-일메틸-벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 12
실시예 3과 유사하게, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산 및 벤질아민으로부터, N-벤질-3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 13
벤질 [3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조일아미노]-아세테이트를 염기성 비누화시켜, [3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조일아미노]-아세트산을 수득하였다.
실시예 14
톨루엔(5㎖)중의 75mg의 4-t-부틸-N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-벤젠설폰아미드, 40mg의 2-피리딜카복실산아지드 및 7mg의 p-디메틸아미노피리딘의 용액을 80℃에서 2시간동안 가열하였다. 톨루엔을 회전식 증발기에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 1N HCl 용액사이에서 분배시켰다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 최종적으로 회전식 증발기에서 제거하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2/에틸 아세테이트/MeOH(60/60/3)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페녹시]-에틸 에스테르를 수득하였다. 백색 고형물, 55mg.
실시예 15
실시예 14와 유사하게, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-벤즈아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드부터, 피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(2-피리딘-2-일-에틸카바모일)-페녹시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 16
실시예 14와 유사하게, 4-t-부틸-N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(피페리딘-1-카보닐)-페닐]-벤젠설폰아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터, 피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(피페리딘-1-카보닐)-페녹시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 17
실시예 14와 유사하게, N-벤질-3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤즈아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드부터, 피리딘-2-일-카밤산 2-[5-벤질카바모일-3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-페녹시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 18
실시예 14와 유사하게, 벤질 [3-(4-t-부틸벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조일아미노]-아세테이트 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터, 벤질 {3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(피리딘-2-일-카바모일)-에톡시]-벤조일아미노}-아세테이트를 수득하였다.
실시예 19
실시예 14와 유사하게, 3-(4-t-부틸벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-N-피리딘-3-일메틸-벤즈아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터, 피리딘-2-일-카밤산 2-{3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-[(피리딘-3-일메틸)-카바모일]-페녹시}-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 20
실시예 14와 유사하게, 3-(4-t-부틸벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-N-페닐-벤즈아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터, 피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-페닐카바모닐-페녹시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 21
a) 0.417g의 메틸 3-아미노-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 피리딘(7.5㎖)에 용해시키고 얼음으로 냉각시키면서 톨루엔(3.5㎖)중의 0.395g의 5-이소프로필피리딘-2-설포닐 클로라이드의 용액으로 적가 처리하고, 후속적으로 실온에서 20시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 CH2Cl2사이에서 분배시키고, 유기상을 1 M HCl 용액 및 이어서 1M 탄산 수소 칼륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 메틸 3-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트(0.6 g)를 수지로서 수득하였다.
b) 메탄올(10㎖)중의 0.6g의 메틸 3-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트의 용액을 실온에서 1㎖의 2M 수성 HCl로 처리한 후, 용액을 실온에서 1시간 더 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 묽은 탄산 수소 칼륨 용액 사이에서 분배시켰다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 조질 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2/에틸 아세테이트(5/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 백색 발포체로서 0.459g의 메틸 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조에이트를 수득하였다.
실시예 22
0.459g의 메틸 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조에이트를 에탄올(10㎖)에 용해시키고, 3.5㎖의 1M NaOH 용액으로 처리하고 80℃에서 1.5시간동안 가열하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, 묽은 HCl 용액(pH 1)으로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축하고, 수득된 고형물을 고진공 중에서 건조시켰다. 이리하여 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산(0.474 g)을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 23
55mg의 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산을 아세토니트릴(5㎖)에 용해시키고, 19㎕의 n-에틸디이소프로필아민, 49mg의 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 10㎕의 모르폴린을 실온에서 순차적으로 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물사이에서 분배시키고, 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 회전식 증발기에서 농축하고, 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(20/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 백색 발포체로서 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드를 수득하였다.
실시예 24
실시예 23과 유사하게, 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산 및 피페리딘으로부터, 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(피페리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드를 수득하였다.
실시예 25
실시예 23과 유사하게, 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산 및 1-메틸피페라진으로부터, 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐]-아미드를 수득하였다.
실시예 26
실시예 23과 유사하게, 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산 및 2,6-디메틸-모르폴린으로부터, 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [5-(2,6-디메틸-모르폴린-4-카보닐)-3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-페닐]-아미드를 수득하였다.
실시예 27
실시예 23과 유사하게, 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산 및 2-피리딘-2-일-에틸아민으로부터, 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 28
실시예 23과 유사하게, 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산 및 에틸 피페라진-1-카복실레이트로부터, 에틸 4-[3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조일]-피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다.
실시예 29
실시예 23과 유사하게, 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산 및 피페라진-1-카브알데하이드로부터, 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [5-(4-포르밀-피페라진-1-카보닐)-3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-페닐]-아미드를 수득하였다.
실시예 30
실시예 23과 유사하게, 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산 및 프로필아민으로부터, 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시 )-N-프로필벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 31
톨루엔(5㎖)중의 50mg의 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드, 36mg의 2-피리딜카복실산 아지드 및 5mg의 p-디메틸아미노피리딘의 용액을 135℃(욕 온도)에서 2시간동안 가열하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1N HCl 용액사이에서 분배시키고, 수성상을 염화 메틸렌으로 여러번 추출하고, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 최종적으로 용매를 회전식 증발기에서 제거하고, 조질 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(20/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페녹시]-에틸 에스테르를 수득하였다. 백색 고형물.
실시예 32
실시예 31과 유사하게, 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(피페리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터, 피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(피페리딘-1-카보닐)-페녹시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 33
실시예 31과 유사하게, 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐]-아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터, 피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페녹시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 34
실시예 31과 유사하게, 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [5-(2,6-디메틸-모르폴린-4-카보닐)-3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-페닐]-아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터, 피리딘-2-일-카밤산 2-[5-(2,6-디메틸-모르폴린-4-카보닐)-3-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-페녹시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 35
실시예 31과 유사하게, 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-벤즈아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터, 피리딘-2-알-카밤산 2-[3-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(2-피리딘-2-일에틸카바모일)-페녹시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 36
실시예 31과 유사하게, 에틸 4-[3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조일]-피페라진-1-카복실레이트 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터, 에틸4-{3-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-벤조일}-피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다.
실시예 37
실시예 31과 유사하게, 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [5-(4-포르밀-피페라진-1-카보닐)-3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-페닐]-아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터, 피리딘-2-일-카밤산 2-[5-(4-포르밀-피페라진-1-카보닐)-3-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-페녹시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 38
a) 1.04g의 메틸 3-아미노-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 피리딘(30㎖)에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 톨루엔(10㎖)중의 1.1g의 벤조[1,3]-디옥솔-5-설포닐 클로라이드의 용액으로 적가 처리한 후 실온에서 20시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/3M HCl에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 원하는 메틸 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 수지로서 수득하였다.
b) 메탄올(50㎖)중의 1.5g의 메틸 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트의 용액을 실온에서 3㎖의 5M 수성 HCl로 처리한 후, 용액을 실온에서 2.5시간 더 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고 2N 탄산 수소 칼륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기에서 제거하고, 조질 생성물(1.7g)을 용리액으로서 CH2Cl2/에틸 아세테이트(8/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 메틸 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-(메톡시-페녹시)-벤조에이트를 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 39
1.17g의 메틸 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조에이트를 메탄올(20㎖)에 용해시키고 9㎖의 1M NaOH 용액으로 처리한 후 3시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, 묽은 HCl 용액(pH 1)으로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축하고 수득된 고형물을 고진공중에서 건조시켰다. 이리하여 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 40
50mg의 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산을 아세토니트릴(5㎖)에 용해시키고, 19㎕의 n-에틸디이소프로필아민, 49mg의 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 10㎕의 모르폴린을 실온에서 순차적으로 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에서 분배시키고, 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 회전식 증발기에서 농축하고, 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(20/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 백색 발포체로서 벤조[1,3]디옥솔-5-설폰산 [3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드를 수득하였다.
실시예 41
실시예 40과 유사하게, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산 및 1-에톡시카보닐피페라진으로부터, 에틸 N4-[3-벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조일]-피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다.
실시예 42
실시예 40과 유사하게, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산 및 이소부틸아민으로부터, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-N-이소부틸-4-(2-메톡시-페녹시)-벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 43
실시예 40과 유사하게, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산 및 이소프로필아민으로부터, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-N-이소프로필-4-(2-메톡시-페녹시)-벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 44
실시예 40과 유사하게, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산 및 에탄올아민으로부터, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-N-(2-하이드록시-에틸)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 45
톨루엔(5㎖)중의 52mg의 메틸 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트, 44mg의 2-피리딜카복실산 아지드 및 5mg의 p-디메틸아미노피리딘의 용액을 1.5시간동안 110℃(욕 온도)에서 가열하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1N HCl 용액사이에서 분배시키고, 수성상을 염화 메틸렌으로 여러번 추출하고, 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 최종적으로 용매를 회전식 증발기에서 제거하고, 조질 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2/에틸 아세테이트(20/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 백색 고형물로서 메탈 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 수득하였다.
실시예 46
실시예 45와 유사하게, 벤조[1,3]디옥솔-5-설폰산 [3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터, 피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페녹시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 47
실시예 45와 유사하게, 에틸 4-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조일]-피페라진-1-카복실레이트 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터, 에틸 4-{3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-벤조일}-피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다.
실시예 48
실시예 45와 유사하게, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-N-이소부틸-4-(2-메톡시-페녹시)-벤즈아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터, 피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-이소부틸카바모일-2-(2-메톡시-페녹시)-페녹시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 49
실시예 45와 유사하게, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-N-이소프로필-4-(2-메톡시-페녹시)-벤즈아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터, 피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-이소프로필카바모일-2-(2-메톡시-페녹시)-페녹시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 50
a) 2.14g의 메틸 3-아미노-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 피리딘(30㎖)에 용해시키고 얼음으로 냉각시키면서 톨루엔(10㎖)중의 1.488g의 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드의 용액으로 적가 처리한 후, 실온에서 20시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/3M HCl에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후 수지로서 메틸 3-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 수득하였다.
b) 메탄올(10㎖)중의 2.17g의 메틸 3-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트의 용액을 실온에서 10㎖의 5.5M 수성 HCl로 처리한 후, 용액을 실온에서 5시간 더 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고 2N 탄산 수소 칼륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기에서 제거하고, 조질 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2/에틸 아세테이트(10/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 메틸 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시벤젠설포닐-아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조에이트를 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 51
0.88g의 메틸 3-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 메탄올(10㎖)에 용해시키고 7㎖의 1M NaOH 용액으로 처리한 후 1.5시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 얼음-물 상에 붓고, 묽은 HCl 용액(pH 1)으로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축하고, 수득된 고형물을 고진공중에서 건조시켰다. 이리하여 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산(0.75g)을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 52
49mg의 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산을 아세토니트릴(5㎖)에 용해시키고, 19㎕의 n-에틸디이소프로필아민, 49mg의 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로 포스페이트 및 10㎕의 모르폴린을 실온에서 순차적으로 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에서 분배시키고, 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 회전식 증발기에서 농축하고, 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(30/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 백색 발포체로서 N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-모르폴린-4-카보닐)-페닐]-4-메톡시-벤젠설폰아미드를 수득하였다.
실시예 53
톨루엔(5㎖)중의 50mg의 메틸 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조에이트, 45mg의 2-피리딜카복실산 아지드 및 5mg의 p-디메틸아미노피리딘의 용액을 110℃(욕 온도)에서 1시간동안 가열하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1N HCl 용액사이에서 분배시키고, 수성상을 염화 메틸렌으로 여러번 추출하고, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 최종적으로 용매를 회전식 증발기에서 제거하고, 조질 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2/에틸 아세테이트(20/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 메틸 3-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 수득하였다. 백색 고형물.
실시예 54
실시예 53과 유사하게, N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-4-메톡시-벤젠설폰아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터, 피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페녹시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 55
a) 0.626g의 메틸 3-아미노-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 피리딘(30㎖)에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 톡루엔(10㎖)중의 0.593g의 4-메틸설파닐벤젠설포닐 클로라이드의 용액으로 적가 처리한 후 실온에서 20시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/3M HCl에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 메틸 4-(2-메톡시-페녹시)-3-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
b) 메탄올(30㎖)중의 0.91g의 메틸 4-(2-메톡시-페녹시)-3-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트의 용액을 0℃에서 5㎖의 5.5M 수성 HCl로 처리한 후, 용액을 0℃에서 1시간 더 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고 2N 탄산 수소 칼륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기에서 제거하고, 조질 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2/에틸 아세테이트(7/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 메틸 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤질설포닐아미노)-벤조에이트를 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 56
0.78g의 메틸 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조에이트를 메탄올(30㎖)에 용해시키고, 9㎖의 1M NaOH 용액으로 처리한 후, 1.5시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, 묽은 HCl 용액(pH 1)으로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축하고, 수득된 고형물을 고진공중에서 건조시켰다. 이리하여 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조산(0.79g)을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 57
75mg의 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조산을 아세토니트릴(15㎖)중에 용해시키고, 29㎕의 n-에틸디이소프로필아민, 75mg의 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 14㎕의 모르폴린을 순차적으로 실온에서 첨가한 후 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 회전식 증발기에서 농축하고 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(20/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 백색 발포체로서 N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-4-메틸설파닐-벤젠설폰아미드(71mg)를 수득하였다.
실시예 58
실시예 57과 유사하게, 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조산 및 1-에톡시카보닐피페라진으로부터 에틸 4-[3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐-아미노)-벤조일]-피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다.
실시예 59
톨루엔(15㎖)중의 63mg의 N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-4-메틸설파닐-벤젠설폰아미드, 48mg의 2-피리딜 카복실산 아지드 및 5mg의 p-디메틸아미노피리딘의 용액을 110℃(욕 온도)에서 2시간동안 가열하였다. 잔류물을 염화 메틸렌과 1N HCl 용액사이에서 분배시키고, 수성상을 염화 메틸렌으로 여러번 추출하고, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 최종적으로 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 조질 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(30/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 백색 고형물로서 피리딘-2-일-카밤산 2-[2-(2-메톡시-페녹시)-3-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페녹시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 60
실시예 59와 유사하게, 에틸 4-[3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조일]-피페라진-1-카복실레이트 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터 에틸 4-{4-(2-메톡시-페녹시)-3-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-5-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-벤조일}-피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다.
실시예 61
a) 1.04g의 메틸 3-아미노-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 피리딘(30㎖)에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 톨루엔(10㎖)중의 0.953g의 4-메틸-벤젠설포닐 클로라이드의 용액으로 적가 처리하고 실온에서 20시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/3M HCl에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 메틸 4-(2-메톡시-페녹시)-3-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-5-(톨루엔-4-설포닐아미노)-벤조에이트를 황색 고형물로서 수득하였다.
b) 메탄올(50㎖)중의 1.42g의 메틸 4-(2-메톡시-페녹시)-3-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-5-(톨루엔-4-설포닐아미노)-벤조에이트의 용액을 실온에서 3㎖의 5.5M 수성 HCl로 처리한 후, 용액을 실온에서 5시간 더 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트중에 취하고 2N 탄산 수소 칼륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 조질 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2/에틸 아세테이트(9/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 백색 발포체로서 1.15g의 메틸 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-(톨루엔-4-설포닐아미노)-벤조에이트를 수득하였다.
실시예 62
1.069g의 메틸 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-(톨루엔-4-설포닐아미노)-벤조에이트를 메탄올(50㎖)중에 용해시키고, 11㎖의 1M NaOH 용액으로 처리한 후 20시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, 묽은 HCl(pH 1) 용액으로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축하고, 수득된 고형물을 고진공중에서 건조시켰다. 이리하여 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-(톨루엔-4-설포닐아미노)-벤조산을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 63
70mg의 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-(톨루엔-4-설포닐아미노)-벤조산을 아세토니트릴(5㎖)중에 용해시키고, 29㎕의 n-에틸디이소프로필아민, 75mg의 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 14㎕의 모르폴린을 순차적으로 실온에서 첨가한 후 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 회전식 증발기에서 농축하고 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(30/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 백색 발포체로서 N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-4-메틸-벤젠설폰아미드(71mg)를 수득하였다.
실시예 64
톨루엔(5㎖)중의 57mg의 메틸 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-(톨루엔-4-설포닐아미노)-벤조에이트, 51mg의 2-피리딜카복실산 아지드 및 5 mg의 p-디메틸아미노피리딘의 용액을 110℃(욕 온도)에서 1시간동안 가열하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1N HCl 용액사이에서 분배시키고, 수성상을 염화 메틸렌으로 여러번 추출하고, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 최종적으로 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 조질 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2/에틸 아세테이트(12/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 백색 고형물로서 메틸 4-(2-메톡시-페녹시)-3-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-5-(톨루엔-4-설포닐아미노)-벤조에이트를 수득하였다.
실시예 65
실시예 64와 유사하게, N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-4-메틸-벤젠설폰아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터 피리딘-2-일-카밤산 2-[2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-3-(톨루엔-4-설포닐아미노)-페녹시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 66
a) 1.13g의 메틸 3-아미노-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 톨루엔/피리딘(20㎖/30㎖)의 혼합물에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 톨루엔(30㎖)중의 1.05g의 4-t-부틸-벤젠설포닐 클로라이드의 용액으로 적가 처리한 후, 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/3M HCl에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 메틸 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 황색 고형물로서 수득하였다.
b) 메탄올(30㎖)중의 1.62g의 메틸 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트의 용액을 실온에서 3.5㎖의 5.5M 수성 HCl로 처리한 후 실온에서 3.5시간 더 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트중에 취하고 2N 탄산 수소 칼륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 조질 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2/에틸 아세테이트(9/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 메틸 3-(t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-(2-하이드록시-에톡시)-벤조에이트를 수득하였다.
출발 물질의 제조:
c) 3.59g의 메틸 4-클로로-3-니트로-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 아세톤(200㎖)중에 용해시키고, 4.14g의 탄산 칼륨, 1.9g의 2-클로로-5-메톡시-페놀로 실온에서 처리한 후, 혼합물을 20시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 5%수산화 나트륨 용액 및 이어서 물로 3회 세척한 후, 황산 나트륨상에서 건조시키고 최종적으로 회전식 증발기에서 농축하였다. 조질 생성물(5.5g)을 용리액으로서 헥산/에테르(1/1)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 메틸 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-니트로-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트(3.5g)를 담황색 분말로서 수득하였다.
d) 3.5g의 메틸 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-니트로-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 메탄올(150㎖)에 용해시키고, 0.5g의 Ra-Ni 촉매로 처리하고 실온에서 1.5시간동안 수소화시켰다. 촉매를 여거하고 용액을 회전식 증발기에서 농축하였다. 이리하여, 메틸 3-아미노-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 수득하였다. 담황색 고형물.
실시예 67
1.13g의 메틸 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-(2-하이드록시-에톡시)-벤조에이트를 메탄올(30㎖)중에 용해시키고, 6㎖의 1M NaOH로 처리한 후 6시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, 묽은 HCl(pH 1) 용액으로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축하고, 수득된 고형물을 고진공중에서 건조시켰다. 이리하여 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-(2-하이드록시-에톡시)-벤조산을 백색, 결정질 고형물로서 수득하였다.
실시예 68
55mg의 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-(2-하이드록시-에톡시)-벤조산을 아세토니트릴(5㎖)에 용해시키고, 19㎕의 n-에틸디이소프로필아민, 49mg의 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 10㎕의 모르폴린을 순차적으로 실온에서 첨가한 후 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 회전식 증발기에서 농축하고 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(20/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 백색 발포체로서 4-t-부틸-N-[2-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-벤젠설폰아미드(63mg)를 수득하였다.
실시예 69
실시예 68과 유사하게, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-(2-하이드록시-에톡시)-벤조산 및 아닐린으로부터 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-(2-하이드록시-에톡시)-N-페닐-벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 70
톨루엔(5㎖)중의 28mg의 메틸 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-(2-하이드록시-에톡시)-벤조에이트, 22mg의 2-피리딜카복실산아지드 및 2mg의 p-디메틸아미노피리딘의 용액을 110℃(욕 온도)에서 1.5시간동안 가열하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1N HCl 용액사이에서 분배시키고, 수성 상을 염화 메틸렌으로 여러번 추출하고, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 최종적으로 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 조질 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2/에틸 아세테이트(10/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 백색 고형물로서 메틸 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 수득하였다.
실시예 71
실시예 70과 유사하게, 4-t-부틸-N-[2-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-벤젠설폰아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터 피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-2-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페녹시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 72
a) 1.12g의 메틸 3-아미노-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 톨루엔/피리딘(20㎖/30㎖)의 혼합물에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 톨루엔(30㎖)중의 1.05g의 5-이소프로필피리딘-2-설포닐 클로라이드의 용액으로 적가 처리하고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/3M HCl에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 원하는 메틸 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 황색 고형물로서 수득하였다.
b) 메탄올(10㎖)중의 2.0g의 메틸 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트의 용액을 실온에서 5㎖의 5.5M 수성 HCl로 처리한 후 용액을 실온에서 1시간 더 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트중에 취하고 2N 탄산 수소 칼륨으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 조질 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2/에틸 아세테이트(10/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 메틸 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-벤조에이트를 수득하였다.
실시예 73
0.905g의 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-벤조에이트를 메탄올(10㎖)중에 용해시키고, 6.57 ㎖의 1M NaOH 용액으로 처리한 후 1시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, 묽은 HCl(pH 1) 용액으로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 1회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축하였다. 수득된 고형물을 고진공중에서 건조시켰다. 이리하여 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-벤조산을 백색, 결정질 고형물로서 1.05g으로 수득하였다.
실시예 74
54mg의 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-벤조산을 아세토니트릴(5㎖)중에 용해시키고, 19㎕의 n-에틸디이소프로필아민, 49mg의 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 10㎕의 모르폴린을 순차적으로 실온에서 첨가한후 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 회전식 증발기에서 농축하고 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(25/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 백색 발포체로서 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산[2-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드(60mg)를 수득하였다.
실시예 75
톨루엔(5㎖)중의 55mg의 메틸 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-벤조에이트, 44mg의 2-피리딜카복실산 아지드 및 4mg의 p-디메틸아미노피리딘의 용액을 110℃(욕 온도)에서 1시간동안 가열하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1N HCl 용액사이에서 분배시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 여러번 추출하고, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 최종적으로 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 조질 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2/에틸 아세테이트(10/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 백색 고형물로서 메틸 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-5-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 수득하였다.
실시예 76
실시예 75와 유사하게, 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [2-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터, 피리딘-2-일-카밤산 2-[2-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페녹시]-에틸에스테르를 수득하였다.
실시예 77
a) 135mg의 메틸 3-아미노-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 피리딘(3㎖)에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 톨루엔(1㎖)중의 111mg의 4-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드의 용액으로 적가 처리한 후, 실온에서 20시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/3M HCl에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 메틸 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 발포체로서 수득하였다.
b) 메탄올(5㎖)중의 88mg의 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트의 용액을 실온에서 1㎖의 5.5M 수성 HCl로 처리한 후 용액을 실온에서 1.5시간 더 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트중에 취하고 2N 탄산 수소 칼륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 조질 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2/에틸 아세테이트(10/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 메틸 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조에이트를 수득하였다.
실시예 78
실시예 73과 유사하게, 1M NaOH를 이용하여 메틸 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조에이트를 염기성 비누화시켜, 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시벤젠설포닐아미노)-벤조산을 수득하였다.
실시예 79
실시예 74와 유사하게, 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조산과 아닐린을 축합하여, 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-N-페닐-벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 80
실시예 77과 유사하게, 메틸 3-아미노-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트와 벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐 클로라이드를 축합하여 메틸 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 수득하고, 이를 5.5M HCl로 처리하여 메틸 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-(2-하이드록시-에톡시)-벤조에이트를 수득하였다.
실시예 81
실시예 73과 유사하게, 1M NaOH를 이용하여 메틸 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-(2-하이드록시-에톡시)-벤조에이트를 염기성 비누화시켜, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-(2-하이드록시-에톡시)-벤조산을 수득하였다.
실시예 82
실시예 74와 유사하게, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-(2-하이드록시-에톡시)-벤조산과 아닐린을 축합하여 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-(2-하이드록시-에톡시)-N-페닐-벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 83
실시예 77과 유사하게, 메틸 3-아미노-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트와 4-(트리플루오로메틸)-벤젠설포닐 클로라이드를 축합하여 메틸 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-5-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조에이트를 수득하고, 이를 5.5M HCl로 처리하여 메틸 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조에이트를 수득하였다.
실시예 84
실시예 73과 유사하게, 1M NaOH를 이용하여 메틸 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조에이트를 염기성 비누화시켜, 원하는 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조산을 수득하였다.
실시예 85
실시예 74와 유사하게, 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조산과 아닐린을 축합하여 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-N-페닐-5-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 86
a) 0.35g의 메틸 3-아미노-4-(3-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 피리딘(10㎖)에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 톨루엔(3㎖)중의 0.312g의 4-t-부틸-벤젠설포닐 클로라이드의 용액으로 적가 처리한 후, 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/3M HCl에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 2M KHCO3용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 원하는 메틸 3-(4-t-부틸-벤젠 설포닐아미노)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 고형물로서 수득하였다.
b) 메탄올(7㎖)중의 0.566g의 메틸 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 실온에서5㎖의 5.5M 수성 HCl로 처리한 후 용액을 실온에서 1시간 더 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트중에 취하고 2N 탄산 수소 칼륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 조질 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2/아세톤(50/1)를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이리하여 0.113g의 메틸 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조에이트를 수득하였다.
출발 물질의 제조:
c) 3.57g의 메틸 4-클로로-3-니트로-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 아세톤(100㎖)중에 용해시키고, 4.15g의 탄산 칼륨, 2.82㎖의 3-메톡시-페놀로 실온에서 처리한 후, 혼합물을 20시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 5% 수산화 나트륨 용액 및 이어서 물로 3회 세척한 후, 황산 나트륨상에서 건조시키고 최종적으로 회전식 증발기에서 농축하였다. 조질 생성물(5.5g)을 용리액으로서 헥산/에테르(1/1)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피하였다. 이리하여 메틸 3-니트로-4-(3-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 담황색 분말로서 수득하였다.
d) 3.5g의 메틸 3-니트로-4-(3-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 메탄올(100㎖)에 용해시키고, 0.5g의 Ra-Ni 촉매로처리하고 실온에서 1시간동안 수소화시켰다. 촉매를 여거하고 용액을 회전식 증발기에서 농축하였다. 이리하여, 원하는 메틸 3-아미노-4-(3-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 담황색 고형물로서 수득하였다.
실시예 87
실시예 73과 유사하게, 1M NaOH를 이용하여 메틸 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조에이트를 염기성 비누화시켜, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조산을 수득하였다.
실시예 88
실시예 74와 유사하게, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조산과 모르폴린을 축합하여 4-t-부틸-N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(3-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-벤젠설폰아미드를 수득하였다.
실시예 89
실시예 74와 유사하게, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조산과 아닐린을 축합하여 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-N-페닐-벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 90
실시예 74와 유사하게, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조산과 2-아미노비페닐을 축합하여 N-비페닐-2-일-3-(4-t-부틸벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 91
실시예 74와 유사하게, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조산과 아니시딘을 축합하여 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 92
실시예 74와 유사하게, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조산과 L-루신 메틸 에스테르를 축합하여 메틸 2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조일아미노]-4-메틸-펜타노에이트를 수득하였다.
실시예 93
실시예 74와 유사하게, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조산과 3,4-메틸렌디옥시아닐린을 축합하여 N-벤조-[1,3]디옥솔-5-일-3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 94
37.5mg의 메틸 2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조일아미노]-4-메틸-펜타노에이트를 메탄올(5㎖)에 용해시키고, 실온에서 0.23㎖의 1M NaOH 용액으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 그리고 60℃에서 3.5시간동안 교반하였다. 용액을 얼음/물에 붓고, 묽은 HCl 용액으로 pH 1로 조절하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 잔류물을 고진공에서 건조시켰다. 이리하여 2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조일아미노]-4-메틸-펜탄산을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 95
실시예 75와 유사하게, 메틸 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조에이트 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터, 메틸 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 수득하였다.
실시예 96
실시예 75와 유사하게, 4-t-부틸-N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(3-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-벤젠설폰아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터, 피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-2-(3-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페녹시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 97
실시예 75와 유사하게, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터, 피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-2-(3-메톡시-페녹시)-5-(3-메톡시-페닐카바모일)-페녹시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 98
실시예 75와 유사하게, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-N-페닐-벤즈아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터, 원하는 피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-2-(3-메톡시-페녹시)-5-페닐-카바모일-페녹시]-에틸 에스테르를 수득하였다. MS:711.3(M+H).
실시예 99
실시예 86과 유사하게, 메틸 3-아미노-4-(3-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트와 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 축합하여 메틸 3-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 수득하고, 이를 5.5M HCl로 처리하여 메틸 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조에이트를 수득하였다.
실시예 100
실시예 73과 유사하게, 1M NaOH를 이용하여 메틸 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조에이트를 염기성 비누화시켜, 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조산을 수득하였다.
실시예 101
실시예 74와 유사하게, 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조산과 아닐린을 축합하여 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(3-메톡시-페녹시)-N-페닐-벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 102
실시예 75와 유사하게, 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(3-메톡시-페녹시)-N-페닐-벤즈아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터, 피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-2-(3-메톡시-페녹시)-5-페닐카바모일-페녹시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 103
실시예 86과 유사하게, 메틸 3-아미노-4-(3-메톡시-페녹시)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트와 4-메틸설파닐벤젠설포닐 클로라이드를 축합하여 메틸 4-(3-메톡시-페녹시)-3-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 수득하고, 이를 5.5M HCl로 처리하여 메틸 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠 설포닐아미노)-벤조에이트를 수득하였다.
실시예 104
실시예 73과 유사하게, 1M NaOH를 이용하여 메틸 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조에이트를 염기성 비누화시켜, 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠 설포닐아미노)-벤조산을 수득하였다.
실시예 105
실시예 74와 유사하게, 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조산과 아닐린을 축합하여 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-N-페닐-벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 106
실시예 18에 개시된 바와 같이, 팔라듐/챠콜상의 메탄올중에서 실온 및 대기압하에서 벤질 {3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-벤조일아미노}-아세테이트를 수소화시켜 {3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-벤조일아미노}-아세트산을 수득하였다.
실시예 107
290mg의 p-t-부틸-N-[2-(2-하이드록시)-3-(o-메톡시-페녹시)-6-메틸-4-피리딜]벤젠설폰아미드, 341mg의 요오도에탄올, 362mg의 탄산 은 및 25㎖의 톨루엔의 혼합물을 100℃에서 5시간동안 환류 가열하고, 4시간 후에 150mg의 요오도에탄올을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 30g의 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. CH2Cl2+ 1% 메탄올을 이용하여 110mg의 순수한 비결정질 p-t-부틸-N-[2-(2-하이드록시-에톡시)-3-(o-메톡시-페녹시)-6-메틸-4-피리딜]벤젠설폰아미드를 단리할 수 있었다.
질량 스펙트럼: Mt/e = 486.
IR 스펙트럼 : 3211, 2963, 1600, 1498, 1339, 1252, 839, 751cm-1.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
3-아미노크로토노트릴을 브롬화 에틸마그네슘 및 이어서 o-메톡시페녹시아세틸 클로라이드를 이용하여 3-(o-메톡시페녹시아세틸-아미노)-크로토노니트릴로 전환시키고, 이를 100℃에서 디옥산중의 NaNH2를 이용하여 환화시켜 2-하이드록시-3-(o-메톡시페녹시)-4-아미노-6-메틸-피리딘을 수득하였다. 100℃에서 피리딘중의 4-t-부틸-벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 2-(p-t-부틸-페닐설포닐옥시)-3-(o-메톡시페녹시)-4-(p-t-부틸-페닐설폰아미도-6-메틸-피리딘을 수득하였다. 에탄올중의 수산화 나트륨으로 처리하여 비결정질 p-t-부틸-N-[2-(2-하이드록시)-3-(o-메톡시페녹시)-6-메틸-4-피리딜]벤젠-설폰아미드를 수득하였다.
MS 스펙트럼: Mt/e = 442.
NMR 스펙트럼: 1.29(S)(9H, -C(CH3)3); 2.21(5,6-메틸); 4.01(s, OCH3).
실시예 108
실시예 107과 유사하게, 270mg의 p-t-부틸-N-[2-(2-하이드록시)-3-(3-메톡시페녹시)-6-메틸-4-피리딜]벤젠설폰아미드로부터 122mg의 순수한 p-t-부틸-N-[2-(2-하이드록시에톡시)-3-(3-메톡시-페녹시)-6-메틸-4-피리딜]벤젠설폰아미드를 수득하였다. 융점 138 내지 139℃(아세톤/헥산).
IR 스펙트럼: 3259, 2963, 1601, 1490, 1340, 1177, 836, 571 cm-1.
m-메톡시페녹시-아세틸 클로라이드를 이용하여 실시예 107과 유사하게 출발물질을 제조하였다.
MS 스펙트럼: Mt/e =442.
NMR 스펙트럼: 1.32(5,9H, -C(CH3)3); 2.09(s, 3H, 6-메틸); 3.75(s, 3H, OCH3).
실시예 109
실시예 107과 유사하게, 200mg의 p-t-부틸-N-[2-(2-하이드록실)]벤젠설폰아미드로부터 163mg의 순수한 4-t-부틸-N-[2-(2-하이드록시에톡시)-3-(2-메톡시-페녹시)-6-페닐-피리드-4-일]벤젠설폰아미드를 수득하였다. IR 스펙트럼: 2964, 1597, 1339, 1168, 1100, 750 cm-1.
3-아미노-3-페닐-아크릴로니트릴 및 o-메톡시페녹시아세틸 클로라이드를 이용하여 실시예 107과 유사하게 출발 물질을 제조하였다.
MS 스펙트럼: Mt/e = 308.
IR 스펙트럼: 3,442, 1617, 1499, 1251, 1217, 771 cm-1.
실시예 110
실시예 107과 유사하게, 500mg의 N-[2-(2-하이드록시)-3-(2-메톡시페녹시)-6-메틸피리딘-4-일]-5-이소프로필-피리딘-2-설폰아미드로부터 194mg의 순수한, 비결정질 N-[2-(2-하이드록시에톡시)-3-(2-메톡시-페녹시)-6-페닐-피리딘-4-일]-5-이소프로필-피리딘-2-설폰아미드를 수득하였다. IR 스펙트럼: 3201, 2930, 1601, 1498, 1253, 1180, 847, 750 cm-1.
5-이소프로필-피리딜-2-설포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 1과 유사하게 출발 물질을 제조하였다.
MS 스펙트럼: Mt/e = 429.
실시예 111
93mg의 N-[2-(2-하이드록시에톡시)-3-(2-메톡시-페녹시)-6-메틸-피리딘-4-일]-5-이소프로필-피리딘-2-설폰아미드, 43mg의 피리딘-2-카복실산 아지드, 10㎖의 톨루엔 및 10mg의 4-디메틸아미노-피리딘의 혼합물을 90분간 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 증발시키고 염화 메틸렌에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌을 이용하여 20g의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 96mg의 순수한, 비결정질 피리딘-2-일-카밤산 2-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-3-(2-메톡시-페녹시)-6-메틸-피리딘-2-일옥시]에틸을 단리하였다.
MS 스펙트럼: Mt/e = 594.
IR 스펙트럼: 2963, 1734, 1596, 1438, 1181, 847 cm-1.
실시예 112
실시예 111과 유사하게, 40mg의 4-t-부틸-N-[2-(2-하이드록시에톡시)-3-(2-메톡시페녹시)-6-페닐-피리드-4-일]-벤젠설폰아미드로부터 33mg의 순수한, 비결정질 피리딘-2-일-카밤산 2-[4-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-3-(2-메톡시페녹시)-6-페닐-피리딘-2-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
MS 스펙트럼: Mt/e = 668.
IR 스펙트럼: 2964, 1735, 1596, 1439, 1169, 777 cm-1.
실시예 113
20㎖의 메탄올중의 280mg의 4-t-부틸-N-[3-(2-테트라하이드로피라닐-옥시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-페닐]-벤젠설폰아미드 및 1.0의 p-톨루엔설폰산의 용액을 실온에서 90분동안 유지시켰다. 생성물을 단리하기 위해, 용액을 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 염화 메틸렌과 포화 중탄산 나트륨 용액사이에서 분배시키고 유기상을 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 아세톤-헥산으로부터 재결정하였다. 170mg의 순수한 4-t-부틸-N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-페닐-벤젠설폰아미드를 수득하였다. 융점 131 내지 132℃.
IR 스펙트럼: 3496, 2967, 1507, 1499, 1335, 1168, 750 cm-1.
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
1.42g의 2-클로로-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시-에톡시)-니트로-벤젠을 15 ㎖의 DMSO중의 188mg의 수산화 나트륨, 700mg의 구아이아콜 및 200mg의 구리 분말과 함께 100℃에서 12시간동안 가열하였다. 통상적으로 후처리하고 크로마토그래피하여 1.0g의 순수한 2-(2-메톡시페녹시)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시-에톡시)-니트로벤젠을 수득하였다. MS 스펙트럼: Mt/e = 359. 에탄올중의 수소/라니-니켈로 촉매적 환원시켜 2-(2-메톡시-페녹시)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시-에톡시)-아닐린을 수득하였다. IR 스펙트럼: 3369, 2942, 1623, 1327, 870 cm-1. 실온에서 피리딘/톨루엔중의 p-t-부틸벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 순수한 4-t-부틸-N-[3-(2-테트라하이드로피라닐옥시에톡시)-2-메톡시-페녹시)-페닐]-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: Mt/e = 555.
실시예 114
실시예 111과 유사하게, 4-t-부틸-N-(3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-페닐)-벤젠설폰아미드로부터, 순수한 피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-t-부틸-페닐설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-페녹시]에틸 에스테르를 수득하였다.
융점 118 내지 119℃(아세톤/헥산)
IR 스펙트럼: 2964, 1733, 1594, 1498, 1254, 769 cm-1.
실시예 115
250mg의 2-(2-메톡시-페녹시)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시-에톡시)-아닐린, 183mg의 5-이소프로필-피리딘-2-설포닐 클로라이드, 7㎖의 피리딘 및 4㎖의 톨루엔의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 통상적으로 후처리하여 335mg의 오일을 수득하고, 이를 20㎖의 메탄올에 용해시키고 실온에서 1.0g의 p-톨루엔설폰산과 함께 1시간동안 유지시켰다. 통상적으로 후처리하여 250mg의 순수한, 비결정질 5-이소프로필-N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-페닐-피리딜-설폰아미드를 수득하였다.
IR 스펙트럼: 2931, 1602, 1339, 1175, 1021, 764 cm-1.
실시예 116
실시예 111과 유사하게, 5-이소프로필-N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-페닐-2-피리딜-설폰아미드로부터, 순수한 피리딘-2-일-카밤산2-[3-(5-이소프로필-2-피리딜설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)에틸 에스테르를 수득하였다.
융점 163℃(아세톤-헥산)
IR 스펙트럼: 2963, 1732, 1591, 1500, 1304, 1253, 1034, 748 cm-1.
실시예 117
실시예 111과 유사하게, 4-t-부틸-벤젠설포닐 클로라이드와 함께 2-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시-에톡시)-아닐린을 사용하고 산성 비누화시켜, 4-t-부틸-N-[2-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]벤젠설폰아미드를 수득하였다. 융점 131 내지 134℃.
2-클로로-5-메톡시-페놀과 함께 2-클로로-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시-에톡시)-니트로벤젠을 사용하고 후속적으로 니트로 기를 환원시켜 실시예 113에 따라 출발 물질을 수득하였다.
IR 스펙트럼: 2942, 1600, 1484, 1269, 1205, 1136, 747 cm-1.
실시예 118
실시예 111과 유사하게, 4-t-부틸-N-[2-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-벤젠설폰아미드로부터 순수한 피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-2-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-에틸 에스테르를 수득하였다.
융점 204 내지 206℃(염화 메틸렌/헥산).
실시예 119
a) 메틸 3-아미노-5-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조에이트 0.14g을 피리딘(4.5ml)중에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 톨루엔(1.5ml)중의 0.16g의 4-t-부틸-벤젠설포닐 클로라이드 용액을 적가한 후, 5시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고 유기상을 2N HCl 용액으로 세척한 후 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매 제거 후, 잔류물을 용리액으로서 염화 메틸렌/메탄올(40/1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 그 결과, 수지로서 메틸 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조에이트 121mg을 수득하였다. MS: 558.2 (M-H).
출발 물질의 제조:
b) 메틸 4-클로로-3-하이드록시-5-니트로-벤조에이트 3.67g을 아세톤(100ml) 중에 용해시키고, 실온에서 탄산 칼륨 6.57g 및 브롬화 알릴 2.68ml를 순차적으로 첨가한 후, 이 혼합물을 17시간동안 환류 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 붓고, 유기상을 단리하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 회전식 증발기에서 농축하였다. 그 결과, 결정질 고형물로서 메틸 2-알릴옥시-4-클로로-5-니트로-벤조에이트를 수득하였다. MS: 231 (M).
c) 메틸 3-알릴옥시-4-클로로-5-니트로-벤조에이트 5.3g을 아세톤(100ml)중에 용해시키고, 실온에서 탄산 칼륨 6.57g 및 3-메톡시페놀 3.66g을 첨가한 후, 이 혼합물을 24시간동안 환류 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 5% 수산화 나트륨 용액 및 이어 물로 3회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 최종적으로 회전식 증발기에서 농축하였다. 조질 생성물(6.2g)을 헥산/에테르(3/1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 그 결과, 레몬-황색의 결정질 고형물로서 메틸 3-알릴옥시-4-(3-메톡시-페녹시)-5-니트로-벤조에이트를 수득하였다. MS: 359 (M).
d) 메틸 3-알릴옥시-4-(3-메톡시-페녹시)-5-니트로-벤조에이트 0.35g을 아세톤/물(5ml)중에 용해시키고, 실온에서 4-메틸 모르폴린 4-N-옥사이드(0.165g) 및 이어 증류수 1ml중에 용해된 오스뮴 테트라옥사이드(1mg)로 처리하였다. 이 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하고, 나트륨 피로설파이트(0.17g)로 처리한 후, 추가로 1시간동안 실온에서 교반하였다. 생성되는 갈색 침전물을 디칼리트(Dicalite)에서 여거하고 아세톤으로 세정하였다. 여액을 회전식 증발기에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 용해시키고, 수성 1N HCl로 세척한 후, 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 회전식 증발기에서 농축하고, 잔류물을 용리액으로서 염화 메틸렌/메탄올(30/1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 그 결과, 수지로서 메틸 3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-니트로-벤조에이트를 수득하였다. MS: 393 (M).
e) 메틸 3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-니트로-벤조에이트 0.33g을 메탄올(10ml) 중에 용해시키고, Ra-Ni 촉매로 처리한 후, 1시간동안 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 여거하고, 용액을 회전식 증발기 상에서 농축하였다. 그 결과, 담황색의 결정질 고형물로서 메틸 3-아미노-5-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조에이트를 수득하였다. MS: 364 (M+H).
실시예 120
메틸 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2,3-디하이드록시프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조에이트 0.15g을 메탄올(8ml)중에 용해시키고, 1N NaOH 용액 1.6ml로 처리한 후, 16시간동안 환류 가열하였다. 이 혼합물을 얼음-물에 붓고, 묽은 HCl 용액으로 pH 1로 산성화시킨 후, 이 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축하고, 수득된 고형물을 고진공하에서 건조시켰다. 그 결과, 백색의 발포체로서 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조산을 수득하였다. MS: 544.2 (M-H).
실시예 121
3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조산 54mg을 염화 메틸렌(5ml)중에 용해시키고, 여기에 N-에틸디이소프로필아민 40㎕, 비스-(2-옥소-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드 30mg 및 아닐린 11㎕를 실온에서 연속적으로 첨가한 후, 이 혼합물을 12시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 먼저 물로 세척한 후 1N 수성 HCl로 세척하고, 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(30/1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 그 결과, 백색의 발포체로서 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-N-페닐-벤즈아미드를 수득하였다. MS: 619.3 (M-H).
실시예 122
실시예 119와 유사하게, 메틸 3-아미노-5-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조에이트 및 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드로부터 수지로서 메틸 3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조에이트를 수득하였다. MS: 532.1 (M-H).
실시예 123
실시예 120과 유사하게, 메틸 3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조에이트를 산성 비누화시켜, 백색의 발포체로서 3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조산을 수득하였다. MS: 518 (M-H).
실시예 124
실시예 121과 유사하게, 3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조산을 아닐린과 커플링시킴으로서 발포체로서 3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(3-메톡시-페녹시)-N-페닐-벤즈아미드를 수득하였다. MS: 593.2 (M-H).
실시예 125
실시예 119와 유사하게, 메틸 3-아미노-5-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조에이트 및 4-메틸-머캅토벤젠올설포닐 클로라이드로부터 발포체로서 메틸 3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조에이트를 수득하였다. MS: 548.1 (M-H).
실시예 126
실시예 120과 유사하게, 메틸 3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조에이트를 산성 비누화시켜, 백색의 고형물로서 3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조산을 수득하였다. MS: 534.1 (M-H).
실시예 127
실시예 121과 유사하게, 3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조산을 아닐린과 커플링시킴으로서 발포체로서 3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-N-페닐-벤즈아미드를 수득하였다. MS: 609.1 (M-H).
실시예 128
실시예 121과 유사하게, 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조산을 5-아미노테트라졸과 커플링시킴으로서 백색의 고형물로서 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-N-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드를 수득하였다. MS: 543.2 (M-CHN4-H).
실시예 129
실시예 121과 유사하게, 3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조산을 1-아세톡시카보닐-피페라진과 커플링시킴으로서 백색의 발포체로서 에틸 4-[3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조일]-피레라진-1-카복실레이트를 수득하였다. MS: 674.3 (M-H).
실시예 130
실시예 121과 유사하게, 3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조산을 모르폴린과 커플링시킴으로서 백색의 발포체로서 N-[3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-(3-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-4-메틸설파닐-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 603.3(M-H).
실시예 131
메틸 3-(4-t-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조에이트(132mg)를 N,N-디메틸아세트아미드(2.5ml)중에 용해시키고, 여기에 실온에서 60% NaH 현탁액 30mg을 첨가한 후, 이 혼합물을 20분동안 실온에서 교반하고, 최종적으로 2-클로로피리미딘(40mg)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반하고, 얼음-물에 붓고, 포화 NH4Cl 용액을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 최종적으로 회전식 증발기에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 염화 메틸렌/에틸 아세테이트(7/1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 그 결과, 발포체로서 메틸 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트를 수득하였다. MS: 608.2 (M+H).
실시예 132
실시예 131과 유사하게, 4-t-부틸-N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-벤젠설폰아미드 및 2-클로로피리미딘으로부터 백색의 발포체로서 4-t-부틸-N-{2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-3-[2-(피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 661.3(M-H).
실시예 133
실시예 131과 유사하게, 4-t-부틸-N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-벤젠설폰아미드 및 2-클로로피리딘으로부터 발포체로서 4-t-부틸-N-{2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-3-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 660.3 (M-H).
실시예 134
실시예 131과 유사하게, 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-N-페닐-벤즈아미드 및 2-클로로피리미딘으로부터 고형물로서 4-(3-메톡시-페녹시)-3-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-N-페닐-5-[2-(피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-벤즈아머드를 수득하였다. MS: 657.4(M-H).
실시예 135
실시예 131과 유사하게, 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-N-페닐-벤즈아미드 및 2-클로로피리딘으로부터 고형물로서 4-(3-메톡시-페녹시)-3-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-N-페닐-5-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]-벤즈아미드를 수득하였다. MS: 656.3 (M-H).
실시예 136
실시예 121과 유사하게, 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조산을 모르폴린과 커플링시킴으로서 N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(3-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-4-메틸설파닐-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 575 (M+H).
실시예 137
실시예 131과 유사하게, N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(3-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-4-메틸설파닐-벤젠설폰아미드 및 2-클로로피리미딘으로부터 발포체로서 N-{2-(3-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-3-[2-(피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-4-메틸설파닐-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 651.3 (M-H).
실시예 138
실시예 131과 유사하게, N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(3-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-4-메틸설파닐-벤젠설폰아미드 및 2-클로로피리딘으로부터 발포체로서 N-{2-(3-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-3-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-4-메틸설파닐-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 650.3(M-H).
실시예 139
a) 3-아미노-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조니트릴 2.2g을 피리딘(45ml)중에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 톨루엔(15ml)중의 4-t-부틸-벤젠설포닐 클로라이드 3.06g의 용액을 적가한 후, 12시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 수성 염산(pH 1)과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 회전식 증발기에서 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 용리액으로서 염화 메틸렌/에틸 아세테이트(8/1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 그 결과, 발포체로서 4-t-부틸-N-[5-시아노-3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-페닐]-벤젠설폰아미드 1.19g을 수득하였다. MS: 495.1 (M-H).
출발 물질의 제조:
b) 빌스메이어(Vilsmeyer) 복합체를 제조하기 위해, DMF(11.5ml)를 -20℃에 놓고 옥살릴 클로라이드 12.9ml를 조심스럽게 같은 온도에서 적가한 후, 혼합물을 10분동안 -20℃에서 반응하도록 하였다. 이어, 여기에 DMF(11.5ml)중의 3,4-디하이드록시-5-니트로벤조니트릴(이의 제조방법은 문헌[J. Med. Chem., 849, 1989]에 개시되어 있음) 9g의 용액을 천천히 적가하면서 반응 용액의 온도를 -10℃ 내지 -20℃로 유지하였다. 이 혼합물을 실온으로 되도록 놓아둔 후, 추가로 5시간동안 오일욕 상에서 100℃(욕온도)에서 가열하였다. 색이 어두워진 반응 용액을 얼음-물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 3회 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축하였다. 그 결과, 다음 단계에서 추가 정제없이 사용되는 4-클로로-3-하이드록시-5-니트로-벤조니트릴을 베이지 색의 분말로서 수득하였다. MS: 197.1 (M-H).
c) 4-클로로-3-하이드록시-5-니트로-벤조니트릴 3.96g을 아세톤(150ml)중에 용해시키고, 실온에서 탄산 칼륨 6.91g 및 2-(2-요오도-에톡시)-테트라하이드로피란 7.68g으로 순차적으로 처리한 후, 이 혼합물을 22시간동안 환류 가열하였다. 이어, 이 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트(3/1)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. 그 결과, 담황색의 수지로서 4-클로로-3-니트로-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조니트릴을 수득하였다. MS: 326 (M).
d) 4-클로로-3-니트로-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조니트릴 2.60g을 아세톤(75ml)중에 용해시키고, 실온에서 탄산 칼륨 3.3g 및 구아이아콜 1.48g으로 처리한 후, 이 혼합물을 20시간동안 환류 가열하였다. 이 혼합물을 얼음-물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 5% 수산화 나트륨 용액 및 이어 물로 3회 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 최종적으로 회전식 증발기 상에서 농축하였다. 조질 생성물을 헥산-에틸 아세테이트(2/1)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. 그 결과, 황색의 수지로서 4-(2-메톡시-페녹시)-3-니트로-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조니트릴을 수득하였다. MS: 414 (M).
e) 4-(2-메톡시-페녹시)-3-니트로-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조니트릴 3.5g을 에탄올(100ml)중에 용해시키고, 여기에 37% HCl(17ml)중의 이염화 주석 이수화물(7.6g)의 용액을 실온에서 적가한 후, 이 혼합물을 12시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, pH 7로 조정한 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 일반적으로 처리한 후, 결정질 고형물로서 3-아미노-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조니트릴을 수득하였다. MS: 300 (M).
실시예 140
4-t-부틸-N-[5-시아노-3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-페닐]-벤젠설폰아미드(124mg)를 N,N-디메틸포름아미드중에 용해시키고, 실온에서 염화 암모늄(134mg) 및 이어 아지드화 나트륨(162mg)으로 처리한 후, 이 혼합물을 24시간 동안 70℃에서 가열하였다. N,N-디메틸포름아미드를 고진공하에서 제거하고, 잔류물을 물/에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기상을 포화 염화 나트륨 용액으로 여러회 세척한 후, 최종적으로 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 회전식 증발기에서 증발시켰다. 조질 생성물을 용리액으로서 염화 메틸렌/메탄올(5/1)을 사용하여 실리카겔 상에서 정제하였다. 그 결과, 백색의 발포체로서 4-t-부틸-N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 538.1 (M-H).
실시예 141
a) 3-아미노-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조니트릴 0.89g을 피리딘(15ml)중에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 톨루엔(5ml)중의 4-t-부틸-벤젠설포닐 클로라이드 1.23g의 용액을 적가한 후, 12시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 수성산(pH 1)과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 회전식 증발기 상에서 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 용리액으로서 염화 메틸렌/에틸 아세테이트(5/1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 그 결과, 백색의 고형물로서 4-t-부틸-N-[5-시아노-3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(3-메톡시-페녹시)-페닐]-벤젠설폰아미드 0.61g을수득하였다. MS: 495.2 (M-H).
출발 물질의 제조:
b) 4-클로로-3-니트로-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조니트릴 2.57g을 아세톤(100ml)중에 용해시키고, 실온에서 탄산 칼륨 3.24g 및 레소시놀 모노메틸 에테르 1.48g으로 처리한 후, 이 혼합물을 20시간동안 환류 가열하였다. 이 혼합물을 얼음-물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 5% 수산화 나트륨 용액 및 이어 물로 3회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 최종적으로 회전식 증발기 상에서 농축하였다. 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(2/1)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. 그 결과, 결정질 고형물로서 4-(3-메톡시-페녹시)-3-니트로-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조니트릴을 수득하였다.
c) 4-(3-메톡시-페녹시)-3-니트로-5-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조니트릴 2.0g을 에탄올(60ml)중에 용해시키고, 여기에 37% HCl(12ml)중의 이염화 주석 이수화물(4.5g)의 용액을 실온에서 적가한 후, 이 혼합물을 12시간동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 얼음-물에 붓고, pH 7로 조정한 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 통상적으로 처리한 후, 백색의 고형물로서 3-아미노-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조니트릴을 수득하였다. MS: 301.2 (M+H).
실시예 142
실시예 140과 유사하게, N,N-디메틸포름아미드중의 4-t-부틸-N-[5-시아노-3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(3-메톡시-페녹시)-페닐]-벤젠설폰아미드 및 아지드화나트륨을 반응시킴으로서 백색의 발포체로서 4-t-부틸-N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(3-메톡시-페녹시)-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 538.2 (M-H).
실시예 143
a) N-[3-알릴옥시-5-시아노-2-(2-메톡시-페녹시)-페닐]-4-t-부틸-벤젠설폰아미드 0.25g을 아세톤(10ml)중에 용해시키고, 실온에서 4-메틸-모르폴린 4-N-옥사이드(0.082g) 및 이어 증류수 1ml중에 용해된 오스뮴 테트라옥사이드(1mg)로 처리하였다. 이 혼합물을 44시간동안 실온에서 교반한 후, 다시 OsO4(물 3ml중의 1mg)로 처리하여 반응을 완결하고, 추가로 6시간동안 실온에서 교반하였다. 이어, 나트륨 피로설파이트(0.085g)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간동안 실온에서 교반하였다. 결과로 생성되는 갈색의 침전물을 디칼리트 상에서 여거하고, 아세톤으로 세정하였다. 여액을 회전식 증류기에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 1N HCl 및 이어 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 회전식 증류기에서 농축하고, 잔류물을 용리액으로서 염화 메틸렌/메탄올(20/1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 그 결과, 백색의 고형물로서 4-t-부틸-N-[5-시아노-3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-(2-메톡시-페녹시)-페닐]-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 525.1 (M-H).
출발 물질의 제조:
b) 4-클로로-3-하이드록시-5-니트로-벤조니트릴 1.98g을 아세톤(100ml)중에 용해시키고, 실온에서 탄산 칼륨 4.14g 및 브롬화 알릴 1.27ml로 순차적으로 처리한 후, 이 혼합물을 20시간동안 환류 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 붓고, 유기상을 단리한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산/에테르(4/1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 그 결과, 결정질 고형물로서 3-알릴옥시-4-클로로-5-니트로-벤조니트릴을 수득하였다. MS: 238 (M).
c) 3-알릴옥시-4-클로로-5-니트로-벤조니트릴 2.27g을 아세톤(100ml)중에 용해시키고, 실온에서 탄산 칼륨 3.94g 및 구아이아콜 1.76g으로 처리한 후, 혼합물을 20시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 5% 수산화 나트륨 용액 및 이어 물로 3회 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 최종적으로 회전식 증발기 상에서 농축하였다. 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(4/1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 그 결과, 결정질 고형물로서 3-알릴옥시-4-(2-메톡시-페녹시)-5-니트로-벤조니트릴을 수득하였다. MS: 326 (M).
d) 3-알릴옥시-4-(2-메톡시-페녹시)-5-니트로-벤조니트릴 3.59g을 에탄올(120ml)중에 용해시키고, 여기에 37% HCl(25ml)중의 이염화 주석 이수화물(8.55g)의 용액을 실온에서 적가한 후, 혼합물을 12시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, pH 7로 조정한 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 통상적으로 처리한 후, 백색의 고형물로서 3-알릴옥시-5-아미노-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조니트릴을 수득하였다. MS: 296 (M+H).
e) 3-알릴옥시-5-아미노-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조니트릴 0.3g을 피리딘(9ml)중에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 톨루엔(3ml)중의 4-t-부틸-벤젠설포닐 클로라이드 0.42g의 용액을 적가한 후, 12시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 수성산(pH 1)과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 회전식 증발기 상에서 제거한 후, 조질 생성물을 용리액으로서 염화 메틸렌/에틸 아세테이트(60/1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 그 결과, 백색의 고형물로서 N-[3-알릴옥시-5-시아노-2-(2-메톡시-페녹시)-페닐]-4-t-부틸-벤젠설폰아미드 0.61g을 수득하였다. MS: 491.2(M-H).
실시예 144
4-t-부틸-N-[5-시아노-3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-(2-메톡시-페녹시)-페닐]-벤젠설폰아미드(131mg)를 N,N-디메틸포름아미드(2.5ml)중에 용해시키고, 실온에서 염화 암모늄(134mg) 및 이어 아지드화 나트륨(162mg)으로 처리한 후, 24시간동안 70℃에서 가열하였다. 추가로 아지드화 나트륨(162mg)을 첨가한 후, 혼합물을 추가로 16시간동안 70℃에서 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드를 고진공하에서 제거하고, 잔류물을 물/에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 여러번 세척한 후, 최종적으로 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 회전식 증류기상에서 증발시켰다. 조질 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌/메탄올(3/1)을 사용하여 실리카겔 상에서 정제하였다. 그 결과, 백색의 발포체로서 4-t-부틸-N-[3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 568.3 (M-H).
실시예 145
a) 실시예 143과 유사하게, N-[3-알릴옥시-5-시아노-2-(3-메톡시-페녹시)-페닐]-4-t-부틸-벤젠설폰아미드를 오스뮴 테트라옥사이드로 산화시킴으로서 고형물로서 4-t-부틸-N-[5-시아노-3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-(3-메톡시-페녹시)-페닐]-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 525.1 (M-H).
출발 물질의 제조:
b) 실시예 143 c)와 유사하게, 3-알릴옥시-4-클로로-5-니트로-벤조니트릴 및 레소시놀 모노메틸 에테르로부터 3-알릴옥시-4-(3-메톡시-페녹시)-5-니트로-벤조니트릴을 수득하였다. MS: 326 (M).
c) 실시예 143 d)와 유사하게, 3-알릴옥시-4-(3-메톡시-페녹시)-5-니트로-벤조니트릴로부터 환원에 의해 결정질 고형물로서 3-알릴옥시-5-아미노-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조니트릴을 수득하였다. MS: 296 (M+H).
d) 실시예 143 e)와 유사하게, 3-알릴옥시-5-아미노-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조니트릴을 4-t-부틸-벤젠설포닐 클로라이드와 커플링시킴으로서 결정질 고형물로서 N-[3-알릴옥시-5-시아노-2-(3-메톡시-페녹시)-페닐]-4-t-부틸-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 491.2 (M-H).
실시예 146
실시예 144와 유사하게, 4-t-부틸-N-[5-시아노-3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-(3-메톡시-페녹시)-페닐]-벤젠설폰아미드를 용매로서 N,N-디메틸포름아미드 중에서 아지드화 나트륨으로 환화시킴으로서 결정질 고형물로서 4-t-부틸-N-[3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-(3-메톡시-페녹시)-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 568.3 (M-H).
실시예 A
하기 성분들을 함유하는 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
[표 3]
Figure pct00014
실시예 B
하기 성분들을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
[표 4]
Figure pct00015
실시예 C
주사액은 하기의 성분을 함유할 수 있다:
[표 5]
Figure pct00016
실시예 D
500mg의 화학식 (I)의 화합물을 3.5 ml의 미글리올(Myglyol) 812 및 0.08g의 벤질 알콜중에 현탁하였다. 이 현탁액을 투여 밸브를 갖는 용기안에 충진시켰다. 5.0g의 프레온 12를 밸브를 통해 가압하에 용기안으로 충진시켰다. 진탕시켜 프레온을 미글리올-벤질 알콜 혼합물에 용해시켰다. 이 분사 용기는 개별적으로 적용될 수 있는 약 100개의 단일 투여량을 함유한다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 사용가능한 염:
    화학식 I
    Figure pct00017
    상기 식에서,
    R1은 페닐, 치환된 페닐 또는 헤테로사이클릴이고;
    R2는 페닐 또는 치환된 페닐이고;
    R3은 수소, C1-C7-알킬, 시아노, 카복시, 에스테르화된 카복시, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로사이클릴, 또는 잔기 -CONR5R6또는 -NR5COR7이고;
    R4는 수소 또는 C1-C7-알킬이고;
    R5는 수소 또는 잔기 R7이고,
    R6은 -(CH2)mR7이거나, 또는
    R5와 R6은 이들과 결합된 N 원자와 함께 헤테로환상 잔기를 형성하고;
    R7은 페닐, 치환된 페닐, 사이클로알킬, 혜테로사이클릴, C1-C7-알킬, 시아노-C1-C7-알킬, 하이드록시-C1-C7-알킬, 디-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, 카복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카보닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카보닐아미노-C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C7-알콕시카보닐이고;
    Ra는 수소, C1-C7-알킬 또는 하이드록시이고;
    Rb는 수소 또는 C1-C7-알킬이고;
    Z는 하이드록시, 아미노, 또는 잔기 -OR8, -OC(O)NHR8, -OC(O)OR8, -NHC(O)NHR8또는 -NHC(O)OR8이고;
    R8은 헤테로사이클릴, 페닐, 치환된 페닐 또는 C1-C7-알킬이고;
    A 및 Y는 각각 독립적으로 산소 또는 황이고;
    X는 질소 또는 CH이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소, C1-C7-알킬, 카복시, 에스테르화된 카복시, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로사이클릴, 또는 잔기 -CONR5R6또는 -NR5COR7이고;
    R7이 페닐, 치환된 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C1-C7-알킬, 시아노-C1-C7-알킬, 하이드록시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 카복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카보닐-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시카보닐아미노-C1-C7-알킬이고;
    Z가 하이드록시, 아미노, 또는 잔기 -OC(O)NHR8, -OC(O)OR8, -NHC(O)NHR8또는 -NHC(O)OR8이고;
    R1, R2, R4, R5, R6, R8, Ra, Rb, A, X, Y, m 및 n이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 사용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2항에 있어서,
    X가 CH인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 페닐 또는 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    Z가 -OC(O)NHR8인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    Z가 하이드록시인 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페녹시]-에틸 에스테르;
    피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(2-피리딘-2-일-에틸카바모일)-페녹시]-에틸 에스테르;
    피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(피페리딘-1-카보닐)-페녹시]-에틸 에스테르;
    피리딘-2-일-카밤산 2-[5-벤질카바모일-3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-페녹시]-에틸 에스테르;
    벤질 {3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-벤조일아미노}-아세테이트;
    피리딘-2-일-카밤산 2-{3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-[(피리딘-3-일-메틸)-카바모일]-페녹시}-에틸 에스테르;
    피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-페닐카바모일-페녹시]-에틸 에스테르;
    메틸 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-벤조에이트;
    피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페녹시]-에틸 에스테르;
    에틸 4-{3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-벤조일}-피페라진-1-카복실레이트;
    피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-이소부틸카바모일-2-(2-메톡시-페녹시)-페녹시]-에틸 에스테르;
    피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-이소프로필카바모일-2-(2-메톡시-페녹시)-페녹시]-에틸 에스테르;
    메틸 3-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-벤조에이트;
    피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페녹시]-에틸 에스테르;
    에틸 4-{4-(2-메톡시-페녹시)-3-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-5-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-벤조일}-피페라진-1-카복실레이트;
    메틸 4-(2-메톡시-페녹시)-3-[2-(피리딘-2-일-카바모일옥시)-에톡시]-5-(톨루엔-4-설포닐아미노)-벤조에이트;
    피리딘-2-일-카밤산 2-[2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-3-(톨루엔-4-설포닐아미노)-페녹시]-에틸 에스테르;
    메틸 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-벤조에이트;
    피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-2-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페녹시]-에틸 에스테르;
    메틸 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-벤조에이트;
    피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-2-(3-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페녹시]-에틸 에스테르;
    피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-2-(3-메톡시-페녹시)-5-(3-메톡시-페닐카바모일)-페녹시]-에틸 에스테르;
    피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-2-(3-메톡시-페녹시)-5-페닐카바모일-페녹시]-에틸 에스테르;
    피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-2-(3-메톡시-페녹시)-5-페닐카바모일-페녹시]-에틸 에스테르;
    {3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-벤조일아미노}-아세트산;
    피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-t-부틸-페닐설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-페녹시]-에틸 에스테르;
    피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(4-t-부틸-페닐설포닐아미노)-2-(2-클로로-5-메톡시)-페녹시]-에틸 에스테르; 또는
    피리딘-2-일-카밤산 2-[2-(2-메톡시-페녹시)-3-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페녹시]-에틸 에스테르인 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    메틸 3-(4-t-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조에이트;
    3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산;
    3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-(2-하이드록시-에톡시)-N-페닐-벤즈아미드;
    4-t-부틸-N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-벤젠설폰아미드;
    4-t-부틸-N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(피페리딘-1-카보닐)-페닐]-벤젠설폰아미드;
    3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-벤즈아미드;
    벤질 [3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조일아미노]-아세테이트;
    3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-N-페닐-벤즈아미드;
    3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-N-시아노메틸-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤즈아미드;
    3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤즈아미드;
    t-부틸 {2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조일아미노]-에틸}-카바메이트;
    3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-N-피리딘-3-일메틸-벤즈아미드;
    N-벤질-3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤즈아미드;
    [3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조일아미노]-아세트산;
    메틸 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조에이트;
    3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산;
    벤조[1,3]디옥솔-5-설폰산 [3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드;
    에틸 N-4-[3-벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조일]-피페라진-1-카복실레이트;
    3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-N-이소부틸-4-(2-메톡시-페녹시)-벤즈아미드;
    3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-N-이소프로필-4-(2-메톡시-페녹시)-벤즈아미드;
    3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-N-(2-하이드록시-에틸)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤즈아미드;
    메틸 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조에이트;
    3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산;
    N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-4-메톡시-벤젠설폰아미드;
    메틸 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조에이트;
    3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조산;
    N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-4-메틸설파닐-벤젠설폰아미드;
    에틸 4-[3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조일]-피페라진-1-카복실레이트;
    메틸 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-(톨루엔-4-설포닐아미노)-벤조에이트;
    3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-(톨루엔-4-설포닐아미노)-벤조산;
    N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-4-메틸-벤젠설폰아미드;
    메틸 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-(2-하이드록시-에톡시)-벤조에이트;
    3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-(2-하이드록시-에톡시)-벤조산;
    4-t-부틸-N-[2-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-벤젠-설폰아미드;
    메틸 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조에이트;
    4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조산;
    4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-N-페닐-벤즈아미드;
    메틸 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-(2-하이드록시-에톡시)-벤조에이트;
    3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-(2-하이드록시-에톡시)-벤조산;
    3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐아미노)-4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-5-(2-하이드록시-에톡시)-N-페닐-벤즈아미드;
    메틸 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조에이트;
    4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조산;
    4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-N-페닐-5-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미드;
    메틸 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조에이트;
    3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조산;
    4-t-부틸-N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(3-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-벤젠-설폰아미드;
    3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-N-페닐-벤즈아미드;
    N-비페닐-2-일-3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤즈아미드;
    3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드;
    메틸 2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조일아미노]-4-메틸-펜타노에이트;
    N-벤조-[1,3]디옥솔-5-일-3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메콕시-페녹시)-벤즈아미드;
    2-[3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조일아미노]-4-메틸-펜탄산;
    메틸 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조에이트;
    3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조산;
    3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(3-메톡시-페녹시)-N-페닐-벤즈아미드;
    메틸 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조에이트;
    3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조산;
    3-(2-하이드록시-에톡시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-N-페닐-벤즈아미드;
    4-t-부틸-N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-페닐-벤젠설폰아미드;
    4-t-부틸-N-[2-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-벤젠설폰아미드;
    메틸 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조에이트;
    3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조산;
    3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-N-페닐-벤즈아미드;
    메틸 3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조에이트;
    3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(3-메톡시-페녹시)-벤조산;
    3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-(3-메톡시-페녹시)-N-페닐-벤즈아미드;
    메틸 3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조에이트;
    3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조산;
    3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-N-페닐-벤즈아미드;
    3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-N-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드;
    에틸 4-[3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-4-(3-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-벤조일]-피페라진-1-카복실레이트;
    N-[3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-(3-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-4-메틸설파닐-벤젠설폰아미드;
    N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(3-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-4-메틸설파닐-벤젠설폰아미드;
    4-t-부틸-N-[5-시아노-3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-페닐]-벤젠설폰아미드;
    4-t-부틸-N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-벤젠설폰아미드;
    4-t-부틸-N-[5-시아노-3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(3-메톡시-페녹시)-페닐]-벤젠설폰아미드;
    4-t-부틸-N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(3-메톡시-페녹시)-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-벤젠설폰아미드;
    4-t-부틸-N-[5-시아노-3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-(2-메톡시-페녹시)-페닐]-벤젠설폰아미드;
    4-t-부틸-N-[3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-벤젠설폰아미드;
    4-t-부틸-N-[5-시아노-3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-(3-메톡시-페녹시)-페닐]-벤젠설폰아미드; 또는
    4-t-부틸-N-[3-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-(3-메톡시-페녹시)-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-벤젠설폰아미드인 화합물.
  9. 제 3 항에 있어서,
    R1이 헤테로사이클릴인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    Z가 -OC(O)NHR8인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서,
    Z가 하이드록시인 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페녹시]-에틸 에스테르;
    피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(피페리딘-1-카보닐)-페녹시]-에틸 에스테르;
    피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페녹시]-에틸 에스테르;
    피리딘-2-일-카밤산 2-[5-(2,6-디메틸-모르폴린-4-카보닐)-3-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-페녹시]-에틸 에스테르;
    피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(2-피리딘-2-일에틸카바모일)-페녹시]-에틸 에스테르;
    에틸 4-{3-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-벤조일}-피페라진-1-카복실레이트;
    피리딘-2-일-카밤산 2-[5-(4-포르밀-피페라진-1-카보닐)-3-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-페녹시]-에틸 에스테르;
    메틸 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-5-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-벤조에이트;
    피리딘-2-일-카밤산 2-[2-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페녹시]-에틸 에스테르; 또는
    피리딘-2-일-카밤산 2-[3-(5-이소프로필-2-피리딜-설포닐아미노)-2-(2-메톡시-페녹시)-에틸 에스테르인 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    메틸 3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조에이트;
    3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조산;
    5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드;
    5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(피페리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드;
    5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-페닐]-아미드;
    5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [5-(2,6-디메틸-모르폴린-4-카보닐)-3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-페닐]-아미드;
    3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-N-(2-피리딘-2-일에틸)-벤즈아미드;
    에틸 4-[3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-벤조일]-피페라진-1-카복실레이트;
    5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [5-(4-포르밀-피페라진-1-카보닐)-3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-페닐]-아미드;
    3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-N-프로필벤즈아미드;
    메틸 4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-벤조에이트;
    4-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-벤조산;
    5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [2-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드; 또는
    5-이소프로필-N-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-페닐-피리딜]-설폰아미드인 화합물.
  14. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    X가 질소인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R1이 페닐 또는 치환된 페닐인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    Z가 -OC(O)NHR8인 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서,
    Z가 하이드록시인 화합물.
  18. 제 16 항에 있어서,
    피리딘-2-일-카밤산 2-[4-(4-t-부틸-벤젠설폰아미노)-3-(2-메톡시페녹시)-6-페닐-피리딘-2-일옥시]-에틸 에스테르인 화합물.
  19. 제 17 항에 있어서,
    p-t-부틸-N-[2-(2-하이드록시에톡시)-3-(o-메톡시-페녹시)-6-메틸-4-피리딜]벤젠설폰아미드;
    p-t-부틸-N-[2-(2-하이드록시에톡시)-3-(3-메톡시-페녹시)-6-메틸-4-피리딜]벤젠설폰아미드; 또는
    4-t-부틸-N-[2-(2-하이드록시에톡시)-3-(2-메톡시-페녹시)-6-페닐-피리드-4-일]벤젠설폰아미드인 화합물.
  20. 제 14 항에 있어서,
    R1이 헤테로사이클릴인 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    Z가 -OC(O)NHR8인 화합물.
  22. 제 20 항에 있어서,
    Z가 하이드록시인 화합물.
  23. 제 21 항에 있어서,
    피리딘-2-일-카밤산-2-[4-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-3-(2-메톡시-페녹시)-6-메틸-피리딘-2-일옥시]-에틸 에스테르인 화합물.
  24. 제 22 항에 있어서,
    N-[2-(2-하이드록시에톡시)-3-(2-메톡시페녹시)-6-메틸-피리딘-4-일]-5-이소프로필-피리딘-2-설폰아미드인 화합물.
  25. 제 4 항에 있어서,
    Z가 OR8인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    메틸 3-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-(2-메톡시-페녹시)-5-[2-(피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-벤조에이트;
    4-t-부틸-N-{2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-3-[2-(피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-벤젠설폰아미드;
    4-t-부틸-N-{2-(2-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-3-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-벤젠설폰아미드;
    4-(3-메톡시-페녹시)-3-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-N-페닐-5-[2-(피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-벤즈아미드;
    4-(3-메톡시-페녹시)-3-(4-메틸설파닐-벤젠설포닐아미노)-N-페닐-5-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]-벤즈아미드;
    N-{2-(3-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-3-[2-(피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-4-메틸설파닐-벤젠설폰아미드; 또는
    N-{2-(3-메톡시-페녹시)-5-(모르폴린-4-카보닐)-3-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-4-메틸설파닐-벤젠설폰아미드인 화합물.
  27. 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물, 및 통상적인 담체 물질 및 보조제를 함유하는, 고혈압, 허혈증, 혈관경련 및 협심증으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 순환계 장애를 치료하기 위한 약학 제제.
KR1019970704136A 1994-12-20 1995-12-04 아릴-및헤트아릴-설폰아미드유도체,이들의제조방법및이들의엔도텔린길항제로서의용도 KR100432843B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH383894 1994-12-20
CH3838/94-8 1994-12-20
CH3079/95 1995-10-31
CH307995 1995-10-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100432843B1 true KR100432843B1 (ko) 2004-10-14

Family

ID=31189207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970704136A KR100432843B1 (ko) 1994-12-20 1995-12-04 아릴-및헤트아릴-설폰아미드유도체,이들의제조방법및이들의엔도텔린길항제로서의용도

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5962682A (ko)
EP (1) EP0799206B1 (ko)
JP (1) JP2930731B2 (ko)
KR (1) KR100432843B1 (ko)
CN (1) CN1136192C (ko)
AT (1) ATE223899T1 (ko)
AU (1) AU695255B2 (ko)
BR (1) BR9510533A (ko)
CA (1) CA2208011A1 (ko)
CZ (1) CZ289090B6 (ko)
DE (1) DE69528198T2 (ko)
DK (1) DK0799206T3 (ko)
ES (1) ES2180664T3 (ko)
FI (1) FI116622B (ko)
HU (1) HUT77307A (ko)
IL (1) IL116410A (ko)
MA (1) MA23745A1 (ko)
MX (1) MX9704588A (ko)
MY (1) MY113214A (ko)
NO (1) NO308297B1 (ko)
NZ (1) NZ297774A (ko)
PT (1) PT799206E (ko)
RU (1) RU2163598C2 (ko)
TW (1) TW474920B (ko)
WO (1) WO1996019455A1 (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
CA2208011A1 (en) * 1994-12-20 1996-06-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-and hetaryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US6653331B2 (en) * 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
HU227183B1 (en) 1997-04-28 2010-09-28 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of endothelin-mediated disorders
US6191170B1 (en) * 1998-01-13 2001-02-20 Tularik Inc. Benzenesulfonamides and benzamides as therapeutic agents
CA2315614C (en) 1999-07-29 2004-11-02 Pfizer Inc. Pyrazoles
AU3536701A (en) * 1999-12-22 2001-07-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Butyne diol derivatives
CA2395684C (en) 1999-12-31 2012-01-03 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6387915B2 (en) 2000-05-31 2002-05-14 Pfizer Inc. Isoxazole-sulfonamide endothelin antagonists
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
ES2401079T3 (es) 2002-12-20 2013-04-16 Amgen Inc. Moduladores del asma y de la inflamación alérgica
WO2004074438A2 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004073619A2 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
BRPI0821197A2 (pt) 2007-12-19 2015-06-16 Amgen Inc Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, processo, e, intermediário.
WO2010015623A1 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 Farmaprojects, S. A. Process for the preparation of endothelin receptor antagonists
WO2010116176A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab Pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
CN110092743B (zh) * 2018-01-30 2022-03-15 中国医学科学院药物研究所 苯甲酰胺类化合物及其制备方法、用途和药物组合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1521932A (en) * 1976-03-08 1978-08-16 Labaz Sulphonamide derivatives and process for preparing the same
GB8708233D0 (en) * 1987-04-07 1987-05-13 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
ATE167473T1 (de) * 1990-08-20 1998-07-15 Eisai Co Ltd Sulfonamid-derivate
TW270116B (ko) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
TW287160B (ko) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
IL111959A (en) * 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
CA2208011A1 (en) * 1994-12-20 1996-06-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-and hetaryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP0799206B1 (en) 2002-09-11
MX9704588A (es) 1998-07-31
FI972629A (fi) 1997-06-18
CA2208011A1 (en) 1996-06-27
DE69528198T2 (de) 2003-07-31
IL116410A0 (en) 1996-03-31
EP0799206A1 (en) 1997-10-08
US5962682A (en) 1999-10-05
IL116410A (en) 2000-08-13
NO308297B1 (no) 2000-08-28
US6133442A (en) 2000-10-17
NO972841L (no) 1997-08-18
WO1996019455A1 (en) 1996-06-27
DE69528198D1 (de) 2002-10-17
TW474920B (en) 2002-02-01
RU2163598C2 (ru) 2001-02-27
BR9510533A (pt) 1998-07-14
MA23745A1 (fr) 1996-07-01
DK0799206T3 (da) 2003-01-27
JP2930731B2 (ja) 1999-08-03
JPH10500997A (ja) 1998-01-27
CN1170405A (zh) 1998-01-14
HUT77307A (hu) 1998-03-30
NZ297774A (en) 1998-10-28
CN1136192C (zh) 2004-01-28
AU695255B2 (en) 1998-08-13
MY113214A (en) 2001-12-31
PT799206E (pt) 2003-01-31
ES2180664T3 (es) 2003-02-16
CZ187397A3 (en) 1997-09-17
AU4301696A (en) 1996-07-10
NO972841D0 (no) 1997-06-19
CZ289090B6 (cs) 2001-10-17
FI972629A0 (fi) 1997-06-18
FI116622B (fi) 2006-01-13
ATE223899T1 (de) 2002-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100432843B1 (ko) 아릴-및헤트아릴-설폰아미드유도체,이들의제조방법및이들의엔도텔린길항제로서의용도
US5929097A (en) Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
CA2125730C (en) Novel sulfonylamino pyrimidines
AU770302B2 (en) Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
US8163781B2 (en) Bi-aryl aminotetralines
EP0934259B1 (en) Beta-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US20090131468A1 (en) Bis-(Sulfonylamino) Derivatives in Therapy 065
US20100137298A1 (en) Biaryl Sulfonamides and Methods for Using Same
US20110021540A1 (en) Bis-(Sulfonylamino) Derivatives in Therapy 066
US6162814A (en) Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metaloproteinase and tace inhibitors
AU2007333990A1 (en) Benzimidazole TRPV1 inhibitors
SK281184B6 (sk) Substituovaný sulfónamid, farmaceutická kompozícia na jeho báze a spôsob jeho prípravy
AU1979200A (en) Sulfonamide hydroxamates
JP2002544257A (ja) マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
US7419974B2 (en) Cyclohexyl(alkyl)propanolamines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
JPH0390062A (ja) 置換ｎ―（キノリン―２―イル―メトキシ）ベンジルスルホニルウレア
US20050043304A1 (en) Novel amine derivative having human beta-tryptase inhibitory activity and drugs containing the same
US6284796B1 (en) Ukokinase inhibitors
US7470794B2 (en) Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2339091A1 (en) Sulphonamide derivatives
HUT53878A (en) Process for producing substituted (quinoline-2-il-methoxy)-phenyl-n,n'-sulfonyl-carbamides and pharmaceutical preparations containing the compounds
JP2007502844A (ja) カテプシンｓの阻害剤
JP2005504124A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼインヒビターの調製

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee