CN110003160B - 一种蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物及其制备方法以及应用 - Google Patents

一种蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物及其制备方法以及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物及其制备方法以及应用，蛇床子素为原料通过烯丙位氧化，分别通过蛇床子素腙类衍生物(I)的制备法、蛇床子素酰腙类衍生物(II)的制备法、蛇床子素磺酰腙类衍生物(III)的制备法，获得蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物，本发明的蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物对乙酰胆碱酯酶具有较好的抑制活性，且大部分化合物的活性高于原料蛇床子素，在乙酰胆碱酯酶抑制剂的研制中具有潜在应用价值。

Description

一种蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物及其制备方法以 及应用
技术领域
本发明涉及系列具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物，尤其涉及一种蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物及其制备方法以及应用。
背景技术
阿尔兹海默症(Alzheimer disease，AD)是以进行性痴呆为特征的大脑退行性变性疾病，是最常见的与年龄有关的神经衰退症，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。AD不仅危害病人的健康，也给患者的家庭和社会带来沉重的负担，已成为当前老年医学面临的最为严峻的问题之一。目前对AD的药物治疗主要是通过抑制乙酰胆碱酯酶来提高患者体内的乙酰胆碱水平，治疗上多采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来抑制乙酰胆碱酯酶活性，延缓乙酰胆碱水解的速度，提高突触间隙乙酰胆碱的水平，从而发挥对AD的治疗作用。
蛇床子素，其化学名为7-甲氧基-8-异戊烯基香豆素，属于香豆素类化合物，是多种中草药的有效成分之一，具有许多重要的生物活性，如神经系统保护活性、抗肿瘤、保护心血管系统、抗真菌以及抗炎活性等。文献【沈殿霞,张丹参,张力,任雷鸣,常洁琴.蛇床子素对学习记忆的影响及其机制分析.药学学报,1999,34(6),405-409】报道了蛇床子素对乙酰胆碱酯酶具有中等的抑制活性。但有关以蛇床子素为先导的结构修饰及其衍生物用乙酰胆碱酯酶抑制活性还未见报道。因此，对蛇床子素进行结构修饰，筛选出具有较好的抑制乙酰胆碱酯酶活性，对创制具有我国自主知识产权的一类乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物具有积极而重要的意义。
发明内容
本发明的提供一种蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物及其制备方法以及应用。
本发明的方案是：
一种蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物，所述腙类衍生物(I)、酰腙类衍生物(II)、磺酰腙类衍生物(III)的化学通式为：
Figure BDA0002058217440000021
作为优选的技术方案，在所述腙类衍生物(I)、酰腙类衍生物(II)、磺酰腙类衍生物(III)的化学通式中存在-C＝N-NH-键，其中：
对于所述腙类衍生物(I)，其取代基R1分别为：
Figure BDA0002058217440000022
对于所述酰腙类衍生物(II)，其取代基R2分别为：
Figure BDA0002058217440000023
对于磺酰腙类衍生物(III)，其取代基R3分别为：
Figure BDA0002058217440000024
本发明还提供一种制备如权利要求1或2所述蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物的方法，包括下列步骤：
蛇床子素为原料通过烯丙位氧化，分别通过蛇床子素腙类衍生物(I)的制备法、蛇床子素酰腙类衍生物(II)的制备法、蛇床子素磺酰腙类衍生物(III)的制备法，获得蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物。
作为优选的技术方案，蛇床子素腙类衍生物(I)的制备：
S1、将蛇床子素用1,4-二氧六环溶解，升温至80℃，在不断搅拌的情况下加入二氧化硒，继续反应，TLC跟踪监测，反应结束后过滤，除去反应液中的沉淀；
S2、沉淀用二氯甲烷洗涤，合并有机溶剂后用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩，薄层硅胶层析分离得蛇床子素醛；
S3、蛇床子素醛分别与不同的取代肼至于圆底烧瓶中，加入无水乙醇溶解，再滴加冰乙酸做催化剂，加热回流反应，TLC进行跟踪检测反应是否反应完全，当底物反应完全，将反应液冷却至室温直到没有固体析出，然后抽滤，所得固体用无水乙醇重结晶得蛇床子素腙类衍生物(I)纯品。
作为优选的技术方案，蛇床子素酰腙类衍生物(II)的制备：
S1、将蛇床子素用1,4-二氧六环溶解，升温至80℃，在不断搅拌的情况下加入二氧化硒，继续反应，TLC跟踪监测，反应结束后过滤，除去反应液中的沉淀；
S2、沉淀用二氯甲烷洗涤,合并有机溶剂后用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩，薄层硅胶层析分离得蛇床子素醛；
S3、蛇床子素醛分别与不同取代酰肼至于圆底烧瓶中，加入无水乙醇溶解,再滴加冰乙酸做催化剂，加热回流反应，TLC进行跟踪检测反应是否反应完全,当底物反应完全，将反应液冷却至室温直到没有固体析出,然后抽滤，所得固体用无水乙醇重结晶得蛇床子素酰腙类衍生物(II)纯品.
作为优选的技术方案，蛇床子素磺酰腙类衍生物(III)的制备：
S1、将蛇床子素用1,4-二氧六环溶解，升温至80℃，在不断搅拌的情况下加入二氧化硒，继续反应，TLC跟踪监测，反应结束后过滤，除去反应液中的沉淀；
S2、沉淀用二氯甲烷洗涤,合并有机溶剂后用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩，薄层硅胶层析分离得蛇床子素醛；
S3、蛇床子素醛分别与不同取代磺酰肼至于圆底烧瓶中，加入无水乙醇溶解，室温搅拌反应，TLC进行跟踪检测反应是否反应完全，当底物反应完全后，抽滤，所得固体用无水乙醇重结晶得蛇床子素磺酰腙类衍生物(III)纯品。
作为优选的技术方案，所述取代肼为对硝基苯肼、2,5-二氟苯肼、间溴苯肼、对甲基苯肼、对氰基苯肼其中一种。
作为优选的技术方案，所述取代酰肼为间甲基苯甲酰肼、间甲氧基苯甲酰肼、异烟肼、烟肼、2-呋喃甲酰肼、2-噻吩甲酰肼其中一种。
作为优选的技术方案，所述取代磺酰肼为苯磺酰肼、丹酰肼、对甲氧基苯磺酰肼、2,4,6-三甲基苯磺酰肼其中一种。
一种如权利要求1至9所述的蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物用于制备乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。
由于采用了上述技术方案一种蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物及其制备方法以及应用，蛇床子素为原料通过烯丙位氧化，分别通过蛇床子素腙类衍生物(I)的制备法、蛇床子素酰腙类衍生物(II)的制备法、蛇床子素磺酰腙类衍生物(III)的制备法，获得蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物。
本发明的优点：本发明的蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物对乙酰胆碱酯酶具有较好的抑制活性，且大部分化合物的活性高于原料蛇床子素，在乙酰胆碱酯酶抑制剂的研制中具有潜在应用价值。
附图说明
图1为实施例1中化合物1的氢谱；
图2为实施例1中化合物7的氢谱；
图3为实施例1中化合物12的氢谱。
具体实施方式
为了弥补以上不足，本发明提供了一种蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物及其制备方法以及应用以解决上述背景技术中的问题。
一种蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物，所述腙类衍生物(I)、酰腙类衍生物(II)、磺酰腙类衍生物(III)的化学通式为：
Figure BDA0002058217440000051
在所述腙类衍生物(I)、酰腙类衍生物(II)、磺酰腙类衍生物(III)的化学通式中存在-C＝N-NH-键，其中：
对于所述腙类衍生物(I)，其取代基R1分别为：
Figure BDA0002058217440000052
对于所述酰腙类衍生物(II)，其取代基R2分别为：
Figure BDA0002058217440000053
对于磺酰腙类衍生物(III)，其取代基R3分别为：
Figure BDA0002058217440000054
本发明还提供一种制备如权利要求1或2所述蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物的方法，包括下列步骤：
蛇床子素为原料通过烯丙位氧化，分别通过蛇床子素腙类衍生物(I)的制备法、蛇床子素酰腙类衍生物(II)的制备法、蛇床子素磺酰腙类衍生物(III)的制备法，获得蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物。
蛇床子素腙类衍生物(I)的制备：
S1、将蛇床子素用1,4-二氧六环溶解，升温至80℃，在不断搅拌的情况下加入二氧化硒，继续反应，TLC跟踪监测，反应结束后过滤，除去反应液中的沉淀；
S2、沉淀用二氯甲烷洗涤，合并有机溶剂后用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩，薄层硅胶层析分离得蛇床子素醛；
S3、蛇床子素醛分别与不同的取代肼至于圆底烧瓶中，加入无水乙醇溶解，再滴加冰乙酸做催化剂，加热回流反应，TLC进行跟踪检测反应是否反应完全，当底物反应完全，将反应液冷却至室温直到没有固体析出，然后抽滤，所得固体用无水乙醇重结晶得蛇床子素腙类衍生物(I)纯品。
蛇床子素酰腙类衍生物(II)的制备：
S1、将蛇床子素用1,4-二氧六环溶解，升温至80℃，在不断搅拌的情况下加入二氧化硒，继续反应，TLC跟踪监测，反应结束后过滤，除去反应液中的沉淀；
S2、沉淀用二氯甲烷洗涤,合并有机溶剂后用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩，薄层硅胶层析分离得蛇床子素醛；
S3、蛇床子素醛分别与不同取代酰肼至于圆底烧瓶中，加入无水乙醇溶解,再滴加冰乙酸做催化剂，加热回流反应，TLC进行跟踪检测反应是否反应完全,当底物反应完全，将反应液冷却至室温直到没有固体析出,然后抽滤，所得固体用无水乙醇重结晶得蛇床子素酰腙类衍生物(II)纯品.
蛇床子素磺酰腙类衍生物(III)的制备：
S1、将蛇床子素用1,4-二氧六环溶解，升温至80℃，在不断搅拌的情况下加入二氧化硒，继续反应，TLC跟踪监测，反应结束后过滤，除去反应液中的沉淀；
S2、沉淀用二氯甲烷洗涤,合并有机溶剂后用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩，薄层硅胶层析分离得蛇床子素醛；
S3、蛇床子素醛分别与不同取代磺酰肼至于圆底烧瓶中，加入无水乙醇溶解，室温搅拌反应，TLC进行跟踪检测反应是否反应完全，当底物反应完全后，抽滤，所得固体用无水乙醇重结晶得蛇床子素磺酰腙类衍生物(III)纯品。
所述取代肼为对硝基苯肼、2,5-二氟苯肼、间溴苯肼、对甲基苯肼、对氰基苯肼其中一种。
所述取代酰肼为间甲基苯甲酰肼、间甲氧基苯甲酰肼、异烟肼、烟肼、2-呋喃甲酰肼、2-噻吩甲酰肼其中一种。
所述取代磺酰肼为苯磺酰肼、丹酰肼、对甲氧基苯磺酰肼、2,4,6-三甲基苯磺酰肼其中一种。
一种如权利要求1至9所述的蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物用于制备乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1：
一、产品：蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物(1)-(15)，各衍生物理化性质详见以下内容；
二、制备方法：
以下为蛇床子素醛的化学合成路线：
Figure BDA0002058217440000071
将称取好的蛇床子素置于圆底烧瓶中，加入1,4-二氧六环溶解，升温至60℃。称取一定量的二氧化硒加入反应液中，然后将温度升高到80℃，搅拌反应。TLC检测反应进度。待底物反应完全，将反应液冷却至室温。过滤，除去反应液中的沉淀。沉淀用二氯甲烷洗涤。合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩后，薄层硅胶层析分离纯化得蛇床子素醛纯品。
蛇床子素醛的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点116-117℃。
2)、氢核磁共振图谱(1HNMR,400MHz)特征：以氘代二甲基亚砜为溶剂，TMS为内标，其中各峰归属为：δ:9.36(s,1H),7.99(d,J＝9.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.57(t,J＝7.2Hz,1H),6.30(d,J＝9.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.77(d,J＝7.6Hz,2H),1.85(s,3H)。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征为：281.1([M+Na]+,100)。
以下为化合物(1)-(15)的合成路线：
a.蛇床子素腙类衍生物(1)-(5)的合成路线：
Figure BDA0002058217440000081
称取1当量的蛇床子素、1当量的取代苯肼于圆底烧瓶中。无水乙醇溶解。在反应液中滴加2滴冰乙酸，然后加热回流反应。TLC进行跟踪检测反应是否反应完全。当底物反应完全，将反应液冷却至室温直到没有固体析出。然后抽滤，所得固体用无水乙醇重结晶得所需纯品。
b.蛇床子素酰腙类衍生物(6)-(11)的合成路线：
Figure BDA0002058217440000082
称取1当量的蛇床子素、1当量的取代苯甲酰肼于圆底烧瓶中。无水乙醇溶解。在反应液中滴加2滴冰乙酸，然后加热回流反应。TLC进行跟踪检测反应是否反应完全。当底物反应完全，将反应液冷却至室温直到没有固体析出。然后抽滤，所得固体用无水乙醇重结晶得所需纯品。
c.蛇床子素酰腙类衍生物(12)-(15)的合成路线：
Figure BDA0002058217440000091
称取1当量的蛇床子素、1当量的取代磺酰肼于圆底烧瓶中。加入无水乙醇溶解。室温搅拌反应，TLC进行跟踪检测反应是否反应完全。当底物反应完全后，抽滤，所得固体用无水乙醇重结晶得所需纯品。
化合物1的理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点247-249℃。
2)、氢核磁共振图谱(1HNMR,400MHz)特征：以氘代二甲基亚砜为溶剂，TMS为内标，其中各峰归属为：δ:10.98(s,1H),8.08(d,J＝9.6Hz,2H),7.99(d,J＝9.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.29(d,J＝9.6Hz,1H),5.77(t,J＝7.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.67(d,J＝7.6Hz,2H)。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征为：416.1([M+Na]+,100)。
化合物2的理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点165-167℃。
2)、氢核磁共振图谱(1HNMR,400MHz)特征：以氘代二甲基亚砜为溶剂，TMS为内标，其中各峰归属为：δ:10.08(s,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.02-7.15(m,3H),6.44-6.50(m,1H),6.29(d,J＝9.6Hz,1H),5.63(t,J＝7.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.65(d,J＝7.2Hz,2H),2.05(s,3H)。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征为：407.1([M+Na]+,100)。
化合物3的理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点159-161℃。
2)、氢核磁共振图谱(1HNMR,400MHz)特征：以氘代二甲基亚砜为溶剂，TMS为内标，其中各峰归属为：δ:10.12(s,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.06-7.12(m,3H),6.87(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.81(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.28(d,J＝9.6Hz,1H),5.62(t,J＝7.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.66(d,J＝7.6Hz,2H),2.05(s,3H)。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征为：451.1([M+Na]+,100),449.1([M+Na]+,80)。
化合物4的理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点169-171℃。
2)、氢核磁共振图谱(1HNMR,400MHz)特征：以氘代二甲基亚砜为溶剂，TMS为内标，其中各峰归属为：δ:9.78(s,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),6.28(d,J＝9.6Hz,1H),5.54(t,J＝7.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.63(d,J＝7.6Hz,2H),2.18(s,3H),2.04(s,3H)。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征为：385.2([M+Na]+,100)。
化合物5的理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点251-253℃。
2)、氢核磁共振图谱(1HNMR,400MHz)特征：以氘代二甲基亚砜为溶剂，TMS为内标，其中各峰归属为：δ:10.60(s,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),7.55-7.62(m,4H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.28(d,J＝9.6Hz,1H),5.70(t,J＝7.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.65(d,J＝7.6Hz,2H),2.06(s,3H)。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征为：396.1([M+Na]+,100)。
化合物6的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点252-254℃。
2)、氢核磁共振图谱(1HNMR,400MHz)特征：以氘代二甲基亚砜为溶剂，TMS为内标，其中各峰归属为：δ:11.45(s,1H),7.98-8.01(m,2H),7.61-7.64(m,3H),7.37(d,J＝4.4Hz,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.29(d,J＝9.6Hz,1H),5.84(t,J＝7.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.68(d,J＝7.6Hz,2H),2.36(s,3H),2.04(s,3H)。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征为：413.3([M+Na]+,100)。
化合物7的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点197-199℃。
2)、氢核磁共振图谱(1HNMR,400MHz)特征：以氘代二甲基亚砜为溶剂，TMS为内标，其中各峰归属为：δ:11.45(s,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.41(m,3H),7.10-7.14(m,2H),6.29(d,J＝9.2Hz,1H),5.83(t,J＝7.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),3.68(d,J＝7.6Hz,2H),2.03(s,3H)。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征为：429.1([M+Na]+,100)。
化合物8的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点203-205℃。
2)、氢核磁共振图谱(1HNMR,400MHz)特征：以氘代二甲基亚砜为溶剂，TMS为内标，其中各峰归属为：δ:11.72(s,1H),8.74(d,J＝6.0Hz,2H),7.98-8.01(m,2H),7.74(d,J＝6.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.29(d,J＝9.2Hz,1H),5.88(t,J＝7.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.69(d,J＝7.2Hz,2H),2.04(s,3H)。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征为：400.2([M+Na]+,100)。
化合物9的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点224-226℃。
2)、氢核磁共振图谱(1HNMR,400MHz)特征：以氘代二甲基亚砜为溶剂，TMS为内标，其中各峰归属为：δ:11.66(s,1H),8.99(s,1H),8.72(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.98-8.01(m,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.63(m,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.29(d,J＝9.6Hz,1H),5.86(t,J＝7.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.68(d,J＝7.6Hz,2H),2.04(s,3H)。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征为：400.2([M+Na]+,100)。
化合物10的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点237-239℃。
2)、氢核磁共振图谱(1HNMR,400MHz)特征：以氘代二甲基亚砜为溶剂，TMS为内标，其中各峰归属为：δ:11.67(s,1H),8.99(s,1H),8.72(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.55(m,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.29(d,J＝9.6Hz,1H),5.86(t,J＝7.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.68(d,J＝7.6Hz,2H),2.05(s,3H)。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征为：389.2([M+Na]+,100)。
化合物11的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点215-217℃。
2)、氢核磁共振图谱(1HNMR,400MHz)特征：以氘代二甲基亚砜为溶剂，TMS为内标，其中各峰归属为：δ:11.51(s,1H),8.99(d,J＝9.2Hz,2H),7.67-7.93(m,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(t,J＝4.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.29(d,J＝9.2Hz,1H),5.84(t,J＝6.8Hz,1H),3.93(s,3H),3.68(d,J＝7.6Hz,2H),2.14(s,3H)。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征为：405.1([M+Na]+,100)。
化合物12的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点182-184℃。
2)、氢核磁共振图谱(1HNMR,400MHz)特征：以氘代二甲基亚砜为溶剂，TMS为内标，其中各峰归属为：δ:11.10(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.80(d,J＝7.2Hz,2H),7.58-7.67(m,4H),7.44(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.26(d,J＝9.6Hz,1H),5.71(t,J＝7.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.58(d,J＝7.6Hz,2H),1.84(s,3H)。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征为：435.1([M+Na]+,100)。
化合物13的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点179-181℃。
2)、氢核磁共振图谱(1HNMR,400MHz)特征：以氘代二甲基亚砜为溶剂，TMS为内标，其中各峰归属为：δ:11.50(s,1H),8.47(d,J＝8.8Hz,1H),8.41(d,J＝8.8Hz,1H),8.17(d,J＝6.8Hz,1H),7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.59(m,2H),7.43(s,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(d,J＝9.6Hz,1H),5.65(t,J＝7.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.53(d,J＝7.2Hz,2H),2.81(s,6H),1.76(s,3H)。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征为：528.3([M+Na]+,100)。
化合物14的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点152-154℃。
2)、氢核磁共振图谱(1HNMR,400MHz)特征：以氘代二甲基亚砜为溶剂，TMS为内标，其中各峰归属为：δ:10.93(s,1H),7.96(d,J＝9.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.09(d,J＝9.2Hz,2H),7.06(d,J＝8.7Hz,1H),6.26(d,J＝9.2Hz,1H),5.70(t,J＝7.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.82(s,3H),3.58(d,J＝7.4Hz,2H),1.85(s,3H)。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征为：465.2([M+Na]+,100)。
化合物15的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点183-185℃。
2)、氢核磁共振图谱(1HNMR,400MHz)特征：以氘代二甲基亚砜为溶剂，TMS为内标，其中各峰归属为：δ:11.15(s,1H),7.96(d,J＝9.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(s,2H),6.26(d,J＝9.6Hz,1H),5.68(t,J＝7.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.57(s,2H),2.58(s,6H),2.24(s,3H),1.79(s,3H)。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征为：477.2([M+Na]+,100)。
实施例2：
本发明的药理实验：
1、筛选模型：乙酰胆碱酯酶抑制剂活性物质筛选模型
2、原理：乙酰胆碱酯酶与碘化硫代乙酰胆碱生成的产物，与5,5-二硫双硝基苯甲酸(DTNB)反应生成一种黄色的物质，该物质在450处有最大吸收，若待筛样品对乙酰胆碱酯酶有抑制作用，则上述反应减弱或不发生。
2、样品及试剂：样品为实施例1中蛇床子素、化合物(1)-(15)中化合物(1)-(5)为蛇床子素腙类衍生物(1)-(5)，化合物(6)-(11)为蛇床子素酰腙类衍生物(6)-(11)，化合物(12)-(15)为蛇床子素磺酰腙类衍生物(12)-(15)，他克林。溶剂为DMSO，分析纯。
3、测定方法：
待测样品和阳性对照他克林用二甲基亚砜溶解，然后用磷酸缓冲液稀释至0.5mg/mL，空白对照用磷酸缓冲液代替。在酶标板小孔中加入140μL磷酸缓冲液(0.1M，pH＝8.0)，20μL待测样品溶液和15μL酶溶液，混合均匀后再4℃保存20min，反应本底对照用15μL的磷酸缓冲液代替。取出后加入10μL的5,5’-二硫代-2-硝基苯甲酸(DTNB)和10μL碘化硫代乙酰胆碱(ATChI)，于37℃反应30min，然后即可在450nm读取吸光度OD值。通过如下公式计算待测样品的抑制率。
Figure BDA0002058217440000141
表1：本发明所涉及的化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性效果
序号 编号 抑制率(％)
1 蛇床子素 13.7±4.7
2 他克林 100±0.00
3 化合物1 8.22±1.1
4 化合物2 14.1±6.4
5 化合物3 32.3±3.0
6 化合物4 66.1±4.0
7 化合物5 27.0±2.4
8 化合物6 13.4±4.8
9 化合物7 11.1±0.1
10 化合物8 27.3±2.2
11 化合物9 42.6±2.0
12 化合物10 26.6±3.5
13 化合物11 21.7±7.9
14 化合物12 22.1±0.6
15 化合物13 33.4±1.9
16 化合物14 15.9±0.0
17 化合物15 19.5±3.8
结论：结果表明，本发明制备的蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物(1)-(15)中，化合物3、4、5、8、9、10、11、12、13、15均表现出较高的活性，且高于母体蛇床子素的抑制活性。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界。

Claims (6)

1.一种蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物，其特征在于，所述腙类衍生物(I)、酰腙类衍生物(II)、磺酰腙类衍生物(III)的化学通式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
对于所述腙类衍生物(I)，取代基R1选自：
Figure 410107DEST_PATH_IMAGE002
对于所述酰腙类衍生物(II)，取代基R2选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
对于磺酰腙类衍生物(III)，取代基R3选自：
Figure 874717DEST_PATH_IMAGE004
。
2.一种制备如权利要求1所述蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物的方法，其特征在于，包括下列步骤：
S1、将蛇床子素用1,4-二氧六环溶解，升温至80℃，在不断搅拌的情况下加入二氧化硒，继续反应，TLC跟踪监测，反应结束后过滤，除去反应液中的沉淀；
S2、沉淀用二氯甲烷洗涤，合并有机溶剂后用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩，薄层硅胶层析分离得蛇床子素醛；
S3、蛇床子素醛分别与不同的取代肼置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇溶解，再滴加冰乙酸做催化剂，加热回流反应，TLC进行跟踪检测反应是否反应完全，当底物反应完全，将反应液冷却至室温直到没有固体析出，然后抽滤，所得固体用无水乙醇重结晶得蛇床子素腙类衍生物(I)纯品；
或者S3、蛇床子素醛分别与不同取代酰肼置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇溶解,再滴加冰乙酸做催化剂，加热回流反应，TLC进行跟踪检测反应是否反应完全,当底物反应完全，将反应液冷却至室温直到没有固体析出,然后抽滤，所得固体用无水乙醇重结晶得蛇床子素酰腙类衍生物(II)纯品；
或者S3、蛇床子素醛分别与不同取代磺酰肼置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇溶解，室温搅拌反应，TLC进行跟踪检测反应是否反应完全，当底物反应完全后，抽滤，所得固体用无水乙醇重结晶得蛇床子素磺酰腙类衍生物(III)纯品。
3.如权利要求2所述的一种蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物的制备方法，其特征在于：所述取代肼为对硝基苯肼、2,5-二氟苯肼、间溴苯肼、对甲基苯肼、对氰基苯肼中的其中一种。
4.如权利要求2所述的一种蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物的制备方法，其特征在于：所述取代酰肼为间甲基苯甲酰肼、间甲氧基苯甲酰肼、异烟肼、烟肼、2-呋喃甲酰肼、2-噻吩甲酰肼中的其中一种。
5.如权利要求2所述的一种蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物的制备方法，其特征在于：所述取代磺酰肼为苯磺酰肼、丹磺酰肼、对甲氧基苯磺酰肼、2,4,6-三甲基苯磺酰肼中的其中一种。
6.一种如权利要求1所述的或者如权利要求2-5中任一项制备方法得到的蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物用于制备乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。
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