CZ20021724A3 - Deriváty spiro(2H-1-benzopyran-2,4´-piperidinu) a farmaceutický prostředek - Google Patents

Deriváty spiro(2H-1-benzopyran-2,4´-piperidinu) a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20021724A3
CZ20021724A3 CZ20021724A CZ20021724A CZ20021724A3 CZ 20021724 A3 CZ20021724 A3 CZ 20021724A3 CZ 20021724 A CZ20021724 A CZ 20021724A CZ 20021724 A CZ20021724 A CZ 20021724A CZ 20021724 A3 CZ20021724 A3 CZ 20021724A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzopyran
piperidine
spiro
carboxymethyl
hydrochloride
Prior art date
Application number
CZ20021724A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293920B6 (cs
Inventor
Samuel George Gibson
David John Miller
Original Assignee
Akzo Nobel N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel N. V. filed Critical Akzo Nobel N. V.
Publication of CZ20021724A3 publication Critical patent/CZ20021724A3/cs
Publication of CZ293920B6 publication Critical patent/CZ293920B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká derivátů spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinu], farmaceutických prostředků s obsahem těchto látek a použití derivátů spiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Nejjednodušší α-aminokyselina glycin má v centrálním nervovém systému (CNS) savce řadu důležitých úloh. Spolu s kyselinou γaminomáselnou (GABA) je hlavním postsynaptickým inhibičním přenašečem v míše a mozkovém kmeni, přičemž působí prostřednictvím iontových kanálů spouštěných ligandy. Interakce glycinu s těmito receptory může být antagonizována alkaloidem strychninem. Tyto receptory se proto označují jako glycinové receptory citlivé na strychnin (strychnin-senzitivní). Glycinergní neuronální přenos je důležitý při zpracovávání a řízení vizuálních, sluchových a motorických signálů. Glycin je také obligatorní koagonista spolu s glutamátem na /V-methyl-D-aspartátovém (NMDA) receptoru. Glycin proto funguje v přenosu vzruchu modulací působení glutamátu, hlavního neuropřenašeče vzruchů v CNS. Navíc hraje tato aminokyselina úlohu v metabolismu peptidů a proteinů včetně výměny jednouhlíkatých jednotek.
Řízení a dostupnost glycinu pro kterýkoli z výše uvedených procesů bude potenciálně ovlivňovat jejich funkci a poskytovat prostředek pro léčení řady onemocnění a stavů. Kromě metabolismu je jedním z hlavních procesů řídících koncentrace volného glycinu v blízkosti glycinových receptorů citlivých a necitlivých na strychnin • «··· « I ·»» * «, ··« fungování selektivních přenašečů glycinu s vysokou afinitou. Tyto proteiny mohou aktivně omezovat šíření glycinu mimo bezprostřední okolí receptorú, čímž se udržuje jak prostorová, tak i časová správnost aktivace receptorú. Rychlé vychytávání přenašeče do nervových nebo gliových buněk prostřednictvím transportéru bude také uchovávat glycin pro další uvolňování.
Přenašeče (transportéry) glycinu byly klonovány, přičemž byly objeveny dvě hlavní třídy, GlyT-1 a GlyT-2. GlyT-1 je exprimován v mozku, přičemž vyšší hladiny mRNA jsou detekovány v kaudálních oblastech a buněčná lokalizace je převážně gliová.
Kim a další (Molecular Pharm.,1994, 45, 608 - 617) identifikovali tři isoformy GlyT-1, 1a, 1b a 1c, které vznikají rozdílným sestřihem a použitím exonu. Klonování a exprese další lidské isoformy GlyT-1 d byly v poslední době popsány v evropské patentové přihlášce EP 951543 (Allelix Neuroscience, lne.).
Distribuce GlyT-2, jak se zjišťuje imunochemickými studiemi, úzce odpovídá distribuci inhibičních „strychnin-senzitivních“ glycinových receptorú, zvláště v míše.
Očekává se, že regulací synaptických hladin glycinu budou přenašeče glycinu GlyT-1 a GlyT-2 selektivně ovlivňovat aktivitu na receptorech NMDA, popřípadě na strychnin-senzitivních receptorech.
Sloučeniny, které ovlivňují funkční aktivitu přenašečů glycinu mohou proto vést ke změnám hladiny glycinu v tkáních, což může být užitečné při léčbě celé řady onemocnění. Mezi tato onemocnění patří onemocnění související se sníženou nebo zvýšenou funkcí receptorú NMDA, tedy psychóza, deprese, demence a jiné formy porušeného vnímání, jako jsou poruchy snížení pozornosti. Dále se předpokládá účast receptorú NMDA při stavech souvisejících se smrtí nervových buněk a neurodegenerací jako takovou, jako je například mrtvice (úraz hlavy), Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba. Zvýšená inhibice glycinergního přenosu v důsledku inhibice ·· ···· • «··· ··> 4 · ' *4 4 4
4 4 «· 4 · · *· ·
4 4 4 4 β 4 4·» R 4
- *4 4 4·** •44 · «4 ··· 44 ···· aktivity GlyT-2 nebo GlyT-1 může být užitečná při léčení svalové hyperaktivity v souvislosti se sosticitou, myoklonem a epilepsií. Sloučeniny zvyšující hladiny glycinu v míše mohou mít také analgetické vlastnosti.
Sloučeniny inhibující transport glycinu prostřednictvím přenašečů Gly-T1 nebo Gly-T2 se popisují ve WO 97/45115 (TROPHIX PHARM. INC.), ve WO 97/45423 (TROPHIX PHARM. INC.), ve WO 99/34790 (ALLELIX NEUROSCIENCE INC.) a ve WO 00/07978 (AKZO NOBEL N.V.) jako sloučeniny použitelné při léčení výše diskutovaných io neurologických a neuropsychiatrických poruch.
Existuje však stále potřeba dalších sloučenin vhodných pro léčení psychiatrických a neurologických poruch, zvláště sloučenin se selektivním farmakologickým profilem.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že deriváty spiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] obecného vzorce I
Vzorec I kde tečkovaná čára znamená případnou vazbu;
Y znamená 1 až 4 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny atom vodíku, halogen, (Ci.6)alkyl (popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu), (Ci-6)alkyloxy (popřípadě substituovaný • · ····· ······ jedním nebo více atomy halogenu nebo (C3.6)cykloalkyl), (C2.6)alkenyloxy, (C2-6)alkinyloxy, (C3-6)cykloalkyloxy, (C6--i2)aryloxy, (C7-i5)arylalkyloxy, heteroaryloxy, heteroarylalkyloxy,. SR3, NR3R4, OSO2R5 a NR3SO2R4,· dva substituenty Y mohou spolu tvořit skupinu 0-(CH2)n-0 nebo
O-(CF2)n-O, kde n je 1 nebo 2; nebo
Y znamená fúzovanou (C5.6)arylovou skupinu;
X znamená 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny atom vodíku, halogen, hydroxy, (Ci-4)alkyloxy, SR3, NR3SO2R4 a io (Ci-4)alkyl, popřípadě substituovaný skupinou halogen;
Ri je atom vodíku, (Ci-4)alkyl nebo (C6-i2)aryl;
R2, R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku nebo (C1_4)alkyl;
R5 je (Cv4)alkyl (popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu) nebo (C6-i2)aryl (popřípadě substituovaný skupinou (Ci.4)alkyl);
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, selektivně inhibují transport glycinu lidským přenašečem GlyT-1 v porovnání s lidským přenašečem GlyT-2, a mohou být použity při léčení nebo prevenci schizofrenie, deprese, demence a jiných forem porušeného vnímání, nebo při léčení a prevenci neurodegenerativních onemocnění jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba, nebo svalové hyperaktivity související se spasticitou, myoklonem a epilepsií.
Termín (Ci-6)alkyl, jak se používá v definici vzorce I, znamená alkylovou skupinu s rozvětveným nebo přímým řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako hexyl, pentyl, neopentyl (2,2-dimethylpropyl), butyl, isobutyl, terciární butyl, propyl, isopropyl, ethyl a methyl. Podobně označuje termín (Ci_4)alkyl alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
• · · · • · · · •· · · · · · ····
V termínu (Ci.6)alkyloxy znamená (C-i_6)alkyl rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu jak bylo definováno výše. Skupina (Ci_6)alkyloxy může být substituována 1 až 3 atomy halogenu nebo skupinou (C3-4)cykloalkyl, která znamená cyklickou alkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl. Příklady takových substituovaných skupin (Ci_6)alkyloxy jsou skupiny trifluormethyloxy a cyklopropylmethyloxy.
Termín halogen znamená F, Cl, Br nebo I. Jestliže je halogen substituent na alkylové skupině, výhodný je atom F. Výhodnou alkylovou skupinou substituovanou atomy halogenu je trifluormethyl.
Termín (C2-6)alkenyl, tak jak se používá v termínu (C2-6)alkenyloxy, znamená alkenylovou skupinu s rozvětveným nebo přímým řetězcem s 2 až 6 atomy uhlíku, jako je ethenyl(vinyl), 2-propenyl(allyl), isopropenyl a 2-butenyl.
Termín (C2.6)alkinyl, jak se používá v termínu (C2-6)alkinyloxy, znamená alkinylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s 2 až 6 atomy uhlíku, jako je propargyl.
V termínu (C6-i2)aryloxy, jak se používá v definici vzorce I, znamená skupina (C6-i2)aryl aromatickou uhlovodíkovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, jako je fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indenyl nebo bifenyl. Tyto aromatické skupiny mohou být substituovány atomem halogenu, nebo skupinou (C1.4)alkyl nebo (Ci-4)alkyloxy, kde (C1.4)alkyl má význam uvedený výše a může být substituovaný atomem halogenu nebo skupinou (C-i^jalkyloxy.
Termín (C7-1 sjarylalkyI, jak se používá v definici vzorce I, znamená arylalkylovou skupinu se 7 až 15 atomy uhlíku, kde alkylová skupina je (Ci_6)alkylová skupina a arylová skupina je (C6-i2)aryl, jak bylo definováno výše. Fenyl(Ci-6)alkylové skupiny jsou výhodné arylalkylové skupiny, jako například benzyl.
Termín heteroaryl, jak se používá v termínu heteroaryloxy, znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou skupinu • · • · · · ·· · · · ·· ···· s 6 až 12 atomy uhlíku, včetně alespoň jednoho heteroatomu zvoleného ze skupiny N, O a S, jako například imidazolyl, thienyl, benzthienyl, chinolinyl a indolyl. Heteroarylová skupina může nést substituenty uvedené u arylové skupiny.
Heteroarylalkylové skupiny jsou analogy (C7-i5)arylalkylových skupin, včetně alespoň jednoho heteroatomu zvoleného z N, O a S.
V definici vzorce I může skupina Y znamenat fúzovanou (C5-6)arylovou skupinu, což znamená, že skupina Y je 5 nebo 6-členný aromatický kruh fúzovaný s benzenovým kruhem, na který je navázaná skupina X za vytvoření (Cn-12)aromatického kruhového systému, jako je naftalenový nebo indenový kruh.
Navíc k definici Ri může být skupina O-Ri vzorce I jakákoli jiný skupina, ze které může být vytvořena (in vivo) volná kyselina (Ri je atom vodíku). Takové alternativní prekurzory kyselin, jako jsou další esterové nebo amidové deriváty, jsou známé v oboru a spadají do rámce předkládaného vynálezu.
Deriváty spiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] vzorce I a jejich soli mohou obsahovat jedno nebo více stereogenních center a mohou proto existovat jako stereoisomery. Do rámce předkládaného vynálezu spadají tyto stereoisomery stejně jako enantiomery sloučenin vzorce I a jejich soli, v podstatě prosté, tj. asociované s méně než 5 %, s výhodou méně než 2 %, zvláště méně než 1 % dalšího enantiomeru, a směsi těchto stereoisomerů v jakýchkoli podílech včetně racemických směsích, obsahujících v podstatě stejná množství těchto dvou enantiomerú.
Výhodné jsou deriváty spiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] vzorce I, kde tečkovaná čára znamená vazbu, přičemž výhodnější jsou sloučeniny, kde navíc obě skupiny Ri a R2 znamenají atom vodíku.
Zvláště výhodné deriváty spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] podle vynálezu a jejich soli, odpovídají sloučeninám vzorce I, kde tečkovaná čára je vazba, skupiny Ri a R2 jsou atom vodíku, a kde Y • · « znamená substituent v poloze para zvolený ze skupiny chlor, brom, (Ci-4)alkyloxy, (Ci_4)alkenyloxy, (Ci-4)alkinyloxy a NR3R4, a 1 nebo 2 substituenty v poloze meta zvolené z atomů halogenu, z nichž výhodný je atom fluoru. Specifické příklady výhodných rozložení substituentů skupiny Y jsou: 3-fluor-4-methyl; 3-fluor-4-chlor; 3-fiuor-4-dimethylamino a 3,5-difluor-4-dimethylamino. Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde Y znamená 3-fluor-4-alkyloxy, zvláště 3-fluor4-n-propoxy a 3-fluor-4-n-butoxy, a 3,5-difluor-4-alkyloxy.
Deriváty spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] obecného vzorce I mohou být připraveny s použitím sledu reakcí, ve kterých se jako výchozí látky používají deriváty 2’-hydroxyacetofenonu vzorce II, kde X má významy definované výše, které jsou snadno dostupné buď komerčně nebo použitím způsobů syntéz známých odborníkům v oboru organické syntetické chemie. 2'-hydroxyacetofenonové deriváty II se kondenzují s 1-methyl-4-piperidonem [R je methyl; jako alternativa může být použit 1-benzyl-4-piperidon (R je benzyl), protože benzylové skupiny mohou být často snadněji odštěpeny než methylová skupina (viz schéma C)] v roztoku methanolu v přítomnosti pyrrolidinu za poskytnutí derivátů /V-methyl-spiro[2H-1 -benzopyran-2,4’-piperidin]20 -4(3H)-onu vzorce III, jak je ukázáno ve schématu A.
Schéma A
Spiro-ketoderiváty vzorce III se následně zpracují, jak je ukázáno ve schématu B, Grignardovým činidlem vzorce IV, kde Y má význam uvedený výše, ve vhodném rozpouštědle jako je ···« ·· · « tetrahydrofuran, za získání derivátů 4-aryl-/V-methyl- nebo /V-benzyl-spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] vzorce V po působení kyseliny.
Schéma B
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce V připraveny konverzí spiro-ketoderivátů vzorce III, kde R je H, methyl nebo benzyl, na enoltriflátový derivát III”, a náseldnou Suzukiho reakcí s derivátem kyseliny fenylborité IV” (schéma B”).
Schéma B” /V-dealkylace sloučenin vzorce V použitím 1 -chlorethyi-chlorformátu v chlorovaném rozpouštědle jako je 1,3-dichlorpropan nebo dichlormethan poskytne meziprodukt deriváty 4-aryl-spiro[2H-1 -benzopyran-2,4’-piperidinu] vzorce VI, které se potom alkylují reakcí • · · · · · s HalCH2R2-COOR-i, kde R! může být (C-i.4)alkyl nebo (C6-i2)aryl a R2 má význam definovaný výše a Hal znamená halogen, s výhodou brom, za získání derivátů 4-aryl-spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] vzorce I, jak je ukázáno ve schématu C, jejichž esterová funkční skupina může být hydrolyzována za vytvoření sloučenin vzorce I, kde R1 je atom vodíku.
Schéma C
Jestliže nezbytné Grignardovo činidlo vzorce IV není komerčně dostupné, připraví se z odpovídajícího bromarenu použitím standardního postupu (The Handbook of Grignard Reagents, ed. G. S. Silverman a P. E. Rakita, 1996, Marcel Dekker, New York).
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity při léčení schizofrenie, deprese, demence a jiných forem porušeného vnímání, pro léčení nebo prevenci neurodegenerace po mrtvici nebo úrazu hlavy, pro léčení neurodegenerativních onemocnění jako je Alzheimerova, Parkinsonova a Huntingtonova choroba, pro léčení svalové hyperaktivity v souvislosti se spasticitou, myoklonem a epilepsií, pro léčení nebo prevenci bolesti, poruch nálady nebo poruch učení.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více stereogenních center a mohou být proto získány ve formě čistých stereoisomerů nebo jako směs stereoisomerů. Způsoby asymetrické syntézy, při kterých se získávají čisté stereoisomery, jsou
v oboru dobře známy, například syntéza s chirální indukcí, enantioselektivní enzymatická hydrolýza esterů, krystalizace solí získaných z opticky aktivních kyselin a racemické směsi, separace stereoisomerů nebo enantiomerů použitím chromatografie na chirálním prostředí, nebo chromatografickém materiálu s přímými nebo převrácenými fázemi. Tyto metody se popisují například v publikaci Chirality in Industry (ed. A. N. Collins, G. N. Sheldrake a J. Crosby, 1992; John Wiley).
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I je možno získat zpracováním volné báze sloučenin vzorce I působením minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, s výhodou kyselina chlorovodíková, nebo působením organické kyseliny jako je například kyselina askorbová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina fumarová, kyselina glykolová, kyselina jantarová, kyselina propionové, kyselina octová, kyselina methansulfonová apod.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I, kde Ri je atom vodíku, mohou být získány zpracováním kyselinové nebo zwitteriontové formy těchto sloučenin organickou bází nebo minerální bází, jako je hydroxid sodný, draselný nebo lithný.
V dalším provedení poskytuje vynález farmaceutické prostředky obsahující deriváty spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] obecného vzorce I, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
Farmaceutické prostředky pro použití podle vynálezu zahrnují derivát spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a popřípadě dalšími terapeutickými látkami. Termín „přijatelný“ znamená kompatibilní s jinými složkami prostředku a bez nepříznivých účinků na příjemce. Prostředky mohou být připraveny standardními technikami jako se například popisuje ve standardní referenční příručce Gennaro a další, Remingtoďs Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, viz zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture).
Prostředky zahrnují například prostředky vhodné pro orální, sublingvální, intranazální, subkutánní, intravenózní, intramuskulární, lokální nebo rektální podávání apod., všechny v jednotkových dávkových formách pro podávání.
Pro orální podávání může být účinná složka ve formě diskrétních jednotek jako jsou tablety, kapsle, prášky, granuláty, roztoky a suspenze.
Pro parenterální podávání může být farmaceutický prostředek podle vynálezu v zásobnících pro jednu dávku nebo více dávek, například ve formě injekčních roztoků v předem určených množstvích, například v uzavřených lahvičkách a ampulích, a může být také uchováván v lyofilizovaném stavu, který před použitím vyžaduje pouze přidání sterilního kapalného nosiče, například vody.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být lidem podávány v dávce 0,001 až 50 mg na kg tělesné hmotnosti, s výhodou v dávce 0,01 až 20 mg na kg tělesné hmotnosti.
Předkládaný vynález dále zahrnuje farmaceutický prostředek tak jak byl popsán výše, v kombinaci s příbalovým materiálem vhodným pro uvedený prostředek, kde tento příbalový materiál obsahuje instrukce pro použití prostředku jak bylo popsáno výše.
Vynález bude ilustrován na následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Obecné údaje
Veškerá měření hmotnostní spektrometrie byla prováděna buď na přístroji PE SCIEX API 150EX nebo PE SCIEX API 365. Teploty tání jsou nekorigované a byly měřeny buď na přístroji Leica Galen III nebo Leica VMHB System Kofler.
Příklad 1
Hydrochlorid 1'-karboxvmethvl-7-methoxv-4-fenvlspirof2/-/-1-benzo-pyran-2,4’-piperidinul
Krok A: 7-methoxv-/V-methylspiroi2/-/-1 -benzopyran-2,4’-piperidin1-4(3H)-on
K míchanému roztoku 2-hydroxy-4-methoxyacetofenonu (4,08 g, 24,58 mmol) v bezvodém methylalkoholu (60 cm3) v atmosféře suchého dusíku byl přidán 1-methyl-4-piperidinon (3 cm3, 24,58 mmol), potom pyrrolidin (4 cm3, 47,92 mmol), a roztok byl zahříván pod zpětným chladičem. Po 7 hod byla ke směsi přidána další část 1methyl-4-piperidinonu (0,6 cm3, 4,76 mmoi) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem další 4,5 hod. Směs byla potom ponechána ochladit na laboratorní teplotu, než byly těkavé frakce odstraněny za sníženého tlaku. Získaný olej byl smíchán s dichlormethanem (100 cm3), promyt vodou (5 x 100 cm3), sušen nad bezvodým síranem sodným, za posktnutí tmavého viskózního oleje (6,33 g, 24,25 mmol), který částečně krystalizoval při dlouhodobém stání.
Krok B: 7-methoxv-A/-methvl-4-fenvlspirof2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinl
K míchanému roztoku 7-methoxy-/V-methylspiro[2H-1-benzo-pyran-2,4’-piperidin]-4(3H)-onu (6,19 g, 23,72 mmol), v bezvodém tetrahydrofuranu (80 cm3) v atmosféře bezvodého dusíku, byl po kapkách přidáván roztok fenylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu (40 cm3, 1,0 M, 40 mmol), za udržování reakční teploty pod 30 °C. Když bylo přidávání ukončeno, reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 2,5 hod, přičemž v této době ještě reakce nebyla u konce,
ale nebylo již přítomno žádné Grignardovo činidlo. K reakční směsi byla opatrně přidána další část fenylmagnesiumbromidu (13,3 cm3) a směs byla ponechána míchat přes noc. Byla přidána voda (30 cm3), potom nasycený vodný roztok chloridu amonného (30 cm3). Těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu, před smísením výsledné látky s diethyletherem (100 cm3) a vodou (100 cm3). Organická vrstva byla oddělena před extrakcí vodné části diethyletherem (2 x 100 cm3). Spojené extrakty byly promyty vodou (3 x 100 cm3), sušeny nad síranem sodným a ether byl odstraněn ve vakuu. Zbytek byl smísen s malým množstvím diethyletheru a získané krystaly byly izolovány filtrací ve vakuu (4,57 g, 12,15 mmol, 51 %). Pevná látka byla potom vložena do ethylalkoholu (75 cm3) a smísena s kyselinou chlorovodíkovou (75 cm3, 2N), před zahříváním pod zpětným chladičem 1,5 hod. Roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku, dokud nezačala pevná látka krystalizovat. Směs byla potom ochlazena a pevná látka byla izolována filtrací ve vakuu. Pevná látka byla potom smísena se směsí vody (300 cm3), nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného (50 cm3) a diethyletheru (650 cm3) a třepána. Vodná vrstva byla oddělena a extrahována diethyletherem (2 x 100 cm3) a potom byly spojené extrakty promyty vodou (3 x 250 cm3), sušeny nad síranem sodným a těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu, za získání v názvu uvedené sloučeniny (3,91 g, 12,18 mmol, 51 % z ketonu).
Krok C: 7-methoxv-4-fenylspirof2/7-1-benzopvran-2,4’-piperidin1
K míchanému roztoku 7-methoxy-N-methyl-4-fenylspiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] (3,76 g, 11,71 mmol) v bezvodém 1,2-dichlorpropanu (150 cm3) byl přidán uhličitan draselný (4,04 g, 29,23 mmol) a získaná suspenze byla ochlazena v ledové lázni předtím, než byla po kapkách smísena s 1-chlorethylchlorformátem (1,58 cm3, 14,64 mmol). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným • » · ·· · · 4 chladičem přes noc a byla přidána další část 1-chlorethylchlorformátu (0,8 cm3, 7,4 mmol), a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem další 24 hod. Po ochlazení byla reakční směs zfiltrována přes bavlnu, která byla potom promyta dichlormethanem (50 cm3) a těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu. Získaný meziprodukt byl smísen s methylalkoholem (200 cm3) a směs byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení byly těkavé podíly odstraněny ve vakuu a získaná pevná látka byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu (150 cm3) a vodného roztoku uhličitanu sodného (5 %, 30 cm3). Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou (2 x 50 cm3), sušena nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako gumy (3,93 g).
Krok D: Ethyl-7-methoxv-4-fenylspiro[2/7-1 -benzopyran-2,4’-piperidin1-1 '-acetát
K roztoku 7-methoxy-4-fenylspiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] (3,85 g, 12,54 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (75 cm3) byl přidán uhličitan draselný (4,32 g, 31,30 mmol), potom ethylbromacetát (1,39 cm3, 12,53 mmol), a směs byla zahřívána na 100 °C pod dusíkem 2 hod. Získaná směs byla vlita do vody (600 cm3) a extrahována ethylacetátem (3 x 150 cm3). Spojené organické extrakty byly promyty vodou (3 x 300 cm3), sušeny nad síranem sodným a těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu. Surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně (silikagel, eluce směsí dichlormethanethylacetát - 9 : 1 až 4 : 1) za získání čistého ethylesteru (3,51 g, 71 %).
Krok E: Směs ethyl-7-methoxy-4-fenylspiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidin]-1 ’-acetátu (3,38 g, 8,60 mmol), ethylalkoholu (250 cm3) a vodného roztoku hydroxidu lithného (2N, 6,44 cm3, 12,88 mmol) byla zahřívána pod zpětným chladičem 3,5 hod. Po ochlazení byla směs smísena s kyselinou chlorovodíkovou (5N, 70 cm3) a než začalo srážení, bylo odstraněno určité množství ethylalkoholu. Směs byla potom chlazena na 4 °C, až do ukončení krystalizace. Pevná látka byla odstraněna filtrací ve vakuu, za poskytnutí v názvu uvedeného produktu jako bílé pevné látky, teplota tání 195 - 230 °C, ESI kladných iontů (M+H)+ 366,4.
Následující sloučeniny byly vyrobeny podobným způsobem, s použitím 2’-hydroxyacetofenonového derivátu vzorce II (schéma A), a Grignardova činidla vzorce IV (schéma B):
Příklad 2: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(4-chlorfenyl)spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinuj: teplota tání 259 - 265 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 370,0.
Příklad 3: Lithium-4-(4-fluorfenyl)spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidin]-1 '-acetát:
Tato lithná sůl byla připravena analogicky s postupem popsaným v příkladu 1 (krok E), s tím rozdílem, že hydrolýza ethylesteru byla provedena použitím 1,02 molárních ekvivalentů vodného roztoku hydroxidu lithného (2,ON), a když byla reakce u konce, těkavé podíly byly byly odstraněny ve vakuu. Teplota tání 285 - 291 °C (rozkl.); ESI kladných iontů (M+H)+ 354,2.
Příklad 4: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(4-methylfenyl)spiro[2/-/-1 -benzopyran-2,4’-piperidinuj; teplota tání 247 - 249 °C; ESI kladných iontů (M+H)' 352,2.
Příklad 5: Lithium-6-fluor-4-fenylspiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidinjT- acetát: teplota tání 293 - 298 °C (rozkl.); ESI záporných iontů (M+H)+ 354,2.
Příklad 6: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-6-methyl-4-fenylspiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinuj: teplota tání 240 - 244 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 350,2.
Příklad 7: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-7-fluor-4-fenylspiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]: teplota tání 237 - 242 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 354,2.
Příklad 8: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(4-chlor-3-fluorfenyl)spiro5 -[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]: teplota tání 263 - 274 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 388,2.
Příklad 9: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(1-naftyl)spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]: teplota tání 237 - 252 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 385,9.
io Příklad 10: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(2-naftyl)spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]: teplota tání 253 - 264 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 386,2.
Příklad 11: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-spiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]: teplota tání 252 - 261 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 384,2.
Příklad 12: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(4-terc-butylfenyl)spiro-[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]: ESI kladných iontů (M+H)+ 392,2.
Příklad 13: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(3-fluorfenyl)spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]: ESI kladných iontů (M+H)+ 354,4.
Příklad 14: Hydrochlorid 4-(1,3-benzodioxolo)-1’-karboxymethylspiro-[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]: teplota tání 260 - 265 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 380,4.
Příklad 15: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(3,4-dimethylfenyl)spiro-[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]: teplota tání 224 - 234 °C; ESI kladných iontů (M-H)'361,9.
Příklad 16: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(3,4-dichlorfenyl)spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]: ESI kladných iontů (M+H)+ 404,0.
Příklad 17: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(3,4-dimethoxyfenyl)spiro-[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]: ESI kladných iontů (M+H)+ 396,2.
Příklad 18: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(3,4,5-trifluorfenyl)spiro-[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinuj: teplota tání 242 - 250 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 390,1.
Příklad 19: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-7-fluor-4-(4-methylfenyl)-spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinuj: teplota tání 153 - 163 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 368,0.
Příklad 20: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(4-methoxyfenyl)spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]: ESI kladných iontů (M-H)' 399,6.
Příklad 21: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(3-chlorfenyl)spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]; ESI kladných iontů (M+H)+ 370,2.
Příklad 22: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(3-methoxyfenyl)spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]: ESI kladných iontů (M+H)+ 366,4.
Příklad 23: Hydrochlorid T-karboxymethyl-4-(3-methylfenyl)spiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]: ESI kladných iontů (M+H)+ 350,0.
Příklad 24: Hydrochlorid 1'-karboxymethyl-4-[4-(N,N-dimethylamino)-fenyl]spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu].
Tato sloučenina byla vyrobena podobným způsobem jako byl popsán v příkladu 1, s tím rozdílem, že v konečném kroku E byla hydrolytická reakce provedena s 1,5 ekvivalentu vodného roztoku hydroxidu sodného (1M). Když byla reakce u konce, většina ethylalkoholu byla odstraněna a získané krystaly byly odděleny filtrací. Pevná látka byla míchána s nadbytkem methanolického roztoku chlorovodíku 1 hod při teplotě laboratoře. Methylalkohol byl odstraněn ve vakuu a produkt byl smísen s 2-propanolmethanolem (1 : 1) a po kapkách byl přidáván diethylether, dokud se produkt nevysrážel. Produkt byl izolován filtrací a sušen; teplota tání 238 - 250 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 379,4.
Příklad 25: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(4-ethylfenyl)spiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidinuj: ESI kladných iontů (M+H)+ 364,4.
Příklad 26: Hydrochlorid 4-(4-bifenyl)-1 ’-karboxymethylspiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]; ESI kladných iontů (M+H)+ 412,2.
Příklad 27: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(4-fenoxyfenyl)spiro[2W-1 -benzopyran-2,4’-piperidinu]; ESI kladných iontů (M+H)+ 428,2.
Příklad 28: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(3-fluor-4-methylfenyl)-spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]; ESI kladných iontů (M+H)+
368.2.
Příklad 29: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-7-chlor-4-fenylspiro[2W-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]: ESI kladných iontů (M+H)+ 370,2.
io Příklad 30: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-6-chlor-4-fenylspiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]: ESI kladných iontů (M+H)+ 370,2.
Příklad 31: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-7-chlor-4-(4-ethylfenyl)-spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]; ESI kladných iontů (M+H)+
398.2.
Příklad 32: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-7-chlor-4-(4-propylfenyl)-spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]: ESI kladných iontů (M+H)+
412.2.
Příklad 33: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(2,2-difluor-1,3-benzodi-oxolo)spiro[2/-/-1benzopyran-2,4’-piperidinu]; teplota tání 248 20 250 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 416,2.
Příklad 34: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(2,3,5-trifluorfenyl)spiro-[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]; teplota tání 206 - 210 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 390,4.
Příklad 35: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-7-chlor-4-(3-fluor-4-methyl25 -fenyl)spiro[2/-/-1 benzopyran-2,4’-piperidinu]; ESI kladných iontů (M+H)+ 402,3.
Příklad 36: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(3,5-difluor-4-methoxy-fenyl)spiro[2/7-1 benzopyran-2,4’-piperidinu]: ESI kladných iontů (M+H)+ 402,2.
» · * · 4
4-Brom-2,6-difluoranisol, výchozí materiál pro přípravu Grignardova činidla podle vzorce IV (schéma B), byl vyroben z 4-brom-2,6-difluorfenolu. K roztoku fenolu (49,0 g, 234 mmol) v bezvodém acetonu (980 cm3) byl přidán methyljodid (29,4 cm3,
468 mmol), a potom uhličitan draselný (80,85 g, 585 mmol). Míchaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 hod před tím, než byla ponechána ochladit. Pevná látka byla odfiltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl vložen do diethyletheru (1000 cm3) a roztok byl promyt vodou (3 x 300 cm3), sušen (Na2SO4), a ether byl odstraněn ve io vakuu, za poskytnutí surového produktu, který byl použit k přípravě požadovaného Grignardova činidla bez dalšího čištění (49,4 g,
222 mmol, 95 %).
Příklad 37: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(4-dimethylamino-3-fluor-fenyl)spiro[2/7-1benzopyran-2,4’-piperidinu]: teplota tání 231 - 239 °C;
ESI kladných iontů (M+H)+ 397,4.
Příklad 38: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(3,5-difluor-4-dimethyl-aminofenyl)spiro[2/7-1 benzopyran-2,4’-piperidinu]; teplota tání 231 242 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 415,0.
Příklad 39: Hydrochlorid 4-(4-brom-3-fluorfenyl)-1 ’-karboxymethylspiro20 -[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidínu]; ESI kladných iontů (M+H)+ 432,5.
Příklad 40: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(3-brom-4-methoxyfenyl)-spiro[2H-1 benzopyran-2,4’-piperidinu]; ESI kladných iontů (M+H)+ 444,1.
Příklad 41: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(3,5-difluorfenyl)spiro[2/725 -1-benzopyran-2,4’-piperidinu]; teplota tání 230 - 264 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 372,2.
Příklad 42: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(3,5-difluor-4-ethoxy-fenyl)spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]:
• * · ·
Krok A: Hydrobromid 1’-karboxvmethvl-4-(3.5-difluor-4-hvdroxyfenvl)-spirof 2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu1
Směs methyletheru (2,35 g) v kyselině octové (15 cm3) a 47% kyselině bromovodíkové byla míchána při 120 °C 40 hod. Získaná suspenze byla ochlazena v ledové lázni a byla přidána voda (30 cm3). Pevná látka byla odstraněna filtrací, promyta kyselinou octovou, potom vodou, před usušením ve vakuu.
Krok B: Ethyl-(3,5-difluor-4-hvdroxvfenvlspiro[2/7-1 -benzopyran-2,4’-piperidinl-1 ’-acetát
Hydrobromid 1 ’-karboxymethyl-4-(3,5-difluor-4-hydroxyfenyl)-spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] (1,7 g; připraven jak je popsáno v kroku A) byl suspendován v roztoku chlorovodíku v ethylalkoholu (120 cm3) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 16 hod. Po ochlazení byly těkavé látky odstraněny ve vakuu za poskytnutí pevného zbytku, který byl rozdělen mezi ethylacetát (100 cm3) a směs vody (100 cm3) a nasyceného vodného hydrohenuhličitanu draselného (30 cm3). Vodná vrstva byla extrahována do ethylacetátu (2 x 50 cm3) a spojené extrakty byly promyty vodou (2 x 50 cm3) a sušeny (Na2SC>4). Surový materiál byl potom zfiltrován přes oxid křemičitý s použitím ethylacetátu jako eluentu, který byl potom odpařen za získání pevného produktu (1.54 g).
Krok C: Ethvl-5-difluor-4-ethoxyfenyl)spiro[2/7-1 -benzopyran-2,4’-piperidinl-1’-acetát
K ethyl-(3,5-difluor-4-hydroxyfenyl)spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidin]-1 ’-acetátu (350 mg), uhličitanu česnému (412 mg) a jodidu sodnému (13 mg) byl přidán Ν,Ν-dimethylformamíd (9 cm3), potom jodethan (1,7 mol ekv.). Získaná směs byla zahřívána na 65 °C za míchání 3 hod. Po ochlazení byla reakční směs zředěna ethylacetátem (90 cm3), potom promyta vodou (5 x 35 cm3) a usušena (Na2SO4). Roztok surového materiálu byl zfiltrován přes lože oxidu křemičitého před odstraněním rozpouštědla ve vakuu, za poskytnutí produktu v homogenním stavu.
Krok D : Připravený z ethyl-(3,5-difluor-4-ethoxyfenyl)spiro[2H-1benzopyran-2,4’-piperidin]-1’-acetátu podobným způsobem jako v příkladu 1.
Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(3,5-difluor-4-ethoxyfenyl)spiro[2H-1 benzopyran-2,4’-piperidinu]: ESI kladných iontů (M+H)+416,5.
Tímto způsobem byly také připraveny následující sloučeniny:
Příklad 43: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(3,5-difluor-4-n-propoxyio -fenyl)spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]; ESI kladných iontů (M+H)+ 430,3.
Příklad 44: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(3,5-difluor-4-n-butoxy-fenyl)spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]; ESI kladných iontů (M+H)+ 444,4.
Příklad 45: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(4-benzyloxy-3,5-difluor-fenyl)spiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]; ESI kladných iontů (M+H)+ 478,0.
Příklad 46: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(3,5-difluor-4-/so-pentyl-oxyfenyl)spiro[2H-1 benzopyran-2,4’-piperidinu]; teplota tání 211 20 215 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 458,5.
Příklad 47: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(4-ethoxy-3-fluorfenyl)-spiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]; ESI kladných iontů (M+H)+
398,2.
Příklad 48: 1 ’-karboxymethyl-4-(3-fluor-4-n-propoxyfenyl)spiro[2/7-1 25 -benzopyran-2,4’-piperidinu]; ESI kladných iontů (M+H)+ 412,0.
Příklad 49: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(3-fluor-4-n-butoxyfenyl)-spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]; ESI kladných iontů (M+H)+ 426,1.
• ···· »» ·»>· ·« ·» • · · · · » » « A · • · · · * « · » . · • · «· « « · • · · · · · ·«· ·· » W · ·
Příklad 50: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(4-benzyloxy-3-fluorfenyl)-spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinuj; ESI kladných iontů (M+H)+
460,3.
Příklad 51: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(3-fluor-4-/so-pentyloxy-fenyl)spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]; ESI kladných iontů (M+H)+ 440,2.
Příklad 52: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(3-fluor-4-methoxyethoxy-fenyl)spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]; ESI kladných iontů (M+H)+ 428,2.
Příklad 53: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(3-fluor-4-/'so-butyloxy-fenyl)spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]; ESI kladných iontů (M+H)+ 425,8.
Příklad 54: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-[3-fluor-4-methoxybenzyl-oxy)fenyl]spiro[2/-/-1 benzopyran-2,4’-piperidinu]; ESI kladných iontů (M+H)+ 490,0.
Příklad 55: Hydrochlorid 4-(4-allyloxy-3,5-difluorfenyl)-1’-karboxy-methylspiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidinu]:
Krok A: N-benzvl-4-(3,5-difluor-4-allvloxyfenvl)spiro[2/-/-1 -benzopyran-2,4’-piperidin1
Allylbromid (1,1 molární ekv.) byl přikapáván ke směsi N-benzyl-4-(3,5-difluor-4-hydroxyfenyl)spiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] (750 mg, 1,79 mmol; připraveného způsoby popsanými v příkladech 1 a 42), uhličitanu česného (1,1 mol ekv.) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (15 cm3). Po 2 hod míchání při teplotě laboratoře nezbyl již žádný výchozí materiál. Reakční směs byla zředena ethylacetátem (50 cm3) a smísena s vodou (100 cm3), vodná vrstva byla oddělena a reextrahována ethylacetátem (2 x 25 cm3). Spojené organické extrakty byly promyty vodou (4 x 100 cm3) před usušením (Na2SO4) a těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu za poskytnutí požadovaného materiálu ve vysoké čistotě (60 %).
V » « · fc 4 • ···· • · ·
• » » · t « ·
Krok B: 4-(3,5-difluor-4-allvloxvfenvl)spirof2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinl
Debenzylace byla prováděna podle kroku C v příkladu 1 s následujícími rozdíly: jako rozpouštědlo byl použit dichloromethan (který nebyl zvlášť sušen) a reakce nebyly prováděny v inertní atmosféře. V některých případech neprobíhal dostatečně účinně rozklad meziproduktu karbamátu při zahřívání k varu pod zpětným chladičem v přítomnosti methylalkoholu. V takových případech bylo nutné přidat nadbytek 10N vodného hydroxidu draselného za zahřívání k varu pod zpětným chladičem přes noc.
Od tohoto místa dále byl amin převeden na finální sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 1: teplota tání 221 - 225 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 428,2.
Příklad 56: Hydrochlorid T-karboxymethyl-4-(3,5-difluor-4-/so-propyloxyfenyl)spiro[2/-/-1 benzopyran-2,4’-piperidinuj; teplota tání 241 - 243 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 430,3.
Příklad 57: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(3,5-difluor-4-propargyl-oxyfenyl)spiro[2/-/-1benzopyran-2,4’-piperidinuj; teplota tání 211 217 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 426,1.
Příklad 58: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(3,5-difluor-4-cyklopropylmethoxyfenyl)spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]; teplota tání 225 231 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 442,0.
Příklad 59: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(3,5-difluor-4-trifluor-ethoxyfenyl)spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinuj; teplota tání 244 251 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 470,2.
Příklad 60: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(3-fluor-4-/so-propyloxy-fenyl)spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinuj; teplota tání >260 °C;
ESI kladných iontů (M+H)+ 412,4.
·»· • * * « . , * O/1 ·· * »·* ·
- 24 - * * · · » · · ? · < * » ( »» ··· · 00 000 00 »Μ·0 • *···
Příklad 61: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(3-fluor-4-trifluorethoxy-fenyl)spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]; teplota tání 230 235 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 452,2.
Příklad 62: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(3-fluor-4-fenoxyfenyl)-spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]; teplota tání 160 - 180 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 446,0.
Příklad 63: Lithium-4-fenylspiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidin]-1 -acetát; teplota tání 280 - 281 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 336,2.
Příklad 64: Lithium-4-(4-trifluormethylfenyl)spiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidin]-1’-acetát: ESI kladných iontů (M-Li+2H)+404,4.
Příklad 65: Ethyl 4-(4-ethylfenyl)spiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidin]-1’-acetát; teplota tání 119 - 121 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 392,3.
Příklad 66: Fenyl-4-(4-ethylfenyl)spiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidin]-1 ’-acetát; teplota tání 104 - 105 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 440,3.
Příklad 67: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(4-/'so-pentyloxyfenyl)-spiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]; ESI kladných iontů (M+H)+ 422,0.
Příklad 68: Sodná sůl [4-(2-pyridinomethyloxy)fenyl]spiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidin]-1’-acetátu; připravená podle příkladu 42 s použitím hydrochloridu 2-pikolylchloridu. Konečná hydrolýza byla prováděna podle příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit hydroxid sodný; ESI kladných iontů (M+H)+ 443,4.
Příklad 69: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-[4-(4-methylfenylsulfonyl-oxy)fenyl]spiro[2/7-1benzopyran-2,4’-piperidinu].
Krok A: Ethylester 1’-karboxvmethvl-4-í4-(4-methylfenvlsulfonvloxv)-fenyl1spiro[2/7-1benzopyran-2,4’-piperidinul
Ke směsi ethyl-(4-hydroxyfenyl)spiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidin]-1 '-acetátu (182 mg, 0,5 mmol; připravený podle příkladu
42), dichlormethanu (13 cm3) a pyridinu (158 mg, 2,0 cm3), která byla • · míchána při -5 °C, byl opatrně přidán roztok p-toluensulfonylchloridu (288 mg 1,5 mmol) v dichlormethanu (13 cm3). Reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu laboratoře, míchána další 2 hod a potom byl roztok ponechán stát přes noc. Ke směsi byla přidána voda (7 cm3) a po 10 min míchání bylo rozpouštědlo odpařeno za získání produktu jako gumy, která stáním ztuhla. Materiál byl rozbit špachtlí, přefiltrován a promyt vodou (20 cm3). Koláč byl odsát téměř do sucha a potom sušen ve vakuu při 65 °C, za získání produktu (300 mg), (M+H)+ = 534,2 m/z.
Tento ester byl hydrolyzován postupem popsaným v příkladu 1, s tím rozdílem, že hydrolýza byla prováděna v n-butanolu: ESI kladných iontů (M+H)+ 506,2.
Příklad 70: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-8-fluor-4-fenylspiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidinu].
Pokud by nebyl požadovaný výchozí 2’-hydroxyacetofenon komerčně dostupný, mohl by se připravit podle následujícího popisu: Krok A: (2-fluorfenyQacetát
Acetanhydrid (81 cm3, 856 mmol) byl po kapkách přidán k míchané směsi 2-fluorfenolu (60,0 g, 535 mmol) a vodného hydroxidu sodného (4N, 214 cm3, 856 mmol) při 0 °C. Po míchání reakční směsi 30 min byla vodná vrstva oddělena od organické části a promyta dichlormethanem (150 cm3). Spojené organické extrakty byly promyty vodným roztokem hydroxidu sodného (4N, 150 cm3) a potom roztokem soli (100 cm3). Organická fáze byla usušena (Na2SO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (84,9 g, >100 %).
Krok B: 2’-hydroxy-3’-fluoracetofenon
Jemně práškový chlorid hlinitý (32,0 g, 239 mmol) byl přidán k (2-fluorfenyl)acetátu (23,0 g, 149 mmol) a směs byla zahřívána na 180 °C 1 hod. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs opatrně vlita na směs led/voda a produkt byl extrahován do dichlormethanu (150 cm3). Organická vrstva byla oddělena, promyta roztokem soli (150 cm3), sušena (Na2SO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surová reakční směs byla čištěna chromatografií na koloně (silkagel, dichlormethan-methylalkohol 99 : 1), za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu (3,1 g, 14 %).
Acetofenon byl dále převeden na konečnou sloučeninu podle postupů popsaných v příkladu 1: teplota tání 180 - 182 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 354,0.
Tímto způsobem byly také připraveny následující sloučeniny:
Příklad 71: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-7-chlor-6-fluor-4-fenylspiro-[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]; teplota tání 275 - 293 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 387,7.
Příklad 72: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-5-fluor-4-fenylspiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinuj.
Nezbytný výchozí 2’-hydroxyacetofenon nebyl komerčně dostupný, a proto bylo nutné připravit jej podle následujícího postupu:
Krok A: 2’-fluor-6’-methoxyacetofenon
Směs 2-fluor-6-methoxybenzonitrilu (15,94 g, 105,5 mmol) a roztoku methylmagnesiumjodidu v diethyletheru (3M, 46,0 cm3, 137 mmol) byla zahřívána na 100 °C 18 hod. Po ochlazení na teplotu laboratoře byla přidána vodná kyselina chlorovodíková (3M, 94 cm3) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 4 hod. Když byla reakční směs ochlazena na teplotu laboratoře, organická vrstva byla oddělena a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (100 cm3). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli (100 cm3) před usušením (Na2SO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu jako oleje (117,7 g, 100 %).
Krok Β: 2’-fluor-6’-hvdroxvacetofenon
Roztok bromidu boritého v dichlormethanu (69,0 cm3, 69,6 mmol) byl přikapáván v průběhu 25 min k roztoku 2’-fluor-6’methoxyacetofenonu (17,72 g, 105,5 mmol) v dichlormethanu (150 cm3) při -78 °C. Po ohřátí reakční směsi na 0 °C byla reakce ukončena vodou (100 cm3) a produkt byl extrahován do dichlormethanu (100 cm3). Organický roztok byl promyt vodou (100 cm3), roztokem soli (150 cm3) a potom sušen (Na2SO4). Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytlo surový produkt, který byl dále použit bez čištění.
Potom byl acetofenon převeden na konečnou sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 1: teplota tání 252 - 254 °C; ESI kladných iontů (M+H)+ 354,2.
Příklad 73: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-[4-(2-ethoxymorfolino)-fenyIjspiro[2/7-1 benzopyran-2,4’-piperidinu]. Připravený způsoby popsanými v příkladu 42 alkylací příslušného fenolu hydrochloridem 4-(2-chlorethyl)morfolinu; ESI kladných iontů (M+2H)+ 465,2.
Příklad 74: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-6-hydroxy-4-fenylspiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu]. Připravený způsoby popsanými v příkladech 1 a 42; ESI kladných iontů M+H)+ 352,2.
Příklad 75: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-7-methylthio-4-fenylspiro-[2/-/-1-benzopyran-2,4’-pjperidinu],
Krok A: 7-fluor-N-methvlspirof2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinl-4(3H)-on
Míchaný roztok 4’-fluor-2’-hydroxyacetofenonu (15,97 g), 1methyl-4-piperidonu (12,74 cm3) a pyrrolidinu (4,325 cm3) v methylalkoholu (250 cm3) byl zahříván pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Po 0,5 hod byl přidán další pyrrolidin (4,33 cm3) a po další 0,5 hod byl roztok ponechán ochladit. Reakční směs byla potom odpařena za sníženého tlaku, za získání oleje, který byl rozpuštěn v dichlormethanu (400 cm3). Tento roztok byl promyt vodou
(3 χ 400 cm3), sušen (Na2SO4) a odpařen za získání oleje (25,7 g). Blesková chromatografie na silikagelu (eluce směsí dichlormethanmethylalkohol-33% vodný amoniak = 380 : 20 : 1) poskytla čištěný produkt jako olej (14,41 g).
Krok B: 7-Methylthio-N-methvlspiro|,2/-/-1-benzopyran-2,4,-piperidin1-4(3H)-on
K míchanému roztoku 7-fluor-N-methylspiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidin]-4(3H)-onu (4,54 g) v dimethylformamidu (20 cm3) v atmosféře dusíku byl přidán thiomethoxid sodný (1,40 g). Směs byla míchána při teplotě laboratoře 1,25 hod, při 60 °C 4,5 hod a potom byla ponechána ochladit a stát přes noc při teplotě laboratoře. Směs byla míchána a zahřívána na 130 °C 2,5 hod, a potom byla ponechána ochladit a stát přes noc při teplotě laboratoře, než byla vlita do míchané vody (140 cm3). Pevný produkt byl odfiltrován, promyt vodou a rozpuštěn v dichlormethanu. Roztok byl sušen (Na2SO4) a odpařen, za získání produktu jako gumy (4,44 g).
Potom byl 7-methylthio-N-methylspiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidin]-4(3H)-on převeden na konečnou sloučeninu způsobem popsaným v příkladu 1 s následujícím rozdílem: Při provádění kroku demethylace byl nezbytný sekundární amin neočekávaně převeden na méně polární sloučeninu, která byla zpracována vodným hydroxidem draselným (10N) v methylalkoholu pod zpětným chladičem pro regeneraci požadovaného aminu; (M+H)+ = 382,0.
Příklad 76: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-spiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidinuj.
Krok A: 4-[1’-Fenvlmethvlspiro(2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidin)1ester kyseliny trifluromethansulfonové
K chlazenému míchanému roztoku (-78 °C) N-benzylspiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidin]-4(3H)-onu (1,54 g, 5 mmol; připravený jako v příkladu 1) v suchém tetrahydrofuranu (40 cm3) byl přidán hexamethyldisilazid lithný (1M roztok v hexanu, 7,5 cm3, 7,5 mmol) po kapkách, v průběhu přibližně 5 min. Po míchání při této teplotě 1 hod byl přidán N-fenyltrifluormethansulfonamid (2,68 g, 7,5 mmol) najednou a získaná reakční směs byla ponechána míchat a zahřívat pomalu přes noc. Reakce byla ukončena vodou (10 cm3) a extrahována do ethylacetátu (2 x 50 cm3). Organická část byla promyta nasyceným vodným chloridem amonným (50 cm3), nasyceným vodným chloridem sodným (50 cm3) a vodou (50 cm3), před usušením (Na2SO4) a zakoncentrováním. Produkt byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (3 1 heptan-ethylacetát), za poskytnutí požadovaného materiálu (1,75 g, 80 %), který byl ihned použit nebo uchován v inertní atmosféře při -20 °C.
Krok B: N-benzvl-4-(4-trifluormethoxvfenvl)spiro12/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidin1-4(3H)-on
Směs {N-benzylspiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidin]}-4-(fenyl-4-trifluormethylsulfonátu) (1,69 g, 3,86 mmol), kyseliny 4-trifluor-methoxybenzenborité (1,25 ekv.), dimethoxyethanu (40 cm3), chloridu lithného (2,5 ekv.), tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0) (2,5 mol %) a vodného roztoku 2N uhličitanu sodného (2 ekv.) byla zahřívána pod zpětným chladičem 12 hod. Po ochlazení byla směs smísena s vodou (75 cm3) a ethylacetátem (75 cm3). Po roztřepání byla organická vrstva oddělena a promyta vodou (2 x 100 cm3), usušena (Na2SO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno, za získání požadovaného produktu (96 %), který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Potom byl N-benzyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)spiro[2/7-1-benzo-pyran-2,4’-piperidin]-4(3H)-on převeden na konečnou sloučeninu postupem popsaným v příkladu 1; teplota tání 233 - 237 °C; (M+H)+ = 420,2.
Příklad 77: Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(4-methylthiofenyl)spiro-[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidinu], Připravený způsoby popsanými v příkladech a 76; ESI kladných iontů (M+H)+ 352,2.
Příklad 78: Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-[4-(N-methyl-N-methyl-sulfonamido)fenyl]-spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu].
Krok A: Ethyl-4-(4-hvdroxvfenvl)spiroí2H-1-benzopvran-214’-piperidinl-1’-acetát
Ke směsi T-karboxymethyl-4-(4-hydroxyfenyl)spiro[2/7-1-benzo-pyran-2,4’-piperidin]-1’-acetátu (432 mg, 1 mmol, připraveného jako v příkladu 42), hydrogenuhličitanu sodného (176 mg, 2,1 mmol) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (25 cm3) byl přidán ethyljodid (0,088 cm3, 1,1 mmol) a směs byla zahřívána na 80 °C 2 hod. Po ochlazení byla směs zředěna ethylacetátem (100 cm3) a promyta vodou (5 x 100 cm3). Organický roztok byl sušen nad síranem sodným, před odstraněním rozpouštědla ve vakuu. Surový materiál byl potom převeden přes krátké lože oxidu křemičitého a promyt nejprve dichlormethanem (který nebyl vylit) a potom ethylacetátem. Rozpouštědlo bylo odstraněno za poskytnutí požadovaného produktu (194 mg, 51 %).
Krok B: (1’-Karboxvmethvl-4-fenvlspiro[2/7-1-benzopvran-2,4’piperidinDethylester kyseliny trifluormethansulfonové
K ochlazené (-20 °C), míchané suspenzi ethyl-4-(4-hydroxy-fenyl)spiro[2/-/1-benzopyran-2,4’-piperidin]-1’-acetátu (158 mg, 4,16 x 10'4 mol) v bezvodém dichlormethanu (10 cm3) v inertní atmosféře byl přidán triethylamin (0,065 cm3, 4,6 x 10’4 mol). Po 10 min byl po kapkách přidán roztok anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové (0,077 cm3, 4,6 x 10'4 mol) v dichlormethanu (7,7 cm3) v průběhu přibližně 5 min. Během následujících 20 min pevný materiál zmizel. Po analýze chromatografií na tenké vrstvě se však ukázalo, že reakce nebyla u konce, takže byl přidán další podíl anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové (0,25 ekv.). Po dalších přibližně 20 min byla reakční směs zředěna ethylacetátem (60 cm3) a potom promyta vodou (3 x 60 cm3) před usušením (Na2SO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně oxidu křemičitého (3 1 dichlormethan-ethylacetát), za poskytnutí požadovaného materiálu (154 mg, 75 %).
Krok C: Ethylester kyseliny 4-f4-(difenvlimino)fenvHspiro[2/7-1-benzo-pyran-2,4’-piperidin1-1-octové
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena modifikací postupu podle Buchwald a další, Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6367.
K roztoku {1’-karboxymethyl-4-fenylspiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidin]}ethylesteru kyseliny trifluormethansulfonové (421 mg, 8,43 x 10'4 mol) v suchém tetrahydrofuranu (25 cm3), míchaném při teplotě laboratoře v atmosféře suchého dusíku, byl přidán benzofenonimin (1,2 ekv., 0,283 cm3). Následovalo přidání octanu paladnatého (1,25 molárních %), (R)-(+)-2,2’-bis(difenylfosfino)-1,1 binaftylu (3,75 molárních %) a uhličitanu česného (1,40 ekv, 385 mg). Směs byla vařena pod zpětným chladičem 24 hod a byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře. Směs byla potom zředěna (nesušeným) diethyletherem (250 cm3), zfiltrována přes lože pomocné filtrační látky a potom byly těkavé podíly odstraněny ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně oxidu křemičitého (1 : 1 heptan-ethylacetát), za poskytnutí požadovaného materiálu (547 mg; kontaminovaný benzofenoniminem).
Krok D: Ethyl-4-(4-aminofenvl)spiroí2/-/-1-benzopvran-2,4’-piperidin1-1 '-acetát
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podobným postupem podle Buchwald a další, Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6367.
K míchanému roztoku ethyl-4-(4-benzofenoniminofenyl)spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidin]-1’-acetátu (542 mg, 1 mmol) v methylalkoholu (25 cm3) byl přidán octan sodný (198 mg, 2,4 mmol), potom hydrochlorid hydroxylaminu (125 mg, 1,8 ekv.) a reakční směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 30 min. Methylalkohol byl odstraněn ve vakuu před rozdělením zbytku mezi dichlormethan
(25 cm3) a vodný roztok hydroxidu sodného (0,1 M, 25 cm3). Organická vrstva byla izolována a těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu, a produkt byl čištěn chromatografií na koloně (oxid křemičitý, ethylacetát) (220 mg, 69 % z triflátu).
Krok E: Ethvl-4-(methvl-4-fenylsulfonamid)spirof2/-/-1-benzopvran-2l4’-piperidinl-1'-acetát
V názvu uvedená sloučenina byla připravena podobně jako v R. J. Sundberg a další, Journal of Organic chemistry, 1984, 49, 249.
Baňka obsahující směs ethyl-4-(4-aminofenyl)spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidin]-r-acetátu (214 mg, 0,566 mmol), pyridinu (3 ekv, 0,137 cm3) a bezvodého dichlormethanu (10 cm3) byla ponechána míchat v lázni led/methylalkohol. Po 10 min při této teplotě byl po kapkách přidán roztok methansulfonylčhloridu (1,5 ekv, 0,066 cm3) v suchém dichlormethanu (0,66 cm3) v průběhu přibližně 5 min. Po míchání 2 hod byla reakční směs vlita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10 cm3). Organická vrstva byla promyta vodou (3 x 50 cm3) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Byl přidán toluen (30 cm3) a potom odstraněn ve vakuu (to bylo opakováno, dokud nezmizel zápach pyridinu) a potom byl přidán methylalkohol (30 cm3) a odstraněn. Získaný materiál byl homogenní (234 mg, 91 %).
Krok F: Ethvl-4-(methyl-4-fenvl-N-methvlsulfonamid)spirof2H-1 -benzo-pyran-2,4’-piperidin-1 '-acetát
K roztoku ethyl-4-(methyl-4-fenylsulfonamid)spiro[2/7-1-benzo-pyran-2,4’-piperidin]-1'-acetátu (108 mg, 0,236 mmol) v methyl-alkoholu (10 cm3) byl přidán roztok trimethylsilyldiazomethanu (2M v hexanech, 5 cm3) bez míchání. Ihned po přidání byl pozorován vývoj dusíku. Po stání 1 hod při teplotě laboratoře byly těkavé podíly odstraněny ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně (oxid křemičitý, ethylacetát), za poskytnutí homogenního produktu (74 mg, 67 %).
Hydrochlorid 1 ’-karboxvmethvl-4-(N-methvl-4-fenvl-N-methylsulfon-amid)spiro[2H-1-benzopyran-2,4,-piperidinuj
Následující syntéza probíhala podle způsobu popsaného v příkladu 1; ESI kladných iontů (M+H)+ = 443,2.
Příklad 80: Dihydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(4-amino-3,5-difluor-fenyl)spiro[2/7-1-benzopyran-2,4'-piperidinuj.
(4-Brom-2,5-difluorfenyl)-2,5-dimethylpyrrol byl připraven podobným postupem jako v Bruekelmann a další, J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 1984, 2801.
Tento materiál byl převeden na odpovídající Grignardovo činidlo a ponechán reagovat s /V-methylspiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidin]-4(3H)-onem jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že byla získána nerozdělená směs pyrrolu a anilinu zbaveného ochranné skupiny. Tato směs byla N-dealkylována, jak je popsáno v příkladu 1 (spolu se současným odstraněním ochranné skupiny z anilinové funkční skupiny), za poskytnutí 4-(4-amino-3,5-difluorfenyl)spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinuj. Získaný amin byl potom alkylován s ethylbromacetátem a vzniklý ester hydrolyzován jako v příkladu 1; ESI kladných iontů (M+H)+ 387,1.
Příklad 81: Hydrochlorid T-karboxymethyl-3,4-dihydro-4-(4-methyl-fenyl)spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinuj.
Krok A: Ethvl-3,4-dihvdro-4-(4-methvlfenvl)spiro2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinj-T-acetát
K roztoku ethyl-4-(4-methylfenyl)spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidin]-1'-acetátu (730 mg, 0,194 mmol) v ethylalkoholu (125 cm3) bylo přidáno 10% paladium na uhlí. Tato směs byla zahřívána na 40 °C 7 hod v atmosféře vodíku (4 bar, 0,4 MPa) a potom byla zfiltrována ještě za tepla a filtrační koláč byl promyt horkým ethylalkoholem (3 x 50 cm3). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a získaná sloučenina byla rekrystalizována z ethylalkoholu (67 %). Tento ester byl hydrolyzován podobně jako v příkladu 1; teplota tání 247 - 249 °C;
(M+H)+ = 352,2.
Tímto způsobem byla také připravena následující sloučenina:
Přiklad 82: Lithná sůl 3,4-dihydro-4-(4-fluorfenyl)spiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidin]-T-acetátu: teplota tání 274 - 278 °C (rozkl.); ESI záporných iontů (M-Li)' 354,0.
Příklad 83
Způsob stanovení příjmu glycinu buňkami CHO heterologně exprimujícími lidsky přenašeč GlyT-1b
A: Klonováni: cDNA byla vytvořena PCR způsobem popsaným v Kim, K.-M. a další, Mol. Pharmacol., 1994, 45, 608 - 617. Sekvence byla ověřena dideoxysekvenováním použitím přístroje ALF DNA sequencer™ (Pharmacia) a klonována do expresního konstruktu pcDNA3 (Invitrogen).
B: Transfekce: Transfekce hGlyT-1b do buněk CHO byla provedena použitím standardní techniky s fosforečnanem vápenatým, popsané v Sambrook, J. a další (1989) v Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY.
C: Selekce: Stabilně transfekované buňky byly selektovány 1 týden v růstovém médiu s obsahem Img.cm'3 Geneticinu. Jednotlivé klony byly odpíchnuty pro další analýzu a pozitivní klony byly rutinně pasážovány jak bude popsáno dále.
D: Podmínky kultivace: Buňky stabilně exprimující gen hGlyT-1b byly kultivovány při 37 °C v atmosféře 5 % CO2 v DMEM-NUT.MIX.F12 s Glutamax-1 (Gibco) s obsahem Geneticinu (0,5 mg.cm'3, Gibco) a doplněném 10 % Fetalclone II (Hyclone). Udržovací kultivace byla β» · · · · ♦ ·· prováděna ve standardních větraných lahvích 80 cm2 (2 χ 10'6 m filtr, Nunc) a buňky byly subkultivovány trypsinací (Sigma) při dosažení konfluence.
E: Postup testu: Buňky pro studie příjmu byly vysety do 965 jamkových destiček (17 000 buněk na jamku) v nepřítomnosti Geneticinu a kultivovány 48 hod před použitím. Pro měření transportu glycinu byly buňky dvakrát promyty Hanksovým vyváženým solným roztokem (HBSS) předem zahřátým na 37 °C a nadbytek kapaliny byl odstraněn před přidáním testovaných sloučenin rozpuštěných io v 0,200 cm3 HBSS. Destičky byly inkubovány při 37 °C 5 min před přidáním [3H]glycinu (0,050 cm3, 150 χ 10’6 M, 248 Bq.nmol'1, NEN) a inkubace pokračovala dalších 10 min. Příjem byl ukončen promytím buněk ledovým HBSS před odstraněním nadbytečné kapaliny a přidáním 0,200 cm3 scintilačního koktejlu do každé jamky. Destičky byly uzavřeny adhezivním filmem, protřepány pro zajištění homogenity vzorků před scintilačním čítáním v čítači pro destičky.
F: Analýza dat: Data byla analyzována s použitím standardních postupů pro prokládání křivek za získání hodnoty pICso pro aktivní sloučeniny (kde pICso je negativní logaritmus koncentrace testované sloučeniny, která způsobí 50% inhibici příjmu.
G: Výsledky: Sloučeniny podle vynálezu selektivně inhibují transport glycinu lidským přenašečem GlyT-1b ve srovnání s lidským přenašečem GlyT-2 (molekulární klonování a funkční exprese lidského transportéru GlyT-2 se popisuje v Morrow, J. A. a další, FEBS Letters
1998, 439, 334 - 340).
Hodnoty plC50 pro celou řadu sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce I.
Tabulka I: Inhibice přenosu glycinu prostřednictvím hGlyT-1 »·· · · ·*·<
·· * ·
Příklad Sloučenina PIC50
2 Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(4-chlorfenyl)spiro[2/-/-1- -benzopyran-2,4’-piperidinu] 6,0
4 Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(4-methylfenyl)spiro[2H-1- -benzopyran-2,4’-piperidinu] 6,3
8 Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(4-chlor-3-fluorfenyl)spiro[2H-1 - -benzopyran-2,4’-piperidinu] 6,3
IQ Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(2-naftyl)spiro[2H-1 -benzopyran- -2,4’-piperidinu] 6,2
11 Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)spiro[2/-/- 1-benzopyran-2,4’-piperidinu] 6,2
12. Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(4-íerc-butylfenyl)spiro[2H-1- -benzopyran-2,4’-piperidinu] 6,4
14 Hydrochlorid 4-(1,3-benzodioxolo)-1’-karboxymethylspiro[2A/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] 6,1
24 Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-[4-(N,N-dimethylamino)fenyl]- -spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] 6,2
28 Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(3-fluor-4-methylfenyl)spiro[2/-/-1 - -benzopyran-2,4’-piperidinu] 6,5
33 Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(2,2-difluor-1,3-benzodioxolo)- -spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidinu] 6,2
35 Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-7-chlor-4-(3-fluor-4-methylfenyl)-spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] 6,3
36 Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)- -spiro[2/-/~1-benzopyran-2,4'-piperidinu] 6,4
37 Hydrochlorid 1 ’-karboxy methy l-4-(4-dimethylam ino-3-fluorfeny I)- -spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] 6,4
38 Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(3,5-difluor-4-dimethylaminofenyl)- -spiro[2/-/-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] 6,6
Příklad Sloučenina pICso
39 Hydrochlorid 4-(4-brom-3-fluorfenyl)-1 ’-karboxymethylspiro[2/-/-1 - -benzopyran-2,4’-piperidinu] 6,1
48 Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(3-fluor-4-n-propoxyfenyl)spiro[2H- -1-benzopyran-2,4’-piperidinu] 6,3
49 Hydrochlorid 1 ’-karboxymethyl-4-(3-fluor-4-n-butoxyfenyl)spiro[2/-/- 1- -benzopyran-2,4’-piperidinu] 6,1
55 Hydrochlorid 4-(4-allyloxy-3,5-difluorfenyl)-1'-karboxymethylspiro- -[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] 6,6
57 1’-karboxymethyl-4-(3,5-difluor-4-propargyloxyfenyl)spiro[2/-/-1- -benzopyran-2,4’-piperidinu] 6,6
59 Hydrochlorid 1’-karboxymethyl-4-(3, 5-difluor-4- trifluorethoxyfenyl)- -spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] 6,6
Zastupuje:

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY • · ·· · ♦· ·· ····
    Derivát spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] obecného vzorce I kde tečkovaná čára znamená případnou vazbu;
    Y znamená 1 až 4 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, skupina (Ci.e)alkyl popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, skupina (Ci-6)alkyloxy popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinou (C3.6)cykloalkyl, skupina (C2-6)alkenyl-oxy, (C2.6)alkinyloxy, (C3-6)cykloalkyloxy, (C6-i2)aryloxy, arylalkyloxy, heteroaryloxy, heteroarylalkyloxy, SR3, NR3R4, OSO2R5 a NR3SO2R4;
    dva substituenty Y mohou spolu tvořit skupinu 0-(CH2)n-0 nebo O-(CF2)n-O, kde n je 1 nebo 2; nebo
    Y znamená fúzovanou (C5-6)arylovou skupinu;
    X znamená 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny atom vodíku, halogen, hydroxy, (Ci.4)alkyloxy, SR3, NR3SO2R4 a (C-i-4)alkyl, popřípadě substituovaný skupinou halogen;
    R-ι je atom vodíku, (Ci.4)alkyl nebo (C6-i2)aryl;
    R2, R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku nebo (Ci-4)alkyl;
    R5 je skupina (Ci_4)alkyl popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy halogenu nebo skupina (C6-i2)aryl popřípadě substituovaná skupinou (Ci.4)alkyl;
    5 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Derivát spiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] obecného vzorce I podle nároku 1, kde tečkovaná čára znamená vazbu.
    10
  3. 3. Derivát spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] podle nároku 2, kde R1 a R2 znamenají atom vodíku.
  4. 4. Derivát spiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] podle nároku 3, kde Y znamená substituent v poloze para zvolený ze skupiny
    15 chlor, brom, (C-|.4)alkyloxy, (Cvztjalkenyloxy, (C-i_4)alkinyloxy a
    NR3R4, a 1 nebo 2 substituenty v poloze meta zvolené z atomů halogenu.
  5. 5. Derivát spiro[2A7-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] podle nároku 4,
    20 kde substituenty v poloze meta jsou atom fluoru.
  6. 6. Derivát spiro[2W-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] podle nároku 5, kde X je atom vodíku.
  7. 7. Derivát spiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] podle některého z nároků 1 až 6 pro použití v lékařství.
    • « · · · · ·« · ·
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje derivát spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
  9. 9. Použití derivátu spiro[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidinu] obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku účinného na centrální nervovou soustavu.
  10. 10. Použití derivátu spiro[2/7-1-benzopyran-2,4’-píperidinu] obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci schizofrenie, deprese, demence a jiných forem porušeného
  11. 15 vnímání, nebo neurodegenerativních onemocnění jako je
    Alzheimerova, Parkinsonova a Huntingtonova choroba, nebo svalové hyperaktivity související se spastcitou, myoklonem a epilepsií.
CZ20021724A 1999-11-17 2000-11-13 Deriváty spiro}@H@�@benzopyran@@Ź@´@piperidinuB a farmaceutický prostředek CZ293920B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99309137 1999-11-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021724A3 true CZ20021724A3 (cs) 2002-08-14
CZ293920B6 CZ293920B6 (cs) 2004-08-18

Family

ID=8241739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021724A CZ293920B6 (cs) 1999-11-17 2000-11-13 Deriváty spiro}@H@�@benzopyran@@Ź@´@piperidinuB a farmaceutický prostředek

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6645973B1 (cs)
EP (1) EP1232160B1 (cs)
JP (1) JP4825386B2 (cs)
KR (1) KR100776226B1 (cs)
CN (1) CN1199974C (cs)
AR (1) AR026487A1 (cs)
AT (1) ATE398622T1 (cs)
AU (1) AU779518B2 (cs)
BR (1) BR0015586A (cs)
CA (1) CA2389491C (cs)
CO (1) CO5261618A1 (cs)
CY (1) CY1108339T1 (cs)
CZ (1) CZ293920B6 (cs)
DE (1) DE60039247D1 (cs)
DK (1) DK1232160T3 (cs)
ES (1) ES2307536T3 (cs)
HK (1) HK1047282B (cs)
HU (1) HUP0204162A3 (cs)
IL (2) IL149286A0 (cs)
NO (1) NO327743B1 (cs)
NZ (1) NZ518671A (cs)
PE (1) PE20010750A1 (cs)
PL (1) PL206071B1 (cs)
PT (1) PT1232160E (cs)
RU (1) RU2250211C2 (cs)
SK (1) SK287040B6 (cs)
TW (1) TWI243173B (cs)
WO (1) WO2001036423A1 (cs)
ZA (1) ZA200203320B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI243173B (en) * 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
FR2842804B1 (fr) * 2002-07-29 2004-09-03 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CN100549004C (zh) * 2003-10-01 2009-10-14 阿得罗公司 螺环杂环衍生物及其应用方法
CA2553938A1 (en) * 2004-01-08 2005-07-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaza-spiropiperidine derivatives as inhibitors of glycine transporter 1 and glycine transporter 2
CA2552914C (en) * 2004-01-08 2010-09-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaza-spiropiperidine derivatives
CA2609972C (en) * 2004-03-22 2013-05-14 Apkarian Technologies Llc Method and compositions for treatment of chronic neuropathic pain
US7598261B2 (en) * 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
CN101184749B (zh) * 2005-03-31 2012-12-05 阿得罗公司 螺环杂环衍生物及其使用方法
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
CA2648831A1 (en) * 2006-05-05 2007-11-15 Ulrich Reiser Spiro- (tho) benzopyran-2, 4' -piperidine-and cyclohexane derivatives as inhibitors of specific cell cycle enzymes
BRPI0715004A2 (pt) * 2006-09-12 2013-05-28 Adolor Corp mÉtodo para melhorar a funÇço cognitiva de composiÇço
TWI366565B (en) 2007-06-06 2012-06-21 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolone compound and pharmaceutical composition
KR100888468B1 (ko) * 2007-08-31 2009-03-11 한국화학연구원 항암활성을 갖는1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2ｈ-벤조피란유도체
US20100317679A1 (en) * 2007-09-21 2010-12-16 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl-fused spirocyclic amines
EP2380595A1 (en) 2010-04-19 2011-10-26 Nlife Therapeutics S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types
TW201643169A (zh) * 2010-07-09 2016-12-16 艾伯維股份有限公司 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物
US20170143681A1 (en) 2015-11-02 2017-05-25 Apkarian Technologies Llc Methods and compositions for treating pain
CN116621187B (zh) * 2023-07-24 2023-09-22 江苏泓顺硅基半导体科技有限公司 一种用于高温氯化提纯石英砂的设备

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
FR2689509B1 (fr) * 1992-04-01 1994-06-03 Adir Nouveaux derives spiraniques du 3-amino chromane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DK78692D0 (da) 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
IL107881A0 (en) * 1992-12-05 1994-04-12 Fisons Corp Furanone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU683247B2 (en) * 1993-02-12 1997-11-06 Merck & Co., Inc. Spiro (2H-1-benzopyran-2, 4' piperidine) class III antiarrhythmics
US5484923A (en) * 1993-06-10 1996-01-16 Merck & Co., Inc. Process of making spirocycles and analogs thereof
US5439914A (en) * 1994-02-18 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Spirocycles
GB9421003D0 (en) * 1994-10-18 1994-12-07 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
PT871440E (pt) 1995-12-07 2006-07-31 Daniel C Javitt Tratamento de sintomas negativos e cognitivos de esquizofrenia com antagonistas da captacao de glicina
HUP9600928A3 (en) * 1996-04-10 1999-03-29 Richter Gedeon Vegyeszet Use of spiro[2h-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3h)-one derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating dementia, novel derivatives and process for their preparation
WO1997045423A1 (en) 1996-05-31 1997-12-04 Trophix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders
SK285854B6 (sk) 1996-05-31 2007-09-06 Allelix Neuroscience Inc. Substituovaný amín, spôsoby jeho prípravy a použitie, farmaceutický prostriedok a jeho použitie
US5919653A (en) 1996-08-20 1999-07-06 Allelix Neuroscience Inc. Nucleic acids encoding a human glycine transporter
AU2030999A (en) 1998-01-09 1999-07-26 Allelix Neuroscience, Inc. Glycine transport inhibitors
TW555757B (en) 1998-07-31 2003-10-01 Akzo Nobel Nv Aminomethylcarboxylic acid derivatives
TWI243173B (en) * 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
JP4033676B2 (ja) * 2000-04-27 2008-01-16 バジリア ファルマスーチカ アーゲー 抗菌剤としてのクロメニルメチルピリミジンジアミン類

Also Published As

Publication number Publication date
US6645973B1 (en) 2003-11-11
CA2389491C (en) 2010-11-02
US20040029904A1 (en) 2004-02-12
DK1232160T3 (da) 2008-10-06
TWI243173B (en) 2005-11-11
IL149286A (en) 2008-08-07
NZ518671A (en) 2003-10-31
DE60039247D1 (de) 2008-07-31
CN1199974C (zh) 2005-05-04
CN1390221A (zh) 2003-01-08
HK1047282B (zh) 2008-08-29
CY1108339T1 (el) 2014-02-12
AU779518B2 (en) 2005-01-27
SK8432002A3 (en) 2002-10-08
PE20010750A1 (es) 2001-07-19
ES2307536T3 (es) 2008-12-01
HUP0204162A2 (hu) 2003-04-28
EP1232160A1 (en) 2002-08-21
PL206071B1 (pl) 2010-06-30
KR20020050287A (ko) 2002-06-26
CA2389491A1 (en) 2001-05-25
US7507824B2 (en) 2009-03-24
JP2003527340A (ja) 2003-09-16
CZ293920B6 (cs) 2004-08-18
CO5261618A1 (es) 2003-03-31
EP1232160B1 (en) 2008-06-18
PT1232160E (pt) 2008-09-30
IL149286A0 (en) 2002-11-10
RU2250211C2 (ru) 2005-04-20
AR026487A1 (es) 2003-02-12
AU1521901A (en) 2001-05-30
NO327743B1 (no) 2009-09-14
ZA200203320B (en) 2003-08-27
ATE398622T1 (de) 2008-07-15
PL355975A1 (en) 2004-05-31
JP4825386B2 (ja) 2011-11-30
BR0015586A (pt) 2002-07-09
SK287040B6 (sk) 2009-10-07
WO2001036423A1 (en) 2001-05-25
NO20022320D0 (no) 2002-05-15
KR100776226B1 (ko) 2007-11-16
NO20022320L (no) 2002-05-15
HUP0204162A3 (en) 2006-01-30
HK1047282A1 (en) 2003-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021724A3 (cs) Deriváty spiro(2H-1-benzopyran-2,4´-piperidinu) a farmaceutický prostředek
CN112105610B (zh) 作为pd1/pd-l1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物
RU2315051C2 (ru) Спироазациклические соединения, способ ингибирования активности или активации серотонинового 5-нт2а рецептора, способ лечения болезненного состояния, связанного с серотониновым 5-нт2а рецептором, и их применение
ES2304544T3 (es) Derivados de tetrahidroquinoleina y sus utilizaciones como moduladores del receptor de fsh.
EP2519521B1 (en) Tetrahydrotriazolopyridine compounds as selective mglu5 receptor potentiators useful for the treatment of schizophrenia
AU2011275760A1 (en) Spiro-cyclic amine derivatives as S1P modulators
JP2009541392A (ja) アルファ７受容体サブタイプ選択的なニコチン性アゴニスト、その製造方法およびそれの医薬組成物
JP5963843B2 (ja) ピラゾロピリミジン誘導体
CN116745280A (zh) 用于降解egfr的双功能化合物和相关使用方法
TW201333013A (zh) 作為p2x7受體拮抗劑之雜環醯胺衍生物
CN111801333A (zh) 作为正粘病毒复制抑制剂用于治疗流感的10-(二(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮衍生物及相关化合物
KR20140022840A (ko) 당뇨병을 치료하기 위한 호르몬 감수성 리파제 저해제로서의 2급-하이드록시사이클로헥실 유도체
AU2003220110B2 (en) Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines
UA126247C2 (uk) Похідні імідазопіридину та їх застосування як лікарського засобу
FI94863C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten halogeeni-3,4-dihydro-bentsotiopyranyyliamiinien valmistamiseksi
US5641785A (en) Oxazoloquinolinone derivatives, their preparation and their therapeutic application as inhibitors of monoamine oxidase
MXPA02004601A (en) SPIRO(2H 1 BENZOPYRAN 2,4apos;PIPERIDINE) DERIVATES AS GLYCINE TRANSPORT INHIBITORS
JP2022506378A (ja) 疼痛及び疼痛に関連する状態を処置するための新規なテトラヒドロピリミドジアゼピン及びテトラヒドロピリドジアゼピン化合物
TWI457341B (zh) 胺基亞丙基衍生物
CZ2000947A3 (cs) Substituované chromanové deriváty

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20101113