JP2002522412A - アミノメチルカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）を有するアミノメチルカルボン酸誘導体または医薬品として許容されるその塩に関し、上式でＺは（ＣＨ_２）_ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ _２、またはＮ−Ｒ_５であり、ｎは０、１、または２であり、Ｘは水素、ハロゲン、（Ｃ_１〜６）アルキルオキシ、（Ｃ_３〜６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ_{６〜 １２}）アリールオキシ、（Ｃ_６〜１２）アリール、チエニル、ＳＲ_６、ＳＯＲ_６、ＳＯ_２Ｒ_６、ＮＲ_６Ｒ_６、ＮＨＲ_６、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＲ_６、ＮＳＯ_２Ｒ_６、ＣＮ、ＣＯＯＲ_６、および（Ｃ_１〜４）アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基であって任意選択でハロゲン、（Ｃ_６〜１２）アリール、（Ｃ_１〜６）アルキルオキシ、または（Ｃ_６〜１２）アリールオキシで置換されたものを表し、あるいは隣接する位置にある２個の置換基が一緒に縮合（Ｃ_５〜６）アリール基、縮合（Ｃ_５〜６）シクロアルキル環、またはＯ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏを表し、ｍは１または２であり、Ｙは水素、ハロゲン、（Ｃ_１〜４）アルキルオキシ、ＳＲ_６、ＮＲ_６Ｒ_６、および（Ｃ_１〜４）アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基であって任意選択でハロゲンで置換されたものを表し、Ｒ_１はＣＯＯＲ _７またはＣＯＮＲ_８Ｒ_９であり、Ｒ_２およびＲ_６は（Ｃ_１〜４）アルキルであり、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は独立に水素または（Ｃ_１〜４）アルキルであり、Ｒ _７、Ｒ_８、およびＲ_９は独立に水素、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_６〜１２）アリール、またはアリールアルキルである。本発明は、前記誘導体を含む医薬品組成物、ならびにこれらのアミノメチルカルボン酸誘導体を治療に使用すること、より詳細にはＣＮＳ障害の治療に使用することにも関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、アミノメチルカルボン酸誘導体、これを含有する医薬品組成物、な
らびにこれらのアミノメチルカルボン酸誘導体を治療に使用することに関する。

【０００２】 最も単純なα−アミノ酸、グリシン、すなわちアミノメチルカルボン酸には、
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）においていくつかの重要な役割がある。この化
合物はγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）と共に、脊髄および脳幹における主要なシナ
プス後抑制性伝達物質であり、リガンド依存性イオンチャネルを通して作用する
。グリシンとこれらの受容体との相互作用は、アルカロイド、ストリキニーネに
より拮抗させることができる。したがってこの受容体は、「ストリキニーネ感受
性」グリシン受容体と呼ばれる。グリシン作働性神経伝達は、視聴覚および運動
に関する信号の処理および制御に重要である。またグリシンは、Ｎ−メチル−Ｄ
−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体でグルタメートと共に絶対的なコアゴニス
トでもある。したがってグリシンは、興奮伝達の際、ＣＮＳ内の主要な興奮神経
伝達物質であるグルタメートの作用を調節することによって機能する。その上ア
ミノ酸は、１炭素単位の交換も含めてペプチドおよび蛋白質を代謝する際にある
役割を果たす。

【０００３】 上記プロセスのいずれについてもグリシンの利用能を制御することによってそ
れらの機能に影響を及ぼす可能性があり、いくつかの疾病および容態を治療する
手段が提供される。代謝の他、ストリキニーネ感受性グリシン受容体およびスト
リキニーネ非感受性グリシン受容体付近の遊離型グリシンの濃度を制御する主要
なプロセスの１つは、選択的高親和性グリシン輸送体の機能化である。この蛋白
質は、受容体に近接する周辺部を越えてグリシンが広がるのを能動的に制限する
ことができ、したがって、受容体の活性化の空間的かつ時間的な適合度が共に維
持される。輸送体を介して神経細胞またはグリア細胞内に伝達物質を素早く隔離
することによって、再度の放出にそなえてグリシンは保存される。

【０００４】 グリシン輸送体をクローニングした結果、２つの主要なクラスのＧｌｙＴ−１
およびＧｌｙＴ−２が明らかにされた。ＧｌｙＴ−１は脳全体に発現するが、よ
り高いレベルのｍＲＮＡが尾側領域で検出され、細胞の局在化は主にグリアで生
じる。異なったスプライシングおよびエクソンの使用によって生じたＧｌｙＴ−
１の３種のアイソフォーム、１ａ、１ｂ、および１ｃはＫｉｍ他（Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ Ｐｈａｒｍ．１９９４、４５、６０８〜６１７）により確認されている
。

【０００５】 免疫化学の研究によって示されるように、ＧｌｙＴ−２の分布は、特に脊髄で
、抑制性「ストリキニーネ感受性」グリシン受容体の分布に密接に対応している
。

【０００６】 グリシン輸送体ＧｌｙＴ−１およびＧｌｙＴ−２は、グリシンのシナプスレベ
ルを調節することによって、ＮＭＤＡ受容体での活性およびストリキニーネ感受
性グリシン受容体での活性にそれぞれ選択的に影響を及ぼすと予想される。

【０００７】 したがってグリシン輸送体の機能的な活性を変更する化合物によって、いくつ
かの疾患状態を治療するのに有用と考えられる組織内グリシンレベルに変化が生
じる可能性がある。このような疾患状態には、ＮＭＤＡ受容体の機能が低下しま
たは悪化した状態に関連するもの、すなわち精神病、うつ病、痴呆と、注意欠陥
障害などのその他の形態の認識障害が含まれる。ＮＭＤＡ受容体はさらに、神経
細胞死および神経変性によって生じる疾患、例えば脳卒中（頭部外傷）やアルツ
ハイマー病、パーキンソン病、ハンチングトン病などに関係している。ＧｌｙＴ
−２またはＧｌｙＴ−１の活性が抑制されることによって抑制性のグリシン作働
性伝達が増大すると、痙攣、ミオクローヌス、およびてんかんに関連する筋機能
亢進を治療する際に有用になる可能性がある。脊髄のグリシンを高める化合物は
、鎮痛薬としての性質も持つ可能性がある。

【０００８】 上記論じた神経障害および神経精神障害の治療に有用な化合物として、アミノ
基が２個または３個のアリール基および／またはアリールオキシ基で置換される
エチル基またはプロピル基を有するアミノメチルカルボン酸誘導体が、ＷＯ９７
／４５１１５（ＴＲＯＰＨＩＸ ＰＨＡＲＭ．ＩＮＣ．）に開示されている。同
様の活性を有するとして、構造上関係するアミノメチルカルボン酸誘導体がＷＯ
９７／４５４２３（ＴＲＯＰＨＩＸ ＰＨＡＲＭ．ＩＮＣ．）に開示されている
が、この誘導体は、アミノ基が、２個のアリール基またはシクロアルキル基（を
含有する置換基）で１ヵ所のみで置換される環状アミンの一部をなすものである
。

【０００９】 精神障害および神経障害の治療に適する追加の化合物、特に、選択的な薬理学
的プロフィルを有する化合物が求められている。

【００１０】 そのため本発明は、第１の態様で、一般式Ｉのアミノメチルカルボン酸誘導体
または医薬品として許容されるその塩を提供し、

【００１１】

【化２】

【００１２】 上式で、Ｚは（ＣＨ_２）_ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮ−Ｒ_５であり、 ｎは０、１、または２であり、 Ｘは水素、ハロゲン、（Ｃ_１〜６）アルキルオキシ、（Ｃ_３〜６）シクロアル
キルオキシ、（Ｃ_６〜１２）アリールオキシ、（Ｃ_６〜１２）アリール、チエニ
ル、ＳＲ_６、ＳＯＲ_６、ＳＯ_２Ｒ_６、ＮＲ_６Ｒ_６、ＮＨＲ_６、ＮＨ_２、ＮＨＣＯ
Ｒ_６、ＮＨＳＯ_２Ｒ_６、ＣＮ、ＣＯＯＲ_６、および（Ｃ_１〜４）アルキルから独
立に選択された１〜３個の置換基であって任意選択でハロゲン、（Ｃ_６〜１２）
アリール、（Ｃ_１〜６）アルキルオキシ、または（Ｃ_６〜１２）アリールオキシ
で置換されたものを表し、あるいは隣接する位置にある２個の置換基が一緒に縮
合（Ｃ_５〜６）アリール基、縮合（Ｃ_５〜６）シクロアルキル環、またはＯ−（
ＣＨ_２）_ｍ−Ｏを表し、ｍは１または２であり、 Ｙは水素、ハロゲン、（Ｃ_１〜４）アルキルオキシ、ＳＲ_６、ＮＲ_６Ｒ_６、お
よび（Ｃ_１〜４）アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基であって任意
選択でハロゲンで置換されたものを表し、 Ｒ_１はＣＯＯＲ_７またはＣＯＮＲ_８Ｒ_９であり、 Ｒ_２およびＲ_６は（Ｃ_１〜４）アルキルであり、 Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は独立に水素または（Ｃ_１〜４）アルキルであり、 Ｒ_７、Ｒ_８、およびＲ_９は独立に水素、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_６〜１２ ）アリール、またはアリールアルキルである。

【００１３】 式Ｉの定義で使用する（Ｃ_１〜４）アルキルという用語は、ブチルやイソブチ
ル、第３級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル、メチルなど、炭素原子を
１〜４個有する枝分れ状の、または枝分れしていないアルキル基を意味する。

【００１４】 （Ｃ_１〜６）アルキルオキシという用語で（Ｃ_１〜６）アルキルは、ヘキシル
、ペンチル、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）や、（Ｃ_１〜４）アル
キルに関して上記与えられた意味を持つものなど、炭素原子を１〜６個有する枝
分れ状のアルキル基を意味する。（Ｃ_１〜６）アルキルオキシ基は、ハロゲン、
（Ｃ_３〜６）シクロアルキル、または（Ｃ_１〜４）アルキルオキシで置換するこ
とができる。置換されたそのような（Ｃ_１〜６）アルキルオキシ基の例は、トリ
フルオロメチルオキシおよびシクロプロプルメチルオキシである。（Ｃ_３〜６）
シクロアルキルという用語は、シクロプロピルやシクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシルなど、炭素原子を３〜６個有する環状アルキル基を意味する。

【００１５】 ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。ハロゲンがア
ルキル基での置換基であるとき、Ｆが好ましい。ハロゲンで置換された好ましい
アルキル基はトリフルオロメチルである。

【００１６】 式Ｉの定義で使用する（Ｃ_６〜１２）アリールオキシという用語では、（Ｃ_{６ 〜１２} ）アリールは例えばフェニル、ナフチル、ビフェニルなど、炭素原子を６
〜１２個有する芳香族基を意味する。これらの芳香族基は、ハロゲンであるいは
（Ｃ_１〜４）アルキルまたは（Ｃ_１〜４）アルキルオキシで置換することができ
、この（Ｃ_１〜４）アルキルは以前与えられた意味を有し、ハロゲンまたは（Ｃ _１〜４ ）アルキルオキシで置換することができる。

【００１７】 式Ｉの定義で使用するアリールアルキルという用語は、（Ｃ_６〜１２）アリー
ル基で置換された（Ｃ_１〜４）アルキル基を意味し、例えばベンジル基などであ
る。

【００１８】 式Ｉの定義でＸは縮合（Ｃ_５〜６）アリール基を表すことができ、これはＸが
ベンゼン環と縮合した５員芳香環または６員芳香環であって、このベンゼン環に
Ｘが結合して（Ｃ_{１１〜１２}）芳香環系を形成するものであることを意味し、ナ
フタレンやインデン環などがある。

【００１９】 Ｘは縮合（Ｃ_５〜６）シクロアルキル環も表すことができ、これはＸがベンゼ
ン環と縮合した５員飽和環または６員飽和環であって、このベンゼン環にＸが結
合してテトラヒドロナフタレンまたはインダン環系を形成するものであることを
意味する。ＸはさらにＯ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏを表すことができ、この式でｍは１
または２であり、ベンゼン環と縮合してこのベンゼン環にＸが結合し、１，３−
ベンゾジオキソール（ｍ＝１）または１，４−ベンゾジオキサン（ｍ＝２）環系
を形成する。

【００２０】 式ＩのＲ_１が意味するものは、ＣＯＯＲ_７やＣＯＮＲ_８Ｒ_９で例示される。そ
のうえＲ_１は、遊離酸（Ｒ_１＝ＣＯＯＨ）を発生させることができる（ｉｎ ｖ
ｉｖｏ）任意のその他の基でよい。他のエステルやアミド誘導体など、このよう
な代替の酸前駆体またはプロドラッグが当技術分野で知られており、これらは本
発明の範囲内にある。

【００２１】 本発明は、式Ｉのアミノメチルカルボン酸誘導体の特定の例として、（４−フ
ェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−イルメチル）ア
ミノメチルカルボン酸誘導体であってＺ＝Ｓである誘導体と、（４−フェニル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル）アミノメチルカ
ルボン酸誘導体であってＺ＝Ｏである誘導体を含む。

【００２２】 本発明の好ましいアミノメチルカルボン酸誘導体は、式Ｉの化合物であって、
Ｚが（ＣＨ_２）_ｎでｎが１であり、Ｒ_１〜Ｒ_４、Ｘ、およびＹが以前与えられた
意味を有する化合物に相当する。これらの化合物は、（１−フェニル−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸誘
導体であり、この誘導体の中でもＲ_２がメチルでありＲ_３およびＲ_４が水素であ
るものがさらに好ましい。それに加え、Ｒ_１がＣＯＯＲ_７である誘導体が特に好
ましい。Ｚが（ＣＨ_２）_ｎでｎが１であり、Ｒ_１がＣＯＯＨであり、Ｒ_２がメチ
ルであり、Ｒ_３およびＲ_４が水素である式Ｉの化合物と、医薬品として許容され
るその塩が最も好ましい。環の置換基Ｘが存在するとき、この置換基は、結合可
能な位置のいずれか１ヵ所から最大３ヵ所までその位置に存在してよい。環の１
個の置換基Ｘの特定の例には、６−メトキシ、６−エトキシ、６−イソプロピル
オキシ、６−フェノキシ、６−シクロヘキシルオキシ、６−シアノ、６−カルボ
キシレート、６−トリフルオロメチル、６−トリフルオロメトキシ、５−フルオ
ロ、７−フルオロ、および６−メチルが含まれる。フェニル環の置換基Ｙが存在
するとき、この置換基は、結合可能な位置のいずれか１ヵ所から最大３ヵ所まで
その位置に存在してよい。フェニルの１個の置換基Ｙの特定の例には、３−フル
オロおよび４−フルオロが含まれる。複数の置換基の例には３，４−フルオロが
含まれる。

【００２３】 式Ｉの化合物およびその塩は、少なくとも２つのキラリティ中心、すなわちフ
ェニル基とＣＨＲ_４−ＮＲ_２−ＣＨＲ_３Ｒ_１基が結合しているＺ含有飽和環の隣
接する２つの位置に少なくとも２つのキラリティ中心を含み、したがって立体異
性体として存在する。

【００２４】 本発明は、その範囲内に前述の立体異性体を含み、これらの異性体のそれぞれ
は、式Ｉの化合物およびその塩のシスおよびトランス異性体、鏡像異性体、およ
びジアステレオマーであって実質的に他の鏡像異性体を含まないもの、すなわち
その他の鏡像異性体を５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満伴うもので
あり、さらに本発明は、実質的に等量の２種の鏡像異性体を含有するラセミ混合
物を含めたそのような立体異性体を任意の割合で混合した混合物も含む。

【００２５】 式Ｉのアミノメチルカルボン酸誘導体は、フェニル基およびＣＨＲ_４−ＮＲ_２ −ＣＨＲ_３Ｒ_１基がシス配置で存在するものが好ましい。

【００２６】 本発明の化合物は、精神分裂病、うつ病、痴呆、およびその他の形態の認識障
害の治療に、脳卒中または頭部外傷によって生じる神経変性の治療または予防に
、アルツハイマー病やパーキンソン病、ハンチングトン病などの神経変性疾患の
治療に、痙攣、ミオクローヌス、てんかんに関連する筋機能亢進の治療に、疼痛
、気分障害、または学習障害の治療および予防に使用することができる。

【００２７】 本発明は、別の態様で、医薬品として許容される添加剤と混合した一般式Ｉの
アミノメチルカルボン酸誘導体または医薬品として許容されるその塩を含む医薬
品組成物を提供する。

【００２８】

【化３】

【００２９】 一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物であってＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_２、お
よびＲ_４が以前定義した意味を有する化合物と、式Ｌ−ＣＨＲ_１Ｒ_３の化合物で
あってＲ_１がＣＯＯＲ_７またはＣＯＮＲ_８Ｒ_９であり、Ｒ_７〜Ｒ_９およびＲ_３が
以前定義したものであり、Ｌが例えばハロゲンであり好ましくはブロモである適
切な脱離基である化合物との反応によって調製することができる。この反応は、
典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒と炭酸カリウムや炭
酸セシウムなどの酸捕捉剤の存在下、高温で、例えば８０℃で行われる。Ｒ_１が
カルボキシレートＣＯＯＲ_７でありＲ_７が水素である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ_７ が（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_６〜１２）アリールまたはアリールアルキルであ
る対応するエステルＣＯＯＲ_７を加水分解することによって都合良く調製するこ
とができるが、このエステルの加水分解には標準的な条件を使用し、例えば前述
のエステルを、エタノールに水酸化カリウム水溶液を混合した混合物中で還流温
度に加熱することによって調製することができ、または例えばベンジルエステル
の接触水素化によって調製することができる。式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ_１ がカルボキスアミドＣＯＮＲ_８Ｒ_９でありＲ_８およびＲ_９が（Ｃ_１〜４）アルキ
ルである化合物は、アミドを形成する標準的な条件を使用して前述のカルボン酸
とアミンＨＮＲ_８Ｒ_９とを反応させることによって調製することもでき、例えば
カルボン酸と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸（ＥＤＣ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中第３級アミンの存在下で反応
させることによって調製することもできる。あるいはこの化合物は、例えば前述
のカルボン酸と塩化チオニルまたは塩化オキサリルとを、触媒量のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドを含有する塩化メチレン中で反応させ、その後、得られた酸塩
化物とアミンＨＮＲ_８Ｒ_９とを、塩化メチレン中第３級アミン酸捕捉剤の存在下
で室温で反応させることによって生成することができる。

【００３０】 式（ＩＩ）の化合物であってフェニル基およびＣＨＲ_４−ＮＨＲ_２基がトラン
ス配置で存在する化合物は、当技術分野でよく知られている方法によって適切に
置換された１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸から
調製することができる。Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９３６、５９６〜５９９に
記載されている方法によって調製された前述の１−フェニル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−ナフトエ酸を、標準的な方法を使用して反応させて、例えば
対応するハロゲン化アシルまたはアシル無水物を形成することができる。これら
をアミンＲ_２ＮＨ_２と反応させて得られたアミドを還元すると、所望の化合物（
ＩＩ）がもたらされる。アミドの還元では、ジエチルエーテルやテトラヒドロフ
ランなどの非プロトン性溶媒中、ある触媒、ボラン、または水素化アルミニウム
リチウムの存在下で、水素化ホウ素ナトリウムを使用することができる。

【００３１】 式（ＩＩ）の化合物であって、フェニル基およびＣＨＲ_４−ＮＨＲ_２基がシス
配置で存在する化合物は、塩酸水溶液を含有するエタノール中、炭素上に担持さ
れたパラジウム触媒の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物と水素を反応させることに
よって得ることができる。典型的にはこの反応は、０〜５０℃の範囲の温度およ
び１〜４気圧にわたる圧力で行われる。あるいは、ジクロロメタン中（１−クロ
ロエチル）クロロホルメートで式（ＩＩＩ）の化合物を還流温度で処理し、その
後、メチルアルコールの存在下で加熱することによって、脱ベンジル化を実現す
ることができる。

【００３２】

【化４】

【００３３】 式（ＩＩＩ）の化合物は、標準的な条件を使用する式（ＩＶ）の化合物の脱水
によって、例えば室温でトリフルオロ酢酸を使用して、都合良く調製することが
できる。

【００３４】

【化５】

【００３５】 式（ＩＶ）の化合物は、Ａｒｙｌ（アリール）−Ｌから誘導されたグリニャー
ル試薬やリチウム試薬など、適切なアリール有機金属試薬と式（Ｖ）の化合物と
の反応によって調製することができるが、このＡｒｙｌは、以前定義した意味を
有するＹで置換されたフェニル基を表し、Ｌは、ブロモやクロロなどのハロゲン
原子である。この反応は、典型的には例えばジエチルエーテルなど、無極性の非
プロトン性溶媒の存在下で−１０〜＋２０℃の範囲の温度で行われる。

【００３６】

【化６】

【００３７】 式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物と適切なアルデヒドＨＣＯ−Ｒ_４お
よび式ＮＨＲ_２ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５の化合物とを、エタノールを含有する塩酸水溶液
中で、還流下で反応させることによって得られる。

【００３８】

【化７】

【００３９】 式（ＶＩ）の化合物は市販されており、または文献に記載されている方法によ
って調製される。そのような方法は、例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏ
ｃｋ、１９８９、ＶＣＨ）に記載されている。例えば、式ＶＩの化合物であって
Ｘが６−フルオロでありＺがメチレンであるものは、ポリリン酸などの酸触媒を
使用して４−（３−フルオロフェニル）酪酸を環化することにより調製すること
ができる。この後者の化合物は、３−フルオロベンズアルデヒドとアクリル酸メ
チルとを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中シアン化カリウムの存在下で約４５
℃で反応させ、その後、エチレングリコール中でヒドラジン水和物および水酸化
カリウムを使用して、得られたオキソブタノエートを還元温度で還元することに
より都合良く調製することができる。同様に、Ｘが６−チオメチルでありＺがメ
チレンである化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９８４、３２、
１３０に記載されている方法によって、市販されている６−メトキシ類似体から
調製することができる。

【００４０】 Ｘが（Ｃ_１〜６）アルキルオキシでありこの（Ｃ_１〜６）アルキルオキシが以
前定義した意味を有する化合物は、６−メトキシ類似体から調製することができ
、この場合、酢酸中で臭化水素で処理し、その後、得られたフェノールと適切な
ハロゲン化アルキル、典型的には臭化アルキルまたはヨウ化アルキルとを、ジメ
チルホルムアミド中炭酸カリウムや炭酸セシウムなどの適切な酸捕捉剤の存在下
で高温で反応させる。あるいは必要とされるエーテルは、当業者に知られている
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｏ条件に従ってフェノールとアルコールとを反応させることに
より調製することができる。

【００４１】 Ｘが（Ｃ_６〜１２）アリールオキシでありこの（Ｃ_６〜１２）アリールオキシ
が上記のように定義されている化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、
１９７８、２６、２４７５〜２４８２に記載されている方法を使用して、前述の
フェノールから調製することができる。同様に前記フェノール誘導体は、無水ト
リフルオロメタンスルホン酸と共に対応するトリフルオロメタンスルホン酸誘導
体に変換することができ、このトリフレート基は、当業者に知られている方法を
使用してアミノ基に変換することができるものである。

【００４２】 式（ＶＩ）の化合物であってＺが酸素であるものは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
、１９５４、４２９９〜４３０３に記載されているように調製することができ、
ＺがＳである式（ＶＩ）の化合物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５４
、７６、５０６５〜５０６９に示されるように合成することができる。

【００４３】 当業者なら、式Ｉ〜ＶＩの１つに準じる化合物中のある特定の基ＸをＸの定義
に基づく別の基Ｘに変換することが可能な、多数の一般的な合成方法に気付くで
あろう。例えば、式ＩＩＩによる化合物であってＸが６−ブロモ基である化合物
は、メトキシカルボニル基（Ｘ＝ＣＯＯＲ_６、Ｒ_６はメチル）およびシアノ基に
順次変換することができる。

【００４４】 本発明の化合物は少なくとも２個のキラル炭素原子を有し、したがって同種の
立体異性体として、または種々の立体異性体の混合物として得ることができる。
同種の立体異性体が得られる不斉合成方法は当技術分野でよく知られており、例
えば、キラル誘導による合成、エナンチオ選択的な酵素エステル加水分解、光学
的に活性な酸から得られた塩およびラセミ混合物の結晶化、キラル媒質上でクロ
マトグラフィを使用した、あるいは順相または逆相クロマトグラフィ媒質上での
立体異性体または鏡像異性体の分離がある。このような方法は、例えばＣｈｉｒ
ａｌｉｔｙ ｉｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｇ．Ｎ．Ｓｈ
ｅｌｄｒａｋｅ、およびＪ．Ｃｒｏｓｂｙ編、１９９２；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
）に記載されている。

【００４５】 医薬品として許容される式Ｉの化合物の塩は、式Ｉによる化合物の遊離塩基を
、塩酸やリン酸、硫酸などの鉱酸で、好ましくは塩酸で処理することによって得
ることができ、または例えばアスコルビン酸やクエン酸、酒石酸、乳酸、マレイ
ン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メ
タンスルホン酸などの有機酸で処理することによって得ることができる。式Ｉの
化合物であってＲ_１がＣＯＯＲ_７でありＲ_７が水素である化合物の医薬品として
許容される塩は、この化合物の酸または双性イオンの形のものを、有機塩基でま
たは水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの無機塩基で処理
することによって得ることができる。

【００４６】 本発明の化合物は、体重１ｋｇ当たり０．００１〜５０ｍｇの投与量で人間に
投与することができ、体重１ｋｇ当たり０．０１〜２０ｍｇの投与量が好ましい
。

【００４７】 本発明により使用される医薬品組成物は、式Ｉのアミノメチルカルボン酸誘導
体または医薬品として許容されるその塩を、医薬品として許容される添加剤およ
び任意選択でその他の治療薬と混合した状態で含む。「許容される」という用語
は、この組成物のその他の成分と共存することができ、レシピエントに有害では
ないことを意味する。この組成物は、標準的な技法、例えば標準的な参考文献、
Ｇｅｎｎａｒｏ他のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎ
ｙ、１９９０、特にＰａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒ
ａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照のこと）に
記載されているような技法に従って調製することができる。組成物には、例えば
経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、局所投
与、直腸内投与などに適するものが含まれ、これらは全て、投与するための単位
剤形にされたものである。

【００４８】 経口投与では、有効成分を、錠剤やカプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁剤など
の別個の単位として含めることができる。非経口投与では、本発明の医薬品組成
物を単位用量容器または多回用量容器に入れることができ、例えば密封された小
瓶やアンプル内に入れた所定量の注射液などにすることができ、また使用前に、
無菌の液体キャリア、例えば水を添加することのみ必要とするフリーズドライ（
凍結乾燥）状態で保管することもできる。

【００４９】 本発明は、上述のように、医薬品組成物を前記組成物に適するパッケージング
材料と組み合わせた状態でさらに含み、前記パッケージング材料は、この組成物
を上述のように使用するための使用説明を含む。

【００５０】 本発明を、以下の実施例により例示する。

【００５１】 概略： 全ての質量分析は、ＰＥ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ １５０ＥＸ機またはＰＥ Ｓ
ＣＩＥＸ ＡＰＩ ３６５機で実施した。融点は補正しておらず、Ｌｅｉｃａ
Ｇａｌｅｎ ＩＩＩ器を使用して決定されたものである。旋光は、Ｓｈｉｍａｚ
ｕ Ｇｒａｐｈｉｃｏｒｄ ＵＶ−Ｖｉｓｉｂｌｅ記録分光光度計で決定した。

【００５２】 実施例１（プロセス１のスキームを参照のこと） ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−フルオロ−１−フェニル−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸リチウム ステップＡ：メチル−４−（３−フルオロフェニル）−４−オキソブタノエー
ト シアン化カリウム（３．２５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｃｍ ^３ ）に懸濁させて撹拌し、４５℃の温度に維持されている懸濁液に、３−フルオ
ロベンズアルデヒド（２５．０ｇ）を添加した。次いでアクリル酸エチル（１８
．４６ｃｍ^３）を添加し、得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。水（２０
０ｃｍ^３）を添加し、水性混合物をジエチルエーテルで抽出した（２×１２５ｃ
ｍ^３）。有機抽出物を水（１００ｃｍ^３）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１
００ｃｍ^３）で洗浄し、その後乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）溶媒を減圧下で除去し
た結果、標題の化合物が黄色油として得られた（２５．２７ｇ）。

【００５３】

【化８】

【００５４】 ステップＢ：４−（３−フルオロフェニル）ブタン酸 メチル−４−（３−フルオロフェニル）−４−オキソブタノエート（２５．２
７ｇ）、ヒドラジン水和物（２４．２９ｃｍ^３）、および水酸化カリウムのペレ
ット（２０．５０ｇ）をエチレングリコール（１５０ｃｍ^３）に溶解し、その混
合物を還流下で１．２５時間加熱した。過剰なヒドラジン水和物を、蒸留器頂部
の温度が１６０℃に達するまで留去した。次いで反応混合物を冷却し、水（４０
０ｃｍ^３）で希釈し、得られた水性物質をジエチルエーテルで洗浄し（２×１５
０ｃｍ^３）、次いで塩酸（５Ｍ、１５０ｃｍ^３）で酸性にした。次いでこの酸性
混合物をジエチルエーテルで抽出し（２×１５０ｃｍ^３）、合わせた抽出物を乾
燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）減圧下で溶媒を除去した結果、標題の化合物が濃い色の
油として得られた（１５．５１ｇ）。

【００５５】 ステップＣ：６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン ４−（３−フルオロフェニル）ブタン酸（１０ｇ）およびポリリン酸（１００
ｇ）を撹拌しながら２時間７０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水（４００
ｃｍ^３）を慎重に添加した。この水性混合物をジエチルエーテルで抽出し（３×
７５ｃｍ^３）、合わせた抽出物を、水酸化カリウム水溶液（１Ｍ、７５ｃｍ^３）
、水（７５ｃｍ^３）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（７５ｃｍ^３）で順次洗
浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で溶媒を留去し
た。粗生成物（６．５８ｇ）をカラムクロマトグラフィによって精製した結果［
シリカ、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）−酢酸エチル（２０：１）で溶離す
る］、標題の化合物が得られた（６．３６ｇ）。

【００５６】 ステップＤ：２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−フルオロ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン塩酸 Ｎ−ベンジルメチルアミン（５．６７ｃｍ^３）をエチルアルコール（６０ｃｍ ^３ ）に溶かして氷冷した溶液に、塩酸（５Ｍ、１０ｃｍ^３）を添加した。次いで
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（６．００ｇ）
およびパラホルムアルデヒド（１．３２ｇ）を添加し、得られた混合物を撹拌し
、還流下で４時間加熱した。冷却した後、減圧下でアルコールを除去し、水（１
００ｃｍ^３）を添加した。残りのテトラロンをジエチルエーテル（１００ｃｍ^３ ）中に抽出し、次いで水性混合物をジクロロメタンでさらに抽出した（２×１０
０ｃｍ^３）。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。ジ
エチルエーテルで倍散し、濾過することによって、標題の化合物が白色固体とし
て得られた（３．１８ｇ）。

【００５７】 ステップＥ：２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−フルオロ−１−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オル 臭化フェニルマグネシウム（３Ｍのジエチルエーテル溶液、９ｃｍ^３）を、窒
素中で撹拌しながら乾燥ジエチルエーテル（２０ｃｍ^３）に添加した。次いでこ
の溶液を冷却して０℃よりも低下させ（塩−氷浴）、０℃より低い温度が維持さ
れるような速さで（約１５分）２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−
フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン塩酸を少量添加した
。この反応混合物をさらに１時間０℃で撹拌し、次いで氷上に注いだ。水（１０
０ｃｍ^３）およびジエチルエーテル（１００ｃｍ^３）を添加し、水性層を分離し
、追加したジエチルエーテル（１００ｃｍ^３）で抽出した。合わせたエーテル層
を塩酸で抽出した（５Ｍ、３×５０ｃｍ^３）。酸性抽出物を塩基性にし（Ｋ_２Ｃ
Ｏ_３）、ジクロロメタンで再度抽出した（３×７５ｃｍ^３）。合わせた抽出物を
乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）減圧下で溶媒を除去した結果、標題の化合物が褐色の
油として得られ（１．５５ｇ）、これを放置して凝固させた。

【００５８】 ステップＦ：２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−フルオロ−１−
フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン ２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−フルオロ−１−フェニル−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オル（１．５ｇ）にトリフルオロ
酢酸（１０ｃｍ^３）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。過剰なト
リフルオロ酢酸を減圧下で除去し、得られた褐色の油を石油エーテル（沸点４０
〜６０℃）に吸収させ、短カラムに通した［塩基性アルミナ、石油エーテル（沸
点４０〜６０℃）−酢酸エチル（２０：１）で溶離する］。生成物を含有する画
分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した結果、標題の化合物が得られた（０．９７
ｇ）。

【００５９】 ステップＧ：ｃｉｓ−６−フルオロ−２−メチルアミノメチル−１−フェニル
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸 ２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−フルオロ−１−フェニル−３
，４−ジヒドロナフタレン（０．９５ｇ）をエチルアルコール（５０ｃｍ^３）お
よび塩酸（５Ｍ、１ｃｍ^３）に混合した混合物に、木炭上に担持されたパラジウ
ム（５％、０．２５ｇ）を添加した。得られた混合物を、圧力が２気圧の水素雰
囲気中で、室温で６０時間撹拌した。触媒を、Ｄｉｃａｌｉｔｅ^（Ｒ）のパッド
に通して濾過することによって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた結果、標題の
化合物が白色固体として得られた（０．７５ｇ）。

【００６０】 ステップＨ：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−フルオロ−１−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン
酸エチル ｃｉｓ−６−フルオロ−２−メチルアミノメチル−１−フェニル−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン塩酸（０．７４ｇ）、炭酸セシウム（２．３６ｇ
）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｃｍ^３）の混合物にブロモ酢酸
エチル（０．２９ｃｍ^３）を添加し、得られた混合物を４時間８０℃で撹拌して
加熱した。この反応物を室温まで冷まし、水（１００ｃｍ^３）を添加した後に、
この混合物をジエチルエーテルで抽出した（２×１００ｃｍ^３）。合わせた有機
抽出物を水（１００ｃｍ^３）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下
で蒸発させた。粗生成物（０．９５ｇ）をカラムクロマトグラフィにより精製し
た結果［シリカ、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）−酢酸エチル（５：１）で
溶離する］、標題の化合物が得られた（０．７３ｇ）。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ
）^＋３５６．２

【００６１】 ステップＩ：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−フルオロ−１−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン
酸リチウム エチルアルコール（０．５ｃｍ^３）にｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−フルオ
ロ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル
）アミノメチルカルボン酸エチル（０．１ｇ）を溶かした溶液に、水酸化リチウ
ム水溶液（２Ｍ、０．１５ｃｍ^３）を添加した。反応混合物を、撹拌しながら３
時間８０℃に加熱した。室温に冷却した後に溶媒を減圧下で除去した結果、標題
の化合物が白色固体として得られた（９０ｍｇ）。融点１３３〜１３６℃；陽イ
オンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３２８．４

【００６２】 以下の化合物（実施例２〜２２）を、適切なα−テトラロンから同様の手法で
（スキーム１のプロセスステップを使用して）調製した。

【００６３】 実施例２：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−フルオロ−１−（４−フルオロフ
ェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノ
メチルカルボン酸リチウム 融点１４１〜１４５℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３４６．２

【００６４】 実施例３：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン
酸リチウム 融点１７７〜１８３℃；陰イオンＥＳＩ（Ｍ−Ｈ）⁻３２６．４

【００６５】 実施例４：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸
リチウム 陽イオンＥＳＩ（Ｍ−Ｈ）^＋３４０．３

【００６６】 実施例５：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−６−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノ
メチルカルボン酸リチウム 融点１２９〜１３２℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ−Ｈ）^＋３５８．２

【００６７】 実施例６：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−メトキシ−１−フェニル−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸
リチウム 陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３４０．３

【００６８】 実施例７：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−６−トリフルオロメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチル
カルボン酸リチウム 融点１３１〜１３７℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３７８．２

【００６９】 実施例８：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−６−
トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチ
ル］アミノメチルカルボン酸リチウム 融点１３７〜１４２℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３９６．２

【００７０】 実施例９：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）
−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］
アミノメチルカルボン酸リチウム 陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３７６．４

【００７１】 実施例１０：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロフェニル
）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル
］アミノメチルカルボン酸リチウム 陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３７６．４

【００７２】 実施例１１：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−エトキシ−１−（４−フルオロ
フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミ
ノメチルカルボン酸リチウム 陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３７２．２

【００７３】 実施例１２：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フルオロ−１−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン
酸リチウム 融点１５９〜１６１℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３２８．４

【００７４】 実施例１３：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−フルオロ−１−（４−フルオロ
フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミ
ノメチルカルボン酸リチウム 陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３４６．２

【００７５】 実施例１４：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−フルオロ−１−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン
酸リチウム 融点１３７〜１５８℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３２８．２

【００７６】 実施例１５：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−６−トリフルオロメ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメ
チルカルボン酸リチウム 融点１２７〜１２９℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３９４．２

【００７７】 実施例１６：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−エトキシ−１−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン
酸リチウム 融点２３８〜２４９℃

【００７８】 実施例１７：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−フェノキシ−１−フェニル−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボ
ン酸リチウム 融点１９１〜２００℃

【００７９】 実施例１８：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−イソプロピルオキシ−１−フェ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチ
ルカルボン酸リチウム 陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３７４．４

【００８０】 実施例１９：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−メトキシ−１−（４−メトキシ
フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミ
ノメチルカルボン酸リチウム 融点１４８〜１５０℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３７０．４

【００８１】 実施例２０：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−メトキシ−１−（３−メチルフ
ェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノ
メチルカルボン酸トリフルオロ酢酸塩 融点９６〜１０６℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３５４．４

【００８２】 実施例２１：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−イルメチル）アミノメチルカルボン酸リチウ
ム 市販のチオクロマン−４−オンから一般的なプロトコルに従って、褐色の泡と
して調製した。 陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３２８．０

【００８３】 実施例２２：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル）アミノメチルカルボン酸リチウム ４−クロマノンから調製した。 融点２０７〜２１０℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３１２．４

【００８４】 実施例２３：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−１−フェニル−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸
リチウム Ａ：４−（３−メチルフェニル）−４−オキソブタン酸 Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドコハク酸（１４．５ｇ）を無水テトラヒドロフラン（
４００ｃｍ^３）に溶解し、０℃で撹拌した。ここに、塩化ｍ−トリルマグネシウ
ムをテトラヒドロフランに溶かした溶液（１Ｍ、２００ｃｍ^３）を、およそ２．
５時間かけて添加した。添加終了後、反応混合物をさらに２時間撹拌した。飽和
塩化アンモニウム水溶液（２００ｃｍ^３）を添加し、ほとんどのテトラヒドロフ
ランを減圧下で留去し、その後、残渣をエーテルで処理した（１００ｃｍ^３）。
塩酸（５Ｍ）で酸性にした後、水性成分を酢酸エチルで抽出し（２×１００ｃｍ ^３ ）、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）溶媒を減圧下で除去した結果、標題の化合物が
得られた（８．８ｇ）。

【００８５】 Ｂ：４−（３−メチルフェニル）−４−オキソブタン酸から出発し、プロセス
１のスキーム１に記載されているものと同様の手順を使用して、標題の化合物が
得られた。 融点１３５〜１３８℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３２４．２

【００８６】 実施例２４：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−１，２，３，４，５
，６，７，８−オクタヒドロフェナントレンメチル）アミノメチルカルボン酸リ
チウム Ａ：４−（１−ナフチル）ブテン酸 ３−トリフェニルホスホリルプロピオン酸塩化物（１２．４０ｇ）および１−
ナフトアルデヒドを乾燥テトラヒドロフラン（３０ｃｍ^３）に混合した混合物に
、窒素雰囲気中０℃で、ｔ−ブトキシドカリウム（７．５４ｇ）をテトラヒドロ
フラン（３０ｃｍ^３）に溶かした溶液を１時間かけて添加した。この反応物が室
温に温まったら、さらに１２時間撹拌した後に水（４０ｃｍ^３）で急冷し、ジエ
チルエーテルで抽出した（２×４０ｃｍ^３）。水性部分を塩酸（５Ｍ）で酸性に
し、ジクロロメタン中に抽出した（３×４０ｃｍ^３）。有機抽出物を乾燥して（
Ｎａ_２ＳＯ_４）溶媒を減圧下で除去した結果、放置しておくと結晶化する褐色の
油が得られた。生成物をエチルアルコール水溶液から再結晶させた結果、標題の
化合物が得られた（３．９６ｇ）。

【００８７】 Ｂ：４−（１−ナフチル）ブタン酸 ４−（１−ナフチル）ブテン酸（３．９６ｇ）をエチルアルコール（４５ｃｍ ^３ ）に溶かした溶液に、炭素上に担持されたパラジウムを添加した（１０％、４
００ｍｇ）。この混合物を水素中（約２気圧）で３時間撹拌した。次いで触媒を
、Ｄｉｃａｌｉｔｅ^（Ｒ）のパッドに通して濾過することにより除去し、溶媒を
減圧下で除去した結果、標題の化合物が得られた（３．５９ｇ）。

【００８８】 Ｃ：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−１−オン ４−（１−ナフチル）ブタン酸（３．５２ｇ）にポリリン酸（３５．０ｇ）を
添加し、その混合物を４０℃で２０時間撹拌した。次いで反応物を水（２００ｃ
ｍ^３）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×１００ｃｍ^３）。有機抽出物
を、水、炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５Ｍ）、次いで飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。次いで乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）溶媒を減圧下で除去した結果
、標題の化合物が油として得られ（３．０９ｇ）、これを放置して凝固させた。

【００８９】 Ｄ：２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−フ
ェナントレン−１−オン塩酸 ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−１−オン（３．０９ｇ）、ベンジ
ルメチルアミン（２．５１ｇ）、パラホルムアルデヒド（０．８ｇ）、塩酸（５
Ｍ、４．７６ｃｍ^３）、およびエチルアルコール（６０ｃｍ^３）の混合物を還流
下で４８時間加熱した。次いでこの混合物を室温まで冷まし、アルコールを減圧
下で除去した。水（１００ｃｍ^３）を添加し、残りのフェナントレン−１−オン
をジエチルエーテル中に抽出した（２×１００ｃｍ^３）。水性層をジクロロメタ
ンでさらに抽出し（２×１００ｃｍ^３）、合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥
して（Ｎａ_２ＳＯ_４）減圧下で濃縮した結果、標題の化合物がピンク色の固体と
して得られた（３．５ｇ）。

【００９０】 Ｅ：プロセス１のスキームに定められているものと同様の手順に従って、２−
（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−フェナント
レン−１−オン塩酸からｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−１，２，３
，４，５，６，７，８−オクタヒドロフェナントレンメチル）アミノメチルカル
ボン酸リチウム（０．２０ｇ）を調製した。水素化ステップ中、芳香環の１つが
飽和した状態になる点が異なるだけであった。 融点１６４〜１６６℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３６４．４

【００９１】 実施例２５：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸塩酸 ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸エチル（０．１ｇ、実施例
１のプロセス１で述べた方法を使用して調製された）をエチルアルコール（２ｃ
ｍ^３）に溶かした溶液に、水酸化カリウム（１０Ｍ、０．１ｃｍ^３）を添加した
。反応混合物を３時間８０℃に加熱し撹拌した。冷却した後、アルコールを減圧
下で除去し、水（１０ｃｍ^３）を添加した。水性混合物を酢酸エチルで洗浄し（
２×１０ｃｍ^３）、塩酸水溶液（５Ｍ）で酸性にし、減圧下で濃縮した。メチル
アルコール−ジエチルエーテルから結晶化することにより、標題の化合物が白色
固体として得られた（０．０１２ｇ）。 融点２０５〜２１１℃（分解）；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３１０．２

【００９２】 同様に、以下のものが得られた。

【００９３】 実施例２６：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−（３−フルオロフェニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカル
ボン酸塩酸 融点２１２〜２１８℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３２８．２

【００９４】 実施例２７：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメ
チルカルボン酸塩酸 Ａ：２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−１−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オル ｎ−ブチルリチウムをヘキサンに溶かしたもの（１．６Ｍ、３４．７ｃｍ^３）
およびジエチルエーテル（２５ｃｍ^３）の混合物を冷却して（−７８℃）撹拌し
、そこに４−ブロモベンゾトリフルオリド（７．８ｇ）を添加した。１５分経過
後、２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフ
タレン−１−オン塩酸（プロセス１で述べた方法を使用して調製した）を１滴ず
つ添加した。次いで反応混合物を１時間撹拌した後にこの混合物が室温に温まっ
たら、次いで水（５０ｃｍ^３）を添加した。有機層を分離し、水（５０ｃｍ^３）
で洗浄した。次いでこの有機層を塩酸（２Ｍ、５０ｃｍ^３）で抽出し、酸性の水
性部分を固体の炭酸ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタン（１００ｃｍ^３）
で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）溶媒を減圧下で除
去した結果、標題の化合物が無色の油として得られた。

【００９５】 Ｂ：実施例１および２５で述べた手順に従って、標題の化合物を２−（Ｎ−ベ
ンジルメチルアミノ）メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オルから調製した。この化合物を白色固
体として単離した。 融点１６３〜１６６℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３７８．０

【００９６】 実施例２８：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，６−ジフェニル−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸塩酸 Ａ：ｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−トリフルオロメ
タンスルホニル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン ｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−ヒドロキシ−１−フ
ェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（実施例１および実施例３２
Ａで述べたように調製した；３．２３ｇ）をピリジン（１５ｃｍ^３）に溶かした
溶液を、氷浴中で冷却した。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（
１．６８ｃｍ^３）を１滴ずつ添加し、得られた混合物を０℃で５分間撹拌した後
に室温に温めた。次いでこの混合物をこの温度で１８時間撹拌し、その後、水（
９０ｃｍ^３）に注いだ。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し（２×１０
０ｃｍ^３）、合わせた抽出物を乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を減圧下で除去
した結果ガム（４．８３ｇ）が得られ、これをカラムクロマトグラフィで精製す
ることによって［シリカ、トルエン−酢酸エチル（１９：１）で溶離する］、標
題の化合物がガム（４．１０ｇ）として得られた。 陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋４９０．４

【００９７】 Ｂ：ｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−１，６−ジフェニル
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン １，２−ジメトキシエタン（６０ｃｍ^３）にｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジルメチ
ルアミノ）メチル−６−トリフルオロメタンスルホニル−１−フェニル−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．１ｇ）を溶かして撹拌した溶液に、ベ
ンゼンホウ素酸（３０１ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（６５ｍｇ）、塩化リチウム（２３８ｍｇ）、および炭酸ナトリウム
水溶液（２Ｍ、２．２５ｃｍ^３）を窒素雰囲気中で添加した。撹拌した混合物を
４６時間９０℃に加熱した後、室温まで冷ました。水（１００ｃｍ^３）および酢
酸エチル（１００ｃｍ^３）を添加し、有機層を水で洗浄して（３×１００ｃｍ^３ ）乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物（９０８ｇ）を
カラムクロマトグラフィにより精製した結果［シリカ、トルエン−酢酸エチル（
１９：１）で溶離する］、標題の化合物がガムとして得られた（４５２ｍｇ）。
陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋４１７．９

【００９８】 Ｃ：標題の化合物（実施例２８）を、実施例１および２５で述べた手順に従っ
てｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−１，６−ジフェニル−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレンから調製した。しかしこの場合、加水分
解反応が終了したら塩酸（２Ｍ、５ｃｍ^３）を添加し、次いでこの混合物をジク
ロロメタン（５０ｃｍ^３）で抽出し、次いでジクロロメタン−エチルアルコール
混合物（１：１；７５ｃｍ^３）で抽出した。この第２の抽出物を乾燥して（Ｎａ _２ ＳＯ_４）溶媒を減圧下で除去した結果、固体が得られた。エチルアルコール−
ジエチルエーテルから結晶化させることによって、標題の化合物が白色固体とし
て得られた。 融点２１０〜２２１℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３８６．２

【００９９】 実施例２９：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−フェニル−６−（チエン−２−
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメ
チルカルボン酸塩酸 Ａ：ｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−フェニル
−６−（チエン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン ｃｉｓ−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４−フェニル−４
，５，６，７−テトラヒドロナフタレントリフルオロメタンスルホネート（実施
例２８Ａに従い調製した；９６０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（０）（５９ｍｇ）、塩化リチウム（２１３ｍｇ）、炭酸ナトリウ
ム水溶液（２Ｍ、２．０ｃｍ^３）、およびチオフェン−２−ホウ素酸（２７６ｍ
ｇ）を１，２−ジメトキシエタン（５７ｃｍ^３）に混合した混合物を、窒素中、
還流下で２４時間加熱した。反応物を冷まして水（１５０ｃｍ^３）で希釈し、酢
酸エチルで抽出し（４×５０ｃｍ^３）、これを水で洗浄して（２×５０ｃｍ^３）
乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（９０８ｇ）をカラムク
ロマトグラフィにより精製した結果［シリカ、ヘプタン−酢酸エチル（勾配４：
１〜１：１）で溶離する］、標題の化合物が薄い黄色の結晶として得られた（７
６２ｍｇ）。 陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋４２４．２

【０１００】 Ｂ：ｃｉｓ−２−（Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−フェニル−６−（チエン
−２−イル）１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸 ｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−フェニル−１
，２，３，４−テトラヒドロ−６−（２−チエニル）ナフタレン（７２７ｍｇ）
をジクロロメタン（７５ｃｍ^３）に溶かした溶液を窒素中で０℃に維持し、この
溶液に１−クロロエチルクロロホルメート（０．２０８ｃｍ^３）を１滴ずつ添加
した。次いでこの混合物が室温に温まった後、還流下で加熱した。約２時間後の
この反応混合物の分析によれば、出発材料が完全に消費されたことが示された。
ジクロロメタンを蒸発させ、次いで残渣をメチルアルコールに吸収させて、１時
間還流下で加熱した。溶媒を蒸発させた結、標題の化合物が得られ、この化合物
をさらに精製することなく次の反応で使用した。 陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３３４．２

【０１０１】 Ｃ：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（チエン−２−イル）−１−フェニル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカル
ボン酸エチル（プロセス１で述べた手順を使用して、Ｂによる化合物から調製し
た）をエチルアルコールに溶かした溶液に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．
５５ｃｍ^３）を添加し、この反応物を室温で撹拌した。２時間後、この反応は不
完全であるので、さらに新たに水酸化ナトリウム水溶液（上記のような）を添加
し、その混合物を一晩還流下で加熱した。冷却した後、この混合物は塩酸（５Ｍ
）とジクロロメタンおよびクロロホルムの混合物（４：１）の間に分配された。
残っている不溶性材料を濾過することによって単離した結果、標題の化合物が得
られた（（実施例２９；３４６ｍｇ）。 陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３９２．０

【０１０２】 実施例３０：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−シアノ−１−フェニル−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸
塩酸 Ａ：メチル１−フェニル−２−［メチル（フェニルメチル）アミノメチル］−
３，４−ジヒドロナフタレン−６−カルボン酸メチルエステル ２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−ブロモ−１−フェニル−３，
４−ジヒドロナフタレン（１１．４４ｇ；プロセス１により調製した）、１，３
−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２２９ｍｇ）、酢酸パラジウム（Ｉ
Ｉ）（１８５ｍｇ）、トリエチルアミン（５．５５ｇ）、メチルアルコール（４
５ｃｍ^３）、およびジメチルスルホキシド（１００ｃｍ^３）の混合物を、全ての
粒子が溶解するまで勢いよく撹拌した。一酸化炭素ガス（警告！非常に有毒！）
の流れをこの溶液に２〜３時間通した。次いでこの混合物を、密封した反応ボン
ベ内で一酸化炭素の正圧下に置いて１００℃に加熱した。４時間撹拌後、この混
合物を冷却し、水（４００ｃｍ^３）を添加した。水性成分をジエチルエーテルで
抽出し（３×１５０ｃｍ^３）、合わせた抽出物を乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）濾過
した。溶媒を減圧下で蒸発させた結果、標題の化合物と出発ブロモ化合物の混合
物が得られた。この混合物をカラムクロマトグラフィによって分解した結果［シ
リカ、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）−酢酸エチル（９：１）で溶離する］
、標題の化合物（４．２０ｇ）および出発ブロモ化合物（３．０ｇ）が得られた
。

【０１０３】 Ｂ：１−フェニル−２−（メチルアミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−６−カルボン酸メチル １−フェニル−２−［メチル（フェニルメチル）アミノメチル］−３，４−ジ
ヒドロナフタレン−６−カルボン酸メチルエステル（４．２０ｇ）、メチルアル
コール（１２０ｃｍ^３）、および塩酸（５Ｍ、２．４ｃｍ^３）の混合物に、木炭
上に担持されたパラジウムを添加した（５％、５００ｍｇ）。得られた懸濁液を
、水素雰囲気中（５気圧）５０℃で１８時間撹拌した。冷却した後、この混合物
をＤｉｃａｌｉｔｅ^（Ｒ）のパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた
結果、標題の化合物が白色粉末として得られた（３．４９ｇ、９５％）。

【０１０４】 Ｃ：１−フェニル−２−［メチル（フェニルメチル）アミノメチル］−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレンカルボン酸メチル 炭酸セシウム（７．０４ｇ）、１−フェニル−２−（メチルアミノメチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−カルボン酸メチル（３．４１ｇ
）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホロウムアミド（３０ｃｍ^３）の混合物に、臭化ベ
ンジル（１．２８ｃｍ^３）を添加した。この混合物を８０℃に温め、２時間撹拌
した。室温に冷却した後、水（２００ｃｍ^３）を添加し、水性成分をジエチルエ
ーテルで抽出した（２×１００ｃｍ^３）。合わせた抽出物を水（７５ｃｍ^３）で
洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた結果、渇
色の油が得られた。粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製した結果［シ
リカ、ジクロロメタン−メチルアルコール（１９：１）で溶離する］、標題の化
合物（３．４６ｇ）が黄色の油として得られ、これを放置して凝固させた。

【０１０５】 Ｄ：１−フェニル−２−［メチル（フェニルメチル）アミノメチル］−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレンカルボキスアミド １−フェニル−２−［メチル（フェニルメチル）アミノメチル］−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレンカルボン酸メチルエステル（１．５３ｍｇ）、ホ
ルムアミド（５７７ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｃｍ^３）
の混合物を撹拌して窒素雰囲気中１００℃に維持し、そこに、ナトリウムメトキ
シドをメチルアルコールに溶かした溶液（０．５Ｍ、５ｃｍ^３）を注射器で２０
分間かけて１滴ずつ添加した。２．５時間後、この反応は終了に至っていないの
で、ホルムアミド（５７７ｍｇ）とナトリウムメトキシドをメチルアルコールに
溶かしたもの（０．５Ｍ、５ｃｍ^３）をさらに加え、この混合物を窒素雰囲気中
１００℃でさらに２時間撹拌した。次いでこの混合物を室温に冷まし、水（５０
ｃｍ^３）を添加した。次いでジエチルエーテル中に抽出し（３×５０ｃｍ^３）、
合わせた抽出物を乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた
。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製した結果［シリカ、ジクロロメタ
ン−メチルアルコール（２４：１）で溶離する］、標題の化合物が白色の気泡体
として得られた（９２７ｍｇ）。

【０１０６】 Ｅ：２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−シアノ−１−フェニル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン アルゴン雰囲気中、１−フェニル−２−［メチル（フェニルメチル）アミノメ
チル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンカルボキスアミド（５８８ｍ
ｇ、１．５３ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｃｍ^３）に溶
かした溶液に、オキシ塩化リン（０．４２９ｃｍ^３、４．６ミリモル）を添加し
た。この混合物を８０℃に温めて３時間撹拌した。冷却した後に水（２０ｃｍ^３ ）を添加し、この混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｃｍ^３）で塩基性に
した。水性成分をジエチルエーテルで抽出し（３×５０ｃｍ^３）、合わせた抽出
物を乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラ
ムクロマトグラフィによって精製した結果［シリカ、石油エーテル（沸点４０〜
６０℃）−酢酸エチル（２：１）で溶離する］、標題の化合物が白色固体として
得られた（４５０ｍｇ）。

【０１０７】 Ｆ：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−シアノ−１−フェニル−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸塩酸 スキームＩで述べたプロセスステップを使用して、２−（Ｎ−ベンジルメチル
アミノ）メチル−６−シアノ−１−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレンから
調製した。 融点１９７℃（分解）；陽性ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３３５．２

【０１０８】 実施例３１：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（メトキシカルボニル）−１−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノ
メチルカルボン酸塩酸塩 Ａ：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（メトキシカルボニル）−１−フェニル
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカ
ルボン酸ベンジル ｃｉｓ−６−（メトキシカルボニル）−２−メチルアミノメチル−１−フェニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸（０．２３ｇ；実施例３０で
述べたように調製した）、炭酸セシウム（０．４８ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（３ｃｍ^３）の混合物に、ブロモ酢酸ベンジル（０．１１ｃｍ^３ ）を添加し、次いで得られた混合物を８５℃に加熱しながら４時間撹拌した。反
応物を室温に冷まして水（２０ｃｍ^３）を添加した。得られた水性混合物をジエ
チルエーテルで抽出し（２×２０ｃｍ^３）、合わせた有機抽出物を水で洗浄し（
２×２０ｃｍ^３）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生
成物（０．２９ｇ）をカラムクロマトグラフィによって精製した結果［シリカ、
石油エーテル（沸点４０〜６０℃）−酢酸エチル（９：１）で溶離する］、標題
の化合物が得られた（０．２０ｇ）。

【０１０９】 Ｂ：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（メトキシカルボニル）−１−フェニル
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカ
ルボン酸ベンジル（０．２ｇ）、メチルアルコール（５ｃｍ^３）、および塩酸（
５Ｍ、０．１ｃｍ^３）の混合物に、木炭上に担持されたパラジウム（１０％、０
．０２ｇ）を添加した。反応物を、周囲温度の水素雰囲気中で（約１．０気圧）
６時間撹拌した。次いで触媒をＤｉｃａｌｉｔｅ^（Ｒ）パッドに通して濾過する
ことにより除去し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をメチルアルコール−ジエ
チルエーテルから結晶化した結果、標題の化合物が白色固体として得られた（０
．１２ｇ）。 融点１６６〜１７１℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３６８．０

【０１１０】 実施例３２：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−シクロヘキシルオキシ−１−フ
ェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメ
チルカルボン酸塩酸 Ａ：２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−ヒドロキシ−１−フェニ
ル−３，４−ジヒドロナフタレン ２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−メトキシ−１−フェニル−３
，４−ジヒドロナフタレン（０．３７５ｇ；プロセス１により調製した）をジク
ロロメタン（１５ｃｍ^３）に溶かし、窒素中０℃で撹拌した溶液に、三臭化ホウ
素をジクロロメタンに溶かした溶液（１Ｍ、２．２ｃｍ^３）を添加した。得られ
た溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で１．５時間撹拌した。メチルアル
コール（５ｃｍ^３）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩酸（６Ｍ、２
ｃｍ^３）およびジクロロメタン（４ｃｍ^３）で処理し、室温で３０分間撹拌した
。混合物を炭酸カリウムで塩基性にし、水（５０ｃｍ^３）で希釈し、ジクロロメ
タンで抽出した（３×２５ｃｍ^３）。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｃｍ ^３ ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を
カラムクロマトグラフィにより精製した結果［シリカ、酢酸エチル−ヘプタン（
１：１）で溶離する］、標題の化合物が褐色の油として得られた（０．２０２ｇ
）。

【０１１１】 Ｂ：２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−シクロヘキシルオキシ−
１−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン ２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−ヒドロキシ−１−フェニル−
３，４−ジヒドロナフタレン（０．５３ｇ）、シクロヘキサノール（０．２６ｃ
ｍ^３）、トリフェニルホスフィン（０．５７９ｇ）、およびテトラヒドロフラン
（２０ｃｍ^３）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．３５ｃｍ^３）を室
温で添加した。５時間撹拌後、この溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラム
クロマトグラフィにより精製した結果［シリカ、酢酸エチル−ヘプタン（１：４
）で溶離する］、標題の化合物が黄色の油として得られた（０．４４２ｇ）。

【０１１２】 Ｃ：標題の化合物を、プロセス１に従い２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メ
チル−６−シクロヘキシルオキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン
から調製した。 融点＞２１０℃（分解）；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋４０８．２

【０１１３】 実施例３３：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−１−フェニル
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカ
ルボン酸塩酸 Ａ：ｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−メトキシ−１−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン ｃｉｓ−６−メトキシ−２−メチルアミノ−１−フェニル−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン（３．５５ｇ、プロセス１により調製した）、トリエチ
ルアミン（３．１２ｃｍ^３）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｃｍ ^３ ）の混合物に、臭化ベンジル（１．６０ｃｍ^３）を添加した。この混合物を８
０℃に温めて２時間攪拌した。冷却した後に溶媒を減圧下で蒸発させた結果、褐
色の油が得られた。この油をカラムクロマトグラフィにより精製した結果［シリ
カ、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）−酢酸エチル（４：１）で溶離する］、
標題の化合物が薄い褐色の油として得られ（３．５２ｇ）、これを放置して凝固
させた。

【０１１４】 Ｂ：ｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−ヒドロキシ−１
−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン この化合物を、出発材料としてｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メ
チル−６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
を使用して実施例３２Ａで概略的に述べた手順に従い調製した。

【０１１５】 Ｃ：ｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−ベンジルオキシ
−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン 炭酸セシウム（１．０９ｇ）、ｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メ
チル−６−ヒドロキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン（６００ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｃｍ^３）の混合
物に、臭化ベンジル（０．２３６ｃｍ^３）を添加した。得られた混合物を８０℃
に温めて２時間撹拌した。冷却した後、水（５０ｃｍ^３）を添加し、水性物質を
エーテルで抽出した（２×５０ｃｍ^３）。合わせたエーテル抽出物を水（３０ｃ
ｍ^３）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた
結果、黄色の油が得られた。この油をカラムクロマトグラフィにより精製した結
果［シリカ、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）−酢酸エチル（１５：１）で溶
離する］、標題の化合物が薄い黄色の油として得られた（５３８ｍｇ；７２％）
。

【０１１６】 Ｄ：ｃｉｓ−６−ベンジルオキシ−２−メチルアミノ−１−フェニル−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸 ｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−ベンジルオキシ−１
−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２６４ｍｇ）をジクロ
ロメタン（１５ｃｍ^３）に溶かして撹拌し冷却した（０℃）溶液に、１−クロロ
エチルクロロホルメート（０．０８５ｃｍ^３）を添加した。その温度で３０分間
撹拌した後、この混合物を室温に温めてさらに１．５時間撹拌した。ジクロロメ
タンを減圧下で蒸発させ、メチルアルコール（２０ｃｍ^３）を添加した。この混
合物を還流下で１．５時間加熱した後、室温に冷まし、蒸発乾固した。得られた
ガムをエーテルで倍散した結果、標題の化合物が白色固体として得られた（２１
０ｍｇ）。

【０１１７】 Ｅ：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−１−フェニル−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸
エチル プロセス１で述べた方法を使用して、ｃｉｓ−６−ベンジルオキシ−２−メチ
ルアミノ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸から調
製した。

【０１１８】 Ｆ：実施例２５で述べた方法を使用して、ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ベ
ンジルオキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
イルメチル）アミノメチルカルボン酸エチルから実施例３３を調製した。 融点２００〜２１０℃；陽性ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋４１６．２

【０１１９】 実施例３３の方法と同様の方法を使用して以下のものが得られた。

【０１２０】 実施例３４：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（２，２−ジメチルプロピルオ
キシ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメ
チル］アミノメチルカルボン酸塩酸 融点１５１〜１５５℃；陽性ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３９６．４

【０１２１】 実施例３５：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−シクロプロピルメトキシ−１−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノ
メチルカルボン酸塩酸 融点１７３〜１７７℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３８０．４

【０１２２】 実施例３６：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛５−フェニル−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフト［２，３−ｄ］−［１，３］ジオキソールメチル｝アミノメチ
ルカルボン酸塩酸 Ａ：６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン ６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１５
．０ｇ）および４８％臭化水素酸水溶液（６０ｃｍ^３）の混合物を還流下で１８
時間加熱した。室温に冷却した後に水（１００ｃｍ^３）を添加し、得られた水性
物質を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｃｍ^３）。合わせた抽出物を乾燥し（
Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固した結果、褐色粉末が残った。この粉末をア
セトニトリルから再結晶した結果、標題の化合物が赤色粉末として得られた（９
．４ｇ）。

【０１２３】 Ｂ：７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソル−
５−オン ６，７−ジヒドロキシテトラロン（１ｇ）、炭酸セシウム（２．７５ｇ）、ブ
ロモクロロメタン（０．５４９ｃｍ^３）、およびアセトニトリル（２０ｃｍ^３）
の混合物を、４時間撹拌し続けながら還流下で加熱した。冷却した後、得られた
懸濁液をＤｉｃａｌｉｔｅ^（Ｒ）のパッドに通して濾過し、次いで酢酸エチル（
５０ｃｍ^３）でさらに洗浄した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィによ
り精製した結果（シリカ、ジクロロメタンで溶離する）、標題の化合物が得られ
た。

【０１２４】 Ｃ：実施例１および２５で述べた方法を使用して、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−
ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソル−５−オンから実施例３６を調製し
た。 融点２１０℃（分解）；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３５４．５

【０１２５】 実施例３７：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（２−フェノキシエトキシ）−
１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］ア
ミノメチルカルボン酸ナトリウム Ａ：６−（２−フェノキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン
−１−オン ６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（２．５ｇ
）、臭化２−フェノキシエチル（３．４ｇ）、および炭酸セシウム（５．５ｇ）
の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｃｍ^３）中で撹拌し、２．５時
間１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次いで水（１５０ｃｍ^３）
で希釈した。この水性混合物を酢酸エチルで抽出し（２×５０ｃｍ^３）、有機抽
出物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５０ｃｍ^３）、水（５０ｃｍ^３）で洗浄
し、次いで塩酸（２Ｍ、５０ｃｍ^３）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去した結果、粗生成物が得られ、これをジエチルエ
ーテルに懸濁させて濾過した結果、標題の化合物が得られた（３．２ｇ）。

【０１２６】 Ｂ：プロセス１で述べた手順に従って、６−（２−フェノキシエトキシ）−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンから標題の化合物（実施例３７）
を調製した。 融点１０９〜１１３℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋４４６．４

【０１２７】 同様に、以下のものが得られた。

【０１２８】 実施例３８：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（２−メトキシエトキシ）−１
−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミ
ノメチルカルボン酸塩酸 陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３８４．４

【０１２９】 実施例３９：［２−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノ］プロピ
オン酸塩酸 Ａ：メチル−２−［ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノ］プロピ
オネート ｃｉｓ−６−メトキシ−２−メチルアミノメチル−１−フェニル−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン塩酸（１．００ｇ；プロセス１の手順に従って調
製した）、炭酸セシウム（５．１３ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２０ｃｍ^３）の混合物に、メチル−２−ブロモプロピオネート（０．３５ｃｍ ^３ ）を添加し、得られた混合物を７５℃で５時間撹拌した。次いで反応物を室温
に冷まし、水（１００ｃｍ^３）を添加した。得られた混合物をジエチルエーテル
で抽出し（２×１００ｃｍ^３）、合わせた有機抽出物を水（１００ｃｍ^３）で洗
浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物（１．１１
ｇ）をカラムクロマトグラフィにより精製した結果［塩基性アルミナ、トルエン
−ヘキサン（１：１）で溶離する］、標題の化合物がガムとして得られた（２８
４ｍｇ）。 陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３６８．４

【０１３０】 Ｂ：実施例２５で述べた方法を使用して、メチル−２−［ｃｉｓ−Ｎ−メチル
−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルメチル）アミノ］プロピオネートから実施例３９を調製した。この
生成物をジクロロメタン−ジエチルエーテルから再沈澱させた。 融点１２４〜１２９℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３５４．４

【０１３１】 実施例４０：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イルメチル）アミノ酢酸ベンジル塩酸 ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４
−テトラヒドロナフト−２−イル）メチル］−アミノ酢酸リチウム（プロセス１
で述べたように調製した；２４９．８ｍｇ）、ＰｙＢｒＯＰ^（Ｒ）（３７４．２
ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（６７．５ｍｇ）、ジイソプロピルエチル
アミン（０．１５１ｃｍ^３）、およびベンジルアルコール（０．０７９ｃｍ^３）
を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｃｍ^３）に溶解し、窒素中で一晩撹
拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（２５ｃｍ^３）に吸収させてジクロロメタン
中に抽出し（３×２５ｃｍ^３）、これを乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発さ
せた。粗生成物をクロマトグラフィにより精製した結果［シリカ、石油エーテル
（沸点４０〜６０℃）−ジエチルエーテル（１：１）で溶離する］、所望の化合
物がその遊離塩基として得られた。これをジクロロメタンに吸収させ、塩酸塩に
換えた。 陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋４３０．３

【０１３２】 実施例４１：ｃｉｓ−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト−２−イルメチル）アミノカルボン酸塩酸 Ａ：ｃｉｓ−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフト−２−イルメチル）アミノカルボン酸ベンジル塩酸 ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト−２−イルメチル）アミノカルボン酸ベンジル（プロセス１
５で述べたように調製した；９６．９ｍｇ）を窒素雰囲気中でジクロロメタン（
２５ｃｍ^３）に溶解し、１−クロロエチルクロロホルメート（０．２５４ｃｍ^３ ）を添加し、この混合物を７２時間還流下で加熱した。溶媒を蒸発させた後、さ
らに新たに１−クロロエチルクロロホルメートを添加し（０．２５４ｃｍ^３）、
この混合物を１００℃で７日間加熱した。冷却した後にメチルアルコール（２５
ｃｍ^３）を添加し、この混合物を一晩加熱した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣を
高速液体クロマトグラフィにより精製した［Ｓｕｐｅｌｃｏ ＡＢＺ＋カラムを
使用；水−アセトニトリル（９５：５）からアセトニトリルだけを通した勾配溶
離であり、全て０．０５％ギ酸水溶液で処理した］。生成物を含有する画分を塩
酸（５Ｍ）で処理し、揮発物をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した結果、標題の化合物
が得られた（３７．４ｍｇ）。 陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋４１６．２

【０１３３】 Ｂ：ｃｉｓ−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフト−２−イルメチル）アミノカルボン酸ベンジル塩酸（３７．８ｍｇ）
をエチルアルコール（１０ｃｍ^３）および塩酸（５Ｍ、１ｃｍ^３）に溶かした溶
液に、炭素上に担持されたパラジウム（１０％；１７．３ｍｇ）を添加し、この
混合物を水素ガス中で（１．５バール）一晩撹拌した。この混合物を濾過し、溶
媒を蒸発させた。残渣を高速液体クロマトグフィ（上記の条件）により精製し、
適切な画分を塩酸（５Ｍ）で処理した結果、標題の化合物が得られた（１０ｍｇ
）。 陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３２６．０

【０１３４】 実施例４２：ラセミｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカ
ルボン酸エチルの分割 実施例４のラセミ化合物、ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フ
ェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメ
チルカルボン酸エチルを、実施例１の手順に従って調製した。次いでこの化合物
（２．８７ｇ）を、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ ２５０×４．６ｍｍカラム（ＪＴ Ｂａｋｅｒ）を使用してキラルＨＰＬＣにより分割するが、このときヘキサン
−（２−プロパノール）（９７：３）を用いて流速８ｍＬ／分で室温で溶離した
。２種の鏡像異性体（４．８６分および５．８３分）を含有する画分を合わせ、
揮発物を除去した結果、所望の生成物が得られた。

【０１３５】 実施例（−）−４：（−）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノ
メチルカルボン酸リチウム （−）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸エ
チル（０．５８ｇ）を、プロセス１で述べたように加水分解した結果、標題の化
合物がオフホワイトの固体として得られた（０．５１ｇ）。 融点１７３〜１８４℃（泡）；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３４６．２、［α］ _Ｄ （ＭｅＯＨ、ｃ＝９．２６）−２４１．２°

【０１３６】 実施例（＋）−４：（＋）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノ
メチルカルボン酸リチウム （−）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸エ
チル（０．５８ｇ）を、プロセス１で述べたように加水分解した結果、標題の化
合物がオフホワイトの固体として得られた（０．５４ｇ）。 融点１４６〜１５４℃（泡）；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３４６．２、［α］ _Ｄ （ＭｅＯＨ、ｃ＝８．５３）＋２２０．４°

【０１３７】 注記：特に示さない限り、他の全てのラセミエステルは、実施例４２で例示し
たキラルＨＰＬＣ技法を使用して分解した。この後、得られた左旋性および右旋
性のエステルを加水分解する際、実施例１のステップ９で述べた手順を使用して
行った。以下の鏡像異性体が得られた。

【０１３８】 実施例（−）−２３：（−）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−１−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノ
メチルカルボン酸ナトリウム；鏡像異性体が混在していないエステルから調製し
た（保持時間＝４．２７分）。 ［α］_Ｄ（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．５１）＝−２２８°

【０１３９】 実施例（＋）−２３：（＋）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−１−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノ
メチルカルボン酸ナトリウム；鏡像異性体が混在していないエステルから調製し
た（保持時間＝５．２３分）。 ［α］_Ｄ（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．５９）＝＋２２６°

【０１４０】 実施例（−）−１７：（−）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−フェノキシ−
１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）ア
ミノメチルカルボン酸ナトリウム；鏡像体が混在していないエステルから調製し
た（保持時間＝１４．４０分）。 ［α］_Ｄ（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．２９）＝−１８８°

【０１４１】 実施例（＋）−１７：（＋）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−フェノキシ−
１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）ア
ミノメチルカルボン酸ナトリウム；鏡像体が混在していないエステルから調製し
た（保持時間＝１８．７０分）。 ［α］_Ｄ（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．２９）＝＋１９２°

【０１４２】 実施例４３： Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチル
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカ
ルボン酸エチルの分割。ラセミエステルを、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ ２５０×
４．６ｍｍのカラム（ＪＴ Ｂａｋｅｒ）上でのキラルＨＰＬＣにより分離する
が、このときヘキサン−エチルアルコール−ジイソプロピルエチルアミン（９８
：２：０．１）で溶離した。 ［（−）−鏡像異性体保持時間＝９．０２分；（＋）−鏡像異性体保持時間＝１
０．７５分］：これらのエステルの加水分解により、以下のものが得られた。

【０１４３】 実施例（−）−８：（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル
）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
イルメチル］アミノメチルカルボン酸リチウム 融点１６１〜１６４℃；陽性ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３９６．２、［α］_Ｄ（ＭｅＯ
Ｈ、ｃ＝４．１７）＝−２０８．２°

【０１４４】 実施例（＋）−８：（＋）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−フルオロ
フェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸リチウム 融点１６７〜１６９℃；陽性ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３９６．２；［α］_Ｄ（ＭｅＯ
Ｈ、ｃ＝４．３３）＝＋２２２．４°

【０１４５】 実施例４４： ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−フェニル−６−（２，２−ジメチルプロピル
オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノ
メチルカルボン酸リチウムの分割。ラセミエステルを、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（２５×２
ｃｍ）上でのキラルＨＰＬＣにより分離するが、このとき２−プロパノールで溶
離した。 （−）−鏡像異性体保持時間＝７．０分、（＋）−鏡像異性体保持時間＝８．０
分；これらのエステルの加水分解により、以下のものが得られた。

【０１４６】 実施例（−）−３４：（−）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−フェニル−６
−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸リチウム 融点１６８〜１７０℃；陽性ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３９６．２；［α］_Ｄ（ＭｅＯ
Ｈ、ｃ＝１．５０）＝−１７６．０°

【０１４７】 実施例（＋）−３４：（＋）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−フェニル−６
−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸リチウム 融点１６９〜１７１℃；陽性ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋３９６．１；［α］_Ｄ（ＭｅＯ
Ｈ、ｃ＝１．４９）＝＋１７６．５°

【０１４８】 実施例４５ ヒトＧｌｙＴ−１ｂ輸送体を非相同的に発現するＣＨＯ細胞内へのグリシン取
込みを決定するための方法 Ａ：クローニング Ｋｉｍ、Ｋ．Ｍ．他のＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４、４５、６０８
〜６１７に記載されている方法に従って、ＰＣＲによりｃＤＮＡを生成した。Ａ
ＬＦ ＤＮＡシーケンサ^ＴＭ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を使用したジデオキシ配列
決定法により配列を確かめ、発現構築体ｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
にクローニングした。

【０１４９】 Ｂ：トランスフェクション Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｊ．他（１９８９）によりＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎ
ｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ
Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ
、ＮＹ）に記載されている標準的なリン酸カルシウム技法を使用して、ｈＧｌｙ
Ｔ−１ｂのＣＨＯ細胞へのトランスフェクションを行った。

【０１５０】 Ｃ：選択 安定にトランスフェクションされた細胞を、１ｍｇ．ｃｍ^−３のＧｅｎｅｔｉ
ｃｉｎを含有する増殖培地内で１週間選択した。個々のクローンを拾い上げて次
の分析にかけ、陽性細胞を下記のように規定通りに継代培養した。

【０１５１】 Ｄ：培養条件 ｈＧｌｙＴ−１ｂ遺伝子を安定に発現する細胞を、５％ＣＯ_２雰囲気中３７℃
で、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（０．５ｍｇ．ｃｍ^−３、Ｇｉｂｃｏ）を含有し、１０
％Ｆｅｔａｌｃｌｏｎｅ ＩＩ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を補ったＧｌｕｔａｍａｘ−
１（Ｇｉｂｃｏ）を含むＤＭＥＭ−ＮＵＴ．ＭＩＸ．Ｆ１２内で培養した。標準
の８０ｃｍ^２ベンチレーションフラスコ（２ｍ^−６フィルタ、Ｎｕｎｃ）内で維
持培養を行い、集密したときに、細胞をトリプシン処理することによって（Ｓｉ
ｇｍａ）継代培養した。

【０１５２】 Ｅ：アッセイ手順 取込み研究用の細胞を、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを含まない９６ウェルプレート内
に植え付け（１ウェル当たり１７，０００細胞）、４８時間培養した後に使用し
た。グリシンの輸送を測定するため、３７℃に事前に温めたＨａｎｋｓの平衡塩
類溶液（ＨＢＳＳ）で２回洗浄し、過剰な流体を除去した後に、０．２００ｃｍ ^３ のＨＢＳＳに溶解した試験化合物を添加した。プレートを３７℃で５分間イン
キュベーションした後、［^３Ｈ］グリシン（０．０５０ｃｍ^３、１５０Ｍ^−６、
２４８Ｂｑ．ｎｍｏｌ^−１、ＮＥＮ）を添加し、インキュベーションをさらに１
０分間続けた。細胞を氷冷したＨＢＳＳで洗浄することにより取込みを終わらせ
た後、過剰な流体を除去し、０．２００ｃｍ^３のシンチレーションカクテルを各
ウェルに添加した。プレートを接着フィルムで密封し、振とうして試料を確実に
均質にした後、プレートカウンタでシンチレーションカウントを行った。

【０１５３】 Ｆ：データ分析 活性化合物に関するｐｌＣ_５０値を得るため、標準的な曲線の当てはめ手順を
使用してデータを分析した（ここでｐｌＣ_５０は、取込みの５０％抑制を引き起
こす試験化合物濃度の負の対数である）。

【０１５４】 Ｇ：結果 本発明の化合物は、ヒトＧｌｙＴ−２輸送体に比べてヒトＧｌｙＴ−１ｂ輸送
体によるグリシンの輸送を選択的に抑制する（ヒトＧｌｙＴ−２輸送体の分子ク
ローニングおよび機能発現が、Ｍｏｒｒｏｗ、Ｊ．Ａ．他のＦＥＢＳ ｌｅｔｔ
ｅｒｓ １９９８、４３９、３３４〜３４０に記載されている）。

【０１５５】 実施例４、８、１７、２３、および３４で述べた化合物のラセミ材料および左
旋性鏡像異性体（そのキラル分離は実施例４２〜４４に記述する）のｐｌＣ_５０ 値を表Ｉに示す。

【０１５６】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 21/02 Ａ６１Ｐ 21/02 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 Ｃ０７Ｃ 255/58 Ｃ０７Ｃ 255/58 Ｃ０７Ｄ 311/58 Ｃ０７Ｄ 311/58 317/70 317/70 333/20 333/20 335/06 335/06 // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｅ 61/00 ３００ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ソーン，サイモン・ニコラス イギリス国、ラナーク・エム・エル・11・ ７・ビイ・イー、カーマイケル・コート・ ５ (72)発明者 ギルフイラン，ロバート イギリス国、フアイフ・ケイ・ワイ・４・ ８・ジエイ・エス、カウドウンビース、ブ ロード・ストリート・125 Ｆターム(参考） 4C023 CA04 4C062 FF03 4C086 AA03 BA13 BB01 BB02 MA01 MA04 ZA03 ZA06 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA23 4H006 AA01 AB20 BJ50 BM30 BM71 BS10 BS70 BU32 4H039 CA12 CB10

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉを有するアミノメチルカルボン酸誘導体であって、 【化１】 上式でＺは（ＣＨ_２）_ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮ−Ｒ_５であり、 ｎは０、１、または２であり、 Ｘは水素、ハロゲン、（Ｃ_１〜６）アルキルオキシ、（Ｃ_３〜６）シクロアル
   キルオキシ、（Ｃ_６〜１２）アリールオキシ、（Ｃ_６〜１２）アリール、チエニ
   ル、ＳＲ_６、ＳＯＲ_６、ＳＯ_２Ｒ_６、ＮＲ_６Ｒ_６、ＮＨＲ_６、ＮＨ_２、ＮＨＣＯ
   Ｒ_６、ＮＳＯ_２Ｒ_６、ＣＮ、ＣＯＯＲ_６、および（Ｃ_１〜４）アルキルから独立
   に選択された１〜３個の置換基であって任意選択でハロゲン、（Ｃ_６〜１２）ア
   リール、（Ｃ_１〜６）アルキルオキシ、または（Ｃ_６〜１２）アリールオキシで
   置換されたものを表し、あるいは隣接する位置にある２個の置換基が一緒に縮合
   （Ｃ_５〜６）アリール基、縮合（Ｃ_５〜６）シクロアルキル環、またはＯ−（Ｃ
   Ｈ_２）_ｍ−Ｏを表し、ｍは１または２であり、 Ｙは水素、ハロゲン、（Ｃ_１〜４）アルキルオキシ、ＳＲ_６、ＮＲ_６Ｒ_６、お
   よび（Ｃ_１〜４）アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基であって任意
   選択でハロゲンで置換されたものを表し、 Ｒ_１はＣＯＯＲ_７またはＣＯＮＲ_８Ｒ_９であり、 Ｒ_２およびＲ_６は（Ｃ_１〜４）アルキルであり、 Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は独立に水素または（Ｃ_１〜４）アルキルであり、 Ｒ_７、Ｒ_８、およびＲ_９は独立に水素、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_６〜１２ ）アリール、またはアリールアルキルであるアミノメチルカルボン酸誘導体、 または医薬品として許容されるその塩。
2. 【請求項２】 Ｚが（ＣＨ_２）_ｎであり、ｎが１である請求項１に記載のア
   ミノメチルカルボン酸誘導体。
3. 【請求項３】 Ｒ_２がメチルであり、Ｒ_３およびＲ_４がそれぞれ水素である
   請求項２に記載のアミノメチルカルボン酸誘導体。
4. 【請求項４】 Ｒ_１がＣＯＯＲ_７である請求項３に記載のアミノメチルカル
   ボン酸誘導体。
5. 【請求項５】 シス配置を有する請求項１から４のいずれか一項に記載のア
   ミノメチルカルボン酸誘導体。
6. 【請求項６】 以下の左旋性鏡像異性体、すなわち （−）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，
   ３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸リ
   チウム、 （−）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−１−フェニル−１，２，３
   ，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸ナト
   リウム、 （−）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−フェノキシ−１−フェニル−１，２
   ，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸
   ナトリウム、 （−）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオ
   ロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノ
   メチルカルボン酸リチウム、 （−）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−フェニル−６−（２，２−ジメチル
   プロピルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル
   ］アミノメチルカルボン酸リチウム から選択された請求項１に記載のアミノメチルカルボン酸誘導体。
7. 【請求項７】 治療で使用するための、請求項１から６のいずれか一項に記
   載のアミノメチルカルボン酸誘導体。
8. 【請求項８】 医薬品として許容される添加剤と混合した、一般式Ｉを有す
   るアミノメチルカルボン酸誘導体または医薬品として許容されるその塩を含む医
   薬品組成物。
9. 【請求項９】 ＣＮＳ活性を有する薬物の製造における、一般式Ｉを有する
   アミノメチルカルボン酸誘導体または医薬品として許容されるその塩の使用。
10. 【請求項１０】 精神分裂病、うつ病、痴呆、およびその他の形態の認識障
    害、またはアルツハイマー病やパーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性
    疾患、または痙攣、ミオクローヌス、およびてんかんに関連する筋機能亢進の治
    療用または予防用薬物の製造における、一般式Ｉを有するアミノメチルカルボン
    酸誘導体または医薬品として許容されるその塩の使用。