TW474920B - Novel sulfonamides having inhibitory activity on endothelin receptors, and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

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TW474920B TW084113009A TW84113009A TW474920B TW 474920 B TW474920 B TW 474920B TW 084113009 A TW084113009 A TW 084113009A TW 84113009 A TW84113009 A TW 84113009A TW 474920 B TW474920 B TW 474920B
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hydroxyethoxy
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Kaspar Burri
Jean-Marie Cassal
Martine Clozel
Georges Hirth
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Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474920 A7 B7 五、發明説明（1 ) 於ΕΡ-Α-0 658 542，WO-A-95/26957，ΕΡ-Α-0 526 708，EP-A-0 601 386 與Nature，Vol. 365, 1993 年 10 月 21 日，759 - 761 頁中 ，揭示具有不同化學結構與未特定之内皮素活性之磺醯胺 化合物。 US-PS 4 902 698揭示可作為凝血噁烷A2拮抗劑之苯磺醯胺 基吡啶化合物。 於ΕΡ-Α-0 472 053中，係揭示具有抗腫瘤活性之磺醯胺衍 生物。於Arzneimittel-Forschung, Vol. 15, 1965 年 11 月 15日第 1309至13 17頁中，係揭示具有抗細菌活性之續胺基喊p定。 於Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 201，No. 1，1994, 228至234頁中，揭示具二雜原子之5或6員 雜芳基系統之磺醯胺，其中二雜原子之至少一者為氮，而 另一者為氮，氧或硫。此等化合物具有ETA選擇性内皮素活 性。 本發明提供具有改良ETA或ETB選擇性之内皮素抑制劑。 此種選擇性並未於先前已知化合物中發現。可自本案說明 書表1得知，ETA與ETB受體之抑制活性相差一介於44(實例 33之化合物）與>600(實例105化合物）之因數（factor)。於EP-A-0 526 708之代表性化合物，4-特丁基-N-〔 6-(2-羥乙氧 基）-5-(2 -甲氧基-苯氧基）-2-(嘧啶-2-基）-嘧啶-4-基〕-苯磺醯胺（EP 0 526 708之實例67)，ETA抑制作用之抑制活 性為0.079，而ETB抑制作用之IC5〇為0.13。·因此，該化合物 對二受體之抑制作用相差約1.6因數。 同樣地，上述Nature刊物所報導之化合物，4 -特丁基-N - -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（210X297公釐） ^^^^1 nn nl·— I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 線 474920 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _______B7 五、發明說明（2 ) 〔6-(2_羥乙氧基）-5-(3-甲氧基_苯氧基）_4_嘧啶〕_苯磺醯 胺(Ro 46-2005)之抑制濃度 1(：5()為2 2>< 1〇-7戊丁八)與1〇>< 1〇·7(ΕΤβ) ，因此相差約5之因數。至於ερ_α_〇 6〇1 386，4_特丁基-Ν-ί 6-甲氧基-5-(2-甲氧基 - 苯氧基 )_2十密咬 _2_ 基)_σ 密啶 _4_基〕 -苯磺 醯胺化合物(ΕΡ 0 601 386之實例25)之抑制濃度1(：5()為〇 〇86(ΕΤα) 與〇·1(ΕΤβ)，目此相差約h2因數。因此，所有此等化合物對 抑制内皮素受體A與B不具選擇性。由於ETa與ETb受體之 生理作用不同，故擁有選擇性抑制活性之 。本發明即提供此等選擇性抑㈣。雖然上述為B = Bmphys. Res· C_m•揭示内皮素A/B選擇性抑制劑，該文獻 並未導引出本發明之化合物。該文獻中所發現之陳述，即 "N-4-嘧啶基取代基之存在對磺胺中之活性而言並非必要 者，如欠缺磺胺二T氧嗒_或磺胺_甲氧嗒_抑制作用所例 示"’並未教導如何獲得更具選擇性之拮抗劑。 本發明係有關一種新穎之磺醯胺類及其作為醫藥之用途 ’特別是本發明係有關一種下式I之新類化合物. ’
R'SOzNH R4 ί . 〇2 χτ 1
YCH2(CRaRb)nCH2Z 其中 · R1代表苯基，經取代之苯基或雜環基； R2代表苯基或經取代苯基； R3代表氫，低碳烷基，氰基’羧基，酯化羧基，苯夹 -5- 本纸張尺度刺t國ΐ家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） ----------- — 裝 訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 474920 經濟部中央標準局負工消費合作社印^ Α7 Β7 五、發明説明（） ，經取代苯基，雜環基或_CONR5R6或-NR5COR7之基； R4代表氫或低碳烷基； R5代表氫或R7基； R6代表-(CH2)mR7之基；或 R5與R6與其所連接之N原子合而代表雜環基； R7代表苯基，經取代苯基，環烷基，雜環基，低碳烷基， 氰基-低碳烷基’羥基-低碳烷基，二-低碳烷胺基-低碳烷 基’羧基-低碳烷基，低碳烷氧羰基-低碳烷基，低碳烷氧 羰胺基-低碳烷基或苯·基-低碳烷氧羰基；
Ra代表氫，低碳烷基或羥基；
Rb代表氫或低碳烷基； z 代表羥基，胺基或-0R8, -〇c(〇)NHR8，-0C(0)0R8, -NHC(0)NHR8，或 _NHC(0)0R8之基； R8代表雜環基’苯基，經取代苯基或低碳烷基； A及Y各獨立代表氧或硫； X代表氮或C Η ; m代表〇，1或2 ;及 η 代表0，1或2 ; 及其醫藥可用之鹽類。 雜環基之實例為具有氧、氮或硫作為雜原子之單_或雙環 5 -及6 -員雜環基，如2 -及3 -呋喃基’嘧啶基，2 _，3 _及4 -吨 哫基及吡啶基Ν -氧化物，5 -四唑基，2 -四唑-5 -基-4 _吡啶 基，1，2-及1，4-二畊基，嗎啉基，2_及3·嘧吩基，異噚唑 基，嘮唑基，-塞唑基，咪唑基，吡咯基，苯并呋喃基，笨 --------I裴------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j -6-
474920 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（） 并p塞吩基’吲嗓基’嘌呤基’ „奎p林基，異啥0林基及β奎嗤基 ，其可經例如低碳烷基，低碳烷醯基，羥基，低碳烷醯氧 基’低碳fe氧基，低碳垸氧羰基，曱醯基，胺基，單-或二 -低％I k胺基或_素所取代。苯基可經低i燒基’低碳燒氧 基’羥基-低碳烷基’幾基，低碳伸烷二氧基如亞甲二氧基 或伸乙二氧基，低碳烷醯基，羥基，胺基，單-或二-低碳 烷胺基，苯基及/或鹵素’所取代。本文所用"低碳"一詞代表 含1至7個碳原子，較好i至4個碳原子之基。烷基，烷氧基 及烷硯基及作為烷醯墓之構成之烷基可為直鏈或支鏈。此 種烷基之實例為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，第二 及第二丁基。_素代表氟，氯，溴及碘，而以氯較佳。酯 化羧基之實例為低碳烷氧羰基，芳氧羰基（特別是苯氧羰基 )及芳烷氧羰基（特別是苯甲基-及苯乙基氧羰基）與R 5及R 6所 形成之N-雜環基較好為可再含有氧或氮原子之單環6_員雜 環基，如嗎啉基，2,6_二曱基嗎啉基，六氫吡啶基，六氫 吡畊基或六氫吡畊基N4_低碳烷基、甲醯基或低碳烷氧羰基 取代者。 較佳之R1基為苯基及含有氮原子-之單環雜環基如吡啶基 ，特別是2-吡啶基，其可經取代，較好為單取代。較佳之 R1其實例特別是低碳烷基苯基，低碳烷氧苯基，低碳烷硫 笨基，三氟甲基苯基，低碳伸烷二氧苯基及低碳烷基吡啶 基。較佳之R2基為經低碳烷氧基及/或鹵素取代之苯基。較 佳之R3基為氫，氰基，苯基，5_四唑基，羧基，低碳烷氧 窥基及-CONR5R6,其中R5為氫及R6為苯基，經低碳燒氧基 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規潘（21〇χ297公釐） -------·—1------1T-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474920 A7 __________B7 五、發明説明（5 ) 、趣基、幾基低碳烷基、羧基、低碳伸烷二氧基或苯基取 代之苯基，吡啶基，5_四唑基，低碳烷基，氰基-低碳烷基 ，羥基低碳烷基，二_低碳烷胺基低碳烷基，羧基低碳烷基 ，低碳烷氧羰基低碳烷基，低碳烷氧羰胺基“低碳烷基或 苯基-低碳燒氧羰基；或NR5R6為嗎啉基，2,6 _二甲基嗎啉基 ’六氫峨咬基’六氫吡畊基’ N4_低碳烷基六氫吡啡基，N4_ 甲醒基六氫吡畊基或N4_低碳垸.氧羰基六氫吡畊基。R4較好 為氮。較佳之乙基為幾基’或Ra為氫或低碳烷基時，z為 -0C(0)NHR8(式中R8為·苯基或吡啶基）。a及γ較好為氧。η 較好為0。 式I化合物及其鹽類為内皮素受體之抑制劑，因此其可用 於治療因内皮素活性所伴隨之病症，特別是循環疾病如高 血壓，絕血，血管痙攣及心絞痛。 式I化合物及其鹽類可依據本發明由下列製造： a) 使式11之化合物與式R1S Ο 20 Η之磺酸之反應性衍生物 反應： νη2
Ry^AR2 π X II π r3 VCH2(CRaRb)nCH22 其中R2 ’ R3 ’ R4 ’ Ra’ Rb ’ A，Χ,Υ，Ζ&η具有上述之意 義，及R3中視情況所含之胺基或羥基及冗係以經保護態 在；或 ^ b) 使式111之化合物： -:---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_
,1T -8- 474920 A7 B7
五、發明説明（ m 其中RLR4，A及X具有上述之意義；在鹼存在下與式 HalCH2(CRaRb)nCH2OH之化合物反應，其中Hal為鹵素及 含於後者化合物之羥基係以經保護態存在；或 c) 使其中Z為羥基或胺基且可含於分子中之胺基或羥基 係呈經保護態存在之式I化合物與， cl) 式R8NCO之異氰酸酯或式R8NC0C1之胺甲醯氯反應 ，其中R8具有前述定義；或 c2) 光氣反應且隨後與式R8OH之醇反應；或與式 RS0C(0)C1之氯甲酸酯反應；或 、d) 使其中R3為羧基之式I化合物與其中R5及R6具前述定 義之式NHR5R6之化合物縮合；或 e) 使其中R3為氰基且其他符號如前述定義之式I化合物 與NH4C1及疊氮鈉反應；或 f) 以氧化劑處理式IV之化合物
TV 若需要，移除反應產物中所含之胺基或羥基保護基，及若 -9 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） --------裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 r1so2nh
其中RJ-R4, Rb，A，X及Y具有前述定義； 474920 A7 -:-^---- 五、發明説明（7 ) -- 需要將所得Si化合.物巾所含之取代基轉變及/或使所得式】 化合物轉化成鹽。 ^於式RiSC^OH之磺酸之反應性衍生物，被認為可與式工工 化。物如鹵化物例如氯化物反應者。此反應可以製造磺醯 本身已知之方法，如在惰性有機溶劑如二甲基亞砜中，較 好同時加熱並在保護性氣體氛圍中如在氮氣中進行。存在 於取代基R及/或Z中之反應性胺基或幾基需以習知保護基 如弟三丁氧羰基或四氫吡喃基所保t楚之型態”匕種保護基 足導入可便利地在製備相關起始物中早期步驟中進行。形 成式I化合物之保護基之斷裂可藉習知步驟進行，如藉酸處 理而使四氫吡喃基或第三丁氧羰基斷裂。 變異方法b)中，其較好用以製造XI之式w合物者， 其中Ha丨為碘之.化合物可便利地使用作為化合物πι之反應 物’特別疋考慮使用 < 酉交銀作為㉟。此反應便利地在惰性 有機溶劑中如於甲苯中加熱至約1〇〇t而進行。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 依據異方法c)之反應可以由醇及分別之胺製造胺甲酸 醋及尿素之本^已知方法進行。因而，於變異方法川中， j I中Z為羥基之化合物可於適宜無-水有機溶劑如烴例如甲 尽中，與式R8NCO之異氰酸酯在加熱下反應，而得其中z為 -0C(0)NHR8之式！化合物。該異氰酸酿可例如由式伙⑽ 之疊氮.經熱分解而就地產生者。相.對地，具有3
Z=NHC(0)0R*之式;[化合物可使用其中2為.胺基之式〗化合物 而獲得。 D 依據變異方法C2)，其中Z為氧之式〗化合物可以光氣且隨 -10- — 木纸掁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚} A7 Β7
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k以:R OH之醇轉變成其中z為_〇c(⑺〇rS基之式z化合拍 光氣二=—光氣（cl_c〇〇ccl3)或三光氣（c〇(〇cci3)2)可用 以取代光氣。同樣地，具有z=_nhc(◦輝s之式！化合物可 自Z胺基足式I化合物起始而獲得。光氣可便利地以於作 性無水有機溶劍如怀你丨‘田_^上、 ,令剞如烃例如甲尽中之溶液使用。與光氣之及 應可在室溫下進行。以中間物獲得之si氯立即與R8〇H之§1 反應，較好同時加熱。 依據變異方法d)之反應可藉製_胺之本身已知方法進行 便利地’ Θ反應係在惰性有機溶劑如乙腈或四氫咬喃中 於，宿口 d如B 0 P或一環己基二驢亞胺之存在下進行。 依據.欠兴方法e)足反應係於適宜溶劑如二甲基甲醯胺中 ，較好同時加熱下而進行，並產生其中R3為2-四吐基之式工 化合物。 ' 變異方法f)引致其中枚2為經基之式工化合物。此氧化 反應可例如使用四氧鉞於溶劑如丙酮中進行。 存在於因而所仔〈式j化合物中之取代基可經修飾。例如 醋基可藉醇㈣水溶液處理而息化成致基。再者，N_ 基顺基可氧化成^氧化物。所有該等反應均可依據本 身已知万法進行。式！化合物可藉本身已知方法轉化成鹽類 ，如鹼鹽例如Ν“Κ鹽或驗土金屬鹽如Ca或MgM。 ’ 使用作為起始劑之化人你，A甘·ώ + t ___ • u <化σ物，在其為未知或其製備將於後 又敘述之範圍Θ，可依類似於已知方法或後述之實例 方法製備。其中X為CH之式π化合物可自例如)__石肖基_3 4 二經基苯甲酸醋起始而製備。反應順序包含以氯取代4七 -11 - 本纸張又度適用中國國家標準（CNS ) ( 2丨0>^7公釐
f碕先聞讀背面之注意事¾再填寫本FC 裝 ----訂---- 線--- ! - - · 4/4920 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --- ---—— B7____五、發明説明（9 ) 基’例如以氯化劑如草醯氯於DMF中之處理；與式 HalCH2(CRaRb)nCH2〇Rx化合物之反應’其中Ha丨代表齒素及 Rx代表保硬基如四氫呋喃基又且存在之羥基係呈經保護態； 與ROH足酚或R2SH之硫酚之反應及硝基還原成胺基，接著 產生其中X代表C Η、Y代表氧、z代表經保護羥基、R3代表 酉曰化羧基及R4代表氫之式11化合物。類似之程序用以製備 其中Y為硫之對應式Π化合物。因而所得之化合物中之酯化 羧基可藉本身已知方法轉變成另一個…基。或者，於此反 應順序中使用適宜之經取代起始劑，亦可製備具有R4=低碳 .烷基之對應式11化合物。 /、中X為氮之式HI化合物可由例如先使式r3_c(nh)_ CH/Ni化合物與乙基_MgBr^應且隨後與式c(nh)_cH2Cn 、化合物反應，而.得式RkCHfOCl化合物而製備。開環成2_ 羥基-3-AR2-4-胺基-6_r3_吡啶係在二咩烷中以鹼如醯胺鈉處 理而進行。與RIS〇2Cl化合物反應產生〇，沁二磺醯基衍生物 ，由其中可與1N乙醇性Na0H加熱至6〇°c而使該磺醯氧基選 擇性斷裂。因而所得之化合物可以式 CH2(CRaRb)nCH2〇RX之化合物轉化成所需之式u化合物，其 中Rx代表保護基如四氫吡喃基，又且存在之羥基係呈經保 護態。較好，前述之反應順序奋由其中R3為如烷基或苯基 之取代基之起始物進行，該等取代基在所用之反應條件下 為安定如對環化反應中之醯胺鈉為安定者，或如幾基之不 安足或反應性取代基係以衍生態如酯基存在，且此取代某 隨後視情況予以官能性修飾者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
,1T 線 -12- 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 474920 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（） 式I化合物對内皮素受體八及6 (ΕΤΑ& £ΤΒ)呈現選擇性之 抑制作用，其可使用後文之測試程序加以顯示： 1· ^皮素結合U组體ΕΤΑ受體之柚制作用 使對人類胎盤之人類ΕΤΑ受體編碼之cDna予以繁殖 (M.Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuichi and C. Miyamoto, BBRC，1M，1265-1272)並表現於桿狀病毒昆虫細胞系中》 得自23 I醋酵器之桿狀病毒感染之昆虫細胞在感染6〇小時後 予以離心（3 000 X g , 15分鐘，4°C 再懸浮於Tris緩衝液中 (5 mM，pH 7.4，1 mM MgCl2)並再離心。進一步再懸浮及 離心後’細胞懸浮於8 0 〇 m 1之相同緩衝液中並在_丨2 〇。〇凍 乾。當於此低壓緩衝混合物中之懸浮液解凍時使細胞粉碎 。重複凍乾/解凍循環後v.使懸浮液均質化並離心（25000 X .g ’ 15分鐘’ 4°C)，懸浮液於Tris緩衝液（75 mM，pH 7.4， 25 mM MgCl2，250 mM蔗糖）後，1 ml整數份（蛋白質含量約 3.5 mg/ml)在-85°C 貯存。 供結合分析用’凍乾之膜製劑予以解凍且在2〇°c及25〇〇〇 g離心10分鐘後，再懸浮於分析緩衝液（5〇 mM Tris緩衝液， pH 7.4 ’ 含 25 mM MnCl2，1 mM E’DTA及 0.5%胎牛血清白 蛋白）中。含5 eg蛋白質之1〇〇仁1此膜懸浮液以含5〇 y之 I23I-内皮.素（比活性2200 Ci/mMol)之分析緩衝液（25000 cpm ’終濃度.20 pM)及含改變濃度之測試化合物之1 〇〇 w分析缓 衝液培育。培育在2 0 °C進行2小時或4 °C造行2 4小時。以玻 璃纖維過濾器過濾而分離游離及膜-結合之放射配位基。 II：内皮素結合至人類胎盤膜ΓΕΤΡ受體）之抽剎作m (參見 -13- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） - - - -I I - - ...... . - -. 1! . —^n ,——I I --:. (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 474920. A7 B7 五、發明説明（11 )
Life Sci 44:1429(1989)) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 人類胎盤均質化於5 mM Trie缓衝液中，pH 7.4，含1 mM MgCl2及250 mM蔗糖。均質物在4。〇及3 000 g離心1 5分鐘 ，含血漿膜區分之上澄清在72000 g離心3〇分鐘，且沈澱物 以75 mM Tris緩衝液（pH 7.4，含25 mM MgCl2)洗滌。隨後 ’由各例1 0 g原組織中所得之沈澱物懸浮於1 m丨之75 mM Tris 緩衝液（pH 7_4 ’ 含 25 mM MgCl2& 250 mM蔗糖）中，並 取1毫升整數份於-20°G凍乾。 供結合分析用，凍乾之膜製劑予以解凍且在2〇°C及25000 g離心10分鐘後’再懸浮於分析緩衝液（5 〇 ιγι μ T r i s緩衝液， pH 7.4 ’ 含 25 mM MnCl2 ? ί mM EDTA及 0.5%胎牛血清白 .蛋白）中。含3 5 # g蛋白質之1 〇〇 # 1此膜懸浮液以含50 /z 1之 I2)I-内皮素（比活性2200 Ci/mMol)之分析緩衝液（25000 cpm ’終濃度20 pΜ)及含改變濃度之測試化合物之1 〇〇 # 1分析 緩衝液培育》培育在2 0。(：進行2小時或在4 t進行2 4小時。 以玻璃纖維過滤器過滤而分離游離及膜__結合之放射配位基 〇 .經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 於該等測試程序中測定之式I化合物對eta及etb受體之抑 制活性’以IC50示於表1，即以抑制I25I-内皮素特異結合之 50%所需之濃度〇 M]表示。 .. -14 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） A7 五、發明説明（η B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---—^10 0 -…一 7^ 度之抑制作 自威 士達-求托（Wi§tar-i<r t N ,.、 長之環“ · y〇 0)成鼠之胸主動脈切下5 m m κ %，稭輕微對內矣 之於分離'&Φ、 °入泡而移除内皮。各環浸於37Ό 液中η每’（1〇爪丨克來伯-亨氏茉特(KrebS-Henseleit)溶 ^同時以州〇2及5%(:〇2通氣。測量、環 '=二之預張力。以化合物或載體培育1。分鐘後，添 ’…1里《内皮素-1。在不同濃度拮抗劑存在下’觀察 夕動土内皮素]之劑量_活性曲線之右邊而確認測試化合物 舌〖生此私動又右邊（或"劑量比"，DR)相當於在有及無 结抗料在下，内皮素]之ec50值所得之商數，而Ec5〇值表 不對取大濃度之一半時所需之内皮素濃度。 測量測試化合物活性之對應PA2值係依據下列程式自各個 别剡量-(舌性曲線之"劑量比"D R使用電腦程式計算者。 P A2=log(DR-1 )]〇g(拮抗劑濃度） 在無測試化合物存在下之内皮素EC5〇g 〇.3 nM。 以式I化合物所得之？八2值示於表2 » 15- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 線 五、發明説明（13 貫例化合物 劑量比（切換至右邊） 3 3 _ 36 7.4 8.2 治療W之血二:…年’ W化合物可使用作為 二 官緊縮引發之病症之藥物。此種病症之實 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 明仆!Ζ Γ見，1争別是肺高血壓及场蛛膜下層炎出血。本發 物之進—步表示可作為冠狀動脈病&，心臟功能不 二芬带及〜肌絕血’腎功能不全’腦絕血’腦梗塞，偏頭 諾氏病。本發明之化合物亦-可用於動脈硬化，氣球 身=管擴張再狹，之預防、*炎、胃及十二指腸潰瘍 :溃瘍’格蘭氏陰性菌，休克，絲球體性腎炎腎狡 麻，B光艮氣％，用於透析及用於治療或預防糖尿病併 广症及技與5衣司伯苓（cycl〇sp〇rin)之併發症及其他因内 活性5丨起之病症..。 式I化合物可口服、直腸、非經腸道投藥如，靜脈内、肌 肉内:皮T、椎管内或經皮投藥；或舌下或作為眼科製劑或 作為氣溶膠。口服投藥用之膠囊、錠劑、懸浮液或溶液， 2劑，注射溶劑，眼滴劑，軟膏或噴霧溶液為投藥劑刑 實例。 戶土 <· 靜脈内、肌肉.内或口服投藥為較佳之使用方式。其中化 合物以有效量投藥之劑量視特定活性成份之性質·、病串、 齡及需求及投藥模式而異。通常考慮每天约0 UOO m二公 斤體重之·劑量。含式I化合物之製劑可含惰性或亦為藥二ς 性成份。錠劑或顆粒劑例如可含系列之粘合劑、填充, 載劑或稀釋劑。液體製劑可以例如呈殺菌水可混溶之:-態。膠囊除了活性成份外可含有填充劑或增稠劑。再者夜 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ___ 裝 訂 線 474920 A7 B7 14 五、發明説明（ 味运改良之添加劑及通常使用作為保存、安定化、保溼及 乳化劑及用以改變滲透壓之鹽之物質'緩衝劑及其他：加 劑亦可使用。 :述載體物質及稀釋劑可包括有機或無機物質，如水、 明膠、乳糖、殿粉、硬脂酸鎂、滑石，阿拉伯膠，聚仲& 二醇等*所有用於製造製劑之佐劑均需為無毒性者β 下列實例將更詳細說.明本發明。實例中RT代表室溫， MeOH代表甲.&DMS〇代表二甲基亞砜。 邮 實例1 ' _ ' 乂）2训克3_胺基·4，(2_甲氧苯氧基）〇'[2_(四氫吨喃丄基 乳基）乙氧基]苯甲酸甲酿溶於定（3〇毫升）中，同時在冰冷 邻下以含2·09克4-第三丁.基苯績醯氯之甲笨〇5毫升）溶液逐 滴處理且隨後在RT下攪拌20小時。反應混合物分配於水及 乙酸乙醋之間，且有機相以2Ν Ηα溶液絲及以硫酸鎮乾 燥1除溶劑後，得到樹脂之3_(4_第三丁基苯項聽胺基）斗 (2-曱氧苯氧基）-5-[2-(四氫峨喃_2_基氧基）乙氧基]苯甲酸甲 酯。 _匕）04.6克3-(4-第。丁基苯績醯胺基）_4_(2_甲氧苯氧基 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 )〇-[2-(四氫说喃_2-基氧基）乙氧基]苯甲酸甲酷之甲醇（5〇毫 升）溶液在RT下以4毫升2NHC1水溶液處理，且溶液隨後在 RT檀拌2小時。在旋轉蒸發器上移除溶劑且殘留物分配於乙 酸乙酿及碳酸氫鉀稀溶液之間，有機相以硫酸鎂乾燥，在 &轉蒸發器上㈣溶劑’絲產物以謂利用⑶咖乙酸 乙醋（5/1)作為溶離液而層析。因而得2 57克白色泡隸之3_ -17 - 本紙張尺度巾Sϋ家鮮（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474920 A7 ____B7 五、發明説明（15 ) (4-第三丁基苯磺醒胺基）-5-(2-羥乙氧基）-4-(2-甲氧苯氧基） 苯甲酸甲酯。MS : 528.4(Μ·Η) 起始物之製備： c) 18.87毫升草醯氣在-20。(：下逐滴添加至16.95毫升 DMF中’使混合物在-20°C反應1 〇分鐘。接著，於其中緩慢 滴加含15.63克3，4-二經基-5-确基苯曱酸曱酯之DFM(i〇〇毫 升）落液’反應混合物溫度維持在_丨〇 及_2〇 之間。混合 物回至1：溫且隨在在10CTC (浴溫）油丨谷中再加熱5小時。暗色 反應溶液倒於冰水上，在室溫以乙酸乙酯萃取且有機相以 水洗滌3次，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器上濃縮’得黃色 固體之4-氯-3-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯，其不需純化即用於 下一步驟。 、d) 6_84克4-氯-3-羥基-5-硝基苯曱酸曱酯溶於丙酮（15〇 耄升）中，在11丁下依序以1〇_19克碳酸鉀及1119克2_(2_碘乙 氧基）四氫吱喃處理且混合物回流加熱16小時。接著混合物 倒入水中，以乙酸乙酯萃取，有機相以硫酸鈉乾燥並在旋 轉络發益上濃縮。殘留物於矽膠上以己烷/醚（2/丨）作為溶離 液而快速層析，得淡黃色固體之所-需之4_氣·3_硝基巧_[2_( 四鼠p比喃-2 -基氧基）乙氧基]苯甲酸甲自旨。 e) 4_28克4-氣-3-硝基-5_[2:(四氫吡喃_2_基氧幻乙氧基 ]尽曱酞.甲酯落於丙酮（250毫升）中，在R丁下以5〇克碳酸鉀 及1.93克癒瘡木酚處理且混合物回流加熱2〇小時。倒於冰 水上亚以乙酸乙酯卒取，有機相以5%氫氧化鈉溶液洗3次 ，接著以水洗，以硫酸鈉乾燥且最後在旋轉蒸發器上濃縮 -18- 本纸張尺度適 1]巾賴家辟（CNS ) A4規格(170^297^^7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 474920 A7 B7 五、發明説明（16 ) *~ 。粗產物（6克）在矽膠上以己烷/醚（1/1)快速層析，得淡黃色 和不之所需之4-(2 -甲氣苯氧基）-3 -硝基-5-[2-(四氫ρ比喃_9_ 基氧基）乙氧基]苯曱酸甲酯。 f) 4.3克4-(2-曱氧苯氧基）-3-硝基-5-[2-(四氫吡喃_2_基 氧基）乙氧基]苯曱酸甲酯溶於乙醇（250毫升）中，在R丁下以 0.75克Ra-Ni觸媒處理並氫化3.5小時。濾除觸媒且溶液在旋 轉蒸發器上濃縮，得淡黃色固體之3-胺基-4-(2-甲氧苯氧基 )-5-[2-(四氫吡喃-2-基氧基]苯甲酸.曱酯。 實例2 2.57兄3-(4-第三丁基苯績醯胺）-5-(2-經乙氧基）_4-(2 -甲氧 苯氧基）苯甲§文甲§旨洛於甲醇（50毫升），以19.4毫升1M Na〇HA液處理且隨後在6.5 °C加熱2小時。混合物倒於冰水 上’以稀HC1溶涑酸化（pH 1)且產物以乙酸乙酯萃取。有機 相以硫酸鈉乾燥’濃縮且所得固體於高真空中乾燥，得白 色泡沫狀之3-(4-第三丁基苯磺醯胺）_5_(2_羥乙氧基）_4_(2_ 甲氧苯氧基）苯甲酸。MS : 514.3(M-H) 實例3 77毫克3-(4 -第三丁基苯績醯胺）_5_(2-經乙氧基）_4_(2 -甲氧 不氧基）苯甲酸溶於乙腈（5毫升），於其中依序添和2 8微升… 乙基二異丙胺，73毫克苯并三峻-1-基氧基叁（二甲胺）鋳六 氟磷酸鹽及14微升嗎啉，隨後混合物在rt攪拌2_.5小時。混 合物分配於乙酸乙酯與水之間，有機相以硫酸鋼乾燥，於 旋轉路發器上濃縮且殘餘物在矽膠上以CH7ci9/MeOH (20/1) 作為浴離液而層析，得白色泡床狀之4_第三丁 _n_[3_(2_經 -19 - 本纸張尺度ϋ用巾關家縣（CNS) (21Gx297公趁> -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
474920 A7 B7 五、發明説明（17 ) 乙氧基）-2-(2-曱氧苯.氧基）-5-(嗎啉-4-羰基）苯基]苯磺醯胺 。MS : 583.5(Μ·Η) 實例4 類似於實例3，自3-(4-第三丁基苯磺醯胺）-5-(2-羥乙氧基 )-4-(2-甲氧苯氧基）苯甲酸及六氫吡啶，製得4-第三丁基-N-[3-(2-羥乙氧基）-2-(2-甲氧苯氧基）-5-(六氫吡啶-1-羰基）苯基 ]苯磺醯胺。MS : 581.4(M-H) 實例5 類似於實例3，自3-(4-第三丁基苯磺醢胺）-5-(2-羥乙氧基 )-4-(2-甲氧苯氧基）苯甲酸及2-吡啶-2-基乙胺，製得3-(4-第三丁基苯磺醯胺）-5-(2-羥乙氧基）-4-(2-甲氧苯氧基）-N-(2-吡啶-2-基乙基）苯醢胺。.MS : 618.4 (Μ-Η) 實例6 類似於實例3，自3-(4-第三丁基苯磺醯胺）-5-(2-羥乙氧基 )-4-(2-甲氧苯氧基）苯甲酸及胺乙酸苯甲酸酯，製得[3-(4-第三丁基苯磺醯胺）-5 - (2 -羥乙氧基）-4 - ( 2 -曱氧苯氧基）苯 曱醯胺基]乙酸苯甲酯。MS : 661.4(M-Η ) 實例7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例3，自3-(4-第三丁基苯磺醯胺）-5-(2..-羥乙氧基 )-4-(2-甲氧苯氧基）苯甲酸及苯胺，製得3-(4-第三丁基苯磺 醯胺）-5-(2-羥乙氧基）-4-(2-甲氧苯氧基）-N-苯基苯醯胺。 MS :5 8 9.4 (M-H) 實例8 類似於實例3，自3-(4-第三丁基苯磺醯胺）-5-(2-羥乙氧基 -20- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474920 A7 B7 五、發明説明（18 ) )-4-(2-曱氧苯氧基）苯曱酸及胺基乙腈，製得3-(4-第三丁基 苯磺醯胺）-N-氰曱基-5-(2-羥乙氧基）-4-(2-曱氧苯氧基）苯醯 胺。MS : 552.3(M-H) 實例9 類似於實例3，自3-(4-第三丁基苯磺醯胺）-5-(2-羥乙氧基 )-4-(2-曱氧苯氧基）苯曱酸及2-二甲胺基乙胺，製得3-(4-第 三丁基苯磺醯胺）-N-(2-二甲胺基乙基）-5-(2-羥乙氧基）-4-(2-曱氧苯氧基）苯醯胺。MS : 584·4(Μ-Η) 實例1 0 類似於實例3，自3-(4-第三丁基苯磺醯胺）-5-(2-羥乙氧基 )-4-(2-甲氧苯氧基）苯甲酸及（2-胺乙基）胺基甲酸第三丁酯 ，製得{2-[3-(4-第三丁基苯磺醯胺）-5-(2-羥乙氧基）-4-(2-曱氧苯氧基）苯甲醯胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯。MS : 656.3(M-H) 實例1 1 類似於實例3，自3-(4-第三丁基苯磺醯胺）-5-(2-羥乙氧基 )-4-(2-甲氧苯氧基）苯曱酸及3-吡啶甲基胺，製得3-(4-第三 丁基苯磺醯胺）-5-(2-羥乙氧基）-4-(2'-甲氧苯氧基）-N-吡啶-3-基甲基苯醯胺。MS : 604·4(Μ-Η) 實例1 2 類似於.實例3，自3-(4-第三丁基苯磺醯胺）-5-(2.-羥乙氧基 )-4-(2-甲氧苯氧基）苯曱酸及苯甲胺，製得N-苯曱基-3-(4-第三丁基苯磺醯胺）-5-(2-羥乙氧基）-4-(2-曱氧苯氧基）苯醯 胺。MS ·· 603·3(Μ-Η) -21 - 太紙掁尺虑ΐί用中國國家橾单（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .—裝 474920 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（19) 實例1 3 藉由使[3-(4-第三丁基苯磺醯胺）_5_(2_羥乙氧基）-4-(2_甲 氧苯氧基）苯甲醯胺基]乙酸苯甲酯之鹼性皂化作用，製得 [3-(4-第二丁基苯&S査胺）-5-(2-經乙氧基）_4_ (2 -甲氧苯氧基) 苯甲醯胺基]乙酸。MS : 571.2(M-H) 實例1 4 含75¾克4-第二丁基-N-[3-(2-Jt乙氧基）_2_(2_甲氧苯氧基 )-5-(嗎啉-4-羰基）苯基]苯磺醯胺、4〇毫克2_吡啶羧酸疊氮化 物及7笔兄對-一甲胺左P比咬之甲笨（5毫升）溶液在8 〇 〇c加熱2 小時。在旋轉蒸發器上移除甲苯且殘留物分配於乙酸乙酯 與1N HC丨溶液之間’有機相以较酸鎂乾燥且最後於旋轉發 器上移除落劑’粗產物在矽膠上以ch2ci2/乙酸乙酯 /MeOH(60/60/3)作為溶離液而層析，得吡啶_2_基胺基甲酸 2-[3-(4-第三丁基苯磺醯胺）-2-(2-甲氧苯氧基）-5_(嗎啉_4_羧 基）苯氧基]乙酯。MS : 705.5(M-H) 白色固體，5 5毫克。 實例1 5 類似於實例14 ’自3-(4_第三丁基-苯磺醯胺）_5-(2-羥乙氧 基）-4-(2-甲氧苯氧基）-N-(2-吡啶-2-基乙基）苯醯胺及2-吡啶 羧酸疊氮化物，製得吡啶-2-基胺基甲酸2-[3-(4-第三丁基 苯績醯胺)-2-(2-甲氧苯氧基）-5-(2-吡啶-2-基乙基胺甲醯基）苯 氧基]乙 §旨。MS : 738·4(Μ-Η) 實例1 6 類似於實例14，自4-第三丁基-N-[3-(2-羥乙氧基）-2-(2-曱 -22- 本纸張尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 、v-° d, 線 474920 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 20 五、發明説明（） 氧苯氧基）-5-(六氫吡啶-l_羰基）苯基]苯磺醯胺及2_吡啶羧酸 疊氮化物，製得吡啶-2-基胺基甲酸2-[3-(4-第三丁基苯磺 醯胺）-2-(2-甲氧苯氧基）-5-(六氫吡啶-1-羰基）苯氧]乙酯。MS :701.3(M-H) 實例1 7 類似於實例14 ’自N-苯曱基-3-(4-第三丁基苯磺醯胺）-5-(2-經乙氧基）-4-(2-曱氧_苯氧基）苯g產胺及2-p比咬叛酸叠氮化 物’製得咕咬-2-基胺基曱酸2-[5-琴曱基胺基甲醯基_3-(4-第 三丁基苯磺醢胺）-2-(2-甲氧苯氧基）笨氧基]乙酯。MS : 723.3(M-H) 實例1 8 類似於實例14，自[3-(4-第三丁基笨磺醯胺基羥乙 _氧基）-4-(2-甲氧苯氧基）苯甲醯胺]乙酸笨甲酯及2_吡啶致酸 疊氮化物，製得{ 3-(4-第三丁基苯磺醯胺）-4-(2-甲氧苯氧基 )-5-[(2-(p比淀-2 -基胺甲酿氧基）乙氧基]苯曱睦胺基).乙酸苯曱_ 。MS : 781.4(M-H) 實例1 9 類似於實例Η ’自3-(4_第三丁基·苯績_胺）_5_(2_經乙氧 基）-4-(2-曱乳苯氧基）-Ν-ρ比 >>定-3-基甲基苯醯胺及2-ρ比咬幾酸 ®氣化.物製仔^*^-2 -基胺基甲酸2-{3-(4 -第三丁某笑石生 SS胺）-2-(2 -曱氧苯氧基）-5-[p比咬-3 -基曱基胺甲睦基]苯氧某} 乙酯。MS : 724.4(M-H) 實例2 0 類似於實例14 ’自3-(4-第三丁基苯績酿胺）_5-(2-超乙氧 -23- 木紙掁尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 474920 21 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（ 基）-4-(2-甲氧苯氧基）_N_苯基苯醯胺及2-吡啶羧酸疊氮化物 ’製得吡啶-2-基胺基甲酸2-[3-(4-第三丁基笨磺醯胺）-2-(2- 曱氧苯氧基）-5-苯基胺曱醯基苯氧基]乙酯。MS : 709.3(M-H) ·. 實例2 1 a) 0.417克3-胺基-4-(2-曱氧苯氧基）-5-[2-(四氫吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯甲酸甲酯溶於吡啶（7.5毫升）中，同時在 冰冷卻下以含0.395克5-異丙基吡啶磺醯氯之甲苯（3.5毫升 )溶液逐滴處理且隨後在RT下攪拌2〇小時。反應混合物分配 於水及CHfl2之間，且有機相以〗M HC1溶液洗滌及接著以 1 Μ碳酸氫鉀溶液洗滌，及以硫酸鎂乾燥。移除溶劑後，得 到樹脂之3-(5-異丙基吡啶：2-磺醯胺基）-4-(2-甲氧苯氧基）_5_ [2-(四氫吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯甲酸甲酯（〇6克）。 b) 含〇·6克3-(5-異丙基吡啶-2-磺醯胺基）_4_(2_甲氧笨氧 基）-5-[2-(四氫吡喃_2_基氧基）乙氧基]苯曱酸甲酯之曱醇（ι〇 毫升）溶液在RT下以1毫升2M HC1水溶液處理，且溶液隨後 在RT攪拌1小時。在旋轉蒸發器上移除溶劑且殘留物=配 於乙酸乙§旨及碳酸氫~稀溶液之間’有機相以硫酸錢乾燥 ，f旋轉蒸發器上移除溶劑’且粗產物以矽膠利用cHjciv 乙酸乙酿（5/1)作為溶離液而層析。因而得〇·459克白色^ ，之3:(2:羥乙氧基)-5-(5_異丙基。比啶_2_磺醯胺Μ♦甲氧J 氧基）苯甲酸甲酯。MS : 515.4 (Μ-Η) 實例2 2 0.459克3_(2_經乙氧基)_5_(5-異丙^比咬_2_項_胺^-(2•甲 -24- m氏張尺度ϋ财國 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
474920 A7 B7 五、發明説明（22 ) 氧冬氧基）笨甲酸甲醋溶於乙醇（1〇毫升），以35毫升1Ινί NaOH溶液處理且隨後在80充加熱丨5小時。混合物倒於冰 水上’以稀HC1溶液酸化（pH 1)且產物以乙酸乙g旨萃取。有 機相以硫故鈉乾燥，濃縮且所得固體於高真.空中乾燥，得 白色泡沫狀之3-(2-羥乙氧基）-5_(5_異丙基吡啶_2_磺醯胺）·4_ (2-甲氧苯氧基）苯甲酸（〇 474克）。MS : 51〇4(μ_η) 實例2 3 55宅克3-(2-¾乙氧基）-5-(5 -異丙基ρ比咬-2-績酿胺）-4-(2 -甲氧 苯氧基）私甲紅落於乙腊（5毫升），於其中依序添加19微升N-乙基一異丙胺’ 49毫克苯并二唑-1-基氧基叁（二甲胺）辚六 氟磷酸鹽及10微升嗎啉，隨後混合物在RT攪拌16小時。混 合物分配於乙酸乙酯與水.之間，有機相以硫酸鈉乾燥，於 旋轉蒸發器上濃縮且殘餘物在矽膠上以CH2Cl2/MeOH (20/1) 作為浴離液而層析，得白色泡沫狀之5 -異丙基p比咬_ 2 -績酸 [3-(2-經乙氧基）_2·(2_甲氧苯氧基）_5_(嗎啉_4_羰基）苯基]醯 胺。MS : 570.4(Μ·Η) 實例2 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類似於實例23 ’自3-(2-羥乙氧基）-5-(5-異丙基吡啶-2-磺醯胺 )-4-(2-甲氧苯氧基）苯甲酸及六氫吡啶，製得5_異丙基吡啶_ 2-項酸[3-(2-羥乙氧基）-2-(2-曱氧苯氧基）-5-(六氫吡啶-1-羰 基）苯基 8奉胺。MS : 568.4 (M-H) 實例2 5 類似於實例23，自3-(2-羥乙氧基）-5-(5-異丙基吡啶-2-磺醯胺 )-4-(2-甲氧苯氧基）苯甲酸及〗_甲基六氫吡啡，製得5_異丙 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23 /fv明 説明發 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 基吡啶-2-磺酸[3-(2-羥乙氧基）_2_(2_甲氧苯氧基）-5-(4-甲基 穴氫吼°井-1_羰基）苯基]醯胺。MS : 583·4(Μ-Η) 實例2 6 頭似於實例23 ’自3-(2-羥乙氧基）_5·(5-異丙基吡啶-2-磺醯胺 )4(2 -曱氧笨氧基）苯甲酸及2,二甲基嗎淋，製得5 -異丙 基吡哫-2-磺酸[5_(2,6-二曱基嗎啉_4-羰基）-3-(2-羥乙氧基）-2- (2·甲氧苯氧基）苯基]醯胺。MS : 598.3(M-H) 實例2 7 知似於實例23，自3-(2-羥乙氧基）-5-(5-異丙基吡啶-2-磺醯胺 )'4·(2-甲氧苯氧基）苯甲酸及2_吡啶_2_基乙胺，製得3·(2_羥 乙氧基）-5-(5-異丙基吡啶·2-磺醯胺）-4-(2-甲氧苯氧基）-Ν-(2-ρ比 啶-2-基乙基）苯醯胺。670·5(Μ-Η) 實例2 8 類似於實例23，自3-(2-羥乙氧基）-5-(5-異丙基吡啶-2-磺醯胺 )-4-(2-甲氧笨氧基）苯甲酸及六氫吡啼-丨_羧酸乙酯，製得4_ [J - ( 2 -羥乙氧基）_ 5 - ( 5 -異丙基吡啶-2 -磺醯胺）-4 - (2 -甲氧 表氧基）苯甲醯基]六氫吡_ —丨-羧酸乙酯。MS : 641.3( Μ -Η) 實例2 9 類似於實例23 ’自3-(2-羥乙氧基）-5-(5-異丙基吡啶-2-磺醯胺 )-4-(2-甲.氧苯氧基）苯甲酸及六氫吡喑羧醛，5_異丙基_ 吡啶-2 -磺酸製得[5-(4-曱醯基-六氫吡喏Λ -羰基）-3-(2-羥乙 氧基）-2-(2-曱氧苯氧基）苯基]醯胺。MS : 597.3(M-H) 實例3 0 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裳 474920 A7 _______B7 五、發明説明（24 ) 類似於實例23，自3_(2_羥乙氧基）-5-(5-異丙基吡啶-2-磺醯胺 )-4-(2-甲氧苯氧基）苯甲酸及丙胺，製得3_(2_羥乙氧基）_5_ (5-異丙基吡啶_2-磺醯胺）-4-(2-甲氧苯氧基）-N-丙基苯醯胺 。MS : 542·5(Μ-Η) 貫例3 1 含50¾克5-異丙基吡啶_2_磺酸[3-(2-羥乙氧基）-2-(2 -甲氧 苯氧基）-5-(嗎啉-4-羰基）笨基]醯胺，36毫克2-吡啶羧酸疊 氮化物及5毫克對-二甲胺基吡啶之甲苯（5毫升）溶液在丨3 5艺 (浴溫）加熱2小時。殘留物分配於乙酸乙酯及1 n HC1溶液之 間並以二氯甲烷萃取數次，有機相以硫酸鎂乾燥，最後於 旋轉蒸發器上移除溶劑且粗產物在矽膠上以CH2Cl2/MeOH (20/1)作為溶離液而層析得吡啶_2_基胺基曱酸2_[3_(5_異 —丙基吡啶-2-磺瞌胺）-2-(2-曱氧苯氧基）-5-(嗎啉4-羰基）苯氧 基]乙醋。 白色固體。MS : 690.3(M-H) 實例3 2 類似於實例31，自5-異丙基毗啶-2-磺酸[3-(2-羥乙氧基）-2-(2-甲氧苯氧基）_5_(六氫吡啶_i_羰墓）苯]醯胺及2_吡啶羧酸 疊氮化物’製得吡啶-2-基胺基甲酸2-[3-(5-異丙:基吡啶-2-基績St胺）-2-(2-甲氧苯氧基）-5 = (六氫吡啶-1 -羰基）苯氧基] 乙酯。MS : 688.3(M-H) 實例3 3 : 類似於實例31，自5-異丙基吡啶-2-磺酸[3-(2-羥乙氧基）-2-(2-甲氧苯氧基）_5_(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）苯]醯胺及2-吡 -27- 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公势） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
474920 經濟部中央標準局員工消費合作社印裳 A7 B7 五、發明説明（ 啶羧酸疊氮化物，製得吡啶-2-基胺基曱酸2-[3_(5_異丙基吡 啶-2-基磺醯胺）-2-(2-曱氧苯氧基）-5-(4-甲基六氫吡喑_卜羰 基）笨氧基]乙酯。MS : 703.3(M-H) 實例34 類似於實例31，自5-異丙基吡啶-2-磺酸[5-(2,6-二甲基嗎 啉-4-羰基）-3-(2-羥乙氧基）-2-(2-甲氧苯氧基）苯]醯胺及2·吡 啶羧酸疊氮化物，製得吡啶_2-基胺基甲酸2-[5 — (2,6-二甲基 嗎》林-4-窥基）-3-(5 -異丙基吡啶-2 -基績醯胺）_2-(2 -甲氧苯氧 基）苯氧基]乙酯。MS : 718.3(M-H) 實例3 5 類似於實例31 ’自3-(2-羥乙氧基）-5-(5-異丙基吡啶-2-磺醢 胺M-(2-曱氧苯氧基）-N-(2-p比啶基乙基）苯基醯胺及2-吡 Β定羧酸疊氮化物’製得吡啶-2-基胺基曱酸2-[3-(5-異丙基吡 呢-2-基磺醯胺）-2-(2-甲氧苯氧基）-5-(2-吡啶-2-基胺甲醯基） 笨氧基]乙酯。MS : 725.3(Μ-H) 貫例3 6 類似於實例31，自4-[3-(2-羥乙氧基）-5-(5-異丙基吡啶-2-磺醯胺）-4-(2-甲氧苯氧基）苯甲醯基]矢氫吡〇井-1-羰酸乙酯及2-吡啶羧酸疊氮化物，製得吡啶-2-基胺基曱酸4-{..3-(5-異丙 基吡啶-2-基磺醯胺）-4-(2-甲氧苯氧基）-5-[2-(吡啶-2-基胺曱 醯氧基）.乙氧基]苯曱醯基}六氫吡啼-1 -羧醋乙酯。MS : 761'.3(M-H) '· 實例3 7 類似於實例3 1，自5 -異丙基吡啶-2 -磺酸[5 -(4-甲醯基六氫 -28- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
474920 A7 B7 五、發明説明（ 26 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 心基）-3-(2-經乙氧基)_2_(2_甲㈣氧基）苯]酿胺及2_峨 啶羧酸疊氮化物，製得吡啶_2_基胺基甲酸2_[5_(4_甲醯基 六氫吡忖-1-破基）-3_(5_異丙基吡啶_2-基磺醯胺）_2乂2-甲 氧苯氧基）苯氧基]乙酯。Ms : 7173(m_h) 實例3 8 a) 1训克3-胺基-4-(2-甲氧笨氧基）_5_[2_(四氫吡喃_2_基 氧基）乙氧基]苯甲酸甲g旨溶於吨咬（3〇毫升）中，同時在冰冷 卻下以σ 1 .1克苯并[.1，3 ] 一 α号燒_ 績驢氣之曱苯（1 〇毫升） 落液逐滴處理且隨後在尺丁下攪拌2〇小時。反應混合物倒於 冰/ 3 Μ H C 1上’產物以乙ι乙酯萃取且有機相以疏较錢乾 fe。移除溶劑後，得到樹脂之3_(苯并[13]二喝烷_5_磺醯胺
基）-4-(2-甲氧苯氧基）_5_[.2_(四氫吡喃·2_基氧基）乙氧基]苯 曱酸甲酯。 T b) ^ 1 .5克(苯并Π，3];°号垸-5-績g盘胺基）-4-(2-曱氧苯 氧基）-5-[2-(四氫吡喃_2_基氧基）乙氧基]笨曱酸甲酯之甲醇 (50毫升）溶液在RT下以3毫升5Μ Ηα水溶液處理’且溶液 隨後在RT攪拌2.5小時'在旋轉蒸發器上移除溶劑且殘留物 置於乙酸乙酯中並以2N碳酸氫鈉溶·液洗滌，有機相以硫酸 鎂乾燥，在旋轉蒸發器上移除溶劑’且粗產物（17克）以^ 膠利用CHfl〆乙酸乙酯（8/1)作為溶離液而層析。因而得白 色固體之3-(苯并[ι，3]二呤烷_5·磺醯胺基）_5_(2_羥乙氧基）·^ (2-曱氧笨氧基）苯甲酸曱酯。ms : 516.3( Μ-Η) 實例3 9 1.17克3-(笨并二呤烷_5_磺醯胺）-5_(2_羥乙氧基）_4、（2_甲 -29- 太紙恢尺/f 用中國國釔桎隹（CNS ) A4说格（210X297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 474920 A7 _. . ____ B7 07 "~' 五、發明説明（） 氧苯氧基）苯曱酸甲酯溶於甲醇（20毫升），以9毫升1M Na〇H溶 液處迴且隨後回流加熱3小時。混合物倒於冰水上，以稀 HCh谷液鉍化（PH 1)且產物以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸 鈉乾燥，濃縮且所得固體於高真空中乾燥，得白色泡沫狀 之J-(春并[1，3]二嘮烷-5-磺醯胺）-5-(2-¾乙氧基）-4-(2-甲氧笨 氧基）苯曱酸。MS : 502.3(M-H) 實例4 0 ：>0 t兄3-(苯并[1，3]二咩烷·5-磺_胺）_5_(2_羥乙氧基）_4_ (2-甲氧苯氧基）苯甲酸溶於乙腈（5毫升），於其中依序添加 19微升N-乙基二異丙胺，49毫克苯并三唑_丨-基氧基叁（二 甲胺）鱗六氟磷酸鹽及丨0微升嗎啉，隨後混合物在RT攪拌3 小時。混合物分配於乙酸.乙酯與水之間、，有機相以硫酸鈉 •乾燥’於旋轉蒸.發器上濃縮且殘餘物在矽膠上以 MeOH (20/1)作為落離液而層析，得白色泡床狀之苯并 [1，3]二p亏烷〇-磺酸[3-(2-羥乙氧基）-2_(2-曱氧苯氧基）_5_( 嗎"林-4-談基）苯基]醢胺。MS : 571.2(M-H) 實例4 1 類似於實例4〇，自3_(苯并π，3]_^号烷_5_磺醯胺）_5_(2-羥 乙氧基）-4-(2-甲氧苯氧基）苯甲酸及丨_乙氧羰基六氫吡喑， 製得N4-[3-(苯并[1，3]二嘮烷_5-_磺醯胺基）_5_(2_羥乙氧基）_ 4-(2-甲氧.苯氧基）苯甲臨基]六氫咐〃井_卜幾酸乙.酉旨。: 642.2(M-H) 實例42 類似於實例40，自3-(苯并[1，3]二哼烷·5_磺醯胺）_5_(2_羥 -30- 太紙故尺彦ii用中國固家括盎f CNS > Α4規格（210X 297公势） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部中央標準局員工消費合作社印装 474920 A7 B7 五、發明説明（28 ) 乙氧基）-4-(2-甲氧苯氧基）苯曱酸及異丁胺，製得3_(苯并 Π，3]二呤烷-5-磺醯胺基）-5-(2-羥乙氧基）-N-異丁基-4-(2-甲 氧笨氧基）苯酷胺。MS : 557(M-H) 實例43 '· 類似於實例40，自3-(苯并[^]二咩烷_5_磺醯胺）_5_(2_羥 乙氧基）-4-(2-曱氧苯氧基）苯甲酸及異丙胺，製得3_(苯并 Π，3]二喝烷-5-磺醯胺基）-5-(2-羥乙氧基）-N-異丙基_4-(2-甲 氧表氧基）苯SS胺。MS : 543.2(M_y) 實例44 — 類似於實例40，自3-(苯并二嘮烷_5_磺醯胺）_5_(2_羥 乙氧基）-4-(2-甲氧苯氧基）苯曱酸及乙醇胺，製得％(苯并 [1，3]二呤烷-5-磺醯胺基）-5-(2-羥乙氧基）_N_(2_羥乙基）_4_(2_ 曱氧苯氧基）苯醯.胺。MS : 545_2(M-H)、 實例4 5 含52¾克之3-(苯并[1，3]二呤烷-5-磺醯胺基）_4_(2_曱氧笨 氧基）-5-[2-(四氫吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯甲酸曱酯、料毫 克2-吡啶羧酸疊氮化物及5毫克對_二甲胺基吡啶之甲苯（5毫 升）溶液在110t (浴溫）加熱1.5小時*。殘留物分配於乙酸乙 酯與1N HC1洛液之間，水相以二氯甲烷萃取數衣且有機相 以硫酸鎂乾燥且最後於旋轉蒸發器上移除溶劑，粗產物在 矽膠上以CHsCl〆乙酸乙酯（2 1 〇 /1 )作為溶離液而層析，得 J-(尽并[1，3]二咩烷-5-磺臨胺基）-4-(2-曱氧苯氧基）_5_[2_(吡 0定-2-基胺甲臨氧基）乙氧基]苯曱酸甲醋，為白色固體。ms :636·1(Μ-Η) -31 - 本紙掁尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
i、發明説明（ 29 A7 B7 實例4 6 員似於：例4) ’自尽并[U]二咩烷·5_磺酸[3_(2·羥乙氧基 γ (-甲氧爷氧基）0_(嗎啉_4•羰基）笨基]醯胺及吡啶羧酸 iukh基胺基甲酸2_[3_(笨并[丨^二龍― 醒胺基）-2·(2-甲氧苯氧基）-5-(嗎啦-4-羰基）苯氧基]乙醋 。MS : 691·3(Μ-Η) 實例47 類似^實例45’自4_[3_(苯并[13]二，燒_5_績酷胺·5_ 乙氧基）冰(2-甲氧苯氧基）苯甲醯基]六氯七井小叛酸乙 a:及2-吡处焱§父受氮化物，製得4 _ ( 3 苯并"，”二哼烷巧_ :胺基）-4-(2-甲氧苯氧基）-5_[2十比淀_2_基胺甲醯氧基）乙 乳基]苯甲酸基}六氫峨。井叛酸乙酯。MS · 762·2(μ_η) 實例4 8 〜類^於實例45 ’自3_(苯并π，3]二噚烷·5_磺醯胺）_5-(2-&乙氧基）-Ν-異丁基_4_(2_甲氧苯氧基）苯醯胺及啶羧酸 疊氮化物，製得吡啶_2_基胺基甲酸2_[3(笨并π,3]二哼烷 〇-磺臨胺基）-5-異丁基胺甲醢基_2_(2_曱氧笨氧基）笨氧基]乙 酯。MS : 677.1(M-H) - 實例4 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例45，自3_(苯并[丨，3]二呤烷_5_磺醯胺）_5_(2_ 羥乙氧基)-N-異丙基-4-(2-甲氧苯氧基）苯趋胺及2_吡啶羧酸 疊氮化物，製得吡啶-2-基胺基曱酸2_[3:.(笨并[1，3]二呤烷 -5-¾ SS胺基）-5-異丙基胺曱醯基-2-(2 -甲氧笨氧基）苯氧基]乙 酯。MS : 663.1(M-H) 32- 木紙張尺;f ii用中國國家榇JM CNS ) A4規格（2丨0X297公砮） 474920 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _________ B7 五、發明説一 " ~--- 實例5 0 .)-.14克：>-胺基-4·(2-甲氧尽氧基）_5_[2_(四氫吡喃_2基 氧基）乙氧基]苯甲酸甲酯溶於吡啶（3〇毫升）中，同時在冰冷 卻下以含1.488克4-甲氧基苯磺醯氯之甲苯，（1〇毫 處理且隨後在RT下攪制小時。反應混合二 HC1上，屋物以乙酸乙酯萃取且有機以硫酸鎂乾燥。移除溶 劑後，得到樹脂之3·(4-甲氧基苯磺醯胺基）_4_(2_甲氧苯氧 基）-5-[2-(四氫吡喃-2-基氧基）乙氧辱]苯甲酸甲酯。 b)含2.17克3-(4 -甲氧基笨績胺基）_4_(2_甲氧笑氧基） 5-[2-(四氫吡喃_2_基氧基）乙氧基]苯甲酸甲酯之甲諄毫 升）’谷液在RT下以1 0耄升5.5M HC1水溶液處理，且溶液隨後 在HT攪拌5小時。在旋轉蒸發器上移除溶劑且殘留物置於乙 '酸乙酯中並以2N碳酸氫鉀溶液洗滌，有機相以硫酸鎂乾燥 ’在旋轉蒸發器上移除溶劑’且粗產物以矽膠利用CH,C1V 乙酸乙酯（10/1)作為溶離液而層析。因而得白色固體之3__(ι 羥乙氧基）-5-(4-甲氧苯磺醯胺基）-4-(2-甲氧苯氧基）苯曱酸甲 酯。MS : 502.3(M-H) 實例5 1 0.88克3-(4-甲氧基苯磺醯胺）-4-(2-甲氧苯氧基)_5·[2_(四 氫吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯甲酸甲酯溶於甲醇（1〇毫升），以 7愛升1 Μ N a Ο Η洛液處理且隨後在回流加熱1 · $小.時。混合 物倒於冰水上’以稀HC1溶液酸化（ρΗ 1)且產物以乙酸乙醋 萃取。有機相以硫酸鈉乾燥，濃縮且所得固體於高真空中 乾燥，得白色泡沫狀之3-(2-經乙氧基）-5-(4-甲氧苯續睡胺基）_ -33- 本纸張尺廋適用中国國家榡绛（CNS ) Λ4规格（210X297公砮) --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝 訂 線 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 -----_ B7 五、發明説明（31 ) 4·(2-曱氧苯氧基）苯甲酸（〇·75克）。MS : 488.3(M-H) 實例52 49愛克3-(2-羥乙氧基）-5-(4-曱氧苯磺醯胺基）-4-(2- f氧苯氧 基）笨甲酸溶於乙腈（5毫升），在RT下於真中依序添加1 9微 升·^-乙基二異丙胺，49毫克苯并三唑-1-基氧基叁（二曱胺) 鱗六氟磷酸鹽及10微升嗎啉，隨後混合物在RT攪拌12小時 。：昆合物分配於乙酸乙醋與水之間，有機相以硫酸鈉乾燥 ’於旋轉蒸發器上濃縮且殘餘物在矽膠上以CH2Cl2/MeOH (3〇/1)作為溶離液而廣析，得白色泡沫狀之N-[3-(2-羥乙氧 基）-2-(2-甲氧苯氧基）_5_(嗎啉_4_羰基）苯基]_4_甲氧苯磺醯 胺。MS : 557.3(M-H) 實例53 ' 、含50毫克3-(2-輕乙氧基）-5-(4-甲氧苯磺醯胺基）-4-(2-甲氧苯 氧基）笨甲酸甲酯45毫克2-吡啶羧酸疊氮化物及5毫克對-二 甲胺基吨啶之甲苯（5毫升）溶液在1 1 〇。〇(浴溫）加熱1小時。 歹久田物分配於乙酸乙酿及1N H C1溶液之間，水相以二氣甲 故卒取數次且有機相以硫酸鎂乾燥且最後於旋轉蒸發器上 章夕除〉谷蜊，粗產物在矽膠上以CH2-C12/乙酸乙酯（20/1)作為 洛離液而層析，得3-(4-甲氧苯磺醯胺基）_4_(2_甲氧苯氧基）_ 5-[2-〇比呢-2-基胺基甲醯氧基）乙氧基]苯甲酸甲酯，為白色 固體。MS : 622_2(M-H) 實例5 4 類似於實例53，自N-[3-(2-羥乙氧基）_2-(2-甲氧苯氧基）_ )-(嗎啉-4-羰基）苯基]-4-甲氧基笨磺醯胺及2_吡啶羧酸疊氮 -34 - 本紙張尺度賴 ( CNS ) A4im ( ) -----1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
474920 Α7 Β7 經濟部中央標準局負工消費合作社印掣 3〇 ----------五、發明説明（） 化物’製得吡啶-2-棊胺基甲酸2-[3_(4_甲氧苯磺醯胺基）_2_(2-曱氧苯氧基）-5-(嗎琳_4_羰基）笨氧基]乙醋。MS : 677.3(M-H)實例5 5 ' a) 0.626克3-胺基-4-(2-甲氧苯氧基）_5-[2-(四氫吡喃-2- 基氧基）乙氧基]苯甲酸甲酯溶於吡啶（3〇毫升）中，同時在冰 冷卻下以含0.593克4-甲基硫烷基苯磺醯氯之甲苯（10毫升） 溶液逐滴處理且隨後在RT下攪拌2 〇小時。反應混合物倒於 冰/3M HC1上’產物以乙酸乙酯萃取且有機相以硫酸鎂乾燥 。移除溶劑後’得黃色油之4_(2_甲氧苯氧基）-3-(4-甲基硫 烷基本磺臨胺基）-5-[2-(四氫吡喃_2_基氧基）乙氧基]苯甲酸甲醋。 .. .b)含0.91克4_(2_甲氧苯氧基）-3-(4-甲基硫烷基苯磺醯 胺基）-5-[2-(四氫吡喃-2·基氧基）乙氧基]苯甲酸甲酯之甲醇 (3 0¾升）落液在〇。〇以5毫升5 5M Hc丨水溶液處理且溶液隨 恢在0 C再攪拌卜】、時。在旋轉蒸發器上移除溶劑且殘留物 且於乙鉍乙酯中並以2N碳酸氫鉀溶液洗滌。有機相以硫酸 鎂总燥在旋轉络發器上移除溶劑且粗產物在矽膠上以 2〆乙自X乙ga (7/1)作為溶離液而層析，得白色泡泳狀之 3-(2^乙氧基）+ (2_甲氧苯氧基）_5_(4甲基硫烷基苯磺醯胺 基）+甲酸甲酯。MS : 520·2(Μ-Η)實例5 ό 0·78兄。-(2-嫂乙氧基甲氧笨氧基甲基硫烷基 苯續縫胺基）苯甲酸甲酿溶於甲醇（3〇毫升），以9毫升1Μ -35- (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 •1Τ •!丨 線 • I . I I . 太紙溪尺冷ili用中固固定括進 CNS } A4找抵 f 210X297公烙） 474920 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（33 ) ^ -—- NaOH溶液處理且隨.後回流加熱丨_5小時。混合物倒於冰水 上，以稀HC1落液酸化（pH 1)且產物以乙酸乙酯萃取。有秒 相以硫酸鈉乾燥’濃縮且所得固體於高真空中乾燥，得= 色泡沫狀之3-(2-羥乙氧基）-4-(2-甲氧苯氧基）_5_(4_甲基硫= 基尽％ S盛胺基）笨曱酸（〇_79克）。ms : 504.2(M-H) 實例5 7 75毫克3-(2-羥乙氧基）-4_(2_甲氧苯氧基）_5_(4_曱基硫烷基 苯磺醯胺基）苯曱酸溶於乙腈（15毫考），在尺丁下於其中依二 添加29微升N-乙基二異丙胺，75毫克苯并三唑基氧基叁（ 二曱胺）鍺六氟磷酸鹽及14微升嗎啉，隨後混合物在汉丁搜掉 20小時。混合物分配於乙酸乙酯與水之間，有機相以硫酸 鈉乾燥，於旋轉蒸發器上濃縮且殘、餘物在矽膠上以 - CI^CVMeOH (2Q/1)作為溶離液而層析：得白色泡沫狀之 N-[3-(2-羥乙氧基）_2-(2-甲氧苯氧基）_5_(嗎啉_4_羰基）苯基）_ 4-曱基硫燒基笨績g鱼胺（7 1毫克）。ms : 573.3( Μ - Η ) 實例5 8 類似於實例57，自3-(2-羥乙氧基）-4-(2-曱氧苯氧基）-5-(4-曱基硫坑基苯磺醯胺基）苯曱酸及丨：乙氧羰基六氫吡畊，製 得4-[3-(2-羥乙氧基）-4-(2-甲氧苯氧基）_5_(4_甲棊硫烷基苯 磺醞胺基）苯甲醯基]六氫吡畊_丨_羧酸乙酯。MS : 646.3( ΜΗ) 實例59 · 含63毫克N-[3-(2-羥乙氧基）-2-(2-甲氧苯氧基）-5-(嗎啉-4-故基）尽基]-4-曱基硫燒基苯橫醯胺，48毫克2- p比啶致酸疊 -36- 太紙故尺泞用Φ国固定德隹f CNS ) A4找把f 210X297公势} (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 1Γ 線 474920 經濟部中央樣率局員工消費合作社印製 A7 ------ B7五 '發明説明（34 ) 氮化物及5¾克對-一.甲胺基ρ比淀之曱苯（15毫升）溶液在100 C (浴溫）加熱2小時。殘留物分配於二氯甲烷及1N HC1溶液 之間’水相以二氣甲烷萃取數次且有機相以硫酸鎂乾燥且 最後於旋轉蒸發器上移除溶劑，粗產物在矽膠上以 CH2Cl2/MeOH(30/l)作為溶離液而層析，得吡啶_2·基胺基 甲酸2-[2-(2-曱氧苯氧基）_3_(4_甲基硫烷基苯磺醯胺基）_5_( 嗎啦-4-羰基）苯氧基]乙酯’為白色固體。MS : 693.〖（ΜΗ) 貫例6 0 類似於實例59，自4-[3-(2-羥乙氧基）-4-(2-甲氧笨氧基 5-(4-甲基硫烷基苯磺醯胺基）苯甲醯基]六氫吡p井-丨_羧酸乙 酯及2-吡啶羧酸疊氮化物.，製得4-{4-(2-甲氧苯氧基）-3-(4-甲基硬fe基苯績.酿胺基）-5-[2-(p比咬-2-基胺甲酿氧基）乙氧 基]苯甲醯基}六氫吡°井-1 -羧酸乙酯。MS : 764( Μ - Η) 貫例6 1 a) 1·〇4克3 -胺基- 4- (2 -甲氧苯氧基）_5-[2-(四氫·>比喃_ 2 -基氧基）乙氧基]苯曱酸曱酿溶於p比咬（3〇毫升）中，同時 在冰冷卻下以含〇 . 9 5 3克4 -甲基苯績醯氯之甲苯（1 〇毫升） 溶液逐滴處理且隨後在RT下攪拌2 0小時。反應渴合物倒於 冰/ 3 Μ H C 1上’產物以乙酸乙g旨萃取且有機相以硫酸鎂乾 燥，蒸除溶劑後，得黃色固體之4 - ( 2-甲氧苯.氧基）-3 - [ 2 _ ( 四氫吡喃-2 -基氧基）乙氧基]-5 -(甲苯-4」磺醯胺基）笨甲酸 甲酯。 b) 含1.42克4-(2-甲氧苯氡基）-3-[2-(四氫吡喃-2-基氧基 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公嫠） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 線 474920 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 OC--------- 五、發明説明（） )乙氧基]-5-(甲苯-4·磺醯胺基）笨甲酸甲酯之甲醇（5〇毫升）溶 液在RT下以3毫升5.5M HC丨水溶液處理，且溶液隨後在尺丁 4搜:拌5小時。在旋轉•蒸發器上移除溶劑且殘留物置於乙酸 乙酷及以2N碳酸氫鉀稀溶液洗滌，有機相以硫酸鎂乾燥， 在旋轉蒸移除溶劑’且粗產物以矽膠利用CH2Cl2/[酸乙酯 (9/1)作為溶離液而層析，因而得115克白色泡沫狀之3_(2_經 乙氧基）-4-(2-甲氧笨氧基）_5_(甲苯_4-磺醯胺基）苯甲酸甲酯 。MS : 486·2(Μ-Η) 實例6 2 ' 1.069克3-(2-羥乙氧基）_4_(2_甲氧苯氧基）_5_(甲笨_4_磺醯 胺基）苯甲酸甲酯溶於甲醇（5〇毫升）’以丨丨毫升1 M NaOH溶 液處理且隨後回流加熱20.小時。混合物倒於冰水上，以稀 、HC1溶液（pH 1)酸化’且產物以乙酸乙酯萃取，有機相以硫 酸鈉乾燥，濃縮且所得固體於高真空中乾燥，得白色泡沫 狀之3-(2-羥乙氧基）-4-(2-曱氧苯氧基）-5-(甲苯-4-磺醢胺基） 笨曱酸。MS : 472_5(M-H) 實例6 3 70毫克3-(2-羥乙氧基)_4-(2-曱氧苯氧基）-5-(甲笨-4-磺醯 胺基）苯曱酸;谷於乙腈（5宅升），於室溫下於其中倚序添加2 9 微升N-乙基二異丙胺，75毫克笨并三唑_丨_基氧基叁（二曱胺 )錄六氟磷酸鹽及14微升嗎啉，隨後混合物在rt攪拌1 6小時 。混合物分配於乙酸乙酯與水之間’有機相以硫酸鈉乾燥 ’於旋.轉蒸發器上濃縮且殘餘物在矽膠上以 ChCh/MeOHpO/l)作為溶離液而層析’得白色泡沫狀之 -38- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 -裝. 訂
Jm. 線 /別2〇
五·'發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N-[3-(2-^乙氧基）-2-(2-甲氧笨氧基嗎啉_4_羰基）苯基]· 4- 甲基苯磺醯胺（71毫克）。MS : 541·4(Μ-Η) ?Γ 例 6 4 含57¾克3-(2-羥乙氧基）_4_(2•曱氧苯氧基)·5_(甲苯_4_磺 3ώ胺基）；甲政甲酯' 5 1毫克2-吡啶羧酸疊氮化物及5毫克對 -一甲胺基吡哫之甲苯（5毫升）溶液在丨i〇<=c (浴溫）加熱丨小時 。殘留物分配於乙酸乙酯與1N HCU#液之間，水相以二氯 甲·坑萃取數次且有機相以硫酸鎂乾燥且最後於旋轉蒸發器 上移除落劑，粗產物在矽膠上以CH2 c丨2 /乙酸乙酯（丨2/丨）作 為洛離及而層析，得4-(2-甲氧苯氧基广3_[2_(吡啶_2_基胺甲 蜓氧基）乙氧基]-5-(甲苯_4-磺醯胺基）苯甲酸甲酯，為白色 固體。MS ·· 606.2( M-H)... X例6 5 類似於實例64，自N-[3-(2-羥乙氧基）_2_(2_甲氧苯氧基）_ 5- (嗎啉-4-羰基）苯基]-4-甲基苯磺醯胺及2_吡啶羧酸疊氮化 物，製得吡啶-2-基胺甲酸2_[2_(2_曱氧苯氧基）_5_(嗎啉_4_ 奴基）-3-(甲苯-4-磺醒胺基）苯氧基]乙酯。Ms : 6613(M_H) 實例6 6 : a)丨.13克3-胺基-4-(2-氣-5 -甲氧苯氧基）_5._ [2-(四氫 吡喃-2 -基氧基）乙氧基]笨曱酸曱酯溶於曱苯/吡啶（2 〇毫升 / 3 0耄升）.之混合物’同時在冰冷卻下以含1 · 〇 $克4 _第三丁 基尽磺蹈氯之甲苯（3 0毫升）溶液逐滴處理·.且隨後在R τ攪拌 2 4小時。反應：昆合物倒於冰/ 3 μ H C 1上，產物以乙酸乙酯 卒取且有機相以硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，得黃色固體之 -39- 本纸掁尺度適用中國國家椟单（CNS ) Α4規格（210X 297公砮） ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 線 474920 37 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ 3 - (4 -第三丁基苯磺醯胺基）-4 · ( 2 -氣_ 5 _甲氧笨氧基）· 5 _ 丨2 ·(四氫吡喃-2 -基氧基）乙氧基]苯甲酸甲酿。 b) 含1.62克3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）·4_(2-氯·5_甲氧 Α氧基）-5-[2-(四氫吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯甲酸甲酯之甲 醇（30毫升）溶液在RT下以3.5毫升5_5m HC1水溶液處理， 且落液隨後在RT攪拌3 . 5小時。在旋轉蒸發器上移除溶劑 且殘留物置於乙酸乙g旨中及&2N碳酸氫鉀溶液洗滌，有機 相以硫酸鎂乾燥，在旋轉蒸發器上多除溶劑，且粗產物以 矽膠利用ChCl2/乙酸乙酯（9/1)作為溶離液而層析。因而得 3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-4-(2-氯-5_甲氧苯氧基）_5_(2-羥 乙氧基）苯曱酸甲酯。MS : 562.3(：Μ_：Η；) 起始物之製備： c) 3.)9克4_氯-3-硝基-5-[2-(四氫吡喃_2_基氧基）乙氧基 ]苯甲酸曱酯溶於丙酮（200毫升）中，在尺丁下以414克碳酸^甲 、1.9兄2-氯·〇-甲氧基酚處理且混合物隨後回流2〇小時。混 合物倒於冰水上並以乙酸乙酯萃取。有機相以5%氫氧化鈉 溶液洗滌3次，接著以水洗，以硫酸鈉乾燥’且最後在旋轉 蒸發器上濃縮。粗產物（5.5克）在矽-膠上以己烷/醚（1/1)作: /谷離液而快速層析，得淡黃色粉末之4_(2_氣甲氧笨氧其 )-3-硝基四氫吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯甲酸甲酯^ 克）。. \ 克4-(2-氣-5_甲氧苯氧基）_3·硝基：[2_(四氫p比喃· 2-基氧基）乙氧基]苯甲酸甲酯溶於甲醇（15〇毫升在室溫 下以0.5克Ra-Ni觸媒處理並氫灯5小時。濾除觸媒且溶： -40- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁}
474920 A7 B7 五、發明説明 38 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 在旋轉蒸發器上濃縮，得淡黃色固體之3胺基_4(2氣·5甲 氧苯氧基）-5-[2.(四氫,比喃_2_基氧基）乙氧基]苯甲酸甲酿。 實例6 7 1.13克3-(4-第三丁基苯磺醯胺）—4(2氣·5·甲氧苯氧基）丄 (2·羥乙氧基）苯甲酸甲酯溶於甲醇（3 〇毫升），以6毫升^ μ NaOH洛液處理且隨後在回流加熱6小時。混合物倒於冰水 上，以稀HC1溶液酸化（pH丨）且產物以乙酸乙酯萃取。有機 相以硫酸鈉乾燥，濃縮且所得固體於高真空中乾燥，得白 結晶固禮之3-(4-第三丁基苯磺醯胺）_4_(2_氣_5_甲氧苯氧基 )-5-(2 -輕乙氧基）笨甲酸。MS : 548.3(M-H) 實例6 8 55毫克3-(4-第三丁基苯磺醯胺）_4_(2_氯_5-甲氧苯氧基）_ 5-(2-羥乙氧基）苯甲酸溶於乙腈（5毫升）',於其中依序添加 19微升N-乙基二異丙胺，49毫克苯幷三吐-卜基氧基畚（二 曱胺）铸六氟磷酸鹽及1 〇微升嗎啉，隨後混合物在RT攪拌2 小時。混合物分配於乙酸乙酯與水之間，有機相以硫酸納 乾燥，於旋轉蒸發器上濃縮且殘餘物在矽膠上以 CH2Cl2/MeOH (20/1)作為溶離液而層析，得白色泡沫狀之4-第三丁基-N-[2-(2-氣-5-甲氧苯氧基）—3_(2_羥乙氧基）-5-(嗎 °林-4 -凝.基）苯基]苯績醯胺（63毫克）。MS : 617·3(Μ-Η) 實例6 9 . 類似於實例68，自3-(4-第三丁基笨磺趋胺）-4-(2-氯-5-甲 氧苯氧基）-5-(2-羥乙氧基）苯甲酸及笨胺，製得3-(4-第三丁 基苯磺醯胺基）-4-(2-氣-5+-曱氧苯氧基-5-(2-羥乙氧基）-N—苯 -41 - 水紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 線 474920 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 基苯醯胺。MS : 623.3(Μ-Η) 實例7 0 含28毫克3-(4_第三了基苯績臨胺基）冰(2•氯_5_甲氧苯氧 基超乙氧基）苯甲酸甲酉旨、22毫克2-,比錢酸曼氮化物 及2¾克對-二甲胺基吡啶之甲苯（5毫升）溶液在11〇。〇(浴溫） 加,4 1.)小時。殘留物分配於乙酸乙g旨與in⑽溶液之間， 水相=二氯甲烷萃取數次且有機相以硫酸鎂乾燥且最後於 旋轉蒸發器上移除溶劑，粗產物在梦膠上以叫^/乙酸乙 酯（10/1)作為溶離液而層析，得3_(4_第三丁基苯磺醢胺基）_ 4-(2-氯〇-甲氧笨氧基）_5_[2_(吡啶_2_基胺甲醯氧基）乙氧基] 苯甲酸甲酯，為白色固體。Ms : 682 3(m_h) 實例7 I , -類似於實例70,自4-第三丁基-N_[2_(2_氣_5_甲氧苯氧基）_ 3-(2-¾乙氧基）·5-(嗎啉_4-羰基）苯基]苯磺醯胺及2_吡啶羧 酸疊氮化物’製得吡啶_2_基胺甲酸2_[3_(4_第三丁基苯磺醯 胺基）-2-(2-氣-5-甲氧苯氧基）_5_(嗎啉-4_羰基）苯基]乙酯。 MS : 737·2(Μ-Η) 實例7 2 - a) 1 ·12克3-胺基-4-(2-氣-5-甲氧苯氧基）-5-[2-:(四氫吡喃 -2-基氧基）乙氧基]苯甲酸甲酯溶於曱苯/p比啶（2〇毫升/3〇毫 升）中’同時在冰冷卻下以含1.05克5-異丙基吡啶.-2-磺醯氯 之曱苯（3 0毫升）溶液逐滴處理且隨後在Rt下攪拌24小時。 反應混合物倒於冰/3 M HC1中，產物以乙酸乙酯萃取且有機 相以硫酸鎂乾燥，移除溶劑後，得黃色固體之所需之4_(2_ 42 各紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公嫠） (請先閃讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 線 474920 A7 B7 五、發明説明（ 40 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氯-5-甲氧苯氧基）-3-(5-異丙基,比咬_2_項臨胺基）_5_[2_(四氫 吡喃-2-基氧基）苯甲酸甲酯。 b)含2.〇克4·(2-氣ο—甲氧苯氧基）-3-(5-異丙基吡啶_2_ 磺醯胺基）-5-[2-(四氫吡喃-2-基氧基）苯甲酸甲酯之曱醇（ι〇 毫升）溶液在RT下以5毫升5_5M HC1水溶液處理且溶液隨 後在RT再攪拌1小時，在旋轉蒸發器上移除溶劑且殘留物 置於乙酸乙酯中並以2N碳酸氫钾溶液洗滌。有機相以硫酸 叙乾燥’在旋轉络發器上蒸除溶和且粗產物在碎膠上以 CH7_C12/乙酸乙酯（10/1)作為溶離液而層析，得4_(2\氣-5 甲氧苯氧基）-3-(2-羥乙氧基）-5-(5-異丙基吡啶_2_磺醯22) 苯甲酸甲酯。MS : 549·2(Μ-Η) ‘ 實例7 3 0.905克4-(2-氯-5-甲氧苯氧基）_3 — (2_羥乙氧基）_5_(5_異丙 基p比咬-2 -續酿胺基）苯甲酸甲醋溶於甲醇（1 〇毫升），以& 7 $ 毫升1M NaOH溶液處理且隨後在回流加熱丨小時。混合物倒 於冰水上’以稀HC1落液酸化（pH 1)且產物以乙酸乙酯萃取 。有機相以水洗滌一次且以硫酸鈉乾燥，濃縮且所得固體 於高真空中乾燥，得白色結晶固體乏4-(2-氯-5-曱氧苯氧基 )-:>-(2-控乙乳基）-5-(5-兴丙基I»比咬-2-績自皇胺基）苯甲酸，1〇5 克。MS : 535_3(M-H) 實例74 . • . 54毫克4-(2-氯-5-甲氧苯氧基）-3-(2-羥乙·氧基）-5-(5-異丙基 吡啶-2-磺醯胺基）苯甲酸溶於乙腈（5毫升），於rt下於其中 依序添加19微升N-乙基二異丙胺’ 49毫克苯并三峻_ι_基氧 -43- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公疫） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 線 474920 A7 B7 五、發明説明（41 .鱗酸鹽及1〇微升嗎t，隨後混合物在 心拌2小時”昆合物分配於乙酸乙醋與水之間，有機相以 痛乾燥，於旋轉蒸發器上濃縮且殘餘物在繼以 CH2Cl2/Me〇H⑽）作為溶離液而層析得白色泡床狀之5_ 兴丙基❹-2-績酸[2_(2_氯_5_甲氧笨氧基）_叩-經乙氧幻_ 嗎°林_4_碳基）苯基]酿胺（6〇毫克）。MS : 604 2(M-H) 實例75 含55毫克4-(2.氯：甲氧苯氧基）:3(2_獲乙氧基）-5_(5_里 丙基⑭-2_項醯胺基）苯甲酸曱醋、44毫克2_说料酸疊氮 化物及4毫克對-二甲胺基峨咬之甲笨（5毫升）溶液在11〇以 浴溫）加熱i小時。殘留物分配於乙酸乙酷與ΐΝΗα溶液之 間，水相以二氣甲垸萃取.數次且有機相以硫酸鎮乾燥且最 '傻於旋轉蒸發器上移除溶劑，粗產物在矽膠上以ch，c“/乙 酸^酯（10/1)作為溶離液而層析，得白色固體之4_(2_氣_5· 甲氧苯氧基）-3-(5-異丙基⑽_2_績胺基）_5_[2_(m_基 胺甲醯氧基）乙氧基]苯甲酸甲酯。Ms: 669 2(m-h) 一 實例7 6 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 ，頜似於貝例75，自5-異丙基吡啶_2_磺酸[2_(2_氯_5-曱氧笨 氧基）j-(2-羥乙氧基）_5-(嗎啉_4_羰基）苯基]醯胺及2_吡啶羧 酸疊氮化物’製得吡啶_2_基胺基甲酸2_[2_(2_氣_5_甲氧苯 氧基）-3-(5-異丙基吡啶_2_磺醯胺基）〇-_(嗎哒_4_羰基）笨氧基 ]乙酯。MS : 605(M-C6H4N2O) 實例7 7 a) 135宅克3-胺基-4-(2-氯-5-甲氧苯氧基）·5_[2_(四氫吡 -44 - 本纸張尺度Α4規格（训咖公楚） 474920 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _—_____B7^ 五、發明説明（42 ) 喃-2-基氧基）乙氧基]苯甲酸甲酸溶於咐啶（3毫升）中，同時 在冰冷卻下以含1U毫克4_甲氧基苯磺醯氯之甲苯（1毫升）溶 液逐滴處理且隨後在RT下攪拌20小時。反應混合物置於冰 /3M HC1上且產物以乙酸乙酯萃取且有機相以水洗滌及以疏 I鎂乾燥。移除落㈣後’得到泡末狀之4 _(2 _氯_ $ -甲氧苯氧 基）-j-(4-甲氧苯磺醒胺基）_5_[2_(四氫吡喃_2_基氧基）乙氧基 ]苯甲酸甲酯。 b)含88毫克4-(2-氣-5-甲氧苯氧基）_3_(4_曱氧苯磺醯胺 基）〇-[2-(四氫吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯甲酸曱酯之曱醇（5 耄升）溶液在RT下以1毫升5.5M HC1水溶液處理，且溶液 隨fe在R T攪拌1 · 5小時。在^旋轉蒸發器上移除溶劑且殘留 物置於乙酸乙酯中及以2 N碳酸氫鉀溶液洗滌，有機相以硫 、鲅叙乾燥，在旋轉络發器上移除溶劑，且粗產物以矽膠利 用CH^l2/乙酸乙g旨（丨0/1)作為溶離液而層析。因而得肛 (2-氯-5-甲氧苯氧基）-3-(2-羥乙氧基）_5_(4_甲氧苯磺醯胺基）笨 曱酸甲酯。MS : 536_2(Μ·Η) 實例7 8 類似於實例73，藉由以1Μ Na〇-H使4-(2-氯-5-甲氧苯氧 基）-3-(2-羥乙氧基）-5-(4-甲氧苯磺醯胺基）苯甲酸甲酯進行鹼 ^生老化，製得4-(2-氯-5-曱氧苯氧基）_3_(2_羥乙氧基）_5_(4_甲 氧苯績酿胺基）苯甲酸。MS : 541.3(M + NH4) 實例7 9 類似於實例74 ’使4-(2-氯-5_曱氧苯氧基）_3_(2_羥乙氧基）· 5-(4-甲氧苯磺醯胺基）苯甲酸與苯胺縮合，製得4_(2_氯-^甲 -45- 太紙诙尺泠试用Φ固固玄檍在（CN‘S ) A4找.格（210X297公錄·
--—-_J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 線 474920 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 發明説明（ 氧笨氧基）-3-(2-經乙氧基）_5♦甲氧笨項酿胺基）喜苯基笑釀 胺。MS : 597·2(Μ-Η) 實例8 0 類似於實例77,藉使3_胺基邻·氯_5_甲氧苯氧基）_ 四氫口比喃-2-基氧基）乙氧基]苯甲酸甲酿與苯并⑹]二科 4醒氣縮合，得3_(苯并n，3]H5_料胺基）邻'氣· )-曱氧苯氧基）_5♦(四+氫峨喃_2_基氧基）乙氧基]苯甲酸甲 醋，並將其以5.5MHC1處理，製得^苯并π,3]二❼完巧‘ 醒胺基Μ♦氣_5_曱氧苯氧基）_5_(2_超乙氧基）苯曱酸甲醋 。MS : 550·3(Μ_Η) 實例8 1 類似於實例73，以1ΜΝ福使Η苯并 ，胺基）-4-(2-氣_5:甲氧苯氧基）_5_(2，乙氧基）苯甲酸甲醋進 行驗性惠化，得3_(苯并[⑶二巧燒·％續酿胺基）_4_(2_氣乂 甲氧苯氧基）-5-(2-羥乙氧基）苯甲酸。Ms : 536 2(m_h 實例8 2 ”類似^實例74 ,使3_(苯并[丨，3]二呤烷-5-磺醯胺基）·4_(2_ 虱-5-甲氧苯氧基）_5_(2_羥乙氧基）笨甲酸與苯胺縮合，製得 (尽并[1，3]二吟烷_5_磺醯胺基）_4_(2_氯_5_甲氧革氧基）巧 (2-¾乙氧基)·ν_苯基苯酿胺。jyjS : 611·1(Μ-Η) 實例8 3 . 頦似於實例77，使3_胺基-4_(2-氯_5•甲氧苯氧基弘[2_(四 氫吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯甲酸甲酯與4_(三氟甲基）笨磺醯 氣縮合，製得4-(2-氯-5-甲氧苯氧基）-3-[2-(四氫吡喃_2_某 -46- 卜錄尺度ιέ财關家轉（CNS) M規格（2丨QX297公瘦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
474920 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（44 ) ' ~ 氧基）乙氧基]-5-(4-三氟甲基苯磺醯胺基）苯甲酸甲酯。由其 以5.5MHC1處理，製得4-(2-氯-5-甲氧笨氧基）·3_(2_羥乙氧 基）-5-(4-三氟甲基苯磺醯胺基）苯甲酸甲酯。Ms : _ H) …· 實例8 4 類似於實例73 ’以1M NaOH使4-(2-氣-5_甲氧笨氧某）—3_ (2-羥乙氧基）-5-(4-三氟甲基苯磺醯胺基）苯甲酸甲酯進行鹼 性息化，得所需之4-(2-氯-5-甲氧苯氧基）-3-(2-羥乙氧基）_ 5-(4-二氣甲基苯績酿胺基）苯甲酸。ms : 560·2(Μ-Η) 實例8 5 類似於實例74，使4-(2-氯-5-甲氧苯氧基）-3-(2-羥乙氧基 )-5-(4-三氟甲基苯磺醯胺基）笨甲酸與笨胺縮合，製得心 鼠-5-甲氣年氧基）-3-(2 -經乙氧基）-N苯基- 5- (4-三氟甲基笑 磺醯胺基）苯醯胺。MS : 635_1(M-H) 實例8 6 a) 0.35克3-胺基-4-(3-甲氧苯氧基）-5-[2-(四氫吡喃_2_基 氧基）乙氧基]尽甲酸甲醋落於p比峻（1 〇毫升）中，同時在冰冷 卻下以含0.312克4-第三丁基苯磺醯氣之甲笨（3毫升）溶液逐 滴處理且隨後在RT下擾拌24小時。反應混合物倒於冰μ HC1上，產物以乙酸乙酯萃取，且有機相以2Μ KHC03溶液 洗條及以:石瓦酸鎂乾燥。移除溶劑後，得到固體之.3_([第三 丁基苯磺醯胺基）-4-(3 -甲氧苯氧基）-5-[2-(·四氫吡喃_2 —基氧 基）乙氧基]苯甲酸甲酯。 b) 含0.566克3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）—4-(3-曱氧苯氧 -47- 太紙佐尺疔ii闳中固固宸括垄f CNS ) A4规格ί 210X297公努）
f靖先閑請背面之a意事項再填两本FC -裝 訂 T, 474920
基）-5-[2-(四氫吡喃_2_基氧基）乙氧基]苯甲酸τ酯之甲醇（7 毫升）溶液在RT下以5毫升5.5MHC1水溶液處理，且溶液隨 後在RT攪拌1小時。在旋轉蒸發器上移除溶劑且殘留物置 於乙酸乙g旨中及以2Ν碳酸⑽溶液洗滕·，有機相以硬酸鎮 •λ燥在旋轉路發器上移除溶劑，且粗產物以發膠利用 CH2C12/丙酮（50/1)作為溶離液而層析。因而得〇113克之3_ (4-第三丁基苯磺醯胺基）_5·(2_羥乙氧基）_4·(3_ f氧苯氧基） 苯甲酸甲酯。MS : 528·3(Μ-Η). 起始物之製備： · c) 3·57克4_氯-3-硝基-5-[2-(四氫吡喃_2·基氧基）乙氧基 ]苯甲鉍甲酯溶於丙酮（1〇〇毫升），在尺丁下以4_丨5克碳酸鉀、 2.82*升3-甲氧酚處理，且隨後混合物回流加熱2〇小時，混 合物倒於冰水上並以乙酸乙酯萃取。有機相以5%氫氧化鈉 溶液洗滌3次接著以水洗，以硫酸鈉乾燥且最後在旋轉蒸發 咨上/辰知，粗產物^乃克丨在矽膠上以己烷/醚“/丨丨作溶離液 而快速層析，製得淡黃色粉末之3_硝基_4_(3_甲氧苯氧基 5-(2-(四氫吡喃_2_基氧基）乙氧基]苯甲酸甲酯。 d) 3.5克3-硝基_4_(3•曱氧苯氧墓）_5_[2_(四氫吡喃_2•基 氧基）乙氧基]苯甲酸甲酯溶於曱醇（100毫升）中，.在RT下以 O.d克Ra-Ni觸媒處理並氫化丨小-時。濾除觸媒且溶液在旋轉 热發器上濃縮’得淡黃色固體之3_胺基_4_(3_曱氧苯氧基 5-[2-(四氫吡喃-2-基氧基]苯曱酸曱酯。·. 實例8 7 類似於實例73，以1M NaOH使3-(4-第三丁基苯磺醯胺基 -48 本紙張尺度適用中國國*標举（（：1^)六4規格（21()><297公趁） 請 先 閏 讀 背 ϊ} 意 事 項翁 再, 填 寫 本 頁 裝
1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474920 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（ )-5-(2-羥乙氧基）_4·(3_ f氧苯氧基）苯甲酸甲酯進行鹼性息 化，製得3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）_5_(2_羥乙氧基）·4·(3_ 甲氧苯氧基）苯甲酸。MS : 5 14.2( Μ-Η) 實例8 8 ; 頜似於貝例74 ,使3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）_5_(2·羥乙 乳基）-4-(3-甲氧苯氧基）苯甲酸與嗎啉縮合，製得4_第三丁 基-N-[3-(2-羥乙氧基）_2_(3_甲氧苯氧基）_5_(嗎啉羰基）苯 基]苯續酿胺。MS : 583.3(M-H) 實例8 9 類似於實例74，使3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）_5_(2_羥乙 氧基）-4-(3-甲氧苯氧基）苯甲酸與苯胺縮合，製得3_(4_第三 丁基苯磺醯胺基）-5_(2-羥乙氧基）_4_(3_甲氧苯氧基）_N_苯基笨 醯胺。MS : 589·3(Μ-Η) ' 實例9 0 類似於實例74，使3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）_5_(2_羥乙 氧基）-4-(3-甲氧苯氧基）苯曱酸與2_胺基聯苯縮合，製得n_ 聯苯-2-基-3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）_5_(2_羥乙氧基）_4_(3_ 甲氧苯氧基）苯醯胺。MS : 665.1(Η) 實例9 1 類似於實例74，使3-(4-第三τ基苯磺醯胺基）_5_(2_羥乙 氧基）-4-(.3-甲氧苯氧基）苯甲酸與甲氧基苯胺縮舍，製得3 _ (4-第二丁基苯績胺基）-5_(2-經乙氧基）：4-(3 -甲氧苯氧基 )-N-(3-甲氧苯氧基）苯酿胺。MS : 619·2(Μ-Η) 實例9 2 -49 - -------Φ-—裝------訂----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公楚） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（47 ) β頰似於實例74，使3_(4_第三丁基笨磺醯胺基）_5_(2_羥乙 虱基）-4-(3-甲氧苯氧基）苯甲酸與^白胺酸甲酯縮合，製得 -P-(4-第二丁基苯磺醯胺基）_5_(2_羥乙氧基）_心（3_甲氧苯 氧基）尽曱醯胺基]_4·甲基戊酸曱酯。Ms : 64ι·3(μ_η) 實例9 3 故類似於實例74，使3_(4_第三丁基苯磺醯胺基）_5_(2_羥乙 =基）-4-(3-曱氧苯氧基）苯甲酸與3,4_甲二氧基苯胺縮合， 氣得N-笨并[ι，3]二。亏烷_5_基_3_(4_事三丁基苯磺醯胺基）巧· (2-½乙氧基）-4-(3-甲氧苯氧基）苯醯胺。MS : 633 1(M_ H) 實例9 4 克2-[3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）_5·(2_羥乙氧基）_4_ (3-曱氧苯氧基）苯甲醯胺.]_4_甲基_戊酮甲酯]溶於甲醇。毫 '升）’以0.23毫升1Μ NaOH溶液處理且隨後在6(^C加熱3 5小 時。混合物倒於冰/水上，以稀HC1溶液調至pH丨且產物以 乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，於旋轉蒸發器上蒗 除溶劑且所得固體於高真空中乾燥’得白色固體之2_[3_(4_ 第二丁基苯磺醯胺基）_5_(2_羥乙氧基）_4_(3_甲氧苯氧基）苯 甲臨胺基]-4 -甲基戊酸。.MS : 629.3( M + Η ) 實例9 5 類似於實例75，使3-(4-第三丁基苯磺酷胺基）_5_(2_羥乙 氧基）-4 -.(.3 -甲氧苯氧基）萃_曱酸及2 _ ρ比咬致酸疊氮化物，製 得3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）_4_(3-曱氧笨.氧基）_5_[2_(吡啶_ 2-基胺曱醯氧基）乙氧基]苯甲酸甲酯。ms : 648.i(M-H) 實例9 6 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
4/4V2U A7 B7 經濟部央標準局&貝工消費合作社印製 五、發明説明（48 上，於實例75，自4_第三丁基_N_[3_(2，乙氧基)_2-(3_甲 ^尽氧基)-：>-(嗎啉_4_羰基)苯基]苯磺醯胺及2_吡々羧酸疊 氮化物’製得吹淀_2_基胺基甲酸2_[3_(心第三丁基苯績酷胺 基）-2-(3-甲氧苯氧基）_5_(嗎啉·4_羰基）苯氧基]乙酯。ms : 705.2(M + H) 實例9 7 —颌似於w例乃，使3_(4_第三丁基苯磺.醯胺基卜羥乙 氧基）-4-(〇-甲氧笨氧基）卞_(3_甲氧苹基）笨醯胺及2_毗啶羧 酸疊氮化物，製得吡啶_2_基胺基甲酸2_[3_(4_第三丁基苯 只匕胺基）-2-(j_甲氧尽氧基）_5_(3_甲氧苯基胺甲醯基）苯氧基] 乙酯。MS : 739.2(M-H) 實例9 8 ... 、韌似於實例75，使3·(4_第三丁基苯磺醯胺基）_5_ρ·羥乙 氧基）4 (3 -甲氧苯氧基）_ν-苯基苯酿胺及2_ ρ比咬幾酸疊氮化 物’製得所需之封·2·基胺甲酸2_[3_(4.第三τ基苯續_胺基 )-2-(3-甲氧苯氧基）_5_苯基胺甲醯基苯氧基]乙酯。
Ms : 7 1 1 · 3 (M + H)。 實例9 9 : 類似於實例86，使3·胺基-4-(3-甲氧苯氧基）-5-[·2-(四氫吡 喃-2-基氧基）乙氧基]苯甲酸甲醋與4_甲氧苯磺醯氣，製得夂 (4-甲氧苯磺醯胺基）_4_(3_甲氧苯氧基）_5_[2_(四氣吡喃-基 氧基）乙氧基]苯甲酸甲酯，且以55M HC丨處理而自其獲得夂 (2·羥乙氧基）-5-(4·甲氧苯磺醯胺基）-4-(3 -甲氧苯氧基）笨曱 酸甲酯。MS : 502.2(M-H) -51 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝------訂----- 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 474920 A7 ________B7 "~^1Q ~ ---- 五 '發明説明（） 一- 實例100 類似於實例73，以IMNaOH使3-(2_羥乙氧基）·5_(4_甲氧 苯磺醯胺基）-4-(3-甲氧苯氧基）苯曱酸甲酯進行鹼性皂化， 製得3-(2-羥乙氧基）-5-(4-甲氧苯磺醯胺·基）_4_(3_甲氧苯氧 基）苯甲酸。MS : 488·2(Μ-Η) 實例1 0 1 類似於實例74，使3-(2_羥乙氧基）_5_(4_甲氧苯磺醯胺基）_ 4- (3-甲氧苯氧基）苯甲酸與苯胺縮合，製得3_(2_羥乙氧基）_ d-(4-曱氧苯磺醯胺基）·4-(3-甲氧苯氧基）·Ν_苯基苯醢胺。 MS ： 563.2(M-H) 實例1 0 2 類似於實例75，自3-(2-羥乙氧基）_5_(4、_甲氧苯磺醯胺基）_ _ 4-〇-甲氧苯氧基.）-N-苯基苯醯胺及2- p比咬叛酸疊氮化物， 製得吡啶-2-基胺基曱酸2-[3-(4-甲氧苯磺醯胺基）-2-(3-甲氧 尽氧基）-5-苯基胺甲醯基苯氧基]乙酯。ms : 683.1( M-H) 實例1 0 3 類似於貫例8 6 ’使3 -胺基-4 - (3 -甲氧苯氧基）-5 - [ 2 -(四氫tr比 喃_2_基氧基）乙氧基]苯曱酸甲酯與甲基硫烷基苯磺醯氯 縮合’製得4-(3-甲氧苯氧基）-3-(4-甲基硫烷基苯磺醯胺基）_ 5- [2-(四氫吡喃-2-基氧基）乙氧·-基]苯甲酸甲酯，並以5·5Μ HC1處理.而自其製得3_(2_羥乙氧基）_4-(3-曱氧苯氧基）_5_(4_ 甲基硫烷基苯磺醯胺基）苯甲酸甲酯。MS ··: 5 18.2( Μ - Η ) 實例1 0 4 類以於實例7 3，以1 Μ N a Ο Η使3 - (2-羥乙氧基）-4 - (3 -甲 -52 - 太紙沒尺冷ιϋ用中囿國定德隹f CNS〗A4奴你f 210X297公婊） -·— 装 ,1T線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
47492Q 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（50 ) 氧苯氧基）-5-(4 -甲基硫烷基苯磺醯胺基）苯曱酸甲酯進行 鹼性皂化，製得3-(2-羥乙氧基）-4-(3-甲氧苯氧基）-5-(4-甲基硫烷基苯磺醯胺基）苯甲酸。MS : 504·1(Μ-Η) 實例1 0 5 類似於實例74 ’使3-(2:羥乙氧基）-4-(3-甲氧苯氧基）-5-(4-甲基硫烷基苯磺醯胺基）苯甲酸與苯胺縮合，製得3-(2-羥乙 氧基）-4-(3-甲氧苯氧基）-5-(4-甲基硫烷基笨磺醯胺基）-N-苯 基苯醯胺。MS : 579.2(M-H) . 貫例1 0 6 如實例1 8所述，在曱醇中在RT及常壓下，以鈀/炭使{3 -(4-第三丁基苯磺醯胺基）-4J2-曱氧笨氧基）-5-[2-(吡啶-2-基 胺甲醯氧基]苯甲醯胺基}'乙酸苯甲酯進行氫化，製得{3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-4-(2-曱氧苯氧基）-5-[2-(吡啶-2-基胺 曱醯氧基）乙氧基]苯甲.醯胺基}乙酸。MS : 693.3(M + H) 實例1 0 7 290毫克對-第三丁基-N-{2-(2-羥基）-3-(鄰-甲氧苯氧基）-6-曱基-4-吡啶基]苯磺醯胺、34 1毫克碘乙醇、3 62毫克碳酸銀 及25毫升甲苯之混合物在1 〇〇°C加熱回流5小時，而在4小時 後再於其中添加150毫克碘乙醇。過濾反應混合物且濾液於 真空中蒸發。殘留物於30克矽膠上以CH2 C丨2 + 1 %甲醇層析 ，分離出1 10毫克非晶形之純對-第三丁基-N- {2-.(2-羥乙氧 基）-3-(鄰-甲氧苯氧基）-6-甲基-4-吡啶基]笨磺醯胺。 質子光譜：MVe=4 86。 IR光譜：在3211，2963, 1600, 1498, 1339, 1252, 839, 751 cm·1 帶。 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ------ -------·1-------1τ-----01 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 474920 A7 B7 五、發明説明（51 ) · 如下製備起始物：. 以漠化乙基鎂及接著以鄰-甲氧苯氧基乙醯氯將3·胺基巴 且猜轉化成3-(鄰-曱氧苯氧基乙醯胺基）巴豆腈，其在1〇〇。〇 下於—号纪中以NaNH2環化成2-經基-3-(鄰-甲氧苯氧基）_4 胺基-6-甲基吡啶。於100。〇在吡啶中與4_第三丁基笨磺醯氣 反應’得2-(對-第三丁基苯磺醯氧基）_3_(鄰-甲氧苯氧基 (對-弟二丁基尽基績酿胺基）-6 -甲基p比p定.。於乙醇中以氫氧 化鈉處理’得非晶形之對-第三丁基厂N_[2_(2_羥基）·3_(鄰.甲 氧苯氧基）-6-甲基-4-吡啶基]苯磺醯胺。 MS 光譜：Μ[/ε=442 NMR光語：i.29(S)(9H，-C(CH3)3); 2,21(5,6-曱基)；4.01(\ 〇CH3)。 實例1 0 8 __類似於實例107 ’自270毫克對-第三丁基-N-[2-(2-羥基）-3-(3-甲氧苯氧基）-6-甲基-4-p比啶基]苯磺醯胺，得122毫克純 的對-第三丁基-N-[2-(2-羥乙氧基）-3-(3-甲氧苯氧基）-6-甲基 -4-吡啶基]苯磺醯胺，m.p. 138-13 9°C (丙酮/己烷）。 IR光譜：在 3259, 2963, 1601，1490, 1340, 1 177,836, 571 cm·1 帶。 類似於實例107，使用間-甲氧苯%氧基乙醯氯製備起始物 〇 MS 光譜：MVe=442 ' NMR 光譜：1_32(5·9Η，-C(CH3)3); 2.09(s，3H，6-甲基);.3.75(s, 3H， OCH3)。 .. 實例109 類似於實例107，自200毫克對-第三丁基-N-[2-(2·羥基）] -54- -- 」 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 474920 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 52 -- 五、發明説明（） 笨磺醯胺，製得163毫克純的4-第三丁基-N[2-(2-羥乙氧基）- 3- (2 -甲乳不氧基）-6 -尽基？比咬-4-基]苯績酿胺。 IR光譜：在 2964, 1597, 1339, 1168, 1100, 750 cm.1 帶。 類似於實例107，使用3-胺基-3 -苯基丙烯腈及鄰-甲氧苯 氧基乙酿氣製備起始物。 MS 光譜：MVe = 308 IR光譜：在 3 44 2, 1617, 1499, 1251，1217, 771 cm.1帶。 實例1 1 0 . 類似於實例107，自500毫克N-[2-(2-羥基）-3-(2-甲氧笨氧 基）-6 -甲基？比虎-4 -基）-5-異丙基ρ比淀-2 -績g鱼胺，得194毫克 純的非晶形之N-[2-(2-羥乙氧基）-3-(2-甲氧苯氧基）-6-甲基 σ比咬-4 -基]-5 -異丙基p比这-·2 -項釀胺。 IR光譜：在 320 1., 2930, 1601，1498, 1253, 1180, 847, 750 cm.1 帶。 類似於實例1使用5 -異丙基p比咬-2 -續酿氯製備起始物。 MS 光譜：MVe = 429 實例1 1 1 93毫克N-[2-(2-羥乙氧基）-3-(2-曱氧苯氧基）-6-甲基吡啶_ 4- 基]-5-異丙基吡啶-2-磺醯胺、43¾克吡啶-2-羧酸疊氮化 物’ 10毫升甲苯及1 0毫克4-二甲胺基吡啶之混合物加熱至 回流90分鐘’反應混合物於真空中蒸發，溶於二氯甲烷， 以水洗，.以硫酸鎂乾燥並蒸發。殘留物在20克珍.膠上以二 氣甲烷層析’分離得96毫克純的非晶形吡啶-2-基胺基甲酸 2-[4-(5-異丙基吡啶-2-磺醯胺基）-3-(2-甲氧苯氧基）-6-甲基 p比咬-2 -基氧基]乙§旨。 -55- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝
，1T 線 本纸伕尺度適用中國國家搮準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） A7 __ --___ B7 53 " — — 五、發明説明（） MS光譜：MVe=594 . IR光譜：在 2963, 1734, 1596, 1438, 1 181，847 cm.1帶。 實例1 1 2 類似於實例1 1 1，自40毫克4-第三丁基：N-[2-(2-羥乙氧基 )-3-(2-甲氧苯氧基）-6-苯基吡啶-4-基]苯磺醯胺，製得33毫 克純的非晶形吡啶-2-基胺基曱酸2-[4-(4-第三丁基苯項自蠢胺 基）-3-(2 -甲氧本氧基）-6 -苯基ρ比'»定-2-基氧基]乙醋。 MS 光譜：ΜΜ=668 . IR光譜：在 2964, 1735，_ 1596, 1439, 1169, 777 cnr1帶。 實例1 1 3 含280毫克4-第三丁基-N-[3-(2-四氫吡喃氧基乙氧基）_2-(2-甲氧苯氧基）-苯基]苯磺醯胺及丨.〇克對-甲苯磺酸之2〇毫升 、甲醇溶液在RT維持90分鐘。為了分離產物，溶液於真空中 .¾發’殘留物分配於二氯曱燒與飽和碳酸氫鋼溶液之間且 有機相予以乾燥並於真空中蒸發。殘留物自丙酮-己烷中再 結晶，得170毫克純的4-第三丁基N-[3-(2-羥乙氧基）-2-(2-甲乳表氣基）苯基苯續醯胺。
m.p. 131-132〇C IR光譜：在 3496, 2967, 1507, 1499, 1335, 1 168, 750 cm..丨帶。 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 如下製備起始物： 1_42克2-氣-3-(2-四氫吡喃氧基乙氧基）硝基苯與188毫克 氫氧化鈉、700毫克癒瘡木酚及200毫克銅粉於1 5毫升 DMSO中加熱至1 00它12小時。一般操作並層析後，得1.0 兄純的2-(2-甲氧苯氧基）-3-(2 -四氫p比p南氧基乙氧基）硝基苯 -56- 本紙張尺錢财關家辟（CNS ) A4規格（21GX297公疫） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474920 A7 -__—_B7 五、發明説明（54 ) 。MS光譜：MVe=3 59 ?於乙醇中以氫/阮尼鎳進行催化還原 ，得2-(2-曱氧苯氧基）-3-(2-四氫吡喃氧基乙氧基）苯胺。IR 在3369，2942，1623，1327，870 cm-1帶。在室溫下於f比咬/甲 苯中與對-第三丁基苯磺醯氯反應，得純的4-第三丁基-N_ [3-(2-四氫吡喃氧基乙氧基）-2-甲氧苯氧）苯基]苯磺醯胺。 MS:MVe=555。 實例1 1 4 類似於實例1U ’自4-第三丁基-N-:[3-(2-羥乙氧基）-2-(2-甲 氧苯氧基）苯基苯績臨胺’製得純的！:比咬_ 2 -基胺基甲酸2 - [ 3 -(4-第三丁基苯磺醯胺基）-2-(2-曱氧苯氧基）苯氧基]乙酯。 Μ.ρ· 1 18-1 19°C (丙酮/己烷）。 IR光譜：在 2964, 1733, 1594, 1498, 1254, 769 cm·1帶。 實例1 1 5 含250¾克2-(2曱氧苯氧基）-3-(2-四氫吡喃氧基乙氧基）苯胺 、183¾克5-兴丙基σ比咬_2_績SS氯、7毫升p比咬及4毫升曱笑 之落液在RT攪拌4小時。一般操作後，得3 3 $毫克油，其溶 於20毫升甲醇並與1_〇克對-曱苯磺酸在RT維持丨小時。一般 操作後’得250毫克純的5-異丙基-h_[3_(2-羥乙氧基）_?_(2 甲氧苯氧基）苯基吡啶基磺醯胺，為非晶形。 IR光譜：在 2931，1602, 1339, 1175; 1021，764 Cm-i帶。 實例1 1 6 . 類似於實例111，自5_異丙基乙氧基•甲· 氧尽氧基）尽基-2-吡啶磺醯胺，製得純的吡啶基胺基甲 酸2-[3-(5-異丙基-2-吡啶磺醯胺）_2_(2_甲氧笨氧基）笨氧基] -57· (cm) )--------- -------—裝------訂----線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474920 A7 B7 ςς ------ 五、發明説明（） 乙酯。 M.p. 163°C (丙酮-己烷）。 IR光譜：在 2963, 1732, 1591，1500, 1304, 1253, 1Q34, 748 cm·1帶。 實例1 1 7 類似於貫例1 1 1，自2-(2-氣-5-甲氧苯氧基）-3-(2-四氫吡喃 氧基乙氧基）苯胺及4-第三丁基苯績g盡氯，以酸性皂化反應 ’製得4-第三丁基_N_[2_(2_氣_5_甲氧苯氧基）_3_(2_羥乙氧 基）笨基]苯績si胺》 M.p. 131-134。。。 依據實例1 1 3自2 -氣-3 - ( 2 -四氫吡喃氧基-乙氧基）硝基苯 與2 -氯-5 -曱氧基盼’且隨後使硝基還原而得起始物。 iR光譜：在 2942, 1600，1484, 1269, 1205, 1136, 747 cm·1 帶。 實例1 1 8 類似於實例111，自4-第三丁基-N-[2-(2-氣-5-甲氧苯氧基 )-3-(2-羥乙氧基）苯基]苯磺醯胺，製得純的吡啶_2_基胺基 甲酸2-[3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）_2_(2_氣_5_曱氧苯氧基） 乙酯。 M.p. 204-206°C (二氯甲烷/ 己烷）。 實例1 1 9 a) 〇.._14克3-胺基-5-(2,3-二超基丙氧基）_4_(3-甲氧苯氧 基）苯曱酸甲g旨溶於吡啶（4.5毫升）中，同時在冰冷卻下以含 0.16克4-第三丁基苯磺醯氯之甲苯（1.5毫升.·）溶液逐滴處理^ 隨後在RT下攪拌5小時。反應混合物分配於水及乙酸乙酷之 間’且有機相以2N HC1溶液洗滌及以硫酸鎂乾燥。移除溶 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -------φ-丨裝------訂----^-線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 47492Q,: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（56 ) 刎仗’殘留物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇（40/1)作為溶離液 叫層祈，因而得121 mg樹脂之3_(4·第三丁基苯磺醯胺基）_5· (2，j-一杈基丙氧基）_4_(3_甲氧笨氧基）苯甲酸曱酯。 MS:558.2(M-H)。 製備起始物： b) 3·67克4-氣_3-羥基-5-硝基笨曱酸甲酯溶於丙酮（1〇〇 *升）中，在室溫下依序以6 57克碳酸鉀及2 68毫升烯丙基 /臭處理且混合物加熱回流丨7小時。隨後，反應混合物以乙 酲乙酯稀釋，倒入水中並分離有機相，以硫酸鈉乾燥並在 旋#络發器上濃縮。因而製得結晶固體之3 _烯丙氧基_4_氣_ 5 -硝基苯甲酸甲酯。 MS :23 1 (Μ)。 Ο 5 ·3克3 -烯丙氧基-4-氣-5 -硝基苯曱酸甲酯溶於丙酮 (100毫升）中，在RT下以6_57克碳酸鉀及3.66克3-甲氧基酚 處理且混合物回流加熱2 4小時。混合物倒於冰水上並以乙 酸乙酯萃取，有機相以5%氫氧化鈉溶液洗3次’接著以水 洗’以硫酸鈉乾燥且最後在旋轉蒸發器上濃縮。粗產物（6.2 克）在矽膠上以己烷/醚（3/1)層析，得檸檬黃之結晶固體之3- 婦丙氧基-4-(3-甲氧苯氧基）_5_硝基苯甲酸甲酯。 MS:359(M)。 d ) 〇，3 5克3 -晞丙氧基_4- (3 -甲氧苯氧基）-5 -破基苯甲首父 甲酯溶於丙酮/水（5毫升）中並在室溫以4甲.基嗎砵氧化 物（〇. 165克）處理且隨後以溶於1毫升蒸齒水之四氧化錄（1毫 兄）處理。混合物在溫揽拌3小時，以焦亞破酸納（〇. 1 7兄） -59 - 太纸伕尺硿適用中國國家標準（CNS ) Α4規格 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
474920 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -----—_________B7^___ 五、發明説明（57 ) ' 1 '~~〜、 $理，在I溫再攪拌1小時’在代卡利特(Dicalite)上濾除 得棕色沈澱並以丙酮洗滌。濾液在旋轉蒸發器上濃缩且殚 留物置於乙酸乙g旨中並以1Ν Ηα水溶液洗祕著水先。^ 機相以硫酸鎂乾燥後在旋轉蒸發器上濃縮且殘留物在 上以二氣甲垸/甲醇（3〇/1)作為溶離液而層析，得樹脂之: (2，^—^丙氧基）_4_(；3_甲氧苯氧基）_5_硝基苯曱酸甲自旨。 MS:3 9 3 (M)。 e) 〇_33克3-(2,3-二羥丙氧基）_4_(3_甲氧苯氧基）_5_石 苯甲酸甲醋溶於甲醇（10毫升）中，在室溫下以Ra_N_4 理並氫化1小時。濾除觸媒且溶液在旋轉蒸發器上濃縮，^ 淡黃色結晶固體之3-胺基_5_(2,3_二羥丙氧基）_4_(3_甲^ 氧基）苯甲酸甲酯。 $ MS:364(M+H) ° 實例1 2 0 0^15克3-(4-第三丁基苯磺醯胺）_5_(2,3_二羥丙氧基η你 甲氧苯氧基）苯甲酸甲酯溶於甲醇（8毫升），以丨6毫升1 NaOH溶液處理且隨後在回流加熱16小時。混合物倒^冰I 上’以稀HC1溶液碉至pH 1且產物4乙酸乙酯萃取。有柊相 以硫酸鈉乾燥，濃縮且所得固體於高真空中乾蟫，得: 泡沫狀之3-(4·第三丁基苯磺醯胺）-5-(2,3-二羥丙氧基)于_4曰色 甲氧苯氧基）苯甲酸。 Α °· MS:544.2(M-H)。 實例1 2 1 54¾克3-(4-第三丁基苯績酿胺）_5_(2,3-二趣丙氧基）4 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公楚）
ί靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J 訂 ----yr— ---- 474920 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 CO -------- 五、發明説明（） 曱氧苯氧基）笨曱酸岑於二氣甲炫毫升）中，在室溫下依序 於其中添加40微升N-乙基二異丙胺、30毫克雙-(2-氧代哼唑 啉）次膦酸氣及11微升苯胺且隨後混合物在室溫攪拌12小時 。混合物置於乙酸乙酯中，隨後先以水洗，接著以IN HC1 水溶液洗且有機相以硫酸鈉乾燥並在旋轉蒸發器上濃縮， 殘留物於矽膠上以CH2Cl2/MeOH(30/l)作為溶離液而層析 ，得白色泡沫狀之3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-5-(2,3-二超 丙氧基）-4-(3-曱氧苯氧基）_N_苯基苯醯胺。 MS:619_3(M+H)。 實例1 2 2 類似於κ例1 1 9，自3 -胺基-5 - (2，3 -二經丙氧基）_ * - (3 -甲氧 苯氧基）苯甲酸甲酯與4-甲氧苯磺醯氣，製得樹脂之3_(2,3_ 二經丙氧基）-5-(.4 -甲氧苯績醯胺基）-4-(3 -甲氧苯氧某）芡曱 酸甲酯。 MS:532.1(M-H)。 實例1 2 3 類似於實例120 ’使3_(2,3_二羥丙氧基）_5_(4_甲氧苯磺醯 胺基）-4-(3-甲氧苯氧基）苯甲酸甲醋-進行酸性皂化’製得白 色泡沫狀之3-(2,3-二羥丙氧基）_5_(4_甲氧苯磺醯胺基=4_(3· 甲氧苯氧基）苯甲酸， MS:51S(M-H)。 實例1 2 4 類似於實例121 ’使3-(2,3-二羥丙氧基）_5_(4_甲氧笨磺醯 胺基）-4-(3-甲氧苯氧基）苯甲酸與苯胺偶合’得泡沫狀之3_ -61- 本纸狀度制中關家辟（CNS ) A俄格（2丨GX 297公差) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
474920 •Si* .漆 59 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ (2’3-二羥丙氧基）-5_(4_曱氧苯磺醯胺基）_4_(3_曱氧苯氧基）_ N -笨基苯臨胺。 MS:593.2(M-H)。 實例1 2 5 '' —類似於實例！丨9 ’使3-胺基_5-(2,3_二羥兩氧基）_4_(3_甲氧 苯氧基）苯曱酸曱酯及4 -甲基銃笨磺醯氣，製得.，包珠狀之3 二經丙氧基”-(3:甲氧苯氧基)·5_(4_甲：二二 醯胺基）苯甲酸甲酯。 MS:548. l(M-H)。 實例1 2 6 類似於實例1 2 0，使3-(2,3_二羥丙氧基）_4_(3_曱氧苯氧基 )-5-(4-甲基硫烷基苯磺瞌胺基）苯甲酸甲酯進行酸性琶化^ 、製得白色固體之3-(2,3-二經丙氧基）冬（3_甲氧苯氧基）_5_(4_ 曱基硫烷基苯磺醯胺基）苯曱酸。 MS:534.1(M-H)。 實例1 2 7 類似於實例121，使3-(2,3-二羥丙氧基）_4_(3_甲氧苯氧基 )-5-(4-甲基硫烷基苯磺逋胺基）苯甲酸與笨胺 a，型饵中 泳狀之3-(2,3-二經丙氧基W3-甲氧苯氧基）二甲Ϊ = 基苯磺醯胺基）-Ν-苯基苯醯胺。· MS:609.1(M-H) » 實例128 類似於實例121，使3-(4-第三丁基苯磺醢胺基5·(2 3_: 羥丙氧基）-4-(3-曱氧苯氧基）苯曱酸與5_胺基四唑偁合，製 -62 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公爱) ---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
474920 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（） ~ 〜^ 得白色固體之3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）_5_(2,3_二羥丙氧 基）-4-(3-甲氧苯氧基）-Ν-(1Η-四唑-5-基）笨醯胺。 MS:543_2(M-CHN4-H)。 實例1 2 9 '' 類似於實例121 ’使3-(2,3-二羥丙氧基）_4·(3_甲氧苯氧基 )-5-(4-甲基硫烷基苯磺醯胺基）苯甲酸與丨_乙醯氧羰基六見 叶匕°井偶合，製得白色泡沫狀4-[3-(2,3-二經丙氧基）_4-(3_曱 氧苯氧基）-5-(4-甲基硫坑基私績醯勝基）笨甲醯基]六氫。比。井 -1 -羧酸乙酯。 MS:674.3(M-H)。 實例1 3 0 類似於實例12 1 ’使3-(2'，3-二經丙氧基）-4-(3-甲氧苯氧基 、)-5 -(4-曱基硫燒基苯績酷胺基）苯甲酸與嗎B林偶合，製得白 色泡沫之N-[3-(2,3-二經丙氧基）-2-(3 -甲氧苯氧基）-5-(嗎'# -4 -幾_基）苯基]-4 -甲基硫貌基苯績醯胺。 MS:603_3(M-H)。 實例1 3 1 3-(4-第三丁基苯績§1胺基）-5-(2-經乙氧基）-4-(2-甲氧苯氧 基）苯甲酸甲酯（132毫克）溶於Ν,Ν-二甲基乙醯胺0.5毫升）中 ’在室溫下於其中添加3 0毫克6 0 % NaH懸浮液且混合物在 室溫攪拌'20分鐘，且最後以2-氣嘧啶（40毫.克）處理。反應混 合物在室溫攪拌1 8小時，倒入冰水中，添加飽和NH4C1溶液 且混合物以乙酸乙酯萃取.。有機相以水洗滌，以硫酸鎂乾 -63- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 裳------訂----~ 線 (請先聞讀背面之注意事須再填寫本頁} 474920 A7 . '____ B7 五、發明説明（61 ) '~ '~~- 燥且最後於旋轉蒸發器上濃縮，殘留物在矽膠上以二氯甲 坑/乙酸乙酯（7/1)作為溶離液而層析，得泡泳狀之3第= 丁基苯磺醯胺基）-4-(2-甲氧苯氧基）-5-[2-(嘧啶_2-基氧基）乙 氧基]苯甲酸甲酯。 MS:60 8.2 (M + H)。 實例1 3 2 類似於實例m，自第三丁基_N_[3_(2·羥乙氧基）_2_(2_ 甲氧苯氧基）-5-(嗎-休.:4-羰基）苯基]_苯績驢胺及2_氣咕咬， 製得白色泡沫狀之4-第三丁基-N-{2-(2-曱氧苯氧基）_5_(嗎 啉-4-羰基）-3-[2-(嘧啶-2-基氧基）乙氧基;]苯基}苯磺醯胺。 MS:661.3(M-H)。 實例1 3 3 類似於實例131，自4_第三丁基_N_[3_(2·羥乙氧基）·2_(2· 甲氧卒·氧基）-5-(嗎# -4-藏基）苯基]苯績醯胺與2 _氣吡啶’ 製得泡沫狀之4-第三丁基_Ν-{2-(2-甲氧苯氧基）_5_(嗎啉_4_ 羰基）-3-[2-(吡啶-2-基氧基）乙氧基]苯基丨苯磺醯胺。 MS:660.3(M-H)。 實例1 3 4 經濟部中央標準局—工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例13 1 ’自3-(2-羥乙氧基）-4-(3 -甲氧苯氧基）_5_ (4-甲基硫烷棊苯磺醯胺基）_Ν·苯基-苯醯胺及2_氯嘧啶，製 ί于固之.4-(3-甲氧苯氧基）-3-(4-甲基硫燒基苯續臨胺基）_n_ 苯基-5-[2-(嘧啶-2-基氧基）乙氧基]苯醯胺’。 MS:657_4(M-H)。 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） 20, 49 7 A7 B7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（62 ) f 例 1 3 5 (請先閱讀背面之注意事項再填窍本頁) 類似於實例13 1，自3-(2-羥乙氧基）-4-(3-甲氧苯氧基）-5-(4 -甲基疏坑基苯靖酷胺基）-N -苯基苯臨胺及2 -氣p比咬，製 得固體之4-(3-甲氧苯氧基）-3-(4-曱基硫烷基苯磺醯胺基）-N-苯基-5-[2-(咄啶-2-基氧基）乙氧基]苯_胺。 MS:656.3(M-H)。 實例1 3 6 類似於實例121，自3-(2-羥乙氧基）-4-(3-甲氧苯氧基）-5-(4-甲基硫烷基苯磺醯胺基）苯甲酸與嗎啉偶合，製得N-[3-(2-羥乙氧基）-2-(3-甲氧苯氧基）-5-(嗎啉-4-羰基）苯基]-4-甲 基硫燒基苯績睦胺。 MS:575(M + H)。 實例1 3 7 '類似於實例131，自N-[3-(2-羥乙氧基）-2-(3-曱氧苯氧基）-5-(嗎啉-4-羰基）苯基]-4-甲基硫烷基苯磺醯胺與2-氯嘧啶， 製得泡沫狀之N-{2-(3-甲氧苯氧基）-5-(嗎啉-4-羰基）-3-[2-( 咕咬-2 -基氧基）乙氧基]苯基]· - 4 -曱基硫燒基笨績睦胺。 MS:651.3(M-H)= ' 實例1 3 8 ； 類似於實例131，自N-[3-(2-羥乙氧基）-2-(3-甲氧苯氧基）-5-(嗎啦-4.-羰基）苯基]-4-曱基硫烷基苯磺醯胺與2 氯吡啶， 製得泡沫狀之N-{2-(3-曱氧苯氧基）-5-(嗎咏-4-羰基）-3-[2-( σ比咬-2 -基氧基）乙氧基]表基} - 4 -甲基硫規·基苯績超胺。 MS:650.3(M-H)。 -65-本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八衫見格（210X297公釐）
4/492U A7 __________B7 五、發明説明（63 ) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 實例1 3 9 —a) 2,.2克3:胺基_5_(2_經乙氧基）_4·(2_甲氧苯氧基）爷猜 ^比疋⑷毛升），同時在冰冷卻下以含3 06克4_第三丁基 苯績酿氯之甲苯（1 5毫升）溶液逐滴處理且隨後在R Τ下攪拌 12小時。反應混合物分配於鹽酸水溶液(ρΗ。及乙酸乙醋之 間，且有機相以硫酸鎂乾燥’在旋轉蒸發器上移除溶劑後 ’粗產物在碎膠上以-备田p / Α 以一虱甲烷/乙酸乙酯（8/1)作為溶離液而 層析’製得泡床狀之L19克之4•第三丁基善[5_氰m 經乙氧基）-2-(2-甲氧苯氧基）苯基]苯績酷胺。 MS:495.1 (M-H)。 起始物之製備： 一 b)為了製備麥斯麥爾（Vilsmeyer)錯合物，將dmf⑴.5 •愛升）置於-20°C於同溫連續滴加12 9毫升草_氯，混合物 在-2 0 °C反應1 〇分鐘；隨後於其中緩慢滴加含9克3，4 _二經基_ 5-硝基下如（如j· Med· Chem_ 849，1989所述製備）之 DMFOl.ot#)落液，而反應溶液溫度維持在_1〇它及_2〇它 之間。混合物回至室溫且隨後在1〇{rc(浴溫）油浴中再加熱5 小時。暗反應落液倒於冰水上，以乙酸乙酯萃取且有機相 以水洗滌3次，以硫酸鈉乾燥並在旋轉蒸發器上濃縮因而 得灰白粉末之4-氣-3-羥基-5_硝基芊腈，其不需再純化直接 用於次一.步驟。 MS: 197· l(M-H)。 c) J·96克4·氯-3-羥基-5-硝基芊腈溶於丙酮（15〇毫升）中 ，在室溫依序以6.91克碳酸鉀及7.68克2_(2_碘乙氧基）四氫 -66- 本纸張尺度财S目家標率（CMS ) A4現格（21GX 297公整） (請先Κ讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 線 經濟部中央橒準局員工消費合作社印製 4/4920 A7 --------------B7_ 五、發明説64 ] 一~ 吡喃處理，且混合物回流加熱22小時。隨後，倒入水中， 以乙馱乙酯萃取且有機相以硫酸鈉乾燥並在旋轉蒸發器上 濃縮’殘留物於石夕膠上以己以乙酸乙醋（3/1)作為溶離液而 快迷層析，製得淡黃色樹脂之4_氯_3_硝基·5_[2_(四氫吡喃-2·基氧基）乙氧基]芊腈。 MS :3 2 6 (Μ)。 d) 2·60克4-氯-3-硝基-5-[2-(四氫吡喃-2-基氧基）乙氧基 ]卞腈溶於丙酮（75毫升）中，在RT下-以3.3克碳酸鉀及丨48克 癒瘡木酚處理且混合物回流加熱2〇小時。倒於冰水上並以 乙酸乙酯萃取，有機相以5%氫氧化鈉溶液洗3次，接著以 水洗，以硫酸鈉乾燥且最後在旋轉蒸發器上濃縮。粗產物 在矽膠上以己烷-乙酸乙酯（2/1)快速層析，得黃色樹脂之扣 •U -曱氧笨氧基）_3_硝基-5-[2-(四氫吡喃-2-基氧基）乙氧臬]芊 月青。 一下 MS :4 1 4(M)。 e) 3_5克4-(2-曱氧苯氧基）-3-硝基-5-[2-(四氫吡喃_2_某 氧基）乙氧基]芊腈溶於乙醇（1 〇〇毫升），在室溫下於其中滴 加含二氣化錫二水合物（7.6克）之37°>。HC1( 17毫升）溶液，且 混合物隨後在室溫攪拌12小時，混合物倒於冰水上，# χ pH 7且產物以乙酸乙酯萃取。有機相以一般處理後，得p 晶固體之.3-胺基-5-(2-經乙氧基）-4-(2-甲氧苯氧基）笮猜。 MS:3 0 0 (M)。 實例1 4 0 4_第三丁基-N-[5-氰基-3-(2-羥乙氧基）_2_(2_甲氧苯氧其） -67- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐）
------J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 *-0 474920. A7 B7 五、發明説明（65 ------ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 冬基㈣臨胺（m毫.克）溶於N，N.二甲基甲賴，在 以鼠化銨⑴4毫克）處理接著以疊氮化鋼（⑹毫 ^ 合物隨後在7(TC加熱24小時。於高真空中移除n算二甲= ^留物分配於水/乙酸乙酿間且有機相 =洗條數次’最後嶋錢乾燥且在旋轉蒸發器上乾 =產物在砂膠上以二氯甲以甲醇（5/1)作為溶離液而純 化：亡得白色电沐狀之4-第三丁基，3-(2,乙氧基师 甲乳尽氧基）-5-(1Η-四唑-5-基）笨基）笨磺醯胺。 MS:53S」（M-H)。 實例1 4 1 a) 0,89克3-胺基-5-(2-經乙氧基M_(3-甲氧苯氧基）宇腈 瘩於吡哫（丨5毫升）中，同時在冰冷卻下以含丨23克4_第三丁 基尽％ gg氣之甲.苯（5毫升）溶液逐滴處理且隨後在RT下攪拌 12小時。反應混合物分配於酸液（pH丨）及乙酸乙酯之間，且 有機相以硫酸鎂乾燥’在旋轉蒸發器上移除溶劑後，粗產 物在矽膠上以二氯甲烷/乙酸乙酯（5/1)作為溶離液而層析， 製得白色固體之0,61克4-第三丁基_N-[5-氰基-3-(2-羥乙氧 基）-2-(3-甲氧苯氧基）苯基]苯磺醯胺-。 MS:495.2 (M-H)。 製備起始物： b) 2..57克4-氯-3-硝基-5-[2-(四氫吡喃-2-基氧基）乙氧基 ]芊腈溶於丙酮（1 〇 〇毫升）中，在RT下以3.2 4克碳酸鉀及1.4 8 克間苯二酚單甲醚處理且混合物回流加熱2 0小時。接著混 合物倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取，有機相以5 %氫氧化鈞 -68- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） c请先閱讀背面之·;ΐ意事項再填寫本頁) -裝 - - -. X-- B7 發明説明（66 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’接著水洗並以硫酸納乾燥並最後在旋轉蒸發器上 =殘留物於謂上以己燒/乙酸乙酿(2/1)作為溶離液而 广曰析，得結晶固體（4-0-甲氧苯氧基)〜肖基_5•四 氣11比喃-2-基氧基）乙氧基]芊腈。 ·. 2.G克4_(3_甲氧苯氧基）_3•硝基_5,[2_(四氫说喃以 孔基）乙氧基]宇腈溶於乙醇（60毫升）中，在室溫下於其中滴 力口 ^二氣化錫（4.5克）之37% HC1(12毫升)溶液且混合物隨後 於至溫攪拌12小時。混合物倒於冰水上，調至pH 7且產物 以乙酲乙酯萃取，有;{幾相以一般處理後，得白色固體之^ 胺基-5-(2-羥乙氧基）-4-(3-甲氧苯氧基）苄腈。 MS:301.2(M+H)。 實例1 4 2 、類似於實例140，使4-第三丁基_N_[5-氰基_3-(2_羥乙氧基 )2-(3-甲氧私氧基）苯基]苯績酿胺與眷氮化納於n，n_二曱美 曱醯胺中反應，製得白色泡沫之4_第三丁基_N_[3_(2-羥乙 氧基）-2-(3-曱氧苯氧基）-5-(1 H-四唑-5-基）笨基]苯磺睡胺。 MS:538.2(M-H)。 實例1 4 3 a) 0.25克N-[3-烯丙氧基-5-氰基-2-(2-甲氧苯.氧基）苯基 經濟部中央標準局員工消費合作社印 ]-4-第三丁基苯績醯胺溶於丙酮.（1〇毫升）並在室溫下依序以 4-甲基嗎淋4-N-氧化物（0.082克）及溶於1毫升蒸館水之四氧 化鉞（1毫克）處理，混合物在室溫攪拌44小時，再以〇s〇4(l 毫克於3毫升水中）處理，以完全反應並在室溫再攪拌6小時 。隨後，苹加偏亞硫酸鈉（Ό.085克）且混合物於室溫再攪拌1 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 474920 A7 -------__ 五、發明説明（67 ) ~ 〜----- 小時。以代利卡夫（D..icallte)據除所得標色沈殿並以丙 條。遽液在旋轉蒸發器上濃縮且殘留物置於乙酸乙酷中並 以1NHC1水溶液洗滌，接著以水洗。有機相以硫酸鎂乾燥 後，在旋轉蒸發器上濃縮且殘留物在矽耙上以二氣甲烷 醇=0/1)作為溶離液而層析，得白色固體之4-第三丁基,_ [)-氰基-3-(2,3-二經丙氧基）_2_(2_甲氧苯氧基）苯基]笨 胺。 、 MS:5 2 5_ l(M-H)。 製備起始物： b) 1.98克4-氯-3-羥基硝基芊腈溶於丙酮（1〇〇毫升）中 ，在1：溫下依序以4.14克碳酸鉀及127毫升烯丙基溴處理且 混合物加熱回流20小時。隨後反應混合物以乙酸乙酯稀釋 倒入水中並分離有機相，以硫酸鈉乾燥並在旋轉蒸發器 上濃縮。殘留物在矽膠上以己烷/醚（4/1)作為溶離液而層析 ，製得結晶固體之3-烯丙氧基_4_氣_5_硝基苄腈。 MS:2 3 8 (M)。 c) 2.27克3_烯丙氧基-4-氣-5-硝基苄腈溶於丙酮（1〇〇毫 升）中，在RT下以3.94克碳酸钟及.1 ·76克療瘡木紛處理且混 合物回/瓦加熱2 0小時。混合物倒於冰水上並以乙.酸乙g旨萃 取，有機相以5%氫氧化鈉溶液洗3次，接著以水洗，以硫 酸鈉乾燥:且最後在旋轉蒸發器上濃縮。粗產物在碎膠上以 己炫·/乙fe：乙酯（4/1)層析，得結晶固體之3_婦丙氧基_4_(2_甲 氣泰氧基）-5 -硝基卞猜。 MS:326(M)。 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210 X 297公楚） ^1 _ - I!-----1 __ _ ^衣 - - -—II 1 - HI - - 1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 474920 A7 B7 五、發明説明（ 68 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 d) 3.)9兄3-烯丙.氧基_4_(2_ 舻MM* &、士 .乳冬虱基）·夂硝基苄腈溶 於乙和（120¾升）中，在室溫下 人4W。一 士、，， 於其中阀加含二氯化錫二水 合物（8.:〇 兄3 70/〇 HCU25 臺斗、…·. . 毛升）洛；夜且隨後混合物在室溫 攪拌12小時。混合物倒於冰水 n 至㈣ ,^ ^ 士， 過土 PH 7且產物以乙酸 —分 ^ Κ于白巴固體足3 -缔丙 氧基-5-胺基-4-(2-曱氧苯氧基）芊腈。MS:296(M + H)。 e) 〇·3克3-烯丙氧基_5_胺基_4·(2_甲氧苯氧基片赌溶於 吡呢（9愛升）中’同時在冰冷卻下以含〇42克4_第三丁其芡 續酷氯之f苯（3毫升）溶液逐滴處理且隨後在灯下搜掉 時’反應混合物分配於酸液（ρΗ丨）及乙酸乙醋之間，且有機 相以疏酸鎂乾帛。在旋轉.蒸發器上蒸除溶劑後，粗產物於 •矽膠上以二氯甲埠/乙酸乙酯（6〇/1)作為溶離液而層析，得 白色固體之0.61克Ν-[3-婦丙氧基_5-氰基-2-(2-曱氧苯氧基） 苯基]-4 -第三丁基苯績酷胺。MS:491_2(M-H)。實例1 4 4 4-第三丁基_：^-[5-氰基:-3-(2,3-二羥丙氧基）-2-(2-甲氧笨氧 基）苯基]苯績醯胺（1 3 1毫克）溶於Ν,Ν-二甲基甲醯联（2.5毫升 )中’在室溫依序以氯化銨（1 34毫克）及疊氮化鈉（1 62毫克） 處理且混.合物隨後在70 °C加熱24小時。再添加..疊氮化麵 (1 62毫克）且混合物在70 °C再攪拌丨6小時。.於高真空中移除 N，N-二甲基甲醯胺，殘留物分配於水/乙酸乙酯之間且有機 相以飽和氯化鈉溶液洗數次，最後以硫酸鈉乾燥並在旋轉 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準^ CN'S ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 -----0. --- 474920 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（69 ) 蒸發器上蒸發。粗產.物於韓上 " 溶_純化，因而得白色泡泳狀之 一羥丙氧基）-2-(2-甲氧苯氧基） ^ " 醯胺。 Μ基卜（π四啥-5-基）苯基]苯績 MS:568.3(M-H)。 實例1 4 5 a) 類似於實例丨43，以四蚤仆饳你以 四乳化鉞使N-[3-烯丙氧基·5_氰 土-2-(3-甲氧苯氧基）苯基]_4_第三丁基笨績酿胺氧化，製得 4-第三丁基仰-氰基-3_(2,3_二經丙氧基跡甲氧苯氧某 )苯基]苯磺醯胺。 - MS:525.1(M-H)。 起始物之製備： :b)類似於實例143c)，自3_烯丙氧基_4_氯-5_硝基节腈及 間苯二紛單甲链，製得3-埽丙氧基_4_(3_甲氧苯氧基)_5_硝 基+月惫。 MS:3 2 6(M)。 C)類似於實例143d) ’自3-缔丙氧基_4_(3_甲氧苯氧基）_ )-硝基卞腊，製得結晶固體之3-烯呙氧基_5_胺基_ 苯氧基）芊腈。 MS:29 6 (M + H)。 d)類似於實例l43e)，自3-烯丙氧基胺基^^_(3_甲氧 笨氧基）节赌與4 -第三丁基苯績酿氯偶合，：製得結晶固體之 Ν_[3_烯丙氧基·5_氰基_2_(3_甲氧苯氧基）苯基卜4_第三丁基 苯續si胺。 72- 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） H— I..... n^i ^—^1 I - 1 - - I —^ϋ - i· -I - - - - \ I - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依習知方式製得含有 成份 式I化合物 乳糖 玉米澱物 滑石 硬脂酸鎂 474920 A7 _-__B7 五、發明説明（7Q ) MS:491.2(M-H)。. 實例1 4 6 類似於實例144，以N，N-二甲基甲醯胺作為溶劑；以疊氮化 鈉使4-第三丁基-N-[5-氰基-3-(2,3-二羥丙氧基）-2-(3-曱氧苯 氧基）苯基]苯磺醞胺環化，得結晶固體之4_第三丁基-N_[3_ (2,3-二羥丙氧基）-2-(3-甲氧苯氧基）四唑_5_基）苯基] 苯磺醯胺。 MS:568.3(M-H)。
實例A 下列成份之錠劑： W.O-IOO.O 毫克 125 .〇毫克 75.0毫克 4.0毫克 1 .〇毫克
實例B
依習知方法製得含有下列成份之4囊 ^ 多膠囊 式I化合物 25.0毫克 乳糖 15〇.〇毫克 玉米殿物 毫克 滑石 5 -0毫克 實例C -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） — 扣衣------，1T-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474920 A7 B7 71 注射液具有下列组.成： 式I化合物 明膠 紛 注射液用水 五、發明説明（
3.0毫克 150.0毫克 4.7毫克 加至1.0毫升 實例D 500毫克式I化合物懸浮於3.5毫升麥格羅（Myglyol)812及 0.0 8克苯甲醇中，此懸浮液填入具_有劑量閥之容器内。在 加壓下經由該閥填入5.0克氟利昂1 2於容器中，藉搖晃使氟 利昂溶於麥格羅-苯甲醇混合物中。此噴霧容器含有約1 00 次單劑量，而可個別施用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -74 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 474920 fai ( ；!^ 第八四一一三〇〇九號專利申請案 中文補充說明書（九十年一月） 實例化合物 ETaIC5〇 [μΜ] ETbIC5〇 [μΜ] 32 0.02 2.03 37 0.007 0.65 47 0.006 0.77 49 0.017 2.81 60 0.011 0.608 69 10.8 0.19 79 38.9 0.051 82 9.8 0.06 87 129 0.294 94 50 0.55 101 12.1 0.086 104 100 0.5 124 100 0.29 127 100 0.09 U:\TYPE\MFY\GAN-2.DOC\8 1 474920, // λ/ΰ^ .. ^ k im, 84113009 10/18/95 10:27:20 Page 1_ c25h30n2°6s in c25h30n2°6s
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Systematic Name: 3-(4-tert-Butyl-phenylsulfonyIamino)-5-(2-hydroxy-ethoxy)-4-(2- methoxyphenoxy)-N-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-benzamide
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Systematic Name: Pyridin-2-ylcarbamic acid 2-[3-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-2-(2-methoxy-phenoxy)-5-(2-pyridin-2-yl-ethylcarbamoyl)-phenoxy]-ethyl ester
Batch information: Batch trustee: Resp. scientist: C5477 Neidhart W. Dr. Lab. Journal: 13888PS143 Additional References: Producer: Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP_FOR INTERMEDIATE&SPEC_SUBM
Registered: h-apr-1 994 Subst.Origin: basel Batch Origin: Basel /Data upd. 15-aug-i994 /Data Upd. 15-AUG-1994
Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
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Priority:
Systematic Name: Pyridin-2-ylcarbamic acid 2-[3-(4-tert-butyl-pheny!sulfonyl= amino)-2-(2-methoxy-phenoxy)-5-piperidin-1-ylcarbonyl-phenoxy]-ethyl ester
Batch information: Batch trustee: Resp. scientist: C5477 Neidhart W. Dr. Lab. Journal: 13028IL100 Additional References: Producer: Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP FOR INTERMEDIATE&SPEC SUBM
Registered: 11-APR-1994 Subst.Origin: Basel /Dataupd. is-aug-1994 Batch Origin: Basel /Data upd. is-aug-1994
Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
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0、 to
Systematic Name: Pyridin-2-ylcarbamic acid 2-[5-ben2ylcarbamoyl-3-(4-tery-butyl-phenylsulfonylamino)-2-(2-methoxy-phenoxy)-phenoxy]-ethyl ester
Batch information: Batch trustee: Resp. scientist C5477 NeidhartW· Dr. Lab. Journal: 13028IL102 Additional References: Producer: Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP_FOR SPEC一SUBM
Registered: 11-Apr-1 994 Subst.Origin: Basel /Data upd. 15-aug-i994 Batch Origin: Basel /Data upd. is-aug-1994
Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
CONFIDENTIAL 〈Roche〉 Chemical Datasheet APPROVED Form: solid Color: MP (C): BP (C): Purification: Analytics: MS-NR 308 156 NMR (1H) 358 762 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone. Solubility: GIV-No. CAS Reg. No. EF： C41H42N4°10S MW： 782.880 Synonyms: Trustee: C5477 Neidhartw. Dr. RO-61-1023/000
Priority:
cr
Systematic Name: [3-(4-tert-Butyl*phenylsulfonylamino)-4-(2-methoxy-phenoxy)-5-(2-pyridin-2-ylcarbamoyloxy-ethoxy)-benzoylamino]-acetic acid benzyl ester
Substance comments:
Batch information: Batch trustee: Resp. scientist： C5477 Neidhart W. Dr. Lab. Journal: 13888PS146 Additional References: Producer: Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP.FOR INTERMEDIATE&SPEC.SUBM
Registered: 15-APR-1994 Subst.Origin: Basel Batch Origin: BASEL /Data Upd. 15-AUG-1994 /Data Upd. 15-AUG-1994
Printed: 1 3-aug-2〇oi by： NEIDHARW 474920
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Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
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Registered:i〇-MAY-i994Subst.Origin: Basel Batch Origin: Basel /Data Upd. 17，MAY-1994 /Data Upd. 17-MAY-1994
Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
CONFIDENTIAL <Roch〉 Chemical Datasheet APPROVED Form: solid Color: MP (C): BP (C): Purification; Analytics: MS-NR 307 527 NMR (1H) 358 244 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone. Solubility: GIV-No. CAS Reg. No. EF: C25H28n2〇8S MW： 516.570 Synonyms: Trustee： C5477 Neidhart W. Dr. RO-61-0737/000
Priority: 〇v /0 %//
Systematic Name: 3-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonylamino)-4-(2-methoxy-phenoxy)-benzoic acid methyl ester
Substance comments:
Batch information:
Batch trustee:
Resp_ scientist: C5477 Neidhart W. Dr.
Lab. Journal: 13888PS133 Additional References:
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Batch assignment and comments: PREP FOR INTERMEDIATE&SPEC SUBM
Registered:oe-APR-1994 Subst.Origin: Basel Batch Origin: Basel /Data Upd. 15-AUG-1994 /Data upd. 15-AUG-1994
Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
CONFIDENTIAL <(Roche> Chemical Datasheet APPROVED Form: solid Color: MP (C): BP (C): Purification: Analytics: MS-NR 307 557 NMR(1H) 358 258 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone. Solubility: GIV-No. CAS Reg. No. EF； ^24^26^2^8^ MW： 502.550 Synonyms: Trustee： C5477 Neidhart W. Dr.
Gubstence comments: RO-61-0861/000
Priority:
Systematic Name: 3-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonylamino)-4-(2-methoxy-phenoxy)*benzoic acid
Batch information: Batch trustee: Resp. scientist： C5477 Neidhart W. Dr. Lab. Journal; 13888PS139 Additional References: Producer: Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP—FOR INTERMEDIATE&SPEC一SUBM
Registered: 1 1-apr-i 994 Subst.Origin: Basel Batch Origin: Basel /Data upd. 15-AUG-1994 /Data Upd. 15-AUG-1994
Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
CONFIDENTIAL <Roche> Chemical Datasheet APPROVED Form: solid Color: MP (C): BP (C): Purification: Analytics: MS-NR 307 646 NMR (1H) 358 310 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone. Solubility: GIV-No. CAS Reg. No. EF: c28h33n3o8s MW： 571.650 Synonyms: Trustee： C5477 Neidhart W. Dr. Substance commo门ts: RO-61-0860/000 Priority:
0
Systematic Name: 5-lsopropyl-pyndine-2-sulfonic acid 3-(2-hydroxy-ethoxy)-2-{2-methoxy-phenoxy)-5-morpholin-4-ylcarbonyl-phenylamine
Batch information: Batch trustee: Resp. scientist： C5477 Neidhart W. Dr. Lab. Journal: 13888PS141 Additional References: Producer: Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP.FOR INTERMEDIATE&SPEC_SUBM
Registered: 11-APR-1994 Subst.Origin: Basel Batch Origin: Basel /Data upd. 15-AUG-1994 /Data upd. 15-AUG-1994
Printed: 13-aug-2〇oi by： NEIDHARW
474920 CONFIDENTIAL <Roche> Chemical Datasheet APPROVED Form: solid Color: MP (C): BP (C): Purification: Analytics: MS-NR 308156 NMR (1H) 358 760 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone. Solubility: GIV-No. CAS Reg. No. EF： 〇29Η35Ν3°7δ MW： 569.680 Synonyms: Trustee： C5477 Neidhart W. Dr. Substance comments: RO-61-1024/000
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Systematic Name: 5-lsopropyl-pyridine-2-sulfonic acid 3-(2-hydroxy-ethoxy)-2-(2-methoxy-phenoxy)-5-piperidin-1-ylcarbonyl-phenylamide
Batch information:
Batch trustee:
Resp_ scientist: C5477 Neidhart W. Dr.
Lab. Journal: 13888PS151 Additional References:
Producer:
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PREP一FOR INTERMEDIATE&SPEC—SUBM
Registered: 15-apr-i994 Subst.Origin: Basel Batch Origin: BASEL /Data upd. is-aug-1994 /Data upd. 15-AUG-1994
Printed: 13.AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
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Form: solid CAS Reg. No. EF: C29H36N4〇7S MW： 584.700 RO-61-1489/000 Priority:
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Analytics: MS-NR 309 112 NMR(1H) 359 628
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Solubility:
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Trustee： C5477 Neidhart W. Dr.
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Batch information: Batch trustee: Resp. scientist： C5477 Neidhart W. Dr. Lab. Journal: 13888PS183 Additional References: Producer: Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP一FOR INTERMEDIATE&SPEC—SUBM
Registered:29-apr-i994 Subst.Origin: Basel Batch Origin: Basel /Data upd. os-may-1994 /Data Upd. 05-MAY-1994
Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
CONFIDENTIAL 〈Roch》 Chemical Datasheet APPROVED Form: solid Color: MP (C): BP (C): Purification: Analytics: MS-NR 310 942 NMR (1H) 361 200 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone. Solubility: GIV-No. CAS Reg. No. EF: c30h37n3o8s MW： 599.710 Systematic Name: no name Synonyms: Trustee： C5477 Neidhart W. Dr. RO-61-2624/000
Priority;
OH
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Resp. scientist: C5477 Neidhart W. Dr.
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PREP FOR INTERMEDIATE&SPEC.SUBM
Registered;〇7-JUN-i994 Subst.Origin: Basel Batch Origin: Basel /Data upd. 14-jun-1994 /Data upd. 14-JUN-1994
Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
CONFIDENTIAL <Whe> Chemical Datasheet APPROVED Form: solid Color: MP (C): BP (C): Purification: Analytics: MS-NR 308 341 NMR(1H) 358 880 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone. Solubility: GIV-No. CAS Reg. No. EF： MW： 606.700 Synonyms: Trustee： C5477 Neidhart W. Dr.
Substa门ce comments: RO-61-1156/000 π
Priority:
OH
Systematic Name: 3- (2-Hydroxy-ethoxy)-5-(5-isopropyl-pyridin-2-ylsu!fonylamino)- 4- (2-methoxy-phenoxy)-N-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-ben2amide
Batch information: Batch trustee: Resp. scientist: C5477 Neidhart W. Dr. Lab. Journal: 13888PS153 Additional References: Producer; Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP_FOR SPEC一SUBM
Registered:20-apr-i 994 Subst.Origin: Basel Batch Origin: Basel /Data upd. 15-aug-1994 /Data upd. 15-AUG-1994
Printed: i3-aug-2〇〇i by： NEIDHARW 474920
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Substance comments: RO-61-2625/000
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Batch information: Batch trustee: Resp. scientist: C5477 Neidhart W. Dr. Lab. Journal: 14293PS43 Additional References: Producer: Preparation description:
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Regisiered:〇7-JUN-i994 Subst.Origin: Basel Batch Origin: Basel /Data upd. u-jun-1994 /Data upd. 14-jun-i 994
Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
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Roche.
Chemical Datasheet GIV-No. RO-61-2630/000 CAS Reg. No.
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Form: solid Color: MP (C): BP (C): Purification:
Analytics: MS-NR NMR (1H) 3Π 158 361 390
Spec. Rotation: deg. nm °C solv.
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Substance comments: EF: c29h34n4o8s MW： 598.680
OH
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Synonyms:
Trustee： C5477 Neidhart W. Dr.
Batch information: Batch trustee: Resp. scientist： C5477 Neidhart W. Dr. Lab. Journal: 14293PS47 Additional References: Producer: Preparation description:
巳atch assignment and comments: PREP_FOR INTERMEDIATE&SPEC.SUBM
Registered:07-jun-i994 Subst.Origin: Basel Batch Origin: Basel /Data upd. u-jun-1994 /Data upd. u-jun-1994
Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
CONFIDENTIAL <^Roche)> Chemical Datasheet APPROVED Form: SOLID Color: MP (C): BP (C): Purification: Analytics: MS-NR 310 079 NMR (1H) 360 480 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone. Solubility: GIV-No. CAS Reg. No. EF： 〇27Η33Ν3°7δ MW： 543.640 Systematic Name: no name Synonyms: Trustee： C5477 Neidhart W. Dr.
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巳atch information: Batch trustee: Resp. scientist: C5477 Neidhart W. Dr. Lab. Journal: 14293PS13 Additional References: Producer: Preparation description:
巳atch assignment and comments: PREP FOR INTERMEDIATE&SPEC_SUBM
Registered:24-may-i994Subst.Origin: Basel Batch Origin: BASEL /Data upd. 27-MAY-1994 /Data upd. 27-may-1994
Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
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Chemical Datasheet GIV-No.
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Form: solid CAS Reg. No. EF: C34H37N5O9S MW： 691.770 RO-6M 022/000 Priority:
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Analytics: MS-NR 308157 NMR (1H) 358 759
Spec. Rotation: deg. nm °C solv.
Solubility:
Gubsta门ce comments:
Systematic Name: Pyridin-2-ylcarbamic acid 2-[3-(5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonyl= amino)-2-(2-methoxy-phenoxy)-5-morpholin-4-ylcarbonyl-phenoxy]-ethyl ester
Synonyms:
Trustee： C5477 Neidhart W. Dr.
Batch information: Batch trustee: Resp. scientist: C5477 Neidhart W. Dr. Lab. Journal: 13888PS148 Additional References: Producer: Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP_FOR SPEC.SUBM
Registered: 15-APR-1994 Subst.Origin: Basel /Data upd. 13-OCT-1994 Batch Origin: Basel /Data upd. 13-OCT-1994
Printed: by:
13-AUG-2001 NEIDHARW 474920
CONFIDENTIAL 〈Roche〉 Chemical Datasheet APPROVED Form： SOLID Color: MP (C): BP (C): Purification; Analytics: MS-NR 308 471 NMR(1H) 359 061 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone. Solubility: GIV-No. CAS Reg. No. EF: c35h39n5o8s MW： 689.790 Synonyms: Trustee： C5477 Neidhart W. Dr. Substance comments: RO-61-1155/000
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Systematic Name: Pyridin-2-ylcarbamic acid 2-[3-(5-isopropyl-pyridin-2-ylsuIfonyl= amino)-2-(2-methoxy-phenoxy)-5-pipertdin-1-ylcarbonyl-phenoxy]-ethyl ester
Batch information: Batch trustee: Resp. scientist： C5477 Neidhart W. Dr. Lab. Journal: 13888PS157 Additional References: Producer: Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP—FOR SPEC_SUBM
Registered:2〇-apr_i994 Subst.Origin: Basel Batch Origin: Basel /Data upd. 15-AUG-1994 /Data upd. 15-AUG-1994
Printed: 13-AUG-2001 by： N0DHARW 474920
CONFIDENTIAL 〈Roche〉 Chemical Datasheet APPROVED Form: solid Color: MP (C): BP (C): Purification: Analytics: MS-NR 309 650 NMR (1H) 306 066 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone. Solubility: GIV-No. CAS Reg. No. EF: c35h40n6o8s MW： 704.810 Systematic Name: no name Synonyms: Trustee: C5477 Neidhart W. Dr.
Substance comments: RO-61-1832/000
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Batch information: 巳atch trustee: Resp. scientist： C5477 Neidhart W. Dr. Lab. Journal: 14293PS02 Additional References: Producer: Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP一FOR SPEC一SUBM
Registered:i〇-MAY-i994Subst.Origin: Basel Batch Origin: Basel /Data upd. 17-MAY-1994 /Data upd. 17-MAY-1994
Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
CONFIDENTIAL
ChemicalDatasheet
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Form: solid GIV-No. CAS Reg. No. EF: c30h37n3〇8s MW： 599.710 R〇-61-2626/000 Priority:
Color: MP (C): BP (C): Purification:
Analytics: MS-NR 311033 NMR (1H) 361 289
Spec. Rotation; deg. nm °C solv. conc.
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Solubility:
Synonyms:
Trustee： C5477 Neidhart W. Dr.
Substance comments:
Batch information: Batch trustee: Resp. scientist： C5477 Neidhart W. Dr. Lab. Journal: 14293PS41 Additional References: Producer: Preparation description:
巳atch assignment and comments: PREP_FOR INTERMEDIATE&SPEC.SUBM
Registered:07-jun-i994 Subst.Origin: Basel Batch Origin: Basel /Data upd. 14-jun-1994 /Data upd. u-jun-1 994
Printed: by:
13-AUG-2001 NEIDHARW 474920 CONFIDENTIAL 〈Roche〉 Chemical Datasheet APPROVED Form: solid Color: MP (C): BP (C): Purification: Analytics: MS-NR 308 634 NMR (1H) 359 252 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone. Solubility: GIV-No. CAS Reg. No. EF: c37h38n6o8s MW： 726.810 Synonyms: Trustee： C5477 Neidhart W. Dr. Substance comments: RO-61-1154/000
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Systematic Name:
Pyridin-2-yicarbamic acid 2-[3-(5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonyl= amino)-2-(2-methoxy-phenoxy)-5-(2-pyridin-2-yl-ethylcarbamoyi)-phenoxy]-ethyl ester
Batch information: 巳 atch trustee:
Resp. scientist: C5477 Neidhart W_ Dr.
Lab. Journal: 13888PS159 Additional References:
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Batch assignment and comments: PREP FOR SPECSUBM
Registered:20-apr-i994 Subst.Origin: Basel Batch Origin: Basel /Data upd. 13-OCT-1994 /Data upd. 13-OCT-1994
Printed: 13_AUG·2001 by： NEIDHARW 474920
CONFIDENTIAL /Roche> Chemical Datasheet APPROVED Form: solid Color: MP (C): BP (C): Purification: Analytics: MS-NR 311 157 NMR (1H) 361 377 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone. Solubility: GIV-No. CAS Reg. No. EF： c37H42Ne〇i〇S MW： 762.840 Systematic Name: 门Ο Π3ΓΠβ Synonyms: Trustee： C5477 Neidhart W. Dr.
Substance comments: RO-61-2631/000
Priority:
。人cr
Batch information: Batch trustee: Resp. scientist: C5477 Neidhart W. Dr. Lab. Journal: 14293PS45 Additional References: Producer: Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP FOR
Registered:〇7-JUN-i994 Subst.Origin: Basel Batch Origin: Basel /Data upd. h-jun-1 994 /Data upd. u-jun-1994
Printed: by:
13-AUG-2001 NEIDHARW 474920
CONFIDENTIAL 〈Roche〉 Chemical Datasheet APPROVED Form: solid Color: MP (C): BP (C): Purification: Analytics: MS-NR 311 255 NMR (1H) 361 480 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone. Solubility; GIV-No. CAS Reg. No. EF: C35H38N6〇9S MW： 718.790 Systematic Name: no name Synonyms: Trustee： C5477 Neidhart W. Dr.
Substance comments: RO-61-2629/000
Priority:
Batch information: Batch trustee: Resp. scientist: C5477 Ne丨dhartW. Dr. Lab. Journal: 14293PS49 Additional References: Producer: Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP FOR SPEC SUBM
Registered:07-jun-i994 Subst.Origin: Basel Batch Origin: Basel /Dataupd. 14-jun-1994 /Data upd. 14-jun-1994
Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
CONFIDEISTHAL
ChemicalDatasheet GIV-No.
APPROVED
Form: solid CAS Reg. No. EF: c24h23no10s MW： 517.520 RO-61-2623/000 Priority:
Color: MP (C): BP (C): Purification:
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Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone.
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Solubility:
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Trustee： C5477 Neidhart W. Dr.
Substance comments:
Batch information: Batch trustee: Resp. scientist： C5477 Neidhart W. Dr. Lab. Journal: 14293PS32 Additional References: Producer: Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP_FOR
Registered:07-jun-i994 Subst.Origin: Basel Batch Origin: Basel /Data upd. 14-jun-i994 /Data upd. 14-JUN-i 994
Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
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Batch information: 巳atch trustee:
Resp. scientist: C5477 Neidhart W. Dr.
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Batch assignment and comments:
PREP一FOR INTERMEDIATE&SPEC一SUBM
Registered:07-jun-i994 Subst.Origin: Basel Batch Origin: Basel /Data upd. 14-JUN-1994 /Data upd. 14-JUN-1994
Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
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Substance comments: RO-61-2621/000
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ChemicalDatasheet
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474920
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ChemicalDatasheet GIV-No.
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〇/ 、〇
Chiral
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ChemicalDatasheet GIV-No.
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Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone. CAS Reg. No. EF: c24H25N〇8s2 MW： 519.600 RO-61-4958/000 Priority:
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CONFIDENTIAL 〈Roche〉 Chemical Datasheet APPROVED Form: solid Color: MP (C): BP (C): Purification: Analytics: MS-NR 316 546 NMR(1H) 366 177 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone. Solubility: GIV-No. CAS Reg. No. EF; C29H23N2O7S2 MW： 580.680 Systematic Name: no 门ame Synonyms: Trustee： C5477 NeidhartW. Dr.
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CONFIDENTIAL <Roch》 Chemical Datasheet APPROVED Form: SOLID Color: MP (C): BP (C): Purification: Analytics: MS-NR 316 437 NMR (1H) 366 081 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone. Solubility: GIV-No. CAS Reg. No. EF: C34H36n4o10s MW： 692.750 Systematic Name: no name Synonyms: Trustee： C5477 Neidhart W. Dr.
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Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
CONFIDENTIAL <S> Ο™ GIV-No. RQ-46-6290/000 CAS Reg. No.
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Form： amorphous Color： beige MP (C)： BP (C): Purification:
Analytics: MA-NR 4558/312790 IR-NR 410 621/119 MS-NR 252 826 NMR (1H) 304 427 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. Solubility: H20 insol cone.
Substance comments: EF: C25H3〇N2〇6S MW： 486.590
Systematic Name: p-tert-Butyl-N-[2*(2*hydroxyethoxy)-3-(o-methoxyphenoxy)· 6-methyl-4-pyridyl]benzenesulfonamide
Synonyms:
Trustee： C2813 Mueller M. Dr.
Batch information: Batch trustee: Resp. scientist: C2813 Mueller M. Dr. Lab. Journal: M xxv/35 Additional References: Producer: Preparation description:
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Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW
474920
CONFIDENTIAL
Roche,
Chemical Datasheet GIV-No. RO-46-7121/000 CAS Reg. No.
Priority:
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Form: solid Color： white MP(C)： 138-139 BP (C):
Purification: CRYSTALLIZED FROM: AcMe/hexane
Analytics: MA-NR IR-NR MS-NR NMR (1H> EF： 〇25Η30Ν2°6δ MW： 486.590 314 445/4570 410 819/134 255 623 310 671
Spec. Rotation: deg. nm °C solv.
Solubility: H20 insol
Systematic Name: p-tert-Butyl-N-[2-(2-hydroxyethoxy)-3-(m-methoxyphenoxy)-6-methyl-4- pyrimidinyl]benzenesulfonamide
Synonyms:
Trustee： C2813 MuellerM. Dr.
Substance comments:
Batch information: 巳atch trustee:
Resp. scientist: C2813 MuellerM· Dr.
Lab. Journal: M xxv/42 Additional References:
Producer:
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Batch assignment and comments: PREP一FOR SPEC一SUBM
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Printed: i3*aug*2〇oi by： NEIDHARW 474920
CONFIDENTIAL 〈Roche〉 Chemical Datasheet APPROVED Form: amorphous Color: colourless MP (C): BP (C): Purification: Analytics: MA-NR IR-NR MS-NR NMR (1H) 315203/4574 410 913/131 257 002 312 366 Spec· Rotation: deg. nm °C solv. cone. Solubility: H20 insol GIV-No. CAS Reg. No. EF: c30h32N2〇6S MW： 548.660 Synonyms: Trustee： C2813 Mueller M. Dr. RO-46-8062/000
Priority:
Systematic Name: 4-tert-Butyl-N-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-3-(2-methoxy-phenoxy)-6-phenyl· pyridin-4-yl]-benzenesulfonamide
Gubsta门ce comments:
Batch information:
Batch trustee:
Resp. scientist： C2813 Mueller M. Dr.
Lab. Journal: m xxv/44 Additional References:
Producer:
Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP一FOR SPEC一SUBM
Registered：24-SEP-i99i Subst.Origin; Basel 巳atch Origin: Basel /Data upd. 03-DEC-1991 /Data Upd. 03-DEC-1991
Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 47492,0
CONFIDENTIAL <s> Dc=: GIV-No. RO-47-1671/000 CAS Reg· No.
Priority:
APPROVED
Form： amorphous Color： colourless MP (C)： BP (C)： Purification:
Analytics: MA-NR 4586/319 785 IR-NR 420 211/135 MS-NR 264 451 NMR (1H) 320 513 Spec. Rotation; deg. nm °C solv. Solubility: H20 insol MeCI2 >10%
Substance comments: EF: C23H27N3O6S MW： 473.550
Systematic Name: N-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)-3-(2-methoxy-phenoxy)-6-methyl-pyridin-4- yl]-5-isopropyl-pyridine-2-sulfonamide
Synonyms:
Trustee： C2813 Mueller M. Dr.
Batch information: Batch trustee: Resp. scientist: C2813 Mueller M. Dr. Lab. Journal: mxxv/48 Additional References: Producer: Preparation description:
Batch assignment and comments:
Registered: 19-feb-i992 Subst.Origin: Basel 巳atch Origin: Basel /Data upd. 10-MAR-1992 /Data upd. 10-MAR-1992
Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
CONFIDENTIAL vl! '
ChemicalDatasheet
APPROVED
Form： amorphous GIV-No. CAS Reg. No. EF: c29h31n5o7s MW： 593.660 RO-48-0073/000 Priority:
Color： colourless MP (C): BP (C): Purification: Analytics: MA-NR 330 1 84/4531 IR-NR 430 216/166 MS-NR 283 673 NMR (1H) 337 768
Spec. Rotation: deg. nm °C soiv. cone.
Solubility: H20 insol MeCI2 >10%
Substance comments:
Systematic Name: no name
Synonyms:
Trustee： C2813 MuellerM. Dr. 巳atch information: Batch trustee: Resp. scientist： C2813 Mueller M. Dr. Lab. Journal: mxxv/73 Additional References: Producer: Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP一FOR SPEC_SUBM
Registered:22-FEB-1993 Subst.Origin: Basel /Data upd· 23-jun-i993 Printed: 13-AUG-2001 巳atch Origin: Basel /Data upd. 23-JUN-1993 by: neidharw
474920 I >
CONFIDENTIAL 〈Roche〉 Chemical Datasheet APPROVED Form： amorphous Color： colourless MP (C)： BP (C): Purification: Analytics: MA-NR IR-NR MS-NR NMR (1H) 330 245/4633 430 217/163 283 751 337 853 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone. Solubility: H20 MeCI2 insol >10% sol GIV-No. RO-48-0074/000 CAS Reg. No. Priority: EF： 〇36Η36Ν4°7δ MW： 668.770 >x rx 〆 1 0 Systematic Name: no name Synonyms: Trustee: C2813 Mueller M. Dr.
Substance comments:
Batch information: Batch trustee: Resp. scientist： C2813 Mueller M. Dr. Lab. Journal: mxxv/74 Additional References: Producer: Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP FOR SPEC_SUBM
Registered:22-FEB-1993 Subst.Origin: Basel Batch Origin: Basel /Data upd. 23-JUN-1993 /Data upd. 23-JUN-1993
Printed: 13-AUG·2001 by： NEIDHARW 474920
CONFIDENTIAL
Chemical Datasheet 〈Roche〉 APPROVED Form: solid Color： beige MP(C)： 131-132 BP (C): Purification: CRYSTALLIZED FROM: AcMe/hexane Analytics: MA-NR 4645/333 158 IR-NR 430 525/137 MS-NR 286 816 NMR (1H) 342 114 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone. Solubility: H20 insol MeCI2 >5% GIV-No. CAS Reg. No. EF： 〇25H29N06S MW： 471.580 Synonyms: Trustee： C2813 Mueller M. Dr. RO-48-2193/000
Priority:
Systematic Name: 4-tert-Butyl-N-[3-(2-hydroxy-ethoxy)-2-(2-methoxy-phenoxy)-phenyl]- benzenesulfonamide
Substance comments: 巳atch information:
Batch trustee:
Resp. scientist： C2813 Mueller M. Dr.
Lab. Journal: Producer: MXXV/84
Additional References:
Preparation description:
Batch assignment and comments:
PREP一FOR SPEC一SUBM
Registered:25-may-i993 Subst.Origin: Basel Batch Origin: Basel /Dataupd. 25-JUL-1994 /Data upd. 25-JUL-1994
Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
CONFIDENTIAL <Roch々 Chemical Datasheet APPROVED Form: solid Color: white MP (C)： 118-119 BP (C): Purification: CRYSTALLIZED FROM: AcMe/hexane Analytics: MA-NR IR-NR MS-NR NMR (1H) 4646/333159 430 525/136 288 817 342 115 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone. Solubility: H20 MeCI2 insol >10% GIV-No. CAS Reg. No. EF: C3iH33N3〇7s MW： 591.690 Synonyms: Trustee： C2813 Mueller M. Dr.
Substance comments: RO-48-2194/000
Priority:
TO
Systematic Name: Pyridin-2-yIcarbamic acid 2-[3-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-2-(2-methoxy-phenoxy)-phenoxy]-ethyl ester
Batch information: Batch trustee: Resp. scientist: C2813 Mueller M, Dr. Lab. Journal: mxxv/85 Additional References: Producer: Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP FOR SPEC_SUBM
Registered：25-MAY-i993Subst.〇rigin; basel Batch Origin: BASEL /Data Upd. 15-AUG-1994 /Data Upd_ 15-AUG-1994
Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
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Chemical Datasheet APPROVED Form： amorphous
GIV-No. CAS Reg. No. EF： 〇23Η26Ν2°6δ MW： 458.540 RO-48-5341/000 Priority:
Color: white MP (C): BP (C): Purification: Analytics: MA-NR 4650/336689 IR-NR 430 825/148 MS-NR 293 938 NMR(1H) 346 774
Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone.
Systematic Name: 5-lsopropyl-pyridine-2-sulfonic acid 3-(2-hydroxy-ethoxy)-2-(2-methoxy-phenoxy)-phenylamide
Solubility: - H2〇 insol Synonyms:
Trustee： C2813 Mueller M. Dr.
Substance comments:
Batch information: Batch trustee: Resp. scientist： C2813 Mueller M. Dr. Lab. Journal: mxxv/88 Additional References: Producer: Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP_FOR SPEC—SUBM
Registered: 15-SEP-1993 Subst.Origin: Basel /Data upd. 25-juli994 Printed: 13-AUG-2001 巳atch Origin: Basel /Data upd. 25·jul- 1994 by: neidharw
474920
CONFIDENTIAL
U
Chemical 〈Roche〉 Datasheet APPROVED Form: solid Color: MP (C): BP (C): Purification: Analytics: MA-NR 4652/336732 IR-NR 430 826/141 MS-NR 294 339 NMR (1H) 346 852 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone. Solubility: H20 insol GIV-No. CAS Reg. No. EF: 〇29Η30Ν4°75 MW： 578.650 Synonyms: Trustee： C2813 Mueller M. Dr.
Substsi 门 ce comments: RO-48-5342/000
Priority:
Systematic Name: Pyridin-2-ylcarbamic acid 2-[3-(5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonyl= amino)-2-(2-methoxy-phenoxy)-phenoxy]-ethyl ester
Batch information: Batch trustee: Resp. scientist： C2813 Mueller M. Dr. Lab. Journal: mxxv/89 Additional References: Producer: Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP_FOR SPEC一SUBM
Registered: 15-SEP-1993 Subst.Origin: Basel Batch Origin: Basel /Data upd. is-aug-1994 /Data upd. is-aug-1994
Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920 lv
CONFIDENTIAL <S> ο™ GIV-No. RO-48-5343/000 CAS Reg. No.
Priority:
APPROVED
Form: solid Color: white MP (C)： 131-134 BP (C): Purification:
Analytics: MA-NR 337 884/4655 IR-NR 430 924/117 MS-NR 296 043 NMR(1H) 384 338 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. Solubility: H20 insol cone.
Substance comments: EF: C25H28CLN〇eS MW： 506.020
Systematic Name: 4*tert-Butyl-N-[2-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-3-(2-hydroxy· ©thoxy)-phenyl]-benzenesulfonamide
Synonyms:
Trustee： C2813 Mueller M. Dr.
Batch information: Batch trustee: Resp. scientist: C2813 Mueller M, Dr. Lab. Journal: MXXV/90 Additional References: Producer: Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP.FOR SPEC_SUBM
Registered:〇8-FEB-i994 Subst.Origin: Basel Batch Origin: Basel /Data upd. 25-JUL-1994 /Data upd. 25-JUL-1994
Printed: 13-AUG·2001 by： NEIDHARW 47492.0
CONFIDENTIAL 〈Roche〉 Chemical Datasheet APPROVED Form: solid Color: white MP (C)： 204-206 BP (C): Purification: CRYSTALLIZED FROM: MeCI2/hexane Analytics: MA-NR IB-NR MS-NR NMR (1H) 4653/337150 430 906/110 294 882 347 326 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone. Solubility: H20 insol GIV-No. CAS Reg. No. EF: Cg-j H^CLNgOyS MW： 626.130 Synonyms: Trustee： C2813 Mueller M. Dr.
Substance comments: RO-48-5344/000
Priority:
Systematic Name: Pyridin-2-ylcarbamic acid 2-[3-(4-tert*butyl-phenylsulfonylamino)-2-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-phenoxy]-ethyl ester
Batch information: Batch trustee: Resp. scientist： C2813 Mueller M. Dr. Lab. Journal: mxxv/91 Additional References: Producer: Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP.FOR SPEC.SUBM
Registered: 15-SEP-1993 Subst.Origin: Basel Batch Origin: Basel /Data Upd· 15-AUG-1994 /Data upd. 15-AUG-1994
Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
CONFIDENTIAL 〈Roche〉 Chemical Datasheet APPROVED Form: Color: MP (C): BP (C): Purification: Analytics: MS NMR (1H) 334 209 380 270 Spec. Rotation: deg. nm °C solv. cone. Solubility: GIV-No. CAS Reg. No. EF: c28h33no9s MW： 559.641 Systematic Name: no name Synonyms: Trustee： C5477 Neidhart W. Dr.
Substance comments: RO-62-3950/000
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Batch information: Batch trustee: Resp. scientist： C5477 Neidhart W. Dr. Lab. Journal: 14292PS192 Additional References: Producer: Preparation description:
Batch assignment and comments: PREP一FOR SPEC一SUBM INTERMEDIATE
Registered:31-MAY-1995 Subst.Origin: Basel /Data upd. 23-JUN-1995 Batch Origin: Basel /Data upd. 09-JUN-1995
Printed: 13-AUG-2001 by： NEIDHARW 474920
CONFIDENTIAL 〈Roche〉 Chemical Datasheet APPROVED Form: Color: MP (C): BP (C): Purification: Analytics: MS NMR (1H) 334 232 380296 Spec. Rotation: deg. nm °C soiv. cone. Solubility: GIV-No. CAS Reg. No. EF: c27h31no9s MW： 545.613 Systematic Name: no name Synonyms: Trustee： C5477 Neidhart W. Dr. RO-62-3951/000
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25囚 MHZ 3私『514 B15 321 DR。VIrnIRn 474920 i R.s S.00 ms g,§
GIV-No. CAS Reg. No. EF: ^27^31 MW： 529.610
Analytics: MS-NR 308 427 NMR(1H) 3S8 983 84113009 RO-61-1179/000 Priority:
Spec. Rotation: deg. nm °C solv.
Solubility:
Systematic Name: 3-(4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-hydroxy-ethoxy)-4-(2-methoxy-phenoxy)-benzoic acid methyl ester
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Trustee： C5477 Neidhart W. Dr.
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Resp. scientist： C5477 Neidhart W. Dr.
Lab. Journal: 13888PS161 Additional References:
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Registered:20-APR-1994 Subst.Origin: Basel /Data upd· Batch Origin: Basel /Data upd. 15-AUG-1994 15-AUG-1994
Printed: i3-n〇v-2〇〇i by： NEIDHARW 474920 ooas卜卜
me^cs^s/-issNSI
J-$^'#--一 ：^.^-¾¾¾ ζεβ/s- IIUJZ ?5 * i>o>l · s i sd i clSCH-MUU. ecesc Μνοβϊββν,ΜΑνNvaslo.
tfi'is\s^-s''l-&-c
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474920
CONFIDENTIAL
474920 ---I::·.-. .. . . . .. .. . : . r. . . . ..-- . -:. .... i.9 , , ' ' 51« 3§^ Hieur : ec^iKiTsnreaxl 00o628T2i!CBqlill !slo 8 w〇s Nvuslo. i*li fe-
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CONFIDENTIAL <(Roche>
Chemical Datasheet
APPROVED
Form: solid Color: white MP(C): 已P (C): Purification:
Analytics: MS 341 235 NMR (1H) 38S679 GIV-No. CAS Reg. No. EF： C27H31N5°7S MW； 569.641 RO-62-7487/000
Priority:
[RAC] cone.
Spec. Rotation: deg. nm °C solv.
Systematic Name: no name
Solubility:
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Trustee： C5477 Neidhart W. Dr.
Substance comments: 巳atch information:
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Resp. scientist： C5477 Neidhart W. Dr.
Lab. Journal: 14899PS193 Additional References:
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Registered:25-sep-1995 Subst.Origin: Basel 巳atch Origin: Basel /Data upd. 10-OCT-1995 /Data upd. 29-SEP-1995
Printed: 13-nov-2〇oi by： NEIDHARW

Claims (1)

  1. 474.920 aq 第斜113009號專利申請案 Β3 中文_請專利範圍修正本（90年Π月）故 申請專利範圍 1. 一種下式I之化合物： R5S〇2NH
    OR^ RJ X 〇CH2(CRaRb)„CH22 其中 R1代表經低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、三 氟甲基或低碳伸烷二氧基取代之苯基，或經低碳烷基 取代之吡啶基； R2代表經低碳烷氧基單取代之苯基，或經低碳烷氧 基及齒素雙取代之苯基； R3代表氫，低碳烷基，氰基，羧基，低碳烷基-酯化 羧基，苯基，1H-四唑基或-CONR5R6基； R5代表氫或R7基；及 R6代表-(CH2)mR7之基；或 R5與R6與其所連接之N原子合而代表嗎福啉基，2,6 -二 曱基嗎福p林基，六氫p比咬基，4 -低碳_燒> 基六氫p比p井基， 4 -低竣燒氧基六氫p比'τ井基，4 -甲醯基六氫p比p井基； R7代表苯基，經低碳烷氧基、低碳伸烷二氧基或苯基 取代之苯基，p比咬基，1 Η -四11坐基，低碳燒基，氰基-低 碳燒基’輕基-低礙燒基’二-低碳坑胺基-低碳燒•基’ 致基-低碳烷基，低碳烷氧羰基-低碳烷基，低碳烷氧羰 胺基-低竣垸基或苯基-低碳燒氧羰基； Ra代表氫或羥基； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 474920 A8 B8 C8 _ D8 申請專利範圍 " ~ Rb代表氫； Z 代表羥基，或-OR8或-0C(0)NHR8基； R8代表吡啶基或嘧啶基； X 代表氮或CH; m 代表0，1或2 ;及 η 代表0或1 ; 其中"低碳"一詞代表具有1至7個碳原子； 及其醫藥可用之鹽類。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3代表氫，低 碳烷基，羧基，低碳烷基-酯化羧基，苯基，1Η-四唑 基，或-CONR5R6基； R7代表苯基，經低碳烷氧基、低碳伸烷二氧基或苯基取 代之苯基，吡淀基，1 Η -四峻基，低碳燒基，氰基-低 碳烷基，羥基-低碳烷基，羧基-低碳烷基，低碳烷氧 羰基-低碳烷基或低碳烷氧羰胺基-低碳烷基； Ζ代表羥基，或-〇C(0)NHR8基； 及Rl，R2，R4，R5，R6，R8 , Ra，Rb，X，m&n及"低碳"一 詞具有如申請專利範圍第1項之定義； 及其醫藥可用之鹽類。 3·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X為CH。 4 ·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R1為經低碳燒 基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、三氟甲基或低碳伸烷 二氧基取代之苯基。 5 .根據申請專利範圍第4項之化合物，其中Z為- -2- 本紙張尺度相中S S家料(CNS) A4規格(21G X 297公釐） 申請專利範圍 〇C(0)NHR8。 6 .根據申請專利範圍第4項之化合物，其中z為經基。 7 ·根據申請專利範圍第5項之化合物，係 吡啶-2-基胺基甲酸2-[3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）·2_(2_ 甲氧苯氧基）-5-(嗎啉·4-羰基）苯氧基]乙酯， 吡啶-2-基胺基甲酸2-[3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-2-(2- 曱氧苯氧基）-5-(2-吡啶-2-基乙基胺甲醯胺基）苯氧基]乙 酯， 吡啶-2-基胺基甲酸2-[3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）_2·(2_ 甲氧私氧基）-5-(六氫ρ比淀_ι·羧基）苯氧基]乙醋， 叶匕啶-2-基胺基甲酸2-[5 -苯甲基胺基甲醯基- 3- (4 -第 三丁基苯磺醯胺基）-2-(2-曱氧苯氧基）苯氧基]乙酯， {3-(4 -第三丁基苯磺醯胺基）-4-(2 -甲氧苯氧基）-5- [2-〇比啶-2-基胺甲醯氧基）乙氧基]苯甲醯胺基}乙酸苯 甲酯， p比啶-2-基胺基甲酸2,{3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）_2_ (2 -甲乳丰氧基）-5-[(p比咬-3-基甲基）胺曱酿基]苯氧基}乙 酯， 吡啶-2-基胺基甲酸2-[3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）·2_(2_ 甲氧苯氧基）-5苯基胺甲醯基苯氧基]乙酯， 3-(苯并[1，3]二呤烷-5-磺醯胺基）-4-(2-甲氧苯氧基）_5_ [2-(吡啶-2-基胺曱醯氧基）乙氧基]苯甲酸曱酯， 吡啶-2-基胺基甲酸2-[3-(苯并[1，3]二》号烷-5-磺醯胺 基)-2-(2-甲氧苯氧基）-5-(嗎啉-4-羰基）苯氧基]乙酯， -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董) 474920 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 4-{3-(苯并[1,3]二呤烷-5-磺醯胺基）-4-(2-曱氧苯氧基）_ 5-[2-(吡啶-2-基胺甲醯氧基）乙氧基]苯甲醯基}六氫吡啡_ 1 -叛酸乙酯， 吡啶-2-基胺基甲酸2-[3-(苯并[1，3]二号烷-5-磺醯胺 基）-5-異丁基胺曱醯基-2-(2-甲氧苯氧基）苯氧基]乙酯， 吡啶-2-基胺基甲酸2-[3-(苯并[1，3]二噚烷-5-磺醯胺 基）-5-異丙基胺甲醯基-2-(2-〒氧苯氧基）苯氧基]乙酯， 3- (4-甲氧苯磺醯胺基）-4-(2-甲氧苯氧基）-5-[2-(吡啶_2_ 基胺基甲醯氧基）乙氧基]苯甲酸甲酯， 吡啶-2-基胺基甲酸2-[3-(4-甲氧苯磺醯胺基）-2-(2-甲氧 苯氧基）-5-(嗎啉-4-羰基）苯氧基]乙酯， 4- {4-(2-甲氧苯氧基）-3-(4-甲基硫烷基苯磺醯胺基）_5_ [2-(p比咬-2-基胺甲醯氧基）乙氧基]苯甲酿基丨六氫p比，井 羧酸乙酯， 4-(2-曱氧苯氧基）-3-[2-(吡啶-2-基胺曱醯氧基）乙氧 基]-5-(甲基-4-磺醯胺基）苯甲酸甲酯， 吡啶-2-基胺甲酸2-[2-(2-甲氧苯氧基）-5-(嗎啉-4-羰基）-3-(甲苯-4-績醯胺基）苯氧基]乙酯， 3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）_4_(2_氯_5 -甲氧苯氧基）_ 5-(2 -羥乙氧基）-N -苯基苯醯胺， 3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）_4_(2_氯_5•甲氧苯氧基 5-[2-(2 -吡呢-2 -基胺甲醯氧基）乙氧基]苯甲酸曱酯， 吡啶-2-基胺基甲酸2-[3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-2-(2-氯-5-曱氧苯氧基）-5-(嗎啉_4-羰基）苯氧基]乙酯， -4- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公董〉 474920 A8 B8 C8 ____D8 六、申請專利範圍""""~ ~ 3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）_4_ (3-甲氧苯氧基）-5-[2-(吡啶-2-基胺甲醯氧基）乙氧基]苯甲酸〒酯， 吡啶·2-基胺基甲酸2-[3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-2-(3-甲氧苯氧基）-5-(嗎啉-4-羰基）苯氧基]乙酯， 吡啶-2-基胺基曱酸2-[3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-2-(3-甲氧苯氧基）-5-(3-甲氧苯基胺甲醯基）苯氧基]乙酯， 吡啶-2-基胺基甲酸2-[3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-2-(3-甲氧苯氧基）-5-苯胺甲醯基苯氧基]乙酯， 吡啶-2-基胺基甲酸2-[3-(4-甲氧苯磺醯胺基）-2-(3-甲氧 苯氧基）-5-苯基胺甲醯基苯氧基]乙酯， {3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）_4-(2-甲氧苯氧基）_5-[2-(吡啶-2-基胺甲醯氧基）乙氧基]苯曱醯胺基}乙酸， 叶匕咬-2-基胺基甲酸2-[3-(4-第三丁基苯績醯胺基）_2_(2_ 甲氧苯氧基）苯氧基]乙醋， 吡啶-2-基胺基甲酸2-[3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）_2_(2-氣-5-甲氧苯氧基）乙g旨， 8.根據申請專利範圍第6項之化合物，係 3-(4-第三丁基苯續臨胺基）-5-(2-幾乙氧基）_4_(2·甲氧 苯氧基）苯甲酸甲酯， 3- (4 -第三丁基苯續酿胺基）-5-(2-經乙氧基）_4_(2_甲氧 苯氧基）苯甲酸， 4- 第三丁基-N-[3-(2-羥乙氧基）-2-(2-甲氧苯氧基）_ 5-(嗎啉-4-羰基）苯基]苯磺醯胺， 4-第三丁基·Ν-[3-(2-羥乙氧基）-2-(2-甲氧苯氧基）_5_ -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董) 474920 A8 B8 C8 D8
    申請專利範圍 (六氫吡啶-1-羰基）苯基]苯磺醯胺， 3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-5-(2-羥乙氧基）-4-(2-甲氧 苯氧基）-N-(2-吡啶-2-基乙基）苯醯胺， [3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-5-(2-羥乙氧基）-4-(2-甲氧 苯氧基）-苯甲醯胺基]乙酸苯甲酯， 3-(4-軍三丁基苯磺醯胺基）-5-(2-羥乙氧基）-4-(2-曱氧 苯氧基）-N-·^基苯酿胺， 3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-N-氰基甲基-5-(2-羥乙氧 基）-4-(2-甲氧苯氧基）苯醯胺， 3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-N-(2-二甲胺基乙基）-5-(2-羥乙氧基）-4-(2-甲氧苯氧基）苯醯胺， { 2-[3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-5-(2-羥乙氧基）-4-(2-曱氧苯氧基）苯甲醯胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯， 3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-5-(2-羥乙氧基）-4-(2-曱 氧苯氧基）-N-吡啶-3-基甲基苯醯胺， N -苯甲基-3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-5-(2-羥乙氧 基）-4-(2-甲氧苯氧基）苯醯胺， [3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-5-(2-羥乙氧基）-4-(2-甲氧 苯氧基）苯甲醯胺基]乙酸， 3-(苯并[1，3]二呤烷-5-磺醯胺基）-5-(2-羥乙氧基）-4-(2-甲氧苯氧基）苯曱酸甲酯， 3-(苯并[1,3]二嘮烷-5-磺醯胺基）-5-(2-羥乙氧基）-4-(2-甲氧苯氧基）苯甲酸， 苯并[1，3]二哼烷-5-磺酸]3-(2-羥乙氧基）-2-(2-甲氧苯 -6- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
    裝 訂 # 474920 A BCD 六、申請專利範圍 我基）-5-(嗎淋-4-談基）苯基]酿胺’ N4-[3-苯并[1，3]二0号燒-5-績酸胺基）-5-(2-經乙氧基）_4· (2-曱氧苯氧基）苯甲醯基]六氫吡畊-1-羧酸乙酯， 3-(苯并[1，3]二11号燒-5-績酿胺基）-5-(2-幾乙氧基）_n-異 丁基-4-(2-曱氧苯氧基）苯醯胺， 3-(苯并[1，3]二号燒-5-續酿胺基）-5-(2-¾乙氧基）_N-異 丙基-4-(2-甲氧苯氧基）苯醯胺， 3-(苯并[1，3]二崎垸>-5-續酿胺基）-5-(2-經乙氧基）_N-(2-羥乙基）-4-(2-甲氧苯氧基）苯醯胺， 3-(2-羥乙氧基）-5-(4-甲氧苯磺醯胺基）-4-(2-甲氧苯氧 基）苯甲酸曱酯， 3-(2-羥乙氧基）-5-(4-甲氧苯磺醯胺基）-4-(2-甲氧苯氧 基）苯甲酸， N-[3-(2-羥乙氧基）-2-(2-甲氧苯氧基）-5-(嗎啉-4-羰基） 苯基]-4-甲氧苯磺醯胺， 3-(2-羥乙氧基）-4-(2-甲氧苯氧基）-5-(4-甲基硫烷基-苯磺醯胺基）苯甲酸甲酯， 3- (2-經乙氧基）-4-(2-甲氧苯氧基）-5-(4-甲基较燒基苯 磺醯胺基）苯甲酸， N-[3-(2-羥乙氧基）-2-(2-甲氧苯氧基）-5-(嗎啉-4-羰基） 苯基]-4-甲基硫娱《基苯續酿胺， 4- [3-(2-幾乙氧基）-4-(2-甲氧苯氧基）-5-(4-曱基硫烷基 苯場酿胺基）苯曱酿基]六氫峨畊-1-幾酸乙酯， 吡啶-2-基胺基甲酸2-[2-(2-甲氧苯氧基）-3-(4-甲基硫烷 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 474920 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 基本·^酿胺基）-5-(嗎β株-4-藏基）苯氧基]乙醋， 3-(2-¾乙氧基）-4-(2-曱氧苯氧基）_5_(甲苯_4_續醯胺基） 苯甲酸甲酯， 3-(2-羥乙氧基）-4-(2 -甲氧苯氧基）·5_(甲笨_4_磺醯胺基） 苯甲酸， Ν-[3-(2-經乙氧基）-2-(2- lP Vl笨氕从）-5-(嗎.，休-4-羰基） 苯基]-4-曱基笨磺醯胺， 3-(4-第三丁基苯績醞胺基）-4-(2-氣-5-甲氧苯氧基）-5- (2-羥乙氧基）苯曱酸甲酯， 3-胺基-4-(2-氣-5-甲氧苯氧基）-5-[2-(四氫吡喃-2-基氧 基）乙氧基]苯甲酸甲酯， 3- (4-第三丁基苯磺醯胺基）-4-(2-氯-5-甲氧苯氧基）-5-(2-羥乙氧基）苯甲酸， 4- 第三丁基-N-[2-(2-氯-5-甲氧苯氧基）·3_(2-羥乙氧 基）-5-(嗎啉-4-羰基）苯基]苯磺醯胺， 4-(2-氯-5-甲氧苯氧基）-3-(2-羥乙氧基）-5-(4-甲氧苯磺醯 胺）苯甲酸甲酯， 4-(2-氯-5-曱氧苯氧基）-3-(2-羥乙氧基）-5-(4-甲氧苯磺醯 胺）苯甲酸， 4-(2-氣-5-甲氧苯氧基）-3-(2-羥乙氧基）-5-(4-f氧苯磺醯 胺）-N -木基苯酿胺， 3-(苯并[1，3]二咩烷-5-磺醯胺基）-4-(2-氣-5-肀氧苯氧 基）-5-(2-羥乙氧基）苯甲酸甲酯， 3-(苯并[1，3]二吟烷-5-磺醯胺基）-4-(2-氣-5- f氧苯氧 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ____ D8 六、申請專利範圍 基）-5-(2-羥乙氧基）苯甲酸， 3- (苯并[1，3]二呤烷-5-磺醯胺基）-4-(2-氯-5-甲氧苯氧 基）-5-(2-羥乙氧基）-N-苯基苯醯胺， 4- (2-氯-5-甲氧苯氧基）-3-(2-羥乙氧基）-5-(4-三氟甲基 苯磺醯胺基）苯曱酸曱酯， 4-(2-氯-5-甲氧苯氧基）-3-(2-羥乙氧基）-5-(4-三氟甲基 苯績酿胺基）苯甲酸， 4-(2-氯-5-甲氧苯氧基）-3-(2-羥乙氧基）-N-苯基-5-(4-三 氟甲基苯磺醯胺基）苯醯胺， 3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-5-(2-羥乙氧基）-4-(3-甲氧 苯氧基）苯甲酸曱酯， 3- (4-第三丁基苯磺醯胺基）-5-(2-羥乙氧基）-4-(3-甲氧 苯氧基）苯甲酸， 4- 第三丁基-N-[3-(2-羥乙氧基）-2-(3-曱氧苯氧基）-5-(嗎11休-4 -藏基）奉基]苯續酿胺* 3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-5-(2-羥乙氧基）-4-(3-甲氧 苯氧基）-N-苯基苯醯胺， N-聯苯-2-基-3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-5-(2-羥乙氧 基）-4-(3-甲氧苯氧基）苯醯胺， 3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-5-(2-羥乙氧基）-4-(3-曱氧 苯氧基）-N-(3-甲氧苯基）苯醯胺， 2-[3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-5-(2-羥乙氧基）-4-(3-甲 氧苯氧基）苯曱醯胺基]-4-甲基戊酸甲酯， N-[苯并[1，3]二咩烷-5-基-3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）- -9 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 474920 六 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 5-(2-羥乙氧基）-4-(3-甲氧苯氧基）苯醯胺， 2- [3-(4-第二丁基苯績Si胺基）-5-(2-#里乙氧基）-4-(3 -甲 氧苯氧基）苯甲醯胺基]-4-甲基戊酸， 3- (2-羥乙氧基）-5-(4-甲氧苯磺醯胺基）·4-(3-甲氧苯氧 基）苯甲酸甲酯， 3-(2-羥乙氧基）-5-(4-甲氧苯磺醯胺基）-4-(3 -甲氧苯氧 基）苯甲酸，
    3-(2-羥乙氧基）-5-(4-甲氧苯磺醯胺基）-4-(3-甲氧苯氧 基）-N-苯基苯醯胺， 3-(2-經乙氧基）-4-(3 -曱氧苯氧基）-5-(4-甲基硫燒基苯項 醯胺基）苯甲酸甲酯， 3-(2-經乙氧基）-4-(3 -甲氧苯氧基）-5-(4-甲基硫燒基苯續 醯胺基）苯甲酸， 3- (2-羥乙氧基）-4-(3-甲氧苯氧基）-5-(4-甲基硫烷基苯績 醯胺基)-N-苯基苯醯胺，
    4- 第三丁基-1^-[3-(2-輕乙氧基）-2-(2-甲氧苯氧基）苯 基苯續酿胺， 4 -第二丁基- N- [2-(2 -乳-5 -甲乳苯氧基）-3-(2 -經乙氧基）苯 基]苯續酿胺， 3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-5-(2,3·二羥丙氧基）_4_(3_ 曱氧苯氧基）苯甲酸甲酯， 3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-5-(2,3-二羥丙氧基）_4·(3_ 曱氧苯氧基）苯曱酸， 3-(4-第三丁基苯磺醯胺基）-5-(2,3-二羥丙氧基）_4_(3_ -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 474920 A8 B8 C8 D8 _ 六、申請專利範圍 甲氧苯氧基）-N-苯基苯醯胺， 3-(2,3-二羥丙氧基）-5-(4-曱氧苯磺醯胺基）-4-(3-甲氧 苯氧基）苯曱酸甲酯， 3-(2,3-二羥丙氧基）-5-(4-甲氧苯磺醯胺基）-4-(3-甲氧 苯氧基）苯甲酸， 3-(2,3:二羥丙氧基）-5-(4-甲氧苯磺醯胺基）-4-(3-曱氧 苯氧基）-N-苯基苯驢胺， 3-(2,3-二羥丙氧基）-4-(3-甲氧苯氧基）-5-(4-甲基硫烷基 苯磺醯胺基）苯甲酸甲酯， 3-(2,3-二羥丙氧基）-4-(3-甲氧苯氧基）-5-(4-甲基硫烷基 苯磺醯胺基）苯甲酸， 3-(2,3-二羥丙氧基）-4-(3-甲氧苯氧基）-5-(4-甲基硫烷基 苯磺醯胺基）-N_苯基苯醯胺， 3- (4-第三丁基苯磺醯胺基）-5-(2,3-二羥丙氧基）-4-(3-甲氧苯氧基）-Ν-(1Η-四唑-5-基）苯醯胺， 4·[3-(2,3-二羥丙氧基）-4-(3-甲氧苯氧基）-5-(4-甲基硫 烷基苯磺醯胺基）苯甲醯基]六氫吡畊-1-羧酸乙酯， N-[3-(2,3-二羥丙氧基）-2-(3-甲氧苯氧基）-5-(嗎啉-4-羰 基）苯基]-4 -曱基硫娱;基苯績酿胺， Ν-[3·(2·羥氧基）-2-(3-甲氧苯氧基）-5-(嗎啉-4-羰基）苯 基]-4-甲基硫燒基苯績醯胺， 4- 第三丁基-N-[5-氰基-3-(2-羥乙氧基）-2-(2-甲氧苯氧 基）苯基]苯績酿胺， 4-第三丁基_Ν·[3_(2-羥乙氧基）-2-(2-甲氧苯氧基）-5- -11 - 本紙張尺度適財g g家料(CNS) Α4·(21() χ 297公釐) ' D8 申請專利範圍 (1Η·四唑-5-基）苯基]苯磺醯胺， 4_第三丁基-Ν-[5_氰基-3-(2-羥乙氧基）-2-(3-甲氧苯氧 基）苯基]苯磺醯胺， 4 -第二丁基·Ν-[3-(2-羥乙氧基）_2·(3_曱氧苯氧基）_5_ (1Η-四峻-5-基）苯基]苯磺醯胺， 4-第三丁基_Ν-[5-氰基_3-(2,3-二羥丙氧基）-2-(2-甲氧 本氧基）苯基]苯續驢胺， 4-第二丁基-N-[3-(2,3-二羥丙氧基）-2-(2-甲氧苯氧基）_ 5-(1Η-四唑-5-基）苯基]苯磺醯胺， 4-第三丁基-N-[5-氰基_3_(2,3_二羥丙氧基）_2_(3_甲氧 +氧基）苯基]苯碍醯胺， 4-第二丁基_N-[3-(2,3-二羥丙氧基）-2-(3-甲氧苯氧基）-5-(lH-四唑-5-基）苯基]苯磺醯胺。 9 _根據申請專利範圍第3項之化合物，其中Ri為吡啶基。 1〇·根據申请專利範圍第9項之化合物，其中z為_ 〇C(0)NHR8 〇 11·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中Z為羥基。 12.根據申請專利範圍第1〇項之化合物，係 吡啶-2-基胺基甲酸2-[3-(5-異丙基吡啶-2-磺醯胺基）-2-(2-甲氧苯氧基）_5-(嗎啉-4-羰基）苯氧基乙酯， 吡哫-2-基胺基甲酸2-[3-(5-異丙基吡啶-2-磺醯胺基）-2-(2-甲氧苯氧基）_5-(六氫吡啶_丨_羰基）苯氧基]乙酯， p比呢-2-基胺基曱酸2-[3-(5-異丙基吡啶-2-磺醯胺基）-2-(2-甲氧苯氧基）_5_(4_甲基六氫吡畊_丨_羰基）苯氧基]乙 -12- 本纸張尺度適用中圃國家標準(CNS) A4規格<210X297公釐) 六、申請專利範園 酯， 吡啶-2-基胺基曱酸2-[5-(2,6-二甲基嗎啉-4-羰基）-3-(5-異丙基吡啶-2-磺醯胺基）-2-(2-甲氧苯氧基）苯氧基]乙酯， 吡啶-2-基胺基甲酸2-[3-(5-異丙基吡啶-2-磺醯胺基）-2-(2-曱氧苯氧基）-5-(2-吡啶-2-基乙基胺甲醯基）苯氧基]乙 酯， 4-{3-(5-異丙基吡啶-2-磺醯胺基）-4-(2-甲氧苯氧基）-5-[2-(吡啶-2-基胺甲醯氧基）乙氧基]苯甲醯基}六氫吡，井-1-羧酸乙酯， 吡啶-2-基胺基甲酸2-[5-(4-甲醯基六氫吡畊-1-羰基）-3-(5-異丙基吡啶-2-磺醯胺基）-2-(2-甲氧苯氧基）苯氧基]乙 酯， 4-(2-氯-5-曱氧苯氧基）-3-(5-異丙基吡啶-2-磺醯胺基）-5-[2-(吡啶-2-基胺甲醯氧基）乙氧基]苯曱酸曱酯， 吡啶-2-基胺基甲酸2-[2-(2-氯-5-甲氧苯氧基）-3-(5-異 丙基吡啶-2·磺醯胺基）-5-(嗎啉-4-羰基）苯氧基]乙酯， 比咬-2-基胺基甲酸2-[3-(5-異丙基- 2-ρ比咬續酿胺基）_ 2-(2-甲氧苯氧基）乙酯》 13.根據申請專利範圍第1 1項之化合物，係 3-(2-羥乙氧基）-5-(5-異丙基吡啶-2-磺醯胺基）-4-(2-曱 氧苯氧基）苯曱酸甲酯， 474920 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基）-5-(嗎啉-4-羰基）苯基]醯胺， 5-異丙基吡啶-2-磺酸[3-(2-羥乙氧基）-2-(2-甲氧苯氧 基）-5-(六氫p比咬-1-数基）苯基]酿胺， 5-異丙基吡啶-2-磺酸[3-(2-羥乙氧基）-2-(2-甲氧苯氧 基）-5-(4-甲基六氫吡〃井-1-羰基）苯基]醯胺， 5-異丙基吡啶-2-磺酸[5-(2,6-二甲基嗎啉-4-羰基）-3-(2-羥乙氧基）-2-(2-甲氧苯氧基）苯基]醯胺， 3- (2-羥乙氧基）-5-(5-異丙基吡啶-2-磺醯胺基）-4-(2-甲 氧苯氧基）-N-(2-吡啶-2-基乙基）苯醯胺， 4- [3-(2-羥乙氧基）-5-(5-異丙基吡啶-2-磺醯胺基）-4-(2-甲氧苯氧基）苯甲醯基]六氫吡畊-1-羧酸乙酯， 5- 異丙基吡啶-2-磺酸[5-(4-甲醯基六氫吡畊-1-羰基）-3-(2-羥乙氧基）-2-(2-甲氧苯氧基）苯基]醯胺， 3- (2-羥乙氧基）-5-(5-異丙基吡啶-2-磺醯胺基）-4-(2-甲 氧苯氧基）-N-丙基苯醯胺， 4- (2-氣-5-甲氧苯氧基）-3-(2-羥乙氧基）-5-(5-異丙基吡 啶-2-磺醯胺基）苯甲酸曱酯， 4- (2-氯-5-甲氧苯氧基）-3-(2-羥乙氧基）-5-(5-異丙基吡 啶-2-磺醯胺基）苯甲酸， 5- 異丙基吡啶-2-磺酸[2-(2-氯-5-甲氧苯氧基）-3-(2-羥 乙氧基）-5-嗎啉-4-羰基]苯基]醯胺， 5-異丙基-N-[ 3-(2-羥乙氧基）-2-(2-甲氧苯氧基）苯基 p比症績酿胺。 14.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X為氮。 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x297公爱)
    .根據申明專利範圍第丨4項之化合物，其中R1為經低碳烷 基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、三氟甲基或低碳伸烷 二氧基取代之苯基。 16·根據申請專利範圍第15項之化合物，其中Z為_ 〇C(0)NHR8 〇 17.根據申請專利範圍第15項之化合物，其中Z為羥基。 18·根據申請專利範圍第16項之化合物，係吡啶_2_基胺基 甲酸2-[4-(4-第二丁基苯續酿胺基）_3_(2_甲氧苯氧基）_ 6 -苯基吡咬-2 -基氧基]乙酯。 19·根據申請專利範圍第17項之化合物，係 對-第三丁基_N_[2_(2-經乙氧基）冬（鄰_甲氧苯氧基）_6_ 甲基-4-吡啶基]苯磺醯胺， 對-第三丁基·Ν_[2_(2_·乙氧基）·3_(3_甲氧苯氧基） 甲基-4-吡啶基]苯磺醯胺， 4-第三丁基_仏[2_(2_羥乙氧基）_3_(2_甲氧苯氧基甲 基-4-吡啶基]苯續醯胺。 2〇·根據申請專利範圍第14項之化合物，其中R1為吡啶基。 21. 根據申請專利範圍第2〇項之化合物，其中z為· 〇C(0)NHR8 〇 22. 根據申請專利範圍第2〇項之化合物，其中2為經基。 23. 根據申請專利範圍第2丨項之化合物，係吡啶_ 2 -基胺基 甲S^2-[4-(5 -異丙基p比淀-2-橫醯胺基）_3_(2_曱氧苯氧 基）-6 -甲基吡啶-2 -基氧基]乙酯。 24. 根據申請專利範圍第22項之化合物，係ν[2(2經乙 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 、申請專利範圍 氧基）-3-(2-甲氧苯氧基）-6 -甲基吡啶-4 -基]-5 -異丙基 p比唉-2 ·續酿胺。 25. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中z為OR8。 26. 根據申請專利範圍第2 5項之化合物，係 3- (4-第三丁基苯磺醯胺基）-4-(2-甲氧苯氧基）-5-[2-(嘧啶-2 -基氧基）乙氧基]苯甲酸甲酯， 4- 第三丁基·Ν-{2-(2-甲氧苯氧基）-5-(嗎啉-4-羰基）-3· [2-(嘧啶-2-基氧基）乙氧基]苯基}苯磺醯胺， 4-第三丁基_N-{2-(2-甲氧苯氧基）-5-(嗎啉-4-羰基）-3-[2-(p比啶-2-基氧基）乙氧基]苯基}苯續醯胺， 4-(3-甲氧苯氧基）-3-(4-甲基硫烷基苯磺醯胺基）_N_苯 基-5-[2-(嘧啶-2-基氧基）乙氧基]苯醯胺，. 4-(3-甲氧苯氧基）_3_(4_甲基硫烷基苯磺醯胺基）_N_苯 基-5-[2-(吡啶-2-基氧基）乙氧基]苯醯胺， N-{2-(3 -甲氧苯氧基）·5_(嗎u林_4-叛基）_3-[2-(i•密咬-2-基 氧基）乙氧基]苯基卜4-曱基硫烷基苯磺醯胺， Ν-{2-(3-甲氧苯氧基）_5-(嗎啉-4-羰基）-3-[2-(吡啶-2-基 氧基）乙氧基]苯基卜4-甲基硫烷基苯磺醯胺。 27. —種用於治療因内皮素活性所伴隨之病症之醫藥組合 物，其含有根據申請專利範圍第丨項之化合物及一般之 載體物質及佐劑。 28. 根據申請專利範圍第！項之化合物，其係作為用於治療 因内皮素活性所伴隨之病症之醫藥◊ 29·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係作為製造用於 474920 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 治療因内皮素活性所伴隨之病症，特別是循環疾病如高 血壓，絕血，血管瘦攣及心絞病之藥物之成份。 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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