JP2001515485A

JP2001515485A - ジオキシノ誘導体および治療薬としてのその使用

Info

Publication number: JP2001515485A
Application number: JP53912798A
Authority: JP
Inventors: マーティンバーチアラン; アンソニーブラッドレイポール
Original assignee: クノルアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1997-03-11
Filing date: 1998-02-19
Publication date: 2001-09-18
Also published as: AU6721598A; US6353002B2; US20010008903A1; EP0966470A1; GB9704948D0; US6201004B1; WO1998040386A1

Abstract

(57)【要約】式Ｉ：［式中、Ａはメチレンまたは−Ｏ−であり、Ｂはメチレンまたは−Ｏ−であり、Ｇ₁−Ｇ₂−Ｇ₃はヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族の鎖を形成し、ｇは０，１または２であり、Ｕは場合により１個以上のアルキル基により置換されたアルキレン鎖であり、Ｑは窒素原子を含有する二価の基を表し、Ｔは場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール基である］の化合物およびその製薬的に認容される塩は、中枢神経の病気、例えば鬱病、不安、精神病（例えば精神分裂病）、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、肥満、高血圧、トゥーレット病、性機能障害、薬物中毒、薬物乱用、認知傷害、アルツハイマー病、老人性痴呆症、強迫性行動、パニック性発作、社会恐怖、食事障害、食欲不振、心臓血管および脳血管障害、非インスリン依存性糖尿病、高血糖症、便秘、不整脈、神経内分泌系の病気、ストレスおよび痙攣の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】ジオキシノ誘導体および治療薬としてのその使用本発明は５ＨＴ_1Aおよび／またはＤ₂様（Ｄ₂、Ｄ₃および／またはＤ₄サブタイプ）受容体に関する親和性を有する新規ジオキシノインドールおよびチエノベンゾジオキシン化合物、その製造方法、この化合物を含有する製薬組成物および中枢神経の病気、例えば鬱病、不安、精神病（例えば精神分裂病）、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、肥満、高血圧、トゥーレット病、性機能障害、薬物中毒、薬物乱用、認知傷害、アルツハイマー病、老人性痴呆症、強迫性行動、パニック性発作、薬物恐怖、食事障害、食欲不振、心臓血管および脳血管障害、非インスリン依存性糖尿病、高血糖症、便秘、不整脈、神経内分泌系の病気、ストレスおよび痙攣の治療のためのその使用に関する。ＷＯ９５０７２７４号明細書には、一般式：［式中、Ｒ₁はいくつかの置換基から選択されるかまたは２つの隣接するＲ₁基が、結合している炭素原子と一緒に縮合したベンゼン環を形成し、ＡおよびＢは−Ｏ−またはメチレンを表し、Ｕはアルキレン鎖を表し、Ｑは以下の基：から選択され、Ｔは場合により１個以上のＮ原子を含有する場合により置換された芳香族基を表す］で表される化合物が記載されている。これらの化合物は中枢神経の病気の治療に有効であると記載されている。本発明により、個々のエナンチオマー、ラセミ化合物または他のエナンチオマーの混合物の形の製薬的に認容される塩を含む一般式Ｉ：［式中、Ａはメチレンまたは−Ｏ−を表し、Ｂはメチレンまたは−Ｏ−を表し、Ｇ₁−Ｇ₂−Ｇ₃はを表し、式中、Ｒ’はＨまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ”およびＲ”’は同じかまたは異なり、Ｈ、ハロゲン、場合により１個以上のハロゲンにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、カルボキシ基、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、アルコキシ基が１〜３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ホルミル基、シアノ基または同じかまたは異なっていてもよく、それぞれ１〜３個の炭素原子を有する１または２個のアルキル基によりそれぞれ場合によりＮ置換されたカルバモイル基またはカルバモイルメチル基を表し、ｇは０、１または２であり、Ｒ₁は場合により１個以上のハロゲンにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロゲンにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン、または場合により１個以上のハロゲンにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基を表し、ｇが２である場合はＲ₁により表される置換基は同じかまたは異なり、Ｒ₂はＨまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ₃およびＲ₄は同じかまたは異なり、Ｈまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｕは場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個以上のアルキル基により置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し、Ｑは以下の式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃ：の二価の基を表し、式中、Ｖは（ＣＨ₂）_nであり、ｎは０、１、２または３であり、それぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個以上のアルキル基により場合により置換されており、Ｖ’は２〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し、それぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個以上のアルキル基により場合により置換され、Ｅは０〜２個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し、Ｅ’は１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し、ただしＥおよびＥ’中の炭素原子の全部の数は３または４であり、Ｒ₅およびＲ₆は同じかまたは異なっていてもよく、Ｈまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｔはフェニル、１−または２−ナフチル、１−ナフト［２，１−ｄ］［１，２，３］オキサジアゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５ −ピリミジニル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−，３− または７−ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロ−７−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−，３−または７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−，４−または５−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール− ５−イル、１，２，４−トリアゾール−２−イル、５−テトラゾリル、２−，３ −，４−キノリニル、２−または４−キナゾリニル、３−，４−または５−イソキサゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリルまたは２−，４−または５−チアゾリルを表し、これらのそれぞれは、場合によりａ）ハロゲン、ｂ）場合により１個以上のハロゲンにより置換された１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロゲンにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合により１個以上のハロゲンにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ｅ）ヒドロキシ基、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）ヒドロキシメチル基、ｈ）シアノ基、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）それぞれ１〜３個の炭素原子を有する１または２個のアルキル基によりそれぞれ場合によりＮ置換されたカルバモイル基またはカルバモイルメチル基、ｌ）それぞれ１〜３個の炭素原子を有する１または２個のアルキル基によりそれぞれ場合によりＮ置換されたスルファモイル基またはスルファモイルメチル基、ｍ）それぞれ１〜５個の炭素原子を有する１または２個のアルキル基により場合により置換されたアミノ基、ｎ）１−ピロリジニルまたは１−ピペリジニル、ｏ）ニトロまたはｐ）アセトアミドから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい］で表される化合物が提供される。式Ｉの有利な化合物においてＡは−Ｏ−である。式Ｉの有利な化合物においてＢは−Ｏ−である。式Ｉのより有利な化合物においてＡおよびＢの両方が−Ｏ−である。式Ｉの有利な化合物においてｇは０または１である。ｇが１である場合はＲ₁ は有利にはハロゲンまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である。式Ｉのより有利な化合物においてｇは０である。式Ｉの有利な化合物においてＧ₁−Ｇ₂−Ｇ₃は、 −Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｒ”）＝Ｃ（Ｒ”’）−、 −Ｓ−Ｃ（Ｒ”）＝Ｃ（Ｒ”’）−、 −Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）−、 −Ｏ−Ｃ（Ｒ”）＝Ｃ（Ｒ”’）−、またはＯ−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’）−Ｏ−である。有利にはＲ’はＨであり、Ｒ”はＨまたはアルコキシカルボニル、より有利にはＨまたはエトキシカルボニルであり、Ｒ”’はＨまたはハロゲン、より有利にはＨまたはクロロである。式Ｉのより有利な化合物においてＧ₁−Ｇ₂−Ｇ₃は −Ｏ−Ｃ（Ｒ”）＝Ｃ（Ｒ”’）−であり、Ｒ”およびＲ”’は両方ともＨである。式Ｉの有利な化合物においてＲ₂はＨである。式Ｉの有利な化合物においてＲ₃およびＲ₄は両方ともＨである。式Ｉの有利な化合物においてＵはメチレンである。式Ｉの有利な化合物においてＱは式ＩＩａの基であり、式中のＶはメチレンであり、ＥおよびＥ’は両方エチレンであり、Ｒ₅はＨである。式Ｉの有利な化合物においてＴはフェニルまたはナフチルであり、これらのそれぞれは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲンから選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよく、より有利には置換基はメトキシ基である。式Ｉのより有利な化合物においてＴは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲンから選択される１個以上の置換基により場合により置換されたフェニルであり、より有利には置換基はメトキシ基である。式Ｉの特に有利な化合物においてＴは２−メトキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニルである。式Ｉの有利な化合物の１つの群においてＡおよびＢは両方−Ｏ−であり、ｇは０であり、Ｇ₁−Ｇ₂−Ｇ₃は −ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ、 −ＮＨ−Ｃ（ＣＯ₂Ｃ₂Ｈ₅）＝ＣＨ−、 −Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、 −Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−、 −ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、または −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−であり、Ｒ₂はＨであり、Ｒ₃およびＲ₄は両方ともＨであり、Ｕはメチレンであり、Ｑは式ＩＩａの基であり、式中のＶはメチレンであり、ＥおよびＥ’は両方ともエチレンであり、Ｒ₅はＨであり、Ｔは場合によりヒドロキシまたはそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個以上のアルコキシ基により置換されたフェニルである。より有利にはＧ₁−Ｇ₂ −Ｇ₃は−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−である。きわめて有利にはＧ₁−Ｇ₂−Ｇ₃は−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−である。式Ｉの有利な化合物のもう１つの群においてＡおよびＢは両方とも−Ｏ−であり、ｇは０であり、Ｇ₁−Ｇ₂−Ｇ₃は −Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｒ”）＝Ｃ（Ｒ”’）−であり、式中、Ｒ’はＨであり、Ｒ ”はＨまたはアルコキシ基が１〜３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルであり、Ｒ”’はＨまたはハロゲンであり、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれＨであり、Ｕはメチレンであり、Ｑは式ＩＩａの基であり、式中Ｖはメチレンであり、ＥおよびＥ’は両方ともエチレンであり、Ｒ₅はＨであり、Ｔは場合によりヒドロキシまたは１個以上のアルコキシ基により置換されたフェニルである。式Ｉの有利な化合物のもう１つの群においてＡおよびＢは両方とも−Ｏ−であり、ｇは０であり、Ｇ₁−Ｇ₂−Ｇ₃は−Ｓ−Ｃ（Ｒ”）Ｃ（Ｒ”’）−であり、式中Ｒ”はＨまたはアルコキシ基が１〜３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルであり、Ｒ”’はＨまたはハロゲンであり、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれＨであり、Ｕはメチレンであり、Ｑは式ＩＩａの基であり、式中Ｖはメチレンであり、ＥおよびＥ’は両方ともエチレンであり、Ｒ₅はＨであり、Ｔは場合によりヒドロキシまたは１個以上のアルコキシ基により置換されたフェニルである。式Ｉの有利な化合物のもう１つの群においてＡおよびＢは両方とも−Ｏ−であり、ｇは０であり、Ｇ₁−Ｇ₂−Ｇ₃は−Ｏ−Ｃ（Ｒ”）＝Ｃ（Ｒ”’）−であり、式中、Ｒ”はＨまたはアルコキシ基が１〜３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルであり、Ｒ”’はＨまたはハロゲンであり、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれＨであり、Ｕはメチレンであり、Ｑは式ＩＩａの基であり、式中Ｖはメチレンであり、ＥおよびＥ’は両方エチレンであり、Ｒ₅はＨであり、Ｔは場合によりヒドロキシまたは１個以上のアルコキシ基により置換されたフェニルである。式Ｉの有利な化合物のもう１つの群においてＡおよびＢは両方−Ｏ−であり、ｇは０であり、Ｇ₁−Ｇ₂−Ｇ₃は−Ｏ−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’）−Ｏ−であり、式中Ｒ’はＨであり、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれＨであり、Ｕはメチレンであり、Ｑは式ＩＩａの基であり、式中Ｖはメチレンであり、ＥおよびＥ’は両方エチレンであり、Ｒ₅はＨであり、Ｔは場合によりヒドロキシまたは１個以上のアルコキシ基により置換されたフェニルである。式Ｉの化合物は製薬的に認容性の酸との塩として存在することができる。本発明はこれらのすべての塩を含む。これらの塩の例には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩［例えば（＋）酒石酸塩、（−）酒石酸塩またはラセミ混合物を含むこれらの混合物］、スクシン酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸のようなアミノ酸との塩が含まれる。３個以上の原子の鎖を有するここに記載の任意の基はこの鎖が直鎖または分枝鎖であってもよい基を表すことが理解される。例えばアルキル基はｎ−プロピルおよびイソプロピルを含めたプロピル、およびｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含めたブチルを含んでいてもよい。ここで使用されるハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。式Ｉの化合物およびその製造の中間生成物は１個以上のキラル中心を有し、種々の光学活性の形で存在する。式Ｉの化合物およびその製造の中間生成物が１つのキラル中心を有する場合は、この化合物は２つのエナンチオマーの形で存在し、本発明はエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物の両方を含む。エナンチオマーは当業者に周知の方法により、例えばジアステレオマーの塩を形成し、この塩を分離することにより、例えば結晶化により、ジアステレオマーの誘導体または錯体を形成し、これを分離することにより、例えば結晶化、気−液または液体クロマトグラフィーにより、１つのエナンチオマーをエナンチオマー特異的試薬と選択的に反応することにより、例えば酵素エステル化により、またはキラル環境、例えばキラル支持体、例えばシリカ上の、結合したキラル配位子を用いるかまたはキラル溶剤の存在での気−液または液体クロマトグラフィーにより分離することができる。前記分離工程の１つにより所望のエナンチオマーがほかの化学的対象に変換される場合は所望のエナンチオマーの形を遊離するために他の工程が必要であることが理解される。選択的に個々のエナンチオマーを光学活性試薬、支持体、触媒または溶剤を使用する不斉合成により、または不斉変換により１つのエナンチオマーを別のエナンチオマーに変換することにより製造することができる。式Ｉの化合物が１個以上のキラル中心を有する場合は、ジアステレオマーの形で存在してもよい。当業者に周知の方法により、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によりジアステレオマー対を分離することができ、個々のエナンチオマーはそれぞれの対の内部で前記のように分離することができる。本発明は式Ｉの化合物のそれぞれのジアステレオマーおよびその混合物を含む。式Ｉの若干の化合物およびその塩は１個以上の結晶の形で存在してもよく、本発明はそれぞれの結晶の形およびその混合物を含む。式Ｉの若干の化合物およびその塩は溶媒化合物、例えば水和物の形で存在してもよく、本発明はそれぞれの溶媒化合物およびその混合物を含む。式Ｉの特別の化合物は、Ｎ−（９−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｆ］［１，４］−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド −４−イル］メチルアミン、Ｎ−（２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｆ］−１，４−ベンゾジオキシン−２ −イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、エチル−２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチル｝アミノメチル）−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３ −ｅ］インドール−８−カルボキシレート、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール −２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インダゾール−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、Ｎ−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］−１，４−ベンゾジオキシン−２− イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、２−｛４−［２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］−１，４−ベンゾジオキシン −２−イルメチル）アミノメチル］ピペリジノ｝フェノール、Ｎ−（７，８−メチレンジオキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、および個々のエナンチオマー、ラセミ化合物またはほかのエナンチオマーの混合物の形のその製薬的に認容性の塩である。式Ｉの化合物の特別のエナンチオマーの形には（Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｆ］−１，４− ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｆ］−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）− １−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、エチル−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−１［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチル｝アミノメチル）−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−カルボキシレート、（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）−ピペリド −４−イル］メチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インダゾール−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド −４−イル］メチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、（Ｓ）−２−｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）アミノメチル］−ピペリジノ）フェノール、（Ｓ）−Ｎ−（７，８−メチレンジオキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド −４−イル］メチルアミンおよびその製薬的に認容性の塩が含まれる。本発明は治療に有効な量の式Ｉの化合物またはその塩を製薬的に認容性の希釈剤または担体と一緒に含有する製薬組成物に関する。これ以後使用される活性化合物の語は式Ｉの化合物またはその塩を表す。治療に使用する際に活性化合物を経口で、直腸、非経口でまたは局所的に、有利には経口で投与することができる。従って本発明の治療組成物は経口、直腸、非経口または局所的投与のための任意の公知の製薬組成物の形をとってもよい。これらの組成物に使用するために適当な製薬的に認容される担体は製薬技術で周知である。本発明の組成物は活性化合物０.１〜９９重量％を含有することができる。本発明の組成物は一般に単位投与形で製造される。有利には活性成分の単位投与形は１〜５００ｍｇである。これらの組成物の製造に使用される賦形剤は製薬技術で周知の賦形剤である。経口投与のための組成物は本発明の有利な組成物であり、これらはこの投与のための公知の製薬形であり、例えば錠剤、カプセル、シロップおよび水性懸濁液または油性懸濁液である。これらの組成物の製造に使用される賦形剤は製薬技術で周知の賦形剤である。活性化合物を崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンおよび滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムの存在で燐酸カルシウムのような不活性希釈剤と混合し、公知の方法により混合物を錠剤化することにより錠剤を製造することができる。本発明の化合物の持続的放出を生じるためにこの技術で知られた方法により錠剤を製剤化することができる。これらの錠剤は、所望の場合は公知の方法により、例えばセルロースアセテートフタレートを使用することにより腸被覆を備えていてもよい。同様に賦形剤を添加するかまたは添加しない活性化合物を含有するカプセル、例えば硬質または軟質ゼラチンカプセルを通常の手段により製造することができ、所望の場合は公知の方法で腸被覆を備えていてもよい。錠剤およびカプセルは好ましくはそれぞれ活性化合物１〜５００ｍｇを含有してもよい。経口投与のための他の組成物には、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムのような非毒性懸濁剤の存在で水性媒体中に活性化合物を含有する水性懸濁液および適当な植物油、例えばピーナッツ油中に本発明の化合物を含有する油性懸濁液が含まれる。賦形剤を添加してまたは添加せずに活性化合物を顆粒に製剤化することができる。顆粒は患者に直接摂取されてもよく、または摂取する前に適当な液体担体（例えば水）に添加されてもよい。顆粒は液体媒体中に分散を容易にするために、崩壊剤、例えば酸および炭酸塩または重炭酸塩から形成される製薬的に認容性の発泡カップルを含有してもよい。直腸投与に適した本発明の組成物はこの投与のための公知の製薬形、例えばカカオ脂またはプロピレングリコールベースの座薬である。製薬組成物は非経口投与のための公知の製薬投与形（例えば水性および／または油性媒体中の無菌の懸濁液および／または適当な溶剤中の無菌の溶液、有利には意図される患者の血液と等張）で、非経口（例えば注入および／または注射のような皮下、筋肉内、内皮および／または静脈内）投与することができる。非経口投与形は、例えば微細濾過によりおよび／またはエチレンオキシドのような適当な殺菌剤を使用して殺菌されていてもよい。非経口投与形に、場合により非経口投与に適した１個以上の以下の製薬的に認容される補助薬を添加することができる。局部麻酔剤、保存剤、緩衝剤および／またはこれらの混合物。非経口投与形を使用するまで適当な無菌の封止された容器（例えばアンプルおよび／またはバイアル）中に保存してもよい。保存中の安定性を高めるために、容器を充填後、非経口投与形を凍結してもよく、減圧下で液体（例えば水）を除去することができる。製薬組成物を、このような投与のための周知の製薬形、例えばスプレー、エーロゾル、霧状溶液および／または粉末で鼻から投与することができる。この技術で周知の計量した投与系、例えばエーロゾルおよび／または吸入器を使用することができる。製薬組成物を口腔に、例えば舌下に、これらの投与のための公知の製薬形、例えば遅延溶解性錠剤、チューイングガム、トローチ、ハッカドロップ、香錠、ジェル、ペースト、マウスウォッシュ、リンスおよび／または粉末で投与することができる。局所的投与のための組成物は、本発明の薬理的活性化合物を経皮投与するために、化合物が皮膚と接触するように化合物が分散しているマトリックスを含有することができる。製薬的活性化合物を鉱油、ワセリンおよび／またはワックス、例えばパラフィン蝋または蜜ろうのような局所的賦形剤と共に、ジメチルスルホキシドまたはプロピレングリコールのような可能な経皮促進剤と一緒に混合することにより適当な経皮組成物を製造することができる。選択的に活性化合物を製薬的に認容性のクリームまたは軟膏基剤中に分散することができる。局所的製剤に含有される活性化合物の量は、局所的製剤が皮膚に存在すべき時間の間に化合物の治療に有効な量が放出する量である。本発明の化合物を、外部の供給源から連続的注入により、例えば静脈内注入により、または体内に配置された化合物の供給源から投与することができる。内部の供給源には化合物が例えば浸透により連続的に放出する、注入すべき化合物を含有する埋め込み容器および（ａ）例えばドデカノエートの塩またはエステルのようなきわめて水溶性に乏しい誘導体の形の注入される化合物の製薬的に認容性の油中の懸濁液または溶液のような液体または（ｂ）たとえば注入される化合物のための合成樹脂またはワックス状物質のような埋め込まれた支持体の形の固体であってもよいインプラントが含まれる。支持体はすべての化合物を含有する１つの物体またはそれぞれ放出する化合物の一部を含有する複数の物体の組であってもよい。内部供給源に存在する活性化合物の量は化合物の治療に有効な量が長い時間にわたり放出する量である。若干の製剤においては、例えば液体エネルギー粉砕により得られるようなきわめて小さい粒径の粒子の形の本発明の化合物を使用することが有利である。本発明の組成物において活性化合物を、場合により他の相容性薬理活性成分と結合することができる。本発明は薬剤として使用するための式Ｉの化合物からなる。式Ｉの化合物またはその塩または治療に有効な量の式Ｉの化合物またはその塩を含有する製薬組成物を人間の鬱病、不安、精神病（例えば精神分裂病）、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、肥満、高血圧、トゥーレット病、性機能障害、薬物中毒、薬物乱用、認知傷害、アルツハイマー病、老人性痴呆症、強迫性行動、パニック性発作、社会恐怖、食事障害、食欲不振、心臓血管および脳血管障害、非インスリン依存性糖尿病、高血糖症、便秘、不整脈、神経内分泌系の病気、ストレスおよび痙攣を治療するために使用することができる。有利には式Ｉの化合物を精神病、例えば精神分裂病を治療するために使用することができる。この治療に投与される活性化合物の正確な量が多くの要因、例えば患者の年齢、症状の激しさ、および過去の病歴に依存し、投与する医師の健全な判断の内部に常に存在するかぎり、一日当たりの投与される活性化合物の量は一日中に一回または１回以上に分割した投与で与えられて１〜１０００ｍｇ、有利には５〜５００ｍｇの範囲内である。本発明のもう１つの構成により、人間の鬱病、不安、精神病（例えば精神分裂病）、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、肥満、高血圧、トゥーレット病、性機能障害、薬物中毒、薬物乱用、認知傷害、アルツハイマー病、老人性痴呆症、強迫性行動、パニック性発作、社会恐怖、食事障害、食欲不振、心臓血管および脳血管障害、非インスリン依存性糖尿病、高血糖症、便秘、不整脈、神経内分泌系の病気、ストレスまたは痙攣を治療するための薬剤の製造への式Ｉの化合物の使用が提供される。有利には精神病、例えば精神分裂病を治療する薬剤の製造に使用する式Ｉの化合物が提供される。本発明により、治療に有効な量の式Ｉの化合物をこれが必要な人間に投与することからなる、人間の鬱病、不安、精神病（例えば精神分裂病）、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、肥満、高血圧、トゥーレット病、性機能障害、薬物中毒、薬物乱用、認知傷害、アルツハイマー病、老人性痴呆症、強迫性行動、パニック性発作、社会恐怖、食事障害、食欲不振、心臓血管および脳血管障害、非インスリン依存性糖尿病、高血糖症、便秘、不整脈、神経内分泌系の病気、ストレスまたは痙攣を治療する方法が提供される。有利にはこの方法は精神病、例えば精神分裂病を治療する方法である。式Ｉの化合物の製造方法を記載する。この方法は本発明のもう１つの構成を形成する。この方法は有利には大気圧で、−８０℃〜３００℃、より有利には０〜２００℃、きわめて有利には２０〜１５０℃の範囲内の温度で実施する。ほかに記載されないかぎり置換基は前記の式Ｉに記載のものである。Ｑが式ＩＩａの基であり、Ｒ₅がＨであり、Ｖが（ＣＨ₂）_nであり、ｎが１，２または３である式Ｉの化合物を、式ＩＩＩ：（式中、ｍは０，１または２である）の化合物を、式ＩＶ：（式中、Ｚは脱離基、例えばトルエン−４−スルホニルオキシである）の化合物と、場合により適当な溶剤、例えばアセトニトリルの存在で、場合により塩基、例えば炭酸カリウムの存在で、および場合により触媒、例えば沃化カリウムの存在で反応することにより製造することができる。Ｕがメチレンであり、Ｑが式ＩＩａの基であり、Ｒ₅がＨであり、Ｖが（ＣＨ₂ ）_nであり、ｎが１，２または３であり、Ｒ”およびＲ”’がホルミル基以外のものである式Ｉの化合物を、式Ｖ：の化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させ、引き続き中間生成物イミンを適当な還元剤、例えば硼素化水素ナトリウムで還元することにより製造することができる。式ＩＩＩの化合物およびその製造方法は知られている（例えばＷＯ９５／０７２７４号明細書）。Ｚがトルエン−４−スルホニルオキシである式ＩＶの化合物は、式ＶＩ：の化合物を、トルエン−４−スルホニルクロリドと、場合により塩基、例えばピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンの存在で反応することにより製造することができる。ＡおよびＢが両方−Ｏ−であり、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄がすべてＨであり、Ｕがメチレンである式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩ：（式中、Ｚは脱離基、例えばクロロまたはトルエン−４−スルホニルオキシである）の化合物を、式ＶＩＩＩ：の化合物と、適当な溶剤、例えば水またはジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在で反応することにより製造することができる。式ＶＩＩの化合物の適当なエナンチオマー純粋の形、例えば（Ｒ）−グリシジル４− トルエンスルホネートを使用する場合は、式ＶＩの化合物の単一の（Ｓ）−エナンチオマーを製造することができる。ＡおよびＢが両方−Ｏ−であり、Ｕがメチレンであり、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄がすべてＨである式ＶＩの化合物は、塩基、例えば炭酸カリウムを使用して、式ＩＸ：（式中、ＲはＨであるかまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物を環化することにより製造することができる。式ＩＸの化合物は、式Ｘ：（式中、ＲはＨであるかまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物を、ペルオキシ酸、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸を用いて酸化することにより製造することができる。式Ｘの化合物は、式ＸＩ：（式中、ＲはＨであるかまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物を、Ｚが脱離基、例えばクロロまたはトルエン−４−スルホニルオキシである式ＶＩＩの化合物とともに、適当な溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在でアルキル化することにより製造することができる。式ＶＩＩの化合物の適当なエナンチオマー純粋の形、例えば（Ｒ）− グリシジル４−トルエンスルホネートを使用する場合は、式ＶＩの化合物の単一の（Ｓ）−エナンチオマーを製造することができる。ＡおよびＢが両方−Ｏ−であり、Ｕがメチレンであり、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄がすべてＨであり、基Ｇ₁−Ｇ₂−Ｇ₃−が以下に記載される基Ｒ”を含有する式ＶＩの化合物を以下のように製造することができる。Ｒ”がＨであるかまたはＣＯ₂Ｅｔである場合は、式ＶＩの化合物を、適当な式ＩＸの化合物を炭酸カリウムの存在で環化することにより製造することができる、Ｒ”がＣＯ₂Ｈである場合は、式ＶＩの化合物を、Ｒ”がＣＯ₂Ｅｔである式ＶＩの相当する化合物を加水分解することにより製造することができる、Ｒ”がＨである場合は、式ＶＩの化合物を、Ｒ”がＣＯ₂Ｈである式ＶＩの相当する化合物を脱カルボキシル化することにより製造することができる、Ｒ”がＣＯＮＨ₂である場合は、式ＶＩの化合物を、Ｒ”がＣＯ₂Ｅｔ、ＣＯ₂ Ｈ、ＣＯ・ＣｌまたはＣＯ・Ｏ・ＣＯ₂Ｅｔである相当する式ＶＩの化合物をアンモニアと、適当な場合はカルボニルジイミダゾールのようなアミドカップリング剤の存在で反応することにより製造することができる、Ｒ”がＣＯＮＭｅ₂である場合は、式ＶＩの化合物を、Ｒ”がＣＯ₂Ｅｔ、ＣＯ₂ Ｈ、ＣＯ・ＣｌまたはＣＯ・Ｏ・ＣＯ₂Ｅｔである相当する式ＶＩの化合物を、ジメチルアミンと、適当な場合はカルボニルジイミダゾールのようなアミドカップリング剤の存在で反応することにより製造することができる、Ｒ”がＣＨＯである場合は、式ＶＩの化合物を、Ｒ”がＣＯ₂Ｅｔである式ＶＩの相当する化合物を還元することにより製造することができる、Ｒ”がＣＯＭｅである場合は、式ＶＩの化合物を、Ｒ”がＣＯ₂Ｈである式ＶＩの相当する化合物をメチルリチウムと反応することにより製造することができる、Ｒ”がＣＮである場合は、式ＶＩの化合物を、Ｒ”がＣＯＮＨ₂である式ＶＩの相当する化合物を脱水することにより製造することができる。ＡおよびＵがメチレンであり、Ｂが−Ｏ−であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ”およびＲ”’がＨであるかまたはシアノである式ＶＩの化合物は、式ＸＩＩ：の化合物を、還元剤、例えばボラン−ジメチルスルフィド錯体を用いて還元することにより製造することができる。式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＩＩ：（式中、ＬがＨである）の化合物を、還元剤、例えば水素を用いて炭素上のパラジウム触媒の存在で還元することにより製造することができる。ＬがＨである式ＸＩＩＩの化合物は、Ｌが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式ＸＩＩＩの化合物を酸または塩基の触媒作用による加水分解により製造することができる。Ｌがアルキル基である式ＸＩＩＩの化合物は、ＲがＨである式ＸＩの化合物を式ＸＩＶ：（式中、Ｌは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物と、塩基、例えば１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）の存在で反応することにより製造することができる。式Ｖの化合物は、Ｕがメチレンである式ＶＩの化合物を、適当な酸化剤、例えばピリジニウムクロロクロメートを用いて酸化することによりまたは式ＸＶ：の化合物を適当な還元剤、例えばビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化ナトリウムを用いて溶剤、例えばトルエン中で還元することにより製造することができる。ＡおよびＢが両方−Ｏ−である式ＸＶの化合物は、式ＸＶＩ：（式中、Ｙは脱離基、例えばブロモであり、Ｌは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物を、式ＶＩＩＩの化合物と、塩基、例えば炭酸カリウムの存在で反応することにより製造することができる。Ａがメチレンであり、Ｂが−Ｏ−であり、Ｒ₂がＨであり、Ｌが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式ＸＶの化合物は、Ｌが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式ＸＩＩＩの化合物を、適当な還元剤、例えば水素を用いて炭素上のパラジウム触媒の存在で還元することにより製造することができる。Ｑが式ＩＩｂの基である式Ｉの化合物は、Ｚが脱離基、例えばトルエン−４− スルホニルオキシである式ＩＶの化合物を、式ＸＶＩＩ：（式中、Ｄ’はＨである）の化合物と、場合により塩基、例えば炭酸カリウムの存在でおよび場合により溶剤、例えばアセトニトリル中で反応することにより製造することができる。Ｄ’がＨである式ＸＶＩＩの化合物は、Ｄ’が保護基、たとえばｔ−ブトキシカルボニルである式ＸＶＩＩの化合物を、例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在で加水分解により脱保護することにより製造することができる。Ｄ’が保護基である式ＸＶＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩ：（式中、Ｄ’は保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルである）の化合物を、ハロゲン芳香族化合物、例えば２−クロロピリジンのような２−ハロゲンピリジンと、場合により塩基、例えばトリエチルアミンの存在で、ジクロロメタンのような適当な溶剤中で反応することにより製造することができる。Ｑが式ＩＩｃの基であり、Ｖが（ＣＨ₂）_nであり、ｎが１，２または３である式Ｉの化合物は、式ＸＩＸ：（式中、Ｄ’はＨであり、ｍは０，１または２である）の化合物を、Ｚが脱離基、例えばトルエン−４−スルホニルオキシである式ＩＶの化合物と、場合により塩基、例えば炭酸カリウムの存在で、および場合により溶剤、例えばアセトニトリルの存在で反応することにより製造することができる。Ｄ’がＨである式ＸＩＸの化合物は、Ｄ’が保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルである式ＸＩＸの化合物を、例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在で加水分解により脱保護することにより製造することができる。Ｄ’が保護基である式ＸＩＸの化合物は、式ＸＸ：（式中、Ｄ’は保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルであり、ｍは０，１または２である）の化合物を、ハロゲン芳香族化合物、例えば２−クロロピリジンのような２−ハロゲンピリジンと、場合により塩基、例えばトリエチルアミンの存在で、ジクロロメタンのような適当な溶剤中で反応することにより製造することができる。Ｇ₁−Ｇ₂−Ｇ₃が−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である式ＩＶの化合物は知られている（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ、１９９２、３５，３０５８頁）。Ｇ₁−Ｇ₂−Ｇ₃が−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−以外のものである式ＩＶの化合物を前記と同様の方法により製造することができる。Ｒ₅がアルキル基であり、Ｒ”およびＲ”’がホルミル以外のものである式Ｉの化合物は、Ｒ₅がＨである式Ｉの化合物を、例えばホルムアルデヒドおよびギ酸またはアルデヒドおよびシアノ水素化硼素ナトリウムのような還元剤を用いてアルキル化することにより製造することができる。ＲがＨである式ＸＩの化合物は、式ＸＸＩ：の化合物を、式ＸＸＩＩ：（式中、Ｒ^aはＨ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、またはハロゲンであり、Ｒ^bは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）のＮ−アリールホルムイミデートエステル、例えばエチルＮ−（４−メトキシフェニル）ホルムイミデートと反応し、引き続き中間生成物イミンを酸の存在で加水分解することにより製造することができる。ＲがＨであり、Ｇ₁−Ｇ₂−Ｇ₃が−Ｏ−Ｃ（Ｒ’）２−Ｏ−を表す式ＸＩの化合物は、式ＸＸＩＩＩ：の化合物をリチウム試薬、例えばｓ−ブチルリチウムと反応し、引き続きホルミル化試薬、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応し、その後加水分解による後処理により製造することができる。式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩの化合物をジエチルカルバモイルクロリドと、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在で反応することにより製造することができる。基Ｔがヒドロキシ置換基を有する式Ｉの化合物を、相当するアルコキシ置換化合物の脱アルキル化により、脱アルキル化剤、例えばピリジン塩酸塩と反応することにより製造することができる。Ｇ₁−Ｇ₂−Ｇ₃が−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−を表す式Ｉの化合物を、Ｇ₁−Ｇ₂−Ｇ₃が −Ｓ−ＣＨ＝ＣＣｌ−を表す相当する化合物の脱塩素化により、例えばヨウ化水素酸と反応することにより製造することができる。式Ｉの化合物が５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）受容体と相互作用する能力は、生体外での５−ＨＴ受容体、特に５−ＨＴ_1A受容体に結合するトリチウム化配位子を阻害する化合物の能力を決定する以下の試験により示される。１５０〜２５０ｇの重量のオスＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＣＤラットの脳からの海馬組織を氷冷５０ミリモルトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７、２５℃でで測定した場合、１：４０ｗ／Ｖ）中で均質化し、４℃で１０分間３００００ｇで遠心分離した。ペレットを同じ緩衝液で再び均質化し、３７℃で１０分間培養し、４℃で１０分間３００００ｇで遠心分離した。最後のペレットを４ミリモルＣａＣｌ₂、０.１％Ｌ−アスコルビン酸および１０μモルパージリン塩酸塩（組織の湿分重量６.２５ｍｇ／ｍｌに相当）を含有する５０ミリモルトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.７）中で再懸濁し、直ちに結合試験に使用した。この懸濁液のアリコート（４００μｌ、組織の湿分重量２．５ｍｇ／管に相当）を配位子（５０μｌ、２ｎＭ）および蒸留水（５０μｌ、全部の結合）または５−ＨＴ（５０ μｌ、１０μモル、非特異的結合）または試験化合物（５０μｌ、１０^-6モルの単一濃縮液または１０^-11〜１０^-3モルの範囲の１０個の濃縮液）を含有する管に添加した。配位子は［³Ｈ］８−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン（［³Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）であり、急速濾過により培養が終了する前に混合物を２５℃で３０分間培養した。フィルターを氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液で洗浄し、乾燥した。フイルターを打ち抜きバイアルに入れ、シンチレーション液を添加し、液体シンチレーションカウンターにより放射能を決定した。トリチウム化配位子の特異的結合の％の変位を試験化合物の単一濃縮液（１０^-6モル）に関して計算した。その際化合物の濃度範囲を使用して１０^-6モルでトリチウム化配位子の特異的結合が５０％以上変位した化合物に関して変位曲線が生じた。この曲線から特異結合の５０％阻害を生じる（ＩＣ５０）濃度が得られた。阻害係数Ｋｉは以下の式を使用して計算した。Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋（［配位子］／Ｋ_D）］式中の［配位子］は使用されるトリチウム化配位子の濃度であり、Ｋ_Dは配位子に関する平衡解離定数である。式Ｉの化合物のドーパミン受容体と相互作用する能力は生体外でのドーパミン受容体、特にＤ₂様ドーパミン受容体に結合するトリチウム化配位子を阻害する化合物の能力を決定する以下の試験により示される。重量１４０〜２５０ｇのオスＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＣＤラットの脳からの筋組織を氷冷５０ミリモルトリス−ＨＣｌ緩衝液（２５℃で測定した場合にｐＨ７.７）中で均質化し、４００００ｇで１０分間遠心分離した。ペレットをトリス塩緩衝液（アスコルビン酸６ミリモルを添加したＮａＣｌ１２０ミリモル、ＫＣ１５ミリモル、ＣａＣｌ₂２ミリモルおよびＭｇＣｌ₂１ミリモルを含有する５０ミリモルトリスＨＣｌ緩衝液）中で再懸濁し、再び４００００ｇで１０分間遠心分離した。最終ペレットを−８０℃で保存した。それぞれの試験の前にペレットをトリス塩緩衝液（組織の湿分重量２ｍｇ／ｍｌに相当）中で再懸濁した。引き続きこの懸濁液のアリコート（７２０μｌ、組織の湿分重量１.４４ｍｇ／管に相当）を配位子（４０μｌ、１ｎＭ）およびトリス塩緩衝液（４０μｌ、全部の結合）またはスピロペリドール（４０μｌ、１０ｎＭ、非特異的結合）または試験化合物（４０μｌ、１０^-6モルの単一濃縮液または１０^-11〜１０^-4 モルの範囲の６個の濃縮液で）を含有する管に添加した。配位子はトリチウム化（Ｓ）−スルピリドであり、急速濾過により培養が終了する前に４℃で４０分間混合物を培養した。フィルターを氷冷トリスＨＣｌ緩衝液で洗浄し、乾燥した。フイルターを打ち抜きバイアルに入れ、シンチレーション液を添加し、シンチレーション分光高度分析により計測する前に約２０時間放置した。トリチウム化配位子の特異的結合の％の変位を試験化合物の単一濃縮液（１０^-6モル）に関して計算した。その後１０^-6モルでトリチウム化配位子の特異的結合が５０％以上変位するこの化合物の濃度の範囲にわたり変位曲線を形成した。この曲線から特異的結合の５０％阻害（ＩＣ５０）を生じる濃度が得られた。阻害係数Ｋｉは以下の式を使用して計算した。Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋（［配位子］／Ｋ_D）］式中の［配位子］は使用されるトリチウム化配位子の濃度であり、Ｋ_Dは配位子に関する平衡解離定数である。これ以後の例の最終生成物のそれぞれに関する５−ＨＴ_1AおよびＤ₂様結合に関しての前記試験により得られたＫｉ値を以下の表１に記載する。表１の％表示は１０^-6モルでの変位％に関する。本発明の有利な化合物は５−ＨＴ_1Aに関して１００ｎＭ未満のＫiを有するかまたは１０^-6モルで９０％より大きい５−ＨＴ_1Aに関する結合親和性を有し、Ｄ₂ 様受容体に関して１００ｎＭ未満のＫｉを有するかまたは１０^-6モルで９０％より大きいＤ₂様受容体に関する結合親和性を有する。本発明を例としてのみ示されている以下の実施例により説明する。それぞれの例の最終生成物は１つ以上の以下の操作により特徴づけられる。気−液クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、元素分析、核磁気共鳴スペクトル、赤外線スペクトル。例１ −２０℃、窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（８０ｍｌ）中のエチル３−クロロ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２０.０ｇ）の撹拌した溶液を、ボロントリブロミド（ジクロロメタン中の１モル溶液、９０ｍｌ）で処理し、溶液を徐々に室温に温めた。２時間後混合物を入念にエタノール（４００ｍｌ）に注ぎ、１０分間放置した。減圧下で溶剤を蒸発し、残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した。生じる溶液を水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶剤を蒸発し、オフホワイトの固体としてエチル３−クロロ−５ −ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１８．６８ｇ）（融点１６０〜１６１℃）が得られた。前記反応から生じる生成物（６．０４ｇ）およびエチルＮ−（４−メトキシフェニル）ホルムイミデート（４．５０ｇ）の混合物を含有する丸底フラスコを、１６０℃に予め加熱した油浴に急速に沈め、混合物を１６０〜８０℃で４時間撹拌し、反応中に生じるエタノールを蒸留により除去した。更にホルムイミデート（０．８０ｇ）を引き続き添加し、混合物を更に１時間で１８０〜９０℃に加熱した。引き続き冷却した混合物を沸騰したメタノール（１００ｍｌ）で処理し、生じる淡い褐色の固体を濾過により集め、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、エチル３−クロロ−５−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）イミノメチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（４．０３ｇ）（融点１６２〜１６３℃）が得られた。前記反応から生じる生成物（３．８２ｇ）および塩酸（４モル、１３０ｍｌ）の撹拌した混合物を４時間で５０〜６０℃に加熱し、その後室温で夜通し放置した。引き続き混合物を３時間で６０〜７０℃に加熱した。冷却した混合物を水（３５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２５０ｍｌで２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発し、淡い緑色の固体としてエチル３−クロロ−４−ホルミル−５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２．８０ｇ）（融点１２８〜１３０℃）が得られた。炭酸カリウム（２．６２ｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のエチル３−クロロ−４−ホルミル−５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２ −カルボキシレート（４．９０ｇ、前記のように製造）の撹拌した溶液に添加し、引き続き乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の（Ｒ）−グリシジルトシレート（４．１２ｇ）の溶液を徐々に添加した。引き続き混合物を６０℃で３時間撹拌し、冷却し、水（１２００ｍｌ）に注いだ。生じる淡い緑色の固体を濾過により集め、水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、エチル（Ｒ）−３−クロロ− ５−（２，３−エポキシプロポキシ）−４−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン− ２−カルボキシレート（５．１５ｇ）が得られた。ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の前記反応から生じる生成物（１.０ｇ）の撹拌した溶液を３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、０．７５ｇ）で処理し、混合物を０℃に冷却した。引き続きジクロロメタン（５ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（０．３３５ｇ）の溶液を添加し、溶液を０℃で５分間撹拌し、その後室温で１時間撹拌した。混合物を重亜硫酸ナトリウム水性飽和溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍｌで２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウム水性飽和溶液（１５０ｍｌで２回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発し、褐色の油状物を得た。溶離剤として石油エーテル（沸点６０〜８０℃）および酢酸エチルの１：１混合物を使用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡い黄色の固体としてエチル（Ｒ） −３−クロロ−５−（２，３−エポキシプロポキシ）−４−ホルミルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（０．５２ｇ）が得られた。炭酸カリウム飽和水性溶液（２０ｍｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のエチル（Ｒ）−３−クロロ−５−（２，３−エポキシプロポキシ）−４−ホルミルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１．８５ｇ、前記のように製造）の撹拌した溶液に添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌで２回）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発し、黄色の固体を得た。溶離剤として石油エーテル（沸点６０〜８０℃）および酢酸エチルの１：１混合物を使用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡い黄色の固体としてエチル（Ｓ）−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）チエノ［３，２−ｆ］−１，４−ベンゾジオキシン−８−カルボキシレート（１．４４ｇ）（融点１６５〜１６６℃）が得られた。メタノール（２０ｍｌ）中の前記反応から生じる生成物（１．３０ｇ）の撹拌した溶液を水（ｌ０ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物（０．１７ｇ）の溶液で処理し、混合物を１時間で６０℃に加熱した。溶液を減圧下で蒸発し、メタノールを除去し、その後水（５０ｍｌ）で希釈した。水性溶液を塩酸（２モル）で酸性にし、生じる懸濁液を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥し、オフホワイトの固体として（Ｓ）−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）チエノ［３，２−ｆ］−１，４−ベンゾジオキシン−８−カルボン酸（１．１５ｇ）（融点２３６〜７℃）が得られた。前記反応から生じる生成物（０．８０ｇ）、銅粉末（０．１７ｇ）およびキノリン（１０ｍｌ）の混合物を含有する丸底フラスコを１９０℃に予め加熱した油浴に急速に沈め、混合物をこの温度で撹拌しながら３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、塩酸（２モル、３００ｍｌ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌで２回）で抽出し、合わせた抽出物を塩酸（２モル、１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）で洗浄し、引き続き硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発し、濃い褐色の油状物（０．７８１ｇ）が得られた。溶離剤として酢酸エチルおよび石油エーテル（沸点６０〜８０℃）の３：１０混合物を使用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白い固体として（Ｓ）−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−２− （ヒドロキシメチル）チエノ［３，２−ｆ］−１，４−ベンゾジオキシン（０．７０ｇ）（融点９２〜３℃）が得られた。４−ジメチルアミノピリジン（０．２６ｇ）、その後４−トルエンスルホニルクロリド（０．４０ｇ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）チエノ［３，２−ｆ］［１，４］−ベンゾジオキシン（０．４９ｇ）の撹拌した溶液に添加し、引き続き混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。生じる溶液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で抽出した。引き続き生じる有機溶液を、硫酸銅飽和溶液（１００ｍｌで２回）および水（１００ｍｌ）順次洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶剤を蒸発し、白い固体として（Ｓ）−９−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｆ］−１，４ −ベンゾジオキシン−２−イルメチル４−トルエンスルホネート（０．７ｇ）（融点１６９〜７０℃）が得られた。乾燥アセトニトリル（２５ｍｌ）中の前記反応から生じる生成物（０．６３ｇ）、炭酸カリウム（３．０ｇ）および１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン（０．４０ｇ）の撹拌した混合物を還流下で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、引き続き減圧下で蒸発した。残留物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発し、淡い黄色の油状物（１．０８ｇ）が得られた。ジクロロメタンおよびメタノールの２０：１混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物（０．４７ｇ）が得られた。油状物を暖かいエタノール（２ｍｌ）に溶解し、引き続き暖かいエタノール（２ｍｌ）中のフマル酸（１２２ｍｇ）の溶液を添加した。生じる白い固体を濾過により集め、乾燥し、（Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｆ］−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）− １−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４− イル］メチルアミン０．５フマレート（０．４０ｇ）（融点１７１〜１７２℃、［α］_D−３０．４°（ｃ＝０．２３７，ＭｅＯＨ））が得られた。例２（Ｓ）−（−）−Ｎ−（９−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｆ］［１，４］−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン（前記の方法により製造、２．６４ｇ）およびヨウ化水素酸（５７％、１００ｍｌ）の撹拌した混合物を６時間で６０〜７０℃に加熱し、引き続き室温で１８時間放置した。混合物を水性アンモニア（２５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍｌで３回）で抽出した。引き続き合わせた抽出物を塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発し、褐色の油状物（２．７２ｇ）が残留した。ジクロロメタンおよびメタノールの９５：５混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続きジクロロメタンおよびメタノールの９８：２混合物で溶離する再度のクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物（０．６５ｇ）が得られた。引き続きエタノール（１０ｍｌ）中のフマル酸（０．１７８ｇ）をエタノール（５ｍｌ）中の油状物の溶液に添加し、引き続き溶剤を減圧下で除去し、オフホワイトの固体として（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｆ］−１，４−ベンゾジオキソン−２−イルメチル）−１−［１−（２− メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミンモノフマレート（０．７８ｇ）（融点１８０〜１８２℃、［α］_D−２８．１°（ｃ＝０．４９８，ＤＭＳＯ）が得られた。例３窒素下で炭酸カリウム（０．８９ｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中のエチル４−ホルミル−５−ヒドロキシインドール−２−カルボキシレート（１．５０ｇ）の撹拌した溶液に添加した。引き続き乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−グリシジル４−トルエンスルホネート（１．４７ｇ）の溶液を添加し、混合物を周囲温度で１０分間、その後６０℃で３時間撹拌した。混合物を水（４００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌで３回）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（２００ｍｌで６回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発した。褐色の固体残留物を、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢酸エチルの１：１混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体としてエチル（Ｒ）−５−（２，３−エポキシプロポキシ）−４−ホルミルインドール−２− カルボキシレート（１．０７ｇ）（融点１５２〜１５４℃）が得られた。ジクロロメタン（４０ｍｌ）中のエチル（Ｒ）−５ −（２，３−エポキシプロポキシ）−４−ホルミルインドール−２−カルボキシレート（１．９５ｇ）前記の方法により製造）の撹拌した溶液を０℃に冷却した。引き続き３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、１．７５ｇ）を一度に添加し、引き続きジクロロメタン（１０ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（０．７７ｇ）の溶液を分割して添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３００ｍｌ）で希釈し、重亜硫酸ナトリウム飽和水性溶液（１００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和水性溶液（１５０ｍｌで３回）で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発した。固体の残留物を石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢酸エチルの１：１混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡い黄色の結晶の固体としてエチル（Ｒ）−５−（２，３−エポキシプロポキシ）−４ −ホルミルオキシインドール−２−カルボキシレート（１．５５ｇ）（融点１２３〜１２５℃）が得られた。炭酸カリウム飽和水性溶液（２００ｍｌ）を、テトラヒドロフラン（２５０ｍ１）中のエチル（Ｒ）−５−（２，３−エポキシプロポキシ）−４−ホルミルオキシインドール−２−カルボキシレート（２２．０ｇ、前記と同様の方法により製造）の撹拌した溶液に添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を水（１０００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（４００ｍｌで４回）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発し、淡い紫の固体としてエチル（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−カルボキシレート（１７．６５ｇ）（融点１５２〜１５３℃）が得られた。０℃で４−トルエンスルホニルクロリド（２，２３ｇ）を、乾燥ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中のエチル（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−カルボキシレート（２．６５ｇ）の撹拌した溶液に一度で添加した。引き続き４−ジメチルアミノピリジン（１．５２ｇ）を添加し、冷却浴を除去した。生じる溶液を周囲温度で７２時間撹拌し、引き続きジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、水（８０ｍｌ）、硫酸銅飽和水性溶液（１００ｍｌで２回）で順次洗浄し、その後硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を蒸発し、紫のフォームが得られ、これを石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢酸エチルの１：１混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物としてエチル（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−［（４−トルエンスルホニルオキシ）メチル］−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−カルボキシレート（３．７１ｇ）が得られ、これを放置して固化した。乾燥アセトニトリル（５０ｍｌ）中の前記反応から生じる生成物（１．０ｇ）、炭酸カリウム（３．０ｇ）および１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン（０．８０ｇ）の混合物を撹拌しながら２４時間還流下に加熱した。冷却した混合物を濾過し、引き続き減圧下に蒸発し、黄色の油状物を得た。粗製生成物をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、水（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発し、黄色の油状物（１．６５ｇ）を得た。ジクロロメタンおよびメタノールの２０：１混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体としてエチル（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−１［１−（メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチル｝アミノメチル）−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−カルボキシレート０．０５ジクロロメタン溶媒化合物（０．３４ｇ）（融点１０５〜１０７℃、［α］_D−２４°（ｃ＝０．４０９，ＭｅＯＨ）が得られた。例４窒素下で、水（２５ｍｌ）中の水酸化リチウム−水和物（０.９４ｇ）の溶液をメタノール（５０ｍｌ）中の前記反応から生じる生成物（２.９５ｇ）の撹拌した溶液に添加し、生じる溶液を６０℃で１時間撹拌した。その後メタノールを蒸発により除去し、水（８０ｍｌ）を添加した。引き続き混合物がｐＨ２になるまで塩酸（２モル）を添加し、生じる沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥し、固体として（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）−７Ｈ −１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−カルボン酸（２.６１ｇ）が得られた（融点２１６〜２１７℃）。窒素下２５０℃で前記反応から生じる生成物（２．６０ｇ）を含有するフラスコを、予熱したイソマントルに沈め、この物質を２５０〜６０℃で３０分間加熱した。残留物を周囲温度に冷却し、メタノール溶液からシリカ上に予め吸収し、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢酸エチルの１：１混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色のシロップとして（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ−［２，３−ｅ］インドール−２−イルメタノール（０.６９ｇ）が得られた。ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−１，４− ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−２−イルメタノール（０.７５ｇ、前記の方法により製造）の溶液を氷浴中で冷却して撹拌した。引き続き４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．５９ｇ）および４−トルエンスルホニルクロリド（０．８４ｇ）を添加し、溶液を周囲温度で夜通し撹拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）、硫酸銅（ＩＩ）水性飽和溶液（５０ｍｌで２回）および水（５０ｍｌ）で順次洗浄し、引き続き硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発し、淡い褐色の油状物として（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−２−イルメチル−４−トルエンスルホネート（１．０４ｇ）が得られ、これを放置して固化した。乾燥アセトニトリル（６０ｍｌ）中の（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−２−イルメチル４−トルエンスルホネート（２.７６ｇ、前記方法と同様の方法により製造）、炭酸カリウム（８.０ｇ）および１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン（１.８６ｇ）の混合物を、還流下に撹拌しながら２４時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、固体をジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄し、引き続き濾液を減圧下で蒸発した。残留物をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解し、生じる溶液を水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発し、黄褐色の固体（４.５１ｇ）を生じた。ジクロロメタンおよびメタノールの２０：１混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの結晶の固体として（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−２−イルメチル）− １−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン０.１水和物（１.３４ｇ）（融点１６２〜１６３℃、［α］_D−１８.５°（ｃ＝０.５４１、ＣＨ₂Ｃｌ₂）が得られた。例５５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール（２８.５ｇ）およびエチルＮ−フェニルホルムイミデート（３５ｇ）を含有する丸底フラスコを、１７５℃に予熱した油浴中に急速に沈め、混合物を１６０〜１８０℃で３０分間撹拌し、反応中に生じるエタノールを蒸留により除去した。引き続き冷却した混合物を沸騰メタノール（５００ｍｌ）で処理し、生じる褐色の固体を濾過により集め、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、黄色い固体として５−ヒドロキシ−４−（Ｎ− フェニルイミノメチル）−１Ｈ−インダゾール（３２ｇ）が得られた。固体を塩酸（５モル、５００ｍｌ）に溶解し、撹拌しながら２時間で５０〜６０℃に加熱した。混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍｌで２回）で抽出した。合わせた抽出物を水（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶剤を蒸発し、黄色の固体として５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシアルデヒド（１５．４８ｇ）が得られた。ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中の炭酸カリウム（１１ｇ）、前記反応から生じる生成物（１２．５ｇ）および（Ｒ）−グリシジルトシレート（２０ｇ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で３時間で５０℃に加熱した。混合物を水（１０００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで（３００ｍｌで３回）抽出した。合わせた抽出物を水で（３００ｍｌで２回）洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶剤を蒸発した。引き続き黄色い固体の残留物を石油エーテル（沸点６０〜８０℃）および酢酸エチルの１：１混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡い黄色の固体として（Ｒ）−５−（２，３−エポキシプロポキシ）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシアルデヒド（２.５８ｇ）が得られた。ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の前記反応から生じる生成物（２.５８ｇ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（５６〜８７％、１２.２ｇ）の溶液を０ ℃で２時間撹拌した。引き続き混合物を蒸発して乾燥し、残留物を水酸化ナトリウム溶液（２.５モル、２００ｍｌ）に溶解した。引き続きネイビーブルーの溶液を蒸気浴で１時間加熱し、生じる色の変化が濃いオレンジになった。冷却した反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで（２５０ｍｌで３回）抽出した。合わせた抽出物を塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶剤を蒸発し、クリーム色の固体として（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インダゾール（０.９７ｇ）が得られた。０〜５℃でジクロロメタン（１００ｍｌ）中の４−トルエンスルホニルクロリド（２ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の前記反応から生じる生成物（０.９５ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１.２ｇ）の撹拌した溶液に滴加した。混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。溶液をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム水性希釈溶液（５モル、１００ｍｌで２回）、塩水（ｌ００ｍｌで２回）で順次洗浄し、その後硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を蒸発し、白い固体の残留物が生じ、これを更に溶離剤としてジクロロメタンおよび酢酸エチルの９９：１混合物を使用するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた（Ｓ）−７−（４−トルエンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インダゾール−２−イルメチル４−トルエンスルホネートを、４８％臭化水素酸（２ｍｌ）およびフェノール（０.４ｇ）の混合物に溶解し、還流下に３０分加熱した。冷却した混合物を水酸化ナトリウム（５モル）で塩基性にし、ジクロロメタン（２５ｍｌで３回）で抽出した。合わせた抽出物を水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶剤を除去した。残留物を石油エーテル（沸点６０〜８０℃）および酢酸エチルの１０：１混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白い固体として（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インダゾール−２−イルメチル４−トルエンスルホネート（０.５３ｇ）が得られた。ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）の混合物中の前記反応から生じる生成物（０．２５ｇ）、炭酸カリウム（２ｇ）および１−［１ −（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン（０.３ｇ）の混合物を８時間還流温度で加熱した。冷却した混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、エチルエーテルで（１００ｍｌで２回）抽出した。引き続き合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶剤を除去し、黄色い油状物を生じた。ジクロロメタンおよびメタノールの２０：１混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ゴム状の固体として（Ｓ）−Ｎ− （２，３−ジヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インダゾール− ２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン（０.０４ｇ）が得られた。例６炭酸カリウム（２.８５ｇ）および乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−グリシジル４−トルエンスルホネート（４.５０ｇ）の溶液を、乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］フラン−４ −カルボキシアルデヒド（３.０４ｇ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を２時間で６０℃に加熱し、引き続き水（５００ｍｌ）に注いだ。混合物をジクロロメタン（３００ｍｌで３回）で抽出し、合わせた抽出物を水（２００ｍｌで８回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶剤を蒸発し、赤い油状物を得た。酢酸エチルおよび石油エーテル（沸点４０〜６０℃）の３：７混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色い固体として（Ｓ）−５−［２−（２，３−エポキシプロポキシ）］ベンゾ［ｂ］フラン−４−カルボキシアルデヒド（３.１１ｇ）が得られた（融点６４〜６５℃ ）。３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、３.８８ｇ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（１.６１ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の前記反応から生じる生成物（３.０８ｇ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、重亜硫酸ナトリウム水性飽和溶液（２００ｍｌ）に注ぎ、その後ジクロロメタンで（１５０ｍｌで２回）抽出した。合わせた抽出物を重炭酸ナトリウム水性飽和溶液で（１５０ｍｌで３回）洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発し、赤い油状物として（Ｒ）−５−［２−（２，３−エポキシプロポキシ）］ベンゾ［ｂ］フラン−４−イルホルメート（３.１０ｇ）が得られた。炭酸カリウム水性飽和溶液（１５ｍｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の前記反応から生じる生成物（３.０９ｇ）の撹拌した溶液に添加し、混合物を室温で７２時間激しく撹拌した。混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで（１５０ｍｌで２回）抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発し、オレンジの油状物を得た。酢酸エチルおよび石油エーテル（沸点６０〜８０℃）の２：３混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡い黄色の油状物として（Ｓ）−２，３ −ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）フロ［３，２−ｆ］−１，４−ベンゾジオキシン（１.９０ｇ）が得られた。４−トルエンスルホニルクロリド（１.８９ｇ）を、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の前記反応から生じる生成物（１.８６ｇ）の撹拌した溶液に添加した。引き続き４−ジメチルアミノピリジン（１.２１ｇ）を添加し、生じる溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）、硫酸銅飽和溶液（１００ｍｌで２回）および水（１００ｍｌ）で順次洗浄した。引き続き有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発し、無色の油状物として（Ｓ）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル４−トルエンスルホネート（３.０１ｇ）が得られた。乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）中の前記反応から生じる生成物（２.８０ｇ）、炭酸カリウム（１０.０ｇ）および１−［（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン（１.８８ｇ）の混合物を撹拌しながら９０分間還流下で加熱した。冷却した混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発し、淡い黄色の油状物が残った。ジクロロメタンおよびメタノールの１９：１混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡い黄色の油状物が生じ、これを更にエタノール（５ｍｌ）に溶解し、エタノール（５ｍｌ）中のフマル酸（０.７０ｇ）の溶液で処理した。生じる溶液から減圧下で溶剤を蒸発し、淡い黄色の固体として（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロフロ［３，２− ｆ］−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミンモノフマレート−水和物（３. ０６ｇ）が得られた（融点９５〜６℃、［α］_D＝−３８.５°（Ｃ＝０.３０１、ＭｅＯＨ））。例７前記反応から生じる生成物（１.１４ｇ）およびピリジン塩酸塩（１０ｇ）の混合物を含有するフラスコを、１８０℃に予熱した油浴に沈め、生じる溶液を撹拌しながら２時間で１８０〜２００℃に加熱した。冷却した反応混合物を水（２００ｍｌ）に溶解し、水性アンモニアで塩基性にし、更にジクロロメタンで（１００ｍｌで３回）抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発し、褐色の油状物（０.９０ｇ）が残った。ジクロロメタンおよびメタノールの１９：１混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡いオレンジの油状物（０.２３ｇ）を得た。この油状物の一部（０.２ｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、更にエタノール（５ｍｌ）中のフマル酸（６０ｍｇ）の溶液で処理した。生じる溶液を減圧下で蒸発し、オレンジの固体として（Ｓ）−２−｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）アミノメチル］ピペリジノ｝フェノールモノフマレート１.１水和物、０. ２５エタノール溶媒和物（０.２７ｇ）が得られた（融点８８〜９℃、［α］_D＝ −３７.７°（Ｃ＝０.２５７、ＥｔＯＨ））。例８ジエチルエーテル（３５０ｍｌ）中の３，４−メチレンジオキシフェノール（４０ｇ）の溶液を、室温でジメチルホルムアミド（１１０ｍｌ）およびジエチルエーテル（４７０ｍｌ）の混合物中の水素化ナトリウム（１２.９ｇ）の撹拌した懸濁液に滴加した。水素の発生が終了するまで混合物を撹拌し、その後ジエチルエーテル（１１０ｍｌ）中のジエチルカルバモイルクロリド（４７ｇ）の溶液を添加し、混合物を１時間撹拌し、更に室温で１７時間放置した。反応混合物を水（６００ｍｌ）に注ぎ、生成物をジエチルエーテルで（３００ｍｌで３回）抽出した。エーテル層を合わせ、１０％水酸化ナトリウム水性溶液で（２００ｍｌで２回）洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発し、白い固体として３，４−メチレンジオキシフェニルＮ，Ｎ−ジエチルカルバメート（５９ｇ）が得られた。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（４ｍｌ）を、−７８℃ で、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中のｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中の１.３モル溶液、２１ｍｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌し、更に−７８℃でテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の前記反応から生じる生成物（５ｇ）の撹拌した溶液にカニューレを介して添加した。混合物を２時間撹拌し、更にジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を１時間にわたり室温に温め、生じる濃い赤の溶液を塩化アンモニウム水性飽和溶液（５００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテルで（２００ｍｌで３回）抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発し、褐色の油状物が残った。石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢酸エチルの９：１混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色い固体として５，６−メチレンジオキシサリチルアルデヒド（１.１ｇ）が得られた。ジメチルホルムアミド（８５ｍｌ）中の炭酸カリウム（２.８ｇ）、前記の方法により製造した５，６−メチレンジオキシサリチルアルデヒド（３.１ｇ）および（Ｒ）−グリシジルトシレート（４.２ｇ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で１８時間で６０℃に加熱した。混合物を水（７００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテルで（３００ｍｌで４回）抽出した。合わせた抽出物を塩水で（４００ｍｌで３回）洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶剤を蒸発した。黄色い固体の残留物を、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢酸エチルの２：１混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡い黄色の固体として（Ｒ）−２−（２，３−エポキシプロポキシ）−５，６−メチレンジオキシべンズアルデヒド（１.６ｇ）が得られた。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の前記反応から生じる生成物（１.５ｇ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（５６〜８７％、４.３ｇ）の撹拌した溶液を、還流温度で６.５時間撹拌および加熱し、更に室温で７２時間放置した。引き続き更に３−クロロペルオキシ安息香酸（５６〜８７％、１ｇ）を添加し、溶液を更に２時間加熱した。混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム水性飽和溶液（４００ｍｌで４回）、水（４００ｍｌで２回）、塩水（４００ｍｌで２回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を蒸発し、赤い油状物として粗製（Ｒ）−２−（２，３−エポキシプロポキシ）−５，６−メチレンジオキシフェニルホルメート（１ｇ）が得られた。炭酸カリウム水性飽和溶液（１３ｍｌ）を、テトラヒドロフラン（１６ｍｌ）中の前記反応から生じる生成物（１ｇ）の溶液に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（６０ｍｌで３回）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶剤を蒸発し、褐色の油状物が得られた。石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢酸エチルの２：１混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、透明な油状物として（Ｓ）−７，８−メチレンジオキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメタノール（０.３ｇ）が得られた。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−トルエンスルホニルクロリド（０.２９ｇ）の溶液を、０〜５℃でジクロロメタン（１０ｍｌ）中の前記反応から生じる生成物（０.３ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（０.２１ｇ）の撹拌した溶液に滴加した。混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。溶液をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）、希釈塩酸水性溶液（５モル、１００ｍｌで３回）、塩水（１００ｍｌで２回）で順次洗浄し、更に硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶剤を減圧下で蒸発し、無色の固体として（Ｓ）−７，８−メチレンジオキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル４−トルエンスルホネート（０.４５ｇ）が得られた。ジメチルホルムアミド（４.５ｍｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）中の前記反応から生じる生成物（０.４５ｇ）、炭酸カリウム（０.３２ｇ）および１−［１ −（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン（０.５１ｇ）の混合物を、６時間で還流温度に加熱し、更に室温で７２時間放置し、その後更に４時間で還流温度に加熱した。冷却した混合物を水（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで（４０ｍｌで３回）抽出した。合わせた有機抽出物を希釈塩酸水性溶液（５モル、３０ｍｌで３回）で抽出し、合わせた水性抽出物を水酸化ナトリウム溶液（５モル）の添加により塩基性にした。水相を酢酸エチル（３００ｍｌで３回）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶剤を除去し、黄色い油状物が得られた。酢酸エチルおよびメタノールの９５：５混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、透明な油状物として（Ｓ）−Ｎ−（７，８ −メチレンジオキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン（０.３ｇ）が得られた。エタノール（２０ｍｌ）中のクエン酸（０.１４ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）中の油状物の溶液に添加し、溶剤を減圧下で除去し、黄褐色の固体として（Ｓ）−Ｎ−（７，８−メチレンジオキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミンモノシトレート（０.３ｇ）が得られた（融点１２０〜２２℃、［α］_D＝−３５.９°（Ｃ＝０.５７５、ＭｅＯＨ））。例９本発明の化合物の製薬組成物の製造への使用を以下の説明により示す。この説明において活性化合物は本発明の任意の化合物、特に前記実施例の１つの最終生成物である任意の化合物を表す。ａ）カプセルカプセルを製造する際に、活性化合物１０重量部およびラクトース２４０重量部を解凝集し、配合する。混合物を硬質ゼラチンカプセルに充填し、それぞれのカプセルは活性化合物の用量単位または用量単位の一部を含有する。ｂ）錠剤以下の成分から錠剤を製造する。重量部活性化合物１０ラクトース１９０トウモロコシデンプン２２ポリビニルピロリドン１０ステアリン酸マグネシウム３活性化合物、ラクトースおよび若干のデンプンを解凝集し、配合し、生じる混合物をエタノール中のポリビニルピロリドンの溶液で粒状化する。乾燥顆粒物をステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと混合する。引き続き混合物を錠剤機で圧縮し、それぞれが活性化合物の用量単位または用量単位の一部を含有する錠剤を生じる。ｃ）腸被覆錠剤前記ｂ）に記載の方法により錠剤を製造する。錠剤を常法で、エタノール：ジクロロメタン（１：１）中の２０％セルロースアセテートフタレートおよび３％ジエチルフタレートの溶液を使用して腸被覆する。ｄ）座薬座薬を製造する際に、活性化合物１００重量部をトリグリセリド座薬基剤１３００重量部中に配合し、混合物からそれぞれ治療に有効な量の活性成分を含有する座薬を形成する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/00 9/00 9/06 9/06 9/12 9/12 15/00 15/00 25/08 25/08 25/16 25/16 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 493/04 １０６Ｃ０７Ｄ 493/04 １０６Ｃ 495/04 １０１ 495/04 １０１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】１．個々のエナンチオマー、ラセミ化合物またはほかのエナンチオマーの混合物の形の製薬的に認容される塩を含む一般式Ｉ：［式中、Ａはメチレンまたは−Ｏ−を表し、Ｂはメチレンまたは−Ｏ−を表し、Ｇ₁−Ｇ₂−Ｇ₃はを表し、式中、Ｒ’はＨまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ”およびＲ”’は同じかまたは異なり、Ｈ、ハロゲン、場合により１個以上のハロゲンにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、カルボキシ基、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、アルコキシ基が１〜３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ホルミル基、シアノ基または同じかまたは異なっていてもよく、それぞれ１〜３個の炭素原子を有する１または２個のアルキル基によりそれぞれ場合によりＮ置換されたカルバモイル基またはカルバモイルメチル基を表し、ｇは０、１または２であり、Ｒ₁は場合により１個以上のハロゲンにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロゲンにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン、または場合により１個以上のハロゲンにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基を表し、ｇが２である場合はＲ₁により表される置換基は同じかまたは異なり、Ｒ₂はＨまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ₃およびＲ₄は同じかまたは異なり、Ｈまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｕは場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個以上のアルキル基により置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し、Ｑは以下の式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃ：の二価の基を表し、式中、Ｖは（ＣＨ₂）_nであり、ｎは０、１、２または３であり、それぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個以上のアルキル基により場合により置換されており、Ｖ’は２〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し、それぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個以上のアルキル基により場合により置換され、Ｅは０〜２個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し、Ｅ’は１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し、ただしＥおよびＥ’中の炭素原子の全部の数は３または４であり、Ｒ₅およびＲ₆は同じかまたは異なっていてもよく、Ｈまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｔはフェニル、１−または２−ナフチル、１−ナフト［２，１−ｄ］［１，２，３］オキサジアゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジニル、２− または３−チエニル、２−または３−フリル、２−，３−または７−ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロ−７−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−，３−または７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−，４−または５−ピラゾリル、１，２，３ −トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４ −トリアゾール−２−イル、５−テトラゾリル、２−，３−，４−キノリニル、２−または４−キナゾリニル、３−，４−または５−イソキサゾリル、２−，４ −または５−オキサゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリルまたは２−，４−または５−チアゾリルを表し、これらのそれぞれは、場合によりａ）ハロゲン、ｂ）場合により１個以上のハロゲンにより置換された１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロゲンにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合により１個以上のハロゲンにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ｅ）ヒドロキシ基、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）ヒドロキシメチル基、ｈ）シアノ基、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）それぞれ１〜３個の炭素原子を有する１または２個のアルキル基によりそれぞれ場合によりＮ置換されたカルバモイル基またはカルバモイルメチル基、ｌ）それぞれ１〜３個の炭素原子を有する１または２個のアルキル基によりそれぞれ場合によりＮ置換されたスルファモイル基またはスルファモイルメチル基、ｍ）それぞれ１〜５個の炭素原子を有する１または２個のアルキル基により場合により置換されたアミノ基、ｎ）１−ピロリジニルまたは１−ピペリジニル、ｏ）ニトロまたはｐ）アセトアミドから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい］で表される化合物。２．ＡおよびＢが両方とも−Ｏ−である請求項１記載の化合物。３．ｇが０または１である請求項１または２記載の化合物。４．Ｒ₁がハロゲンまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物。５．Ｇ₁−Ｇ₂−Ｇ₃が−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｒ”）＝Ｃ（Ｒ”’）−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ”）＝Ｃ（Ｒ”’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ”）＝Ｃ（Ｒ”’）−、または−Ｏ−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’）−Ｏ−である請求項１から４までのいずれか１項記載の化合物。６．Ｒ₂がＨである請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物。７．Ｒ₃およびＲ₄が両方Ｈである請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物。８．Ｕがメチレンである請求項１から７までのいずれか１項記載の化合物。９．Ｑが式ＩＩａの基であり、式中、Ｖがメチレンであり、ＥおよびＥ’が両方エチレンであり、Ｒ₅がＨである請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物。 10．Ｔがフェニルまたはナフチルであり、これらのそれぞれが場合により１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ヒドロキシまたはハロゲンから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい請求項１から９までのいずれか１項記載の化合物。 11．Ｇ₁−Ｇ₂−Ｇ₃が−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項１から１０までのいずれか１項記載の化合物。 12．以下の化合物から選択される請求項１記載の式Ｉの化合物：Ｎ−（９−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｆ］［１，４］−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、Ｎ−（２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｆ］−１，４−ベンゾジオキシン− ２−イルメチル）−１− ［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、エチル−２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチル｝アミノメチル）−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−カルボキシレート、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インダゾール−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４− イル］メチルアミン、Ｎ−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］−１，４−ベンゾジオキシン−２ −イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、２−｛４−［２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）アミノメチル］ピペリジノ｝フェノール、Ｎ−（７，８−メチレンジオキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４− イル］メチルアミン、および個々のエナンチオマー、ラセミ化合物またはほかのエナンチオマーの混合物の形のその製薬的に認容性の塩。 13．以下の化合物から選択される請求項１記載の式Ｉの化合物：（Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｆ］−１，４ −ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｆ］−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４ −イル］メチルアミン、エチル−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチル｝アミノメチル）−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−カルボキシレート、（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）−ピペリド−４−イル］メチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インダゾール−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピぺリド−４−イル］メチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４− イル］メチルアミン、（Ｓ）−２−｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）アミノメチル］−ピペリジノ）フェノール、（Ｓ）−Ｎ−（７，８−メチレンジオキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミンおよびその製薬的に認容される塩。 14．請求項１から１３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物を製薬的に認容される希釈剤または担体と組み合わせて含有する製薬組成物。 15.薬剤として使用するための請求項１から１３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。 16．鬱病、不安、精神病、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、肥満、高血圧、トゥーレット病、性機能障害、薬物中毒、薬物乱用、認知傷害、アルツハイマー病、老人性痴呆症、強迫性行動、パニック性発作、社会恐怖、食事障害、食欲不振、心臓血管および脳血管障害、非インスリン依存性糖尿病、高血糖症、便秘、不整脈、神経内分泌系の病気、ストレスおよび痙攣の治療に使用するための請求項１から１３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。 17．精神病の治療に使用するための請求項１６記載の式Ｉの化合物。 18．鬱病、不安、精神病、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、肥満、高血圧、トゥーレット病、性機能障害、薬物中毒、薬物乱用、認知傷害、アルツハイマー病、老人性痴呆症、強迫性行動、パニック性発作、社会恐怖、食事障害、食欲不振、心臓血管および脳血管障害、非インスリン依存性糖尿病、高血糖症、便秘、不整脈、神経内分泌系の病気、ストレスまたは痙攣を治療する薬剤の製造への請求項１から１３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。 19．治療に有効な量の請求項１から１３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物を、これが必要な患者に投与することを特徴とする、人間の、鬱病、不安、精神病、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、肥満、高血圧、トゥーレット病、性機能障害、薬物中毒、薬物乱用、認知傷害、アルツハイマー病、老人性痴呆症、強迫性行動、パニック性発作、社会恐怖、食事障害、食欲不振、心臓血管および脳血管障害、非インスリン依存性糖尿病、高血糖症、便秘、不整脈、神経内分泌系の病気、ストレスまたは痙攣を治療する方法。 20．Ｑが式ＩＩａの基である請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法において、式ＩＩＩ：（式中、ｍは０，１または２である）の化合物を、式ＩＶ：（式中、Ｚは脱離基を表す）の化合物と、場合により塩基の存在でおよび場合により溶剤中で反応することを特徴とする、式Ｉの化合物の製造方法。