CZ301620B6 - Deriváty aminomethylkarboxylových kyselin - Google Patents

Deriváty aminomethylkarboxylových kyselin Download PDF

Info

Publication number
CZ301620B6
CZ301620B6 CZ20010398A CZ2001398A CZ301620B6 CZ 301620 B6 CZ301620 B6 CZ 301620B6 CZ 20010398 A CZ20010398 A CZ 20010398A CZ 2001398 A CZ2001398 A CZ 2001398A CZ 301620 B6 CZ301620 B6 CZ 301620B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
phenyl
cis
ylmethyl
tetrahydronaphthalen
Prior art date
Application number
CZ20010398A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2001398A3 (cs
Inventor
George Gibson@Samuel
Robert Jaap@David
Nicholas Thorn@Simon
Gilfillan@Robert
Original Assignee
N.V. Organon
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by N.V. Organon filed Critical N.V. Organon
Publication of CZ2001398A3 publication Critical patent/CZ2001398A3/cs
Publication of CZ301620B6 publication Critical patent/CZ301620B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Deriváty aminomethylkarboxylových kyselin obecného vzorce I, v nemž jednotlivé obecné symboly mají specifický význam, jsou látky s úcinkem na centrální nervový systém a je možné je použít ve forme farmaceutického prostredku, který rovnež tvorí soucást rešení, k lécení chorob centrálního nervového systému, jako jsou schizofrenie, deprese, demence nebo nerodegenerativní onemocnení, projevy svalové hyperaktivity a epilepsie.

Description

Deriváty aminomethylkarboxylových kyselin
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů aminomethylkarboxylových kyselin, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.
Dosavadní stav techniky
Nejjednodušší alfa-aminokyselina glycin, označovaný také jako kyselina aminomethylkarboxylová, má řadu důležitých úloh v centrálním nervovém systému (CNS) savců. Spolu s kyselinou gama-aminomáselnou, G AB A, jde o hlavní postsynaptický inhibiční přenašeč v míše a v mozku.
Uvedené látky působí přes iontové kanály. Interakci glycinu s příslušnými receptory je možno antagonizovat působením alkaloidu strychninu. Uvedené receptory se proto označují jako receptory glycinu, citlivé na působení strychninu. Glycinergní nervový přenos je důležitý při zpracování a řízení zrakových, sluchových a motorických signálů. Glycin je jeden z důležitých antagonistů na receptorů N-methyl-D-asparginátu, NMDA spolu s glutamátem. Funkcí glycinu je tedy excitační přenos modulací působeni glutamátu, který je hlavním excitačním nervovým přenašečem CNS. Mimo to uvedená aminokyselina hraje také svou úlohu v metabolismu peptidů a proteinu včetně výměny jednotek, obsahujících jeden atom uhlíku.
Řízení dostupnosti glycinu pro kterýkoliv ze svrchu uvedených pochodů ovlivní potenciálně funkci těchto pochodů a může tedy být prostředkem pro léčení řady onemocnění a chorobných stavů. Kromě metabolismu je jedním z hlavních postupů pro řízení koncentrace volného glycinu v blízkosti giycinových receptorů, citlivých i necitlivých na strychnin funkce selektivních přenašečů glycinu. Tyto proteiny mohou účinně omezit šíření glycinu v bezprostřední blízkosti receptorů, takže udržují v prostoru a času určitou úroveň aktivace receptorů. Rychlý přenos uvedené látky k neuronům a buňkám glie má také za následek uchování glycinu pro příští uvolnění.
Transportéry glycinu byly klonovány ve dvou hlavních skupinách, GlyT-1 a GlyT-2. K expresi GlyT-1 dochází v mozku, přičemž vyšší úroveň mRNA je možno prokázat v kaudálních oblastech a převážně v buňkách glie. Isoformy GlyT-1, la, lb a lc vznikají různým sestřihem a pou35 žitím exonů a byly identifikovány a popsány v publikaci Kim a další, Molecular Pharm. 1994,45, 608-617.
Distribuce GlyT-2 odpovídá podle imunochemických studií distribuci receptorů glycinu, citlivých na strychnin, zvláště v oblasti míchy.
Řízením synaptické úrovně glycinu patrně transportéry glycinu GlyT-1, a GlyT-2 selektivně ovlivňují aktivitu receptorů NMDA a receptorů glycinu, citlivých na strychnin.
Sloučeniny, které mění funkční aktivitu transportérů glycinu, mohou tedy mít vliv na změny koncentrace glycinu ve tkáních a mohou tedy být použitelné pro léčení celé řady chorobných stavů. Může jít zejména o chorobné stavy, spojené s poklesem funkce nebo se zhoršenou funkci receptorů NMDA, zejména jde o psychózy, deprese, demenci a další formy porušeného vědomí a o poruchy pozornosti. Mimo to bylo prokázáno, že se receptory NMDA mohou uplatnit u stavů, souvisejících s uhynutím nervových buněk a jejich degeneracím, například v případě mrtvice, poranění hlavy, Alzheimerovy a Parkinsonovy nemoci a také Huntingtonovy nemoci. Zvýšený inhibiční glycinergní přenos v důsledku inhibice GlyT-2 nebo GlyT-1 může být vhodný také při léčení svalové hyperaktivity, spojené se spastickými stavy, svalovými křečemi a v případě epilepsie. Sloučeniny, které zvyšují hladinu glycinu v míše, mohou také mít analgetické vlastnosti.
-1CZ 301620 B6
Deriváty am i nomethylkarboxy lových kyselin, v nichž aminoskupina nese ethylovou nebo propylovou skupinu, substituovanou 2 nebo 3 arylovými skupinami a/nebo aryloxyskupinami, byly popsány ve WO 97/45115 (Trophix Pharm. lne.) jako sloučeniny, použitelné při léčení neurologických a neuropsych i afrických poruch, tak jak byly uvedeny svrchu. Strukturně příbuzné derivá5 ty, v nichž je uvedená aminoskupina součástí cyklického aminu, substituovaného v jediné poloze substituentem, obsahujícím dvě arylové nebo cykloalkylové skupiny, byly popsány ve WO 97/45423 (Trophix Pharm, lne.) jako látky s podobným účinkem.
Je zřejmé, že by bylo zapotřebí mít k dispozici další látky, použitelné pro léčení psychiatrických io a neurologických poruch, zejména by mělo jít o látky se selektivním farmakologickým profilem.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří deriváty aminomethylkarboxylových kyselin obecného vzorce I
kde
Z znamená (CH2)n, O, S, SO, SO2 nebo N-R5, n znamená 0, 1 nebo 2,
X znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, C1 -Cóalky loxyskupina, C3-C6cykloalky loxy skupina, C6-C12 aiy loxy skupina, C6-C12aryl, thienyl, SR*, SOR*, SO2R*, NR*R*, NHR*, NH2, NHCOR*, NHSO2R*, CN, COOR* a C1C4alkyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, C6-C12arylovou skupinou, Cl-C6alkyloxyskupinou nebo C6-<12aryloxyskupinou, nebo znamená 2 substituenty v sousedních polohách, společně tvořící kondenzovanou C5-C6arylovou skupinu, kondenzovaný C5-C6cykloalkylový kruh nebo O-(CH2)m-O, m znamená 1 nebo 2,
Y znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, Cl-C4alky loxy skupina, SR*, NR*R* a Cl-C4alkyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Rt znamená COOR7 nebo CONR8R9,
R2 a R* znamenají Cl-C4alkyl,
R3, R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku nebo C 1-C4alkyl,
R7, Rs a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C4alkyl, C6-CI2aryl nebo arylalkyl,
-2CZ 301620 B6 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Pod pojmem Cl-C4alkyl se v obecném vzorci I rozumí alkylová skupina s přímým nebo roz5 větveným řetězcem, obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, jako butyl, isobutyl, terc.butyl, propyl, isopropyl, ethyl a methyl.
Pod pojmy Cl-Cóalkyloxyskupina nebo Cl-C6alkyl se rozumí přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jako hexyl, pentyl, neopentyl (2,2-dimethylpropyl) kromě sloučenin, uvedeio ných pro Cl-C4alkyl, Cl^Cóalkoxy skupina může být substituována atomem halogenu, C3Cócykloalky lovou skupinou nebo Cl-C4alky loxy skupinou. Jako příklad těchto substituovaných
Cl-C6alkyloxyskupin lze uvést trifluormethyloxyskupinu a cyklopropylmethyloxyskupinu. C3Cócykloalkyl znamená cyklickou alkylovou skupinu, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. V případě, že halogen je substituentem na alkylové skupině, je výhodný fluor. Výhodnou alkylovou skupinou, substituovanou halogenem, je trifluormethyl. C6-C12aryloxyskupina, tak, jak je užita v definici vzorce I, je aromatická skupina, obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, jako fenyl, naftyl nebo bifenyl. Tyto aro20 matické skupiny mohou být dále substituovány atomem halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou nebo Cl-C4alkyloxyskupinou,v nichž Cl-C4alkyl má svrchu uvedený význam a může být substituován atomem halogenu nebo Cl-C4alkyloxyskupinou.
Arylalkyl ve významu obecného vzorce I znamená Cl-C4alkylovou skupinu, substituovanou
C6-C12ary lovou skupinou, například benzyl.
V obecném vzorci I může X znamenat kondenzovanou C5-C6arylovou skupinu, což znamená, že X tvoří 5 nebo 6-ělenný aromatický kruh, kondenzovaný s benzenovým kruhem, takže vzniká C11-C12 aromatický kruhový systém, jako naftalenový nebo indenový systém. X může také znamenat kondenzovaný C5-C6cykloalkylový kruh, takže X tvoří 5 nebo 6-členný nasycený kruh, kondenzovaný s benzenovým kruhem za vzniku tetrahydronaftalenového nebo indanového kruhového systému. X může dále znamenat O-(CH2)m-O, kde m znamená 1 nebo 2, skupina je kondenzována na benzenový kruh za vzniku 1,3-benzodioxolového (m=l) nebo 1,4-benzúdioxanového (m=2) kruhového systému.
Příkladem významu Ri ve vzorci I mohou být skupiny COOR7 a CONRgRp. Mimo to může R] představovat jakoukoliv jinou skupinu, z níž je možno vytvořit in vivo volnou kyselinu, v níž R+ znamená karboxylovou skupinu. Jde o prekurzory účinných látek, jako esterová nebo amidové deriváty, které jsou v oboru obecně známé a proto spadají rovněž do rozsahu vynálezu.
Specifickým příkladem derivátů aminomethylkarboxylových kyselin obecného vzorce I podle vynálezu mohou být deriváty kyseliny (4-fenyl-3,4-dÍhydro-2H-l-benzothiopyran-3-ylmethyO-aminomethylkarboxylové, v nichž Z=S a deriváty kyseliny (4-fenyl-3,4-dihydro-2Hl-benzopyran-3-yImethyl)aminomethylkarboxylové, v nichž Z=O.
Výhodné deriváty aminomethylkarboxylových kyselin podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I, v němž Z znamená (CH2)n a n=l, přičemž Ri až Ř4, X a Y mají svrchu uvedený význam. Jde o deriváty kyseliny (1-feny 1-1,2,3,4-tetrahydronaftalen~2-yImethyl)aminomethylkarboxylové, z nichž jsou dále výhodné ty deriváty, v nichž R2 znamená methyl a R3 a R4 znamenají atomy vodíku. Zvláště výhodné jsou ty deriváty, v nichž mimo to R! znamená COOR?. Nejvýhodnější jsou ty deriváty vzorce I, v nichž Z znamená (CH2)„, n= 1, Ri znamená COOH, R2 znamená methyl, R3 a R4 znamenají atomy vodíku a také farmaceuticky přijatelné soli těchto látek. X jako substituenty na kruhu, v případě, že jsou přítomny, mohou být až 3 substituenty v dostupných polohách. Jako specifické příklady substituentu X je možno uvést 6-methoxyskupinu, 655 ethoxyskupinu, 6-isopropy loxy skupinu, 6-fenoxyskupinu, 6-cyklohexyloxyskupinu, 6-kyano-3CZ 301620 Bó skupinu, 6-karboxylát, 6-trifluormethyl, 6-trifluormethoxyskupinu, 5-fluor, 7-fluor a 6-methyl.
Také substituenty Y na fenylovém kruhu mohou být až 3 substituenty v dostupných polohách.
Specifickými příklady substituentu Y mohou být 3-fluor, 4-fluor a také 3,4-difluor.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli obsahují nejméně 2 středy chirality na dvou sousedních polohách nasyceného kruhu, který obsahuje Z v místě vazby fenylové skupiny a skupiny CHR4-NR2-CHR3R1, tyto látky tedy existují jako stereoizomery.
Uvedené stereoizomery jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu stejně jako jednotlivé izomery cis a trans, enanciomery a diastereomery sloučenin obecného vzorce I a jejich soli. Může jít o izomery, které jsou v podstatě prosté dalších forem, to znamená, že obsahují méně než 5 %, s výhodou méně než 2 % a zvláště méně než 1 % druhého enanciomeru, zahrnuty jsou také směsi stereoizomerů v jakémkoliv poměru včetně racemických směsí, obsahujících v podstatě stejná množství obou enanciomerů.
Výhodné jsou deriváty aminomethylkarboxylových kyselin obecného vzorce í, v němž se feny lová skupina a skupina CHR4-NR2-CHR3R1 nacházejí v konfigurací cis.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít k léčení schizofrenie, deprese, demence a dalších forem porušeného vědomí, pro léčení nebo prevence degenerace nervového systému po mrtvici nebo po poranění hlavy, k léčení neurodegenerativních onemocnění, jako jsou Alzheimerova, Parkinsonova a Huntingtonova nemoc, pro léčení svalové hyperaktivity, spojené se spastickými stavy, svalovými křečemi a epilepsií, pro léčení a prevenci bolestivých stavů, poruchy nálady nebo poruchy schopnosti se učit.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje deriváty aminomethylkarboxylových kyselin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, spolu s farmaceutickým nosičem nebo pomocnou látkou.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
(Π), kde X, Y, Z, R2 a R4 mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce L-CHR|R3, kde R| znamená COOR7 nebo CONR8R9, R7-R9 a R3 mají svrchu uvedený význam a L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, s výhodou atom bromu. Reakce se typicky provádí v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako Ν,Ν-dimethylformamidu a v přítomnosti látky, schopné vázat kyselinu, jako uhličitanu draselného nebo česného při vyšší teplotě, například při teplotě 80 °C. Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R] znamená karboxy látovou skupinu COOR?, v níž R? znamená atom vodíku, je možno snadno připravit hydrolýzou odpoví40 dajících esterů COOR7, v nichž R7 znamená Cl-C4-alkyl, C6-CI2aryl nebo aryialkyl při použití obvyklých podmínek pro hydrolýzu esterů, je například možno svrchu uvedené estery zahřívat ve směsi vodného roztoku hydroxidu draselného a ethanolu na teplotu varu pod zpětným chladičem nebo je například možno zpracovávat benzylestery katalytickou hydrogenací. Sloučeniny
-4CZ 301620 B6 obecného vzorce I, v němž Ri znamená karboxamidovou skupinu CONR8R9, v níž Rg a R9 znamenají Cl-C4alkylové skupiny, je také možno připravit reakcí svrchu uvedených karboxylových kyselin s aminy obecného vzorce HNR8R9 při použití standardních podmínek pro tvorbu amidů, může jít například o reakci karboxylové kyseliny s l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodi5 imidhydrochloridu EDC v přítomnosti terciárního aminu v Ν,Ν-dimethylformamidu. Uvedené látky je také možno připravit například reakcí svrchu uvedených karboxylových kyselin s thionylchloridem nebo oxalylchloridem v methylenchloridu s obsahem katalytického množství Ν,Ν-dimethylformamidu s následnou reakcí výsledného chloridu kyseliny s aminem vzorce NHR8R9 v přítomnosti terciárního aminu jako látky, schopné vázat kyselinu v methylenchloridu tú při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž se fenylová skupina a skupina CHR4-NHR2 nacházejí v konfiguraci trans, je možno připravit z příslušně substituovaných kyselin l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoových známým způsobem. Uvedené kyseliny je možno připravit způsobem podle publikace J. Chem. Soc., 1936, 596-599 a mohou reagovat za vzniku odpovídajících acylhalogenidů nebo anhydridů kyselin pří použití běžných postupů. Pak je možno reakcí s aminy vzorce R2NH2 s následnou redukcí výsledných amidů získat požadované sloučeniny obecného vzorce II. Pro redukci amidů je možno použít hydroborát sodný v přítomnosti katalyzátoru, boran nebo lithiumaluminiumhydrid v aprotickém rozpouštědle, jako diethyletheru nebo tetrahydrofuranu.
Sloučeniny obecného vzorce II, v nichž se fenylová skupina a skupina CHR4-NHR2 nacházejí v konfiguraci cis, je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce III
(III) s vodíkem v přítomnosti palladia na uhlí jako katalyzátoru v ethanolu s obsahem vodné kyseliny chlorovodíkové. Reakce typicky probíhá při teplotě 0 až 50 °C a při tlaku 0,1 až 0,4 MPa. Je také možno dosáhnout debenzylace tak, že se na sloučeniny obecného vzorce III působí (1—chloret hyl)chlormravenčanem v dichlormethanu při teplotě varu pod zpětným chladičem s následným zahříváním v přítomnosti methylalkoholu.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno snadno připravit dehydratací sloučeniny obecného vzorce IV za běžných podmínek, například působením kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti
X (IV).
-5CZ 301620 B6
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit reakcí příslušného arylorganokovového reakčního činidla, například Grignardova činidla nebo činidla na bázi lithia, odvozeného od sloučeniny aryl-L, kde aryl znamená fenyl, substituovaný skupinou Y ve svrchu uvedeném významu a L znamená atom halogenu, například bromu nebo chloru, se sloučeninami obecného vzorce V
Reakce se typicky provádí v přítomnosti apolámího aprotického rozpouštědla, jako diethyletheru při teplotě v rozmezí -10 až +20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
s příslušným aldehydem vzorce HCO-R4 a se sloučeninou obecného vzorce NHR2CH2C6H5 v ethanolu s obsahem vodné kyseliny chlorovodíkové při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce VI se běžně dodávají neboje možno je připravit postupy, popsaný15 mi v literatuře. Tyto postupy byly popsány například v souhrnné publikaci Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, 1989, VCH. Například sloučeninu obecného vzorce VI, v němž X znamená 6-fluor a Z znamená methylenovou skupinu, je možno připravit cyklizací kyseliny 4-(3-fluorfenyl)máselné při použití kyselého katalyzátoru, jako kyseliny polyfosforečné. Tuto látku je možno snadno připravit reakcí 3-fluorbenzaldehydu s methylakrylátem v přítomnosti kyanidu draselného v Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě 45 °C s následnou redukcí výsledného oxobutanátu při použití hydrazinhydrátu a hydroxidu draselného v ethylenglykolu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Podobně sloučeniny, v nichž znamená 6-thiomethyl a Z znamená methylenovou skupinu, je možno připravit z běžně dodávaného 6~methoxyanalogu způsobem podle publikace Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 130. Sloučeniny, v nichž X znamená Cl-C6alky loxy skupinu ve svrchu uvedeném významu, je možno připravit z 6-methoxyanalogu působením bromovodíku v kyselině octové s následnou reakcí výsledného fenolu s příslušným alkylhalogenidem, typicky alkylbromidem nebo alkyljodidem v dimethylformamidu v přítomnosti vhodné látky, schopné vázat kyselinu, jako uhličitanu draselného nebo česného při vyšší teplotě. Požadované ethery je také možno připravit reakcí fenolu s alkoholem za Mitsunobových podmínek, jde o postup, který je v oboru známý. Sloučeniny, v nichž X znamená C6-C 12ary loxy skupinu ve svrchu uvedeném významu, je možno ze svrchu uvedeného fenolu připravit způsobem podle publikace Chem. Pharm. Bull., 1978,26, 2475-2482. Tyto fenolové deriváty je také možno převést působením anhydridu kyseliny trifluoroctové na odpovídající soli nebo deriváty této kyseliny, přičemž zbytek kyseliny octové je tak možno transformovat zná35 mými postupy na aminoskupinu.
-6CZ 301620 B6
Sloučeniny obecného vzorce VI, v němž Z znamená atom kyslíku, je možno připravit podle publikace J. Chem. Soc., 1954, 4299-2303. Ty látky, v nichž Z znamená atom síry, je možno získat podle publikace J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 5065-5069. Je zřejmé, že je možno použít řadu synthetických postupů, které umožní přeměnu určité skupiny ve významu X v některé ze sloučenin obecných vzorců I až VI na jinou skupinu ve významu X ve svrchu uvedených vzorcích. Například v případě sloučeniny obecného vzorce III, v němž X znamená 6-brom, je možno tuto skupinu postupně převést na methoxykarbonylovou skupinu (X = COOR^, kde Ró znamená methyl) a na kyanoskupinu.
io Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují nejméně 2 chirální atomy uhlíku, je možno získat ve formě Čistých stereoizomerů nebo ve formě směsí stereoizomerů. Jsou známé postupy pro asymetrickou syntézu, při nichž je možno připravit Čisté stereoizomery známými postupy, jako jsou syntéza s chirální indukcí, enancioselektivní enzymatická hydrolýza esterů, krystalizace solí, získaných při použití opticky aktivních kyselin a racemické směsi, dělení stereoizomerů nebo enanciomerů při použití chromatografie na chirálním prostředí nebo při použití chromatografie v reverzní fázi. Tyto postupy jsou popsány například v souhrnné publikaci Chirality in Industiy, ed. A, N. Colling, G. N, Sheldrake a J. Crosby, 1992, John Wiley.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I je možno připravit tak, že se na volnou látku obecného vzorce I působí anorganickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, fosforečnou, sírovou, s výhodou kyselinou chlorovodíkovou nebo organickou kyselinou, například kyselinou askorbovou, citrónovou, vinnou, mléčnou, maleinovou, jablečnou, fumarovou, glykolovou, jantarovou, propionovou, octovou, methansu lionovou a podobně. Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I, v němž Ri znamená COOR?, kde R7 znamená atom vodíku, je možno připravit tak, že se na kyselinu nebo na obojetnou formu uvedených látek působí organickou nebo anorganickou bází, například hydroxidem sodným, draselným nebo lithným.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat lidem v dávkách v rozmezí 0,001 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou jde o dávky v rozmezí 0,01 až 20 mg/kg hmotnosti.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu bude obsahovat derivát aminomethyl karboxy lové kyseliny obecného vzorce í nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takového derivátu ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a popřípadě s dalšími účinnými látkami. Pod pojmem „přijatelný“ se rozumí kompatibilní s ostatními složkami prostředku a neškodným pro příjemce. Farmaceutické prostředky je možno připravit běžným způsobem, například tak, jak je popsáno ve standardních příručkách, jako je publikace Gennaro a další, Remingtonů Pharma35 ceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture. Farmaceutické prostředky zahrnují prostředky, určené pro perorální podání, podání pod jazyk, nosní sliznicí, podkožní, nitrožilni, nitrosvalové, místní nebo rektální podání a podobně, výhodné je zpracovat účinnou látku na lékové formy, obsahující dávku pro jednotlivé podání. Pro perorální podání může být účinná složka rozdělena například na tablety, kapsle a podobně nebo může mít formu prášku, granulátu, roztoku nebo suspenze. Pro parenterální podání se účinná látka zpracovává na dávky, uložené v případě jedné dávky do ampulí nebo v případě většího počtu dávek do lahviček s obsahem předem stanoveného množství účinné látky, mimo to je také možno skladovat účinnou látku v lyofilizovaném stavu tak, že těsně před použitím je pouze zapotřebí přidat sterilní kapalný nosič, například vodu.
Součást podstaty vynálezu tvoří také svrchu popsaný farmaceutický prostředek spolu s obalovým materiálem ve formě balení, určeného pro distribuci, které obsahuje také návod pro podáváni.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
V těchto příkladech byla hmotová spektrometrie vždy provedena na zařízení PE SCIEX
API 150EX nebo PE SCIEX API 365. Teploty tání jsou uvedeny bez opravy a byly stanoveny na zařízení Leica Galen 111. Optická otáěivost byla stanovena na spektrofotometru Shimadzu Graphicord UV-Visible.
-7CZ 301620 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (popisuje postup 1 z přiloženého schématu)
Lithium ci$-N-methyl-N-(6-fluor-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylát
Stupeň A: methy 1-4-(3-fluorfenyl)-4—oxobutanoát io
K míchané suspenzi 3,25 g kyanidu draselného ve 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, udržované na teplotě 45 °C se přidá 25,0 g 3-fluorbenzaldehydu. Pak se přidá ještě 18,46 ml ethylakrylátu a výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě 40 °C. Pak se přidá ještě 200 ml vody a vodná směs se extrahuje 2 x 125 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, promyjí se 100 ml vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 25,27 g výsledného produktu ve formě žlutého oleje.
Schéma pro postup 1
stup.A KCN í
C02Me
stupeň. B
COjMe
KOH
co2h stupen C H2POx
stupen o HCUČHgOk
PhCH^HMe
N Ph stupen e PhMgBr
stupen I UCH
COZH
-8CZ 301620 B6
Stupeň B: kyselina 4-{3-fluorfenyI)butanová
25,27g methyl-4-(3-fluorfenyl)-4-oxobutanoátu, 24,29 ml hydrazinhydrátu a 20,50 g hydroxidu draselného v peletách se rozpustí ve 150 ml ethyienglykolu a směs se zahřívá 1,25 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se přebytek hydrazinhydrátu oddestilovává tak dlouho, až teplota v horní Části kolony dosáhne 160 °C. Pak se reakční směs zchladí, zředí se 400 ml vody a výsledná vodná směs se promyje 2 x 150 ml diethyletheru, načež se okyselí 150 ml 5M kyseliny chlorovodíkové. Okyselená směs se pak extrahuje 2 x 150 ml diethyletheru, extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, Čímž se získá 15,51 g i o výsledné látky ve formě tmavého oleje.
Stupeň C: 6-fluor-3,4—dihydro-2H-naftalen-l-on
Směs 10 g kyseliny 4~(3-fluorfenyl)butanové a 100 g kyseliny polyfosforečné, se zahřívá
2 hodiny za míchání na teplotu 70 °C. Pak se reakční směs zchladí a opatrně se přidá 400 ml vody. Vodná směs se extrahuje 3 x 75 ml diethyletheru, extrakty se spojí a postupně se promyjí 75 ml IM vodného roztoku hydroxidu draselného, 75 ml vody a 75 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 6,58 g surového produktu, který se čistí chromatografii na sloupci oxidu křemičitého, jako eluční činidlo se užije směs petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C a ethylacetátu v poměru 20:1, čímž se získá 6,36 g výsledného produktu.
Stupeň D: 2-(N-benzyImethylamino)methyl-6-ťluor-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-onhydrochloríd
K roztoku 5,67 ml N-benzylmethylaminu v 60 ml ethylalkoholu, chlazeného ledem, se přidá 10 ml 5M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pak se přidá ještě 6,00 g 6-fluor-2H-naftalen-lonu a 1,32 g paraformaldehydu a výsledná směs se míchá a současně 4 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení směsi se alkohol odstraní za sníženého tlaku a přidá se 100 ml vody. Zbývající tetralon se extrahuje 100 ml diethyletheru a pak se vodná směs dále extrahuje 2 x 100 ml dichlormethanu. Extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Rozetřením s diethyletherem a filtrací se získá 3,18 g produktu ve formě bílé pevné látky.
Stupeň E: 2-(N-benzylmethylamino)methyl-6-fluor-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ol ml 5 M roztoku fenylmagneziumbromidu v diethyletheru se přidá pod dusíkem za míchání k 20 ml bezvodého diethyletheru. Výsledný roztok se zchladí na teplotu nižší než 0 °C v lázni se solí a ledem a pak se přidá po malých podílech 2-(N-benzy Imethy laminu)methyl-6-fiuor-3,440 dihydro-2H-naftalen-l-onhydrochlorid takovou rychlostí, aby teplota nepřekročila 0°C, přidávání trvá přibližně 15 minut. Reakční směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C a pak se vlije do ledu. Přidá se 100 ml vody a 100 ml diethyletheru a vodná vrstva se oddělí a extrahuje 100 ml diethyletheru. Etherové vrstvy se spojí a extrahují se 3 x 50 ml 5M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Kyselé extrakty se alkalizují uhličitanem draselným a pak se znovu extrahují
3 x 75 ml dichlormethanu. Extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, Čímž se získá 1,55 g výsledného produktu ve formě hnědého oleje, který stáním samovolně tuhne.
Stupeň F: 2-(N-benzylmethy lam ino)methyl-6-fluor-l -feny 1-3,4-dihydronaftalen ml kyseliny trifluoroctové se přidá k 1,5 g 2-{N-benzylmethylamino)methyl-6-fluor-lfenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-olu a vzniklý roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Přebytek kyseliny trifluoroctové se odpaří za sníženého tlaku a výsledný hnědý olej se extrahuje petroletherem s teplotou varu 40 až 60 °C a extrakt se nechá projít krátkým sloupcem oxidu hlinitého, jako eluční činidlo se užije směs petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C a ethylacetátu
-9CZ 301620 B6 v poměru 20:1. Frakce s obsahem produktu se spojí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 0,97 g výsledného produktu.
Stupeň G: cis-6-fluor-2-methylaminomethyl-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochlorid
Ke směsi 0,95 g 2-(N-benzylmethylamino)methyl-6-fluor-l-fenyl-3,4-dihydronaftalenu v 50 mi ethylalkoholu a 1 ml 5M roztoku kyseliny chlorovodíkové se přidá 0,25 g 5% palladia na aktivním uhlí. Výsledná směs se míchá ve vodíkové atmosféře při tlaku 0,2 MPa pri teplotě místnosti celkem 60 hodin. Pak se katalyzátor odstraní filtrací přes vrstvu prostředku Dicalite* a rozío pouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 0,75 g produktu ve formě bílé pevné látky.
Stupeň H: ethyl c i s-N-methy l-N-(6-fluor-l-feny 1-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-y Imethy 1)am inomethy lkarboxy lát
Ke směsi cis-6-fluor-2-methylaminomethyl-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochloridu v množství 0,74 a 2,36 g uhličitanu česného a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 0,29 ml ethylbromacetátu a výsledná směs se míchá a současně se 4 hodiny zahřívá na teplotu 80 °C. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se 100 ml vody, načež se směs extrahuje 2 x 100 ml diethylytheru. Organické extrakty se spojí, promyjí se 100 ml vody, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. 0,95 g získaného surového produktu se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého, jako eluční činidlo se užije směs petroletheru s teplotou tání 40 až 60 °C a ethylacetátu v poměru 5:1, čímž se získá 0,73 g výsledného produktu. Pozitivní ion ESI (M+H)+ 356,2.
Stupeň I: lithium-c is-N-methy l-N-(6-fluor-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylát
K roztoku 0,1 g ethyl c is-N-methy l-N-(6-fluor-1 -fenyl-1,2,3,4—tetrahydronaftalen-2-y 1methyl)aminomethylkarboxylátu v 0,5 ml ethylalkoholu se přidá 0,15 ml 2M vodného roztoku hydroxidu lithného. Reakční směs se zahřívá za míchání 3 hodiny na teplotu 80 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 90 mg výsledného produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 133 až 136 °C.
Pozitivní ion ESI (M+H)+ 328,4.
Sloučeniny z následujících příkladů 2 az 22 byly připraveny způsobem podle schématu 1 z příslušných výchozích alfa-tetralonů.
Příklad 2: lithium ci s-N-methy l“-N-[6-fluor-1 ™(4-fl uorfeny 1}-1,2,3,4-tetrahydronafta len—2—ylmethyljaminomethylkarboxylát, teplota tání 141 až 145 °C, pozitivní ion ESI (M+H)+ 346,2.
Příklad 3: lithium cis-N-methyl-N-[l-(4-fluorfenyI}-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]45 am inomethy lkarboxy lát, teplota tání 177 až 183 °C, negativní ion ESI (M-H) 326,4.
Příklad 4: lithium c i s-N-methy l-N-(6-methoxy-l-feny 1-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylát, pozitivní ion ESI (M-H)“ 340,3.
Příklad 5: lithium cis-N~methyl-N-[l-(4-fluorfenyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen2-ylmethyl]aminomethylkarboxylát, pozitivní ion ESI (M+H)+ 358,2, teplota tání 129 až 132 °C.
-10CZ 301620 B6
Příklad 6: lithium cis-N-methyl-N-{7-methoxy“l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethyíkarboxyíát, pozitivní ion ESI (M+H)+ 340,3.
Příklad 7: lithium ci$-N-methyl-N41-fenyl-^trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)amino-methylkarboxylát, pozitivní ion ESI (M+H)+ 378,2, teplota tání 131 až 137 °C.
Příklad 8: lithium cis-N-methyl-N-[144-fluorfenyl)-6-trifluonnethyl-l,2,3,4-tetrahydroío naftalen-2-ylmethyl]aminomethylkarboxylát, pozitivní ion ESI (M+H)+ 396,2, teplota tání 137 až 142 °C.
Příklad 9: lithium cis-N-methyI-N-[l-(2,4-difluorfenyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro15 naftalen_2-ylmethyl]aminomethylkarboxylát, pozitivní ion ESI (M+H)+ 376,4.
Příklad 10: lithium cis-N-methyl-N-[l~{3,4-difluorfenyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftaIen-2-ylmethyl]aminomethyíkarboxylát, pozitivní ion ESI (M+H)+ 376,4.
Příklad 11: lithium cis-N-methyl-N-[6-ethoxy-(4-fluorfenyl)~l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl· methyljaminomethylkarboxylát, pozitivní ion ESI (M+H)+ 372,2.
Příklad 12: lithium cis-N-methyl-N-(5-fluor-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylát, pozitivní ion ESI (M+H)+ 328,4.
Příklad 13: lithium cis-N-methyl-N-[7-fluor-144-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2ylmethyl]aminomethylkarboxylát, pozitivní ion ESI (M+H)+ 346,2.
Příklad 14: lithium cis-N-methyl-N47-fluor-1-fenyl-1,2,3 A-tetrahydronaftalen-2-ylmethy 1)35 aminomethylkarboxylát, pozitivní ion ESI (M+H)+ 328,2, teplota tání 137 až 158 fiC.
Příklad 15: lithium cis-N-methyl-N-(l-feny 1-6-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2ylmethyl)aminomethylkarboxylát, pozitivní ion ESI (M+H)+ 394,2, teplota tání 127 až 129 °C.
Příklad 16: lithium cis-N-methyl-N-(6-ethoxy“l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylát, teplota tání 238 až 249 °C.
Příklad 17: lithium cis-N-methyl-N-(6-fenoxy-l-feny 1-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)ammomethylkarboxylát, teplota tání 191 až 200 °C.
Příklad 18: lithium cis-N-methyl-N-(6“isopropyloxy-l-fenyÍ-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylát, pozitivní ion ESI (M+H)+ 374,4.
- II CZ 301620 B6
Příklad 19: lithium cis-N-methyl-N-[6-methoxy-l-(imethoxy feny 1)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]aminornethylkarboxylát, pozitivní ion ESI (M+H)+ 370,4, teplota tání 148 až 150 °C.
Příklad 20: sůl kyseliny trifluoroctové s kyselinou cis-N-methyl-N-[6-methoxy-l-(3-methylfenyl)-l,2,3,4“tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]aminomethylkarboxylovou, pozitivní ion ESI (M+H)+ 354,4, teplota tání 96 až 106 °C.
io
Příklad 21: lithium cis-N-methyl-N-(4-fenyl-3,4~dihydro-2H-l-benzothiopyran-3-yImethyl)aminomethylkarboxylát. Produkt byl připraven ve formě hnědé pěny z běžně dodávaného thiochroman-4-onu. Pozitivní ion ESI (M+H)+ 328,0.
Příklad 22: lithium cis-N-methyl-N-(4-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-ylmethyl)aminomethylkarboxylát, produkt byl připraven z 4-chromanonu, teplota tání 207 až 210 °C, pozitivní ion ESI (M+H)+ 312,4.
Příklad23: lithium cis-N-methyl-N~(6-methyl-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylát.
A: kyselina 4-( 3-methy lfeny lý4-oxobutanová
14,5 g kyseliny N,N-d imethy laminojantarové se rozpustí ve 400 ml bezvodého tetrahydrofuranu a směs se míchá při teplotě 0 °C. Pak se ke směsi přidá 200 ml ÍM roztoku m-tolylmagneziumchloridu v tetrahydrofuranu v průběhu přibližně 2,5 hodiny. Po skončeném přidávání se směs ještě 2 hodiny míchá. Pak se přidá 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a většina tetrahydrofuranu se oddestiluje za sníženého tlaku, k odparku se přidá 100 ml etheru. Po okyselení 5M kyselinou chlorovodíkovou, se vodná vrstva extrahuje 2 x 100 ml ethylacetátu, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 8,8 g výsledného produktu.
B: vychází se z kyseliny 4-(3-methylfenyl)-4-oxobutanové a užije se obdobný způsob jako ve schématu I, čímž se získá výsledná látka s teplotou tání 135 až 138 °C. Pozitivní ion ESI (M+H)+ 324,2.
Příklad 24: lithium cis-N-methyl-N-(l-fenyl-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-fenanthrenmethyl)am i nomethy Ikarboxy lát A: kyselina 4-(l-naftyl)butanová
Ke směsi 12,40 g chloridu kyseliny 3-trifenylfosforilpropionové a 30 ml 1-naftaldehydu v bezvodém tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C pod dusíkem v průběhu 1 hodiny přidá roztok 7,54 g terc.butoxidu draselného ve 30 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá ještě 12 hodin, načež se reakce zastaví přidáním 40 ml vody a směs se extrahuje 2 x 40 ml diethyletheru. Vodný podíl se okyselí 5M kyselinou chlorovodíkovou a pak so se extrahuje 3 x 40 ml dichlormethanu. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá hnědý olej, který stáním krystalizuje. Produkt se nechá překry stal ovát z vodného ethylalkoholu, čímž se získá 3,96 g produktu.
- 12CZ 301620 B6
B: kyselina 4-0-nafty l)butanová
K roztoku 3,96 g kyseliny 4-0-n afty I)butenové ve 45 ml ethylalkoholu se přidá 400 mg 10% palladia na aktivním uhlí. Směs se míchá 3 hodiny pod vodíkem pří tlaku přibližně 0,2 MPa. Pak se katalyzátor odfiltruje přes vrstvu prostředku Dicalite® a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, Čímž se získá 3,59 g produktu.
C: 3,4-dihydro_2H-fenanthren-l-on ίο K 3,52 g kyseliny 4-0-naftyl)butanová se přidá 35,0 g kyseliny polyfosforeěné a směs se míchá hodin při teplotě 40 °C. Pak se reakční směs zředí 200 ml vody a extrahuje 3 x 100 ml dichlormethanu. Organické extrakty se promyjí vodou, 0,5M roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Pak se extrakty vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá produkt ve formě oleje, který stá15 ním tuhne. Tímto způsobem se získá celkem 3,09 g produktu.
D: 2-(N-benzylmethylamino)methyl-3,4-dihydro-2H-fenanthren-l-onhydrochlorid
Směs 3,09 g 3,4-dihydro-2H-fenanthren-l-onu, 2,51 g benzy Imethy lam inu, 0,8 g paraformal20 dehydu, 4,76 ml 5M kyseliny chlorovodíkové a 60 ml ethylalkoholu se zahřívá 48 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a alkohol se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se 100 ml vody a zbývající fenanthren-l-on se extrahuje 2 x 100 ml diethyletheru. Pak se vodná vrstva dále extrahuje 2 x 100 ml dichlormethanu, dichlormethanové extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá
3,5 g produktu ve formě růžové pevné látky.
E; lith ium cis-N-methy l-N-( 1 -feny 1-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrofenanthrenmethy l)aminomethylkarboxylát se v množství 0,20 g připraví z 2-(N-benzylmethylamino)methyl-3,4-dihydro~2H-fenanthren-l-onhydrochloridu způsobem podle schématu 1. Jediným rozdílem je, že v průběhu hydrogenace dojde k nasycení aromatických kruhů. Produkt má teplotu tání 164 až 166 °C, pozitivní ion ESI (M+H)+ 364,4.
Příklad 25: hydrochlorid kyseliny cis-N-methyl-N-(l-feny 1-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl35 methy l)aminomethyl karboxylové
K roztoku 0,1 g ethyl cis-N-methyl-N-(l-feny 1-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-y Imethyl)aminomethylkarboxylátu, připraveného podle příkladu 1 ve 2 ml ethylalkoholu se přidá 0,1 ml 10M hydroxidu draselného. Reakční směs se míchá 3 hodiny a současně zahřívá na 80 °C. Po žehla40 zení se alkohol odpaří za sníženého tlaku a přidá se 10 ml vody. Vodná směs se promyje 2 x 10 ml ethylacetátu, okyselí se 5M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a odpaří za sníženého tlaku. Krystalizaci ze směsi methylalkoholu a diethyletheru se získá výsledná látka v množství 0,012 g teplotou tání 205 až 211 °C za rozkladu. Pozitivní ion ESI (M+H)+ 310,2.
Podobným způsobem je možno získat také produkt z následuj ícího příkladu.
Příklad 26: hydrochlorid kyseliny cis-N-methyl-N-[l-(3-fluorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]aminomethylkarboxylové, teplota tání 212 až 218 °C a pozitivní ion ESI so (M+H) 328,2.
Příklad 27: hydrochlorid kyseliny cis-N-methy l-N-[l-{4-trifluormethylfenyl)-! ,2,3,4-tetrahydronaftaIen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylové
-13CZ 301620 B6
A: 2-(N-benzylmethylamino)methyl-l-(4-trifluormethyIfenyl)-3,4-dihydro-2H-naftalen-Ιοί
Ke směsi 34,7 ml 1,6 M n-butyllithia v hexanu a 25 ml diethyletheru, zchlazené na -78 °C se 5 přidá 7,8 g 4-brombenzotrifluoridu. Po 15 minutách se po částech přidá ještě 2-(N-benzylmethylaminu)methyl-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-onhydrochlorid, připravený podle schématu
1. Reakční směs se ještě 1 hodinu míchá, pak se nechá zteplat na teplotu místnosti a přidá se 50 ml vody. Organická vrstva se oddělí a promyje se 50 ml vody. Pak se vodná vrstva extrahuje 50 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a okyselá vodná vrstva se alkalizuje pevným uhličitanem io sodným a pak se extrahuje 100 ml dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, Čímž se získá výsledná látka ve formě bezbarvého oleje. Výsledný produkt se připraví z 2-(N-benzylmethylamino)methyl-l-<4-trifluormethylfenyl)-3,4--dihydro-2H-naftalen-l-olu způsobem podle příkladů 1 a 25. Produkt byl izolován ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 163 až 166 °C. Pozitivní ion ESI (M+H)f
378,0.
Příklad 28: hydrochlorid kyseliny cis-N-methyl-N-(l,6-difenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2y 1 methy l)am inomethy Ikarboxy lové
A: cis-2-(N-benzylmethylamino)methyl-6-trifluormethansulfonyl-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Roztok 3,23 g cis-2-(N-benzylmethylamino)methyl-6-hydroxy-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydro25 nabalenu, připraveného způsobem podle příkladu 1 a příkladu 32 A v 15 ml pyridinu se zchladí na ledové lázni. Pak se po kapkách přidá 1,68 ml anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové a výsledná směs se míchá 5 minut při teplotě 0 °C a pak se nechá zteplat na teplotu místnosti. Při této teplotě se směs míchá 18 hodin a pak se vlije do 90 ml vody. Výsledná směs se extrahuje 2 x 100 ml diethyletheru a extrakty se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 4,83 g gumovitého produktu, který se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého, jako eluční činidlo se užije směs toluenu a ethylacetátu v poměru 19:1, čímž se získá 4,10 g produktu ve formě gumy. Pozitivní ion ESI (M+H)+ 490,4.
B: cis-2-(N-benzylmethylamino)methyl-l,6-difenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
301 mg kyseliny benzenborité, 65 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), 238 mg chloridu lithného a 2,25 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného se přidá za stálého míchání k roztoku 1,1 g cis-2-(N-benzylmethylamÍno)methyl-6-trifluormethansulfonyl-l-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu v 60 ml 1,2-dimethoxyethanu v atmosféře dusíku. Výsledná směs se míchá
46 hodin při teplotě 90 °C a pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Ke směsi se přidá
100 ml vody a 100 ml ethylacetátu a organická vrstva se promyje 3 x 100 ml vody, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, 908 mg takto získaného surového produktu se Čistí chromatografií na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije směs toluenu a ethylacetátu v poměru 19:1, čímž se získá 452 mg výsledného produktu ve formě gumy, pozitivní ion ESI (M+H)+ 417,9.
C: Výsledný produkt z příkladu 28 se připraví z cis-2-(N-benzylmethylammo)methyl-l,6~difenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu způsobem, popsaným v příkladech 1 až 25 stím rozdílem, že jakmile je hydrolýza ukončena, přidá se 5 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje
50 ml dichlormethanu a pak ještě 75 ml směsi dichlormethanu a ethylalkoholu v poměru 1:1.
Druhý extrakt se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá pevná látka. Překry statováním této pevné látky ze směsi ethylalkoholu a diethyletheru se získá výsledný produkt jako bílá pevná látka s teplotou tání 210 až 211 °C. Pozitivní ion ESI (M+H)+386,2.
-14CZ 301620 B6
Příklad 29: cis-N-methy l-N-[ 1 -feny l-6-(thian-2-y 1)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]aminomethylkarboxyláthydrochlorid
A: cis-2-(N-benzyl-N-methylamÍno)methyÍ-l-fenyl-6-(thien-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro5 naftalen
960 mg cis-5-(N-benzyl-N-methylamÍnomethyl)-4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydronaftalentrífluormethansulfonátu, připraveného podle příkladu 28 A, 59 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), 213 mg chloridu lithného, 2,0 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 276 mg kyseliny io thiofen-2-borité v 57 ml 1,2-dimethoxyethanu se zahřívá pod dusíkem 24 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs nechá zchladnout, zředí se 150 ml vody a extrahuje
4x50 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí se 2 x 50 ml vody, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se čistí chromatografíi na sloupci oxidu křemičitého, jako eluční činidlo se užije směs heptanu a ethylacetátu ve formě gradientu is 4:1 až 1:1, čímž se získá 762 mg produktu ve formě bledě žlutých krystalků. Pozitivní ion ESI (M+H)+ 424,2.
B: cis-2-(N-methy lamino)methy 1-1 -feny 1—6—(thien—2—yl)—1,2,3,4-t etrahydronaftalenhydrochtorid
K roztoku 727 mg cis-2-(N-benzyl-N-methylamíno)methy 1-1 -feny 1-1,2,3,4-tetrahydro-6-(2thienyl)naftalenu v 75 ml dichlormethanu, který se udržuje pod dusíkem na teplotě 0 °C se po kapkách přidá 0,208 ml 1-chlorethylchlormravenčanu. Pak se směs nechá zteplat na teplotu místnosti, načež se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přibližně po dvou hodinách je možno analyticky prokázat, že výchozí materiál byl zcela spotřebován. Dichlormethan se odpaří a odparek se extrahuje methylalkoholem, roztok se 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří, Čímž se získá výsledný produkt, který se užije pro následující reakci bez čištění. Pozitivní ion ESI (M+H)+ 334,2,
C: K roztoku ethyl cis-N-methy 1—6—[6—(thien—2—yl)—1 -feny 1-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylátu ze stupně B postupu 1 v ethylalkoholu se přidá 0,55 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 2 hodinách reakce ještě není ukončena, takže se přidá ještě další podíl vodného roztoku hydroxidu sodného stejně jako svrchu a směs se zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se směs dělí mezi 5M kyselinu chlorovodíkovou a směs dichlormethanu a chloroformu v poměru 4:1. Nerozpustný materiál se odfiltruje, čímž se získá 346 mg výsledného produktu. Pozitivní ion ESI (M+H)+ 392,0.
Příklad 30: hydrochiorid kyseliny cis-N-methyl-N-(6-kyano-l-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylové
A: methylester kyseliny methyl-l-fenyl-2-[methyl(fenylmethyl)aminomethyl]-3,4-dihydronaftalen-6-karboxylové
Směs 11,44 g 2-(N-benzylmethylamino)methyl-6-brom-l-fenyl-3,4-<lihydronaftalenu, připraveného podle postupu 1, 229 mg l,3-bis(difenylfosfin)propanu, 185 mg octanu palladnatého, 5,55 g triethylaminu, 45 ml methylalkoholu a 100 ml dimethylsulfoxidu se energicky míchá až do úplného rozpuštění všech složek. Pak se nechá procházet roztokem 2 až 3 minuty proud oxidu uhelnatého (vysoce toxický). Pak se směs dále zpracovává zahříváním na 100 °C pod tlakem oxidu uhelnatého v zatavené reakční bombě. Po míchání celkem 4 hodiny se směs zchladí a přidá se 400 ml vody. Vodná fáze se extrahuje 3 x 150 ml diethyletheru, extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a zfíltrují. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá směs výsledné látky a výchozí brómované sloučeniny, Tato směs se dělí chromatografíi na sloupci oxidu křemičitého, jako eluční Činidlo se užije směs petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C
-15CZ 301620 B6 a ethylacetátu v poměru 9:1, Čímž se získá 4,20 g výsledného produktu a 3,0 g výchozí hromované sloučeniny.
B: methy 1-1-feny l-2-(methy lam inomethy 1 )-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-6-karboxy lát
Ke směsi 4,20 g methylesteru kyseliny l-fenyl-2-[methyl(fenylmethyl)aminomethyl]-3,4-dÍhydronaftalen-6-karboxylové, 120 ml methylalkoholu a 2,4 ml 5M kyseliny chlorovodíkové se přidá 500 mg 5% palladia na aktivním uhlí. Výsledná směs se míchá pri 50 °C pod tlakem vodíku 0,5 MPa celkem 18 hodin. Po zchlazení se směs zfiltruje přes vrstvu prostředku Dicalite a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 95 % získá 3,49 g produktu ve formě bílého prášku.
C: methyl l-fenyl-2-[methyl(fenylmethyl)aminomethyl]-l,2,3,4-tetrahydronaftalenkarboxylát
Ke směsi 7,04 g uhličitanu česného, 3,41 g methyl 1-feny l-2-(methy lam inomethy 1)-1,2,3,4tetrahydronaftalen-6-karboxylátu a 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 1,28 ml benzy 1bromidu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 80 °C, po zchlazení na teplotu místnosti se přidá 200 ml vody a vodná vrstva se extrahuje 2 x 100 ml diethyletheru. Extrakty se spojí, promyjí se 75 ml vody, vysuší se síranem sodným zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku na hnědý olej. Tento surový produkt se Čistí chromatografii na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methylalkoholu v poměru 19:1, čímž se získá 3,46 g výsledného produktu ve formě žlutého oleje, který stáním tuhne.
D: l-fenyl-2-[methyl(fenylmethyl)aminomethyl]-l,2,3,4-tetrahydronaftalenkarboxamid
K míchanému roztoku 1,53 mg methylesteru kyseliny l-fenyl-2-[methyl(fenylmethyl)aminomethyl]-l,2,3,4-tetrahydronaftalenkarboxylové, 577 mg formamidu a 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se při teplotě 100 °C pod dusíkem po kapkách pomocí stříkačky v průběhu 20 minut přidá 5 ml 0,5M roztoku methoxidu sodného v methylalkoholu. Po 2,5 hodinách reakce není ukončena, z tohoto důvodu se přidá další podíl 577 mg formamidu a 5 ml 0,5M methoxidu sodíku v methylalkoholu a směs se míchá další 2 hodiny pod dusíkem pri teplotě 100 °C. Pak se směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se 50 ml vody. Směs se extrahuje 3 x 50 ml diethyletheru, extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografii na sloupci oxidu křemičitého, jako eluční činid35 lo se užije směs dichlormethanu a methylalkoholu v poměru 24:1, čímž se získá 927 mg výsledné látky ve formě bílé pěny.
E: 2-(N-benzylmethylamino)methyl-6-kyano-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
K roztoku 588 mg, 1,53 mmol l-fenyl-2-[methyl(fenylmethyl)aminomethyl]-l,2,3,4—tetrahydronaftalenkarboxamidu v 5 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se v argonové atmosféře přidá 4,6 mmol, 0,429 ml oxychloridu fosforečného. Směs se zahřeje na 80 °C a pri této teplotě se míchá 3 hodiny. Po zchlazení se přidá 20 ml vody a směs se alkalizuje přidáním 20 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje 3 x 50 ml diethyletheru, extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografii na sloupci oxidu křemičitého, jako eluční činidlo se užije směs petroletherů s teplotou varu 40 až 60 °C a ethylacetátu v poměru 2:1, čímž se získá 450 mg výsledné látky jako bílá pevná látka.
F: hydrochlorid kyseliny cis-N-methyl-N-(6-kyano-1 -feny 1)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2ylmethyl)aminomethylkarboxylové
Produkt se připraví z 2-(N-benzylmethylamino)methyI-ó-kyano-l-fenyI-3,4-dihydronaftalenu při použití postupu ze schématu 1, teplota taní je 197 °C za rozkladu, pozitivní ESI (M+H)+
3 3 5,2.
-16CZ 301620 B6
Příklad 31: hydrochlorid kyseliny cis-N-methy l-N-[6-(methoxykarbony 1)-1 -fenyl-1,2,3,4tetrahydronaftaIen-2-yImethyl]aminomethyIkarboxylové
A: benzyl cis-N-methyl-N-[6-(methoxykarbony))_1 -fenyl-1,2,3,4~tetrahydronaftalen-2-yl5 methyl]aminomethylkarboxylát
Ke směsi 0,23 g cis-6-(methoxykarbonyl)-2-methylaminornethyl-l-fenyl~l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochloridu, připraveného podle příkladu 30, 0,48 g uhličitanu česného a 3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 0,11 ml benzylbromacetátu a výsledná směs se zahřeje na io 85 °C při této teplotě se míchá 4 hodiny. Pak se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se 20 ml vody. Výsledná vodná směs se extrahuje 2 x 20 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, promyjí se 2 x 20 ml vody, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 0,29 g surového produktu, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije směs petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C a ethylacetátu v poměru 9:1, čímž se získá 0,2é g produktu.
B: Ke směsi 0,2 g benzyl cis-N-methyl-N-[6-(methoxykarbonyl)-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethylJaminomethylkarboxylátu, 5 ml methylalkoholu a 0,1 ml 5M kyseliny chlorovodíkové se přidá 0,02 g 10% palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se míchá ve vodíkové atmosféře při tlaku přibližně 0,1 MPa při teplotě místnosti celkem 6 hodin. Pak se katalyzátor odfiltruje přes vrstvu prostředku Dicalite a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se nechá krystalizovat ze směsi methylalkoholu a diethyletheru, Čímž se získá 0,12 g produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 166 až 171 °C, Pozitivní ion ESI (M+H)+ 368,0.
Příklad 32: hydrochlorid kyseliny cis-N-methyl-N-[6-eyklohexyloxy-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]aminomethylkarboxylové
A: 2-fN-benzyl methy lamino)methyl-6-hy droxy-1-feny 1-3,4-dihydronaftalen
K roztoku 0,375 g 2-(N-benzylmethylamino)methyl-6-methoxy-l-fenyl-3,4-dihydronaftalenu, připraveného postupem 1 v 15 ml dichlormethanu se za míchání pod dusíkem při teplotě 0 °C přidá 2,2 ml ÍM roztoku bromidu boritého v dichlormethanu. Výsledný roztok se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a pak ještě 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá 5 ml methylalkoholu a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidají 2 ml 6M kyseliny chlorovodíkové a 4 ml dichlormethanu a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se směs zalkalizuje přidáním uhličitanu draselného, zředí se 50 ml vody a extrahuje 3 x 25 ml dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1:1, čímž se získá 0,202 g produktu ve formě hnědého oleje.
B: 2-(N-benzylmethylamino)methyl-6-cyklohexyloxy-*l-fenyl-3,4-dihydronaftalen
Ke směsi 0,53 g 2-N-(benzylmethylamino)methyl]-6-hydroxy-l-fenyl-3,4-dihydronaftalenu, 0,26 ml cyklohexanolu, 0,579 g trifenylfosfinu a 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,35 ml diethylazodikarboxylátu pří teplotě místnosti. Směs se míchá 5 hodin, pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se Čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1:4, čímž se získá 0,442 g produktu ve formě žlutého oleje.
C: Výsledný produkt se připraví z 2-(N-benzylmethylamino)methyl-6-cyklohexyloxy-l~ feny 1-3,4-dihydronaftalenu postupem 1, teplota tání je vyšší než 210 °C za rozkladu, pozitivní ion ESf (M+H)+408,2.
-17CZ 301620 B6
Příklad33: hydrochlorid kyseliny cis-N-methyl-N-(6-benzyloxy-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronafta I en-2-y 1 methy I )am inomethy I karboxy lové
A: cís-2-(N_benzylmethylamÍrto)methyl-ó-methoxy-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Ke směsi 3,55 g cis-6-methoxy-2-methylamÍno-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu, který byl připraven postupem 1, 3,12 ml triethylaminu a 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 1,60 ml benzyl bromidu. Směs se zahřeje na 80 °C a pak se 2 hodiny míchá. Po zchlazení se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku na hnědý olej. Tento olej se čistí chromatografií na sloupci oxidu io křemičitého, jako eluční činidlo se užije směs petroletheru a ethylacetátu v poměru 4:1, čímž se získá 3,52 g výsledného produktu jako světle hnědý olej, který stáním tuhne.
B: cis-2-(N-benzylmethylamino)methyl-6-hydroxy-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftaÍen
Uvedená látka se připraví způsobem podle příkladu 32A při použití cis-2-(N-benzylmethylamino)methyl-6-methoxy-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu jako výchozího materiálu.
C: cis-2-(N-benzy lmethy lamino)methyl-6-benzy loxy-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
Ke směsi 1,09 g uhličitanu česného, 600 mg cis-2-(N-benzy lmethy lam ino)methy 1-6-hydroxyl-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu a 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 0,236 ml benzylbromidu. Výsledná směs se zahřeje na 80 °C a při této teplotě se míchá 2 hodiny. Po zchladnutí se přidá 50 ml vody a vodná směs se extrahuje 2 x 50 ml etheru. Etherové extrakty se spojí, promyjí se 30 ml vody, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá žlutý olej. Tento olej se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého, jako eluční Činidlo se užije směs petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C a ethylacetátu v poměru 15:1, čímž se ve výtěžku 72 % získá 538 mg výsledného produktu ve formě světle žlutého oleje.
D: cis-6-benzyloxy-2-methylamino-l-fenyl-l,2,3,4_tetrahydronaftalenhydrochlorid
K míchanému roztoku 264 mg cis-2-(N-benzylmethylamino)methyl-6-benzyIoxy-l-fenyl-l,2.3.4- tetrahydronaftalenu v 15 ml dichlormethanu, zchlazenému na 0 °C se přidá 0,085 ml 1-chlorethylchlormravenčanu. Směs se míchá 30 minut při téže teplotě, pak se nechá zteplat na teplotu místnosti a při ní se míchá ještě 1,5 hodiny. Pak se dichlormethan odpaří za sníženého tlaku a přidá se 20 ml methylalkoholu. Směs se zahřívá 1,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti a odpaří se do sucha. Výsledný gumovitý produkt se rozetře s etherem, čímž se získá 210 mg výsledné látky jako bílá pevná látka.
E: ethyl cis-N-rnethyl-N-(6-benzyloxy-l-fenyl-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)40 aminomethylkarboxylát
Tuto sloučeninu je možno připravit zcis-6-benzyloxy-2-methylamino-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochloridu podle postupu 1.
F: produkt z příkladu 33 se připraví z ethyl cis-N-methyl-N-(6-benzyloxy-l-fenyl-l,2,3,4tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylátu při použití způsobu podle příkladu 25. Produkt má teplotu tání 200 až 210 °C. Pozitivní ESI (M+H)+ 416,2.
Obdobným způsobem jako v příkladu 33 je možno připravit také produkty z příkladů 34 a 35.
Příklad 34: hydrochlorid kyseliny cis-N-methyl-N-[6-{2,2-dimethylpropyloxy)-l-fenyl-l,2.3.4- tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]aminomethylkarboxylové, teplota tání produktu je 151 až 155 °C, pozitivní ESI (M+H)+ 396,4 a
- 18CZ 301620 B6
Příklad 35: hydrochlorid kyseliny c i s-N-methy l-N-(6-cy klop ropy lmethoxy-1-feny 1-1,2,3,4tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylové, teplota tání produktu je 173 až 177 °C, pozitivní ion ESI (M+H)+ 380,4.
Příklad 36: hydrochlorid kyseliny cis-N-methyl-N-{5-fenyl-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-d][l,3]dioxolmethyl}aminomethylkarboxylové
A: 6,7-dihydroxy-3,4—dihydro-2H-naftalen-l -on
Směs 15,0 g 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-onu a 60 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové se zahřívá 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchladnutí na teplotu místnosti se přidá 100 ml vody a výsledná vodná směs se extrahuje 3 x 100 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří do sucha na hnědý prášek.
Po překrystalování z acetonitrilu se tímto způsobem získá 9,4 g produktu ve formě červeného prášku.
B: 7,8-dihydro-6H-nafto[2,3-d][l ,3]dioxol-5-on
Směs 1 g 6,7-dihydroxytetralonu, 2,75 g uhličitanu česného, 0,549 ml bromchlormethanu a 20 ml acetonitrilu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za stálého míchání celkem 4 hodiny. Po zchlazení se výsledná suspenze zfiltruje přes vrstvu prostředku Dicalite, který se pak promyje 50 ml ethylacetátu. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého, jako eluční činidlo se užije dichlormethan, čímž se získá výsledný produkt.
C: Výsledná látka z příkladu 36 se připraví z 7,8-dihydro-6H-nafto[2,3-d][l,3]dioxol-5-onu způsobem podle příkladů 1 a 25, produkt má teplotu tání 210 °C za rozkladu, pozitivní iont ESI (M+H)+354,5.
Příklad 37: cis-N-methyl-N-[6-(2-fenoxyethoxy)-l-fenyI-l,2,3,4-telTahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxyíát sodný
A: 6-(2-fenoxyethoxy)-3,4-dihydro-2H-naftalen-l -on
Směs 2,5 g 6-hydroxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-onu, 3,4 g 2-fenoxyethylbromidu a 5,5 g uhličitanu česného se míchá v 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a současně 2,5 hodiny zahřívá na 100 °C. Pak se reakění směs nechá zchladnout na teplotu místností a zředí se 150 ml vody. Vodná směs se extrahuje 2 x 50 ml ethylacetátu, organické extrakty se spojí, promyjí se 50 mí
1M roztoku hydroxidu sodného ve vodě, 50 ml vody a pak 50 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organické extrakty se pak vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, Čímž se získá surový produkt, který se uvede do suspenze v diethyletheru a suspenze se zfiltruje, čímž se získá 3,2 g výsledné látky.
B: Výsledný produkt z příkladu 37 se připraví z 6-(2-fenoxyethoxy)-3,4-dihydro-2Hnaftalen-l-onu způsobem podle postupu l. Teplota tání produktu je 109 až 113 °C. Pozitivní ion ESI (M+H)+446,4.
Podobným způsobem je možno připravit také výsledný produkt z příkladu 38.
Příklad 38: hydrochlorid kyseliny cis-N-methyl-N-[6-(2-methoxyethoxy>-l-fenyl-l ,2,3,4tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylové, pozitivní ion ESI (M+Hf 384,4.
- 19CZ 301620 B6
Příklad 39: hydrochlorid kyseliny [2-cis-N-methyl-N-(6-methoxy-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftaIen-2-ylmethyl)amino]propionové
A: methy l-2-[cis-N-methyl-N-(6-methoxy-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-y Imethy I)5 amino]propionát
Ke směsi 1,00 g cis-6-methoxy-2-methylaminomethyl-l-fenyl-l ,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochloridu, připraveného podle postupu 1, 5,13 g uhličitanu česného a 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 0,35 ml methyl-2-brompropionátu a vzniklá směs se míchá 5 hodin při io teplotě 75 °C. Pak se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se 100 ml vody.
Výsledná směs se extrahuje 2x 100 ml díethyletheru, organické extrakty se spojí, promyjí se
100 ml vody, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se
1,11 g surového produktu, který se čistí chromatografií na oxidu hlinitém, jako eluční činidlo se užije směs toluenu a hexanu v poměru 1:1, čímž se získá 284 mg výsledné látky ve formě gumy, pozitivní ion ESI (M+H)+ 368,4.
B: Výsledný produkt z příkladu 39 se připraví z methyl-2-[cis-N-methyl-N-(6-methoxy-lfenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)amino]propionátu při použití postupu, který byl popsán v příkladu 25. Výsledná látka se nechá znovu srážet ze směsi dichlormethanu a diethyl20 etheru. Výsledný produkt má teplotu tání 124 až 129 °C, pozitivní ion ESI (M+H)+ 354,4.
Příklad 40: benzyl cís-N-methyl-N-(6-methoxy-l-feny 1-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-y 1methyl)aminoacetát hydrochlorid
249,8 mg lithium cis-N-methyl-N-[(6-methoxy-l-feny 1-1,2.3,4-tetrahydronaft-2-yl)methyl]aminoacetátu, připraveného postupem 1, 374,2 mg PyBROP®, 67,5 mg 4-dimethylaminopyridinu, 0,151 ml diisopropylethylaminu a 0,079 ml benzylalkoholu se rozpustí v 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu a směs se míchá přes noc pod dusíkem. Pak se rozpouštědlo ao odpaří, odparek se rozpustí ve 25 ml vody a roztok se extrahuje 3 x 25 ml dichlormethanu.
Extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití směsi petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C a díethyletheru v poměru 1:1 jako elučního Činidla, Čímž se získá výsledná látka ve volné formě. Tato látka se rozpustí v dichlormethanu a převede na hydrochlorid. Pozitivní ion ESI (M+H)+430,3,
Příklad 41: hydrochlorid kyseliny cis-N-(6-methoxy-l -feny 1-1,2,3,A-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylové
A: benzyl cis-N-(6-methoxy-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylát hydrochlorid
96,8 mg benzyl cis-N-rnethyl-N-(6-methoxy-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)45 aminomethylkarboxylátu, připraveného podle postupu 15 se rozpustí ve 25 ml dichlormethanu pod dusíkem, přidá se 0,254 ml 1-chlorethylchlormravenčanu a směs se vaří 72 hodin pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří, přidá se další podíl 0,254 ml 1-chlorethylchlormravenčanu a směs se zahřívá 7 dnů na teplotu 100 °C. Po zchladnutí se přidá 25 ml methylalkoholu a směs se zahřívá přes noc. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pri použití sloupce Supelco ABZ+, k eluci se užije gradient vody a acetonitrilu v poměru 95:5 až čistý acetonitril, vždy s 0,05 % vodné kyseliny mravenčí. Frakce s obsahem produktu se spojí, okyselí 5M kyselinou chlorovodíkovou a těkavé složky se odpaří ve vakuu, čímž se získá 37,4 mg produktu. Pozitivní ion ESI (M+H)+ 416,2.
-20CZ 301620 B6
Β: 17,3 mg 10% palladia na aktivním uhlí se přidá k roztoku 37,8 mg benzyl cis-N-(6methoxy-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmethyl)aminokarboxylát hydrochloridu ve směsi ml ethylalkoholu a 1 ml 5M roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá pres noc při tlaku vodíku 0,15 MPa. Pak se směs filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí vysoko5 tlakou kapalinovou chromatografií za svrchu uvedených podmínek a příslušné frakce se okyselí 5M kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá 10 mg výsledného produktu. Pozitivní ion ESI (M+H)+ 326,0.
i o Příklad 42: Dělení racemického ethyl cis-N-methyl-N-(6-methoxy~l -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylátu
Racemát z příkladu 4, ethyl ci$-N-methyl-N-(6-methoxy-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen2-ylmethyl)aminomethylkarboxylát, se připraví způsobem podle příkladu 1. 2,87 g tohoto materiálu se pak dělí pomocí chirální HPLC při použití sloupce Chíralcel OJ 250 x 4,6 mm (J. T. Baker), jako eluční činidlo se užije směs hexanu a 2-propanolu v poměru 97:3 při rychlosti průtoku 8 ml/min při teplotě místnosti. Frakce, které obsahují oba enanciomery (doba průtoku 4,86 a 5,83 minut) se spojí, těkavé podíly se odpaří, čímž se získají požadované výsledné produkty:
Příklad (-)-4: (-)-lithium cis-N-methyl-N-(ó-methoxy-l-fenyl-l,2,3,4~tetrahydronaftalen-2ylmethyl)aminomethylkarboxylát
0,58 g (-)-ethyl cis-N-methyl-N~(ó-methoxy-l-fenyI-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl25 methyl)aminomethylkarboxylátu se hydrolyzuje způsobem podle postupu 1, čímž se získá 0,51 g výsledného produktu ve formě špinavě bílé pevné látky s teplotou tání 184 °C. Pozitivní ion ESI (M+H)+ 346,2, [alfa]D (MeOH, c = 9,26) je -241,2°.
Příklad (+)-4: (+)-lithium cis-N-methyl-N-(6-methoxy-l -feny 1-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2 30 ylmethyl)aminomethylkarboxylát
0,58 g (-)-ethyl cis-N-methyl-N-(6-methoxy-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylátu se hydrolyzuje způsobem podle postupu 1, čímž se získá 0,54 g výsledného produktu jako špinavě bílá pevná látka s teplotou tání 146 až 154 °C. Pozitivní ion
ESI (M+H)+ 346,2, [alfafo (MeOH, c = 8,53) je +220,4°.
Poznámka: Pokud není uvedeno jinak, byly všechny další racemické estery rozděleny při použití chirální HPLC tak, jak je uvedeno v příkladu 42. Následná hydrolýza výsledných levotočivých a pravotočivých esterů byla provedena podle stupně 9 příkladu 1. Tímto způsobem byly připra40 vény následující enanciomery.
Příklad (-)-23: cis-N-methyl-N-(6-methoxy-l-feny 1-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yImethy 1)aminomethylkarboxylát (->-sodný. Sloučenina byla připravena z enanciomemě čistého esteru, doba retence = 4,27 minut. [alfa]o (MeOH, c = 1,51) = -228°.
Příklad (+)-23: cÍs-N-methyl-N-(6-methyl-l-fenyl-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylát (+)-sodný. Sloučenina byla připravena z enanciomemě čistého esteru, doba retence - 5,23 minut. [alfa]D (MeOH, c = 1,59) = +226°.
so Příklad (-)-17: cis-N-methyl-N-(6-fenoxy-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylát (-)-sodný. Sloučenina byla připravena z enanciomemě čistého esteru, doba retence = 14,40 minut. [alfa]D (MeOH, c = 1,29) = -188°.
-21CZ 301620 B6
Příklad (+)-17: cis-N-methyl-N-(6-fenoxy-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)am i nomethyl karboxy lát (+)-sodný. Sloučenina byla připravena z enancíomemě čistého esteru, doba retence = 18,70 minut. [alfa]D (MeOH, c = 1,67) = +192°.
Příklad 43:
Dělení ethy l-N-methyl-N-[ 1 -(4-fluorfeny lf-6-trifluorrnethy 1-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylátu. Racemický ester se dělí pomocí chirální HPLC na sloupci to chirace OJ 250 x 4,6 mm (J. T. Baker), k eluci se užije směs hexanu, ethylalkoholu a diisopropylethylaminu v poměru 98:2:0,1. Doba retence (-)-ertanciomeru je 9,02 minut, doba retence (+}-enanciomeru je 10,75 minut. Hydrolýzou esterů se získají:
Příklad (-)-8: (-)-líthium N-methy 1-N-[1 -(4-fluorfeny 1)—6—trifluormethy 1-1,2,3,4-tetrahydro15 naftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxy1át, teplota tání 161 až 164 °C, pozitivní ESI (M+Hf 396,2, [aIfa]D (MeOH, c = 4,17) = -208,2°.
Příklad (+)-8: (+fcis-lithium N-methyl-N-[l-(4-fluorfenyl)-6-trifluormethy 1-1,2,3,4-tetrahydronaftaIen-2-yImethyl)aminomethylkarboxylát, teplota tání 167 až 169 °C, pozitivní ESI io (M+Hf 396,2, [alfa]D (MeOH, c = 4,33) = +222,4°.
Příklad 44:
Dělení lithium c i s-N-methyl-N-[l -feny 1-6-(2,2-dimethy lpropyloxy )-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylátu. Racemický ester se dělí pomocí chirální HPLC na sloupci Chiralpak AD 25 x 2 cm (Daícel Chemical Industries), k eluci se užije 2-propanol. Retenční doba pro (-)-enanciomer je 7,0 minut a pro (+)-enanciomer je 8,0 minut. Hydrolýzou esterů se získají:
Příklad (-)-34: (-)-lithium cis-N-methyl-N-[l-feny 1-6-(2,2-dímethylpropyloxy)-1,2,3,4tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylát, teplota tání 168 až 170 °C, pozitivní ESI (M+Hf 396,2, [alfa]D (MeOH, c = 1,50) - -176,0°.
Příklad (+)-34: (+)-lithium cis-N-methy 1-N-[1-feny 1-6-(2,2-dimethy lpropyloxy )-1,2,3,4tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxyIát, teplota tání 169 až 171 °C, pozitivní ESI (M+Hf 396,1, [alfa]D (MeOH, c = 1,49) = +176,5°.
Příklad 45:
Způsob stanovení příjmu glycinu buňkami CHO, u nichž dochází k heterologní expresí lidského transportéru GlyT-lb
A: Klonování
Příslušná cDNA se získá pomocí PCR způsobem podle publikace Kim, K. M. a další, Mol. Pharmacoi. 1994, 45, 608-617. Sekvence se ověří pomocí dideoxysloučenin při použití zařízení ALF DNA sekvencer (Pharmacia) a klonování se uskuteční v konstruktu pcDNA3 pro expresí (Invitrogen),
-22CZ 301620 B6
B: Transfekce
Transfekce buněk CHO uložením hGlyT-lb byla provedena standardním způsobem s použitím fosfátu vápenatého podle publikace Sambrook J. a další, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory
Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY.
C: Selekce
Stabilně transfektované buňky byly podrobeny selekci 1 týden v růstovém prostředí, obsahujícím io Geneticin v množství 1 mg/ml. Jednotlivé klony byly izolovány pro další analýzu a byly běžným způsobem pasážovány, jak bude dále popsáno.
D: Podmínky pěstování
Buňky, u nichž docházelo ke stabilní expresi genů hGlyT-lb byly pěstovány při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého v prostředí DMEM-NUT.MIX.F12 s Glutamaxem-1 (Gibco) s obsahem Geneticinu (0,5 mg/ml, Gibco), prostředí bylo doplněno 10 % prostředku Fetalclone II (Hyclone). Udržovací kultura byla uložena do standardní větrané lahve s plochou 80 cm2 pro pěstování (filtr 2 uf6, Nunc), pro pasážování byly buňky po dosažení souvislé vrstvy oddělovány pomocí trypsinizace (Sigma).
E: provedení zkoušky
Buňky pro sledování příjmu byly naneseny na plotny s 96 vyhloubeními v množství 17 000 buněk na 1 vyhloubení v nepřítomnosti Geneticinu a před použitím byly pěstovány 48 hodin. Aby bylo možno měřit transport glycine, byly buňky 2krát promyty Hanksovým vyváženým solným roztokem HBSS, předehřátým na 37 °C a přebytečná tekutina byla odstraněna před přidáním zkoumaných látek, rozpuštěných v 0,200 ml HBSS. Plotny byly inkubovány 5 minut při teplotě 37 °C a pak bylo přidáno 0,05 ml, 150 M6, 248 Bq.nmol·1, NEN [3H]glycinu a inkubace pokračovala dalších 10 minut. Příjem byl ukončen promytím buněk ledovým HBSS, pak byla odstraněna přebytečná tekutina a bylo přidáno 0,200 ml scintilaČní kapaliny do každého vyhloubení. Plotny byly přikryty adhezivním filmem, protřepány k zajištění homogenity vzorku a pak byla měřena scintilace pomocí počítače.
F: Analýza údajů
Údaje byly analyzovány srovnáváním se standardními křivkami, čímž byla získána pro účinné látky hodnota pIC50, jde o negativní logaritmus koncentrace zkoumané látky, která vyvolá 50% inhibici příjmu.
G: Výsledky
Sloučeniny podle vynálezu vyvolávají selektivní inhibici transportu glycínu lidským transportem GlyT-lb ve srovnání s lidským transportérem GlyT-2 (molekulární klonování a funkční exprese lidského transportéru GlyT-2 byla popsána v publikaci Morrow, J. A. a další, FEBS letters 1998, 439,334-340).
Hodnoty pIC5o pro racemické materiály a pro levotočivé enanciomery sloučenin z příkladů 4, 8, 17, 23 a 34 jsou uvedeny v následující tabulce I. Chirální dělení uvedených látek bylo popsáno so svrchu v příkladech 42 až 44.
-23CZ 301620 B6
Tabulka I. Inhibice transportu glycinu hGlyT-1
Příklad Sloučenina pIC$o
(±) -4 (±)-lithium cis-N-methyl-N-(6-methoxy-l- -fenyl-1,2,3, 4-tetrahydronaftalen-2- -ylmethyí) aminomethylkarboxylát 6,3
(-)-4 (-)-lithium cis-N-methyl-N-(6-methoxy-l- -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2- -ylmethyl) aminomethylkarboxylát 6,8
(+) -8 (i)-lithium N-methyl-N-[l-(4-fluorfenyl)-6- -trifluormethyl-1,2,3, 4-tetrahydronaftalen- -2-ylmethyl) aminomethylkarboxylát 6,9
(-)-8 (-)-lithium N-methyl-N-[l-(4-fluorfenyl)-6- -triřluormethyl-l,2,3, 4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl) aminomethylkarboxylát 7,3
(±)-17 cis-N-methyl-N-(6-fenoxy-l-fenyl-l,2,3,4- -tetrahydronaftalen-2- -ylmethyl) aminomethylkarboxylát (±) -sodný 6,8
(-)-17 cis-N-methyl-N- (6-fenoxy-l-fenyl-l, 2,3, 4- -tetrahydronaftalen-2- -ylmethyl) aminomethylkarboxylát (-)-sodný 7,0
(±)-23 cis-N-methyl-N-(6-methyl-l-fenyl-l,2,3,4- -tetrahydronaftalen-2- -ylmethyl) aminomethyl karboxy lát (+) - s odný 6,6
(-)-23 cis-N-methyl-N- (6-methyl-l-fenyl-l, 2,3,4- -tetrahydronaftalen-2- -ylmethyl)aminomethylkarboxylát (-)-sodný 6,9
(±)-34 (xj -lithium cis-N-methyl-N-[l-fenyl-6- (2,2- -dimethylpropyloxy)-1,2,3,4- -tetrahydronaftalen-2- -ylmethyl)aminomethylkarboxylát 6,6
¢-)-34 {-)-lithium cis-N-methyl-N-[l-fenyl-6- (2,2- -dimethylpropyloxy)-1,2,3,4- -tetrahydronaťtalen-2- -ylmethyl) aminomethylkarboxylát 6, 6
-24CZ 301620 B6

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty aminomethylkarboxylových kyselin obecného vzorce í kde io Z znamená (CH2)„, O, S, SO, SO2 nebo N-R5, n znamená 0, 1 nebo 2,
    X znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, 15 Cl-C6alkyloxyskupina, C3-C6cykloalkyloxyskupina, C6-C12ary loxy skupina, C6-C12aiyl, thienyl, SR*, SOR*, SO2R*, NR*R*, NHR*, NH2, NHCOR*, NHSO2R*, CN, COOR* a C1-C4alkyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, C6-C12arylovou skupinou, Cl-Cóalkyloxyskupinou nebo C6-C12aryloxyskupinou, nebo znamená 2 substituenty v sousedních polohách, společně tvořící kondenzovanou C5-C6arylovou skupinu, kondenzovaný C5-C6cykloalkylový
    20 kruh nebo O-fCH^-O, m znamená 1 nebo 2,
    Y znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, 25 C1 -C4alkyloxyskupina, SR*, NR*R* a C 1-C4alkyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu,
    Ri znamená COOR7 nebo CONR8R9?
    R2 a R* znamenají Cl-€4alkyl,
    R3, R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku nebo C1—C4alkyl,
    R7, Rg a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C4alkyl, C6-€12aiyl nebo arylalkyl,
    35 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  2. 2. Deriváty aminomethylkarboxylových kyselin podle nároku 1, v nichž Z znamená (CH2)n an = 1.
    40
  3. 3. Deriváty aminomethylkarboxylových kyselin podle nároku 2, v nichž R2 znamená methyl a R3 a R4 znamenají atomy vodíku.
    -25CZ 301620 B6
  4. 4. Deriváty aminomethykarboxylových kyselin podle nároku 3, v nichž R! znamená COOR?.
  5. 5. Deriváty am inomethy! karboxyl ových kyselin podle některého z nároků 1 až 4 v konfiguraci cis.
  6. 6. Deriváty am i nomethyl karboxyl ových kyselin podle nároku 1 ze skupiny levotočivých enanciomerů:
    (—)—li thium cis-N-methyl-N-(6~methoxy-1 -feny 1-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-y Imethyl)10 aminomethylkarboxylát, cis-N-methyl-N-(6-inethyl-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylát (-)-sodný,
    15 cis-N-methyl-N-(6-fenoxy-l -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylát, (-)-sodný, (-)—lithium N-methy t-N-[ 1 -(4-fluorfenyl)-6-trifluormethyl-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)aminomethylkarboxylát, (—)—lithium cis-N-methyl-N-[ 1 -feny 1-6-(2,2-dimethyIpropyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen2-ylmethyl)aminomethyIkarboxylát.
  7. 7. Deriváty aminomethy lkarboxy lových kyselin podle některého z nároků 1 až 6 pro použití
    25 k léčebným účelům.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát aminomethylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
  9. 9. Použití derivátů aminomethy lkarboxy lových kyselin obecného vzorce 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutického prostředku s účinkem na centrální nervový systém,
    35 10. Použití derivátů aminomethy lkarboxy lových kyselin obecného vzorce 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci schizofrenie, deprese, demence a dalších forem porušeného poznávání nebo pro léčení neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova, Parkinsonova a Huntingtonova nemoc nebo pro léčení svalové hyperaktivity, spojené se spastickými stavy, svalovými křečemi a epilepsií.
CZ20010398A 1998-07-31 1999-07-26 Deriváty aminomethylkarboxylových kyselin CZ301620B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98306149 1998-07-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001398A3 CZ2001398A3 (cs) 2001-07-11
CZ301620B6 true CZ301620B6 (cs) 2010-05-05

Family

ID=8234975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010398A CZ301620B6 (cs) 1998-07-31 1999-07-26 Deriváty aminomethylkarboxylových kyselin

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6410592B1 (cs)
EP (1) EP1100769B1 (cs)
JP (1) JP4290340B2 (cs)
KR (1) KR100640031B1 (cs)
CN (1) CN1191232C (cs)
AR (1) AR049670A1 (cs)
AT (1) ATE228995T1 (cs)
AU (1) AU762759B2 (cs)
BR (1) BR9912621A (cs)
CA (1) CA2337041C (cs)
CO (1) CO5080746A1 (cs)
CZ (1) CZ301620B6 (cs)
DE (1) DE69904335T2 (cs)
DK (1) DK1100769T3 (cs)
ES (1) ES2189462T3 (cs)
HU (1) HUP0102766A3 (cs)
ID (1) ID26978A (cs)
IL (1) IL140358A0 (cs)
NO (1) NO327756B1 (cs)
NZ (1) NZ509568A (cs)
PL (1) PL198041B1 (cs)
PT (1) PT1100769E (cs)
RU (1) RU2225389C2 (cs)
SK (1) SK286474B6 (cs)
TR (1) TR200100270T2 (cs)
TW (1) TW555757B (cs)
WO (1) WO2000007978A1 (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI243173B (en) 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
RU2390519C2 (ru) * 2003-08-29 2010-05-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, способное к связыванию с рецептором s1p, и его фармацевтическое применение
DE102004030099A1 (de) * 2004-06-22 2006-01-12 Grünenthal GmbH Gesättigte und ungesättigte 3-Pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amine als Serotonin- und/oder Noradrenalin-Reuptake-Hemmer und/oder µ-Opioidrezeptor-Modulatoren
RU2433121C2 (ru) * 2004-12-13 2011-11-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное аминокарбоновой кислоты и применение указанного вещества в медицинских целях
US20080051456A1 (en) * 2005-01-14 2008-02-28 Anna Molander Glycine Reuptake Inhibitors for Treatment of Drug Dependence
CA2636275C (en) * 2006-01-06 2013-02-12 Sepracor Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
EP2207542A2 (en) * 2007-11-06 2010-07-21 N.V. Organon A method of hormone suppression in humans
AR075442A1 (es) * 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
EP2380595A1 (en) 2010-04-19 2011-10-26 Nlife Therapeutics S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) * 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) * 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN103889968A (zh) * 2011-08-05 2014-06-25 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含这些化合物的药用组合物，及其在治疗中的用途
JP6239522B2 (ja) 2011-11-01 2017-11-29 メルク パテント ゲーエムベーハー 有機エレクトロルミネッセンス素子
EP2780325B1 (de) 2011-11-17 2016-02-03 Merck Patent GmbH Spiro-dihydroacridinderivate und ihre verwendung als materialien für organische elektrolumineszenzvorrichtungen
MX2014006004A (es) 2011-11-18 2015-04-16 Abbvie Deutschland Derivados de aminobenzociclohepteno, aminotetralina, aminoindano y fenalcilamina n-sustituidas, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9425401B2 (en) 2012-03-23 2016-08-23 Merck Patent Gmbh 9,9′-spirobixanthene derivatives for electroluminescent devices
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
SG11201602982YA (en) 2013-10-17 2016-05-30 Abbvie Deutschland Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN105764895A (zh) 2013-10-17 2016-07-13 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物，包含其的药物组合物及其在治疗中的用途
CN104844471B (zh) * 2015-04-21 2017-05-03 苏州远智医药科技有限公司 一种作为dor受体拮抗剂的化合物
US10226442B2 (en) * 2017-07-10 2019-03-12 Syneurx International (Taiwan) Corp. Lithium salts of N-substituted glycine compounds and uses thereof
SG11202002032SA (en) 2017-09-22 2020-04-29 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
AU2018352142B2 (en) 2017-10-18 2022-08-25 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as PAD inhibitors
SG11202004143XA (en) 2017-11-06 2020-06-29 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
CA3083374A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
KR20200131845A (ko) 2018-03-13 2020-11-24 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 상호작용/활성화 억제제로서의 비사이클릭 화합물
CN110003160B (zh) * 2019-05-14 2022-10-11 贵州中医药大学 一种蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物及其制备方法以及应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997001204A1 (en) * 1995-06-23 1997-01-09 Sdl, Inc. Semiconductor optical amplifying media with reduced self-focusing
WO1997045115A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-04 Trophix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8904361D0 (sv) * 1989-12-22 1989-12-22 Astra Ab New chroman and thiochroman derivatives
NZ319596A (en) * 1995-09-29 1999-09-29 Glaxo Wellcome Spa 4-phenylcarbamoylmethylene-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives
WO1997045423A1 (en) 1996-05-31 1997-12-04 Trophix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997001204A1 (en) * 1995-06-23 1997-01-09 Sdl, Inc. Semiconductor optical amplifying media with reduced self-focusing
WO1997045115A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-04 Trophix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders

Also Published As

Publication number Publication date
PL345794A1 (en) 2002-01-02
TR200100270T2 (tr) 2001-05-21
SK1492001A3 (en) 2001-08-06
NO327756B1 (no) 2009-09-14
EP1100769A1 (en) 2001-05-23
DE69904335D1 (en) 2003-01-16
CN1191232C (zh) 2005-03-02
CA2337041A1 (en) 2000-02-17
KR100640031B1 (ko) 2006-10-31
JP2002522412A (ja) 2002-07-23
NO20010514L (no) 2001-01-30
HUP0102766A3 (en) 2002-11-28
WO2000007978A1 (en) 2000-02-17
TW555757B (en) 2003-10-01
EP1100769B1 (en) 2002-12-04
BR9912621A (pt) 2001-04-24
KR20010072137A (ko) 2001-07-31
HUP0102766A2 (hu) 2001-12-28
ID26978A (id) 2001-02-22
JP4290340B2 (ja) 2009-07-01
CN1309631A (zh) 2001-08-22
NO20010514D0 (no) 2001-01-30
DK1100769T3 (da) 2003-03-24
ES2189462T3 (es) 2003-07-01
RU2225389C2 (ru) 2004-03-10
NZ509568A (en) 2003-05-30
AU762759B2 (en) 2003-07-03
DE69904335T2 (de) 2003-10-09
SK286474B6 (sk) 2008-11-06
HK1035525A1 (en) 2001-11-30
US6410592B1 (en) 2002-06-25
AU5372499A (en) 2000-02-28
ATE228995T1 (de) 2002-12-15
AR049670A1 (es) 2006-08-30
PT1100769E (pt) 2003-04-30
PL198041B1 (pl) 2008-05-30
IL140358A0 (en) 2002-02-10
CO5080746A1 (es) 2001-09-25
CA2337041C (en) 2009-05-26
CZ2001398A3 (cs) 2001-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301620B6 (cs) Deriváty aminomethylkarboxylových kyselin
KR100776226B1 (ko) 글리신 수송 저해제로서의스피로(2ｈ-1-벤조피란-2,4&#39;-피페리딘) 유도체
KR20160037199A (ko) 1,4-이치환된 피리다진 유사체 및 smn-결핍-관련 상태를 치료하기 위한 그의 용도
CN104011028A (zh) N-取代的氨基苯并环庚烯、氨基四氢化萘、氨基茚满和苯烷基胺衍生物、包含所述衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途
CZ283630B6 (cs) Chromanový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
CA2917602A1 (en) 1,7-naphthyridine derivatives
JP2009544657A (ja) 新規なクロメンおよびチオクロメンカルボキサミド誘導体、その製造方法ならびにその治療適用
JPH1067723A (ja) 医薬化合物
AU2005251920A1 (en) Chromone derivatives useful as vanilloid antagonists
JP2005501800A (ja) ジヒドロピラゾロピリジン化合物およびその医薬用途
US5641785A (en) Oxazoloquinolinone derivatives, their preparation and their therapeutic application as inhibitors of monoamine oxidase
JP2008509105A (ja) キヌレニン−アミノトランスフェラーゼ阻害剤として有用な４−スルホニル−置換ベンゾイルアラニン誘導体
KR960011392B1 (ko) 티오펜 카복스아미드 화합물 및 이의 제조방법
CN113149894B (zh) (e)-3-芳杂环基丙-2-烯酸衍生物的制药用途
MXPA01001174A (en) Aminomethylcarboxylic acid derivatives
RU2164915C2 (ru) Производные 4н-пирана, смесь их изомеров, отдельные изомеры и их соли
HK1035525B (en) Aminomethylcarboxylic acid derivatives
NO301327B1 (no) Tienocyklopentanonoksimetere, og farmasöytiske blandinger som inneholder dem
JP3034556B2 (ja) 医薬用化合物類
JPH115772A (ja) アミド誘導体、その製造法および用途
JPH02160780A (ja) アルコキシチオフェンカルボキシアミド誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物
JP2009522245A (ja) ジヒドロ−２，３−ベンゾジアゼピンの光学異性体及びその立体選択的合成
HK1128695A (en) Novel chromene and thiochromene carboxamide derivatives, methods for preparing same and therapeutic applications of same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120726